KR970009222B1

KR970009222B1 - 피라졸로피리딘 형 메발로노락톤

Info

Publication number: KR970009222B1
Application number: KR1019890702338A
Authority: KR
Inventors: 요시히로 후지까와; 미끼오 스즈끼; 히로시 이와사끼; 미쓰아끼 사까시따; 마사끼 기따하라
Original assignee: 닛산가가꾸고오교 가부시끼가이샤; 나까이 다께오
Priority date: 1988-04-26
Filing date: 1989-04-19
Publication date: 1997-06-09
Also published as: WO1989010365A1; FI896251A0; DK659089D0; NO173501C; EP0339358A1; EP0339358B1; NO895165D0; FI90870C; HU892751D0; FI90870B; KR900700480A; JP2890448B2; DK659089A; JPH02275878A; ATE108450T1; NO173501B; HU203888B; NO895165L; DE68916685T2; DE68916685D1

Abstract

내용 없음.

Description

피라졸로피리딘 형 메발로노락톤

본 발명은 피라졸로피리딘 고리를 갖는 신규 메발로노락톤, 그의 제조방법, 그를 함유하는 약학적 조성물 및 특히 항고지혈증, 저지질 단백혈증 및 항아테롬성동백 경화제로서의 그의 약학적 용도 및 그 제조용으로 유용한 중간체 및 이러한 중간체의 제조방법에 관한 것이다.

콤팩틴, CS-514, 메비놀린 또는 그의 반합성 유도체 또는 완전 합성 유도체와 같은 몇몇 신지대사산물은 콜레스테롤 생합성용 속도 제한 효소인 HMG-CoA 환원 효소에 대한 억제제임이 공지이다(A. Endo J. Med Chem., 284) 401 (1985)).

CS-514 및 메비놀린이 항 고지질단백혈증제로 강력하게 유효함이 임상적으로 증명되어 왔고, 관상동 맥경화증 또는 아테롬성 동맥경화증과 같은 질병의 치료 또는 예방용으로 유효하다(IXth Int. Symp. Drugs Affect. Lipid Metab., 1986, p30, p31, p66).

그러나, 완전 합성 유도체, 특히 HMG-CoA 환원 효소에 대한 억제제의 헤테로 방향족 유도체에 관한 한정된 정보가 하기 문헌에 개시되어 있다.

WPI ACC No. 84-157675, 86-028274, 86-098816, 86-332070, 87-124519, 87-220987, 88-07781, 88-008460, 88-091798, 88-112505, 88-182950, 88-205067, 88-234828, 88-258359 및 88-300969.

피라졸로피리딘 고리를 갖는 메발로노락톤 유도체, 상응하는 디히드록시카르복실산 및 그의 염 및 에스테르는 HMG-CoA가 속도 제한 요소로서 작용하는 콜레스테롤 생합성에 대해 높은 억제활성을 갖는다는 것을 본 발명자는 발견하였다. 본 발명은 이 발견에 근거하여 완성되었다.

본 발명의 신규 메발로노락톤 유도체는 하기 일반식 I으로 표시된다.

상기 식종, R¹은 수소, C_1∼8알킬, C_1∼6알콕시, C_3∼7시클로알킬, C_2∼6알켄일, α- 또는 β-나프틸, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴, 플루오로, 클로로, 브로모,

(여기서, R⁶,R⁷및 R⁸은 독립적으로 수소, C_1∼8알킬, C_1∼8알콕시, C_1∼3알킬티오, 클로로, 브로모, 플루오로, -NR⁹R¹⁰(식중, R⁹및 R¹⁰은 독립적으로 C_1∼3알킬이다) 클로로메틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리클로로메톡시, 디플루오로메톡시, 페녹시, 벤질옥시, 히드록시, 트리메티실릴옥시, 디페닐-t-부틸실릴옥시, 히드록시메틸 또는 -O(CH₂)_kOR¹⁸(식중, R¹⁸은 수소 또는 C_1∼3알킬이고, k는 1.2 또는 3이다)이고 ; R⁸이 수소이고, 서로에 대해 오르토 위치에 위치할 때, R⁶및 R⁷이 함께 -OC(R¹⁹)(R²⁰)O- (식중, R¹⁹및 R²⁰은 독립적이고 수소, 또는 C_1∼3알킬이다)를 형성하거나, R⁷및 R⁸이 동시에 수소일 때, R⁶가

(식중, R²⁵는 수소, C_1∼4알킬, C_1∼3알콕시, 트리플루오로메틸, 클로로, 브로모 또는 플루오로이다), 페닐기가 C_1∼4알킬, C_1∼3알콕시, 불소, 염소, 또는 브롬으로 치환 또는 비치환된 페닐-C_2∼3알켄일, 또는 C_1∼3알콕시, 나프틸 및

(식중, R⁶,R⁷및 R⁸이 상기 정의된 바와 동일하다)로 구성되는 군으로부터 선택된 한 구성원 및 C_1∼8알킬로 구성되는 군으로부터 선택된 0,1 또는 2개의 구성원으로 치환된 C_1∼3알킬이고, R²가 파라졸로 피리딘고리의 1- 또는 2-위치의 질소에 결합되고, 수소, C_1∼8알킬, 1 내지 3개의 불소로 치환 C_1∼3알킬, C_3∼7시클로알킬, α- 또는 β-나프틸, 2-,3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴 또는

(식중, R⁶,R⁷및 R⁸은 상기 정의된 바와 동일하다), 또는 C_1-3알콕시, 히드록시, 나트틸 및

(식중, R⁶,R⁷및 R⁸은 상기 정의된 바와 동일하다)로 구성되는 군으로부터 선택된 한 구성원 및 C_1∼8알킬로 구성되는 군으로부터 선택된 0.1 또는 2개의 구성원으로 치환된 C_1∼3알킬이고, R³및 R⁴는 독립적으로 수소, C_1∼8알킬, C_3∼7시클로알킬, C_1∼3알콕시, n-부록시, l-부록시, see-부록시, R²³R²⁴N-(식중, R²³및 R²⁴는 독립적으로 수소 또는 C_1∼3알킬이다). 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 페닐, 페녹시, 벤질옥시, 히드록시, 트리메틸실릴옥시, 디페닐-t-부틸실릴옥시, 히드록시메틸 또는 -O(CH₂) OR¹⁵(식중, R¹⁵는 수소 또는 C_1-3알킬이고, ℓ는 1.2 또는 3이다)이거나, 서로에 대해 오르토 위치에 위치할 경우, R³및 R⁴가 함께 -CH=CH-CH=CH- 또는 메틸렌디옥시를 형성할 수 있고, Y는 -CH₂-, -CH₂CH₂-, CH=CH-, -CH=CH-CH₂-, -C(CH₃)=CH- 또는 -CH=C(CH₃)이고, Z는 -Q-CH₂WCH₂2-CO₂R¹²,

(식중, Q는 -C(O)-, -C(OR¹³)₂- 또는 -CH(OH)-이고, W는 -C(O)-, -C(OR¹³)₂- 또는 -C(R¹¹)(OH)-이고, R¹¹은 수소 또는 C_1-3알킬이고, R¹²는 수소 또는 R¹⁴(여기에서, R¹⁴는 화학적으로 또는 생리학적으로 가수분해 가능한 알킬에스테르의 알킬분획 또는 M (여기에서 M은 NH₄, 나트륨, 칼륨, 1/2칼슘 또는 저급 알킬아민, 디-저급알킬아민 또는 트리-저급 알킬아민의 질소에 대한 수소부가물이다)이다)이고, 두께의 R¹³이 독립적으로 1차 또는 2차 C_1∼6알킬이거나, 두개의 R¹³이 함께 -(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₃-을 형성하고, R¹⁶및 R¹⁷이 독립적으로 수소 또는 C_1∼3알킬이거나, R¹⁶및 R¹⁷이 함께 -(CH₂)₂∼ 또는 -(CH₂)₃-을 형성한다)이고, R⁵가 수소, 클로로, 브로모, 히드록시, C_1∼3알콕시, R²³R²⁴N-(식중, R²³및 R²⁴는 독립적으로 수소 또는 C_1∼3알킬이다.) C_1∼8알킬, C_2∼8알켄일, C_3∼7시클로알킬, C_5∼7시클로알켄일, 트리플루오로메틸 또는

(식중, R²⁵는 상기 정의된 바와 동일하다.) 또는

(식중, R⁶,R⁷및 R⁸은 상기 정의된 바와 동일하다)로 구성되는 군으로부터 선택된 한 구성원 및 C_1∼3알킬로 구성되는 군으로부터 선택된 0,1 또는 2개의 구성원으로 치환된 C_1∼3알킬이다.

식 I중의 각종 치환체가 구체예를 참고로하여 자세히 기술된다. 그러나 본 발명은 이러한 구체예에 한정되는 것은 아니다.

R¹,R²,R³,R⁴,R⁵,R⁶,R⁷및 R⁸에 있어 C_1∼8알킬에는 예를들면 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, see-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸 및 n-옥틸이 있다. R¹,R²,R³,R⁴및 R⁵에 있어서, C_3∼7시클로알킬에는 예를들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 4-메틸시클로헥실 및 시클로헵틸이 있다.

R⁶,R⁷및 R⁸에 있어, C_1∼8알콕시에는 예를들면, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, n-펜톡시, n-헥실옥시, n-헵틸옥시 및 n-옥틸옥시가 있다.

R⁶,R⁷및 R⁸에 대한 C_1∼8알킬티오에는 예를 들면 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오 및 i-프로필티오가 있다. R⁹및 R¹⁰에 대한 알킬에는 예를들면 메틸, 에틸, n-프로필 및 i-프로필이 있다.

R¹¹에 대한 C_1∼3알킬에는 예를들면 메틸, 에틸, n-프로필 및 i-프로필이 있다. R¹³에 대한 C_1∼6알킬에는 예를들면 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, sec-부틸, n-펜틸 및 n-헥실이 있다.

R¹⁵,R¹⁶,R¹⁷,R¹⁸,R¹⁹,R²⁰,R²³및 R²⁴에 대한 C_1∼3알킬에는 예를들면 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필이 있다.

R²⁵에 대한 C_1∼4알킬에는 예를들면, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, sec-부틸 및 t-부틸이 있다.

또, 이 화합물은 적어도 1 또는 2개의 비대칭 탄소원자를 가질 수 있고 적어도 2 내지 4개의 광학이성체를 가질 수 있다. 일반식 I의 화합물에는 이 광학 이성체 모두 및 그의 혼합물 모두가 포함된다.

본 발명의 화합물 중 치환제 z의 카르복실산 분획 -CO₂R¹²의 정의에 벗어나는 카르복실산 분획을 갖는 화합물중에 섭취 후 생리학적 가수분해에 의해 상응하는 카르복실산을 생성하는 것(-CO₂R¹²분획이 -CO₂H인 화합물)도 본 발명의 화합물가 동등하다.

이제, 본 발명의 화합물의 바람직한 치환체를 기술한다.

하기 바람직한, 더욱 바람직한, 더더욱 바람직한 및 가장 바람직한 실시예에서, 치환체의 위치를 나타내는 수치는 피라졸로 피리딘 고리상의 위치를 나타낸다.

R¹및 R²에 대한 바람직한 예는 일반식 I에서 기술된 대로이다.

R³및 R⁴에 대한 바람직한 예로서, R⁴가 수소일 경우, R³이 수소, 3-플루오로, 3-클로로, 3-메틸, 4-메틸, 4-클로로 또는 4-플루오로이거나, R³및 R⁴가 함께 3-메틸-4-클로로, 3,5-디클로로, 3,5-디플루오로, 3,5-디메틸 또는 3-메틸-4-플루오로를 형성한다.

R⁵에 대한 바람직한 예는 1차 및 2차 C_1∼6알킬 및 C_3∼6시클로알킬이다.

Y에 대한 바람직한 예는 -CH₂-CH₂- 및 -CH=CH-이다.

Z에 대한 바람직한 예는

-CH(OH)CH₂CH(OH)CH₂CO₂R¹², -CH(OH)CH₂C(O)CH₂CO₂R¹²

-CH(OH)CH₂C(OR¹³)₂CH₂CO₂R¹²이다.

이제, 본 발명의 화합물의 더욱 바람직한 치환제를 기술한다. R¹에 대한 더욱 바람직한 예는 수소, C_1∼8알킬, C_1∼6알콕시, C_3∼7시클로알킬, C_2∼6알켄일, α- 또는 β-나프틸, 2-,3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴,

(식중, R⁶,R⁷및 R⁸은 상기 정의된 바와 같다) 및 C_1∼3알콕시, 나프틸 및

(식중, R⁶,R⁷및 R⁸은 상기 정의된 바와 같다)로 구성되는 군으로부터 선택된 한 구성원 및 C_1∼8알킬로 구성되는 군으로부터 선택된 0,1 또는 2개의 구성원으로 치환된 C_1∼3알킬이다.

R²에 대한 더 바람직한 예로서, R²가 피라졸로피리딘 고리의 1- 또는 2-위치의 질소에 결합될 때, R²가 C_1∼8알킬, 1 내지 3개의 불소로 치환된 C_1∼3알킬, C_1∼7시클로알킬, α- 또는 β-나프틸, 2-,3- 또는 4-피리딜,

(식중, R⁶,R⁷및 R⁸은 상기 정의된 바와 동일하다), 및 C_1∼3알콕시, 히드록시, 나프틸 및

(식중 R⁶,R⁷및 R⁸은 상기 정의된 바와 동일하다)로 구성되는 군으로부터 선택된 한 구성원 및 C_1∼8알킬로 구성되는 군으로부터 선택된 0,1 또는 2개의 구성원으로 치환된 C_1∼3알킬이다.

R³및 R⁴에 대한 더 바람직한 예로는, R⁴가 수소일 때, R³이 수소, 4-메틸, 4-클로로 또는 4-플루오로이거나, R³및 R⁴가 함께 3,5-디메틸 또는 3-메틸-4플루오로를 형성한다.

Y에 대한 더 바람직한 예는 -CH₂-CH₂- 및 (E)-CH=CH-이다.

이제 본 발명의 화합물의 더 더욱 바람직한 치환제를 기술한다.

R¹에 대한 더 더욱 바람직한 예에는 수소, C_1∼8알킬, C_3∼7시클로알클, C_2∼6알켄일 및

(식중, R⁶.R⁷및 R⁸은 상기 정의된 바와 같다)가 있다.

R²에 대한 더 더욱 바람직한 예로서, R²가 피라졸로피리딘 고리의 1-위치에서 질소에 결합될 때, R²는 C_1∼8알킬 1 내지 3개의 불소로 치환된 C_1∼3알킬, C_3∼7시클로알클 α- 또는 β-나프틸, 2-,3- 또는 4-피리딜,

(식중 R⁶,R⁷및 R⁸은 상기 정의된 바와 동일하다) 및 C_1∼3알콕시, 히드록시,나프틸 및

(식중, R⁶,R⁷및 R⁸은 상기 정의된 바와 동일하다)로 구성되는 군으로부터 선택된 한 구성원 및 C_1∼8알킬로 구성되는 군으로부터 선택된 0,1 또는 2개의 구성원으로 치환된 C_1∼3알킬이다.

R²에 대한 더 더욱 바람직한 예로서, R²가 피라졸로피리딘 고리의 2-위치에서 질소에 결합될 때, R²가 α- 또는 β-나프틸 및

(식중, R⁶,R⁷및 R⁸은 상기 정의된 바와 동일하다)이다.

R³및 R⁴에 대한 더 더욱 바람직한 예로서, R⁴가 수소일 때, R³은 수소, 4-클로로 또는 4-플루오로이거나, R⁴및 R³이 함께 3-메틸-4-플루오로를 형성한다.

R⁵에 대한 더 더욱 바람직한 예에는 에틸, n-프로필, i-프로필 및 시클로프로필이 있다.

Y에 대한 더 더욱 바람직한 예에는 (E)-CH=CH-가 있다.

이제 본 발명의 화합물의 가장 바람직한 치환체를 기술한다.

R¹에 대한 가장 바람직한 예로는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, i-부틸, sec-부틸, t-부틸, 시클로프로필, 시클로헥실, 페닐, 2-,3- 또는 4-플루오로페닐, 2-,3- 또는 4-클로로페닐, 2-,3- 또는 4-브로모페닐, 2-,3- 또는 4-톨릴, 2-,3- 또는 4-메톡시페닐, 2-,3- 또는 4-트리플루오로메틸페닐, 2-,3- 또는 4-클로로메틸페닐, 3- 또는 4-에톡시페닐, 4-(2-메틸부틸)페닐, 4-n-헵릴페닐, 4-n-펜틸페닐, 4-n-헥실페닐, 4-n-프로필페닐, 4-n-펜틸페닐, 4-n-헥실페닐, 4-n-프로필페닐, 4-n-부틸페닐, 4-t-부틸페닐, 4-n-부톡시페닐, 4-n-펜틸옥시페닐, 4-n-헥실옥시페닐, 4-n-헵틸옥시페닐, 4-n-옥틸옥시페닐, 4-페녹시페닐, 4-비페닐, 4-트리클로로메톡시페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,6-디클로로페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,5-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 2,3-디메틸페닐, 2,5-디메틸페닐, 2,6-디메틸페닐, 3,4-디메틸페닐, 2,5-디메톡시페닐, 2,6-디메톡시페닐, 2,4-디메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3,5-디메톡시페닐, 3,5-비스(트리플루오메일)페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 및 2,4,6-트리이소프로필페닐이 있다. R²에 대한 가장 바람직한 예로서, R²가 피라졸로피리딘 고리의 1-위치에서 질소에 결합될 때, R²가 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, sec-부틸, t-부틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-히드록시에틸, 시클로헥실, 벤질, 2-클로로벤질, 2-히드록시벤질,3-트리플루오로메틸벤질, 2-페닐에틸, 페닐, 2-,3- 또는 4-클로로페닐, 2-,3- 또는 4-브로모페닐, 2-,3- 또는 4-플루오로페닐, 2-,3- 또는 4-톨릴, 2-,3- 또는 4-트리플루오토메틸페닐, 3- 또는 4-메톡시페닐, 2-히드록시페닐, 4-이소프로필페닐, 4-t-부틸페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,5-디클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 2,4,6-트리클로로페닐, 2,3,4-트리클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐, 3-클로로-4-톨릴, 3-클로로-6-톨릴, 4-콜로로-2-톨릴, 2-클로로-6-톨릴, 2-클로로-6-플루오로페닐, 2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐, 3-클로로-4-플루오러페닐, 4-브로모-3-클로로페닐, 2-클로로-4-트리플루오로메틸페닐, 3-플루오로-6-톨릴, α-나프틸, 2-피리딜, 3-메틸-5-트리플루오로메틸-2-피리딜, 4-피리딜 또는 2,6-디클로로-4-피리딜이다.

R³및 R⁴의 가장 바람직한 조합으로서, R³이 수소이고 R⁴가 4-클로로 또는 4-플루오토인 것을 들 수 있다.

R⁵에 대한 가장 바람직한 예는 i-프로필 및 시클로프로필이다.

Y에 대한 가장 바람직한 예는 (E)-CH-CH-이다.

이제, 본 발명의 특히 바람직한 구체 화합물을 나열한다. 하기 화합물(a) 내지 (z)는 카르복실산의 형태로 나타낸다. 그러나, 본 발명의 카르복실산 형태의 화합물 뿐만 아니라 5위치의 히드록시아 카르복실산의 축합에 의해 형성된 락톤, 및 생리학적으로 가스분해되어 카르복실산이 될 수 있는, 카르복실산의 나트륨염 및 저급알킬 에스테르(메틸, 에틸, i-프로필 및 n-프로필에스테르 같은)도 포함한다.

(a) (E)-3,5-디히드록시-7-〔4'-(4-플루오로페닐)-1',3'-디메틸-6'-(1-메틸에틸)피라졸로〔3,4-b〕피리딘-5'-일〕 헵트-6-엑산.

(b) (E)-3,5-디히드록시-7-〔6'-시클로프로필-4'-(4-플루오로페닐)-1',3'-디메틸피라졸로〔3,4-b〕피리딘-5'-일〕 헵트-6-엑산.

(c) (E)-3,5-디히드록시-7-〔1'-t-부틸-4'-(4-플루오로페닐)-3'-디메틸-6'-(1-메틸에틸)피라졸로 〔3,4-b〕피리딘-5'-일) 헵트-6-엔산.

(d) (E)-3,5-디 히드록시-7-〔1'-t-부틸-6'-시클로프로필-4'-(4-플루오로페닐)-3'-메틸피라졸로〔3,4-b〕피리딘-5'-일〕 헵트-6-엔산.

(e) (E)-3,5-디히드록시-7-〔1'-벤질-4'-(4-플루오로페닐)-3'-메틸-6'-(1-메틸에틸)피라졸로〔3,4-b〕피리딘-5'-일〕 헵트-6-엔산.

(f) (E)-3,5-디히드록시-7-〔1'-벤질-6'-시클로프로필-4'-(4-플루오로페닐)-3'-메틸피라졸로 〔3,4-b)피리딘-5'-일〕 헵트-6-엔산.

(g) (E)-3,5-디히드록시-7-〔4'-(4-플루오로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-3'-메틸-6'-(1-메틸에틸)피라졸로〔3,4-b〕피리딘-5'-일) 헵트-6-엔산.

(h) (E)-3,5-디히드록시-7-〔6'-시클로프로필-4'-(4-플루오로페닐)-1'-(4-메톡시페닐)-3'-메틸피라졸로 〔3,4-b〕피리딘-5'-일〕 헵트-6-엔산.

(i) (E)-3,5-디히드록시-7-〔3'-시클로프로필-4'-(4-플루오로페닐)-1'-메틴-6'-(1-메틸에틸)피라졸로 〔3,4-b〕피리딘-5'-일〕 헵트-6-엔산.

(j) (E)-3,5-디히드록시-7-〔3',6'-디시클로프로필-4'-(4'-플루오로페닐)-1'-메틸피라졸로〔3,4-b〕 피리딘-5'-일〕 헵트-6-엔산.

(k) (E)-3,5-디히드록시-7-〔4'-(4-플루오로페닐)-1'-메틸-6'-(1-메틸에틸)-3'-메틸피라졸로〔3,4-b〕피리딘-5'-일〕 헵트-6-엔산.

(l) (E)-3,5-디히드록시-7-〔6'-시클로프로필-4'-(4-플루오로페닐)-1'-메틱-3'-페닐파라졸로 〔3,4-b〕피리딘-5'-일〕 헵트-6-엔산.

(m) (E)-3,5-디히드록시-7-(3'-(4-클로로페닐)-4'-(4-플루오로페닐)-1'-메틸-6'-(1-메틸에틸) 피라졸로 〔3,4-b〕피리딘-5'-일〕 헵트-6-엔산.

(n) (E)-3,5-디히드록시-7-(3'-(4-클로로페닐)-6'-시클로프로필-4'-(4-플루오로페닐)-1'-메틸피라졸로 〔3,4-b〕피리딘-5'-일〕 헵트-6-엔산.

(o) (E)-3,5-디히드록시-7-〔1'-에틸-4'-(4-플루오로페닐)-6'-(1-메틸에틸-피라졸로 〔3,4-b〕피리딘-5'-일〕 헵트-6-엔산.

(p) (E)-3,5-디히드록시-7-〔6'-시클로프로필-1'-에틸-4'-(4-플루오로페닐)피라졸로 〔3,4-b〕피리딘-5'-일〕 헵트-6-엔산.

(q) (E)-3,5-디히드록시-7-〔4'-(4 -플루오로페닐)-6'-(1-메틸에틸)-1'-페닐피라졸로 〔3,4-b〕피리딘-5'-일〕 헵트-6-엔산.

(r) (E)-3,5-디히드록시-7-〔6'-시클로프로필-4'-(4-플루오로페닐)-1'-페닐피라졸로 〔3,4-b〕피리딘-5'-일〕 헵트-6-엔 산.

(s) (E)-3,5-디히드록시-7-〔4'-(4 -플루오로페닐)-3'-메틸-6'-(1-메틸에틸)-1'-페닐피라졸로 〔3,4-b〕 피리딘-5'-일〕 헵트-6-엔산.

(t) (E)-3,5-디히드록시-7-〔6'-시클로프로필-4'-(4-플루오로페닐)-3'-메틸-1'-페닐피라졸로 〔3,4-b〕피리딘-5'-일〕 헵트-6-엔산.

(u) (E)-3,5-디히드록시-7-〔3'-시클로프로핀-4'-(4-플루오로페닐)-6'-(1-메틸에틸)-1'-페닐피라졸로 (3,4-b)피리딘-5'-일〕 헵트-6-엔산.

(v) (E)-3,5-디히드록시-7-(3'-6'-디시클로프로필-4'-(4-플루오로페닐)-1'-페닐피라졸로 〔3,4-b〕피리딘-5'-일〕 헵트-6-엔산.

(w) (E)-3,5-디히드록시-7-(1'-t-부틸-3'-시클로프로필-4'-(4-플루오로페닐)-6'-(1-메틸에틸) 피라졸로 〔3,4-b〕피리딘-5'-일〕 헵트-6-엔산.

(x) (E)-3,5-디히드록시-7-〔1'-t-부틸-3',6'-디시클로프로필-4'-(4-플루오로페닐)피라졸로 〔3,4-b〕피리딘-5'-일〕 헵트-6-엔산.

(y) (E)-3,5-디히드록시-7-(1'-t-부틸-4'-(4-플루오로페닐)-6'-(1'-메틸에틸)-3'-페닐피라졸로〔3,4-b〕피리딘-5'-일〕 헵트-6-엔산.

(z) (E)-3,5-디히드록시-7-〔1'-t-부틸-6'-시클로프로필-4'-(4-플루오로페닐)-3'-페닐피라졸로 〔3,4-b〕피리딘-5'-일〕 헵트-6-엔산.

일반식 I의 메발로노락톤은 하기 반응식으로 제조될 수 있다.

또, 일반식 x의 화합물은 문헌 〔J. Prakt. Chem 79, 1, (1909)〕 또는 일본국 특허공개공보 제65089/1984호에 기재된 방법으로 제조될 수 있거나 시작물질, 3,3-디클로로아크릴로니트릴(J. Org. Chem., 34, 3410(1969), ibid, 36, 3386(1971))로부터 문헌 〔J. Org. Chem., 35, 828(1970)〕에 기재된 방법으로 수득된 시아노케텐아세탈을 거쳐 제조될 수 있다(일본국 특허공고공보 제2541/1973호).

일반식 Ⅶ의 화합물은 일반식 x의 화합물로부터 제조될 수 있다(Chem. Pharm. Bull., 35. 3235(1987) 및 일본국 특허 공개공보 제65089/1984호).

엔알 Ⅲ은 공정단계 K,L 및 M으로 제조될 수 있다.

또, 1차 알코올 VI은 공정단계 P,S 및 T로 제조될 수 있다.

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상기 반응식에서, R¹,R²R³,R⁴,R⁵및 R¹²은 상기 일반식 I에 관해 정의된 바와 같고, R²¹및 R²²는 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필 또는 n-부틸과 같은 C_1-4저급알킬을 나타낸다.

단계 A는 에스테르의 1차 알코올로의 환원반응을 나타낸다. 이러한 환원반응은 -20 내지 20℃, 바람직하게는 -10 내지 10℃의 온도에서 테트라히드로푸란, 톨루엔 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 용매중에 각종 금속 수소화물, 바람직하게는 디이소부틸알루미늄 히드리드를 사용하여 수행될 수 있다.

단계 B는 1차 알코올의 알데히드로의 산화반응을 나타내고, 각종 산화제를 사용하여 수행될 수 있다. 바람직하게는 반응이 0 내지 25℃의 온도에서 메틸렌클로라이드중의 피리디늄 클로로 크로메이트를 사용하거나, 옥살릴 클로라이드, 디메틸술폭시드 및 트리에틸아민과 같은 3차 아민(스웨론 산화)를 사용하거나, 삼산화황 피리딘 착체를 사용하여 수행될 수 있다.

단계 C는 3-에톡시-1-히드록시-2-프로펜유도체의 합성을 나타내고, 테트라히드로푸란에서 부틸 리튬으로 시스-1-에톡시-2(트리-n-부틸스탄일) 에틸렌을 처리하여 미리 형성된 리튬 화합물에 화합물 v를 반응시켜 수득될 수 있다.

반응 온도로서, -60 내지 -78℃ 수준의 저온을 사용하는 것이 바람직하다.

단계 D는 산성 가수분해에 의한 엔알의 합성을 나타낸다. 산 촉매로서, p-톨루엔술폰산, 염산 또는 황산을 사용하는 것이 바람직하고 반응은 10 내지 25℃의 온도에서 물 및 테트라히드로 푸란 또는 에탄올의 용매 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 단계 C에서 수득한 3-에톡시-1-히드록시-2-프로펜유도체는 정제없이, 즉 동시에 형성된 테트라-n-부틸틴의 단순 제거에 의해 단계 D에서 사용될 수 있다.

단계 E는 엔알 Ⅲ과 아세톤아세테이트간의 이중 음이온 부가 반응을 나타낸다. 이러한 부가반응은 -78 내지 0℃, 바람직하게는 -30 내지 -10℃의 온도에서 테트라히드로푸란 중에서 염기로서 수소화나트륨 및 n-부틸 리튬을 사용하여 바람직하게 수행된다.

단계 F는 각종 환원제를 사용하는 일반식 II의 케토카르복실레이트의 환원반응을 나타낸다. 이 반응은 예를들면 소듐 보토히드로드, 소듐 시아노보로히드리드, 진크 보로히드리드, 디시아밀보란, 디보란, t-부틸아미노보란, 피리딘-보란착체, 디시클로헥실보란, 텍실보란, 9-보라비시클로 〔33,1〕 노난, 디이소피노캄페닐보란 또는 리튬 트리-sec-부틸보로히드리드에 의해 카르보닐을 상응하는 일반식 I-1의 디히드록시카르복실레이트로 확원시키는 것이다.

이 반응은 탄화수소, 할로겐화탄화수소, C_1∼4알코올, 에테르 및 그 혼합용매로부터 선택된 용매중에서 -100 내지 50℃, 바람직하게는 -78 내지 30℃의 온도에서 수행될 수 있다.

또, 문헌 〔J. Amer. Chem. Soc., 105, 593 (1983)]에 기재된 바와 같이 트리-n-부틸보란 또는 트리에틸보란과 같은 트리알킬보란 및 소듐 보로히드리드가 저온에서 사용된다. 또 문헌 〔Tetrahedron Letters, 28, 155 (1987)]에 기재된 바와 같이, 생리학적으로 월등한 홀성을 갖는 에리트로형이 메톡시디에틸보란 또는 에톡시디에틸보란과 같이 알콕시디알킬보란 및 소듐보로히드리드를 사용하여 바람직하게 수득될 수 있다.

이 반응은 C_1∼4알코올 및 테트라히드로푸란의 혼합용매를 사용하여 -30 내지 -50℃, 바람직하게는 -72 내지 -68℃의 온도에서 수행될 수 있다.

단계 G는 에스테르를 가수분해하는 단계이다. 가수분해는 염기, 바람직하게는 수산화칼륨 또는 수산화나트륨 동몰량을 사용하여 물 및 메탄올 또는 에탄올의 혼합용매에서 10 내지 25℃의 온도에서 수행될 수 있다. 여기에서 수득된 유리산은 적절한 염기에 의해 염으로 전환될 수 있다.

단계 H는 유리히드록시산 I-2의 탄수 반응에 의한 메발로노락톤 형성 단계이다. 탈수 반응은 생성수를 없애거나 분자체와 같은 적절한 탈수제를 첨가하여 환류하 벤젠 또는 톨루엔에서 수행될 수 있다.

또, 탈수 반응은 카르보디이미드와 같은 락톤 형성제, 바람직하게는 N-시클로헥실-N'-[2'-(메틸모르폴리늄) 에틸〕 카르보디이미드 p-톨루엔술포네이트와 같은 수용성 카르보디이미드를 사용하여 10 내지 35℃, 바람직하게는 20 내지 25℃의 온도에서 무수 메틸렌클로라이드 중에서 수행될 수 있다.

단계 J는 메발로노락톤 분획과 피라졸로피리딘 고리 사이를 연결하는 이중결합을 수소화하는 반응이다. 이 수소화 반응은 0 내지 50℃, 바람직하게는 10 내지 25℃의 온도에서 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란 또는 아세토니트릴과 같은 용매중에 팔라듐-탄소 또는 로듐-탄소 촉매량을 사용하여 수행될 수 있다.

단계 K는 α,β-불포화 카르복실산 에스테르 합성 반응을 나타내고, 여기에서 트랜스형 α,β-불포화 카르복실산 에스테르가 알콕시카보닐메틸 포스포네이트를 사용하여 소위 호르너-비티히 반응에 의해 수득될 수 있다. 반응은 -30 내지 0℃, 바람직하게는 -20 내지 -15℃의 온도에서 무수 테트라히드로시푸란 중에 염기로서 수소화나트륨 또는 포라슘 t-부톡시드를 사용하여 수행된다.

단계 L은 α,β-불포화 카르복실산 에스테르의 알릴알코올로의 환원반응을 나타낸다. 이 환원 반응은 각종 금속 수소화물, 바람직하게는 디이소부틸알루미늄 히드리드를 사용하여 무스 테트라히드로푸란 또는 톨루엔과같은 용매중에서 -10 내지 10℃, 바람직하게는 -10 내지 0℃의 온도에서 수행될 수 있다.

단계 M은 알릴알코올의 엔알로의 산화반응을 나타낸다. 이 산화반응은 각종 산화제, 특히 활성화된 이산화망간을 사용하여 테트라히드로푸란, 아세톤, 에틸에테르 또는 에틸 아세테이트와 같은 용매중에 0 내지 100℃, 바람직하게는 15 내지 50℃의 온도에서 수행되거나 옥살릴 클로라이드, 디메틸술폭시드 및 트리에틸아민과 같은 3차 아민을 사용하여 스웨톤 산화에 따라 수행될 수 있다.

단계 N은 디히드록시 카르복실산 에스테르의 선택적 산화에 의한 α,β-불포화 케톤의 합성 반응을 나타낸다. 이 반응은 20 내지 80℃, 바람직하게는 40 내지 80℃의 온도에서 에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 벤젠 또는 톨루엔과 같은 용매중에 활성화 이산화망간을 사용하여 수행될 수 있다.

단계 P는 에스테르의 가수분해반응을 나타낸다. 가수분해는 각종 산성 또는 염기성 조건하 수행될 수 있다. 물 및 에틸알코올 또는 에틸렌글리콜과 같은 혼합용매중에 수산화나트륨 또는 수산화 칼륨을 사용하여 가열 또는 환류하는 방법, 에틸알코올 중에 소듐 에톡시드를 사용하여 환류하는 방법 또는 0 내지 70℃의 온도에서 트리플루오로아세트산을 이용하여 가수분해하는 방법을 사용하는 것이 바람직하다.

단계 S는 유리카르복실산으로부터 산 클로라이드 합성 반응을 나타낸다. 반응은 0 내지 80℃의 온도에서 벤젠, 테트라히드로푸란 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 용매중에서 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드를 사용하여 수행될 수 있다. 이렇게 수득된 산 클로라이드 XIV는 정제없이, 즉 용매를 단순히 제거하여 하기 단계에서 사용될 수 있다.

단계 T는 산 클로라이드의 1차 알코올의 환원 반응을 나타낸다. 이러한 환원 반응은 다른 치환체에 영향을 미치지 않는 온도 이내에서 각종 금속 수소화물을 사용하여 수행될 수 있다.

예를들면, 환원 반응은 0 내지 약 36℃의 온도에서 디에틸에테르와 같은 에테르 용매중에 리튬 알루미늄 히드리드를 사용하거나, 0 내지 약 100℃의 온도에서 디옥산과 같은 에테르 용매중에 소듐 보로히드리드를 사용하거나, 0 내지 용매의 비점, 바람직하게는 25 내지 80℃의 온도에서 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소 용매중에 소듐 비스(2-메톡시에톡시) 알루미늄 히드리드를 사용하거나, -20 내지 20℃, 바람직하게는 -10 내지 10℃의 온도에서 테트라히드로푸란, 톨루엔 또는 메틸렌클로라이드와 같은 용매중에 디이소부틸알루미늄 히드리드를 사용하여 수행될 수 있다.

또, 일반식 I-6 화합물은 와드스워어쓰에몬스 커플링 반응에 의해 일반식 V의 알데히드로부터 제조될 수 있다(J. Amer. Chem. Soc., 107, 3731 (1985)). 또한 일반식 III의 엔알로부터 제조될 수도 있다(Tetrahedron Letters, 26, 2951 (1985)).

단계 AA는 각종 환원제에 의한 일반식 I-6 또는 XV의 케토카르복실레이트의 환원 반응을 나타낸다. 이 반응은 예를들면 소듐 보로히드리드, 소듐 시아노보로히드리드, 진크 보로히드리드, 디시아밀보란, 디보란, t-부틸아미노보탄, 피리딘-보란착체, 디시클로헥실보란, 텍실보란, 9-보라비시클로 〔3,3,1〕 노난, 디이소피노 캄페닐 보란 또는 리튬-sec-부틸 보로히드리드에 의한 카르보닐의 상응하는 일반식 I-1 또는 I-7의 디히드록시카르복실레이트로의 환원 반응이다.

이 반응은 -100 내지 50℃, 바람직하게는 -78 내지 30℃의 온도에서 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, C_1∼4알코올, 에테르 및 그 혼합용매로부터 선택된 용매중에서 수행될 수 있다.

또, 문헌〔J. Amer. Chem. Soc., 105, 593 (1983)]에 기재된 대로, 트리-n-부틸보란 또는 트리에틸보란과 같은 트리알킬보란 및 소듐 보로히드리드가 저온에서 사용된다. 또, 문헌 〔Tetrahedron Letters, 28, 155 (1987)]에 기재된 대로, 생물학적으로 월등한 활성을 갖는 에리트로 형이 메톡시디에틸보란 또는 에톡시디에틸보란과 같은 알콕시디알킬보란 및 소듐 보로히드리드를 사용하여 바람직하게 수득될 수 있다.

이 반응은 -30 내지 -50℃, 바람직하게는 -72 내지 -68℃의 온도에서 C_1∼4알코올 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매를 사용하여 수행될 수 있다.

일반식 XV의 화합물은 일반식 V의 알데히드의 연속 비티히반응(WO-84/02131)후, 생성 알데히드를 단계 E와 동일한 방법으로 아세토아세테이트와 이중 음이온 축합반응하여 제조될 수 있다.

단계 BB-1, CC-1 또는 DD-1의 반응에서 사용된 일반식 VI의 중간물질 및 화합물 XVIII, XX 또는 XXII의 치환체 R¹,R²,R³,R⁴및 R⁵는 히드록실, 아미노 또는 모노알킬아미노를 갖는 치환체를 제외하고 일반식 I에 관해 정의된 치환체이다.

단계 BB-1 및 BB-2는 비티히반응에 의해 일반식 XVI(식중, Ha1은 염소, 불소 또는 요오드이다)화합물과 일반식 XVIII 화합물을 반응시켜 일반식 XVIII 화합물을 수득한 후(단계 BB-1), 촉매 존재하 일반식 XVIII의 히드록실보호기(R²⁶)을 가수분해하여 일반식 I-1의 화합물을 수득하는 것이다.

일반식 XVI의 포스포늄 화합물은 통상의 방법에 의해 일반식 VI 화합물의 피라졸로피리딘 고리의 5 위치의 히드록시메틸중의 히드록실기를 할로겐화한 후 트리페닐포스핀과 반응시켜 수득될 수 있다.

단계 BB-1 및 BB-2의 반응은 문헌 〔Tetrahedron Letters, 25, 2435 (1984), 미합중국 특허 제4,650,890호, EP 0244 364A 등〕에 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다.

비티히반응은 무수 비활성 용매중에서 수행될 수 있다. 비활성용매로서, 지방족 탄화수소, 톨루엔 또는 에테르형 용매를 들 수 있다. 바람직한 것은 디에틸에테르 1,2-디에톡시에란, 1,2-디메톡시에탄 또는 테트라히드로푸란과 같은 에테르형 용매이다.

비티히반응은 통상의 방법으로 수행할 수 있다. 강 염기가 포스포늄 화합물의 치환체에 영향을 미치지 않는 온도 범위이내에 일반식 XVI 포스포늄 화합물 용액에 첨가되어 상응하는일라이드 화합물을 형성한후, 일반식 XVIII의 알데히드를 용액에 첨가하여 바람직한 화합물을 수득한다.

강 염기의 예로서, 수소화나트륨 및 n-부틸리튬을 들 수 있고, n-부틸리튬이 바람직하다.

강염기 첨가시의 온도는 -40 내지 25℃이고, 알데히드 첨가시 온도는 -35 내지 30℃이다.

일반식 XVIII 또는 XVIII의 화합물의 히드록실보호기(R²⁶)은 히드록실보호기로서 통상 사용된 트리-치환 실릴, 바람직하게는 디페닐-t-부틸실릴이다. 에스테르 또는 락톤의 분해없이 제거될 수 있는 보호기가 바람직하다. 보호기를 제거하기 위해 사용된 용매는 테트라히드로푸란 또는 메탄올과 같은 비활성 용매이다. 보호기 제거용으로 사용된 촉매는 실릴제거용으로 반응에 통상 사용된 것이다. 예를들면 테트라히드로푸란 중의 아세트산 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 혼합물 또는 메탄올 중의 히드로 클로라이드를 들 수 있다.

보호기 제거용 반응 온도는 20 내지 60℃, 바람직하게는 20 내지 30℃이다.

보호기 제거시 R²⁶이 아닌 다른 히드록실 보호기가 있을 때, 이러한 보호기가 제거되어 히드록실을 형성한다.

단계 CC-1 내지 CC-3은 일반식(XIX) 화합물과 일반식 XVI 화합물의 비티히반응(단계 CC-1)후, 아세탈을 가수분해하여 헤미아세탈을, 헤미아세탈을 산화시켜 락톤을 형성한 후 (단계 CC-2), 히드록실보호기(R²⁶)을 제거한다(단계 CC-3).

히드록실보호기(R²⁶)은 단계 BB-1 및 BB-2에서 정의된 대로이다.

단계 CC-1의 반응 조건은 단계 BB-1 방법에서와 동일할 수 있다.

단계 CC-2는 (1) 가수분해 및 (2) 산화를 나타낸다. 테트라히드로푸란중의 10% HCl 또는 아세트산/물/테트라히드로푸란, 바람직하게는 아세트산/물/테트라히드로푸란과 같은 혼합 용매중에서 가수분해를 수행할 수 있다.

반응 온도는 10 내지 100℃, 바람직하게는 20 내지 60℃이다.

가수분해에 의해 형성된 헤미아세탈의 산화는 약한 조건하 수행될 수 있다. 반응 조건은 사용된 산화체의 형에 따라 변화된다.

산화제가 피리디늄 클로로크로메이트일 때, 반응 온도는 20 내지 30℃이고, 사용된 용매가 할로겐화 탄화수소, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드이다.

스웨톤 산화는 산화제로서 옥살릴 클로라이드/디메틸술폭시드/트리에틸아민 혼합계를 사용하여 수행되고, 반응 온도는 -60 내지 -40℃이고, 사용된 용매는 할로겐화 탄화수소, 바람직하게는 메틸렌 글로라이드이다.

산화제가 N-메틸모르폴린옥시드 및 디클로로-트리스((페닐)₃P)-루테늄 II 일 때, 반응 온도가 0 내지 40℃, 바람직하게는 20 내지 30℃이고, 용매는 무수 디메틸포름아미드 또는 아세톤이다.

산화제가 셀리트상의 AgCO₃일 때, 반응 온도는 0℃ 내지 반응 용액의 비점, 바람직하게는 150℃ 이하이고, 용매는 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등이다.

단계 CC-3에서 보호기 제거를 위한 반응 조건은 단계 BB-2에서와 동일할 수 있다.

단계 DD-1 및 DD-2는 일반식 XXI의 화합물과 일반식 XVI 화합물의 비티히반응(단계 DD-1)후, 히드록실보호기(R²⁶)을 제거하는 것(단계 DD-2)를 나타낸다.

단계 DD-1의 반응 조건이 단계 BB-2 방법에서와 동일할 수 있다.

단계 DD-2 보호기 제거를 위한 반응 조건은 단계 BB-2 방법에서와 동일할 수 있다.

표 1 및 하기 기술에서, i-는 이소를, sec-는 2차를, t-는 3차를, c-는 시클로를 나타낸다. 그와같이, Me는 메틸, Et는 에틸, Pr은 프로필, Bu는 부틸, Pent는 펜틸, Hex는 헥실, Ph는 페닐을 나타낸다.

본 발명의 화합물의 구체예로서, 일반식 I-2 화합물에 하기에 주어진 실시예에서 정의된 화합물과함께 표 1에 나타낸다. 표 1에 정의된 일반식 I-2 화합물에 부가해서 R¹,R²,R³,R⁴및 R⁵가 일반식 I-2에서의 것과 동일한 일반식 I-1,I-3 및 I-4 화합물 및 일반식 I-2 화합물의 염에 상응하는 일반식 I-5 화합물도 표 1에 나타낸다.

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또, 이 화합물의 나트륨염 또는 칼륨염과 같은 약학적으로 허용가능한 염 또는 에틸에스테르 또는 메틸에스테르와 같은 에스테르가 동일한 방법으로 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물은 하기에 주어진 시험결과로 나타나듯이, HMG-COA 환원효소가 속도 제한효소로 작용하는 콜레스테롤 생합성에 대해 높은 억제활성을 나타내어 지질 단백질로서 혈액중의 콜레스테롤의 양을 억제하거나 감소시킬 수 있다. 그러므로, 본 발명의 화합물이 고지질 혈증, 고지질 단백혈증 및 아테롬성동맥경화증에 대해 치료제로서 유용하다.

투여방법에 따라 각종 적절한 체형으로 제제될 수 있다. 본 발명의 화합물은 유리산 형태 또는 생리학적으로 가수분해 가능하고 허용되는 에스테르 또는 락톤, 또는 약학적으로 허용되는 염의 형태로 투여될 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물은 본 발명의 화합물 그 자체 본 발명의 화합물과 히드록시프로필 셀룰로오스, 시럽, 아라비아검, 젤라틴, 소르비틀, 트라칸트검, 폴리비닐피롤리돈 또는 CMC-Ca와 같은 결합제, 락토오스, 당, 코온 스타치, 인산칼슘, 소립.톨, 글리신 또는 결정성 셀룰로오스 파우더와 같은 부형제, 스테아르산 마그네슘, 탈크, 폴리에틸렌 클리콜 또는 실리카와 같은 윤활제 및 포테이토 스타치와 같은 해리제를 포함하는 적절한 약학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 제형된 파우더, 입제, 경제 또는 캡슐의 형태로 바람직하게 구강으로 투여될 수 있다.

그러나, 본 발명의 약학적 조성물이 이러한 경구 투여에 한정되지 않고, 비경구 투여될 수 있다. 예를 들면, 카카오, 버터, 폴리 에틸렌글리콜, 라놀린 또는 지방산트리글리세리드와 같은 오일성 기재를 사용하여 제형된 좌약, 액체 파라핀, 백색 와셀린, 고급 알코올, 마크로골 연고, 친수성 연고 또는 히드로-젤 기재를 사용하여 제형된 피하치료제, 폴리에틸렌글리콜, 히드로-젤기재, 증류수, 주사용 증류수, 락토오스 또는 코온 스타치와 같은 부형제로 구성되는 군으로부터 선택된 하나이사의 물질을 사용하여 제형된 주사제제, 또는 눈 점막, 코 점막 및 구강 점막과 같은 점막을 통한 투여 제제형태로 투여될 수 있다.

또, 본 발명의 화합물은 담즙 산을 결합할 수 있고 위장관에 의해 흡수되지 않는 염기성 이온 교환수지와 연합될 수 있다.

화합물의 1일 복용량은 성인의 경우 0.05 내지 500mf. 바람직하게는 0.5 내지 50mg이다. 1일당 1회 내지 3회 복용한다. 복용량은 환자의 연령, 체중 또는 질병 상태에 따라 물론 변화될 수 있다.

일반식 II 내지 VII의 화합물로 신규이며 일반식 I 화합물제조에 중요한 중간체이다. 따라서 본 발명은 일반식 II 내지 VII 화합물 및 그 제조방법에 관한 것이다.

이제, 본 발명이 본 발명의 화합물의 약학적 활성에 대한 시험에, 그 제조예 및 제형예를 참고로하여 더 자세히 기술한다. 그러나, 본 발명은 이러한 구체예에 한정되는 것은 아니다.

약리 시험예

시험 A : 시험관에서 아세테이트로부터 콜레스테롤 생합성 억제

효소 용액이 웅성 위스타 쥐의 담관에 캐뉼라를 삽입하고 24시간 담즙을 교류시켜 간으로 부터 제조된다.간은 중-암소에서 절단되고, 40∼30% 암모늄 술페이트의 용액으로 침전 가능한 마이크로좀 및 부형분획(스프(sup) 분획)을 개선된 방법 〔Knauss et. al., Kuroda, Mo., et. al., Biochim. Biophys. Acta, 489, 119 (1977)]에 따라 간 파쇄액으로 부터 제조된다. 콜레스테롤 생합성의 분석을 위해,마이크로좀(0.1mg 단백질) 및 스프분획(0.1mg 단백질)을 APT ; 1mM, 글루타치온 ; 6mM, 글루코스-1-포스페이트 : 10mM, NAD ; 0.25mM, MADP ; 0.25mM, CoA ; 0.04mM 및 0.2mM [2-¹⁴C] 소듐 아세테이트(0.2μCl)를 함유하는 반응 혼합물 200μl중에 37℃에서 2시간 물 또는 디메틸술폭시드에 용해된 시험화합물 용액 4μl로 인큐베이트한다.반응을 정지시키고 비누화시키기 위해, 1ml 15%의 ETOH-KOH를 반응물에 첨가하고 75℃에서 1시간 가열한다. 비누화되지 않는 지질은 페트롤륨 아세트로 추출하고 함입된¹⁴C 방사성을 측정한다. 화합물의 억제활성을 IC50으로 나타낸다.

시험 B : 배양 세포에서 콜레스테롤 생합성 억제

5번째 이상의 단계의 Hep G2 세포를 12웰 플레이트를 심고 37℃에서 10% 소 태아혈청(FBS), 5% CO₂를 함유하는 둘베코의 모디파이드 이글(DME) 매질로 세포가 약 7일간 유착될 때까지 인큐베이트한다. 세포를 24시간 이상 초원심분리법에 의해 제조된 지질 단백질 결핍 혈청(LpDS) 5%를 함유하는 DME 매질에 노출시킨다. 매질을 분석전에 DME를 함유하는 신선한 5% LpDs 0.5ml로 바꾸고 물 또는 DMSO에 용해된 시험 화합물 용액 10μl를 첨가한다. 0.2μlCl의 〔2-¹⁴C] 소듐 아세테이트(20μl)를 화합물 첨가후 0시 (B-1) 또는 4시간 (B-2)에 첨가한다. 〔2-¹⁴C] 소듐 아세테이트로 4시간 더 인큐베이트한 후, 매질을 제거하고 4℃로 냉각된 인산염 완충 염수(PBS)로 세포를 세척한다. 세포는 고무 폴리스맨으로 문지르고, PBS와 함께 시험관에 모으고 37℃에서 0.5N KOH 0.2ml로 분해한다. 분해한 것의 일부를 단백질 분석에 사용하고 나머지를 1시간 75℃에서 15% EtOH-KOH 1ml로 비누화한다. 비누화되지 않은 지질은 페트롤륨 에테르로 추출하고¹⁴C 방사성을 평가한다. 평가결과를 세포 단백질로 재점검하고 DPM/mg 단백질로 나타낸다. 화합물이 억제활성은 IC50으로 나타낸다.

시험 C : 생체내 콜레스테롤 생합성 억제

약 150g 체중의 웅성 스프라그-돌리쥐를 통상의 푸리나쵸우 다이어트 및 물 애드 리비늄으로 사육하고 생체내 콜레스테롤 생합성 억제시험에 사용하기 전에 12시간 명소/12시간 암소 조명 패턴(2:00 PM 02:00 AM 암소)로 노출시킨다. 쥐를 5마리로 구성되는 군으로 분리하여 각 군에 평균 체중이 되게 한다.

투여량 0.02∼0.2mg/kg 체중(0.4ml/100g 체중)의 시험 화합물을 물에 용해시키고 0.5% 메틸세룰로오스중에 현탁시키고, 콜레스테롤 생합성이 쥐에서 최대에 달할 동안 중-암소(8:00PM) 이전에 2∼3시간에 구강 투여한다. 대조로, 쥐에 물 또는 부형약만을 구강 투여한다. 시료 투여후 90분에, 마리당 10μCl의 〔2-¹⁴C] 소듐 아세테이트 0.2ml로 쥐에 복강내 주사한다. 2시간후, 혈액 시료를 취하고 장액을 즉시 분리한다. 총 지질은 폴흐(Folch) 등의 방법에 따라 추출하고 EtOH-KOH로 비누화한다. 비누화되지 않는 지질은 페트롤륨 에테르로 추출하고 비누화되지 않은 지질에 함입된 방사성을 평가한다.

억제활성은 대조군의 개산 결과로 부터 시험군의 계산 결과의 퍼센트 감소량으로 나타낸다(DPM/2ml 장액/2시간).

본 발명의 화합물에 관해, HMG-CoA 환원효소가 속도 제한효소로 작용하는 콜레스테롤 생합성에 대해 억제활성을 상기 시험 A 및 B로 측정한다. 그 결과를 표 2,2-2,3,3-2 및 3-3에 나타낸다.

표 2a에서, 상대활성은 시험 A에 의해 CS-514 활성을 1이라 한 기준으로 나타낸다.

참고 화합물의 구조식

(1) CS-514

표 3a에서, 상대활성은 시험 B-1에 의해 CS-514의 활성이 1로 평가되는 것에 기준하여 나타낸다.

또, 시험 B-1, 농도 1.0×10^-7몰 1ℓ의 본 발명의 화합물의 억제활성을 표 3c에 나타낸다.

시험 C에 의한 억제활성의 측정 결과

화합물 I-5-4, I-5-5 및 I-5-7 0.2mg/kg 경구 투여후, 대조군의 측정값에 대한 계산 결과의 퍼센트 감소량이 각각 53%, 49% 및 52%이다. CS-514 0.2mg/kg 경구 투여후의 계산 결과의 퍼센트 감소율은 동일 조건하 39%이다. 상기로 부터 명백하듯이, 본 발명의 화합물이 시험 A,B 및 C의 참고 화합물 CS-514에 비해 월등한 활성을 나타낸다.

시험 D : 급성 독성

시험 화합물 0.5% CMC 현탁액을 ICR 웅성 새앙쥐 (3마리 새앙쥐 군)에 경구 투여한다. 급성 독성은 7일후 치사율에 대해 평가한다. 본 발명의 화합물 I-5-1, I-5-2, I-5-4, I-5-7, I-5-10, I-5-11, I-5-12, I-5-14 및 I-5-15을 1,000mg/kg 양으로 각각 경구 투여했을 때에도 치사율은 0%이다.

에틸(E)-7-7[4'-(4-플루오로페닐)-1',3'-디메틸-6'-(1-메틸에틸) 피라졸로 〔3,4-b〕 피리딘-5'-일〕-3,5-디히드록시헵트-6-에노에이트 (화합물 I-1-1)

이 화합물은 실시예 1-a 내지 실시예 1-g의 하기 반응 단계에 따른 합성에 의해 제조된다.

실시예 1-a

에틸4-(4'-플루오로페닐)-1,3-디메틸-6-(1'-메틸에틸) 피라졸로 〔3,4-b〕 피리딘-5'-일 카르복실레이트 (화합물 VII-1)

디히드로 화합물 합성

2.22g(0.02몰) 5-아미노-1,3-디메틸피리졸 및 5.3g(0.02몰) 에틸 2-(4'-플루오로벤질리덴)-4-메틸-3-옥소-펜타노에이트를 혼합하고, 1시간 약 130℃에서 가영한다. 저 비점을 갖는 물질이 회전식 증발기에 의해 감압하 증류 제거된다. 그런후, 반응 혼합물을 클로로포름중에 용해하고, 탄산나트륨 수용액 및 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한다. 클로로포름을 증발하고, 잔류 오일을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 디히드로피라졸로 〔3,4-b] 피리딘(XI-1)을 수득한다.

PNMR (CDCL₃) δppm :

0.81(d,J=7Jz,3H), 1.0-1.3(m,6H), 1.97(s,3H), 2.64(m,1H), 3.44(d,J=3Hz,1H), 3.81(s,3H),

4.06(q,J=7Hz,2H), 4.48(d,J=3Hz,1H), 6.84(m,4H)

산화법-1

상기 단계에서 수득한 7.54g의 디히드로 화합물을 빙 아세트산 15ml에 용해시키고, 2.2g의 크롬산무수물을 거기에 첨가한다. 혼합물을 실은(15 내지 20℃)에서 교반한다.

박막 크로마토그래피로 시작 물질의 소멸을 확인한 후, 100ml의 물을 거기에 첨가한다. 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름층을 포화탄산나트륨 수용액 및 물과 함께 흔들어 준 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조한다.

클로포름을 증류 제거한다. 잔류 오일을 실리카겔컬럼 크로마토그래피(용리액 : 1% 메탄올/클로로포름)로 정제하고 백색 결정의 바람직한 화합물을 수득한다.

용점 : 60∼64℃,

수율 : 52%(아미노피라졸 기준).

산화법-2

상기 단계에서 수득한 디히드로 화합물 1g을 소량의 에탄올을 함유하는 아세톤 중에 용해시키고, 과망간산 칼륨(1.5몰배)를 거기에 첨가한다. 혼합물을 1일간 실온에서 교반한다.

박막 크로마토그래피로 미반응 디히드로 화합물의 완전한 소멸을 확인한 후, 이산화망간을 여과하여 제거한다. 여액을 농축하고 잔류 오일을 산화법-1과 동일한 방법으로 처리하여 바람직한 화합물을 수득한다.

수율 : 60%(아미노피라졸 기준)

실시예 1-b

4-(4'-플루오로페닐)-5-히드록시메틸-1,3-디메틸-6-(1'-메틸에틸) 피라졸로 〔3,4-b〕 피리딘(화합물 VI-1)

화합물 VIII-1 5.0g(0.014몰)을 질소 기류하 무수 톨루엔에 용해시키고 빙욕중에서 0℃로 냉각된다. 이 용액에, 16중량% 디이소부틸알루미늄 히드리드-톨루엔 용액 35ml을 적가한 후 혼합물을 0℃에서 2시간 교반한다. 박막크로마토그래피로 화합물 VIII-1의 완전한 소멸을 확인한 후, 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 0℃에서 거기에 첨가하여 반응을 완결시킨다. 디에틸 에테르를 반응 혼합물에 첨가하고 유기층을 분리한다.

겔화된 물질은 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 용해시키고 에틸 에테르로 새로이 추출한다. 에틸에테르 추출물을 함께 놓고 무수 황산 마그네슘으로 건조한다. 추출물을 여과하여 분리하고, 용매는 증류 제거하여 연황색의 바람직한 화합물 3.9g을 수득한다.

수율 : 88%, 융점 : 174∼175℃

실시예 1-c

〔4-(4'-플루오로페닐)-1,3-디메틸-6-(1'-메틸에틸) 파라졸로 〔3,4-b] 피리딘-5'-일〕 카르복실레이트 (화합물 V-1)

피리디늄 클로로크로메이트 4.2g(19 밀리몰), 무수 아세트산나트륨 0.69g 및 화합물 VI-1 3.8g (12 밀리몰)을 실온에서 무수 디콜로로메탄 50ml에 현탁시킨다. 반응 용액을 1시간 교반한 후, 디에틸에테르 100ml를 거기에 첨가한다. 혼합물을 완전히 교반한다. 반응 혼합물을 셀리트 층을 통해 흡인 여과하고, 추출물을 감압하 건조될 때까지 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 : 클로로포름)하여 연황색 물질인 바람직한 화합물 2.9g(수율 : 78%)를 수득한다.

융점 : 144∼146℃

실시예 1-d 및 1-e

(E)-3-〔4'-(4-플루오로페닐)-1',3'-디메틸-6'-(1-메틸에틸) 피라졸로 〔3,4-b] 피리딘-5'-일〕 프로펜알데히드 (화합물 III-1)

실시예 1-d

시스-1-엑톡시-2(트리-n-부틸스타닐) 에틸렌 14.5g(40 밀리몰)을 무수 테트라히드로푸란 50ml에 용해시키고 용액을 질소 분위기하 -78℃로 냉각시킨다. n-부틸리튬-n-헥산 15중량% 용액 26ml를 이 용액에 적가한다. 혼합물을 20분간 교반한 후, 무수 테트라히드로푸란 중에 용해시킨 화합물 V-1 2.5g (8 밀리몰)용액을 거기에 적가한다. 반응 혼합물을 1시간 -78℃에서 교반한 후, 암모늄 클로라이드 포화용액 26ml를 거기에 첨가하여 반응을 완결시킨다. 유기층을 디에틸 에테르로 추출한다.에테르층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한다. 용매를 감압하 증류제거하고 잔류물을 n-헥산과 아세토니트릴 사이에 액분리한다. 아세토니트릴 층을 감압하 증류하여 실질적으로 순수한 화합물 IV-1을 수득한다.

실시예 1-e

실시예 1-d에서 수득한 화합물 IV-1을 테트라히드로푸란 70ml에 용해시키고, 물 20ml 및 p-톨루엔술폰산 3g을 거기에 첨가한다. 혼합물은 실온에서 2시간 교반한다.

반응 용액을 수산화나트륨 수용액으로 조심스럽게 중화한다. 그런후 디에틸에테르를 거기에 첨가하고 수회 추출한다. 추출물을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한다. 그런후, 용매를 감압하 증류 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 : 에틸 아세테이트/n-헥산=1/9(v/v))하여 황색물질의 바람직한 화합물을 수득한다.

양 : 2.2g(수율 : 79%)

융점 : 133∼134℃

실시예 1-f

에틸(E)-7-[4'-(4-플루오로페닐)-1',3'-디메티-6'-(1-메틸에틸) 피라졸로 〔3,4-b〕 피리딘-5'-일〕-히드록시-3-옥소헵트-6-에노에이트 (화합물 II-1)

60% 수소화나트륨 1.25g을 무수 페트롤륨 에테르로 세척하고, 질소 기류하 건조한 후, 무수 테트라히드로푸란 200ml에 현탁시킨다. 현탁액을 질소 분위기하 -15℃ 냉각시키고, 에틸 아세토아세테이트 3.9ml (30 밀리몰)을 거기에 적가한다. 혼합물을 15분간 교반한다. 그런후 n-부틸리늄-n-헥산 15중량% 용액 20ml (30 밀리몰)을 거기에 적가하고, 혼합물을 30분간 교반한다. 또, 무수 테트라히드로푸란 중에 용해된 화합물 III-1 2.1g (6.1 밀리몰) 용액을 거기에 첨가하고 혼합물을 1시간 교반한다. 암모늄 클로라이드 포화수용액 10ml을 반응 혼합물에 -15℃에 첨가하고 혼합물을 디에틸에테르로 3회 추출한다. 에테르 용액을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 감압하 건조될 때까지 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용리액 : 에탈 아세테이트/클로로포름=1/9(v/v))하여 백색 물질의 바람직한 화합물 2.5g(수율 : 89%)를 수득한다.

융점 : 95∼98℃

실시예 1-g

환원법 1

에틸(E)-7-[4'-(4-플루오로페닐)-1',3'-디메틸-6'-(1-메틸에틸) 피라졸로 〔3,4-b] 피리딘-5'-일〕-3,5-디히드록시헵트-6-에노에이트 (화합물 I-1-1)

화합물 II-1 2.32g (4.96 밀리몰)을 질소 분위기하 에탄올 20ml에 용해시키고, 혼합물을 0℃로 냉각시킨다. 그런후, 소돔 보로히드리드 740mg (20 밀리몰)을 거기에 첨가하고, 혼합물을 1시간 교반한다. 혼합물을 염산 10% 수용액을 첨가하여 조심스럽게 중화한 후, 디에틸에테르로 3회 추출한다. 디에틸에테르 용액을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압하 건조될 때까지 증발시킨다. 잔류 오일을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 : 에탄올/클로로포름=3/97(v/v))로 정제하여 무색점성의 오일상 물질의 순수 바람직한 화합물을 수득한다.

양 : 1.81g(수율:78%)

NMR(CDCl₃중에서 δppm)

1.28(t,J=8Hz,3H), 1.32(d,J=8Hz,6H), 1.4∼1.8(m,1H), 1.92(s,3H), 2.2∼2.6(m,3H), 2.9∼3.8(m,2H), 3.42(Heptalet, J=8Ha,1H), 4.06(s,3H), 4.1∼4.6(m,4H), 5.1∼5.5(m,1H), 6.4∼6.7(m,1H), 6.9∼7.3(m,4H)

환원법 2

에틸(E)-7-〔6'-시클로프로필-4'-(4-플루오로페닐)-1'-메틸-3'-페닐피라졸로 〔3,4-b〕 피리딘-5'-일〕-3,5-디히드록시헵트-6-에노에이트 (화합물 I-1-14)

진크보로히드리드 약 0.15몰/ℓ 디에틸에테르 용액 200ml를 질소 분위기하에서 -70℃에서 용액을 냉각하면서 교반한다.

무수 디에틸에테르 40ml 중에 용해된 화합물 II-14 3.75g(7.12×10^-3몰) 용액을 반응기 벽에 따라 거기에 서서히 첨가한다. 또, 반응 용액을 6시간 -70℃에서 교반한다. 박막크로마토그래피로 시작물질의 실질적인 소멸을 확인한 후, 메탄올 40ml, 그후 물 100ml을 거기에 -70℃에서 첨가하여 반응을 완결시킨다. 디에틸에테르 및 희석된 아세트산을 반응 용액에 첨가하여 pH를 4로 만들고, 디에틸에테르로 생성물을 추출한다.

디에틸에테르 층을 디에틸에테르층이 중성이 될 때까지 물로 세척하고, 염화나트륨 포화 수용액으로 더 세척한다. 디에틸에테르 층을 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증발기로 증발시킨다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액 : 벤젠/에틸아세테이트)하여 연황색 파우더의 바람직한 화합물 3.09g(82.0%)를 수득한다.

실시예 2

소듐(E)-7-〔4'-(4-플루오로페닐)-1',3'-디메틸-6'-(1-메틸에틸) 피라졸로 〔3,4-b〕 피리딘-5'-일〕-3,5-디히드록시헵트-6-에노에이트 (화합물 I-5-1)

화합물 I-1-1 200mg (0.43 밀리몰)을 에탄올 2ml에 용해시키고 수산화나트륨 0.5N 수용액 0.85ml을 거기에 적가한다. 혼합물을 1시간 실온에서 교반한다. 그런후, 에탄올을 감압항 증류 제거하고, 물 2ml을 거기에 첨가하고 디에닐 에테르로 추출한다. 수층을 냉동 건조하여 흡습성의 연황색 파우더 180mg(수율 : 91%)를 수득한다.

융점 : 258∼264℃(분해)

실시예 1-a와 동일한 방법으로, 화합물 VII-2 내지 VII-18을 제조한다. 이렇게 수득된 화합물의 물리적 성질을 하기 표에 나타낸다.

화합물 VII-4의 PNMR(CDCl) δppm :

0.96(t,J=8Hz,3H), 1.42(d,J=7Hz,6H), 3.27(Heptalet,J=7Hz,1H), 4.02(q,J=8H,2H), 4.18(s,3H), 6.6∼7.3(m,9H)

화합물 VII-8의 PNMR(CDCl) δppm :

1.07(t,J=8Hz,3H), 1.42(d,J=7Hz,6H), 1.59(t,J=8Hz,3H), 3.41(Heptalet,J=7Hz,1H), 4.20(q,J=8H,2H), 4.70(q,J=8Hz,2H), 7.1∼8.0(m,5H)

실시예 1-b와 동일한 방법으로, 화합물 VI-2 내지 VI-17을 제조한다. 이렇게 수득된 화합물의 물리적 성질을 하기 표에 나타낸다.

실시예 1-c와 동일한 방법으로, 화합물 V-2 내지 V-18을 제조한다. 이렇게 수득된 화합물의 물리적 성질을 하기 표에 나타낸다.

실시예 I-d와 I-e와 동일한 방법으로, 화합물 III-2 내지 III-18을 제조한다. 이렇게 수득된 화합물의 물리적 성질을 하기 표에 나타낸다.

실시예 I-f와 동일한 방법으로, 화합물 II-2 내지 II-18을 제조한다. 이렇게 수득된 화합물의 물리적 성질을 하기 표에 나타낸다.

화합물 II-4의 PNMR(CDCl) δppm :

1.24(t,J=9Hz,3H), 1.32(d,J=8Hz,6HO), 2.1-2.5(m,2H), 2.6-2.9(m,1H), 3.2-3.7(m,3H),

3.9-4.7(m,3H), 4.11(s,3H), 4.9-5.4(m,1H), 6.3-7.2(m,10H).

화합물 II-5의 PNMR(CDCl) δppm :

0.8-1.5(m,4H), 1.27(t,J=7Hz,3H), 1.89(s,3H), 2.1-2.4(m,1H), 2.51(d,J=6Hz,2H),

2.6-3.1(m,1H), 3.40(s,2H), 3.94(s,3H), 4.17(q,J=7Hz,2H), 4.4-4.8(m,1H), 5.3-5.7(m,1H),

6.4-6.8(m,1H), 7.0-7.4(m,4H).

화합물 II-10의 PNMR(CDCl) δppm :

1.26(t,J=7Hz,3H), 1.33(d,J=7Hz,6H), 1.92(s,3H), 2.2-2.6(m,1H), 2.45(d,J=6Hz,2H),

3.41(s,2H), 3.43(Heptale,J=7Hz,1H), 4.22(q,J=7Hz,2H), 4.4-4.8(m,1H), 4.8-5.6(m,1H),

5.65(s,2H), 6.4-6.8(m,1H), 7.0-7.7(m,9H)

화합물 II-14의 PNMR(CDCl) δppm :

0.9-1.5(m,4H), 1.24(t,J=8Hz,3H), 2.1-2.5(m,1H), 2.5-2.7(m,2H), 3.31(s,2H), 4.05(s,3H),

4.12(q,J=8Hz,2H), 4.4-4.8(m,1H), 5.35(d,d,J-17Hz,J=6Hz,1H), 6.4-7.2(m,10H).

화합물의 II-15의 PNMR(CDCl) δppm :

0.9-1.4(m,4H), 1.26(t,J=8Hz,3H), 1.74(s,9H), 1.88(s,3H), 2.2-2.4(m,1H), 2.4-2.6(m,2H),

3.35(s,2H), 4.14(q,J=*Hz,2H), 4.3-4.7(m,1H), 5.40(d,d,J=17Hz,J=6Hz,1H), 6.50(d,J=17Hz,1H), 6.9-7.4(m,4H).

화합물 II-16의 PNMR(CDCl) δppm :

0.4-1.4(m,8Hz), 1.28(t,J=8Hz,3H), 1.75(s,9H), 2.1-2.5(m,2H), 2.4-2.6(m,2H), 3.43(s,2H),

4.23(q,J=8Hz,2H), 4.4-4.7(m,1H)l, 5.52(d,d,J=17Hz,J=6Hz,1H), 6.64(d,1H,J=6Hz).

6.9-7.6(m,4H).

화합물 II-17의 PNMR(CDCl) δppm :

0.8-1.5(m,4Hz), 1.20(t,J=8Hz,3H), 1.80(s,9H), 2.0-2.7(m,1H), 2.3-2.5(m,2H), 3.30(s,2H),

4.10(q,J=8Hz,2H), 4.3-4.7(m,1H), 5.35(d,d,J=17Hz,J=6Hz,1H), 6.3-7.3(m,10H).

실시예 1-g와 동일한 방법으로, 화합물 I-1-2 내지 I-1-18을 제조한다.이렇게 수득된 화합물의 물리적 성질을 하기 표에 나타낸다.

화합물 I-1-2의 PNMR(CDCl) δppm :

1.29(t,J=8Hz,3H), 1.36(d,J=8Hz,6H), 1.5-1.8(m,1H), 1.98(s,3H), 2.2-2.7(m,3H),

2.9-3.7(m,2H), 3.47(Heptalet,J=8Hz,1H), 5.1-5.6(m,1H), 6.3-6.7(m,1H), 3.9-7.7(m,7H),

8.3-8.6(m,2H).

화합물 I-1-3의 PNMR(CDCl) δppm :

1.1-1.5(m,9H), 1.6-1.7(m,1H), 1.9-2.0(m,3H), 2.3-2.5(m,2H), 2.8-3.2(m,1H),

3.3-3.7(m,3H), 3.8-4.5(m,5H), 5.2-5.6(m,1H), 6.4-6.7(m,1H), 7.0-7.6(m,7H),

8.3-8.5(m,2H).

화합물 I-1-4의 PNMR(CDCl) δppm :

1.25(t,J=8Hz,3H), 1.33(d,J=8Hz,6H), 1.7-2.0(m,1H), 2.2-2.6(m,3H), 2.9-3.8(m,3H),

3.8-4.6(m,2H), 4.10(q,J=8Hz,2H), 4.12(s,3H), 4.9-5.4(m,1H), 6.3-7.2(m,10H).

화합물 I-1-5의 PNMR(CDCl) δppm :

0.8-1.1(m,4H), 1.28(t,J=7Hz,3H), 1.4-1.8(m,2H), 1.89(s,3H), 2.1-2.6(m,4H),

3.0-3.8(m,2H), 3.98(s,3H), 4.18(q,J=7Hz,2H), 4.3-4.6(m,4H), 5.3-5.7(m,1H).

화합물 I-1-6의 PNMR(CDCl) δppm :

1.29(t,J=7Hz,3H), 1.37(d,J=7Hz,6H), 1.4-1.9(m,2H), 2.2-4.7(m,2H), 3.0-3.9(m,3H),

3.9-4.7(m,2H), 4.19(q,J=7Hz,2H), 5.1-5.5(m,1H), 6.6-6.9(m,1H), 7.0-8.6(m,10H).

화합물 I-1-7의 PNMR(CDCl) δppm :

1.28(t,J=7Hz,3H), 1.32(d,J=7Hz,6H), 1.4-1.8(m,2H), 1.84(s,9H), 1.89(s,3H), 2.3-2.6(m,3H),

3.1-3.7(m,1H), 3.41(Heptalet,J=7Hz,1H), 3.9-4.7(m,2H), 4.17(q,J=7Hz,2H), 5.1-5.5(m,1H),

6.4-6.7(m,1H), 6.9-7.3(m,4H).

화합물 I-1-10의 PNMR(CDCl) δppm :

1.29(t,J=7Hz,3H), 1.33(d,J=7Hz,6H), 1.4-1.9(m,2H), 1.90(s,3H), 2.2-2.6(m,3H),

3.1-3.7(m,1H), 3.43(Heptalet,J=7Hz,1H), 3.8-4.5(m,2H), 4.19(q,J=7Hz,2H), 5.1-5.5(m,1H),

5.62(s,2H), 7.3-7.7(m,1H), 6.9-7.6(m,9H).

화합물 I-1-14의 PNMR(CDCl) δppm :

0.9-1.3(m,4H), 1.4-1.8(m,2H), 1,28(t,J=8Hz,3H), 2.3-2.5(m,3H), 4.1-4.2(m,1H),

4.3-4.5(m,1H), 4.18(q,J=8Hz,2H), 4.13(s,3H), 5.45(d,d,J=17Hz,J=6Hz,1H), 6.6-7.3(m,10H).

화합물 I-1-15의 PNMR(CDCl) δppm :

0.9-1.4(m,4H), 1.29(t,J=8Hz,3H), 1.4-1.8(m,2H), 1.78(s,9H), 1.87(s,3H), 2.3-2.5(m,1H),

2.4-2.5(m,2H), 4.0-4.1(m,1H), 4.18(q,J=8Hz,2H), 4.3-4.4(m,1H),

5.50(d,d,J=17Hz,J=6Hz,1H), 6.55(d,J=17Hz,1H), 7.0=7.3(m,4H).

화합물 I-1-16의 PNMR(CDCl) δppm :

0.4-0.9(m,4H), 0.9-1.5(m,6H), 1.29(t,J=8Hz,3H), 1.74(s,9H), 2.2-2.5(m,2H),

3.9-4.5(m,2H), 4.19(q,J=8Hz,2H), 5.50(d,d,J=17Hz,J=6Hz,1H), 6.58(d,J=17Hz,1H),

6.9-7.4(m,4H).

화합물 I-1-17의 PNMR(CDCl) δppm :

0.9-1.5(m,6H), 1.28(t,J=8Hz,3H), 1.86(s,9H), 2.2-2.6(m,1H), 2.3-2.5(m,2H),

3.9-4.5(m,2H), 4.18(q,J=8Hz,2H), 5.45(d,d,J=17Hz,J=6Hz,1H), 6.63(d,J=17Hz,1H),

6.8-7.3(m,9H).

실시예 2와 동일한 방법으로, 화합물 I-5-2 내지 I-5-18을 제조한다. 이렇게 수득된 화합물의 물리적 성질을 하기 표에 나타낸다.

화합물 I-5-8의 PNMR(CDCl) δppm :

1.0-1.7(m,2H), 1.29(d,J=7Hz,6H), 1.47(t,J=7Hz,3H), 1.7-2.3(m,3H), 3.1-3.3(m,1H),

3.3-3.9(m,1H), 3.53(Heptalet,J=7Hz,1H), 4.0-4.3(m,1H), 4.49(q,J=7Hz,2H) 5.2-5.5(m,1H),

6.4-6.7(m,1H), 7.0-7.7(m,5H).

화합물 I-5-14의 PNMR(CDCl) δppm :

0.9-1.3(m,4H), 1.3-1.8(m,2H), 1.9-2.0(m,1H), 2.4-2.6(m,2H), 3.5-3.7(m,1H),

4.04(s,3H), 4.1-4.2(m,1H), 5.51(d,d,J=17Hz,J=6Hz,1H), 6.44(d,J=17Hz,1H), 6.8-7.2(m,9H).

화합물 I-5-15의 PNMR(CDCl) δppm :

1.0-1.2(m,4H), 1.3-1.8(m,2H), 1.71(s,9H), 1.77(s,3H), 1.9-2.1(m,1H),

2.4-2.5(m,2H), 3.5-3.6(m,1H), 4.1-4.2(m,1H), 5.52(d,d,J=17Hz,J=6Hz,1H),

6.38(d,J=17Hz,1H), 7.1-7.3(m,4H).

화합물 I-5-16의 PNMR(CDCl) δppm :

0.4-7.4(m,4H), 0.9-1.2(m,4H), 1.3-1.7(m,2H), 1.68(s,9H), 1.7-1.8(m,1H),

1.9-2.0(m,1H), 2.4-2.5(m,2H), 3.5-3.6(m,1H), 4.1-4.2(m,1H), 5.22(d,d,J=17Hz,J=6Hz,1H),

6.40(d,J=17Hz,1H), 7.2-7.4(m,4H)

화합물 I-5-17의 PNMR(CDCl) δppm :

1.0-1.2(m,4H), 1.3-1.8(m,3H), 1.80(s,9H), 1.9-2.1(m,1H), 2.5-2.6(m,2H),

3.5-3.6(m,1H), 4.1-4.2(m,1H), 5.51(d,d,J=17Hz,J=6Hz,1H), 6.42(d,d=17Hz,1H),

6.8-7.2(m,9H).

실시예 3

(E)-7-[4'-(4-플루오로페닐)-1',3'-디메틸-6'-(1-메틸에틸) 피라졸로 〔3,4-b〕 피리딘-5'-일〕-3,5-디히드록시헵트-6-엔산(화합물 I-2-1)

화합물 I-1-1 0.25g (0.53 밀리몰)을 에탄올 3ml에 용해시키고 수산화나트륨 0.5N 수용액 1.06ml를 거기에 적가한다. 에탄올을 감압하 증류 제거한 후 증류스 3ml을 거기에 첨가한다. 용액을 디에틸에테르로 세척한다. 수층을 1% 염산으로 조심스럽게 중화하고 디에틸에테르로 추출한다.

에테르층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압하 증발하여 바람직한 호합물을 수득한다.

양 : 0.21g(수율:90%)

PRMR(CMSO-d)δppm :

1.29(d,J=7Hz,6H), 1.83(s,3H), 2.1∼2.3(m,2H), 2.4∼2.6(m,1H), 3.0∼3.6(m,4H), 3.96(s,3H), 4.3∼4.8(m,2H), 5.2∼5.6(m,1H), 6.3∼6.6(m,1H), 7.2∼7.4(m,4H), 11.5∼12.0(bs,1H).

실시예 4

(E)-트란스-6-〔2'-(4-플루오로페닐)-1,3-디메틸-6-(1-메틸에틸) 피라졸로 〔3,4-b〕 피리딘-5-일에테닐)-4-히드록시-3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-2-온(화합물 I-3-1)

화합물 I-2-1 130mg (0.29 밀리몰)을 디클로로메탄 6ml에 용해시키고, N-시클로헥실-N'-(2'-메틸모르폴리노에틸) 카르보디이미드 p-톨루엔술포네이트 125mg (0.29 밀리몰)을 거기에 첨가한다. 혼합물을 2시간 실온에서 교반한 후, 감압하 증류시켜 용매를 제거하고 건조한다. 잔류 오일을 실리카겔 박막크로마토그래피(용리액 : 핵산/에틸 아세테이트=9/1(v/v))로 정제하여 무색점성 오일상 물질의 순수 바람직한 화합물을 수득한다.

양 : 48mg(수율:39%)

P-NMR(CDCl) δppm :

1.33(d,J=6.8Hz,6H), 1.4∼1.5(m,1H), 1.6∼1.7(m,2H), 1.93(s,3H), 2.5∼2.6(m,1H), 2.68(dd,J=18Hz,J=5Hz,1H), 3.39(Heptalet,J=6.8Hz,1H), 4.07(s,3H), 4.1∼4.2(m,1H), 5.1∼5.2(m,1H), 5.31(dd,J=16Hz,J=6Hz,1H), 6.61(dd,J=16Hz,J=1.5Hz,1H), 7.1∼7.3(m,4H).

실시예 5

6-시클로프로필-4-(4'-플루오로페닐)-5-히드록시메틸-3-메틸-1-(2'-피리딜) 피라졸로 〔3,4-b] 피리딘(화합물 VI-18) (단계 P,S 및 T).

화합물 VII-18 5.04g(1.25×10몰)을 에틸렌글리콜 50ml에 용해시키고 수산화나트륨 1몰 1ℓ 수용액 15ml (1.5×10몰)을 거기에 첨가한다. 반응 용액을 3일간 220℃에서 교반한다. 박막 크로마토그래피로 시작 물질의 소멸을 확인한 후, 반응 용액을 실온까지 냉각시킨다. 클로로포름, 염화나트륨 수용액 및 희석 염산을 반응 용액에 첨가하여 pH를 2로 조절한다.

클로로프름으로 생성물을 추출한다. 클로로포름 층을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한다. 용매를 증류 제거하여 무색파아더상 결정을 수득한다. 파우더상 물질을 n-헥산으로 완전히 세척하여 화합물 XIII-18 4.60g (수율:94.8%)를 수득한다.

융점 : 235∼245℃

화합물 XIII-18 4.2g (1.09×10몰)을 무수 벤젠 90ml에 현탁시킨다. 옥살릴 디클로라이드 6.92g(5.45×10몰)을 거기에 첨가하고 혼합물을 가열하고 60℃에서 교반한다.

4시간후, 옥살릴 디클로라이드 3g을 거기에 더 첨가하고, 가열 및 교반을 4시간 연속한다. 박막 크로마토그래피로 시작물질의 소멸을 확인한 후, 용매를 증발기로 증류 제거하여 연황색 파우더의 화합물 XIV-18을 수득한다. 이렇게 수득된 화합물 XIV-18은 정제없이 무수 디에틸 에테르 90ml에 용해된다. 수소화 리튬 알루미늄 0.7g (2.06×10몰)을 거기에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 교반한다. 박막 크로마토그래피로 시작 물질의 소멸을 확인한 후, 클로로포름, 얼음 및 암모늄 클로라이드 수용액을 거기에 첨가하여 반응을 완결시킨다. 클로로포름으로 생성물을 추출한다. 클로로포름층을 수산화나트륨 희석 수용액 및 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한다.

그런후, 용매를 증발한다. 이렇게 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 : 벤젠/에틸아세테이트)로 정제하여 연황색 파우더의 바람직한 화합물 VI-18 3.27g (수율:80.2% 화합물 VIII-18 기준)을 수득한다.

융점 : 75∼82℃

제제예 1

상기 성분을 종래방법으로 혼합하고 정제화하여 활성 성분 10mg을 각각 함유하는 정제 100개를 제조한다.

제제예 2

상기 성분을 통상의 방법으로 혼합하고 4번 젤라틴 캡슐로 포장하여 활성 성분을 각각 10mg 함유하는 캡슐 100개를 수득한다.

제제예 3

상기 성분을 혼합하고 3번 연젤라틴 캡슐로 통상의 방법으로 포장하여 활성 성분 10mg을 각각 합유하는 연 캡슐 100개를 수득한다.

제제예 4

상기 성분을 통상의 방법으로 혼합하여 1%(10%) 연고를 수득한다.

제제예 5

* 트리글리세라이드 화합물의 상표명

상기 성분을 통상의 방법으로 용융 혼합하고 좌약 함유기에 부은후, 냉각 고체화하여 활성 성분 10mg을 각각 함유하는 1g의 좌약 100개를 수득한다.

제제예 6

필요할 때마다 증류수에 호합물을 용해시켜 제조한다.

제제예 7

상기 성분을 통상의 방법으로 입제화하고 입제 200mg을 각각 함유하는 패키지 100개를 수득하여 각각의 패키지가 활성 성분 10mg을 함유하게 한다.

Claims

하기 일반식 I의 화합물

상기 식중, R¹은 수소, C_1∼8알킬, C_1∼6알콕시, C_3∼7시클로알킬, C_2∼6알켄일, α- 또는 β-나프틸, 2-,3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴, 플루오로, 클로로, 브로모,

(여기에서, R⁶,R⁷및 R⁸은 독립적으로 수소, C_1-8알킬, C_1∼8알콕시, C_1∼3알킬티오, 클로로, 브로모, 플루오로, -NR⁹R¹⁰(식중, R⁹및 R¹⁰은 독립적으로 C_1∼3알킬이다). 클로로메틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리클로로메톡시, 디플루오로메톡시, 페녹시, 벤질옥시, 히드록시, 트리메틸실릴옥시, 디페닐-t-부틸실릴옥시, 히드록시메틸 또는 -O(CH₂)_kOR₁₈(식중, R¹⁸은 수소 또는 C_1∼3알킬이고, k는 1,2 또는 3이다)이고 ; R⁸이 수소이고, 서로에 대해 오르토 위치에 위치할 때, R⁶및 R⁷이 함께 -OC(R19)(R20)O- (식중, R19 및 R20은 독립적으로 수소, 또는 C_1∼3알킬이다)를 형성하거나 ; R7 및 R8이 동시에 수소일 때, R6가

(식중, R25는 수소, C_1∼4알킬, C_1∼3알콕시, 트리플루오로메틸, 클로로, 브로모 또는 플루오로이다)이다), 페닐기가 C_1∼4알킬, C_1∼3알콕시, 불소, 염소, 또는 브롬으로 치환 또는 비치환된 페닐 -C_2∼3알켄일, 또는 C_1∼3알콕시, 나프틸 및

(식중, R6,R7 및 R8이 상기 정의된 바와 동일하다)로 구성되는 군으로 부터 선택된 한 구성원 및 C_1∼8알킬로 구성되는 군으로 부터 선택된 0,1 또는 2개의 구성원으로 치환된 C_1∼3알킬이고, R2가 피라졸로피리딘 고리의 1- 또는 2-위치의 질소에 결합되고, 수소, C_1∼8알킬, 1 내지 3개의 불소로 치환된 C_1∼3알킬 C_3∼7시클로알킬, α- 또는 β-나프틸, 2-,3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴 또는

(식중, R⁶,R⁷및 R⁸은 상기 정의된 바와 동일하다), 또는 C_1-3알콕시, 히드록시, 나프틸 및

(식중, R⁶,R⁷및 R⁸은 상기 정의된 바와 동일하다)로 구성되는 군으로 부터 선택된 한 구성원 및 C_1∼8알킬로 구성되는 군으로 부터 선택된 0,1 또는 2개의 구성원으로 치환된 C_1∼3알킬이고, R³및 R⁴는 독립적으로 수소, C_1∼8알킬, C_3∼7시클로알킬, C_1∼3알콕시, n-부톡시, i-부톡시, sec-부톡시, R²³R²⁴N- (식중, R²³및 R²⁴는 독립적으로 수소 또는 C_1∼3알킬이다), 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 페닐, 페녹시, 벤질옥시, 히드록시, 트리메틸실릴옥시, 디페닐-t-부틸실릴옥시, 히드록시메틸 또는 -O(CH₂)_ℓOR¹⁵(식중, R¹⁵는 수소 또는 C_1∼3알킬이고, ℓ은 1,2 또는 3이다)이거나, 서로에 대해 오르토 위치에 위치할 경우, R³및 R⁴가 함께 -CH=CH-CH=CH- 또는 메틸렌디옥시를 형성할 수 있고, Y는 -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH=CH-, -CH₂-CH=CH-, -CH=CH-CH₂-, -C(CH₃)=CH- 또는 -CH=C(CH₃)-이고, Z는 -Q-CH₂WCH₂-CO₂R¹²,

(식중, Q는 -C(O)-, C(OR¹³)₂- 또는 -CH(OH)- 이고, W는 -C(O)-, -C(OR¹³)₂- 또는 -C(R¹¹)(OH)-이고, R¹¹은 수소 또는 C_1-3알킬이고, R¹²는 수소 또는 R¹⁴(여기에서, R¹⁴는 화학적으로 또는 생리학적으로 가수분해 가능한 알킬에스테르의 알킬분획 또는 M (여기에서, M은 NH₄, 나트륨, 칼륨,
칼슘 또는 저급알킬아민, 디-저급알킬아민 또는 트리-저급알킬아민의 질소에 대한 수소 부가물이다)이다)이고, 두개의 R¹³이 독립적으로 1차 또는 2차 C_1-6알킬이거나, 두개의 R¹³이 함께 -(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₃-을 형성하고, R¹⁶및 R¹⁷이 함께 -(CH₂)|₂- 또는 -(CH₂)₃-을 형성한다)이고, R⁵가 수소, 클로로, 브로모, 히드록시, C_1-3알콕시, R²³R²⁴N- (식중, R²³및 R²⁴는 독립적으로 수소 또는 C_1-3알킬이다), C_1-8알킬, C_2-6알켄일, C_3-7시클로아킬, C_5-7시클로알켄일, 크리플루오로메틸 또는

(식중, R²⁵는 상기 정의된 바와 동일하다), 또는

(식중, R⁶,R⁷및 R⁸은 상기 정의된 바와 동일하다)로 구성되는 군으로 부터 선택된 한 구성원 및 C_1-3알킬로 구성되는 군으로 부터 선택된 0,1 또는 2개의 구성원으로 치환된 C_1-3알킬이다.
제1항에 있어서, 일반식 I에서, R⁴가 수소일 때, R³이 수소, 3-플루오로, 3-클로로, 3-메틸, 4-메틸, 4-클로로 또는 4-플루오로이거나, R³및 R⁴가 함께 3-메틸-4클로로, 3,5-디클로로, 3,5-디플루오로, 3,5-디메틸 또는 3-메틸-4-플루오로이고, R⁵가 1차 또는 2차 C_1-6알킬 또는 C_3-6시클로알킬이고, Y가 -CH₂-CH₂- 또는 -CH=CH-이고, Z가

-CH(OH)CH₂CH(OH)CH₂CO₂R¹², -CH(OH)CH₂C(O)CH₂CO₂R¹²또는

-CH(OH)CH₂C(OR¹³)₂CH₂CO₂R¹²(식중, R¹²및 R¹³은 상기 정의된 바와 같다)인 화합물,
제2항에 있어서, 일반식 I에서 R¹이 수소, C_1-8알킬, C_1-6알콕시, C_3-7시클로알킬, C_2-6알켄일, α- 또는 β-나프틸, 2-,3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴,

(식중, R⁶,R⁷및 R⁸은 상기 정의된 바와 같다) 또는 C_1-3알콕시, 타프틸 및

(식중, R⁶,R⁷및 R⁸은 상기 정의된 바와 같다)로 구성되는 군으로 부터 선택된 한 구성원 및 C_1-8알킬로 구성되는 군으로 부터 선택된 0,1 또는 2개의 구성원으로 치환된 C_1-3알킬이고, R²가 피라졸로 피리딘 고리의 I- 또는 2-위치의 질소에 결합되고, R²가 C_1-8알킬, 1 내지 3개의 불소로 치환된 C_1-3알킬, C_3-7시클로알킬, α- 또는 β-나프틸, 2-,3- 또는 4-피리딜, 또는

(식중, R⁶,R⁷및 R⁸은 상기 정의된 바와 동일하다), 또는 C_1-3알콕시, 히드로기, 나프틸 및

(식중, R⁶,R⁷및 R⁸은 상기 정의된 바와 동일하다)로 구성되는 군으로 부터 선택된 한 구성원 및 C_1-8알킬로 구성되는 군으로 부터 선택된 0,1 또는 2개의 구성원으로 치환된 C_1-3알킬이고, R⁴가 수소일 때, R³이 수소, 4-메틸, 4-클로로 또는 4-플루오로이거나, R³및 R⁴가 함께, 3,5-디메틸 또는 3-메틸-4-플루오로를 형성하고, Y는 -CH₂-CH₂- 또는 (E)-CH=CH-인 화합물.
제 2 항에 있어서, 일반식 I에서, R¹은 수소, C_1-8알킬, C_3-7시클로알킬, C_2-6알켄일 또는

(식중, R⁶,R⁷및 R⁸은 상기 정의된 바와 같다)이고, R²가 피라졸로피리딘 고리의 1-위치에서 질소에 결합될 때, R²는 C_1-8알킬, 1 내지 3개의 불소로 치환된 C_1-3알킬, C_3-7시클로알클, α- 또는 β-나프틸, 2-,3- 또는 4-피리딜, 또는

(식중, R⁶,R⁷및 R⁸은 상기 정의된 바와 같다), 또는 C_1-3알콕시, 히드록시, 나프틸 및

(식중, R⁶,R⁷및 R⁸은 상기 정의된 바와 동일하다)로 구성되는 군으로 부터 선택된 0,1 또는 2개의 구성원으로 치환된 C_1-3알킬이거나, R²가 피라졸로피리딘 고리의 2-위치에서 질소에 결합될 때, R²가 α- 또는 β-나프틸 또는

(식중, R⁶,R⁷및 R⁸은 상기 정의된 바와 동일하다)이고, R⁴가 수소일 때, R³은 수소, 4-클로로 또는 4-플루오로이거나, R⁴및 R³이 함께 3-메틸-4-플루오로를 형성하고, R⁵가 에틸, n-프로필, i-프로필 또는 시클로프로필이고, Y는 (E)-CH=CH-인 화합물.
제 2 항에 있어서, 일반식 I에서, R¹이 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, see-부틸, t-부틸, 시클로프로필, 시클로헥실, 페닐, 2-,3- 또는 4-플루오로페닐, 2-,3- 또는 4-클로로페닐, 2-,3- 또는 4-브로모페닐, 2-,3- 또는 4-톨릴, 2-, 3- 또는 4-메톡시페닐, 2-,3- 또는 4-트리플루오로메틸페닐, 2-,3- 또는 4-클로로메틸페닐, 3- 또는 4-에톡시페닐, 4-(2-메틸부틸) 페닐, 4-n-헵틸페닐, 4-n-옥틸페닐, 4-n-펜틸페닐, 4-n-헥실페닐, 4-n-프로필페닐, 4-n--부틸페닐, 4-t-부틸페닐, 4-n-부톡시페닐, 4-n-펜틸옥시페닐, 4-n-헥실옥시페닐, 4-n-헵틸옥시페닐, 4-n-옥틸옥시페닐, 4-페녹시펜닐, 4-비페닐, 4-트리클로로메톡시페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,5-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 2,3-디메틸페닐, 2,5-디메틸페닐, 2,6-디메틸페닐, 3,4-디메틸페닐, 2,5-디멕톡시페닐, 2,6-디멕톡시페닐, 2,4-디멕톡시페닐, 3,4-디멕톡시페닐, 3,5-디멕톡시페닐, 3,5-비스(트리플루오로메틸) 페닐, 3,,4-멘틸렌디옥시페닐, 2,4,6-트리메톡시페닐, 3,4,5-트리메틸페닐, 또는 2,4,6-트리이소프로필페닐이고, R²가 피라졸리피리딘 고리의 1-위치에서 질소에 결합되고, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, sec-부틸, t-부틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-히드록시에틸, 시클로헥실, 벤질, 2-클로로벤질, 2-히드록시벤질, 3-트리플루오로베틸벤질, 2-페닐에틸, 페닐, 2-,3- 또는 4-클로로페틸, 2-,3- 또는 4-브로모페닐, 2-,3- 또는 4-플루오로페닐, 2-,3- 또는 4-톨릴, 2-,3- 또는 4-트리플루오로메틸페닐, 3- 또는 4-메톡시페닐, 2-히드록시페닐, 4-이소프로필페닐, 4-t-부틸페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,5-디클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 2,4,6-트리클로로페닐, 2,3,4-트리클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3,5-비스 (트리플루오로메틸) 페닐, 3-클로로-4-톨릴, 3-클로로-6-톨릴, 4-클로로-2-톨릴, 2-클로로-6-톨릴, 2-클로로-6-플루오로페닐, 2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 4-브로모-3-클로로페닐, 2-클로로-4-트리플루오로메틸페닐, 3-플루오로-6-톨릴, α-나프틸, 2-피리딜, 3-메틸-5-트리플루오로메틸-2-피리딜, 4-피리딜 또는 2,6-디클로로-4-피리딜이고, R³이 수소이고, R⁴가 4-클로로 또는 4-플루오로이고, R⁵가 i-프로필 또는 시클로프로필이고, Y가 (E)-CH=CH-인 화합물.
제1항에 있어서, (E)-3,5-디히드록시-7-〔4'-(4-플루오로페닐)-1',3'-디페닐-6'-(1-메틸에틸) 피라졸로 〔3,4-b〕 피리딘-5'-일〕 헵트-6-엔산, 5위치의 히드록시와 카르복실산의 축합에 의해 형성된 락톤, 또는 카르복실산의 나트륨염 또는 C_1-3알킬 에스테르인 화합물.
제1항에 있어서, (E)-3,5-디히드록시-7-〔6'-시클로프로필-4'-(4-플루오로페닐)-1',3'-디메틸피라졸로〔3,4-b〕피리딘-5'-일〕헵트-6-엔산, 5위치의 히드록시와 카르복실산의 축합에 의해 형성된 락톤, 또는 카르복실산의 나트륨염 또는 C_1-3알킬 에스테르인 화합물.
제1항에 있어서, (E)-3,5-디히드록시-7-(1'-t-부틸-4'-(4-플루오로페닐)-3'-메틸-6'-(1-메틸에틸) 피라졸로〔3,4-b〕피리딘-5'-일〕헵트-6-엔산 ,5위치의 히드록시와 카르복실산의 축합에 의해 형성된 락톤, 또는 카르복실산의 나트륨염 또는 C_1-3알킬 에스테르인 화합물.
제1항에 있어서, (E)-3,5-디히드록시-7-〔1'-t-부틸-6'-시클로프로필-4'-(4-플루오로페닐)-3'-페닐피라졸로 〔3,4-b〕피리딘-5'-일〕헵트-6-엔산, 5위치의 히드록시와 카르복실산의 축합에 의해 형성된 락톤, 또는 카르복실산의 나트륨염 또는 C_1-3알킬 에스테르인 화합물.
제1항에 있어서, (E)-3,5-디히드록시-7-〔1'-벤질-4'-(4-플루오로페닐)-3'-메틸-6'-(1-메틸에틸) 피라졸로 〔3,4-b] 피리딘-5'-일〕 헵트-6-엔산, 5위치의 히드록시와 카르복실산의 축합에 의해 형성된 락톤, 또는 카르복실산의 나트륨염 또는 C_1-3알킬 에스테르인 화합물.
제1항에 있어서, (E)-3,5-디히드록시-7-〔1'-벤질-6'-시클로프로필-4'-(4-플루오로페닐)-3'-디메틸피라졸로〔3,4-b〕피리딘-5'-일〕헵트-6-엔산, 5위치의 히드록시와 카르복실산의 축합에 의해 형성된 락톤, 또는 카르복실산의 나트륨염 또는 C_1-3알킬 에스테르인 화합물.
제1항에 있어서, (E)-3,5-디히드록시-7-〔4'-(4-플루오로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-3'-메틸-6'-(1-메틸에틸)피라졸로〔3,4-b〕피리딘-5'-일) 헵트-6-엔산, 5위치의 히드록시와 카르복실산의 축합에 의해 형성된 락톤, 또는 카르복실산의 나트륨염 또는 C_1-3알킬 에스테르인 화합물.
제1항에 있어서, (E)-3,5-디히드록시-7-〔6'-시클로프로필-4'-(4-플루오로페닐)-1'-(4-메톡시페닐)-3'-메틸피라졸로〔3,4-b〕피리딘-5'-일〕헵트-6-엔산, 5위치의 히드록시와 카르복실산의 축합에 의해 형성된 락톤, 또는 카르복실산의 나트륨염 또는 C_1-3알킬 에스테르인 화합물.
제1항에 있어서, (E)-3,5-디히드록시-7-〔3'-시클로프로필-4'-(4-플루오로페닐)-1'-메틴-6'-(1-메틸에틸)피라졸로〔3,4-b〕피리딘-5'-일〕헵트-6-엔산, 5위치의 히드록시와 카르복실산의 축합에 의해 형성된 락톤, 또는 카르복실산의 나트륨염 또는 C_1-3알킬 에스테르인 화합물.
제1항에 있어서, (E)-3,5-디히드록시-7-〔3',6'-시클로프로필-4'-(4-플루오로페닐)-1'-메틸피라졸로 〔3,4-b〕 피리딘-5'-일〕 헵트-6-엔산, 5위치의 히드록시와 카르복실산의 축합에 의해 형성된 락톤, 또는 카르복실산의 나트륨염 또는 C1-3 알킬 에스테르인 화합물.
제1항에 있어서, (E)-3,5-디히드록시-7-〔4'-(4-플루오로페닐)-1'-메틸-6'-(1-메틸에틸)-3'-메틸피라졸로〔3,4-b〕피리딘-5'-일〕헵트-6-엔산, 5위치의 히드록시와 카르복실산의 축합에 의해 형성된 락톤, 또는 카르복실산의 나트륨염 또는 C_1-3알킬 에스테르인 화합물.
제1항에 있어서, (E)-3,5-디히드록시-7-〔6'-시클로프로필-4'-(4-플루오로페닐)-1'-메틱-3'-페닐파라졸로〔3,4-b〕피리딘-5'-일〕헵트-6-엔산, 5위치의 히드록시와 카르복실산의 축합에 의해 형성된 락톤, 또는 카르복실산의 나트륨염 또는 C_1-3알킬 에스테르인 화합물.
제1항에 있어서, (E)-3,5-디히드록시-7-(3'-(4-클로로페닐)-4'-(4-플루오로페닐)-1'-메틸-6'-(1-메틸에틸) 피라졸로〔3,4-b〕피리딘-5'-일〕헵트-6-엔산, 5위치의 히드록시와 카르복실산의 축합에 의해 형성된 락톤, 또는 카르복실산의 나트륨 또는 C_1-3알킬 에스테르인 화합물.
제1항에 있어서, (E)-3,5-디히드록시-7-(3'-(4-클로로페닐)-6'-시클로프로필-4'-(4-플루오로페닐)-1'-메틸피라졸로〔3,4-b〕피리딘-5'-일〕헵트-6-엔산, 5위치의 히드록시와 카르복실산의 축합에 의해 형성된 락톤, 또는 카르복실산의 나트륨염 또는 C_1-3알킬 에스테르인 화합물.
제1항에 있어서, (E)-3,5-디히드록시-7-〔1'-에틸-4'-(4-플루오로페닐)-6'-(1-메틸에틸) 피라졸로 〔3,4-b] 피리딘-5'-일〕 헵트-6-엔산, 5위치의 히드록시와 카르복실산의 축합에 의해 형성된 락톤, 또는 카르복실산의 나트륨염 또는 C_1-3알킬 에스테르인 화합물.
제1항에 있어서, (E)-3,5-디히드록시-7-〔6'-시클로프로필-1'-에틸-4'-(4-풀루오로페닐) 피라졸로 〔3,4-b〕 피리딘-5'-일〕 헵트-6-엔산, 5위치의 히드록시와 카르복실산의 축합에 의해 형성된 락톤, 또는 카르복실산의 나트륨염 또는 C_1-3알킬 에스테르인 화합물.
제1항에 있어서, (E)-3,5-디히드록시-7-〔4'-(4-플루오로페닐)-6'-(1-메틸에틸)-1'-페닐피라졸로 [3,4-b〕 피리딘-5'-일〕 헵트-6-엔산, 5위치의 히드록시와카르복실산의 축합에 의해 형성된 락톤, 또는카르복실산의 나트륨염 또는 C_1-3 알킬 에스테르인 화합물.
제1항에 있어서, (E)-3,5-디히드록시-7-〔6'-시클로프로필-4'-(4-플루오로페닐)-1'-페닐피라졸로 [3,4-b〕 피리딘-5'-일〕 헵트-6-엔산, 5위치의 히드록시와 카르복실산의 축합에 의해 형성된 락톤, 또는 카르복실산의 나트륨염 또는 C_1-3알킬 에스테르인 화합물.
제1항에 있어서, (E)-3,5-디히드록시-7-〔4'-(4-플루오로페닐)-3'-메틸-6'-(1-메틸에틸)-1'-페닐피라졸로〔3,4-b〕피리딘-5'-일〕헵트-6-엔산, 5위치의 히드록시와 카르복실산의 축합에 의해 형성된 락톤, 또는 카르복시산의 나트륨염 또는 C_1-3알킬 에스테르인 화합물.
제1항에 있어서, (E)-3,5-디히드록시-7-〔6'-시클로프로필-4'-(4-플루오로페닐)-3'-메틸-1'-페닐피라졸로〔3,4-b〕피리딘-5'-일〕헵트-6-엔산, 5위치의 히드록시와 카르복실산의 축합에 의해 형성된 락톤, 또는 카르복실산의 나트륨염 또는 C_1-3알킬 에스테르인 화합물.
제1항에 있어서, (E)-3,5-디히드록시-7-〔3'-시클로프로핀-4'-(4-플루오로페닐)-6'-(1-메틸에틸)-1'-페닐피라졸로〔3,4-b〕피리딘-5'-일〕헵트-6-엔산, 5위치의 히드록시와 카르복실산의 축합에 의해 형성된 락톤, 또는 카르복실산의 나트륨염 또는 C_1-3알킬 에스테르인 화합물.
제1항에 있어서, (E)-3,5-디히드록시-7-(3'-6'-디시클로프로필-4'-(4-플루오로페닐)-1'-페닐피라졸로〔3,4-b〕피리딘-5'-일〕헵트-6-엔산, 5위치의 히드록시와 카르복실산의 축합에 의해 형성된 락톤, 또는 카르복실산의 나트륨염 또는 C_1-3알킬 에스테르인 화합물.
제1항에 있어서, (E)-3,5-디히드록시-7-(1'-t-부틸-3'-시클로프로필-4'-(4-플루오로페닐)-6'-(1-메틸에틸) 피라졸로〔3,4-b〕피리딘-5'-일〕헵트-6-엔산, 5위치의 히드록시와 카르복실산의 축산에 의해 형성된 락톤, 또는 카르복실산의 나트륨염 또는 C_1-3알킬 에스테르인 화합물.
제1항에 있어서, (E)-3,5-디히드록시-7〔1'-t-부틸-3',6'-디시클로프로필-4'-(4-플루오로페닐) 피라졸로 〔3,4-b〕 피리딘-5'-일〕 헵트-6-엔산, 5위치의 히드록시와 카르복실산의 축합에 의해 형성된 락톤, 또는 카르복실산의 나트륨염 또는 C_1-3알킬 에스테르인 화합물.
제1항에 있어서, (E)-3,5-디히드록시-7-(1'-t-부틸-4'-(4-플루오로페닐)-6'-(1'-메틸에틸)-3'-페닐피라졸로〔3,4-b〕피리딘-5'-일〕헵트-6-엔산, 5위치의 히드록시와 카르복실산의 축합에 의해 형성된 락톤, 또는 카르복실산의 나트륨염 또는 C_1-3알킬 에스테르인 화합물.
제1항에 있어서, (E)-3,5-디 히드록시-7-〔1'-t-부틸-6'-시클로프로필-4'-(4-플루오로페닐)-3'-메틸피라졸로〔3,4-b〕피리딘-5'-일〕헵트-6-엔산, 5위치의 히드록시와 카르복실산의 축합에 의해 형성된 락톤, 또는 카르복실산의 나트륨염 또는 C_1-3알킬 에스테르인 화합물.
하기 일반식 III화합물을 아세토아세트산의 R¹²에스테르의 이중 음이온과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식 II화합물의 제조 방법.

상기 식중, R¹은 수소, C_1-8알킬, C_1-6알콕시, C_3-7시클로알킬, C_2-6알켄일, α- 또는 β-나프틸, 2-,3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴, 플루오로, 클로로, 브로모,

(여기에서, R⁶,R⁷및 R⁸은 독립적으로 수소, C_1-8알킬, C_1-8알콕시, C_1-3알킬티오, 클로로, 브로모, 플루오로, -NR⁹R¹⁰(식중, R⁹및 R¹⁰은 독립적으로 C_1-3알킬이다), 클로로메틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리클로로메톡시, 디플루오로메톡시, 페녹시, 벤질옥시, 히드록시, 트리메틸실릴옥시, 디페닐-t-부틸실릴옥시, 히드록시메틸 또는 -O(CH₂)_kOR¹⁸(식중, R¹⁸은 수소 또는 C_1-3알킬이고, k는 1,2 또는 3이다)이고, R⁸이 수소이고, 서로에 대해 오르토 위치에 위치할 때, R⁶및 R⁷이 함께 -OC(R¹⁹) (R²⁰)O- (식중, R¹⁹및 R²⁰은 독립적으로 수소, 또는 C_1-3알킬이다)를 형성하거나, R⁷및 R⁸이 동시에 수소일 때, R⁶가

(식중, R²⁵는 수소, C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 트리플루오로메틸, 클로로, 브로모 또는 플루오로이다)이다), 페닐기가, C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 불소, 염소, 또는 브롬으로 치환 또는 비치환된 페닐 -C_2-3알켄일, 또는 C_1-3알콕시, 나프틸 및

(식중, R⁶,R⁷및 R⁸이 상기 정의된 바와 동일하다)로 구성되는 군으로 부터 선택된 한 구성원 및 C_1-8알킬로 구성되는 군으로 부터 선택된 0,1 또는 2개의 구성원으로 치환된 C_1-3알킬이고, R²가 피라졸로피리딘 고리의 1- 또는 2-위치의 질소에 결합되고, 수소, C_1-8알킬, 1 내지 3개의 불소로 치환된 C_1-3알킬, C_3-7시클로알킬, α- 또는 β-나프틸, 2-,3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴 또는

(식중, R⁶,R⁷및 R⁸은 상기 정의된 바와 동일하다), 또는 C_1-3알콕시, 히드록시, 나프틸 및

(식중, R⁶,R⁷및 R⁸은 상기 정의된 바와 동일하다)로 구성되는 군으로 부터 선택된 한 구성원 및 C_1-8알킬로 구성되는 군으로 부터 선택된 0,1 또는 2개의 구성원으로 치환된 C_1-3알킬이고, R³및 R⁴는 독립적으로 수소, C_1-8알킬, C_3-7시클로알킬, C_1-3알콕시, n-부톡시, i-부톡시, sec-부톡시, R²³R²⁴- (식중, R²³및 R²⁴는 독립적으로 수소 또는 C_1-3알킬이다), 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 페닐, 페녹시, 벤질옥시, 히드록시, 트리메틸실릴옥시, 디페닐-t-부틸실릴옥시, 히드록시메틸 또는 -O(CH₂)_ℓOR¹⁵(식중, R¹⁵는 수소 또는 C_1-3알킬이고, ℓ은 1,2 또는 3이다)이거나, 서로에 대해 오르토 위치에 위치할 경우, R³및 R⁴가 함께 -CH=CH-CH=CH- 또는 메틸렌디옥시를 형성할 수 있고, R⁵가 수소, 클로로, 브로모, 히드록시, C_1-3알콕시, R²³R²⁴N- (식중, R²³및 R²⁴는 독립적으로 수소 또는 C_1-3알킬이다). C_1-8알킬, C_2-6알켄일, C_3-7시클로알킬, C_5-7시클로알켄일, 트리플루오로메틸 또는

(식중, R²⁵는 상기 정의된 바와 동일하다), 또는

(식중, R⁶,R⁷및 R⁸은 상기 정의된 바와 동일하다)로 구성되는 군으로 부터 선택된 한 구성원 및 C_1-3알킬로 구성되는 군으로 부터 선택된 0,1 또는 2개의 구성원으로 치환된 C_1-3알킬이고, R¹²는 화학적으로 또는 생리학적으로 가수분해 가능한 알킬에스테르의 알킬분획, 예를 들면, C_1-4알킬이다.
하기 일반식 XVI 화합물을 강알칼리와 반응시켜 일라이드 화합물을 형성하고, 이 일라이드를 하기 일반식 XXI 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식 XXII 화합물의 제조 방법.

상기 식중, R¹은 수소, C_1-8알킬, C_1-6알콕시, C_3-7시클로알킬, C_2-6알켄일, α- 또는 β-나프틸, 2-,3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴, 플루오로, 클로로, 브로모

(식중, R⁶,R⁷및 R⁸은 독립적으로 수소, C_1-8알킬, C_1-8알콕시, C_1-3알킬티오, 클로로, 브로모, 플루오로, -NR⁹R¹⁰(식중, R⁹및 R¹⁰은 독립적으로 C_1-3알킬이다), 클로로메틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리크로로메톡시, 디플루오로메톡시, 페녹시, 벤질옥시, 트리메틸실릴옥시, 디페닐-t-부틸실릴옥시, 또는 -O(CH₂)_kOR¹⁸(식중, R¹⁸은 C_1-3알킬이고, k는 1,2 또는 3이다)이고, R⁸이 수소일 때, 및 서로에 대해 오르토 위치에 위치할 때, R⁶및 R⁷이 함께 -OC(R¹⁹)(R|²⁰)O- (식중, R¹⁹및 R²⁰은 독립적으로 수소 또는 C_1-3알킬이다)를 형성할 수 있거나, R⁷및 R⁸이 동시에 수소일 때 R⁶가

(식중, R²⁵가 수소, C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 트리플루오로메틸, 클로로, 브로모 또는 플루오로이다)이다), 페닐기가 C_1-4알킬, C_1-3알콕시, C_1-3알콕시, 불소, 염소, 또는 브롬으로 치환 또는 비치환된 페닐 -C_2-3알켄일, 또는 C_1-3알콕시, 나프틸 및

(식중, R⁶,R⁷및 R⁸은 상기 정의된 바와 동일하다)로 구성되는 군으로 부터 선택된 한 구성원 및 C_1-8알킬로 구성되는 군으로 부터 선택된 0,1 또는 2개의 구성원으로 치환된 C_1-3알킬이고, R²가 피라졸로피리딘 고리의 1- 또는 2-위치에서 질소에 결합되고, 수소, C_1∼8알킬, 1 내지 3개의 불소로 치환된 C_1∼3알킬, C_3∼7시클로알킬, α- 또는 β-나프틸, 2-,3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴 또는

(식중, R²⁵는 상기 정의된 바와 같다), 또는

(식중, R⁶,R⁷및 R⁸은 상기 정의된 바와 동일하다)로 구성되는 군으로 부터 선택된 한 구성원 및 C_1-3알킬로 구성되는 군으로 부터 선택된 0,1 또는 2개의 구성원으로 치환된 C_1-3알킬이고, R²⁶은 히드록실의 보호기이고, Hal은 염소, 브롬 또는 요오드이다.
하기식 (XVI) 화합물을 강알칼리와 반응시켜 일라이드 화합물을 형성하고, 이 일라이드를 하기 일반식 (XⅦ) 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식 (XⅧ) 화합물의 제조방법.

상기 식중, R¹은 수소, C_1-8알킬, C_1-6알콕시, C_3-7시클로알킬, C_2-6알켄일, α- 또는 β-나프틸, 2-,3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-티에닐, 2-또는 3-푸릴, 플루오로, 클로로, 브로모,

(식중, R⁶,R⁷및 R⁸은 독립적으로 수소, C_1-8알킬, C_1-8알콕시, C_1-3알킬티오, 클로로, 브로모, 플루오로, -NR⁹R¹⁰(식중, R⁹및 R¹⁰은 독립적으로 C_1-8알킬이다), 클로로메틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리클로로메톡시, 디플루루오로메톡시, 페녹시, 벤질옥시, 트리메틸실릴옥시, 디페닐-t-부틸실릴옥시, 또는 -O(CH₂)_kOR¹⁸(식중, R¹⁸은 C_1-3알킬이고, k는 1,2 또는 3이다)이고, R⁸이 수소일 때, 및 서로에 대해 오르토 위치에 위치할 때, R⁶및 R⁷이 함께 -OC(R¹⁹)(R|²⁰)O- (식중, R¹⁹및 R²⁰은 독립적으로 수소 또는 C_1-3알킬이다)를 형성할 수 있거나, R⁷및 R⁸이 동시에 수소일 때 R⁶가

(식중, R²⁵가 수소, C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 크리플루오로메틸, 클로로, 브로모 또는 플루오로이다)이다), 페닐기가 C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 불소, 염소, 또는 브롬으로 치환 또는 비치환된 페닐 -C_2-3알켄일, 또는 C_1-3알콕시, 나프틸 및

(식중, R⁶,R⁷및 R⁸은 상기 정의된 바와 동일하다)로 구성되는 군으로 부터 선택된 한 구성원 및 C_1-8알킬로 구성되는 군으로 부터 선택된 0,1 또는 2개의 구성원으로 치환된 C_1-3알킬이고, R²가 피라졸로 피리딘의 1- 또는 2-위치에서 질소에 결합되고, 수소, C_1-8알킬, 1 내지 3개의 불소로 치환된 C_1-3알킬, C_3-7시클로알킬, α- 또는 β-나프틸, 2-,3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴 또는

(식중, R⁶,R⁷및 R⁸은 상기 정의된 바와 같다), 또는 C_1-3알콕시, 나프틸 및

(식중, R⁶,R⁷및 R⁸은 상기 정의된 바와 동일하다)로 구성되는 군으로 부터 선택된 한 구성원 및 C_1-8알킬로 구성되는 군으로 부터 선택된 0,1 또는 2개의 구성원으로 치환된 C_1-3알킬이고, R³및 R⁴는 독립적으로 수소, C_1-8알킬, C_3-7시클로알킬, C_1-3알콕시, n-부톡시, i-부톡시, sec-부톡시, R²³R²⁴N- (식중, R²³및 R²⁴는 C_1-3알킬이다), 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 페닐, 페녹시, 벤질옥시, 트리메틸실릴옥시, 디페닐-t-부틸실릴옥시 또는 -O(CH₂)_ℓOR¹⁵(식중, R¹⁵가 C_1-3알킬이고, ℓ은 1,2 또는 3이다)이거나, 서로에 대해 오르토 위치에 위치할 경우, R³및 R⁴가 함께 -CH=CH-CH=CH- 또는 메틸렌디옥시를 형성하고, R⁵가 수소, 클로로, 브로모, C_1-3알콕시, R²³R²⁴N- (식중, R²³및 R²⁴는 C_1-3알킬이다), C_1-8알킬, C_2-6알켄일, C_3-7시클로알킬, C_5-7시클로알켄일, 트리플루오로메틸 또는

(식중, R²⁵는 상기 정의된 바와 같다), 또는

(식중, R⁶,R⁷및 R⁸은 상기 정의된 바와 동일하다)로 구성된 군으로 부터 한 구성원 및 C_1-3알킬로 구성되는 군으로 부터 선택된 0,1 또는 2개의 구성원으로 치환된 C_1-3알킬이고, R²⁶은 히드록실의 보호기이고, Hal는 염소, 브롬 또는 요오드이고, R¹²는 화학적으로 또는 생리학적으로 가수분해 가능한 알킬에스테르의 알킬분획, 예를들면, C_1-4알킬이다.
하기 일반식 (XVI) 화합물을 강알칼리와 반응시켜 일라이드 화합물을 형성하고, 이 일라이드를 하기 일반식 (XIX) 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식 (XX) 화합물의 제조 방법.

상기 식중, R¹은 수소, C_1-8알킬, C_1-6알콕시, C_3-7시클로알킬, C_2-6알켄일, α-, 또는 β-나프틸, 2-,3- 또는 4-피리딜, 2-또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴, 플루오로, 클로로, 브로모,

(식중, R⁶,R⁷및 R⁸은 독립적으로 수소, C_1-8알킬, C_1-8알콕시, C_1-3알킬티오, 클로로, 브로모, 플루오로, -NR⁹R¹⁰(식중, R⁹및 R¹⁰은 독립적으로 C_1-3알킬이다), 클로로메틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리클로로메톡시, 디플루오로메톡시, 페녹시, 벤질옥시, 트리메틸실릴옥시, 디메틸-t-부틸실릴옥시, 또는 -O(CH₂)_kOR¹⁸(식중, R¹⁸은 C_1-3알킬이고, k는 1,2 또는 3이다)이고, R⁸이 수소일 때, 및 서로에 대해 오르토 위치에 위치할 때, R⁶및 R⁷이 함께 -OC(R¹⁹)(R|²⁰)O- (식중, R¹⁹및 R²⁰은 독립적으로 수소 또는 C_1-3알킬이다)를 형성할 수 있거나, R⁷및 R⁸이 동시에 수소일 때 R⁶가

(식중, R²⁵는 수소, C_1-4는 알킬, C_1-3알콕시, 트리플루오로메틸, 클로로, 브로모 또는 플루오로이다)이다), 페닐기가 C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 불소, 염소, 또는 브롬으로 치환 또는 비치환된 페닐 -C_2-3알켄일, 또는 C_1-3알콕시, 나프틸 및

(식중, R⁶,R⁷및 R⁸은 상기 정의된 바와 같다)로 구성되는 군으로 부터 선택된 한 구성원 및 C_1-8알킬로 구성되는 군으로 부터 선택된 0,1 또는 2개의 구성원으로 치환된 C_1-3알킬이고, R²가 피라졸로피리딘의 1- 또는 2-위치의 질소에 결합되고, 수소, C_1-8알킬, 1 내지 3개의 불소로 치환된 C_1-3알킬, C_3-7시클로알킬, α- 또는 β-나프틸, 2-,3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴 또는

(식중, R⁶,R⁷및 R⁸은 상기 정의된 바와 같다), 또는 C_1-3알콕시, 나프틸 및

(식중, R⁶,R⁷및 R⁸은 상기 정의된 바와 같다)로 구성된 군으로 부터 선택된 한 구성원 및 C_1-8알킬로 구성되는 군으로 부터 선택된 0,1 또는 2개의 구성원으로 치환된 C_1-3알킬로 구성되는 군으로 부터 선택된 0,1 또는 2개의 구성원으로 치환된 C_1-3알킬이고, R³및 R⁴는 독립적으로 수소, C_1-8알킬, C_3-7시클로알킬, C_1-3알콕시, n-부톡시, i-부톡시, sec-부톡시, R²³R²⁴N- (식중, R²³및 R²⁴는 C_1-3알킬이다), 트리플루오로메틸 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 페닐, 페녹시, 벤질옥시, 트리메틸실릴옥시, 디페닐-t-부틸실릴옥시 또는 -O(CH₂)_ℓOR¹⁵(식중, R¹⁵가 C_1-3알킬이고, ℓ은 1,2 또는 3이다)이거나, 서로에 대해 오르토 위치에 위치할 경우 R³및 R⁴가 함께 -CH=CH-CH=CH- 또는 메틸렌디옥시를 형성하고, R⁵가 수소, 클로로, 브로모, C_1-3알콕시, R²³R²⁴N- (식중, R²³및 R²⁴는 C_1-3알킬이다). C_1-8알킬, C_2-6알켄일, C_3-7시클로알킬, C_5-7시클로알켄일, 트리플루오로메틸 또는

(식중, R²⁵는 상기 정의된 바와 같다), 또는

(식중, R⁶,R⁷및 R⁸은 상기 정의된 바와 동일하다)로 구성되는 군으로 부터 선택된 한 구성원 및 C_1-3알킬로 구성되는 군으로 부터 선택된 0,1 또는 2개의 구성원으로 치환된 C_1-3알킬이고, R²⁶은 히드록실의 보호기이고, R¹²는 화학적으로 또는 생리학적으로 가수분해 가능한 아세탈의 알킬분획, 예를들면, C_1-4알킬이고, Hal은 염소, 브롬 또는 요오드이다.
하기 일반식 II, I-6 및 XV 화합물을 환원시킴을 특징으로 하는 하기 일반식 I-1 화합물의 제조 방법.

II (Q=-CH(OH)-, W=-C(O)-, Y=-CH=CH-)

I-6 (Q=-C(O)-, W=-CH(OH)-, Y=-CH=CH-)

XV (Q=-CH(OH)-, W=-C(O)-, Y=-CH₂=CH₂-)

상기 식중, R¹은 수소, C_1-8알킬, C_1-6알콕시, C_3-7시클로알킬, C_2-6알켄일, α- 또는 β-나프틸, 2-,3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴, 플루오로, 클로로 브로모,

(여기에서, R⁶,R⁷및 R⁸은 독립적으로 수소, C_1-8알킬, C_1-8알콕시, C_1-3알킬티오, 클로로, 브로모, 플루오로, -NR⁹R¹⁰(식중, R⁹및 R¹⁰은 독립적으로 C_1-3알킬이다), 클로로메틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리클로로메톡시, 디플루오로메톡시, 페녹시, 벤질옥시, 히드록시, 트리메틸실릴옥시, 디페닐-t-부틸실릴옥시, 히드록시 메틸 또는 -O(CH₂)_kOR¹⁸(식중, R¹⁸은 수소 또는 C_1-3알킬이고, k는 1,2 또는 3이다)이고, R⁸이 수소이고, 서로에 대해 오르토 위치에 위치할 때, R⁶및 R⁷이 함께 -OC(R¹⁹)(R²⁰)O- (식중, R¹⁹및 R²⁰은 독립적으로 수소 또는 C_1-3알킬이다)를 형성하거나, R⁷및 R⁸이 동시에 수소일 때, R⁶가

(식중, R²⁵는 수소, C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 트리플루오로메틸, 클로로, 브로모 또는 플루오로이다) 이다), 페닐기가 C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 불소, 염소, 또는 브롬으로 치환 또는 비치환된 페닐 -C_2-3알켄일, 또는 C_1-3알콕시, 나프틸 및

(식중, R⁶, R⁷및 R⁸은 상기 정의된 바와 동일하다)로 구성되는 군으로 부터 선택된 한 구성원 및 C_1-8알킬로 구성되는 군으로 부터 선택된 0,1 또는 2개의 구성원으로 치환된 C_1-3알킬이고, R²가 피라졸로 피리딘 고리의 1- 또는 2-위치의 질소에 결합되고, 수소, C_1-8알킬, 1 내지 3개의 불소로 치환된 C_1-3알킬, C_3-7시클로알킬, α- 또는 β-나프틸, 2-,3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴 또는

(식중, R⁶,R⁷및 R⁸은 상기 정의된 바와 같다), 또는 C_1-3알콕시, 히드록시, 나프틸 및

(식중, R⁶,R⁷및 R⁸은 상기 정의된 바와 동일하다)로 구성되는 군으로 부터 선택된 한 구성원 및 C_1-8알킬로 구성되는 군으로 부터 선택된 0,1 부또는 2개의 구성원으로 치환된 C_1-3알킬이고, R³및 R⁴는 독립적으로 수소, C_1-8알킬, C_3-7시클로알킬, C_1-3알콕시, n-부톡시, i-부톡시, sec-부톡시, R²³R²⁴N- (식중, R²³및 R²⁴는 독립적으로 수소 또는 C_1-3알킬이다), 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 페닐, 페녹시, 벤질옥시, 히드록시, 트리메틸실릴옥시, 디페닐-t-부틸실릴옥시, 히드록시메틸 또는 -O(CH₂)_ιOR¹⁵(식중, R¹⁵은 C_1-3알킬이고, l은 1,2 또는 3이다)이고, 서로에 대해 오르코 위치에 위치할 경우, R³및 R⁴가 함께 -CH=CH-CH=CH- 또는 메틸렌디옥시를 형성하 수 있고, R⁵가 수소, 클로로, 브로모, 히드록시, C_1-3알콕시, R²³R²⁴N- (식중, R²³및 R²⁴는 독립적으로 수소 또는 C_1-3알킬이다). C_1-8알킬, C_2-6알켄일, C_3-7시클로알킬, C_5-7시클로알켄일, 트리플루오로메틸 또는

(식중, R²⁵는 상기 정의된 바와 동일하다), 또는

(식중, R⁶,R⁷및 R⁸은 상기 정의된 바와 동일하다)로 구성되는 군으로 부터 선택된 한 구성원 및 C_1-3알킬로 구성되는 군으로 부터 선택된 0,1 또는 2개의 구성원으로 치한된 C_1-3알킬이고, R¹²는 수소 또는 R¹⁴(여기에서, R¹⁴는 화학적으로 또는 생리학적으로 가수분해 가능한 알킬에스테르의 알킬분획 또는 M (여기에서, M은 NH₄, 나트륨, 칼륨,
칼슘 또는 저급 알칼아민, 디-저급 알칼아민 또는 트리-저급 알칼아민의 질소에 대한 수소 부가물이다) 이다.
하기 일반식 I의 화합물을 함유하는 항고지혈제

상기 식중, R¹은 수소, C_1-8알킬, C_1-6알콕시, C_3-7시클로알킬, C_2-6알켄일, α- 또는 β-나프틸, 2-,3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴, 플루오로, 클로로, 브로모,

(여기에서, R⁶,R⁷및 R⁸은 독립적으로 수소, C_1-8알킬, C_1-8알콕시, C_1-3알킬티오, 클로로, 브로모, 플루오르, -NR⁹R¹⁰(식중, R⁹및 R¹⁰은 독립적으로 C_1-3알킬이다), 클로로메틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 트리풀루오로메톡시, 트리클로로메톡시, 디플루오로메톡시, 페녹시, 벤질옥시, 히드록시, 트리메틸실릴옥시, 디페닐-t-부틸실릴옥시, 히드록시메틸 또는 -O(CH₂)_kOR¹⁸(식중, R¹⁸은 수소 또는 C_1-3알킬이고, k는 1,2 또는 3이다)이고, R⁸이 수소이고, 서로에 대해 오르토 위치에 위치할 때, R⁶및 R⁷이 함께 -OC(R¹⁹)(R²⁰)O- (식중, R¹⁹및 R²⁰은 독립적으로 수소, 또는 C_1-3알킬이다)를 형성하거나, R⁷및 R⁸이 동시에 수소일 때, R⁶가

(식중, R²⁵는 수소, C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 트리플루오로메틸, 클로로, 브로모 또는 플루오로이다) 이다), 페닐기가 C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 불소, 염소, 또는 브롬으로 치환 또는 비치환된 페닐 -C_2-3알켄일, 또는 C_1-3알콕시, 나프틸 및

(식중, R⁶,R⁷및 R⁸은 상기 정의된 바와 동일하다)로 구성되는 군으로 부터 선택된 한 구성원 및 C_1-8알킬로 구성되는 군으로 부터 선택된 0,1 또는 2개의 구성원으로 치환된 C_1-3알킬이고, R²가 피라졸로 피리딘 고리의 1- 또는 2-위치의 질소에 결합되고, 수소, C_1-8알킬, 1 내지 3개의 불소로 치환된 C_1-3알킬, C_3-7시클로알킬, α- 또는 β-나프틸, 2-,3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴 또는

(식중, R⁶,R⁷및 R⁸은 상기 정의된 바와 같다), 또는 C_1-3알콕시, 히드록시, 나프틸 및

(식중, R⁶,R⁷및 R⁸은 상기 정의된 바와 동일하다)로 구성되는 군으로 부터 선택된 한 구성원 및 C_1-8알킬로 구성되는 군으로 부터 선택된 0,1 또는 2개의 한 구성원으로 치환된 C_1-3알킬이고, R³및 R⁴는 독립적으로 수소, C_1-8알킬, C_3-7시클로알킬, C_1-3알콕시, n-부톡시, i-부톡시, sec-부톡시, R²³R²⁴N- (식중, R²³및 R²⁴는 독립적으로 수소 또는 C_1-3알킬이다), 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 페닐, 페녹시, 벤질옥시, 히드록시, 트리메틸실릴옥시, 디페닐-t-부틸실릴옥시, 히드록시메틸 또는 -O(CH₂)_ℓOR¹⁵(식중, R¹⁵는 수소 또는 C_1-3알킬이고, ℓ은 1,2 또는 3이다)이고, 서로에 대해 오르토 위치에 위치할 경우, R³및 R⁴가 함께 -CH=CH-CH=CH- 또는 메틸렌디옥시를 형성할 수 있고, Y는 -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH=CH-, -CH₂-CH≡CH--CH=CH-CH₂-, -C(CH|₃)=CH- 또는 -CH=C(CH₃)- 이고, Z는 -Q-CH₂WCH₂-W₂R¹²,

(식중, Q는 -C(O)-, -C(OR¹³)₂- 또는 -CH(OH)- 이고, W는 -C(O)-, -C(OR¹³)₂또는 -C(R¹¹)(OH)- 이고, R¹¹은 수소 또는 C_1-3알킬이고, R¹²는 수소 또는 R¹⁴(여기에서, R¹⁴는 화학적으로 또는 생리학적으로 가수분해 가능한 알킬 에스테르의 알킬분획 또는 M (여기에서, M은 NH₄, 나트륨, 칼륨,
칼슘 또는 저급알킬아민, 디-저급알칼아민 또는 트리-저급알킬아민의 질소에 대한 수소 부가물이다) 이다) 이고, 두개의 R¹³이 독립적으로 1차 또는 2차 C_1-6알킬이건, 두 개의 R¹³이 함께 -(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₃-을 형성하고, R¹⁶및 R¹⁷이 독립적으로 수소 또는 C_1-3알킬이거나, R¹⁶및 R¹⁷이 함께 -(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₃-을 형성하고, R⁵가 수소, 클로로, 브로모, 히드록시, C_1-3알콕시, R²³R²⁴N- (식중, R²³및 R²⁴는 독립적으로 수소 또는 C_1-3알킬이다). C_1-8알킬, C_2-6알켄일, C_3-7시클로알킬, C_5-7시클로알켄일, 트리플루오로메틸 또는

(식중, R²⁵는 상기 정의된 바와 동일하다), 또는

(식중, R⁶,R⁷및 R⁸은 상기 정의된 바와 동일하다)로 구성되는 군으로 부터 선택된 한 구성원 및 C_1-3알킬로 구성되는 군으로 부터 선택된 0,1 또는 2개의 구성원으로 치환된 C_1-3알킬이다.
하기 일반식 I의 화합물을 함유하는 항고지질 단백질형증제

상기 식중, R¹은 수소, C_1-8알킬, C_1-6알콕시, C_3-7시클로알킬, C_2-6알켄일, α- 또는 β-나프틸, 2-,3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴, 플루오로, 클로로, 브로모,

(식중, R⁶,R⁷및 R⁸은 독립적으로 수소, C_1-8알킬, C_1-8알콕시, C_1-3알킬티오, 클로로, 브로모, 플루오르, -NR⁹R¹⁰(식중, R⁹및 R¹⁰은 독립적으로 C_1-3알킬이다. 클로로메틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리클로로메톡시, 디플루오로메톡시, 페녹시, 벤질옥시, 트리메틸실릴옥시, 디페닐-t-부틸실릴옥시, 히드록시메틸 또는 -O(CH₂)_kOR¹⁸(식중, R¹⁸은 수소 또는 C_1-3알킬이고, k는 1,2 또는 3이다)이고, R⁸이 수소이고, 및 서로에 대해 오르토 위치에 위치할 때, R⁶및 R⁷이 함께 -OC(R¹⁹)(R²⁰)- (식중, R¹⁹및 R²⁰은 독립적으로 수소, 또는 C_1-3알킬이다)를 형성하거나, R⁷및 R⁸이 동시에 수소일 때, R⁶가

(식중, R²⁵는 수소, C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 트리플루오로메틸, 클로로, 브로모 또는 플루오로이다) 이다), 페닐기가 C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 불소, 염소, 또는 브롬으로 치환 또는 비치환된 페닐 -C_2-3알켄일, 또는 C_1-3알콕시, 나프틸 및

(식중, R⁶,R⁷및 R⁸은 상기 정의된 바와 동일하다)로 구성되는 군으로 부터 선택된 한 구성원 및 C_1-8알킬로 구성되는 군으로 부터 선택된 0,1 또는 2개의 구성원으로 치환된 C_1-3알킬이고, R²가 피라졸로 피리딘 고리의 1- 또는 2-위치의 질소에 결합되고, 수소, C_1-8알킬, 1 내지 3개의 불소로 치환된 C_1-3알킬, C_3-7시클로알킬, α- 또는 β-나프틸, 2-,3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴 또는

(식중, R⁶,R⁷및 R⁸은 상기 정의된 바와 동일하다). 또는 C_1-3알콕시, 히드록시, 나프틸 및

(식중, R⁶,R⁷및 R⁸은 상기 정의된 바와 동일하다)로 구성되는 군으로 부터 선택된 한 구성원 및 C_1-8알킬로 구성되는 군으로 부터 선택된 0,1 또는 2개의 구성원으로 치환된 C_1-3알킬이고, R³및 R⁴는 독립적으로 수소, C_1-8알킬, C_3-7시클로알킬, C_1-3알콕시, n-부톡시, i-부톡시, sec-부톡시, R²³R²⁴N- (식중, R²³및 R²⁴는 독립적으로 수소 또는 C_1-3알킬이다), 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 페닐, 페녹시, 벤질옥시, 히드록시, 트리메틸실릴옥시, 디페닐-t-부틸실릴옥시, 히드록시메틸 또는 -O(CH₂)_ℓOR¹⁵(식중, R¹⁵는 수소 또는 C_1-3알킬이고, ℓ은 1,2 또는 3 이다)이고, 서로에 대해 오르토 위치에 위치할 경우, R³및 R⁴가 함께 -CH=CH-CH=CH-, 또는 메틸렌디옥시를 형성할 수 있고, Y는 -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH=CH-, -CH₂-CH=CH-, -CH=CH-CH₂-, -C(CH₃)=CH- 또는 -CH=C(CH₃)- 이고, Z는 -Q-CH₂WCH₂-CO₂R¹²,

(식중, Q는 -C(O)-, -C(OR¹³)₂- 또는 -CH(OH)- 이고, W는 -C(O)-, -C(OR¹³)₂또는 -C(R¹¹)(OH)- 이고, R¹¹은 수소 또는 C_1-3알킬이고, R¹²는 수소 또는 R¹⁴(여기에서, R¹⁴는 화학적으로 또는 생리학적으로 가수분해 가능한 알킬 에스테르의 알킬분획 또는 M (여기에서, M은 NH₄, 나트륨, 칼륨,
칼슘, 또는 저급알킬아민, 디-저급알칼아민 또는 트리-저급알킬아민의 질소에 대한 수소 부가물이다) 이다) 이고, 두개의 R¹³이 독립적으로 1차 또는 2차 C_1-6알킬이건, 두 개의 R¹³이 함께 -(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₃-을 형성하고, R¹⁶및 R¹⁷이 독립적으로 수소 또는 C_1-3알킬이거나, R¹⁶및 R¹⁷이 함께 -(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₃-을 형성한다) 이고, R⁵가 수소, 클로로, 브로모, 히드록시, C_1-3알콕시, R²³R²⁴N- (식중, R²³및 R²⁴는 독립적으로 수소 또는 C_1-3알킬이다), C_1-8알킬, C_2-6알켄일, C_3-7시클로알킬, C_5-7시클로알켄일, 트리플루오로메틸 또는

(식중, R²⁵는 상기 정의된 바와 동일하다), 또는

(식중, R⁶,R⁷및 R⁸은 상기 정의된 바와 동일하다)로 구성되는 군으로 부터 선택된 한 구성원 및 C_1-3알킬로 구성되는 군으로 부터 선택된 0,1 부터 2개의 구성원으로 치환된 C_1-3알킬이다.
하기 일반식 I의 화합물을 함유하는 항아테롬성 동맥경화제

상기 식중, R¹은 수소, C_1-8알킬, C_1-6알콕시, C_3-7시클로알킬, C_2-6알켄일, α- 또는 β-나프틸, 2-,3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴, 풀루오로, 클로로, 브로모,

(식중, R⁶,R⁷및 R⁸은 독립적으로 수소, C_1-8알킬, C_1-8알콕시, C_1-3알킬티오, 클로로, 브로모, 플루오로, -NR⁹R¹⁰(식중, R⁹및 R¹⁰은 독립적으로 C_1-3알킬이다), 클로로메틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 트리풀루오로메톡시, 트리클로로메톡시, 디플루오로메톡시, 페녹시, 벤질옥시, 히드록시, 트리메틸실릴옥시, 디페닐-t-부틸실릴옥시, 히드록시메틸 또는 -O(CH₂)_kOR¹⁸(식중, R¹⁸은 수소 또는 C_1-3알킬이고, k는 1,2 또는 3이다) 이고, R⁸이 수소이고, 및 서로에 대해 오르토 위치에 위치할 때, R⁶및 R⁷이 함께 -OC(R¹⁹)(R²⁰)- (식중, R¹⁹및 R²⁰은 독립적으로 수소, 또는 C_1-3알킬이다)를 형성할 수 있거나, R⁷및 R⁸이 동시에 수소일 때, R⁶가

(식중, R²⁵는 수소, C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 트리풀루오로메틸, 클로로, 브로모 또는 플루오로이다) 이다), 페닐기가 C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 불소, 염소, 또는 브롬으로 치환 또는 비치환된 페닐 -C_2-3알켄일, 또는 C_1-3알콕시, 나프틸 및

(식중, R⁶,R⁷및 R⁸은 상기 정의된 바와 동일하다)로 구성되는 군으로 부터 선택된 한 구성원 및 C_1-8알킬로 구성되는 군으로 부터 선택된 0,1 또는 2개의 구성원으로 치환된 C_1-3알킬이고, R²가 피라졸로 피리딘 고리의 1- 또는 2-위치의 질소에 결합되고, 수소, C_1-8알킬, 1 내지 3개의 불소로 치환된 C_1-3알킬, C_3-7시클로알킬, α- 또는 β-나프틸, 2-,3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴 또는

(식중, R⁶,R⁷및 R⁸은 상기 정의된 바와 동일하다), 또는 C_1-3알콕시, 히드록시, 나프틸 및

(식중, R⁶,R⁷및 R⁸은 상기 정의된 바와 동일하다)로 구성되는 군으로 부터 선택된 한 구성원 및 C_1-8알킬로 구성되는 군으로 부터 선택된 0,1 또는 2개의 구성원으로 치환된 C_1-3알킬이고, R³및 R⁴는 독립적으로 수소, C_1-8알킬, C_3-7시클로알킬, C_1-3알콕시, n-부톡시, i-부톡시, sec-부톡시, R²³R²⁴N- (식중, R²³및 R²⁴는 독립적으로 수소 또는 C_1-3알킬이다), 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 페닐, 페녹시, 벤질옥시, 히드록시, 트리메틸실릴옥시, 디페닐-t-부틸실릴옥시, 히드록시메틸 또는 -O(CH₂)_ℓOR¹⁵(식중, R¹⁵는 수소 또는 C_1-3알킬이고, ℓ은 1,2 또는 3이다)이고, 서로에 대해 오르토 위치에 위치할 경우, R³및 R⁴가 함께 -CH=CH-CH=CH- 또는 메틸렌디옥시를 형성할 수 있고, Y는 -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH=CH-, -CH₂-CH=CH-, -CH=CH-CH₂-, -C(CH₃)=CH- 또는 -CH=C(CH₃)- 이고, Z는 -Q-CH₂WCH₂-CO₂R₁₂,

(식중, Q는 -C(O)-, -C(OR¹³)₂- 또는 -CH(OH)- 이고, W는 -C(O)-, -C(OR¹³)₂또는 -C(R¹¹)(OH)- 이고, R¹¹은 수소 또는 C_1-3알킬이고, R¹²는 수소 또는 R¹⁴(여기에서, R¹⁴는 화학적으로 또는 생리학적으로 가수분해 가능한 알킬에스테르의 알킬분획 또는 M (여기에서, M은 NH₄, 나트아민의 질소에 대한 부소 부가물이다) 이고, 두개의 R¹³이 독립적으로 1차 또는 2차 C_1-6알킬이건, 두 개의 R¹³이 함께 -(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₃-을 형성하고, R¹⁶및 R¹⁷이 독립적으로 수소 또는 C_1-3알킬이거나, R¹⁶및 R¹⁷이 함께 -(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₃-을 형성하고, R⁵가 수소, 클로로, 브로모, 히드록시, C_1-3알콕시, R²³R²⁴N- (식중, R²³및 R²⁴는 독립적으로 수소 또는 C_1-3알킬이다), C_1-8알킬, C_2-6알켄일, C_3-7시클로알킬, C_5∼7시클로알켄일, 트리플루오로메틸 또는

(식중, R²⁵는 상기 정의된 바와 동일하다), 또는

(식중, R⁶,R⁷및 R⁸은 상기 정의된 바와 동일하다)로 구성되는 군으로 부터 선택된 한 구성원 및 C_1-3알킬로 구성되는 군으로 부터 선택된 0,1 또는 2개의 구성원으로 치환된 C_1-3알킬이다.
하기 일반식 I의 화합물의 유효량을 투여함을 특징으로 하는 고혈증, 고지질 단백혈증 또는 아테롬성 동맥경화증 억제 방법.

상기 식중, R¹은 수소, C_1-8알킬, C_1-6알콕시, C_3-7시클로알킬, C_2-6알켄일, α- 또는 β-나프틸, 2-,3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴, 플루오로, 클로로, 브로모,

(여기에서, R⁶,R⁷및 R⁸은 독립적으로, 수소, C_1-8알킬, C_1-8알콕시, C_1-3알킬티오, 클로로, 브로모, 플루오르, -NR⁹R¹⁰(식중, R⁹및 R¹⁰은 독립적으로 C_1-3알킬이다), 클로로메틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리클로로메톡시, 디플루오로메톡시, 페녹시, 벤질옥시, 히드록시, 트리메틸실릴옥시, 디페닐-t-부틸실릴옥시, 히드록시메틸 또는 -O(CH₂)_kOR¹⁸(식중, R¹⁸은 수소 또는 C_1-3알킬이고, k는 1,2 또는 3이다)이고, R⁸이 수소이고, 및 서로에 대해 오르토 위치에 위치할 때, R⁶및 R⁷이 함께 -OC(R¹⁹)(R²⁰)- (식중, R¹⁹및 R²⁰은 독립적으로 수소, 또는 C_1-3알킬이다)를 형성하거나, R⁷및 R⁸이 동시에 수소일 때, R⁶가

(식중, R²⁵는 수소, C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 트리플루오로메틸, 클로로, 브로모 또는 플루오로이다) 이다), 페닐기가 C_1-4알킬, C_1-3알콕시, 불소, 염소, 또는 브롬으로 치환 또는 비치환된 페닐 -C_2-3알켄일, 또는 C_1-3알콕시, 나프틸 및

(식중, R⁶,R⁷및 R⁸은 상기 정의된 바와 동일하다)로 구성되는 군으로 부터 선택된 한 구성원 및 C_1-8알킬로 구성되는 군으로 부터 선택된 0,1 또는 2개의 구성원으로 치환된 C_1-3알킬이고, R²가 피라졸로 피리딘 고리의 1- 또는 2-위치의 질소에 결합되고, 수소, C_1-8알킬, 1 내지 3개의 불소로 치환된 C_1-3알킬, C_3-7시클로알킬, α- 또는 β-나프틸, 2-,3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴 또는

(식중, R⁶,R⁷및 R⁸은 상기 정의된 바와 동일하다), 또는 C_1-3알콕시, 히드록시, 나프틸 및

(식중, R⁶,R⁷및 R⁸은 상기 정의된 바와 동일하다)로 구성되는 군으로 부터 선택된 한 구성원 및 C_1-8알킬로 구성되는 군으로 부터 선택된 0,1 또는 2개의 구성원으로 치환된 C_1-3알킬이고, R³및 R⁴는 독립적으로 수소, C_1-8알킬, C_3-7시클로알킬, C_1-3알콕시, n-부톡시, i-부톡시, sec-부톡시, R²³R²⁴N- (식중, R²³및 R²⁴는 독립적으로 수소 또는 C_1-3알킬이다), 트리플루오로메틸, 트리플루오루메톡시, 디플루오로메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 페닐, 페녹시, 벤질옥시, 히드록시, 트리메틸실릴옥시, 디페닐-t-부틸실릴옥시, 히드록시메틸 또는 -O(CH₂)_ℓOR¹⁵(식중, R¹⁵는 수소 또는 C_1-3알킬이고, ℓ은 1,2 또는 3이다)이고, 서로에 대해 오르토 위치에 위치할 경우, R³및 R⁴가 함께 -CH=CH-CH=CH- 또는 메틸렌디옥시를 형성할 수 있고, Y는 -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH=CH-, -CH₂-CH=CH-, -CH=CH-CH₂-, -C(CH₃)=CH- 또는 -CH=C(CH₃)- 이고, Z는 -Q-CH₂WCH₂-CO₂R¹²,

(식중, Q는 -C(O)-, -C(OR¹³)₂- 또는 -CH(OH)- 이고, W는 -C(O)-, -C(OR¹³)₂또는 -C(R¹¹)(OH)- 이고, R¹¹은 수소 또는 C_1-3알킬이고, R¹²는 수소 또는 R¹⁴(여기에서, R¹⁴는 화학적으로 또는 생리학적으로 가수분해 가능한 알킬에스테르의 알킬분획 또는 M (여기에서, M은 NH₄, 나트륨, 칼륨,
칼슘 또는 저급알킬아민, 디-저급알칼아민 또는 트리-저급알킬아민의 질소에 대한 수소 부가물이다) 이다) 이고, 두개의 R₁₃이 독립적으로 1차 또는 2차 C_1-6알킬이거나, 두 개의 R¹³이 함께 -(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₃-을 형성하고, R¹⁶및 R¹⁷이 독립적으로 수소 또는 C_1-3알킬이거나, R¹⁶및 R¹⁷이 함께 -(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₃-을 형성하고, R⁵가 수소, 클로로, 브로모, 히드록시, C_1-3알콕시, R²³R²⁴N- (식중, R²³및 R²⁴는 독립적으로 수소 또는 C_1-3알킬이다), C_1-6알킬, C_2-6알켄일, C_3-7시클로알킬, C_5-7시클로알켄일, 트리플루오로메틸 또는

(식중, R²⁵는 상기 정의된 바와 동일하다), 또는

(식중, R⁶,R⁷및 R⁸은 상기 정의된 바와 동일하다)로 구성되는 군으로 부터 선택된 한 구성원 및 C_1-3알킬로 구성되는 군으로 부터 선택된 0,1 또는 2개의 구성원으로 치환된 C_1-3알킬이다.