KR970007905B1 - 사이클릭 amp 유도체 연고제 - Google Patents

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Abstract

요약 없음.

Description

사이클릭 AMP 유도체 연고제
본 발명은 활성성분으로서 아데노신 3',5'-사이클릭 포스페이트 유도체를 함유하는 연고제에 관한 것이다.
각종 피부궤양을 치료하기 위한 통상적인 약제학적 제제는 항생제, 항균제 또는 효소를 함유하는 연고제; 피부 로션제; 고중합체의 흡수성 산제; 상처 보호제 등을 포함한다. 삼출액을 수분하는 피부 궤양의 치료에 특별히 사용하기 위해서는 흡수성과 건조특성을 갖는 연고제를 일반적으로 사용한다.
한편, 각종 피부궤양에 있어서 아데노신 3',5'-사이클릭 포스페이트(이후, 사이클릭 AMP 라고 함)의 치료효과는 JP-A 제63-107935호(여기서, 사용된 용어 "JP-A"는 "미심사 공개된 일본국 특허원"이란 의미이다)에 기술되어 있다.
피부궤양 치료용의 사이클릭 AMP 유도체 제제용으로 가장 효과적으로도 생각되는 연고 기제는 흡수성과 건조특성이 있는 형태의 기제이다. 그러나, 이러한 연고 기제 속에는 극소량의 물이 함유되어 있다. 사이클릭 AMP 유도체가 이러한 연고 기제 속에 분산되거나 용해될 경우, 사이클릭 AMP 유도체는 전차 가수분해됨으로써, 오랜기간 보존되는 동안 효과가 없어지게 된다.
본 발명자들은 흡수성과 건조특성이 있는 연고 기제를 함유하는 연고제중의 사이클릭 AMP 유도체를 안정화시키기 위해 광범위한 연구를 수행하였다. 그 결과, 사카라이드 및/또는 무리 고중합체의 사용이 연고제중의 사이클릭 AMP 유도체를 안정화시켜 이의 효과를 지속시킨다는 것을 발견하였다. 본 발명은 이러한 발견을 기초로 완성되었다.
즉, 본 발명은 활성성분으로서 사이클릭 AMP 유도체, 흡수성과 건조특성이 있는 연고 기제, 사카라이드 및/또는 무기 고중합체를 포함하는 연고제에 관한 것이다.
본 발명에서 사용할 수 있는 사이클릭 AMP 유도체는 나트륨 N6,2'-O-디부티릴아데노신 3',5'-사이클릭 포스페이트(이후, DBcAMP라고 함), 나트륨 2'-O-부티릴아데노신 3',5'-사이클릭 포스페이트(이후, 2'-O-MBcAMP라고 함), 나트륨 N6-부티릴아데노신 3',5'-사이클릭 포스페이트(이후, N6-MBcAMP라고 함), 나트륨 아데노신 3',5'-사이클릭 포스페이트(이후, cAMP라고 함), 8-벤질티오-N6-부티릴아데노신 3',5'-사이클릭 포스페이트(이후, BTBcAMP라고 함), 8-벤질티오-2'-O-부티릴아데노신 3',5'-사이클릭 포스페이트 및 8-벤질티오아데노신 3',5'-사이클릭 포스페이트(이후, BT-cAMP라고 함)를 포함한다. 사이클릭 AMP 유도체는 본 발명에서 단독으로 사용하거나 또는 두개 이상을 혼합하여 사용할 수 있다.
본 발명에서 사용할 수 있는 흡수성 및 건조 특성을 갖는 연고 기제는 폴리옥시 알콜(예 : 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 부티렌 글리콜 또는 이들의 혼합물), 폴리옥시 알콜과 고급 알콜의 혼합물(예 : 스테아릴 알콜, 세틸 알콜) 등을 포함한다. 상기 혼합물의 혼합비는 특별히 제한되지는 않는다. 이중에서, 바람직한 연고 기제는 폴리에틸렌 글리콜 및 (분자량이 서로 다른) 두가지 형태 이상의 이들의 혼합물이고, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜 400과 폴리에틸렌 글리콜 4000의 등량 혼합물이다.
본 발명의 연고제에서 사용하는 사카라이드는 덱스트린, 덱스트린, α-, β- 또는 γ-사이클로덱스트린 및 이들의 혼합물 등이다. 이러한 사카라이드는 일반적으로 연고 기제 속에 분산된다. 사카라이드의 첨가량은 특별히 제한되지는 않지만, 연고 기제 100중량부당 비람직하게는 약 0.5 내지 20부, 보다 바람직하게는 1 내지 10부이다.
본 발명의 연고제에서 무기 고중합체는 무수 수산화 알루미늄 겔, 합성 규산마그네슘, 하이드로탈사이트 및 이들의 혼합물 등이다. 무기 고중합체는 일반적으로 연고 기제 속에 무제한적 양으로 분산되지만, 연고기제 100중량부당 바람직하게는 약 0.1 내지 10부, 보다 바람직하게는 0.5 내지 2부이다.
본 발명에 따르는 연고제는 상기의 물질 이외에도 약제학적 첨가제, 예를 들면, 향료, 착색제 및 수용성 중합체(예 : 카복시메틸 셀롤로즈)를 함유할 수 있다.
본 발명에 따르는 연고제는 일반적으로 공지된 연고제 제조 방법에 따라 제조할 수 있다. 보다 구체적으로는, 연고 기제를 일반적으로 약 60 내지 약 70℃에서 가열하여 용융시키고, 사카라이드 및/또는 무기 고중합체를 가한 다음 완전히 분산시키고, 소정량의 사이클릭 AMP 유도체를 용해시킨 다음 냉각시켜 목적하는 연고제를 수득한다.
이렇게 하여 수득한 본 발명의 연고제는 단순히, 흡수성과 건조 특성이 있는 연고 기제 속에 사이클릭 AMP 유도체를 용해시켜 제조한 통상적인 연고제에 비해 사이클릭 AMP 유도체의 안정성이 탁월하다.
본 발명은 하기의 대조 실시예, 실시예 및 시험 실시예로 상세히 설명되지만, 이로써 본 발명이 한정되지는 않는다.
대조 실시예
100ml 비이커에 폴리에틸렌 글리콜 400 57.35g과 폴리에틸렌 글리콜 4000 40g을 넣고, 약 65℃, 맨틀 히터(mantle heater)에서 용융시킨다. 용융된 연고 기제에 DBcAMP 2.65g을 가하고, 혼합물을 호모믹서(T. K. Homomixer, Model M)속에서 5분 동안 교반하여 DBcAMP를 용해시킨 다음, 냉각시켜 연고제 100g을 제조한다.
실시예 1
대조 실시예에서와 동일한 방법으로, 폴리에틸렌 글리콜 400(56.1g) 및 폴리에틸렌 글리콜 4000(40g)을 용융시키고, 덱스트린 1.25g을 가한다. 혼합물을 호모믹서 속에서 5분 동안 완전히 분산시킨다. 이어서, DBcAMP 2.65g을 용해시키고 냉각시켜 연고제 100g을 제조한다.
실시예 2
실시예 1에서와 동일한 방법으로, 단 덱스트린 대신에 덱스트린 T40을 사용하여, DBcAMP를 함유하는 연고제를 제조한다.
실시예 3
대조실시예에서와 동일한 방법으로, 폴리에틸렌 글리콜 400(52g) 및 폴리에틸렌 글리콜 4000(49g)을 용융시키고, β-사이클로덱스트린 5g을 가한 다음, 호모믹서 속에서 5분 동안 완전히 분산시킨다. 혼합물에 DBcAMP 3g을 가하여 용해시킨 다음, 냉각시켜 연고제 100g을 제조한다.
실시예 4
대조 실시예에서와 동일한 방법으로, 폴리에틸렌 글리콜 600(47g) 및 폴리에틸렌 글리콜 4000(40g)을 용융시키고, 덱스트린 10g을 가한 다음, 호모믹서 속에서 5분 동안 완전히 분산시킨다. DBcAMP 3g을 가하여 용해시킨 다음, 냉각시켜 연고제 100g을 제조한다.
실시예 5
실시예 4에서와 동일한 방법으로, 단 덱스트린 대신에 α-사이클로덱스트린 40g을 사용하여, DBcAMP를 함유하는 연고제를 제조한다.
실시예 6
대조 실시예에서와 동일한 방법으로, 폴리에틸렌 글리콜 600(56g) 및 폴리에틸렌 4000(40g)을 용융시키고, 무수 수산화알루미늄 겔 1g을 가한다. 혼합물을 호모믹서 속에서 5분 동안 완전히 분산시킨다. DBcAMP 3g을 용해시키고, 냉각시켜 연고제 100g을 제조한다.
실시예 7
대조 실시예에서와 동일한 방법으로, 폴리에틸렌 글리콜 600(56g)과 폴리에틸렌 글리콜 4000(30g)을 용융시키고, 덱스트린 10g 및 무수 수산화알루미늄 겔 1g을 가한 다음, 호모믹서 속에서 5분 동안 완전히 분산시킨다. DBcAMP 3g을 용해시킨 다음, 냉각시켜 연고제 100g을 제조한다.
실시예 8
대조 실시예에서와 동일한 방법으로, 폴리에틸렌 글리콜 400(67g) 및 폴리에틸렌 글리콜 4000(28g)을 용융시키고, 덱스트린 1g 및 무수 수산화알루미늄 겔 1g을 가한다. 혼합물을 호모믹서 속에서 5분 동안 완전히 분산시킨다. DBcAMP 3g을 용해시킨 다음, 냉각시켜 연고제 100g을 제조한다.
실시예 9
대조 실시예에서와 동일한 방법으로, 폴리에틸렌 글리콜 400(67g) 및 폴리에틸렌 글리콜 4000(26g)을 용융시키고, 덱스트린 3g 및 무수 수산화알루미늄 겔 1g을 가한다. 혼합물을 호모믹서 속에서 5분 동안 완전히 분산시킨 다음, DBcAMP 3g을 용해시키고, 냉각시켜 연고제 100g을 제조한다.
시험 실시예
대조 실시예 및 실시예 1 내지 9에서 제조한 연고제 각각을 유리병에 넣고, 50℃로 유지시킨 항온기에 1개월 동안 저장한다. 1개월 동안 저장한 후에 DBcAMP 잔류량(최초 함량에 대한 %)을 문헌[참조 : Journal of Chromatography 238, 495(1982)]에 기술된 바와 같이 액체 크로마토그래프에 의해 측정한다.
수득한 결과를 하기 표1에 나타내었다.
[표 1]
1개월 동안 저장한 후의 DBcAMP의 안정성(50℃에서)
Figure kpo00001
표1에서 알 수 있는 바와 같이, 실시예 1 내지 9에서 제조한 각각의 연고제에 있어서 DBcAMP의 안정성은 대조 실시예의 연고제 보다 높다. 따라서, 연고제중의 사이클릭 AMP 유도체의 안정성은 흡수성 및 건조특성이 있는 연고 기제와 함께 사카라이드 및/또는 무기 고중합체를 혼합하여 사용함으로써 현저하게 개선할 수 있다는 것이 확인되었다.
본 발명을 이의 특정 실시양태와 함께 상세히 기술했지만, 당해 분야의 숙련가들이 본 발명의 정신 및 목적에서 벗어남이 없이 다양한 변화 및 변형을 가할 수 있음이 명백할 것이다.

Claims (7)

  1. 활성성분인 아데노신 3',5'-사이클릭 포스페이트 유도체, 흡수성과 건조특성이 있는 연고 기제, 사카라이드 및/또는 무기 고중합체를 포함하는 연고제.
  2. 제1항에 있어서, 아데노신 3',5'-사이클릭 포스페이트 유도체 나트륨 N6,2'-O-디부티릴아데노신 아데노신 3',5'-사이클릭 포스페이트, 나트륨 2'-O-부티릴아데노신 3',5'-사이클릭 포스페이트, 나트륨 N6-부티릴아데노신 3',5'-사이클릭 포스페이트, 나트륨 아데노신 3',5'-사이클릭 포스페이트, 8-벤질티오-N6-부티릴아데노신 3',5'-사이클릭 포스페이트, 8-벤질티오-2'-O-부티릴아데노신 3',5'-사이클릭 포스페이트 또는 8-벤질티오아데노신 3',5'-사이클릭 포스페이트인 연고제.
  3. 제1항에 있어서, 연고 기제가 분자량이 서로 상이한 두가지 이상의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 연고제.
  4. 제1항에 있어서, 사카라이드가 덱스트린, 덱스트린, α-, β- 또는 γ-사이클로덱스트린 또는 이들의 혼합물인 연고제.
  5. 제1항에 있어서, 사카라이드를 연고 기제 100중량부당 약 0.5 내지 20부의 양으로 사용하는 연고제.
  6. 제1항에 있어서, 무기 고중합체가 무수 수산화알루미늄 겔, 합성 규산마그네슘, 하이드로탈사이트 또는 이들의 혼합물인 연고제.
  7. 제1항에 있어서, 무기 고중합체를 연고 기제 100중량부당 약 0.1 내지 10부의 양으로 사용하는 연고제.
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