KR960706504A - 핵산의 보호 방법 및 분석 방법(protecting nucleic acids and methods of analysis) - Google Patents

핵산의 보호 방법 및 분석 방법(protecting nucleic acids and methods of analysis)

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KR960706504A KR1019960703043A KR19960703043A KR960706504A KR 960706504 A KR960706504 A KR 960706504A KR 1019960703043 A KR1019960703043 A KR 1019960703043A KR 19960703043 A KR19960703043 A KR 19960703043A KR 960706504 A KR960706504 A KR 960706504A
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Abstract

본 발명은 PNA 유형의 핵산 유사체를 핵산에 복합체화시켜, 핵산의 선택된 영역을 뉴클레아제의 공격으로부터 보호하는 방법에 관한 것이다. 생존 서열을 선택적으로 증폭시킨 후, 분석법으로 검출할 수 있다. PCR 반응을 무력화시킬 수 있고, PNA 혼성화에 의해 그것의 생성물의 특정 영역을 보호하고, 비보호된 핵산을 뉴클레아제 분해시켜 그것의 생성물을 분석할 수 있다.

Description

핵산의 보호 방법 및 분석 방법(PROTECTING NUCLEIC ACIDS AND METHODS OF ANALYSIS)
본 내용은 요부공개 건이므로 전문내용을 수록하지 않았음
제1도는 실시예 3 내지 5의 결과를 도시하는 겔의 방사선 사진을 도시한 도면이다.

Claims (25)

  1. 핵산 및 서열 선택적인 방법으로 그 핵산에 혼성화되는 핵산 유사체 사이에, 출발 핵산보다 시약에 의한 공격에 안정한 복합체를 형성시키는 단계 및 상기 핵산을 핵산 공격 시약에 노출시키는 단계를 포함하는, 시약의 공격으로부터 핵산의 선택된 영역을 보호하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 시약이 뉴클레아제인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 핵산 유사체가 결합된 골격 부분으로 만들어진 골격에 결합된 리간드 서열을 포함하는 중합체 가닥을 포함하고, 상보적인 서열을 갖는 핵산에 혼성화될 수 있는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 핵산 유사체 골격이 폴리아미드, 폴리티오아미드, 폴리술핀아미드 또는 폴리술폰아미드 골격인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 결합된 골격 부분이 펩티드가 결합된 아미노산 부분인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항 내지 제5항중 어느 한 항에 있어서, 핵산 유사체가 그것에 상보적인 서열을 갖는 핵산에 혼성화되어, 상기 핵산 유사체와 서열이 유사한 종래의 데옥시리보뉴클레오티드 및 상기 핵산 사이의 혼성체 보다 열에 의한 변성에 더 안정한 혼성체를 형성시킬 수 있는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 핵산 유사체가 골격이 폴리아미드 골격인 펩티드 핵산이고, 각 리간드는 상기 골격내의 아자 질소 원자에 직접 또는 간접적으로 결합되어 있고, 리간드는 4개 내지 8개의 간섭 원자에 의해 상기 골격에 서로로부터 주로 분리되는 질소 원자를 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 핵산 유사체가 한 가닥이 상기 유사체에 상보적인 서열을 갖는 이중가닥 핵산에 혼성화되는 방법으로, 한 가닥으로부터 나머지 한 가닥을 대치시킬 수 있는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 핵산 유사체가 하기 일반식(1)을 가지는 것을 특징으로 하는 방법:
    일반식(1) 상기 일반식(1)에서, n은 2이상이고, L1내지 Ln은 각각 수소, 히드록시, (C1-C4)알카노일, 자연-발생적인 뉴클레오염기, 비-자연-발생적인 뉴클레오염기, 방향성 부분, DNA 인터칼레이터, 뉴클레오염기-결합기, 이종고리 부분 및 리포터 리간드로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; C1내지 Cn은 각각 (CR6R7)y이고, R6는 수소이며, R7은 자연-발생적인 아미노산의 측쇄로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나 또는 R6및 R7은 수소, (C2-C6)알킬, 아릴, 아르알킬, 이종아릴, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, NR3R4및 SR5로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, R3및 R4는 하기에 규정된 바와 같고, R5는 수소, (C1-C6)알킬, 히드록시, 알콕시, 또는 알킬티오-치환된 (C1내지 C6)알킬이고, R6및 R7는 상기한 바와 같고; y 및 z는 각각 0또는 1 내지 10의 정수이고, y+z의 합은 2 내지 10이고; G1-Gn-1는 각각 어느 한 배향에서, -NR3CO-, -NR3C5-, -NR3SO- 또는 -NR3SO2-이고, R3는 하기한 바와 같고; A1-An및 B1-Bn은 각각 하기와 같이 선택된다; (a) A는 하기 일반식 (Ⅱa), (Ⅱb), (Ⅱc) 또는 (Ⅱd)의 그룹이고, B는 N 또는 R3N+이거나; 또는 (b) A는 하기 일반식(Ⅱd)의 그룹이고, B는 CH이다;
    상기 일반식들에서, X는 O, S, Se, NR3, CH2또는 C(CH3)2이고; Y는 단일 결합하는 O, S, 또는 NR4이고; p 및 q는 각각 0또는 1 내지 5의 정수이고, p+q의 합은 10 이하이고; r 및 s는 각각 0 또는 1내지 5의 정수이고, r+s의 합은 10이하이고; R1및 R2는 각각 수소, 히드록시- 또는 알콕시- 또는 알킬티오- 치환될수 있는 (C1-C4)알킬, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 아미노 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; R3및 R4는 각각 수소, (C1-C4)알킬, 히드록시-또는 알콕시-또는 알킬티오-치환된(C1-C4)알킬, 히드록시, 알콕시, 알킬티오 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; Q는-CO2H, -CONR′R″, -SO3H 또는 -SO2NR′R″또는 CO2H 또는 -SO3H의 활성화된 유도체이고 및 Ⅰ는-NR′R″이고, R′및 R″는 수소, 알킬, 아미노 보호기, 리포터 리간드, 인터칼레이터, 킬레이터, 펩티드, 단백질, 탄수화물, 지질, 스테로이드, 뉴클레오시드, 뉴클레오티드, 뉴클레오티드 2인산염, 뉴클레오티드 3인산염, 올리고리보뉴클레오티드 및 올리고데옥시리보뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드, 올리고뉴클레오시드, 및 가용성 및 비-가용성 중합체로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
  10. 제9항에 있어서, 핵산 유사체가 일반식(Ⅲ), (Ⅳ) 또는 (Ⅴ)의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법;
    상기 일반식들에서, L은 각각 수소, 페닐, -이종고리 부분, 자연-발생적인 뉴클레오염기 및 비-자연-발생적인 뉴클레오염기로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; R7은 각각 수소 및 자연-발생적인 알파아미노산의 측쇄로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; n은 1이상의 정수이고, k, 1 및 m은 각각 독립적으로 0또는 1 내지 5인 정수이고; p는 각각 0 또는 1이고; Rh는 OH, NH2또는 -NHLysNH2이고; 및 R1는 H 또는 COCH3이다.
  11. 특정 서열이 핵산 샘플내에 존재하는 경우, 혼성화 조건하에서, 핵산 유사체 및 상기 서열을 함유하는 핵산의 영역 사이의 복합체를 형성시키기 위해, 핵산의 샘플을 서열 선택적인 방법으로 상기 서열에 혼성화될수 있는 핵산 유사체에 노출시키는 단계, 상기 핵산의 잔여물을 분해시키는 동안 복합체를 형성하는 상기 핵산의 영역이 시약의 공격으로부터 보호되는 조건하에서, 상기 핵산을 분해시킬 수 있는 시약에 상기 핵산을 노출 시키는 단계 및 복합체의 존재를 검출하는 단계를 포함하는, 핵산 샘플내의 서열의 존재를 검출하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 복합체의 존재를 전기영동 내에서의 복합체의 이동 및 유사한 조건에서의 핵산 유사체의 이동을 비교하여 검출하는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 핵산 유사체가 하나 이상의 검출가능한 표지물질을 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 표지물질이 형광 표지물질 또는 방사성 표지물질인 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 서열 특이적인 방법으로 핵산에 혼성화되는 핵산 유사체를 핵산에 혼성화시켜 핵산 샘플내의 핵산의 선택된 영역을 보호하는 단계, 상기 선택된 영역 이외의 샘플내의 핵산을 분해시키기 위해 상기 샘플을 핵산 공격용 시약에 노출시키는 단계 및 상기 선택된 영역을 증폭시키는 단계를 포함하는, 핵산 증폭을 수행하는 방법.
  16. 출발 핵산보다 시약의 공격에 더 안정한, 서열 선택적인 방법으로 핵산에 혼성화되는 핵산 유사체 및 핵산 사이의 복합체를 형성시켜, 증폭의 핵산 생성물의 선택된 영역을 보호하는 단계 및 상기 핵산을 핵산공격용 시약에 노출시키는 단계를 포함하는 핵산 증폭 과정의 반응 생성물을 조작하는 방법.
  17. 제16항에 있어서, 보호되는 선택된 영역이 증폭 과정의 반복에 필요한 하나 이상의 프라이머 결합 부위를 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제11항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 핵산 유사체가 그것에 상보적인 서열을 갖는 핵산에 혼성화되어, 상기 핵산 유사체와 서열이 유사한 종래의 데옥시리보뉴클레오티드 및 상기 핵산 사이의 혼성체 보다 열에 의한 변성에 더 안정한 혼성체를 형성시킬 수 있는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제11항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 핵산 유사체가 골격이 폴리아미드 골격인 펩티드 핵산이며, 각 리간드가 상기 골격내의 아자 질소 원자에 직접 또는 간접적으로 결합되어 있으며, 리간드는 4개 내지 8개의 간섭 원자에 의해 골격내에서 서로로부터 분리되는 질소 원자를 주로 함유하고 있는 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제11항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 핵산 유사체가 한 가닥이 상기 유사체에 상보적인 서열을 갖는 이중가닥 핵산에 혼성화되는 방법으로, 한 가닥으로부터 나머지 한 가닥을 대치시킬 수 있는 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제11항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 핵산 유사체가 하기 일반식(1)을 가지는 것을 특징으로 하는 방법;
    상기 일반식(1)에서, n은 2이상이고, L1내지 Lh은 각각 수소, 히드록시, (C1-C4)알카노일, 자연-발생적인 뉴클레오염기, 비-자연-발생적인 뉴클레오염기, 방향성 부분, DNA 인터칼레이터, 뉴클레오염기-결합기, 이종고리 부분 및 리포터 리간드로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; C1내지 Cn은 각각 (CR6R7)y이고, R6은 수소이며, R7은 자연-발생적인 아미노산의 측쇄로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나 또는 R6및 R7은 수소(C2-C6)알킬, 아릴 아르알킬, 이종아릴, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, NR3R4및 SR5로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, R3및 R4는 하기에 규정된 바와 같고, R5는 수소, (C1-C6)알킬, 히드록시, 알콕시, 또는 알킬티오-치환된(C1내지 C6)알킬이거나 또는 R6및 R7는 지환족 또는 이종고리계를 형성시키고; D1-Dn은 각각 (CR6R7)z이고, R6및 R7는 상기한 바와 같고; y 및 z는 각각 0 또는 1 내지 10의 정수이고, y+z의 합은 2 내지 10이고; G1-Gn-1는 각각 어느 한 배향에서, -NR3CO-, -NR3C5-, -NR3SO-, 또는 -NR3SO2-이고, R3는 하기한 바와 같고; A1-An및 B-Bn는 각각 하기와 같이 선택된다: (a) A는 하기 일반식 (Ⅱa), (Ⅱb), (Ⅱc) 또는 (Ⅱd)의 그룹이고, B는 N 또는 R3N+이거나; 또는 (b) A는 하기 일반식 (Ⅱd)의 그룹이고, B는 CH이다;
    상기 일반식들에서, X는 O, S, Se, NR3, CH2또는 C(CH3)2이고; Y는 단일 결합하는 O, S, 또는 NR4이고; p 및 q는 각각 0 또는 1 내지 5의 정수이고, p+q의 합은 10이하이고; r 및 s는 각각 0 또는 1내지 5의 정수이고 r+s의 합은 10이하이고; R1및 R2는 각각 히드록시-또는 알콕시-또는 알킬티오-치환될 수 있는 (C1-C4)알킬, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 아미노 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; R3및 R4는 각각 수소, (C1-C4)알킬, 히드록시-또는 알콕시-또는 알킬티오-치환된(C1-C4)알킬, 히드록시, 알콕시, 알킬티오 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; Q는 -CO2H,-CONR′R″, -SO3H 또는 -SO2NR′R″ 또는 CO2H 또는 -SO3H의 활성화된 유도체이고; 1는 -NR′R″이고, R′ 및 R″는 수소, 알킬, 아미노 보호기, 리포터 리간드, 인터칼레이터, 킬레이터, 펩티드, 단백질, 탄수화물, 지질, 스테로이드, 뉴클레오시드, 뉴클레오티드, 뉴클레오티드 2인산염, 뉴클레오티드 3인산염, 올리고리보뉴클레오티드 및 올리고데옥시리보뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드, 올리고뉴클레오시드, 및 가용성 및 비-가용성 중합체로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
  22. 제21항에 있어서, 핵산이 하기 일반식(Ⅲ), (Ⅳ) 또는 (Ⅴ)의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법;
    상기 일반식들에서, L은 각각 수소, 페닐, -이종고리 부분, 자연-발생적인 뉴클레오염기 및 비-자연-발생적인 뉴클레오염기로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R7은 각각 수소 및 자연-발생적인 알파 아미노산의 측쇄로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; n은 1이상의 정수이고, k, 1 및 m은 각각 독립적으로 0 또는 1 내지 5인 정수이고; p는 각각 0 또는 1이고; Rh는 OH, NH2, 또는 -NHLysNH2이고; 및 Ri는 H 또는 COCH3이다.
  23. 실시예 3에서 기재한 바와 같은, 핵산 서열을 검출하는 방법.
  24. 실시예 3 또는 실시예 4 또는 실시예 5에서 기재한 바와 같은, 공격용 시약에 의한 가수분해로부터 핵산을 보호하는 방법.
  25. 실시예 5에 기재한 바와 같이 서열 변이를 검출하는 방법.
    ※ 참고사항 : 최초출원 내용에 의하여 공개되는 것임.
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