KR960011383B1

KR960011383B1 - 술파모일-2-벤조푸란카르복실산 유도체

Info

Publication number: KR960011383B1
Application number: KR1019880013319A
Authority: KR
Inventors: 히로시 하라다; 요시히로 마쯔시따; 마즈히사 나까무라; 유끼오 요네따니
Original assignee: 시오노기 세이야꾸 가부시끼가이샤; 요시또시 가즈오
Priority date: 1987-10-12
Filing date: 1988-10-12
Publication date: 1996-08-22
Also published as: ES2039282T3; KR890006609A; JPH01100164A; ATE70834T1; US4918206A; JPH0579069B2; DE3867202D1; CA1333603C; EP0312338A1; GR3003762T3; EP0312338B1

Abstract

내용 없음.

Description

술파모일-2-벤조푸란카르복실산 유도체

본 발명은 혈압 강하 및 이뇨 작용을 갖는 신규의 화합물, 즉 술파모일-2-벤조푸란카르복실산 유도체에 관한 것이다. 본 발명이 제공하는 화합물은 이뇨 혈압 강하제로서 매우 유망한 것이다.

2,3-디히드로벤조푸란-5-술폰아미드 유도체가 유용한 요산 배설 혈압 강하제로서 일본국 특허 출원 공개 제61-63671호에 기재되어 있다.

2,3-디히드로벤조푸란 화합물이 유효한 요산 배설 및 염분 배설 작용을 갖는다는 것이 공지되었다. 2-위치의 비댕칭성 탄소원자 때문에 그들은 라세미체다. 에난티오머 중 하나가 다른 것에 비하여 염분 배설 작용보다 요산 배설 작용이 좋고 그의 역도 마찬가지라는 것이 최근의 연구로부터 공지되었다. 라세미체의 분할 방법은 [J. Med. Chem. 24, 865~873(1981)]에 기재되는데 이 방법에 의해 목적하는 화합물은 마지막 단계에서 분해되며, 일본국 특허 출원 제61-248121호에 기재된 다른 방법에서 이들 화합물의 중요한 중간체인 하기 일반식의 (±)-6,7-디클로로-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르복실산이 분해된다.

본 발명은 매우 유용한 이뇨 혈압 강하제인 하기 일반식(A)의 술파모일-2-벤조푸란카르복실산 유도체에 관한 것이다.

(상기식 중, R은 수소 또는 보호기이고; R¹및 R²는 동일 또는 상이하며 각각 수소, 저급 알킬기, 4-내지 7-원 시클로알킬, 임의로 치환된 페닐, 페닐-저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐 또는 모리폴리노-저급 알킬이거나, R¹및 R²는 인접한 질소 원자와 함께 추가로 하나 또는 그 이상의 헤테로 원자를 가질 수 있는 임의 치환된 5- 또는 6-원 헤테로 사이클을 형성할 수 있으며; X 및 X′는 각각 수소 또는 할로겐이다.)

상기 언급한 바와 같이 대부분의 2,3-디히드로벤조푸란 화합물은 라세미체이고, 각각의 에난티오머는 이뇨 작용 또는 요산 배설 작용 중 하나를 갖는다. 그러나, 이뇨 작용 또는 요산 배설 작용 중 하나만을 개선하려고 할 경우, 목적하는 에난티오머는 전술한 바와 같이 라세미체 분할을 통하여 분리하는데 이것은 다른 에난티오머가 불필요하게 제조되므로 제조 가격에 크게 영향을 미친다.

본 발명이 제공하는 화합물은 분자내에 비대칭 탄소 원자를 가지지 않으므로 비라세미체이다. 그들의 각각은 요산 배설 작용을 거의 가지지 않는 유효한 염분 배설 작용을 가지므로 제조에 있어 손실이 작기 때문에 일련의 이뇨제를 경제적으로 개발할 수 있다.

상기에 나타난 바와 같이 화합물 (A)는 그의 치환제의 특성에 따라 산 부가염이거나 또는 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 유기 염기 등을 갖는 염일 수 있다. 산 부가염으로는 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산, 과염소산, 옥살산, 말톤산, 숙신산, 말산 또는 락트산 등을 갖는 염이 있다. 금속 또는 유기 염기를 갖는 염으로는 예를 들어 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, N-메틸모르폴린 또는 아밀로라이드 등을 갖는 염이 있다.

R¹또는 R²로 나타낸 저급 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, s-부틸, 이소부틸, 펜틸 및 이소펜틸 등과 같은 직쇄 또는 측쇄의 C₁~C₅알킬을 나타낸다.

4- 내지 7-원 시클로알킬은 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸이다.

치환체가 플로오로, 클로로, 브로모와 같은 할로; 메톡시, 에톡시와 같은 알콕시등인 임의 치환된 페닐에서는 p-메톡시페닐 또는 p-클로로페닐 등이 있다.

페닐로 치환된 상기 언급된 저급 알킬을 의미하는 페닐-저급 알킬에는 벤질, 펜에틸 및 페닐프로필 등이 있다.

옥시카르보닐 및 상기 언급된 저급 알킬에 의해 형성된 알콕시 카르보닐을 의미하는 저급 알콕시 카르보닐에는 메톡시 카르보닐, 에톡시 카르보닐, 프로폭시 카르보닐 및 부톡시 카르보닐 등이 있다.

모르폴리노 저급알킬은 모르폴리노에 의해 치환된 상기 언급된 저급 알킬을 의미하고, 모르폴리노메틸, 모르폴리모에틸 및 모르폴리노프로필 등을 포함한다.

인접한 질소 원자와 함께 R¹및 R²에 형성되고, 하나 이상의 추가 헤테로 원자를 가질 수 있는 임의 치환된 5- 또는 6-원 헤테로 사이클은 피롤리디노, 피페리디노 또는 모르폴리노 등을 나타내는데 여기서 치환체는 저급 알킬이다.

X 및 X′로 나타낸 할로겐에는 플로오로, 클로로, 또는 브로모가 있는데 클로로가 특히 바람직하다.

R로 나타낸 보호기는 에스테르 보호기로서 통상적으로 사용되는 모든 것이 포함하는데 저급 알킬이 특히 바람직하다.

본 발명의 화합물은 하기 반응 개요로 그려진 반응에 따라 제조될 수 있다.

일반식 (B)의 출발 물질은 일본국 특허 출원 공개 제61-63671호에 개시된 공지의 화합물이다.

반응 1

제1단계는 화합물 (B)를 3-위치에서 할로겐화하는 것이다. 이 반응은 벤조일퍼옥시드등과 같은 퍼옥시드의 존재 또는 부재하에 벤젠, 클로로포모름 또는 사염화 탄소와 같은 불활성 용매에 용해된 상기 화합물을 트리클로로브로모메탄이나 또는 N-브로모숙신이미드(NBS), N-브로모프탈이미드 또는 N-브로모카르롤락탐과 같은 할로이미드를 사용하여 실온에서 수십분 내지 수시간 동안 환류시켜 수행할 수 있다.

제2단계는 상기에서 수득된 화합물 (C)를 3-위치에서 탈할로겐화시켜 화합물 (A′)를 수득하는 반응이다. 이 반응은, 1,5-디아자비시클로[4,3,0]-논-5-엔, 1,8-디아지비시클로[5,4,0]-7-운데센, 퀴놀린, 또는 N,N-디메틸아닐린등과 같은 유기 아민류; 포타슘 t-부톡시드와 같은 알코올레이트; 또는 수산화 칼륨을 포함하는 염기를 갖는 용매 중에서 이루어진다. 대표적인 용매는 디메틸술폭시드, t-부탄올, 또는 메탄올등이다. 그러므로 필요할 경우, 수득된 목적 화합물을 통상의 방법에 의해 탈에스테르화시켜 상응하는 유리산을 수득한다.

반응 2

제1단계는 화합물 (D)를 4-위치에 클로로술폰화시키는 것이다. 이 반응은 예를 들어 클로로황산 또는 무수황산/황산을 사용하여 수행한 후 오염화인 또는 염화 티오닐로 처리하거나 또는 4-디아조 형태를 경유하여 아황산/염화 제2구리로 처리할 수 있다. 클로로황산이 반응에 사용되고 염화 티오닐, 사염화탄소 클로로포름 또는 디클로로메탄등이 반응 용매로 사용될 경우, 반응은 냉각 또는 가열하(약 0℃~약 80℃)에서 수분 내지 수시간내에 완결될 수 있다. 생성물 (E)는 정제하지 않고 후속 반응에 사용될 수 있다.

전기의 단계에서 수득된 화합물 (E)를 암모늄, 아민 또는 하기 일반식의 카르바민 유도체와 같은 것과 반응시켜 목적하는 4-술폰아미드 유도체(A″)를 수득한다.

HNR¹R²

반응은 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올등과 같은 알코올류; 디클로로메탄, 클로로포름 및 디클로로에탄등과 같은 할로겐화된 탄화 수소류; 및 테트라히드로푸란(THF) 및 디옥산과 같은 에테르류를 포함하는 유기 용매중에서 냉각 조건 또는 실온하에 정상적으로 수행될 수 있다. 반응은 수분 내지 수시간 내에 완결된다. 그러므로 필요할 경우, 수득된 화합물을 통상의 방법으로 탈에스테르화하여 유리산을 수득한다.

본 발명의 화합물은 유효한 이뇨 작용을 가지며, 그러므로 신장 고혈압, 부종 또는 임신 중독증과 같은 질병의 치료 또는 예방에서 필수적으로 사용될 수 있다. 상기 질병의 치료 또는 예방에 사용할 경우, 본 발명의 화합물을 타블렛, 과립, 분말 및 주사액과 같은 적절한 투여 형태로 경구적 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 성인의 1일 투여 용량은 경구적으로 0.5 내지 200㎎, 바람직하게는 1 내지 100㎎이고; 비경구적으로는 0.01 내지 50㎎, 바람직하게는 0.1 내지 20㎎이다.

본 발명은 하기의 실시예 및 실험예에 의해 보다 상세하게 설명될 것이나, 이것이 본 발명을 제한하지는 않는다.

실시예 1

메틸 6,7-디클로로-5(N,N-디메틸술파모일)-2-벤조푸란카르복실레이트(A′-1)

반응 혼합물로부터 포말이 생기지 않고 과량의 디아조메탄으로 인하여 혼합물이 황색으로 변할 때까지, 에테르에 용해시킨 디아조메탄의 용액을 실온에서 아세톤(10㎖)에 용해시킨 6,7-디클로로-5-(N,N-디메틸술파모일)-2,3-디히드로-2-벤조푸란카르복실산 1.143g(3.36 밀리몰)의 용액에 순차적으로 가한 다음 즉시 진공에서 증발시킨다. 잔류물을 사염화탄소 30㎖에 용해시킨 다음, 벤조일퍼옥시드(BPO) 40㎎(0.165 밀리몰) 및 N-브로모숙신이미드 660㎎(3.71 밀리몰)을 가한 다음 혼합물을 한시간 동안 가열하에 환류한다.

용매를 증발시켜 제거하고 잔류물을 디메틸술폭시드(DMSO) 8㎖에 용해시킨다. 1.5-디아자비시클로-4,3,0]논-5-엔(DBN : 450㎎, 3.63밀리몰)을 용액에 가하고 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반한다.

DMSO를 증발시켜 제거하여 잔류물을 남긴 다음, 이것을 물 30㎖에 용해시키고 10%염산으로 산성화시킨 후 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조시킨 다음 진공하에서 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이 잔류물을 디클로로메탄에 용해시킨 다음 용리액으로서 아세톤/메틸렌클로라이드(1/50)를 사용하여 크로마토그래피(로버 컬럼; E. Merck에 의해 제조)한다. 분리물을 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 m. p. 가 189~192℃인 목적하는 화합물(A′-1) 814㎎(수율 68.8%)을 수득한다.

C₁₂H₁₁Cl₂NO₅S의 분석 계산치 : C,40.93; H,3.15; Cl,20.23; N,3.98; S,9.10

실측치 : C,40.81; H,3.16; Cl,20.21; N,3.91; S,8.94

¹H-NMR(CDCl₃) δ : 2.93(6H,s), 4.01(3H,s), 7.63(1H,s), 8.46(1H,s)

실시예 2 내지 4

하기의 일반적 제조법에 따라, 표1 및 표2에 나타낸 메틸 6,7-디클로로-5-치환된 술파모일-2-벤조푸란카르복실레이트(A′-2 내지 -4)를 수득한다.

(일반적 제조법)

6,7-디클로로-5-치환된 술파모일-2,3-디히드로벤조푸란카르복실산 (0.1 내지 1.785 밀리몰)을 아세톤 100㎖에 용해시키고 디아조메탄의 에테르 용액으로 처리하여 메틸화한 다음 진공에서 증발시킨다. 잔류물을 사염화탄소(10 내지 20㎖)에 용해시키고, 여기에 NBS(출발 물질에 대해 1.05 내지 2.2당량몰) 및 BPO(출발물질에 대해 0.1 당량몰이나 실시예 3 및 4에서는 사용하지 않음)를 가한다. 혼합물을 가열하에 3 내지 6시간 동안 환류시키고 진공에서 증발시킨다. (제1단계) 잔류물을 DMSO(5 내지 6㎖)에 용해시키고 DBN(출발 물질에 대해 1.2몰당량)과 함께 실온에서 3 내지 15시간 동안 교반한 다음 증발시켜 DMSO를 제거한다(제2단계). 물 10㎖에 용해시킨 잔류물의 용액을 묽은 염산으로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고 무수 황산 나트륨상에서 건조시킨 후 진공에서 증발시킨다. 생성되는 잔류물을 실시예2에서 에틸아세테이트로부터 재결정하고, 실시예3 및 4에서 잔류물을 디클로로메탄에 용해시켜 용리액으로서 아세톤/메틸렌클로라이드(1/20)를 사용하여 로버 컬럼상에서 크로마토그래피한다. 분리물을 에틸아세테이트/디에틸 에테르로부터 재결정하여 목적하는 화합물을 수득한다.

참고예

1. 하기의 실시예에서 사용되는 출발 물질인 메틸 6,7-디클로로-2-벤조푸란카르복실산(D-1)을 하기의 반응 개요에 따라 제조한다.

2,3-디클로로페놀(16.3g, 0.10몰), 클로로메틸 메틸에테르(9.7g, 0.12몰), 무수 탄산칼륨(27.6g, 0.20몰), 및 아세토니트릴(150㎖)의 혼합 용액을 50℃ 내지 60℃의 온도에서 40분간 교반하고 감압하에서 증발시켜 아세토니트릴을 제거한다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 물로 세척한 다음 무수황산 나트륨상에서 건조시키고 감압하에서 증발시켜 2,3-디클로로페닐 메톡시메틸에테르 20.8g(수율 : 100%)을 담황색 오일로 수득한다. -10℃ 내지 0℃의 온도에서 교반하는 동안 부틸 리튬의 15% 헥산 용액 50㎖을 N,N,N′,N′-테트라메틸렌 에틸렌디아민 8.12g(0.07몰)의 헥산 용액(35㎖)에 적가하고, 혼합물을 15분간 교반한다.

-10℃ 내지 0℃의 온도에서 2,3-디클로페닐 메톡시메틸 에테르 (14.6g, 0.07몰)의 헥산 용액(35㎖)을 용액에 적가하고 온도를 일정하게 유지하면서 반응 혼합물을 40분간 교반한다. 15℃ 내지 3℃의 온도에서 N,N-디메틸포름아미드(7.7g, 0.108몰)의 벤젠 용액(15㎖)을 반응 혼합물에 적가한다. -15℃ 내지 3℃의 온도에서 40분간 교반한 후, 디에틸에테르 42㎖을 반응 혼합물에 가하고, -3℃ 내지 28℃의 온도에서 진한 염산 60㎖을 적가한다. 생성되는 반응 용액을 디에틸 에테르로 추출하고 증발에 의해 에테르를 제거하여 잔류물을 남긴다. 잔류물을 빙초산 20㎖에 용해시키고 진한 황산 0.5㎖과 혼합한 다음 혼합물을 실온에서 5분간 교반하고 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고 이것을 메틸렌 클로라이드에 용해시킨다.

이렇게 수득된 메틸렌 클로라이드 용액을 탄산수소 나트륨으로 세척하고 무수 황산 나트륨상에서 건조시킨 다음 감압하에서 증발시켜 잔류물을 수득하고 이것을 용리액으로서 메틸렌 클로라이드를 사용하여 실리칼 겔상에서 크로마토그래피하여 m.p.가 97℃인 3,4-디클로로살리실알데히드 9.05g(수율 68%)을 수득한다.

C₇H₄Cl₂O₂의 분석 계산치 : C,44.02; H,2.11; Cl,37.12

실측치 : C,43.77; H,2.39; Cl,36.95

¹H-NMR(CDCl₃) δ : 7.16(1H, d, J=8.3), 7.45(1H, d, J=8.3), 9.90(1H, s), 11, 77(1H, s)

메틸에틸케톤 4㎖에 용해시킨 3,4-디클로로살리실알데히르(191㎎, 1.0밀리몰), 디메틸 클로로말로네이트(330㎎, 2.0 밀리몰), 및 분말 무수 탄산 칼륨(414㎎, 3.0 밀리몰)의 현탁액을 가열하에 3시간 동안 환류시키고 감압하에 증발시킨다. 남아있는 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 10% 염산으로 세척한 다음 물로 세척하여 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 감압하에서 증발시켜 잔류물을 수득하고 이것을 용리액으로서 메틸렌클로라이드를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 에틸아세테이트-디에틸에테르로부터 용출물을 재결정하여 m.p.가 161.5~162℃인 메틸 6,7-디클로로-2-벤조푸란카르복실레이트(D-1) 185㎎(수율 75.2%)를 수득한다.

C₁₀H₆Cl₂O₃의 분석 계산치 : C, 49.01; H, 2.47; Cl, 28.93

실측치 : C, 49.00; H, 2.54; Cl, 28.73

¹H-NMR(CDCl₃)δ : 3.98(3H, s), 7.39(1H, d, J=8.4), 7.52(1H, d, J=8.4), 7.52(1H, s)

실시예 5

메틸 6,7-디클로로-4-클로로술포닐-2-벤조푸란카르복실레이트(E-1)의 제조

클로로술폰산 2.85g(24.5몰)을 디클로로에탄(16㎖)에 용해시킨 메틸 6,7-디클로로-2-벤조푸란카르복실레이트(D-1) 2.0g(8.16 밀리몰)의 용액에 가하고 혼합물을 오일욕(80℃)상에서 45분간 교반한다. 염화 티오닐(1.90g, 16.3 밀리몰)을 청자색 반응 혼합물에 가하고 반응 혼합물을 동일한 상태하에서 추가로 1.5시간 동안 정치시킨 다음 빙수로 냉각시키고 메틸렌 클로라이드로 추출한다.

추출물을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨 다음 감압하에서 증발시켜 잔류물을 수득하고 이것을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 용리액으로서 메틸렌 클로라이드를 사용하여 실리카 겔(실리카 : 10g, 컬럼 길이 : 3㎝)상에서 크로마토그래피한다. 분획들을 수거하고 감압하에 증발시켜 잔류물을 남기고 이것을 디에틸 에테르로 처리하여 목적하는 화합물(E-1) 2.54g(수율 90.6%)을 수득한다. 이것을 에틸 아세테이트/디에틸 에테르로부터 재결정한다. m.p.는 161~162℃이다.

C₁₀H₅Cl₃O₅S의 분석 계산치 : C, 34.96; H, 1.47; Cl, 30.96; S, 9.33

실측치 : C, 34.87; H, 1.75; Cl, 30.68; S, 9.16

¹H-NMR(CDCl₃)δ : 4.05(3H, s), 7.98(1H, s), 8.12(1H, s)

실시예 6

메틸 6,7-디클로로-4-(N,N-디메틸술파모일)-2-벤조푸란카르복실레이트(A″-1)

-20℃로 교반하면서 4-N,N-디메틸아미노피리딘 (DMAP) 11㎎(0.09 밀리몰) 및 50% 액상 디메틸아민 87㎎(0.97 밀리몰)의 아세톤 용액(0.5㎖)을 실시예 5에서 수득된, 아세톤 6㎖에 용해시킨 메틸 6,7-디클로로-4-클로로술포닐-2-벤조푸란카르복실레이트(E-1) 150㎎(0.44 밀리몰)의 용액에 가한다. 혼합물을 1시간 동안 반응시키고 감압하에서 증발시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 묽은 염산으로 세척한 다음 물로 세척하여 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고 이것을 용리액으로서 메틸렌 클로라이드를 사용하여 크로마토그래프(로버 컬럼)한다. 메틸렌 클로라이드 용출물을 수거하고 감압하에 증발시켜 잔류물을 남기고 이것을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정시켜 m.p.가 199~200℃인 목적하는 화합물 143㎎(수율 93.0%)을 수득한다.

C₁₂H₁₁Cl₂O₅S의 분석 계산치 : C, 40.92; H, 3.15; Cl, 20.13; N, 3.98; S, 9.10

실측치 : C, 40.80; H, 3.15; Cl, 20.24; N, 3.90; S, 9.03

¹H-NMR(CDCl₃)δ : 2.80(6H, s), 4.01(3H, s), 7.86(1H, s), 7.97(1H, s)

실시예 7 내지 10

하기의 일반적 제조법에 따라, 표 3 및 4에 나타낸 메틸 6,7-디클로로-4-치환된 술파모일-2-벤조푸란카르복실레이트(A″-2 내지 -5)를 수득한다.

(일반적 제조법)

-20℃로 교반하면서, DAMP(출발 물질에 대하여 0.2 몰당량) 및 아민(출발 물질에 대하여 2.0몰당량)의 아세톤 용액(5㎖)을 실시예 5에서 수득된, 아세톤 12 내지 50㎖에 용해시킨 메틸 6,7-디클로로-4-클로로술포닐-2-벤조푸란카르복실레이트(D-1) 0.89 내지 1.46 밀리몰의 용액에 가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 정치하고 감압하에 증류시켜 잔류물을 수득하고 이것을 실시예 6에서와 같이 처리하여 목적하는 화합물을 수득한다.

실시예 11

6,7-디클로로-5-(N,N-디메틸술파모일)-2-벤조푸란카르복실산(A′-1a)의 제조

N-NaOH 수용액 1.7㎖(1.7 밀리몰)을 실시예 1에서 수득된, 아세토니트릴 15㎖에 용해시킨 메틸 에스테르 582㎎(1.653 밀리몰)의 뜨거운 용액에 가하고 혼합물을 6시간 동안 교반한다. N-NaOH 수용액 1.7㎖(1.7 밀리몰)을 추가로 하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 추가로 교반한다. 침전된 결정을 여과하여 수거하고 소량의 아세토니트릴로 세척한다. 여과물 및 세척물을 합하고 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고 이것을 물로 세척한 다음 메틸렌 클로라이드로 세척한다. 이미 수득된 결정을 액상층에 현탁시키고 묽은 염산으로 산성화시킨 다음 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고 무수 황산 나트륨상에서 건조시킨 다음 감압하에 증발시켜 잔류물을 남기고 이것을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정하여 m.p.가 242~245℃인 목적하는 화합물(A′-1a) 145㎖(수율 82.0%)을 수득한다.

C₁₁H₉Cl₂NO₅S의 분석 계산치 : C, 39.07; H, 2.68; Cl, 20.97; N, 4.14; S, 9.48

실측치 : C, 38.99; H, 2.76; Cl, 20.91; N, 4.09; S, 9.25

¹H-NMR(d₆-acetone)δ : 2.91(6H, s), 7.86(1H, s), 8.54(1H, s).

실시예 12 내지 19

하기의 일반적 제조법에 따라, 표5 및 6에 나타낸 6,7-디클로로-5-또는 -4-치환된-술파모일-2-벤조푸란카르복실산(A′-2a 내지 -4a 또는 A″-1a 내지 -5a)을 수득한다.

(일반적 제조법)

실시예 2 내지 4 또는 실시예 6 내지 10에서 수득된 메틸에스테르(0.5 내지 1.2 밀리몰)를 가열하에 아세토니트릴 10 내지 16㎖에 용해 또는 현탁시킨다.

즉시, N-NaOH(0.6 내지 1.4㎖) 및 물(0 내지 4㎖)을 가하고 혼합물을 0.7 내지 2시간 동안 교반한다.

침전된 결정을 여과하여 수거하고 소량의 아세토니트릴로 세척한다.

여과물 및 세척물을 합하여 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고 이것을 물에 용해시킨 다음 메틸렌 클로라이드로 세척한다. 이미 수득된 결정을 액상층에 현탁시키고 묽은 염산으로 산성화시킨 다음 에틸 아세테이트로 추출한다.

유기층을 물로 세척하고 무수 황산 나트륨상에서 건조시킨 다음 감압하에 증발시켜 잔류물을 남기고 이것을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정하여 목적하는 화합물을 수득한다.

실험예 1

래트에서의 이뇨효과

a. 시험 방법 : 생후 8주의 Slc : SD 래트(수컷, 각각의 체중은 약 250g임)을 시험용으로 사용한다. 시험하기 전날 아침에 정상적인 식사 대신에 몇 조각의 설탕을 공급하고 오후(하오 4시경)에 5% 글로코우즈 용액을 20㎖/㎏의 비율로 래트에게 경구 투여한다. 시험하는 날 아침에 시험 화합물 2% 아라비아 고무에 현탁 또는 용해시켜 제조한 샘플을 20㎖/㎏의 용량으로 각각의 래트에게 경구 투여한다. 한편 2% 아라비아 고무만을 20㎖/㎏의 용량으로 대조군에 경구 투여한다. 투여 직후, 대사 시험을 하기 위하여 시험 동물을 플라스틱 우리에 넣고 5시간 동안 요 샘플을 수거한다. 누적되는 요량, 요 나트륨, 및 요 칼륨을 정량적으로 측정한다.

b. 시험 결과 : 시험 결과는 표7에 나타낸다.

실험예 2

마우스에서의 이뇨 효과

a. 시험 방법 : 생후 5주의 Slc : ddY 마우스(암컷, 각각의 체중은 약 20g임)를 시험용으로 사용한다. 시험하기 전날 아침에 마우스를 굶기고 물을 무제한으로 공급한다. 시험하는 날 아침에 시험 화합물을 2% 아라비아 고무에 현탁 또는 용해시켜 제조한 샘플을 30㎖/㎏의 용량으로 각각의 마우스에게 경구 투여한다. 한편 2% 아라비아 고무만을 30㎖/㎏의 용량으로 대조군에 경구 투여한다. 투여 직후, 대사 시험을 하기 위하여, 사용된 5 마리의 마우스를 플라스틱 우리에 넣고 4시간 동안 요 샘플을 수거한다. 누적되는 용량, 요 나트륨, 및 요 칼륨을 정량적으로 측정한다.

b. 시험 결과 : 시험 결과는 표 8에 나타낸다.

실험예 3

래트에서의 요산 배설 촉진 효과

a. 시험 방법

생후 9주의 수컷 래트를 시험용으로 사용한다. 요산 정화치 및 이뉼린 정화치를 측정하기 위한 전처리로서 각각의 동물을 펜토바르비탈 소듐으로 마취시키고, 각각의 동물의 우측 대퇴부 동맥(혈액 수거용), 좌측 대퇴부 정맥(약품 주입용), 및 방광(요 수거용)에 배관을 설치한다. 60% 우레탄을 2㎖/㎏ 체중의 용량으로 각각의 동물에 피하 투여하고 난 다음 1.7% 포타슘 옥소네이트/1.5%, 이뉼린/4%, 만니톨/0.9%, 식염수 용액을 복강내 투여한다. 이어서 0.5%, 포타슘 옥소테이트/4%, 마니톨/1.5%, 이뉼린/0.9%, 식염수를 30℃로 유지된 뜨거운 플레이트상에서 1분당 0.05㎖의 유속으로 각각의 동물에게 주입한다. 30분 후, 0.9% 식염수를 4㎖/㎏ 체중으로 복강내 투여한다. 추가로 30분간 평형을 유지시킨 후, 동맥혈 (각각 0.2㎖) 샘플을 매 20분 간격으로 6번 수거하고 요 샘플을 20분 간격으로 5번 수거한다. 혈액 샘플을 모두 수거한 직후, 그로부터 혈청을 분리해내고 혈청 샘플 및 요 샘플을 냉장고에 보관한다.

요 샘플의 제1차 수거 직후에, 1% 아라비아 고무에 현탁시킨 화합물 A′-1a(실시예 11)를 2㎖/㎏ 체중으로 복강내 투여한다.

혈청 및 요 중의 요산 모두를 요네따니 등의 방법〔Yo-netani, Y. : Ishii, M. : Iwaki, K., Japanese J. Ph-armacology 30, 829~840(1980)〕에 의해 정량적으로 분석한다. 이뉼린은 또한 부레크 및 페그람의 방법〔Vurek, G. G., Pegram, S,E., Anal. Biochem. 16, 409~419(1966)〕에 의해 실질적으로 분석한다. 요산을 분석하기 위하여, 탈단백질화된 혈청 또는 요의 묽은 용액 0.2㎖을 0.4% 디메돈/오르토산 용액 2.5㎖와 혼합하고 생성되는 혼합물을 5분간 뜨거운 욕에서 가열한다. 이어서, 혼합물을 빙냉수에서 냉각시키고 흥분파장이 360nm일 때 400nm에서 형광을 측정한다.

b. 시험 결과

결과를 표 9에 나타낸다. 표에서 명백하게 나타내는 것처럼, 대조 화합물은 유효한 요산 배설 촉진 작용을 보이지만 본 발명의 화합물은 요산 배설 촉진 작용을 거의 나타내지 않는다.

주 : M±S.E., *P0.05, **P0.01

UuaV : 요중의 요산 배출량

Cua : 요산 정화치

FEua : 요산 정화치의 부분적 분비/이뉼린 정화치

대조 화합물 : (R)-(+)-5-(N,N-디메틸술파모일)-6,7-디클로로-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르복실산

Claims

하기 일반식의 화합물 :

(상기식 중, R은 수소 또는 보호기이고; R¹및 R²는 동일 또는 상이하며 각각 수소, 저급 알킬기, 4-내지 7-원 시클로 알킬, 치환될 수 있는 페닐, 페닐-저급 알킬, 저급 알콕시 카르보닐 또는 모리폴리노-저급 알킬이거나, R¹및 R²는 인접한 질소원자와 함께 추가로 하나 또는 그 이상의 헤테로 원자를 가질 수 있는 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로 사이클을 형성할 수 있으며; X 및 X′는 각각 수소 또는 할로겐이다.
제1항에 있어서, 6,7-디클로로-5-(N,N-디메틸술파모일)-2-벤조푸란카르복실산인 화합물.
제1항에 있어서, 6,7-디클로로-5-(N,N-디에틸술파모일)-2-벤조푸란카르복실산인 화합물.
제1항에 있어서, 6,7-디클로로-4-(N,N-디메틸술파모일)-2-벤조푸란카르복실산인 화합물.
제1항에 있어서, 6,7-디클로로-4-(N-메틸술파모일)-2-벤조푸란카르복실산인 화합물.
제1항에 있어서, 6,7-디클로로-4-(N,N-디에틸술파모일)-2-벤조푸란카르복실산인 화합물.
제1항에 있어서, 6,7-디클로로-4-(N-벤질-N-메틸술파모일)-2-벤조푸란카르복실산인 화합물.