LT3595B

LT3595B - Spirocycloalkyl-substituted azetidinones useful as hypocholesterolemic agents

Info

Publication number: LT3595B
Application number: LTIP1764A
Authority: LT
Inventors: Sundeep Dugar; John W Clader; Duane A Burnett; Margaret E Browne; Harry R Davis
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 1993-01-21
Filing date: 1994-01-13
Publication date: 1995-12-27
Also published as: AU683048B2; EP0681569B1; JP2719445B2; ES2155849T3; JPH08501110A; DE69426924T2; DE69426924D1; HU9502194D0; EP0681569A1; WO1994017038A1; SK91195A3; CN1118163A; ATE199899T1; CA2154257C; ZA94386B; PT681569E; LTIP1764A; GR3035963T3; CA2154257A1; DK0681569T3

Description

Šis išradimas aprašo spirocikloalkilais pakeistus azetidinonus, naudojamus kaip cholesterino kieky mažinančius agentus aterosklerozės gydymui ir profilaktikai, ir šių spirocikloalkilais pakeistų azetidinonų deriny su cholesterino biosintezės inhibitoriais aterosklerozės gydymui ir profilaktikai.

Aterosklerotiniai širdies kraujagyslių susirgimai yra pagrindinė mirties priežastis vakarų pasaulyje. Šių susirgimų rizikos faktoriai yra aukštas kraujospūdis, cukrinis diabetas, paveldimumas, homoseksualizmas, tabako rūkymas ir serumo cholesterinas. Bendras cholesterino lygis, viršijantis 225 - 250 mg/dl žymiai padidina susirgimų riziką.

Cholesterino esteriai yra pagrindiniai ateroskierotinių nuosėdų komponentai, o taip pat cholesterino saugojimo arterijų sienelių ląstelėse forma. Cholesterino esterių susidarymas taip pat yra pagrindinė maistinio cholesterino absorbcijos žarnyne stadija. Taigi, cholesterino esterių susidarymo inhibavimas ir serumo cholesterino kiekio sumažėjimas sustabdo ateroskierotinių nuosėdų formavimąsi, sumažina cholesterino esterių susikaupimą kraujagyslių sienelėse ir blokuoja maistinio cholesterino absorbciją žarnyne.

Keletas azetidinonų buvo aprašyta kaip mažinantys cholesterino kieky ir/ar inhibuojantys cholesterino nuosėdų susidarymą žinduolių kraujagyslių sienelėse. JAV patentas Nr. 4 983 597 aprašo N-sulfonil-2-azetidinonus kaip anticholesterininius agentus, ir Ram ir kiti žurnale Indian J. Chem. Sect. B. 29B, 12 (1990), p. 1134-7 aprašo etil-4-(2-oksoazetidin-4-il)fenoksi-alkanoatus kaip lipolipideminius agentus.

Europos Patentas Nr. 337 549 aprašo elastazės inhibitorių pakeistus azetidinonus, turinčius spirocikloLT 3595 B pakaitą 3 pozicijoje; parodyta, kad elastazės inhibitoriai tinka gydyti uždegiminius procesus, sukeliančius audinių destrukciją, kurie susiję su įvairiomis ligos stadijomis, t. y., ateroskleroze.

PCT/US92/05972, pateiktas 1992 m. liepos 21 d. ir paskelbtas kaip W093/02048 1993 m. vasario 4 d., aprašo β-Taktamą, t. y., azetidinoną, kaip cholesterino absorbcijos inhibitorių, kuris neturi spiroalkilo grupės 3-ioje padėtyje.

Bendrojo žmonių ir gyvūnų organizmo cholesterino reguliavimas apima, be maistinio cholesterino reguliavimo, dar ir cholesterino, tulžies rūgšties biosintezės moduliaciją ir cholesterino turinčių plazmos lipoproteinų katabolizmą. Kepenys yra pagrindinis organas, atsakingas už cholesterino biosintezę ir katabolizmą dėl šios priežasties jos pirmiausia apsprendžia plazmos cholesterino lygį. Kepenys yra sintezės ir išskyrimo vieta labai žemo svorio lipoproteinų (VLDL), kurie po to apykaitoje metabolizuoja į žemo svorio lipoproteinus (LDL) . LDL yra dominuoj antys cholesteriną turintys lipoproteinai plazmoje, ir jų koncentracijos didėjimas koreliuojamas su aterosklerozės išplitimu.

Kai cholesterino absorbcija žarnyne yra sumažėjusi, mažiau cholesterino patenka į kepenis. To pasekmė yra sumažėjusi kepenų lipoproteinų gamyba (VLDL) ir plazmos cholesterino, daugiausia LDL pavidale, sumažėjimas. Taigi, galutinis cholesterino absorbcijos žarnyne inhibavimo rezultatas yra plazmos cholesterino lygio sumažėj imas.

Cholesterino biosintezės sustabdymas 3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzimo A reduktazės (EC 1.1.1.34) inhibitoriais yra efektyvus būdas plazmos cholesterino kiekiui sumažinti (Witzum, Circu¹. ation, 80, 5 (198^9),

p. 1101-1114) ir aterosklerozei sustabdyti. Buvo parodyta (Illingworth, Drugs, 36 (Suppl. 3) (1988), p. 6371), kad terapijos HMG CoA reduktazės inhibitorium ir tulžies rūgšties išskyrimą skatinančia 'medžiaga suderinimas yra daug efektyvesnis hiperlipideminių pacientų atveju, negu gydymas kiekvienu agentu atskirai.

Nauji cholesterino kiekį mažinantys junginiai turi formulę I:

R, ^20 •N arba yra atitinkamos farmacijoje priimtinos druskos, kur

II II

R! yra -CH-, -C (žemesnysis alkilas)-, -CF-, -C(OH)-,

-C(C₆H₅)-, -C(C₆H₄-R₁₅)-, -n- arba -N-O;

R₂ ir R₃ nepriklausomai vienas nuo kito parenkami iš šių grupių: -CH₂-, -CH(žemesnysis alkilas), -C(di-žemesnysis alkilas), -CH = CH- ir -C(žemesnysis alkilas)=CH~; arba R₄ kartu su šalia esančiu R₂, arba Rj kartu su šalia esančiu R₃, sudaro -C.H=CH- arba -CH=C (žemesnysis alkilas)- grupes;

u ir v, nepriklausomai vienas nuo kito, yra 0, 1, 2 arba 3, su sąlyga, kad abu nėra lygūs nuliui; su sąlyga, kad, kai R₂ yra -CH=CH- arba -C(žemesnysis alkilas) =CH-, v yra 1; su sąlyga, kad, kai R₃ yra -CH=CHarba -C(žemesnysis alkilas)=CH-, u yra 1; su sąlyga, kad, kai v yra 2 arba 3, R₂ gali būti toks pat skirtingas; su sąlyga, kad, kai u yra 2 arba 3, R₃ gali būti toks pat arba skirtingas;

R₄ yra B-(CH₂) _mC (0)-, kur m yra 0, 1, 2, 3, 4 arba 5;

B-(CH₂)_q-, kur q yra 0, 1, 2, 3, 4, 5 arba 6;

B (CH₂) _e—Z —(CH₂) _r~, kur Z yra -0-, -C(0)-, fenilenas, —N(R₈) — arba -S(O)₀_₂-, e yra 0, 1, 2, 3, 4 arba 5, o r yra 0, 1, 2, 3, 4 arba 5, su sąlyga, kad e ir r suma yra 0, 1, 2, 3, 4, 5 arba 6;

B-(C₂-C₆ alkeniien)-; B'-(C₂-C₆ alkadienilen)-;

B-(CH₂) _t-Z-(C₂-C₆ alkeniien) -, kur Z yra kaip apibrėžta anksčiau, o t yra 0, 1, 2 arba 3, su sąlyga, kad t ir alkenileno grandinės anglies atomų suma yra 2, 3, 4, 5 arba 6;

B-(CH₂) f-V-(CH₂) _g-, kur V yra C₃-C₆-cikloalkenas, f yra

1, 2, 3, 4 arba 5, g yra 0, 1, 2, 3, 4 arba 5, su sąlyga, kad f ir g suma yra 1, 2, 3, 5 arba 6;

B-(CH₂) _t-V-(C₂-C₆ alkeniien)- arba B’-(C₂-C₆ alkeniien)V-(CH₂)_t, kur V ir t yra kaip apibrėžta anksčiau, su sąlyga, kad t ir alkenileno grandinės anglies atomų suma yra 2, 3, 4, 5 arba 6;

B-(CH₂) _a-Z-(CH₂) _b-V-(CH₂) _d-, kur Z ir V yra kaip apibrėžta anksčiau, o a, b ir d nepriklausomai vienas nuo kito yra 0, 1, 2, 3, 4, 5 arba 6, su sąlyga, kad a, b ir d suma yra 0, 1, 2, 3, 4, 5 arba 6;

T-(CH₂)_s-, kur T yra cikloalkilas iš 3-6 anglies atomų, o s yra 0, 1, 2, 3, 4, 5 arba 6; arba

R; ir R₄ kartu sudaro grupę B-CK=C-;

u

B yra indanilas, indenilas, naftilas, tetrahidronaftilas, heteroarilas, arba W-pakeistas heteroarilas, kur heteroarilas yra vienas iš šių radikalų: piroiilas, piridinilas, pirimidinilas, pirazinilas, triazinilas, imidazolilas, tiazolilas, pirazolilas, tienilas, oksazolilas ir furanilas, o azotą turinčių heteroarilų atveju dar ir jų N-oksidai, arba

W yra 1-3 pakaitai prie žiedo anglies atomų, nepriklausomai parinkti iš šios grupės: žemesnysis alkilas, žemesnysis alkoksilas, hidroksi-žemesnysis alkilas, alkoksialkilas, alkoksialkoksilas, alkoksikarbonilalkoksilas, (žemesnysis alkoksiimino)-žemesnysis alkilas, žemesnysis alkandioilas, (žemesnysis alkil)žemesnysis alkandioilas, aliloksilas, ~CF₃, -OCF₃, benzilas, R₇-benzilas, benziloksilas, R₇-benziloksilas, fenoksilas, R₇-f enoksilas, dioksolanilas, NO₂, -N(R₈)(R₉), N (R₈) (R₉)-žemesnysis alkilenas, N (R_g) (R_g)-žemesnysis alkilenoksilas, OH, halogenas, -CN, -N₃, -NHC(O)OR₁₀, -NHC(O)R₁₀, R_nO₂SNH-, (R₁₁O₂S)₂N-, -S(O₂)NH₂, -S(O)₀.₂R₈, tretbutildimetilsiiiloksimetilas, -C(O)R₁₂, -COOR₁₉, -CON (R_s) (Rg) , -CH=CHC (O) R₁₂, -žemesnysis alkilenas-C (O) R₁₂, R₁₀C(O) (žemesnysis alkilenoksilas, N(R₈) (R₉)C(O) (žemesnysis alkilenoksilas

Z ir -CH₂-N

o jei heteroarilo žiede yra pakeistų azoto atomų, tai pakaitai yra iš šios grupės: žemesnysis alkilas, žemesnysis alkoksilas, -C(O)OR₁₀, -C(O)R₁₀, OH, N (R_a) (Rg)-žemesnysis alkilenilas, N(R₈) (R₉)-žemesnysis alkilenoksilas, -S(O)₂NH₂ir 2-(trimetilsilil) etoksimetilas;

r₇ yra 1-3 grupės, nepriklausomai parinktos iš šių: žemesnysis alkilas, žemesnysis alkoksilas, -COOH, NO₂, -N(Rg) (R₉) , OH, arba halogenas;

R_e ir R₉ nepriklausomai vienas nuo kito yra H arba žemesnysis alkilas;

R₁₀ yra žemesnysis alkilas, fenilas, R-_;-fenilas, benzilas arba R₇-benzilas;

R_1:1 yra OH, žemesnysis alkilas, fenilas, benzilas, R₇-fenilas arba R₇-benzilas;

R₁₂ yra H, OH, alkoksilas, fenoksilas, benziloksilas,

-N. ^R₁₃, -N (R₈) (Rg) , žemesnysis alkilas, arba

R₇-fenilas; R₁₃ yra -0-, -CH₂-, -NH-, -N (žemesnysis alkilas) arba -N-C(O)R_i9;

R₁₅, R₁₆ ir R₁₇ yra nepriklausomai vienas nuo kito parenkami iš pakaitų, apibrėžtų kaip W; arba R₁₅ yra vandenilis, o R₁₆ R₁₇ kartu su gretimu anglies atomu, prie kurio jie prijungti, sudaro dioksolanilo žiedą;

R₁₉ yra H, žemesnysis alkilas, fenilas arba fenil-žemesnysis alkilas;

R₂₀ ir R₂₁ nepriklausomai vienas nuo kito, yra vienas iš šių grupių: fenilas, fenilas, pakeistas W-grupe, naftilas, naftilas, pakeistas W-grupe, indanilas, indenilas, tetrahidronaftalinas, benzodioksolilas, heteroarilas, heteroarilas, pakeistas W-grupe, heteroarilas su kondensuotu benzeno densuotu benzeno žiedu, žiedu, heteroarilas su konpakeistas W-grupe, ciklopropilas, kur heteroarilas reiškia kaip apibrėžta ankščiau.

Iš junginių, turinčių formulę I, vieną pageidautiną junginių grupę sudaro tokie, kuriuose R₂₁ yra fenilas, W-grupe pakeistas fenilas, indanilas, benzofuranilas, benzodioksolilas, tetrahidronaftilas, piridilas, pirazinilas, pirimidinilas, chinolilas arba ciklopropilas, kai W yra žemesnysis alkilas, žemesnysis alkoksilas, OH, halogenas, -N(R₃)(R₉), -NHC(O)OR₁₀, -NHC(O)R₁₀, NO₂, -CN, -N₃, -SH, -S (O) ₀_₂-žemesnysis alkilas, -COOR₁₉, -CON(R₈)(R₉) -COR,₂, fenoksilas, benziloksilas, -OCF₃, -CH=C(O)R₁₂ arba tretbutildimetilsililoksilas, kur R₈, R₉, R₁₀, R₁₂ ir F₁₉ turi reikšmes, kokios apibrėžtos formulei I. Kai W yra 2 ar 3 pakaitai, jie gali būti vienodi ar skirtingi.

Kita grupė pageidautinų junginių, turinčių formulę I, yra ta, kur R₂₀ yra fenilas arba W-pakeistas fenilas, kai W reikšmės yra kaip apibrėžta anksčiau R₂₁ radikalui.

Dar labiau pageidautini yra formulę I turintys junginiai, kuriuose R₂₀ yra fenilas arba W-grupe pakeistas fenilas, o R₂₁ yra fenilas, W-grupe pakeistas fenilas, indanilas, benzofuranilas, benzodioksolilas, tetrahidronaf tilas, piridilas, pirazinilas, pirimidinilas, chinolilas arba ciklopropilas; W yra žemesnysis alkilas, žemesnysis alkoksilas, OH, halogenas, -N(R₈)(R₉), -NHC (O) -OR₁₀, -NHC(O)R₁₀, -NO₂, -CN, -N₃, -SH, -S(O)₀_₂žemesnysis alkilas, -COOR_ig, -CON(R_a) (R₉) , -COR₁₂, fenoksilas, benziloksilas, -CH=CHC (O)R₁₂, -OCF₃ arba tretbutil-dimetilsiloksilas, kuriuose W yra 2 ar 3 pakaitai, jie gali būti tokie pat arba skirtingi, ir kur R_g, Rg, R₁₀, R₁₂, R₁₉ yra tokie, kaip apibrėžta formulei I.

Taip pat pageidautini yra formulę I turintys junginiai,

I I kuriuose R, yra -CH arba -C (OH) . Kitą pageidautinų junginių, turinčių formulę I, grupę sudaro tokie, kuLT 3595 B jriuose R₂ ir R₃ kiekvienas yra -CH₂-j 2, 3 arba 4, geriausia, kai u=v=2.

yra B-(CFI₂)_q- arba B-(CH₂) o u ir v suma yra R₄ geriausia, kai (CH₂)_r~, kur B, Z, g, e ir r yra kaip apibrėžta ankščiau. B, geriausia, kai yra

kur R₁₆ ir R₁₇ kiekvienas yra vandenilis, o R₁₅ - geriausia, kai yra H, OH, žemesnysis alkoksilas, ypač metoksi, arba halogenas, ypač chloras. Z pageidautina reikšmė yra -0-, e - nulis, r - taip pat nulis; q - pageidautina reikšmė yra 0-2. R₂₀ - geriausia, kai yra žemesnysis alkoksilas, ypač metoksi ir etoksi, OH ir -C(O)R₁₂, kur R₁₂ yra, geriausia, žemesnysis alkoksilas. R₂₁ pageidautinos reikšmės yra fenilas, žemesniuoju alkoksilu pakeistas fenilas, F-fenilas.

Ypač pageidautini yra tokie formulę I turintys jungiI I niai, kur R_x yra -CH- arba -C(OH)-, R₂ ir R₃ yra kiekvienas -CH₂ —, u=v=2, R₄ yra B-(CH₂)_q-, kur B yra fenilas arba fenilas, pakeistas žemesniuoju alkoksilu arba chloru, q yra 0-2, R₂₀ yra fenilas, OH-fenilas, žemesniuoju alkoksilu pakeistas fenilas arba žemesniuoju alkoksikarbonilu pakeistas fenilas, R₂₁ yra fenilas, žemesniuoju alkoksilu pakeistas fenilas arba F-fenilas.

Išradimas taip pat aprašo serumo cholesterino lygio pažeminimo žinduoliuose metodą, kurio esmė yra formulę I turinčio junginio efektyvaus kiekio panaudojimas. Tai yra, šiame išradime junginio panaudojimas kaip cholesterino kiekį mažinančio agento taip pat yra pateikiamas .

Iš kitos pusės, šis išradimas susijęs su vaistiniais preparatais, į kurių sudėtį įeina cholesterino kiekį mažinantis efektyvus junginio, turinčio formulę I, kiekis kartu su farmakologiškai priimtinu užpildu.

Dar vienas išradimo aspektas yra farmacinės kompozicijos, susidedančios iš cholesterino absorbcijos inhibitoriaus spirocikloalkilu pakeisto azetidinono efektyvaus kiekio, cholesterino biosintezės inhibitoriaus ir farmakologiškai priimtino nešiklio. Ir pagaliau, išradimas susijęs su įpakavimu, susidedančiu iš vienos talpos su efektyviu kiekiu cholesterino absorbcijos inhibitoriaus spirocikloalkilu pakeisto azetidinono farmakologiškai priimtiname nešiklyje ir atskiros talpos su efektyviu kiekiu cholesterino biosintezės inhibitoriaus farmakologiškai priimtiname nešiklyje.

Detalus išradimo aprašymas

Čia naudojamas terminas žemesnysis alkilas reiškia tiesios arba šakotos grandinės alkilą su 1 - 6 anglies atomais, o žemesnysis alkoksilas reiškia alkoksilo grupę su 1 - 6 anglies atomais.

Alkenilas reiškia tiesią ar šakotą anglies atomų grandinę su viena ar daugiau dvigubų jungčių, konjuguotą arba nekonjuguotą, o alkadienilas reiškia grandinę su dviem dvigubom jungtim.

Kur alkilo ar alkenilo grandinės jungia dvi kitas grupes ir tokiu būdu, yra bivalentės, naudojami alkileno ir alkenileno terminai.

Cikloalkilas reiškia sotų anglies ciklą, turintį nuo 3 iki 6 anglies atomų, o cikloalkilenas reiškia atitinkamą ciklą su dviems laisvais valentingumais, kuLT 3595 B io riame kitų grupių prijungimo vietos yra tokios, kad galima gauti visus padėties izomerus.

Halogenas reiškia fluorą, chlorą, bromą arba jodą.

Heteroarilo terminas apima visus tos heteroarilo grupės padėties izomerus, pavyzdžiui, 2-piridilas, 3-piridilas, 4-piridilas. Su benzenu kondensuoti heteroarilai yra radikalai, susidarę prijungiant fenilo radikalą prie heteroarilo ciklo gretimų anglies atomų, pavyzdys yra indolilo, chinolilo, chinazolinilo, chinoksalinilo, benzotriazolilo, indazolilo, benzoksazolilo, benzotinilo ir benzofuranilo radikalai.

Fenilenas reiškia dvivalentę fenilo grupę (turinčią dvi laisvas jungtis) kartu su orto, meta ir para pakaitais.

(Žemesnysis alkoksiimino) žemesnysis alikilas yra grupė (Cų-Cg žemesnysis alkoksilas)-N=CH(C_x-C₅ žemesnysis alkilas). Žemesnysis alkandioilas yra radikalas, turintis formulę -0C(0) (CH₂) x_₄C (O) OH, o žemesnysis alkil-žemesnysis alkandioilas reiškia radikalą OC(O) (CH₂) i-₄C (O)O-(žemesnysis alkilas) .

R₇-benzilas ir R₇-benziloksilas reiškia benzilo ir benziloksilo radikalus su pakaitais benzeno žiede.

Išradime aprašyti junginiai turi, mažiausiai, vieną asimetrinį anglies atomą, ir todėl visi izomerai, įskaitant ir diastereomerus ir sukimo izomerus, trak-tuojami kaip išradimo dalis. Išradimas apima d ir 1 izomerus tiek grynoje formoje, tiek mišiniuose, iškaitant raceminius mišinius. Izomerai gali būti pagaminti pagal įprastines metodikas arba naudojant pradinius enantiomerus, arba išskiriant formulę I turinčio junginio izomerus. Izomerai taip pat gali būti geometriniai, kai u

molekulėje yra dviguba jungtis. Visi tokie geometriniai izomerai priskiriami šiam išradimui.

Tų išradime aprašytų junginių atveju, kai R₄ nėra N, yra galimi mažiausiai du diastereornerai. Formulės IA ir IB atspindi struktūras, apibrėžtas kaip diastereomeras A , kuriame laktame karbonilo grupė ir R₄ yra syn padėtyje, ir diastereomeras B, kuriame laktamo karbonilo grupė ir R₄ yra anti, atitinkamai

E,

5' i cl (E₂)_v // ^H5

-4 į 5

V? k- ’

-Z ^E21

R.

/ 'R.

IA

IB kuriose R₅ yra vandenilis, žemesnysis alkilas, fluoras, hidroksilas, fenilas arba R₁₅ - pakeistas fenilas, o R₂, R₃, R₄, 5R₁₅, R₂₀, R₂j, u ir v yra kaip apibrėžta ankščiau .

Turintys patyrimą šioje srityje sutiks, kad kai kurių formulę I turinčių junginių vienas izomeras rodys didesnį farmakologinį aktyvumą negu kitas.

Išradime aprašytieji junginiai su amino grupe gali sudaryti farmakologiškai priimtinas druskas su organinėmis ir neorganinėmis rūgštimis. Rūgščių, tinkamų druskų sudarymui, pavyzdžiui yra druskos, sieros, fosforo, acto, azoto, citrinų, oksalo, malono salicilo, obuolių, fumannė, sukcininė, askorbino, maleino, metansulfo ir kitos gerai žinomos mineralinės ii' karboksi

-rūgštys. Druskos gaunamos supilant laisvą bazę su atitinkamu kiekiu pasirinktos rūgšties, kurios druską norime gauti. Laisva bazė gali būti regeneruota veikiant druską tinkamu praskiestu vandeniniu bazės tirpalu tokiu kaip praskiestas natrio bikarbonato tirpalas. Laisva bazė skiriasi nuo savo druskos kai kuriomis fizikinėmis savybėmis, tokiomis kaip tirpumas poliariniuose tirpikliuose, bet, antra vertus, druska ir bazė ekvivalentiškai atitinka išradimo tikslus.

Kai kurie išradimo junginiai yra rūgštiniai (t.y., tie junginiai, kurie turi karboksilo grupę). Šie junginiai sudaro farmakologiškai priimtinas druskas su neorganinėmis ir organinėmis bazėmis. Tokių druskų pavyzdžiai yra natrio, kalio, kalcio, aliuminio, aukso ir sidabro druskos. Čia taip pat įeina farmakologiškai priimtinų aminų druskos, tokios kaip amonio, alkilaminų, hidroksilaminų, N-metilglukamino ir pan.

Šiame išradime siūlomi cholesterino biosintezės inhibitorių mišiniai turi savyje HMG CoA reduktazės inhibitorius, tokius kaip lovastatiną, pravastatiną, fluvastatiną, simvastatiną ir CI-981; HMG CoA sintetazės inhibitorius, pavyzdžiui, L-659, 699 ( (E,E-ll-[ 3’R(hidroksimetil)-4'-okso-2'R-oksetanil] -3, 5, 7R-trimetil-2,4-undekadienoinė rūgštis); skvaleno sintezės inhibitoriai pavyzdžiui, NB-598 ((E)-N-etil-N-(6,6-dimetil-2-heptan-4-inil)-3-[ (3,3'-bitiofen-5-il)metoksi] fenilmetanamino hidrochloridas). Pageidautini HMG CoA reduktazės inhibitoriai yra lovastatinas, pravastatinas ir simvastatinas.

Išradime aprašyti junginiai, turintys I formulę, kuriuose R_lz R₂, R₃, R₄, R₂₀, R₂₁, u ir v yra tokie, kaip apibrėžta aukščiau, gali būti gauti žinomais metodais kaip parodyta schemose A - F:

u

Schema A:

r₁._(r₉)

2⁷v

1) oksalilo chloridas

II

COOH

R.

*20

N , (alkil)jN

III

Karboksi rūgštis (II formulė) gali būti paversta į atitinkamą chloranhidridą virinant su grįžtamu šaldytuvu pridėjus oksalilo chloridą inertiniame tirpiklyje, tokiame kaip CH₂C1₂. Rūgšties chloranhidridas po to virinamas su iminu (III) inertiniame tirpiklyje, tokiame kaip CH₂C1₂, heptanas arba toluenas, esant trialkilaminui (t.y., (alkil)₃N), tokiame kaip trietilaminas, tributilaminas ar diizopropiletilaminas. Paprastai šiame procese gaunami visi I formulę turintys diastereomerai.

Schema B:

OH

W-(r₂)_v (Rp 3 u

0'

R.

R, .(R_P) ^K 2' v

RnMgX
(R,)..
	2 U
	z z/	-1

0' /*20

IV

R.

la

IV formulę turintis keto-azetidinonas gali būti paverstas į la formulę turintį karbinolį veikiant Grinjaro reagentu R₄MgX, kur R₄ yra kaip apibrėžta ankščiau, o X yra halogenas, toks kaip bromas, chloras ar jodas.

Schema C:

IsOH/toluenas arba CH₃O₂CNSO₂NEt₃

U — (H,)

2'v

- ^N\ ^{0 X}P,

Ib (kur R_x - R₂ = -CH=CH-] paverčiamas į olefiną Ib, R₂ sudaro dvigubą jungtį

I formulę turintis karbinolis kuriame R_x ir greta esantis (kitos R₂ grupės irgi gali būti) dehidratuojant švelnia 15 rūgštimi tokia kaip p-toluensulforūgštimi (p-TsOH) bevandenėje terpėje, t.y., naudojant tolueną kaip tirpiklį, arba veikiant dehidratuojančiu agentu tokiu kaip (metoksikarbonilsulfamoil)-trietilamonio hidroksido vidinė druska.

Schema D:

H₂ ar ir _Ib -Į

Pd/C arba 25

Ir[ (cikloheks) ₃P] [ COD] [Py] Pf₆

Olefinas Ib redukuojamas vandeniliu, dalyvaujant tinkamam katalizatoriui, tokiam kaip paladžio arba iridžio druska, ir gaunamas norimas azetidinonas I. Kai naudojama iridžio druska, produktai pirmiausia turi antistereochemiją, IB.

Ii

Schema E:

'20

VI

p-TsOH, toluenas, H,0 VI ------------------_IV

Karboksirūgšties esteris V, kur R₂₂ yra žemesnysis alkilas, toks kaip etilas, arba chiralinė grupė, tokia kaip mentilas arba 10-(diizopropilsulfonamido)-izobornilas, veikiami stipria baze, tokia kaip ličio diizopropilamidas (LDA) tinkamame tirpiklyje, tokiame kaip tetrahidrofuranas (THF) -78°C temperatūroje. Pridedama imino III, ir reakcijos mišinys maišomas -78°C temperatūroje tam tikrą laiką, t.y., vieną valandą, po to paliekama sušilti iki kambario temperatūros. Produktas VI išskiriamas naudojant įprastinius gryninimo metodus. Kai esterinė grupė R₂₂ yra chiralinė, produktas ne racematas. Apsauginė ketalio grupė pašalinama veikiant švelnia rūgštimi, tokia kaip p-TsOH ir gaunamas ketoazetidinonas IV.

Schema F:

^XCOOH

1) C1COCOC1 2) >-R_2q

IV

VII

III

Iš ketorūgšties VII, veikiant ją C1COCOC1 ir po to reaguojant su iminu III, kaip aprašyta schemoje A, gaunamas keto-azetidinonas IV.

Ankščiau aprašytose schemose naudojami pradiniai junginiai - karboksirūgštys ir iminai II, III, V ir VII yra gerai žinomi ir gali būti pagaminti pagal žinomas metodikas. Tipiškos įvairių karboksirūgščių gavimo schemos yra aprašytos žemiau metodikose 1-6.

Funkcinės grupės, kurios nedalyvauja ankščiau aprašytuose virtimuose, gali būti apsaugotos įprastinėmis apsauginėmis grupėmis, kurios po reakcijos gali būti pašalintos įprastiniu būdu. Lentelėje 3 išvardintos kai kurios tipiškos apsauginės grupės:

I

Blokuojama grupė

Blokuojama ir blokuojanti grupė

-COOH

-COOalkyl, -COObenzyl, -COOphenyl

7NH ^NCOalkyl, J/NCObenzyl, '/NCOphenyl •NCH₂OCH₂CH₂Si (CH₃) ₃ /NC (O)OC (CH₃)

CH;

:N-benzyl, 'jNSi (CH₃) ₃, NSi-C(CH)₃

CH;

-NH-OH

Λί

CH;

~OCH₃, -OSi(CH₃)₃, -OSi-C(CH)₃ -OC(O)alkyl

CH;

Mes nustatėme, kad šiame išradime aprašyti junginiai mažina serumo lipidų, tame tarpe serumo cholesterino, kiekį. Nustatyta, kad šio išradimo junginiai inhibuoja cholesterino absorbciją žarnyne ir žymiai sumažina kepenų cholesterino esterių susidarymą gyvuliukuose. Taigi, šio išradimo junginiai savo sugebėjimo inhibuoti esterinimą ir/arba cholesterino absorbciją žarnyne dėka yra cholesterino kiekį mažinantys agentai, tokiu būdu, juos galima naudoti žinduolių, ypač žmonių, aterosklerozės profilaktikai ir gydymui.

.Formulę I turinčių junginių aktyvumas in vivo nustatomas tokiu būdu:

Hipolipideminio agento in vivo nustatymo metodas naudojant hiperlipideminį žiurkėną

Žiurkėnai paskirstomi į grupes po šešis ir gauna kontroliuojamą cholesterino kiekį turintį maistą. Maisto sunaudojimas sekamas siekiant nustatyti cholesterino suvestinę priklausomai nuo tiriamų junginių. Tiriamas junginys duodamas gyvuliukams vieną kartą per dieną pradedant maitinti. Oralinė dozė yra 0,2 ml kukurūzų aliejaus (kontrolinei grupei) arba tiriamo junginio tirpalas (ar suspensija) kukurūzų aliejuje. Blogos fizinės būklės ar besigaluojantys gyvuliukai numarinami. Po septynių dienų gyvuliukai dekapituojami, prieš tai anestazavus ketamino injekcija. Kraujas surenkamas į mėgintuvėlius su EDTA plazmos lipidų analizei, o kepenys išpjaunamos audinių lipidų analizei. Duomenys pateikiami kaip lipidų kiekio sumažėjimo procentai lyginant su kontrole.

Šis išradimas taip pat susijęs su farmacinėmis kompozicijomis, susidedančiais iš I formulę turinčio junginio ir farmakologiškai priimtino nešiklio. I formulę turintys junginiai gali būti skiriami bet kokia įprastine dozavimo forma, geriausia oraliniu būdu, tokia kaip kapsulės, tabletės, milteliai, dražė, suspensija ar tirpalas. Farmacinės kompozicijos gali būti pagamintos naudojant įprastinius farmakologiškai priimtinus priedus ir įprastines metodikas. Tokie farmakologiškai priimtini priedai apima netoksiškus užpildus, surišiklius, dezintegratorius, buferius, prezervantus, antioksidantus, tepalines medžiagas, kvapiąsias medžiagas, sutirštintojus, dažančias medžiagas, emulsiklius ir panašiai .

Formulę I turinčio junginio kasdieninė dozė yra nuo maždaug 7 iki maždaug 30 mg/kg kūno svorio per dieną. Vidutiniško kūno svorio - 70 kg atveju, dozė yra apie 500 - 2000 mg per parą, duodama iš karto ar padalinus ją i 2 - 4 dalis. Tačiau tiksli dozė nustatoma stebint gydytojui ir priklauso nuo paskirto junginio veiklumo, paciento amžiaus, svorio, būklės ir reakcijos.

Toliau seka pradinių karboksirūgščių ir naujų formulę I 10 turinčių junginių sintezės pavyzdžiai. Išvardinta stereochemija yra santykinė, jei nepažymėta kitaip.

Sintezė. 4-fenil-cikloheksankarboksirūgštis

1 stadija: 30 g 4-fenil-cikloheksanono ir 36,9 g tozilmetilizocianato mišinys 800 ml dimetoksietano atšaldomas ledo-acetono vonioje. Pridedama 38,7 g kalio tret-butoksido tirpalas 300 ml dimetoksietano ir 300 ml tret-butanolio. Reakcijos mišinys maišomas 4 vai, išpi20 lamas i vandeni, ir produktas ekstrahuojamas etilo acetatu (EtOAc). Organinis sluoksnis atskiriamas, sukoncentruojamas ir naudojamas 2 stadijoje negrynintas.

stadija. 1 stadijos produktas (32,8 g) ištirpinamas

240 ml CH₃OH, pridedama 800 ml vandens, 95 g Ba(OH)₂ ir

7,8 g NaOH. Reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 24 vai. Didžioji dalis CH₃OH nudistiliuojama vakuume, ir vandeninis tirpalas ekstrahuojamas eteriu (Et₂O) . Vandeninis sluoksnis atskiriamas, parūgštinamas su kone. HCl, ir produktas išekstrahuo j amas Et₂O. Sukoncentravus eterinį tirpalą, gaunama 17,6 g norimo produkto.

Panašiai 4-fenil-4-metilcikloheksankarboksirūgštis gau35 narna iš 4-fenii-4-metil-cikloheksanono.

Sintezė. 4-(4-chlorfenil)-cikloheksankarboksirūgštis stadija. 5,9 ml 4-chlorfenilmagnio chlorido 1 M tirpalas lėtai sulašinamas į 1,0 g 4-okso-cikloheksankarboksilato tirpalą Et₂O 0°C temperatūroje. Po 1 vai. reakcijos mišinys išpilamas į 1 N HCl ir ekstrahuojamas Et₂O. Organinis sluoksnis atskiriamas, praplaunamas vandeniu, išsūdomas ir, sukoncentravus, gaunama 1,75 g etil-4-(4-chlorfenil)-4-hidroksi-cikloheksankarboksilato, kuris naudojamas toliau negrynintas.

stadija. 1 stadijos produktas (1,75 g) 100 ml THF veikiamas 25 ml 40 % H₂SO₄, reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 5,5 vai. Didžioji dalis tirpiklio nugarinama vakuume, reakcijos mišinys praskiedžiamas vandeniu ir ekstrahuojama Et₂O. Organinis sluoksnis atskiriamas ir, sukoncentravus, gaunama 1,36 g 4-(4c'nlorfenil) -cikloheks-3-enkarboksirūgšties.

stadija. 2 stadijos produktas (1,36 g) redukuojamas EtOAc tirpale virš 10 % Pd/C vandeniliu (50 psi) 14 vai. Nufiltravus katalizatorių ir sukoncentravus tirpalą, gaunama 1,36 g norimo junginio.

Panašiai gaunama 4-(4-metoksifenil)-cikloheksankarboksi rūgštis.

Sintezė. 4-cikloheksil-cikloheksankarboksirūgštis

4-bifenilkarboksirūgšties 10 g tirpalas 75 ml EtOH ir 30 ml EtOAc redukuojamas virš 5 % rodžio/aliuminio katalizatoriaus (7 g) vandeniliu (60 psi) 8 dienas. Nufiltravus katalizatorių ir sukoncentravus tirpalą, gaunama 9,92 g norimo produkto.

II

Sintezė. 4-benzil-cikloheksankarboksirūgštis stadija. Tereftalio rūgšties monometilo esterio 12,6 g tirpalas redukuojamas taip, kaip aprašyta 3 sintezėje, ir gaunamas 1, 4-cikloheksandikarboksirūgšties monometilo esteris (12,64 g) . Nevalytas produktas naudojamas kitoje stadijoje.

stadija. 1 1 stadijos produkto 3,0 g tirpalą 15 ml

CH₂C1₂ pridedama 4,1 g C1COCOC1, ir mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 1,5 vai. C1COCOC1 perteklius nudistiliuoj amas vakuume, o produktas ištirpinamas benzene. Reakcijos mišinys šaldomas ledo vonioje ir lėtai pridedama 4,74 g A1C1₃. Reakcijos mišinys maišomas per naktį kol sušyla iki kambario temperatūros, ir išpilamas į kone. HCl-ledo mišinį. Produktas ekstrahuojamas eteriu, organinis sluoksnis atskiriamas, praplaunamas vandeniu, išsūdomas, sukoncentravus, gaunama 3,9 g 4-(4-benzoi1)-cikloheksan-metil-karboksilato.

stadija. 2 stadijos produkto 2,5 g tirpalas 15 ml

EtOAc ir 50 ml acto rūgšties redukuojamas virš 10 %

Pd/C katalizatoriaus (0,3 g) vandeniliu (60 psi) 22 vai. Katalizatorių nufiltravus, reakcijos mišinys praskie25 džiamas vandeniu, ir produktas ekstrahuojamas Et₂O. Organinis sluoksnis atskiriamas ir, sukoncentravus, gaunama 2,46 g 4-(α-hidroksibenzil)-cikloheksan-metilkarboksilato mišinio.

4 stadija. 3 stadijos produkto 2,46 g ištirpinama 100 ml

THF ir veikiama 25 ml 40 % H₂SO₄, reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 5 vai, po to išpilamas į didesnį vandens kiekį ir esktrahuoj amas EtOAc. Organinis sluoksnis atskiriamas, sukoncentruojamas, nevaly35 tas mišinys redukuojamas virš 10 % Pd/C (0,25 g) vandeniliu (60 psi) per naktį. Nufiltravus katalizatorių ir sukoncentravus tirpalą, gaunama 2,42 g norimo produkto.

.5 sintezė. 4-(2-feniletil)-cikloheksankarboksirūgštis stadija. Į 0,37 g Mg ir 50 ml THF mišinį lėtai pridedama 2,6 g 2-feniletilbromido ir virinama su grįžtamu šaldytuvu 4 vai. Tirpalas atšaldomas iki kambario temperatūros ir supilamas į 2,4 g 4-okso-cikloheksanetilkarboksilato tirpalą 50 ml THF. Po 2 vai reakcijos mišinys išpilamas į pusiau prisotintą NH₄C1 tirpalą ir ekstrahuojama EtOAc. Produktas dalinai išvalomas sili10 kagelio kolonėlėje, eliuojant EtOAc. Produktas ištirpinamas 100 ml toluolo, paveikiamas p-TsOH ir virinamas su grįžtamu šaldytuvu, aceotropiškai nugarinant vandenį. Reakcijos mišinys atšaldomas, praplaunamas sočiu NaHCO₃ tirpalu ir sukoncentruojamas. Produktas valomas silikagelio kolonėlėje, eliuojant CH₂C1₂ ir gaunama 0,45 g 4-(2-fenil-etil)-cikloheks-3-en-etilkarboksilato ir 0,71 g 1-(2-fenil-etil)-2-oksabiciklo [2.2.2] oktan-3-ono. Pastarasis ištirpinamas EtOH, paveikiamas katalitiniu kiekiu kone. HCl ir virinamas su grįžtamu šaldytuvu per naktį. Reakcijos mišinys praskiedžiamas vandeniu ir ekstrahuojama EtOAc. Organinį sluoksnį sukoncentravus, dar gaunama 0,88 g 4-(2-fenil-etil)-cikloheks-3-enetilkarboksilato.

2 stadija. Į 1 stadijos produkto 1,33 g tirpalą 40 ml

EtOAc pridedama 10 % Pd/C (0,2 g) ir hidrinama per naktį esant psi spaudimui. Katalizatorių nufiltravus ir sukoncentravus reakcijos mišinį, gaunama 1,26 g 4-(2fenil-etil)-cikloheksan-etilkarboksi-lato.

stadija. į 2-os stadijos produkto 1,26 g tirpalą 20 ml MeOH pridedama 5 ml vandens, 0,61 g LiOH ir maišoma per naktį kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys praskiedžiamas vandeniu ir ekstrahuojamas Et₂O. Vandeninis sluoksnis parūgštinamas kone. HCl ir ekstrahuojamas EtOAc. Organinis sluoksnis atskiriamas, praplaunamas u

vandeniu, išsūdomas ir, sukoncentravus, gaunama 1,06 g ¹ norimo junginio.

sintezė. 3-benzil-ciklobutankarboks.i rūgštis stadija. Dietil-2-benzilmalonato 20 g tirpalas 300 ml Et₂O lėtai sulašinamas į LiAlH₄ (6 g) 300 ml Et₂O, po to reakcijos mišinys virinamas 14 vai. ir atsargiai pašarminamas 4 N NaOH, kad neiškristų nuosėdos, tada ekstrahuojama EtOAc. Organinis sluoksnis sukoncentruojamas ir produktas gryninamas silikagelio kolonėlėje, eliuojant EtOAc. Gaunama S, 45 g 2-benzil-l,3propandiolo.

2 stadija. Į 1 stadijos produkto 5 g tirpalą 200 ml

CH₂C1₂ su 21 g CBr₄ 0^c'C temperatūroje lėtai pridedama

17,4 g (C₆H₅)₃P. Reakcijos mišinys maišomas per naktį ir paliekamas sušilti iki kambario temperatūros. Tirpiklis nugarinamas vakuume, nevalytas produktas ištrinamas pentane, nufiltruojamas, filtratas sukoncentruojamas ir likusi dalis gryninama silikagelio kolonėlėje, eliuojant heksanu; gaunama 5,47 g 2-benzil-l,3-propandibromido.

3 stadija. Į 0,514 g NaH 75 ml dimetilformamido (DMF) kambario temperatūroje pridedama 3 g dietilmalonato. Po 1 vai reakcijos mišinys dar 1 vai kaitinamas 100°C temperatūroje, po to atšaldomas iki kambario temperatūros, pridedama 5 g 2-os stadijos produkto 25 ml DMF ir mai30 šoma 2,5 vai kambario temperatūroje, o po to dar 2 vai 150°C temperatūroje. Reakcijos mišinys atšaldomas iki kambario temperatūros, pridedama 0,514 g NaH, palaikomas 0,5 vai ir po to kaitinamas 150°C temperatūroje per naktį. Atšaldžius, reakcijos mišinys išpilamas i didesnį vandens kiekį ir ekstrahuojama EtOAc. Organinis sluoksnis atskiriamas, praplaunamas vandeniu ir sukoncentruojamas. Produktas gryninamas silikagelio kolone24

Įėję, eliuojant EtOAc: heksano (1:9) mišiniu. Gaunama 3 g (3-benzil)-ciklobutil-1,1-dikarboksilato.

stadija. Į 3 stadijos produkto 3 g tirpalą 20 ml EtOH pridedama 5 ml vandens, 2,9 g KOH ir virinama su grįžtamu šaldytuvu per naktį. Reakcijos mišinys praskiedžiamas vandeniu ir ekstrahuojamas Et₂O. Vandeninis sluoksnis parūgštinamas kone. HCl ir ekstrahuojama CH₂C1₂. Atskirtas organinis sluoksnis sukoncentruojamas ir gaunama 2,31 g 3-benzil-ciklobutil-l,1-dikarboksirūgšties.

stadija. 4 stadijos produkto 2,31 g kaitinama 170180°C temperatūroje vakuume (60-70 mm) 1,5 vai ir gaunama 1,85 g norimo junginio.

Panašiai 2-(2-feniletil) malonatas paverčiamas į 2-(2feniletil) ciklobutankarboksirūgštį.

sintezė (R) arba (S) stadija. 0,028 mol (4,4 g) 4-karbometoksikloheksanono, 0,056 mol (3,2 ml) HOCH₂CH₂OH ir katalitinis kiekis p-TsOH virinama toluene su grįžtamu šaldytuvu 4 vai. pastoviai pašalinant vandenį. Atšaldoma iki kambario temperatūros, organinis sluoksnis praplaunamas vandeniu, džiovinamas virš MgSO₄; išgarinus, gaunamas ketalis. Ketalis ištirpinamas 80 ml MeOH su 5,6 g KOH ir maišoma kambario temperatūroje per naktį. Tirpiklis sausai nugarinamas, liekana ištirpinama 100 ml Et₂O.

Parūgštinama 1 N HCl iki pH 2. Ekstrahuojama Et₂O (3x100 ml) , išdžiovinama virš MgSO₄ ir, nugarinus tirpiklį, gaunama 4,0 g 4-cikloheksanonkarboksirūgšties etilen ketalio.

stadija. 1,8 mmol (0,344 g) 1-os stadijos produkto ir

1,8 mmol (0,570) 10-(diizopropilsulfonamido)-izoborneolio pridedama į 2,7 mmol (0,556 g) DCC, 2,7 mmol (0,330 g) dimetilaminopiridino (DMAP) ir 0,003 g DMAP HCl tirpalą 5 ml CH₂C1₂. Maišoma kambario temperatūroje per naktį, praskiedžiama 150 ml Et₂O ir filtruojama. Filtratas sukoncentruojamas vakuume, esteris gryninamas chromatografuojant silikagelyje (eliuentas - 30 % EtOAc heksane) ir gaunama 0,508 g gryno esterio.

stadija. Iš 0,23 ml (CH₃) ₂CH₂ NH ir 1,6 M (1,03 ml) CH₃(CH₂)₃Li heksane pagaminamas LDA tirpalas 5 ml THF, atšaldomas iki -78°C ir į jį pridedamas 2 stadijos produkto tirpalas 5 ml THF. Maišoma -78°C temperatūroje

1,5 vai, po to pridedama 1,32 mmol (0,278 g) N-(4-metoksi-benzilidin)anilino tirpalas 5 m.1 THF. Šis mišinys maišomas 1 vai -78°C temperatūroje ir dar 1 vai kambario temperatūroje. Reakcija sustabdoma įpylus 20 ml 10 % vandeninio KHSO₄ tirpalo, ekstrahuojama EtOAc (3x20 ml), organinis sluoksnis džiovinamas virš MgSO₄ir tirpiklis nugarinamas. Gryninama chromatografuoj ant silikagelyje (eliuentas - 40 % EtOAc heksane) ir gaunama 0,266 g produkto.

stadija. 3 stadijos produktą maišant acetono - 3 N HCl mišinyje (5:1) pernakt, gaunama 0,21 g norimo junginio. Jei 2 stadijoje buvo naudotas 10-(diizopropilsulfonamido)izoborneolis, gautas iš (-) -10-kampano-sulfochlorido, tai galutinis produktas turės (S)-konfigūraciją .

sintezė

och₃ och₃ stadija. Į 0,0169 mol (2,63 g) 3-oksociklopentanetilkarboksilato tirpalą 50 ml benzolo pridedama 0,0338 mol (2,10 g) HOCH₂CH₂OH ir 0,0034 mol (0,85 g) piridino tozilato. Virinama su grįžtamu šaldytuvu, šalinant vandenį, 2,5 vai. Tirpiklis nugarinamas vakuume, o likutis supilama į 100 ml Et₂O. Praplaunama sočiu Na₂CO₃ tirpalu ir sukoncentruojama iki geltonos alyvos. Gryninama chromatografuoj ant silikagelyje (eliuentas 40 % EtOAc heksane) ir gaunama 2,92 g ketalio esterio.

stadija. Reaguojant 1 stadijos produkto 0,0015 mol (0,30 g) 1,2 ekvivalento LDA tetrahidrofurane ir N-(4metoksibenzilidin)-anilinu kaip aprašyta 7 sintezės stadijoje, gaunama 0,52 g azetidinonų diastereomerų mišinio. Šiuos diastereomerus atskiria chromatografuojant silikagelyje, eliuentas - 20 % EtOAc heksane, ir gaunama 0,16 g komponento A ir 0,22 g komponento B.

stadija. 2-os stadijos komponentas A (1,38 g) veikiamas vandeniniu HC1, kaip aprašyta 7 sintezės 4 stadijoje, ir gaunama 1,1 g rel (3R, 4R')-3-(4-metoksifenil)-2-fenil-2-azaspiro 3,4 oktan-1,6-diono. Panašiai iš komponento B gaunama rel (3R,4S)-3(4-metoksifenil) -2-fenil-2-azaspiro 3,4-oktan-l,6-dionas.

sintezė

Q

0,0323 mol (4,6 g) 4-cikloheksanonkarboksirūgšties tirpalas 50 ml CH₂C1₂ veikiamas 0,0648 mol (5,7 ml) C1COCOC1 kaip aprašyta toliau 1 pavyzdyje. Susidaręs rūgšties chloranhidridas, reaguoja su N-(4-metoksibenziliden)anilinu pagal metodiką, aprašytą 1 pavyzdyje, ir gaunama 10,03 g norimo junginio.

Panašiai, naudojant N-(4-metoksibenzilidin)-4(t-butildimetilsililoksi)aniliną, gaunamas:

0.

ir 1A pavyzdžiai

2,3-bis-(4-metoksifenil)-7-(4-chlorfenil)-2-azaspiro

3.5 nonan-l-onas

1,43 g C1COCOC1 pridedama į 2 sintezės produkto 1,34 g tirpalą 15 ml CH₂C1₂ ir virinama su grįžtamu šaldytuvu vai. Tirpiklis ir C1COCOC1 perteklius nugarinamas vakuume, Susidaręs rūgšties chloranhidridas ištirpinamas 5 ml CH₂CI₂ ir šis tirpalas pridedamas 1 1,35 g N-(4LT 3595 B metoksibenziliden)anizidino ir 1,25 g trietilamino (Et₃N) tirpalą 25 ml CH₂C1₂; virinama su grįžtamu šaldytuvu per naktį. Reakcijos mišinys išpilamas į 1 N HCl, ir produktas ekstrahuojamas CH₂C1₂. Organinis sluoksnis atskiriamas, praplaunamas sočiu NaHCO₃ ir sukoncentruojamas . Susidariusi medžiaga gryninama silikagelio kolonėlėje, eliuojant CH₂C1₂: heksano (95:5) mišiniu, ir gaunama:

_; 1) Norimo junginio diastereomeras A : 0,52g:, lyd. t.

166-167; mas-spektras: apskaičiuota 461, gauta 462; elementinė analizė: apskaičiuota: C=72,8; H=6,ll;

N=3,03. Rasta: C=72,72; H=6,ll; N=3,15.

IA) Norimo junginio diastereomeras B: 0,475 g:, lyd. t. 87-89; mas-spektras: apskaičiuota 461; gauta 462; elementinė analizė apskaičiuota: C=72,8; H=6,ll; N=3,03;

rasta: C=72,79; H=6,17; N=3,12.

Kiti panašiai gauti 2-azaspiro 3.5 nonan-l-onai ir 2azaspiro 3.3 heptan-l-onai išvardinti lentelėse: .

- (Rs)

Elem. analizė		CO ·< kO ·« ko ’tr co cn r· kO v co cn r- co • CO - K fO (X) ». S 32 r- ko ro 4~> Γ ko co cn cn X......Π3...... < U X S X O XZ,	CO kO ·. LO UO CN o kO UO K CO UO < r- kO • i—1 v . fO r-H *> Λί CO kO CO P CO kO CO cn cn X......9 · ·· P <OX2XUXX
ω S	r- CN RT E~CN • λ: co ·» O, · < &	r- CN *νΓ r- CN . ’šT Λί CO ·· o. · < et	co co co co • co 22 cn «· CL · C &
P O » 0 P}	s , 00 £ co ¹	' Γ- X	i
&	CO ~r 8 z	ro X 8 9 .	9
o rv et:	n X o o i	(Ό X o O 9	n X O O 9
»3· X	ό	ό	ό
1 gį 1	1 C\l OI re o I	1 CN CN m o 1	} CN (N pn O )
1 > (N £ 1	1 CN CN π: u 1	1 CN (N X O	1 CN CN □Ί U 1
*—\|	X u	X υ	X o
.į į O M	<1	X
N Ž	CN	CO	N’

I

i

Elem. analizė	03 lp lO cn CO iP LD 00 Ld • «—I k (0 k. k LP CO <0 PO -P rd kO W CO CO Ω0	co - CO „. <\\| iP CM 'Ό «· ip LP iP · · » CQ lp • · CO · P tH 24 r-f · O? .p 00 CO CO o oo co ω	Apsk.: 1
CL · · ·“ ·· » ·» cucc^tLusz	»-M ’V < (J 31 2 Ci U 2 2
CO s	co cn m Γ • O\ cn ω ·· CL · < ę£	CO cn m r• cn K cn to .. CL ’ < (X	r—l rH CM «tr r-t • r* to · · CL · < &	rH rH CM rH • «3¹ Λί CO ·· CL * < od
+> υ • o J	Λ ^0-1 S 2 ,-t	5 §	1	1
CM &	co X 8 0	n O O ό 1	0 1	0 i
O CM &	9	0 1 1	n o o 0 i	**? O o !
«=r &	ό	ό	6	ό
1 0’ gį t	t cu CM X O 1	1 CM CM cd o 1	1 CM CM Τ’ o 1	l CM □S' O t
1 > cm gd (	J CM CM X o 1	1 CM S dd o 1	1 cm CM cu o	1 CM d? o t
Oi	cu o	m u	m m υ	m m o o
į Φ « ω	<	m	<	ffi
N	cn	O :—1	rH <—1	CM rH

Elem. analizė	kO *. O ·» 'T M CM CO Γ- .. . o ·· · m o • kO · · rd kO · · j^r^koco-ur-koco cn cn	kO kO Csl CO CM σ> ·· r- ·· · o r-t • · · O rd kO · · Λί kO kO · 4_) [> kO CO m o co cn	kO «šT ko tr co r- co oo ·· · 00 CM ·· · CO VT • 00 · · rd co · i/>kDroorkOco cn cn	K . kO co . ko oo uo o r·- ·· · 00 CM ·· · 00 • 00 · · rd oo · · ^r^kOCO-Pr-kOcO cn cn
Ω-, · · ** *· cd ·« ·· ·· <uxzoiuxz	Mm ’ ’ * * · · (U ” ’’ <CX2XUX2	<UX2XUX2	<UX2XUX2
M S	m uo uo uo • Λί ω ·· & · < &>	LO uo UO uo • cn ·· Cl, · < &	r- CM ’T 00 CM • Λ! cn ·· α · < oi	r- CM oo CM cn ·· & · < oi
+j U • o d	00 “ -I	¹ r~ s 2 M ^1-1	ša ι-l ^M	Λ τ—1 ^1-1
CM	<*> g ό t	rj -L· 8 0 1	0 1	9
o CM &	CO O O o o 0 1	n Ū O O o ό t	n O O ό 1	m O o 0 1
'V oi	ό	0	ό 1 O co o	ό 1 O .•n O
1 3 & 1	1 CM <> o 1	CM CM s 1	1 CM 3 K u 1	1 <\J X⁴ o 1
CM Oi 1	t CM CM X o	1 CM CM δ t	k x“ u 1	1 CM □? O 1
o?	X υ	X u	X u	X o
Diaster.	C	m	<	m
N	CO r—1	r—t	U0 r—i	kO T^-1

Elem. analizė

i

1

HBMS Apsk. i 412.2277

R. : •412.2272

rx f? p s ' X

σ> <Q CN aj cn

00 o uO r- co ft .. < o

r-- sr

R. : C: 75,07;

r- rH o co

H: 6,0

N: 3,2

<o X

N: 3,

4-> co m &

CN 1-i ΤΓ

co

H

CN

rH

r-l

t—

«— %—1

CO

00

χΓ CN

<-i

to

r—{

i—1

CN

• 'tT

•

aJ

CO

Χί

24

4->

24

co ..

CO ··

CO co

co ··

a

d,

a ·

D. Π5

t4 j

< ci

<C ci

< oi

< ci

ci

u • 0 >-3)

1

I

SS

126- 130

167- 168

r—1 Oi &

n

A

O

A

j

V

M : 1

T

<O X

<O

co

ro

O CM |X

o ω

o ω JI

o o

I o o

OCH

P

p

P

v

T

V

1

Į

1 CJ

1

M· &

P

p

ΰ

T o P

P

U

i P

y

P

u

o

1

1 CM

<p gį 1

aj

K

re

u I

O I

a 1

o 1

i Csl

1 CM

i CM

1 CM

CM

cį 1

X

re

K

tC

o 1

y. 1

u 1

X

π

K

re

ei

u

o

u

Diaster.

<

ffl

C

CQ

N £

c

CQ

ao

Oi

O

Γ· !-1

[r—1

rH

CN

Elem. analizė	co ·* ·* co ·< o r* cm vO (N o co • m . » co lo · *» co X r n u r- <ώ co co oo CL......D...... < U I Z t J 3 Z		uo ··. ·. CO CM CO CO Z) O < kO CM . kO CO • co k rtf oo (0 co CL.......Π3...... < u i z k u i: z	Apsk. C: 81,85; H: 7,34; N: 3,29; Rasta C: 81,97; H: 7,34 N: 3,21
MS	Apsk. 431 R.: 432	Apsk. 427 R.: 428	Apsk. 427 R.: 428	LO CM *kT kO CM • CO · CL, · C &
L.t. °c	¹	¹ rr- ¹	£ f~ ¹	rl cn K
I~( CM Λ	9	CO X 8 9	co X 8 9	9
o CM &	n X O o 9	<n X o o 9	n X o o 9	n X O O 9
M· (X	Φ o	ό	6	1 Cl Tl X O ό
t P 1	1 CM CM K U 1	1 CM >—«- CM X u 1	1 CM a? u 1	1 CM CM s 1
’> o £ 1	1 CM 3 X o t	1 CM CM O	CM a? o 1	1 CM □ί S 1
•H CŪ	DC CJ	ac u	ac u	ac u
Dia- ster.	CQ	CQ	0Q
Pvz.	rH CM	* CM CM	* co CM	'kr CM

I

Elem. analizė	LO ·κ ♦·. θ' co «tr σ> R' tr o m Oj O J CM • !—1 «» · fO i~H » »- x co 4-> ω r o ω ω Cu......P...... < o s z z υ s z	90 ·-, O h /· ω cn o cn k o co v j—i ro • co v < m ω *. Λί > 90 m -u r- <o co ω o CU......G...... c u a: z z u i z	Apsk. C: 78,16; H: 6,07; N: 3,38 Rasta: C: 78,17; H: 6,09; N: 3,38
MS	tn CN o* <o CN • FT Λί (/) ·> P, ’ < Cd	Apsk. 414 R.: 415	’TT l-l KT LO • Γ-Η Λί RT CO X » C X
•ΧΊ	į tn Z	Jr r~ r· r—1 r—(
CN X	9	9	9
O CN &	n X O O 9	m X O o 9	cn X O O 9
cd	1 CM -oi X C ό	Φ o	Φ o
Ji g? 1	1 CN cn X O 1	1 CN CN 5 I	1 CN CN S 1
*> <N X 1	i CN S x u 1	1 ''N ' CN X u 1	1 CN ΓΝ X O 1
I—4 Cd	X u	K o	X o
Diaster.	ca	m	m
N £	tO CN	+ 90 CN	* r· CN

JI

Elem. analizė	CO ··. -v Lf) ·κ ςτ n <0 co r- uo kO CM * kO co • uo - ·. fO LO * - ^ir^uoco-pr-*Lnco to to O.......<3...... < U Ϊ Z d U Χ 2	ΓΟ k r- uo uo o ko ·· · uo ko ·» m • 1—1 · · fū rd -» » ^COkOC04-»COkpCO to to cr......<o...... < u a z oi υ x z	co σι uo o ko cm ·- · UO kO · · CO *šT ♦ i—1 · · Π3 Γ—t · · ^COkOCO-UOOkOCO to to cr......m...... < u i z d u z z
MS	Oi CM O CO « Λί CO ·· «§* oi	ro co co co • co to ·· <X · < &	co co co co • co to ·· JX · <
+J u • 0 3	Šg r-l	ώ “ ίΙΊ	Λ⁰⁰
f—4 Cs) &	9	9	9
O Cs) (Z	o X O o 9	JO -k. O O 9	r> -r O O 9
*r Λ	9 o	0	ό
1 □ 4—> <) gį 1	1 cs rs a: o 1	1 n? o I	1 cs δ 1
9 & 1	1 X o II — u 1	1 3? υ 1	J? δ 1
£	X u	z u
Diaster.	1		co
N (S	co CM	< σ\ CM	CQ » σ\ CM

(I

Elem. analizė	kO χ UO k p tr p n ld tr »» ' C\J t? ·· H?' • O · · ro o · · ^COCOCO-UCOCOCO ω ω	’CT kO v. Γ' p r ro c- oo ·· · Lf) CO ·· P P • σ> · · ąj o ΛίΓ^Γ^ΓΟ^Γ-Γ^-ΓΟ co co	1
ί-Μ * * · · 0 * · * <0X2 M O x Z	< O X Z X U X Z
S	ro O o • *tr λ: co ·· < i	1	,—1 kO co <-H kO • co co ·· a, · < (X
L.t. °C	Λ S	1	1
OJ &	9	Y	Y
O OJ Di	cn o o 0 1	cn O O 9	cn C O 0 1
	1 0	ό	ό
1 □ gį 1	CN X¹ o 1	1 OJ 04 § I	1 04 04 X o 1
9 c? 1	1 CN X¹ u 1	1 CN g 1	1 04 04 X o 1
T-l Oi	X u	X u	X o
Dia- ster.	m	<	m
N ž	CM CO	co co	tr ' co

vienas enantiomeras

Pavyzdžių 22 ir 23 enantiomeriniai junginiai gauti chromatografiškai išskiriant racematą CHIRACEL OD HPLC kolonėlėje, eliuojant heksano : izopraponolio (93:7) mišiniu, eliuavimo greitis 5 ml/min.

Pavyzdžių 26 ir 27 enantiomeriniai junginiai gauti chromatografiškai išskiriant racematą CHIRACEL OD HPLC kolonėlėje, eliuojant heksano : izopropanolio (95:5) mišiniu, eliuavimo greitis 5 ml/min.

pavyzdys : [ a) = -60,7° (CH₃OH) pavyzdys : [ a] = -58,1° (CH₃OH)

35A, 35B, 35C, 35D ir 35E pavyzdžiai

Į sintezės 7 produkto 3,28 mmol (1,1 g) tirpalą 20 ml Et₂O 0°C temperatūroje per 5 min sulašinamas 4-fluorfenilmagnio bromido 4,92 mmol (4,9 ml) tirpalas THF. Maišoma 0°C temperatūroje 1,5 vai, po to dar 3 vai kambario temperatūroje. Reakcija sustabdoma sočiu NaHSO₄tirpalu ir ektrahuojama EtOAc (3x30 ml). Organinis sluoksnis džiovinamas virš Na₂SO₄ ir, nugarinus tir1 piklį, gaunama 1,57 g nevalyto produkto, matografuoj ant silikagelyje; eliuentas (95:5). Gaunama 0,9 g ANTĮ izomero, lyd ir 0,27 g SYN izomero.

Gryninama chro- CH₂Cl₂:EtOAc t. = 168-169°C

Panašiai gaunami šie junginiai:

OH OH

lyd. t. = 94-95°C

433; gauta 416 (M-H₂O)

OH

MS apsk.: 429; gauta 412 (M-H₂O)

36, 36A, 36B, 37 ir 38 pavyzdžiai

Iš atitinkamų pradinių medžiagų pagal metodiką, analogišką aprašytai 35 pavyzdyje, gaunami šie junginiai:

lyd. t.. = 100,0-103,0°C lyd. t. --- 60,0-65,0' [ a)

D

-55,9° (CH₃OH) [ a)

24,2

D

52,0 (Ci-hOH) vienas enantiomeras vienas enantiomeras

39, 40 40A pavyzdžiai

stadija: 0,08 p-TsOH pridedama į 35 pavyzdžio produkto 0,5 g tirpalą ir maišoma 60°C temperatūroje virš 4A sietų 3,5 vai. Nufiltravus mišinį per celitą, praplaunama sočiu NaHCO₃ tirpalu, išdžiovinama virš Na₂SO₄ir, nugarinus tirpiklį, gaunamas 7-(4-fluorfenii)-7hidroksi-3- (4-metoksifenil )-2-fenil-2-azaspiro[ 3.5] non6-en-l-onas, kurį galima naudoti 2 stadijoje nevalytą ar išgrynintą chromatografuoj ant silikagelyje.

stadija. Į stadijos produkto 1 mmol (0,415 g) tirpalą 15 ml CH₂C1₂ pridedama 0,05 mmol (0,010 g) (tricikloheksilfosfin)-(1,5-ciklooktadien)-(piridin)iridžio heksaf luorf o'sfato. Maišoma leidžiant H₂ 1 atm slėgiu kambario temperatūroje 52 vai. Mišinys nufiltruojamas per silikagelio granules, eliuojant CH₂C1₂, ir gaunama 0,161 g norimo junginio, lyd. temp. = 146-147°C. MS apsk.: 415; gauta: 415.

Panašiai, tik naudojant 10 % Pd/C hidrinimo katalizatorių, 38 pavyzdžio junginys panaudojamas kaip pradinė medžiaga šiems junginiams gauti:

lyd. t. =-- 102-103°C

Cl mas-spektras, M/z(intensyvumas): 398 (100, M'), 279 (13), 211 (18).

41, 42 ir 42A pavyzdžiai

Iš 8 sintezės produkto pagal 35 pavyzdžio ir 39 pavyzdžio 1 stadijos metodiką gaunamas 41 pavyzdžio junginys. Iš jo apdorojus pagal 39 pavyzdžio 2 stadijos metodiką, gaunami 42 ir 42A pavyzdžių junginiai:

lyd. t. = 67,0-69,0°C

42A

lyd. t. = 99-101°C lyd. t. = 102,0-103,0°C

43A ir 43B pavyzdžiai

Iš 7 sintezės produkto pagal 35 pavyzdžio ir 39 pavyzdžio 1 ir 2 stadijų metodikas gaunami 43A ir 43B pavyzdžių junginiai:

43A

43B

[ a] |° = -28,3 (MeOH) vienas enantiomeras vienas enantiomeras

44A ir 44B pavyzdžiai

44B pavyzdžio junginio 0,693 mol (0,31 g) ištirpinama ml

CH₂C1₂ -78°C temperatūroje m ir per 2--3 min sulašinama

1,09 mmol (0,145 ml) dietilaminosieros trifluorido. Mišinys maišomas 2 vai temperatūroje, po to neutralizuojamas ledu atšaldytu Na.HCC^ sočiu ekstrahuojama CH₂C1₂ (2x10 ml). Apjungti virš Na₂SO₄ ir sukoncentruojami chromatografuoj ant silikagelyje, ir gaunamas grynas SYN diastereomeras (0,146 g) ir negrynas ANTĮ diastereomeras {0,72 g). Pastarasis išvalomas preparatyvinės plonasluoksnės chromatografijos būdu 20 x 20 cm silikagelio plokštelėse, eliuojant CH₂C1₂, ir gaunama 0,026 g gryno ANTĮ diastereomero.

sluoksniai džiovinami iki alyvos. Gryninama tirpalu ir organiniai

Toliau pateikiami šiame išradime naudojamo dozavimo pavyzdžiai. Kiekvienu atveju terminas aktyvus junginys reiškia formulę I turintį junginį.

į

Pavyzdys A

Tabletės

Nr. Sudėtinė dalis mg/tabletei mg/tabletei

1.	Aktyvus junginys	100	500
2.	Laktozė USP (pagal JAV farmakopėją)	122	113
3.	Kukurūzų krakmolas, maistinis, 10 % pasta išvalytame vandenyje	30	40
4 .	Kukurūzų krakmolas, maistinis	45	40
5.	Magnio stearatas	3	7

Viso: 300 700

Gamybos metodika

Sudėtinės dalys Nr. 1 ir Nr. 2 maišomos tinkamame mikseryje 10 - 15 min. Mišinys granuliuojamas su sudėtine dalimi Nr. 3. Drėgnos granulės, jei reikia, smulkinamos per sietą (t.y., 1/4, 0,63 cm). Drėgnos granulės išdžiovinamos. Išdžiovintos granulės, jei reikia, persijojamos, sumaišomos su sudėtine dalim Nr. 4 ir maišomos 10 - 15 min. Pridedama sudėtinė dalis Nr. 5 ir maišoma

1-3 min. Mišinys supresuojamas į reikiamo dydžio ir svorio tabletes tam tikrame tabletavimo įrenginyje.

Pavyzdys B

Kapsulės

Nr.	Sudėtinė dalis	mg/tabletei	mg/tabletei
1 .	Aktyvus junginys		100	500
2.	Laktozė USP (pagal JAV farmakopėją)	106	123
3.	Kukurūzų krakmolas,	maistinis	40	70
4 .	Magnio stearatas NF		4	7

Viso:

250

700

Gamybos metodika

Maišyti sudėtines dalis Nr. 1, 2 ir 3 tinkamame maišytuve 10 - 15 min. Pridėti sudėtinę dali Nr. 4 ir maišyti 1-3 min. Mišiniu užpildyti tinkamas dviejų dalių kietas želatinines kapsules tam tikrame kapsuliavimo įrenginyje.

Naudojant ankščiau aprašytą testavimo metodiką, pavyz10 džiuose aprašytiems junginiams gauti šie duomenys in vivo: (duomenys pateikiami kaip pakitimas procentais,

t.y., cholesterino esterių kiekio sumažėjimas procentais, palyginus su kontrole, tokiu būdu, neigiami skaičiai rodo teigiamą lipidų sumažėjimo efektą):

Pvz .	Pakiti-	Dozė	Pvz .	Pakiti-	Dozė	Pvz .	Pakiti-	Dozė
Nr.	mas, %	mg/kg	Nr.	mas, %	mg/kg	Nr.	mas, %	mg/kg
1	-25	50	18	0	50	3 5A	0	10
1A	-89	50	19	-43	50	35B	-93	10
2	-17	50	20	0	50	35C	-31	10
3	-87	50	21	-92	50	36	-92	10
4	0	50	22	-		36A	-85	3
5	-95	50	23	-			-62	1
6	-26	50	24	0	50	36B	-18	3
Ί	-64	50	25	-43	50	37	-91	10
8	-17	50	26	-97	25	38	-21	10
9	-4 6	50	27	-32	25	39	-
10	0	50	28	-65	50	40	-90	50
11	-25	50	2 9A	-9	50		-89	10
12	-36	50	29B	0	50	4 0A	-65	10
13	-21	50	30A	- 65	10	41	-35	10
14	-30	50	30B	-42	10	42	-84	50
15	31	50	A 1 Ji X	-'	50	42A	0	10
16	0	50	32	-30	5 0	43A	-75	10
17A	-	-	3 3	o	50		-55.5	3
173	-	-	34	0	50	4 3B	-

U

Claims

IŠRADIMO APIBRĖŽTIS

1. Junginys, atitinkantis formulę

R, -(R_P)

2'v <^s5>u

N.

arba jo farmakologiškai priimtina druska, kur

R₂ yra -CH-, -C (žemesnysis alkilas)-, -CF-, -C(OH)-,

-C(C₆H₅)-, -C(C₆H₄-R₁₅)-, -N- arba -⁺N-O';

R₂ ir R₃ nepriklausomai vienas nuo kito parenkami iš šių grupių: -CH₂-, -CH(žemesnysis alkilas), -C(di-žemesnysis alkilas), -CH=CH- ir C(žemesnysis alkilas)=CH-; arba Rj kartu su šalia esančiu R₂, arba Rj kartu su šalia esančiu R₃, sudaro -CH=CH- arba -CH=C(žemesnysis alkilas)- grupes;

u ir v, nepriklausomai vienas nuo kito, yra 0, 1, 2 arba 3, su sąlyga, kad abu nėra lygūs nuliui; su sąlyga, kad, kai R₂ yra -CH=CH- arba -C (žemesnysis alkilas) =CH-, v yra 1; su sąlyga, kad, kai R₃ yra -CH=CH arba -C(žemesnysis alkilas)=CH-, u yra 1; su sąlyga, kad, kai v yra 2 arba 3, R₂ gali būti toks pat arba skirtingas; su sąlyga, kad kai u yra 2 arba 3, R₃ gali būti toks pat arba skirtingas;

R₄ yra B-(CH₂) _mC (O)-, kur m yra 0, 1, 2, 3, 4 arba 5;

B-(CH₂)_q~, kur q yra 0, 1, 2, 3, 4, 5 arba 6;

B-(CH₂)_e-Z-(CH₂) _r-, kur Z yra -0-, -C (O)-, fenilenas, -N(R₈)- arba -S(O)₀_₂-, e yra 0, 1, 2, 3, 4 arba 5, o r yra 0, 1, 2, 3, 4 arba 5, su sąlyga, kad e ir r suma yra 0, 1, 2, 3, 4, 5 arba 6;

B- (C₂-C₆alkenilen) -; B ' - (C₂-C₆alkadienilen) -;

B-(CH₂) _t-Z-(C₂-C₆alkenilen)-, kur Z yra apibrėžta anksčiau, o t yra 0, 1, 2 arba 3, su sąlyga, kad t ir alkenileno grandinės anglies atomų suma yra 2, 3, 4, 5 arba 6;

B- (CH₂) _f-V- (CH₂) _g-, kur V yra C₃-C₆-cikloalkenas, f yra 1, 2, 3, 4 arba 5, g yra 0, 1, 2, 3, 4, arba 5, su sąlyga, kad f ir g suma yra 1, 2, 3, 4, 5 arba 6;

B-(CH₂) _t-V-(C₂-C_ealkenilen) - arba B ’ - (C₂-C₆alkenilen) -V(CH₂) _t, kur V ir t yra kaip apibrėžta anksčiau, su sąlyga, kad t ir alkenileno grandinės anglies atomų suma yra 2, 3, 4, 5 arba 6;

B- (CH₂) _a-Z- (CH₂) _b“V- (CH₂) _d-, kur Z ir V yra kaip apibrėžta anksčiau, o a, b ir d nepriklausomai vienas nuo kito yra 0, 1, 2, 3, 4, 5 arba 6, su sąlyga, kad a, b ir d suma yra 0, 1, 2, 3, 4, 5 arba 6;

T- (CH₂)_s-, o s yra 0 kur T yra cikloalkilas iš 3-6 anglies atomų, 1, 2, 3, 4, 5 arba 6; arba

Ri ir R₄ kartu sudaro grupę B-CH=C-;

B yra indanilas, indenilas, naftilas, tetrahidronaftilas, heteroarilas arba W-pakeistas heteroarilas, kur heteroarilas yra vienas iš šių radikalų: pirolilas, piridinilas, pirimidinilas, pirazinilas, triazinilas, π

imidazolilas, tiazolilas, pirazolilas, tienilas, oksazolilas ir firanilas, o azotą turinčių heteroarilų atveju dar ir jų N-oksidai, arba

W yra 1-3 pakaitai prie žiedo anglies atomų, nepriklausomai parinkti iš šios grupės: žemesnysis alkilas, žemesnysis alkoksilas, hidroksi-žemesnysis alkilas, alkoksialkilas, alkoksialkoksilas, alkoksikarbonilalkoksilas, (žemesnysis alkoksimino)-žemesnysis alkilas, žemesnysis alkandioilas, (žemesnysis alkil)žemesnysis alkandioilas, aliloksilas, -CF₃, -OCF₃, benzilas, R₇-benzilas, benziloksilas, R₇-benziloksilas, fenoksilas, R₇-fenoksilas, dioksolanilas, NO₂, -N(Rg) (R₉) , N(R_g) (R₉)-žemesnysis- alkilenas, N(R_e) (R₉)žemesnysis alkilenoksilas, OH, halogenas,

-NHC(O)OR₁₀, -NHC(O)R₁₀, R_UO₂SNK-, (R₁₁O₂S)₂N-,

-S (O) o_₂R_s, tretbutiidimetilsililoksimetilas,

-COOR₁₉, -CON (R_s) (R₉) , -CH=CHC (O) R₁₂, lenas-C (O) R₁₂, R₁₀C(O) (žemesnysis

-CN, -N₃, -S (O₂) NH₂, -C(O)R₁₂, -žemesnysis alkiai kilenoks i las,

N(R_g) (R₉)C(O) (žemesnysis alkilenoksilas ir -CH₂i* i

k o jei heteroarilo žiede yra pakeistų azoto atomų, tai pakaitai yra iš šios grupės: žemesnysis alkilas, žemesnysis alkoksilas, -C(O)OR₁₀, -C(O)R₁₀, OH, N (R₈) (Rg)-žemesnysis alkilenilas, N(R₈)(R₉)~ žemesnysis alkilenoksilas, -S(O)₂NH₂ ir 2-(trimetilsilil) etoksimetilas;

35 R₇ yra 1-3 grupės, nepriklausomai parinktos iš šių: žemesnysis alkilas, žemesnysis alkoksilas, -COOH, NO₂, -N(R₈) (R₉) , OH, arba halogenas; ,

R₈ ir R₉ nepriklausomai vienas nuo kito yra H arba žemesnysis alkilas;

R₁₀ yra žemesnysis alkilas, fenilas, R₇-fenilas, benzilas arba R₇-benzilas;

R_n yra OH, žemesnysis alkilas, fenilas, benzilas, R₇-fenilas arba R₇-benzilas;

R₁₂ yra H, OH, alkoksilas, fenoksilas, benziloksilas,

-N R]_2»-N(R₃) (Rg) , žemesnysis alkilas, arba R₇-fenilas;

R₁₃ yra -0-, -CH₂-, -NH-, -N(žemesnysis alkilas) arba

-N-C (O) R₁₉;

R₁₅, R₁₆ ir R₁₇ yra nepriklausomai vienas nuo kito parenkami iš pakaitų, apibrėžtų kaip W; arba R₁₅ yra vandenilis, o R₁₆ ir R₁₇ kartu su gretimu anglies atomu, prie kurio jie prijungti, sudaro dioksolanilo žiedą;

R₁₉ yra H, žemesnysis alkilas, fenilas arba fenil-žemesnysis alkilas;

R₂₀ ir R₂₁, nepriklausomai vienas nuo kito, yra vienas iš šių grupių: fenilas, fenilas, pakeistas W-grupe, naftilas, naftilas, pakeistas W-grupe, indanilas, indenilas, tetrahidronaftalenas, benzodioksolilas, heteroarilas, heteroarilas, pakeistas W-grupe, heteroarilas su kondensuotu benzeno žiedu, heteroarilas su kondensuotu benzeno žiedu, pakeistas W-grupe, ciklopropilas, kur heteroarilas reiškia kaip apibrėžta anksčiau.

2. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis t I ι I tuo, kad R_: yra -CH arba -C(OH)-.

II ^? ' t .3. Junginys pagal 1 arba 2 punktą, besiskir i a n t i s tuo, kad R₂ ir R3 kiekvienas yra -CH₂-, o u ir v suma yra 2,

5 4. Junginys pagal skirianti bet kuri, iš 1-3 punktų, besi s tuo, kad R₄ yra B-(CH₂)_O arba

B- (CH₂)_e-Z- (CH₂)_r-,

B yra //\ 'į ,R , q yra 0-2,

0, r yra 0, R₁₆ yra H, R_n yra H, R₁₅1 punkte.

10 Z yra -0-, e yra yra kaip apibrėžt

5. Junginys pagal 4 punktą, besiskiriantis tuo, kad R₁₅ yra H, OH, žemesnysis alkoksilas arba chlo15 ras.

6. Junginys pagal bet kuri iš 1-5 punktų, besi skiriantis tuo, kad R₂₀ yra fenilas arba W-grupe pakeistas fenilas, kur W yra kaip apibrėžta

20 1 punkte.

7. Junginys pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad R₂₀ yra W-grupe pakeistas fenilas, o W yra žemesnysis alkoksilas, OH arba -C(O)R₁₂ kur R₁₂ yra

25 žemesnysis alkoksilas.

8. Junginys pagal bet kuri, iš 1-7 punktų, besiskiriantis tuo, kad R₂₁ yra fenilas, W-grupe pakeistas fenilas, indanilas, benzofuranilas, benzodi30 oksolilas, tetrahidronaftilas, piridilas, pirazinilas, pirimidinilas, chinolilas arba ciklopropilas, kur W yra žemesnysis alkilas, žemesnysis alkoksilas, OH, halogenas, -N(R₈)(R₉), -NHC(O)OR₁₀, -NHC(O)R₁₀, no₂, -CN, -n₃, -SH, -S (O) ₀_₂-žemesnysis alkilas), -COOR₁₉, -CON (R₈) (R₉) ,

35 -COR₁₂, fenoksilas, benziloksilas, - CF₃, -CH=CHC (0) R₁₂ arba tret-butildimetilsilikoksilas ir, kai W yra 2 arba 3, tos grupės gali būti tokios.pačios arba skirtingos.

I

9. Junginys pagal 1 punktą, atitinkantis formulę

R, <*?u20 besiskiriantis tuo, kad R_lz R₂, R₃, R₄, R₂₀, R₂₁, u ir v turi šias reikšmes:

^E1 ^E20 ^R21 i CH -(CH₂)₂- -(CH₂i₂- ^aO —^^-och₃ —ζ^-ΟΟΗ₃ ū CH -(CH₂)₂- -(CH₂)2- -£^-och₃ iii CH -(CH₂)2- -(CH₂)₂- OCH 3 iv CH -<CH₂)2- -(CH₂)₂- o- -θ-ΟΟΗ₂ΟΗ₃ -Ό v N -<CH₂)2- -(CH₂)₂- o- -^7) OCH ₃ vi CH -(CH₂)₂- -(CH₂)₂- O^- -o “^^CObs vii C(CH₃) -(CH₂)₂- -(CH₂)₂- o- OCH 3 viii CH -{CH₂)₂- -(CH₂)₂- -Q COOCH₃ ix CH -(CH₂)2- -(CH₂)2- —^T^CObą X CH -(CH₂)₂- -(CH₂)₂- O^- -O ^sch> “O xi CH -(CH₂)₂- -<CH₂)₂- Qch₂- 0^3 -o xii CH -(CH₂)₂- -(CH₂)₂- a-O -^-OCH, -O xiii CH -(CH₂)₂- -(CH₂)₂- (Cb 2)2~ “O^³ O xiv 1 — CH=CH— -(CH₂)₂- «-o! —0·α>.₃ “Λ.^

Ri -(R2)v -(R3)u- Ra H 2o R21 XV CH -ch₂- -ch₂- O^- ~©-OCH₃ XVI CH -€H₂- -ch₂- xvii CH -<ch₂)₂- -(CH₂)₂- o ~ę^-ocHj xviii 1 -C(OH)- -(CH₂)₂- -(CH₂)₂- F-O~ oo* J -0 xix 1 -C(OH)- -(CH₂)₂- -(CH₂)₂- “O°CH₃ XX 1 -C(OH)- ącH₂)₂- -(CH₂)₂- ^a~©~ -0 XXI 1 -C(OH)- -(CH₂)₂- -(CH₂)₂- “©OCH 3 -0 xxii 1 -C(OH)- -(CH₂)₂- -(CH₂)₂- -©OCH3 -D xxiii 1 -C(OH)- -(CH₂)₂- -(CH₂)₂- -© och. F“©- xx iv 1 -C(OH)- -(CH₂)2- -ch₂- O~^ch2- -©OCH, XXV CH -(CH₂)₂- -(CH₂)₂- -0 xxvi CH -(CH₂)₂- -ch₂- θ-CH,- -©och₃ -0 xxvii žiūcR< -ch₂- -(CH₂)2- R: ir: r₄ kartu ό-Ζ “©-OCH, xxviii CH -CH₂- -{CH₂)2- θ-CH,- H© OCH 3 xxix l -C(Fl· -(CH₂)₂- -<ch₂>₂. n V“'.—V-j- -n:—z— -©-OCH,

10. Junginys pagal I punktą, bes I š k i r i a n t is tuo, kad yra vienas iš šių: Ί-(4-chlorfenil)-3-(4-metoksifenil ) -2-fenil-2-azaspiro[ 3.5] nonan-l-onas; 7-(4chlorfenil)-7-hidroksi-3-(4-metoksifenil)-2-fenil-2azaspirof 3.5] nonan-l-onas; 7-(4-chlorfenil)-2-(4-fluorfenil) -7-hidroksi-3 (4-metoksifenil) -2-azaspiro[ 3.5] nonan-l-onas; ir 7-(4-chlorfenil)-7-hidroksi-3(4-metoksifenil) -2-fenil-2-azaspiro[ 3.5] nonan-l-onas.

11. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad į jos sudėtį įeina efektyvus kiekis junginio pagal bet kurį iš 1-10 punktų, ir farmakologiškai priimtinas nešiklis.

nimui, besiskirianti tuo, kad į jos sudėti, įeina junginys pagal bet kurį iš 1-10 punktų, cholesterino biosintezės inhibitorius ir farmakologiškai priimtinas nešiklis.

20. Farmacinė kompozicija pagal 19 punktą, besiskirianti tuo, kad cholesterino biosintezės inhibitorius yra toks, kaip apibrėžta 16 arba 17 punkte.

10i

21. Farmacinės kompozicijos pagal 19 arba 20 punktą gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad cholesterino biosintezės inhibitorius ir junginys pagal bet kurį iš 1-10 punktų sumaišomi su farmakologiškai

15 priimtinu nešikliu.

22. Būdas pagal 21 punktą, besiskiriantis tuo, kad cholesterino biosintezės inhibitorius pagal 16 arba 17 punktą, ir junginys pagal vieną iš 1-10 punktų

20 sumaišomi su farmakologiškai priimtinu nešikliu.

23. Įpakavimas, susidedantis iš atskirų talpų viename pakelyje vaistinio mišinio, skirto aterosklerozės gydymui ar profilaktikai, arba plazmos cholesterino kie25 kio mažinimui, besiskiriantis tuo, kad vienoje talpoje yra efektyvus kiekis cholesterino biosintezės inhibitoriaus farmakologiškai priimtiname nešiklyje, o kitoje talpoje - efektyvus kiekis junginio pagal vieną iš 1-10 punktų farmakologiškai priimtiname

30 nešiklyje.

24. Įpakavimas pagal 23 punktą, besiskiriantis tuo, kad vienoje talpoje yra cholesterino biosintezės inhibitorius pagal 16 arba 17 punktą far35 makologiškai priimtiname nešiklyje, o kitoje talpoje yra efektyvus kiekis junginio pagal vieną iš 1-10 punktų farmakologiškai priimtiname nešiklyje.

I

12. Junginio pagal bet kurį iš 1-10 punktų panaudojimas medikamentų aterosklerozės gydymui ar profilaktikai, ar plazmos cholesterino kiekio mažinimui, gaminimui.

13. Farmacinės kompozicijos pagal 12 punktą gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad apima junginio pagal 12 punktą sumaišymą su farmakologiškai priimtinu nešikliu.

14. Junginio pagal bet kurį iš 1-10 punktų panaudojimas gaminti vaistams kartu su cholesterino biosintezės inhibitoriumi aterosklerozės gydymui ar profilaktikai, arba olazmos cholesterino kiekio mažinimui.

15. Cholesterino biosintezės inhibitoriaus panaudojimas gaminti vaistams kartu su junginiu pagal bet kurį iš 1-10 punktų aterosklerozės gydymui ar profilaktikai, arba plazmos cholesterino kiekio mažinimui.

16. Panaudojimas pagal 15 punktą, besiskiriantis tuo, kad cholesterino biosintezės inhibitorius yra vienas iš šių: HMG CoA reduktazės inhibitorius, skvaleno sintezės inhibitorius, skvaleno epoksidazės inhibitorius.

17. Panaudojimas pagal 16 punktą, besiskiriantis tuo, kad cholesterino biosintezės inhibitorius yra vienas iš šių: lovastatinas, pravastatinas, fluvastatinas, simvastatinas, CI-981, L-659,699, skvalestatinas 1 ir NB-598.

18. Panaudojimas pagal 15 punktą, besiskiriant i s tuo, kad cholesterino biosintezės inhibitorius yra toks, kaip apibrėžta 16 arba 17 punkte.

19. Farmacinė kompozicija aterosklerozės gydymui ar profilaktikai., arba cholesterine kiekio plazmoje mažiJI

25. Junginio pagal 1 punktą gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad sintezės A metu II formulę atitinkanti karboksirūgštis paverčiama į atitinkamą chloranhidridą, kuris, reaguodamas su III formulę turinčiu iminu, duoda I formulę atitinkantį junginį;

R„

R,

R_x- (R₂)_v (R%)

II

COOH

III //' kur R,, R₂, R₃, R,;, apibrėžta 1 punkte;

21 <

u ir v yra tokie kaip sintezės B metu IV formulę atitinkantis ketoazetidinonas reaguoja su Grinjaro reagentu, turinčiu formulę R₄MgX, kur R, yra toks, kaip apibrėžta 1 punkte, o X yra halogenas, ir gaunamas karbinolis la

OH — (^R2^v

R/ (Ro)

2'v (Κχ)

3 υ

R

20 R₄MgX (R_z) ^x 3 u

R.

IV la v yra tokie, kaip kur R_{2 r} R 3, R₄, R₂₀ r R_2X, apibrėžta 1 punkte ir R_x yra -C(OH)LT 3595 B sintezės C metu, dehidratuojant la formulę atitinkantį karbinolį, apibrėžtą sintezėje B, gaunamas olefinas lb la lb kur R_x + R₂ = -CH=CH-, R₂, R₃, R₄, R₂₀z ^R2k ^{u v} Y^rakaip apibrėžta 1 punkte; arba sintezės D metu olefinas, turintis lb formulę, kaip apibrėžta sintezėje C, redukuojamas ir gaunamas I formulę atitinkantis junginys

R,

R, (Rp)

2'v (tyli ^E20 I | redukcija *1' lb (kur R_x + R₂ = -CH=CH-) I kur R_x, R₂, R₃, R₄, R_2o, R₂₁, u ir v yra kaip apibrėžta

1 punkte.