LT3595B - Spirocycloalkyl-substituted azetidinones useful as hypocholesterolemic agents - Google Patents

Spirocycloalkyl-substituted azetidinones useful as hypocholesterolemic agents Download PDF

Info

Publication number
LT3595B
LT3595B LTIP1764A LTIP1764A LT3595B LT 3595 B LT3595 B LT 3595B LT IP1764 A LTIP1764 A LT IP1764A LT IP1764 A LTIP1764 A LT IP1764A LT 3595 B LT3595 B LT 3595B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
lower alkyl
phenyl
compound according
och
substituted
Prior art date
Application number
LTIP1764A
Other languages
English (en)
Inventor
Sundeep Dugar
John W Clader
Duane A Burnett
Margaret E Browne
Harry R Davis
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of LTIP1764A publication Critical patent/LTIP1764A/xx
Publication of LT3595B publication Critical patent/LT3595B/lt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/12—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Šis išradimas aprašo spirocikloalkilais pakeistus azetidinonus, naudojamus kaip cholesterino kieky mažinančius agentus aterosklerozės gydymui ir profilaktikai, ir šių spirocikloalkilais pakeistų azetidinonų deriny su cholesterino biosintezės inhibitoriais aterosklerozės gydymui ir profilaktikai.
Aterosklerotiniai širdies kraujagyslių susirgimai yra pagrindinė mirties priežastis vakarų pasaulyje. Šių susirgimų rizikos faktoriai yra aukštas kraujospūdis, cukrinis diabetas, paveldimumas, homoseksualizmas, tabako rūkymas ir serumo cholesterinas. Bendras cholesterino lygis, viršijantis 225 - 250 mg/dl žymiai padidina susirgimų riziką.
Cholesterino esteriai yra pagrindiniai ateroskierotinių nuosėdų komponentai, o taip pat cholesterino saugojimo arterijų sienelių ląstelėse forma. Cholesterino esterių susidarymas taip pat yra pagrindinė maistinio cholesterino absorbcijos žarnyne stadija. Taigi, cholesterino esterių susidarymo inhibavimas ir serumo cholesterino kiekio sumažėjimas sustabdo ateroskierotinių nuosėdų formavimąsi, sumažina cholesterino esterių susikaupimą kraujagyslių sienelėse ir blokuoja maistinio cholesterino absorbciją žarnyne.
Keletas azetidinonų buvo aprašyta kaip mažinantys cholesterino kieky ir/ar inhibuojantys cholesterino nuosėdų susidarymą žinduolių kraujagyslių sienelėse. JAV patentas Nr. 4 983 597 aprašo N-sulfonil-2-azetidinonus kaip anticholesterininius agentus, ir Ram ir kiti žurnale Indian J. Chem. Sect. B. 29B, 12 (1990), p. 1134-7 aprašo etil-4-(2-oksoazetidin-4-il)fenoksi-alkanoatus kaip lipolipideminius agentus.
Europos Patentas Nr. 337 549 aprašo elastazės inhibitorių pakeistus azetidinonus, turinčius spirocikloLT 3595 B pakaitą 3 pozicijoje; parodyta, kad elastazės inhibitoriai tinka gydyti uždegiminius procesus, sukeliančius audinių destrukciją, kurie susiję su įvairiomis ligos stadijomis, t. y., ateroskleroze.
PCT/US92/05972, pateiktas 1992 m. liepos 21 d. ir paskelbtas kaip W093/02048 1993 m. vasario 4 d., aprašo β-Taktamą, t. y., azetidinoną, kaip cholesterino absorbcijos inhibitorių, kuris neturi spiroalkilo grupės 3-ioje padėtyje.
Bendrojo žmonių ir gyvūnų organizmo cholesterino reguliavimas apima, be maistinio cholesterino reguliavimo, dar ir cholesterino, tulžies rūgšties biosintezės moduliaciją ir cholesterino turinčių plazmos lipoproteinų katabolizmą. Kepenys yra pagrindinis organas, atsakingas už cholesterino biosintezę ir katabolizmą dėl šios priežasties jos pirmiausia apsprendžia plazmos cholesterino lygį. Kepenys yra sintezės ir išskyrimo vieta labai žemo svorio lipoproteinų (VLDL), kurie po to apykaitoje metabolizuoja į žemo svorio lipoproteinus (LDL) . LDL yra dominuoj antys cholesteriną turintys lipoproteinai plazmoje, ir jų koncentracijos didėjimas koreliuojamas su aterosklerozės išplitimu.
Kai cholesterino absorbcija žarnyne yra sumažėjusi, mažiau cholesterino patenka į kepenis. To pasekmė yra sumažėjusi kepenų lipoproteinų gamyba (VLDL) ir plazmos cholesterino, daugiausia LDL pavidale, sumažėjimas. Taigi, galutinis cholesterino absorbcijos žarnyne inhibavimo rezultatas yra plazmos cholesterino lygio sumažėj imas.
Cholesterino biosintezės sustabdymas 3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzimo A reduktazės (EC 1.1.1.34) inhibitoriais yra efektyvus būdas plazmos cholesterino kiekiui sumažinti (Witzum, Circu1. ation, 80, 5 (198^9),
p. 1101-1114) ir aterosklerozei sustabdyti. Buvo parodyta (Illingworth, Drugs, 36 (Suppl. 3) (1988), p. 6371), kad terapijos HMG CoA reduktazės inhibitorium ir tulžies rūgšties išskyrimą skatinančia 'medžiaga suderinimas yra daug efektyvesnis hiperlipideminių pacientų atveju, negu gydymas kiekvienu agentu atskirai.
Nauji cholesterino kiekį mažinantys junginiai turi formulę I:
R, ^20 •N arba yra atitinkamos farmacijoje priimtinos druskos, kur
II II
R! yra -CH-, -C (žemesnysis alkilas)-, -CF-, -C(OH)-,
-C(C6H5)-, -C(C6H4-R15)-, -n- arba -N-O;
R2 ir R3 nepriklausomai vienas nuo kito parenkami iš šių grupių: -CH2-, -CH(žemesnysis alkilas), -C(di-žemesnysis alkilas), -CH = CH- ir -C(žemesnysis alkilas)=CH~; arba R4 kartu su šalia esančiu R2, arba Rj kartu su šalia esančiu R3, sudaro -C.H=CH- arba -CH=C (žemesnysis alkilas)- grupes;
u ir v, nepriklausomai vienas nuo kito, yra 0, 1, 2 arba 3, su sąlyga, kad abu nėra lygūs nuliui; su sąlyga, kad, kai R2 yra -CH=CH- arba -C(žemesnysis alkilas) =CH-, v yra 1; su sąlyga, kad, kai R3 yra -CH=CHarba -C(žemesnysis alkilas)=CH-, u yra 1; su sąlyga, kad, kai v yra 2 arba 3, R2 gali būti toks pat skirtingas; su sąlyga, kad, kai u yra 2 arba 3, R3 gali būti toks pat arba skirtingas;
R4 yra B-(CH2) mC (0)-, kur m yra 0, 1, 2, 3, 4 arba 5;
B-(CH2)q-, kur q yra 0, 1, 2, 3, 4, 5 arba 6;
B (CH2) e—Z —(CH2) r~, kur Z yra -0-, -C(0)-, fenilenas, —N(R8) — arba -S(O)0_2-, e yra 0, 1, 2, 3, 4 arba 5, o r yra 0, 1, 2, 3, 4 arba 5, su sąlyga, kad e ir r suma yra 0, 1, 2, 3, 4, 5 arba 6;
B-(C2-C6 alkeniien)-; B'-(C2-C6 alkadienilen)-;
B-(CH2) t-Z-(C2-C6 alkeniien) -, kur Z yra kaip apibrėžta anksčiau, o t yra 0, 1, 2 arba 3, su sąlyga, kad t ir alkenileno grandinės anglies atomų suma yra 2, 3, 4, 5 arba 6;
B-(CH2) f-V-(CH2) g-, kur V yra C3-C6-cikloalkenas, f yra
1, 2, 3, 4 arba 5, g yra 0, 1, 2, 3, 4 arba 5, su sąlyga, kad f ir g suma yra 1, 2, 3, 5 arba 6;
B-(CH2) t-V-(C2-C6 alkeniien)- arba B’-(C2-C6 alkeniien)V-(CH2)t, kur V ir t yra kaip apibrėžta anksčiau, su sąlyga, kad t ir alkenileno grandinės anglies atomų suma yra 2, 3, 4, 5 arba 6;
B-(CH2) a-Z-(CH2) b-V-(CH2) d-, kur Z ir V yra kaip apibrėžta anksčiau, o a, b ir d nepriklausomai vienas nuo kito yra 0, 1, 2, 3, 4, 5 arba 6, su sąlyga, kad a, b ir d suma yra 0, 1, 2, 3, 4, 5 arba 6;
T-(CH2)s-, kur T yra cikloalkilas iš 3-6 anglies atomų, o s yra 0, 1, 2, 3, 4, 5 arba 6; arba
R; ir R4 kartu sudaro grupę B-CK=C-;
u
B yra indanilas, indenilas, naftilas, tetrahidronaftilas, heteroarilas, arba W-pakeistas heteroarilas, kur heteroarilas yra vienas iš šių radikalų: piroiilas, piridinilas, pirimidinilas, pirazinilas, triazinilas, imidazolilas, tiazolilas, pirazolilas, tienilas, oksazolilas ir furanilas, o azotą turinčių heteroarilų atveju dar ir jų N-oksidai, arba
W yra 1-3 pakaitai prie žiedo anglies atomų, nepriklausomai parinkti iš šios grupės: žemesnysis alkilas, žemesnysis alkoksilas, hidroksi-žemesnysis alkilas, alkoksialkilas, alkoksialkoksilas, alkoksikarbonilalkoksilas, (žemesnysis alkoksiimino)-žemesnysis alkilas, žemesnysis alkandioilas, (žemesnysis alkil)žemesnysis alkandioilas, aliloksilas, ~CF3, -OCF3, benzilas, R7-benzilas, benziloksilas, R7-benziloksilas, fenoksilas, R7-f enoksilas, dioksolanilas, NO2, -N(R8)(R9), N (R8) (R9)-žemesnysis alkilenas, N (Rg) (Rg)-žemesnysis alkilenoksilas, OH, halogenas, -CN, -N3, -NHC(O)OR10, -NHC(O)R10, RnO2SNH-, (R11O2S)2N-, -S(O2)NH2, -S(O)0.2R8, tretbutildimetilsiiiloksimetilas, -C(O)R12, -COOR19, -CON (Rs) (Rg) , -CH=CHC (O) R12, -žemesnysis alkilenas-C (O) R12, R10C(O) (žemesnysis alkilenoksilas, N(R8) (R9)C(O) (žemesnysis alkilenoksilas
Z ir -CH2-N
o jei heteroarilo žiede yra pakeistų azoto atomų, tai pakaitai yra iš šios grupės: žemesnysis alkilas, žemesnysis alkoksilas, -C(O)OR10, -C(O)R10, OH, N (Ra) (Rg)-žemesnysis alkilenilas, N(R8) (R9)-žemesnysis alkilenoksilas, -S(O)2NH2 ir 2-(trimetilsilil) etoksimetilas;
r7 yra 1-3 grupės, nepriklausomai parinktos iš šių: žemesnysis alkilas, žemesnysis alkoksilas, -COOH, NO2, -N(Rg) (R9) , OH, arba halogenas;
Re ir R9 nepriklausomai vienas nuo kito yra H arba žemesnysis alkilas;
R10 yra žemesnysis alkilas, fenilas, R-;-fenilas, benzilas arba R7-benzilas;
R1:1 yra OH, žemesnysis alkilas, fenilas, benzilas, R7-fenilas arba R7-benzilas;
R12 yra H, OH, alkoksilas, fenoksilas, benziloksilas,
-N. ^R13, -N (R8) (Rg) , žemesnysis alkilas, arba
R7-fenilas; R13 yra -0-, -CH2-, -NH-, -N (žemesnysis alkilas) arba -N-C(O)Ri9;
R15, R16 ir R17 yra nepriklausomai vienas nuo kito parenkami iš pakaitų, apibrėžtų kaip W; arba R15 yra vandenilis, o R16 R17 kartu su gretimu anglies atomu, prie kurio jie prijungti, sudaro dioksolanilo žiedą;
R19 yra H, žemesnysis alkilas, fenilas arba fenil-žemesnysis alkilas;
R20 ir R21 nepriklausomai vienas nuo kito, yra vienas iš šių grupių: fenilas, fenilas, pakeistas W-grupe, naftilas, naftilas, pakeistas W-grupe, indanilas, indenilas, tetrahidronaftalinas, benzodioksolilas, heteroarilas, heteroarilas, pakeistas W-grupe, heteroarilas su kondensuotu benzeno densuotu benzeno žiedu, žiedu, heteroarilas su konpakeistas W-grupe, ciklopropilas, kur heteroarilas reiškia kaip apibrėžta ankščiau.
Iš junginių, turinčių formulę I, vieną pageidautiną junginių grupę sudaro tokie, kuriuose R21 yra fenilas, W-grupe pakeistas fenilas, indanilas, benzofuranilas, benzodioksolilas, tetrahidronaftilas, piridilas, pirazinilas, pirimidinilas, chinolilas arba ciklopropilas, kai W yra žemesnysis alkilas, žemesnysis alkoksilas, OH, halogenas, -N(R3)(R9), -NHC(O)OR10, -NHC(O)R10, NO2, -CN, -N3, -SH, -S (O) 0_2-žemesnysis alkilas, -COOR19, -CON(R8)(R9) -COR,2, fenoksilas, benziloksilas, -OCF3, -CH=C(O)R12 arba tretbutildimetilsililoksilas, kur R8, R9, R10, R12 ir F19 turi reikšmes, kokios apibrėžtos formulei I. Kai W yra 2 ar 3 pakaitai, jie gali būti vienodi ar skirtingi.
Kita grupė pageidautinų junginių, turinčių formulę I, yra ta, kur R20 yra fenilas arba W-pakeistas fenilas, kai W reikšmės yra kaip apibrėžta anksčiau R21 radikalui.
Dar labiau pageidautini yra formulę I turintys junginiai, kuriuose R20 yra fenilas arba W-grupe pakeistas fenilas, o R21 yra fenilas, W-grupe pakeistas fenilas, indanilas, benzofuranilas, benzodioksolilas, tetrahidronaf tilas, piridilas, pirazinilas, pirimidinilas, chinolilas arba ciklopropilas; W yra žemesnysis alkilas, žemesnysis alkoksilas, OH, halogenas, -N(R8)(R9), -NHC (O) -OR10, -NHC(O)R10, -NO2, -CN, -N3, -SH, -S(O)0_2žemesnysis alkilas, -COORig, -CON(Ra) (R9) , -COR12, fenoksilas, benziloksilas, -CH=CHC (O)R12, -OCF3 arba tretbutil-dimetilsiloksilas, kuriuose W yra 2 ar 3 pakaitai, jie gali būti tokie pat arba skirtingi, ir kur Rg, Rg, R10, R12, R19 yra tokie, kaip apibrėžta formulei I.
Taip pat pageidautini yra formulę I turintys junginiai,
I I kuriuose R, yra -CH arba -C (OH) . Kitą pageidautinų junginių, turinčių formulę I, grupę sudaro tokie, kuLT 3595 B jriuose R2 ir R3 kiekvienas yra -CH2-j 2, 3 arba 4, geriausia, kai u=v=2.
yra B-(CFI2)q- arba B-(CH2) o u ir v suma yra R4 geriausia, kai (CH2)r~, kur B, Z, g, e ir r yra kaip apibrėžta ankščiau. B, geriausia, kai yra
kur R16 ir R17 kiekvienas yra vandenilis, o R15 - geriausia, kai yra H, OH, žemesnysis alkoksilas, ypač metoksi, arba halogenas, ypač chloras. Z pageidautina reikšmė yra -0-, e - nulis, r - taip pat nulis; q - pageidautina reikšmė yra 0-2. R20 - geriausia, kai yra žemesnysis alkoksilas, ypač metoksi ir etoksi, OH ir -C(O)R12, kur R12 yra, geriausia, žemesnysis alkoksilas. R21 pageidautinos reikšmės yra fenilas, žemesniuoju alkoksilu pakeistas fenilas, F-fenilas.
Ypač pageidautini yra tokie formulę I turintys jungiI I niai, kur Rx yra -CH- arba -C(OH)-, R2 ir R3 yra kiekvienas -CH2 —, u=v=2, R4 yra B-(CH2)q-, kur B yra fenilas arba fenilas, pakeistas žemesniuoju alkoksilu arba chloru, q yra 0-2, R20 yra fenilas, OH-fenilas, žemesniuoju alkoksilu pakeistas fenilas arba žemesniuoju alkoksikarbonilu pakeistas fenilas, R21 yra fenilas, žemesniuoju alkoksilu pakeistas fenilas arba F-fenilas.
Išradimas taip pat aprašo serumo cholesterino lygio pažeminimo žinduoliuose metodą, kurio esmė yra formulę I turinčio junginio efektyvaus kiekio panaudojimas. Tai yra, šiame išradime junginio panaudojimas kaip cholesterino kiekį mažinančio agento taip pat yra pateikiamas .
Iš kitos pusės, šis išradimas susijęs su vaistiniais preparatais, į kurių sudėtį įeina cholesterino kiekį mažinantis efektyvus junginio, turinčio formulę I, kiekis kartu su farmakologiškai priimtinu užpildu.
Dar vienas išradimo aspektas yra farmacinės kompozicijos, susidedančios iš cholesterino absorbcijos inhibitoriaus spirocikloalkilu pakeisto azetidinono efektyvaus kiekio, cholesterino biosintezės inhibitoriaus ir farmakologiškai priimtino nešiklio. Ir pagaliau, išradimas susijęs su įpakavimu, susidedančiu iš vienos talpos su efektyviu kiekiu cholesterino absorbcijos inhibitoriaus spirocikloalkilu pakeisto azetidinono farmakologiškai priimtiname nešiklyje ir atskiros talpos su efektyviu kiekiu cholesterino biosintezės inhibitoriaus farmakologiškai priimtiname nešiklyje.
Detalus išradimo aprašymas
Čia naudojamas terminas žemesnysis alkilas reiškia tiesios arba šakotos grandinės alkilą su 1 - 6 anglies atomais, o žemesnysis alkoksilas reiškia alkoksilo grupę su 1 - 6 anglies atomais.
Alkenilas reiškia tiesią ar šakotą anglies atomų grandinę su viena ar daugiau dvigubų jungčių, konjuguotą arba nekonjuguotą, o alkadienilas reiškia grandinę su dviem dvigubom jungtim.
Kur alkilo ar alkenilo grandinės jungia dvi kitas grupes ir tokiu būdu, yra bivalentės, naudojami alkileno ir alkenileno terminai.
Cikloalkilas reiškia sotų anglies ciklą, turintį nuo 3 iki 6 anglies atomų, o cikloalkilenas reiškia atitinkamą ciklą su dviems laisvais valentingumais, kuLT 3595 B io riame kitų grupių prijungimo vietos yra tokios, kad galima gauti visus padėties izomerus.
Halogenas reiškia fluorą, chlorą, bromą arba jodą.
Heteroarilo terminas apima visus tos heteroarilo grupės padėties izomerus, pavyzdžiui, 2-piridilas, 3-piridilas, 4-piridilas. Su benzenu kondensuoti heteroarilai yra radikalai, susidarę prijungiant fenilo radikalą prie heteroarilo ciklo gretimų anglies atomų, pavyzdys yra indolilo, chinolilo, chinazolinilo, chinoksalinilo, benzotriazolilo, indazolilo, benzoksazolilo, benzotinilo ir benzofuranilo radikalai.
Fenilenas reiškia dvivalentę fenilo grupę (turinčią dvi laisvas jungtis) kartu su orto, meta ir para pakaitais.
(Žemesnysis alkoksiimino) žemesnysis alikilas yra grupė (Cų-Cg žemesnysis alkoksilas)-N=CH(Cx-C5 žemesnysis alkilas). Žemesnysis alkandioilas yra radikalas, turintis formulę -0C(0) (CH2) x_4C (O) OH, o žemesnysis alkil-žemesnysis alkandioilas reiškia radikalą OC(O) (CH2) i-4C (O)O-(žemesnysis alkilas) .
R7-benzilas ir R7-benziloksilas reiškia benzilo ir benziloksilo radikalus su pakaitais benzeno žiede.
Išradime aprašyti junginiai turi, mažiausiai, vieną asimetrinį anglies atomą, ir todėl visi izomerai, įskaitant ir diastereomerus ir sukimo izomerus, trak-tuojami kaip išradimo dalis. Išradimas apima d ir 1 izomerus tiek grynoje formoje, tiek mišiniuose, iškaitant raceminius mišinius. Izomerai gali būti pagaminti pagal įprastines metodikas arba naudojant pradinius enantiomerus, arba išskiriant formulę I turinčio junginio izomerus. Izomerai taip pat gali būti geometriniai, kai u
molekulėje yra dviguba jungtis. Visi tokie geometriniai izomerai priskiriami šiam išradimui.
Tų išradime aprašytų junginių atveju, kai R4 nėra N, yra galimi mažiausiai du diastereornerai. Formulės IA ir IB atspindi struktūras, apibrėžtas kaip diastereomeras A , kuriame laktame karbonilo grupė ir R4 yra syn padėtyje, ir diastereomeras B, kuriame laktamo karbonilo grupė ir R4 yra anti, atitinkamai
E,
5' i cl (E2)v // H5
-4 į 5
V? k- ’
-Z E21
R.
/ 'R.
IA
IB kuriose R5 yra vandenilis, žemesnysis alkilas, fluoras, hidroksilas, fenilas arba R15 - pakeistas fenilas, o R2, R3, R4, 5R15, R20, R2j, u ir v yra kaip apibrėžta ankščiau .
Turintys patyrimą šioje srityje sutiks, kad kai kurių formulę I turinčių junginių vienas izomeras rodys didesnį farmakologinį aktyvumą negu kitas.
Išradime aprašytieji junginiai su amino grupe gali sudaryti farmakologiškai priimtinas druskas su organinėmis ir neorganinėmis rūgštimis. Rūgščių, tinkamų druskų sudarymui, pavyzdžiui yra druskos, sieros, fosforo, acto, azoto, citrinų, oksalo, malono salicilo, obuolių, fumannė, sukcininė, askorbino, maleino, metansulfo ir kitos gerai žinomos mineralinės ii' karboksi
-rūgštys. Druskos gaunamos supilant laisvą bazę su atitinkamu kiekiu pasirinktos rūgšties, kurios druską norime gauti. Laisva bazė gali būti regeneruota veikiant druską tinkamu praskiestu vandeniniu bazės tirpalu tokiu kaip praskiestas natrio bikarbonato tirpalas. Laisva bazė skiriasi nuo savo druskos kai kuriomis fizikinėmis savybėmis, tokiomis kaip tirpumas poliariniuose tirpikliuose, bet, antra vertus, druska ir bazė ekvivalentiškai atitinka išradimo tikslus.
Kai kurie išradimo junginiai yra rūgštiniai (t.y., tie junginiai, kurie turi karboksilo grupę). Šie junginiai sudaro farmakologiškai priimtinas druskas su neorganinėmis ir organinėmis bazėmis. Tokių druskų pavyzdžiai yra natrio, kalio, kalcio, aliuminio, aukso ir sidabro druskos. Čia taip pat įeina farmakologiškai priimtinų aminų druskos, tokios kaip amonio, alkilaminų, hidroksilaminų, N-metilglukamino ir pan.
Šiame išradime siūlomi cholesterino biosintezės inhibitorių mišiniai turi savyje HMG CoA reduktazės inhibitorius, tokius kaip lovastatiną, pravastatiną, fluvastatiną, simvastatiną ir CI-981; HMG CoA sintetazės inhibitorius, pavyzdžiui, L-659, 699 ( (E,E-ll-[ 3’R(hidroksimetil)-4'-okso-2'R-oksetanil] -3, 5, 7R-trimetil-2,4-undekadienoinė rūgštis); skvaleno sintezės inhibitoriai pavyzdžiui, NB-598 ((E)-N-etil-N-(6,6-dimetil-2-heptan-4-inil)-3-[ (3,3'-bitiofen-5-il)metoksi] fenilmetanamino hidrochloridas). Pageidautini HMG CoA reduktazės inhibitoriai yra lovastatinas, pravastatinas ir simvastatinas.
Išradime aprašyti junginiai, turintys I formulę, kuriuose Rlz R2, R3, R4, R20, R21, u ir v yra tokie, kaip apibrėžta aukščiau, gali būti gauti žinomais metodais kaip parodyta schemose A - F:
u
Schema A:
r1._(r9)
27v
1) oksalilo chloridas
II
COOH
R.
*20
N , (alkil)jN
III
Karboksi rūgštis (II formulė) gali būti paversta į atitinkamą chloranhidridą virinant su grįžtamu šaldytuvu pridėjus oksalilo chloridą inertiniame tirpiklyje, tokiame kaip CH2C12. Rūgšties chloranhidridas po to virinamas su iminu (III) inertiniame tirpiklyje, tokiame kaip CH2C12, heptanas arba toluenas, esant trialkilaminui (t.y., (alkil)3N), tokiame kaip trietilaminas, tributilaminas ar diizopropiletilaminas. Paprastai šiame procese gaunami visi I formulę turintys diastereomerai.
Schema B:
OH
W-(r2)v (Rp 3 u
0'
R.
R, .(RP) K 2' v
RnMgX
(R,)..
2 U
z z/ -1
0' /*20
IV
R.
la
IV formulę turintis keto-azetidinonas gali būti paverstas į la formulę turintį karbinolį veikiant Grinjaro reagentu R4MgX, kur R4 yra kaip apibrėžta ankščiau, o X yra halogenas, toks kaip bromas, chloras ar jodas.
Schema C:
IsOH/toluenas arba CH3O2CNSO2NEt3
U — (H,)
2'v
- N\ 0 XP,
Ib (kur Rx - R2 = -CH=CH-] paverčiamas į olefiną Ib, R2 sudaro dvigubą jungtį
I formulę turintis karbinolis kuriame Rx ir greta esantis (kitos R2 grupės irgi gali būti) dehidratuojant švelnia 15 rūgštimi tokia kaip p-toluensulforūgštimi (p-TsOH) bevandenėje terpėje, t.y., naudojant tolueną kaip tirpiklį, arba veikiant dehidratuojančiu agentu tokiu kaip (metoksikarbonilsulfamoil)-trietilamonio hidroksido vidinė druska.
Schema D:
H2 ar ir Ib -Į
Pd/C arba 25
Ir[ (cikloheks) 3P] [ COD] [Py] Pf6
Olefinas Ib redukuojamas vandeniliu, dalyvaujant tinkamam katalizatoriui, tokiam kaip paladžio arba iridžio druska, ir gaunamas norimas azetidinonas I. Kai naudojama iridžio druska, produktai pirmiausia turi antistereochemiją, IB.
Ii
Schema E:
'20
VI
p-TsOH, toluenas, H,0 VI ------------------IV
Karboksirūgšties esteris V, kur R22 yra žemesnysis alkilas, toks kaip etilas, arba chiralinė grupė, tokia kaip mentilas arba 10-(diizopropilsulfonamido)-izobornilas, veikiami stipria baze, tokia kaip ličio diizopropilamidas (LDA) tinkamame tirpiklyje, tokiame kaip tetrahidrofuranas (THF) -78°C temperatūroje. Pridedama imino III, ir reakcijos mišinys maišomas -78°C temperatūroje tam tikrą laiką, t.y., vieną valandą, po to paliekama sušilti iki kambario temperatūros. Produktas VI išskiriamas naudojant įprastinius gryninimo metodus. Kai esterinė grupė R22 yra chiralinė, produktas ne racematas. Apsauginė ketalio grupė pašalinama veikiant švelnia rūgštimi, tokia kaip p-TsOH ir gaunamas ketoazetidinonas IV.
Schema F:
XCOOH
1) C1COCOC1 2) >-R2q
IV
VII
III
Iš ketorūgšties VII, veikiant ją C1COCOC1 ir po to reaguojant su iminu III, kaip aprašyta schemoje A, gaunamas keto-azetidinonas IV.
Ankščiau aprašytose schemose naudojami pradiniai junginiai - karboksirūgštys ir iminai II, III, V ir VII yra gerai žinomi ir gali būti pagaminti pagal žinomas metodikas. Tipiškos įvairių karboksirūgščių gavimo schemos yra aprašytos žemiau metodikose 1-6.
Funkcinės grupės, kurios nedalyvauja ankščiau aprašytuose virtimuose, gali būti apsaugotos įprastinėmis apsauginėmis grupėmis, kurios po reakcijos gali būti pašalintos įprastiniu būdu. Lentelėje 3 išvardintos kai kurios tipiškos apsauginės grupės:
I
Blokuojama grupė
Blokuojama ir blokuojanti grupė
-COOH
-COOalkyl, -COObenzyl, -COOphenyl
7NH ^NCOalkyl, J/NCObenzyl, '/NCOphenyl •NCH2OCH2CH2Si (CH3) 3 /NC (O)OC (CH3)
CH;
:N-benzyl, 'jNSi (CH3) 3, NSi-C(CH)3
CH;
-NH-OH
Λί
CH;
~OCH3, -OSi(CH3)3, -OSi-C(CH)3 -OC(O)alkyl
CH;
Mes nustatėme, kad šiame išradime aprašyti junginiai mažina serumo lipidų, tame tarpe serumo cholesterino, kiekį. Nustatyta, kad šio išradimo junginiai inhibuoja cholesterino absorbciją žarnyne ir žymiai sumažina kepenų cholesterino esterių susidarymą gyvuliukuose. Taigi, šio išradimo junginiai savo sugebėjimo inhibuoti esterinimą ir/arba cholesterino absorbciją žarnyne dėka yra cholesterino kiekį mažinantys agentai, tokiu būdu, juos galima naudoti žinduolių, ypač žmonių, aterosklerozės profilaktikai ir gydymui.
.Formulę I turinčių junginių aktyvumas in vivo nustatomas tokiu būdu:
Hipolipideminio agento in vivo nustatymo metodas naudojant hiperlipideminį žiurkėną
Žiurkėnai paskirstomi į grupes po šešis ir gauna kontroliuojamą cholesterino kiekį turintį maistą. Maisto sunaudojimas sekamas siekiant nustatyti cholesterino suvestinę priklausomai nuo tiriamų junginių. Tiriamas junginys duodamas gyvuliukams vieną kartą per dieną pradedant maitinti. Oralinė dozė yra 0,2 ml kukurūzų aliejaus (kontrolinei grupei) arba tiriamo junginio tirpalas (ar suspensija) kukurūzų aliejuje. Blogos fizinės būklės ar besigaluojantys gyvuliukai numarinami. Po septynių dienų gyvuliukai dekapituojami, prieš tai anestazavus ketamino injekcija. Kraujas surenkamas į mėgintuvėlius su EDTA plazmos lipidų analizei, o kepenys išpjaunamos audinių lipidų analizei. Duomenys pateikiami kaip lipidų kiekio sumažėjimo procentai lyginant su kontrole.
Šis išradimas taip pat susijęs su farmacinėmis kompozicijomis, susidedančiais iš I formulę turinčio junginio ir farmakologiškai priimtino nešiklio. I formulę turintys junginiai gali būti skiriami bet kokia įprastine dozavimo forma, geriausia oraliniu būdu, tokia kaip kapsulės, tabletės, milteliai, dražė, suspensija ar tirpalas. Farmacinės kompozicijos gali būti pagamintos naudojant įprastinius farmakologiškai priimtinus priedus ir įprastines metodikas. Tokie farmakologiškai priimtini priedai apima netoksiškus užpildus, surišiklius, dezintegratorius, buferius, prezervantus, antioksidantus, tepalines medžiagas, kvapiąsias medžiagas, sutirštintojus, dažančias medžiagas, emulsiklius ir panašiai .
Formulę I turinčio junginio kasdieninė dozė yra nuo maždaug 7 iki maždaug 30 mg/kg kūno svorio per dieną. Vidutiniško kūno svorio - 70 kg atveju, dozė yra apie 500 - 2000 mg per parą, duodama iš karto ar padalinus ją i 2 - 4 dalis. Tačiau tiksli dozė nustatoma stebint gydytojui ir priklauso nuo paskirto junginio veiklumo, paciento amžiaus, svorio, būklės ir reakcijos.
Toliau seka pradinių karboksirūgščių ir naujų formulę I 10 turinčių junginių sintezės pavyzdžiai. Išvardinta stereochemija yra santykinė, jei nepažymėta kitaip.
Sintezė. 4-fenil-cikloheksankarboksirūgštis
1 stadija: 30 g 4-fenil-cikloheksanono ir 36,9 g tozilmetilizocianato mišinys 800 ml dimetoksietano atšaldomas ledo-acetono vonioje. Pridedama 38,7 g kalio tret-butoksido tirpalas 300 ml dimetoksietano ir 300 ml tret-butanolio. Reakcijos mišinys maišomas 4 vai, išpi20 lamas i vandeni, ir produktas ekstrahuojamas etilo acetatu (EtOAc). Organinis sluoksnis atskiriamas, sukoncentruojamas ir naudojamas 2 stadijoje negrynintas.
stadija. 1 stadijos produktas (32,8 g) ištirpinamas
240 ml CH3OH, pridedama 800 ml vandens, 95 g Ba(OH)2 ir
7,8 g NaOH. Reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 24 vai. Didžioji dalis CH3OH nudistiliuojama vakuume, ir vandeninis tirpalas ekstrahuojamas eteriu (Et2O) . Vandeninis sluoksnis atskiriamas, parūgštinamas su kone. HCl, ir produktas išekstrahuo j amas Et2O. Sukoncentravus eterinį tirpalą, gaunama 17,6 g norimo produkto.
Panašiai 4-fenil-4-metilcikloheksankarboksirūgštis gau35 narna iš 4-fenii-4-metil-cikloheksanono.
Sintezė. 4-(4-chlorfenil)-cikloheksankarboksirūgštis stadija. 5,9 ml 4-chlorfenilmagnio chlorido 1 M tirpalas lėtai sulašinamas į 1,0 g 4-okso-cikloheksankarboksilato tirpalą Et2O 0°C temperatūroje. Po 1 vai. reakcijos mišinys išpilamas į 1 N HCl ir ekstrahuojamas Et2O. Organinis sluoksnis atskiriamas, praplaunamas vandeniu, išsūdomas ir, sukoncentravus, gaunama 1,75 g etil-4-(4-chlorfenil)-4-hidroksi-cikloheksankarboksilato, kuris naudojamas toliau negrynintas.
stadija. 1 stadijos produktas (1,75 g) 100 ml THF veikiamas 25 ml 40 % H2SO4, reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 5,5 vai. Didžioji dalis tirpiklio nugarinama vakuume, reakcijos mišinys praskiedžiamas vandeniu ir ekstrahuojama Et2O. Organinis sluoksnis atskiriamas ir, sukoncentravus, gaunama 1,36 g 4-(4c'nlorfenil) -cikloheks-3-enkarboksirūgšties.
stadija. 2 stadijos produktas (1,36 g) redukuojamas EtOAc tirpale virš 10 % Pd/C vandeniliu (50 psi) 14 vai. Nufiltravus katalizatorių ir sukoncentravus tirpalą, gaunama 1,36 g norimo junginio.
Panašiai gaunama 4-(4-metoksifenil)-cikloheksankarboksi rūgštis.
Sintezė. 4-cikloheksil-cikloheksankarboksirūgštis
4-bifenilkarboksirūgšties 10 g tirpalas 75 ml EtOH ir 30 ml EtOAc redukuojamas virš 5 % rodžio/aliuminio katalizatoriaus (7 g) vandeniliu (60 psi) 8 dienas. Nufiltravus katalizatorių ir sukoncentravus tirpalą, gaunama 9,92 g norimo produkto.
II
Sintezė. 4-benzil-cikloheksankarboksirūgštis stadija. Tereftalio rūgšties monometilo esterio 12,6 g tirpalas redukuojamas taip, kaip aprašyta 3 sintezėje, ir gaunamas 1, 4-cikloheksandikarboksirūgšties monometilo esteris (12,64 g) . Nevalytas produktas naudojamas kitoje stadijoje.
stadija. 1 1 stadijos produkto 3,0 g tirpalą 15 ml
CH2C12 pridedama 4,1 g C1COCOC1, ir mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 1,5 vai. C1COCOC1 perteklius nudistiliuoj amas vakuume, o produktas ištirpinamas benzene. Reakcijos mišinys šaldomas ledo vonioje ir lėtai pridedama 4,74 g A1C13. Reakcijos mišinys maišomas per naktį kol sušyla iki kambario temperatūros, ir išpilamas į kone. HCl-ledo mišinį. Produktas ekstrahuojamas eteriu, organinis sluoksnis atskiriamas, praplaunamas vandeniu, išsūdomas, sukoncentravus, gaunama 3,9 g 4-(4-benzoi1)-cikloheksan-metil-karboksilato.
stadija. 2 stadijos produkto 2,5 g tirpalas 15 ml
EtOAc ir 50 ml acto rūgšties redukuojamas virš 10 %
Pd/C katalizatoriaus (0,3 g) vandeniliu (60 psi) 22 vai. Katalizatorių nufiltravus, reakcijos mišinys praskie25 džiamas vandeniu, ir produktas ekstrahuojamas Et2O. Organinis sluoksnis atskiriamas ir, sukoncentravus, gaunama 2,46 g 4-(α-hidroksibenzil)-cikloheksan-metilkarboksilato mišinio.
4 stadija. 3 stadijos produkto 2,46 g ištirpinama 100 ml
THF ir veikiama 25 ml 40 % H2SO4, reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 5 vai, po to išpilamas į didesnį vandens kiekį ir esktrahuoj amas EtOAc. Organinis sluoksnis atskiriamas, sukoncentruojamas, nevaly35 tas mišinys redukuojamas virš 10 % Pd/C (0,25 g) vandeniliu (60 psi) per naktį. Nufiltravus katalizatorių ir sukoncentravus tirpalą, gaunama 2,42 g norimo produkto.
.5 sintezė. 4-(2-feniletil)-cikloheksankarboksirūgštis stadija. Į 0,37 g Mg ir 50 ml THF mišinį lėtai pridedama 2,6 g 2-feniletilbromido ir virinama su grįžtamu šaldytuvu 4 vai. Tirpalas atšaldomas iki kambario temperatūros ir supilamas į 2,4 g 4-okso-cikloheksanetilkarboksilato tirpalą 50 ml THF. Po 2 vai reakcijos mišinys išpilamas į pusiau prisotintą NH4C1 tirpalą ir ekstrahuojama EtOAc. Produktas dalinai išvalomas sili10 kagelio kolonėlėje, eliuojant EtOAc. Produktas ištirpinamas 100 ml toluolo, paveikiamas p-TsOH ir virinamas su grįžtamu šaldytuvu, aceotropiškai nugarinant vandenį. Reakcijos mišinys atšaldomas, praplaunamas sočiu NaHCO3 tirpalu ir sukoncentruojamas. Produktas valomas silikagelio kolonėlėje, eliuojant CH2C12 ir gaunama 0,45 g 4-(2-fenil-etil)-cikloheks-3-en-etilkarboksilato ir 0,71 g 1-(2-fenil-etil)-2-oksabiciklo [2.2.2] oktan-3-ono. Pastarasis ištirpinamas EtOH, paveikiamas katalitiniu kiekiu kone. HCl ir virinamas su grįžtamu šaldytuvu per naktį. Reakcijos mišinys praskiedžiamas vandeniu ir ekstrahuojama EtOAc. Organinį sluoksnį sukoncentravus, dar gaunama 0,88 g 4-(2-fenil-etil)-cikloheks-3-enetilkarboksilato.
2 stadija. Į 1 stadijos produkto 1,33 g tirpalą 40 ml
EtOAc pridedama 10 % Pd/C (0,2 g) ir hidrinama per naktį esant psi spaudimui. Katalizatorių nufiltravus ir sukoncentravus reakcijos mišinį, gaunama 1,26 g 4-(2fenil-etil)-cikloheksan-etilkarboksi-lato.
stadija. į 2-os stadijos produkto 1,26 g tirpalą 20 ml MeOH pridedama 5 ml vandens, 0,61 g LiOH ir maišoma per naktį kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys praskiedžiamas vandeniu ir ekstrahuojamas Et2O. Vandeninis sluoksnis parūgštinamas kone. HCl ir ekstrahuojamas EtOAc. Organinis sluoksnis atskiriamas, praplaunamas u
vandeniu, išsūdomas ir, sukoncentravus, gaunama 1,06 g 1 norimo junginio.
sintezė. 3-benzil-ciklobutankarboks.i rūgštis stadija. Dietil-2-benzilmalonato 20 g tirpalas 300 ml Et2O lėtai sulašinamas į LiAlH4 (6 g) 300 ml Et2O, po to reakcijos mišinys virinamas 14 vai. ir atsargiai pašarminamas 4 N NaOH, kad neiškristų nuosėdos, tada ekstrahuojama EtOAc. Organinis sluoksnis sukoncentruojamas ir produktas gryninamas silikagelio kolonėlėje, eliuojant EtOAc. Gaunama S, 45 g 2-benzil-l,3propandiolo.
2 stadija. Į 1 stadijos produkto 5 g tirpalą 200 ml
CH2C12 su 21 g CBr4 0c'C temperatūroje lėtai pridedama
17,4 g (C6H5)3P. Reakcijos mišinys maišomas per naktį ir paliekamas sušilti iki kambario temperatūros. Tirpiklis nugarinamas vakuume, nevalytas produktas ištrinamas pentane, nufiltruojamas, filtratas sukoncentruojamas ir likusi dalis gryninama silikagelio kolonėlėje, eliuojant heksanu; gaunama 5,47 g 2-benzil-l,3-propandibromido.
3 stadija. Į 0,514 g NaH 75 ml dimetilformamido (DMF) kambario temperatūroje pridedama 3 g dietilmalonato. Po 1 vai reakcijos mišinys dar 1 vai kaitinamas 100°C temperatūroje, po to atšaldomas iki kambario temperatūros, pridedama 5 g 2-os stadijos produkto 25 ml DMF ir mai30 šoma 2,5 vai kambario temperatūroje, o po to dar 2 vai 150°C temperatūroje. Reakcijos mišinys atšaldomas iki kambario temperatūros, pridedama 0,514 g NaH, palaikomas 0,5 vai ir po to kaitinamas 150°C temperatūroje per naktį. Atšaldžius, reakcijos mišinys išpilamas i didesnį vandens kiekį ir ekstrahuojama EtOAc. Organinis sluoksnis atskiriamas, praplaunamas vandeniu ir sukoncentruojamas. Produktas gryninamas silikagelio kolone24
Įėję, eliuojant EtOAc: heksano (1:9) mišiniu. Gaunama 3 g (3-benzil)-ciklobutil-1,1-dikarboksilato.
stadija. Į 3 stadijos produkto 3 g tirpalą 20 ml EtOH pridedama 5 ml vandens, 2,9 g KOH ir virinama su grįžtamu šaldytuvu per naktį. Reakcijos mišinys praskiedžiamas vandeniu ir ekstrahuojamas Et2O. Vandeninis sluoksnis parūgštinamas kone. HCl ir ekstrahuojama CH2C12. Atskirtas organinis sluoksnis sukoncentruojamas ir gaunama 2,31 g 3-benzil-ciklobutil-l,1-dikarboksirūgšties.
stadija. 4 stadijos produkto 2,31 g kaitinama 170180°C temperatūroje vakuume (60-70 mm) 1,5 vai ir gaunama 1,85 g norimo junginio.
Panašiai 2-(2-feniletil) malonatas paverčiamas į 2-(2feniletil) ciklobutankarboksirūgštį.
sintezė (R) arba (S) stadija. 0,028 mol (4,4 g) 4-karbometoksikloheksanono, 0,056 mol (3,2 ml) HOCH2CH2OH ir katalitinis kiekis p-TsOH virinama toluene su grįžtamu šaldytuvu 4 vai. pastoviai pašalinant vandenį. Atšaldoma iki kambario temperatūros, organinis sluoksnis praplaunamas vandeniu, džiovinamas virš MgSO4; išgarinus, gaunamas ketalis. Ketalis ištirpinamas 80 ml MeOH su 5,6 g KOH ir maišoma kambario temperatūroje per naktį. Tirpiklis sausai nugarinamas, liekana ištirpinama 100 ml Et2O.
Parūgštinama 1 N HCl iki pH 2. Ekstrahuojama Et2O (3x100 ml) , išdžiovinama virš MgSO4 ir, nugarinus tirpiklį, gaunama 4,0 g 4-cikloheksanonkarboksirūgšties etilen ketalio.
stadija. 1,8 mmol (0,344 g) 1-os stadijos produkto ir
1,8 mmol (0,570) 10-(diizopropilsulfonamido)-izoborneolio pridedama į 2,7 mmol (0,556 g) DCC, 2,7 mmol (0,330 g) dimetilaminopiridino (DMAP) ir 0,003 g DMAP HCl tirpalą 5 ml CH2C12. Maišoma kambario temperatūroje per naktį, praskiedžiama 150 ml Et2O ir filtruojama. Filtratas sukoncentruojamas vakuume, esteris gryninamas chromatografuojant silikagelyje (eliuentas - 30 % EtOAc heksane) ir gaunama 0,508 g gryno esterio.
stadija. Iš 0,23 ml (CH3) 2CH2 NH ir 1,6 M (1,03 ml) CH3(CH2)3Li heksane pagaminamas LDA tirpalas 5 ml THF, atšaldomas iki -78°C ir į jį pridedamas 2 stadijos produkto tirpalas 5 ml THF. Maišoma -78°C temperatūroje
1,5 vai, po to pridedama 1,32 mmol (0,278 g) N-(4-metoksi-benzilidin)anilino tirpalas 5 m.1 THF. Šis mišinys maišomas 1 vai -78°C temperatūroje ir dar 1 vai kambario temperatūroje. Reakcija sustabdoma įpylus 20 ml 10 % vandeninio KHSO4 tirpalo, ekstrahuojama EtOAc (3x20 ml), organinis sluoksnis džiovinamas virš MgSO4 ir tirpiklis nugarinamas. Gryninama chromatografuoj ant silikagelyje (eliuentas - 40 % EtOAc heksane) ir gaunama 0,266 g produkto.
stadija. 3 stadijos produktą maišant acetono - 3 N HCl mišinyje (5:1) pernakt, gaunama 0,21 g norimo junginio. Jei 2 stadijoje buvo naudotas 10-(diizopropilsulfonamido)izoborneolis, gautas iš (-) -10-kampano-sulfochlorido, tai galutinis produktas turės (S)-konfigūraciją .
sintezė
och3 och3 stadija. Į 0,0169 mol (2,63 g) 3-oksociklopentanetilkarboksilato tirpalą 50 ml benzolo pridedama 0,0338 mol (2,10 g) HOCH2CH2OH ir 0,0034 mol (0,85 g) piridino tozilato. Virinama su grįžtamu šaldytuvu, šalinant vandenį, 2,5 vai. Tirpiklis nugarinamas vakuume, o likutis supilama į 100 ml Et2O. Praplaunama sočiu Na2CO3 tirpalu ir sukoncentruojama iki geltonos alyvos. Gryninama chromatografuoj ant silikagelyje (eliuentas 40 % EtOAc heksane) ir gaunama 2,92 g ketalio esterio.
stadija. Reaguojant 1 stadijos produkto 0,0015 mol (0,30 g) 1,2 ekvivalento LDA tetrahidrofurane ir N-(4metoksibenzilidin)-anilinu kaip aprašyta 7 sintezės stadijoje, gaunama 0,52 g azetidinonų diastereomerų mišinio. Šiuos diastereomerus atskiria chromatografuojant silikagelyje, eliuentas - 20 % EtOAc heksane, ir gaunama 0,16 g komponento A ir 0,22 g komponento B.
stadija. 2-os stadijos komponentas A (1,38 g) veikiamas vandeniniu HC1, kaip aprašyta 7 sintezės 4 stadijoje, ir gaunama 1,1 g rel (3R, 4R')-3-(4-metoksifenil)-2-fenil-2-azaspiro 3,4 oktan-1,6-diono. Panašiai iš komponento B gaunama rel (3R,4S)-3(4-metoksifenil) -2-fenil-2-azaspiro 3,4-oktan-l,6-dionas.
sintezė
Q
0,0323 mol (4,6 g) 4-cikloheksanonkarboksirūgšties tirpalas 50 ml CH2C12 veikiamas 0,0648 mol (5,7 ml) C1COCOC1 kaip aprašyta toliau 1 pavyzdyje. Susidaręs rūgšties chloranhidridas, reaguoja su N-(4-metoksibenziliden)anilinu pagal metodiką, aprašytą 1 pavyzdyje, ir gaunama 10,03 g norimo junginio.
Panašiai, naudojant N-(4-metoksibenzilidin)-4(t-butildimetilsililoksi)aniliną, gaunamas:
0.
ir 1A pavyzdžiai
2,3-bis-(4-metoksifenil)-7-(4-chlorfenil)-2-azaspiro
3.5 nonan-l-onas
1,43 g C1COCOC1 pridedama į 2 sintezės produkto 1,34 g tirpalą 15 ml CH2C12 ir virinama su grįžtamu šaldytuvu vai. Tirpiklis ir C1COCOC1 perteklius nugarinamas vakuume, Susidaręs rūgšties chloranhidridas ištirpinamas 5 ml CH2CI2 ir šis tirpalas pridedamas 1 1,35 g N-(4LT 3595 B metoksibenziliden)anizidino ir 1,25 g trietilamino (Et3N) tirpalą 25 ml CH2C12; virinama su grįžtamu šaldytuvu per naktį. Reakcijos mišinys išpilamas į 1 N HCl, ir produktas ekstrahuojamas CH2C12. Organinis sluoksnis atskiriamas, praplaunamas sočiu NaHCO3 ir sukoncentruojamas . Susidariusi medžiaga gryninama silikagelio kolonėlėje, eliuojant CH2C12: heksano (95:5) mišiniu, ir gaunama:
; 1) Norimo junginio diastereomeras A : 0,52g:, lyd. t.
166-167; mas-spektras: apskaičiuota 461, gauta 462; elementinė analizė: apskaičiuota: C=72,8; H=6,ll;
N=3,03. Rasta: C=72,72; H=6,ll; N=3,15.
IA) Norimo junginio diastereomeras B: 0,475 g:, lyd. t. 87-89; mas-spektras: apskaičiuota 461; gauta 462; elementinė analizė apskaičiuota: C=72,8; H=6,ll; N=3,03;
rasta: C=72,79; H=6,17; N=3,12.
Kiti panašiai gauti 2-azaspiro 3.5 nonan-l-onai ir 2azaspiro 3.3 heptan-l-onai išvardinti lentelėse: .
- (Rs)
Elem. analizė CO ·< kO ·« ko ’tr co cn r· kO v co cn r- co • CO - K fO (X) ». S 32 r- ko ro 4~> Γ ko co cn cn X......Π3...... < U X S X O XZ, CO kO ·*. LO UO CN o kO UO K CO UO < r- kO • i—1 v *. fO r-H *> Λί CO kO CO P CO kO CO cn cn X......9 · ·· P <OX2XUXX
ω S r- CN RT E~CN • λ: co ·» O, · < & r- CN *νΓ r- CN . ’šT Λί CO ·· o. · < et co co co co • co 22 cn «· CL · C &
P O » 0 P} s , 00 £ co 1 ' Γ- X i
& CO ~r 8 z ro X 8 9 . 9
o rv et: n X o o i (Ό X o O 9 n X O O 9
»3· X ό ό ό
1 gį 1 1 C\l OI re o I 1 CN CN m o 1 } CN (N pn O )
1 > (N £ 1 1 CN CN π: u 1 1 CN (N X O 1 CN CN □Ί U 1
*—| X u X υ X o
.į į O M <1 X
N Ž CN CO N’
I
i
Elem. analizė 03 lp lO cn CO iP LD 00 Ld • «—I k (0 k. k LP CO <0 PO -P rd kO W CO CO Ω0 co - CO „. <\| iP CM 'Ό «· ip LP iP · · » CQ lp • · CO · P tH 24 r-f · O? .p 00 CO CO o oo co ω Apsk.: 1
CL *· · ·“ ·· *» ·» cucc^tLusz »-M ’V < (J 31 2 Ci U 2 2
CO s co cn m Γ • O\ cn ω ·· CL · < ę£ CO cn m r• cn K cn to .. CL ’ < (X r—l rH CM «tr r-t • r* to · · CL · < & rH rH CM rH • «31 Λί CO ·· CL * < od
+> υ • o J Λ 0-1 S 2 ,-t 5 § 1 1
CM & co X 8 0 n O O ό 1 0 1 0 i
O CM & 9 0 1 1 n o o 0 i **? O o !
«=r & ό ό 6 ό
1 0’ gį t t cu CM X O 1 1 CM CM cd o 1 1 CM CM Τ’ o 1 l CM □S' O t
1 > cm gd ( J CM CM X o 1 1 CM S dd o 1 1 cm CM cu o 1 CM d? o t
Oi cu o m u m m υ m m o o
į Φ « ω < m < ffi
N cn O :—1 rH <—1 CM rH
Elem. analizė kO *. O ·» 'T M CM CO Γ- .. . o ·· · m o • kO · · rd kO · · j^r^koco-ur-koco cn cn kO kO Csl CO CM σ> ·· r- ·· · o r-t • · · O rd kO · · Λί kO kO · 4_) [> kO CO m o co cn kO «šT ko tr co r- co oo ·· · 00 CM ·· · CO VT • 00 · · rd co · i/>kDroorkOco cn cn K *. kO co *. ko oo uo o r·- ·· · 00 CM ·· · 00 • 00 · · rd oo · · ^r^kOCO-Pr-kOcO cn cn
Ω-, · · ** *· cd ·« ·· ·· <uxzoiuxz Mm ’ ’ * * · · (U ” ’’ <CX2XUX2 <UX2XUX2 <UX2XUX2
M S m uo uo uo • Λί ω ·· & · < &> LO uo UO uo • cn ·· Cl, · < & r- CM ’T 00 CM • Λ! cn ·· α · < oi r- CM oo CM cn ·· & · < oi
+j U • o d 00 “ -I 1 r~ s 2 M 1-1 ša ι-l M Λ τ—1 1-1
CM <*> g ό t rj -L· 8 0 1 0 1 9
o CM & CO O O o o 0 1 n Ū O O o ό t n O O ό 1 m O o 0 1
'V oi ό 0 ό 1 O co o ό 1 O .•n O
1 3 & 1 1 CM <> o 1 CM CM s 1 1 CM 3 K u 1 1 <\J X4 o 1
CM Oi 1 t CM CM X o 1 CM CM δ t k x“ u 1 1 CM □? O 1
o? X υ X u X u X o
Diaster. C m < m
N CO r—1 r—t U0 r—i kO T-1
Elem. analizė i 1 HBMS Apsk. i 412.2277 R. : •412.2272 rx f? p s ' X σ> <Q CN aj cn 00 o uO r- co ft .. < o r-- sr R. : C: 75,07; r- rH o co
H: 6,0 N: 3,2
<o X N: 3,
4-> co m & CN 1-i ΤΓ
co co H CN rH
r-l t— «— %—1 CO
00 χΓ CN <-i
to r—{ i—1 CN
• 'tT • aJ CO
Χί 24 24 4-> 24
co .. CO ·· CO ·· CO co co ··
a d, a · D. Π5 t4 j
< ci <C ci < oi < ci ci
u • 0 >-3) 1 I SS 126- 130 167- 168
r—1 Oi & n A A O A
j V M : 1 T T
<O X <O co co ro
O CM |X o ω o ω JI o o I o o OCH
P p P P
v v T T V
1 Į 1 CJ 1 CJ 1
M· & P p ΰ T o P P
U i P y
P u o
1 1 CM 1 CM 1 CM 1 CM 1 CM
<p gį 1 aj K re re
u I O I a 1 o 1 o 1
i Csl 1 CM i CM 1 CM 1 CM
CM CM
cį 1 X re re K tC
o 1 o 1 y. 1 u 1 u 1
X π K re re
ei u o o o u
Diaster. < ffl C CQ
N £ c CQ ao Oi O
Γ· !-1 [r—1 rH rH CN
Elem. analizė co ·* ·* co ·< o r* cm vO (N o co • m *. *» co lo · *» co X r n u r- <ώ co co oo CL......D...... < U I Z t J 3 Z uo ··. ·*. CO CM CO CO Z) O < kO CM *. kO CO • co k rtf oo (0 co CL.......Π3...... < u i z k u i: z Apsk. C: 81,85; H: 7,34; N: 3,29; Rasta C: 81,97; H: 7,34 N: 3,21
MS Apsk. 431 R.: 432 Apsk. 427 R.: 428 Apsk. 427 R.: 428 LO CM *kT kO CM • CO · CL, · C &
L.t. °c 1 1 rr- 1 £ f~ 1 rl cn K
I~( CM Λ 9 CO X 8 9 co X 8 9 9
o CM & n X O o 9 <n X o o 9 n X o o 9 n X O O 9
M· (X Φ o ό 6 1 Cl Tl X O ό
t P 1 1 CM CM K U 1 1 CM >—«- CM X u 1 1 CM a? u 1 1 CM CM s 1
’> o £ 1 1 CM 3 X o t 1 CM CM O CM a? o 1 1 CM □ί S 1
•H CŪ DC CJ ac u ac u ac u
Dia- ster. CQ CQ 0Q
Pvz. rH CM * CM CM * co CM 'kr CM
I
Elem. analizė LO ·κ ♦·. θ' co «tr σ> R' tr o m Oj O J CM • !—1 «» *· fO i~H *» »- x co 4-> ω r o ω ω Cu......P...... < o s z z υ s z 90 ·-, O h /· ω cn o cn k o co v j—i ro • co v < m ω *. Λί > 90 m -u r- <o co ω o CU......G...... c u a: z z u i z Apsk. C: 78,16; H: 6,07; N: 3,38 Rasta: C: 78,17; H: 6,09; N: 3,38
MS tn CN o* <o CN • FT Λί (/) ·> P, ’ < Cd Apsk. 414 R.: 415 ’TT l-l KT LO • Γ-Η Λί RT CO X » C X
•ΧΊ į tn Z Jr r~ r· r—1 r—(
CN X 9 9 9
O CN & n X O O 9 m X O o 9 cn X O O 9
cd 1 CM -oi X C ό Φ o Φ o
Ji g? 1 1 CN cn X O 1 1 CN CN 5 I 1 CN CN S 1
*> <N X 1 i CN S x u 1 1 ''N ' CN X u 1 1 CN ΓΝ X O 1
I—4 Cd X u K o X o
Diaster. ca m m
N £ tO CN + 90 CN * r· CN
JI
Elem. analizė CO ··. -v Lf) ·κ ςτ n <0 co r- uo kO CM * kO co • uo - ·. fO LO * - ^ir^uoco-pr-*Lnco to to O.......<3...... < U Ϊ Z d U Χ 2 ΓΟ k r- uo uo o ko ·· · uo ko ·» m • 1—1 · · fū rd -» » ^COkOC04-»COkpCO to to cr......<o...... < u a z oi υ x z co σι uo o ko cm ·- · UO kO · · CO *šT ♦ i—1 · · Π3 Γ—t · · ^COkOCO-UOOkOCO to to cr......m...... < u i z d u z z
MS Oi CM O CO « Λί CO ·· «§* oi ro co co co • co to ·· <X · < & co co co co • co to ·· JX · <
+J u • 0 3 Šg r-l ώ “ ίΙΊ Λ00
f—4 Cs) & 9 9 9
O Cs) (Z o X O o 9 JO -k. O O 9 r> -r O O 9
*r Λ 9 o 0 ό
1 □ 4*—> <*) gį 1 1 cs rs a: o 1 1 n? o I 1 cs δ 1
9 & 1 1 X o II — u 1 1 3? υ 1 J? δ 1
£ X u z u
Diaster. 1 co
N (S co CM < σ\ CM CQ » σ\ CM
(I
Elem. analizė kO χ UO k p tr p n ld tr »» ' C\J t? ·· H?' • O · · ro o · · ^COCOCO-UCOCOCO ω ω ’CT kO v. Γ' p r ro c- oo ·· · Lf) CO ·· P P • σ> · · ąj o ΛίΓ^Γ^ΓΟ^Γ-Γ^-ΓΟ co co 1
ί-Μ * * *· ·* *0 * * *· * * <0X2 M O x Z < O X Z X U X Z
S ro O o • *tr λ: co ·· < i 1 ,—1 kO co <-H kO • co co ·· a, · < (X
L.t. °C Λ S 1 1
OJ & 9 Y Y
O OJ Di cn o o 0 1 cn O O 9 cn C O 0 1
1 0 ό ό
1 □ gį 1 CN X1 o 1 1 OJ 04 § I 1 04 04 X o 1
9 c? 1 1 CN X1 u 1 1 CN g 1 1 04 04 X o 1
T-l Oi X u X u X o
Dia- ster. m < m
N ž CM CO co co tr ' co
vienas enantiomeras
Pavyzdžių 22 ir 23 enantiomeriniai junginiai gauti chromatografiškai išskiriant racematą CHIRACEL OD HPLC kolonėlėje, eliuojant heksano : izopraponolio (93:7) mišiniu, eliuavimo greitis 5 ml/min.
Pavyzdžių 26 ir 27 enantiomeriniai junginiai gauti chromatografiškai išskiriant racematą CHIRACEL OD HPLC kolonėlėje, eliuojant heksano : izopropanolio (95:5) mišiniu, eliuavimo greitis 5 ml/min.
pavyzdys : [ a) = -60,7° (CH3OH) pavyzdys : [ a] = -58,1° (CH3OH)
35A, 35B, 35C, 35D ir 35E pavyzdžiai
Į sintezės 7 produkto 3,28 mmol (1,1 g) tirpalą 20 ml Et2O 0°C temperatūroje per 5 min sulašinamas 4-fluorfenilmagnio bromido 4,92 mmol (4,9 ml) tirpalas THF. Maišoma 0°C temperatūroje 1,5 vai, po to dar 3 vai kambario temperatūroje. Reakcija sustabdoma sočiu NaHSO4 tirpalu ir ektrahuojama EtOAc (3x30 ml). Organinis sluoksnis džiovinamas virš Na2SO4 ir, nugarinus tir1 piklį, gaunama 1,57 g nevalyto produkto, matografuoj ant silikagelyje; eliuentas (95:5). Gaunama 0,9 g ANTĮ izomero, lyd ir 0,27 g SYN izomero.
Gryninama chro- CH2Cl2:EtOAc t. = 168-169°C
Panašiai gaunami šie junginiai:
OH OH
lyd. t. = 94-95°C
433; gauta 416 (M-H2O)
OH
MS apsk.: 429; gauta 412 (M-H2O)
36, 36A, 36B, 37 ir 38 pavyzdžiai
Iš atitinkamų pradinių medžiagų pagal metodiką, analogišką aprašytai 35 pavyzdyje, gaunami šie junginiai:
lyd. t.. = 100,0-103,0°C lyd. t. --- 60,0-65,0' [ a)
D
-55,9° (CH3OH) [ a)
24,2
D
52,0 (Ci-hOH) vienas enantiomeras vienas enantiomeras
39, 40 40A pavyzdžiai
stadija: 0,08 p-TsOH pridedama į 35 pavyzdžio produkto 0,5 g tirpalą ir maišoma 60°C temperatūroje virš 4A sietų 3,5 vai. Nufiltravus mišinį per celitą, praplaunama sočiu NaHCO3 tirpalu, išdžiovinama virš Na2SO4 ir, nugarinus tirpiklį, gaunamas 7-(4-fluorfenii)-7hidroksi-3- (4-metoksifenil )-2-fenil-2-azaspiro[ 3.5] non6-en-l-onas, kurį galima naudoti 2 stadijoje nevalytą ar išgrynintą chromatografuoj ant silikagelyje.
stadija. Į stadijos produkto 1 mmol (0,415 g) tirpalą 15 ml CH2C12 pridedama 0,05 mmol (0,010 g) (tricikloheksilfosfin)-(1,5-ciklooktadien)-(piridin)iridžio heksaf luorf o'sfato. Maišoma leidžiant H2 1 atm slėgiu kambario temperatūroje 52 vai. Mišinys nufiltruojamas per silikagelio granules, eliuojant CH2C12, ir gaunama 0,161 g norimo junginio, lyd. temp. = 146-147°C. MS apsk.: 415; gauta: 415.
Panašiai, tik naudojant 10 % Pd/C hidrinimo katalizatorių, 38 pavyzdžio junginys panaudojamas kaip pradinė medžiaga šiems junginiams gauti:
lyd. t. =-- 102-103°C
Cl mas-spektras, M/z(intensyvumas): 398 (100, M'), 279 (13), 211 (18).
41, 42 ir 42A pavyzdžiai
Iš 8 sintezės produkto pagal 35 pavyzdžio ir 39 pavyzdžio 1 stadijos metodiką gaunamas 41 pavyzdžio junginys. Iš jo apdorojus pagal 39 pavyzdžio 2 stadijos metodiką, gaunami 42 ir 42A pavyzdžių junginiai:
lyd. t. = 67,0-69,0°C
42A
lyd. t. = 99-101°C lyd. t. = 102,0-103,0°C
43A ir 43B pavyzdžiai
Iš 7 sintezės produkto pagal 35 pavyzdžio ir 39 pavyzdžio 1 ir 2 stadijų metodikas gaunami 43A ir 43B pavyzdžių junginiai:
43A
43B
[ a] |° = -28,3 (MeOH) vienas enantiomeras vienas enantiomeras
44A ir 44B pavyzdžiai
44B pavyzdžio junginio 0,693 mol (0,31 g) ištirpinama ml
CH2C12 -78°C temperatūroje m ir per 2--3 min sulašinama
1,09 mmol (0,145 ml) dietilaminosieros trifluorido. Mišinys maišomas 2 vai temperatūroje, po to neutralizuojamas ledu atšaldytu Na.HCC^ sočiu ekstrahuojama CH2C12 (2x10 ml). Apjungti virš Na2SO4 ir sukoncentruojami chromatografuoj ant silikagelyje, ir gaunamas grynas SYN diastereomeras (0,146 g) ir negrynas ANTĮ diastereomeras {0,72 g). Pastarasis išvalomas preparatyvinės plonasluoksnės chromatografijos būdu 20 x 20 cm silikagelio plokštelėse, eliuojant CH2C12, ir gaunama 0,026 g gryno ANTĮ diastereomero.
sluoksniai džiovinami iki alyvos. Gryninama tirpalu ir organiniai
Toliau pateikiami šiame išradime naudojamo dozavimo pavyzdžiai. Kiekvienu atveju terminas aktyvus junginys reiškia formulę I turintį junginį.
į
Pavyzdys A
Tabletės
Nr. Sudėtinė dalis mg/tabletei mg/tabletei
1. Aktyvus junginys 100 500
2. Laktozė USP (pagal JAV farmakopėją) 122 113
3. Kukurūzų krakmolas, maistinis, 10 % pasta išvalytame vandenyje 30 40
4 . Kukurūzų krakmolas, maistinis 45 40
5. Magnio stearatas 3 7
Viso: 300 700
Gamybos metodika
Sudėtinės dalys Nr. 1 ir Nr. 2 maišomos tinkamame mikseryje 10 - 15 min. Mišinys granuliuojamas su sudėtine dalimi Nr. 3. Drėgnos granulės, jei reikia, smulkinamos per sietą (t.y., 1/4, 0,63 cm). Drėgnos granulės išdžiovinamos. Išdžiovintos granulės, jei reikia, persijojamos, sumaišomos su sudėtine dalim Nr. 4 ir maišomos 10 - 15 min. Pridedama sudėtinė dalis Nr. 5 ir maišoma
1-3 min. Mišinys supresuojamas į reikiamo dydžio ir svorio tabletes tam tikrame tabletavimo įrenginyje.
Pavyzdys B
Kapsulės
Nr. Sudėtinė dalis mg/tabletei mg/tabletei
1 . Aktyvus junginys 100 500
2. Laktozė USP (pagal JAV farmakopėją) 106 123
3. Kukurūzų krakmolas, maistinis 40 70
4 . Magnio stearatas NF 4 7
Viso:
250
700
Gamybos metodika
Maišyti sudėtines dalis Nr. 1, 2 ir 3 tinkamame maišytuve 10 - 15 min. Pridėti sudėtinę dali Nr. 4 ir maišyti 1-3 min. Mišiniu užpildyti tinkamas dviejų dalių kietas želatinines kapsules tam tikrame kapsuliavimo įrenginyje.
Naudojant ankščiau aprašytą testavimo metodiką, pavyz10 džiuose aprašytiems junginiams gauti šie duomenys in vivo: (duomenys pateikiami kaip pakitimas procentais,
t.y., cholesterino esterių kiekio sumažėjimas procentais, palyginus su kontrole, tokiu būdu, neigiami skaičiai rodo teigiamą lipidų sumažėjimo efektą):
Pvz . Pakiti- Dozė Pvz . Pakiti- Dozė Pvz . Pakiti- Dozė
Nr. mas, % mg/kg Nr. mas, % mg/kg Nr. mas, % mg/kg
1 -25 50 18 0 50 3 5A 0 10
1A -89 50 19 -43 50 35B -93 10
2 -17 50 20 0 50 35C -31 10
3 -87 50 21 -92 50 36 -92 10
4 0 50 22 - 36A -85 3
5 -95 50 23 - -62 1
6 -26 50 24 0 50 36B -18 3
Ί -64 50 25 -43 50 37 -91 10
8 -17 50 26 -97 25 38 -21 10
9 -4 6 50 27 -32 25 39 -
10 0 50 28 -65 50 40 -90 50
11 -25 50 2 9A -9 50 -89 10
12 -36 50 29B 0 50 4 0A -65 10
13 -21 50 30A - 65 10 41 -35 10
14 -30 50 30B -42 10 42 -84 50
15 31 50 A 1 Ji X -' 50 42A 0 10
16 0 50 32 -30 5 0 43A -75 10
17A - - 3 3 o 50 -55.5 3
173 - - 34 0 50 4 3B -
U

Claims (3)

  1. IŠRADIMO APIBRĖŽTIS
    1. Junginys, atitinkantis formulę
    R, -(RP)
  2. 2'v <s5>u
    N.
    arba jo farmakologiškai priimtina druska, kur
    R2 yra -CH-, -C (žemesnysis alkilas)-, -CF-, -C(OH)-,
    -C(C6H5)-, -C(C6H4-R15)-, -N- arba -+N-O';
    R2 ir R3 nepriklausomai vienas nuo kito parenkami iš šių grupių: -CH2-, -CH(žemesnysis alkilas), -C(di-žemesnysis alkilas), -CH=CH- ir C(žemesnysis alkilas)=CH-; arba Rj kartu su šalia esančiu R2, arba Rj kartu su šalia esančiu R3, sudaro -CH=CH- arba -CH=C(žemesnysis alkilas)- grupes;
    u ir v, nepriklausomai vienas nuo kito, yra 0, 1, 2 arba 3, su sąlyga, kad abu nėra lygūs nuliui; su sąlyga, kad, kai R2 yra -CH=CH- arba -C (žemesnysis alkilas) =CH-, v yra 1; su sąlyga, kad, kai R3 yra -CH=CH arba -C(žemesnysis alkilas)=CH-, u yra 1; su sąlyga, kad, kai v yra 2 arba 3, R2 gali būti toks pat arba skirtingas; su sąlyga, kad kai u yra 2 arba 3, R3 gali būti toks pat arba skirtingas;
    R4 yra B-(CH2) mC (O)-, kur m yra 0, 1, 2, 3, 4 arba 5;
    B-(CH2)q~, kur q yra 0, 1, 2, 3, 4, 5 arba 6;
    B-(CH2)e-Z-(CH2) r-, kur Z yra -0-, -C (O)-, fenilenas, -N(R8)- arba -S(O)0_2-, e yra 0, 1, 2, 3, 4 arba 5, o r yra 0, 1, 2, 3, 4 arba 5, su sąlyga, kad e ir r suma yra 0, 1, 2, 3, 4, 5 arba 6;
    B- (C2-C6alkenilen) -; B ' - (C2-C6alkadienilen) -;
    B-(CH2) t-Z-(C2-C6alkenilen)-, kur Z yra apibrėžta anksčiau, o t yra 0, 1, 2 arba 3, su sąlyga, kad t ir alkenileno grandinės anglies atomų suma yra 2, 3, 4, 5 arba 6;
    B- (CH2) f-V- (CH2) g-, kur V yra C3-C6-cikloalkenas, f yra 1, 2, 3, 4 arba 5, g yra 0, 1, 2, 3, 4, arba 5, su sąlyga, kad f ir g suma yra 1, 2, 3, 4, 5 arba 6;
    B-(CH2) t-V-(C2-Cealkenilen) - arba B ’ - (C2-C6alkenilen) -V(CH2) t, kur V ir t yra kaip apibrėžta anksčiau, su sąlyga, kad t ir alkenileno grandinės anglies atomų suma yra 2, 3, 4, 5 arba 6;
    B- (CH2) a-Z- (CH2) b“V- (CH2) d-, kur Z ir V yra kaip apibrėžta anksčiau, o a, b ir d nepriklausomai vienas nuo kito yra 0, 1, 2, 3, 4, 5 arba 6, su sąlyga, kad a, b ir d suma yra 0, 1, 2, 3, 4, 5 arba 6;
    T- (CH2)s-, o s yra 0 kur T yra cikloalkilas iš 3-6 anglies atomų, 1, 2, 3, 4, 5 arba 6; arba
    Ri ir R4 kartu sudaro grupę B-CH=C-;
    B yra indanilas, indenilas, naftilas, tetrahidronaftilas, heteroarilas arba W-pakeistas heteroarilas, kur heteroarilas yra vienas iš šių radikalų: pirolilas, piridinilas, pirimidinilas, pirazinilas, triazinilas, π
    imidazolilas, tiazolilas, pirazolilas, tienilas, oksazolilas ir firanilas, o azotą turinčių heteroarilų atveju dar ir jų N-oksidai, arba
    W yra 1-3 pakaitai prie žiedo anglies atomų, nepriklausomai parinkti iš šios grupės: žemesnysis alkilas, žemesnysis alkoksilas, hidroksi-žemesnysis alkilas, alkoksialkilas, alkoksialkoksilas, alkoksikarbonilalkoksilas, (žemesnysis alkoksimino)-žemesnysis alkilas, žemesnysis alkandioilas, (žemesnysis alkil)žemesnysis alkandioilas, aliloksilas, -CF3, -OCF3, benzilas, R7-benzilas, benziloksilas, R7-benziloksilas, fenoksilas, R7-fenoksilas, dioksolanilas, NO2, -N(Rg) (R9) , N(Rg) (R9)-žemesnysis- alkilenas, N(Re) (R9)žemesnysis alkilenoksilas, OH, halogenas,
    -NHC(O)OR10, -NHC(O)R10, RUO2SNK-, (R11O2S)2N-,
    -S (O) o_2Rs, tretbutiidimetilsililoksimetilas,
    -COOR19, -CON (Rs) (R9) , -CH=CHC (O) R12, lenas-C (O) R12, R10C(O) (žemesnysis
    -CN, -N3, -S (O2) NH2, -C(O)R12, -žemesnysis alkiai kilenoks i las,
    N(Rg) (R9)C(O) (žemesnysis alkilenoksilas ir -CH2i* i
    k o jei heteroarilo žiede yra pakeistų azoto atomų, tai pakaitai yra iš šios grupės: žemesnysis alkilas, žemesnysis alkoksilas, -C(O)OR10, -C(O)R10, OH, N (R8) (Rg)-žemesnysis alkilenilas, N(R8)(R9)~ žemesnysis alkilenoksilas, -S(O)2NH2 ir 2-(trimetilsilil) etoksimetilas;
    35 R7 yra 1-3 grupės, nepriklausomai parinktos iš šių: žemesnysis alkilas, žemesnysis alkoksilas, -COOH, NO2, -N(R8) (R9) , OH, arba halogenas; ,
    R8 ir R9 nepriklausomai vienas nuo kito yra H arba žemesnysis alkilas;
    R10 yra žemesnysis alkilas, fenilas, R7-fenilas, benzilas arba R7-benzilas;
    Rn yra OH, žemesnysis alkilas, fenilas, benzilas, R7-fenilas arba R7-benzilas;
    R12 yra H, OH, alkoksilas, fenoksilas, benziloksilas,
    -N R]_2»-N(R3) (Rg) , žemesnysis alkilas, arba R7-fenilas;
    R13 yra -0-, -CH2-, -NH-, -N(žemesnysis alkilas) arba
    -N-C (O) R19;
    R15, R16 ir R17 yra nepriklausomai vienas nuo kito parenkami iš pakaitų, apibrėžtų kaip W; arba R15 yra vandenilis, o R16 ir R17 kartu su gretimu anglies atomu, prie kurio jie prijungti, sudaro dioksolanilo žiedą;
    R19 yra H, žemesnysis alkilas, fenilas arba fenil-žemesnysis alkilas;
    R20 ir R21, nepriklausomai vienas nuo kito, yra vienas iš šių grupių: fenilas, fenilas, pakeistas W-grupe, naftilas, naftilas, pakeistas W-grupe, indanilas, indenilas, tetrahidronaftalenas, benzodioksolilas, heteroarilas, heteroarilas, pakeistas W-grupe, heteroarilas su kondensuotu benzeno žiedu, heteroarilas su kondensuotu benzeno žiedu, pakeistas W-grupe, ciklopropilas, kur heteroarilas reiškia kaip apibrėžta anksčiau.
    2. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis t I ι I tuo, kad R: yra -CH arba -C(OH)-.
    II ? ' t .3. Junginys pagal 1 arba 2 punktą, besiskir i a n t i s tuo, kad R2 ir R3 kiekvienas yra -CH2-, o u ir v suma yra 2,
    5 4. Junginys pagal skirianti bet kuri, iš 1-3 punktų, besi s tuo, kad R4 yra B-(CH2)O arba
    B- (CH2)e-Z- (CH2)r-,
    B yra //\ 'į ,R , q yra 0-2,
    0, r yra 0, R16 yra H, Rn yra H, R15 1 punkte.
    10 Z yra -0-, e yra yra kaip apibrėžt
    5. Junginys pagal 4 punktą, besiskiriantis tuo, kad R15 yra H, OH, žemesnysis alkoksilas arba chlo15 ras.
    6. Junginys pagal bet kuri iš 1-5 punktų, besi skiriantis tuo, kad R20 yra fenilas arba W-grupe pakeistas fenilas, kur W yra kaip apibrėžta
    20 1 punkte.
    7. Junginys pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad R20 yra W-grupe pakeistas fenilas, o W yra žemesnysis alkoksilas, OH arba -C(O)R12 kur R12 yra
    25 žemesnysis alkoksilas.
    8. Junginys pagal bet kuri, iš 1-7 punktų, besiskiriantis tuo, kad R21 yra fenilas, W-grupe pakeistas fenilas, indanilas, benzofuranilas, benzodi30 oksolilas, tetrahidronaftilas, piridilas, pirazinilas, pirimidinilas, chinolilas arba ciklopropilas, kur W yra žemesnysis alkilas, žemesnysis alkoksilas, OH, halogenas, -N(R8)(R9), -NHC(O)OR10, -NHC(O)R10, no2, -CN, -n3, -SH, -S (O) 0_2-žemesnysis alkilas), -COOR19, -CON (R8) (R9) ,
    35 -COR12, fenoksilas, benziloksilas, - CF3, -CH=CHC (0) R12 arba tret-butildimetilsilikoksilas ir, kai W yra 2 arba 3, tos grupės gali būti tokios.pačios arba skirtingos.
    I
    9. Junginys pagal 1 punktą, atitinkantis formulę
    R, <*?u20 besiskiriantis tuo, kad Rlz R2, R3, R4, R20, R21, u ir v turi šias reikšmes:
    E1 E20 R21 i CH -(CH2)2- -(CH2i2- aO —^^-och3 —ζ^-ΟΟΗ3 ū CH -(CH2)2- -(CH2)2- -£^-och3 iii CH -(CH2)2- -(CH2)2- OCH 3 iv CH -<CH2)2- -(CH2)2- o- -θ-ΟΟΗ2ΟΗ3 -Ό v N -<CH2)2- -(CH2)2- o- -^7) OCH 3 vi CH -(CH2)2- -(CH2)2- O- -o “^^CObs vii C(CH3) -(CH2)2- -(CH2)2- o- OCH 3 viii CH -{CH2)2- -(CH2)2- -Q COOCH3 ix CH -(CH2)2- -(CH2)2- —^T^CObą X CH -(CH2)2- -(CH2)2- O- -O sch> “O xi CH -(CH2)2- -<CH2)2- Qch2- 0^3 -o xii CH -(CH2)2- -(CH2)2- a-O -^-OCH, -O xiii CH -(CH2)2- -(CH2)2- (Cb 2)2~ “O^3 O xiv 1 — CH=CH— -(CH2)2- «-o! —0·α>.3 “Λ.^
    Ri -(R2)v -(R3)u- Ra H 2o R21 XV CH -ch2- -ch2- O- ~©-OCH3 XVI CH -€H2- -ch2- xvii CH -<ch2)2- -(CH2)2- o ~ę^-ocHj xviii 1 -C(OH)- -(CH2)2- -(CH2)2- F-O~ oo* J -0 xix 1 -C(OH)- -(CH2)2- -(CH2)2- “O°CH3 XX 1 -C(OH)- ącH2)2- -(CH2)2- a~©~ -0 XXI 1 -C(OH)- -(CH2)2- -(CH2)2- “©OCH 3 -0 xxii 1 -C(OH)- -(CH2)2- -(CH2)2- -©OCH3 -D xxiii 1 -C(OH)- -(CH2)2- -(CH2)2- -© och. F“©- xx iv 1 -C(OH)- -(CH2)2- -ch2- O~ch2- -©OCH, XXV CH -(CH2)2- -(CH2)2- -0 xxvi CH -(CH2)2- -ch2- θ-CH,- -©och3 -0 xxvii žiūcR< -ch2- -(CH2)2- R: ir: r4 kartu ό-Ζ “©-OCH, xxviii CH -CH2- -{CH2)2- θ-CH,- H© OCH 3 xxix l -C(Fl· -(CH2)2- -<ch2>2. n V“'.—V-j- -n:—z— -©-OCH,
    10. Junginys pagal I punktą, bes I š k i r i a n t is tuo, kad yra vienas iš šių: Ί-(4-chlorfenil)-3-(4-metoksifenil ) -2-fenil-2-azaspiro[ 3.5] nonan-l-onas; 7-(4chlorfenil)-7-hidroksi-3-(4-metoksifenil)-2-fenil-2azaspirof 3.5] nonan-l-onas; 7-(4-chlorfenil)-2-(4-fluorfenil) -7-hidroksi-3 (4-metoksifenil) -2-azaspiro[ 3.5] nonan-l-onas; ir 7-(4-chlorfenil)-7-hidroksi-3(4-metoksifenil) -2-fenil-2-azaspiro[ 3.5] nonan-l-onas.
    11. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad į jos sudėtį įeina efektyvus kiekis junginio pagal bet kurį iš 1-10 punktų, ir farmakologiškai priimtinas nešiklis.
    nimui, besiskirianti tuo, kad į jos sudėti, įeina junginys pagal bet kurį iš 1-10 punktų, cholesterino biosintezės inhibitorius ir farmakologiškai priimtinas nešiklis.
    20. Farmacinė kompozicija pagal 19 punktą, besiskirianti tuo, kad cholesterino biosintezės inhibitorius yra toks, kaip apibrėžta 16 arba 17 punkte.
    10i
    21. Farmacinės kompozicijos pagal 19 arba 20 punktą gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad cholesterino biosintezės inhibitorius ir junginys pagal bet kurį iš 1-10 punktų sumaišomi su farmakologiškai
    15 priimtinu nešikliu.
    22. Būdas pagal 21 punktą, besiskiriantis tuo, kad cholesterino biosintezės inhibitorius pagal 16 arba 17 punktą, ir junginys pagal vieną iš 1-10 punktų
    20 sumaišomi su farmakologiškai priimtinu nešikliu.
    23. Įpakavimas, susidedantis iš atskirų talpų viename pakelyje vaistinio mišinio, skirto aterosklerozės gydymui ar profilaktikai, arba plazmos cholesterino kie25 kio mažinimui, besiskiriantis tuo, kad vienoje talpoje yra efektyvus kiekis cholesterino biosintezės inhibitoriaus farmakologiškai priimtiname nešiklyje, o kitoje talpoje - efektyvus kiekis junginio pagal vieną iš 1-10 punktų farmakologiškai priimtiname
    30 nešiklyje.
    24. Įpakavimas pagal 23 punktą, besiskiriantis tuo, kad vienoje talpoje yra cholesterino biosintezės inhibitorius pagal 16 arba 17 punktą far35 makologiškai priimtiname nešiklyje, o kitoje talpoje yra efektyvus kiekis junginio pagal vieną iš 1-10 punktų farmakologiškai priimtiname nešiklyje.
    I
    12. Junginio pagal bet kurį iš 1-10 punktų panaudojimas medikamentų aterosklerozės gydymui ar profilaktikai, ar plazmos cholesterino kiekio mažinimui, gaminimui.
    13. Farmacinės kompozicijos pagal 12 punktą gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad apima junginio pagal 12 punktą sumaišymą su farmakologiškai priimtinu nešikliu.
    14. Junginio pagal bet kurį iš 1-10 punktų panaudojimas gaminti vaistams kartu su cholesterino biosintezės inhibitoriumi aterosklerozės gydymui ar profilaktikai, arba olazmos cholesterino kiekio mažinimui.
    15. Cholesterino biosintezės inhibitoriaus panaudojimas gaminti vaistams kartu su junginiu pagal bet kurį iš 1-10 punktų aterosklerozės gydymui ar profilaktikai, arba plazmos cholesterino kiekio mažinimui.
    16. Panaudojimas pagal 15 punktą, besiskiriantis tuo, kad cholesterino biosintezės inhibitorius yra vienas iš šių: HMG CoA reduktazės inhibitorius, skvaleno sintezės inhibitorius, skvaleno epoksidazės inhibitorius.
    17. Panaudojimas pagal 16 punktą, besiskiriantis tuo, kad cholesterino biosintezės inhibitorius yra vienas iš šių: lovastatinas, pravastatinas, fluvastatinas, simvastatinas, CI-981, L-659,699, skvalestatinas 1 ir NB-598.
    18. Panaudojimas pagal 15 punktą, besiskiriant i s tuo, kad cholesterino biosintezės inhibitorius yra toks, kaip apibrėžta 16 arba 17 punkte.
    19. Farmacinė kompozicija aterosklerozės gydymui ar profilaktikai., arba cholesterine kiekio plazmoje mažiJI
    25. Junginio pagal 1 punktą gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad sintezės A metu II formulę atitinkanti karboksirūgštis paverčiama į atitinkamą chloranhidridą, kuris, reaguodamas su III formulę turinčiu iminu, duoda I formulę atitinkantį junginį;
    R„
    R,
    Rx- (R2)v (R%)
    II
    COOH
    III //' kur R,, R2, R3, R,;, apibrėžta 1 punkte;
    21 <
    u ir v yra tokie kaip sintezės B metu IV formulę atitinkantis ketoazetidinonas reaguoja su Grinjaro reagentu, turinčiu formulę R4MgX, kur R, yra toks, kaip apibrėžta 1 punkte, o X yra halogenas, ir gaunamas karbinolis la
    OH — (R2^v
    R/ (Ro)
    2'v (Κχ)
  3. 3 υ
    R
    20 R4MgX (Rz) x 3 u
    R.
    IV la v yra tokie, kaip kur R2 r R 3, R4, R20 r R2X, apibrėžta 1 punkte ir Rx yra -C(OH)LT 3595 B sintezės C metu, dehidratuojant la formulę atitinkantį karbinolį, apibrėžtą sintezėje B, gaunamas olefinas lb la lb kur Rx + R2 = -CH=CH-, R2, R3, R4, R20z R2k u v Yra kaip apibrėžta 1 punkte; arba sintezės D metu olefinas, turintis lb formulę, kaip apibrėžta sintezėje C, redukuojamas ir gaunamas I formulę atitinkantis junginys
    R,
    R, (Rp)
    2'v (tyli E20 I | redukcija *1' lb (kur Rx + R2 = -CH=CH-) I kur Rx, R2, R3, R4, R2o, R21, u ir v yra kaip apibrėžta
    1 punkte.
LTIP1764A 1993-01-21 1994-01-13 Spirocycloalkyl-substituted azetidinones useful as hypocholesterolemic agents LT3595B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US643993A 1993-01-21 1993-01-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LTIP1764A LTIP1764A (en) 1995-02-27
LT3595B true LT3595B (en) 1995-12-27

Family

ID=21720894

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LTIP1764A LT3595B (en) 1993-01-21 1994-01-13 Spirocycloalkyl-substituted azetidinones useful as hypocholesterolemic agents

Country Status (26)

Country Link
US (1) US5698548A (lt)
EP (1) EP0681569B1 (lt)
JP (1) JP2719445B2 (lt)
KR (1) KR960700227A (lt)
CN (1) CN1118163A (lt)
AT (1) ATE199899T1 (lt)
AU (1) AU683048B2 (lt)
CA (1) CA2154257C (lt)
CZ (1) CZ180195A3 (lt)
DE (1) DE69426924T2 (lt)
DK (1) DK0681569T3 (lt)
EE (1) EE9400394A (lt)
ES (1) ES2155849T3 (lt)
FI (1) FI953497A7 (lt)
GR (1) GR3035963T3 (lt)
HU (1) HUT72592A (lt)
IL (1) IL108368A0 (lt)
LT (1) LT3595B (lt)
NO (1) NO952884L (lt)
NZ (1) NZ261714A (lt)
PL (1) PL309978A1 (lt)
PT (1) PT681569E (lt)
SI (1) SI9400022A (lt)
SK (1) SK91195A3 (lt)
WO (1) WO1994017038A1 (lt)
ZA (1) ZA94386B (lt)

Families Citing this family (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR9306619A (pt) * 1992-06-26 1998-12-08 Pfizer Glicosídeos esteroidais para o tratamento da hipercolesterolemia
US5631365A (en) * 1993-09-21 1997-05-20 Schering Corporation Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US5656624A (en) * 1994-12-21 1997-08-12 Schering Corporation 4-[(heterocycloalkyl or heteroaromatic)-substituted phenyl]-2-azetidinones useful as hypolipidemic agents
US5648484A (en) * 1995-03-07 1997-07-15 Schering Corporation Catalytic enantioselective synthesis of a spriofused azetidinone
CZ293957B6 (cs) 1995-10-31 2004-08-18 Scheringácorporation @@Azetidinony substituované cukernými zbytkyŹ použitelné jako hypocholesterolemikaŹ farmaceutický prostředek a kit je obsahující
US5756470A (en) * 1996-10-29 1998-05-26 Schering Corporation Sugar-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
WO2000063703A1 (en) 1999-04-16 2000-10-26 Schering Corporation Use of azetidinone compounds
US6297268B1 (en) 1999-11-30 2001-10-02 Schering Corporation Imidazoles as cholesterol lowering agents
US6982251B2 (en) 2000-12-20 2006-01-03 Schering Corporation Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
ATE369334T1 (de) * 2000-12-20 2007-08-15 Schering Corp Hydroxysubstituierte 2-azetidinone verwendbar als hypocholesterolemische arzneimittel
RS20100015A (sr) 2001-01-26 2010-12-31 Schering Corporation Kombinacija aktivatora receptora aktiviranog peroksizom- proliferatorom (ppar) fenofibrata sa inhibitorom apsorpcije sterola ezetimibom za vaskularne indikacije
HU230435B1 (hu) 2001-01-26 2016-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp Szubsztituált azetidinon vegyületek alkalmazása szitoszterinémia kezelésére
US20020147184A1 (en) * 2001-01-26 2002-10-10 Schering Corporation Combinations of sterol absorption inhibitor(s) with blood modifier(s) for treating vascular conditions
US7071181B2 (en) 2001-01-26 2006-07-04 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of diabetes using sterol absorption inhibitors
EP1911462A3 (en) 2001-01-26 2011-11-30 Schering Corporation Compositions comprising a sterol absorption inhibitor
AU2005246926B2 (en) * 2001-01-26 2008-02-28 Merck Sharp & Dohme Corp. The use of substituted azetidinone compounds for the treatment of sitosterolemia
US6627757B2 (en) 2001-03-28 2003-09-30 Schering Corporation Enantioselective synthesis of azetidinone intermediate compounds
US7053080B2 (en) 2001-09-21 2006-05-30 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors
CA2460340C (en) 2001-09-21 2011-02-15 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of xanthoma using sterol absorption inhibitors
US7056906B2 (en) 2001-09-21 2006-06-06 Schering Corporation Combinations of hormone replacement therapy composition(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular conditions in post-menopausal women
SI1429756T1 (sl) * 2001-09-21 2007-02-28 Schering Corp Zdravljenje ksantomov z azetidinonskimi derivati kot inhibitorji absorpcije sterola
US20030204096A1 (en) * 2002-03-25 2003-10-30 Schering Corporation Enantioselective synthesis of azetidinone intermediate compounds
GB0215579D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20040132058A1 (en) 2002-07-19 2004-07-08 Schering Corporation NPC1L1 (NPC3) and methods of use thereof
US7135556B2 (en) * 2002-07-19 2006-11-14 Schering Corporation NPC1L1 (NPC3) and methods of use thereof
AR040588A1 (es) * 2002-07-26 2005-04-13 Schering Corp Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa
DE60334711D1 (de) 2002-07-30 2010-12-09 Karykion Inc Zusammensetzungen aus ezetimib und verfahren zur behandlung von mit cholesterin zusammenhängenden gutartigen und bösartigen tumoren
MXPA05004811A (es) 2002-11-06 2005-07-22 Schering Corp Inhibidores de absorcion de colesterol para el tratamiento de trastornos autoinmunes.
MXPA05009501A (es) 2003-03-07 2005-10-18 Schering Corp Compuestos de azetidinona sustituidos, formulaciones y usos de los mismos para el tratamiento de hipercolesterolemia.
US7459442B2 (en) 2003-03-07 2008-12-02 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof
MXPA05009502A (es) 2003-03-07 2005-10-18 Schering Corp Compuestos de azetidinona sustituidos, formulaciones y usos de los mismos para el tratamiento de hipercolesterolemia.
CA2517571C (en) 2003-03-07 2011-07-05 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof
EA200701782A3 (ru) 2003-04-24 2008-04-28 Инсайт Корпорейшн Производные азаспироалканов в качестве ингибиторов металлопротеаз
JP2005015434A (ja) * 2003-06-27 2005-01-20 Kotobuki Seiyaku Kk 血清コレステロール低下剤或はアテローム性硬化症の予防又は治療剤
EP1918000A2 (en) 2003-11-05 2008-05-07 Schering Corporation Combinations of lipid modulating agents and substituted azetidinones and treatments for vascular conditions
EP1680189A2 (en) * 2003-11-05 2006-07-19 Schering Corporation Combinations of lipid modulating agents and substituted azetidinones and treatments for vascular conditions
WO2005062824A2 (en) * 2003-12-23 2005-07-14 Merck & Co., Inc. Anti-hypercholesterolemic compounds
WO2005061452A1 (en) 2003-12-23 2005-07-07 Astrazeneca Ab Diphenylazetidinone derivates possessing cholesterol absorption inhibitory activity
WO2005069900A2 (en) * 2004-01-16 2005-08-04 Merck & Co., Inc. Npc1l1 (npc3) and methods of identifying ligands thereof
US7291728B2 (en) 2004-05-10 2007-11-06 Laboratories Del Dr. Esteve, S.A. Spirolactams and their synthesis
EP1676836A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-05 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Regioselective hydroxylation, functionalisation and protection of spirolactams II
US20080045726A1 (en) * 2004-05-10 2008-02-21 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Spirolactams and Their Synthesis
EP1598336A1 (en) * 2004-05-20 2005-11-23 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Regioselective hydroxylation, functionalisation and protection of spirolactams
JP2007536328A (ja) * 2004-05-10 2007-12-13 ラボラトリオス・デル・ドクトル・エステベ・ソシエダッド・アノニマ スピロラクタム類およびそれらの合成
JP2008514718A (ja) * 2004-09-29 2008-05-08 シェーリング コーポレイション 置換アゼチドノンおよびｃｂ１アンタゴニストの組み合わせ
CN101115726A (zh) 2004-12-03 2008-01-30 先灵公司 作为cb1拮抗剂的取代哌嗪
WO2006107936A1 (en) * 2005-04-04 2006-10-12 Pontificia Universidad Catolica De Chile The use of ezetimibe in the prevention and treatment of cholesterol gallstones
ATE450526T1 (de) * 2005-06-20 2009-12-15 Schering Corp Als antagonisten von histamin h3 geeignete piperidinderivate
SA06270191B1 (ar) 2005-06-22 2010-03-29 استرازينيكا ايه بي مشتقات من 2- أزيتيدينون جديدة باعتبارها مثبطات لامتصاص الكوليسترول لعلاج حالات فرط نسبة الدهون في الدم
AU2006331770A1 (en) * 2005-12-21 2007-07-05 Schering Corporation Treatment of nonalcoholic fatty liver disease using cholesterol lowering agents and H3 receptor antagonist/inverse agonist
US7897601B2 (en) 2006-01-18 2011-03-01 Intervet, Inc. Cannabinoid receptor modulators
EP1986489A2 (en) 2006-02-24 2008-11-05 Schering Corporation Npc1l1 orthologues
TW200811098A (en) 2006-04-27 2008-03-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2661404A1 (en) * 2006-09-05 2008-03-13 Schering Corporation Pharmaceutical combinations for lipid management and in the treatment of atherosclerosis and hepatic steatosis
EP2091534A1 (en) * 2006-09-15 2009-08-26 Schering Corporation Azetidinone derivatives and methods of use thereof
WO2008033464A2 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 Schering Corporation Azetidinone derivatives for the treatment of disorders of the lipid metabolism
KR20090071589A (ko) 2006-09-15 2009-07-01 쉐링 코포레이션 통증 및 지질 대사 장애의 치료에 유용한 아제티딘 및 아제티돈 유도체
KR20090066287A (ko) * 2006-09-15 2009-06-23 쉐링 코포레이션 통증, 당뇨병, 및 지질 대사 장애의 치료방법
CA2663947A1 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 Schering Corporation Azetidine and azetidone derivatives useful in treating pain and disorders of lipid metabolism
CA2663500A1 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Schering Corporation Spiro-condensed azetidine derivatives useful in treating pain, diabetes and disorders of lipid metabolism
CA2663434A1 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 Schering Corporation Spirocyclic azetidinone derivatives for the treatment of disorders of lipid metabolism, pain, diabetes and other disorders
WO2008130616A2 (en) * 2007-04-19 2008-10-30 Schering Corporation Diaryl morpholines as cb1 modulators
EP2548874A3 (en) 2007-06-28 2013-05-15 Intervet International B.V. Substituted piperazines as CB1 antagonists
WO2009005671A2 (en) * 2007-06-28 2009-01-08 Schering Corporation Substituted piperazines as cb1 antagonists
WO2010100255A1 (en) 2009-03-06 2010-09-10 Lipideon Biotechnology Ag Pharmaceutical hypocholesterolemic compositions
CN101993403B (zh) 2009-08-11 2012-07-11 浙江海正药业股份有限公司 氮杂环丁酮类化合物及医药应用
HUE025774T2 (en) 2010-03-19 2016-05-30 Pfizer 2,3 dihydro-1h-inden-1-yl-2,7-diazaspiro[3.6]nonane derivatives and their use as antagonists or inverse agonists of the ghrelin receptor
WO2013166117A1 (en) 2012-05-01 2013-11-07 Althera Life Sciences, Llc Oral tablet formulation consisting of fixed combination of rosuvastatin and ezetimibe for treatment of hyperlipidemia and cardiovascular diseases
CN104496838B (zh) * 2014-12-03 2016-04-20 广东东阳光药业有限公司 取代环丁烷类神经氨酸酶抑制剂及其使用方法和用途
CN104496839B (zh) * 2014-12-03 2016-04-20 广东东阳光药业有限公司 取代环丁烷类神经氨酸酶抑制剂及其使用方法和用途
US11401273B2 (en) 2018-11-20 2022-08-02 Piramal Pharma Limited Asymmetric synthesis of Azaspiro compounds
CN113825839A (zh) 2019-03-20 2021-12-21 雷杰纳荣制药公司 用固醇调节元件结合蛋白切割激活蛋白(scap)抑制剂治疗脂质水平升高
CA3133000A1 (en) 2019-03-20 2020-09-24 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Treatment of increased lipid levels with sterol regulatory element binding transcription factor 1 (srebf1) inhibitors
JP2025500430A (ja) * 2021-12-22 2025-01-09 ザ・リージエンツ・オブ・ザ・ユニバーシテイー・オブ・カリフオルニア Ｋ－ＲＡＳ ＧＴＰａｓｅのＧ１２Ｓ、Ｇ１２Ｄ、及び／又はＧ１２Ｅ変異体の共有結合阻害剤
US20250075216A1 (en) 2023-08-29 2025-03-06 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Treatment Of Muscle Disorder With Folliculin Interacting Protein 1 (FNIP1) Inhibitors And/Or Folliculin (FLCN) Inhibitors

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0337549A1 (en) 1988-04-11 1989-10-18 Merck & Co. Inc. New substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
US4983597A (en) 1989-08-31 1991-01-08 Merck & Co., Inc. Beta-lactams as anticholesterolemic agents
WO1993002048A1 (en) 1991-07-23 1993-02-04 Schering Corporation Substituted beta-lactam compounds useful as hypocholesterolemic agents and processes for the preparation thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2048080C3 (de) * 1970-09-30 1979-11-29 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 33-disubstituierten ß -Lactamen
US4692515A (en) * 1984-09-24 1987-09-08 Pennwalt Corporation Adamantane-spirolactams
US5130425A (en) * 1990-10-12 1992-07-14 American Home Products Corporation Spiro-lactams and analogs thereof useful as aldose reductase inhibitors

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0337549A1 (en) 1988-04-11 1989-10-18 Merck & Co. Inc. New substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
US4983597A (en) 1989-08-31 1991-01-08 Merck & Co., Inc. Beta-lactams as anticholesterolemic agents
WO1993002048A1 (en) 1991-07-23 1993-02-04 Schering Corporation Substituted beta-lactam compounds useful as hypocholesterolemic agents and processes for the preparation thereof

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ILLINGWORTH DR: "An overview of lipid-lowering drugs.", DRUGS, 1988, pages 63 - 71, XP000617212, DOI: doi:10.2165/00003495-198800363-00015
J L WITZTUM: "Current approaches to drug therapy for the hypercholesterolemic patient", CIRCULATION, 1989, pages 1101 - 1114, XP000617211

Also Published As

Publication number Publication date
US5698548A (en) 1997-12-16
SK91195A3 (en) 1995-12-06
EE9400394A (et) 1996-06-17
CN1118163A (zh) 1996-03-06
ZA94386B (en) 1994-07-19
WO1994017038A1 (en) 1994-08-04
NO952884L (no) 1995-09-20
JP2719445B2 (ja) 1998-02-25
IL108368A0 (en) 1994-04-12
FI953497A0 (fi) 1995-07-20
NZ261714A (en) 1997-02-24
CA2154257A1 (en) 1994-08-04
CA2154257C (en) 1999-05-25
PL309978A1 (en) 1995-11-13
NO952884D0 (no) 1995-07-20
KR960700227A (ko) 1996-01-19
PT681569E (pt) 2001-06-29
AU6087294A (en) 1994-08-15
FI953497A7 (fi) 1995-07-20
ATE199899T1 (de) 2001-04-15
EP0681569B1 (en) 2001-03-21
EP0681569A1 (en) 1995-11-15
AU683048B2 (en) 1997-10-30
DK0681569T3 (da) 2001-04-23
GR3035963T3 (en) 2001-08-31
CZ180195A3 (en) 1996-01-17
HU9502194D0 (en) 1995-09-28
ES2155849T3 (es) 2001-06-01
JPH08501110A (ja) 1996-02-06
LTIP1764A (en) 1995-02-27
HUT72592A (en) 1996-05-28
SI9400022A (en) 1995-02-28
DE69426924D1 (de) 2001-04-26
DE69426924T2 (de) 2001-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
LT3595B (en) Spirocycloalkyl-substituted azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
EP0869942B1 (en) 4-((heterocycloalkyl or heteroaromatic)-substituted phenyl]-2-azetidinones useful as hypolipidemic agents
US5688785A (en) Substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US5756470A (en) Sugar-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
US5627176A (en) Substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US5744467A (en) Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US5624920A (en) Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
FI110321B (fi) Menetelmä valmistaa hydroksisubstituoituja atsetidinoniyhdisteitä, jotka ovat käyttökelpoisia hypokolesterolemisia yhdisteitä
EP0766667A1 (en) Substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
SK283552B6 (sk) 2-Azetidinóny substituované cukrovými zvyškami, farmaceutický prípravok, kombinovaný farmaceutický prípravok a ich použitie
CA2207627C (en) 4-[(heterocycloalkyl or heteroaromatic)-substituted phenyl]-2-azetidinones useful as hypolipidemic agents
MXPA96004030A (en) Azetidinone compounds substituted useful as agents hipocolesterolemi
MXPA97004482A (en) 4- (phenyl replaced with (heterocicloalquilo or heteroaromatico)) - 2-azetidinonas as agents hypolipidemi

Legal Events

Date Code Title Description
MM9A Lapsed patents

Effective date: 19970113