KR960008110B1 - 시스테아민의 산부가염의 제법 - Google Patents

시스테아민의 산부가염의 제법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

시스테아민의 산부가염의 제법
본 발명은 아지리딘과 -2가의 산화상태의 무기황화합물 및 케톤을 반응시키고 그다음 중간체로서 형성된 티아졸리딘을 산가수분해켜 시스테아민의 산부가염의 신규의 제조방법에 관한 것으로, 여기서 아지리딘 및 케톤은 pH 8.5 또는 그 이상에서 강산 또는 적절한 강산의 부가와 더불어 황화수소 암모늄 또는 황화수소금속과 더불어 반응한다.
DE-A-3 025 461호는 황화수소 2-아미노에틸을 케톤과 반응시켜 티아졸리딘 유도체를 얻고, 그 다음 얻어진 화합물을 산가수분해시켜 시스테아민의 산부가염으로 전환시킴을 발표하였다.
그러나, 이러한 방법은 티아졸리딘 형성이 응력용기내에서 부분적으로 수행되고, 그후에 얻어진 티아졸리딘은 항상 증류하여 정제해야 하므로 매우 비용이 많이든다. 더욱더, 황산과 더불어 2-아미노 에탄올의 1/2에스테르가 부가중간단계에서 제조된다.
JP-A-39 41 4/1973호는 아지리딘과 케톤 및 황화수소를 반응시켜 티아졸리딘 유도체를 얻고, 그 다음 산가수분해시켜 시스테아민의 산부가염으로 전환시키는 방법을 제시하였다. 또한, 티아졸리딘 유도체를 위해 상기 특허출원에 제시된 합성경로는 참고문헌[Am. Chem. 566(1950), 210 et seq.] 및 DE-A-747 733호에 발표되었다. 이러한 방법의 단점은 독성이 매우 높고, 따라서 사용할때 비용이 많이드는 안전수단이 필요한 황화수소의 사용에 있다.
본 발명의 목적은 값비싼 장치 또는 안전수단 없이 간단한 방법으로 수행할 수 있는 시스테아민의 산부가염의 신규의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 이러한 목적을 달성하였고, 아지리딘을 -2가의 산화상태의 무기 황화합물 및 다음식(I)의 케톤과 반응시킨 다음 중간체로서 형성된 다음식(II)의 티아졸리딘 산의 존재하에 가수분해시켜 시스테아민의 산부가염의 제법은 식(I)의 아지리딘 및 케톤이 pH 8.5 또는 그 이상으로 유지되고, -10 내지+100℃에서 강산 또는 적당한 강산의 부가와 더불어 황화수소암모늄 또는 황화수소금속과 반응한다면 유리한 방법으로 수행될 수 있음을 발견하였다.
Figure kpo00001
상기식에서, R1및 R2는 같거나 또는 다르고, 각각 C1-C6-알킬이거나 또는 R1및 R2가 함께 C4-C6-알킬렌을 형성한다.
Figure kpo00002
상기식에서 R1및 R2는 상기에 정의한 바와같다.
식(I)에서, R1및 R2는 예를들면 각각 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 3차-펜틸, 헥실 또는 2-메틸펜틸이다.
R1및 R2가 함께 C4-C6-알킬렌을 형성하는 경우에, 기들의 예로는 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 2-메틸테트라메틸렌 및 2- 및 3-메틸펜타메틸렌이 있다.
아세톤, 메틸 에틸 케톤 또는 시클로헥사논은 바람직하게는 식(I)의 케톤으로서 사용된다.
예를들면, 신규의 방법에 사용되는 황화수소금속은 황화수소리튬, 황화수소나트륨, 황화수소칼륨, 황화수소마그네슘 또는 황화수소칼륨과 같은 황화수소 알칼리금속 또는 알칼리토금속이 있다. 바람직하게는 황화수소암모늄 또는 황화수소 알칼리금속이 사용되고, 특히 화화수소나트륨 및 황화수소칼륨이 바람직하다.
또한 물론 해당하는 황화물로부터 출발하는 것이 가능하다. 본 발명에 따른 강산 또는 적당한 강산의 부가의 결과로서 이들은 특히 황화수소로 전환된다.
본 발명의 목적을 위해, 일반적으로 강산 또는 적절한 강산은 pKa가 3.5 또는 그 이하인 산이다. 일반적으로 pKa는 -10 내지 +3.5이다.
본 발명에 따라, 무기 및 유기산들이 사용될 수 있다. 단 이들의 pKa는 상기에 언급한 범위이다.
이러한 산들의 예로는 염화수소산, 브롬화수소산, 불화수소산, 황산, 질산, 인산, 트리플루오로아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 및 p-톨루엔술폰산이 있다.
바람직하게는 무기강산이 사용되고, 특히 염화수소산이 바람직하다.
연속적 또는 배치식 순서에 의해 수행될 수 있는 신규의 방법은 유리하게는 처음에 케톤(I) 및 10-70% 수용액의 형태로 사용된 특정 황화수소에 아지리딘 및 적절한 강산 또는 강산을 가하여 유리하게 수행된다. 아지리딘 및 산은 다른 시간에, 즉, 처음에 아지리딘 그 다음에 산 또는 바람직하게는 연속적이나 서로 분리된 지점에서 가할 수 있다. 또한 교대로 한번에 소량씩 아지리딘 및 산을 가하는 것이 가능하다.
바람직하게는 반응은 대기압력 또는 약간 대기압력보다 높은 압력(약 2기압)하에 수행되고, 보호기체의 존재 또는 부재하에 수행될 수 있다. 바람직하게는 보호기체의 존재하에 수행된다. 적절한 보호기체의 예로는 질소 및 헬륨이 있다.
반응하는 동안 pH 8.5 또는 그 이상, 바람직하게는 9 내지 12로 유지하는 것이 중요하다.
일반적으로, 0.5 내지 1.5몰의 아지리딘, 0.5 내지 1.5당량의 황화수소 및 0.5 내지 1.5당량의 산이 케톤의 몰당 필요하다.
아지리딘 및 산의 부가를 위해 필요한 시간은 일반적으로 0.5 내지 5, 바람직하게는 1 내지 2시간이다. 반응 온도는 -10 내지 +100℃, 바람직하게는 0 내지 60℃, 특히 20 내지 40℃이다.
더욱더 상기 언급한 온도범위에서 수행된 0.5-4시간의 교반단계후, 티아졸리딘(II)를 함유하는 얻어진 유기상은 수용액상으로부터 분리되고 가수분해를 목적으로 산을 가한다.
이 경우에 유리한 산은 아지리딘의 반응에 가해진 산이다. 그러나, 또한 가수분해를 위해 다른 산을 사용하는 것도 가능하다. 이 경우에 산의 선택은 주로 최종적으로 바람직한 시스테아민 및 산의 특정부가염에 의존한다. 또한 여기서 염화수소산의 사용이 바람직하다.
일반적으로, 1 내지 1.2, 바람직하게는 1.05 내지 1.2당량의 산은 유기상의 염기성 질소의 당량당 가해지고, 반응혼합물은 가열(약 70-110℃)되고, 티아졸리딘(II)는 가수분해되고, 가수분해로 형성된 케톤(I)은 증류제거된다.
0.5 내지 4시간의 반응시간후, 가수분해가 완결된다. 시스테아민의 산부가염의 얻어진 용액은 냉각되고, 더 이상 정제할 필요가 없다. 그다음 시스테아민염으로부터 수분을 제거하는 것이 가능하고, 심지어 직접 용액에 사용가능하다. 몇몇 경우에 상기 염의 수용액을 활성탄으로 처리하는 것이 유리하다.
시스테아민 염화수소는 H2차단 시메티딘 및 레니티딘의 제조를 위해 유용하다.
다음 실시예들은 본 발명을 설명한다 :
[실시예 1]
40중량%의 황화수소나트륨 수용액 420g(3.0몰) 및 에틸메틸케톤 238g(3.3몰)을 질소하에서 처음으로 가한다. 이러한 혼합물을 교반하면서, pH를 8.5 이하로 떨어지지 않게 하고 분리된 공급용기로부터 1.5시간동안 연속적으로 그리고 계속적으로 60중량%의 아지리딘 수용액 215g(3.0몰) 및 30중량%의 염화수소산 365g(3.0몰)을 가한다. 반응온도는 30 내지 40℃이다. 다가하고나서, 교반은 50℃에서 1시간 계속한다.
하부(수용액)의 층을 분리하고, 상부(티아졸리딘-함유)층(390g 염기성 질소 2.48당량=아지리딘에 기초를 둔 83% 수득률)에 10중량%의 염화수소산 989g(2.7몰)을 가한다. 용액을 가열하고, 에틸 메틸케톤/물을 100℃ 이하의 증류온도로 증류제거한다. 깨끗한 반응온도 증류하고, 융점 63-67℃를 갖는 무색의 시스테아민 염화수소를 분리한다.
C2H8NSCl 계산치 : C=21.1 H=7.0 N=12.3 S=28.2 Cl=31.3
113.61 실측치 : C=21.2 H=7.0 N=12.3 S=26.8 Cl=31.3
SH 함량(요오드 적정법) : 8.84mmol/g(이론치의 100%)
이스프로판올로 재결정하여 융점 63-68℃의 시스테아민 염화수소가 제공된다.
[실시예 2]
질소대기하에 50중량%의 황화수소나트륨 수용액 336g(3.0몰) 및 에틸메틸케톤 238g(3.3몰)을 처음으로 가하고, 혼합물을 20중량% 염화수소산으로 pH 9로 조절한다. 이 혼합물에 아지리딘 129g(3.0몰)을 한방울씩 가한다. pH는 20중량%의 염화수소산을 가하여 8.9-9.1로 유지한다. 최초온도는 30-40℃이다.
다가한다음 혼합물을 1시간 동안 환류하고, 25℃로 냉각하고, 염화수소산을 가하여 pH 8.5로 조절하고, 하부층을 분리제거한다. 20중량%의 염화수소산의 전체 소비는 594g(3.3몰)이다.
티아졸리딘-함유 상부층(375g, 염기성 질소의 2.26당량=아지리딘에 기초를 둔 75% 수득률)에 10중량%의 염화수소산 913g(2.5몰)을 가하고, 방출된 에틸메틸케톤을 증류제거하고, 조생성물 용액을 20g의 활성탄위에서 여과하고, 여과액을 증류한다.
시스테아민 염화수소의 수득률 : 222g(1.95몰=이론치의 65%)
융점 : 60-68℃(이소프로판올로부터 재결정됨 : 62-67℃)
C2H8NSCl 계산치 : C=21.2 H=7.0 N=12.3 S=28.2 Cl=31.3
113.61 실측치 : C=20.8 H=6.6 N=12.1 S=27.2 Cl=31.8
SH 함량(요오드적정법) : 8.84mmol/g(이론치의 100%)
[실시예 3]
케톤으로서 시클로헥사논과의 반응은 실시예 2와 유사하게 수행하였다.
반응하는 동안 20중량%의 염화수소산의 소비 : 550g(3.0몰).
티아졸리딘함유층 : 510g(2.66당량의 염기성 질소=아지리딘에 기초를 둔 89% 수득률).
티아졸리딘의 가수분해는 10중량%의 염화수소산 1070g(2.9몰)을 가한다음 시클로헥사논의 공비증류에 의해 수행된다. 조생성물 용액은 활성탄위에서 2번 여과한다.
시스테아민 염화수소의 수득률 : 261g(2.29몰=이론치의 77%)
융점 : 63-66℃(이소프로판올로 재결정 : 60-67℃)
C2H8NSCl 계산치 : C=21.2 H=7.0 N=12.3 S=28.2 Cl=31.3
113.61 실측치 : C=21.0 H=7.1 N=12.0 S=26.5 Cl=32.5
SH 함량(요오드 적정법) : 8.70mmol/g(이론치의 99%)
[실시예 4]
케톤으로서 아세톤과의 반응은 실시예 2와 유사하게 수행하였다.
반응하는 동안 20중량%의 염화수소산의 소비 : 662g(3.6몰).
티아졸리딘-함유상 : 237g(1.52당량의 염기성 질소=아지리딘에 기초를 둔 51% 수득률).
10중량% 염화수소산 603g(1.7몰)의 부가후, 실시예 2와 같은 방법으로 처리하였다.
시스테아민 염화수소의 수득률 : 161.3g(1.42몰=이론치의 47%)
융점 : 55-63℃(이소프로판올로부터 재결정 : 55-67℃)
C2H8NSCl 계산치 : C=21.1 H=7.0 N=12.3 S=28.2 Cl=31.3
113.61 실측치 : C=22.5 H=7.4 N=11.7 S=26.2 Cl=30.7
SH 함량(요오드 적정법) : 8.07mmol/g(이론치의 92%)

Claims (3)

  1. 아지리딘과 -2가의 산화상태의 무기 황화합물 및 다음식(I)의 케톤을 반응시키고, 그 다음 중가체로서 형성된 다음식(II)의 티아졸리딘을 산의 존재하에 가수분해시키는 시스테아민의 산부가염의 제조방법에 있어서, 아지리딘과 식(I)의 케톤은 -10 내지 +100℃에서, pH 8.5 또는 그 이상에서 적절한 강산 또는 강산의 부가와 더불어 황화수소암모늄 또는 황화수소금속과 더불어 반응함을 특징으로 하는 시스테아민의 산부가염의 제조방법 :
    Figure kpo00003
    상기식에서, R1및 R2는 같거나 또는 다르고, 각각 C1-C6-알킬이거나 또는 R1및 R2는 함께 C4-C6-알킬렌을 형성한다.
    Figure kpo00004
    상기식에서, R1및 R2는 상기에 정의한 바와같다.
  2. 제1항에 있어서, 아지리딘의 반응은 강한 무기산의 부가와 더불어 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 아지리딘의 반응은 염화수소산의 부가와 더불어 수행됨을 특징으로 하는 방법.
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