KR930000166B1 - 그리세올산 유도체의 제조방법 - Google Patents

그리세올산 유도체의 제조방법 Download PDF

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KR930000166B1
KR930000166B1 KR1019920000313A KR920000313A KR930000166B1 KR 930000166 B1 KR930000166 B1 KR 930000166B1 KR 1019920000313 A KR1019920000313 A KR 1019920000313A KR 920000313 A KR920000313 A KR 920000313A KR 930000166 B1 KR930000166 B1 KR 930000166B1
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요시노부 무로후시
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노부요시 이와따
후미오 나까가와
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가와무라 요시부미
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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
그리세올산 유도체의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 신규의 그리세올산 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
그리세올산은 아데닌염기 및 2개의 카르복실산기를 갖는 뉴클레오시드-타입 화합물이다. 특히 유럽 특허 제 29, 329A호의 명세서에 처음으로 발표되었으나, 이당시 그 구조는 알려지지 않았다. 그 구조는 최초로 미합중국 특허 제 4, 460, 765호의 명세서 (본 양수인에게 양도되었다)에 발표되었고, 그후에 공고되었다.
그리세올산의 구조는 다음식으로 나타낼 수 있다.
천연 생합성의 생성물인 천연 그리세올산은 입체 특이적으로 (stereospeci fi(stereospecifically)합성한 것임을 주목하자. 사실, 2′ 및 7′ 위치에서 R-배열을 하고 있다.
국제 응용 및 순수 화학회(I.U.P.A.C)에 의거하여, 본 발명의 화합물은 그리세올산을 모체로 하는 그리세올산 유도체로 명명한다. 여기서 사용된 번호 표기계 (numbering system)는 상기 그리세올산의 구조식위에 제시하였다.
위 규약에 따라 본 발명의 특이 화합물의 명명에서 2′ 및 7′ 위치의 치환체는 다른 언급이 없는한, R-배열(천연 글리세올산과 같다)로 가정한다.
본 발명의 유도체 뿐만 아니라 그리세올산은 환상 아데노신일인산(cAMP) 포스포디에스테라아제(PDE)의 활성을 억제하는 능력을 가지므로 그것을 투여한 환자의 세포내 cAMP 수준을 증가시킬 수 있다.
cAMP는 동물조직에 매우 폭넓게 분포되어 있고, 제 2 전달자로서 기능을 갖고 있고, 많은 호르몬 작용을 조정하는 것으로 널리 공지되어 있다 ; 그 결과 cAMP는 여러가지 매우 중요한 생리학적 및 생화학적 역할을 한다. 이외에, 세포의 분할, 성장 및 분화 ; 심장 수축(systole) ; 해마포이시스(haemapoiesis) ; 중추 신경계등의 여러가지 작용 ; 면역반응 ; 및 인슐린 및 히스타민의 유리에 작용 또는 참여하는 것으로 공지되어 있다. 조직내에서 cAMP의 농도 및 위와 같은 다양한 기능에 대한 그것의 작용은, cAMP를 합성하는 효소 (아데닐레이트 사이클라아제)와 cAMP PDE를 분해하는 효소 사이의 균형에 좌우된다. cAMP PDE의 억제제는 세포내 cAMP 수준을 증가시키므로, 강심제, 항 천식제, 근육 이완제, 저온 발육 또는 항신경성제, 항염증제, 항암제 및 당뇨병 치료제로 유용하다.
그리세올산은 선행 단락에서 기술한 생화학적 활성범위를 갖고 있는 것으로 입증되었으며, 현재 본 발명자들은 위와 같은 활성을 갖지만 놀랍게도 저독성을 지니는 신규한 일련의 그리세올산의 유도체를 발견하였다. 특히, 본 발명의 화합물은 실질적으로 뇌대사를 향상시키고 공지된 항암제 및 인슐린의 작용을 보강하는 것임이 발견되었다. 게다가, 본 발명의 화합물이 혈액 점성도를 증가시키는 것도 발견되었다.
그러므로, 본 발명의 목적은 cAMP PDE에 대한 억제작용을 가지면서 저독성을 지니는 신규한 일련의 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 조직내 cAMP 의 불충분 수준에서 야기되는 생물의 질병을 감소시키기 위한 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 신규 화합물은 하기 화학구조(I)의 화합물과 약학적 허용 가능한 그것의 염 및 에스테르이나, 7′(R)-그리세올산 그 자체 및 그것의 염을 제외한 화합물임을 특징으로 한다.
식중:
A는 하기 일반식의 기를 나타내고 ;
R1, R2, R5및 R6는 동일 또는 상이하고, 각각 수소 또는 할로겐 원자, 아지도기 또는 식-OR9, -NR10R11또는 -SR9의 기를 나타내고 ; R3는 수소 원자, 할로겐 원자, 아실옥시기 또는 C1~C6알콕시기를 나타내고 ; R4는 수소 원자 또는 할로겐 원자 이거나 ; 또는 R3및 R4는 서로 결합한 탄소 원자들 사이에 또 하나의 탄소-탄소 결합을 함께 나타내거나 ; 또는 R3및 R2는 서로 결합한 탄소 원자를 가교하는 산소 원자를 함께 나타내고 ; R7은 임의로 치환된 C1~C6알킬, C1~C6알케닐 또는 아랄킬기(상기식에서 알킬 부분은 C1~C6를 갖는다)를 나타내고 치환체는 할로겐 원자, C1~C4알콕시기, (C1~C4알콕시)카르보닐기 및(R7이 치환 알킬기이면) C1~C4알킬기로 부터 선택되고 ; R8은 산소 원자, 황원자 또는 이미노기이고 ; R9는 수소원자, C1~C6알킬기, 헤테로 고리기(1 내지 3개의 산소, 질소 또는 황원자를 고리내에 포함하고, 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 C1~C4알킬 또는 알콕시 치환체를 갖는 5 또는 6원 고리를 갖는다), 트리(C1~C4알킬)실릴기, 알킬술포닐기, 할로알킬술포닐기, 아릴술포닐기, C1~C20지방족 아실기 또는 방향족 아실기를 나타내고 ; R10및 R11은 동일 또는 상이하고, 각각 수소, 히드록시, C1~C6알킬기, C1~C6히드록시알킬기, C1~C6아미노알킬기, 아랄킬기, 아릴기, C1~C6알콕시기, 아미노기, C1~C20지방족 아실기 또는 방향족 아실기 이거나 ; 또는 R10및 R11은 질소 원자와 함께 서로 결합하고 임의의 1 내지 3개의 C1~C4알킬 또는 알콕시 치환체를 갖고, 산소, 질소 및 황원자로 부터 선택된 적어도 하나의 다른 헤테로 원자를 임의로 갖는 5-또는 6-원 헤테로 고리기를 나타낸다.
또한, 본 발명은 약학적 허용가능한 담체 또는 희석제와 혼합물중 적어도 본 발명 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물중에서, R3및 R4가 함께 또 하나의 결합을 나타내는 화합물은 4′ 및 5′ 위치에서(그리세올산 자체에서) 탄소 원자들 사이에 탄소-탄소 이중결합을 형성하며 결과 화합물을 하기식(Ia)로 표시할 수 있다 :
식중, R1, R2,A 및 R5~R8은 상기 정의한 바와 같다.
R2및 R3가 함께 연결되는(에테르-타입)산소 원자를 나타내는 화합물들은 하기식(Ib)로 표시할 수 있다 :
식중, R1, R4,A 및 R5~R8은 상기 정의한 바와 같다. 식(Ib)의 화합물은 I.U.P.A.C의 유기 화합물의 명명법 규칙 C-44.1에 제시된 ″안하이드로″계로 명명한다. 즉 이 화합물들은 4′α-위치에 히드록시기(R3=히드록시)를 갖고, 4′α와 7′ 위치 사이에서 한분자의 물이 제거되는, 화합물로 간주된다. 따라서, 이 화합물들은 4′, 7′-안하이드로-4′α-히드록시 그리세올산 유도체로서 명명하였다.
본 발명의 화합물 중에서, R1,R2,R3,R4,R5,R6또는 R7으로 표시되는 기위의 치환체가 할로겐 원지인 경우 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오도 원자가 적당하다.
R1, R2, R5또는 R6가 식 -OR9의 기를 나타내는 경우에 그것은 히드록시 C1~C6알콕시, 헤테로시클릭 - 옥시, 트리알킬릴옥시, 알킬술포닐옥시, 할로알킬술포닐옥시, 아릴술포닐옥시, C1~C20지방족 아실옥시 또는 방향족 아실옥시기이다. 알콕시기는 직쇄 또는 측쇄기일 수 있고 예를 들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, t-부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시기를 포함한다. 헤데로시클릭-옥시기는 바람직하게는 산소원자가 유일한 헤테로-원자인 그러한 기, 더 바람직하게는 피라닐 또는 디- 또는 테트라-히트로피라닐기이고 ; OR9으로 표시되는 이러한 기의 예로는 테트라히드로피란-2-일옥시 및 4-메톡시테트라히드로피란-4-일옥시기이다. 트리아킬실릴옥시기에서, 3개의 알킬기들은 동일 또는 상이할 수 있고, 직쇄 또는 측쇄기일 수 있고, 바람직한 이러한 트리알킬실릴옥시기로는 디메틸이소프로필실릴옥시 및 1-프로판술포닐옥시기이다.할로알킬술포닐옥시기에서, 할로겐 원자는 바람직하게는 적어도 하나의 플루오르 원자이다. 퍼플루오로알킬술포닐옥시기가 더 바람직하고 ; 바람직한 이러한 기는 트리플루오로메탄술포닐옥시 및 펜타플루오로에탄술포닐옥시기이다. 바람직한 아릴술포닐옥시기는 직쇄 또는 측쇄 일 수 있고, 그것은 포화 또는 불포화 되거나, 단쇄 또는 장쇄일 수 있고 ; 이러한 아실옥시기의 예로는 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시, 발레릴옥시, 이소발레릴옥시, 옥타노일옥시, 라우로일옥시, 팔미토일옥시 및 스테아로일옥시기를 포함한다. 방향족 아실옥시기의 예로는 벤조일옥시, p-톨루오일옥시, p-아니소일옥시, p-틀로로벤조일옥시 및 p-니트로벤조일옥시기를 포함한다.
식 -SR9의 임의로 치환된 메르캅토기는 R1, R2, R5또는 R6로 표시할 수 있고 상기 언급된 식 -OR9의 치환된 히드록시기의 티오-동족체일 수 있다. 그러나 바람직한 그러한 기는 메르캅도기 ; C1-C6알킬티오기, 특히 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소보틸티오, sec-부탈티오, t-부틸티오, 펜틸티오 및 헥실티오기 ; 아세틸티오, 프로피오닐티오, 부티릴티오 및 이소부티릴티오기와 같은 지방족 아실티오기 ; 및 벤조알티오, p-톨루오일티오, p-아니소일티오 및 p-클로로벤조일티오기와 같은 방향족 아실티오기를 포함한다. R1,R2,R5또는 R6가 식 -NR10R11의 아미노기 또는 치환된 아미노기를 나타내고, 여기서 R10및 R11은 동일 또는 상이할 수 있고 각각 수소 원자 히드록시기, C1-C6알킬기, C1-C6히드록시알킬기, C1-C6아미노알킬기, 아랄킬기, 아릴기, C1-C6알콕시기, 아미노기, C1-C20지방족 아실기 또는 방향족 아실기를 나타내거나 ; 또는 R10및 R11은 함께 시클릭아미노기를 형성할 수 있다. 달리 명시되지 않으면 이하, R11은 수소, R10은 수소 또는 상기 정의한 기중의 어느 하나를 나타내는 것이 바람직하다.
R10및/또는 R11이 알킬기를 나타내는 경우, -NR10R11로 표시되는 기는 모노- 또는 디-알킬아미노기, 특히 메틸아니모, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 프로필아미노, 디프로필아미노, 부틸아미노, 이소부틸아미노, sec-부틸아미노, t-부틸아미노, 펜틸아미노 및 헥실아미노기일 수 있다. R10이 히드록시알킬기인 경우, -NR10R11로 표시되는 기의 바람직한 예로는 2-히드록시에틸아미노 및 3-히트록시프로필아미노기이다. R10이 아미노알킬기인 경우, -NR10R11로 표시괴는 기의 바람직한 예로는 2-아미노에틸아미노 및 3-아미노프로필아미노기이다. R10이 아랄킬기인 경우, -NR10R11로 표시되는 기의 바람직한 예로는 2-아미노에틸아미노 및 3-아미노프로필아미노기이다. R10이 아랄킬기인 경우, -NR10R11로 표시되는 기의 바람직한 예로는 벤질아미노, p-메틸벤질아미노, p-메톡시멘질아미노, p-클로로멘질아미노, 펜에틸아미노, α-나프틸메틸아미노 및 β-나프틸메틸아미노기이다. R10이 아릴기인 경우, -NR10R11로 표시되는 기의 바람직한 예로는 아릴리노, p-톨루이디노, p-아니시디노, p-클로로아닐리노, α-나프틸아미노 및 β-나프틸아미노기이다. R10이 히드록시인 경우, -NR10R11기는 바람직하게는 히드록시아미노기이다. R10이 알콕시기인 경우 -NR10R11로 표시되는 기의 바람직한 예로 메톡시아미노, 에톡시아미노 및 프로폭시아미노기이다. R10아미노기인 경우, -NR10R11로 표시되는 기는 바람직하게는 히드록시아미노기이다. R10및/또는 R11이 지방족 아실기인 경우, -NR10R11로 표시되는 기의 바람직한 예로는 아세트아미도, 프로피오닐아미도, 디프로피오닐아미도, 부티릴아미도,디부틸아미도, 이소부티릴아미도, 발레릴아미도, 이소발레릴아미도, 옥타노일아미도, 라우로일아미도, 팔미토일아미도 및 스테아로일아미도기이다. R10및/또는 R11이 방향족 아실기인 경우, -NR10R11로 표시되는 기의 바람직한 예로는 벤즈아미도, 디벤즈아미도, p-톨루오일아미도, 디-p-플루오일아미도, p-아니소일아미도, 디-p-아니소일아미도, p-클로로벤즈아미도, 디-p-클로로벤즈아미도 및 p-니트로벤즈아미도기이다. R10및 R11은 결합하는 질소원자와 함께 시클릭 아미노기를 나타내는 경우, 이 기는 산소, 질소 및 황원자로 부터 선택된 적어도 하나의 다른 헤테로 원자를 임의로 함유할 수 있고, 바람직하게는 다른 헤테로-원자가 없거나 또는 산소 또는 질소 원자로 부터 선택된 하나의 다른 헤테로-원자를 함유한다. -NR10R11로 표시되는 이러한 바람직한 시클릭아미노기는 1-피롤리디닐, 1-피레라지닐, 모르폴리노 및 4-메틸-1-피페라지닐기이다.
R3가 아실옥시기 또는 C1~C6알콕시기인 경우, 이러한 기의 예에는 R1,R2,R5또는 R6로 표시되는 -OR9기에 대한 것들이 주어진다.
R7이 임의로 치환된 알킬기인 경우, 바람직하게 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸, 프로폭시카르보닐메틸, 2-메톡시카르보닐에틸 또는 2-에톡시카르보닐에틸기이다.
R7의 임의로 치환된 알케닐기인 경우, 치환되지 않는것이 바람직하고 바람직한 기로는 알릴 및 2-부테닐기를 포함한다.
R7이 임의로 치환된 알랄킬기인 경우, 바람직하게는 벤질, p-메틸벤질, p-메톡시벤질, p-클로로벤질, p-니트로벤질, 2,4,6-트리메틸벤질, 펜에틸, P-메틸렌에틸, p-메톡시펜에틸 또는 p-클로로펜에틸기이다.
본 발명의 바람직한 화합물의 군을 다음과 같이 정의할 수 있다.
(A) R1이 수소 원자, 할로겐 원자, 아지도기 또는 식 -OR9의 상기기이고 ; R2가 수소 또는 식 -OR9의 상기기이고 ; R3및 R4가 함께 상기 또 하나의 결합을 나타내고 ; R5가 히드록시 , 아미노, C1~C6알킬아미노, 아실아미노 또는 메르캅토기이고 ; R6가 수소 원자인 식 (I)의 화합물, 그의 염 및 에스테르 ; (B) R1이 수소 원자, 할로겐 원자 또는 식 -OR9의 상기기이고 ; R2가 수소 원자 또는 식 -OR9기의 상기 기이고 ; R3및 R4가 함께 상기 또 하나의 결합을 나타내고 ; R5가 아미노기이고 ; R6가 할로겐 원자, 메르캅토기, C1~C6알콕시기 또는 식 -NR10R11인 상기 식 (I)의 화합물, 그의 염 및 에스테르 ; (C) R1이 히드록시기이고 ; R4가 할로겐 원자이고 ; R3및 R2가 함께 상기 산소 원자를 나타내고 ; R5가 아미노기이고 ; R6가 수소 원자인 식(I)의 화합물, 그의 염 및 에스테르 ; (D) 상기 (C)에서 정의된 에스테르(E) R7이 임의로 치환된 상기 알랄킬기이고 ; R8이 아니모기인 상기 (A)~(D)에서 정의된 화합물.
식 (I)의 화합물은 2개의 카르복시기를 함유하고, 모노-또는 디-염 및 모노-또는 디-에스테르를 형성할 수 있다. 디-염 및 디-에스테르의 경우에, 염의 양이온 부분 또는 에스테르의 알코올계 부분은 동일 또는 상이할 수 있다. 그러나, 실무상 디-염 및 디-에스테르를 제조하는 것이 가장 쉽고, 특히, 두 양이온 부분 또는 두 알코올계 부분이 동일한 것의 제조가 용이하다.
에스테르의 알코올계 부분의 성질을 특별히 제한하지는 않는다. 단, 그것은 허용할 수 없는 정도로 화합물의 활성을 감소시키거나 또는 그의 독성을 증가시키지 않아야 한다, 이러한 종류의 화합물로 종래 방법에 의해 형성된 모든 에스테르들은 본 발명의 화합물과 더불어 형성될 수 있다. 에스테르의 예로는 C1~C6알킬 에스테르, 특히 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 에스테르 ; 아랄킬 에스테르 특히, 벤질 및 벤즈히드릴 에스테르 ; 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 1-아세톡시에틸, 1-프로피오닐옥시에틸, 1-부티릴옥시엔틸 및 1-피발로일옥시에틸 에스테르와 같은 지방족 아실옥시알킬 에스테르(특히, 아실옥시메틸 및 아실옥시에틸에스테르) ; 1-메톡시카르보닐옥시메틸, 1-에톡시카르보닐옥시에틸, 1-프로폭시카르보닐옥시에틸, 1-이소프로폭시카르보닐옥시에틸, 1-부톡시카르보닐옥시에틸 및 1-이소부톡시카르보닐옥시에틸 에스테르와 같은 (C1~C6)옥시카르보닐 옥시에틸 에스테르 ; 프탈리딜 에스테르와 같은 헤테로시클릭 에스테르 ; 및 헤테로시클릭-메틸 에스테르(헤테로시클릭시기는 바람직하게는 R9기에 대한 정의화 같다)예를들면 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일메틸 에스테르를 포함한다.
본 발명의 화합물의 염을 형성하기 위해 사용된 양이온의 성질에 특별히 제한이 없고, 단, 허용할 수 없는 정도로, 화합물의 활성을 감소기키거나 또는 독성을 증가시키지 않아야 한다. 바람직한 염에는 알칼리금속(나트룸 또는 칼륨) 또는 알칼리 토금속(칼슘)의 염을 포함한다.
R1, R2, R5및 R6중의 어느 하나 또는 그 이상이 아미노기인 경우, 본 발명의 화합물은 산부가 염을 형성 할 것이다. 이러한 염을 형성하기 위해 사용된 산의 성질은 임계적인 것이 아니다. 단, 허용할 수 없을 정도로 화합물의 활성을 감소시키거나 또는 독성을 증가시키지 않아야 한다. 이러한 화합물의 예로는 히드로클로로산, 황산 및 인산과 같은 무기산 ; 아세트산, 옥살산, 말레산, 숙신산, 시트르산, 타르타르산, 푸마르산, 라우르산, 스테아르산 및 팔미트산과 같은 유기 카르복실산 ; 및 메탄술폰산, 벤젠술폰산 및 p-톨루엔술폰산과 같은 유기 술폰산을 포함한다.
본 발명의 화합물은 그 분자내에 많은 비대칭 탄소 원자를 갖고 있고, 따라서, 여러가지 형태의 입체 이성질체가 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 이성질체의 혼합물 뿐만 아니라 각각의 분리된 이성질체를 포함한다. 천연 그리세올산은 2′ 및 7′ 탄소 원자가 R-배열을 하고 있는 단일 이성질이고 ; 그리세올산으로 부터 제조된 화합물들은 동일 배열을 보유하거나 또는 비대칭 탄소 원자의 하나 또는 그 이상에서 반전된 배열을 갖을 수 있다. 예를들면, R1이 수소이외의 기 또는 원자를 나타낼때, 화합물의 2′-위치배열은 α 또는 β일수 있다. R2가 수소이외의 기 또는 원자일때 7′-위치에서 배열은 RS, R또는 S일 수 있다.
본 발명의 화합물의 예는 다음 목록에 제시하였다 ; 이하, 적절한 경우에 화합물들은 동 목록의 화합물에 지정된 번호에 의해 확인된다.
1. 디벤즈히드릴 N6, N6, O2′, O7′- 테트라벤조일그리세올레이트.
2. 디벤즈히드릴 N6, N6, O2′, O7′- 테트라 - p -톨루오일그리세올레이트.
3. 디벤즈히드릴 N6, N6, O2′, O7′- 테트라 - p -톨로로벤조일그리세올레이트.
4. 디벤즈히드릴 N6, N6, O2′, O7′- 테트라 - p -니트로벤조일그리세올레이트.
5. 디벤즈히드릴 N6, N6, O2′, O7′- 테트라 - p -아니소일그리세올레이트.
6. 디벤즈히드릴 O2′-벤조일-N6, N6, O7′-트리-p-톨루오일그리세올레이트.
7. 디벤즈히드릴 N6, N6, O7′-트리-P-아니소일-O2′-벤조일그리세올레이트.
8. 디벤즈히드릴 N6, N6, O2′, O7′-테트라프로 피오닐그리세올레이트.
9. 디벤즈히드릴 N6, N6, O2′, O7′- 테트라부티릴그리세올레이트.
10. 디벤즈히드릴 N6, O2′, O7′-트리프로피오닐그리세올레이트.
11. 디벤즈히드릴 N6, O2′, O7′-트리부티릴그리세올레이트.
12. 디벤즈히드릴 N6, O2′, O7′-트리벤조일그리세올레이트.
13. 디벤즈히드릴 N6, O2′, O7′-트리아세틸그리세올레이트
14. 디벤즈히드릴 N6, O7′-디아세틸 -O2′-벤조일그리세올.
15. 디벤즈히드릴 O2′, O7′-디벤조일그리세올레이트.
16. 디벤즈히드릴 O2′, O7′-디프로피오닐그리세올레이트.
17. 디벤즈히드릴 O2′, O7′-디부티릴그리세올레이트.
18. 디벤즈히드릴 O2′, O7′-디아세틸그리세올레이트.
19. 디벤즈히드릴 O2′-벤조일그리세올레이트.
20. 디벤즈히드릴그리세올레이트.
21. 디메틸그리세올레이트.
22. 디메틸 O2′, O7′-디아세틸그리세올레이트.
23. 디메틸 N6, O2′, O7′-트리벤조일그리세올레이트.
24. 디메틸 N6, O2′, O7′-트리-p-클롤로벤조일그리세올레이트.
25. 디메틸 4′, 7′-안하이드로 -5′α -브로모 -4′α -히드록시그리세올레이트.
26. 디소듐 N6, O2′, O7′-트리벤조일그리세올레이트.
27. 디소듐 N6, O2′, O7′-트리 -p -톨루오일그리세올레이트
28. 디소듐 N6, O2′, O7′-트리 -p -클로로벤조일그리세올레이트.
29. 디소듐 N6, O2′, O7′-트리 -p -니트로벤조일그리세올레이트.
30. 디소듐 N6, O2′, O7′-트리 -p -아니소일그리세올레이트.
31. 디소듐 O2-벤조일 -N6, O7′-디 -p -톨루오일그리세올레이트.
32. 디소듐 N6, O7′-디 -p -아니소일 -O2′-벤조일그리세올레이트.
33. N6, O7′-디아세틸 -O2′-벤조일그리세올산.
34. N6, O2′, O7′-트리부티릴그리세올산.
35. N6-벤조일그리세올산.
36. O2′-벤조일그리세올산.
37. O7′-벤조일그리세올산.
38. N6, O2′-디벤조일그리세올산.
39. N6, O7′-디벤조일그리세올산.
40. O2′, O7′-디벤조일그리세올산.
41. O2′, O7′-디벤조일그리세올산.
42. N1-메틸그리세올산.
43. O7′-아세틸 -N1-메틸그리세올산.
44. N1-부틸그리세올산.
45. N1-벤질그리세올산.
46. O7′-아세틸-N1-벤질그리세올산.
47. 디벤즈히드릴 N1-벤질그리세올레이트.
48. N1-알릴그리세올산.
49. N1-메톡시카르보닐메틸그리세올산.
50. N1-펜에틸그리세올산.
51. 6 -데스아미노 -6-히드록시그리세올산.
52. 6 -클로로 -6-데스아니모그리세올산.
53. 6 -데스아미노 -6-히드로그리세올산.
54. 6 -데스아미노 -6-메르캅토그리세올산.
55. 6 -데스아미노 -6-메틸메르캅토그리세올산.
56. 6-아지도 -6-데스아미노그리세올산.
57. N6-메톡시그리세올산.
58. N6-메틸그리세올산.
59. N6, N6-디스틸그리세올산.
60. 6 -데스아미노 -6-히드라지노그리세올산.
61. N6-(2 -히드록시에틸)그리세올산.
62. N6-(2 -아미노에틸)그리세올산.
63. N6-벤질그리세올산.
64. N6-펜에틸그리세올산.
65. N6-α -나프틸메틸그리세올산.
66. 6 -데스아미노 -6-피레리디노그리세올산.
67. 6 -데스아미노 -6-모르폴리노그리세올산.
68. 디벤즈히들릴 6 -데스아미노 -6-히드록시그리세올레이트.
69. O2′, O7′-디아세틸 -6-데스아미노 -6-히드록시그리세올산.
70. O2′, O7′-디벤조일 -6-데스아미노 -6-히드록시그리세올산.
71. 디벤즈히트릴 O2′, O7′-디아세틸 -6-데스아미노 -6-히드록시그리세올레이트.
72. O2′, O7′-디아세틸-6-클로로 -6-데스아미노그리세올산.
73. 디메틸 O2′, O7′-디아세틸 -6-클로로 -6-데스아미노그리세올레이트.
74. 디벤즈히드릴 6-클로로 -6-데스아니모그리세올레이트.
75. 디벤즈히드릴 O2′, O7′-디아세틸 -6-클로로 -6-데스아미노그리세올레이트.
76. 디메틸 O2′-벤조일그리세올레이트.
77. 디벤즈히드릴 O2′-벤조일 -O7′-메실그리세올레이트.
78. 디메틸 -O2′-벤조일 -O7′-메실그리세올레이트.
79. 디벤즈히들릴 O2′-벤조일 -O7′-트리플루오로메탄술포닐그리세올레이트.
80. 디메틸 O2′-벤조일 -O7′-트리플루오로메탄술포닐그리세올레이트.
81. 7′-아지도 -7′-데옥시그리세올산.
82. 7′-아미도 -7′-데옥시그리세올산.
83. 7′-데옥시 -7′-메르캅토그리세올산.
84. 7′-데옥시 -7′-메틸디오그리세올산.
85. 7′-데옥시 -7′-메틸아미노그리세올산.
86. 7′-데옥시-7′-디메틸아미노그리세올산.
87. 7′-벤질아미노 -7′-데옥시그리세올산.
88. 7′-클로로 -7′-데옥시그리세올산.
89. 7′-브로모 -7′-데옥시그리세올산.
90. 7′-데옥시 -7′-요오도그리세올산.
91. 7′-데옥시 -7′-플루오르그리세올산.
92. 7′-데옥시 -7′-메틸아미노그리세올산.
93. 7′-아세트아미도 -7′-데옥시그리세올산.
94. 7′-벤즈아미도 -7′-데옥시그리세올산.
95. O7′-메틸그리세올산.
96. O7′-에틸그리세올산.
97. O7′-프로필그리세올산.
98. O7′-부틸그리세올산.
99. O7′-벤질그리세올산.
100. O7′-(테트라히드로피란 -2 -일)그리세올산.
101. 디메틸 O7′-(테트라히트피란 -2 -일)그리세올레이트.
102. 디벤즈히트릴 O7′-(테트라히트로피란 -2 -일)그리세올레이트.
103. 디메틸 O2′- 메실 -O7′-(테트라히드로피란 -2 -일)그리세올레이트.
104. 디벤즈히드릴 O2′- 메실 -O7′-(테트라히트피란 -2 -일)그리세올레이트.
105. 디메틸 O7′-(테트라히트피란 -2 -일)-O2′-트리풀루오로메탄술포닐그리세올레이트.
106. 디벤즈히드릴 O7′-(테트라히트피란 -2 -일)-O2′-트리플루오로메탄 술포닐그리세올레이트.
107. 2′ -아지도 -2′ -데옥시그리세올산.
108. 2′ -아미노 -2′ -데옥시그리세올산.
109. 2′ -클로로 -2′ -데옥시그리세올산.
110. 2′ -브르모 -2′ -데옥시그리세올산.
111. 2′ -데옥시 -2′ -요오트그리세올산.
112. 2′ -데옥시 -2′ -플루오로그리세올산.
113. 2′ -데옥시 -2′ -메틸아미노그리세올산.
114. 2′ -데옥시 -2′ -디메틸아미노그리세올산.
115. 2′ -벤질아미노 -2′ -데옥시그리세올산.
116. 2′ -아세트아미도 -2′ -데옥시그리세올산.
117. 2′ -벤즈아미도 -2′ -데옥시그리세올산.
118. O2′-메틸그리세올산.
119. O2′-에틸그리세올산.
120. O2′-프로필그리세올산.
121. O2′-부틸릴그리세올산.
122. 2′ -데옥시 -2′(S) -메프캅토그리세올산.
123. 2′ -데옥시 -2′(S) -메틸메르카토그리세올산.
124. 6 -데스아미노 -6 -메톡시그리세올산.
125. N6-페틸그리세올산.
126. O2′-벤조일 - 6 -데스아미노 -6 -히드록시그리세올산.
127. 6 -데스아미노 -6 -히드록시 -N1-(2.4,6 -트리메틸벤질)그리세올산.
128. 디벤즈히드릴 O2′,O7′-디아세틸 -6 -데스아미노 -6-히드록시 -N1-(2,4,6 -트리메틸벤질)그리세올레이트.
129. 디메틸 O2′,O7′-디아세틸 -6-데스아미노 - -히드록시그리세올레이트.
130. 디벤즈히드릴 7′-아지도 - O2′-벤조일 -7′-데옥시그리세올레이트.
131. N6, O2′,O7′-트리벤조일그리세올산.
132. 디벤즈히드릴 O2′,O7′-디벤조일 -6-데스아미노 -6-히드록시그리세올레이트.
133. 7′-데옥시그리세올산.
134. 디벤즈히드릴 7′(S) -아미노 - O2′-벤조일 -7′-데옥시그리세올레이트.
135. 7′(S) -아미노 -7′-데옥시그리세올산.
136. 디벤즈히드릴 - O2′-벤조일 -7′(S)-브로모 -7′-데옥시그리세올레이트.
137. 7′(S) -브로모 -7′-데옥시그리세올산.
138. 6 -데스아미노 -7′-데옥시 -6 -히드록시그리헤올산.
139. 디벤즈히드릴 -7′(S) -아세톡시 - O2′-벤조일 -7′-데옥시그리세올레이트.
140. 7′-데옥시-7′(S) -히드록시그리세올산.
141. 7′(S) -아세톡시 -7′-데옥시그리세올산.
142. 2′(S) - 클로로 -2′ -데옥시그리세올산.
143. 2′(S) -브로모 -2′ -데옥시그리세올산.
144. 2′ -데옥시그리세올산.
145. 비스(1-아세톡시에틸)그리세올레이트.
146. 비스(1-프로피오닐옥시에틸)그리세올레이트.
147. 비스(1-부티릴옥시에틸)그리세올레이트.
148. 비스(1-피발로일옥시에틸)그리세올레이트.
149. 비스(1-메톡시카르보닐옥시에틸)그리세올레이트.
150. 비스(1-에톡시카르보닐옥시에틸)그리세올레이트.
151. 비스(1-프로폭시카르보닐옥시에틸)그리세올레이트.
152. 비스(1-이소프로시카르보닐옥시에틸)그리세올레이트.
153. 비스(1-부톡시카르보닐옥시에틸)그리세올레이트.
154. 비스(1-이소부톡시카르보닐옥시에틸)그리세올레이트.
155. 디프탈리딜그리세올레이트.
156. 비스(5-메틸 -2 -옥소 -1,3 -디옥소렌 -4 -일메틸)그리세올레이트.
157. 비스(1-아세톡시에틸)6 -데스아미노 -6 -히드록시그리세올레이트.
158. 비스(1-프로피오닐옥시에틸)6 -데스아미노 -6-히드록시그리세올레이트.
159. 비스(1-부틸릴옥시에틸)6 -데스아미노 -6-히드록시그리세올레이트.
160. 비스(1-피발로일옥시에틸)6 -데스아미노 -6-히드록시그리세올레이트.
161. 비스(1-메톡시카르보닐옥시에틸)6 -데스아미노 -6-히드록시그리세올레이트.
162. 비스(1-에톡시카르보닐옥시에틸)6 -데스아미노 -6-히드록시그리세올레이트.
163. 비스(1-프로폭시카르보닐옥시에틸)6 -데스아미노 -6-히드록시그리세올레이트.
164. 비스(1-이소프로폭시카르보닐옥시에틸)6 -데스아미노 -6-히드록시그리세올레이트.
165. 비스(1-부톡시카르보닐옥시에틸)6 -데스아미노 -6-히드록시그리세올레이트.
166. 비스(1-이소부톡시카르보닐옥시에틸)6 -데스아미노 -6-히드록시그리세올레이트.
167. 디프탈리딜 6 -데스아미노 -6-히드록시그리세올레이트.
168. 비스(5-메틸 -2 -옥소 -1,3 -디옥소렌 -4 -일메틸)6 -데스아미노 -6-히드록시그리세올레이트.
169. 7′(s) -그리세올산.
170. 디메틸 4′β -아세톡시 - O2′,O7′-디아세틸 -5′ -히드로그리세올레이트.
171. 디메틸 O2′,O7′-디아세틸 4′β -브로모 -5′ -히드로그리세올레이트.
172. 디메틸 O2′,O7′-디아세틸 4′β, 5′ -디 -히드로그리세올레이트.
173. 4′β, 5′ -디 -디히드로그리세올산.
174. 디메틸 4′β -아세톡시 - O2′,O7′-디아세틸 -6 -데스아미노 -5′ -히드로 -6 -히드록시그리세올레이트.
175. 디메틸 4′α -아세톡시 - O2′,O7′-디아세틸 -6 -데스아미노 -5′ -히드로 -6 -히드록시그리세올레이트
176. 디메틸 O2′,O7′-디아세틸 -4′ β -클로로 -6 -데스아미노 5′ -히드로 -히드록시그리세올트.
177. 디메틸 O2′,O7′-디아세틸 -4′ β -브로모 -6 -데스아미노 5′ -히드로 -히드록시그리세올트.
178. 디메틸 O2′,O7′-디아세틸 -6 -데스아니모 -4′ β, 5′디히드로 -6 -히드록시그리세올레이트.
179. 6 -데스아미노 -4′ β,5′ 디히드로 -6 -히드록시그리세올산.
180. 디메틸 O2′,O7′-디아세틸 - 5′α -클로로 -6 -데스아미노 -6 -히드록시 -4′β -메톡시그리세올레이트.
181. 디메틸 O2′,O7′-디아세틸 - 5′β -브로모 -6 -데스아미노 -6 -히드록시4′β -메톡시그리세올레이트.
182. 4′, 7′-안하이드로 -5′β -브로모 -6 -데스아미노 -4′α, 6 -디히드록시그리세올산.
183. 4′, 7′-안하이드로-5′α -클로로 -4′α -히드록시그리세올산.
184. 4′, 7′-안하이드로 -브로모 -4′α -히드록시그리세올산.
185. 4′, 7′-안하이드로-4′α -히드록시 -5′α -요오도그리세올산.
186. 4′, 7′-안하이드로 -8 -브로모 -5′α -글로로 -4′α -히드록시그리세올산
187. 4′, 7′-안하이드로 -5′α, 8′ -디브로모 -4′α -히드록시그리세올산.
188. 4′, 7′-안하이드로 -8 -브로모 -4′α -히드록시 -5′α -요오도그리세올산.
189. 디벤즈히드릴 4′, 7′-안하이드로-5′α, 8 -`디브로모 -4′α -히드록시 그리세올레이트.
190. 디벤즈히드릴 4′, 7′-안하이드로-5′α -브로모 -4′α -히드록시 -8 -메프캅토그리세올레이트.
191. 디벤즈히드릴 8 -메프캅토그리세올레이트.
192. 8 -메프캅토그리세올산.
193. 디벤즈히들릴 4′, 7′-안하이드로5′α -브로모 -4′α -히드록시 -메톡시그리세올레이트.
194. 디벤즈히드릴 8 -메톡시그리세올레이트.
195. 8 -메톡시그리세올산.
196. 8 -브로모그리세올산.
197. 8 -브로모 -6 -데스아미노 -6 -히드록시그리세올산.
198. 디벤즈히드리 8- 브로모그리세올레이트.
199. 디벤즈히드릴 8 -아지도그리세올레이트.
200. 디벤즈히드릴 8 -아미노그리세올레이트.
201. 8 -아미그리세올산.
202. 디벤즈히드릴 4′, 7′-인하이드로 -5′α -브로모 -4′α -히드록시그리세올레이트.
203. 디벤틸 4′, 7′-인하이드로 -4′α -히드록시 -5′α -요오도그리세올레이트.
204. 디벤즈히드릴 4′, 7′-인하이드로 -4′α -히드록시 -5′α -요오도그리세올레이트.
205. 디벤즈히드릴 5′, 7′-인하이드로 -5′α -브로모 -6 -데스아미노 -5′α,6 -디히드록시그리세올레이트.
206. 디메틸 4′, 7′-인하이드로 -5′α -브로모 -6 -데스아미노 -4′α,6 -디히드록시그리세올레이트.
207. 디메틸 4′, 7′-인하이드로 -N6, N6O2′-트리벤조일 -5′α -브로모 -4′α -히드록시그리세올레이트.
208. 디메틸 4′, 7′-인하이드로 -N6, N6,O2′-트리벤조일 -4′α -히드록시 -5′α -요오도그리세올레이트.
209. 디메틸 O2′, O7′-디아세틸 4′β -클롤로 -5′ -히드로그리세올레이트.
210. 디메틸 O2′, O7′-디아세틸 -5′ -히드로 -4′β -요오도그리세올레이트.
211. 디메틸 O2′, O7′-디아세틸 -6 -데스아미노 -5′ -히드로 -6 -히드록시-4′β -요오도그리세올레이트.
212. 4′, 7′-안하이드로 -5′α -클로로 -6 -데스아미노 -4′α, 6 -디히드록시그리세올산.
213. 4′, 7′-안하이드로 -6 -데스아미노 -4′α, 6 -디히드록시 -5′α -요오도그리세올산.
214. 4′, 7′-안하이드로 -5′α -브로모 -8 -클로로 -4′α -히드록시그리세올산.
215. 4′, 7′-안하이드로 -8 -클로로 -4′α -히드록시 -5′α -요오도그리세올산.
216. 8 -메틸티오그리세올산.
217. 8 -벤질티오그리세올산.
218. 8 -페닐티오그리세올산.
219. 8 -히드록시그리세올산.
220. 8 -벤질아미노그리세올산.
221. 8 -페녹시그리세올산.
222. 8 -메틸아미노그리세올산.
223. 8 -벤질아미노그리세올산.
224. 8 -페닐아미노그리세올산.
225. 8 -클로로 -6 -데스아미노 -6 -히드록시그리세올산.
226. 8 -클로로그리세올산.
227.디피발로일옥시메틸 -8 -브로모그리세올레이트.
228. 디프탈리딜 8 -브로모그리세올레이트.
229. 비스(1-메톡시카프보닐오기에틸)-8 -브로모그리세올레이트.
230. 디피발로일옥시메틸 8 -브로모 -6-데스아미노 -6 -히드록시그리세올레이트.
231. 디프탈리딜 8 -브로모 -6 -데스아미노 -6-히드록시그리세올레이트.
232. 비스(1-메톡시카르보닐옥시에틸)8-브로모 -6 -히드록시그리세올레이트.
233. 디피발로일옥시메틸 8- 메프캅토그리세올레이트.
234. 디피발로일옥시메틸 8- 메톡시그리세올레이트.
235. 디피발로일옥시메틸 8- 아미노그리세올레이트.
236. 디피발로일옥시메틸 4′, 7′-안하이드로 -5′α -브로모 -4′α -히드록시그리세올레이트.
237. 디프탈리딜 4′, 7′-안하이드로 -5′α -브로모 -4′α -히드록시그리세올레이트.
238. 비스(1-메톡시카르보닐옥시에틸) 4′, 7′ -안하이드로 -5′α -브로모 -4′α -히드록시그리헤올레이트.
239. 디프탈리딜 4′, 7′-안하이드로 -4′α -히드록시 -5′α -요오도그리세올레이트.
240. 디피발로일옥시메틸 4′, 7′-안하이트로 -4′α -히드록시 -5′α- 요오도그리세올레이트.
241. 비스(1-메톡시카르보닐옥에틸)4′, 7′-안하이드로 -4′α -히드록시 -5′α -요오도그리세올레이트.
242. 비스(5-메틸 -2 -옥소 -1,3 -디옥소렌 -4 -일메틸) 4′, 7′-안하이드로 -4′α -히드록시 -5′α -요오도그리세올레이트.
243. 비스(5-메틸 -2 -옥소 -1,3 -디옥소렌 -4 -일메틸) 4′, 7′- 안하이드로-8 -브로모 -4′α -히드록시그리세올레이트.
244. 비스(5-메틸 -2 -옥소 -1,3 -디옥소렌 -4 -일메틸) 8-브로모 -6 -데스아미노 -6 -히드록시그리세올레이트.
245. 비스(5 -메틸 -2 -옥소 -1,3 -디옥소렌 -4 -일메틸)8 -브로모그리세올레이트.
246. 디메틸 O2′-벤조일 - O7′-(테트라히드로피란 -2 -일)그리세올레이트.
247. 2′(S) -아지도-2′ -데옥시그리올산.
248. 2′(S) -아미노-2′ -데옥시그리올산.
249, 2′ -데옥시 - 2′(S) -요오도그리세올산.
본 발명의 바람직한 화합물은 화합물 번호 1, 2, 5, 10, 12, 15, 20, 21, 24, 26, 29, 35, 36, 37, 40, 41, 45, 47, 51, 54, 58, 62, 63, 65, 81, 82, 88, 109, 110, 125, 131, 133, 138, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 155, 156, 157, 160, 161, 162, 167, 168, 169, 171, 173, 176, 177, 179, 183, 184, 185 ,186, 187, 188, 192, 195, 196, 198, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 217, 226, 227, 230, 231, 237, 241, 242 및 247이다. 이중 가장 바람직한 화합물은 번호 10, 26, 35, 36, 37, 51, 54, 58, 131, 133, 138, 141 ,142, 143, 144, 148, 156, 160, 168, 169, 192, 195, 196, 201, 202 및 247이다.
본 발명의 화합물은 다음 반응도표에 예시한 제조방법중 어느 한 방법에 의해 제조할 수 있다.
상기식에서, R1~R2은 상기 정의한 바와 같다. R12는 상기 R9로 정의된 아실기중의 어느 하나일 수 있는 아실기를 나타낸다. R13은 카르복시 - 보호기를 나타내고, 상기에서 언급한 에스테르 - 형성기 중의 어느 하나일 수 있다. R12및 R13으로 표시되는 두개 또는 그 이상의 기들이 어떤 화합물에 존재하는 경우, 이들은 동일 또는 상이할 수 있고, 동일한 것이 간편하다. R14는 수소원자 또는 아랄킬기(예를들면 벤즈히드릴기)를 나타낸다. R15SO2- 는 술포닐기이고, 이하 R9로 정의된 술포닐기중의 하나일 수 있다. R16은 테트라히드로피라닐기 또는 트리(C1~C4알킬)실릴기를 나타내고, 이하 R9로 정의된 기중의 하나일 수 있다. R17은 알킬기를 나타내고, R3로 정의 된 기중의 하나일 수 있다. Ac는 아실기를 나타내고, 상기 R3로 정의된 기중의 하나일 수 있다. M은는 알칼리 금속원자 (예를들면 나트륨 또는 칼륨원자)를 타나낸다. Z 및 Z′은 동일 또는 상이하고, 각각 할로겐 원자, 예를들면 염소, 브롬 또는 요오도 원자를 나타낸다.
본 발명의 방법에 사용된 단계들은 다음과 같이 요약할 수 있다.
(1) 카르복실산의 에스테르화(단계 1, 22, 27, 33, 50, 56, 60 및 61)
(a) 벤즈히들릴 에스테를 형성
상기 각각의 단계에서 자유 카르복실산기를 함유하는 화합물인 출발 물질을 디페닐디아조메탄과 반응시킨다. 반응은 바람직하게는 용매의 존재하에 수행되고, 그 용매의 성질은 임계적이지 않다. 단, 반응에 역효과를 미치지 않아야 한다. 바람직한 용매는 아세톤 수용액이다.
반응 온도는 특별히 임계적이지 않고, 일반적으로 0 내지 100℃, 바람직하게는 편리상 주변 온도에서 반응을 수행한다. 반응 소용 시간은 시약의 성질 및 반응 온도에 따라 변하며 ; 일반적으로 15내지 24시간의 시간이면 충분하다.
(b) 메틸에스테르로 에스테르화
이 방법에서, 출발물질의 카르복실산기 또는 기들은 카르복실산을 디아조멘탄, 트리메틸실릴디아조메탄 또는 1- 메틸 -3 -p -톨릴트리아젠과 반응시켜 해당하는 메틸에스테르기로 전환한다. 반응은 바람직하게 용매의 존재하에 수행되고, 용매의 성질은 임계적이지 않다. 단, 반응에 역효과를 미치지 않고, 출발물질을 어느 정도 용해시킬 수 있어야 한다. 아세톤 수용액 또는 디메틸포름아미드 수용액이 바람직하다.
반응 온도는 특별히 임계적이지 않고, 0℃ 내지 주변 온도의 범위가 바람직하다. 반응 소요시간은 시약의 성질 및 반응 온도에 따라 변할 수 있다. 그러나, 일반적으로 1내지 10시간의 시간이면 충분할 것이다.
(c) 저급 알킬에스테르로 에스테르화
이 방법에서, 카르복실산 출발 물질은 혼합 산 무수물로 처리하여 해당하는 저급 알킬 에스테르로 전환된다.
혼합 산 무수물은 벤조일 클로라이드 또는 클로로에틸 카르보네이트와 같은 종래의 시약과 저급 알코올(메탄올, 에탄올 또는 프로판을 또는 제조하려는 에스테르에 해당하는 다른 알코올)과 반응하여 제조할 것이다.
반응은 바람직하게는 용매의 존재하에 시행되고, 용매의 성질은 임계적이지 않다. 단, 반응에 역효과를 미치지 않아야 한다. 일반적으로, 제조하려는 에스테르에 해당하는 알코올을 용매로 사용하는 것이 바람직하다.
반응 온도는 특별히 임계적이지 않으며, -20℃ 내지 +100℃의 범위가 적당하다 ; 부반응을 피하기 위해서 -10℃ 내지 주변 온도가 바람직하다. 반응 소요시간은 시약의 성질 및 반응 온도에 따라 변할 수 있다. 예를들어, 반응을 주변 온도에서 수행하면, 일반적으로 약 15시간이 소요될 것이다.
(2) 아실화 방법
(a) 완전한 아실화(단계 2 및 23)
이 방법에서, 아실화가 가능한 모든 위치는 아실화된다. 출발 물질은 종래의 아실화제, 예를들면 산 할라이드(아세틸클로라이드, 부티릴 클로라이드, 팔미토일 클로라이드 또는 벤조일 클로라이드와 같은 또는 산무수물(아세트산 무수물 또는 벤조산 무수물과 같은)과 반응시킨다. 반응은 바람직하게는 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 산 -결합제의 존재하에 시행된다.
반응은 바람직하게는 용매의 존재하에 시행되고, 용매의 성질은 임계적이지 않다. 단 반응에, 역효과를 미치지 않아야 한다. 피리딘이 산-결합제로서 사용되는 경우, 반응 용매로서 작용하기에 충분한 과량을 사용하는 것이 바람직하다.
반응 온도는 특별히 임계적이지 않고, 0℃ 내지 주변 온도의 범위에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 반응 소요 시간은 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 변하나, 일반적으로 1내지 15시간의 시간이면 충분할것이다.
(b)부분 아실화 (6단계)
이 방법에서, 출발 물질과 적당한 아실화제를 반응시켜 바람직하게는 N6-위치의 히드록시가 아닌 히드록시기를 아실화한다 아살화제는 바람직하게는 산 무수물이고 그것의 성질은 도입하려는 아실기에 의존하고, 반응은 산-결합제로서 무기 탄산염(탄산칼륨과 같은)의 존재하에 시행된다.
반응은 바람직하게는 용매의 존재하에 시행되고, 용매의 성분은 임계적이지 않다. 단, 반응에 역효과를 미치지 않아야 한다. 아세톤과 같은 저급 케톤이 바람직하다.
반응 온도는 특별히 임계적이지 않으나, 0℃ 내지 100℃ 가 바람직하다. 반응은 일반적으로 용매의 비점근처에서 수행된다. 반응 소요 시간은 시약, 반응 온도 및 용매에 따라 변할 수 있다. 예를들어, 아세톤이 용매로서 사용되고, 반응이 환류하에 수행되는 경우, 반응 시간은 일반적으로 5 내지 20시간내에 완결된다.
(c) 부분 아실화 (9단계)
이 방법에서, 단지 2′ -위치의 히드록시기만이 아실화한다. 이 반응은 pH가 10~13의 범위내에 도달할 때까지 반응 용액에 염기(수산화나트륨)을 천천히 가하여 달성된다. 연속적으로 아실화제(상기 제시된 것중의 어느 하나일 수 있다)를 첨가한다. 또는, 출발물질은 pH10~13의 완충용액에 용해시킨뒤, 아실화제를 가한다.
반응 바람직하게 용매의 존재하에 시행되고, 용매의 성질은 임계적이지 않다. 단, 반응에 역효과를 미치지 않아야 한다. 일부 목적에 있어서, 물과 혼합될 수 없는 용매가 바람직하다. 일반적으로 에틸 아세테이트와 물와 혼합물이 사용된다.
반응 온도는 특별히 임계적이지 않지만, 일반적으로 -20℃ 내지 +50℃의 온도에서 수행된다. 반응 온도를 얼음 냉각하여 얻는 것이 특히 바람직하다.
반응 소요시간은 시약의 성질 및 반응 온도에 따라 변할 것이다. 예를들어, 얼음 냉각 및 주변 온도의 사이의온도에서 1 내지 10시간의 시간이면 충분할 것이다.
(3) 에스테르 가수분해
(a) 벤즈히드릴 에스테르의 가수분해(단계 3, 7, 12, 15, 19, 30, 36, 41, 46, 53 및 59)
이 방법에서, 카르복시 -보호기로서 작용하는 벤즈히드릴기는 산성화에 의해제거된다. 사용된 산은 바람직하게는 트리플루오로아세트산이다. 반응은 바람직하게는 용매의 존재하에 시행되며, 그 용매의 성질은 임계적이지 않다. 단, 반응에 역효과를 미치지 않아야 한다. 방향족 탄화수소(아니솔)는 부반응 없이 반응을 미끄럽게 진행하므로 바람직하다.
반응 온도는 특별히 임계적이지 않지만, -20℃ 내지 +50의 온도가 바람직하고, 가장 바람직하게는 0℃ 내지 주변 온도이다. 반응 소용시간은 시약 및 반응 온도에 따라 변하나, 예를들어, 일반적으로 실온 온도에서 1 내지 20시간의 시간이면 충분할 것이다.
(b) 알킬 에스테르이 가수분해(단계 14+15, 18+19, 26, 30, 36, 41, 46, 53, 및 59)
이 방법에서, 저급 알킬기가 카르복시 -보호기로서 작용하는 저급 알킬 에스테르는 염기 조건에서 가수분해 된다. 출발 물질이 또한 아실옥시기를 함유하는 경우, 이것은 자유 카르복실기의 가수 분해와 유사하다. 반응은 바람직하게 수성 매질에서 시행하며, 바람직하게는 알킬리 수용액을 사용하다. 예를들면, 1N 수산화나트륨 수용액이 바람직하다.
반응 온도는 특별히 임계적이지 않으나, 일반적으로, 주변 온도에서 반응을 수행하는 것이 바람직하고 1내지 15시간이 소요된다.
(4) 탈아실화
(a) 완전한 탈아실화(단계 14, 18, 30 및 36)
이 방법에서, 아실옥시기는 히드록시기로 전환된다. 출발 물질의 카르복실산기가 보호되지 않거나 또는 알킬 에스테르기로 전환되는 경우, 반응 온도 및 반응 시간은 특별히 임계적이지 않다. 알칼리 수용액(1N수산화나트륨 수용액)을 사용하는 경우, 아실기는 제거되고, 에스테르는 방법(3)처럼 동시에 가수분해 된다. 그러나, 출발 물질의 카르복실산기가 벤즈히드릴기로 보호되는 경우, 10~100분 동안 얼음 냉각하에 함모니아의 메탄올 용액(바람직하게는 약 200%w/v)을 사용하여 반응을 수행하는 것이 바람직하다.
(b) 부분 탈아실화(단계 8 및 13)
이 방법에서, 출발 물질에서 2′-위치의 아실옥시기는 제거되나, 다른 아실기는 보존된다. 사용된 시약은 메탄올계 암모니아, 적절하게는 약 20% w/v의 농도이고, 반응 용매로서 편리하게 작용한다. 온도는 특별히 임계적이지 않으나, 바람직하게는 -30℃ 내지 +50℃이다. 일반적으로 0℃ 내지 주변 온도의 범위가 바람직하다. 반응 소요 시약 및 반응 온도에 따라 변하나, 보통 10 내지 200분의 시간이면 충분하다.
(c) 부분 탈아실화(단계 5)
이 방법에서, 출발 물질은 2′ - 및 7′-위치 뿐만 아니라 N6-위치에서 아실기를 갖는다. 2′ -및 7′-위치의 아실기는 제거되나, N6-위치의 아미도기로 부터 아미노기를 유리하기에는 불충분한 염기성을 갖는 알칼리 용액이 바람직하고, 1N수산화나트륨 수용액이 바람직하게 사용된다. 반응 온도는 특별히 임계적이지 않으나, 반응은 주변 온도에서 수행하는 것이 바람직하며, 일반적으로 10 내지 20시간이 소요된다.
(5) 알킬화(단계 10, 11, 16 및 17)
이 방법에서, 출발 물질의 N1-위치는 카르복실산기 및 히드록시기가 보호되는 또는 보호되지 않는 알킬화 또는 아랄킬화 한다. 사용된 시약은 바람직하게는 알킬 할라이드(메틸 요오도 또는 에틸 브로마이드와 같은) 또는 알랄킬할라이드(벤질 브로마이드 또는 펜아실 브로마이드와 같은)이다. 일부 경우에서, 산 -결합제로서 탄산염(예를 들어 탄산칼륨)을 사용하는 것이 바람직하다.
반응은 바람직하게는 용매의 존재하에 수행하며 용매의성질은 임계적이지 않는다. 단, 반응에 역효과를 미치지 않아야 한다. 디메틸포름아미드와 같은 극성 용매가 바람직하다.
반응 온도는 시약의 성질에 따라 변한다. 보호되지 않는 카르복실산 및 히드록시기를 갖는 화합물이 사용될때, 반응은 주변 온도에서 수행하는 것이 바람직하다. 한편, 이러한 기가 보호되는 경우, 반응 온도는 일반적으로 약 70℃이다. 물론, 반응 소요 시간은 시약에 따라 변하고, 또한 반응 온도에 따라 변한다. 주변 온도에서의 반응은 1 내지 7일이 일반적으로 소요되나 70℃에서의 반응은 1 내지 20시간이 소요된다.
(6) 탈아민화(단계 20,21,37,55 및 62)
이 방법에서, 출발 물질 6 -위치의 아미노기는 히드록시기로 전환한다. 사용된 시약은 바람직하게는 아질산염(아질산 나트륨과 같은)이고, 바람직하게는 산성 조건하에서 수행된다. 산도는 바람직하게는 아세트산에 의해 공급되고, 반응 용매는 아세트산 수요액이다. 출발 물질이 작 녹지 않는다면, pH 4의 아세트산 완충용액이 더 바람직하다. 반응 온도는 바람직하게는 0℃ 내지 주변 온도의 범위이고, 반응 소요 시간은 일반적으로 10 내지 50시간이다.
(7) 6-위치의 할로겐화(단계 24)
이 방법에서, 출발 물질의 6 -위치의 히드록시기는 남아 있는 히드록시기 및 카르복실기가 적당히 보호되면서 할로겐화한다.
할로겐화제는 특별히 임계적이지 않고, 헤테로시클릭 화합물의 히드록시기의 할로겐화를 위해 보통 사용되는 시약이 이 방법에 사용될 수 있다. 바람직하게는 포스포러스 옥시크로마이드가 사용된다. 산 -결합제의 존재는 촉매를 작용을 갖을 수 있고, 이와 같은 적절한 제는 방향족 3차아민(디에틸아닐린 또는 디메틸아닐린과 같은) 또는 지방족 3차 아민(트리에틸아민과 같은)이다.
반응은 바람직하게는 용매의 존재하에 수행되고, 용매의 성질은 반응에 역효과를 미치지 않는한 임계적이지 않는다. 일반적으로 할로겐화제 그 자체는 반응 용매로서, 산 -결합제로서 작용할 수 있다. 그러나, 일부 경우에, 에스테르(에틸 아세테이트와 같은) 는 과량의 할로겐화제와 함께 용매로서 사용될 수 있다. 반응은 용매의 비점에서 수행하는 것이 바람직하다. 반응 소용시간은 시약 및 반응 시간에 따라 변할 것이다. 예를 들어, 할롤겐화제로서 포스포러스 옥시클로라이드를 사용하면 보통 10분 내지 5시간이면 충분한 것이다.
(8) 6 -또는 8- 위치의 치환(단계 25,51 및 57)
이 방법에서, 6 -또는 8- 위치에 원하는 치환체를 갖는 그리세올산 유도체는 해당하는 유도체(6- 위치의 아미노기가 할로겐 원자로 치환되 있거나 8-위치에 할로겐 원자를 가짐)를 여러 종류의 친핵제중 하나와 반응시킴으로써 제조된다. 그와 같은 적당한 친핵제는 소듐 메톡시드, 소듐 히드로술파이드, 소듐 아지드, 히드라진, 메틸아민, 디메틸아민, β-히드록시에틸아민, 벤질아민, 나프틸아민, 피페리딘 또는 모르폴린이 있다. 아민이 친핵제로서 이용될때, 반응은 과잉의 아민을 사용하여 미끄럽제 진행되며 산 -결합제가 필요없다. 그러나, 아민 이외의 친핵재는 그자체가 친핵제로서 작용하지 않은 한 보통 산 결합제(선행 제법에서 예시된 것들과 같은)의 존재를 필요로 한다.
반응은 용매 존재하에 수행하는 것이 바람직하고, 용매의 성질은 반응에 역효과를 미치지 않는 한 임계적이지 않는다. 메탄올 또는 에탄올 같은 저급 알콜과 티메틸포름아미드가 바람직하다.
반응 온도는 특별히 임계적이지 않지만, 실온 내지 용매의 비점온도가 바람직하다. 소요시간은 친핵제 및 반응 온도에 따라 변한다. 예를들면, 주위 온도에서 반응은 보통 약 20시간이 소요되지만, 용매 비점에서의 반응은 보통 약 6시간이 소요된다.
(9) 피라닐화 반응(단계31)
이 방법에서, 피라닐기는 출발 물질의 히드록시기 위로 도입된다. 바람직한 시약은 3,4 -디히드로피란이고 반응은 염산 같은 산촉매 존재하에 수해하는 것이 바람직하다. 반응은 또한 용매 존재하에 수행하는 것이 바람직하다. 용매의 성질은 반응에 역효과를 미치지 않는 한 임계적이지 않는다. 적당한 용매는 클로로포름, 아세트산 에틸, 디옥산 및 디메틸포름아미드이다. 반응 온도는 특히 임계적이지 않지만 주의 온도가 바람직하다. 반응은 보통 1 내지 20시간이 소요된다.
(10) 실릴화 반응(단계31)
이 방법에서, 트리알킬실릴기(예, t-부틸 -디메틸실리기)가 O7′-위치의 히드록시기 위로 도입된다. 실릴화제는 트리알킬실릴 할라이드(예, t-부틸 -디메틸실릴클로라이드)가 바람직하다. 반응은 이미다졸 같은 촉매존재하에서 수행하는 것이 바람직하다. 반응 용매는 디메틸포름아미드 같은 극성 용매가 바람직하다. 반응은 주위 온도에서 수행하는 것이 바람직하며 2 내지 30시간이 보통 소요된다.
(11) 에스테르 가수분해(단계 32)
이 방법에서 모든 에스테르기는 염기 조건하에서 안정한 7′-위치의 보호기를 제외하고 완전 가수분해된다. 가수 분해는 주위 온도에서 1~15시간 동안 1N 수산화나트륨 수용액을 사용하여 이루어지는 것이 바람직하다.
(12) 술포닐화 반응(단계 28및 34)
이 방법에서, 출발 물질 2′ - 및 7′-위치의 히드록시기는 선택적으로 또는 동시에 술포닐화 된다. 반응은 술포닐화제로서 메탄술포닐 클로라이드, p -톨루엔술포닐 클로라이드 또는 트리플루오로메탄술포닐 클로라이드 같은 술포닐 할라이드를 사용하여 수행하는 것이 바람직하다. 반응은 산 결합제(피리딘 또는 디메틸아미노피리딘)와 용매 존재하에 수행하는 것이 바람직하다. 용매는 반응을 방해하지 않는 한 특히 임계적이지 않는다 : 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름이 바람직하다.
반응 온도가 특히 임계적이지 않지만, -10℃ 내지 주위 온도가 바람직하다. 반응 소요 시간은 시약 및 반응 온도에 따라 변하지만, 1내지 20시간이면 보통 충분하다.
(13) 2′ -또는 7′-위치의 치환(단계 29 및 35)
이 방법에서, 2′-또는 7′-위치의 술포닐기는 상기 방법(8)에서 나타낸 바와 같이 적당한 친핵제로 치환된다. 아민이 친핵제로서 이용되는 경우에, 그것이 과량으로 사용되는 것이 바람직하다. 친핵제가 아민이 아닌 경우에, 적당한 산 결합제 (에, 피리딘, 트리에틸아민, 탄산칼륨 또는 탄산 나트륨)의 존재가 바람직하다.
반응은 용매 존재하에 수행하는 것이 바람직하고 그 성질은 반응에 역효과를 미치지 않는 한 임계적이지 않는다. 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 헥사메틸포스포릭 트리아미드, 또는 트리에틸 포스페이트 같은 극성 용매가 가장 바람직하다.
반응 온도는 이용되는 시약 및 용매에 따라 다르지만, 특별히 임계적이지 않고 0℃ 내지 150℃의 온도가 바람직하다. 트리플루오로메탄술포닐 유도체가 출발 물질이고 헥사메틸포르소릭 트리아미드가 용매인 경우에 주위 온도가 바람직하다. 반응 소용 시간은 시약 및 반응 온도에 따라 달라진다. 그러나, 상기 헥사메틸포스포릴 트리아미드 중에서의 반응은 주위 온도에서 일반적으로 1내지 100시간이 소요된다. 2′ -또는 7′-위치에 아지도기, 염소 원자 또는 브롬 원자를 갖는 화합물은 상기 위치에 아미노기 또는 수소원자를 갖는 해당하는 화합물로 환원될 수 있다.
(14) 염 -형성 제조 방법(단계4)
이 방법에서, 알칼리 금속염은 종래의 방법에 의해 제조된다. 카르복실산 출발 물질을 수성 유기 용매(예, 물과 아세트산 에틸의 혼합물)에 용해시킨다. 여기에 탄산 알칼리 금속 또는 중탄산 알칼리 금속 용매(예, 중탄산 나트륨 또는 탄산 칼륨의 수용액)을 첨가한다. 이 조작은 0℃ 내지 주위 온도에서 수행하는 것이 바람직하다. pH를 대략 중성 값(pH 7)으로 조정할때, 원하는 염의 침전물이 발생하며, 이를 여과해낼 수 있다.
(15) 이중 결합에의 카르복실산 첨가(단계 38 및 42)
이 방법에서, 도입하려는 기의 성질에 따라 달라지는 카르복실산은 그리세올산 4′-와 5′-위치사이에 있는 이중 결합제 가로질러서 첨가된다. 반응은 용매 존재하에 수행하는 것이 바람직하고, 그 성질은 두 시약을 적어도 어느 정도까지는 용매할 수 있고 반응을 저해하지 낳는 한 임계적이지 않는다. 아세트산 같은 카프복실산이 시약으로 이용되는 경우 카르복신산은 반응 용매로서 유용하게 적용할 수 있다.
반응을 촉진 시키기 위해서, 강산(예, 무수 염산, 브롬산, 요오도산, 황산 또는 트리플루오로메탄술폰산)또는 촉매 (예,백금 산화물)를 카르복신산(예, 초산 또는 프로피온산)과 함계 반응 혼합물에 첨가할 수 있다.
반응 온도는 특별히, 임계적이지 않지만, 0℃ 내지 100℃내의 온도가 바람직하다. 반응 소요시간은 반응 온도 및 시약에 따라 달라진다 ; 보통 1시간 내지 3일이면 충분하다.
(16) 이중 결합에 할로겐화 수소산의 첨가(단계 39및 43)
이 방법에서, 할로겐화 수소산을 그리세올산의 이중 결합에 가로질러 첨가한다. 할로겐화 수소산은 보통 도입하려는 할로겐 원자에 따라 염산, 브롬산 또는 요오도산일 수 있다. 반응은 용매 존재하에 수행하는 것이 바람직하고, 그 성질은 반응에 역효과를 미치지 않는 한 임계적이지 않는다. 아세트산과 같은 유기산이 양호하다. 반응 온도는 임계적이지 않지만, 0℃ 내지 주위 온도가 양호하며, 어떤 경우에는 80 내지 100℃로 가여하는 것이 바람직 할 때가 있다. 반응 소요 시간은 시약, 반응 용매 및 반응 온도에 따라 달라지지만 보통 1내지 72시간이면 충분하다.
(17) 이중 결합에 할로겐 원자와 알콕시기의 첨가 (단계 45)
이 방법에서, 알콕시기와 할로겐 원자를 그리세올산의 이중결합에 가로 질러 첨가한다. 일반적으로 반응은 시약 및 반응 용매로서 작용하는 알코올(예, 메탄올 또는 에탄올)에 출발 물질을 용해한 후 불소, 염소, 브롬, 요오도 N-클로로숙신이미드, N -브로모숙신이미드 또는 N -요오도숙신이미드와 같은 할로겐화제를 첨가함으로써 수행한다. 반응 온도는 특별히 임계적이지 않지만 0℃ 내지 주위 온도가 바람직하다. 반응 소요 시간은 반응 온도 및 시약에 따라 달라지지만, 보통 1내지 30분이면 충분하다.
(18) 할로겐 유도체의 환원(단계 40 및 44)
이 방법에서, 그리세올산 유도체 4′ -위치의 할로겐기를 환원한다.
이용되는 시약은 할로겐 원자를 환원하는데 보통 사용되는 시약일 수 있으나 트리부틸틴 하이드라이드 또는 아연 분말이 바람직하다.
반응은 용매 존재하에 보통 실시되지만 용매는 반응을 저해하지 않은한 특별히 임계적이지 않는다. 트리 부틸틴 하이드라이드가 시약으로 사용되는 경우에, 용매는 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌 같은 방향족 탄화수소가 양호하다.
아연 분말이 시약으로 사용되는 경우, 저급 지방족 카르복실산(예, 아세트산 수용액) 또는 알코올(메탄올 또는 에탄올)이 바람직하다.
트리부틸틴 하이드라이드가 이용되는 경우에, 반응은 반응용매의 비점 근처에서 수행하는 것이 바람직하다. 아연 분말이 이용되는 경우에, 반응은 주위 온도 내지 100℃에서 실시될 수 있다. 반응 소요 시간은 유사하게 변한다 : 트리부틸틴 하이드라이드가 사용되는 경우에 2내지 10시간이 소요되고 ; 아연 분말이 사용되는 경우에는 2내지 20시간이 소요된다.
(19) 4′,7′-안하이드로 화합물의 합성(단계47 및 48)
이 방법에서, 5′ -위치에 할로겐 원자를 갖고 4′ -및 7′-위치사이에 안하이드로 (에테르)결합을 갖는 화합물은 4′, 5′ -이중 결합을 갖는 글리세올산 유도체로 부터 제조된다. 반응은 pH12를 넘는 알칼리 수용액 중에서 출발 물질을 하로겐 (예, 불소, 염소 브롬 또는 요오도)과 접촉시킴으로써 실시된다. 적당한 알칼리는 수산와 알칼리 금속(예, 수산화나트륨 또는 수산화 칼륨)이다.
반응은 용매(보통 물) 존재하에 수행하는 것이 바람직하다. 그러나, 요오드와 같은 비수용성 시약이 사용되는 경우에 알코올(예, 메탄올)과 물의 혼합물이 사용될 수 있다. 반응은 0℃ 내지 주위 온도에서 수행하는 것이 바람직하고 반응 소요 시간은 시약 및 반응 온도에 따라 달라지지만 보통 30분 내지 6시간이다.
(20) 8위치의 할로겐(단계 49)
이 방법에서, 8 -위치에 할로겐 원자를 갖는 그리세올산 유도체가 제조된다. 사용되는 아데닌 유도체의 8- 위치를 할로겐화 할 수 있는 할로겐화제는 사용할 수 있다. 1M 아세테이트 완충용액과 같은 pH4 완충용액에서 브롬수가 바람직하다. 반응 용매는 바람직하게는 pH4의 수용액이고, 반응은 0℃ 내지 주변 온도에서 수행하는 것이 바람직하고 소요 시간은 일반적으로 1 내지 10시간이다.
(21) 이중 결합의 복귀(단계 52 및 54)
이 방법에서, 산성 조건하에서 또는 아연 분말하에서 5′- 위치에 할로겐 원자를 갖는 4′α -히드록시 -4′, 7′-안하이드로그리세올산 유도체를 반응시켜 4′ -과 5′ -위치 사이에 이중 결합은 형성한다.
5′ -위치의 할로겐 원자가 염소 또는 브롬인 경우, 출발 물질은 메탄올 수용액 또는 에탄올 수용액과 같은 수용성 용매에서 아연 분말과 더불어 환류 가열한다. 또는 그것은 아세트산 수용액과 같은 유기산 수용액에서 주변 온도 내지 80℃의 온도에서 아연 분말과 반응시킨다.
5′ -위치의 할로겐 원자가 요오도인 경우, 할로겐 원자가 염소 또는 브롬인 경우에 상기 기술한 것과 같은 방법에 의해 이중 결합이 도입된다. 또는 출발 물질의 수용액은 0 내지 3의 pH까지 산성화하고, 용오드화칼륨 또는 아황산수소나트륨과 같은 무기염의 쫀재하에 또는 부재하에 0℃ 내지 60℃에서 방치한다.
(22) 아미노기로 아지도기의 전환(단계 58)
이 방법에서, 그리세올산 유도체의 8 -위치의 아지도기는 아미노기로 전환된다. 반응은 팔라듐 -상 -카본과 같은 촉매의 존재하에 수소와 알코올(메탄올 또는 에탄옥과 같은)을 포함하는 매질에서 출발 물질을 처리하여 수행 할수 있다. 또는, 출발물질은 황화수소를 함유하는 유기염기(피리딘과 같은)에 10 내지 30시간동안 실온에서 방치하게 하루 있다.
상기 반응중 어느 하나를 완결시킨 후, 종래의 방법에 의해 바람직한 화합물을 반응 혼합물로 부터 분리할 수 있다. 예를 들면, 하나의 적당한 회수 방법은 : 필요하다면, 반응 혼합물을 물로 세척하고 ; 용매를 감압 증류시켜 버리고 ; 재결정, 칼럼 크로마토그래미 또느 예비 박층 크로마토그래피와 같은 여러가지 종래의 방법에 의해 생성물을 정제하는 것을 포함한다.
또한 7′-데옥시그리세올산은 7′-데옥시그리세올산은 생산하는 연쇄구균 (streptomyces) 속의 미생물, 특히 에스, 그리세아우란티아쿠스(S. griseoaurantiac us) NO. 43894(FERM P -5223)미생물을 자양분이 풍부한 배지에서 배양하고, 배양 브로쓰(broth)로 부터 7′-데옥시그리세올산을 회수하여 제조할 수 있다.
에스, 그리세아우란티아쿠스 NO. 43894는 유럽 특허 제 29,329호의 명세서 및 미국 특허 제 4,460,765호의 명세서 SANK 63479로서 확인된 미생물 계통이고, 일본국, 발효 연구소 [Agency of Industrial Science and Technology]에 1979년 10월 9일에 기탁되었고 가입 번호 FERM P-5223으로 이동된다.
널리 공지된 바와 같이, 연쇄구균 계통을 포함하는 방선균의 성질은 일정하지 않고, 이들은 자연적인 원인 및 인공변이의 결과로서 즉시 돌연변이된다. 또한, 상기 확인된 연쇄구균. 그리세아우란티아쿠스 계통의 배양에 의한 7′-데옥시그리세올산의 제조를 기술하였지만, 이러한 유기체의 돌연변이체, 일반적으로 7′-데옥시그리세올산을 생산할 수 있는 어떤 연쇄구균 계통의 돌연변이체를 이용하여 가능하다.
본 발명의 방법에 따라 7′-데옥시그리세올산을 생산하는 미생물의 배양은 예를 들면 미국 특허 제 4,460,765호에 일반적으로 기술한 바대로 방선균계통의 배양을 위해 종래 이용되는 조건하에서 수행할 수 있다. 액체 배치 또는 고체 배양 방법에서 혼화배양이 바람직하다. 그러나, 하기에 폭넓게 제시한 조건내에서 미세한 변동은 그리세올산 중의 하나, 특히 7′-데옥시그리세올산의 생산을 유리하게 하기위해 가능하다.
배양을 위해 사용된 자양분 있는 배지는 방선균의 배양을 위해 종래에 사용한 것과 같은 조성물일 수 있다. 즉, 동화성의 탄소원 및 동화성의 질소원을 함유할 수 있다. 적당한 동화성의 탄소원은 당(즉, 수크로오스 및/또는 전화당 또는 클루코오스 또는 옥수수 시럽과 같은 다른 당과 수크로오스 혼합물) 전분, 덱스트로오스, 만니톨, 프록토오스, 칼락토오스 또는 람노스 또는 그것들의 두개 또는 그 이상의 조합 농축 용액을 포함한다. 질소원은 유기 또는 무기 화합물, 예를 들면, 염화 암모늄, 황산 암모늄, 요소, 질산 암모늄 또는 질산 나트륨 ; 또는 펩톤, 옥 추출물, 이스트 추출물, 건조 이스트, 생 이스트, 옥수수 스팁 액체, 콩비지, 콩가루, 카스아미노산 또는 용해성 식물성 단백질과 같은 천연물이 있다. 이러한 단일 질소원 또는 둘 또는 그 이상의 결합 질소원이 사용될 수 있다. 이외에, 자양분 배지는 또한 미생물의 7′-데옥시그리세올산의 생산 또는 성장을 촉진시키기 위해 임으로 다른 유기 또는 무기 물질과 함께, 무기염(염화 칼륨, 탄산 칼륨 또는 인산염)을 함유할 수 있다.
배양 방법은 상호 또는 회전 운동으로 흔들어 주는 액체 배양 방법 또는 고체 배양 방법이 있고, 깊게 교반하는 배양 방법은 특히 바람직하다. 미생물은 넓은 범위의 온도에서 성장하지만, 실질적으로 중성인 pH값에서 20내지 35℃의 온도가 배양을 수행하는데 특히 바람직하다. 액체 배양 방법이 사용될때, 배양은 일반적으로 7′-데옥시르히세올산이 배양 브로쓰에서 형성되고, 축적되는 48시간 내지 120시간 동안 수행하는 것이 일반적이다. 배양의 진행은 기록되고, 브로쓰 내에 7′-데옥시그리세올산의 함량은 브로쓰의 효소 억제 활성을 결정하여 추정할 수 있다. 깊은 액체 배양을 완결시킨 후, 일반적으로 배양 브로쓰는 70 내지 85%의 억제 활성을 보여준다.
[생물학적 활성]
본 발명의 화합물들은 여러가지 가치 있는 약물학적 활성을 갖는다.
즉, 이들은CAMP PDE 와CGMP(시클릭 구아노신 모노포스페이트) PDE의 둘다 PDE의 활성을 억제할 현저한 능력을 보여준다 : 산소 결핍으로 야기된 뇌 손상후 대뇌 기능의 회복을 촉진시키는 힘 ; 이들은 대뇌 국소 빈혈을 갖고 있는 쥐의 뇌에서 당 대사 및 고 에너지 인산 대사를 개선한다 ; 이들은 산독중(acidosis)에 의해 감소된 적혈구의 유연성을 회복한다 ; 이들은 토끼의 대뇌 혈액 흐름을 증가시킨다 ; 이들은 대뇌 국소 밴혈을 갖고 있는 위의 뇌 기응을 회복을 촉진하고 ; 항암제 또는 인슐린과 조합할때, 이들의 작용을 강화시킨다. 이러한 활성은 하기에 설명한다.
본 발명의 화합물들은 상기 목록에 제시된 번호에 의해 확인된다.
[독성]
시혐 화합물은 그리세올산 및 상기 목록에 제시된 본 발명의 화합물 번호 26 및 51이다. 시험 동물은 피숴(Fisher)계통의 숫놈 쥐이다. 쥐들은 각각의 시험에서 5마리를 1군으로 사용하였다.
시험 화합물들은 4일의 시험 전과정에서 하루에 한번씩 50mg/kg 또는 100 mg/kg의 투여량을 투여하였다.
50mg/kg의 투여에서, 상기 3가지 시험 화합물들은 시험이 끝난후에 0/5의 치사율(즉, 각 시험군의 5마리 쥐 중에 죽은 쥐가 없음)을 보여준다.
100mg/kg 의 투여에서, 그리세올산에 의해 타나나 치사율을 3/5이다.(처음 2일 동안 -0/5,3일 후 3/5임), 100mg/kg의 투여에서, 본 발명의 두 화합물의 치사율은 시험이험이 끝난 후에 0/5, 즉 치사율이 0이다.
결과는 본 발명의 화합물들이 그리세올산 보다 독성이 더 낮음을 암시한다.
[포스포디에스테라제(PDE)억제 활성]
본 발명의 34개 화합물을 시험하였고, 비교 화합물로서 테오필린과 함께 상기 목록에 제시된 화합물의 번호에 의해 식별하는, 본 발명의 34개 화합물을 시험하였다.
시험은 근본적으로 A.L Pichard 및 Y. U Chung[Journal of Biological Che mistry, 251, 5726~5737(1976)]의 방법에 따라 수행하였다. 쥐의 뇌로 부터 추출한 조 효소 용액을CAMP PDE 의 원으로 사용하였다.
14C -표지된CAMP 는 기질로서 사용하였다. 0.14μM의 최종 농도를 얻기 위해 충분한 양의 0.2M트리스 -염산 완충 용액(pH8.0)을 사용한다.
″트리스(Tris)″는 트리스(히드록시메틸) 아미노메탄이다. 기질 용액은 디메틸술폭사이드 2~5μ1 용해된 시험 화합물의 적당한 양과 조 효소 용액 40μ1 및 뱀 독 용액 20μ1을 혼합한다. 충분한 트리스-염산 완충 용액을 가하여 전체 부피를 100μ1로 만든다. 혼합물은 30℃에서 20분 동안 반응시킨다. 반응히 끝난 다음 반응 혼합물을 앰버라이트(상표)IRP-58 수지와 더불어 처리하고, 생성물에 남아 있는 아데노신 방사능의 수준을 결정한다. 실험은 각 활성 화합물의 여러 농도 값에서 수행하고, 이 값으로 부터 50%억제 값(I50)을 계산하였다.
실험은CAMP 대신에 시클릭 구아노신 모노포스페이트(CGMP )를 기질로서 사용하는 것을 제외하여, 반복하였고,CGMP PDE 에 대한 (I50)값을 계산하였다.
결과는 표 1 에 제시하였고, I50값은 μmoles로 제시되었다.
[표 1]
비교를 위해 사용한 공지된 화합물은CAMP PDE및CGMP PDE을 모두 억제하고, 이러한 목적을 위해 치료에 사용하는 것으로 알려진 테오필린을 사용하였고 시험결과 가장 작은 효과를 갖는 본 발명의 화합물들은 테오필린의 해당 수치 보다 약 101정도 적은 I50값을 갖고, 한편, 시험결과 가장 큰 효과를 지닌 본 발명의 화합물들은 PDE억제제로서 본 발명의 화합물들의 활성이 특별하게 강함을 나타내는 약 103∼4정도 더 낮은 I50값을 갖는다.
[호흡 결핍으로 유발된 대뇌 기능 장해로 부터 회복의 촉진]
이 실험에서, EEG(electroencephalograph)선이 수평이 되도록 충분한 시간동안 쥐의 호흡을 중지시킨 뒤, 호흡을 재개한 후 EEG가 활성을 또한 나타내는데 소요되는 시간을 결정한다.
이미 두개골 속에 전극을 이식한 쥐의 기관속으로 마취하에 배출관을 삽입한다. 쥐는 펜큐로뮴 브로마이드를 투여하여 고정시키고, 자발적 EEG를 기록한다. 쥐가 마취로 부터 깨어난 후, 카르복시메틸 셀룰로오스 수용액중 현탁된 시험 화합물을 쥐 복강 내에 투여한다. 그 시험 전과정에서 쥐는 인공 호흡시키고, 시험 화합물의 투여 후 30분 경과한 뒤, 인공 호흡을 120초 동안 정지하였다. 호흡을 다시 시작한 후, EEG회복 소요 시간(회복시간)을 결정하였다.
대조 실험을 활성 화합물 없이 카르복시메틸 셀룰로오스 현탁액만 투여하여 수행하였다.
그 결과는 표 2에 요약하였고, 이것으로부터 본 발명의 화합물은 실질적으로 회복 소요 시간을 개선시킴을 볼 수 있다.
회복시간(단위 : 초)은 관련된 시험군의 모든 동물의 회복시간의 평균치 ± 통계적 오차로서 표에 기록하였다.
[표 2]
대뇌 국소 빈혈을 갖는 쥐의 뇌에서 고 에너지 인산염 대사 및 당의 효과
대뇌 국소 빈혈을 쥐에 유발시키고, 뇌에서 당 및 고 에너지 인산염 대사 물질을 투여하였다.
시험 쥐의 경동맥을 결찰하고, 동시에 시험 화합물을 복강내 주사로 투여하였다. 대뇌중 당 및 그의 대사 생성물(글루코오스 및 락트산)과 고 에너지 인산염(ATP - 아데노신 트리포스 페이트)의 양의 Lowry 및 Passonneau(A flexible system of enzymatic analysis, Academic press, Mew York, 1972)의 방법에 의해 결정하였다. 화합물 번호 131을 1mg/kg 또는 10mg/kg의 수준으로 투여하면 대뇌 국소 빈혈의 쥐에서 글루코오스 수준의 증가, 락트산 수준의 감소 및 ATP 수준의 증가가 관찰된다. 이것은 쥐의 당 및 고에너지 인산염 대사가 부분적으로 또는 완전히 회복되었음을 암시한다.
[산독중에 의해 감소된 적혈구 유연성의 회복 효과]
이 실험에서, 성숙한 숫놈 쥐는 각각의 시험에서 5마리를 1군으로 사용하였다. 시험 화합물은 카르복시메틸셀룰로오스 수용액에 현탁시키고, 경우 투여하였다. 투여한지 2시간 후, 쥐는 펜토바르비탈로 마취시키고, 5ml의 혈액 샘플을 심장으로 부터 채취하였다. 그의 pH를 5.1로 조절하고, 샘플을 방치한다. 적혈구의 유동성은 참고 문헌[Journal of Clinical Pathology, 29, 855∼858(1976)]에 보고된 방법을 약간 변형하여 시험한다.
대조군의 동물은 활성화합물을 함유하지 않는 카르복실메틸 셀룰로오스 용액으로 상기와 유사하게 처리한다. 결과는 표3에 나타낸다. 결과는 각군의 평균치 ± 통계상의 오차로서 보고하며, 통계적 유의성을 조절군과 비교하여 계산한다.
[표 3]
상기 표로 부터 명백히 볼 수 있는 것처럼, 본 발명의 화합물은 산성화된 혈액에서 적혈구의 유동성을 상당히 증가시킨다.
[증가하는 대뇌 혈액 유동]
시험 동물은 성숙한 토끼이고, 대뇌 혈액 유동은 Hagiwara 등의 방법 [Folia Pharmacol. Japon., 71, 709∼725(1975)]에 따하 열전기 쌍으로 시험하였다. 결과는 다음 표 4에 제시하였다. ″대뇌 혈액 유동의 증가(Vp)″는 1mg/kg의 양으로 투여된 파파베린의 투여에 의해 얻어진 혈액 유동의 비로서 표현하였다. ″지속(T 1/2)″은 대뇌 혈액 유동의 증가량이까지 감소하는데 소요되는 시간(분)이다.
[표 4]
결과들은 본 발명의 화합물들이 대뇌 혈액 유동을 증가시킴을 명확하게 보여준다. 이러한 증가는 장기간 지속되었고, 이러한 목적을 위해 사용하는 것으로 알려진 조절 약품과는 달리 본 약품은 혈압에 영향을 미치지 않는다는 것은 유의할만하다.
[혈액 점성의 개선]
시험 동물은 숫놈 위스타르(Wistar)쥐이고; 쥐들은 각각의 시험에서 5마리를 1군으로 사용한다. 쥐들은 펜토바르비탈로 마취시키고, 동시에 시험 화합물을 카르복시메틸 셀룰로오스 현탁액 상태로 표 5에 제시한 투여량으로 경구 투여한다. 즉시, 목을 절개하고 0.5ml의 혈액 샘플을 경정맥(jugular vein)으로 부터 채취하였다. 이러한 샘플의 점성도는 회전 점성계로 결정하였다.
경구 투여 30분 후, 보통 경동맥을 좌우로 결찰한다. 그후 1시간 후에(즉, 경구 투여 후 90분) 0.5ml 혈액 샘플을 경동맥으로 부터 채취하고, 같은 방법으로 점성도를 결정한다.
각 시험 동물의 평균 혈액 점성도 및 그 표준 편차는 회전 점성도계의 4가지 전단 속도(37.5, 75, 150 및 375s-1)의 각각에 대하여 계산한다. 각 군의 예비 - 결찰 및 후 - 결찰 값(60분의 기간에 걸친 변화)은 통계적인 t-점정에 의해 분석하였다. 그 결과는 하기표 5에 제시하였다 : 예비 - 결찰 및 후 - 결찰 값 사이에 혈압의 유의적 증가(P〈0.05)가 주시되지 않는 전단 속도 각각에 대하여 하나의 (+) 기호를 나타낸다. 즉, 예를들어, 4가지 전단 속도 모두가 예비 - 결찰과 후 - 결찰 값 사이에 점성도의 유의적 차이가 없다면, 그 결과는 ++++일 것이다. 상기 실험과 병행하여, 시험 동물에 활성 화합물이 없는 카르복시메틸셀룰로오스 용액만을 투여하는 것을 제외하고 동일한 실험을 반복한다. 이러한 시험군의 결과들은 4가지 전단 속도의 각각에서 혈액 점성도의 유의적 증가를 보여준다.
표 5에서 알 수 있는 것처럼, 혈액 점성도의 유의적 개선(즉, 안정화)은 화합물 번호 202은, 모든 투여수준에서, 화합물 131은 30mg/kg 이상 투여에서, 화합물 번호 10 및 54는 50mg/kg이상 투여에서 이루어진다.
[표 5]
″NT″는 시험되지 않았음을 의미한다.
[뇌진탕 시험]
카르복시메틸셀룰로오스 수용액에 현탁된 시험 화합물을 새앙쥐 복막내 투여 한다. 30분 후, 16g의 추를 50cm의 높이로 부터 각 새앙쥐의 머리 위로 떨어뜨리고, 각 새앙쥐에 대해 정향 반사 및 자발적 운동 활성을 회복하는 시간을 측정한다.
활성 화합물이 없는 카르복시메틸셀룰로오스 용액을 사용하여 대조군에 대해 유사한 실험을 수행한다.
결과는 평균 시간(초)으로서 통계적 오차로서 표 6에 제시한다. 시험 화합물을 투여한 군은 17마리 새앙쥐이고, 대조군은 20마리 생앙쥐를 이용한다.
[표 6]
그 결과, 본 발명의 화합물들은 뇌졸증 후유증 및 뇌경색증과 같은 여러 가지 대뇌 순환기 질병 치료제 및 예를들어 노인성 치매증(senile dementia)또는 외상 뇌 경색증의 뇌대사 활성제로서 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물들은 경구 또는 비경구(예를들어 피하 또는 근육내 주사)투여할 수 있다.
본 발명의 화합물들은 필요하다면, 종래의 여러가지 부가물을 함유할 수 있는 고체 제제 형태로 경구 투여할 수 있다. 이러한 부가물에는 당 및 셀룰로오스 제제와 같은 희석제; 전분, 검 및 메틸셀룰로오스와 같은 결합제; 및 붕해제를 포함한다. 투여량은 환자의 징후, 나이 및 체중에 따라 변할 것이다. 예를들어, 성인 환자의 경우에, 적당한 1일 투여량은 활성 화합물 0.1 내지 100mg이고, 1회 또는 분할 투여할 수 있다.
본 발명의 여러 화합물들의 제조는 하기 실시예에서 설명한다.
[실시예 1]
디벤즈히드릴그리세올레이트(화합물 번호20)
10g의 그리세올산을 400ml 아세톤 및 물 50ml의 혼합액중 현탁시킨다. 아세톤 10ml중 디페닐디아조메탄 15.4g의 용액을 혼합액에 첨가하고 혼합액을 실온에서 16시간 교반한다.
그 다음, 생성물을 헥산 2l에 적가한다. 생성한 분말 물질을 여과 수집하여 헥산 500ml로 세척한뒤, 1내지 200mmHg(100 내지 250Pa)기압, 55∼65℃의 온도에서 10시간 건조하여 백색 분말의 표제 화합물 17.95g(수율:95.6%)를 수득한다.
UV (메탄올) λmaxnm(ε) : 258 (11200).
NMR (DMSO - d6) δppm : 4.68(1H, 이중선, J=6.0Hz), 4.93(1H, 단일선 ), 5.27(1H, 이중선, J=3.0 Hz), 6.35(1H, 이중이중선, J=3.0 ＆ 6.0Hz), 6.58(1H, 단일선), 8.18(1H, 단일선), 8.37(1H, 단일선).
[실시예 2]
디메틸그리세올레이트 (화합물 번호 21)
(a) 디아조메탄 사용
그리세올산 700mg을 얼음 냉각한 디메틸포름아미드 100ml중 용해한다. 디에틸 에테르 1ml 중 디아조메탄 1.0∼1.2 mmole의 용액을 상기 결과 용액에 첨가하되 그 혼합물이 황색을 띨 때까지 교반하면서 가한다. 혼합물을 10분간 반응시킨다. 반응이 완결된 다음, 반응 생성물의 색이 소실될때까지 아세트산을 가한다. 혼합액을 감압 증발 건조시킨다. 건조 생성물을 메탄올에 용해한후 결과 용액을 여과한다. 여액을 감압 증발 건조시킨다. 조 생성물을 물에서 재결정하여 표제 화합물 540mg을 수득한다.
(b) 혼합 산 무수물 사용
그리세올산 1.14g을 메탄올 20ml 중 현탁시킨다. 얼음 냉각하에 벤조일 클로라이드 1.39ml를 그 용액에 첨가하고, 그 용액을 실온에서 16시간 방치한다.
용매를 감압 증발 제거하고 결과 잔사를 디에틸 에테르로 처리하여 백색 고체 물질을 생성시킨다. 생성물을 여과 수집하여 소량의 물에 용해시킨후, pH를 7로 조정한다.
결과 혼합물을 냉장고에 하룻밤 넣어둔다. 침전된 결정을 여과 수집하여 목적 화합물 1.08g을 수득한다.
UV (메탄올) λmaxnm(ε) : 258 (15600).
NMR (DMSO-d6) δppm : 4.60(1H, 이중선, J=6.0Hz), 4.66(1H, 단일선), 5.12(1H, 이중선, J=3.0Hz), 6.06(1H, 이중이중선, J=3.0 ＆ 6.0Hz), 6.53(1H, 단일선), 8.33(1H, 단일선), 8.37(1H, 단일선).
[실시예 3]
디벤즈히드릴 N6, O2′, O7′-트리아세틸그리세올레이트(화합물 번호 13)
1.06g의 디벤즈히드릴 그리세올레이트(실시예1의 방법에 따라 제조)를 10ml의 무수 피리딘중 용해한다. 얼음 냉각하면서 1.13ml의 아세트산 무수물을 이것에 첨가한다. 혼합액을 얼음 냉각하에 30분간 교반하고 50℃에서 16시간 방치한다. 방치후, 얼음 냉각하에 20ml의 메탄올을 혼합액에 가하고 30분간 교반한다. 교반이 끝나면 용매를 감압 중류 제거한다. 잔사에 에탄올과 물을 가하고 다시 증류 제거한다. 피리딘 냄새가 사라질때까지 상기 과정을 4회 반복한다. 이어서 결과 생성물을 15ml의 벤젠중에 용해하고 결과 용액을 동결 건조하여 1.21g의 표제 화합물(조 생성물)을 수득한다. 이 황색 분말 물질은 그대로 후속 반응에 이용할 수 있다. 그러나, 분석용 시료는 1% v/v 메탄올 함유 염화 메틸렌을 용리제로 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 처리로 수득할 수 있다.
UV (메탄올) λmaxnm(ε) : 262 (15400), 280 쇼올더 (7900).
NMR (DMSO-d6) δppm : 5.35(1H, 이중선, J=3.0Hz), 5.75(1H, 이중선, J =6.0Hz), 5.99(1H, 단일선), 6.49(1H, 이중이중선, J=3.0 ＆ 6.0Hz), 7.00(1H, 단일선), 8.59(1H, 단일선), 8.65(1H, 단일선).
[실시예 4]
디벤즈히드릴 N6, O2′, O7′-트리프리피오닐그리세올레이트(화합물 번호 10)
아세트산 무수물 대신 프로피온산 무수물을 사용하며 반응을 실온에서 실시하는 것 이외는 실시예 3의 방법을 반복하여 목적 화합물을 산출한다.
UV (메탄올) λmaxnm(ε) : 270 (17700).
NMR (DMSO-d6) δppm : 5.34(1H, 이중선, J=3.0Hz), 5.80(1H, 이중선 J=6.6Hz), 6.01(1H, 단일선), 6.52(1H, 이중이중선, J=3.0 ＆ 6.0Hz), 7.00(1H, 단일선), 8.60(1H, 단일선), 8.69(1H, 단일선).
[실시예 5]
디벤즈히드릴 N6, O2′, O7′-트리부티릴그리세올레이트(화합물 번호 11)
아세트산 무수물 대신 부티르산 무수물을 사용하여 반응을 실온하에 실시하는 것 이외는 실시예 3의 방법에 따라 목적 화합물을 수득한다.
UV (50% v/v 메탄올) λmaxnm(ε) : 271.5 (17400).
NMR (DMSO-d6) δppm : 5.33(1H, 이중선, J=3.0Hz), 5.83(1H, 이중선 J=6.6Hz), 6.02(1H, 단일선), 6.58(1H, 이중이중선, J=3.0 ＆ 6.0Hz), 7.00(1H, 단일선), 8.61(1H, 단일선), 8.71(1H, 단일선).
[실시예 6]
디벤즈히드릴 N6, N6, O2′, O7′-테트라벤조일그리세올레이트(화합물 번호 1)
17.8g의 디벤즈히드릴 그리세올레이트(실시예 1의 방법에 따라 제조를 무수 피리딘중 용해한다. 이 용액에 18.5ml의 벤조일클로아이드를 얼음 냉각하에 가하고 습기를 차단하면서 혼합물을 실온에서 16시간 방치한다. 반응 생성물을 얼음 냉각시키고 10ml의 물을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 교반한다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 100ml메틸 아세테이트와 50ml물의 혼합액중 용해한 후 에틸아세테이트 층을 분리한다. 이 분리층을 묽은 염산, 물, 중탄산나트륨 용액 및 염화나트륨 포화 용액으로 차례로 세척한다. 유기 액상을 분리하여 황산마그네슘 위에 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류 제거하고 황색 잔사를 수득한다. 잔사를 소량의 염화 메틸렌 중에 용해시킨 후 에탄올을 가한다.
용매를 아스피레이터로 감압하여 서서히 증류 제거하여 황색 분말 물질을 수득한다. 생성 물질을 여과 분리하고 에탄올과 세척한 후 건조시켜, 황색 분말상의 표제 화합물 9.1g을 수득한다. 수율은 92.5%이다. 분석용시료는 10% v/v 아세톤 용액(벤젠액 중)을 용리제로 사용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 처리로 정제한 생성물을 벤젠으로 동결 건조시켜 수득한다.
UV (메탄올) λmaxnm(ε) : 273 (22000).
NMR (DMSO-d6) δppm : 5.63(1H, 이중선, J=3.3Hz), 6.04(1H, 이중선 J =6.6Hz), 6.13(1H, 단일선), 6.63(1H, 이중이중선, J=3.0 ＆ 6.0Hz), 8.63(1H, 단일선), 8.89(1H, 단일선).
실시예 7 내지 13에서 열거한 화합물은 실시예 6의 방법에 따라 수득한다. 단, 실시예 1 또는 2의 상응 화합물을 출발 물질로 선정하고 벤조일클로아이드 대신 상응하는 산염화물과 산 무수물을 선택한다.
[실시예 7]
디벤즈히드릴 N6, N6, O2′, O7′-테트라-p-톨루오일그리세올레이트 (화합물 번호 2)
UV (메탄올) λmaxnm(ε) : 247 (49700). 275 쇼올더 (32900).
NMR (DMSO-d6) δppm : 5.63(1H, 이중선, J=3.0Hz), 6.00(1H, 이중선 J=6.0Hz), 6.13(1H, 단일선), 6.62(1H, 이중이중선, J=3.0 ＆ 6.0Hz), 8.63(1H, 단일선), 8.88(1H, 단일선).
[실시예 8]
디벤즈히드릴 N6, N6, O2′, O7′-테트라-p-클로로벤조일그리세올레이트 (화합물 번호 3)
UV (메탄올) λmaxnm(ε) : 248 (56400). 275 쇼올더 (31700).
NMR (DMSO-d6) δppm : 5.70(1H, 이중선, J=3.0Hz), 6.00(1H, 이중선 J=6.0Hz), 6.11(1H, 단일선), 6.62(1H, 이중이중선, J=3.0 ＆ 6.0Hz), 7.05(1H, 단일선), 8.68(1H, 단일선), 8.89(1H, 단일선).
[실시예 9]
디벤즈히드릴 N6, N6, O2′, O7′-테트라-p-니트로벤조일그리세올레이트 (화합물 번호 4)
UV (메탄올) λmaxnm(ε) : 261 (57400).
NMR (DMSO-d6) δppm : 5.78(1H, 이중선, J=3.0Hz), 6.07(1H, 이중선 J=6.0Hz), 6.16(1H, 단일선), 6.62(1H, 이중이중선, J=3.0 ＆ 6.0Hz), 8.75(1H, 단일선), 8.97(1H, 단일선).
[실시예 10]
디벤즈히드릴 N6, N6, O2′, O7′-테트라-p-아니소일그리세올레이트 (화합물 번호 5)
UV (메탄올) λmaxnm(ε) : 264(53100), 275 (52400) 쇼올더 (35000).
NMR (DMSO-d6) δppm : 5.64(1H, 이중선, J=3.0Hz), 5.98(1H, 이중선 J =6.0Hz), 6.11(1H, 단일선), 6.62(1H, 넓은다중선), 8.65(1H, 단일선), 8.85(1H, 단일선).
[실시예 11]
디메틸 O2′, O7′-디아세틸그리세올레이트 (화합물 번호 22)
UV (메탄올) λmaxnm(ε) : 257 (17100).
NMR (DMSO-d6) δppm : 5.17(1H, 이중선, J=3.0Hz), 5.66(1H, 이중선 J=6.0Hz), 5.73(1H, 단일선), 6.31(1H, 이중이중선, J=3.0 ＆ 6.0Hz), 6.89(1H, 단일선), 8.23(1H, 단일선), 8.36(1H, 단일선).
[실시예 12]
디메틸 N6, O2′, O7′-트리벤조일그리세올레이트 (화합물 번호 23)
UV (메탄올) λmaxnm(ε) : 230 (48100), 279 (26800).
NMR (DMSO-d6) δppm : 5.50(1H, 이중선, J=3.0Hz), 5.82(1H, 단일선), 5.93(1H, 이중선 J=6.6Hz), 6.51(1H, 이중이중선, J=3.0 ＆ 6.0Hz), 7.10∼8.30 (16H, 다중선), 8.76(1H, 단일선), 8.88(1H, 단일선).
[실시예 13]
디메틸 N6, O2′, O7′-트리-p-클로로벤조일그리세올레이트 (화합물 번호 24)
UV (50% v/v 메탄올 λmaxnm(ε) : 246 (48100). 279 (29200).
NMR (DMSO-d6) δppm : 5.52(1H, 이중선, J=3.0Hz), 5.76(1H, 단일선), 5.89(1H, 이중선, J=6.6Hz), 6.47(1H, 이중이중선, J=3.0 ＆ 6.0Hz), 7.14∼8.20 (9H, 다중선), 8.74(1H, 단일선), 8.89(1H, 단일선).
[실시예 14]
O2′-벤조일그리세올산 (화합물 번호 36)
6.81g의 그리세올산을 120ml의 0.5M 트리소듐 포스페이트 용액중 용해시킨다. 여기서 120ml의 에틸아세테이트를 가한다. 혼합물을 교반하여 얼음 냉각하면서 18ml의 벤조일클로라이드를 가하고 혼합액을 다시 3시간 교반한다. 반응 생성물을 분별 깔때기에 옮기고 액층을 분리하여 유기층을 20ml의 물로 세척한다. 액층 및 세척액을 한데 모아 50ml의 에틸아세테이트로 세척한다. 액층에 100ml의 에틸아세테이트를 추가하고, 냉각하에 진한 염산으로 pH 2.0이 되도록 조정한다. 고체 물질이 형성되지만 혼합액을 냉장고에 하룻밤 넣어둔다. 고체 물질을 여과 분리하여 소량의 물로 세척한 후 건조시켜 7.60g의 표제 화합물을 수득한다.
UV (메탄올) λmaxnm(ε) : 230 (17600). 257 (16000).
NMR (DMSO-d6) δppm : 4.55(1H, 단일선), 5.28(1H, 이중선, J=3.0Hz), 5.90(1H, 이중선 J=6.0Hz), 6.41(1H, 이중이중선, J=3.0 ＆ 6.0Hz), 7.27(1H, 단일선), 8.33(1H, 단일선), 8.43(1H, 단일선).
[실시예 15]
디벤즈히드릴 O2′-벨조일그리세올레이트 (화합물 번호 11)
실시예 1의 방법을 반복한다. 단 출발 물질로서 그리세올산 대신 O2′-벤조그리세올산(실시예 14의 방법에 따라 제조)을 사용하여 표제 화합물을 수득한다.
UV (메탄올) λmaxnm(ε) : 257 (19000).
NMR (DMSO-d6) δppm : 4.98(1H, 단일선), 5.25(1H, 이중선, J=3.0Hz), 5.93(1H, 이중선, J=6.6Hz), 6.73(1H, 이중이중선, J=3.0 ＆ 6.0Hz), 7.04(1H, 단일선), 8.18(1H, 단일선), 8.40(1H, 단일선).
실시예 16 내지 18에 열거한 화합물은 실시예 6의 방법에 따라 수득하되, 실시예 14의 화합물을 실시예 1의 화합물 대신 출발 물질로 선택하고, 상응하는 산 염화물 또는 산 무수물을 벤조일클로라이드 대신 사용한다.
[실시예 16]
디벤즈히드릴 N6, O7′-디아세틸-O2′-벤조일그리세올레이트 (화합물 번호 14)
UV (메탄올) λmaxnm(ε) : 265 (14100).
NMR (DMSO-d6) δppm : 5.43(1H, 이중선, J=3.0Hz), 5.80(1H, 단일선), 6.02(1H, 이중선, J=6.0Hz), 6.59(1H, 이중이중선, J=3.0 ＆ 6.0Hz), 8.91(1H, 단일선).
[실시예 17]
디벤즈히드릴 O2′,-벤조일-N6, N6, O7′-트리-p-톨루일그리세올레이트 (화합물 번호 6)
UV (메탄올) λmaxnm(ε) : 250 쇼올더 (41700), 270 쇼울더 (35300).
NMR (DMSO-d6) δppm : 5.61(1H, 이중선, J=3.0Hz), 6.03(1H, 이중선, J=6.0Hz), 6.11(1H, 단일선), 6.62(1H, 이중이중선, J=3.0 ＆ 6.0Hz), 8.63(1H, 단일선), 8.87(1H, 단일선), 8.63(1H, 단일선), 8,87(1H, 단일선)
[실시예 18]
디벤즈히드릴 N6, N6, O7′-트리-p-이니소일-O2′-벤조일그리세올레이트 (화합물 번호 7)
UV (메탄올) λmaxnm(ε) : 260 쇼올더(41400), 273(45200), 290(3890 0).
NMR (DMSO-d6) δppm : 5.60(1H, 이중선, J=3.0Hz), 6.03(1H, 이중선, J=6.0Hz), 6.11(1H, 단일선), 6.64(1H, 이중이중선, J=3.0 ＆ 6.0Hz), 8.65(1H, 단일선), 8.86(1H, 단일선).
[실시예 19]
디벤즈히드릴 O2′, O7′-디벤조일그리세올레이트 (화합물 번호 15)
7.11g의 디벤즈히드릴그리세올레이트(실시예 1의 방법에 따라 제조)를 200ml의 아세톤중 용해한다. 22.6g의 무수 벤조산 및 27.6g의 무수 탄산 나트륨을 가하고 혼합물을 7시간 환류시킨다. 불용성 무기 물질을 여과 제거하고 감압하에 용매를 증류 제거하여 담황색 카라멜상의 잔사를 수득한다. 이 잔사를 1% v/v 메탄올 함유 염화 메탄렌을 용리제로 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 정제한다. 정제된 생성물을 동결 건조시켜 4.3g의 표제 화합물을 수득한다.
UV (메탄올) λmaxnm(ε) : 257 (19500), 280 쇼올더(5500).
NMR (DMSO-d6) δppm : 5.57(1H, 이중선, J=3.0Hz), 5.93(1H, 이중선, J=6.0Hz), 6.16(1H, 이중선), 6.85(1H, 이중이중선, J=3.0 ＆ 6.0Hz), 8.17(1H, 단일선), 8.43(1H, 단일선).
[실시예 20]
디벤즈히드릴 O2′, O7′-디아세틸그리세올레이트 (화합물 번호 18)
1.37g의 디벤즈히드릴그리세올레이트(실시예 1의 방법에 따라 제조)를 20ml의 피리딘중 현탁시킨다. 냉각하면서 0.94ml의 아세트산 무수물을 가하고 습기를 차단하여 교반한다. 반응 생성물을 얼음 냉각하면서 에탄올을 가한 후 30분간 교반한다.
감압하에 용매를 증류 제거하여 생성된 잔사를 30ml의 클로로포름중 용해하고 이 용액을 물로 세척한다. 유기층을 분리한 후 용매를 감압하에 증류 제거한다. 10% v/v 메탄올 함유 벤젠을 전개 용매로 사용하는 예비 박층 크로마토그래피 처리로 잔사를 정제한 후 동결 건조하여 백색 고체상의 표제 화합물 936g을 수득한다.
UV(메탄올) λmaxnm(ε) : 257 (15400).
NMR(DMSO-d6) δppm : 5.28(1H, 이중선, J=3.0Hz), 5.70(1H, 이중선, J=6.0Hz), 5.98(1H, 단일선), 6.60(1H, 이중 이중선, J=3.0 ＆ 6.0Hz), 6.92(1H, 단일선), 8.13(1H, 단일선), 8.35(1H, 단일선).
[실시예 21]
디소듐 N6, O2′, O7′-트리벤조일그리세올레이트 (화합물 번호 26)
26.2g의 디벤즈히드릴 N6, N6, O2′, O7′- 테트라벤조일그리세올레이트(실시예 6의 방법에 따라 제조)를 52ml의 아니솔중 용해시킨다. 52ml 트리플루오로아세트산을 얼음 냉각하에 가하고 혼합액을 실온에서 4시간 교반한다.
용매를 감압하에 증류 제거하고 잔사를 아세톤에 용해시킨다. 아세톤용액에 톨루엔을 가하고 증류시킨다. (이 방법을 3회 반복한다).
잔사를 150ml의 아세톤에 용해시키고, 2.5l의 헥산에 교반하면서 서서히 가한다.
생성된 침전을 여과 분리하고 헥산으로 세척한 후 건조시켜 47g의 백색 분말을 수득한다.
생성된 분말을 350ml의 에틸 아세테이트 및 60ml의 물의 혼합액에 용해시키고, 이를 활성탄으로 처리한다.
상기 용액에 8당량의 중탄사 나트륨(90ml의 물에 용해시킴)을 교반하면서 가한후, 다시 2시간 교반한다.
생성된 고체를 여과 분리하여 불손 상태의 표제 화하불 17.7g을 수득한다.
물과 아세톤의 비율이 1:8인 혼합액으로 생성물을 활성탄 처리하에 재결정시켜 표제 화합물 15.7g을 수득한다.
UV(메탄올) λmaxnm(ε) : 228(39800), 277(24900).
NMR(DMSO-d6) δppm : 5.25(1H, 이중선, J=3.0Hz), 5.74(1H, 넓은 이중선, J=6.0Hz), 6.47(1H, 단일선), 6.48(1H, 이중 이중선, J=3.0 ＆ 6.0Hz), 6.98 (1H, 단일선), 8.85(1H, 단일선)
실시예 22 내지 29에 열거한 화합물은 실시예 21의 방법에 따라 수득한다. 단 실시예 7, 8, 9, 10, 17, 18, 16 및 5에 각각 기재한 화합물을 출발 물질로서 실시예 6의 화합물 대신 사용한다.
[실시예 22]
디소듐 N6, O2′, O7′-트리-p-톨루오일그리세올레이트 (화합물 번호 27)
UV (메탄올) λmaxnm(ε) : 241(39100), 279(27200).
NMR (DMSO-d6) δppm : 5.22(1H, 넓은 단일선), 5.62(1H, 넓은 이중선, J=6.6Hz), 6.04(1H, 단일선), 6.46(1H, 넓은 다중선), 6.91(1H, 단일선), 8.76(1H, 단일선).
[실시예 23]
디소듐 N6, O2′, O7′-트리-p-클로로벤조일그리세올레이트 (화합물 번호 28)
UV (메탄올) λmaxnm(ε) : 241(43000), 278(21400).
NMR (DMSO-d6) δppm : 5.30(1H, 넓은 단일선), 5.71(1H, 넓은 이중선), 5.96(1H, 단일선), 6.45(1H, 넓은 이중선), 8.82(1H, 단일선), 8.87(1H, 단일선).
[실시예 24]
디소듐 N6, O2′, O7′-트리-p-니트로벤조일그리세올레이트 (화합물 번호 29)
UV (메탄올) λmaxnm(ε) : 262(35000).
NMR (DMSO-d6) δppm : 5.32(1H, 넓은 단일선), 5.77(1H, 넓은 다중선), 6.02(1H, 단일선), 6.48(1H, 넓은 다중선), 7.19(1H, 단일선), 8.72(1H, 단일선)
[실시예 25]
디소듐 N6, O2′, O7′-트리-p-아니조일그리세올레이트 (화합물 번호 30)
UV (메탄올) λmaxnm(ε) : 259(43800), 273(29800), 290쇼올더 (3270 0).
NMR (DMSO-d6) δppm : 5.23(1H, 넓은 단일선), 5.70(1H, 넓은 이중선), 6.06(1H, 단일선), 6.48(1H, 넓은 다중선), 8.74(1H, 단일선).
[실시예 26]
디소듐 O2′-벤조일-N6, O7′-디-p-톨루오일그리세올레이트 (화합물 번호 31)
UV (메탄올) λmaxnm(ε) : 234(34100), 280(30900).
NMR (DMSO-d6) δppm : 5.22(1H, 넓은 단일선), 5.73(1H, 넓은 이중선), 6.02(1H, 단일선), 6.44(1H, 넓은 다중선), 8.82(1H, 단일선).
[실시예 27]
디소듐 N2, O7′-디-p-아니조일-O2′-벤조일그리세올레이트 (화합물 번호 32)
UV (메탄올) λmaxnm(ε) : 259(34100), 284(36400).
NMR (DMSO-d6) δppm : 5.23(1H, 넓은 단일선), 5.72(1H, 넓은 이중선), 6.06(1H, 단일선), 6.46(1H, 넓은 다중선), 8.79(1H, 단일선).
[실시예 28]
N6, O7′-디아세틸-O2′-벤조일그리세올레이트 (화합물 번호 33)
UV (메탄올 λmaxnm(ε) : 210(231800), 269(18900), 228쇼올더(2040 0)
NMR (DMSO-d6) δppm : 5.20(1H, 이중선, J=3.0Hz), 5.56(1H, 단일선), 5.85(1H, 이중선, J=6.0Hz), 6.37(1H, 이중 이중선, J=3.0 ＆ 6.0Hz), 7.16(1H, 단일선), 8,70(1H, 단일선), 8.78(1H, 단일선).
[실시예 29]
N6, O2′, O7′-트리부티릴그리세올산(화합물 번호 34)
UV (50% v/v 수성 메탄올) λmaxnm(ε) : 272(17400).
NMR (DMSO-d6) δppm : 5.20(1H, 이중선, J=3.0Hz), 5.72(1H, 단일선), 5.77(1H, 이중선, J=6.6Hz), 6.26(1H, 이중 이중선, J=3.0 ＆ 6.6Hz), 6.94(1H, 단일선), 8.71(1H, 단일선), 8,76(1H, 단일선).
[실시예 30]
N6, O2′, O7′-트리벤조일그리세올산(화합물 번호 131)
5.2g의 디쇼듐 N6, O2′, O7′- 트리벤조일그리세올레이트(실시예 21에 기술된 바로 제조)를 300ml의 에틸아세테이트 180ml의 물의 혼합물중에 혼합하고 어떤 불용성 물질이 그안에 존재하지 않을때까지 현탁액을 교반한다. 얼음 냉각 시키면서 3N 염산으로 현탁액의 pH를 1.3으로 조절한다. 유기상을 분리하고 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세척하고 무수황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증류 제거시켜 유기층이 270ml로 응축되게 한다. 270ml의 헥산을 응축물에 가하고 생성한 백색 분말의 물질을 여과에 의해 수집하고 헥산으로 세척한 다음 건조시켜 4.37g의 표제 화합물을 수득한다.
UV (50% v/v 수성 메탄올) λmaxnm(ε) : 232(41400), 278(27700).
NMR (DMSO-d6) δppm : 5.43(1H, 이중선, J=3.0Hz), 5.79(1H, 단일선), 5.92(1H, 이중선, J=6.0Hz), 6.47(1H, 이중 이중선, J=3.0 ＆ 6.0Hz), 7.10∼8.20 (16H, 다중선), 8.77(1H, 단일선), 8.88(1H, 단일선).
[실시예 31]
O2′, O7′-디벤조일그리세올산 (화합물 번호 40)
2.80g의 디벤즈히드릴 O2′, O7′-디벤조일그리세올레이트(실시예 19에 기술된 바로 제조를 10ml의 아니졸중에 용해하고 이 용액에 10ml의 트리플루오로아세트산을 얼음냉각하에 첨가한 다음 이 혼합물을 실온에서 한 시간 동안 방치한다. 감압하에 용매를 증류 제거시켜 스득한 잔사를 아세톤에 용해한 다음 톨루엔을 가하고 용매를 증류 제거한다. 이 방법을 3번 반복한다. 생성된 황색상의 카라멜 형상의 물질을 20ml의 아세톤 중에 용해하고 이 용액을 교반하여 200ml의 헥산내에 천천히 넣는다. 혼합물을 30분간 교반하고 침전물을 여과수집한다. 침전물을 중탄산 나트륨의 5% w/v 수성 용액 20ml과 물 20ml 중에 현탁시킨다. 50ml의 에틸 아세테이트를 가하고 혼합물의 pH를 진한염산을 가하여 0.5 재지 1로 조절하고 이로인해 침전물을 완전하게 용해시킨다. 이 용액의 pH를 중탄산 나트륨으로 2.0으로 조절하고 생성한 백색 결정성 물질을 여과에 의해 수집하고 100ml의 물과 100ml의 헥산으로 세척한 다음 건조시켜 백색 분말형태의 표제 화합물 2.27g을 수득한다.
UV (메탄올) λmaxnm(ε) : 230(28000), 256(17700).
NMR (DMSO-d6) δppm : 5.40(1H, 이중선, J=3.0Hz), 5.80(1H, 단일선), 5.87(1H, 이중선, J=6.0Hz), 6.51(1H, 이중 이중선, J=3.0 ＆ 6.0Hz), 7.15(1H, 단일선), 8.32(1H, 단일선), 8.48(1H, 단일선)
[실시예 32]
O2, O7′-디아세틸그리세올산 (화합물 번호 41)
1.0g의 디벤즈히드릴 O2, O7′-디아세틸그리세올레이트(실시예 20에 기술된 바로 제조)를 10ml의 아니졸중에 용해하고 10ml의 트리플루오로 아세트산을 얼음냉각하면서 가한후 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 방치한다. 용매를 감압하에 생성물로부터 증류 제거시키고 생성한 잔사를 아세톤 중에 용해시킨다. 톨루엔을 추출하기 위해 이 용액에 가한 다음 감압하에서 증류 제거시킨다. 이 방법을 3번 반복하여 엷은 황색 잔사를 수득한다.
잔사를 10ml의 아세톤중에 용해하고 이 용액을 250ml의 헥산내에 교반하면서 천천히 넣는다. 생성한 백색 침전물을 여과에 의해 수집하고 헥산으로 세척한 다음 건조시킨다. 침전물을 중탄산 나트륨의 포화 수용액 10ml중에 얼음냉각하면서 용해시킨다. 혼합물을 6N 염산으로 산성화시키고 백색 침전물을 형성한다. 추가로 염산을 가하여 pH치를 0.5 내지 1.0으로 하고 다시 침전물을 용해시켜 맑은 용액을 수득한다. 이 맑은 용액을 물로 세정하고 아세토니트릴의 10% v/v 수용액으로 용리한 충진된 컬럼 Rp-8(Merck)를 사용하여 역상 칼럼 크로마토그래피처리한다. 용리액의 주 충전물을 모우고 동결 건조하여 엷은 황색상의 분말인 표제 화합물 412mg을 수득한다.
UV (메탄올) λmaxnm(ε) : 257(15400).
NMR (DMSO-d6) δppm : 5.13(1H, 이중선, J=3.0Hz), 5.64(2H), 6.24( 1H, 이중 이중선, J=3.0 ＆ J=6.0Hz), 6.85(1H, 단일선), 8.23(1H, 단일선), 8.37 (1H, 단일선)
[실시예 33]
O7-벤조일그리세올산 (화합물 번호 37)
O2, O7′- 디벤조일그리세올산(실시예 31에서 제조된 것) 1.174g을 암모니아와 메탄올의 20% w/v 용액중 용해한 후 용액을 얼음 냉각하면서 2시간 동안 정치시켰다. 용매를 감압증류시켜 얻은 백색 침전물을 물 30ml와 디에틸에테르 30ml의 혼합물중 현탁하였다. pH가 0 내지 1로 될때까지 진한 염산을 상기 현탁액에 첨가하였다. 초기에 백색 불용성 물질이 형성되었으나 곧 용해되었다. 수성층을 분리한 후, 디에텔에테르 30ml로 세척한 다음 비이커에 옮기고, 혼합물의 pH가 2.0으로 될때까지 고체 중탄산나트륨을 첨가하였다. 그 결과 형성된 백색 침전물을 여과 수집한 후 건조하여 얻은 백색 분말을 아세톤 수용액으로 재결정하여 백색 분말로서 표제 화합물 700mg을 얻었다.
UV (메탄올) λmaxnm(ε) : 216(31900), 227(20000), 257(17500).
NMR (DMSO-d6) δppm : 4.71(1H, 이중선, J=6.0Hz), 5.17(1H, 이중선, J=3.0Hz), 5.59(1H, 단일선), 5.82(1H, 단일선), 6.11(1H, 이중 이중선, J=3.0 ＆ J=6.0Hz), 8.26(1H, 단일선), 8.42(1H, 단일선)
[실시예 34]
N6-벤조일그리세올산(화합물 번호 35)
디소듐 O6, O2′, Q7′- 트리벤조일그리세올레이트(실시예 21에서 제조된 것) 1.47g을 1N 수산화 나트륨 수용액에 용해시키고 용액을 실온에서 15시간동안 정치시켰다. 초산 에틸 30ml를 첨가하고 용액 pH를 얼음 냉각과 동시에 2N 염산으로 2.0으로 조절하였다. 불용성 물질이 형성되었다. 혼합물을 20분 동안 더 교반하였다. 침전물을 여과 수집한 후 아세톤 수용액으로 재결정하여 담황색 결정질인 목적 화합물 725mg을 얻었다.
UV (메탄올) λmaxnm(ε) : 278(25400).
NMR (DMSO-d6) δppm : 4.56(1H, 단일선), 4.72(1H, 이중선, J=6.0Hz), 5.18(1H, 이중선, J=3.0Hz), 6.08(1H, 이중 이중선, J3.0 ＆ 6.0Hz), 6.67(1H, 단일선), 8.74(1H, 단일선), 8,87(1H, 단일선)
[실시예 35]
N6, Q7′-디벤조일그리세올산(화합물 번호 39)
디소듐 N6, Q2′, Q7′- 트리벤조일그리세올레이트(실시예 21에서 제조된 것) 1.7g을 얼음 냉각과 동시에 0.5N 수산화 나트륨 수용액 17ml에 용해하고 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 3N 염산에 의해 혼합물의 pH를 2로 조절하고 그 혼합물을 미리 충전된 컬럼 Rp-8(Marck)을 통한 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 460mg을 얻었다.
UV (50% v/v 메탄올 수용액) λmaxnm(ε) : 279(23200).
NMR (DMSO-d6) δppm : 4.76(1H, 이중선, J=6.0Hz), 5.20(1H, 이중선, J =3.0Hz), 5.82(1H, 단일선), 6.08(1H, 이중 이중선, J=3.0 ＆ J=6.0Hz), 6.69(1H, 단일선), 8.73(1H, 단일선), 8.83(1H, 단일선)
[실시예 36]
6-데스아미노-6-히드록시그리세올산(화합물 번호 51)
그리세올산 5.31g을 가열과 동시에 80% w/v 초산 수용액에 용해시킨 후 실온까지 냉각하였다. 질산 나트륨 9.60g을 첨가하였다. 상기 용액을 포함하는 용기중의 공기를 질소로 대체시키고, 용기를 완전 밀폐시킨 다음 16시간동안 정치시켰다. 용매를 감압하에서 증류시켜 잔류물을 얻고, 이 잔류물에 에탄올을 첨가한 다음 증류 제거하였다. 혼합물중 초산 냄새가 없어질때까지 상기 공정을 반복하였다. 잔류물을 물 50ml에 용해시킨 후, 얼음 냉각과 동시에 진한 염산에 의해 용액의 pH를 1.0으로 조절되었다.
용액을 냉장고에서 16시간 정치시킨 다음, 침전물을 여과수집하고 소량의 물로 세척하였다. 침전물을 아세톤 수용액으로 재결정하여 표제 화합물 1.66g을 얻었다. 모액을 응축시키자마자 조(祖) 결정질 2.20g을 얻었다. 이들 조결정질을 아세톤 수용액으로 재결정하여 표제 화합물 1.2g을 더 했다.
UV (메탄올) λmaxnm(ε) : 247(11800), 270쇼울더(3700).
NMR (DMSO-d6) δppm : 4.50(1H, 단일선), 4.57(1H, 이중선, J=6.0Hz), 5.12(1H, 이중선, J=3.0Hz), 5.88(1H, 이중 이중선, J=3.0 ＆ J=6.0Hz), 6.50(1H, 단일선), 8.17(1H, 단일선), 8.83(1H, 단일선)
[실시예 37]
디벤즈히드릴 6-데스아미노-6-히드록시그리세올레이트(화합물 번호 68)
(a) 출발 물질로서 그리세올산 대신에 6-데스아미노-6-히드록시그리세올산(실시예 36에서 제조된 것)을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 원하는 화합물을 얻었다.
(b) 디벤즈히드릴그리세올레이트(실시예 1에서 제조된 것) 28.5g을 약간 가열과 동시에 초산 560ml에 용해시킨 다음 물 140ml를 첨가하였다. 반응 용기중 산소를 얼음 냉각과 동시에 질소로 대체시킨 다음, 질산 나트륨을 교반하지 않고 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 정지시킨 후 밀폐시킨다. 물을 반응 생성물에 첨가하고 용매를 증류시켰다. 이 공정을 반복하고 침전물을 여과 수집한 후 물로 완전 세척하여 표제 화합물 28.5g을 얻었다.
UV (메탄올) λmaxnm(ε) : 241(12000), 248쇼울더(11300), 270 쇼울더 (4300).
NMR (DMSO-d6) δppm : 4.60(1H, 이중선, J=6.0Hz), 4.90(1H, 단일선), 5.31(1H, 이중선, J=3.0Hz), 6.06(1H, 이중 이중선, J=3.0 ＆ J=6.0Hz), 6.53(1H, 단일선), 8.06(1H, 단일선), 8.28(1H, 단일선)
실시예 38 내지 42에 열거한 화합물은 실시예 20, 19, 15, 32 및 31에 각각 열거된 화합물이 실시예 1에 열거된 화합물 대신 사용되는 것을 제외하고 실시예 37(b)에서와 똑같은 방법으로 얻어졌다.
[실시예 38]
디벤질히드릴 O2, O7′-디아세틸-6-데스아미노-6-히드록시그리세올레이트 (화합물 번호 71)
UV (메탄올) λmaxnm(ε) : 242(12300), 250(11100), 270쇼울더(4000).
NMR (DMSO-d6) δppm : 5.35(1H, 이중선, J=3.0Hz), 5.66(1H, 이중선, J=6.0Hz), 5.97(1H, 단일선), 6.32(1H, 이중 이중선, J=3.0 ＆ J=6.0Hz), 6.79(1H, 단일선), 8.00(1H, 단일선), 8.29(1H, 단일선)
[실시예 39]
디벤즈히드릴 O2′, O7′-디벤조일-6-데스아미노-6-히드록시그리세올레이트(화합물 번호 132)
UV (50% v/v 메탄올 수용액) λmaxnm(ε) 221(59900), 270쇼울더 (1140 00).
NMR (DMSO-d6) δppm : 5.65(1H, 이중선, J=3.0Hz), 5.89(1H, 이중선, J=6.0Hz), 6.14(1H, 단일선), 6.53(1H, 이중 이중선, J=3.0 ＆ J=6.0Hz), 7.07(1H, 단일선), 8.02(1H, 단일선), 8.39(1H, 단일선)
[실시예 40]
O2-벤조일-6-데스아미노-6-히드록시그리세올산(화합물 번호 126)
UV (H2O) λmaxnm(ε) : 239.5(20000), 274쇼울더(3500).
NMR (DMSO-d6) δppm : 4.40(1H, 단일선); 5.23(1H, 이중선, J=3.0Hz); 5.51(1H, 이중선, J=6.0Hz); 6.21(1H, 이중 이중선, J=3.0 ＆ J=6.0Hz); 7.00(1H, 단일선); 8.22(1H, 단일선); 8.37(1H, 단일선)
[실시예 41]
O2′, O7′-디아세틸-6-데스아미노-6-히드록시그리세올산(화합물 번호 69)
UV (메탄올) λmaxnm(ε) : 242.5(12000), 248쇼울더(11000), 270쇼울더 (4200).
NMR (DMSO-d6) δppm : 5.19(1H, 이중선, J=3.0Hz); 5.63(1H, 이중선, J=6.0Hz); 5.68(1H, 단일선); 6.11(1H, 이중 이중선, J=3.0 ＆ J=6.0Hz); 6.87 (1H, 단일선); 8.20(1H, 단일선); 8.36(1H, 단일선)
[실시예 42]
O2′, O7′-6-디벤조일-6-데스아미노-6-히드록시그리세올산(화합물 번호 70)
UV (메탄올) λmaxnm(ε) : 234.5(34100), 274쇼울더(5700), 283쇼울더 (3400).
NMR (DMSO-d6) δppm : 5.40(1H, 이중선, J=3.0Hz); 5.80(1H, 이중선, J=96.6Hz); 5.77(1H, 단일선); 6.33(1H, 이중 이중선, J=3.0 ＆ J=6.0Hz); 7.12 (1H, 단일선); 8.20(1H, 단일선); 8.40(1H, 단일선)
[실시예 43]
N1-메틸그리세올산(화합물 번호 42)
758mg의 그리세올산을 20ml의 디메틸포름아미드에 현탁시킨다. 2ml의 요오도화 메틸을 얼음 냉각하면서 현탁액에 가한다. 단단히 마개를 한 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하고, 에탄올을 가한다. 용매를 감압 증류 제거한다. 이 과정을 3번 반복한다. 생성 잔류물을 10ml의 메탄올 및 10ml의 진한 암모니아 수용액에 용해시키고, 혼합물을 단단히 마개로 막아 실온에서 4시간 동안 방치한다. 용매를 감압하 유거하고, 잔류물을 소량의 물에 용해시킨다. 생성 용액을 1N 염산에 의해 ph1로 조절하고, 혼합물을 Rp-8컬럼(메르크)에 역상 크로마토그래피 정제한다. 주 피이크를 수거하여 감압하 증발 건조시킨다. 생성 잔류물을 최소량의 메탄올에 용해시키고, 벤젠을 가한 다음 용액을 동결 건조시켜 연황색 분말형의 표제화합물 400mg을 수득한다.
UV (메탄올) λmaxnm(ε) : 256.5(14900).
NMR (DMSO-d6) δppm : 4.15(1H, 단일선), 4.50(1H, 이중선, J=6.0Hz); 4.91(1H, 이중선, J=3.0Hz); 5.75(1H, 이중 이중선, J=3.0 ＆ J=6.0Hz); 6.49(1H, 단일선); 8.66(1H, 단일선); 8.71(1H, 단일선)
실시예 44에서는 요오도화 메틸 대신에 벤질브로마이드를 사용하고, 실시예 45에서는 출발 물질로서 2, 4, 6-트리메틸벤질브로마이드 및 6-데스아미노-6-히드록시그리세올산(실시예 36에서 제조)을 사용하여 실시예 43과 같은 방법으로 실시예 44 및 45에 기재된 화합물을 수득한다.
[실시예 44]
N1-벤질그리세올산(화합물 번호 45)
UV (50% V/V 수성메탄올) λmaxnm(ε) : 259(13800).
NMR (DMSO-d6) δppm : 4.19(1H, 단일선): 4.50(1H, 이중선, J=6.0Hz); 4.93(1H, 이중선, J=3.0Hz); 5.74(1H, 이중 이중선, J=3.0 ＆ J=6.0Hz); 6.44(1H, 단일선); 8.57(1H, 단일선); 8.77(1H, 단일선)
[실시예 45]
6-데스이미노-6-히드록시-N1-(2,4,6-트리메틸벨질) 그리세올산(화합물 번호 127)
UV (메탄올) λmaxnm(ε) : 246(9400), 251(9200), 267(5500).
NMR (DMSO-d6) δppm : 4.52(1H, 이중선, J=6.0Hz); 4.53(1H, 단일선); 5.12(1H, 이중선, J=3.0Hz); 5.87(1H, 이중 이중선, J=3.0 ＆ J=6.0Hz); 6.47(1H, 단일선); 7.73(1H, 단일선); 8.31(1H, 단일선)
[실시예 46]
디벤즈히드릴 N1-벤질그리세올레이트(화합물 번호 47)
1.42g의 디벤즈히드리그세올레이트(실시에 1에서 제조)를 10ml의 디메틸포름아미드에 용해시키고, 얼음 냉각하면서 4ml의 벤질브로마이드를 가한다. 혼합물의 온도를 실온까지 상승시키고, 5일 동안 방치한다. 용매를 유거하고, 잔류물을 아세톤에 용해시킨다. 생성 용액을 서서히 헥산에 붓고, 수득된 침전을 분리하여 아세톤에 용해시킨다. 용액을 감압하 증발 건조시키고, 잔류물을 실리카켈 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 850mg의 표제화합물을 수득한다.
UV (50% v/v 수성메탄올) λmaxnm(ε) : 253 쇼율더(13400), 258.5(145 00), 268 쇼울더(11100).
NMR (DMSO-d6) δppm : 4.60(1H, 이중선, J=6.6Hz); 4.90(1H, 넓은 이중선, J=7.0Hz); 5.20∼5.38(3H, 이중선); 6.07(1H, 이중 이중선); 6.49(1H, 단일선); 8.18(1H, 단일선); 8.21(1H, 단일선)
[실시예 47]
디벤즈히드릴 O2′, O7′-디아세틸-6-데스아미노-6-히드록사시-N1-(2, 4, 6-트리메틸벤질)그리세올레이트(화합물 번호 129)
출발물질로서 디벤즈히드릴 O2′, O7′-디아세틸-6-히드록시그리세올레이트(실시예 38에서 제조) 및 2, 4, 6-트리메틸벨질브로마이드를 사용하는 것을 제외하고 실시예 46의 방법을 반복하여 표제화합물을 수득한다.
UV (메탄올) λmaxnm(ε) : 244(16200), 250(15000), 267(9600).
NMR (DMSO-d6) δppm : 5.28(1H, 이중선, J=2.6Hz); 5.62(1H, 넓은 이중선, J=6.0Hz); 5.97(1H, 단일선); 6.38(1H, 이중 이중선, J=2.6 ＆ 6.0Hz); 6.94 (1H, 단일선); 7.58(1H, 단일선); 8.37(1H, 단일선)
[실시예 48]
O7′-아세틸-N1-메틸그리세올산(화합물 번호 43)
77mg의 디벤즈히들릴 O2′, O7′-디아세틸그리세올산(실시예 20에서 제조)을 10ml의 디메틸포름아미드에 용해시킨다. 1ml의 요오도화메틸을 상기 용액을 가하고, 혼합물을 단단히 밀봉한 용기에서 실온에서 2일 동안 방치한다. 용매를 감압하 유거하고, 잔류물을 톨루엔에 용해시킨다. 이와 같은 증류 및 용해 과정을 3번 반복하고, 생성 잔류물을 메르크패킹 컬럼에 보통 상 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 필요한 화합물을 함유한 피이크를 벤젠으로 동결 건조시켜 850mg의 연황색 분말을 수득한다.
639mg의 상기 분말을 5ml 아니솔에 용해시키고, 얼음 냉각하면서 10ml 트리플루오로아세트산을 가한다. 혼합물을 실온에서 30분간 방치한다. 용매를 감압하 유거하고, 톨루엔을 잔류물에 가한 후, 유거한다. 이 과정을 3번 반복한다. 잔류물을 클로로포름과 물의 혼합물 중에 용해시킨다. 수층을 분리하여 클로포름으로 세척하고, 감압하 증발 건조시켜 맑은 무색 카라멜상 물질을 수득한다. 이 물질을 메탄올에 녹인 암모이아 20% W/V 용액 20ml에 용해시키고, 용액을 실온에서 30분간 방치한다. 용매를 감압하 유거한다. 잔류물을 메르크로 미리 패킹된 컬럼에 역상 크로마토그래피 정제한다. 필요한 화합물을 함유한 피크로 수거하고, 물로 동결 건조시켜 117mg의 표제화합물을 수득한다.
UV (메탄올) λmaxnm(ε) : 257(13800).
NMR (DMSO-d6) δppm : 4.53(1H, 이중선, J=6.0Hz); 4.87(1H, 이중선, J =3.0Hz); 5.17(1H, 단일선); 5.82(1H, 이중 이중선, J=3.0 ＆ J=6.0Hz); 6.53(1H, 단일선); 8.67(1H, 단일선); 8.73(1H, 단일선).
[실시예 49]
O7′-아세틸-N1-벤질그리세올산(화합물 번호 46)
요오도화 메틸 대신 벤질브로마이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 48의 방법을 사용하여 표제화합물을 수득한다.
UV (50% V/V 수성 메탄올) λmaxnm(ε) : 259(14300).
NMR (DMSO-d6) δppm : 4.56(1H, 이중선, J=6.0Hz); 4.92(1H, 이중선, J=3.0Hz); 5.22(1H, 단일선); 5.83(1H, 이중 이중선, J=3.0 ＆ J=6.0Hz); 6.60 (1H, 단일선); 8.63(1H, 단일선); 8.83(1H, 단일선).
[실시예 50]
디메틸 O2′, O7′-디아세틸-6-데스아미노-6-히드록시그리세올레이트(화합물 번호 129)
1.82g의 디메틸 O2′, O7′-디아세틸그리세올레이트(실시예 11에서 제조)를 80%V/V 아세트산 수용액에 용해시킨다 2.55g의 아질산나트륨을 생성 용액에 얼음 냉각하고, 혼합물을 단단히 막은 용기에서 16시간 동안 방치한다. 이 단계에서 박막 크로마토그래피를 하며 약간의 출발 물질이 존재하는 것이 나타나므로, 1g의 아질산나트륨을 가하고, 혼합물을 3시간 동안 방치한다. 용매를 감압하 유거함으로써 수득된 잔류물을 아세톤에 용해시키고, 톨루엔을 가한 후, 유거한다. 이 방법을 3번 반복한다.
잔류물을 물과 클로로포름의 혼합물에 용해시킨다. 유기층을 중탄산나트륨 수용액 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 위에서 건조시킨다. 용매를 유거하여 연갈색 유리상 물질을 수득한다. 이 물질을 실리카렐 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 소량의 아세톤에 용해시킨 후, 벤젠을 가하고, 혼합물을 방치한다. 생성된 백색 결정을 여과 수거하여 백색 결정형의 표제화합물 1.28g을 수득한다.
UV (50%V/V 수성메탄올) λmaxnm(ε) : 243(12700), 248쇼울더(12500), 275쇼울더(4300).
NMR (DMSO-d6) δppm : 5.22(1H, 이중선, J=3.0Hz); 5.62(1H, 이중선, J=6.0Hz); 5.73(1H, 단일선); 6.13(1H, 이중 이중선, J=3.0 ＆ J=6.0Hz); 6.88 (1H, 단일선); 8.18(1H, 단일선); 8.34(1H, 단일선).
[실시예 51]
디메틸 O2′, O7′-디아세틸-6-클로로-6-데스아미노그리세레이트(화합물 번호 73)
492g의 디메틸 O2′, O7′-디아세틸-6-데스아미노-6-히드록시그리세올레이트(실시예 50에서 제조)를 10ml의 에틸아세테이트 중 현탁시킨다. 10ml의 포스포러스 옥시클로라이드를 현탁액에 가하고, .024ml의 N, N-디에틸아닐린을 가한다. 혼합물을 수분으로부터 보호하면서 환류시킨다. 용매를 감압하 유거하고, 에틸 아세테이트를 잔류물에 가한 다음, 유거한다. 이 과정을 3번 반복한다. 잔류물을 20ml의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 용액을 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한다. 유기층을 무수 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 용매를 유거한다. 생성 잔류물을 실리카겔 크로마토크래피로 정제한다. 표제 물질을 함유한 피크를 수거하여 응축한다. 잔류물을 벤젠으로 동결 건조하여 482mg의 표제 화합물을 수득한다.
UV (메탄올) λmaxnm(ε) : 247(7500), 262(8700).
NMR (DMSO-d6) δppm : 5.28(1H, 이중선, J=3.0Hz), 5.73(1H, 이중선, J=6.0Hz), 5.76(1H, 단일선), 6.21(1H, 이중 이중선, J=3.0 ＆ J=6.0Hz), 7.06(1H, 단일선), 8.92(1H, 단일선).
[실시예 52]
디벤즈히드릴 O2′, O7′-디아세틸-6-클로로-6-데스아미노 그리세올레이트 (화합물 번호 75)
120ml의 에틸 아세테이트(분자체로 건조)를 12.2g의 디벤즈히드릴 O2′, O72-디아세틸-6-데스아미노-6-히드록시그리세올레이트(실시예 38에서 제조)를 가하고, 120ml의 포스포러스 옥시클로라이드 및 3.66ml의 N, N-디에틸아닐린을 가한후, 혼합물을 가열하면서 3시간 동안 환류시킨다. 용매를 유거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물의 혼합물에 용해시킨다. 에틸 아세테이트층을 분리하고, 묽은 염산으로 세척한 다음, 염화 나트륨 포화 수용액으로 더 세척한다. 이 용액을 무수 황산 마그네슘위에서 건조시킨다. 용매를 유거하고, 잔류물을 실리카겔 클로마토그래피로 정제하여 10.2g의 표제 화합물을 수득한다.
UV (메탄올) λmadnm(ε) : 247(7700), 258쇼울더(8400), 263(9000).
NMR (DMSO-d6) δppm : 5.40(1H, 이중선, J=3.0Hz), 5.76(1H, 이중선, J=6.0Hz), 6.01(1H, 단일선), 6.41(1H, 이중 이중선, J=3.0 ＆ J=6.0Hz), 7.07(1H, 단일선), 8.72(1H, 단일선), 8.87(1H, 단일선).
[실시예 53]
O2′,O7′-디아세틸-6-클로로-6-데스아미노그리세올레이트(화합물번호 72 )
1.8ml의 에틸아세테이트, 180ml의 포스포러스옥시클로라이드 및 5.4ml의 N,N-디에틸아닐린을 18g의 디벤즈히드릴 O2′, O7′-디아세틸-6-데스아미노-6-히드록시그리세올레이트(실시예 38에서 제조)에 가하고, 혼합물을 가열하면서 20분 동안 환류한다. 용매를 유거하고, 에틸 아세테이트 및 물을 잔류물에 가한다. 에틸 아세테이트층을 분리하고, 중탄산나트륨 20%w/v수용액으로 두번 추출한다. 수층의 pH를 2로 조절하고, 생성된 침전을 여과 수거하여 6.9g의 표제 화합물(수율 63%)을 수득한다. 포화시키기 위해 여액에 염화나트륨을 가하고, 에틸 아세테이트로 2번 추출하여 2.4g의 표제화합물을 더 수득한다.
UV (50%v/v 수성 메탄올) λmaxnm(ε) : 246.5(7400), 262(8700).
NMR (DMSO-d6) δppm : 5.23(1H, 이중선, J=3.0Hz), 5.68(1H, 단일선), 5.72(1H, 이중선, J=6.0Hz), 6.17(1H, 이중 이중선, J=3.0 ＆ J=6.0Hz), 7.01(1H, 단일선), 8.91(1H, 단일선).
[실시예 54]
디벤즈히드릴 6-클로로-6-데스아미노그리세올레이트(화합물 번호 74)
150ml의 20%v/v 암모니아의 메탄올성 용액을 5g의 디벤즈히드릴 O2′,O7′-디아세틸-6-클로로-6-데스크아미노글리세올레이트(실시예 52에서 제조)를 가하고, 혼합물을 50분간 교반한다. 용매를 저온에서 유거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3.7g의 표제 화합물을 수득한다.
UV (메탄올) λmaxnm(ε) : 247쇼울더(9100), 258쇼울더(9300), 263(98 00).
NMR (DMSO-d6) δppm : 4.72(1H, 넓은 삼중선), 4.94(1H, 이중선, J= 9.9Hz), 5.38(1H, 이중선, J=3.0Hz), 6.17(1H, 이중 이중선, J=3.0 ＆ J=6.0Hz), 6.81(1H, 단일선), 8.79(1H, 단일선), 8.91(1H, 단일선).
[실시예 55]
6-클로로-6-데스아미노그리세올산(화합물 번호 52)
3.7g의 디벤즈히드릴 6-클로로-6-데스아미노그리세올레이트(실시예 54에서 제조)를 25ml의 아니솔에 용해시키고, 25ml의 트리플루오로아세트산을 얼음 냉각하면서 가한다. 혼합물을 실온에서 방치한다. 용매를 유거한다. 아세톤과 톨루엔의 혼합물을 잔류물에 가하고, 유거한다. 이 방법을 반복한다. 잔류물을 소량의 아세톤에 용해시키고, 이 용액을 300ml의 헥산에 부어 분말상 물질을 수득한다. 이 물질은 20%w/w 중 탄산 나트륨 수용액에 용해시키고, 생성 용액의 pH를 3N 염산에 의해 2로 조절한다. 이 용액을 메르크 Rp-8 컬럼에 역상 크로마토그래피로 정제하여 1.46g의 표제 화합물을 수득한다.
UV (H2O) λmaxnm(ε) : 250쇼울더(7200), 263(9200).
NMR (DMSO-d6) δppm : 4.21(1H, 단일선), 4.59(1H, 이중선, J=6.0Hz), 4.96(1H, 이중선, J=3.0Hz), 5.87(1H, 이중 이중선, J=3.0 ＆ J=6.0Hz), 6.58(1H, 단일선), 8.88(2H, 단일선).
[실시예 56]
6-데스아미노-6-메톡시그리세올산(화합물 번호 124)
408mg의 디메틸 O2′, O7′-디아세틸-6-클로로-6-데스아미노그리세올레이트(실시예 51에서 제조)를 16ml의 무수 메탄올에 현탁시키고, 혼합물을 -20∼-10℃의 온도로 냉각시킨다. 1N 소듐 메톡시드 메탄올성 용액을 가하고, 0℃의 온도를 유지하면서 2∼2.5시간 동안 혼합무를 교반하다. 용매를 유거하고, 4ml의 물을 가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 3N 염산에 의해 pH 2로 조절한다. 침전된 결정을 여과 수거하여 25ml(79.7%)의 표제 화합물을 수득한다.
UV (H2O) λmaxnm(ε) : 246(12700).
NMR (DMSO-d6) δppm : 4.53(1H, 단일선), 4.63(1H, 이중선, J=6.0Hz), 5.13(1H, 이중선, J=3.0Hz), 6.03(1H, 이중 이중선, J=3.0 ＆ J=6.0Hz), 6.60(1H, 단일선), 8.61(1H, 단일선), 8.63(1H, 단일선).
[실시예 57]
6-데스아미노-6-메르캅토그리세올산(화합물 번호 54)
1.0g의 O2′, O7′-디아세틸-6-클로로-6-데스아미노그리세올산(실시예 53에서와 같이 제조)를 30ml의 디메틸포름아미드에 용해시킨다. 반응 용기내의 공기를 질소로 대치시킨 다음 1.5g의 소듐 히드로술파이드를 가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 질소 기체 기류하에 진한 염산을 사용해서 산성화시킨 다음 용매를 유거한다. 20ml의 1N 수산화나트륨 수용액을 잔류물에 가하고 실온에서 밤새 교반하고, 질소 기체 기류하에 진한 염산을 사용해서 산성화시킨 다음 용매를 유거한다. 20ml의 1N 수산화 나트륨 수용액을 잔류물에 가하고 실온에서 밤새 방치한다. 용액의 pH를 진한 염산을 사용해서 2로 조절한 다음, Rp-8로 패킹한 컬럼(Merck)을 통해 역상 크로마토그래피하여 정제시켜서 0.44g의 표제 화합물을 수득한다.
UV (H12O) λmaxnm(ε) : 321(20300).
NMR (DMSO-d6) δppm : 4.51(1H, 단일선), 4.58(1H, 이중선, J=6.0Hz), 5.14(1H, 이중선, J=3.0Hz), 5.81(1H, 이중 이중선, J=3.0 ＆ J=6.0Hz), 6.51(1H, 단일선), 8.30(1H, 단일선), 8.50(1H, 단일선).
[실시예 58]
6-데스아미노-6-히드라지노그리세올산(화합물 번호 60)
1.0g의 6-클로로-6-데스아미노그리세올산(실시예 55에서와 같이 제조)를 120ml의 메탄올에 용해시키고, 거기에 1.85ml의 히드라진 수화물을 가한 다음 실온에서 16∼20시간 동안 교반한다. 용매를 유거한 다음, 잔류물의 pH를 3N 염산을 사용해서 2로 조정한다. 용액을 Rp-8로 패킹한 컬럼(Merck)를 통해 역상 크로마토그래피로 정제하여 0.5g의 표제 화합물(수율 50.7%)을 수득한다.
UV (H2O) λmaxnm(ε) : 265(15500).
NMR (DMSO-d6) δppm : 4.50(1H, 단일선), 4.59(1H, 이중선, J=6.0Hz), 5.09(1H, 이중선, J=3.0Hz), 6.05(1H, 이중 이중선, J=3.0 ＆ J=6.0Hz), 6.52(1H, 단일선), 8.34(1H, 단일선), 8.37(1H, 단일선).
[실시예 59]
N6-메틸그리세올산(화합물 번호 58)
2.5g의 O2′, O7′-디아세틸-6-클로로-6-데스아미노그리세올산(실시예 53에서와 같이 제조)을 20ml의 메탄올에 용해시키고, 거기에 4ml의 메탄올성 용액 (40 %w/v)을 가한 다음 실온에서 5시간 동안 교반한다. 용매를 유거한 다음 잔류물에 20ml의 1N 수산화나트륨 수용액을 가하고 실온에서 밤새 방치한다. 혼합물의 pH를 진한 염산을 사용해서 2로 조정하고 냉소에서 밤새 방치한다. 침전되는 결정을 여과 수거하여 1.45g의 표제 화합물을 수득한다.
UV (H2O) λmaxnm(ε) : 265(17200).
NMR (DMSO-d6) δppm : 4.52(1H, 단일선), 4.60(1H, 이중선, J=6.0Hz), 5.10(1H, 이중선, J=3.0Hz), 6.08(1H, 이중 이중선, J=3.0 ＆ J=6.0Hz), 6.53(1H, 단일선), 8.31(1H, 단일선), 8.35(1H, 단일선).
메틸아민을 적당한 다른 아민으로 대치함을 제외하고 실시예 59의 과정을 반복해서 실시예 60∼68의 화합물을 제조한다.
[실시예 60]
N6, N6-디메틸그리세올산(화합물 번호 59)
UV (H2O) λmaxnm(ε) : 273(19800).
NMR (DMSO-d6) δppm : 4.52(1H, 단일선), 4.58(1H, 이중선, J=6.0Hz), 5.11(1H, 이중선, J=3.0Hz), 6.02(1H, 이중 이중선, J=3.0 ＆ J=6.0Hz), 6.53(1H, 단일선), 8.30(1H, 단일선), 8.38(1H, 단일선).
[실시예 61]
N6-벤질그리세올산(화합물 번호 63)
UV (50% v/v수성 메탄올) λmaxnm(ε) : 267(22000).
NMR (DMSO-d6) δppm : 4.53(1H, 단일선), 4.61(1H, 이중선, J=6.0Hz), 5.10(1H, 이중선, J=3.0Hz), 6.07(1H, 이중 이중선, J=3.0 ＆ J=6.0Hz), 6.54(1H, 단일선), 8.30(1H, 단일선), 8.40(1H, 단일선).
[실시예 62]
N6-펜에틸그리세올산(화합물 번호 64)
UV (50%v/v 수성 메탄올) λmaxnm(ε) : 268(18400).
NMR (DMSO-d6) δppm : 4.55(1H, 단일선), 4.59(1H, 이중선, J=6.0Hz), 5.10(1H, 이중선, J=3.0Hz), 6.04(1H, 이중 이중선, J=3.0 ＆ J=6.0Hz), 6.50(1H, 단일선), 8.29(1H, 단일선), 8.33(1H, 단일선).
[실시예 63]
N6-α-나프틸메틸그리세올산(화합물 번호 65)
UV (50% v/v수성 메탄올) λmaxnm(ε) : 271(23200), 280(22600), 293쇼울더(12500).
NMR (DMSO-d6) δppm : 4.44(1H, 단일선), 4.59(1H, 이중선, J=6.0Hz), 5.05(1H, 이중선, J=3.0Hz), 6.03(1H, 이중 이중선, J=3.0 ＆ J=6.0Hz), 6.51(1H, 단일선), 8.30(1H, 단일선), 8.38(1H, 단일선).
[실시예 64]
6-데스아미노-6-피페리디노그리세올산(화합물 번호 66)
UV (H2O) λmaxnm(ε) : 280(21100).
NMR (DMSO-d6) δppm : 4.52(1H, 단일선), 4.58(1H, 이중선, J=6.0Hz), 5.11(1H, 이중선, J=3.0Hz), 6.02(1H, 이중 이중선, J=3.0 ＆ J=6.0Hz), 6.52(1H, 단일선), 8.29(1H, 단일선), 8.36(1H, 단일선).
[실시예 65]
6-데스아미노-6-모르폴리노그리세올산(화합물 번호 67)
UV (H2O) λmaxnm(ε) : 279(21900).
NMR (DMSO-d6) δppm : 4.51(1H, 단일선), 4.57(1H, 이중선, J=6.0Hz), 5.11(1H, 이중선, J=3.0Hz), 6.01(1H, 이중 이중선, J=3.0 ＆ J=6.0Hz), 6.53(1H, 단일선), 8.33(1H, 단일선), 8.40(1H, 단일선).
[실시예 66]
N6-페닐그리세올산(화합물 번호 125)
UV (50% v/v수성 메탄올)λmaxnm(ε) : 291(21700).
NMR (DMSO-d6) δppm : 4.54(1H, 단일선), 4.66(1H, 이중선, J=6.0Hz), 5.14(1H, 이중선, J=3.0Hz), 6.01(1H, 이중 이중선, J=3.0 ＆ J=6.0Hz), 6.59(1H, 단일선), 8.46(1H, 단일선), 8.56(1H, 단일선).
[실시예 67]
N6-(2-히드록시에틸)그리세올산(화합물 번호 61)
UV (H2O) λmaxnm(ε) : 265(18400).
NMR (DMSO-dd6) δppm : 4.48(1H, 단일선), 4.57(1H, 이중선, J=6.0Hz) , 5.08(1H, 이중선, J=3.0Hz), 6.04(1H, 이중 이중선, J=3.0 ＆ J=6.0Hz), 6.51 (1H, 단일선), 8.28(1H, 단일선), 8.36(1H, 단일선).
[실시예 68]
N6-(2-아미노에틸)그리세올산(화합물 번호 62)
UV (H2O) λmaxnm(ε) : 264(18700).
NMR (DMSO-d6) δppm : 4.15(1H, 단일선), 4.48(1H, 이중선, J=6.0Hz), 4.86(1H, 이중선, J=3.0Hz), 5.89(1H, 이중 이중선, J=3.0 ＆ J=6.0Hz), 6.45(1H, 단일선), 8.32(1H, 단일선), 8.39(1H, 단일선).
[실시예 69]
6-데스아미노-6-히드로그리세올산(화합물 번호 53)
1.83g의 대벤즈히드릴 6-클로로-6-데스아미노그리세올레이트(실시예 54에서와 같이 제조)를 아세트산 수용액(80%w/v)에 용해시키고 거기에 5g의 아연 분말을 가한 다음 실온에서 3∼4시간 동안 교반한다. 용매를 유거한 다음 잔류물을 에틸 아세테이트와 물의 혼합물에 용해시킨다. 에틸 아세테이트층을 분리시켜서 중탄산나트륨 수용액(20%w/v) 및 염화나트륨 포화 수용액으로 차례로 세척하고, 그런 다음 무수 황산 마그네슘 위에서 건조시킨다. 용액을 여과로 수집하고 용매를 증류제거한다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 1.9g의 디벤즈히드릴에스테르(표제 화합물)을 수득한다.
상기 디벤즈히드릴에스테르 1.2g을 6ml의 아니졸에 용해시키고 거기에 6ml의 트리플루오로아세트산을 얼음 냉각하에 가한다. 혼합물을 15분간 방치한 다음 용매를 유거한다. 잔류물에 아세톤과 톨루엔의 혼합물을 가한 다음 이 용매를 유거한다. 상기 공정을 반복한 다음 소량의 벤젠을 가하고, 그런 다음 이 용액을 교반하면서 200ml의 헥산에 가하여 분말을 침전시킨다. 분말을 여과 수거하여 중탄산나트륨 수용액에 용해시키고, 용액의 pH를 2로 조정한 다음 용액을 Rp-8로 패킹한 컬럼(Merck)을 통해 역상 크로마토그래피에 정제시켜 0.5g의 표제 화합물을 수득한다.
UV (H2O) λmadnm(ε) : 262(7300).
NMR (DMSO-d6) δppm : 4.53(1H, 단일선), 4.72(1H, 이중선, J=6.0Hz), 5.15(1H, 이중선, J=3.0Hz), 5.89(1H, 이중 이중선, J=3.0 ＆ J=6.0Hz), 6.45(1H, 단일선), 8.32(1H, 단일선), 8.39(1H, 단일선).
[실시예 70]
디벤즈히드릴 O2′-벤조일-O72-메실그리세올레이트(화합물 번호 77)
2.17g의 디벤즈히드릴 O2-벤조일그리세올레이트(실시예 15에서와 같이 제조)를 30ml의 무수 피리딘에 용해시키고 거기에 0.693ml의 메탄술포닐 클로라이드를 얼음 냉각하에 가한다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 방치한 다음 얼음 냉각시키면서 3ml의 물을 가한다. 혼합물을 30분간 교반하고, 용매를 감압하에 유거한 다음 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 용액을 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 차례로 세척한다. 유기층을 분리시키고, 건조시킨 다음 즉시 활성탄으로 처리한다. 용매를 유거시켜 연황색 잔류물을 수득한다. 잔류물을 소량의 메틸렌클로라이드에 용해시키고, 거기에 에탄올을 가한다. 혼합물을 감압하에 아스피레이터로 천천히 응축시키면 흰색 침전물이 생성되며, 이를 여과 수거하여 건조시키면 1.30g의 표제 화합물이 수득된다.
UV (메탄올) λmaxnm(ε) : 258(17400).
NMR (DMSO-d6) δppm : 5.23(1H, 이중선, J=3.0Hz), 5.84(1H, 단일선), 6.02(1H, 이중선, J=6.0Hz), 8.13(1H, 단일선), 8.35(1H, 단일선).
[실시예 71]
디벤즈히드릴 O2′-벤조일-O7′-트리플루오로메탄술포닐그리세올레이트(화합물번호 79)
7.99g의 디벤즈 히드릴 O2-벤조일그리세올레이트(실시예 15에서와 같이 제조) 및 1.46g의 4-(디메틸아미노)피리딘을 100ml삼구 둥근 바닥 플라스크에 주입한 다음, 포스포러스 펜톡사이드 존재하에서 감압하 건조시킨다. 역시 포르포러스 펜톡사이드 존재하에서 50ml의 메틸렌클로라이드를 별도로 증류시킨 다음 삼구 플라스크에 가한다. 그런 다음, 2.02ml의 트리플루오로메탄술포닐클로라이드를 얼음 냉각하에 습기로부터 보호하면서 가하고, 동일 조건하에서 2시간 동안 교반한다. 반응 생성물을 분별 깔때기로 옮기고, 거기에 20ml의 0.1N 염산을 가해서 유기층을 세척한다. 그런 다음 유기층을 포화 염화나트륨 수용액 및 포화 중탄산나트륨 수용액으로 차례로 세척한 후 무수 황산 나트륨 위에서 건조시킨다. 감압하에 용매를 유거하고, 남은 잔류물을 용리액으로서 1% v/v메탄올 함유 메틸렌클로라이드를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피함으로써 정제한다. 주요 생성물을 함유하는 분획을 수거하여 응축시킨다. 응축물을 벤젠으로 동결 건조시켜서 연황색 고체의 표제 화합물 7.38g을 수득한다.
UV (메탄올) λmaxnm(ε) : 257(17100).
NMR (DMSO-d6) δppm : 5.21(1H, 이중선, J=3.0Hz), 6.00(1H, 이중선, J=6.0Hz), 6.05(1H, 단일선), 8.08(1H, 단일선), 8.33(1H, 단일선).
[실시예 72]
디벤즈히드릴 7′(S)-아지도-O2′-벤조일-7′-데옥시그리세올레이트(화합물번호 130)
935ml의 디벤즈히드릴 O2′-벤조일-O2′-트리플루오로메탄술포닐그리세올레이트(실시예 71에서와 같이 제조)를 5ml의 잘 건조된 헥사메틸포스포릭트리아미드에 용해시키고, 거기에 68.3mg의 잘 건조된 소듐 아지드(물로 동결 건조시켜서 얻은 것)을 가한다. 혼합물을 습기로부터 보호하면서 실온에서 2시간 동안 반응시킨다. 반응 생성물을 빙수에 붓고, 생성된 불용성 무질을 여과 수거한 다음 물로 세척하고 건조시킨다. 생성된 고체 물질을 실리카겔 예비 박막 크로마토그래피에 의해 정제한다. 주요 밴드(band)를 추출해서 그 추출물을 벤젠으로 동결 건조시켜 455mg의 연황색 분말 형태의 표제 화합물을 수득한다. 이 화합물은 아지드에 의한 2100cm-1에서 매우 강한 적외선 흡수 스펙트럼 피크를 나타낸다.
UV (메탄올) λmaxnm(ε) : 257(18900).
NMR (DMSO-d6) δppm : 4.87(1H, 단열선), 5.34(1H, 이중선, J=3.0Hz), 5.85(1H, 이중선, J=6.0Hz), 6.93(1H, 단일선), 8.11(1H, 단일선), 8.36(1H, 단일선).
[실시예 73]
7′-아지도-7′-데옥시그리세올산(화합물 번호 81)
300mg의 디벤즈히드릴 7′-아지도-O2′-벤조일-7′-데옥시그리세올레이트(실시예 72에서와 같이 제조)를 5ml의 아니졸에 용해시키고, 거기에 5ml의 트리플루오로아세트산을 얼음 냉각하에 가한 다음 마개를 단단히 막은 용기내에서 30분간 방치시킨다. 감압하에 용매를 유거한다. 잔류물을 아세톤에 용해시키고, 거기에 톨루엔을 가한 다음 용매를 유거한다. 상기 공정을 3회 반복한다. 잔류물을 10ml의 아세톤에 용해시킨 다음, 이 용액을 100ml의 헥산에 붓는다. 생성되는 침전물을 여과 수거하여 헥산으로 철저히 세척한 다음 건조시킨다. 생성된 연황색 고체를 20ml의 메탄올성 암모니아 용액(20%w/v)에 용해시키고 밤새 방치한다. 용매를 감압하에 유거하고, 남은 잔류물을 소량의 물에 용해시킨다. 생성된 용액의 pH를 2로 조정한 다음 용액을 소량의 디에틸에테르로 세척하고, Rp-8 컬럼(Merck)을 통해 컬럼 크로마토그래피 시킨다. 컬럼을 물로 세척한 다음 10%v/v아세토니트릴을 함유하는 물로 용출시킨다. 주요 피크를 수거하고 용매를 유거한다. 남은 잔류물을 물로 동결 건조시켜서 70mg의 연황색 과립상 물질 형태의 표제 화합물을 수득한다. 이 화합물은 2100cm-1에서 아지드에 의한 강한 적외선 흡수 스펙트럼 피크를 나타낸다.
UV (메탄올) λmaxnm(ε) : 258(14700).
NMR (DMSO-d6) δppm : 4.27(1H, 단일선), 4.61(1H, 이중선, J=6.0Hz), 5.01(1H, 이중선, J=3.0Hz), 6.08(1H, 이중선, J=3.0 ＆ J=6.0Hz), 6.50(1H, 단일선), 8.21(1H, 단일선), 8.36(1H, 단일선).
[실시예 74]
6-데스아미노-6-메틸메르캅토그리세올산(화합물 번호 55)
0.44g의 6-데스아미노-6-메르캅토그리세올산(실시예 57에서와 같이 제조)을 20ml으 1N 수산화나트륨 수용액에 용해시키고 거기에 0.4ml의 요드화 메틸을 가한 다음 밤새 실온에서 방치한다. 용매를 유거한 다음, 잔류물의 pH를 2.5로 조정하고, Rp-8로 패킹한 컬럼(Merck)을 통해 역상 크로마토그래피함으로써 정제하여 0.4g의 표제 화합물을 수득한다.
UV (H2O) λmaxnm(ε) : 299(20500)
NMR (DMSO-d6) δppm : 4.53(1, 단일선), 4.64(1H, 이중선, J=6.0Hz), 5.16(1H, 이중선, J=3.0Hz), 6.03(1H, 이중 이중선, J=3.0 ＆ J=6.0Hz), 6.62(1H, 단일선), 8.68(1H, 단일선), 8.83(1H, 단일선).
[실시예 75]
6-아지도-6-데스아미노그리세올산(화합물 번호 56)
0.26g의 6-데스아미노-6-히드라지노그리세올산(실시에 58에서와 같이 제조)을 4ml의 5% w/w아세트산 수용액에 용해시키고, 거기에 10ml의 물에 용해시킨 0.052g의 아질산나트륨을 질소 기체 기류하에 얼음 냉각시키면서 가한다. 혼합물을 동일 조건하에서 2시간 동안 교반하고, 그의 pH를 3N 염산을 사용해서 2.0으로 조정한다. 혼합물을 Rp-8로 패킹한 컬럼(Merck)을 통해 역상 크로마토그래피함으로써 정제하여 0.18g의 표제화합물을 수득한다.
UV(H2O) λmaxnm(ε) : 251(4900), 259(5100), 287(8700), 300쇼울더 (5100)
NMR(DMSO-d6) δppm : 4.53(1H, 단일선), 4.66(1H, 이중선, J=6.0Hz), 5.21(1H, 이중선, J=3.0Hz), 5.90(1H, 이중 이중선, J=3.0＆6.0Hz), 6.75(1H, 단일선), 8.89(1H, 단일선), 10.28(1H, 단일선).
[실시예 76]
N6-메톡시그리세올산(화합물 번호 57)
1.0g의 6-클로로-6-데스아미노그리세올산(실시예 55에서와 같이 제조)을 메탄올에 현탁시키고, 현탁액을 함유하는 반응 용기내의 공기를 질소로 대치한다. 2.3g의 메톡시아민을 상기 현탁액에 가하고, 60℃에서 7시간 동안 반응시킨 다음 이 혼합물에 1.8g의 메톡시아민을 더 가하고 80℃에서 15시간 더 반응시킨다. 용매를 유거한 다음, 잔류 수용액의 pH를 3.0으로 조정한다. 용액을 Rp-8로 패킹한 컬럼(Merck)를 통해 역상 크로마토그래피함으로써 정제하여 0.28g의 표제화합물을 수득한다.
UV (H2O) λmaxnm(ε) : 267(13300).
NMR (DMSO-d6) δppm : 4.25(1H, 단일선), 4.46(1H, 이중선, J=6.0Hz), 4.92(1H, 이중선, J=3.0Hz), 5.79(1H, 이중 이중선, J=3.0 ＆ 6.0Hz), 6.37(1H, 단일선), 7.71(1H, 단일선), 8.13(1H, 단일선).
[실시예 77]
N′-부틸그리세올산(화합물 번호 44)
4.0g의 디벤즈히드릴 O2′, O7′-디아세틸그리세올레이트(실시예 20에서와 같이 제조)를 디메틸포름아미드에 용해시키고, 거기에 12.8ml의 부틸 요오다이드를 얼음 냉각시키면서 가한 다음 70℃에서 48시간 동안 반응시킨다. 감압하에서 용매를 유거하고, 남은 잔류물을 포화 중탄산나트륨 수용액과 메틸렌클로라이드의 혼합물로 추출한다. 유기층을 분리시켜서 무수 황산마그네슘 위에서 건조시킨 다음 감압하에 증발 건조시킨다. 잔류물을 용리액으로서 5% v/v 메틸렌클로라이드중 메탄올 용액을 사용해서 실리카겔 크로마토그래피함으로써 정제시켜 히드록시기 및 카르복실기가 보호된 N′-부틸 유도체 3.3g을 수득하다.
상기 화합물 2.5g에 20% w/v 메탄올내 암모니아 용액을 얼음 냉각시키면서 가하고 얼음 냉각시키면서 1시간 동안 방치하다. 감압하에 용매를 유거하고, 남은 잔류물에 아세톤중 디페닐디아조메탄 용액을 가한다음 실온에서 30분간 방치한다. 생성된 용액을 증발 건조시키고, 잔류물을 용리액으로서 7% v/v 메틸렌클로라이드중 메탄올 용액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 1.7g의 디벤즈히드릴 N′-부틸 그리세올레이트를 수득한다.
상기 화합물 1.2g을 아니졸에 용해시킨 용액에 10m의 트리플루오로아세트산을 얼음 냉각시키면서 가한 다음 실온에서 10분간 방치한다. 감압하에 용매를 유거한 다음, 잔류물에 톨루엔을 가하고, 감압하에 용액을 증발 건조시킨다. 상기 공정을 2회 반복한다. 잔류물을 용리액으로서 3% v/v 아세토니트릴, 0.02% v/v 아세트산과 물의 혼합물을 사용해서 Rp-8로 패킹한 컬럼을 통해 역상 크로마토그래피함으로써 정제시켜 400mg의 표제화합물을 수득한다.
UV (50% v/v 수성 메탄올) λmaxnm(ε) : 2588(14700).
NMR (DMSO-d6) δppm : 4.21(1H, 단일선), 4.54(1H, 이중선, J=6.0Hz), 4.75∼5.20(2H), 5.78(1H, 이중 이중선, J=3.0 ＆ 6.0Hz), 6.53(1H, 단일선), 8.65(1H, 단일선), 8.70(1H, 단일선).
[실시예 78]
N′-알릴그리세올산(화합물 번호 48)
4.0g의 디벤즈히드릴 O2′, O7′-디아세틸그리세올레이트(실시예 20에서와 같이 제조)를 디메틸포름아미드에 용해시키고, 거기에 9.4ml의 알릴요오다이드를 얼음 냉각시키면서 가한 다음 실온에서 24시간 동안 반응시킨다. 감압하에 용매를 유거하고, 잔류물을 포화 중탄산나트륨 수용액과 메틸렌클로라이드의 혼합물로 추출한다. 유기층을 분리시켜서 무수 황산마그네슘 위에서 건조시킨 다음 감압하에 증발 건조시킨다. 잔류물을 용리액으로서 메탄올과 메틸렌클로라이드의 혼합물(5:95 v/v)을 사용해서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피함으로써 정제시켜 히드록시기 및 카르복실기가 보호된 N′-부틸 유도체 3.2g을 수득한다.
상기 화합물 2.5g에 메탄올중 암모니아 용액(20% v/v)을 얼음 냉각시키면서 가하고 얼음 냉각하에 1시간 동안 방치시킨다. 감압하에 용매를 유거하고 잔류물에 아세톤중 디페닐디아조메탄 용액을 가한 다음, 30분간 방치한 후 증발 건조시킨다. 잔류물을 용리액으로서 메탄올과 메틸렌클로라이드의 혼합물(7:93 v/v)를 사용해서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피함으로써 정제시켜 2.0g의 디벤즈히드릴 N′-알릴그리세올레이트를 수득한다.
상기 화합물 1.5g을 아니졸에 용해시킨 용액에 10ml의 트리플루오로아세트산을 얼음 냉각하면서 가한 다음, 실온에서 10분간 방치하고 감압하에 용매를 유거한다. 잔류물에 톨루엔을 가한 다음 증발 건조시킨다. 상기 공정을 2회 반복한다. 잔류물을 용리액으로서 아세토니트릴과 아세트산과 물의 혼합물(3:0.02:96.98 부피비)을 사용해서 Rp-8로 패킹한 컬럼을 통해 역상 컬럼 크로마토그래피함으로써 정제시켜 370 mg의 표제화합물을 수득한다.
UV (50% v/v 수성 메탄올) λmaxnm(ε) : 259(14700).
NMR (DMSO-d6) δppm : 4.17(1H, 단일선), 4.55(1H, 이중선, J=6.0Hz), 5.02(1H, 이중선, J=3.0Hz), 5.80(1H, 이중 이중선, J=3.0 ＆ 6.0Hz), 6.55(1H, 단일선), 8.63(1H, 단일선), 8.70(1H, 단일선).
[실시예 79]
7′-클로로-7′-데옥시그리세올산(화합물 번호 88)
2.84g의 디벤즈히드릴 O′-벤조일-O7′-트리플루오로데탄술포닐그리세올레이 트(실시예 71에서와 같이 제조)를 50ml의 디메틸포름아미드에 용해시키고, 거기에 1.27g의 무수리튬클로라이드를 가한 다음 100℃에서 가열하면서 1시간 동안 교반한다. 출발 물질이 전혀 남아 있지 않음을 확인하고(전개 용매로서 5% v/v 메탄올 함유 메틸렌클로라이드를 사용해서 실리카겔 박막 클로마토그래피함으로써), 감압하에 용매를 유거한다. 남은 잔류물을 30ml의 물 및 50ml의 에틸아세테이트중 용해시키고, 유기층을 분리시킨 다음 물로 세척하고 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 용매를 유거해서 연갈색 잔류물을 수득한다. 잔류물을 분리시켜 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 1.74g의 연황색 카레멜형 물질을 수득한다. 이는 히드록시기 및 카르복시기가 보호된 표제화합물이다.
상기 화합물 1.34g을 10ml의 아니졸에 용해시킨 다음 트리플루오로아세트산을 빙냉시키면서 가하고 30분간 실온에서 방치한다. 감압하에 용매를 유거하고, 잔류물을 아세톤에 용해시킨다. 톨루엔을 용액에 가한 다음 유거한다. 이 공정을 3회 반복한다. 잔류물을 소량의 아세톤에 용해시키고, 생성된 용액을 교반하면서 100ml의 헥산에 천천히 붓는다. 생성되는 흰색 침전물을 여과 수거하여 건조시켜 860mg의 흰색 분말을 얻는다. 이 흰색 분말을 20ml의 메탄올중 암모니아 용액(20% w/v)에 용해시킨 다음, 마개를 단단히 용기내에 넣고 실온에서 2시간 동안 방치한다. 감압하에 용매를 유거하고 잔류물을 30ml의 물에 용해시킨다. 제조된 용액을 매번 20ml의 디에틸에테르로 2회 세척한 다음 그의 pH를 진한 염산을 사용해서 2.0으로 조정한다. 용액을 Rp-8로 패킹한 컬럼을 통해 크로마토그래피함으로써 정제한다. 표제화합물을 함유하는 분획을 수거하여 동결건조시켜 525mg의 연황색 분말 형태의 표제화합물을 수득한다.
UV (H2O) λmaxnm(ε) : 257(16500).
NMR (DMSO-d6) δppm : 4.70(1H, 이중선, J=6.0Hz), 4.97(1H, 단일선), 5.25(1H, 이중선, J=3.0Hz), 6.10(1H, 이중 이중선, J=3.0 ＆ 6.0Hz), 6.58(1H, 단일선), 8.31(1H, 단일선), 8.42(1H, 단일선).
[실시예 80]
7′-데옥시그리세올산(화합물 번호 133)
500mg의 7′-클로로-7′-데옥시그리세올산(실시예 79에서와 같이 제조)을 30ml의 80% 수성 아세트산에 용해시키고, 거기에 600mg의 아연분말을 대략 동일하게 3등분으로 나누어 1시간 간격으로 강하게 교반하면서 가한 다음 동일한 조건하에서 교반을 계속한다. 불용성 물질을 여과 제거하고, 여과액을 증발 건조시킨다. 남은 잔류물의 pH를 1N 염산을 사용해서 2.0으로 조정한다. Rp-8로 패킹한 컬럼(Merck)을 사용해서 용액을 정제한 다음 물로 동결건조시켜 250mg의 흰색 분말 형태의 표제화합물을 수득한다.
UV(H2O) λmaxnm(ε) : 260(16000)
NMR(DMSO-d6) δppm:2.92(1H, 사중선), 4.59(1H, 사중선,J=5.0Hz), 5. 08(1H, 이중선,J=2.4Hz), 5.99(1H, 이중 이중선,J=2.4 ＆5.0Hz), 6.46(1H, 단일선), 8.33(1H, 단일선).
[실시예 81]
디벤즈히드릴 7′(S)-아미노-O2′-벤조일-7`-데옥시그리세올레이트 (화합물 번호 134)
1.20g의 디벤즈히드릴 7`-아지도-O2′-벤조일-7`-데옥시그리세올레이트(실시예 72에서와 같이 제조)를 15ml의 피리딘에 용해시키고, 거기에 5ml의 물을 가한다. 혼합물에 대략 5분간 질소 기체를 통과시킨 다음, 빙냉시키면서 아황산수소 기체를 30분간 통과시킨다. 플라스크내의 공기를 질소 기체로 대치시키고, 반응 생성물을 마개로 단단히 막은 용기중에서 실온으로 17시간 동안 방치한다. 실온에서 1시간 동안 생성물에 질소기체를 통과시켜서 과량의 아황산수소 기체를 제거한다. 반응 생성물에 10ml의 아세트산을 가한 다음 용매를 감압하에 유거하고, 잔류물에 10ml의 에탄올을 가한 다음 유거한다. 이 공정을 한번 더 반복한다. 잔류물을 30ml의 에틸아세테이트 및 20ml의 물에 용해시킨 다음 유기층과 수성층을 분별시킨다. 유기층을 각각 20ml의 0,1N 염산 5% w/v 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 차례로 세척한 다음 무수 황산마그네슘 위에서 건조시킨다. 감압하에 용매를 유거해서 연황색 잔류물을 수득한다. 이 잔류물을 용리액으로서 2%w/v 메탄올 함유 메틸렌클로라이드를 사용해서 Rp-8로 패킹한 실리카겔 컬럼을 통해 크로마토그래피함으로써 정제시킨다. 주요 피크물질을 벤젠으로 동결건조시켜 연황색 고체 형태의 494mg의 표제화합물을 수득한다.
UV(H2O) λmaxnm(ε) : 260(18200).
NMR(DMSO-d6) δppm: 4.07(1H, 단일선),5.47(1H,이중선,J=3.0Hz), 5. 90(1H,이중선, J=3.0 Hz),6.63＆6.66(1H,단일선),8.15(1H,단일선),8.43(1H,단일선)
[실시예 82]
7′(S)-아미노-7′-데옥시그리세올산(화합물 번호 135)
434mg의 디벤즈히드릴 7′(S)-아미노-O2′-벤조일-7′-데옥시그리세올레이트(실시예 81에서와 같이 제조)를 5ml의 아니졸에 용해시키고, 거기에 5ml의 트리플루오로아세트산을 빙냉시키면서 가한 다음 마개를 단단히 막은 용기내에 넣고 실온에서 30분간 방치한다. 감압하에 용매를 유거하고, 잔류물에 5ml의 아세톤 및 5ml의 톨루엔을 가한 다음 유거한다. 이 공정을 3회 반복한다. 남은 잔류물을 5ml의 에탄올 및 5ml의 아세톤에 용해시키고, 이 용액을 교반하면서 50ml의 헥산과 아세톤의 혼합물 (50 v/v)에 천천히 붓는다. 생성되는 침전물을 여과 수거하여 헥산으로 세척한 다음 건조시킨다. 생성된 황토색 분말을 20ml의 메탄올내 암모니아 용액(20% v/v)에 용해시킨 다음 마개를 단단히 막은 용기내에 넣고 실온에서 17시간 동안 방치한다. 감압하에 용매를 유거하고, 남은 잔류물에 20ml의 물을 가해서 용해시킨다. 생성된 용액을 1N 염산을 사용해서 점차적으로 산성화시키며, 그때 처음에는 불용성 물질이 나타나지만 pH가 1에 다다르면 용해된다. 용액을 20ml의 에틸아세테이트로 세척하고, 중탄산나트륨을 가해서 수성층의 pH의 약 7로 조정한다. 그런다음 수성층을 Rp-8로 패킹한 컬럼을 통해 크로마토그래피함으로서 정제시킨다. 주요 피크를 수거하여 물로 동결건조시켜서 연황색 고체 상태의 133mg의 표제화합물을 수득한다.
UV(메탄올) λmaxnm(ε): 206(25800), 257.5(15100).
[실시예 83]
디벤즈히드릴 O2′-벤조일-7′(S)-브로모-7′-데옥시그리세올레이트(화합물 번호 136)
14.1g의 디벤즈히드릴 O1′-벤조일-O7′-트리플루오로메탄술포닐그리세올레이트(실시예 71에서와 같이 제조)를 50ml의 디메틸포름아미드에 용해시키고, 거기에 13g의 리튬 브로마이드를 가한 다음 95℃에 22분간 가열한다. 용매를 유거한 다음 잔류물에 에틸아세테이트 및 물을 가한다. 유기층을 분리시켜 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 다음 무수 황산마그네슘 위에서 건조시킨다. 건조한 용액을 여과하고, 여과액으로 부터 용매를 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜 6.9g의 표제화합물을 수득한다.
UV(H2O) λmaxnm(ε) :258(17200).
NMR(DMSO-d6) δppm : 5.13(1H,단일선),5.40(1H,이중선,J=2.4Hz), 5. 97(1H,이중선,J=6.0Hz),6.67(1H,단일선),6.76(1H,사중선, J=2.4＆6.0Hz), 8.09 (1H 단일선).
[실시예 84]
6′(s)-브로모-7′-데옥시크리세올산(화합물 번호 137)
878mg의 디벤즈히드릴 O2′-벤조일-7′(s)-브로모-7′-데옥시그리세올레이트(실시예 83에서와 같이 제조)를 10ml의 아니졸에 용해시키고, 거기에 10ml의 트리플루오로아세트산을 빙냉시키면서 가한 다음 실온에서 30분간 방치한다. 감압하에 용매를 유거하고, 잔류물에 5ml의 아세톤 및 5ml의 톨루엔을 가한 다음 유거한다. 이 공정을 3회 반복한다. 잔류물을 소량의 아세톤에 용해시키고, 이 용액을 100ml의 헥산과 교반하면서 천천히 붓는다. 생성되는 침전물을 여과 수거하고 헥산으로 세척한 다음 건조시킨다. 침전물을 20ml의 메탄올중 암모니아 용액(20% w/v)에 용해시키고 마개를 단단히 한 용기내에 넣고 17시간 동안 방치한다. 감압하에 용매를 유거하고, 잔류물을 물에 용해시킨 다음 용액의 pH를 2.3으로 조정한다. 수용액을 Rp-8로 패킹한 컬럼을 통해 크로마토그래피함으로써 정제시켜 250mg의 표제화합물을 수득한다.
UV(메탄올) λmaxnm(ε) : 257(16000).
NMR(DMSO-d6) δppm: 4.83(1H,이중선,J=5.7Hz), 5.13(1H,단일선), 6. 31(1H,이중선, J=2.1Hz), 6.52(1H,사중선, J=2.1＆ 5.7Hz), 6.68(1H,단일선), 8.26(1H,단일선), 8.47(1H, 단일선).
[실시예 85]
6-데스아미노-7′-6-히드록시그리세올산(화합물 번호 138)
300mg의 7′-데옥시그리세올산(실시예 80에서와 같이 제조)을 가역하면서 100ml의 80% v/v 수성산에 용해시키고, 이 용액에 질소 기체를 15분간 통과시킨다. 용액을 빙냉시킨 다음 거기에 600mg의 아질산나트륨을 가하고 마개를 단단히 한 용기내에 넣고 실온에서 24시간 동안 방치한다. 혼합물에 질소 기체를 30분간 통과시킨후, 감압하에 용매를 유거한다. 남은 잔류물에 각각 100ml의 아세톤 및 톨루엔을 가한 다음 유거한다. 이 공정을 3회 반복한다. 잔류물에 30ml의 물을 가한 다음 빙냉시키면서 용액의 pH를 진한 염산을 사용해서 0.5로 조정한다. 혼합물을 증발 건조시키고, 남은 잔류물을 50ml의 물에 용해시킨 다음 용리액으로서 10% v/v 아세토니트릴을 함유하는 물을 사용해서 Rp-8로 패킹한 컬럼을 통해 크로마토그래피함으로써 정제시킨다. 주요 피크 물질을 수거하여 동결건조시켜 흰색 분말 상태의 260mg의 표제화합물을 수득한다.
UV(메탄올) λmaxnm(ε) : 248(12500).
NMR(DMSO-d6) δppm: 2.68,2.98,3.00 ＆ 3.19(2H,사중선, J=17.0Hz), 4.57 (1H,이중선,J=5.1Hz), 5.13(1H,이중선,J=2.4Hz), 5.87(1H,사중선, J= 2.4 ＆5. 1Hz), 6.48(1H,단일선), 8.20(1H, 단일선), 8.30(1H, 단일선).
[실시예 86]
디벤즈히드릴 7′(S)-아세톡시-O2′-벤조일-7′-데옥시그리세올레이터(화합물 번호 139)
3.2g의 소듐 아세테이트(미리 용융 및 건조시킨)를 95℃로 가열하면서 50ml의 아세트산에 용해시키고, 거기에 3.79g의 디벤즈히드릴 O2′-벤조일-O7′-트리플루오로메탄술포닐그리세올레이트(실시예 71에서와 같이 제조)를 가한 다음 습기로 부터 보호하면서 95℃에서 1시간 동안 교반한다. 감압하에 용매를 유거하고, 잔류물에 각각 10ml의 아세톤 및 톨루엔을 가한 다음 유거한다. 이 공정을 3회 반복한다. 잔류물을 10% v/v 물 함유 아세톤에 용해시키고, 용액의 pH를 1N 염산을 사용해서 1 이하로 조정한 다음 붉은색이 사라질때가지 디페닐디아조메탄을 가한다. 혼합물을 실온에서 대략 1시간 동안 반응시키고, 과량의 디페닐디아조메탄을 아세트산으로 분쇄시킨다. 감압하에 용매를 유거하고 남은 잔류물을 50ml의 에틸아세테이트 및 50ml의 물에 용해시킨 다음 분별시킨다. 유기층을 5% w/v 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 다음 무수 황산나트륨 위에서 건조시킨다. 건조제를 여과 제거하고, 용매를 유거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 연황색 카라멜형 물질 형태의 표제화합물 2.33g을 수득한다.
UV(H2O) λmaxnm(ε) : 257(18100).
NMR(DMSO-d6) δppm: 5.32(1H,이중선, J=2.4Hz),5.91(1H,이중선,J =5 .4Hz), 6.00(1H,단일선),8.14(1H,단일선), 8.38(1H, 단일선)
[실시예 87]
7′-데옥시-7′(S)-히드록시그리세올산(화합물 번호 140)
2.23g의 디벤즈히드릴 7′(S)-아세톡시-O2′-벤조일-데옥시그리세올레이트(실시예 86에서와 같이 제조)를 20ml의 아니졸 및 20ml의 트리플루오로아세트산에 용해시키고 빙냉시키면서 1시간 동안 방치한다. 감압하에 용매를 유거하고, 잔류물에 각각 10ml의 아세톤 및 톨루엔을 가한 다음 유거한다. 이 공정을 3회 반복한다. 생성된 흰색 잔류물을 20ml의 아세톤에 용해시키고, 이 용액을 300ml의 헥산에 교반하면서 천천히 붓는다. 생성되는 침전물을 여과 수거 및 건조시켜서 690mg의 흰색 분말을 수득한다. 흰색 분말을 30ml의 메탄올중 암모니아 용액(20% w/v) 에 용해시킨 다음 밤새 방치한다. 감압하에 용매를 유거하고, 남은 잔류물을 물에 용해시킨 다음 진한 염산을 사용해서 pH를 2.3으로 조정한다. 용액을 Rp-8컬럼을 통해 역상 크로마토그래피함으로써 더 정제시킨다. 초기 피크 물질을 수거하여 10% v/v 아세토니트릴을 함유하는 물로 동결건조시켜서 연황색 분말 형태의 표제화합물을 300 mg을 수득한다.
UV(H2O) λmaxnm(ε) : 207(27200), 256.5(16200).
NMR(DMSO-d6) δppm: 4.53(1H,단일선), 4.62(1H,이중선,J=5.1Hz), 5. 11(1H,이중선,J=2.4Hz), 6.06(1H,사중선, J=2.4Hz), 6.54(1H,단일선), 8.2 7(1H, 단일선), 8.40(1H, 단일선).
[실시예 88]
7′(s)-아세톡시-7′-데옥시그리세올산(화합물 번호 141)
실시예 87에서와 같이 Rp-8컬럼으로 정제하는 공정으로, 둘째 피크 물질을 10% v/v 아세토니트릴을 함유하는 물로 용출시킨 다음 동결건조시켜서 연화색 분말 형태의 표제화합물 200mg을 수득한다.
UV(H2O) λmaxnm(ε) : 205(27700), 257(16100).
NMR(DMSO-d6) δppm: 4.63(1H,이중선, J=5.1Hz), 5.13(1H,이중선, J= 2.1Hz), 5.49(1H,단일선), 6.07(1H,사중선, J=2.1＆5.1Hz), 6.56(1H,단일선), 8. 23(1H, 단일선), 8.38(1H, 단일선).
[실시예 89]
디메틸 O2′-벤조일그리세올레이트(화하물 번호 76)
28.6g의 O2′-벤조일그리세올산(실시예 14에서와 같이 제조)를 500ml의 메탄올에 현탁시키고, 거기에 41.2ml의 벤조일클로라이드를 빙냉 및 교반하면서 15분간에 걸쳐서 적가한다. 혼합물을 동일 조건하에서 1시간 동안 교반한 다음 실온에서 26시간 동안 더 교반한다. 용매를 유거한 다음 그 잔류물을 에틸아세테이트와 20% w/v 중탄산나트륨 수용액의 혼합물에 용해시킨다. 유기층을 분리시켜서 물로 세척한 다음 무수황산마그네슘 위에서 겆조시키고, 용매를 유거한다. 잔류물을 에틸아세테이트 및 에탄올에 용해시키고, 용매를 유거하면 결정이 침전된다. 이 결정을 여과 수거하면 13.8g이 된다. 모액을 100ml정도로 응축시킨 다음 1ι의 핵산에 교반하에 붓는다. 침전되는 분말을 여과 수거하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피함으로써 정제시켜 12.5g의 표제화합물을 수득한다.(총수율: 82.5%).
UV(H2O) λmaxnm(ε) : 229.5(19300), 256.5(17400).
NMR(DMSO-d6) δppm: 4.65(1H,단일선), 5.25(1H,이중선,J=3.0Hz), 5. 86(1H,이중선, J=6.0Hz), 6.40(1H,이중 이중선, J=3.0＆6.0Hz), 7.03(1H,단일선), 8.30(1H, 단일선), 8.41(1H, 단일선).
[실시예 90]
디메틸-O2′-벤조일-O7′-(테트라히드로피란-2-일) 그리세올레이트(화합물 번호 246).
25.6g의 디메틸 O2′-벤조일그리세올레이트(실시예 89에서와 같이 제조)를 250ml의 디옥산에 현탁시키고, 거기에 10.5g의 p-톨루엔술폰산을 가하여 맑은 황색 용액을 얻는다. 이 용액에 137ml의 2,3-디히드로피란을 가한 다음 실오에서 2.5시간 동안 교반한다. 다시 4.2g의 무수탄산칼륨을 가하고, 용매를 유거한다. 잔류물을 에틸아세테이트와 포화 중탄산나트륨 수용액의 혼합물에 용해시킨다. 유기층을 분리시켜 물로 세척한 다음 무수 황산마그네슘 위에서 건조시킨다. 건조제를 여과 제거한 다음 용매를 유거한다. 잔류물에 헥산을 가하고 상층액을 제거한다. 남은 용액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피함으로써 정제시켜 26.1g(87.6%)의 표제화합물을 수득한다.
UV(H2O) λmaxnm(ε) : 230(18100), 257(17000).
NMR(DMSO-d6) δppm: 4.54＆4.81(1H,단일선), 5.19＆5.36(1H,이중선, J=3.0Hz), 5.84(1H,이중선,J=6.0Hz), 6.41(1H,이중 이중선, J=3.0＆6.0Hz), 7.07 (1H,단일선), 8.28(1H, 단일선), 8.40(1H, 단일선).
[실시예 91]
디메틸 O7′-(테트라히드로피란-2-일)그리세올레이트(화합물 번호 101)
20g의 디메틸 O2′-벤조일-O7′-(테트라히드로피란-2-일)그리세올레이트(실시예 90에서와 같이 제조)를 150ml의 무수 메탄올에 용해시키고, 거기에 16.8ml의 메탄올 1N 소듐 메톡시드를 빙냉하에 가한 다음 2시간 동안 교반한다. 아세트산을 가한 다음 pH를 약 8로 조정한다. 용매를 유거하고 잔류물에 에틸아세테이트 및 물을 가한 다음, 유기층을 분리시켜서 물로 세척하고 무수 황산마그네슘 위에서 건조시킨다. 건조제를 여과 제거한 다음 여과액으로 부터 용매를 증발시키고 나서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 16.3g(98.6%)의 표제화합물을 수득한다.
UV(H2O) λmaxnm(ε) : 257(16000).
NMR(DMSO-d6) δppm: 4.65(1H,이중선, J=6.0Hz); 4.81(1H,단일선); 5.17(1H,이중선, J=3.0Hz); 6.17(1H,이중 이중선, J=3.0 ＆ 6.0Hz); 6.59(1H,단일선); 8.28(1H, 단일선); 8.41(1H, 단일선).
[실시예 92]
디메틸 O7′-(테트라히드로피란-2-일)-O2′-트리플루오로메탄술포닐그리세올레이트(화합물 번호 105)
16.3g의 디메틸 O7′-(테트라히드로피란-2-일)-그리세올레이트(실시예 91에서와 같이 제조) 및 8.1g의 4-(디메틸아미노) 피리딘을 300ml의 무수메틸렌글로라이드에 용해시킨다. 이 용액에 7.04ml의 트리플루오로메탄술포닐클로라이드를 질소 기체 기류하에서 드라이아이스/아세톤으로 냉각시키면서 가한다. 혼합물을 빙냉하에 3시간 동안 교반하고, 거기에 빙수를 가하고 유기층을 분리시켜서 1차는 물로, 2차는 포화 중탄산나트륨 수용액으로 그리고 마지막으로는 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한다. 무수 황산마그네륨 위에서 건조시킨 다음 건조제를 여과 제거한다. 용매를 유거하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 14.8g(71.6%)의 표제 화합물을 수득한다.
UV(H2O) λmaxnm(ε) : 257(16200).
NMR(DMSO-d6) δppm: 4.15(1H,단일선); 5.29＆5.50(1H,이중선, J=3.0 Hz); 6.05(1H,이중선, J=6.0Hz); 6.45(1H,이중 이중선, J=3.0 ＆ 6.0Hz); 7.36(1H,단일선); 8.28(1H, 단일선); 8.40(1H, 단일선).
[실시예 93]
디벤즈히드릴 O7′-(테트라히드로피란-2-일) 그리세올레이트(화합물 번호 102)
17.5ml의 메탄올 및 175ml의 1N 수산화나트륨 수용액을 26.1g의 디메틸 O2′-벤조일-O7′-(테트라히드로피란-2-일)그리세올레이트(실시예 90에서와 같이 제조)에 가하고 실온에서 교반하면서 약 20시간 동안 반응시킨다. 30℃ 이하의 온도에서 용매를 유거한 다음 잔류물을 500~700ml의 아세톤 및 100~150ml의 물에 용해시킨다. 이 용액에 3당량의 디페닐디아조메탄올 광선으로부터 보호하면서 가한다. 3N 염산을 사용해서 용액의 pH를 1.5로 조정하고 교반을 계속한다. (점차적으로 pH가 3까지 올라간다.) 2.5~4시간 후, 20% w/v 중탄산나트륨 수용액을 가해서 pH를 8~9로 조정한다. 혼합물로부터 용매를 유거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물의 혼합물중 용해시킨다. 유기층을 분리시켜 물로 세척한 다음 무수 황산마그네슘 위에서 건조시킨다. 건조제를 여과 제거하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 16.0g (46%)의 표제 화합물을 수득한다.
UV(H2O) λmaxnm(ε) : 257(17000).
NMR(DMSO-d6) δppm: 4.67(1H,이중선, J=6.0Hz); 4.83＆5.00(1H,단일선); 5.20＆5.30(1H,이중선, J=3.0Hz); 6.3~6.5(1H,넓은 다중선); 6.55(1H,단일선); 8.17(1H, 단일선); 8.36(1H, 단일선).
[실시예 94]
디벤즈히드릴 O7′-(테트라히드로피란-2-일)-O2′-트리플루오로메탄술포닐그리세올레이트(화합물 번호 106)
12.8g의 디벤즈히드릴 O7′-(테트라히드로피란-2-일)그리세올레이트(실시예 93에서와 같이 제조) 및 5.9g의 4-(디메틸아미노)피리딘을 300ml의 무수 메틸렌클로라이드중 용해시킨다. 이 용액에 5.17ml의 트리플루오로메탄술포닐클로라이드를 질소 기체 기류하에 드라이아이스/아세톤으로 냉각시키면서 가한다. 이 혼합물을 실온에서 2~2.5시간 동안 교반한 후 거기에 빙수를 가한다. 유기층을 분리시켜서 포화 중틴산나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 차례로 세척한 다음 무수 황산마그네슘 위에서 건조시킨다. 건조제를 여과 제거한 후 용매를 유거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시킨 다음 벤젠으로 동결 건조시켜서 10.54g(71.5%)의 표제 화합물을 수득한다.
UV(H2O) λmaxnm(ε) : 257.5(17300).
NMR(DMSO-d6) δppm: 4.90(1H,단일선); 5.29＆5.53(1H,이중선, J=3.0 Hz); 6.10(1H, 이중선 J=6.0Hz) ; 6.7~6.9(벤즈히드릴 H와 중첩); 7.1~7.8(벤젠과 중첩); 8.13(1H,단일선); 8.40(1H, 단일선).
[실시예 95]
2′(S)-클로로-2′-데옥시그리세올산(화합물 번호 142)
2g의 디메틸 O7′-(테트라히드로피란-2-일)-O2′-트리플루오로메탄술포닐그리세올레이트(실시예 92에서 기술된 바로 제조)를 20ml의 디메틸포름아미드에 가한 다음 1.4g의 무수 염화리튬을 가한다. 이 용매를 증류제거시킨 다음 잔사를 에틸아세테이트와 물의 혼합물 중에 용해한다. 생성한 용액을 pH 4.5 내지 6으로 조절하고 에틸아세테이트로 용액을 추출한다. 추출물을 무수 황산마그네슘 위에서 건조하고 건조제를 여과에 의해 제거한다. 용매를 잔사로부터 증류하여 디메틸 2′(S)-클로로-2′-데옥시-O7′-(테트라히드로피란-2-일)-그리세올레이트를 수득한다.
카라멜과 유사한 지지물 형태의 이 화합물을 아세트산의 80% v/v 수성 용액중에 용해한 다음 이 용액을 한시간 동안 환류한다. 반응 생성물로부터 용매를 증류하여 디메틸 2′(S)-클로로-2′-데옥시그리세올레이트를 수득한 다음 수산화나트륨의 1N 수용액중 용해한다. 용액을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응 생성물의 pH를 진한 염산으로 pH를 2로 조절한 다음 용액을 Rp-8로 충진된 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 0.02% v/v 아세트산을 함유하는 아세토니트릴의 5% v/v 수성 용액으로 용리하여 0.18G(14.2%)의 표제 화합물을 수득한다.
UV(메탄올) λmaxnm(ε) : 257(15000).
NMR(DMSO-d6) δppm: 4.54(1H,단일선); 5.21(1H,삼중선,J=8.3Hz) ; 5. 22(1H, 이중선,J=3.0Hz); 6.25(1H, 이중 이중선 ,J=3.0＆9.6Hz); 7.14(1H,이중선, J=8.3Hz); 8.22(1H, 단일선); 8.36(1H, 단일선).
[실시예 96]
2′(S)-브로모-2′-데옥시그리세올산(화합물 번호 143)
무수 리튬 브로마이드를 클로라이드 대신 사용하는 것 이외에 실시예 95에 기술된 방법을 반복하고 반응물을 60℃에서 30 내지 5분 동안만 가열하여 표제 화합물을 수득한다.
UV(메탄올) λmaxnm(ε) : 257.5(15400).
NMR(DMSO-d6) δppm: 4.52(1H,단일선); 5.17(1H,삼중선,J=8.3Hz) ; 5. 21(1H, 이중선,J=3.0Hz); 6.30(1H, 이중 이중선 ,J=3.0＆9.6Hz); 7.39(1H,이중선, J=8.3Hz); 8.23(1H, 단일선); 8.36(1H, 단일선).
[실시예 97]
2′-데옥시그리세올산(화합물 번호 144)
2.5g의 디벤즈히드릴 O7′-(테트라히드로피란-2-일)-O2′-트리플루오로메탄술포닐그리세올레이트(실시예 94에 기술된 바로 제조)를 12ml의 헥사메틸포스포린트리아미드중 용해한 다음 무수 리튬 브로마이드를 가한다. 이 혼합물을 4내지 5시간 동안 초음파 세척기상에서 반응시킨다.(35℃이하). 반응 생성물을 실온에서 철야교반한 다음 염화나트륨을 함유하는 빙수속에 천천히 넣는다. 여과에 의해 침전물을 모은 다음 빙수로 세척하고 헥산으로 다시 세척한다. 건조제를 여과하고 여과물을 벤젠으로부터 동결 건조하여 디벤즈히드릴 2′-브로모-2`-데옥시-O7′-(테트라히드로피란-2-일)그리세올레이트를 수득하고 5ml의 염화메틸렌중 용해한다. 15 내지 20ml의 에탄올과 0.73g의 피리딘p- 톨루엔술포네이트를 이 용액에 가하고 이 혼합물을 60℃에서 10 내기 12시간 동안 반응을 수행한다. 용매를 혼합물로부터 여과한 다음 잔사를 염화메틸렌중 용해한다. 용액을 물로 세척하고 무수 황산마그네슘 위에서 건조한 다음 여과에 의해 건조제를 제거하고 용매를 증류 제거한다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 0.9g의 디벤즈히드릴 2′-브로모-2′-데옥시그리세올레이트를 수득한다.
0.83g의 이 화합물과 약 10mg의 아조비스 이소부티로니트릴을 20ml의 벤젠중 용해한 다음 0.7ml의 트리부틸틴 히드라이드를 질소가스 유출하에 가하여 이 혼합물을 45분 동안 환류시킨다. 용매를 반응 생성물로부터 증류 제거하고 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 0.72g의 디벤즈히드릴 2`-데옥시그리세올레이트를 수득한다.
이 화합물을 5ml의 아니졸중 용해한 다음 5ml의 트리플루오로아세트산을 빙수와 함께 가하여 이 혼합물을 15분 동안 방치하고 건조후 톨루엔을 가하고 용매를 증류 제거한다. 아세톤과 톨루엔을 잔사에 가한 다음 증류 제거한다. 잔사를 소량의 아세톤중 현탁한 후 이 방법을 다시 반복한다. 헥산을 현탁액에 가하여 고형물을 분말로 한다. 이 분말을 여과에 의해 수집하고 중탄산나트륨의 포화 수성액중 용해하여 이 용액의 pH를 3N 염산으로 2.3의 값으로 조절한 다음 이 용액을 0.02% v/v 아세트산을 함유하는 아세토니트릴의 3% v/v 수성액으로 용리한 Rp-8 충진된 컬럼(Merck) 크로마토그래피로 정제하여 0.237g의 표제 화합물을 수득한다.
UV(메탄올) λmaxnm(ε) : 257.5(15800).
NMR(DMSO-d6) δppm: 2.76(1H,넓은 다중선); 4.50(1H,단일선) ; 4.94 (1H, 이중선,J=3.0Hz); 6.05(1H, 넓은 다중선); 6.90(1H,넓은 다중선); 8.24(1H, 단일선); 8.40(1H, 단일선).
[실시예 98]
2′(S)-아지도-2′-데옥시그리세올산(화합물 번호 247)
2g의 디벤즈히드릴 O7′-(테트라히드로피란-2-일)-O2′-트리플루오로메탄술포닐그리세올레이트(실시예 94에 기술된 바로 제조)를 8ml의 헥사메틸포스포린트리아미드중 용해하고 이 용액에 0.28g의 소듐 아지드를 가하여 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 염화나트륨을 함유하는 빙수속에 반응 생성물을 넣고 여과에 의해 침전물을 수집하고 물로 세정한 다음 에틸 아세테이트중 용해하고 무수 황산마그네슘 위에서 건조시킨다. 용매를 증류 제거하고 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 정제하여 0.86g의 디벤즈히드릴 2′(S)-2′-데옥시-O7′-(테트라히드로피란-2-일)그리세올레이트를 수득한다.
0.86g의 이 화합물과 0.13g의 피리딘p-톨루엔술포네이트를 1ml의 염화메틸렌과 5ml의 에탄올중 용해하고 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 가열한다. 더우기 0.13g의 피리딘p-톨루엔술포네이트를 가한 다음 혼합물을 60℃에서 더욱 17시간 동안 반응시킨다. 용매를 증류 제거하고 잔사를 염화메틸렌중 용해한다. 생성한 용액을 물로 세정하고 무수 황산마그네슘 위에서 건조한 다음 반응 생성물로부터 용매를 증류 제거하고 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 0.36g의 디벤즈히드릴 2`(S)-아지도-2`-데옥시그리세올레이트를 수득한다.
0.36g의 이 화합물을 3ml의 아니졸중 용해한 다음 3ml의 트리플루오로아세트산을 가하여 이 혼합물을 15분 동안 방치하고 건조후 톨루엔을 가한 다음 용매를 혼합물로부터 증류 제거한다. 아세톤 - 톨루엔을 가하고 용매를 증류제거한다. 이 방법을 2회 행한다. 잔사를 소량의 아세톤중 용해하고 헥산을 가하여 고형물을 분말로 한다. 이 분말을 여과에 의해 수집하고 중탄산나트륨의 포화 수용액중 용해한다. 이 용액의 pH를 2.4로 조절한 다음 용액을 0.02% v/v 아세트산을 함유하는 아세토니트릴의 5% v/v 수용액으로 용리한 Rp-8로 중진된 컬럼(Merck) 크로마토그래피로 정제하여 0.14g의 표제 화합물을 수득한다.
UV(메탄올) λmaxnm(ε) : 257(15800).
NMR(DMSO-d6) δppm: 4.51(1H,단일선); 5.01(1H,삼중선, J=8.3Hz) ; 5. 13(1H, 이중선, J= 3.0Hz); 6.08(1H, 이중 이중선 ,J = 3.0 ＆ 9.6Hz); 7.06(1H,이중선, J=8.3Hz); 8.20(1H, 단일선) ; 8.29(1H, 단일선).
[실시예 99]
2′(S)-아미노-2′-데옥시그리세올산(화합물 번호 248)
1.5ml의 물과 6ml의 피리딘을 0.1g의 2′(S)-아지도-2′-데옥시그리세올산 (실시예 98에 기술된 바로 제조)에 가하고 플라스크중 공기를 질소 가스로 바꾼 다음 이 용액을 실온에서 황화수소로 포화시킨다. 용기를 철저하게 막은 다음 실온에서 7 내지 8시간 동안 방치하고 5℃에서 철야 방치한다. 용매를 증류 제거하고 물을 잔사에 가한 다음 증류 제거한다. 이 방법을 반복하고 잔사를 0.1N 염산중 용해한다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고 여과물의 pH를 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 2.3으로 조절한다. 이 용액을 0.02% v/v 아세트산을 함유하는 아세토니트릴의 3% v/v 수용액으로 용리한 Rp-8 충진된 컬럼(Merck) 크로마토그래피로 정제하여 93mg의 표제 화합물을 수득한다.
UV(메탄올) λmaxnm(ε) : 256.5(15600).
NMR(DMSO-d6) δppm: 3.7~4.44(H2O로 중첩); 4.44(1H, 단일선); 4.95 (1H,이중선, J=3.0Hz) ; 5.86(1H, 넓은 다중선); 6.76(1H, 넓은 이중선 ); 8.20(1H, 단일선) ; 8.24(1H, 단일선).
[실시예 100]
2′-데옥시-2′(S)-요오도그리세올산(화합물 번호 249)
1.37g의 디벤즈히드릴 O7′-(테트라히드로피란-2-일)-O2′-트리플루오로메탄술포닐그리세올레이트(실시예 94에 기술된 바로 제조)를 4ml의 헥사메틸포스포린트리아미드중 용해한 다음 0.8g의 무수 요오도화리튬을 가한다. 혼합물을 실온에서 5 내지 6시간 동안 방치한다. 더우기, 1ml의 헥사메틸포스포린트리아미드를 반응 혼합물에 가하고 초음파 세척기(40℃이하) 상에서 6 내지 7시간 동안 반응을 행한다. 반응 생성물을 빙수내에 붓고 침전물을 여과에 의해 모은 다음 물로 세척하고 에틸아세테이트중 용해하고 무수 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 증류 제거하고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 0.5g의 디벤즈히드릴 2`-데옥시-2`(S)-요오도 -O7′-(테트라히드로피란-2-일)그리세올레이트를 수득한다.
이 화합물의 0.5g 일부를 1ml의 염화메틴렌중 용해하고 0.14g의 피리딘p-톨루엔술포네이트와 10ml의 에탄올을 이 용액에 가한다. 혼합물을 60℃에서 8시간 동안 가열한 다음 용매를 반응 생성물로부터 증류 제거하고 잔사를 에틸아세테이트와 물의 혼합물중 용해한다. 유기층을 분리하고 무수 황산마그네슘 위에서 건조시킨다. 용매를 반응 생성물로부터 증류 제거하고 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 0.35g의 디벤즈히드릴 2′-데옥시-2′(S)-요오도그리세올레이트를 수득한다.
이 화합물의 0.32g의 일부를 3ml 아니졸중 용해하고 3ml의 트리플루오로아세트산을 빙수와 함께 이 용액에 가한다. 혼합물을 30분 동안 방치한다. 탈수한 톨루엔을 가한 다음 용매를 반응 생성물로부터 증류 제거하고 아세톤과 톨루엔을 잔사에 가한 후 증류 제거한다. 이 방법을 두 번 반복한다. 잔사를 소량의 아세톤중 련탁하고 헥산을 가한다. 생성한 침전물을 여과에 의해 모으고 침전물을 중탄산나트륨의 포화 수성액중 용해하고 불용성 물질을 제거한다. 잔사의 pH를 3N 염산으로 2.4로 조절하고 침전물을 여과에 의해 모으고 물로 세척한 다음 건조하여 160mg의 표제 화합물을 수득한다. 모액을 0.02% v/v 아세트산을 함유하는 5% v/v 아세토니트릴의 수용액으로 용리한 Rp-8 충진된 컬럼 크로마토그래피(Merck)로 정제하고 표제 화합물을 함유하는 유분을 동결 건조하여 또한 0.01g의 포제 화합물을 수득한다.
UV(메탄올) λmaxnm(ε) : 258(15900).
NMR(DMSO-d6) δppm: 4.52(1H,단일선); 5.00(1H,삼중선, J=8.3Hz) ; 5. 18 (1H, 이중선, J= 3.0Hz); 6.29(1H, 이중 이중선 ,J = 3.0 ＆ 9.6Hz); 6.96(1H,이중선, J=8.3Hz); 8.22(1H, 단일선) ; 8.34(1H, 단일선)
[실시예 101]
디메틸 4′β-아세톡시-O2′, O7′-디아세틸-5′-히드로그리세올레이트(화합물 번호 170)
2.45g의 디메틸 O2′, O7′- 디아세틸그리세올레이트(실시예 11에 기술된 바로 제조)를 5% v/v 히드로브롬산을 함유하는 무수 아세트산중 현탁하고 이 혼합물을 50℃에서 20분 동안 수분을 방지하면서 교반과 함께 가열한다. 용매를 증류 제거한 다음 아세톤과 톨루엔을 잔사에 가하고 증류 제거한다. 이것을 3번 행하고 잔사를 50ml의 에틸아세테이트와 중탄산나트륨의 수용액 30ml의 혼합물중 용해한다.
유기상에 분리하고 중탄산나트륨의 5% v/v 수용액 30ml, 물 30ml와 염화나트륨의 포화 수용액 30ml순으로 세척한다. 무수 황산마그네슘 위에서 건조한 다음 용매를 감압 증류제거한다. 카라멜 형상의 잔사를 3%v/v수성 메탄올과 염화메틸렌의 혼합물로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 생성한 유분의 UV를 측정하고 첫번째 유분으로부터 210mg의 포제 화합물을 수득한다.
UV(메탄올) λmaxnm(ε) : 259(16600).
NMR(DMSO-d6) δppm: 2.83(1H,이중선, J=15.0Hz); 3.20(1H,이중선, J =15.0Hz) ; 5.07(1H, 이중선, J= 4.2Hz); 5.62(1H, 단일선); 6.18(1H,사중선, J=4.2 ＆ 6.6Hz); 6.52(1H, 이중선, J=6.6 Hz) ; 8.29(1H, 단일선); 8.46(1H, 단일선).
[실시예 102]
디메틸 O2′, O7′-디아세틸-4′β-브로모-5′-히드로그리세올레이트(화합물번호 171)
실시예 101에서 집약한 한개의 유분으로부터 1.06g의 표제 화합물을 수득한다.
UV(메탄올) λmaxnm(ε) : 258(15300).
NMR(DMSO-d6) δppm: 2.98(1H,이중선, J=15.0Hz); 3.45(1H,이중선, J = 15.0Hz) ; 5.38(1H, 이중선, J= 3.9Hz); 5.57(1H, 단일선); 6.40(1H,사중선, J=3.9 ＆ 6.0Hz); 6.58(1H, 이중선, J=6.0 Hz) ; 8.27(1H, 단일선); 8.51(1H, 단일선).
[실시예 103]
디메틸 O2′, O7′-디아세틸-4′β-5′-디히드로그리세올레이트(화합물 번호 172)
725mg의 디메틸 O2′, O7′-디아세틸-4′β-브로모-5′-히드로그리세올레이트(실시예 102에 기술된 바로 제조)를 10ml의 아세톤중 용해하고 10ml의 80% v/v 수성 아세트산과 690mg의 아연 분말을 가하고 혼합물을 실온에서 4시간 20분 동안 교반한다. 교반 종료후 용매를 증류 제거하고 잔사를 10ml의 물과 20ml의 에틸아세테이트의 혼합물중 용해하고 용액을 염산으로 pH를 1로 조절한 후 불순물을 여과한다. 유기상을 염화나트륨의 포화 수용액 20ml와 중탄산나트륨의 5% 수용액 20ml 순으로 세척하고 무수 황산마그네슘 위에서 건조한다. 용매를 감압하에 증류 제거하고 잔사를 3% v/v 수성 메탄올과 염화메틸렌의 혼합물로 용리한 Rp-8 충전된 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(Merck)로 정제하여 무색 카라멜 형상의 지지물 형태로 129g의 표제 화합물을 수득한다.
UV(메탄올) λmaxnm(ε) : 258(13700).
NMR(DMSO-d6) δppm: 3.4~3.6(다중선);5.00(1H,다중선) ; 5.63(1H, 다중선); 5.97(1H, 사중선, J=3.3＆6.6Hz); 6.40(1H,이중선, J= 6.6Hz); 8.23(1H, 단일선) ; 8.53(1H, 단일선).
[실시예 104]
4′β-5′-디히드로그리세올산(화합물 번호 173)
80mg의 디메틸 O2′, O7′-디아세틸-4′β,5′-디히드로그리세올레이트(실시예 103에 기술된 바로 제조)를 수산화나트륨의 0.2N 수용액에 가하고 이 혼합물을 약 10분 동안 초음파 진동기에 의해 용액으로 만든다. 이 용액을 2시간 동안 방치하고 1N 염산으로 이 용액의 pH를 2.3으로 조절한다. 반응 혼합물을 10% v/v 수성 아세토니트릴로 용리한 Rp-8 충진된 컬럼 크로마토그래피(Merck)로 정제하여 백색 분말 형태의 57mg의 표제 화합물을 수득한다.
UV(H2O) λmaxnm(ε) : 258(13600).
NMR(DMSO-d6) δppm: 4.40(1H,단일선) ; 4.6~5.2(2H,다중선) ; 6.83 (1 H, 이중선, J= 6.9Hz) ; 8.22(1H, 단일선); 8.37(1H , 단일선).
[실시예 105]
디메틸 4′β-아세톡시-O2′, O7′-디아세틸-6-데스아미노-5′-히드로-6-히드록시그리세올레이트(화합물 번호 174)
(ⅰ) 4g의 디메틸 O2′, O7′-디아세틸-6-히드록시그리세올레이트(실시예 50에 기술된 바로 제조)를 냉각기가 부착한 이목 플라스크속에 방치하고 질소 가스를 플라스크에 주입한다. 에틸아세테이트중 4% w/v 염화수소 40ml를 가하여 이 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열한다. 가열 종료후 용매를 감압하에서 증류제거하고 잔사를 톨루엔과 염화메틸렌의 혼합물중 용해하고 증류를 각각 증류하기전에 톨루엔과 염화메틸렌을 가하면서 세번 행한다. 잔사를 염화메틸렌으로 추출한 다음 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 세번 세척한다. 추출물을 무수 황산마그네슘 위에서 건조시킨 다음 감압하에 건조 증발시킨다. 잔사를 염화메틸렌중에 1% v/v 메탄올으로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 270mg의 표제 화합물을 수득한다.
(ⅱ) 600mg의 디메틸 O2′, O7′-디아세틸-6-데스아미노-6-히드록시그리세올레이트(실시예 50에 기술된 바로 제조)를 70ml의 아세트산과 600mg의 산화 플라티늄을 사용하면서 실온과 50psis(.34바아)에서 6시간 동안 파르(Parr) 촉매성 환원을 행하고 종료후 반응욕을 질소 가스로 충만한 다음 반응 혼합물을 여과한다. 물을 반응 혼합물에 가한 다음 염화메틸렌으로 3번 추출한다. 이 추출물을 모우고 무수 황산마그네슘 위에서 건조하고 감압하에 건조 증발시킨다. 잔사를 염화메틸렌중 3% v/v 메탄올로 용리한 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 28mg의 표제 화합물을 수득한다.
(ⅲ) 500mg의 디메틸 O2′, O7′-디아세틸-6-데스아미노-6-히드록시그리세올레이트(실시예 50에 기술된 바로 제조)를 이목 플라스크에 방치한 다음 질소 가스를 충만한다. 아세트산과 아세트산 무수물의 4:1 혼합물 100ml을 이 용액에 가한 다음 2ml의 트리플루오로메탄술폰산을 빙수와 함께 가한다. 이 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하고 교반 종료후 20g의 소듐 아세테이트를 가하고 이 혼합물을 증발 건조시킨다. 100ml의 염화메틸렌을 잔사에 가하고 이 용액을 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 세척한다. 수성상을 100ml의 염화메틸렌으로 추출하고 유기상을 추출물과 혼합한 후 무수 황산마그네슘 위에서 건조한다. 용매를 감압하에 증류 제거한다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피한다. 염화메틸렌으로 용리하여 그리세올산 골격의 분절로 형성된 당 유도체를 얻는다. 수득후 염화메틸렌중에 1% v/v 메탄올을 사용하여 용리한 다음 다시 염화메틸렌중 5% v/v 메탄올을 사용하여 용리를 계속 행한 결과 129mg의 표제 화합물을 수득한다.
UV(50% v/v 수성 메탄올) λmaxnm(ε) : 248.5(10200).
NMR(CDCL3) δppm: 2.82(1H,이중선, J=16.5Hz); 3.34(1H,이중선, J= 16 .50Hz) ; 5.17(1H, 이중선, J= 4.3Hz); 5.87(1H, 단일선); 6.08(1H,이중 이중선, J=4.3 ＆ 7.3Hz); 6.64(1H, 이중선, J=7.3 Hz) ; 8.18(1H, 단일선); 8.40(1H, 단일선).
[실시예 106]
디메틸 4′α-아세톡시-O2′, O7′-디아세틸-6-데스아미노-5′-히드로-6-히드록시그리세올레이트(화합물 번호 175)
실시예 105(ⅲ)에 기술된 방법을 반복한다. 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 염화메틸렌 중 1% v/v 메탄올으로 먼저 용리한 다음 다시 염화메틸렌중 5% v/v 메탄올로 용리하여 64mg의 표제 화합물을 수득한다.
UV(50% v/v 수성 메탄올) λmaxnm(ε) : 248.5(10200).
NMR(CDCL3) δppm: 3.03(1H,이중선, J=15.1Hz); 3.50(1H,이중선, J= 15 .1Hz) ; 5.13(1H, 이중 이중선); 5.67(1H, 이중선); 5.71(1H, 단일선); 6.72(1H, 이중선, J=5.4 Hz) ; 8.02(1H, 단일선); 8.61(1H, 단일선).
[실시예 107]
디메틸 O2′, O7′-디아세틸-4′β-클로로-6-데스아미노-5′-히드로-6-히드록시그리세올레이트(화합물 번호 176)
실시예 105(ⅰ)에 기술된 방법을 반복한다. 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 염화메틸렌중 4% v/v 메탄올로 용리하여 2.0g의 표제 화합물을 수득한다.
UV(50% v/v 수성 메탄올) λmaxnm(ε) : 248(9500).
NMR(D2O와 DMSO-d6의 1:1 혼합물) δppm: 3.32(1H,이중선, J=15.0Hz) ; 3.75 (1H,이중선, J=15.0Hz) ; 5.28(1H, 이중선, J= 4.5Hz); 6.00(1H, 단일선); 6.28(1H,이중 이중선, J=4.5 ＆ 5.9Hz); 6.55(1H, 이중선, J=5.9 Hz) ; 8.18(1H, 단일선); 8.47(1H, 단일선).
[실시예 108]
디메틸 O2′, O7′-디아세틸-4′β-브로모-데스아미노-5′-히드로-6-히드록시그리세올레이트 (화합물 번호 177)
500mg의 디메틸 O2′, O7′-디아세틸-6-데스아미노-6-히드록시그리세올레이트(실시예 50에 기술된 바로 제조)를 아세트산 중 10% w/v히드로브롬산에 가하여 이 혼합물을 자외선 진동기로 30분 동안 용해한다.
이 용액을 실온에서 64시간 동안 방치한 다음 용매를 감압하에 증류 제거한다. 먼저 잔류한 아세톤과 톨루엔을 각각 가하면서 증류를 3번 행한다. 30ml의 에틸아세테이트를 잔사에 가하여 이 혼합물을 자외선 진동기로 행한다. 불용성 물질을 여과에 의해 분리하고 30ml의 에틸아세테이트와 중탄산나트륨의 5% w/v 수용액중 용해한다. 유기상을 염화나트륨의 포화 수용액 20ml로 세척하고 무수 황산마그네슘 위에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류 제거하고 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한 다음 벤젠으로부터 동결 건조하여 백색 분말 형태의 포제 화합물 60mg을 수득한다.
UV(메탄올) λmaxnm(ε) : 244(14200), 249 쇼울더(13800), 270 쇼울더 (6000)
NMR(DMSO-d6) δppm: 2.98(1H, 이중선, J=15.6Hz) ; 3.47 (1H,이중선, J= 15.6Hz) ; 5.35(1H, 이중선, J=4.2Hz) ; 5.57(1H, 단일선); 6.32(1H,사중선, J= 4.2 ＆ 6.6Hz) ; 6.53(1H, 이중선, J=6.6Hz) ; 8.17(1H, 단일선),8.47(1H, 단일선).
[실시예 109]
디메틸 O2′, O7′-디아세틸-6-데스아미노-4′β,5′-디히드로-6-히드록시그리세올레이트 (화합물 번호 178)
(ⅰ) 500mg의 디메틸 O2′, O7′-디아세틸-4′β,5′-클로로-6-데스아미노 -5′-히드로-6-히드록시그리세올레이트(시시예 107에 기술된 바로 제조), 10mg의 2,2′-아조비스이소부티로니트릴, 20ml 벤젠 및 3.1ml의 트리부틸틴 히드리드를 반응욕에 순서대로 가하여 이 혼합물을 질소 대기압하에서 교반과 함께 2시간 동안 환류시킨다. 용매를 증류 제거한 다음 잔사를 염화메틸렌중 3% v/v 메탄올로 증류한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 350mg의 표제 화합물을 수득한다.
(ⅱ) 600mg의 디메틸 O2′, O7′-디아세틸-6-데스아미노-6-히드록시그리세올레이트(실시예 50에 기술된 바로 제조)를 70ml의 아세트산과 600mg의 산화플라티늄을 사용하여 실온과 50psig에서 6시간 동안 파르촉매성 환원을 행한다. 행한 후 욕에 질소 가스를 충만한 후 반응 혼합물을 여과한다. 물을 여과물에 가하고 각각 50ml의 염화메틸렌으로 3번 추출한다. 유기상을 모으고 무수 황산마그네슘 위에서 건조한 다음 용매를 감압하에서 증류 제거한다. 잔사를 아세톤중 70% 벤젠으로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 60mg의 표제 화합물을 수득한다.
UV(50% v/v 수성 메탄올) λmaxnm(ε) : 248.7(10400)
NMR(D2O 와 CDCl3의 1:1 혼합물) δppm: 2.4~2.7(다중선) ; 5.00 (1H,이중선, J=4.5Hz) ; 5.62(1H, 단일선) ; 5.88(1H, 이중 이중선, J= 4.5 ＆ 7.5Hz) ; 6.48(1H,이중선, J= 7.5Hz) ; 8.13(1H, 단일선) ; 8.48(1H, 단일선) .
[실시예 110]
6-데스아미노-4′α,5′-디히드로-6-히드록시그리세올산(화합물 번호 179)
350g의 디메틸 O2′, O7′-디아세틸-6-데스아미노-5-`-히드로-4`β,5-히드로옥시그리세올레이트(실시예 109에 기술된 바로 제조)를 빙수와 함께 1N 수성 수산화나트륨 20ml중 용해하고 실온에서 2시간 동안 이 용액을 방치한다. 방치 종료후, 빙수와 함께 염산으로 반응 혼합물의 pH를 1로 조절한다. 이 혼합물을 3% v/v 아세토니트릴, 0.3% v/v 아세트산과 물의 혼합물로 용리한 Rp-8 역상 컬럼 크로마토그래피를 행한다. 용출액을 동결 건조하여 140mg의 표제 화합물을 수득한다.
UV(H2O) λmaxnm(ε) : 248.5(11800).
NMR(D2O 와 DMSO-d6) δppm: 2.46(1H, 이중 이중선, J=7.5 ＆ 14.3Hz) ; 2.53 (1H,이중 이중선, J=2.3 ＆ 14.3Hz) ; 4.32(1H, 단일선) ; 4.63(1H, 이중 이중선); 4.77(1H, 이중 이중선) ; 6.00(1H, 이중선, J=7.8Hz) ; 8.06(1H, 단일선), 8.28(1H, 단일선).
[실시예 111]
디메틸 O2′, O7′-디아세틸-5′α-클로로-6-데스아미노-6-히드록시-4′β-메톡시그리세올레이트(화합물 번호 180)
500mg의 디메틸 O2′, O7′-디아세틸 - 6 -데스아미노 - 6 -히드록시그리세올레이트(실시예 50에 기술된 바로 제조)를 무수 메탄올중 용해하고 이 용액을 빙냉시킨다. 11.05% w/w의 염소를 함유하는 1ml(약 1.56 mmole) 사염화탄소를 가하여 이 혼합물을 빙냉시키면서 2시간 동안 반응시킨다. 반응 종료후 잔류하는 염소를 황화 수소나트륨으로 분해시키고 용매를 감압하게 증류 제거한다. 잔사를 염화메틸렌중 메탄올의 1% v/v용액으로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 412mg의 표제 화합물을 수득한다.
UV(50% v/v 수성 메탄올) λmaxnm(ε) : 248.5(9300)
NMR(D2O 와 CDCl3의 1:1 혼합물) δppm: 3.41(1H, 단일선 ) ; 4.72 (1H,이중선, J=6.3Hz) ; 5.64(1H, 이중 이중선, J=4.5＆6.3Hz) ; 5.88(1H, 단일선) ; 5.94(1H,이중선, J= 4.5Hz) ; 8.05(1H, 다중선) ; 8.37(1H, 단일선) .
[실시예 112]
디메틸 O2′, O7′-디아세틸-5′α-브로모-6-데스아미노-6-히드록시-4`β-메톡시그리세올레이트(화합물 번호 181)
300mg의 디메틸 O2′, O7′- 디아세틸- 6 -데스아미노 - 6 - 히드록시그리세올레이트(실시예 50에 기술된 바로 제조)를 30ml의 메탄올중 용해하고 빙냉시키면서 600mg의 N-브로모숙신이미드를 가한다. 이 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한다. 교반 종료후 황화수소나트륨의 수용액을 반응 혼합물이 무색으로 될때까지 가한다. 용매를 감압하에 증류 제거하고 잔사를 중탄산나트륨의 포화 수용액 30ml과 30ml의 염화메틸렌으로 각각 3번 추출한다. 유기상을 모으고 무수 황산마그네슘 위에서 건조하고 용매를 감압하에 증류 제거한다. 잔사를 염화메틸렌중 메탄올의 3% v/v 용액으로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 정제하여 130g 의 표제화합물을 수득한다.
UV(50% v/v 수성 메탄올) λmaxnm(ε) : 248.5(11600)
NMR(D2O 와 DMSO-d6) δppm: 3.50(1H, 단일선 ) ; 5.02 (1H,이중선, J= 9.9Hz) ; 5.81(1H, 이중 이중선, J= 2.4＆ 9.9Hz), 5.90(1H, 단일선), 5.97(1H, 이중선, J=2.4Hz), 8.01(1H, 단일선), 8.32(1H, 단일선) .
[실시예 113]
4′, 7′-안하이드로-5′α-브로모-6-데스아미노-4′α,6-디히드록시그리세올산 (화합물 번호 182)
6-데스아미노-6-히드록시그리세올산 1.5g (실시예 36에서 제조된 것)을 2N 수산화나트륨 수용액에 용해시킨 후, 열음으로 냉각하면서 브롬 포화 수용액 258ml를 첨가하였다.
혼합물을 0℃에서 40분 동안 교반한 후, 교반 후 나머지 브롬을 아황산 수소나트륨수용액의 첨가에 의해 분해하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액에 의해 pH 중성값으로 조절한 다음 동결건조시켰다. 잔류물을 물에 용해시킨 후 그 용액을 1N 염산에 의해 pH 1로 조절하엿다. 용액을 Rp-8 컬럼을 통해 역상 컬럼 크로마토그래피에 도입한 후, 염을 제거하기 위해서 먼저 물로 용리시킨 다음 5% v/v 메탄올 수용액으로 용리시켰다. 용출액을 동결건조시켜서 표제화합물 2g을 얻었다.
UV(H2O) λmaxnm(ε) : 248.5(10100)
NMR(D2O 와 DMSO-d6의 혼합물 부피비 1:1) δppm: 4.67(1H, 이중선 , J =6.9Hz) ; 4.99 (1H,단일선) ; 5.31(1H, 단일선) ; 5.90(1H, 이중선, J= 6.90Hz); 6.70(1H, 단일선) ; 8.12(1H, 단일선) ; 8.33(1H, 단일선) .
[실시예 114]
4′, 7′-안하이드로-5′α-클로로-4′α-히드록시그리세올산(화합물 번호 183)
그리세올산 50mg을 2N 수산화나트륨 수용액에 용해한 후 그 용액을 얼음 냉각하였다. 3시간 동안 얼음 냉각 및 교반하면서 염소 포화 수용액 50ml를 첨가하였다. 교반후 용매를 증류 제거한 후 잔류물을 중탄산나트륨 포화 수용액에 의해 중성 pH로 조절한 다음 동결건조하였다. 잔류물을 물에 용해하고 그 용액을 1N 염산에 의해 pH 1로 조절하였다.
이 용액을 RP-8 컬럼을 통해 역상 크로마토그래피에 도입한 후, 2% w/v 의 아세토니트릴, 0.3% w/v의 초산 수용액과 97.7% 의 물로된 혼합물로 용리시켰다. 용출액을 동결건조하여 표제화합물 10mg을 얻었다.
UV(H2O) λmaxnm(ε) : 258(14600)
NMR(D2O 와 DMSO-d6의 혼합물 부피비 1 : 1) δppm: 4.56(1H, 이중선 , J=6.9Hz) ; 4.71 (1H,단일선) ; 4.98(1H, 단일선) ; 5.62(1H, 이중선, J= 6.9Hz); 6.60(1H, 단일선) ; 8.14(1H, 단일선) ; 8.30(1H, 단일선) .
[실시예 115]
4′,7′-안하이드로-5′α-브로모-4′α-히드록시그리세올산 (화합물번호184)
그리세올산 2.27g을 2N 수산화나트륨 60ml에 용해한 후, 얼음 냉각하면서 브롬 포화 수용액 112ml를 5분동안 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 교반후, 5몰의 아황산수소나트륨 수용액 20ml를 첨가하여 과량의 브롬을 용해시켰다. 혼합물을 진한 염산에 의해 pH 2.3까지 조절한 다음 냉장고에서 철야 정치시켰다. 침전된 결정체를 여과 수집하여 황색 바늘 형태의 표제화합물 1.6g을 얻었다.
UV(H2O) λmaxnm(ε) : 257.5(15500)
NMR(DMSO-d6) δppm: 4.73(1H, 이중선 , J=6.6Hz), 4.93 (1H,단일선), 5.27(1H, 단일선), 5.98(1H, 이중선, J= 6.6Hz), 6.72(1H, 단일선), 8.21(1H, 단일선), 8.39(1H, 단일선) .
[실시예 116]
4′, 7′-안하이드로-4′α-히드록시-5′α-요오도그리세올산 (화합물 번호 185)
그리세올산 10g을 2N 수산화나트륨 수용액 264ml에 용해시킨 후, 얼음 냉각하면서 메탄올과 0.5몰의 요오도로 구성된 용액을 적가하였다. 요오도 용액의 약 2/3가 첨가되었을때 결정질은 침전하기 시작하였다. 3.5시간 후 물 700ml와 아황산 수소나트륨 27.5g을 각각 첨가한 다음, 그 용액을 중탄산나트륨 포화 수용액에 의해 pH 2.3가지 조절하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 철야 정치시켰다. 침전된 결정질을 여과 수집한 후 물로 세척한 다음 헥산으로 세척한 후 건조하여 표제화합물 13.0g을 얻었다.
UV(H2O) λmaxnm(ε) : 258(12300)
NMR(DMSO-d6) δppm: 4.77(1H, 이중선 , J=6.9Hz) ; 4.96 (1H,단일선) ; 5.11(1H, 단일선), 6.07(1H, 이중선, J= 6.9Hz), 6.73(1H, 단일선), 8.23(1H, 단일선), 8.40(1H, 단일선) .
[실시예 117]
4′, 7′-안하이드로-5′α-8-디브로모-4`α-히드록시그리세올산 (화합물 번호 187)
4′,7′-안하이드로-5′α-브로모-4′α-히드록시그리세올산(실시예 115에서 제조된 것) 2.85g을 가열과 동시에 1몰 초산 완충 용액 (pH 4.0) 150ml에 용해하였다. 용액을 실온까지 냉각한 후 브롬 포화 수용액 120ml를 적가하였다. 혼합물을 6시간 동안 정치시켰다. 정치한뒤, 출발 화합물은 박층 크로마토그래피 결과 없어진 것을 확인한다. 아황산 수소나트륨 2.67g을 첨가함으로써 과량의 브롬을 용해시킨 다음, 그 혼합물을 진한 염산의 첨가에 의해 pH 2.3까지 조절하였다.
용매를 증류제거하고 잔류물을 최소량의 물에 용해하였다. 용액을 pH 2.3까지 조절한 후 냉장고에서 철야 정치시켰다. 그 결과 얻어진 고체를 여과 수집한 후 물로 재결정하여 표제화합물 2.2g을 얻었다.
UV(H2O) λmaxnm(ε) : 264(15300)
NMR(DMSO-d6) δppm: 4.99(1H, 단일선) ; 5.03 (1H,이중선, J= 6.9Hz) ; 5.32(1H, 단일선) ; 6.15(1H, 이중선, J= 6.9Hz); 6.49(1H, 단일선) ; 8.20(1H, 단일선)
[실시예 118]
4′, 7′-안하이드로-8-브로모-4′α-히드록시-5′α--요오도그리세올산 (화합물 번호 188)
4′, 7′-안하이드로-4′α-히드록시-5′α-요오도그리세올산 (실시예 116에서 제조된 것) 4.04g을 1몰의 초산 완충 용액 (pH 4.0) 48.6ml에 현탁시킨 후, 얼음 냉각과 동시에 브롬 포화 수용액 160ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액의 첨가에 의해 pH 4.0까지 서서히 조절한 다음 실온에서 17시간 동안 정치시켰다. 용매를 갑압하에서 증류하며 초산 냄새가 없어질때까지 증류를 반복하되, 매회 에탄올을 첨가한다. 그결과 형성된 잔류물을 물 50ml에 용해한 후, 그 용액을 얼음 냉각하면서 3N 염산에 의해 pH 2.3으로 조절하였다. 혼합물을 얼음 냉각과 동시에 3시간 동안 정치시킨 후, 분리된 결정질을 여과 수집한 다음 건조하여 표제화합물 1.9g을 얻었다.
UV(H2O) λmaxnm(ε) : 265(14100)
NMR(DMSO-d6)δppm: 4.84 (1H,단일선), 4.96(1H, 이중선 , J=6.9Hz), 5.04(1H, 단일선), 6.15(1H, 이중선, J= 6.9Hz), 6.43(1H, 단일선), 8.18(1H, 단일선) .
[실시예 119]
디벤즈히드릴 4′, 7′-안하이드로-5′α, 8-디브로모-4′α-히드록시그리세올레이트(화합물 번호 189)
4′, 7′-안하이드로 -5′α, 8-디브로모-4′α-히드록시그리세올산 (실시예 117에서 제조된 것) 300mg을 디메틸포름아미드 6ml에 용해한 다음, 에탄올 2ml중 디페닐디아조메탄 419mg의 용액을 첨가하였다.
혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 교반 후, 박층 크로마토그래피에 의해 출발 화합물이 없어졌음을 확인한다. 초산을 첨가하여 과량의 디페닐디아조메탄올 용해하였다. 용매를 감압하에서 증류제거한 후 디에틸에테르로 잔류물을 연마하여 분말을 얻는다.
이를 여과 수집한 후 에탈올로 재결정하여 얼음 황색 결정질 형태의 표제 화합물 380mg을 얻는다.
UV(H2O) λmaxnm(ε) : 262(15900)
NMR(DMSO-d6) δppm: 5.05(1H, 이중 이중선 , J=6.9 ＆ 11.4Hz), 5.63 (1H ,단일선), 5.83(1H, 단일선), 6.25(1H, 이중선, J= 6.9Hz), 6.53(1H, 단일선), 8.17(1H, 단일선).
[실시예 120]
디벤즈히드릴 4′, 7′-안하이드로-5′α-브로모-4′α-히드록시-8-메르캅토그리세올레이트(화합물 번호 190)
4′,7′-안하이드로-5′α,8-디브로모-4′α-히드록시그리세올레이트(실시예 119에서 제조된 것) 1.97g을 가지가 2개 달린 플라스크에 넣었다. 피리딘 20ml를 질소 흐름하에 첨가하였다. 질소 가스를 5분 동안 충전시킨 후, 얼음 냉각과 동시에 황화수소를 30분 동안 도입하였다. 플라스크를 질소 가스로 씻어내고 실온에서 30시간 동안 정치시켰다. 정치한 후, 과잉의 황화 수소를 제거하기 위해서 질소 가스를 실온에서 1시간 동안 반응 혼합물에 더 도입한다. 용매를 감압 증류 제거하고, 증류를 반복하되 매회 에탄올을 잔류물에 첨가한다. 잔류물을 초산에틸 30ml 와 물 20ml에 용해시켰다.
유기상을 분리한 후, 0.1N 염산 20ml, 중탄산나트륨 5% w/v 수용액과 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산마그네슘 위에서 건조하고, 용매를 감압하에서 증류시켜 잔류물 1.69g을 얻었다. 이를 실리카겔로 미리 충전된 컬럼(M erck)을 통해 정제한 후 메탄올과 염화메틸렌 2% v/v 용액으로 용리시켯다. 용출액을 벤젠으로 부터 동결건조시켜 표제화합물 1.20g을 얻었다.
UV(메탄올) λmaxnm(ε) : 301.5(28100), 308.5(29000).
NMR(DMSO-d6)δppm: 4.80(1H, 이중 이중선), 5.62 (1H,단일선), 5. 8 0(1H, 단일선), 6.32(1H, 이중선, J= 6.9Hz); 8.15(1H, 단일선) .
[실시예 121]
디벤즈히드릴 8-메르캅토그리세올레이트 (화합물 번호 191)
디벤즈히드릴 4′, 7′-안하이드로-5′α-브로모-4′α-히드록시-8-메르캅토그리세올레이트(실시예 120에서 제조된 것 ) 1.69g을 아세톤 20ml에 용해하였다. 80% w/v 초산 수용액 20ml와 아연 분말 1.3g 을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 활기있게 흔들었다. 5시간 후, 아연 분말 1.3g을 첨가한 다음 24시간 동안 더 계속 교반 하였다. 교반후, 용매를 증류 제거하고 잔류물을 초산에틸 30ml에 용해시킨 다음 0.1N 20ml에 용해하였다. 불순물을 여과 제거한 후, 유기상을 물 20mml, 5% w/v 중탄산나트륨 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하였다.
이 용액을 무수 황산마그네슘 위에서 건조하고 용매를 증류시켰다. 잔류물은 Rp-8 로 미리 충전된 컬럼을 통한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제된 후, 3% v/v의 메탄올과 염화메틸렌으로 용리시킨후 표제화합물 173mg을 얻었다.
UV(메탄올) λmaxnm(ε) : 302(27500), 308.5(28400).
NMR(DMSO-d6) δppm: 4.62(1H, 삼중선 , J=4.5 ＆ 6.0Hz), 4.90 (1H,이중선, J= 9.0Hz), 5.26(1H, 이중선, J=2.7Hz), 6.46(1H, 사중선, J= 2.7 ＆ 6.0Hz), 6.89(1H, 단일선), 8.15(1H, 단일선) .
[실시예 122]
8-메르캅토그리세올산 (화합물 번호 192)
디벤즈히드릴 8-메르캅토그리세올레이트(실시예 121에서 제조된 것) 130 mg을 아니솔 1ml에 현탁시키고, 얼음 냉각과 동시에 트리플루오로아세트산 1ml를 첨가하여 용액을 만들었다. 용액을 30분 동안 정치시킨 다음 톨루엔을 첨가하고 용매를 증류 제거하였다. 증류를 반복하되 매회 아세톤과 톨루엔을 잔류물에 첨가하였다. 잔류물을 소량의 아세톤에 용해시킨 후, 그 용액을 교반과 동시에 헥산에 첨가하여 분말을 얻었다. 이를 중탄산나트륨 포화 수용액에 용해시키고, 그 용액을 1N 염산에 의해 pH 2.3으로 조절한다. 그 용액은 Rp-8로 미리 충전된 컬럼을 통한 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제된 후 동결건조하여 표제화합물 50mg을 얻었다.
UV(H2O) λmaxnm(ε) : 298(18200) , 305 쇼울더 (17400).
NMR(DMSO-d6) δppm : 4.50 (1H,단일선), 4.58(1H, 이중선 , J=5.4Hz) , 5.10(1H, 이중선, J=2.4Hz), 6.24(1H, 이중 이중선, J= 2.4 ＆ 5.4Hz), 6.80(1H, 단일선), 8.20(1H, 단일선) .
[실시예 123]
디벤즈히드릴 4′, 7′-안하이드로-5′α-브로모-4′α-히드록시-8-메톡시그리세올레이트 (화합물 번호 193)
4′, 7′-안하이드로-5′α, 8-디브로모-4′α-히드록시그리세올산 (실시예 117에서 제조된 것) 999mg 을 피리딘 36ml에 현탁시키고, 메탄올과 메톡시화나트륨 2N 용액 3.6ml를 첨가하였다. 초음파 진동에 의해 교반하면서 실온에서 약 4시간 동안 혼합물을 반응시켰다.
용매를 증류 제거하고 잔류물을 1N 염산에 용해시키고 중탄산나트륨을 첨가하여 pH 1.5의 용액을 얻었다. 거품 발생이 중지될때까지 교반과 동시에 상기 부피의 아세톤을 첨가한 후 디케닐디아조메탄을 첨가하였다. 과잉의 디페닐디아조메탄을 초산 첨가에 의해 분해하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고 잔류물을 초산 에틸 30ml와 물 20ml에 용해하였다. 유기상을 0.1N 염산 20ml, 물 5% w/v 중탄산나트륨 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 유기상을 무수 황산마그네슘 위에서 건조한 후 용매를 증류시켰다. 잔류물을 미리 충전된 컬럼을 통한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후 메탄올과 염화메틸렌의 3% v/v의 용액으로 용리시켜 표제화합물 750mg를 얻었다.
UV(메탄올) λmaxnm(ε) : 257.2
NMR(DMSO-d6) δppm: 4.78 (1H,사중선), 5.61(1H, 단일선), 5.81(1H, 단일선), 5.99(1H, 이중선, J= 6.6Hz), 6.47(1H, 단일선) ; 8.09(1H, 단일선) .
[실시예 124]
디벤즈히드릴 8- 메톡시그리세올레이트 (화합물 번호 194)
디벤즈히드릴 4′, 7′-안하이드로-5′α-브로모-4′α-히드록시-8-메톡시그리세올레이트(실시예 123에서 제조된 것) 410mg을 80% w/v 초산 수용액에 용해시켰다. 아연 분말 0.6g을 첨가하고 그 혼합물을 실온에서 활기있게 교반하였다. 3시간 후, 아연 분말 0.6g을 더 첨가한 후 그 혼합물을 3시간 동안 더 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거시키고 잔류물을 초산에틸 30ml와 0.1N 염산 20ml에 용해하였다. 불순물을 여과해내고 유기상을 물 20ml, 5% w/v 중탄산나트륨 수용액과 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한 다음 무수 황산마그네슘 위에서 건조하였다.
용매를 감압하에서 증발제거하고, 잔류물으로 미리 충전된 컬럼을 통한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 5% v/v 메탄올과 염화메틸렌으로 용리시켜 표제화합물 85mg을 얻었다.
UV(메탄올) λmaxnm(ε) : 256.5(13600)
NMR(DMSO-d6) δppm : 4.73 (1H,이중선, J=5.4Hz), 4.91 (1H , 단일선), 5.23(1H, 이중선, J=2.4Hz), 6.27(1H, 단일선), 6.30(1H, 사중선,J= 2.4 ＆ 5.4Hz) ; 8.08(1H, 단일선) .
[실시예 125]
8-메톡시그리세올산 (화합물 번호 195)
디벤즈히드릴 8-메톡시그리세올레이트(실시예 124에서 제조된 것) 32mg을 아니솔 0.3ml에 용해하고, 얼음 냉각과 동시에 트리플루오로아세트산 0.3ml를 첨가한 후, 그 혼합물을 실온에서 10분 동안 반응시켰다. 톨루엔을 반응 혼합물에 첨가하고 용매를 증류시켰다. 매번 아세톤과 톨루엔을 첨가하면서 증류를 반복하였다. 잔류물을 소량의 아세톤에 현탁시킨 후 헥산으로 연마하여 분말을 얻었다. 이 분말을 중탄산나트륨 포화 수용액에 용해시키고, 그 용액을 1N 염산에 의해 pH 2.3 까지 조절하였다. 그 용액을 Rp-8로 미리 충전된 컬럼을 통한 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후 물로 용리한 다음 동결건조하여 표제화합물 18mg을 얻었다.
UV(메탄올) λmaxnm(ε) : 259.
NMR(DMSO-d6)δppm: 4.43(1H,단일선), 4.64 (1H,이중선, J=5.13Hz), 5 .03 (1H, 이중선, J= 2.44Hz), 6.02(1H, 이중 이중선, J=2.44 ＆ 5.13Hz), 6. 14(1H, 단일선 ), 8.07(1H, 단일선) .
[실시예 126]
8-브로모그리세올산 (화합물 번호 196)
4′, 7′-안하이드로-8-브로모-4′α-히드록시-5′α-요오도그리세올산 (실시예 118에서 제조된 것) 1.75g을 1N 염산 60ml에 현탁하였다. 아황산수소나트륨 624mg과 요오도화칼륨 2.4g을 첨가하고, 그 혼합물을 교반하였다. 혼합물을 얼음 냉각과 동시에 3시간 동안 초음파 진동에 도입하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨에 의해 pH 2.2로 조절한 후 냉장고에 철야 보존시켰다.
침전된 고체를 여과 수집하고 물로 재결정하여 황백색 결정질 형태의 표제화합물 0.63g을 얻었다.
UV(H2O) λmaxnm(ε) : 264.
NMR(DMSO-d6) δppm: 4.45(1H,단일선); 4.86 (1H,이중선, J=5.4Hz) ; 5.08 (1H, 이중선, J= 2.4Hz); ;6.20(1H, 사중선, J=2.4 ＆ 5.4Hz) ; 6.25(1H, 단일선 ) ; 8.20(1H, 단일선) .
[실시예 127]
8-브로모-6-데스아미노-6-히드록시그리세올산 (화합물 번호 197)
8-브로모그리세올산(실시예 126에서 제조된 것) 229mg을 물 13ml에 현탁시킨 다음 1N 수산화나트륨 수용액 2ml를 첨가하여 용해하였다. 초산 0.3ml를 첨가한 다음, 질소 흐름하에서 질산 나트륨 345mg을 첨가하였다. 외부 대기와 차단하면서 혼합물을 냉장고에서 20시간 동안 유지한다. 20시간 경과 후 질산나트륨 345mg을 더 첨가한 후 그 혼합물을 27시간 동안 더 정치시켰다. 정치한 후 질산나트륨 345mg을 더 첨가하고 그 혼합물을 17시간 동안 정치시켰다.
용매를 감압하에서 증발제거하고 잔류물을 물에 용해시켰다. 용액을 pH 1.0으로 조절한 후 미리 충전된 컬럼 Rp-8 (Merck)을 통해 정제시킨 다음, 10% v/v아세토니트릴 수용액으로 용리시켰다. 주 피이크로부터의 용출액을 동결건조하여 표제화합물 78mg을 얻었다.
UV(H2O) λmaxnm(ε) : 225(12900)
NMR(DMSO-d6)δppm : 4.50(1H,단일선), 4.80 (1H,이중선, J=6.0Hz), 5.17 (1H, 이중선, J= 2.4Hz), 6.04(1H, 사중선, J=2.4 ＆ 6.0Hz), 6.24(1H, 단일선), 8.17(1H, 단일선) .
[실시예 128]
디벤즈히드릴 8-브로모그리세올레이트(화합물 번호 198)
459mg의 8-브로모그리세올산(실시예 126에서 제조)을 50ml의 수성 아세톤에 용해시키고, 용액을 3N 염산에 의해 pH 1-2로 조절한다. 색이 더 이상 사라지지 않을 때까지 아세톤에 녹인 디페닐디아조메탄 용액을 가하고, 혼합물을 교반한다. 용매를 유거하고, 에틸아세테이트 및 중탄산나트륨 포화 수용액을 잔류물에 가한다. 유기상을 분리하고, 수세한 후, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시킨다. 용매를 유거한다. 잔류물을 아세톤으로 재결정하여 720mg의 표제화합물을 수득한다.
UV(메탄올) λmaxnm(ε) : 263(16600)
NMR(D2O와 DMSO-d6의 1:1 부피 혼합물) δppm: 4.94 (1H,이중선, J= 5.4Hz), 4.94(1H,단일선), 5.32(1H, 이중선, J= 2.4Hz), 6.36(1H,단일선), 6.48 (1 H, 이중 이중선, J=2.4 ＆ 5.4Hz), 8.16(1H, 단일선) .
[실시예 129]
디벤즈히드릴 8- 아지도그리세올레이트 (화합물 번호 199)
720mg의 디벤즈히드릴 8-브로모그리세올레이트(실시예 128에서 제조)를 디메틸포름아미드에 용해시키고, 142mg의 소듐 아지드를 용액에 가한다. 혼합물을 80℃에서 7시간 동안 가열한다. 용매를 유기하고 잔류물을 에틸아세테이트 및 물에 용해시킨다.
유기상을 분리하고 물로 세척한 다음 무수 황산마그레슘 위에서 건조시킨다. 용매를 유거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 메틸렌클로라이드로 결정화하여 176mg의 표제화합물을 수득한다.
UV(메탄올) λmaxnm(ε) : 281(13300)
NMR(D2O와 DMSO-d6의 1:1 부피 혼합물) δppm : 4.71 (1H,이중선, J = 5.4Hz), 4.90(1H,단일선), 5.25(1H, 이중선, J= 2.4Hz), 6.18(1H,단일선), 6.37 (1 H, 이중 이중선, J=2.4 ＆ 5.4Hz), 8.09(1H, 단일선) .
[실시예 130]
디벤즈히드릴 8- 아미노그리세올레이트(화합물 번호 200)
1ml의 물을 150mg의 디벤즈히드릴 8-아지도그리세올레이트(실시예 129에서 제조)에 가하고, 질소 기체를 도입하면서 약 1몰의 황화수소를 함유한 피리딘 10ml를 가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 방치하며, 외부 대기로 부터 단절시킨다. 용매를 유거하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 110mg의 표제화합물을 수득한다.
UV(메탄올) λmaxnm(ε) : 268(16400)
NMR( DMSO-d6)δppm: 4.77~4.81 (1H,다중선), 4.85~4.87(1H,다중선 ), 5.21(1H,이중선, J=2.7Hz), 6.38(1H, 단일선), 6.41(1H,이중 이중선, J= 2.74 ＆ 5.48Hz), 7.91(1H, 단일선) .
[실시예 131]
8-아미노그리세올산 (화합물 번호 201)
1ml의 아니솔에 100mg의 디벤즈히드릴 8-아미노그리세올레이트(실시예 1 30에서 제조) 를 용해시킨 용액에 빙냉하면서 1ml의 트리플루오로아세트산을 가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 방치한다. 톨루엔을 가하고, 용매를 유거한다. 증류를 반복하며, 매번 아세톤 및, 톨루엔을 가한다. 잔류물을 아세톤에 현탁시키고, 현탁액을 교반하면서 핵산에 부어 분말을 수득한다. 이를 중탄산나트륨의 포화 수용액에 용해시키고,용액을 1N 염산에 의해 pH 3으로 조절한다. 이 용액을 미리 패킹된 역상 크로마토그래피 컬럼 Rp-8 에 통과시키고 물로 용출시킨다. 용출물을 동결 건조시켜 44mg의 표제화합물을 수득한다.
UV(메탄올) λmaxnm() : 272(16400)
NMR(DMSO-d6) δppm: 4.43 (1H,이중선), 4.79(1H,이중선, J=4.88Hz), 4.99(1H,이중선, J=1.96Hz), 6.21(1H, 이중 이중선, J= 1.96 ＆ 4.88Hz), 6.31 (1H,단일선), 7.92(1H, 단일선) .
[실시예 132]
디벤즈히드릴 4′, 7′-안하이드로-5′α-브로모-4′α-히드록시그리세올레이트 (화합물 번호 202)
100ml의 아세톤 및 20ml의 물에 3.3g의 4′, 7′-안하이드로 -5′α-브로모-4′α-히드록시그리세올산 (실시예 115에서 제조)을 현탁시킨 현탁액을 pH 약 1로 조절하고, 아세톤에 용해시킨 디페닐아조메탄의 용액을 가한다. 혼합물을 실온에서 교반한다. 아세톤을 유거하고, 잔류물을 에틸아세테이트 및 중탄산나트륨의 포화 수용액에 용해시킨다. 유기상을 분리하여 물로 세척하고 무수 황산마그네슘 위에서 건조시킨다. 용매를 유거한다. 잔류물을 소량의 아세톤에 용해시키고, 이 용액을 교반하면서 헥산에 가하여 분말을 수득한다. 여과하여 수거하고 벤젠/메탄올로 재결정하여 3.75g의 표제 화합물을 수득한다.
UV(메탄올) λmaxnm(ε) : 256.8(16000)
NMR(D2O와 DMSO-d6의 1 : 1 부피 혼합물) δppm: 4.83 (1H,이중선, J= 6.6Hz), 5.66(1H,단일선), 5.79(1H,단일선), 6.26(1H,이중선, J=6.6Hz), 6.84 (1H,단일선), 8.24(1H,단일선), 8.41(1H, 단일선).
[실시예 133]
디벤즈히드릴 4′, 7′-안하이드로-4′α-히드록시-5′α-요오도그리세올레이트 (화합물 번호 204).
505mg의 4′,7′-안하이드로-4`α-히드록시-5`α-요오도그리세올산(실시예 116에서 제조)을 사용하여 실시예 132의 방법을 반복한다. 805mg의 표제 화합물을 수득한다.
UV(메탄올) λmaxnm(ε) : 257(16500).
NMR(D2O 와 DMSO-d6의 1:1 부피 혼합물) δppm: 4.79 (1H,이중선, J= 6.6Hz), 5.50(1H,단일선), 5.59(1H,단일선), 6.24(1H,이중선, J=6.6Hz), 6.77 (1H, 단일선), 8.24(1H,단일선), 8.34(1H, 단일선) .
[실시예 134]
디메틸 4′, 7′-안하이드로-5′α-브로모-4′α-히드록시그리세올레이트 (화합물 번호 250)
40ml의 테트라히드로푸란에 1g의 4′, 7′-안하이드로-5′α-브로모-4′α-히드록시그리세올산(실시예 115에서 제조)을 현탁시킨 현탁액에 3.1g의 1- 메틸-3-p-톨릴트리아진 및 10ml의 물을 차례로 가한다. 현탁액은 약 10분 후 용액이 된다. 3시간 후 1.1g의 p-톨루엔술폰산을 가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 반응시킨다. 반응 혼합물을 5℃에서 밤새 방치한다. 용매를 유거하고, 잔류물을 에틸아세테이트 및 물에 용해시킨다. 유기상을 분리하여 물로 세척하고 무수 황산마그네슘 위에서 건조시킨다. 용매를 유거하여 결정을 수득한다. 이들 결정을 여과에 의해 수거하여 0.46g의 표제 화합물을 수득한다.
모액을 농축하고, 소량의 아세톤에 용해시킨 후, 교반하면서 헥산을 부어 분말 형태의 화합물 0.24g을 더 수득한다.
UV(메탄올) λmaxnm(ε) : 257(14200)
NMR(D2O와 DMSO-d6의 1:1 부피 혼합물) δppm : 4.83 (1H,이중선, J= 6.6Hz), 5.28(1H,단일선), 5.49(1H, 단일선), 6.15(1H,이중선, J=6.6Hz), 6.79 (1H,단일선), 8.21(1H, 단일선), 8.39(1H, 단일선).
[실시예 135]
디메틸 4′, 7′-안하이드로-4′α-히드록시-5′α-요오도그리세올레이트 (화합물 번호 203)
2.0g의 4′, 7′- 안하이드로 -4′α-히드록시-5′α-요오도그리세올산 (실시예 116에서 제조)을 사용하여 실시예 134의 방법을 반복함으로써 1.1g의 표제 화합물을 수득한다.
UV(메탄올) λmaxnm(ε) : 256.2(15000)
NMR( DMSO-d6) δppm: 4.80 (1H,이중선, J=6.6Hz), 5.23(1H,단일선), 5.26(1H, 단일선), 6.20(1H,이중선, J=6.6Hz), 6.79(1H,단일선), 8.24(1H, 단일선), 8.40(1H, 단일선).
[실시예 136]
디벤즈히드릴 4′, 7′-안하이드로-5′α-브로모-6-데스아미노-4′α, 6-디히드록시그리세올레이트(화합물 번호 205)
1g의 4′, 7′-안하이드로-5′α-브로모-6-데스아미노-4′α, 6-디히드록시그리세올산(실시예 113에서 제조)을 100ml의 테트라히드로푸란 및 25ml의 물을 용해시키고, 1N 염산에 의해 용액의 pH를 pH 1로 조절한다. 적색이 더이상 사라지지 않을때 까지 디페닐아조메탄올 교반하면서 용액에 가한다. 실온에서 3시간 동안 교반을 계속한 후, 용매를 감압하 유거한다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제(메틸렌에 녹인 3% v/v 메탄올 용액으로 용출)하여 970mg의 표제 화합물을 수득한다.
UV(메탄올) λmaxnm(ε) : 24.35(10600).
NMR(D2O와 CDCl3의 1:1 부피 혼합물) δppm: 4.75 (1H,이중선, J=7.5 Hz), 5.29(1H,단일선), 5.50(1H, 단일선), 6.03(1H,이중선, J=7.5Hz), 6.80(1H,단일선), 8.15(1H, 단일선) , 8.34(1H, 단일선).
[실시예 137]
디메틸 4′, 7′-5′α-브로모-6-데스아미노-4′α, 6-디히드록시그리세올레이트 (화합물 번호 206)
13g의 4′,7′-안하이드로 - 5′α-브로모-6-데스아미노-4′α,6-디히드록시그리세올산(실시예 113에서 제조)을 800ml의 테트라히드로푸란 및 200ml의 물에 용해시키고 1N 염산에 의해 용액을 pH 1로 조절한다. 1-메틸-3-메틸-p-톨릴트리아젠을 조금씩 조금씩 용액에 가하고, 용액을 거세게 버플시킨다. 총량 75g이 될때까지 계속한다. 반응 혼합물을 1N 염산에 의해 pH 1로 조절한다.
용매를 감압하 유거하고, 잔류물을 500ml의 메틸렌클로라이드에 용해시킨다. 생성 용액을 각 300ml의 1N 염산으로 두번 세척한다. 수상을 300ml의 메틸렌클로라이드로 역추출하고, 유기상을 무수 황산마그네슘위에서 건조시킨다. 용매를 유거한다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제(케틸렌클로라이드에 녹인 3% v/v 메탄올 용액으로 용출)하여 6.3g의 표제 화합물을 수득한다.
UV(메탄올) λmaxnm(ε) : 252.5(9700).
NMR( D2O 와 DMSO-d6의 1:1 부피 혼합물) δppm: 4.66 (1H,이중선, J= 7.5Hz), 4.78(1H,단일선), 5.17(1H,단일선), 6.01(1H,이중선, J=.7.5Hz), 6.53 (1H,단일선), 7.77(1H,단일선,), 7.87(1H, 단일선) .
[실시예 138]
디메틸 4′, 7′-안하이드로-N5,N5,O2′-트리벤조일-5′α-브로모- 4′α -히드록시그리세올레이트 (화합물 번호 207)
0.6g의 디메틸 4′, 7′-안하이드로-5′α-브로모-4′α-히드록시그리세올레이트(실시예 134에서 제조)를 20ml의 피리딘에 현탁시킨다. 현탁액을 빙냉하면서 1.48ml의 벤조일클로라드를 가하면 현탁액은 맑아진다. 용액을 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 유거하고 물을 가한 후 다시 증류한다. 잔류물을 에틸아세테이트 및 중탄산나트륨 포화 수용액에 용해시킨다. 유기상을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시킨 후, 용매를 유거한다. 잔류물을 소량의 에틸아세테이트 및 에탄올로 재결정하고 0.58g의 표제 화합물을 수득한다.
UV(메탄올) λmaxnm(ε) : 233(30100), 250 쇼울더 (26600), 273 (208 00)
NMR(DMSO-d6의 1:1 부피 혼합물) δppm: 5.25 (1H,단일선), 5.50(1H,단일선), 5.91(1H,이중선, J= 6.6 Hz), 6.40(1H,이중선, J=6.6Hz), 7.32 (1H, 단일선), 8.80(1H,단일선), 8.87(1H, 단일선) .
[실시예 139]
디메틸 4′, 7′-안하이드로-N5,N5,O2′-트리벤조일-4′α-히드록시-5′α-요오도그리세올레이트(화합물 번호 208)
3.2g의 디메틸 4′,7′-안하이드로 -4′α- 히드록시-5′α-요오도그리세올레이트(실시예 135에서 제조)를 150ml의 피리딘에 현탁시키고, 빙냉하면서 6.98ml의 벤조일클로라이드를 가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 유거하고, 물을 가한 다음 다시 유거한다.
잔류물을 에틸아세테이트 및 중탄산나트륨 포화 수용액에 용해시킨다. 유기상을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시킨 후 용매를 유거한다. 잔류물을 소량의 에틸아세테이트에 용해시키고, 에탄올을 가하여 결정형의 표제 화합물 3.24g을 수득한다.
UV(메탄올) λmaxnm(ε) : 235(30700), 250 쇼울더 (27400), 271(2090 0)
NMR(DMSO-d6) δppm: 5.23 (1H,단일선), 5.33(1H,단일선), 5.96(1H,이중선, J=6.6 Hz), 6.50(1H,이중선, J=6.6Hz), 7.36(1H,단일선), 8.84(1H,단일선 ), 8.92(1H, 단일선) .

Claims (4)

  1. ⒜ 하기식 (Ⅱ) 의 그리세올산 또는 7′-데옥시그리세올산을 에스테르화(단계 1) 하여 하기식(Ⅲ)의 화합물을 얻고, ⒝ 얻어진 화합물(Ⅲ)을 산결합제의 존재하에 아실화제와 반응시켜 완전 아실화(단계 2)하여 하기식(Ⅳ)의 화합물을 얻으며, ⒞ 얻어진 화합물(Ⅳ)을 트리플루오로아세트산으로 산성화하여 벤즈히드릴 에스테르의 가수분해 (단계 3)하여 하기식(Ⅴ)의 화합물을 얻음을 특징으로 하는, 하기식(Ⅰ)의 그리세올산 유도체와 약학적 허용가능한 이의 염 및 에스테르중 7′(R)- 그리세올산 그 자체 및 그의 염을 제외한 화합물의 제조방법:
    식중, A는 하기식의 기
    를 나타내고; R1,R2,R5및 R6는 동일 또는 상이하고, 각각 수소 또는 할로겐 원자, 아지도기, 또는 식 -OR9, -NR10R11또는 -SR9의 기이고; R3는 수소 또는 할로겐원자 또는 아실옥시기 또는 C1~C6알콕시기를 나타내고; R4는 수소 또는 할로겐 원자를 나타내고; R3및 R4는 이들과 결합하는 탄소원자들 간의 여분의 탄소-탄소 결합을 함께 나타내고; R7은 치환 가능한 C1~C6알킬, C1~C6알케닐 또는 아랄킬기 (식중 알킬부는 탄소수 1~6이다) 를 나타내고, 그 치환체는 할로겐 원자, C1~C4알콕시기, (C1~C4알콕기) 카르보닐기 및 (R7이 치환된 아랄킬인) C1~C4알킬기로 부터 선택한다; R8은 산소 또는 황원자 또는 이미노기를 나타내고; R9는 수소원자, C1~C6알킬기, 헤테로시클릭기 (5 또는 6원 고리로서, 그중 1 내지 3원자는 산소, 질소 또는 황이며, 비치환되거나 1내지 3개의 C1~C4알킬 또는 알콕시치환체로 치환된다), 트리 (C1~C4알킬) 실릴기, 알킬술포닐기, 할로알킬술포닐기, 아릴술포닐기, C1~C20지방족 아실기 또는 방향족 아실기를 나타내고; R10및 R11은 동일 또는 상이하고 각각 수소원자, 히드록시기, C1~C6알킬기, C1~C6히드록시알킬기, C1~C6아미노알킬기, 아랄킬기, 아릴기, C1~C6알콕시기, 아미노기, C1~C20지방족 아실기 또는 방향족 아실기를 나타내거나; 또는 R10및 R11은 질소원자와 결합하여 적어도 하나의 다른 산소, 질소 또는 황 헤테로 - 원자를 가질 수 있는 1~3개의 C1~C4알킬 또는 알콕시 치환체를 가질 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기를 나타내고 ; R12는 상기 R9로 정의된 아실기중의 어느 하나일 수 있는 아실기를 나타내고; R13은 카르복시-보호기를 나타내고, 에스테르 - 형성기중의 어느 하나일 수 있으며; R12및 R13으로 표시되는 두개이상의 기들은 동일 또는 상이할 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 수소 또는 할로겐 원자, 아지도기 또는 식 -OR9기를 나타내고; R2는 수소원자 또는 식 -OR9기를 나타내고; R3및 R4가 언급한 여분의 결합을 함께 나타내고; R5는 히드록시, 아미노, C1~C6, 알킬아미노, 아실아미노 또는 메르캅토기를 나타내고; R6는 수소원자를 나타내는 식 (Ⅰ)의 화합물의 제조방법.
  3. 제 1항에 있어서, R1은 수소 또는 할로겐원자 또는 식 -OR9의 기를 나타내고; R2수소 또는 -OR9의 기를 나타내고; R3및 R4는 언급한 여분의 결합을 함께 나타내고; R5는 아미노기를 나타내고; R6는 할로겐원자, 메르캅토기 또는 C1~C6알콕시기 또는 식 -NR10R11의 기를 나타내는 식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 치환 가능한 아랄킬기이고; R8은 이미노기인 식 (Ⅰ) 의 화합물의 제조방법.
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