KR940009532B1 - 피란 유도체의 제조 방법 - Google Patents

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KR940009532B1 KR1019860011273A KR860011273A KR940009532B1 KR 940009532 B1 KR940009532 B1 KR 940009532B1 KR 1019860011273 A KR1019860011273 A KR 1019860011273A KR 860011273 A KR860011273 A KR 860011273A KR 940009532 B1 KR940009532 B1 KR 940009532B1
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임페리얼 케미칼 인더스트리스 피엘씨
알란 브리안 베크
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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
피란 유동체의 제조 방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 베타-락탐 항생물질, 특히 카르바페넴의 합성에 있어서 중간 물질로 유용한 화합물 및 그 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
본 명세서 전반에 걸쳐 하나이상의 식에서 쓰여진 R1, R2등과 같이 숫자 표시된 기들은 특별한 언급이 없는 한 같은 뜻을 갖는다.
본원에서 특별히 언급이 없는 한, 알킬은(1-6C)알킬이고, 시클로알킬은 (3-7C) 시클로알킬 또는 브릿지화된(6-9C) 바이시클로알킬이고, 아릴은 임의치환된 5-또는 6-원의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭아릴기(헤테로시클릭의 경우 O,N 및 S로 부터 선택된 1,2 또는 3개의 헤테로 원자를 포함한다)이고, 아릴알킬은 아릴(1-4C)알킬이고, 알콕시는 (1-6C) 알콕시이고, 시클로알콕시는 (3-7C)시클로알콕시 또는 블릿지화된(6-9C) 바이시클로알콕시고 알케닐은 (2-6C)알케닐을 의미한다.
본 발명의 첫번째 목적은 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제공하는 것이다 :
Figure kpo00001
상기 식에서, R1은 수소 또는 알킬이고 ; R2는 하나 또는 그이상의 알콕시기 또는 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 알킬이고 ; X는 일반식 -OR3로 나타낼 수 있는 기로서, 이때 R3은 알킬, 시클로알킬 또는 아릴알킬이거나 ; 또는 X는 일반식 -NHCVR4로 나타낼 수 있는 기로서, 이때, V는 산소 또는 황이고, R4는 수소, 알킬, 시클로알킬(알킬과 시클로알킬기는 치환될 수 있음), 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 아미노, 모노-또는 디-알킬아미노, 또는 일반식 OR5로 나타낼 수 있는 기로서 이때, R5는 임의 치환된 알릴 또는 아릴알킬이거나 ; 또는 X는 일반식 -NHSO2R4a로 나타낼 수 있는 기로서, 이때 R4a는 알킬, 아릴 또는 일반식 -CH2COR4b로 나타낼 수 있는 기(이때 R4b는 알킬 또는 아릴이다)이고 ; Y는 임의 치환된 알콕시, 시클로알콕시, 아릴알콕시 또는 일반식 -NR6R7으로 나타낼 수 있는 기로서 이때, R6는 수소 또는 알킬이며, R7은 알킬, 시클로 알킬(알킬과 시클로알킬은 치환될 수 있음), 아릴, 아릴알킬이거나 또는 일반식 -COOR8로 나타낼 수 있는 기로서, 이때 R8은 알킬 또는 아릴알킬이다.
본 발명은 특히, 상기 식에서 R1이 수소 또는 (1-4C)알킬이고 ; R2는 하나 또는 그 이상의 (1-4C) 알콕시기 또는 할로겐 원자로 임의치환된 알킬이며 ; X는 일반식 -OR3로 나타낼 수 있는 기로서 이때, R3은 알킬, 시클로알킬 또는 아릴알킬이거나 ; 또는 X는 일반식 -NHCVR4로 나타낼 수 있는 기로서 이때, V는 산소이고, R4는 수소, 알킬, 시클로알킬(알킬 및 시클로알킬은 치환될 수 있다), 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 아미노, 모도-또는 디-(1-4C)알킬아미노이거나 또는 일반식 -OR5로 나타낼 수 있는 기로서, 이때 R5는 임의 치환된 알킬, 아릴 또는 아릴알킬이거나 ; 또는 X는 일반식 -NHSO4R4a로 나타낼 수 있는 기로서, 이때 R4a는 알킬, 아릴 또는 일반식 -CH2COR4b로 나타낼 수 있는 기로서, 이때 R4b는 알킬 또는 아릴이고 ; Y는 임의 치환된 알콕시, 시클로알콕시, 아릴알콕시 또는 일반식 -NR6R7으로 나타낼 수 있는 기로서, 이때 R6는 수소 또는(1-4C) 알킬이며, R7은 (1-4C) 알킬, 시클로알킬[알킬 및 시클로알킬기는 치환될 수 있다], 아릴, 아릴알킬이거나, 또는 R7은 일반식 -COOR8로 나타낼 수 있는 기로서, 이때 R8은 (1-4C)알킬 또는 아릴알킬일 때의 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다.
상기의 모든 알킬 또는 시클로알킬은 치환될 수 있는데 치환체(들)는 특별한 언급이 없는 한 하나 또는 그 이상의 할로겐(예, 불소 또는 연소) 원자 또는 알콕시기등이다.
알킬기 R5상의 임의의 치환체(들)는 하나 또는 그 이상의 할로겐(예, 불소 또는 염소)원자등이다.
알콕시 또는 시클로알콕시기 Y상의 임의의 치환체는 카르복시 또는 (1-4C) 알콕시 카르보닐기 등이다.
아릴기상의 임의의 치환체(들)는 할로겐, 알킬, (1-4C) 알콕시 또는 (2-6C) 알콕시 카르보닐기 등이다.
구체적으로, R1은 수소 또는 메틸기이다.
구체적으로, R2는 하나 또는 그 이상의 불소 원자에 의해 임의 치환된 메틸이다.
구체적으로, X는 메톡시, 에톡시 또는 벤질옥시 또는 일반식 -NHCOR4로 나타낼 수 있는 기로서 이때, R4는 수소 또는 메틸, 에틸, 에테닐, 페닐, 벤질, 메톡시, 에톡시, 아미노, 트리플루오로에톡시, 트리클로로에톡시, 페녹시 또는 벤질옥시이다.
구체적으로, Y는 메톡시, 에톡시 또는 벤질옥시 또는 일반식 -NR6R7로 나타낼 수 있는 기로서 이때, R6는 수소이며, R7은 메틸, 에틸, 페닐, 벤질, α-메틸벤질, 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐이다.
구체적으로, 아릴기는 페닐이며, 페닐기상의 임의 치환체(들)는 구체적으로 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 메톡시카르보닐 또는 에톡시 카르보닐이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은, R9가 (1-12C)알킬, 시클로알킬(알킬과 시클로알킬기는 치환될 수 있다) 또는 아릴알킬인 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을, 실온에서 나트륨 보로하이드라이드 또는 산성용액(예, 트리플루오로아세트산)중의 하이드로실란 또는 트리알킬실란(예, 트리에틸실란)으로 환원시켜 제조할 수 있다 :
Figure kpo00002
식(Ⅱ)의 화합물은 신규이며 본 발명의 범주내에 포함된다.
알킬 또는 시클로알킬기 R9상의 임의의 치환체는 하나 또는 그 이상의 할로겐(예, 불소 또는 염소) 원자, 하드록시 또는 알콕시기이다.
R9는 특히 메틸, 에킬, 벤질이다.
상기 일반식(Ⅱ)의 화합물은 다음과 같은 방법들 중 하나에 의해 순차적으로 제조될 수 있다.
[방법(1)]
하기 일반식(Ⅲ)의 화합물은 가수분해 함으로써 제조될 수 있다 :
Figure kpo00003
상기 식에서, R10과 R11(같거나 또는 다름)은 (1-12C)알킬, 시클로알킬(알킬과 시클로알킬기는 치환될 수 있다), 아릴알킬 또는 실릴(알킬, 아릴 또는 아릴알킬 치환체들은 함유함)이거나 또는 R10과 R11은 함께 5-또는 6-원의 시클릭 아세탈을 형성하는데, 이들은 알킬, 카르복시 또는 (1-7C) 알콕시 카르보닐에 의하여 치환될 수 있다. 통상적으로, 가수분해는 예를들면 묽은 광물산(예, HCl)으로 산성 조건하에서 수행하며, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란과 같은 유기용매중에 통상적으로 실온에서 실시된다.
R10과 R11은 특히 메틸, 에틸, 벤질, 트리메틸실린 및 디메틸-t-부틸실릴이다.
상기 일반식(Ⅲ)의 화합물은 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수도 있다.
Figure kpo00004
상기 식에서, R10과 R11은 서로 동일하지 않고 각각은 2개의 이성체형으로 존재할 수 있으며 본 발명의 제조 방법에서는 이들 이성체의 각각의 쌍을 따로 또는 이들 이성체를 혼합하여 사용하는 것까지 포함한다.
상기 일반식(Ⅳ) 및 일반식(Ⅴ)의 화합물간의 반응은 통상적으로 유기용매예로, 톨루엔, 크실렌, 아세토니트릴, 할로겐화 탄화수소(예, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름) 또는 에테르(예, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산)중에서 임의로, 촉매(예, 희토륙착물등의 루이스산 촉매)의 존재하에서 실시된다. 촉매의 사용은 생성물의 전반적인 수율 및 생성되는 C3과 C4위치에 대한 일반식(Ⅲ)화합물의 이성체의 상대적인 양에도 영향을 끼친다. 반응은 통상적으로 약 120℃까지의 온도 예로 0˚-100℃의 온도 범위에서 진행된다.
[방법(2)]
상기 일반식(Ⅳ)와 일반식(Ⅴ)의 화합물을 직접 반응시키는 것으로서 이때 특히 R10과 R11중 하나 또는 둘 모두 실릴기이며 반응은 사염화티타늄 또는 불소이온 촉매의 존재하에서 실시하는 것 외에는 상술된 바와같이 실시된다.
상술된 바와같이, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 베타-락탐 항생물질 제조에 유용한 중간물질이다. 따라서 이들은 X와 Y기의 연속적인 또는 동시적 가수분해(예, 강산 즉, HCl등과 함께 가열)에 의하여 하기 일반식(Ⅵ)의 화합물로 전환될 수 있다 :
Figure kpo00005
상기 식에서, R1은 수소가 아니며, 상기 화합물은 신규한 것으로서 추가로 본 발명에 포함된다.
상기 일반식(Ⅳ)의 화합물은 유사한 화합물에 대해 문헌에 공지된 방법 또는 그와 같은 방법과 유사한 방법(예, DG Melillo, I Shinkai, T Liu, K Ryan 및 M Sletzinger, Tetrahedron Letters, 21권, p.2783(1980))에 의하여 R12가 알킬 또는 아릴알킬기(예, 메틸 또는 벤질기)인 하기 일반식(Ⅶ)의 아제티디논으로 전환될 수 있다 :
Figure kpo00006
상기 일반식(Ⅶ)의 화합물은 항생 물질, 특히 카르바페넴 항생 물질 제조시 유용한 중간 물질로 공지되어 있다.
일반식(Ⅶ)의 화합물은 비대칭 중심을 4개 까지 가질 수 있다고 여겨진다. 상기 화합물들은 하기 일반식(Ⅶa)로 예시되는 입체화학 특성을 가져야하며, 본 발명 방법은 하기 일반식(Ⅶa)로 나타내지는 화합물을 예로, 필요에 따라 연속적인 이성체들의 처리 및/또는 분리후의 키랄합성에 의해, 또는 적당한 단계에서 광학 이성체를 분리하는 것에 의해 제조될 수 있는 것과 같은 방법에 따르는 것이 유리하다.
Figure kpo00007
일반식(Ⅶa) 화합물에 있어서 정확한 입체화학 특성은 R9, R10, X 및 Y중 하나 또는 그 이상이 키랄인 화합물을 사용함으로써 용이하게 수득될 수 있다.
본 발명은 후술하는 실시예에 의하여 예시될 수 있으나 이에 제한하고자 함은 아니다. 하기 실시예에 있어서 n.m.r.은 헥자기 공명 스펙트럼, m.p는 융점 b,p.는 비점을 의미한다. n.m.r. 스펙트럼은 주어진 용매내에서 200MHz에서 측정되었으며 델타값을 ppm(백만분의 일)으로 나타내었다. n.m.r. 스펙트럼 값을 나타내는데 있어서 단일, d는 이중, q는 4중, m은 다중이며, br은 넓게 분포하는 것을 나타내는 표준약자이다.
[실시예 1-25]
일반식(Ⅲ)의 화합물은 다음과 같이 제조된다 : -
[실시예 1]
N-에톡시카르보닐-2-에톡시메틸렌-3-옥소부탄아미드(2.3g)를 톨루엔(15ml)에 용해시키고, 1,1-디-에톡시프로프-1-엔(2g)을 적가했다. 혼합물을 40℃에서 2시간 교반하고 증가하고 증발건조시켰다. 잔류오일을 b.p. 60-80℃ 15/85v/v 및 20/80v/v인 에틸아세테이트/석유 에테르를 용출 용매로 사용한 K60 실리카의 중간압액체 크로마토그래피로 정제하고 n-헥산으로 연화하여 m.p.가 84-7℃인 트랜스-2, 2-디에톡시-3, 6-디메틸-4-에톡시카르보닐-3, 4-디하이드로-2H-피란-5-카르복스아미드(0.6g)를 수득하였다. 듀테로 클로로 포름중의 n.m.r.스펙트럼에서 -CH(OEt)- 신호는 3.9ppm(4중선의 2중, 1H J=3Hz 및 1Hz)에서 나타났는데 이는 3과 4치환체에 대한 트랜스 배열을 나타내는 것이다.
[실시예 2]
N-에톡시카르보닐-2-에톡시메틸렌-3-옥소부탄아미드(1.2g) 및 트리스(6,6,7,7,8,8,8-헵타플루오로-2,2-디메틸-3,5-옥탄디오나토)이테르븀(0.27g)을 톨루엔(10ml)내에서 교반한 후 1,1-디에톡시프로프-1-엔(1g)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반한 뒤 증발건조시켰다. 잔류 오일을 디에테르와 물 사이에 분배한 뒤에 유기층을 분리하고 무수황산 마그네슘상에서 건조한 뒤 증발건조시켰다. 잔류오일을 b.p.가 60-80℃, 15/85v/v 및 20/80v/v인 에틸아세테이트/석유 에테르를 용출 용매로 사용한 K60실리카의 중간압 액체 크로마토그래피로서 정제한 뒤 n-헥산으로 연화하여 m.P.가 86-8℃인 트랜스-2, 2-디에톡시-3, 6-디메틸-4-에톡시-N-에톡시카르보닐-3, 4-디하이드로-2H-피란-5-카르복스아미드(0.5g)를 수득하였다.
[실시예 3]
N-(4'-클롤페닐)-2-에톡시메틸렌-3-옥수부탄아미드(1.3g)를 톨루엔(10ml)중에서 교반하면서 1,1-디에톡시 프로프-1-엔(2g)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 40시간 교반하고 증발건조시켰다. 잔류하는 검을 b.p.가 60-80℃, 15/85 v/v의 에틸아세테이트/석유 에테르를 용출 용매로 사용한 K60 실리카의 중간압 액체크로마토그래피에 의하여 정제하여 두개의 입체 이성체를 수득하였다. 첫번째 이성체는 n-헥산에 의한 연화이후 트랜스-N-(4'-클로로페닐)-2, 2-디에톡시-3, 6-디메틸-4-에톡시-3, 4-디하이드로-2H-피란-5-카르복스아미드(0.6g, m.p.104-106℃)로 수득되었다. n.m.r. 스펙트럼(듀테로 클로로포름)으로서 4.0ppm(4중선의 2중, 1H, J=3Hz, 1Hz)에서의 -CH(OEt)- 신호는 트랜스 구조를 나타내는 것이다. 두번째 이성체는 n-헥산에 의한 연화이후 시스-N-(4'-클로로페닐)-2, 2-디에톡시-3, 6-디메틸-4-에톡시-3, 4-디하이드로-2H-피란-5-카르복스아미드(0.1g, m.p. 125-7℃)로 수득되었다. n.m.r. 스펙트럼(듀테로 클로로포름)으로서 4.5ppm(4중선의 2중, 1H, J=7Hz 및 1Hz)에서 -CH(OEt)- 신호는 시스-구조를 나타내는 것이다.
[실시예 4]
N-(4'-클로로페닐)-2-에톡시메틸렌-3-옥소-부탄아미드(1.3g)과 트리스(6,6,7,7,8,8,8-헵타플루오로-2,2-디메틸-3,5-옥탄디아나토)이테르븀(0.26g)을 톨루엔(10ml)내에서 교반하면서 1,1-디에톡시프로프-1-엔(2g)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 교반한 뒤 증발건조시켰다. 잔류하는 검을 b.p. 60-80℃, 15/85v/v의 에틸아세테이트/석유 에테르를 용출 용매로 사용한 K60 실리카의 중간압 액체 크로마토그래피로 정제하여 2개의 입체 이성체를 수득하였다. 첫번째 이성체는 n-헥산으로 연화하여 트랜스-N-(4'-클로로페닐)-2, 2-디에톡시-3, 6-디메틸-4-에톡시-3, 4-디하이드로-2H-피란-5-카르복스아미드((0.2g), m.p. 104-106℃)로 수득되었다. 두번째 이성체를 다시 n-헥산으로 연화하여 시스-N-(4'-클로로페닐)-2, 2-디에톡시-3, 6-디메틸-4-에톡시-3, 4-디하이드로-2H-피란-5-카르복스아미드((1.3g), m.p. 125-127℃)수득하였다.
[실시예 5]
N-(4'-클로로벤질)-2-에톡시메틸렌-3-옥소부탄아미드(1.4g) 및 트리스(6,6,7,7,8,8,8-헵타플루오로-2,2-디메틸-3,5-옥탄디아나토)이테르봄(0.26g)을 톨루엔(10ml)내에서 교반하면서 1,1-디에톡시프로프-1-엔(4g)을 적가하였다.
혼합물을 실온에서 3일간 교반한 뒤 증발건시켰다. 잔류하는 검을 b.p.가 60-80℃인 석유 에테르로 연화한 뒤 톨루엔과 석유에테르의 혼합물(비점 60-80℃)로 재결정화하여 m.p.가 97-100℃인 시스-N-(4'-클로로벤질)-2, 2-디에톡시-3, 6-디메틸-4-에톡시-3, 4-디하이드로-2H-피란-5-카르복스아미드(0.9g)을 수득하였다.
듀테로클로로포름 중의 n.m.r. 스펙트럼에 의하여 4.5ppm(4중선의 이중, 1H, J=7Hz)에서 -CH(OEt)-신호가 나타났다.
[실시예 6]
메틸-2-아세틸-아미노메틸렌-3-옥소부타노에이트(5.2g)를 톨루엔(15ml)에 교반시킨 용액에 1,1-디에톡시프로프-1-엔(5.0ml)을 20-25℃에서 한꺼번에 첨가하였다. 발연반응후 결정성고체 침전이 생성되었다. 반응 혼합물을 주위온에서 2시간 동안 더 교반한 뒤 여과하여 m.p.가 152-154℃인 메틸트랜스-4-아세틸아미노-2, 2-디에톡시-3, 6-디메틸-3, 4-디하이드로-2H-피란-5-카르복실레이트(4.0g)를 수득하였다. 상기 에스테르의 구조는 X-선분석으로 확인하였다. 듀테로 클로로포름 중에서의 n.m.r. 스펙트럼에 의하여 4.85ppm(4중선의 2중선, J3,4=1.5,J4,NH=9.8,J4,7=0.9Hz,C6Me-C7)에서 -CH(N)-양성자의 신호가 나타났다.
여과액을 증발 건조한 뒤 잔류하는 검을 끓는 헥산내에 용해시켰다. 챠콜처리후 잔류 용액을 냉각하여 m.p.가 87-88℃인 결정성 메틸 시스-4-아세틸아미노-2, 2-디에톡시-3, 6-디메틸-3, 4-디하이드로-2H-피란-5-카르복실레이트(3.0g)를 수득하였다. 듀테로 클로로포름중에서 n.m.r. 스펙트럼에 의하여 5.12ppm(4중선의 2중선의 2중, J3,4=5.4, J4,NH=10.2,J4,7=0.9Hz)에서 -CH(N)-양성자신호가 나타났다.
[실시예 7-16]
결정화전에 시스와 트랜스 이성체의 분리에 디에틸 에테르-헥산 혼합물로 용출시킨 K60 실리카의 크로마토그라피를 사용한 것 이외에는 실시예 6의 방법을 이용하여 실시예 7 내지 16의 화합물을 제조했다. 상세한 것은 표 1에 실었다.
[표 1]
Figure kpo00008
(Ph=페닐(N/I=분리되지 않음)
주
1. n.m.r.(CDCl3)트랜스 : 1.00(d, 3H), 1.20(t, 3H), 1.30(t, 3H), 2.36(d, 3H), 2.37(dq, 1H), 3.59(q, 2H), 3.70(m, 2H), 3.72(s, 3H), 4.80(ddq, 1H).
시스-이성체는 n.m.r. 신호가 1.10(d, 3H) 및 5.03(ddq)에서 나타남을 특징으로 한다.
2. n.m.r.(CDCl3) : 1.07(d, 3H), 1.15(t, 3H), 1.23(t, 3H), 2.25(s, 3H), 2.27(dq, 1H), 3.60(m, 2H), 3.80(m 2H), 4.90(ddq, 1H), 5.04(s, 2H), 5.13(s, 3H), 5.28(d, 1H), 7.30(m, 10H).
[실시예 17]
1,1-디에톡시프로프-1-엔(1.0ml)를 20℃에서, 메틸 2-아세틸아미노메틸렌-3-옥소부타노에이트(1.0g과 트리스(6,6,7,7,8,8,8-헵타플루오로-2,2-디메틸-3,5-옥탄디오나토)이테르븀(0.05g)을 톨루엔(3.0ml)에 용해시킨 용액에 첨가하였다. 주위 온도에서 2시간 교반후 2시간 교반후 반응 혼합물을 여과하여 m.p.가 153-4℃인 메틸 트랜스-4-아세틸아미노-2, 2-디에톡시-3, 6-디메틸-3, 4-디하이드로-2H-피란-5-카르복실레이트(1.05G)를 수득하였다.
[실시예 18]
N-(4'-클로로페닐)-2-(아세틸아미노메틸렌)-3-옥소부탄아미드(83g)이 톨루엔(200ml)에 용해된 용액을 1,1-디에톡시프로프-1-엔(60ml)으로 처리한 뒤 6시간동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 증발시키고 잔류물로 톨루엔으로 연화한여 m.p.가 199-201℃인 트랜스-2, 2-디에톡시-3, 6-디메틸-4-(아세틸아미노)-5-(4'-클로로페닐카르바모일)-3, 4-디하이드로-2H-피란(80.5g)을 수득하였다.
적당한 디엔화합물을 사용하여 실시예 18의 일반적 방법을 반복하여 실시예 19 내지 22의 화합물을 수득하였는데 상세한 것은 표 2에 열거하였으며 모든 화합물은 3,4결합에 대하여 트랜스로 존재한다.
[표 2]
Figure kpo00009
주
1. 디에틸 에테르를 용출 용매로 사용하는 K60 실리카의 크로마토그래피에 의하여 생성물을 정제한 뒤 이어서 디에틸에테르와 헥산의 혼합물로부터 재결정화하였다. 두개의 부분 입체 이성체의 구조를 X-선 분석으로 결정하였다.
[실시예 23]
메틸 2-아세틸아미노메틸렌-3-옥소부타노에이트(18.5g)을 톨루엔(100ml)에 교반시킨 용액에 20-25℃에서 1,1-디메톡시에텐(15ml)을 한꺼번에 첨가하였다. 발열반응후 결정성 고체가 생성되면 실온에서 2시간 동안 교반한뒤 여과하여 m.p.가 160-2℃인 메틸 4-아세틸아미노-2, 2-디메톡시-6-메틸-3, 4-디하이드로-2H-피란-5-카르복실레이트(26.2g)을 수득하였다.
n.m.r.(CDCl3) 1.95(s, 3H), 1.98(dd, 1H), 2.27(dd, 1H), 2.27(dd, 1H), 2.30(d, 3H), 3.32(s, 3H), 3.40(s, 3H), 3.72(s, 3H), 5.21(ddq, 1H), 5.95(d, 1H).
[실시예 1-23의 출발 물질의 제조]
일반식(Ⅲ)의 화합물의 제조에 출발 물질로서 사용되는 일반식(Ⅳ)의 화합물은 하기의 방법으로 제조된다. 주어진 출발 물질에 있어서 그 제조 방법에 대한 특별한 언급이 없는한 화합물들은 문헌에 공지된 방법으로 제조되거나 또는 주어진 것과 유사한 방법으로 제조된다.
일반식(Ⅴ)의 케텐 아세탈(예, 1,1-디에톡시프로프-1-엔)은 일례로, J. Amer. Chem. Soc. 62, 1482(1940) 또는 독일 특허 출원 DE 2331675 호의 방법에 따라 제조될 수 있다.
[제조예 1]
N-(4'-클로로벤질)-2-에톡시메틸렌-3-옥소부탄아미드
(실시예 5의 출발 물질)
N-4'-클로로벤질-3-옥소부탄아미드(13g), 트리에톡시메탄(16ml) 및 아세트산 무수물(25ml)을 1.5시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 증발시킨 후 잔류하는 검을 에테르로 연화하고 에틸아세테이트와 석유 에테르의 혼합물(비점 60-80℃)로 부터 재결정화하여 m.p.가 103-5℃인 표제 화합물(7.5g)을 수득하였다.
[제조예 2]
메틸-2-아세틸아미노메틸렌-3-옥소부타노에이트.
(실시예 6과 23의 출발 물질)
아세트아미드(10.0g)와 메틸 2-메톡시메틸렌-3-옥소부타노에이트(30.0ml)를 교반하면서 100℃로 4시간 동안 가열하였다. 냉각 상태의 생성물을 에테르/헥산의 50/50 혼합물을 사용한 Merck 실리카 9385상에서 섬광크로마토그래피하여 m.p.가 60-62℃(헥산/에테르)인 표제 화합물(18.5g)을 수득하였다.
[제조예 3]
메틸 2-트리클로로아세트아미도메틸렌-3-옥소부타노에이트
(실시예 15의 출발 물질)
메틸렌 클로라이드(20ml)중의 메틸 2-아미노메틸렌-3-옥소부타노에이트(1.4g)를 20-25℃에서 교반하면서 트리에틸아민(2.0ml)과 트리클로로아세틸 클로라이드(2.0ml)로 처리하였다. 혼합물을 20℃에서 4시간 동안 교반하여 표제 화합물을 수득하여 분리과정 없이 실시예 15의 디하이드로피란의 제조에 즉시 사용하였다.
[제조예 4]
N-(4'-클로로페닐)-2-(N-아세틸아미노메틸렌-3-옥소부탄아미드
(실시예 18에 대한 출발 물질)
N-(4'-클로로페닐)-2-에톡시메틸렌-3-옥소부탄아미드(108g), 아세트아미드(31g) 및 톨루엔(20ml)을 5시간 동안 140℃로 가열하였다. 생성된 혼합물을 증발하고 잔류물을 디에틸에테르로 연화하여 m.p.가 132-6℃인 표제 화합물(83.2g)을 수득하였다.
[제조예 5]
벤질 2-벤질카르보닐아미노메틸렌-3-옥소부타노에이트
(실시예 16에 대한 출발 물질)
벤질아세토아세테이트(20ml), 트리벤질 오르토포르메이트(38ml), 벤질카르바메이트(15g) 및 아세트산 무수물(40ml)의 혼합물을 환류온도(130-140℃)하에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고 잔류물은 Et2O/헥산(1 : 5)으로 용출시킨 K60 실리카상에서 크로마토그래피로 정제하여 오일상의 표제화합물을 수득하였다.
n.m.r.(CDCl3) : 2.50(s, 3H), 5.20(s, 4H), 7.37(m, 10H), 8.47(d, 1H).
[제조예 6]
(a) N-[(S)-1'-페닐에틸]2-아세틸아미노메틸렌-3-옥소부탄아미드
(실시예 20과 21에 대한 출발 물질)는 제조 방법 4의 방법에 의해 제조했으며 용출액으로서 톨루엔을 사용한 K60 실리카상에서 크로마토그래피에 의하여 정제했다.
n.m.r(CDCl3) : 1.5(d, 3H), 2.2(s, 3H), 2.4(s, 3H), 5.1(m. 1H), 7.3(m, 5H), 8.5(d, 1H).
(b) N-[(R)]-'페닐에틸]-2-아세틸아미노메틸렌-3-옥소부탄아미드
(실시예 22에 대한 출발 물질)은 실시예 4의 방법에 따라 제조했으며 디에틸에테르-헥산(70-30, v/v)을 용출액으로 사용한 K60 실리카에서의 크로마토그래피에 의하여 정제하고 헥산으로 부터 재결정화했다.
[제조예 7-14]
(대응되는 실시예 7 내지 14에 대한 출발 물질)
표 3에 열거된 화합물들은 상기 명시된 방법으로 제조되었다.
[표 3]
Figure kpo00010
주
1. 생성물은 에테르/헥산(1 : 4)을 용출액으로 사용하는 K60 실리카상의 크로마토그래피에 의하여 정제된다.
n.m.r.(CDCl3) : 1.3(s, 9H), 2.5(s, 3H), 3.8(s, 3H), 8.6(d, 1H), 12.4(broad, 1H)
2. 메틸렌클로라이드중의 상기 용액을 디하이드로 피란의 제조에 즉시 사용하였다.
[제조예 15]
N-에톡시카르보닐-2-아세틸아미노메틸렌-3-옥소부탄아미드(실시예 19에 대한 출발 물질)을 제조 방법 4의 방법에 따라 제조하였다(m.p. 110-3℃)
[실시예 24-26]
후술하는 실시예들은 일반식(Ⅱ)의 화합물의 제조 방법을 나타낸다. 출발 물질로서 실시예 1-23에서 제조된 일반식(Ⅲ)의 잔류 화합물을 사용하여, 상기 사용된 유사한 방법에 의하여 일반식(Ⅱ)의 화합물을 추가로 수득하였다.
[실시예 24]
테트라하이드로푸란(200ml)내의 메틸 트랜스-4-아세틸아미노-2, 2-디에톡시-3, 6-디메틸-3, 4-디하이드로-2H-피란-5-카르복실레이트(12.2g)(실시예 6)에 3.0ml의 물과 1.0ml의 1N HCl을 첨가하였다. 혼합물을 20-25℃에서 16시간 교반한뒤, 1.0g의 무수탄산 칼륨을 첨가함으로써 중화하였다. 혼합물을 여고하고 여과액을 감압증발시켜 11.4g의 미정제 생성물을 수득한 뒤 톨루엔/헥산(50 : 50)으로부터 재결정화하여 m.p.가 93-6℃인 에틸 2-메틸-3-아세틸아미노-4-메톡시카르보닐-5-옥소헥사노에이트(6.8g)를 수득하였다.
[실시예 25]
트랜스-2, 2-디에톡시-3, 6-디메틸-4-아세틸아미노-5-(4'-클로로페닐카르바모일)-3, 4-디하이드로-2H-피란(76.5g)(실시예 18)을 테트라하이드로 푸란(200ml)과 1N의 염화수소산(10ml)과 1N의 염화수소산(10ml)의 혼합물중에서 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로서 희석하고 에틸아세테이트로 추출한 뒤 유기 추출물을 무수황산마그네슘상에서 건조하고 증발건조시켰다. 잔류 고체를 디에틸에테르로 연화하여 m.p.가 169-73℃인 66h의 에틸 2-메틸-3-아세틸아미노-4-(4'-클로로페닐카르바모일)-5-옥소헥사노에이트를 수득하였다.
[실시예 26]
상기 방법을 사용하여 실시예 21의 화합물로 부터 m.p.가 189-90℃인 에틸-2-메틸-3-아세틸아미노-4-[(S)-1'-페닐에틸카르바모일]-5-옥사헥사노에이트를 수득하였다.
[실시예 27-31]
후술하는 실시예는 실시예 24-26에서 분리되어진 일반식(Ⅱ)의 화합물로부터 또는 일반식(Ⅱ)의 중간 화합물을 별도로 분리하지 않고 실시예 1-23에서 제조된 일반식(Ⅲ)의 화합물로 부터 직접 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 유사한 방법을 이용하여 실시예 1-23에서 제시된 일반식(Ⅲ)의 잔류 화합물로부터 일반식(Ⅰ)의 화합물을 추가로 제조하였다.
[실시예 27]
트리플루오로아세트산(25ml)중의 에틸 2-메틸-3-아세틸아미노-4-메톡시카르보닐-5-옥소헥사노에이트(2.9g)의 용액(실시예 24)에 20-25℃에서 트리에틸실란(4ml)을 첨가하였다. 혼합물을 48시간 교반한 뒤 용액을 감압 증발시켰다.
에틸 아세테이트를 용출액으로 한 K60 실리카상에서 크로마토그래피하여 2-옥소-3, 6-디메틸-4-아세틸아미노-5-메톡시카르보닐-3, 4, 5, 6-테트라하이드로-2H-피란의 하기 세가지 이성체를 분리하였다.
3,4-트랜스, 4,5-트랜스, 5,6-트랜스(ttt), 이성체, 1g, m.p. 155-6℃, n.m.r.(CDCl3) : 1.38(d, 3H), 1.39(d, 3H), 1.98(s, 3H), 2.64(dq, 1H), 2.79(dd, 1H), 3.73(s, 3H), 4.26(ddd, 1H), 4.58(d, 1H), 6.0(d, 1H)
3,4-트랜스, 4,5-트랜스, 5,6-시스(ttc)이성체, 0.3g., m.p. 109-110℃, n.m.r.(CDCl3) : 1.30(d, 3H), 1.39(d, 3H), 2.01(s, 3H), 3.07(dd, 1H), 3.08(dq, 1H), 3.76(s, 3H), 3.80(ddd, 1H), 4.98(dq, 1H), 6.1(d, 1H)
3,4-트랜스, 4,5-시스, 5,6-시스(tcc)이성체, 0.2g, m.p. 215-6℃, n.m.r.(CDCl3) : 1.36(d, 3H), 1.41(d, 3H), 2.00(s, 3H), 2.97(dq, 1H), 3.22(dd, 1H), 3.75(s, 3H), 4.19(ddd, 1h), 4.62(dq, 1H), 6.4(d, 1H)
ttt와 ttc 이성체들의 구조는 X-선 분석으로 확인되었다.
[실시예 28]
실시예 16의 생성물(트랜스 이성체)(1.0g)을 테트라 하이드로푸란(15ml)중에서 교반시킨 용액에 1.0ml의 증류수와 0.2ml 1N HCl을 첨가하였다. 용매를 감압증발시켜 오일(1.0g)을 수득한 뒤 20-25℃에서 트리플루오로아세트산(4.0ml)에 용해시키고, 이어서 트리에틸실란(2.0ml)을 첨가하여 주위 온도에서 16시간 동안 혼합물을 교반하였다. 용매를 증발시켜 이성체의 혼합물인 검(1.0g)을 수득한 뒤 Et2O/헥산으로 용출시킨 Merck 실리카의 크로마토그래피를 실시하여 m.p.가 110-2℃인 2-옥소-3, 6-디메틸-4-벤질옥시카르보닐아미노-5-벤질옥소카르보닐-3, 4, 5, 6-테트라하이드로-2H-피란(ttt 이성체)(200g)을 수득하였다.
n.m.r.(CDCl3) 1.31(d, 3H), 1.36(d, 3H), 2.65(dq, 1H), 2.85(dd, 1H), 3.95(ddd, 1H), 4.51(dq, 1H), 4.97(d, 1H), 5.04(s, 2H), 5.07(s, 2H), 7.32(m, 10H).
[실시예 29]
에틸 2-메틸-3-아세틸아미노-4-(4'-클로로페닐-카르바모일)-5-옥사노에이트(실시예 25)(12g)를 트리플루오로아세트산(50ml)에 용해시킨뒤 트리에틸실란(7.5ml)으로 처리하여 실온에서 40시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸에테르로 희석한 뒤 여과하였다. 고체를 에틸아세테이트와 함께 가온시킨뒤 냉각하고 여과하여 m.p.가 280℃(분해)인 6.8g의 2-옥소-3,6-디메틸-4-아세틸아미노-5-(4'-클로로페닐 카르바모일)-3,4,5,6,-테트라하이드로-2H-피란(ttt 이성체)을 수득하였다.
[실시예 30]
실시예 26의 화합물을 출발 물질로 사용한 상기 방법에 의하여 m.p.가 327℃(분해)인 2-옥소-3, 6-디메틸-4-아세틸아미노-5[(S)]-1'-페닐에틸카르바모일]-3, 4, 5, 6-테트라하이드로-2H-피란(ttt 이성체)을 제조하였다.
[실시예 31]
메탄올(100ml)중의 메틸 4-아세틸아미노-2, 2-디메톡시-6-메틸-3, 4-디하이드로-2H-피란-5-카르복실레이트(13.7g)(실시예 23)에 20-25℃에서 물(4.0ml)과 1N HCl(0.4ml)을 첨가하였다. 혼합물을 20-25℃에서 5시간 동안 교반한 뒤 용매를 감압증발시키고 잔류하는 검(13g)을 트리플루오로 아세트산(100ml)에 재용해시킨뒤 메틸렌 클로라이드(25ml)와 트리에틸실란(25ml)을 첨가하였다. 혼합물을 20-25℃에서 70시간 동안 교반한뒤 용매를 감압증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용출시킨 K60 실리카상에서 크로마토그래피로 정제하여 융점이 135-6℃(EtOAc/헥산)인 메틸 2-옥소-4-아세틸아미노-6-메틸-3, 4, 5, 6-테트라하이드로-2H-피란-5-카르복실레이트(4.0g)을 수득하였다.
(4,5-트랜스 : 5,6-트랜스 이성체).
n.m.r.(CDCl3) 1.41(d, 3H), 1.98(s, 3H), 2.59(dd, 1H), 2.66(dd, 1H), 2.99(dd, 1H), 3.77(s, 3H), 4.53(m, 1H), 4.67(m, 1H), 6.70(d, 1H).
[실시예 32]
실시예 9에 의해 수득한 이성체들의 혼합물을 실시예 24에서 기술된 방법으로 처리하였다. 에틸 2-메틸-3-벤질옥시카르보닐아미노-4-메톡시카르보닐-5-옥소헥사에이트(융점 51-3℃)를 크로마토그래피로 정제하고 실시예 27에서와 같이 처리하여 m.p.가 144-6℃인 2-옥소-3, 6-디메틸-4-벤질옥시카르보닐아미노-5-메톡시카르보닐-3, 4, 5, 6-테트라하이드로-2H-피란(ttt 이성체)를 수득한 뒤 K60 실리카상에서 크로마토그래피하여 정제하였다.
[참조실시예]
후술하는 참조실시예는 실시예 27-32에서 제조된 일반식(Ⅰ)의 화합물을 일반식(Ⅵ)의 화합물로 전환시킨뒤 일반식(Ⅶ)의 화합물로 전환시키는 방법을 설명한 것이다.
[참조실시예 1]
(a) 실시예 27의 생성물(tt 이성체)(3.0g)을 16시간 동안 95-100℃의 10ml 6N HCl내에서 가열하였다. 용액을 20℃로 24시간 정치시키고 결정체를 여과 건조하여 m.p.가 220℃(분해)인 0.9g의 2-옥소-3, 6-디메틸-4-아미노-3, 4, 5, 6-테트라하이드로-2H-피란-5-카르복실산염화수소를 수득하였다.
3,4-트랜스, 4,5-트랜스, 5,6-트랜스 이성체
n.m.r.(d6-DMSO) : 1.35(d, 3H), 1.39(d, 3H), 2.88(dd, 1H), 2.93(dq, 1H), 3.66(dd, 1H), 4.56(dq, 1H), 8.7(broad, 3H).
(b) 상기(a)의 생성물(0.30g)을 3시간 동안 무수에탄올(10ml)중에서 환류시킨 뒤 20℃로 냉각하였다. 트리에틸아민(0.20ml)과 디시클로헥사카르보디이미드(0.30g)를 상기 교반된 용액에 첨가하여 16시간 뒤 백색분말을 침전화시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고 여과액을 감압증발시킨 뒤 잔류물을 K60 실리카(EtOAc)에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 일반식(Ⅶa)로 나타낸 상대적인 입체성을 갖는 3-(1-히드록시에틸)-4-(1-에톡시카르보닐에틸)-트랜스-아제티딘-2-온(0.25g)을 수득하였다.
n.m.r.(CDCl3) : 1.27(d, 3H), 1.30(t, 3H), 1.32(d, 3H), 2.66(dq, 1H), 3.78(dd, 1H), 4.18(q, 2H), 4.20(dq, 1H), 6.2(broad, 1H).
[참조실시예 2]
실시예 29의 생성물(4g)을 농축 염화수소산(20ml)에 용해시키고 16시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응혼합물을 증발시키고 농축 염화수소산(20ml)에 재용해시킨 뒤 24시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 증발시킨 뒤 잔류물을 에틸아세테이트로 세척하고 에탄올로 연화하여 m.p.가 219℃(분해)인 0.6g의 2-옥소-3,6-디메틸-4-아미노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-5-카르복실산 하이드로클로라이드(ttt 이성체)를 수득한 후 참조실시예 1(b)의 방법 또는 필요에 따라 기차 공지된 방법에 의해 추가 처리함으로써 대응하는 아제티돈 중간물질을 생성할 수 있다.
[참조실시예 3]
실시예 31의 생성물(1.0g)을 농축 염화수소산(2.0ml)에 용해시킨 용액을 6시간 동안 90-100℃로 가열하였다. 용액을 감압 증발시킨 뒤 잔류 기포를 끓는 아세토니트릴(10ml)로 연화하고 여과하여 m.p.가 195℃(분해)(트랜스, 트랜스 이성체)인 2-옥소-4-아미노-6-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-5-카르복실산 염화수소(0.65g)을 수득하였다.
n.m.r.(d6-DMSO) : 1.35(d, 3H), 2.70(dd, 1H), 2.75(dd, 1H), 3.18(dd, 1H), 4.00(m, 1H), 4.52(m, 1H), 8.7(broad, 3H).
생성물을 참조실시예 1(b) 방법 또는 기타 공지된 방법으로 처리함으로써 대응되는 아제티디논 중간 물질을 생성할 수 있다.

Claims (5)

  1. 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 완화한 환원제로 유기용매중에서 환원시키는 단계를 포함하는 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조 방법 :
    Figure kpo00011
    상기 식에서, R1은 수소 또는 알킬이고 ; R2는 하나 또는 그 이상의 알콕시기 또는 할로겐 원자들에 의해 임의로 치환된 알킬이며 ; X는 일반식 -OR3기(이때, R3는 알킬임) 또는 일반식 -NHCVR4기(이때, V는 산소이고, R4는 수소, 알킬, 알케닐, 아릴 또는 아릴알킬임)이고 ; Y는 임의 치환된 알콕시 또는 일반식 -NR6R7기(이때, R6는 수소 또는 (1-4C)알킬이고 R7은 (1-4C)알킬, 아릴, 아릴알킬, 또는 R8이 (1-4C)알킬 또는 아릴알킬인 일반식 -COOR8임)이고 ; R9는 (1-12C)알킬, 시클로알킬(알킬과 시클로알킬기들은 치환가능함) 또는, 아릴 알킬이다.
  2. 상기 환원 반응이 나트륨 보로하이드라이드, 또는 산성용액중의 하이드로실란 또는 트리알킬실란에 의해 진행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 유기용매중에서 산성건조하에 가수분해시키는 단계를 포함하는 제 9 항에 정의된 일반식(Ⅱ) 화합물의 제조 방법 :
    Figure kpo00012
    상기 식에서, R1, R2, X 및 Y는 제 9 항에 정의된 바와 같으며 R10과 R11은 동일 또는 상이한 것으로, (1-12C)알킬, 시클로알킬(알킬과 시클로알킬기들은 치환가능함), 아릴알킬, 또는 알킬, 아릴 또는 아릴알킬 치환체를 함유하는 실릴로부터선택되거나, 또는 R10과 R11은 함께 결합하여, 알킬, 카르복시 또는 (1-7C)알콕시 카르보닐에 의해 치환가능한 5- 또는 6-원의 시클릭아세탈을 형성한다.
  4. 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물과, 루이스산 촉매존재하의 유기용매중에서 반응시키는 단계를 포함하는 제 12 항에 정의된 일반식(Ⅲ)의 화합물의 제조 방법 :
    Figure kpo00013
    상기 식에서, R1, R2, R10, R11, X 및 Y는 제 12 항에 정의된 바와 같다.
  5. 제 1 항에 정의된 일반식(Ⅰ) 화합물을 강산과 함께 가열하여 X 및 Y기를 동시에 가수분해시키는 단계를 포함하는 하기 일반식(Ⅵ) 화합물의 제조 방법 :
    Figure kpo00014
    상기 식에서, R1 및 R2는 제 1 항에 정의된 바와 같다.
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