KR950011397B1 - 3,5-디히드록시헵탄산 유도체 - Google Patents

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후지레비오 가부사끼가이샤
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Abstract

내용 없음.

Description

3,5-디히드록시헵탄산 유도체
본 발명은 3-히드록시-3-메틸-글루타릴-조효소 A 리덕타아제(이후로는 HMG-CoA 리덕타아제라고 부름)에 강력한 억제 효과를 갖기 때문에 콜레스테롤 강하제 및 지질 강하제로서 유용한 억제 효과를 갖기 때문에 콜레스테롤 강하제 및 지질 강하제로서 유용한 3,5-디히드록시헵탄산 유도체에 관한 것이다.
본 발명은 또한 콜레스테롤 강하제 또는 지질 강하제로 유용한 상기 유도체 합성용 증간체에 관한 것이다.
동맥경화증의 발생에 관계되는 중요한 인자 중 하나로서 작용하는 혈중 콜레스테롤을 강하시키기 위한 치료제로서, ML-236B가 발견되었으며 이것은 콜레스테롤의 형성에 대한 속도 결정 효소로서 작용하는 HMG-CoA 리덕타아제의 효과를 경쟁적으로 억제함으로서 콜레스테롤의 생합성을 억제하고 그럼으로써 혈중 콜레스테롤의 농도를 감소시킨다(일본국 특허 출원 공개 제(소)50-155690호 참조). ML-236B는 6-치환-4-히드록시테트라히드로피란-2-온 골격을 갖는 화합물이다. 이 ML-236B의 발견후, 혈중 지질 강화 효과를 갖는, 4-히드록시테트라히드로피란-2-온 골격을 지닌 화합물이 제안되었다(T.-J.Lee, Trends in Pharmacol. Scie., 8(1), 4420(1987) 및 Drugs of the Future 12(5), (1987) 참조).
또, 항산화 효과를 지니고 따라서 과산화 지질의 형성을 억제하는 화합물도 역시 동맥경화증의 치료제로서 유용할 것으로 고려되고 있으며, 비티민 E 및 프로부콜이 그러한 효과를 갖는 것으로 보고되고 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 HMG-CoA 리덕타아제 억제 효과를 가짐으로서 생명체 중의 혈중 콜레스테롤 농도를 상당히 저하시키고, 항산화 효과를 가짐으로서 비타민 E와 같은 과산화 지질의 형성을 억제하는 3,5-디히드록시헵탄산 유도체를 제공하는 것이다.
이러한 본 발명의 목적은 하기 일반식(Ⅰ)을 갖는 3,5-디히드록시헵탄산 유도체에 성취될 수 있다.
식 중, R1는 수소이거나, 또는 니트로기 또는 -N(R4)R5(여기서, R4및 R5는 각각 1 내지 5개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알케닐기; 푸릴기, 티에닐기, 피롤릴기, 페닐기 및 피리딜기와 같은 아릴기; 벤질기, 페네틸기, 페닐프로필기, 나프틸메틸기, 푸르푸릴기 및 티에닐메릴기와 같은 아랄킬기; 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 아실기; 벤조일기, 피리딘카르보닐기, 이미다졸릴카르보닐기, 푸로일기 및 티오펜카르보닐기와 같은 아로일기; 카르바모일기; 또는 티오카르바모일기를 나타내며; R4및 R5는 결합하여 환식 아미노기를 형성할 수 있음)을 나타내고, R2및 R3은 각각 수소이거나 또는 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타낸다.
상기 본 발명의 목적은 또한 하기 일반식(Ⅱ)로 나타내어지는 3,5-디히드록시헵탄산 유도체에 의해 성취될 수 있다.
식 중, R1, R2, R3, R4및 R5는 각각 일반식(Ⅰ)의 것들과 동일하고, R6은 수소, 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속이다.
앞서 정의한 일반식(Ⅰ)을 갖는 본 발명의 3,5-디히드록시헵탄산 유도체에 있어서, R1은 수소이거나, 또는 니트로기 또는 -N(R4)R5(여기서, R4및 R5는 각각 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알케닐기; 아릴기; 아랄킬기; 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 아실기; 아로일기; 카르바모일기; 또는 티오카르바모일기를 나타내고, R4및 R5는 결합하여 환식 아미노기를 형성할 수 있음)를 나타내고, R2및 R3은 각각 수소이거나 또는 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타낸다.
R4및 R5로 나타내어지는 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬기의 구체적인 예로는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, s-부틸기 및 펜틸기가 있다.
R4및 R5로 나타내어지는 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알케닐기의 구체적인 예로는 에틸렌기, 1-프로페닐기, 2-프로페닐기, 2-메틸-1-프로페닐기, 2-메틸-2프로페닐기, 1-부테닐기, 2-부테닐기, 3-부테닐기 및 프레닐기가 있다.
R4및 R5로 나타내어지는 아릴기의 예로는 푸릴기, 티에닐기, 피롤릴기, 페닐기 및 피리딜기가 있다.
R4및 R5로 나타내어지는 아랄킬기의 예로는 벤질기, 페네틸기, 페닐프로필기, 나프틸메틸기, 푸르푸릴기 및 티에닐메틸기가 있다.
R4및 R5로 나타내어지는 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 아실기의 구체적인 예로서 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기 및 피발로일기가 있다.
R4및 R5로 나타내어지는 아로일기의 에로는 벤조일기, 피리딘카르보닐기, 이미다졸릴카르보닐기, 푸로일기 및 티오펜카르보닐기가 있다.
R4및 R5로 나타내어지는 카르바모일기는 치환체를 가질 수 있다. R4및 R5로 나타내어지는 치환 카르바모일기의 예로는 메틸카르바모일기, 디메틸카르바모일기, 에틸카르바모일기, 디에틸카르바모일기, 디메틸티오카르바모일기, 에틸티오카르바모일기, 디에틸티오카르바모일기, 페닐카르바모일기 및 시클로헥실카르바모일기가 있다.
R4및 R5로 나타내어지는 티오카르바모일기도 또한 치환제를 가질 수 있다. R4및 R5로 나타내어지는 치환 티오카르바모일기의 예로는 메틸티오카르바모일기, 페닐티오카르바모일기 및 시클로헥실티오카르바모일기가 있다.
결합된 R4및 R5에 의해 형성된 환식 아미노기의 예로 피롤리딘-1-일기, 피페리디노기, 모르폴리노기, 이소인돌린-2-일기, 이소인돌릴기 및 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일기가 있다.
또한, 앞서 언급한 일반식(Ⅱ)로 나타내어지는 3,5-디히드록시헵탄산 유도체의 R1, R2및 R3은 앞서 언급한 일반식(Ⅰ)로 나타내어지는 3,5-디히드록시헵탄산의 것들과 동일하다. R6은 수소이거나, 또는 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속을 나타낸다. R6으로 나타내어지는 알킬기는 R1로 나타내어지는 알킬기의 것들과 동일할 수 있다.
알칼리 금속의 구체적인 예로는 리튬, 나트륨 및 칼륨이 있다. 알칼리 토금속의 구체적인 예로는 마그네슘, 칼슘 및 바륨이 있다.
앞서 언급한 일반식(Ⅰ)(Ⅱ)로 나타내어지는 본 발명의 3,5-디히드록시헵탄산 유도체는 다음 각각의 반응식에 따라서 제조될 수 있다.
식중, R은,
또는
를 나타내고; R2, R3, R4및 R5는 각각 앞서 정의한 일반식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 것들과 동일하며; R7은 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 나타낸다.
상기 언급한 일반식 (Ⅲ-b), (Ⅲ-c), (Ⅳ-b), (Ⅳ-c), (Ⅴ-b), (Ⅴ-c), (Ⅵ-b) 및 (Ⅵ-c)로 나타내어지는 화합물들은 앞서 언급한 일반식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)로 나타내어지는 화합물의 범주에 포함된다.
[단계 1]
이 단계에서는, 일반식(Ⅲ)의 벤조푸란 유도체를 니트로화시켜, 일반식(Ⅳ)의 니트로유도체를 생성한다.
이 반응은 질산, 질산과 황산의 혼합물, 진한 질산과 무수 아세트산의 혼합물(질산 아세틸), 질산과 아세트산의 혼합물, 초산제2구리와 무수 아세트산의 혼합물 또는 질산과 니트로메탄의 혼합물과 같은 종래에 알려진 니트로화 시약 또는 용매를 사용함으로서 수행할 수 있다.
일반식(Ⅲ)으로 나타내어지는 벤조푸란 유도체는 예컨대, 다음의 반응식에 따라서 제조할 수 있다. 일반식(Ⅶ)로 나타내어지는 페놀 유도체는 상업적으로 입수 가능하거나 또는 상업적으로 입수 가능한 출발 물질로부터 용이하게 제조될 수 있다.
식 중, R2, R3및 R7은 각각 앞서 정의한 것들과 동일하다.
[단계 Ⅰ-a]
이 단계에서는, 일반식(Ⅶ)로 나타내어지는 페놀 유도체를 산 존재하에 고리화하여, 일반식(Ⅷ)로 나타내어지는 프로펜 유도체를 생성한다. 일반식(Ⅷ)중의 R2및 R3은 각각 이전에 정의한 것들과 동일하다.
상기한 바와 같이, 이 반응은 삼불화 붕소 에테르화물, p-톨루엔술폰산 또는 염산과 같은 산의 존재하에 수행될 수 있다. 이 단계에서, 산은 앞서 언급한 일반식(Ⅶ)로 나타내어지는 페놀 유도체에 대한 촉매량으로 사용된다.
이 단계는 불활성 가스의 분위기 중의 불활성 용매 중에서 수행하는 것이 바람직하다. 불활성 용매의 구체적인 에로는 염화 메틸렌, 클로로포름 및 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소류; 에틸 아세테이트와 같은 에테르류; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류가 있다. 반응은 -5 내지 -150℃의 범위의 온도에서 수행될 수 있다.
[단계 Ⅰ-b]
이 단계에서, 일반식(Ⅲ-a)로 나타내어지는 알코올 유도체는 단계 Ⅰ-a에서 얻은 일반식(Ⅷ)의 프로펜 유도체를 보란 유도체를 사용하여 히드로보레이션시킨 후 이어서 산화시킴으로서 얻는다.
이 단계에서 사용하기 위한 보란 유도체로서는, 디보란 및 9-보라비시클로[3.3.1]노난(9-BBN)으로 표시되는 디알킬 보란이 사용가능하다. 이들 보란 유도체 중, 9-BBN이 이 반응에 바람직하게 사용된다. 이 보란 유도체는 일반식(Ⅶ)로 나타내어지는 프로펜 유도체 1 당량에 대하여 1 내지 2 당량의 양으로 사용하는 것이 바람직하다. 반응은 불활성 용매 중의 불활성 가스의 분위기 하에서 수행하는 것이 바람직하다. 그러한 불활성 용매로서, 예컨대, 디에틸 에테르, THF 및 디옥산과 같은 에테르류를 사용할 수 있다. 반응은 0℃ 내지 100℃ 범위의 온도에서 진행시킬 수 있다. 대응 알코올을 생성하는 생성된 보론 화합물의 산화는 통상 사용되는 알칼리성 과산화수소를 이용하여 바람직하게 수행할 수 있다.
일반식(Ⅲ-a)로 나타내어지는 벤조푸란 유도체의 예는 다음과 같다 :
3-[2,3-디히드로-2,2,4-트리메틸벤조[b]푸란-7-일]프로판올,
3-[2,3-디히드로-2,2-디메틸-4-(프로판-2-일)벤조[b]푸란-7-일]프로판올,
3-[2,3-디히드로-2,2,3,6-테트라메틸벤조[b]푸란-7-일]프로판올,
3-[2,3-디히드로-2,2,6-트리메틸벤조[b]푸란-7-일]프로판올,
3-[2,3-디히드로-2,2,6-트리메틸-4-(프로판-2-일)벤조[b]푸란-7-일]프로판올,
3-[4-(t-부틸)-2,3-디히드로-2,2,6-트리메틸벤조[b]푸란-7-일]프로판올,
3-[2,3-디히드로-2,2-디메틸-6-(프로판-2-일)벤조[b]푸란-7-일]프로판올,
3-[2,3-디히드로-2,2,4-트리메틸-6-(프로판-2-일)벤조[b]푸란-7-일]프로판올,
3-[6-(t-부틸)-2,3-디히드로-2,2-디메틸벤조[b]푸란-7-일]프로판올, 및
3-[6-(t-부틸)-2,3-디히드로-2,2,4-트리메틸벤조[b]푸란-7-일]프로판올
[단계 Ⅰ-c]
이 단계에서, 일반식(Ⅸ)의 알데히드 유도체는 단계 Ⅰ-b에서 얻은 일반식(Ⅲ-a)의 유도체를 산화시킴으로서 얻는다. 이 반응에 사용하기 위한 산화제로서는 히드록실기를 알데히드기로 산화시키는 임의의 산화제를 사용할 수 있다. 구체적으로는, 클로로크롬산 피리디늄과 같은 크로뮴화합물, 삼산화황 피리딘 착물 및 N-클로로숙신이미드를 사용할 수 있다.
반응은 불활성 용매 중의 불활성 가스의 분위기 하에서 수행하는 것이 바람직하다. 그러한 용매로서는 예컨대, 디에틸에테르, THF 및 디옥산과 에테르류; 염화 메틸렌, 클로로포름 및 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소류; 디메틸포름아미드; 디메틸 술폭시드를 사용할 수 있다. 반응은 0℃ 내지 100℃범위의 온도에서 수행한다.
[단계 Ⅰ-d]
이 단계에서는, 단계 Ⅰ-c에서 얻은 일반식(Ⅸ)의 알데히드 유도체를 아세토아세트산 에스테르와 반응시켜, 일반식(Ⅹ)로 나타내어지는 케토에스테르 유도체를 생성한다.
일반식(Ⅹ)로 나타내어지는 케토에스테르 유도체 중의 R7은 메틸기, 에틸기, 프로필기 및 부틸기와 같은 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬기이다.
이 단계에서 사용하기 위한 아세토아세트산 에스테르의 예로는 메틸 아세토아세테이트, 에틸 아세토아세테이트, 프로필 아세토아세테이트 및 부틸 아세토아세테이트가 있다. 아세토아세트산 에스테르의 2가 음이온을 유도하는 염기의 예로는 수소화 나트륨 및 부틸 리튬이 있다.
이 반응은 불활성 용매 중의 불활성 가스의 분위기 하에서 수행하는 것이 바람직하다. 그러한 용매로서는, 예컨대, 디에틸 에테르, THF, 디옥산 및 디메톡시에탄을 포함한 에테르를 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 반응은 -78℃ 내지 실온의 온도 범위에서 수행할 수 있다.
[단계 Ⅰ-e]
이 단계에서는, 단계 Ⅰ-d에서 얻은 일반식(Ⅹ)로 표시되는 케토에스테르 유도체를 환원시켜 일반식(Ⅲ-b)로 표시되는 3,5-디히드록시헵탄산 에스테르 유도체를 생성한다. 이 단계에서 환원을 위하여 카르보닐기를 환원시키기 위한 여러가지 환원제를 사용할 수 있다. 구체적으로는 수소화 붕소 나트륨을 사용할 수 있다.
이 단계를 수행하기 위해서, 환원제는 일반식(Ⅹ)의 케토에스테르 유도체의 1당량에 대해 1 내지 6당량, 바람직하게는 1 내지 4당량의 양으로 사용하여 일반식(Ⅲ-b)의 3,5-디히드록시헵탄산 에스테르 유도체를 합성한다. 또, 반응은 트리메틸보란 또는 트리에틸보란과 같은 트리알킬보란이나 피발산을 첨가하여 수행함으로서 입체적 선택성을 향상시킨다.
반응은 통상 불활성 용매, 예컨대 물; 메탄올, 에탄올 및 부탄올과 같은 알코올류; THF 및 디옥산과 같은 에테르류; 염화메틸렌 및 1,2-디클로로에탄과 같은 탄화 수소류; 벤젠 및 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소류 중에서 수행한다. 이들 용매는 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 반응은 통상 -79℃ 내지 실온의 온도 범위에서 수행할 수 있다.
상기 언급한 일반식(Ⅱ-b)의 벤조푸란 유도체의 예로는 다음의 화합물이 있다.
7-[2,3-디히드로-2,2,4-트리메틸벤조[b]푸란-7-일]-3,5-디히드록시헵탄산 에틸,
7-[2,3-디히드로-2,2-디메틸-4-(프로판-2-일)벤조[b]푸란-7-일]-3,5-디히드록시헵탄산 에틸,
7-[2,3-디히드로-2,2,4,6-테트라메틸벤조[b]푸란-7-일]-3,5-디히드록시헵탄산 에틸,
7-[2,3-디히드로-2,2,6-트리메틸벤조[b]푸란-7-일]-3,5-디히드록시헵탄산 에틸,
7-[2,3-디히드로-2,2,6-트리메틸-4-(프로판-2-일)벤조[b]푸란-7-일]-3,5-디히드록시헵탄산 에틸,
7-[4-(t-부틸)-2,3-디히드로-2,2,6-트리메틸벤조[b]푸란-7-일]-3,5-디히드록시헵탄산 에틸,
7-[2,3-디히드로-2,2-디메틸-6-(프로판-2-일)벤조[b]푸란-7-일]-3,5-디히드록시헵탄산 에틸,
7-[2,3-디히드로-2,2,4-트리메틸-6-(프로판-2-일)벤조[b]푸란-7-일]-3,5-디히드록시헵탄산 에틸,
7-[6-(t-부틸)-2,3-디히드로-2,2-디메틸벤조[b]푸란-7-일]-3,5-디히드록시헵탄산 에틸 및
7-[6-(t-부틸)-2,3-디히드로-2,2,4-트리메틸벤조[b]푸란-7-일]-3,5-디히드록시헵탄산 에틸
[단계 Ⅰ-f]
이 단계에서는, 단계 (Ⅰ-e)에서 얻은 일반식(Ⅲ-b)의 3,5-디히드록시헵탄산 에스테르 유도체를 염을 사용하여 가수분해시켜서 카르복실기를 갖는 히드록시헵탄산 유도체를 제조하고, 이어서 이 히드록시헵탄산 유도체를 열을 가하면서 고리화하여 일반식(Ⅲ-c)로 나타내어지는 락톤 유도체를 제조한다.
이 단계중의 가수분해용 염기로서는 알칼리 금속 및 알칼리 토금속의 수산화물, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘 및 수산화바륨이 사용된다.
이 단계에서, 염기는 일반식(Ⅲ-b)로 나타내어지는 3,5-디히드록시헵탄산 에스테르 유도체 1몰에 대해 1 내지 3당량, 바람직하기로는 1.5 내지 2당량의 양으로 사용한다.
반응은 통상 물 중에서 또는 물 및 수혼화성 용액, 예컨대 메탄올 및 에탄올의 혼합 용매 중에서 0 내지 80℃의 온도 범위에서 수행한다.
또한, 가수분해에 의해 얻은 히드록시헵탄산 유도체로 부터 일반식(Ⅲ-c)으로 나타내어지는 락톤 유도체는 히드록시헵탄산 유도체의 단리없이 얻을 수 있다.
이 반응은 중성 또는 산성 조건하에 불활성 용매, 예컨대 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류; 염화메틸렌 또는 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소류; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르류 및 이들의 혼합 용매 중에서 수행할 수 있다. 이 반응은 통상 40 내지 150℃의 온도 범위에서 수행할 수 있다. 상기 반응을 산성 조건하에서 수행하는 경우에는 트리플루오로아세트산 및 p-톨루엔 술폰산과 같은 산을 사용하여 산성 조건을 얻을 수 있다.
상기 언급한 일반식으로 나타내어지는 벤조푸란 유도체의 예는 다음과 같다.
트랜스-(±)-6-[2,3-디히드로-2,2,4-트리메틸벤조[b]푸란-7-일]-에틸-4-히드록시테트라히드로피란-2-온,
트랜스-(±)-6-[2,3-디히드로-2,2-디메틸-4-(프로판-2-일)벤조[b]푸란-7-일]-에틸-4-히드록시테트라히드로피란-2-온,
트랜스-(±)-6-[2,3-디히드로-2,2,4,6-트리메틸벤조[b]푸란-7-일]-에틸-4-히드록시테트라히드로피란-2-온,
트랜스-(±)-6-[2,3-디히드로-2,2,6-트리메틸벤조[b]푸란-7-일]-에틸-4-히드록시테트라히드로피란-2-온,
트랜스-(±)-6-[2,3-디히드로-2,2,6-트리메틸-4-(프로판-2-일)-벤조[b]푸란-7-일]-에틸-4-히드록시테트라히드로피란-2-온,
트랜스-(±)-6-[4-(t-부틸)-2,3-디히드로-2,2,6-트리메틸벤조[b]푸란-7-일]-에틸-4-히드록시테트라히드로피란-2-온,
트랜스-(±)-6-[2,3-디히드로-2,2-디메틸-6-(트로판-2-일)벤조[b]푸란-7-일]-에틸-4-히드록시테트라히드로피란-2-온,
트랜스-(±)-6-[2,3-디히드로-2,2,4-트리메틸-6-(프로판-2-일)-벤조[b]푸란-7-일]-에틸-4-히드록시테트라히드로피란-2-온,
트랜스-(±)-6-[6-(t-부틸)-2,3-디히드로-2,2-디메틸벤조[b]푸란-7-일]-에틸-4-히드록시테트라히드로피란-2-온 및
트랜스-(±)-6-[6-(t-부틸)-2,3-디히드로-2,2,4-트리메틸벤조[b]푸란-7-일]-에틸-4-히드록시테트라히드로피란-2-온,
단계(Ⅰ)에서 합성한 일반식(Ⅳ-b)로 나타내어지는 니트로 화합물을 단계 (Ⅰ-f)에서와 동일한 가수분해시켜 니트로기를 갖는 3,5-디히드록시헵탄산 유도체를 제조하고, 이어서 이렇게 얻은 3,5-디히드록시헵탄산 유도체를 고리화시킬 경우, 일반식(Ⅳ-c)로 나타내어지는 아민 화합물을 합성할 수 있다.
또한, 단계(Ⅱ)에서 합성한 일반식(Ⅴ-b)로 나타내어지는 아민 화합물을 상기한 바와 동일한 가수분해 및 고리화시킬 경우, 일반식(Ⅴ-c)로 나타내어지는 아민 화합물을 합성할 수 있다.
또한, 단계(Ⅲ)에서 합성한 일반식(Ⅳ-b)로 나타내어지는 치환된 아민 화합물을 상기한 바와 동일한 가수분해 반응 및 고리화시킬 경우, 일반식(Ⅳ-c)로 나타내어지는 치환된 아민 화합물을 합성할 수 있다.
[단계 Ⅱ]
이 단계에서는 상기 언급한 일반식(Ⅳ)로 나타내어지는 니트로 유도체를 환원시켜서 일반식(Ⅴ)로 나타내어지는 아민 유도체를 제조한다.
이 단계에서 사용하기 위한 환원으로서는 예를 들면 촉매적 환원 방법을 사용할 수 있다. 수소 분위기 하에서, 통상 알려진 촉매, 예를 들면 백금, 산화백금, 백금 블랙, 탄소상의 백금(Pd-c), 라니 니켈, 및 수소화붕소나트륨과 탄소상의 팔라듐과의 조합물을 사용할 수 있다.
단계(Ⅱ)에서의 반응은 불활성 용매 중에서 수행하는 것이 바람직하다. 불활성 용매로서는 예를 들면 물, 메탄올 및 에탄올과 같은 알코올류 및 아세트산을 사용할 수 있다. 이들 불활성 용매는 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
[단계 Ⅲ]
이 단계에서 상기 언급한 일반식(Ⅵ)으로 나타내어지는 치환된 아민 유도체는 일반식(Ⅴ)로 나타내어지는 아민 유도체를 사용하여 제조한다.
일반식(Ⅵ)로 나타내어지는 치환된 아민 유도체는 일반식(Ⅴ)의 아민 유도체를 각각의 대응하는 알킬 할라이드, 알케닐 할라이드, 아랄킬 할라이드, 아실 할라이드, 아로일 할라이드, 이소티오시아네이트 또는 이소시아네이트와 반응시켜 합성할 수 있다.
단계(Ⅲ)에서의 반응은 불활성 용매 중에서 행하는 것이 바람직하다. 불활성 용매로는 예를 들면 디에틸에테르, 디옥산, THF, 디메톡시에탄과 같은 에테르류; 메탄올, 에탄올, 프로판올과 같은 알코올류; 아세톤 및 메틸 에틸케톤과 같은 케톤류; 디메틸포름아미드, 디메틸아세토아미드 및 N-메틸피롤리돈과 같은 아미드류를 사용할 수 있다. 이들 불활성 용매는 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
상기 언급한 일반식(Ⅴ)로 나타내어지는 아민 유도체와 알킬 할라이드, 알케닐 할라이드, 아랄킬 할라이드, 아실 할라이드 또는 아로일 할라이드와의 반응을 효율적으로 수행하기 위해서는 염기를 사용하는 것이 바람직하다.
이 반응에서 사용되는 염기의 예로는 수산화나트륨 및 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물; 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산 수소 칼륨 및 탄산 수소 나트륨과 같은 알칼리 금속염; 및 트리에틸아민, 피리딘 및 피콜린과 같은 유기 염기가 있다.
이 단계에서 상기 언급한 일반식(Ⅵ-b)로 나타내어지는 치환된 아민 유도체의 예는 다음과 같다.
7-[2,3-디히드로-5-메틸아미노-2,2,4,6-테트라메틸벤조[b]푸란-7-일]-3,5-디히드록시헵탄산 에틸, 7-[2,3-디히드로-2,2,4-트리메틸-5-메틸아미노-6-(프로판-2-일)벤조[b]푸란-7-일]-3,5-디히드록시헵탄산 에틸, 7-[2,3-디히드로-2,2,4,6-테트라메틸-5-디메틸아미노-벤조[b]푸란-7-일]-3,5-디히드록시헵탄산 에틸, 7-[2,3-디히드로-2,2,4-트리메틸-5-디메틸아미노-6-(프로판-2-일)벤조[b]푸란-7-일]-3,5-디히드록시헵탄산 에틸, 7-[2,3-디히드로-5-(이소인돌린-2-일)-2,2,4,6-테트라메틸벤조[b]푸란-7-일]-3,5-디히드록시헵탄산 에틸, 7-[2,3-디히드로-5-(이소인돌린-2-일)-2,2,4-트리메틸-6-(프로판-2-일)벤조[b]푸란-7-일]-3,5-디히드록시헵탄산 에틸, 7-[2,3-디히드로-5-이소인돌린-2,2,4,6-테트라메틸벤조[b]푸란-7-일]-3,5-디히드록시헵탄산 에틸, 7-[2,3-디히드로-5-이소인돌린-2,2,4-트리메틸-6-(프로판-2-일)벤조[b]푸란-7-일]-3,5-디히드록시헵탄산 에틸, 7-[2,3-디히드로-2,2,4,6-테트라메틸-5-(피롤리딘-1-일)벤조[b]푸란-7-일]-3,5-디히드록시헵탄산 에틸, 7-[2,3-디히드로-2,2,4-트리메틸-5-(피롤리딘-1-일)-6-(프로판-2-일)벤조[b]푸란-7-일]-3,5-디히드록시헵탄산 에틸, 7-[2,3-디히드로-2,2,4,6-테트라메틸-5-피페리디노벤조[b]푸란-7-일]-3,5-디히드록시헵탄산 에틸,
7-[2,3-디히드로-2,2,4-트리메틸-5-피페리디노-6-(프로판-2-일)벤조[b]푸란-7-일]-3,5-디히드록시헵탄산 에틸,
7-[5-벤질아미노-2,3-디히드로-2,2,4,6-테트라메틸벤조[b]푸란-7-일]-3,5-디히드록시헵탄산 에틸,
7-[5-벤질아미노-2,3-디히드로-2,2,4-트리메틸-6-(프로판-2-일)벤조[b]푸란-7-일]-3,5-디히드록시헵탄산 에틸,
7-[5-(N-벤질-N-메틸아미노)-2,3-디히드로-2,2,4,6-테트라메틸벤조[b]푸란-7-일]-3,5-디히드록시헵탄산 에틸,
7-[5-(N-벤질-N-메틸아미노-2,3-디히드로-2,2,4-트리메틸-6-(프로판-2-일)벤조[b]푸란-7-일]-3,5-디히드록시헵탄산 에틸,
7-[5-디벤질아미노-2,3-디히드로-2,2,4,6-테트라메틸벤조[b]푸란-7-일]-3,5-디히드록시헵탄산 에틸,
7-[5-디벤질아미노-2,3-디히드로-2,2,4-트리메틸-6-(프로판-2-일)벤조[b]푸란-7-일]-3,5-디히드록시헵탄산 에틸,
7-[2,3-디히드로-5-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-2,2,4,6-테트라메틸벤조[b]푸란-7-일]-3,5-디히드록시헵탄산 에틸,
7-[2,3-디히드로-5-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-2,2,4-트리메틸-6-(프로판-2-일)벤조[b]푸란-7-일]-3,5-디히드록시헵탄산 에틸,
7-[5-아세토아미노-2,3-디히드로-2,2,4,6-테트라메틸벤조[b]푸란-7-일]-3,5-디히드록시헵탄산 에틸,
7-[5-아세토아미노-2,3-디히드로-2,2,4-트리메틸-6-(프로판-2-일)벤조[b]푸란-7-일]-3,5-디히드록시헵탄산 에틸,
7-[5-벤조일아미노-2,3-디히드로-2,2,4,6-테트라메틸벤조[b]푸란-7-일]-3,5-디히드록시헵탄산 에틸,
7-[5-벤조일아미노-2,3-디히드로-2,2,4-트리메틸-6-(프로판-2-일)벤조[b]푸란-7-일]-3,5-디히드록시헵탄산 에틸,
7-[2,3-디히드로-2,2,4,6-테트라메틸-5-(N'-페닐카르바모일아미노)벤조[b]푸란-7-일]-3,5-디히드록시헵탄산 에틸,
7-[2,3-디히드로-2,2,4-트리메틸-5-(N'-페닐카르바모일아미노)-6-(프로판-2-일)벤조[b]푸란-7-일]-3,5-디히드록시헵탄산 에틸,
7-[2,3-디히드로-2,2,4,6-테트라메틸-5-(N'-페닐티오카르바모일아미노)벤조[b]푸란-7-일]-3,5-디히드록시헵탄산 에틸,
7-[2,3-디히드로-2,2,4-트리메틸-5(N'-페닐티오카르바모일아미노)-6-(프로판-2-일)벤조[b]푸란-7-일]-3,5-디히드록시헵탄산 에틸,
7-[2,3-디히드로-5-(이소인돌린-2-일)-2,2-디메틸-6-(프로판-2-일)벤조[b]푸란-7-일]-3,5-디히드록시헵탄산 메틸,
7-[2,3-디히드로-5-이소인돌린-2,2-디메틸-6-(프로판-2-일)벤조[b]푸란-7-일]-3,5-디히드록시헵탄산 메틸,
7-[6-(t-부틸)-2,3-디히드로-5-(이소인돌린-2-일)-2,2-디메틸벤조[b]푸란-7-일]-3,5-디히드록시헵탄산 메틸 및
7-[6-(t-부틸)-2,3-디히드로-5-이소인돌린-2,2-디메틸벤조[b]푸란-7-일]-3,5-디히드록시헵탄산 메틸,
이 단계에서의 상기 언급한 일반식(Ⅵ-c)의 치환된 아민 유도체의 예로서는 다음과 같은 화합물이 있다 ;
트랜스-(±)-6-[2,3-디히드로-2,2,4,6-테트라메틸-5-메틸아미노벤조[b]푸란-7-일]-에틸-4-히드록시테트라히드로피란-2-온,
트랜스-(±)-6-[2,3-디히드로-2,2,4-트리메틸-5-메틸아미노-6-(프로판-2-일)벤조[b]푸란-7-일]에틸-4-히드록시테트라히드로피란-2-온,
트랜스-(±)-6-[2,3-디히드로-2,2,4,6-테트라메틸-5-디메틸아미노벤조[b]푸란-7-일]에틸-4-히드록시테트라히드로피란-2-온,
트랜스-(±)-6-[2,3-디히드로-2,2,4-트리메틸-5-디메틸아미노-6-(프로판-2-일)벤조[b]푸란-7-일]에틸-4-히드록시테트라히드로피란-2-온,
트랜스-(±)-6-[2,3-디히드로-5-(이소인돌린-2-일)-2,2,4,6-테트라메틸벤조[b]푸란-7-일]-에틸-4-히드록시테트라히드로피란-2-온,
트랜스-(±)-6-[2,3-디히드로-5-(이소인돌린-2-일)-2,2,4-트리메틸-6-(프로판-2-일)벤조[b]푸란-7-일]에틸-4-히드록시테트라히드로피란-2-온,
트랜스-(±)-6-[2,3-디히드로-5-이소인돌린-2,2,4,6-테트라메틸벤조[b]푸란-7-일]에틸-4-히드록시테트라히드로피란-2-온,
트랜스-(±)-6-[2,3-디히드로-5-이소인돌린-2,2,4-트리메틸-6-(프로판-2-일)벤조[b]푸란-7-일]에틸-4-히드록시테트라히드로피란-2-온,
트랜스-(±)-6-[2,3-디히드로-2,2,4,6-테트라메틸-5-(피롤리딘-1-일)벤조[b]푸란-7-일]에틸-4-히드록시테트라히드로피란-2-온,
트랜스-(±)-6-[2,3-디히드로-2,2,4-트리메틸-5-(피롤리딘-1-일)-6-(프로판-2-일)벤조[b]푸란-7-일]에틸-4-히드록시테트라히드로피란-2-온,
트랜스-(±)-6-[2,3-디히드로-2,2,4,6-테트라메틸-5-피페리디노벤조[b]푸란-7-일]-에틸-4-히드록시테트라히드로피란-2-온,
트랜스-(±)-6-[2,3-디히드로-2,2,4-트리메틸-5-피페리디노-6-(프로판-2-일)벤조[b]푸란-7-일]에틸-4-히드록시테트라히드로피란-2-온,
트랜스-(±)-6-[5-벤질아미노-2,3-디히드로-2,2,4,6-테트라메틸벤조[b]푸란-7-일]에틸-4-히드록시테트라히드로피란-2-온,
트랜스-(±)-6-[5-벤질아미노-2,3-디히드로-2,2,4-트리메틸-6-(프로판-2-일)벤조[b]푸란-7-일]에틸-4-히드록시테트라히드로피란-2-온,
트랜스-(±)-6-[5-(N-벤질-N-메틸아미노)-2,3-디히드로-2,2,4,6-테트라메틸-벤조[b]푸란-7-일]에틸-4-히드록시테트라히드로피란-2-온,
트랜스-(±)-6-[5-(N-벤질-N-메틸아미노)-2,3-디히드로-2,2,4-트리메틸-6-(프로판-2-일)벤조[b]푸란-7-일]-에틸-4-히드록시테트라히드로피란-2-온,
트랜스-(±)-6-[5-디벤질아미노-2,3-디히드로-2,2,4,6-테트라메틸벤조[b]푸란-7-일]-에틸-4-히드록시테트라히드로피란-2-온,
트랜스-(±)-6-[5-디벤질아미노-2,3-디히드로-2,2,4-트리메틸-6-(프로판-2-일)벤조[b]푸란-7-일]에틸-4-히드록시테트라히드로피란-2-온,
트랜스-(±)-6-[2,3-디히드로-5-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-2,2,4,6-테트라메틸벤조[b]푸란-7-일]에틸-4-히드록시테트라히드로피란-2-온,
트랜스-(±)-6-[2,3-디히드로-5-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-2,2,4-트리메틸-6-(프로판-2-일)벤조[b]푸란-7-일]에틸-4-히드록시테트라히드로피란-2-온,
트랜스-(±)-6-[5-아세토아미노-2,3-디히드로-2,2,4,6-테트라메틸벤조[b]푸란-7-일]에틸-4-히드록시테트라히드로피란-2-온,
트랜스-(±)-6-[5-아세토아미노-2,3-디히드로-2,2,4-트리메틸-6-(프로판-2-일)벤조[b]푸란-7-일]에틸-4-히드록시테트라히드로피란-2-온,
트랜스-(±)-6-[5-벤조일아미노-2,3-디히드로-2,2,4,6-테트라메틸벤조[b]푸란-7-일]에틸-4-히드록시테트라히드로피란-2-온,
트랜스-(±)-6-[5-벤조일아미노-2,3-디히드로-2,2,4-트리메틸-6-(프로판-2-일)벤조[b]푸란-7-일]에틸-4-히드록시테트라히드로피란-2-온,
트랜스-(±)-6-[2,3-디히드로-2,2,4,6-테트라메틸-5-(N'-페닐카르바모일아미노)-6-(프로판-2-일)벤조[b]푸란-7-일]에틸-4-히드록시테트라히드로피란-2-온,
트랜스-(±)-6-[2,3-디히드로-2,2,4-트리메틸-5-(N'-페닐카르바모일아미노)-6-(프로판-2-일)벤조[b]푸란-7-일]에틸-4-히드록시테트라히드로피란-2-온,
트랜스-(±)-6-[2,3-디히드로-2,2,4,6-테트라메틸-5-(N'-페닐티오카르바모일아미노)벤조[b]푸란-7-일]에틸-4-히드록시테트라히드로피란-2-온,
트랜스-(±)-6-[2,3-디히드로-2,2,4-트리메틸-5-(N'-페닐티오카르바모일아미노)-6-(프로판-2-일)벤조[b]푸란-7-일]에틸-4-히드록시테트라히드로피란-2-온,
트랜스-(±)-6-[2,3-디히드로-5-(이소인돌린-2-일)-2,2-디메틸-6-(프로판-2-일)벤조[b]푸란-7-일]에틸-4-히드록시테트라히드로피란-2-온,
트랜스-(±)-6-[2,3-디히드로-5-이소인돌린-2,2-디메틸-6-(프로판-2-일)벤조[b]푸란-7-일]에틸-4-히드록시테트라히드로피란-2-온,
트랜스-(±)-6-[6-(t-부틸)-2,3-디히드로-5-이소인돌린-2-일-2,2-디메틸벤조[b]푸란-7-일]에틸-4-히드록시테트라히드로피란-2-온 및
트랜스-(±)-6-[6-(t-부틸)-2,3-디히드로-5-이소인돌린-2,2-디메틸벤조[b]푸란-7-일]에틸-4-히드록시테트라히드로피란-2-온,
R6이 수소, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속을 나타내는 일반식(Ⅱ)로 나타내어지는 3,5-디히드록시헵탄산 유도체는 불활성 용매 중에서 일반식(Ⅲ-b), (Ⅳ-b), (Ⅴ-b), (Ⅵ-b), (Ⅲ -c), (Ⅳ-c), (Ⅴ-c) 및 (Ⅵ-c)의 화합물을 가수분해 반응시켜 합성할 수 있다. 또한 일반식(Ⅱ)로 나타내어지는 3,5-디히드록시헵탄산 유도체는 단계(Ⅰ-f)에서와 동일한 반응 조건 하에서 단계(Ⅰ-f)에서 이용한 염기를 사용하여 합성할 수 있다.
상기 언급한 일반식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)로 나타내어지는 본 발명의 3,5-디히드록시헵탄산 유도체는 콜레스테롤의 생합성에 대해 억제 효과를 가지며, 이 효과는 후에 기술하는 시험예에 나타낸 바와 같이 HMG-CoA 리덕타아제에 대한 억제 효과에 기초한다. 상기 언급한 일반식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)로 나타내어지는 3,5-디히드록시헵탄산 유도체는 또한 비타민 E와 같이 항산화 효과를 가진다. 따라서, 본 발명의 화합물은 동맥 경화증 치료제로 작용한다.
이들 유도체는 경구 투여 뿐만 아니라 정맥내 투여, 피하투여 및 근육내로 투여할 수 있다. 따라서, 이들 화합물은 다양한 투여 형태, 예를 들면 정제, 캡슐제, 액제 및 좌약제로 사용될 수 있다.
분명하게는, 본 발명의 수많은 변형 및 변화가 상기 기술에 비추어 가능하다. 따라서, 첨부한 특허 청구 범위의 영역 내에서 본 발명은 본 명세서에 구체적으로 기재한 내용 이외에 달리 실시될 수 있음을 알아야 한다.
본 발명의 다른 특징은 다음의 예시적인 실시태양에서 분명해질 것이며, 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며, 본 발명을 제한하기 위한 것이 아니다.
[참고예 1]
3,5-디메틸-2-(2-메틸-2-프로펜-1-일)-6-(2-프로펜-1-일)페놀 (제1번 화합물)2.44g(11.3 밀리몰)을 1,2-디클로로에탄 20ml 중에 용해시키고 여기에 삼불화 붕소 에테르화물 0.42ml(3.39 밀리몰)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 아르곤 가스의 분위기 하에서 4시간 동안 교반시키고, 탄산수소나트륨 수용액을 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이렇게 얻은 추출물 층을 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 연속하여 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 이어서 농축시켜서 조야한 2,3-디히드로-2,2,4,6-테트라메틸-7-(2-프로펜-1-일)벤조[b]푸란 (제2번 화합물)2.37g을 황색 유상물로서 얻었다.
1HNMR(300 MH2, CDCl3) : δ 1.45(s, 6H), 2.14(s, 3H), 2.21(s, 3H), 2.89(s, 2H), 3.39(미세한 커플링을 갖는 d, J=6.1Hz, 2H), 4.90-5.00(m, 2H), 5.89(ddt, J=17.8, 9.3 및 6.1Hz, 1H), 6.47(s, 1H)ppm
IR(액상 필름) : 2976, 2924, 1640, 1594㎝-1
질량(m/z, %) : 216(M+, 100), 201(54), 173(20), 159(27), 145(10), 43(7)
[참고예 2]
9-BBN 이량체 12.5g(51.5 밀리몰)을 무수 THF 130ml 중에 현탁시켰다. 아르곤 가스의 분위기 하에서, 무수 THF 20ml 중의 참고예 1에서 합성한 제2번 화합물의 용액을 상기에서 얻은 현탁액 중에 실온에서 20분에 걸쳐서 적가하고, 이어서 3시간 25분 동안 교반하였다. 에탄올 10.4ml를 첨가한 후에, 2N 수산화나트륨 수용액 90ml를 추가로 상기 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 30% 과산화수소 수용액 50ml를 상기 혼합물에 서서히 첨가하였다.
혼합물을 실온에서 3일 동안 교반시키고, 1N염산중에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이렇게 얻은 추출물 층을 물, 티오황산나트륨의 포화 수용액 및 염화나트륨의 포화 수용액으로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 이 농축물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시키고, 에틸아세테이트 및 헥산의 1 : 3 혼합 용매로 용출시켜 3-[2,3-디히드로-2,2,4,6-테트라메틸벤조[b]푸란-7-일]프로판올 (제3번 화합물) 18.1g을 무색 유상물로서 90.4%의 수율을 얻었다.
1HNMR(300 MH2, CDCl3) : δ 1.48(s, 6H), 1.69-1.80(m, 2H), 2.15(s, 3H), 2.24(s, 3H), 2.68(t, J=6.7Hz, 2H), 2.85(t, J=6.9Hz, 1H), 2.93(s, 2H), 3.45-3.55(m, 2H), 6.52(s, 1H)ppm
IR(액상 필름) : 3428, 3024, 2972, 2936㎝-1
질량(m/z, %) : 234(M+, 61), 189(100), 175(13), 173(14), 147(12), 91(9)
[참고예 3]
참고예 2에서 합성한 제3번 화합물 2.97g(12.7 밀리몰)을 디메틸 술폭시드 30ml 및 무수 THF 8ml의 혼합 용매 중에 용해시키고, 이 혼합물에 트리에틸아민 8.85ml(63.5 밀리몰)를 첨가하였다. 상기 혼합물에 삼산화황 피리딘 착물 8.09g(50.8 밀리몰)를 첨가한 후, 아르곤 가스의 분위기 하에, 실온에서 1시간 30분 동안 교반시켰다. 얼음을 첨가한 후, 상기에서 얻은 반응 혼합물을 잠시동안 교반시키고, 1N 염산에 붓고, 핵산으로 추출시켰다. 이렇게 얻은 추출물 층을 물 및 염화나트륨의 포화 수용액으로 연속하여 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 이 농축물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시키고, 에틸아세테이트 및 헥산의 1 : 6 혼합 용매로 용출시켜 3-[2,3-디히드로-2,2,4,6-테트라메틸벤조[b]푸란-7-일]프로판올 (제4번 화합물) 2.24g을 76.1%의 수율로 얻었다.
융점(℃) : 36.0-36.5(무색 입자, 헥산으로 재결정화시킴)
1HNMR(300 MH2, CDCl3) : δ 1.45(s, 6H), 2.14(s, 3H), 2.24(s, 3H), 2.63(td, J=6.9 및 1.8Hz, 2H), 2.87(t, J=6.9Hz, 2H), 2.89(s, 2H), 6.48(s, 1H), 9.82(t, J=1.8H, 1H)ppm
IR(KBr) : 2972, 2864, 2814, 2716, 1718㎝-1
질량(m/z, %) : 232(M+, 12), 189(100), 176(76), 173(34), 161(25), 147(16), 91(12)
[참고예 4]
60%수소화나트륨 4.82g(120.6 밀리몰)을 0℃에서 아르곤 가스의 기류중의 무수 THF 150ml중에 현탁시키고, 에틸 아세토아세테이트 15.4ml(120.6 밀리몰)을 첨가하고, 이어서 55분 동안 교반시켰다.
계속해서 부틸 리튬의 15% 헥산 용액 77.2ml(120.6 밀리몰)을 상기 혼합용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 40분 동안 교반시키고, -78℃까지 냉각시켰다. 무수 THF 40ml중의 참고예 3에서 합성한 제4번 화합물 21.5g(92.8 밀리몰)의 용액을 첨가한 후, 상기 반응 혼합물을 2시간 10분 동안 더 교반시켰다. 염화암모늄의 포화수용액을 첨가한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 이렇게 얻은 추출물 층을 1N염산, 물 및 염화나트륨의 포화 수용액으로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 농축시켰다. 이렇게 얻은 농축물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트 및 헥산의 1 : 4 혼합 용매로 용출시켜, 7-[2,3-디히드로-2,2,4,6-테트라메틸벤조[b]푸란-7-일]-5-히드록시-3-옥소헵탄산 에틸 (제5번 화합물) 23.8g을 무색의 유상물로서 70.9%의 수율로 얻었다.
1HNMR(300 MH2, CDCl3) : δ 1.26(t, J=7.2Hz, 3H), 1.47(s, 3H), 1.48(s, 3H), 1.55-1.74(m, 2H), 2.14(s, 3H), 2.23(s, 3H), 2.56(dd, J=16.1 및 3.3Hz, 1H), 2.56-2.80(m, 2H), 2.71(dd, J=16.1 및 8.9Hz, 1H), 2.91(s, 2H), 3.49(s, 2H), 3.59(d, J=4.2Hz, 1H), 3.85-3.97(m, 1H), 4.17(q, J=7.2Hz, 2H), 6.50(s, 1H)ppm
IR(액상 필름) : 3526, 2974, 2928, 1746, 1716㎝-1
[실시예 1]
트리에틸 보란의 1.0M THF 용액 16.1ml(16.1 밀리몰)를 파발산 63mg(0.62 밀리몰)을 첨가하고, 이어서 아르곤 가스의 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이렇게 얻은 혼합물에 무수 THF 15ml중에 참고예 4에서 합성한 제5번 화합물 4.48g(12.4 밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 무수 THF 35ml를 첨가한 후, 이 반응 혼합물을 1시간 30분 동안 더 교반시켰다. 반응 혼합물을 -78℃까지 냉각시키고, 여기에 메탄올 18.6ml를 첨가하였다. 이어서, 수소화 붕소 나트륨 562mg(14.9 밀리몰)을 장치중의 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 1시간 45분 동안 교반시켰다.
상기에서 얻은 반응 혼합물을 0℃로 냉각된 30% 과산화수소 수용액 15ml 중에 붓고, 실온에서 철야 교반시켰다. 이어서 반응 혼합물을 염화 암모늄의 포화수용액 중에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 이렇게 얻은 추출물 층을 물, 티오황산나트륨의 수용액, 물 및 염화나트륨의 포화 수용액으로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다. 이렇게 얻은 농축물을 실리카켈 컬럼 상에서 크로마토그래피시키고, 에틸 아세테이트 및 헥산의 1 : 2 혼합 용매로 용출시켜, 7-[2,3-디히드로-2,2,4,6-테트라메틸벤조[b]푸란-7-일]-3,5-디히드록시헵탄산 에틸 (제6번 화합물) 4.24g을 연황색 유상물로서 94.0%의 수율로 얻었다.
1HNMR(300 MH2, CDCl3) : δ 1.24(t, J=7.1Hz, 3H), 1.48(s, 3H), 1.50(s, 3H), 1.40-1.76(m, 4H), 2.15(s, 3H), 2.23(s, 3H), 2.37(dd, J=15.4 및 5.7Hz, 1H), 2.50(dd, J=15.4 및 7.4Hz, 1H), 2.59(ddd, J=14.1, 4.8 및 4.8Hz, 1H), 2.76(ddd, J=14.1, 11.5 및 5.0Hz, 1H), 2.94(s, 2H), 3.61-3.73(m, 1H), 4.13(q, J=7.1Hz, 2H), 4.15-4.28(m, 1H), 4.25(미세한 커플링을 갖는 s, 1H), 4.43(s, 1H), 6.53(s, 1H)ppm
IR(액상 필름) : 3480, 2976, 2936, 1740㎝-1
(m/z, %) : 364(M+, 42), 346(16), 189(100), 176(17), 173(16), 147(12)
[실시예 2]
실시예 1에서 합성한 제6번 화합물 3.35g(9.20 밀리몰)을 아세트산 20ml중에서 용해시켰다. 이 용액에 아세트산 중의 2M질산 9.2ml(18.4 밀리몰)을 아르곤 가스 기류중의 10℃의 수조에 적가하고, 이어서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 이렇게 얻은 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하여, 물을 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이렇게 얻은 추출물 층을 물, 탄산수소나트륨의 포화 수용액에 이어서 염화나트륨의 포화 수용액으로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 이렇게 얻은 농축물을 실리카켈 컬럼 상에서 크로마토그래피시키고, 에틸 아세테이트와 헥산의 1 : 1 혼합 용매로 용출시켜서, 7-[2,3-디히드로-2,2,4,6-테트라메틸-5-니트로벤조[b]푸란-7-일]-3,5-디히드록시헵탄산 에틸 (제7번 화합물) 2.29g을 60.9%의 수율로 얻었다.
계속하여, 트랜스-(±)-6-[2,3-디히드로-2,2,4,6-테트라메틸-5-니트로벤조[b]푸란-7-일]에틸-4-히드록테트라히드로피란-2-온 (제8번 화합물) 140mg을 4.2%의 수율로 얻었다.
(제7번 화합물)
융점(℃) : 91.0-92.0(황색 컬럼, 에틸 아세테이트 및 헥산으로 재결정화시킴)
1HNMR(300 MH2, CDCl3) : δ 1.26(t, J=7.1Hz, 3H), 1.50(s, 3H), 1.51(s, 3H), 1.50-1.75(m, 4H), 2.14(s, 3H), 2.19(s, 3H), 2.41(dd, J=15.9 및 5.0Hz, 1H), 2.51(dd, J=15.9 및 7.7Hz, 1H), 2.60-2.82(m, 2H), 2.98(s, 2H), 3.65-3.77(m, 1H), 3.83(미세한 커플링을 갖는 s, 1H), 4.10(미세한 커플링을 갖는 s, 1H), 4.15(q, J=7.1Hz, 2H), 4.18-4.30(m, 1H)ppm
IR(KBr) : 3464, 2984, 2936, 1716㎝-1
(질량 m/z, %) : 409(M+, 30), 392(16), 379(24), 356(32), 318(24), 234(65), 189(44), 69(100)
(제8 화합물)
융점 (℃) : 112.5-113.0(황색 미립자, 에틸 아세테이트 및 헥산으로 재결정화시킴)
1HNMR(300 MH2, CDCl3) : δ 1.47(s, 3H), 1.48(s, 3H), 1.70-1.90(m, 4H), 1.92-2.04(m, 1H), 2.13(s, 3H), 2.20(s, 3H), 2.63(ddd, J=17.6, 3.9 및 1.5Hz, 1H), 2.67-2.88(m, 2H), 2.77(dd, J=17.6 및 5.1Hz, 1H), 2.93(s, 2H), 4.38-4.44(m, 1H), 4.65-4.75(m, 1H)ppm
IR(KBr) : 3462, 2984, 2964, 2936, 1716㎝-1
(m/z, %) : 363(M+, 100), 346(70), 234(78), 216(100), 187(74), 129(40), 91(35)
[실시예 3]
실시예 2에서 합성한 제7번 화합물 1.30g(3.18 밀리몰)을 메탄올 20ml중에 용해시켰다. 이 용액에 산화백금 675mg를 첨가하였다. 이렇게 얻은 혼합물을 실온에서 수소 분위기하에 2시간 30분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가한 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축시켰다. 이렇게 얻은 농축물을 실리카켈 컬럼상에서 크로마토그래피시키고, 에틸 아세테이트와 메탄올의 10 : 1 혼합 용매로 용출시켜서, 7-[5-아미노-2,3-디히드로-2,2,4,6-테트라메틸벤조[b]푸란-7-일]-3,5-디히드록시헵탄산 메틸 (제9번 화합물) 982mg을 84.6%의 수율로 얻었다.
융점 (℃) : 100.0-101.5(황색 미립자, 에틸 아세테이트 및 헥산으로 재결정화시킴)
1HNMR(300 MH2, CDCl3) : δ 1.46(s, 3H), 1.48(s, 3H), 1.50-1.75(m, 4H), 2.06(s, 3H), 2.08(s, 3H), 2.37(dd, J=15.4 및 6.0Hz, 1H), 2.52(dd, J=15.4 및 7.4Hz, 1H), 2.57-2.68(m, 1H), 2.76-2.90(m, 1H), 2.97(s, 2H), 3.30(넓은 s, 2H), 3.59-3.70(m, 1H), 3.67(s, 3H), 4.12-4.24(m, 1H), 4.45(미세한 커플링을 갖는 s, 1H), 4.56(s, 1H)ppm
IR(액상 필름) : 3410, 2970, 2932, 1738㎝-1
(m/z, %) : 365(M+, 100), 347(6), 204(22), 190(15), 189(15), 174(6)
[실시예 4]
실시예 3에서 합성한 제9번 화합물 60mg(0.16 밀리몰)을 아세톤 2ml중에 용해시켰다. 이렇게 얻은 용액에, 1N 수산화나트륨 0.16ml(0.16 밀리몰)을 첨가하였다. 이렇게 얻은 혼합물을 실온에서 아르곤 가스의 분위기하에 철야 교반하였다. 1N염산 0.16ml을 첨가한 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 이렇게 얻은 농축물을 무수 톨루엔 4ml중에 용해시키고, 아르곤 가스의 분위기하에 4시간 동안 환류시켰다. 이렇게 얻은 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시키고, 에틸 아세테이트와 메탄올의 20 : 1 혼합 용매로 용출시켜서, 트랜스-(±)-6-[5-아미노-2,3-디히드로-2,2,4,6-테트라메틸벤조[b]푸란-7-일]에틸-4-히드록시테트라히드로피란-2-온 (제10번 화합물) 25mg을 45.8%의 수율로 얻었다.
융점(℃) : 140.0-142.0(연황색 입자, 에틸 아세테이트 및 헥산으로 재결정화시킴)
1HNMR(300 MH2, CDCl3) : δ 1.42(s, 3H), 1.43(s, 3H), 1.70-1.98(m, 4H), 1.98-2.10(m, 1H), 2.05(s, 3H), 2.11(s, 3H), 2.61(dd, J=17.9 및 4.0Hz, 1H), 2.65-2.84(m, 2H), 2.76(dd, J=17.9 및 5.0Hz, 1H), 2.91(s, 2H), 3.26(넓은 s, 1H), 4.35-4.44(m, 1H), 4.65-4.76(m, 1H)ppm
IR(KBr) : 3464, 2976, 2936, 1900, 1718㎝-1
질량(m/z, %) : 333(M+, 100), 315(18), 247(2), 204(18), 247(2), 204(18), 188(18), 144(3)
[실시예 5]
실시예 3에서 합성한 제9번 화합물 3.71g(10.2 밀리몰)을 무수 DMF 100ml중에 용해되었다. 이렇게 얻은 용액에, 탄산칼륨 4.2g(30.6 밀리몰)을 첨가하였다. α, α'-디브로모-0-크실렌 4.04g(15.3 밀리몰)의 첨가후, 반응 혼합물을 실온에서 아르곤 가스의 분위기 하에 2시간 30분 동안 교반하였다. 이어서 이 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 이렇게 얻은 추출물 층을 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다. 이렇게 얻은 농축물을 실리카켈 컬럼 상에서 크로마토그래피시키고, 에틸 아세테이트 및 헥산의 2 : 1 혼합 용매로 용출시켜서, 7-[2,3-디히드로-5-(이소인돌린)-2-일)-2,2,4,6-테트라메틸벤조[b]푸란-7-일]-3,5-디히드록시헵탄산 메틸 (제11번 화합물) 2.67g을 무색 유상물로서 56.1%의 수율로 얻었다.
1HNMR(300 MH2, CDCl3) : δ 1.50(s, 3H), 1.52(s, 3H), 1.50-1.75(m, 2H), 2.08(s, 3H), 2.17(s, 3H), 2.40(dd, J=15.5 및 5.8Hz, 1H), 2.55(dd, J=15.5 및 7.3Hz, 1H), 2.58-2.67(m, 1H), 2.72-2.86(m, 1H), 2.96(s, 2H), 3.68(s, 3H), 3.62-3.78(m, 1H), 4.17-4.29(m, 1H), 4.30-4.36(m, 1H), 4.50-4.58(m, 1H), 4.55(s, 4H), 7.28(s, 4H)ppm
IR(액상 필름) : 3476, 2972, 2932, 2852, 1740㎝-1
질량(m/z, %) : 467(M+, 100), 435(10), 348(13), 305(23), 290(12), 189(6), 118(8), 91(7)
[실시예 6]
실시예 5에서 합성한 제11번 화합물 696mg(1.49 밀리몰)을 메탄올 6ml중에 용해시켰다. 이렇게 얻은 용액에 5N 수산화나트륨 0.45ml(2.24 밀리몰)을 첨가하였다. 이렇게 얻은 반응 혼합물을 실온에서 아르곤 가스의 분위기 하에 1시간 동안 교반하였다. 이렇게 얻은 반응 혼합물을 묽은 염산 중에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 이렇게 얻은 추출물 층을 물 및 염화나트륨의 포화 수용액으로 연속하여 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다. 이렇게 얻은 농축물을 에틸 아세테이트 및 헥산으로 결정화시켜서 7-[2,3-디히드로-5-(이소인돌린-2-일)-2,2,4,6-테트라메틸벤조[b]푸란-7-일]-3,5-디히드록시헵토산(제12번 화합물) 480mg을 71.1%의 수율로 얻었다.
융점(℃) : 130.0-131.5(무색 미립자, 메탄올 및 물로 재결정화시킴)
1HNMR(300 MH2, CDCl3) : δ 1.51(s, 3H), 1.53(s, 3H), 1.45-1.80(m, 4H), 2.08(s, 3H), 2.16(s, 3H), 2.49(dd, J=15.9 및 6.8Hz, 1H), 2.56(dd, J=15.9 및 4.7Hz, 1H), 2.58-2.68(m, 1H), 2.74-2.86(m, 1H), 2.98(s, 2H), 3.67-3.80(m, 1H), 4.17-4.27(m, 1H), 4.52(s, 4H), 7.28(s, 4H)ppm
IR(KBr) : 3452, 2976, 2916, 2848, 1710㎝-1
질량(m/z, %) : 453(M+, 8), 435(100), 417(12), 305(72), 288(15), 118(8), 91(12)
[실시예 7]
실시예 6에서 합성한 조야한 제12번 화합물 1.66g을 무수 톨루엔 20ml중에 용해시키고 이렇게 얻은 용액을 아르곤 가스의 분위기하에 4시간 40분 동안 환류시켰다. 이렇게 얻은 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카겔 칼럼 상에서 크로마토그래프시키고, 에틸 아세테이트 및 헥산의 2 : 1 혼합 용매로 용출시켜서 트랜스-(±)-6-[2,3-디히드로-5-(이소인돌린-2-일)-2,2,4,6-테트라메틸벤조[b]푸란-7-일]에틸-4-히드록시테트라히드로피란-2-온(제13화합물) 1.14g을 69.9%의 수율로 얻었다. 또한, 트랜스-(±)-6-[2,3-디히드로-5-이소인돌린-2,2,4,6-테트라메틸벤조[b]푸란-7-일]에틸-4-히드록시테트라히드로피란-2-온(제14번 화합물) 315mg을 19.3%의 수율로 얻었다.
(제13번 화합물)
융점(℃) : 167.0-168.0(무색의 미립자, 에틸 아세테이트 및 헥산으로 재결정화시킴)
1HNMR(300 MH2, CDCl3) : δ 1.46(s, 3H), 1.47(s, 3H), 1.72-2.00(m, 4H), 2.00-2.10(m, 1H), 2.07(s, 3H), 2.19(s, 3H), 2.62(ddd, J=17.5 4.2 및 1.5Hz, 1H), 2.78(dd, J=17.5 및 5.0Hz, 1H), 2.67-2.84(m, 2H), 2.91(s, 2H), 4.37-4.46(m, 1H), 4.55(s, 4H), 4.68-4.80(m, 1H), 7.27(s, 4H)ppm
IR(KBr) : 3516, 2976, 2928, 2808, 1736cm-1
질량(m/z, %) : 433(M+, 22), 433(15), 417(59), 415(100), 305(64), 288(24), 248(8), 128(9), 91(10), 41(14)
(제14번 화합물)
융점(℃) : 193.0-194.0(무색의 입자, 에틸 아세테이트 및 헥산으로 재결정화시킴)
1HNMR(300 MH2, CDCl3) : δ 1.50(s, 3H), 1.51(s, 3H), 1.72(s, 3H), 1.81(s, 3H), 1.70-2.09(m, 4H), 2.63(ddd, J=17.5, 3.9 및 1.6Hz, 1H), 2.65-2.90(m, 2H), 2.78(dd, J=17.5 및 5.0Hz, 1H), 2.96(s, 2H), 4.36-4.44(m, 1H), 4.68-4.80(m, 1H), 6.94-7.00(m, 2H), 7.01(s, 2H), 7.57-7.64(m, 2H)ppm
IR(KBr) : 3476, 2972, 2932, 1722cm-1
질량(m/z, %) : 433(M+, 26), 415(100), 302(31), 288(18), 248(5), 151(4), 91(3), 41(4)
[실시예 8]
실시예 5에서 합성한 제11번 화합물 722mg(1.55 밀리몰)을 아세톤 10ml중에 용해시키고, 이어서 0℃에서 아르곤 가스의 분위기하에 교반하였다. 이렇게 얻은 혼합물에 1N 수산화나트륨 1.55ml(1.55 밀리몰)을 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온에서 1시간 30분 동안 교반하고 농축시켜서, 7-[2,3-디히드로-5-(이소인돌린-2-일)-2,2,4,6-테트라메틸벤조[b]푸란-7-일]-3,5-디히드록시헵탄산 나트륨(제15번 화합물)을 무색 무정형 고상물로서 100%의 수율로 얻었다.
1HNMR(300 MH2, CDCl3) : δ1.44(s, 6H), 1.52-1.70(m, 4H), 2.04(s, 3H), 2.10-2.20(m, 1H), 2.16(s, 3H), 2.27(dd, J=15.1 및 7.7Hz, 1H), 2.37(dd, J=15.1 및 4.9Hz, 1H), 2.52-2.75(m, 2H), 2.90(s, 2H), 3.72-3.86(m, 1H), 4.07-4.19(m, 1H), 4.51(s, 4H), 7.24(s, 4H)ppm
IR(KBr) : 3432, 2972, 2932, 2852, 1580m-1
[실시예 9]
실시예 3에서 합성한 제9번 화합물 238mg(0.652 밀리몰)을 DMF 5ml중에서 용해시켰다. 이렇게 얻은 용액에 1,4-디브로모부탄 0.12ml(0.980 밀리몰)을 아르곤 가스의 분위기 하에 첨가하고, 이어서 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이렇게 얻은 반응 혼합물에 1,4-디브로모부탄 0.47ml(3.92 밀리몰)을 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 2일 동안 교반하여, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이렇게 얻은 추출물 층을 헥산으로 희석하고, 물에 이어서 염화나트륨의 포화 수용액으로 연속하여 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다. 이렇게 얻은 농축물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시키고, 에틸 아세테이트 및 헥산의 2 : 1 혼합 용매로 용출시켜서, 조야한 7-[2,3-디히드로-2,2,4,6-테트라메틸-5-(피롤리딘-1-일)벤조[b]푸란-7-일]-3,5-디히드록시헵탄산메틸 (제16번 화합물) 243mg을 황색 유상물로 얻었다.
1HNMR(300 MH2, CDCl3) : δ1.47(s, 3H), 1.50(s, 3H), 1.50-1.75(m, 4H), 1.93-2.02(m, 4H), 2.08(s, 3H), 2.15(s, 3H), 2.39(dd, J=15.5 및 5.8Hz, 1H), 2.48-2.66(m, 2H), 2.70-2.84(m, 1H), 2.94(s, 2H), 3.10-3.20(m, 4H), 3.67(s, 3H), 3.67-3.77(m, 1H), 4.15-4.27(m, 1H), 4.35(미세한 커플링을 갖는 s, 1H), 4.54(s, 1H)ppm
IR(액상 필름) : 3488, 2956, 1742m-1
질량(m/z, %) : 419(M+, 57), 369(100), 301(7), 257(23), 214(10), 200(5), 173(4), 129(3)
[실시예 10]
실시예 9에서 합성한 조야한 제16번 화합물 200mg을 메탄올 5ml중에 용해시켰다. 이어서 5N수산화나트륨 0.2ml(1.0 밀리몰)을 상기 용액에 첨가하고, 실온에서 아르곤 가스의 분위기 하에 철야 교반하였다. 이렇게 얻은 반응 혼합물에 pH7이 될 때까지 묽은 염산을 부은 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이렇게 얻은 추출물 층을 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조한 후 농축시켰다. 이렇게 얻은 농축물을 무수 톨루엔 5ml중에 용해시키고, 아르곤 가스의 분위기 하에서 8시간 동안 환류시켰다. 이렇게 얻은 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카겔 칼럼 상에서 크로마토그래피시키고, 에틸 아세테이트로 용출시켜서 트랜스-(±)-6-[2,3-디히드로-2,2,4,6-테트라메틸-5-(피돌리딘-1-일)벤조[b]푸란-7-일]에틸-4-히드록시테트라히드로피란-2-온(제17번 화합물)102mg을 얻었다.
융점(℃) : 123.0-124.0(무색 미립자, 디에틸 에테르로 재결정화시킴)
1HNMR(300MHz, CDCl3): δ1.43(s,3H), 1.44(s,3H), 1.75-2.05(m,9H), 2.07(s,3H), 2.17(s,3H), 2.62(ddd,J=17.4, 4.1 및 1.4Hz, 1H), 2.60-2.80(m,2H), 2.77(dd, J=17.4 및 5.1Hz,1H), 2.89(s,2H), 3.09-3.18(m,4H), 4.36-4.45(m,1H), 4.67-4.78(m-1H)ppm
IR(KBr) : 3452, 2968, 2872, 1700cm-1
질량(m/z, %) : 387(M+, 67), 369(100), 301(10), 257(35), 214(18), 187(9), 144(6), 129(5)
[실시예 11]
실시예 3에서 합성한 제9번 화합물 293mg(0.80 밀리몰)을 DMF 10ml중에 용해시켰다. 이 용액에 탄산칼륨 333mg(2.41 밀리몰)을 첨가하였다. 이렇게 얻은 혼합물에 1,5-디브로모펜탄 0.33ml(2.41 밀리몰)을 첨가하고, 실온에서 4일 동안 아르곤 가스의 분위기 하에서 교반하였다. 이렇게 얻은 반응 혼합물을 물에 붓고 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매로 추출시켰다. 이렇게 얻은 추출물 층을 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다. 이렇게 얻은 농축물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시키고, 에틸 아세테이트 및 헥산의 2 : 1 혼합 용매로 용출시켜, 조야한 7-[2,3-디히드로-2,2,4,6-테트라메틸-5-피페리디노벤조[b]푸란-7-일]에틸-3,5-디히드록시헵탄산 에틸(제18번 화합물) 179mg을 황색의 유상물로서 얻었다.
1HNMR(300MHz,CDCl3) : δ1.46(s, 3H), 1.48(s, 3H), 1.40-1.70(m, 10H), 2.15(s, 3H), 2.21(s, 3H), 2.38(dd, J=15.4, 및 5.8Hz, 1H), 2.53(dd, J=15.4 및 7.2Hz, 1H), 2.55-2.64(m, 1H), 2.70-2.81(m, 1H), 2.93(s, 2H), 2.93-3.06(m, 4H), 3.60-3.73(m, 1H), 3.67(s, 3H), 4.18-4.24(m, 1H), 4.36(미세한 커플링을 갖는 s, 1H), 4.54(s,1H)ppm
IR(액상 필름) : 3472, 2932, 1740cm-1
질량(m/z, %) : 433(M+, 100), 383(11), 315(4), 272(7), 214(3), 189(3), 136(3)
[실시예 12]
실시예 11에서 합성한 조야한 제18번 화합물 156mg을 메탄올 3ml중에 용해시켰다. 이 용액에 5N 수산화 나트륨 0.14ml(0.72 밀리몰)을 첨가하였다. 이렇게 얻은 혼합물을 실온에서 2시간 동안 아르곤 가스의 분위기 하에서 교반시켰다. 반응 혼합물에 묽은 염산을 부어 pH를 4로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 이렇게 얻은 추출물 층을 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다. 이렇게 얻은 농축물에 무수 톨루엔 5ml를 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 아르곤 가스의 분위기 하에서 5시간 동안 환류시켰다. 이렇게 얻은 혼합물을 농축시키고, 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시키고, 에틸 아세테이트 및 헥산의 4 : 1 혼합 용매로 용출시켜, 트랜스-(±)-6-[2,3-디히드로-2,2,4,6-테트라메틸-5-피페리디노벤조[b]푸란-7-일]-에틸-4-히드록시테트라히드로피란-2-온(제19번 화합물) 108mg을 얻었다.
융점(℃) : 141.0-142.0(무색 미립자, 디에틸 에테르로 재결정화시킴)
[실시예 13]
실시예 3에서 합성한 조야한 제19번 화합물 258mg을 에탄올 2ml중에 용해시켰다. 이 용액에 벤즈알데히드 0.11ml(1.1 밀리몰)을 첨가하였다.이렇게 얻은 혼합물을 실온에서 1시간 30분 동안 아르곤 가스의 분위기 하에서 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 염화메틸렌 1ml중에 용해시켰다. 수소화붕소 나트륨 16mg(0.42 밀리몰)을 메탄올 2ml 및 염화 메틸렌 2ml에 첨가하고, 이렇게 얻은 혼합물을 -78℃에서 아르곤 가스의 분위기 하에서 교반시켰다. 이 혼합물에 상기 얻은 염화메틸렌 용액을 5분에 걸쳐 적가하였다. 2시간 15분 후, 반응 혼합물을 염화 암모늄의 포화 수용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이렇게 얻은 추출물에 층을 물에 이어 염화 나트륨의 포화 수용액으로 연속적으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다. 이렇게 얻은 농축물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시키고, 에틸 아세테이트 및 헥산의 3 : 1 혼합 용매로 용출시켜, 조야한 7-[5-벤질아미노-2,3-디히드로-2,2,4,6-테트라메틸벤조[b]푸란-7-일]-3,5-디히드록시헵탄산메틸(제20번 화합물) 83mg을 얻었다.
[실시예 14]
실시예 13에서 합성한 조야한 제20번 화합물 82mg을 메탄올 2ml중에 용해시켰다. 이 용액에 2N 수산화나트륨 0.27ml(0.54 밀리몰)을 첨가하였다. 이렇게 얻은 혼합물을 실온에서 3시간 30분 동안 아르곤 가스의 분위기 하에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 염화 암모늄의 포화 수용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이렇게 얻은 추출물 층을 물에 이어 염화나트륨의 포화 수용액으로 연속적으로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 이렇게 얻은 농축물에 무수 톨루엔 3ml중에 용해시키고, 아르곤 가스의 분위기하에서 5시간 동안 환류시켰다. 이렇게 얻은 반응 혼합물을 더 농축시키고, 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시키고, 에틸 아세테이트 및 헥산의 4 : 1 혼합 용매로 용출시켜, 조야한 트랜스-(±)-6-[5-벤질아미노-2,3-디히드로-2,2,4,6-테트라메틸벤조[b]푸란-7-일]에틸-4-히드록시테트라히드로피란-2-온(제21번 화합물) 70mg을 얻었다.
또, 이렇게 얻은 조야한 제21번 화합물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시키고, 에틸 아세테이트, 헥산 및 아세트산의 40 : 20 : 1 혼합 용매로 용출시켜 제21번 화합물 30mg을 얻었다.
융점(℃) : 99.5-101.0(무색입자, 에틸 아세테이트 및 헥산으로 재결정화시킴)
[실시예 15]
실시예 3에서 합성한 제9번 화합물 376mg(1.03 밀리몰)을 DMF 5ml중에서 용해시켰다. 이 용액에 브롬화 벤질 0.18ml(1.6 밀리몰)을 첨가하였다. 이어서 탄산 칼륨 426mg(3.09 밀리몰)을 상기 혼합물에 첨가한 다음, 실온에서 1시간 10분 동안 아르곤 가스의 분위기하에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 이렇게 얻은 추출물 층을 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 농축시켰다. 이렇게 얻은 농축 물질을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시키고, 에틸 아세테이트 및 헥산의 1 : 1 혼합 용매로 용출시켜서, 조야한 7-[5-디벤질아미노-2, 3-디히드로-2, 2, 4, 6-테트라메틸벤조[b]푸란-7-일]-3, 5-디히드록시헵탄산메틸(제22번 화합물) 186mg을 얻었다.
[실시예 16]
실시예 15에서 합성한 제22번 화합물 149mg(0.273 밀리몰)을 메탄올 3ml중에 용해시켰다. 이 용액에 5N 수산화나트륨 0.16ml(0.80 밀리몰)을 첨가하였다. 이렇게 얻은 혼합물에 실온에서 아르곤 가스의 분위기하에서 철야 교반시켰다. 반응 혼합물을 염화 암모늄의 포화 수용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 이렇게 얻은 추출물 층을 물에 이어 염화 나트륨의 포화 수용액으로 연속적으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다. 이렇게 얻은 농축물을 무수 톨루엔 5ml중에 용해시키고 13시간 동안 환류시켰다. 이렇게 얻은 반응 혼합물을 추가로 농축시키고, 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시키고, 에틸 아세테이트 및 헥산의 2 : 1 혼합 용매로 용출시킨 다음 에틸 아세테이트로 용출시켜 트랜스-(±)-6-[5-디벤질아미노-2, 3-디히드로-2, 2, 4, 6-테트라메틸벤조[b]-푸란-7-일]에틸-4-히드록시테트라히드로피란-2-온 (제23번 화합물) 93mg을 연황색 무정형 고상물로서 62.5%의 수율로 얻었다.
[실시예 17]
실시예 4에서 합성한 제10번 화합물 48mg(0.14 밀리몰)을 DMF 5ml중에서 용해시켰다. 이 용액에 탄산 칼륨 60mg(0.43 밀리몰)을 첨가하였다. 이렇게 얻은 혼합물에 1-(2-브로모에틸)-2-(브로모에틸)벤젠 60mg(0.22 밀리몰)을 실온에서 아르곤 가스의 분위기하에서 첨가하고, 4일 동안 교반시켰다. 이어서 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 이렇게 얻은 추출물 층을 염화 나트륨의 포화 수용액으로세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 농축시켰다. 이렇게 얻은 농축물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시키고, 에틸 아세테이트 및 헥산의 2 : 1 혼합 용매로 용출시켜, 트랜스-(±)-6-[2,3-디히드로-5-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-2,2,4,6-테트라메틸벤조[b]푸란-7-일]에틸-4-히드록시테트라히드로피란-2-온(제24번 화합물) 23mg을 35.6%의 수율로 얻었다.
융점(℃) : 138.0-139.0(무색의 미립자, 디에틸 에테르 및 헥산으로 재결정화시킴)
[실시예 18]
실시예 3에서 합성한 제9번 화합물 61mg(0.17 밀리몰)을 에탄올 2ml중에 용해시켰다. 이 용액에 페닐이소시아네이트 0.02ml(0.17 밀리몰)을 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 아르곤 가스의 분위기하에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시키고, 에틸 아세테이트 및 메탄올의 20 : 1 혼합 용매로 용출시켜, 7-[2,3-디히드로-2,2,4,6-테트라메틸-5-(N'-페닐카르바모일아미노)벤조[b]-푸란-7-일]-3,5-디히드록시헵탄산 메틸(제25번 화합물) 81mg을 100%의 수율로 얻었다.
융점(℃) : 142.0-143.0(무색 입자, 에틸 아세테이트 및 헥산으로 재결정화시킴)
[실시예 19]
실시예 18에서 합성한 제25번 화합물 150mg(0.31 밀리몰)을 에탄올 3ml중에 용해시켰다. 5N 수산화 나트륨 0.12ml(0.60 밀리몰)을 상기 얻은 용액에 첨가한 다음,실온에서 1시간 동안 아르곤 가스의 분위기하에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 묽은 염산을 부어 pH를 4로 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이렇게 얻은 추출물 층을 물에 이어 염화나트륨의 포화 수용액으로 연속적으로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고 농축시켰다. 이렇게 얻은 농축물을 무수 톨루엔 5ml중에 용해시키고, 1시간 50분 동안 환류시켰다. 이렇게 얻은 반응 혼합물을 더 농축시키고, 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 트랜스-(±)-6-[2, 3-디히드로-2, 2, 4, 6-테트라메틸-5-(N'-페닐카르바모일아미노)벤조[b]푸란-7-일]에틸-4-히드록시테트라히드로피란-2-온(제26번 화합물) 75mg을 53.5%의 수율로 얻었다.
융점(℃) : 214.0-215.0(무색의 미립자, 메탄올로 재결정화시킴)
[참고예 5]
3-메틸-2-(2-메틸-2-프로펜-1-일)-5-(프로판-2-일)-6-(2-프로펜-1-일)-페놀(제27번 화합물) 및 3-메틸-6-(2-메틸-2-프로펜-1-일)-5-(프로판-2-일)-2-(2-프로펜-1-일)페놀(제28번 화합물)의 2 : 1 혼합물 50.0g(0.205 밀리몰) 및 p-톨루엔 술폰산 일수화물 696mg(3.66 밀리몰)을 염화메틸렌 150ml에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 아르곤 가스의 분위기 하에서 환류시키고, 탄산수소 나트륨 수용액에 붓고, 헥산으로 추출하였다. 이렇게 얻은 추출물 층을 염화나트륨의 포화수용액으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다. 이렇게 얻은 농축물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시키고, 헥산 및 에틸 아세테이트의 20 : 1 혼합 용매로 용출시켜 2,3-디히드로-2,2,4-트리메틸-6-(프로판-2-일)-7-(2-프로펜-1-일)벤조[b]푸란(제29번 화합물) 및 2,3-디히드로-2,2,6-트리메틸-4-(프로판-2-일)-7-(2-프로펜-1-일)벤조[b]푸란 (제30번 화합물)의 2 : 1 혼합물 39.7g을 무색의 유상물로서 79.3%의 수율로 얻었다.
(제29번 화합물 및 제30번 화합물의 2 : 1 혼합물)
[참고예 6]
9-BBN 이량체 15.1g(0.124 밀리몰)을 무수 THF 100ml에 첨가하고, 0℃에서 아르곤 가스의 분위기 하에 교반시켰다. 이 혼합물에, 무수 THF 20.0ml중의 참고예 5에서 합성한 제29번 화합물 및 제30번 화합물의 2 : 1 혼합물 20.0g(82.0 밀리몰)의 용액을 첨가한 다음, 1시간 10분 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물에 에탄올 9.9ml를 더 첨가한 다음 30분 동안 교반시켰다. 또한, 2N 수산화 나트륨 82.0ml에 이어 30% 과산화수소 수용액 45.0ml를 상기 반응 혼합물에 서서히 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 2시간 동안 교반시키고, 1N 염산에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이렇게 얻은 추출물 층을 티오황산나트륨 수용액으로 2회에 이어 염화나트륨 수용액으로 연속적으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다. 농축물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시키고, 헥산 및 에틸 아세테이트의 4 : 1 혼합용매로 용출시켜 3-[2,3-디히드로-2,2,4-트리메틸-6-(프로판-2-일)벤조[b]푸란-7-일]프로판올(제31번 화합물) 및 3-[2,3-디히드로-4-(프로판-2-일)-2,2,6-트리메틸벤조[b]푸란-7-일]프로판올(제32번 화합물)의 4 : 1 혼합물 14.4g을 67.1%의 수율로 얻었다.
계속하여, 제31번 화합물 및 제32번 화합물의 1 : 1 혼합물 4.30g을 20.0%의 수율로 얻고, 제31번 화합물을 단리시켜 헥산으로부터 혼합물을 재결정화시킴으로서 정제하였다.
(제31번 화합물 및 제32화합물의 4 : 1 혼합물)
(제31번 화합물)
융점(℃) : 78.0-79.0(무색의 침상물, 헥산 및 에틸 아세테이트로 재결정화시킴)
[참고예 7]
참고예 6에서 합성한 제31번 화합물 3.02g(11.5 밀리몰)을 디메틸 술폭시드 35.0ml에 첨가하고, 이어서 실온에서 아르곤 가스의 분위기하에서 교반시켰다. 이렇게 얻은 혼합물에 트리에틸아민 5.60ml(40.2 밀리몰), 무수 THF 10.0ml 및 삼산화황 피리딘 착물 5.50g(34.6 밀리몰)을 연속적으로 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, 묽은 염산 중에 붓고 헥산으로 추출시켰다. 이렇게 얻은 추출물 층을 염화나트륨의 포화 수용액으로 3회 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고 농축시켰다. 농축물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시키고, 헥산 및 에틸 아세테이트의 10 : 1 혼합 용매로 용출시켜서, 3-[2,3-디히드로-2,2,4,-트리메틸-6-(프로판-2-일)벤조[b]푸란-7-일]프로판올(제33번 화합물) 2.40g을 80.1%의 수율로 얻었다.
융점(℃) : 53.0-53.5(무색 컬럼, 헥산으로 재결정화시킴)
[참고예 8]
에틸 아세토아세테이트 3.60ml(28.2 밀리몰)를 0℃에서 아르곤 가스의 기류 하에서 무수 THF 25.0ml중의 60% 수소화나트륨 1.12g(28.0 밀리몰)의 현탁액에 첨가하고, 15분 동안 교반시켰다. 이 혼합물에 부틸 리튬의 15% 헥산용액 17.3ml(27.0 밀리몰)를 더 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 20분 동안 교반시키고, -78℃까지 냉각시켰다. 이렇게 얻은 반응 혼합물에, 무수 THF 20.0ml중의 참고예 7에서 합성한 제33번 화합물 4.80g(18.5 밀리몰)의 용액을 30분에 걸쳐서 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2시간 더 교반시키고, 염화나트륨의 포화 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 이렇게 얻은 추출물 층을 염화나트륨의 포화 수용액으로 3회 세척하고 , 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 농축물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시키고, 헥산 및 에틸 아세테이트의 3 : 1 혼합 용매로 추출시켜서, 7-[2,3-디히디로-2,2,4-트리메틸-6-(프로판-2-일)-벤조[b]푸란-7-일]-5-히드록시-3-옥소헵탄산 에틸(제34번 화합물) 5.74g을 무색 유상물로서 80.0%의 수율로 얻었다.
[실시예 20]
피발산 80mg(0.78 밀리몰)을 실온에서 아르곤 가스의 분위기하에 트리에틸보란의 1.0M THF 용액 20.7ml(20.7 밀리몰)에 첨가하고, 이어서 1시간 30분 동안 교반시켰다. 이렇게 얻은 혼합물에 무수 THF 50ml중의 참고예 8에서 합성한 제34번 화합물 6.20g(15.9 밀리몰)용액을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, -78℃까지 냉각시켰다. 계속하여 메탄올 16.0ml 및 수소화 붕소 나트륨 660mg(17.6 밀리몰)를 상기 혼합물에 3회로 나누어 첨가하고, 이어서 1시간 30분 동안 교반시켰다. 이어서 반응 혼합물을 0℃에서 30% 과산화수소 수용액 90.9g에 서서히 첨가시키고, 철야 교반시켰다.
상기 반응 혼합물을 묽은 염산에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 이렇게 얻은 추출물 층을 염화나트륨의 포화 수용액, 티오황산 나트륨의 수용액에 이어 염화나트륨의 포화 수용액으로 2회 연속적으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다. 이렇게 얻은 농축물을 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그래피시키고, 헥산 및 에틸 아세테이트의 3 : 1 혼합 용매로 용출시켜서, 7-[2,3-디히드로-2,2,4-트리메틸-6-(프로판-2-일)-벤조[b]푸란-7-일]-3,5-디히드록시헵탄산 에틸(제35번 화합물) 5.43g을 무색 유상물로서 87.2%의 수율로 얻었다.
[실시예 21]
실시예 20에서 합성한 제35번 화합물 1.11g(2.83 밀리몰)을 메탄올 8.0ml에 첨가하고, 이어서 실온에서 아르곤 가스의 분위기하에 교반시켰다. 이렇게 얻은 반응 혼합물에 5N 수산화나트륨 1.20ml(6.00 밀리몰)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 30분 동안 교반시키고, 1N 염산중에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 이렇게 얻은 추출물 층을 염화나트륨의 포화 수용액으로 3회 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다. 농축물을 무수 톨루엔 12.0ml중에 용해시키고, 아르곤 가스의 분위기 하에서 4시간 동안 환류시켰다. 이렇게 얻은 반응 혼합물을 더 농축시키고, 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시키고, 헥산 및 에틸아세테이트의 1 : 1 혼합 용매로 추출시켜서, 트랜스-(±)-6-[2,3-디히드로-2,2,4-트리메틸-6-(프로판-2-일)벤조[b]푸란-7-일]에틸-4-히드록시테트라히드로푸란-2-온 (제36번 화합물) 794mg을 81.0%의 수율로 얻었다.
융점(℃) : 109.5-110.0(무색 침상물, 헥산 및 에틸 아세테이트로 재결정화시킴)
[실시예 22]
실시예 21에서 합성한 제36번 화합물 1.21g(3.50 밀리몰)을 아세트산 12.0ml에 첨가하였다. 아르곤 가스의 분위기하에서, 아세트산 중의 2M 질산 3.50ml(7.00 밀리몰)를 15℃ 수조상의 상기 혼합물에 더 첨가하고, 이어서 15분 동안 교반시켰다. 이어서 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 이렇게 얻은 추출물 층을 염화 나트륨 수용액, 탄산수소나트륨 수용액에 이어 염화나트륨의 포화 수용액으로 2회 연속적으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다. 농축물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시키고, 헥산 및 에틸 아세테이트의 1 : 1 혼합 용매로 용출시켜서, 트랜스-(±)-6-[2,3-디히드로-2,2,4-트리메틸-5-니트로-6-(프로판-2-일)벤조[b]푸란-7-일]에틸-4-히드록시테트라히드로푸란-2-온 (제37번 화합물) 948mg을 69.9%의 수율로 얻었다.
융점(℃) : 144.0-146.0(연황색 미립자, 헥산 및 에틸 아세테이트로 재결정화시킴)
[실시예 23]
실시예 20에서 합성한 제35번 화합물 2.32g(5.33 밀리몰)을 아세트산 20.0ml에 첨가하였다. 아르곤 가스의 분위기하에서, 아세트산 중의 2M 질산 5.90ml(11.8 밀리몰)를 물로 냉각시키면서 13 내지 14℃범위의 온도에서 상기 혼합물에 더 참가하고, 이어서 30분 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 이렇게 얻은 추출물 층을 0.5N 수산화나트륨에 이어 염화나트륨의 포화 수용액으로 2회 연속적으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다. 농축물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시키고, 헥산 및 에틸 아세테이트의 2 : 1 혼합 용매로 용출시켜서, 7-[2,3-디히드로-2,2,4-트리메틸-5-니트로-6-(프로판-2-일)벤조-[b]푸란-7-일]-3,5-디히드록시헵탄산 에틸 (제38번 화합물) 1.62g을 황색 점성 물질로서 74.9%의 수율로 얻었다.
[실시예 24]
실시예 23에서 합성한 제38번 370mg(0.85 밀리몰) 및 이산화백금 150mg(0.66 밀리몰)을 메탄올 3.0ml에 첨가하고, 이어서 실온에서 4시간 30분 동안 수소 가스의 분위기 하에서 교반시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가한 후, 상기 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과시키고 농축시켰다. 이렇게 얻은 농축물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시키고, 헥산 및 에틸 아세테이트의 2 : 3 혼합 용매로 추출시켜서, 7-[5-아미노-2,3-디히드로-2,2,4-트리메틸-6-(프로판-2-일)벤조[b]푸란-7-일]-3,5-디히드록시헵탄산 메틸 (제39번 화합물) 210mg을 무색점성 물질로서 63.1%의 수율로 얻었다.
1HNMR(300MHz, CDCl3) : δ 1.37(d, J=7.3Hz, 3H), 1.39(d, J=7.3Hz, 3H), 1.46(d, 3H), 1.48(s, 3H), 1.30-1.85(m, 4H), 2.06(s, 3H), 2.38(dd, J=15.3 및 5.6Hz, 1H), 2.52(dd, J=15.3 및 7.4Hz, 1H), 2.56-2.70(m, 1H), 2.72-2.88(m, 1H), 2.97(m, 2H), 3.28-3.48(m, 1H), 3,60-3.76(m, 1H), 3.67(s, 3H), 4.13-4.28(m,1H), 4.36-4.64(m, 2H)ppm
IR(액상 필름) : 3448, 2972, 1736, 1630 cm-1
질량(m/z, %) : 393(M+, 100), 232(11), 216(13)
[실시예 25]
실시예 24에서 합성한 제39번 화합물 150mg(0.382 밀리몰), 탄산칼륨 160mg(1.16 밀리몰) 및 α,α'-디브로모-o-크실렌 150mg(0.568 밀리몰)을 DMF 3.0ml에 첨가하고, 아르곤 가스의 분위기 하에서 20시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 염화 나트륨의 포화 수용액에 붓고, 에틸아세테이트로 추출시켰다. 이렇게 얻은 추출물 층을 염화나트륨의 포화 수용액으로 3회 연속적으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 농축물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시키고, 헥산 및 에틸 아세테이트의 2 : 1 혼합 용매로 용출시켜서, 7-[2,3-디히드로-5-(이소인돌린-2-일)-2,2,4-트리메틸-6-(프로판-2-일)벤조[b]푸란-7-일]-3,5-디히드록시헵탄산 메틸 (제40번 화합물) 130mg을 68.8%의 수율로 얻었다.
융점 (℃) : 136.5-137.5(무색 미립자, 헥산 및 에틸 아세테이트로 재결정화시킴)
1HNMR(300MHz, CDCl3) : δ 1.35(d, J=7.1Hz, 6H), 1.49(s, 3H), 1.50(s, 3H), 1.42-1.80(m, 4H), 1.82-1.98(m, 3H), 2.42(dd, J=15.5 및 5.4Hz, 1H), 2.55(dd, J=15.5 및 7.4Hz, 1H), 2.64-2.86(m, 2H), 2.93(s, 2H), 3.02-3.38(m, 1H), 3.69(s, 3H), 3.70-3.86(m,1H), 4.16-4.70(m, 6H), 7.27(s, 4H)ppm
IR(KBr) : 3468, 2960, 2928, 1724, 1592 cm-1
질량(m/z, %) : 495(M+, 89), 446(33), 445(100), 444(30), 334(29), 333(67), 318(28)
[실시예 26]
실시예 25에서 합성한 제40번 화합물 116mg(0.234 밀리몰)을 메탄올 2.0ml에 첨가하고, 이렇게 얻은 혼합물을 0℃에서 아르곤 가스의 분위기 하에서 교반시켰다. 상기 혼합물에 5N 수산화나트륨 0.10ml(0.500 밀리몰)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 30분 동안 교반시키고, 묽은 염산에 부었다. 계속하여, 탄산 수소 나트륨 수용액을 상기 반응 혼합물에 그의 pH 범위가 5-6으로 조정될 때까지 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 이렇게 얻은 추출물 층을 염화나트륨의 포화 수용액으로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 농축물을 무수 톨루엔 3.0ml 중에 용해시키고, 아르곤 가스의 분위기 하에서 4시간 동안 가열 처리하여 환류시켰다. 이렇게 얻은 반응 혼합물을 더 농축시키고, 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시키고, 헥산 및 에틸 아세테이트의 4 : 3 혼합 용매로 용출시켜서, 트랜스-(±)-6-[2,3-디히드로-5-(이소인돌린-2-일)-2,2,4-트리메틸-6-(프로판-2-일)벤조[b]푸란-7-일]-에틸-4-히드록시테트라히드로피란-2-온 (제41번 화합물) 38mg을 35.0%의 수율로 얻었다.
분해점 (℃) : 212.0-214.0(무색 미립자, 헥산 및 에틸 아세테이트로 재결정화시킴)
1HNMR(300MHz, CDCl3) : δ 1.35(넓은 d, J=7.1Hz 6H), 1.45(s, 3H), 1.46(s, 3H), 1.70-2.20(m, 7H), 2.64(미세한 커플링을 갖는 dd, J=17.4 및 4.4Hz, 1H), 2.79(dd, J=17.4 및 5.3Hz, 1H), 2.63-2.97(m, 2H), 2.89(s, 2H), 4.36-4.87(m, 6H), 7.27(s, 4H)ppm
IR(KBr) : 3464, 2974, 2926, 1716 cm-1
질량(m/z, %) : 463(M+, 30), 446(31), 445(100), 444(35), 443(32), 334(27), 333(80), 318(27), 69(29)
[실시예 27]
실시예 24에서 합성한 제39번 화합물 500mg(1.27 밀리몰), 탄산칼륨 530mg(3.83 밀리몰) 및 브롬화벤질 0.29ml(2.43 밀리몰)를 DMF 8.0ml에 첨가하고, 이어서 실온에서 아르곤 가스의 분위기 하에서 1시간 30분 동안 교반하였다. 이렇게 얻은 반응 혼합물을 염화나트륨의 포화 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 이렇게 얻은 추출물 층을 염화나트륨의 포화 수용액으로 3회 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 농축물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시키고, 헥산 및 에틸 아세테이트의 1 : 1 혼합 용매로 용출시켜서, 7-[5-벤질아미노-2,3-디히드로-2,2,4-트리메틸-6-(프로판-2-일)벤조[b]푸란-7-일]-3,5-디히드록시헵탄산 메틸 (제42번 화합물) 421mg을 68.5%의 수율로 얻었다.
융점(℃) : 94.0-94.5(무색 침상물, 헥산 및 에틸 아세테이트로 재결정화시킴)
[실시예 28]
실시예 27에서 합성한 제42번 화합물 612mg(1.27 밀리몰)을 메탄올 8.0ml에 첨가하고, 아르곤 가스의 분위기 하의 0℃에서 교반시켰다. 이렇게 얻은 혼합물에, 5N 수산화나트륨 0.5ml(2.50 밀리몰)를 더 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반시키고, 묽은 염산에 부었다. 계속하여, 탄산수소나트륨 수용액을 상기 반응 혼합물에 그의 pH 범위가 4-5로 조정될 때까지 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 이렇게 얻은 추출물 층을 염화나트륨의 포화 수용액에서 2회 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 농축물을 무수 톨루엔 10.0ml 중에 용해시키고 아르곤 가스의 분위기 하에서 4시간 동안 환류시켰다. 이렇게 얻은 반응 혼합물을 더 농축시키고, 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시키고, 헥산 및 에틸 아세테이트의 1 : 1 혼합 용매로 용출시켜서, 트랜스-(±)-6-[5-벤질아미노-2,3-디히드로-2,2,4-트리메틸-6-(프로판-2-일)벤조[b]푸란-7-일]에틸-4-히드록시테트라히드로피란-2-온 (제43번 화합물) 450mg을 78.8%의 수율로 얻었다.
융점(℃) : 161.5-163.0(무색 컬럼, 헥산 및 에틸 아세테이트로 재결정화시킴)
1HNMR(300MHz, CDCl3) : δ 1.37(d, J=7.3Hz 3H), 1.38(d, J=7.3Hz, 3H), 1.44(s, 3H), 1.45(s, 3H) 1.74-2.10(m, 4H), 2.19(S, 3H), 2.63(미세한 커플링을 갖는 dd, J=17.5, 1H), 2.78(dd, J=17.5 및 5.1Hz, 1H), 2.60-3.00(m, 2H), 2.92(s, 2H), 3.95(넓은 s, 2H), 4.36-4.48(m, 1H), 4.68-4.86(m, 1H) 7.28-7.51(m, 5H)ppm
IR(KBr) : 3548, 2972, 2928, 1718 cm-1
질량(m/z, %) : 451(M+, 58), 433(49), 361(21), 230(100), 91(74)
[실시예 29]
실시예 24에서 합성한 제39번 화합물 143mg(0.364 밀리몰), 탄산칼륨 115mg(0.832 밀리몰) 및 요오드화메틸 0.10ml(1.61 밀리몰)을 DMF 2.0ml에 첨가한 후 실온에서 30분 동안 아르곤 가스의 분위기 하에서 교반시켰다. 이렇게 얻은 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이렇게 얻은 추출물 층을 염화나트륨의 포화 수용액에서 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다. 농축물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시키고, 헥산 및 에틸 아세테이트의 1 : 1 혼합 용매로 용출시켜, 7-[2,3-디히드로-2,2,4-트리메틸-5-메틸아미노-6-(프로판-2-일)벤조[b]푸란-7-일]-3,5-디히드록시헵탄산 메틸 (제44번 화합물) 61mg을 41.2%의 수율로 얻었다.
융점(℃) : 79.5-81.0(무색 침상물, 헥산 및 에틸 아세테이트로 재결정화시킴)
1HNMR(300MHz, CDCl3) : δ 1.34(d=7.3Hz, 6H), 1.47(s, 3H), 1.49(s, 3H), 1.40-1.78(m, 4H), 2.16(s, 3H), 2.39(dd, J=15.5 및 5.4Hz, 1H), 2.52(dd, J=15.5 및 7.5Hz, 1H), 2.67(s, 3H), 2.60-2.86(m, 2H), 2.95(s, 2H), 3.20-3.50(m, 1H), 3.68(s, 3H), 3.58-3.82(m, 1H), 4.16-4.30(m, 1H), 4.30-4.62(m, 2H)ppm
IR(KBr) : 3440, 2932, 1747cm-1
질량(m/z, %) : 407(M+, 100), 375(25), 357(14)
[실시예 30 ]
실시예 29에서 합성한 제44번 화합물 105mg(0.258 밀리몰)을 메탄올 2.0ml에 첨가한 후, 0℃에서 아르곤 가스의 분위기 하에서 교반시켰다. 이렇게 얻은 화합물 5N 수산화나트륨 0.15ml(0.750 밀리몰)을 더 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 40분 동안 교반시키고 묽은 염산을 부었다. 계속하여 탄산수소나트륨 수용액을 상기 반응 혼합물에 그의 pH가 4-5로 조정될 때까지 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이렇게 얻은 추출물 층을 염화나트륨의 포화 수용액으로 2회 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다. 농축물을 무수 톨루엔 3.0ml 중에 용해시키고 아르곤 가스의 분위기 하에서 5시간 30분 동안 환류시켰다. 이렇게 얻은 반응 혼합물을 더 농축시키고 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시키고, 헥산 및 에틸 아세테이트의 1 : 1 혼합 용매로 용출시켜, 트랜스-(±)-6-[2,3-디히드로-2,2,4-트리메틸-5-메틸아미노-6-(프로판-2-일)벤조[b]푸란-7-일]에틸-4-히드록시테트라히드로푸란-2-온 (제45번 화합물) 78mg을 무색 무정형 고상물로서 80.6%의 수율로 얻었다.
1HNMR(300MHz, CDCl3) : δ 1.35(d, J=7.3Hz, 3H), 1.36(d, J=7.3Hz, 3H), 1.43(s, 3H), 1.44(s, 3H), 1.74-2.10(m, 4H), 2.15(s, 3H), 2.56-2.94(m, 4H), 2.65(s, 3H), 2.90(s, 2H), 3.25-3.75(m, 1H), 4.36-4.44(m, 1H), 4.66-4.84(m, 1H)ppm
IR(KBr) : 3464, 2970, 2934, 1728, 1596cm-1
질량(m/z, %) : 375(M+, 100), 357(15), 231(23), 230(28)
[참고예 9]
참고예 2에서 합성한 제3번 화합물 5.36mg(22.9 밀리몰)을 아세트산 25ml중에 용해시키고 아세트산 중의 2M 질산 17.2ml(34.4 밀리몰)을 10℃에서 아르곤 가스의 분위기 하에서 20분에 걸쳐 적가하였다. 이렇게 얻은 혼합물을 1시간 30분 동안 교반시키고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이렇게 얻은 추출물 층을 탄산수소 나트륨의 포화 수용액, 0.5N 수산화나트륨, 물 및 염화나트륨의 포화 수용액으로 연속적으로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다. 농축물을 메탄올 40ml중에 용해시켰다. 5N 수산화나트륨 20ml를 첨가한 후, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안, 실온에서 1일 동안 교반시켰다. 얻은 반응 혼합물을 1N 염산에 붓고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 이렇게 얻은 추출물 층을 물 및 염화나트륨의 포화 수용액으로 연속적으로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다. 농축물을 실리카켈 컬럼 상에서 크로마토그래피시키고, 에틸 아세테이트 및 헥산 1 : 1 혼합 용매로 용출시켜 3-[2,3-디히드로-2,2,4,6-테트라메틸-5-니트로벤조[b]푸란-7-일]프로판올 (제46번 화합물) 3.42g을 황색 유상물로서 53.5%의 수율로 얻었다.
1HNMR(300MHz, CDCl3) : δ 1.50(s, 6H), 1.70-1.80(m, 2H), 2.13(s, 3H), 2.19(s, 3H), 2.70(t, J=7.0Hz, 2H), 2.97(s, 2H), 3.53(t, J=6.0Hz, 2H)ppm
IR(액상 필름) : 3396, 2972, 2936cm-1
질량(m/z, %) : 297(M+, 100), 262(63), 234(62), 216(67), 173(38), 128(54), 115(60), 91(66), 77(39)
[참고예 10]
참고예 9에서 합성한 제46번 화합물 1.88g(6.75 밀리몰)을 메탄올 25ml 및 몰 12.5ml를 함유하는 혼합 용매중에 용해시켰다. 10%pb/C 90mg을 상기 용액에 첨가하였다. 이어서, 수소화 붕소 나트륨 510mg(13.5 밀리몰)을 실온에서 10분에 걸쳐 아르곤 가스의 분위기 하에서 상기 얻은 화합물에 첨가한 후, 3시간 30분 동안 교반시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가한 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 염화암모늄의 포화 수용액 중에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이렇게 얻은 추출물 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시키고, 에틸 아세테이트로 용출시켜 3-[5-아미노-2,3-디히드로-2,2,4,6-테트라메틸벤조[b]푸란-7-일]프로판올 (제47번 화합물) 1.36g을 80.9%의 수율로 얻었다.
융점(℃) : 102.0-103.0(무색 컬럼, 에틸 아세테이트 및 헥산으로 재결정화시킴)
1HNMR(300MHz, CDCl3) : δ 1.46(s, 6H), 1.67-1.79(m, 2H), 2.06(s, 3H), 2.10(s, 3H), 2.69-2.77(m, 2H), 2.96(s, 2H), 3.02-3.15(m, 1H), 3.20-3.38(m, 2H), 3.45-3.53(m, 2H)ppm
IR(KBr) : 3394, 3196, 2976, 2922, 2866, 1628cm-1
질량(m/z, %) : 24a(M+, 100), 204(19), 189(15), 174(7), 146(3), 130(2), 91(2)
[참고예 11]
참고예 10에서 합성한 제47번 화합물 1.00g(4.0 밀리몰)을 DMF 10ml중에 용해시켰다. 탄산칼륨 2.21g(16.0 밀리몰) 및 요오드화 메틸 1.0ml(16.0 밀리몰)을 상기 용액에 연속적으로 첨가한 후, 실온에서 아르곤 가스의 분위기 하에 철야 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 물에 붓고 헥산으로 추출하였다. 이렇게 얻은 추출물 층을 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다. 농축물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시키고, 에틸 아세테이트 및 헥산의 1 : 2 혼합 용매로 용출시켜, 3-[2,3-디히드로-2,2,4,6-테트라메틸-5-디메틸아미노벤조[b]푸란-7-일]프로판올 (제48번 화합물) 917g을 무색 유상물로서 82.8%의 수율로 얻었다.
1HNMR(300MHz, CDCl3) : δ 1.47(s, 6H), 1.70-1.80(m, 2H), 2.12(s, 3H), 2.19(s, 3H), 2.68(t, J=6.7Hz, 2H), 2.97(s, 6H), 2.87-2.94(m, 2H), 2.92(s, 2H), 3.46-3.55(m, 2H)ppm
IR(액상 필름) : 3460, 2972, 2928cm-1
질량(m/z, %) : 277(M+, 100), 262(11), 232(15), 218(13), 189(7), 147(5), 91(4)
[참고예 12]
참고예 11에서 합성한 제48번 화합물 861mg(3.11 밀리몰)을 디메틸 술폭시드 10ml 및 무수 THF 2.5ml를 함유하는 혼합 용매 중에 용해시켰다. 트리에틸아민 2.42ml(17.4 밀리몰) 및 삼산화황 피리딘 착물 2.21g(13.9 밀리몰)을 상기 혼합물에 연속적으로 첨가한 후, 실온에서 1시간 동안 아르곤 가스의 분위기 하에서 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물 0.5N 염산에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수층을 pH가 5-6이 되도록 중화시키고, 추가로 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이렇게 얻은 추출물 층의 혼합물을 물 및 염화나트륨의 포화 수용액으로 연속적으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 농축물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시키고, 에틸 아세테이트 및 헥산의 1 : 6 혼합 용매로 용출시켜, 3-[2,3-디히드로-2,2,4,6-테트라메틸-5-디메틸아미노벤조[b]푸란-7-일]프로판올 (제49번 화합물) 652mg을 무색 유상물로서 76.2%의 수율로 얻었다.
1HNMR(300MHz, CDCl3) : δ 1.43(s, 6H), 2.11(s, 3H), 2.19(s, 3H), 2.61(dd, J=7.8 및 1.8Hz, 1H), 2.78(s, 2H), 2.85-2.90(m, 2H), 2.88(s, 2H), 9.82(t, J=1.8Hz, 1H)ppm
IR(KBr) : 2972, 2928, 1728cm-1
질량(m/z, %) : 275(M+, 100), 260(13), 232(36), 219(13), 218(12), 188(9), 173(7), 91(7)
[참고예 13]
60% 수소화나트륨 129mg(3.22 밀리몰)을 0℃에서 아르곤 가스의 분위기 하에서 무수 THF 5ml중에 현탁시켰다. 에틸 아세토아세테이트 0.41ml(3.22 밀리몰)을 첨가한 후, 이렇게 얻은 혼합물을 40분 동안 교반시켰다. 이어서, 부틸 리튬의 15%의 헥산 용액 2.06ml(3.22 밀리몰)을 상기 혼합물에 추가로 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 30분 동안 교반시킨 후, -78℃까지 냉각시켰다. 무수 THF 3ml중의 참고예 12에서 합성한 제49번 화합물 590ml(2.15 밀리몰) 용액을 상기 반응 혼합물에 첨가한 후, 2시간 동안 교반시켰다. 상기 얻은 반응 혼합물을 염화암모늄의 포화 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이렇게 얻은 추출물 층을 물 및 염화나트륨의 포화 수용액으로 연속적으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다. 농축물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시키고, 에틸 아세테이트 및 헥산 1 : 3 혼합 용매로 용출시켜, 7-[2,3-디히드로-2,2,4,6-테트라메틸-5-디메틸-아미노벤조[b]푸란-7-일]-5-히드록시-3-옥소헵탄산 에틸 (제50번 화합물) 445mg을 연황색 유상물로서 51.1%의 수율로 얻었다.
1HNMR(300MHz, CDCl3) : δ 1.26(t, J=7.2Hz, 3H), 1.45(s, 3H), 1.46(s, 3H), 1.55-1.75(m, 2H), 2.11(s, 3H), 2.18(s, 3H), 2.50-2.80(m, 4H), 2.78(s, 3H), 2.79(s, 3H), 2.90(s, 2H), 3.50(s, 2H), 3.67(d, J=3.6Hz, 1H), 3.85-3.96(m, 1H), 4.17(q, J=7.2Hz, 1H)ppm
IR(액상 필름) : 3520, 2912, 2784, 1744cm-1
질량(m/z, %) : 405(M+, 100), 359(24), 275(34), 232(49), 217(21), 202(16), 188(17), 173(13), 159(12), 115(12), 43(21)
[실시예 31]
트리에틸보란의 1.0M THF 용액 1.49ml(1.49 밀리몰)을 피발산 10mg(0.1 밀리몰)에 첨가한 후, 실온에서 1시간 동안 아르곤 가스의 분위기 하에서 교반시켰다. 이어서, 무수 THF 4ml 중의 참고예 13에서 합성한 제50번 화합물 410ml(0.1 밀리몰)의 용액을 상기 혼합물에 첨가하였다. 이렇게 얻은 혼합물을 50분 동안 교반시키고, -78℃까지 냉각시켰다. 메탄올 1.5ml 및 수소화 붕소 나트륨 45mg(1.2 밀리몰)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 1시간 35분 동안 교반시키고, 혼합물을 0℃까지 승원시켰다. 30% 과산화수소용액 4ml를 첨가한 후, 반응 혼합물을 철야로 더 교반시키고, 염화암모늄의 포화 수용액을 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이렇게 얻은 추출물 층을 물, 티오황산나트륨의 포화 수용액, 물 및 염화나트륨의 포화 수용액으로 연속적으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 농축물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시키고, 에틸 아세테이트 및 헥산의 1 : 1 혼합 용매로 용출시켜, 7-[2,3-디히드로-2,2,4,6-테트라메틸-5-디메틸아미노벤조[b]푸란-7-일]-3,5-디히드록시헵탄산 에틸 (제51번 화합물) 241mg을 황색 유상물로서 59.8%의 수율로 얻었다.
1HNMR(300MHz, CDCl3) : δ 1.24(t, J=7.1Hz, 3H), 1.47(s, 3H), 1.49(s, 3H), 1.50-1.75(m, 4H), 2.12(s, 3H), 2.18(s, 3H), 2.37(dd, J=15.6 및 5.9Hz, 1H), 2.52(dd, J=15.6 및 7.2Hz, 1H), 2.54-2.63(m, 1H), 2.70-2.80(m, 1H), 2.78(s, 3H), 2.80(s, 3H), 2.93(s, 2H), 3.61-3.75(m, 1H), 4.13(q, J=7.1Hz, 2H), 4.15-4.28(s, 1H), 4.32(메시한 커플링을 갖는 s, 1H), 4.48(s, 1H)ppm
IR(액상 필름) : 3468, 2976, 2932, 2784, 1738cm-1
질량(m/z, %) : 407(M+, 100), 362(7), 335(4), 232(23), 217(9), 202(6), 188(7), 173(3), 117(3), 43(5)
[실시예 32]
실시예 31에서 합성한 제51번 화합물 233mg(0.572 밀리몰)을 메탄올 3ml중에 용해시켰다. 5N 수산화나트륨 0.34ml(1.7 밀리몰)을 상기 혼합물에 첨가하고 나서 실온에서 아르곤 가스의 분위기 하에 철야 교반시켰다. 이렇게 얻은 반응 혼합물을 염화암모늄의 포화 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이렇게 얻은 추출물 층을 물 및 염화나트륨의 포화 수용액으로 연속적으로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 농축물을 무수 톨루엔 5ml 중에 용해시키고, 아르곤 가스의 분위기 하에서 6시간 동안 환류시켰다. 이렇게 얻은 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시키고, 에틸 아세테이트로 용출시켜, 트랜스-(±)-6-[2,3-디히드로-2,2,4,6-테트라메틸-5-디메틸아미노벤조[b]푸란-7-일]에틸-4-디히드록시테트라히드로피란-2-온 (제52번 화합물) 43mg을 연황색 유상물로서 20.8%의 수율로 얻었다.
1HNMR(300MHz, CDCl3) : δ 1.43(s, 3H), 1.44(s, 3H), 1.70-1.98(m, 4H), 1.99-2.07(m, 1H), 2.11(s, 3H), 2.20(s, 3H), 2.56-2.80(m, 4H), 2.78(s, 6H), 2.88(s, 2H), 4.35-4.44(m, 1H), 4.65-4.76(m, 1H)ppm
IR(액상 필름) : 3456, 2928, 2784, 1730cm-1
질량(m/z, %) : 361(M+, 100), 343(18), 232(19), 216(15), 202(9), 188(9), 173(7), 91(6), 43(7)
[참고예 14]
참고예 10에서 합성한 제47번 화합물 1.36g(5.46 밀리몰)을 에탄올 10ml중에 용해시키고, 여기에 벤질알데히드 1.39ml(13.7 밀리몰)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 아르곤 가스의 분위기 하에 철야 교반시키고, 농추기키고, 메탄올 7ml 및 염화메틸렌 15ml의 혼합 용매 중에 용해시켰다. 이어서, 수소화붕소나트륨 619mg(16.4 밀리몰)을 0℃에서 아르곤 가스의 분위기 하에서 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 실온까지 승온시키고, 1시간 30분 동안 교반시켰다. 소량의 아세톤을 첨가한 후, 반응 혼합물을 교반시켜 과량의 NaBH4를 급냉시키고, 염화암모늄의 포화 수용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이렇게 얻은 추출물 층을 물 및 염화나트륨의 포화 수용액으로 연속적으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다. 농축물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시키고, 에틸 아세테이트 및 헥산의 1 : 2의 혼합 용매로 용출시켜, 3-[5-벤질아미-2,3-디히드로-2,2,4,6-테트라메틸벤조[b]푸란-7-일]프로판올 (제53번 화합물) 1.27g을 79.a%의 수율로 얻었다.
융점(℃) : 38.0-39.0(무색침상물, 에틸 아세테이트 및 헥산으로 부터 재결정화시킴)
1HNMR(300MHz, CDCl3) : δ 1.49(s, 6H), 1.70-1.80(m, 2H), 2.15(s, 3H), 2.23(s, 3H), 2.68-2.76(m, 2H), 2.88-3.03(m, 1H), 2.96(s, 2H), 3.46-3.54(m, 2H), 3.94(s, 2H), 7.27-7.44(m, 5H)ppm
IR(KBr) : 3460, 2936 cm-1
질량(m/z, %) : 339(M+, 30), 248(40), 233(40), 204(37), 189(27), 174(22), 91(100)
[참고예 15]
참고예 14에서 합성한 제53번 화합물 1.27g(3.75 밀리몰)을 DMF 20ml중에 용해시켰다. 이 용액에, 탄산칼륨 2.59g(18.8 밀리몰)을 첨가하였다. 이어서, 요오드화 메틸 1.40ml(22.5 밀리몰)을 첨가하면서 반응 혼합물을 실온에서 아르곤 가스의 분위기 하에 철야 교반시킨 후, 물에 붓고, 헥산으로 추출하였다. 이렇게 얻은 추출물 층을 물 및 염화나트륨의 포화 수용액으로 연속적으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 농축물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시키고, 에틸 아세테이트 및 헥산의 1 : 6의 혼합 용매에 이어 에틸 아세테이트 및 헥산의 1 : 3 혼합 용매로 용출시켜, 3-[5-(N-벤질-N-메틸아미노)-2,3-디히드로-2,2,4,6-테트라메틸벤조[b]푸란-7-일]프로판올 (제54번 화합물) 1.10g을 무색 유상물로서 68.4%의 수율로 얻었다.
1HNMR(300MHz, CDCl3) : δ 1.49(s, 3H), 1.49(s, 3H), 1.67-1.83(m, 2H), 2.20(s, 3H), 2.27(s, 3H), 2.66(s, 3H), 2.71(t, J=6.7Hz, 2H), 2.90(t, J=7.0Hz 1H), 2.94(s, 2H), 3.44-3.58(m, 2H), 4.14(s, 2H), 7.20-7.43(m, 5H)ppm
IR(액상 필름) : 3464, 2972, 2932, 1592 cm-1
질량(m/z, %) : 353(M+, 81), 262(100), 218(42), 91(44)
[참고예 16]
참고예 15에서 합성한 제54번 화합물 962mg(2.73 밀리몰)을 디메틸 술폭시드 10.0ml에 첨가하고 나서, 실온에서 아르곤 가스의 분위기 하에서 교반시켰다. 이 혼합물에, 트리에틸아민 1.33ml(9.54 밀리몰), 무수 THF 3.0ml 및 삼산화황피리딘 착물 1.30g(8.17 밀리몰)을 연속적으로 첨가하였다. 이 혼합물을 20분 동안 교반시키고, 묽은 염산에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이렇게 얻은 추출물 층을 염화나트륨의 포화 수용액으로 3회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 농축물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시키고, 헥산 및 에틸 아세테이트의 15 : 1 혼합 용매로 용출시켜, 3-[5-(N-벤질-N-메틸아미노)-2,3-디히드로-2,2,4,6-테트라메틸벤조[b]푸란-7-일]프로판올 (제55번 화합물) 800mg을 무색 무정형 고상물로서 83.6%의 수율로 얻었다.
1HNMR(300MHz, CDCl3) : δ 1.45(s, 6H), 2.19(s, 3H), 2.27(s, 3H), 2.57-2.67(m, 2H), 2.65(s, 3H), 2.84-2.94(m, 2H), 2.90(s, 2H), 4.13(s, 2H), 7.20-7.42(m, 5H), 9.82(t, J=1.8Hz, 1H)ppm
IR(KBr) : 3488, 2972, 1726, 1592 cm-1
질량(m/z, %) : 351(M+, 70), 260(100), 218(38), 91(42)
[참고예 17]
60% 수소화나트륨 128mg(3.20 밀리몰)을 무수 THF 5.0ml중에 현탁시켰다. 이 현탁액에 에틸 아세토아세테이트 0.41ml(3.2 밀리몰)을 실온에서 아르곤 가스의 기류 하에서 첨가한 후 20분 동안 교반하였다. 이렇게 얻은 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 부틸리튬의 15% 헥산 용액 2.0ml(3.13 밀리몰)을 첨가하였다. 또한, 이 혼합물을 25분 동안 교반시킨 후 -78℃까지 냉각하였다. 참고예 16에서 합성한 제55번 화합물 728mg(2.07 밀리몰)을 무수 THF 12.0ml에 용해시켰다. 이 용액을 상기 얻은 혼합물에 20분에 걸쳐 첨가하였다. 이렇게 얻은 반응 혼합물을 1시간 더 교반한 후 염화나트륨의 포화 수용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이렇게 얻은 추출물 층을 염화나트륨의 포화 수용액으로 3회 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 농축하였다. 농축물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시키고, 헥산 및 에틸 아세테이트의 4 : 1의 혼합 용매로 용출시켜, 7-[5-(N-벤질-N-메틸아미노)-2,3-디히드로-2,2,4,6-테트라메틸벤조[b]푸란-7-일]-5-히드록시-3-옥소헵탄산 에틸 (제56번 화합물) 738mg을 무색 유상물로서 74.0%의 수율로 얻었다.
1HNMR(300MHz, CDCl3) : δ 1.26(t, J=7.2Hz, 3H), 1.47(s, 6H), 1.50-1.75(m, 2H), 2.19(미세한 커플링을 갖는 s, 3H), 2.26(s, 3H), 2.50-2.84(m, 4H), 2.66(d, J=2.1Hz, 3H), 2.93(s, 2H), 3.50(s, 2H), 3.66(t, J=3.9Hz, 1H), 3.50(s, 2H), 2.66(t, J=3.9Hz, 1H), 3.83-3.98(m, 1H), 4.13(d, J=5.7Hz, 2H), 4.17(q, J=7.2Hz, 2H), 7.20-7.42(m, 5H)ppm
IR(액상 필름) : 3524, 2976, 2932, 1742, 1716, 1648 cm-1
질량(m/z, %) : 481(100, M+), 390(24), 260(23), 218(38), 216(52), 91(53)
[실시예 33]
피살산 10mg(0.098 밀리몰)을 실온에서 아르곤 가스의 분위기 하의 트리에틸보란의 1.0M THF 용액 2.20ml(2.20 밀리몰)에 첨가한 후 1시간 20분 동안 교반하였다. 참고예 17에서 합성한 제56번 화합물 721mg(1.50 밀리몰)을 무수 THF 10.0ml에 용해시켰다. 이 용액을 상기 얻은 혼합물에 첨가하고 1시간 20분 동안 교반시킨 후 -78℃까지 냉각하였다. 이어서 메탄올 2.0ml 및 수소화 붕소나트륨 62mg(1.64 밀리몰)을 계속해서 상기 혼합물에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 1시간 30분 동안 교반시킨 후 이를 0℃의 30% 과산화수소 수용액 10.0g에 서서히 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 2시간 더 교반시킨 후 물에 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 이렇게 얻은 추출물 층을 염화나트륨의 포화 수용액, 티오황산 나트륨 수용액 및 염화나트륨의 포화 수용액으로 연속해서 3회 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축시켰다. 이 농축물에 메탄올 7.0ml을 첨가하고 아르곤 가스의 분위기 하의 실온에서 교반하였다. 여기서 5N 수산화나트륨 0.60ml(3.00 밀리몰)을 첨가한 후, 이렇게 얻은 혼합물을 45분 동안 더 교반하고 묽은 염산에 부었다. 이어서, 상기 혼합물의 pH 범위가 4-5가 될 때까지 탄산수소 나트륨 수용액을 상기 혼합물에 첨가하고 이 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 이렇게 얻은 추출물 층을 염화나트륨의 포화 수용액으로 2회 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 농축시켰다. 농축물을 무수 톨루엔 5.0ml에 용해시키고 아르곤 가스의 분위기 하에서 3시간 15분 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 더 농축시킨 후, 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시키고 헥산 및 에틸 아세테이트의 1 : 1 혼합 용매로 용출시켜 트랜스-(±)-6-[5-(N-벤질-N-메틸아미노)-2,3-디히드로-2,2,4,6-테트라메틸벤조[b]푸란-7-일]에틸-4-히드록시테트라히드로피란-2-온 (제57번 화합물) 505mg을 무색 유상물로서 77.1%의 수율로 얻었다.
1HNMR(300MHz, CDCl3) : δ 1.45(s, 6H), 1.60-2.10(m, 4H), 2.19(s, 3H), 2.29(s, 3H), 2.56-2.84(m, 4H), 2.65(s, 3H), 2.90(s, 2H), 4.13(s, 2H), 4.33-4.46(m, 1H), 4.64-4.78(m, 1H), 7.20-7.47(m, 5H)ppm
IR(액상 필름) : 3450, 2970, 2930, 1723, 1709, 1590 cm-1
질량(m/z, %) : 407(M+, 100), 419(37), 346(33), 216(87), 91(56)
[참고예 18 ]
참고예 6에서 합성한 제31번 화합물 3.00g(11.5 밀리몰)을 아세트산 30.0ml에 첨가하였다. 아르곤 가스의 분위기 하에서, 아세트산 중의 2M질산 12.0ml(24.0 밀리몰)을 13-14℃의 수조 상의 상기 혼합물 중에 더 첨가한 후 1시간 20분 동안 교반하였다. 이렇게 얻은 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이 추출물 층을 0.5N 수산화나트륨 및 염화나트륨의 포화 수용액으로 연속해서 2회 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다. 이 농축물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시키고, 핵산 및 에틸아세테이트의 4 : 1 혼합 용매로 용출시켜 3-[2,3-디히드로-2,2,4-트리메틸-5-니트로-6-(프로판-2-일)벤조[b]푸란-7-일]프로판올(제58번 화합물) 2.21g을 62.9％의 수율로 얻었다.
융점(℃) : 75.0-76.0(황색 침상물,헥산 및 에틸아세테이트로 재결정화시킴)
1HNMR(300MHz, CDCl3) : δ 1.30(d, J=7.2Hz, 6H), 1.50(s, 6H), 1.72-1.84(m, 2H), 2.07(s, 3H), 2.10-2.25(m, 1H), 2.73(t, J=7.3Hz, 2H), 2.95(s, 2H), 3.05-3.25(m, 1H), 3.53-3.68(m, 2H)ppm
IR(액상 필름) : 3328, 2976, 2936, 1590, 1520cm-1
질량(m/z, %) : 307(M+, 100), 290(75), 264(32), 262(25)
[참고예 19]
참고예 18에서 합성한 제58번 화합물 2.41g(7.85 밀리몰) 및 10% pd/C 630mg을 메탄올 36.0ml 및 물 18.0ml를 함유하는 혼합 용매에 첨가한 후 이를 물로 냉각시키면서 아르곤 가스의 분위기 하에서 교반하였다. 이렇게 얻은 혼합물에 수소화 붕소 나트륨 640mg(16.9 밀리몰)을 4회로 나누어 20분에 걸쳐서 첨가한 후 30분 동안 교반하였다. 여기서 에틸아세테이트를 첨가한 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 이렇게 얻은 여액을 분액깔대기에 옮긴 후, 수층의 pH가 산성이 되도록 IN 염산을 첨가하였다. 탄산 수소 나트륨 수용액을 상기 수층의 pH가 8-9가 될 때까지 첨가한 후 유기층을 분리하였다. 이렇게 얻은 유기층을 염화나트륨의 포화 수용액으로 2회 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축하였다. 이 농축물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시키고, 헥산 및 에틸 아세테이트의 4 : 1 혼합 용매로 용출시켜, 3-[5-아미노-2,3-디히드로-2,2,4-트리메틸-6-(프로판-2-일)벤조[b]푸란-7-일]프로판올(제59번 화합물) 2.00g을 92.0%의 수율로 얻었다.
융점(℃) : 67.5-68.0(무색 컬럼, 헥산 및 에틸아세테이트로 재결정화시킴)
1HNMR(300MHz, CDCl3) : δ 1.38(d, J=7.3Hz, 6H), 1.46(s, 6H), 1.66-1.80(m, 2H), 2.04(s, 3H), 2.72(t, J=6.6Hz, 2H), 2.96(s, 2H), 3.08-3.28(m, 1H), 3.30-3.35(m, 4H)ppm
IR(KBr) : 3508, 3424, 3332, 2972, 2936, 1632cm-1
질량(m/z, %) : 227(M+, 100), 232(9), 218(16)
[참고예 20]
참고예 19에서 합성한 제59번 화합물 546mg(1.97 밀리몰), 탄산칼륨 600mg(4.34 밀리몰) 및 요오드화 메틸 0.40ml(6.43 밀리몰)을 DMF 6.0ml에 첨가하고 실온에서 아르곤 가스의 분위기 하에서 3시간 동안 교반시켰다.
상기에서 얻은 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이렇게 얻은 추출물 층을 염화나트륨의 포화 수용액으로 2회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축하였다. 이 농축물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시키고, 헥산 및 에틸 아세테이트의 4 : 1 혼합 용매로 용출시켜, 3-[2,3-디히드로-2,2,4-트리메틸-5-디메틸아미노-6-(프로판-2-일)벤조[b]푸란-7-일]프로판올(제60번 화합물)530mg을 88.2%의 수율로 얻었다.
융점(℃) : 79.5-81.0(무색 컬럼, 헥산 및 에틸아세테이트로 재결정화시킴)
1HNMR(300MHz, CDCl3) : δ 1.31(d, J=7.1Hz, 6H), 1.47(s, 6H), 1.66-1.84(m, 2H), 2.12(s, 3H), 2.70(t, J=6.8Hz, 2H), 2.76(s, 6H), 2.90(s, 2H), 3.04-3.36(m, 1H), 3.42-3.64(m, 2H)ppm
IR(액상 필름) : 3372, 2968, 2924, 2876, 1590cm-1
질량(m/z, %) : 305(M+, 100), 290(33), 275(25), 262(30), 261(32)
[참고예 21]
참고예 20에서 합성한 제60번 화합물 500mg(1.64 밀리몰)을 디메틸술폭시드 6.0ml에 첨가하고 아르곤 가스의 분위기 하의 실온에서 교반시켰다. 이 혼합물에 트리에틸아민 0.95ml(6.82 밀리몰), 무수 THF 2.0ml 및 삼산화황 피리딘착물 930mg(5.84 밀리몰)을 연속해서 첨가하여 20분 동안 교반시켰다.
상기 반응 혼합물을 묽은 염산에 붓고 헥산으로 추출하였다. 이렇게 얻은 추출물 층을 염화나트륨의 포화 수용액으로 3회 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축시켰다. 이 농축물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시키고, 헥산 및 에틸아세테이트의 10 : 1 혼합 용매로 용출시켜, 3-[2,3-디히드로-2,2,4-트리메틸-5-디메틸아미노-6-(프로판-2-일)벤조[b]푸란-7-일]프로판올 (제61번 화합물) 415mg을 무색 무정형의 고상물로서 83.5%의 수율로 얻었다.
1HNMR(300MHz, CDCl3) : δ 1.31(d, J=7.2Hz, 6H), 1.43(s, 6H), 2.11(s, 3H), 2.59-2.73(m, 2H), 2.77(s, 6H), 2.87(s, 2H), 2.89-2.99(m, 2H), 3.25-3.65(m, 1H), 9.84(넓은 s, 1H)ppm
IR(KBr) : 2968, 2908, 1724, 1590cm-1
질량(m/z, %) : 303(M+, 100), 274(29), 260(26)
[참고예 22]
60% 수소화 나트륨 92mg(2.30 밀리몰)을 무수 THF 3.0ml에 현탁시켰다. 이 현탁액에 에틸 아세트아세테이트 0.29ml(2.28 밀리몰)을 아르곤 가스의 분위기 하의 0℃에서 첨가한 후 20분 동안 교반하였다. 부틸리튬의 15%의 헥산 용액 1.45ml(2.27 밀리몰)을 첨가한 후, 이렇게 얻은 혼합물을 25분 동안 교반시켜 -78℃까지 냉각하였다. 첨고예 21에서 합성한 제61번 화합물 381mg(1.26 밀리몰)을 무수 THF 3.0ml중에 용해시켰다. 이 용액을 상기 혼합물에 10분 동안에 걸쳐서 첨가한 다음 35분 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 이 반응 혼합물을 염화나트륨의 포화 수용액에 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 이렇게 얻은 추출물 층을 염화나트륨의 포화 수용액으로 3회 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축하였다. 농축물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시키고, 헥산 및 에틸 아세테이트의 5 : 1 혼합 용매로 용출시켜 7-[2,3-디히드로-2,2,4-트리메틸-5-디메틸아미노-6-(프로판-2-일)벤조[b]푸란-7-일]-5-히드록시-2-옥소헵탄산 에틸 (제62번 화합물) 412mg을 무색 유상물로서 75.7%의 수율로 얻었다.
1HNMR(300MHz, CDCl3) : δ 1.26(t, J=7.2Hz, 3H), 1.32(넓은 d, J=6.9Hz, 6H) 1.46(s, 6H), 1.56-1.76(m, 2H), 2.11(s, 3H), 2.50-2.84(m, 11H), 2.89(s, 2H), 3.50(s, 2H), 3.84-4.05(m, 1H), 4.18(q. J=7.2Hz, 2H)ppm
IR(액상 필름) : 3536, 2972, 2928, 1748, 1718, 1648cm-1
질량(m/z, %) : 433(M+, 100), 387(20)
[실시예 34]
피발산 5mg(0.05 밀리몰)을 아르곤 가스의 분위기 하의 실온에서 트리에틸보란의 1.0M THF용액 1.35ml(1.35 밀리몰)에 첨가한 후 1시간 30분 동안 교반하였다. 참고예 22에서 합성한 제62번 화합물 396mg(0.91 밀리몰)을 무수 THF 4.0ml에 용해시켰다. 이 용액을 상기에서 얻은 혼합물에 첨가하여 1시간 20분 동안 교반시킨 후 -78℃까지 냉각하였다. 메탄올 1.0ml 및 수소화 붕소 나트륨 43mg(1.14 밀리몰)을 계속해서 상기 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 더 교반시킨 후 0℃의 30% 과산화수소 수용액 6.0g에 서서히 첨가하여 3시간 동안 교반시켰다.
상기 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 이렇게 얻은 추출물 층을 염화나트륨의 포화 수용액, 티오황산 나트륨 수용액 및 염화나트륨의 포화 수용액으로 연속해서 3회 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조한 후 농축시켰다. 이어서, 이 농축물에 메탄올 3.0ml를 첨가하고 아르곤 가스의 분위기 하의 실온에서 교반하였다. 여기에 5N 수산화나트륨 0.40ml(2.00 밀리몰)을 첨가한 후 이 혼합물을 25분 동안 더 교반하고 묽은 염산에 부었다. 이어서, 상기 혼합물의 pH 범위가 4-5가 될 때까지 탄산 수소 나트륨 수용액을 상기 혼합물에 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 이렇게 얻은 추출물 층을 염화나트륨의 포화 수용액으로 2회 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축하였다. 농축물을 무수 톨루엔 5.0ml에 용해시키고 아르곤 가스의 분위기 하에서 6시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 농축시키고 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시키고, 헥산 및 에틸 아세테이트의 1 : 1 혼합 용매로 용출시켜, 트랜스-(±)-6-[2,3-디히드로-2,2,4-트리메틸-5-디메틸아미노-6-(프로판-2-일)벤조[b]푸란-7-일]에틸-4-히드록시테트라히드로피란-2-온(제63번 화합물) 230mg을 64.7%의 수율로 얻었다.
융점(℃) : 136.0-137.5(무색 미립자, 헥산 및 에틸아세테이트로 재결정화시킴)
1HNMR(300MHz, CDCl3) : δ 1.32(d, J=7.2Hz, 3H), 1.33(d, J=7.2Hz, 3H), 1.43(s, 3H), 1.44(s, 3H), 1.70-2.15(m, 4H), 2.11(s, 3H), 2.57-2.90(m, 4H), 2.77(s, 6H), 2.87(s, 2H), 3.20-3.80(m, 1H), 4.35-4.46(m, 1H), 4.67-4.84(m, 1H)ppm
IR(KBr) : 3463, 2968, 2932, 1714, 1590cm-1
질량(m/z, %) : 389(M+, 100), 371(26)
[참고예 23]
참고예 19에서 합성한 제59번 화합물 1.16g(4.19 밀리몰) 및 벤즈알데히드 0.60ml(5.90 밀리몰)을 에탄올 10.0ml에 첨가하였다. 이렇게 얻은 혼합물을 아르곤 가스의 분위기 하의 실온에서 35분 동안 교반하였다. 여기에 벤즈알데히드 0.10ml(0.984 밀리몰)을 첨가한 후 반응 혼합물을 1시간 동안 더 교반하였다. 수소화 붕소 나트륨 350mg(9.25 밀리몰) 및 메탄올 1.0ml을 첨가한 후, 2시간 30분 동안 교반한 다음 1N 염산에 부었다. 이어서, 상기 반응 혼합물의 pH가 8-9가 되도록 탄산 수소 나트륨 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 이렇게 얻은 추출물 증을 염화 나트륨의 포화 수용액으로 2회 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조시키고 농축하였다. 이 농축물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시키고, 헥산 및 염화 메틸렌의 5 : 1 혼합 용매로 용출시켜 3-[5-벤질아미노-2,3-디히드로-2,2,4-트리메틸-6-(프로판-2-일)벤조[b]푸란-7-일]프로판올 1.47g을 95.8%의 수율로 얻었다.
3-[5-벤질아미노-2,3-디히드로-2,2,4-트리메틸-6-(프로판-2-일)벤조[b]푸란-7-일]프로판올 674mg(1.84 밀리몰), 탄산칼륨 522mg(3.78 밀리몰) 및 요오드화 메틸 0.35ml(5.62 밀리몰)을 DMF 5.0ml에 첨가한 후 아르곤 가스의 분위기 하의 실온에서 11시간 30분 동안 교반하였다. 요오드화 메틸 0.35ml(5.62 밀리몰)을 첨가한 후 이 반응 혼합물을 19시간 30분 동안 더 교반한 후 염화나트륨의 포화 수용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이렇게 얻은 추출물 층을 염화나트륨의 포화 수용액으로 3회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축하였다. 이 농축물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시키고, 헥산 및 에틸아세테이트의 2 : 1 혼합 용매로 용출시켜 3-[5-(N-벤질-n-메틸아미노)-2,3-디히드로-2,2,4-트리메틸-6-(프로판-2-일)벤조[b]푸란-7-일]프로판올 (제64번 화합물) 477mg을 무색 유상물로서 68.2%의 수율로 얻었다.
1HNMR(300MHz, CDCl3) : δ 1.33(d, J=7.3Hz, 3H), 1.30-1.48(m, 3H), 1.48(s, 6H), 1.74-1.92(m, 2H), 2.20(s, 3H), 2.66(s, 3H), 2.76(t, J=7.4Hz, 2H), 2.92(s, 2H), 3.54-3.76(m, 2H), 3.82-4.34(m, 3H), 7.22-7.46(m, 5H)ppm
[참고예 24]
참고예 23에서 합성한 제64번 화합물 472mg(1.24 밀리몰)을 디메틸 술폭시드 6.0ml에 첨가한 후 아르곤 가스의 분위기 하의 실온에서 교반시켰다. 이렇게 얻은 혼합물에 트리에틸아민 0.60ml(4.30 밀리몰), 무수 THF 2.0ml 및 삼산화황 피리딘 착물 595mg(3.74 밀리몰)을 연속해서 첨가하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 교반하고 묽은 염산에 부은 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 이렇게 얻은 추출물 층을 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조시키고 농축하였다. 농축물을 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그리시키고, 헥산 및 에틸 아세테이트의 15 : 1 혼합 용매로 용출시켜 3-[2,3-디히드로-5-(N-벤질-N-메틸아미노)-2,2,4-트리메틸-6-(프로판-2-일)벤조[b]푸란-7-일]프로판올 (제65번 화합물) 378mg을 무색 무정형의 고상물로서 80.3%의 수율로 얻었다.
1HNMR(300MHz, CDCl3) : δ 1.31(d, J=7.3Hz, 3H), 1.32(넓은 d, J=7.3Hz, 3H), 1.45(s, 6H), 2.20(s, 3H), 2.65(s, 3H), 2.68-2.80(m, 2H), 2.90(s, 2H), 2.94-3.04(m, 2H), 3.86-4.26(m, 3H), 7.21-7.41(m, 5H), 9.88(넓은 s, 1H)ppm
IR(KBr) : 2968, 2932, 1722, 1588cm-1
질량(m/z, %) : 379(M+, 100), 288(95), 273(59), 91(28)
[참고예 25]
60% 수소화 나트륨 58mg(1.45 밀리몰)을 무수 THF 2.5ml 중에 현탁시켰다. 이렇게 얻은 현탁액에 에틸 아세토아세테이트 0.185ml(1.45 밀리몰)를 실온에서 아르곤 가스의 기류 하에 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 20분 동안 교반시키고, 0℃까지 냉각시켰다. 부틸리튬의 15% 헥산 용액 0.93ml(1.45 밀리몰)를 첨가한 후에, 이 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 -78℃까지 더 냉각시키고, 여기에 무수 THF 4.0ml 중의 참고예 24에서 합성한 제65번 화합물의 용액 369mg(0.97 밀리몰)을 10분에 걸쳐서 첨가한 후 1시간 동안 교반하였다.
이렇게 얻은 반응 혼합물을 염화나트륨의 포화 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이렇게 얻은 추출물 층을 염화나트륨의 포화 수용액으로 3회 세척하고, 황산 마그네슘을 사용하여 건조시키고, 농축시켰다. 이 농축물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시키고, 헥산 및 에틸 아세테이트의 5 : 1 혼합 용매로 용출시켜 7-[2,3-디히드로-5-(N-벤질-N-메틸아미노)-2,2,4-트리메틸-6-(프로판-2-일)벤조[b]푸란-7-일]-5-히드록시-3-옥소헵탄산 에틸 395mg을 무색 유상물로서 79.7%의 수율로 얻었다.
1HNMR(300MHz, CDCl3) : δ 1.20-1.43(m, 9H), 1.47(s, 6H), 1.65-1.80(m, 2H), 2.20(s, 3H), 2.75-2.96(m, 4H), 2.66(s, 3H), 2.91(s, 2H), 3.15-3.38(m, 1H), 3.51(s, 2H), 3.85-4.30(m, 3H), 4.19(q, J=7.2Hz), 7.20-7.45(m, 5H)ppm
IR(액상 필름) : 3492, 2972, 2932, 1746, 1714, 1650cm-1
질량(m/z, %) : 509(M+, 185), 418(28), 379(45), 288(68), 273(61), 245(28), 244(75), 230(34), 229(39), 228(36), 214(35), 91(100)
[실시예 35]
피발산 5mg(0.049 밀리몰)을 실온에서 아르곤 가스의 분위기 하에서 트리에틸보란의 1.0M THF 용액 1.10ml(1.10 밀리몰)에 첨가하고, 이어서, 1시간 20분 동안 교반하였다. 무수 THF 5.0ml 중의 참고예 25에서 합성한 제66번 화합물의 용액 380mg(0.747 밀리몰)을 첨가한 후, 이 반응 혼합물을 1시간 30분 동안 교반하고, -78℃까지 냉각시켰다. 이 반응 혼합물에 메탄올 0.8ml 및 수소화 붕소 나트륨 32mg(0.846 밀리몰)을 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 0℃에서 30% 과산화수소 수용액 5.0g을 서서히 첨가한 후, 2시간 30분 동안 더 교반하였다.
상기 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이렇게 얻은 추출물 층을 염화나트륨의 포화 수용액, 티오황산 나트륨 수용액 및 염화나트륨의 포화 수용액으로 3회 연속하여 세척하고, 황산 마그네슘을 사용하여 건조시키고, 농축시켰다. 메탄올 5.0ml를 첨가한 후에, 이렇게 얻은 혼합물을 실온에서 아르곤 가스의 분위기 하에서 교반하였다. 5N 수산화 나트륨 0.30ml(1.50 밀리몰)를 첨가한 후에, 이어서 이 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 묽은 염산에 부었다. 이어서, 탄산 수소 나트륨 수용액을 상기 혼합물에 첨가하여 그 pH 범위를 4-5로 조정하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이렇게 얻은 추출물 층을 염화나트륨의 포화 수용액으로 2회 세척하고, 황산 마그네슘을 사용하여 건조시키고, 농축시켰다. 이렇게 얻은 농축물을 무수 톨루엔 6.0ml 중에 용해시키고, 아르곤 가스의 분위기 하에서 6시간 동안 환류시켰다. 이렇게 얻은 반응 혼합물을 더 농축시키고, 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시키고, 헥산 및 아세테이트의 1 : 1 혼합 용매로 용출시켜, 트랜스-(±)-6-[5-(N-벤질-N-메틸-아미노)-2, 3-디히드로-2, 2, 4-트리메틸-6-(프로판-2-일)벤조[b]푸란-7-일]에틸-4-히드록시테트라히드로피란-2-온(제67번 화합물) 266mg을 무색 무정형 고상물로서 76.6%의 수율로 얻었다.
1HNMR(300MHz, CDCl3) : δ 1.30-1.40(m, 6H), 1.45(s, 6H), 1.78-2.12(m, 4H), 2.19(s, 3H), 2.57-3.02(m, 3H), 2.65(s, 3H), 2.79(dd, J=17.5 및 5.1Hz, 1H), 2.90(s, 2H), 3.85-4.25(m, 3H), 4.38-4.47(m, 1H), 4.74-4.87(m, 1H), 7.22-7.42(m, 5H)ppm
IR(KBr) : 3462, 2968, 2928, 1714, 1589cm-1
질량(m/z, %) : 465(M+, 54), 374(41), 244(64), 230(27), 229(43), 228(32), 214(30), 91(100)
[참고예 26]
60% 수소화 나트륨 952mg(23.8 밀리몰)을 무수 THF 25ml 중에 현탁시켰다. 0℃의 아르곤 가스의 기류 하에서 에틸 아세토아세테이트 3.03ml(23.8 밀리몰)를 첨가한 후에, 이렇게 얻은 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 부틸 리튬의 15% 헥산 용액 15.2ml(23.8 밀리몰)를 첨가한 후에, 이 반응 혼합물을 30분 동안 더 교반하고, -78℃까지 냉각시켰다. 이 혼합물에 2-(2-메틸-2-프로펜-1-일)-5-(프로판-2-일)페놀을 출발 물질로 하여 참고예1 내지 3의 방법에 따라서 합성한 3-[2, 3-디히드로-2, 2-디메틸-6-(프로판-2-일)벤조[b]푸란-7-일]프로판올(제68번 화합물) 4.55g(18.5g 밀리몰)을 무수 THF 15ml에 용해시킨 용액을 첨가하였다. 1시간 55분 후에, 상기 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이렇게 얻은 추출물 층을 물, 염화 암모늄의 포화 수용액 및 염화 나트륨의 포화 수용액으로 연속하여 세척하고, 황산 마그네슘을 사용하여 건조시키고, 이어서 농축시켰다. 이 농축물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트 및 헥산의 1 : 3 혼합 용매로 용출시켜 7-[2,3-디히드로-2,2-디메틸-6-(프로판-2-일)벤조[b]푸란-7-일]-5-히드록시-3-옥소헵탄산 에틸(제69번 화합물) 4.50g을 무색의 유상물로서 64.7%의 수율로 얻었다.
1HNMR(300MHz, CDCl3) : δ 1.19(d, J=6.8Hz, 3H), 1.22(d, J=6.8Hz, 3H), 1.26(t, J=7.2Hz, 3H), 1.47(s, 3H), 1.47(s, 3H), 1.54-1.78(m, 2H), 2.58(dd, J=16.3 및 3.3Hz, 1H), 2.66-2.84(m, 3H), 2.99(s, 2H), 3.09(hept, J=6.8Hz, 1H), 3.49(s, 2H), 3.59(d, J=3.7Hz, 1H), 3.89-4.00(m, 1H), 4.17(q, J=7.2Hz, 2H), 6.78(d, J=7.8Hz, 2H), 6.78(d, J=7.8Hz, 1H), 6.98(d, J=7.8Hz, 1H)ppm
IR(액상 필름) : 3524, 2972, 1740, 1714cm-1
질량(m/z, %) : 376(M+, 49), 358(14), 330(10), 246(20), 203(100), 189(20), 159(22), 43(15)
[실시예 36]
트리에틸보란 중의 1.0M THF 용액 14.2ml(14.2 밀리몰)를 실온에서 아르곤 가스의 기류 하에서 피발산 50mg(0.49 밀리몰)에 첨가하고, 이어서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에, 참고예 26에서 합성한 제69번 화합물 4.44g(11.8 밀리몰)을 무수 THF 50ml중에 용해시킨 용액을 첨가하였다. 55분 후에, 상기 반응 혼합물을 -78℃까지 냉각시키고, 여기에 메탄올 17.7ml를 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물에 수소화 붕소 나트륨 669mg(17.7 밀리몰)을 10분에 걸쳐서 서서히 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 45분 동안 교반하고, 0℃에서 30% 과산화수소 수용액 50ml 및 물 100ml를 함유한 용매에 붓고, 실온에서 철야더 교반하였다. 이어서, 이렇게 얻은 반응 혼합물을 염화 암모늄의 포화 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이렇게 얻은 추출물을 물, 염화나트륨의 포화 수용액, 티오황산 나트륨의 포화 수용액 및 염화나트륨의 포화 수용액으로 연속하여 세척하고, 황산 마그네슘을 사용하여 건조시키고, 농축시켰다. 이렇게 얻은 농축물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시키고, 에틸 아세테이트 및 헥산의 1 : 2 혼합 용매로 용출시켜 7-[2,3-디히드로-2,2-디메틸-6-(프로판-2-일)벤조-[b]푸란-7-일]-3,5-디히드록시헵탄산 에틸 (제70번 화합물) 3.19g을 무색의 유상물로서 87.7%의 수율로 얻었다.
1HNMR(300MHz, CDCl3) : δ 1.19(d, J=6.8Hz, 3H), 1.22(d, J=6.8Hz, 3H), 1.24(t, J=7.1Hz, 3H), 1.48(s, 3H), 1.49(s, 3H), 1.50-1.65(m,3H), 1.65-1.80(m, 1H), 2.38(dd, J=15.5 및 5.4Hz, 1H), 2.51(dd, J=15.5 및 7.4Hz, 1H), 2.63-2.87(m, 27), 3.02(미세한 커플링을 갖는 s, 1H), 3.09(hept, J=6.8Hz, 1H), 3.65-3.77(m, 1H), 4.13(q, J=7.1Hz, 2H), 4.15-4.27(m, 1H), 4.24(미세한 커플링을 갖는 s), 4.40(미세한 커플링을 갖는 s, 1H), 6.81(d, J=7.8Hz, 1H), 7.00(d, J=7.8Hz, 1H)ppm
IR(KBr) : 3456, 3044, 2676, 2872, 1730cm-1
질량(m/z, %) : 378(M+, 100), 360(49), 203(88), 189(35), 161(32), 69(18)
[실시예 37]
실시예 36에서 합성한 제70번 화합물 3.70g(9.79 밀리몰)을 메탄올 20ml중에 용해시켰다. 0℃에서 1N 수산화나트륨 14.7ml(14.7 밀리몰)를 첨가한 후에, 이렇게 얻은 혼합물을 실온에서 아르곤 가스의 분위기 하에서 40분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 1N 염산에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이렇게 얻은 추출물 층을 물 및 염화나트륨의 포화 수용액으로 연속하여 세척하고, 황산 마그네슘을 사용하여 건조시키고, 농축시켰다. 이렇게 얻은 농축물을 에틸 아세테이트 20ml 중에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산 2.89ml(37.5 밀리몰)를 이렇게 얻은 혼합물에 첨가하고, 이어서 실온에서 철야 교반하였다. 이 반응 혼합물을 탄산 수소 나트륨의 포화 수용액에 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 이렇게 얻은 추출물 층을 물 및 염화나트륨의 포화 수용액으로 연속하여 세척하고, 황산 마그네슘을 사용하여 건조시키고, 농축시켰다. 이렇게 얻은 농축물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트 및 헥산의 2 : 1 혼합 용매로 용출시켜 트랜스-(±)-6-[2, 3-디히드로-2, 2-디메틸-6-(프로판-2-일)벤조[b]푸란-7-일]에틸-4-히드록시테트라히드로피란-2-온(제71번 화합물) 2.66g을 81.8% 수율로 얻었다.
융점(℃) : 82.5-84.0(무색의 미립자, 에틸 아세테이트 및 헥산으로 재결정화시킴)
1HNMR(300MHz, CDCl3) : δ 1.20(d, J=6.8Hz, 3H), 1.21(d, J=6.8Hz, 3H), 1.44(s, 3H), 1.44(s, 3H), 1.73-2.08(m, 5H), 2.62(ddd, J=17.4, 4.0 및 1.5Hz, 1H), 2.78(dd, J=17.4 및 5.1Hz, 1H), 2.67-2.88(m, 2H), 2.96(s, 2H), 3.12(hept, J=6.8Hz, 1H), 4.38-4.45(m, 1H), 4.71-4.80(m, 1H), 6.60(d, J=7.8Hz, 1H), 9.97(d, J=7.8Hz, 1H)ppm
IR(KBr) : 3416, 2968, 2928, 1732cm-1
질량(m/z, %) : 332(M+, 100), 314(11), 203(32), 187(22), 159(17), 145(7), 129(6), 43(5)
[실시예 38]
실시예 37에서 합성한 제71번 화합물 1.21g(3.64 밀리몰)을 아세트산 20ml 중에 용해시켰다. 이 용액에 아세트산 중의 2M 질산 2.52ml(5.04 밀리몰) 및 아질산 나트륨 13mg(0.182 밀리몰)을 연속하여 첨가하였다. 이렇게 얻은 혼합물을 실온에서 아르곤 가스의 분위기 하에서 3시간 40분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이렇게 얻은 추출물 층을 탄산 수소 나트륨의 포화 수용액 및 염화 나트륨의 포화 수용액으로 연속하여 세척하고, 황산 마그네슘을 사용하여 건조시키고, 농축시켰다. 이렇게 얻은 농축물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시키고, 에틸 아세테이트 및 헥산의 2 : 1 혼합 용매로 용출시켜 트랜스-(±)-6-[2, 3-디히드로-2, 2-디메틸-5-니트로-6-(프로판-2-일)벤조[b]푸란-7-일]에틸-4-히드록시테트라히드로피란-2-온(제72번 화합물)1.17g을 적색의 무정형 고상물로서 85.3%의 수율로 얻었다.
1HNMR(300MHz, CDCl3) : δ 1.36(d, J=7.2Hz, 6H), 1.48(s, 3H), 1.48(s, 3H), 1.68-1.96(m, 4H), 1.97-2.05(m, 1H), 2.65(ddd, J=17.6, 3.9 및 1.6Hz, 1H), 2.50-2.81(m, 1H), 2.78(dd, J=17.6 및 4.9Hz, 1H), 2.87-2.99(m, 1H), 3.00(미세한 커플링을 갖는 s, 2H), 3.31(hept, J=7.2Hz, 1H), 4.39-4.47(m, 1H), 4.72-4.83(M, 1h), 7.26(s, 1H)ppm
IR(KBr) : 3486, 2970, 2936, 1735, 1518cm-1
질량(m/z, %) : 377(M+, 97), 360(100), 347(63), 230(43), 214(38), 212(32), 202(29), 200(22), 188(22), 129(17), 43(29)
[실시예 39]
실시예 38에서 합성한 제72번 화합물 1.11g(2.94 밀리몰)을 메탄올 10ml 중에 용해시켰다. 산화 백금 420mg을 첨가한 후에, 이렇게 얻은 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하에서 3시간 50분 동안 교반하였다. 이렇게 얻은 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 셀라이트를 통하여 여과하였다. 이어서, 여액을 농축시키고, 실리카겔 컬럼 상에서 에틸 아세테이트 및 헥산의 2 : 1 혼합 용액에 이어서 에틸 아세테이트로 용출하여 7-[5-아미노-2, 3-디히드로-2, 2-디메틸-6-(프로판-2-일)벤조[b]푸란-7-일]-3, 5-디히드록시헵탄산 메틸(제73번 화합물) 722mg을 75.7%의 수율로 얻었다. 계속하여, 트랜스-(±)-6-[5-아미노-2, 3-디히드로-2, 2-디메틸-6-(프로판-2-일)벤조[b]푸란-7-일]에틸-4-히드록시테트라히드로피란-2-온(제74번 화합물)108mg을 황색 유상물로서 11.7%의 수율로 얻었다.
(제73번 화합물)
융점(℃) : 94.0-96.0(무색 입자, 에틸 아세테이트 및 헥산으로 재결정화시킴)
1HNMR(300MHz, CDCl3) : δ 1.35(d, J=7.3Hz, 3H), 1.37(d, J=7.3Hz, 3H), 1.45(s, 3H), 1.46(s, 3H), 150-1.62(m, 3H), 1.64-1.77(m, 1H), 2.38(dd, J=15.4 및 5.6Hz, 1H), 2.52(dd, J=15.4 및 7.3Hz, 1H), 2.58-2.70(m, 1H), 2.75-2.86(m, 1H), 2.95(s, 2H), 3.32(hept, J=7.3Hz, 1H), 3.43(넓은 s, 2H), 3.67(s, 3H), 3.60-3.71(m, 1H), 4.15-4.26(m, 1H), 4.44(넓은 s, 1H), 4.53(넓은 s, 1H), 6.40(s, 1H)ppm
IR(KBr) : 3496, 3416, 2960, 2928, 1736, 1630cm-1
질량(m/z, %) : 379(M+, 100), 361(31), 347(17), 329(23), 218(28), 202(42), 176(16), 149(11), 44(11)
(제74번 화합물)
1HNMR(300MHz, CDCl3) : δ 1.36(d, J=7.2Hz, 3H), 1.37(d, J=7.2Hz, 3H), 1.40(s, 3H), 1.41(s, 3H), 1.70-2.07(m, 5H), 2.62(ddd, J=17.5, 4.0 및 1.4Hz, 1H), 2.77(dd, J=17.5 및 5.1Hz, 1H), 2.67-2.82(m, 2H), 2.90(s, 2H), 3.29-3.42(m, 3H), 4.36-4.45(m, 1H), 4.68-4.80(m, 1H), 6.39(s, 1H)ppm
IR(KBr) : 3476, 2976, 1742, 1632cm-1
질량(m/z, %) : 347(M+, 100), 329(17), 218(13), 202(24), 174(6), 160(4), 43(4)
[실시예 40]
α, α'-디브로모-o-크실렌 620mg(2.35 밀리몰) 및 탄산 칼륨 778mg(5.64 밀리몰)을 무수 DMF 10ml에 첨가하고, 이어서 교반하였다. 이렇게 얻은 혼합물에 무수 DMF 5ml중의 실시예 39에서 합성한 제73번 화합물 712mg(1.88 밀리몰)의 용액을 40분에 걸쳐서 실온에서 아르곤 가스의 분위기 하에서 적가하였다.
상기 혼합물을 1시간 10분 동안 더 교반하고, 물에 부은 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이렇게 얻은 추출물 층을 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 황산 마그네슘을 사용하여 건조하고 농축시켰다. 이렇게 얻은 농축물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시키고, 에틸 아세테이트 및 헥산의 2 : 1 혼합 용매로 용출시켜, 7-[2, 3-디히드로-5-(이소인돌린-2-일)-2, 2-디메틸-6-(프로판-2-일)벤조[b]푸란-7-일]-3, 5-디히드록시헵탄산 메틸(제75번 화합물) 730mg을 80.7%의 수율로 얻었다.
융점(℃) : 182.0-183.5(무색 미립자, 에틸 아세테이트 및 헥산으로 제결정화시킴)
1HNMR(300MHz, CDCl3) : δ 1.38(d, J=7.0Hz, 6H), 1.48(s, 3H), 1.49(s, 3H), 1.51-1.65(m, 3H), 1.67-1.80(m, 1H), 2.42(dd, J=15.6 및 5.4Hz, 1H), 2.54(dd, J=15.6 및 7.6Hz, 1H), 2.64-2.88(m, 2H), 2.98(s, 2H), 3.69(s, 3H), 3.69-3.80(m, 1H), 4.18-4.32(m, 2H), 4.42(s, 4H), 4.46(넓은 s, 1H), 7.11(s, 1H), 7.20-7.30(m, 4H)ppm
IR(KBr) : 3490, 2954, 2820, 2794, 1717cm-1
질량(m/z, %) : 481(M+, 100), 449(22), 321(23), 304(22), 278(14), 214(8), 118(16)
[실시예 41]
실시예 40에서 합성한 제75번 화합물 415mg(0.987 밀리몰)을 에탄올 8ml중에 용해시켰다. 1N 수산화 나트륨 0.987ml(0.987 밀리몰)를 첨가한 후에, 이렇게 얻은 혼합물을 실온에서 아르곤 가스의 분위기 하에서 55분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물에 용해시키고, 동결 건조시킴으로써 7-[2,3-디히드로-5-(이소인돌린-2-일)-2,2-디메틸-6-(프로판-2-일)-벤조[b]-푸란-7-일]-3,5-디히드록시헵탄산 나트륨(제76번 화합물) 473mg을 무색 무정형 고상물로서 98.0%의 수율로 얻었다.
1HNMR(300MHz, CDCl3) : δ 1.38(d, J=7.1Hz, 6H), 1.44(s, 6H), 1.59-1.74(m, 4H), 2.29(dd, J=15.2 및 7.6Hz, 1H), 2.40(dd, J=15.2 및 5.0Hz, 1H), 2.58-2.70(m, 1H), 2.73-2.85(m, 1H), 2.94(미세한 커플링을 갖는 s, 2H), 3.80-3.90(m, 1H), 4.11-4.20(m, 1H), 4.35(s, 4H), 7.09(s, 1H), 7.22(s, 4H)ppm
IR(KBr) : 3424, 2928, 1672cm-1
질량(m/z, %) : 488([M-H]-, 33), 466(100), 384(13), 362(14), 332(7), 318(6), 116(23), 85(18)
[실시예 42]
α, α'-디브로모-o-크실렌 3.39g(12.8 밀리몰) 및 탄산 칼륨 4.08g(29.6 밀리몰)을 무수 DMF 10ml에 첨가하고, 이어서 교반하였다. 이 혼합물에 실시예 39에서 합성한 제74번 화합물 3.42g(9.86 밀리몰)을 무수 DMF 15ml에 용해시킨 용액을 2시간에 걸쳐 적가하였다. 이렇게 얻은 반응 혼합물을 55분 동안 더 교반하고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이렇게 얻은 추출물 층을 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 황산 마그네슘을 사용하여 건조시키고, 농축시킴으로써 결정질의 트랜스-(±)-6-[2,3-디히드로-5-(이소인돌린-2-일)-2,2-디메틸-6-(프로판-2-일)벤조[b]푸란-7-일]에틸-4-히드록시테트라히드로피란-2-온(제77번 화합물) 3.13g을 70.8%의 수율로 얻었다. 여액을 농축시키고, 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시키고, 에틸 아세테이트 및 헥산의 2 : 1 혼합 용매로 용출시켜 제77번 화합물 615mg을 13.9%의 수율로 더 얻었다.
융점(℃) : 197.0-198.0(무색의 미립 입자, 에틸 아세테이트 및 헥산으로 재결정화시킴, 약 191℃에서 부분적으로 분해됨)
1HNMR(300MHz, CDCl3) : δ 1.37(d, J=7.1Hz, 3H), 1. 38(d, J=7.1Hz, 3H), 1.44(s, 3H), 1.45(s, 3H) 1.72-1.99(m, 4H), 2.00-2.11(m, 1H), 2.64(ddd, J=17.3, 4.0 및 1.4Hz, 1H), 2.79(dd, J=17.3 및 5.2Hz, 1H), 2.68-2.90(m, 2H), 2.94(s, 2H), 4.41(s, 4H), 4.40-4.48(m, 1H), 4.72-4.82(m, 1H), 7.09(s, 1H), 7.25(s, 4H)ppm
IR(KBr) : 3548, 2980, 2956, 2896, 2780, 1746cm-1
질량(m/z, %) : 449(M+, 100), 431(91), 319(28), 304(26), 302(35), 214(8), 118(18)
[실시예 43]
실시예 40에서 합성한 제75번 화합물 125mg(0.260 밀리몰)을 무수 DMF 3ml에 용해시켰다. 살코민 29mg(34% w/w)을 첨가한 후, 이렇게 얻은 혼합물을 산소 분위기 하의 실온에서 철야 교반하였다. 추가로 살코민 25mg(29% w/w)을 첨가하여 반응 혼합물을 3일 동안 교반하고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과시켰다.
이렇게 얻은 에틸 아세테이트 층을 물 및 염화 나트륨의 포화 수용액으로 연속적으로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시켜 농축시켰다. 이렇게 얻은 농축물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트 및 헥산의 1 : 1 혼합 용매로 용출시켜, 7-[2, 3-디히드로-5-이소인돌린-2, 2-디메틸-6-(프로판-2-일)벤조[b]-푸란-7-일]-3, 5-디히드록시헵탄산 메틸(제78번 화합물) 16mg을 12.8%의 수율로 얻었다. 또한, 제77번 화합물 78mg을 62.4%의 수율로 회수하였다.
융점(℃) : 182.0-183.5(연황색 미립자, 에틸 아세테이트 및 헥산으로 재결정화시킴)
1HNMR(300MHz, CDCl3) : δ 1.00-1.09(m, 2H), 1.12-1.18(m, 2H), 1.35-1.40(m, 1H), 1.48-1.55(m, 7H), 1.62-1.84(m, 4H), 2.47(dd, J=16.0 및 5.0Hz, 1H), 2.56(dd, J=16.0 및 5.4Hz, 1H), 2.75-2.88(m, 3H), 3.03(s, 2H), 3.71(s, 3H), 3.85-3.94(m, 1H), 4.16-4.18(m, 1H), 4.25-4.36(m, 1H), 4.40-4.42(m, 1H), 6.86(s, 1H), 6.94-6.99(m, 2H), 7.13(넓은 s, 2H), 7.54-7.61(m, 2H)ppm
IR(KBr) : 3504, 2980, 2932, 1732 cm-1
질량(m/z, %) : 479(M+, 77), 429(100), 302(58), 288(10), 69(7), 44(9)
[실시예 44]
실시예 43에서 합성한 제78번 화합물 14mg(0.029 밀리몰)을 에탄올 2ml에 용해시켰다. 0.1N 수산화 나트륨 0.29ml(0.029 밀리몰)을 가한 후, 이렇게 얻은 혼합물을 아르곤 가스의 분위기 하의 실온에서 40분 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 농축시키고, 물에 용해시키고, 동결 건조시켜서 7-[2, 3-디히드로-5-이소인돌릴-2,2-디메틸-6-(프로판-2-일)벤조[b]푸란-7-일]-3,5-디히드록시헵탄산 나트륨(제79번 화합물)을 무색 무정형 고상물로서 100%의 수율로 얻었다.
1HNMR(300MHz, CDCl3) : δ 1.10-1.20(m, 6H), 1.50(s, 6H), 1.66-1.88(m, 4H), 2.31(dd, J=15.1 및 7.7Hz, 1H), 2.41(dd, J=15.1 및 5.0Hz, 1H), 2.60-2.82(m, 2H), 2.87-2.98(m, 1H), 3.02(미세한 커플링을 갖는 s, 2H), 3.87-3.96(m, 1H), 4.12-4.22(m, 1H), 6.82-6.91(m, 3H), 7.12(s, 2H), 7.46-7.53(m, 2H)ppm
IR(KBr) : 3448, 2968, 1574cm-1
질량(FAB-neg, m/z, %) : 488([M-H]-, 14), 464(100), 360(18), 330(8), 316(11), 304(5), 116(76), 85(15)
[참고예 27]
3-(t-부틸)-6-(2-메틸-2-프로펜-1-일)-2-(2-프로펜-1-일)페놀(제80번 화합물) 및 3-(t-부틸)-2-(2-메틸-2-프로펜-1-일)-6-(2-프로펜-1-일)페놀(제81번 화합물)의 9 : 1 혼합물 32.9g(135 밀리몰)을 1, 2-디클로로에탄 180ml에 첨가하여 아르곤 가스의 분위기 하의 0℃에서 교반하였다. 삼불화붕소 에테르화물 5.0ml(39.2 밀리몰)을 첨가한 후, 이렇게 얻은 혼합물을 1시간 35분 동안 더 교반하였다. 삼불화 붕소 에테르화물 5.0ml(39.2 밀리몰)을 상기 혼합물에 더 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 1시간 25분 동안 교반시킨 다음, 탄산 칼륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이렇게 얻은 추출물 층을 염화 나트륨의 포화 수용액으로 3회 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 이렇게 얻은 농축물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시키고, 헥산 및 염화메틸렌의 20 : 1 혼합 용매로 용출시켜, 6-(t-부틸)-2, 3-디히드로-2, 2-디메틸-7-(2-프로펜-1-일)벤조[b]푸란(제82번 화합물) 및 4-(t-부틸)-2, 3-디히드로-2, 2-디메틸-7-(2-프로펜-1-일)벤조[b]푸란(제83번 화합물)의 13 : 1 혼합물 19.9g을 무색 유상물로서 수율 60.5%로 얻었다. 계속해서, 상기 동일 화합물들의 5 : 1 혼합물 8.80g을 26.8%의 수율로 얻었다.
(제82번 화합물과 제83번 화합물과의 13 : 1 혼합물)
1HNMR(300MHz, CDCl3) : δ 1.31(s, 0.64H), 1.38(s, 8.36H), 1.43(s, 5.57H), 1.45(s, 0.43H), 2.97(미세한 커플링을 갖는 s, 1.86H), 3.17(s, 0.14H), 3.29(넓은 d, J=6.7Hz, 0.14H), 3.59(ddd, J=5.6, 1.8 및 1.7Hz, 1.86H), 4.93(ddd, J=17.2, 3.6 및 1.8Hz, 0.93H), 4.98(ddd, J=10.3, 3.6 및 1.7Hz, 0.93H), 4.98-5.12(m, 0.14H), 6.00(ddt, J=17.2, 10.3 및 5.6Hz, 0.93H), 5.92-6.08(m, 0.07H), 6.78(d, J=8.0Hz, 0.07H), 6.68(d, J=7.9Hz, 0.93H), 6.93(d, J=7.9Hz, 0.93H), 6.83-6.96(m, 0.07H)ppm
[참고예 28]
참고예 27에서 합성한 제82번 화합물 및 제83번 화합물의 13 : 1 혼합물 5.00g(20.5 밀리몰)을 무수 THF 30.0ml에 첨가한 다음, 아르곤 가스의 분위기 하의 0℃에서 교반하였다. 9-BBN 이량체 3.75g(15.4 밀리몰)을 첨가한 후, 이렇게 얻은 혼합물을 실온에서 2시간 15분 동안 더 교반하고, 0℃까지 냉각하였다. 상기 혼합물에 에탄올 26.0ml, 2N 수산화 나트륨 45.0ml 및 30% 과산화 수소 수용액 32.0ml(282 밀리몰)를 연속적으로 첨가하고, 실온에서 1시간 50분 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 1N 염산에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이렇게 얻은 추출물 층을 염화 나트륨의 포화 수용액, 티오황산 나트륨 수용액 및 염화나트륨의 포화 수용액으로 연속적으로 2회 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 이렇게 얻은 농축물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시키고, 헥산 및 에틸 아세테이트의 2 : 3 혼합 용매로 용출시켜, 3-[6-(t-부틸)-2, 3-디히드로-2, 2-디메틸벤조[b]푸란-7-일]프로판올(제84번 화합물) 3.44g을 무색 유상물로서 수율 64.1%으로 수율로 얻었다. 또, 제84번 화합물 및 3-[4-(t-부틸)-2, 3-디히드로-2, 2-디메틸벤조[b]푸란-7-일]프로판올(제85번 화합물)의 5 : 1 혼합물 929mg을 17.3%의 수율로 얻었다.
(제82번 화합물과 제83번 화합물과의 13 : 1 혼합물)
1HNMR(300MHz, CDCl3) : δ 1.40(s, 9H), 1.47(s, 6H), 1.80-1.95(m, 2H), 2.08(t, J=6.0Hz, 1H), 2.83-2.94(m, 2H), 2.98(미세한 커플링을 갖는 s, 2H), 3.71(td, J=6.1 및 6.0Hz, 2H), 6.87(d, J=8.0Hz, 1H), 6.92(d, J=8.0Hz, 1H)ppm
IR(액상 필름) : 3356, 2972cm-1
질량(m/z, %) : 262(M+, 100), 217(30), 203(58), 161(27)
[참고예 29]
참고예 28에서 합성한 제84번 화합물 및 제85번 화합물의 13 : 1 혼합물 3.06g(11.7 밀리몰)을 디메틸 술폭시드 38.0ml 및 무수 THF 8.0ml을 함유하는 용매에 용해시켰다. 이 혼합물에 트리에틸아민 5.7ml(41.0 밀리몰)를 첨가하였다. 삼산화황 피리딘 착물 5.50g(34.6 밀리몰)을 첨가한 후, 이렇게 얻은 혼합물을 아르곤 가스의 분위기 하의 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이렇게 얻은 추출물 층을 염화 나트륨의 포화 수용액, 탄산 수소 나트륨의 포화 수용액 및 염화나트륨의 포화 수용액으로 연속해서 2회 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 이렇게 얻은 농축물을 헥산으로 결정화시켜, 3-[6-(t-부틸)-2, 3-디히드로-2, 2-디메틸벤조[b]푸란-7-일]프로판올(제 86번 화합물) 1.10g을 39.0%의 수율로 얻었다. 또 여액을 농축시키고, 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시키고, 헥산 및 에틸 아세테이트의 100 : 7 혼합 용매로 용출시켜서 제86번 화합물 715mg을 25.3%의 수율로 얻었다.
융점(℃) : 79.5-80.0(무색 미립자, 헥산으로 재결정화시킴)
1HNMR(300MHz, CDCl3) : δ 1.38(s, 9H), 1.45(s, 6H), 2.73-2.83(m, 2H), 2.97(미세한 커플링을 갖는 s, 2H), 3.06-3.16(m, 2H), 6.85(d, J=7.9Hz, 1H), 6.93(d, J=8.0Hz, 1H), 9.89(t, J=1.3Hz, 1H)ppm
IR(KBr) : 2968, 2928, 1722cm-1
질량(m/z, %) : 260(M+, 100), 217(38), 204(60), 203(59), 161(45), 159(35), 57(32)
[참고예 30]
60% 수소화 나트륨 101mg(2.53 밀리몰)을 아르곤 가스의 분위기 하의 0℃에서 무수 THF 5.0ml에 현탁시켰다. 에틸 아세토아세테이트 0.32ml(2.53 밀리몰)를 첨가한 후, 이렇게 얻은 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물에 부틸 리듐의 15% 헥산 용액 1.59ml(2.48 밀리몰)를 첨가하였다. 이 혼합물을 15분 동안 교반하고 -78℃까지 냉각시켰다. 참고예 29에서 합성한 제86번 화합물 496mg(19.0 밀리몰)을 첨가한 후, 얻은 반응 혼합물을 1시간 20분 동안 교반하였다.
반응 완결 후, 상기 반응 혼합물을 1N 염산에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이렇게 얻은 추출물 층을 물, 탄산 수소 나트륨의 포화 수용액 및 염화 나트륨의 포화 수용액으로 2회 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 이렇게 얻은 농축물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시키고, 헥산 및 에틸 아세테이트의 10 : 3 혼합 용매로 용출시켜서, 7-[6-(t-부틸)-2, 3-디히드로-2, 2-디메틸벤조[b]푸란-7-일]-5-히드록시-3-옥소헵탄산 에틸(제87번 화합물)492mg를 무색 무정형 고상물로서 66.6%의 수율로 얻었다.
1HNMR(300MHz, CDCl3) : δ 1.28(t, J=7.1Hz, 3H), 1.39(s, 9H), 1.46(s, 6H), 1.66-1.88(m, 2H), 2.74(d, J=6.0Hz, 2H), 2.72-2.88(m, 1H), 2.92-3.07(m, 1H), 2.97(미세한 커플링을 갖는 s, 2H), 3.14(d, J=3.8Hz, 1H), 3.51(s, 2H), 4.12-4.25(m, 1H), 4.20(q, J=7.1Hz, 2H), 6.86(d, J=8.0Hz, 1H), 6.91(d, J=8.0Hz, 1H)ppm
IR(KBr) : 3540, 2976, 1746, 1714cm-1
질량(m/z, %) : 390(M+, 67), 372(26), 260(37), 217(100), 204(32), 203(33), 201(36), 175(31), 161(39), 159(29)
[실시예 45]
트리에틸보란의 1.0M THF 용액 10.2ml(10.2 밀리몰)를 아르곤 가스의 분위기 하의 실온에서 피발산 39mg(0.39 밀리몰)에 첨가한 다음 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 참고예 30에서 합성한 제87번 화합물 3.00g(7.69 밀리몰)을 무수 THF 30ml에 용해시킨 용액을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고 -78℃까지 냉각시켰다. 또한, 상기 반응 혼합물에 메탄올 15.0ml 및 수소화 붕소 나트륨 300mg(7.93 밀리몰)을 연속해서 첨가한 다음, 2시간 동안 교반하였다.
이렇게 얻은 반응 혼합물을 30% 과산화수소 수용액 45.0ml에서 0℃에서 서서히 첨가하고 실온에서 2시간 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이렇게 얻은 추출물 층을 염화 나트륨의 포화 수용액, 탄산 수소 나트륨의 포화 수용액 및 염화 나트륨의 포화 수용액으로 연속하여 2회 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 이렇게 얻은 농축물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시키고, 헥산 및 에틸아세테이트의 2 : 1 혼합 용매로 용출시켜서, 7-[6-(t-부틸)-2, 3-디히드로-2, 2-디메틸벤조[b]푸란-7-일]-3, 5-디히드록시헵탄산 에틸(제88번 화합물) 2.91g을 무색 유상물로서 96.4%의 수율로 얻었다.
1HNMR(300MHz, CDCl3) : δ 1.27(t, J=7.2Hz, 3H), 1.40(s, 9H), 1.46(s, 3H), 1.48(s, 3H), 1.59-1.67(m, 2H), 1.68-1.85(m, 2H), 2.45(dd, J=16.0 및 5.0Hz, 1H), 2.53(dd, J=16.0 및 7.6Hz, 1H), 2.76-3.04(m, 2H), 2.99(s, 2H), 3.77(d, J=2.9Hz, 1H), 3.88-4.02(m, 1H), 4.16(q, J=7.2Hz, 2H), 4.23-4.37(m, 1H), 6.88(d, J=8.0Hz, 1H), 6.92(d, J=8.0Hz, 1H)ppm
IR(액상 필름) : 3452, 2976, 1738cm-1
질량(m/z, %) : 392(M+, 100), 374(65), 328(97.4), 295(30), 217(78), 201(45), 187(31), 161(49), 57(38)
[실시예 46]
실시예 45에서 합성한 제88번 화합물 5.99g(15.3 밀리몰)을 메탄올 30ml에 용해시켰다. 이 용액에 1N 수산화나트륨 22.9ml(22.9 밀리몰)을 첨가하였다. 이렇게 얻은 혼합물을 아르곤 가스의 분위기 하의 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 추가로 실온에서 철야 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 1N 염산에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이렇게 얻은 추출물 층을 물 및 염화나트륨의 포화 수용액으로 연속적으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 이렇게 얻은 농축물을 50ml의 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 이 용액에 트리플루오로아세트산 4.80ml(62.3 밀리몰)을 첨가하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 묽은 탄산 수소 나트륨 수용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이렇게 얻은 추출물 층을 물 및 염화 나트륨의 포화 수용으로 연속적으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 이렇게 얻은 농축물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시키고, 에틸 아세테이트 및 헥산의 2 : 1 혼합 용매로 용출시켜서, 트랜스-(±)-6-[6-(t-부틸)-2, 3-디히드로-2, 2-디메틸벤조[b]푸란-7-일]에틸-4-히드록시테트라히드로피란-2-온(제89번 화합물) 961mg을 87.9%의 수율로 얻었다.
융점(℃) : 128.5-129.0(무색 미립자, 에틸 아세테이트 및 헥산으로 재결정화시킴)
1HNMR(300MHz, CDCl3) : δ 1.40(s, 9H), 1.44(s, 3H), 1.45(s, 3H), 1.80-2.11(m, 5H), 2.65(ddd, J=17.6, 4.0 및 1.6Hz, 1H), 2.79(dd, J=17.6 및 5.1Hz, 1H), 2.78-2.87(m, 1H), 2.96(미세한 커플링을 갖는 s, 2H), 3.02-3.13(m, 1H), 4.40-4.48(m, 1H), 4.78-4.89(m, 1H), 6.85(d, J=8.0Hz, 1H), 6.92(d, J=8.0Hz, 1H)ppm
IR(KBr) : 3448, 3082, 2972, 1714cm-1
질량(m/z, %) : 346(M+, 100), 328(84), 217(62), 201(64), 159(37), 57(27)
[실시예 47]
실시예 46에서 합성한 제89번 화합물 258mg(0.746 밀리몰)을 아세트산 5ml에 용해시켰다. 이 용액에 아세트산 중의 2M 질산 0.56ml(1.12 밀리몰)를 첨가하였다. 이어서, 아질산 나트륨 5mg(0.075 밀리몰)을 첨가하면서 앞서 얻은 혼합물을 실온에서 1시간 20분 동안 교반하였다. 아세트산 중의 2M 질산 0.2ml(0.40 밀리몰)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 1시간 40분 동안 더 교반하고, 물을 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이렇게 얻은 추출물 층을 탄산 수소 나트륨 수용액의 포화 및 염화나트륨의 포화 수용액으로 연속적으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 이렇게 얻은 농축물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시키고, 에틸 아세테이트 및 헥산의 2 : 1 혼합 용매로 용출시켜서, 트랜스-(±)-6-[6-(t-부틸)-2, 3-디히드로-2, 2-디메틸-5-니트로벤조[b]푸란-7-일]에틸-4-히드록시테트라히드로피란-2-온(제90번 화합물) 251mg을 86.1%의 수율로 얻었다.
융점(℃) : 130.0-131.0(황색 미립자, 에틸 아세테이트 및 헥산으로 재결정화시킴)
1HNMR(300MHz, CDCl3) : δ 1.46(s, 15H), 1.78-2.09(m, 5H), 2.66(ddd, J=17.6, 3.8 및 1.6Hz, 1H), 2.75-2.89(m, 2H), 2.98(미세한 커플링을 갖는 s, 2H), 3.09-3.21(m, 1H), 4.40-4.49(m, 1H), 4.77-4.88(m, 1H), 6.98(s, 1H)ppm
IR(KBr) : 3464, 2968, 1740, 1716, 1522cm-1
질량(m/z, %) : 391(M+, 100), 374(63), 361(32), 344(29), 230(28), 214(33), 199(33), 129(24), 57(29)
[실시예 48]
실시예 47에서 합성한 제90번 화합물 1.11g을 메탄올 10ml에 용해시켰다. 산화 백금 420mg을 첨가한 후, 얻은 혼합물을 수소 분위기 하의 실온에서 3시간 50분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 셀라이트로 여과시켰다. 얻은 여액을 농축시키고, 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시키고, 에틸 아세테이트 및 헥산의 1 : 1 혼합 용매에 이어 에틸 아세테이트로 용출시켜서 7-[5-아미노-6-(t-부틸)-2, 3-디히드로-2, 2-디메틸벤조[b]푸란-7-일]-3, 5-디히드록시헵탄산 메틸(제91번 화합물) 722mg을 황색 유상물로서 75.7%의 수율로 얻었다.
1HNMR(300MHz, CDCl3) : δ 1.43(s, 3H), 1.46(s, 3H), 1.57(s, 9H), 1.58-1.75(m, 4H), 2.42(dd, J=15.5 및 5.3Hz, 1H), 2.53(dd, J=15.5 및 7.6Hz, 1H), 2.82-2.94(m, 1H), 2.94(s, 2H), 3.04-3.16(m, 1H), 3.51-3.63(m, 2H), 3.69(s, 3H), 3.69-3.80(m, 1H), 4.13-4.18(m, 1H), 4.20-4.30(m, 1H), 4.42(넓은 s, 1H), 6.40(s, 1H)ppm
IR(액상 필름) : 3476, 2954, 1735, 1628cm-1
질량(m/z, %) : 393(M+, 100), 343(82), 216(61), 177(35), 176(45)
[실시예 49]
α, α'-디브로모-o-크실렌 992mg(3.76 밀리몰) 및 탄산 칼륨 1.04g(7.53 밀리몰)을 무수 DMF 10ml에 가한 다음 교반하였다. 얻은 혼합물에 실시예 48에서 합성한 제91번 화합물 985mg(2.51 밀리몰)을 무수 DMF 10ml에 용해시킨 용액을 2시간에 걸쳐서 적가하였다. 또한, 상기 혼합물을 1시간 30분 동안 교반하여 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이렇게 얻은 추출물 층을 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 이렇게 얻은 농축물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시키고, 에틸 아세테이트 및 헥산의 2 : 1 혼합 용매에 이어 에틸 아세테이트로 용출시켜서, 7-[6-(t-부틸)-2, 3-디히드로-5-(이소인돌린-2-일)-2, 2-디메틸벤조[b]푸란-7-일]-3, 5-디히드록시헵탄산 메틸(제92번 화합물) 1.05g을 84.4%의 수율로 얻었다.
융점(℃) : 138.0-139.0(무색 미립자, 에틸 아세테이트 및 헥산으로 재결정화시킴)
1HNMR(300MHz, CDCl3) : δ 1.46(s, 3H), 1.48(s, 3H), 1.57(s, 6H), 1.57(s, 9H), 1.52-1.67(m, 2H), 1.72-1.83(m, 2H), 2.47(dd, J=15.8 및 5.0Hz, 1H), 2.56(dd, J=15.8 및 7.7Hz, 1H), 2.84-2.95(m, 1H), 2.95(s, 2H), 2.99-3.10(m, 1H), 3.71(s, 3H), 3.79-3.81(m, 1H), 3.83-3.95(m, 1H), 4.23(넓은 s, 1H), 4.27-4.44(m, 3H), 4.46-4.53(m, 2H), 7.09(s, 1H), 7.20-7.30(m, 4H)ppm
IR(KBr) : 3652, 3512, 2952, 1722cm-1
질량(m/z, %) : 495(M+, 99), 445(100), 388(37), 333(43), 279(41), 278(37), 57(18), 44(25)
[실시예 50]
실시예 49에서 합성한 제92번 화합물 549mg(1.11 밀리몰)을 에탄올 5ml 및 물 1ml을 함유하는 혼합 용매에 용해시켰다. 1N 수산화 나트륨 1.11ml(1.11 밀리몰)을 상기 용액에 첨가한 다음, 실온에서 3시간 20분 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 농축시켜서, 7-[6-(t-부틸)-2, 3-디히드로-5-(이소인돌린-2-일)-2, 2-디메틸벤조[b]푸란-7-일]-3, 5-디히드록시헵탄산 나트륨(제93번 화합물)의 결정을 100% 수율로 얻었다.
융점(℃) : 218.0-219.0(무색 미립자, 215℃에서 부분적으로 분해됨)
1HNMR(300MHz, CDCl3) : δ 1.43(s, 3H), 1.44(s, 3H), 1.56(s, 9H), 1.62-1.80(m, 4H), 2.30(dd, J=15.1 및 7.7Hz, 1H), 2.41(dd, J=15.1 및 4.9Hz, 1H), 2.75-2.88(m, 1H), 2.93(미세한 커플링을 갖는 s, 2H), 2.97-3.10(m, 1H), 3.82-3.93(m, 1H), 4.12-4.24(m, 1H), 4.30-4.44(m, 4H), 7.06(s, 1H), 7.21(s, 4H)ppm
IR(KBr) : 3448, 2952, 1574cm-1
질량(m/z, %) : 502([M-H]-, 24), 480(100), 466(26), 376(13), 318(6), 262(6), 116(40), 85(20)
[실시예 51]
실시예 7에서 합성한 제14번 화합물 604mg(1.30 밀리몰)을 메탄올 5ml 및 물 5ml의 혼합 용매 중에 용해시켰다. 1N 수산화나트륨 1.30ml(1.30 밀리몰)을 상기 혼합물에 첨가하고, 이어서 아르곤 가스의 분위기 하의 실온에서 2시간 30분 동안 교반시켰다. 메탄올 5ml 및 물 5ml을 첨가한 후 이 혼합물을 2시간 동안 더 교반시키고, 농축시키고, 물중에 용해시킨 후 동결 건조시켜서, 7-[2, 3-디히드로-5-이소인돌릴-2, 2, 4, 6-테트라메틸벤조[b]푸란-7-일]-3, 5-디히드록시헵탄산 나트륨(제94번 화합물)을 무색 무정형 고상물로서 100%의 수율로 얻었다.
1HNMR(300MHz, CDCl3) : δ 1.50(s, 6H), 1.60-1.70(m, 4H), 1.76(s, 3H), 1.81(s, 3H), 2.28(dd, J=15.1 및 7.6Hz, 1H), 2.38(dd, J=15.1 및 5.0Hz, 1H), 2.60-2.82(m, 2H), 2.99(s, 2H), 3.77-3.87(m, 1H), 4.09-4.20(m, 1H), 6.87(dd, J=6.6 및 3.0Hz, 2H), 7.02(s, 2H), 7.52(DD, J=6.6 및 3.0Hz, 2H)ppm
IR(KBr) : 3436, 2976, 2928, 1568cm-1
질량(m/z, %) : 472([M-H]1, 25), 450(100), 368(15), 346(21), 302(9), 290(7), 157(9), 116(49), 85(11)
[시험예 1]
HMG-CoA 리덕타아제에 대한 억제 활성의 측정
상기 논의한 실시예에서 제조한 3, 5-디히드록시헵탄산 유도체의 대표적인 실시예를 화합물 각각의 HMG-CoA 리덕타아제에 대한 억제 효과는 문헌 [Journal of Biological Chemistry(J. Biol. Chem.) 제234권 2835페이지(1959)]에 기술된 방법에 따라 측정하여 콜레스테롤 생합성의 활성비로서 각 유도체의 억제 작용을 조사했다. 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
[표 1]
콜레스테롤 생합성의 활성비
(a) 콤팩틴의 값이 100일 때의 상대 수치
[시험예 2]
콜레스테롤 수취에 있어서 감소의 측정
엔도 등[Endo, A., Thujita, K., Kuroda, M., 및 Tanzwas, K., Biochem. Biophys, Acta 575, 266(1979)]의 방법에 따라 준비된 트리톤-유발 고지방혈증에 걸린 모델 쥐를 사용함으로서, 전체 혈청 콜레스테롤의 감소 효과를 콤팩틴(ML-236B)의 수치를 참고로 하여 조사하였다. 그 결과를 표 2에 나타내었다.
[표 2]
[시험예 3]
황산화 작용의 측정
상기 논의한 실시예에서 제조한 3, 5-디히드록시헵탄산 유도체의 일부 화합물의 항산화 작용은 신또미등(K. Shintomi, et all)에 의한 일본 약리학회지 87, 427-434(1986)에 기술된 방법에 따라 쥐의 뇌균질물의 자동 TBARS 재생의 억제 작용을 참고로 하여 측정하였다.
각 시험 시료의 항산화 작용은 다음과 같았다 :
[표 3]

Claims (16)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)의 3,5-디히드록시헵탄산 유도체.
    식 중, R1은 수소이거나, 또는 니트로기 또는 -N(R4)R5(여기서, R4및 R5는 각각 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기 : 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알케닐기; 푸릴기, 티에닐기, 피롤릴기, 페닐기 및 피리딜기로 이루어진 군 중에서 선택되는 아릴기; 벤질기, 페네틸기, 페닐프로필기, 나프틸메틸기, 푸르푸릴기 및 티에닐메틸기로 이루어진 군 중에서 선택되는 아랄킬기; 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 아실기; 벤조일기, 피리딘카르보닐기, 아미다졸릴카르보닐기, 푸로일기 및 티오펜카르보닐기로 이루어진 군 중에서 선택되는 아로일기; 카르바모일기 : 또는 티오카르바모일기를 나타내며; R4및 R5는 결합하여 환식 아미노기를 형성할 수 있음)를 나타내고, R2및 R3은 각각 수소이거나 또는 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 일반식(Ⅰ) 중의 R4또는 R5로 나타내어지는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기가 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, s-부틸기 및 펜틸기로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 3, 5-디히드록시헵탄산 유도체.
  3. 제1항에 있어서, 상기 일반식(Ⅰ) 중의 R4또는 R5로 나타내어지는 알케닐기가 에틸렌기, 1-프로페닐기, 2-프로페닐기, 2-메틸-1-프로페닐기, 2-메틸-2-프로페닐기, 1-부테닐기, 2-부테닐기, 3-부테닐기 및 프레닐기로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 3, 5-디히드록시헵탄산 유도체.
  4. 제1항에 있어서, 상기 일반식(Ⅰ) 중의 R4또는 R5로 나타내어지는 아실기가 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기 및 피발로일기로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 3, 5-디히드록시헵탄산유도체.
  5. 제1항에 있어서, 상기 일반식(Ⅰ) 중의 R4또는 R5로 나타내어지는 카르바모일기가 메틸카르바모일기, 디메틸카르바모일기, 에틸카르바모일기, 디에틸카르바모일기, 페닐카르바모일기 및 시클로헥실카르바모일기로 이루어진 군 중에서 선택되는 치환 카르바모일기인 3, 5-디히드록시헵탄산 유도체.
  6. 제1항에 있어서, 상기 일반식(Ⅰ) 중의 R4또는 R5로 나타내어지는 티오카르바모일기가 메틸티오카르바모일기, 디메틸티오카르바모일기, 에틸티오카르바모일기, 디에틸티오카르바모일기, 페닐티오카르바모일기 및 시클로헥실티오카르바모일기로 이루어진 군 중에서 선택되는 치환 티오카르바모일기인 3, 5-디히드록시헵탄산 유도체.
  7. 제1항에 있어서, 상기 일반식(Ⅰ) 중의 결합된 R4또는 R5에 의해 형성된 환식 아미노기가 피롤리딘-1-일기, 피페리디노기, 모르폴리노기, 이소인돌린-2-일기, 이소인돌릴기 및 1, 2, 3, 4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일기가 이루어진 군 중에서 선택되는 것은 3, 5-디히드록시헵탄산 유도체.
    식 중, R1은 수소이거나, 또는 니트로기 또는 -N(R4)R5(여기서, R4및 R5는 각각 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알케닐기; 푸릴기, 티에닐기, 피롤릴기, 페닐기 및 피리딜기로 이루어진 군 중에서 선택되는 아릴기; 벤질기, 페네틸기, 페닐프로필기, 나프틸메틸기, 푸르푸릴기 및 티에닐메틸기로 이루어진 군 중에서 선택되는 아랄킬기; 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 아실기; 벤조일기, 피리딘카르보닐기, 아미다졸릴카르보닐기, 푸로일기 및 티오펜카르보닐기로 이루어진 군 중에서 선택되는 아로일기; 카르바모일기; 또는 티오카르바모일기를 나타내며; R4및 R5는 결합하여 환식 아미노기를 형성할 수 있음)를 나타내고, R2및 R3은 각각 수소이거나 또는 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타내고, R6은 수소이거나, 또는 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속을 나타낸다.
  8. 제8항에 있어서, 상기 일반식(Ⅱ)중의 R4또는 R5로 나타내어지는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기가 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, s-부틸기 및 펜틸기로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 3,5-디히드록시헵탄산 유도체.
  9. 제8항에 있어서, 상기 일반식(Ⅱ) 중의 R4또는 R5로 나타내어지는 알케닐기가 에틸렌기, 1-프로페닐기, 2-프로페닐기, 2-메틸-1-프로페닐기, 2-메틸-2-프로페닐기, 1-부테닐기, 2-부테닐기, 3-부테닐기 및 프레닐기로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 3, 5-디히드록시헵탄산 유도체.
  10. 제8항에 있어서, 상기 일반식(Ⅱ) 중의 R4또는 R5로 나타내어지는 아실기가 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기 및 피발로일기로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 3, 5-디히드록시헵탄산 유도체.
  11. 제8항에 있어서, 상기 일반식(Ⅱ) 중의 R4또는 R5로 나타내어지는 카르바모일기가 메틸카르바모일기, 디메틸카르바모일기, 에틸카르바모일기, 디에틸카르바모일기, 페닐카르바모일기 및 시클로헥실카르바모일기로 이루어진 군 중에서 선택되는 치환 카르바모일기인 3, 5-디히드록시헵탄산 유도체.
  12. 제8항에 있어서, 상기 일반식(Ⅱ) 중의 R4또는 R5로 나타내어지는 티오카르바모일기가 메틸티오카르바모일기, 디메틸티오카르바모일기, 에틸티오카르모일기, 디에틸티오카르바모일기, 페닐티오카르바모일기 및 시클로헥실티오카르바모일기로 이루어진 군 중에서 선택되는 치환 티오카르바모일기인 3, 5-디히드록시헵탄산 유도체.
  13. 제8항에 있어서, 상기 일반식(Ⅱ) 중의 결합된 R4또는 R5에 의해 형성된 환식 아미노기가 피롤리딘-1-일기, 피페리디노기, 모르폴리노기, 이소인돌린-2-일기, 이소인돌릴기 및 1, 2, 3, 4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일기가 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 3, 5-디히드록시헵탄산 유도체.
  14. 제8항에 있어서, 상기 일반식(Ⅱ) 중의 R6로 나타내어지는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기가 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, s-부틸기 및 펜틸기로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 3, 5-디히드록시헵탄산 유도체.
  15. 제8항에 있어서, 상기 일반식(Ⅱ) 중의 R6로 나타내어지는 알칼리 금속이 리튬, 나트륨 및 칼륨으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 3, 5-디히드록시헵탄산 유도체.
  16. 제8항에 있어서, 상기 일반식(Ⅱ) 중의 R6로 나타내어지는 알칼리 토금속이 마그네슘, 칼슘 및 바륨으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 3, 5-디히드록시헵탄산 유도체.
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