KR960013576B1 - 항생물질 a/16686 복합체 중 단일 주성분의 비율을 선택적으로 증가시키는 방법 - Google Patents

항생물질 a/16686 복합체 중 단일 주성분의 비율을 선택적으로 증가시키는 방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

항생물질 A/16686 복합체 중 단일 주성분의 비율을 선택적으로 증가시키는 방법
항생물질 A/16686은 악티폴라네니종(Actinoplanes sp.) ATCC 33076(이 균주는 1987년 7월 21일자로 한국과학기술원에 기탁번호 KCTC 8269P로 기탁되었음)의 배양물로부터 단리된 뎁시펩티드 물질이다. 이 물질은 주로 그람 양성 박테리아에 대해 유효한 것으로서, 이 물질을 얻는 방법은 대응하는 제약 조성물과 함께 미합중국 특허 제4,303,646호에 기제되어 있다.
이어서, 본 발명자는 항생물질 A/16686으로부터 3개의 미럭하게 관련된 성분을 단리시킬 수 있음을 발견하였으며, 이 성분들을 인자 A1,A2 및 A3로 명명하였다. 인자 A2는 우세한 양으로 얻어지며 생물학적 활성이 가장 두드러진 것인 반면, 인자 A1과 A3은 소량으로 얻어진다. 이 물질들과 또한 이들의 제조방법 및 용도는 미합중국 특허 제4,427,656,호에 기재되어 있다.
현재 항생물질 치료에 대한 내성 및 심지어는 저항성 진전이 증가됨에 따라 신규 항생물질에 대한 요구가 현저히 높다.
특히 단일 단히 형태 또는 매우 잘 규정되고 표준화시킨 조성물과의 복합체로서의 항생물질이 바람직하다.
그러므로, 본 발명의 하나의 목적은 목적하는 항생물질 인자의 적당한 전구체를 발효중에 항생물질 A/16686 생산 배양물에 첨가하는 것으로 이루어지는, 항생물질 A/16686의 인자 A2 및(또는) 인자 A3의 생성을 선택적으로 증진시켜서 이들 단일 성분들을 단리시키거나 또는 상기한 어느 하나, 또는 두 성분이 모두 풍부한 복합체를 제공하는 방법이다.
본 발명의 방법에 의하면, 예를 들면 대구모의 산업적 발효에서 항생물질 A/16686 복합체중 단일 주성분의 비율을 조정하는 것이 사실상 가능하다. 그러므로 본 발명에 의한 방법은 표준 명세 내역을 고수하는 최종 생성물의 조성을 조절하는데 유용한 두고가 된다.
또한, 본 발명의 방법에 따라서, 생산 균주의 발효 덩어리로부터, 항생물질 A/16686 인자 A2가 매우 풍부한 조 생성물을 직접 얻는 것이 가능하며, 이어서 이것을 보다 높은 수율로 보다 적은 시간을 소비하는 단계로써 순수한 형태로 단리시킬 수 있다.
항생물질 A/16686 복합체중 인자 A2의 비율을 증가시키기에 적합한 전구체는 로이신, 그의 생산 미생물에 무독성인 산 및 염기와의 염, 이소발레르산, 그의 생산 미생물에 무독성인 염기와의 염, 그의 모노- 및 폴리-히드록시 저급 알칸올과의 에스테르 알파-케토-이소카프로산, 그의 생산 미생물에 무독성인 염기와의 염, 그의 모노- 및 폴리-히드록시 저급 알칸올과의 에스테르, 이소아밀 알코올 및 그의 생산 미생물에 무독성인 산과의 에스테르중에서 선택된다.
항생물질 A/16686 복합체중 인자 A3의 비율을 증가시키기에 적합한 전구체는 발린, 그의 생산 미생물에 무독성인 산 및 염기와의 염, 알파-케토-이소발레르산, 그의 생산 미생물에 무독성인 염기와의 염, 그의 모노- 및 폴리-히드록시 저급 알칸올과의 에스테르, 이소부탄올 및 그의 생산 미생물에 무독성인 산과의 에스테르중에서 선택된다.
미생물에 대해 무독성인 염기와의 염이란 주어진 양이온의 종류 및 농도가 발효 덩어리중에서 사용된 농도에서 미생물 배양물의 생장 또는 목적하는 항생물질의 생산을 그다지 손상시키지 않는 염이다. 이와 같은 양이온의 예로서는 나트륨 이온, 칼륨 이온, 칼슘 이온 또는 마그네슘 이온과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속 이온 및 암모늄 이온, 삼급(C1-C4)알킬 암모늄 이온 및 히드록시(C1-C5)알킬 암모늄 이온과 같은 아민 이온을 들 수 있다. 적합한 염은 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 이온과의 염이다.
생산 미생물에 대해 무독성인 산와의 염, 즉 이들이 발효덩어리 중에서 존재하는 농도에서 미생물 배양물의 생장 또는 목적하는 항생물질의 생산을 그다지 손상시키지 않는 산과의 염에 대한 예로서는, 경우에 따라서 유기산을 존재시킬 수 있으나, 염산염과 같은 무기산과의 염의 적합하다.
상기한 적당한 전구체의 모노-및 폴리-히드록시 저급 알칸올과의 에스테르로서는 분자 당 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 히드록시 기능기를 갖는 (C1-C6)알칸올과의 에스테르를 들 수 있다. (6666CC--C4)알칸올을 사용하는 경우에는. 두 인자를 동시에 증가시키고자 하는 경우가 아니면 다른 항생물질 인자 전구체로서는 작용하는 것(예, 이소부탄올 또는 2-메틸부탄올)과는 상이하여야 한다.
폴리-히드록시 알칼올이 상이한 에난티오머 및 에피머 형태로 존재하는 경우, 본 명세서 및 특허청구의 범위에서는 각 분리된 단일 형태 및 이들 단일 형태의 임의 비율 혼합물을 모두 의미한다.
미생물에 대해 무독성인 상기한 적당한 히드록시-함유 전구체의 에스테르로서는 발효 배지중에서 알칸오일 일부분의 종류 및 농도가 미생물 배양물의 생장 또는 목적하는 항생물질의 생산을 그다지 손상시키지 않는 (C2-C22) 알칸오일 에스테르를 들 수 있다. 일반적으로 직쇄(C2-C4)알칸올이 적합하다.
항생물질 A/16686 생산 배양물은 악티노플라네스종 ATCC 33076와 같은 균주, 또는 배양후 항생물질을 회수가능한 양으로 생산할 수 있는 그의 생산 돌연변이체 또는 변종의 배양물이다.
본 발명에 의한 방법은 항생물질 A/16686 생산 배양물을 일반적으로 악티노플라네스, 특히 항생물질 A/16686 생산균주의 배양에 대해 공지되어 있는 통상의 조건(상기, 미합중국 특허 제4,303,646호 참조)하에 동화될 수 있는 탄소원, 동화될 수 있는 질소원 및 무기염원을 함유하는 수성 영양 배지중에서 배양시키고, 적당한 전구체 유효량을 첨가하여 A/16686 인자 A2, 및(또는) 인자 A3의 생산을 선택적으로 증진시키는 것을 포함한다.
적당한 전구체는 발효중에 연속적으로 또는 불연속적으로 발효 배지에 첨가하거나 또는 발효전에 배지에 첨가할 수 있다. 이 전구체가 발효온도에서 적당히 유동적인 경우에는 직접 첨가하거나 또는 용액, 현탁액 또는 에멀젼액으로서, 적합하기로는 현탁 수용액으로서 첨가할 수 있다.
적당한 전구체의 유효량이란 발효 배지에 첨가했을때 생산 미생물 배양물의 생장에 대해 유독 효과를 일으킴이 없이 항생물질 A/16686중 특정 인자의 선택적인 증가를 일으키기에 충분한 선택적인 전구체의 농도를 제공하는 상기 전구체의 양을 의미한다.
전구체의 첨가속도는 발효 배지에 대해 유독효과를 일으킴이 없이 목적하는 인자의 수율을 상당한 정도 또는 최적의 정도까지 증가시키기에 충분한 정도로 높아야 한다.
일반적으로는 유효량의 적당한 전구체를 초기에 또는 발효액의 생산 단계 중에, 연속적으로 또는 단계적으로 공급하는 것이 유용할 수 있다.
발효 후 목적에 따라서 항생물질 A/16686 복합체 또는 단일 인자 또는 A2 또는 A3를 공지된 방법 또는 그의 자명한 변형된 방법에 따라 회수할 수 있다.
본 발명의 방법에 사용될 수 있는 A/16686 생산균주의 발효에 적합한 영양 발효 배지에는 통상적으로 예를 들면 당(예, 글루코오스, 슈크로오스, 말토오스), 다당류(예, 전분, 텍스트란), 다가 알코올(예 ; 글리세롤, 프로필렌글리콜)로부터 선택할 수 있는 적합한 탄소원, 예를 들면 암모늄염, 아스파라긴, 땅콩가루, 콩가루, 고기 추출물, 트립톤, 펩톤, 이스트 가수분해물, 이스트 추출물 및 옥수수 줄기 모액으로부터 선택될 수 있는 적합한 질소원, 및 무기 염류와 같은 성분들을 함유시킨다. 배지중에 혼입시킬 수 있는 무기염류로는 나트륨 이온, 칼륨이온, 철이온, 아연이온, 코발트이온, 마그네슘이온, 칼슘이온, 암모늄이온, 염화이온, 탄산염이온, 황산염이온, 인산염이온, 질산이온 등을 생성할 수 있는 통상의 가용성 염류가 있다.
통상적으로는 항생물질 생산균주를 진탕 플라스크 중에서 진배양하고, 이어서 항생물질 상당량을 생성시키기 위해 배양물을 항아리형 발효기에 접종한다. 전배양에 사용되는 배지는 보다 큰 발효공정에 사용되는 것과 동일할 수 있으나, 다른 배지를 사용할 수도 있다.
발효는 심부 호기성 조건하에 25℃ 내지 35℃, 적합하기로는 27℃ 내지 33℃의 온도에서 50내지 150시간동안 행한다. 선택적으로 유효량의 적다한 전구체의 첨가는 생산 균주로 접종 전, 또는 발효 개시 후 24 내지 48시간에 발효 배지에 행할 수 있다. 이 첨가 공정은 1회로 또는 수회로, 또는 연속적인 방법으로 행할 수 있다.
본 발명의 전형적인 실시형태에 의하면, 오트밀 한천 사면판 상의 항생물질 A/16686 생산균주 배양물을 식물성 배지 100ml를 함유하는 플라스크에 접종시킨다. 36시간 후, 배양물 5ml의 샘플을 사용해서 발효배지 100ml를 넣은 일련의 발효 플라스크를 접종시키고, 여기에 선택적 유효량의 전구체를 적절히 첨가한다. 항생물질 A/16686 복합체 중 2가지 인자를 동시에 증가시키고자 하는 경우에는 적당한 전구체를 적절히 첨가한다. 발효를 60 내지 150시간 동안 더 지속시키고, 이어서 발효 케이크를 떼어내어 발효액의 샘플 HPLC에 의해 분석한다.
항생물질의 회수는 당 업계에 공지된 방법으로 행할 수 있다.
수의용으로서는 전체 발효 케이크 또는 농축 발효액을 사용할 수 있다.
전구체를 발효 배지에 첨가할 때는 설정된 pH범위에 그다지 영향을 미치지 않도록 첨가한다. 그리하여, 예를 들면, 유리산 전구체를 배지에 직접 첨가하는 경우에는, 배지를 완충시키거나 또는 미생물에 대해 무독성인 염기를 즉시 중화시켜서 pH를 유지시킨다.
첨가되는 전구체가 아미노산인 경우, 이것은 그의 생산 미생물에 대래 무독성인 산 또는 염기와의 염(예, 염산염 및 나트륨염)의 수용액으로서 발효 배지에 공급할 수 있으나, 대부분의 경우에는 아미노산을 내부염의 용액으로서 첨가하는 것이 편리하다. 라세미 혼합물 및 광학적으로 활성인 이성질체를 모두 전구체로서 사용할 수도 있다.
그러나, 일반적으로는 L-형을 첨가하는 것이 대응하는 D-형을 첨가하는 경우 보다 높은 수율을 제공한다.
그리하여, 본 발명에 의한 방법의 적합한 실시형태는 항생물질 A/16686 복합체의 인자 A3(L-발린, 그의 염 또는 에스테르) 및(또는) 인자 A2(L-이소로이신, 그의 염 또는 에스테르)의 농도를 증진시키기 위해 L-형 아미노산 전구체를 사용하는 것이다. 또한 본 발명의 적합한 실시형태에 의하면, 발효 생성물 중 인자 A2의 백분율을 복합체의 80% 이상으로 증가시킬 수 있다.
저급 알칸산 전구체(알파-케토-이소발레르산, 알파-케토-이소카프로산)를 사용하는 경우에는, 무독성 염기와의 염(통상적으로 암모늄염 및 나트륨염이 적합함)의 수용액으로서 첨가할 수 있다.
상기 저급 알칸산 및 불포화 지방산의 모노-히드록시 저급 알칸올과의 에스테르를 전구체로서 사용하는 경우에는, 이로서 C4-C6 알칸올과의 에스테르를 사용할 수도 있으나, 통상적으로는 메탄올, 에탄올 및 프로판올로부터 유도한다. 이 경우에, C4-C6 알칸올은 다른 인자를 동시에 증가시키고자 하는 경우가 아니면 다른 인자의 전구체로서 작용할 수 있는 것(예, 이소부탄올, 2-메틸부탄올 및 프로판올)과는 상이하여야 한다.
통상적으로, 이소부탄올 및 이소아밀 알코올 같은 알칸올 전구체는 그 자체로 발효 배지에 첨가한다. 그러나, 이 전구체를 미생물에 대해 무독성인 산의 에스테르로서 공급할 수도 있다. 이들 산들은 다른 인자를 동시에 증가시키고자 하는 경우가 아니면 다른 항생물질 A/16686 인자의 전구체로서 작용할 수 있는 것과는 상이하여야 한다. 통상적으로는, 아세트산, 프로피온산 및 부티르산과 같은 직쇄(C2-C4)알칸산과의 에스테르가 적합하다.
본 발명에 의한, 발효 배지에 첨가되는 선택적인 유효량은 전구체의 종류에 좌우된다. 저급 알칸산(이소부티르산, 이소발레르산)이 에스테르를 사용하는 경우에는, 통상적으로 발효 배지중에서 0.1g/리터 내지 5g/리터, 적합하기로는, 0.1g/리터 내지 1g/리터 범위의 산 농도를 제공하는 양을 사용한다. 저급 알칸올(이소부탄올, 이소아밀 알코올) 또는 그의 미생물에 대해 무독성인 산과의 에스테르를 사용하는 경우에는, 통상적으로 0.5g/리터 내지 5g/리터, 적합하기로는, 1g/리터 내지 2g/리터 범위의 알코올 농도를 제공하는 양을 사용한다.
아미노산(예, 발린, 로이신) 및 케토-산(알파-케토-이소발레르산, 알파-케토-이소카프로산) 또는 그의 산 및 염기와의 염을 사용하는 경우, 발효 배지에 첨가되는 선택적 유효량은 통상적으로 0.2g/리터 내지 5g/리터, 적합하기로는, 0.5g/리터 내지 4g/리터, 가장 적합하기로는 2g/리터 내지 4g/리터의 범위이다.
저급 알칸산(예, 이소부티르산, 이소발레르산) 또는 그이 염을 발효 배지에 직접 첨가하는 경우에, 선택적인 유효량은 통상적으로 0.1g/리터 내지 2.5g/리터, 적합하기로는, 0.3g/리터 내지 1.5g/리터의 범위이다.
상기한 것보다 높은 농도는 항생물질 A/16686 인자중 어느 한 인자의 상대적인 백분율을 증진시키는데 효과적이기는 하지만, 일반적으로 배양물에 대한 유독 효과로 인해 전체 수율은 저하된다.
본 발명의 추가 목적 및 적합한 실시형태는 항생물질 A/16686 복합체, 항생물질 A/16686 인자 A2 또는 인자 A3의 생성을 증진시키는 방법으로서, 이 방법은 부탄산 유도체 또는 발효 조건 하에서 부탄산올 방출할 수 있는 전구체를 항생물질 A/16686 생산 배양물에 첨가하는 것으로 이루어진다.
실제로, 본 발명자들은 놀랍게도 부탄산 유도체 또는 전구체를 항생물질 A/16686 인자의 적합한 전구체와 함께 첨가할 경우 본 발명의 방법에 의한 항생물질 A/16686 인자 생산의 증진이 더욱 증가된다는 것을 발견하였다.
부탄산 유도체 또는 전구체의 적합한 예로서 (C1-C6)알킬 에스테르, 모노- 및 폴리-히드록시 알킬 에스테르를 들 수 있다.
특히 적합한 것은 에틸 부티레이트 및 트리-부티린이다.
발효 배지에 임의의 물질을 첨가할 경우, 특히 적합한 전구체 및 부탄산 또는 그의 유도체 또는 전구체를 첨가할 경우, 함께한 말은 발효시, 첨가된 물질의 결합 효과가 여전히 나타날 수 있는 시간 간격에서 관련된 물질을 동시에 또는 차례로(번갈아 및 반대로) 첨가하는 것을 포함한다.
명백하게, 이 정의는 또한 함께 첨가되는 하나의 물질 또는 두가지 물질이 미리 배지에 첨가되거나 또는 이미 배지 안에 존재하는 경우를 포함한다.
일반적으로, 부탄산 유도체 또는 전구체는 발효 배지중에 0.5g/리터 내지 2g/리터의 산의 농도를 얻는 양으로 첨가한다.
항생물질 복합체중의 수율은 일반적으로 상당히 증가되며, 또한 적합한 전구체를 첨가하는 경우, 주어진 항생물질 인자의 백분율은 약 95-98%로 증가할 수 있다.
고수율로, 고순도를 갖는 항생물질 A/16686 인자 A2를 제조하기 위해서는 발효중에 A/16686 생산 배양물에 트리-부티린 또는 에틸 부티레이트와 함께 로이신, 가장 적합하기로는 L-로이신을 첨가하는 것으로 이루어지는 방법이 특히 적합하다.
하기 실시예는 본 발명의 구체적인 실시형태를 보다 상세히 설명한다.
실시예1
악티노플라네스 종 ATCC 33076의 오트밀 한천 사면판을 다음과 같은 식물성 배지(g/리터) 100ml를 함유하는 500ml용 플라스크에 접종시켰다.
콩가루 13
글루코오스 12
전분 13
CaCO3 4
28°-30°의 회전 진탕기 상에서 36시간 후, 배양물 5ml를 사용하여 다음과 같은 발효 배지(g/리터) 100ml를 함유하는 500ml용 플라스크를 접종시켰다.
콩가루 30
글리세롤 20
전분 4
글루코오스 4
말토오스 20
슈크로오스 20
CaCO3 6
28°-30°의 회전 진탕기 상에서 24시간 동안 배양시킨후, 적합한 전구체를 첨가하였다. 배양 90-96시간후, 발효 케이크를 원심분리에 의해 제거하고, 발효액을 사용해서 다음과 같은 HPLC 방법에 의하여 항생물질 A/16686 인자중 그의 함량을 분석하였다.
a. 구배 역상 분배에 의한 분리
기기:펌프 배어리안(Varian) 5000A
검출기 배어리안 254마이크로미터
주입기:Rheodyne 모델 7125
적분기(integrator):Spectra Physics 모델 4000;
컬럼:실란화 실리카겔
Brownlee Lab. RP 18 Spheri 5
이동상:0.5M NaH2PO4/이세토니트릴, 65:35, PH 6
유속:1.8ml/분
주입:20마이크로리터
주작 조건:아이소크래틱(isocratic) 조건
체류 시간:A/16686 인자 A1 6.69분
A/16686 인자 A2 10.16분
A/16686 인자 A3 16.29분
b.백분율 분포
성분을 상기 방법으로 분리시키고, 그 상대 분포를 면적 백분율 방법에 의해 3개 피크 전체의 퍼센트로서 얻었다.
대표적인 실험의 결과를 하기에 나타내었다.
Figure kpo00001
Figure kpo00002

Claims (30)

  1. 악티노플라네스종 ATCC 33076 또는 그의 항생물질 A/16686 생산 돌연변이체의 배양물에, 로이신 그의 생산물에 대해 무독성인 산 및 염기와의 염, 이소발레르산, 그의 생산 미생물에 대해 무독성인 염기와의 염 및 그의 모노-또는 폴리 히드록시 저급 알칸올과의 에스테르, 알파-케토-이소카프로산, 그의 생산미생물에 대해 무독성인 염기와의 염 및 그의 모노-및 폴리-히드록시 저급 알칸올과의 에스테르, 이소아밀 알코올 및 그의 생산 미생물에 대해 무독성인 산과의 에스테르 중에서 선택되는 항생물질 A/16686 복합체 중인자 A2의 비율을 증가시키는 전구체, 또는 발린 및 그의 생산 미생물에 대해 무독성인 산 및 염기와의 염, 알파-케토-이소발레르산, 그의 생산 미생물에 대해 무독성인 염기와의 염 및 그의 모노-및 폴리-히드록시 저급 알칸올과의 에스테르, 이소부티르산, 그의 생산 미생물에 대해 무독성인 염기와의 염 및 그의 모노-및 폴리-히드록시 저급 알칸올과의 에스테르, 이소부탄올 및 그의 생산 미생물에 대해 무독성인 산과의 에스테르 중에서 선택되는 항생물질 A/16686 복합체 중 인자 A3의 비율을 증가시키는 전구체 첨가하는 것으로 이루어지는, 인자 A2 및(또는) A3이 풍부한 항생물질 A/16686 복합체의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 첨가한 전구체가 발린 또는 그의 미생물에 대해 무독성인 산 및 염기와의 염이고, 그의 양이 0.2g/리터 내지 5g/리터인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 첨가한 전구체가 이소부티르산 또는 그의 미생물에 대해 무독성인 염기와의 염이고, 그의 양이 0.1g/리터 내지 2.5g/리터인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 첨가한 전구체가 이소부티르산의 모노-또는 폴리-히드록시 저급 알칸올과의 에스테르이고, 그의 양이 0.1g/리터 내지 5g/리터인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 첨가한 전구체가 이소부탄올 또는 그의 미생물에 대해 무독성인 산과의 에스테르이고, 그의 양이 0.1g/리터 내지 5g/리터인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 첨가한 전구체가 로이신 또는 그의 미생물에 대해 무독성인 산과의 에스테르이고, 그의 양이 0.2g/리터 내지 5g/리터인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 첨가한 전구체가 이소발레르산 또는 그의 미생물에 대해 무독성인 염기와의 염이고, 그의 양이 0.1g/리터 내지 2.5g/리터인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 첨가한 전구체가 이소발레르산의 모노-또는 폴리-히드록시 저급 알칸올과의 에스테르이고, 그의 양이 0.1g/리터 내지 5g/리터인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 첨가한 전구체가 이소아밀 알코올 또는 그의 미생물에 대해 무독성인 산과의 에스테르이고, 그의 양이 0.5g/리터 내지 5g/리터인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 첨가한 전구체가 알파-케토-이소카프로산, 그의 미생물에 대해 무독성인 염기와의 염 및 그의 모노-및 폴리-히드록시 저급 알칸올과의 에스테르이고, 그의 양이 0.2g/리터 내지 5g/리터인 방법.
  11. 제1, 2, 3, 6, 7 또는 10항에 있어서, 미생물에 대해 무독성인 염기와의 염이 나트륨 또는 암모늄인 방법.
  12. 제1, 4, 8 또는 10항에 있어서, 에스테르가 메탄올, 에탄올, 프로판올, 에틸렌 글리콜 및 글리세롤 중 어느 하나와의 에스테르인 방법.
  13. 제1, 2 또는 6항에 있어서, 아미노산 L-형인 방법.
  14. 제1, 2 또는 6항에 있어서, 미생물에 대해 무독성인 산과의 염이 염산염 또는 황산염인 방법.
  15. 제1, 5 또는 9항에 있어서, 미생물에 대해 무독성인 산과의 에스테르가 아세트산, 프로피온산 및 부티르산중 어느 하나와의 에스테르인 방법.
  16. 제1항에 있어서, 균주가 악티노플라네스종 ATCC 33076인 방법.
  17. 제1항에 있어서, 발효를 25℃ 내지 35℃의 온도에서 행하는 방법.
  18. 제1항에 있어서, 전구체의 첨가를 발효 개시 후 24 내지 48시간에 행하는 방법.
  19. 제1항에 있어서, A/16686 인자 A2 또는 A3의 전구체와 함께 부탄산의 또는 유도체를 첨가함을 특징으로 하는 방법.
  20. 악티노플라네스종 ATCC 33076 또는 그의 생산 돌연변이체의 배양물에 부탄산의 전구체 또는 유도체를 첨가하는 것으로 이루어지는 항생물질 A/16686 복합체의 생산을 증진시키는 방법.
  21. 제2항에 있어서, 상기 전구체의 양이 0.5g/리터 내지 4g/리터인 방법.
  22. 제3항에 있어서, 상기 전구체의 양이 0.3g/리터 내지 1.5g/리터인 방법.
  23. 제4항에 있어서, 상기 전구체의 양이 0.1g/리터 내지 1g/리터인 방법.
  24. 제5항에 있어서, 상기 전구체의 양이 1g/리터 내지 2g/리터인 방법.
  25. 제6항에 있어서, 상기 전구체의 양이 0.5g/리터 내지 4g/리터인 방법.
  26. 제7항에 있어서, 상기 전구체의 양이 0.3g/리터 내지 1.5g/리터인 방법.
  27. 제8항에 있어서, 상기 전구체의 양이 0.1g/리터 내지 1g/리터인 방법.
  28. 제9항에 있어서, 상기 전구체의 양이 1g/리터 내지 2g/리터인 방법.
  29. 제10항에 있어서, 상기 전구체의 양이 0.5g/리터 내지 4g/리터인 방법.
  30. 제11항에 있어서, 상기 발효를 27℃ 내지 33℃의 온도에서 행하는 방법.
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