JPH0723314B2 - 治療用ヌクレオシド - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は３′−アジド−ヌクレオシド化合物、それの製
薬的に容認しうる誘導体、及びそれらの療法での使用、
特にある種のウイルス感染及び細菌感染の治療または予
防上の使用に関するものである。

抗ウイルス化学療法の比較的新しい分野においては、未
感染の宿主細胞を無傷のままに保ちながらウイルスを攻
撃することが困難なために、ウイルス自体と効果的に戦
うことのできる医薬品はほとんどない。ウイルスの生活
環は、種から種へと変動するが、そのある段階はウイル
ス自身によつて特定されることが近年確信されるように
なつた。これらの段階は、対応するいかなる宿主細胞の
機能とも十分に相違している場合に、攻撃を受けやすい
ことが判明している。しかし、ウイルスの機能と宿主の
機能は非常に近似しているために、効果的な処置を施す
ことは極めて困難とされている。

近年特に重要とみなされている一群のウイルスにレトロ
ウイルスの群がある。レトロウイルスは、複製されるに
は、まずそのゲノムのRNAをDNAに“逆転写”（“転写”
は従来、DNAからRNAの合成を意味するとされている）を
行うべきRNAウイルスのサブグループを形成する。いつ
たんこのDNAが形成されると、ウイルスのゲノムは宿主
の細胞ゲノムに組み入れられ、複製の目的のために宿主
細胞の転写／翻訳機械を全面的に利用するようになる。
ウイルスのDNAは、いつたん組み入れられれば、宿主のD
NAと実質的に識別されなくなり、ウイルスは、この状態
のまま、細胞の寿命が続く限り生残することができる。
この状態でのウイルスは攻撃に対して不死身なため、い
かなる処理にしても、生活環の他の状態に向けねばなら
ず、したがつて、やむをえず、すべてのウイルス担持細
胞が死滅するまで継続しなければならない。

HTLV−Ｉ及びHTLV−IIは共にレトロウイルスであり、ヒ
ト白血病の作因であることが知られている。HTLV−Ｉの
感染は特に広範囲に及び、毎年世界的に多数の死者を招
来している。

レトロウイルスの種は、現在すでにAIDSの患者から再現
性をもつて隔離されている。そのレトロウイルスは広範
に特徴が知られているが、現在のところウイルスとして
一致した呼称はなく、最近も、ヒトＴ細胞向リンパ性ウ
イルスIII（HTLV III）とか、AIDS関連レトロウイルス
（ARV）とか、リンパ腺症関連ウイルス（LAV）などと呼
ばれている。国際的に同意されるべき名称としては後天
的免疫不全ウイルス（AIDV）が予期されている。このウ
イルス（以下AIDVという）は、CKT⁴表面標識をもつＴ細
胞に優先的に感染し、それを破壊することが判明してい
て、現在のところ、AIDSの病因と認められている。患者
はこの一群のＴ細胞を漸次失い、免疫系の総体的均衡は
逆転し、他の感染との闘争能力は減退し、患者は、屡不
治と判定される日和見的な感染にかかりやすくなる。こ
うして、AIDS犠牲者の死は通常は肺炎やウイルス誘発の
がんのような日和見的な感染が原因であり、AIDS感染の
直接の結果ではない。

最近は、T⁴標識を表現するＢ細胞、マクロフアージ、及
び中枢神経系（CNS）の血液には関連のない組織など
の、他の種類の組織からもAIDVが回収されるようになつ
ている。この後者の感染は、古典的なAIDS症状を示す患
者に発見されていて、進行性髄鞘脱落と関連があり、衰
弱や、脳疾患、進行性構音障害、運動失調、見当識障害
のような症状をきたしている。さらに、AIDVに関連する
状態には、非対称的なキヤリアーの状態、進行的な一般
的リンパ腺症（PGL）、及びAIDS関連性のコンプレツク
ス（ARC）がある。

報告には、例えばマウスレトロウイルスであるフレンド
（Friend）白血病ウイルス（FLV）などの各種のレトロ
ウイルスに対する化合物の試験が記載されている。例え
ば、クリーグ（Krieg）他（エキスペリメンタル・セル
・リサーチ（Exp.Cell Res.）、116（1978）、21−29）
は、インビトロの実験で、３−アジド−３′−デオキシ
チミジンがFLVに対して活性であることを発見し、オス
ターターグ（Ostertag）他（プロシーデイングス・オブ
・ナシヨナル・アカデミー・オブ・サイエンス（Proc.N
at.Acad.Sci.）（1974）、71、4980−85）は、FLV関連
の抗ウイルス活性と細胞毒性の乏如に基づいて、３′−
アジド−３−デオキシチミジンは、“DNAウイルス起因
の疾病に医療的処理のためのブロモデオキシウリジンに
有利に代替しうるものであろう”と述べている。しか
し、ド・クラーク（De Clerq）他（バイオケミカル・フ
アーマコロジー（Biochem.Pharm.）（1980）、29、1849
−1851）は、６年後になつて、３′−アジド−３′−デ
オキシチミジンは、彼らの試験では、牛痘、HSVI、及び
水痘ウイルス（VZV）も含めていかなる使用ウイルスに
対してもさして活性を示さなかつたと断定している。

マツダ（Matsuda）他（ジヤーナル・オブ・オーガニツ
ク・ケミストリー（J.Org.Chem.）、1980、45、3274−3
278）は、３′−アジド−３′−デオキシチミジンのthr
eo異性体の調製について記載しているが、それは、ある
種の類似体の調製における中間体としての記載にすぎ
ず、該異性体については何らの医療的実用性も顧みられ
ていない。

本発明によって、３′−アジド−３′−デオキシチミジ
ンおよびその医薬として許容される誘導体が、医学およ
び獣医学上の医療において、広範囲のウイルス感染及び
細菌感染に対して驚くべき高度の活性を有することが見
出だされた。

３′−アジド−３′−デオキシチミジンは、下記式
（Ｉ）で示される化合物のerythro体であり、下記式（I
I）で表される： 以下の記載において、この式（II）で表される化合物お
よびその医薬として許容される誘導体を、本発明による
化合物と称する。

本発明は、有効成分として、式（II）で表される化合物
またはその医薬として許容される誘導体を含有する、抗
ヒトレトロウイルス剤ではない抗ウイルス剤または抗細
菌剤を提供する。

式（Ｉ）の化合物は、erythro配置またはthreo配置のい
ずれか、すなわち、３′−アジド−３′−デオキシチミ
ジン（式（II））、または１−（３′−アジド−２′,
3′−ジデオキシ−β−Ｄ−threo−ペントフラノシル）
チミン（式（III））であると解される。

こうして、ひとつの好ましい具体化として、ヒトレトロ
ウイルス感染の治療または予防のための使用以外に、療
法に使用される、式（II）の化合物、またはそれの製薬
的に容認しうる誘導体が提供される。

本発明による化合物はまた、特にグラム陰性菌感染の治
療または予防に有用なことが判明している。したがつ
て、本発明は、グラム陰性菌感染の治療または予防のた
めの、本発明による化合物を提供することになる。

本発明による化合物は、特に次の細菌に対して良好な活
性を示すことが発明している：すなわちEscherichia co
li、Salmonella dublin、Salmonella typhosa、Salmone
lla typhimurium、Shigella flexneri、Citrobacter fr
eundii、Klebsiella pneumoniae、Vibrio cholerae、Vi
brio anquillarum、Enterobacter aeroaerogenes、Past
eurella multocida、Haemophilus influenzae、Yersina
entercolitice、Pasteurella hamolytica、Proteus mi
rabilis、及びProteus vulgaris、旅行者の下痢、ヒト
の尿路感染、赤痢、腸チフス熱、コレラなどの疾患の病
原生物、ならびにウシ新生仔腸炎、ブタ離乳後腸炎、ニ
ワトリ大腸菌敗血症などの動物疾病の病原生物である。

こうして、上記のいずれの細菌の感染の治療または予防
にも供せられる、本発明による化合物も提供される。

本発明による化合物は広範囲のウイルス感染に活性であ
ることも発見された。本発明による化合物はまた、ヒト
レトロウイルス感染以外のウイルス感染の治療または予
防に用いられる、本発明による化合物も提供されること
になる。

本発明による化合物は、インビトロの試験で、ヒトＴ細
胞向リンパ性ウイルス（HTLV）、特にHTLV−Ｉ、HTLV−
II及びAIDV（HTLV−III）；ネコ白血病ウイルス、ウマ
感染性貧血ウイルス、及びその他のレンチウイルス、な
らびに、肝炎Ｂウイルス、エクスタイン−バール（Exst
ein−Barr）ウイルス（EBV）などのような他のヒトウイ
ルスに対して特に良好な活性を示す。したがつて本発明
は、化合物が式（II）のものであるときは、HTLV以外の
上記のいかなる感染の治療または予防に使われる、本発
明による化合物を提供する。

本発明による化合物は、上記のいかなる医学的徴候また
は獣医学的徴候の治療または予防のための医薬品の製造
にも使うことができると解される。

試験の第１段階では、３′−アジド−３′−デオキシチ
ミジンは臨床的に有効な量で血液／脳の障壁を横断でき
ることが判明した。この性質は特殊であり、かつ、例え
ばレトロウイルスに起因するCNS感染の治療と予防につ
いて価値のある性質である。

“製薬的に容認しうる誘導体とは、製薬的に容認しうる
塩、エステル、該エステルの塩、または他の化合物であ
つて、受容者に投与すると、３′−アジド−３′−デオ
キシチミジン、またはそれの、抗レトロウイルス的に活
性な代謝産物をもたらしうる、いかなる化合物をも意味
する。エステル以外の化合物の例を挙げれば、５′−Ｃ
及び２−Ｃの原子が酸素原子で連結されて、アンヒドロ
基を形成しているような誘導体である。

式（II）の化合物の好ましいエステルには、カルボン酸
のエステルであつて、そのエステル基のカルボニル以外
の部分が直鎖または分枝鎖のアルキル、アルコキシアル
キル（例えばメトキシメチル）、アラルキル（例えばベ
ンジル）、アリーロキシアルキル（例えばフエノキシメ
チル）、アリール（例えば、ハロゲン、C_1-4アルキル、
またはC_1-4アルコキシで任意に置換されたフエニル）、
アルキル−またはアラルキルスルホニル（メタンスルホ
ニル）のようなスルホン酸エステル；及びモノ−、ジ−
またはトリ−りん酸エステルがある。上記のエステルに
関しては、該エステル中に存在するアルキルの部分は、
特記しない限りは１−18個の炭素原子、特に１−４個の
炭素原子をもつのがよい。該エステル中に存在するアリ
ールの部分はフエニル基から成るのがよい。また、上記
化合物のいずれに関する言及にも、それの製薬的に容認
しうる塩の言及が含まれる。

式（II）の化合物の製薬的に容認しうる塩、及びそれの
製薬的に容認しうる誘導体の例には、例えば、アルカリ
金属（例えばナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば
マグネシウム）塩、アンモニウム、及び▲NX⁺ ₄▼（Ｘは
C_1-4のアルキル）のような、適切な塩基から誘導された
塩基の塩が含まれる。

本発明はこうして、さらに、式（IV）の化合物の、新規
な製薬的に容認しうる誘導体を提供する。

本発明に従つて用いることのできる、式（II）の化合物
の製薬的に容認しうる誘導体の特異な例には、モノナト
リウム塩、及び次の５′−エステル、すなわちモノホス
フエート、モノりん酸二ナトリウム、ジホスフエート、
トリホスフエート、アセテート、３−メチル−ブチレー
ト、オクタノエート、パルミテート、３−クロロベンゾ
エート、ベンゾエート、４−メチルベンゾエート、水素
サクシネート、ピバレート、及びメシレートがある。

本発明による化合物は、ここでは活性成分とも称する
が、療法のに、経口、肛門、鼻、局所（頬、舌下を含
む）、膣、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内を含
む）などのいかなる経路によつても投与することができ
る。好ましい経路は受容者の条件と年齢、感染の本質、
及び選ばれた活性成分によつて異なると解することがで
きる。

一般的に、適切な投与量は、１日当たり、患者の単位体
重（kg）当たり3.0−120mgで、好ましくは６−90mg、最
も好ましくは15−60mgである。所望の投与量は好ましく
は、１日の間に適当な間隔をおいて２回、３回、４回、
５回、６回またはそれ以上に分けて投与するのがよい。
これらのサブ投与量は単位投与量の形（例えば10−1500
mg、好ましくは20−1000mg、最も好ましくは50−700mg
の活性成分を単位投与量当たりに含む）で投与すること
ができる。

３′−アジド−３′−デオキシチミジンでの実験から、
投与は、活性化合物の血漿濃度が約１−約75μＭ、好ま
しくは約２−50μＭ、最も好ましくは約３−約30μＭの
ピークに達するように行うのがよいと推定される。この
投与は、例えば、活性成分を任意に食塩水に溶かして、
0.1−５％の溶液として静脈内に注射するとか、活性成
分を約１−約100mg/kg含有する大丸薬として経口投与す
るとかによつて行えばよい。望ましい血中濃度は、１時
間当たり約0.01−約5.0mg/kgを与えるような連続的輸液
とか、活性成分を約0.4−約15mg/kg含有する間欠的輸液
とかによつて維持することができる。

活性成分を単独で投与することが不可能であれば、製薬
調合物として提供するのが好ましい。本発明の調合物
は、先に規定した少くとも１種類の活性成分を、それ
の、１種または２種以外の容認しうるキヤリアー、及び
任意の、他の治療剤と共に含有する。各キヤリアーは、
調合物の他の成分と適合しうるという意味で“容認しう
る”ものでなければならず、患者に有害なものであつて
はならない。調合物には、口、肛門、鼻、局所（頬、舌
下を含む）、膣または非経口（皮下、静脈内、筋肉内、
皮内を含む）の投与に適切な調合物が含まれる。調合物
は便宜上単位投与の形で供与してもよく、また調剤技術
において周知のいかなる方法で調製してもよい。かかる
方法には、活性成分を、１種または２種の補助的成分を
構成するキヤリアーと統合する手段も含まれる。一般
に、調合物は活性成分を液状のキヤリアー、または微砕
した固状のキヤリアー、またはその双方と均一に、かつ
緊密に統合させて、要すれば、生成物を賦形することに
より調製される。

経口投与に適した、本発明の調合物は、活性成分の所定
量を収容するカプセル、カシユー、錠剤などの互いに分
離した単位物として、粉末または顆粒として、水性また
は非水性の溶液または懸濁液として、または水中油また
は油中水の乳化液として供与することができる。活性成
分はまた大丸薬、なめ薬またはヘーストとして供与する
こともできる。経口調味薬はさらに、甘味剤、風味剤、
濃稠剤のような該技術通有の他の物質を含んでもよい。
錠剤は任意に１種または２種以上の補助成分と共に、圧
縮または成形してつくることができる。圧縮錠剤は、粉
末、顆粒などの流動的な形の活性成分を、バインダー
（例えばポビドン、ゼラチン、ヒドロキシメチルセルロ
ース）、滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば
グリコール酸澱粉ナトリウム、架橋ポビドン、架橋カル
ボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤、ま
たは分散剤と任意に混合して、適切な機械で圧縮して調
製することができる。成形錠剤は不活性な液状希釈剤で
湿らせた粉末状の化合物の混合物を適切な機械で成形し
てつくることができる。錠剤は任意に被覆をかけたり、
刻み目をつけたりすることができ、例えば変量のヒドロ
キシピロピルメチルセルロースを用いて、活性成分が緩
慢に一定度に放出するように調合することもできる。

口中の局所投与に適切な調合物には、風味づけのベー
ス、普通はしよ糖とアカシアトラガカントに活性成分を
含むハツカドロツプ；ゼラチンとグリセリン、またはし
よ糖とアカシアのような不活性のベースに活性成分を含
ませたトローチ；適当な液状キヤリアーに活性成分を含
ませた口内洗剤などがある。

肛門投与用の調合物は、例えばココアバターまたはサリ
チル酸剤を含む適切なベースをもつ座薬として供与する
ことができる。

膣投与に適切な調合物は、活性成分の他に、該技術で適
当と認められているキヤリアーを含むペツサリー、タン
ポン、クリーム、ゲル、ペースト、起泡またはスプレー
の製剤として供与することができる。

非経口投与に適切な調合物には、抗酸化剤、緩衝剤、制
菌剤、及び調合物を意図した受容者の血液と等張にさせ
る溶質を含むことのできる水性または非水性の等張無菌
注射液；懸濁剤及び増粘剤を含むことのできる水性また
は非水性の無菌懸濁液などがある。調合物は、単位投与
量または多重投与量を封入した容器、例えばアンプル及
び薬びんの形で供与することができ、無菌液状キヤリア
ー、例えば注射用の水を、使用直前に添加するのみでよ
いように、冷凍乾燥された状態で貯蔵することができ
る。即席注射用の溶液及び懸濁液は、前記のような無菌
の粉末、顆粒、錠剤などから調製することができる。

好ましい単位投与量の調合物は、活性成分の１日の投与
量すなわち単位量；一日のサブ投与量；またはその適当
な分画分量を含有する調合物である。

本発明による化合物は、例えば、当該技術における在来
の方法によつて調製できる獣医学的調合物の形で使用に
供することもできる。かかる獣医学的調合物は、例えば
次のようにして投与される。

（ａ） 経口投与、例えば水素（例えば水性または非水
性の溶液または懸濁液）、錠剤または大丸薬、顆粒また
はペレツト（餌料に混合）、ペースト（舌に塗布）； （ｂ） 非経口投与、例えば無菌溶液または無菌懸濁液
として皮下、筋肉内または静脈内に注射、または（適切
な場合は）懸濁液または溶液を乳首を経て乳房に導入す
る乳房内注入； （ｃ） 局所塗布、例えばクリーム、膏薬、スプレーと
して皮膚に塗布；または （ｄ） 腔内投与、例えばペツサリー、クリームまたは
泡として投与。

投与する成分は、例えば９−〔〔２−ヒドロキシ−１−
（ヒドロキシメチル）エトキシ〕メチル〕グアニン、２
−（ヒドロキシエトキシメチル）グアニン〔アシクロビ
ル〕、２−アミノ−９−（２−ヒドロキシエトキシメチ
ル）プリン、インターフエロン（例えばα−インターフ
エロン）、インターロイキンII、及びホスフオノホルメ
ート〔ホスカーネツト〕のような他の医薬と合わせ、ま
たは骨髄やリンパ球の移植体、またはリンパ球の数及び
／または機能を適切に増大するのに役立つレバミゾール
やチモシンのような薬物と合わせて、治療に使うことも
できる。

本発明の調合物には、先に特述した諸成分の他に、当該
調合技術において在来的な他の物質、例えば経口投与に
適切な物質を甘味剤、風味剤、増粘剤などとして含有す
ることができることを理解すべきである。

式（Ｉ）の化合物、及びそれの製薬的に容認しうる誘導
体は在来の方式、例えば次の引用文献に記載された方
式、またはそれらと類似の方法によつて調製することが
できる：ジエイ・アール・ホーウイツツ（J.R.Horwit
z）他、ジヤーナル・オブ・オーガニツク・ケミストリ
ー（J.Org.Chem.）、29（1964年７月）、2076−78;エム
・イマザワ（M.Imazawa）他、ジヤーナル・オブ・オー
ガニツク・ケミストリー、43（15）（1978）、3044−30
48;ケイ・エー・ワタナベ（K.A.Watanabe）他、ジヤー
ナル・オブ・オーガニツク・ケミストリー、42、3274
（1980）；アール・ピー・グリンスキー（R.P.Glinsk
i）、ジヤーナル・オブ・ケミカル・ソサイテイ・ケミ
カル・コミユニケーシヨン（J.Chem.Soc.Chem.Commu
n.、915（1970）；及びエー・マツダ（A.Matsuda）他、
ジヤーナル・オブ・オーガニツク・ケミストリー、45、
3274（1980）；ならびに実施例に記載の方法。

本発明はさらに、次の反応から成る、式（Ｉ）の化合
物、及びそれの製薬的に容認しうる誘導体の調製方法を
も包含する： （Ａ） 次の式の化合物（式中、Ｍは３′−アジド基の
前駆基を示す）、またはそれの誘導体（例えば、エステ
ルまたは塩）を、該前駆体基の所望のアジド基への転化
に薬立つ薬剤と共に、または条件のもとで反応させるこ
と、 （Ｂ） 次の式の化合物（式中、Ｒは水酸基、またはそ
れの製薬的に容認しうる誘導基の前駆基を示す）を、該
前駆基の対応する所望の基へ転化に役立つ薬剤と共に、
または条件のもとで反応させること、 （Ｃ） 次の式の化合物、またはそれと官能的に同等の
化合物を、式（IV）の化合物の１−位への所望のリボフ
ラノシル環導入に役立つ化合物と反応させること、また
は （Ｄ） 次の式の化合物（式中、R¹は水酸基、または先
に規定のＲ）を、該化合物の本発明による化合物への転
化に役立つ薬剤と共に、または条件のもとで反応させ、
かつ同時に、またはその後に、次の転化の１つまたは２
つを任意に起こさせること： （ｉ） 式（Ｉ）の化合物が形成されるときは、該化合
物を、それの製薬的に容認しうる誘導体に転化させるこ
と。

（ii） 式（Ｉ）の化合物の製薬的に容認しうる誘導体
が形成されるときは、該誘導体を式（Ｉ）の化合物、ま
たはそれの別の誘導体に転化させること。

本発明の前述の方法においては、前記の物質および条
件、ならびに式（IV）および（Ｖ）の前駆化合物は、ヌ
クレオシド合成化学の技術において公知のものから選択
されると評価される。かかる転化手順の実施例は手引き
として後述するが、式（Ｉ）の所望の化合物次第で在来
的な方式によつて修正しうるものと理解されるべきであ
る。特に、さもなければ不安定な基の望ましくない反応
を招来するような転化が記載されている場合には、該基
は在来的な方式で防護し、転化が完了した後に防護基を
除去することができる。こうして、方法（Ａ）において
は、式（IV）の化合物の基Ｍは、例えばハロゲン（例え
ば塩素）、ヒドロキシ、または有機スルホニルオキシ
（例えばトリフルオロメチルスルホニルオキシ、メタン
スルホニルオキシ、またはｐ−トルエンスルホニルオキ
シの基）を現わす。

３′−アジド基がthreo配置である式（III）の化合物の
調製については、基Ｍは、erythro配置の水酸基である
式（IV）の化合物（５′−水酸基が、例えばトリチル基
で有利に防護されている）は、例えばトリフエニルホス
フイン、四臭化炭素、及びリチウムアジドで処理するこ
とができる。また、Ｍは、例えばリチウムアジドまたは
ナトリウムアジドによる処理によつてthreo配置のアジ
ド基に転化することができ、５′−水酸基が上記と同様
に防護されている、erythro配置の有機スルホニルオキ
シ分離基を表わすことができる。５′−トリチル防護基
はつづいて、例えば温和な条件すなわち臭化亜鉛のもと
での処理によつて除去することができる。

式（II）の化合物の調製の場合は、基Ｍがthreoの配置
（５′−ヒドロキシ基が、例えばトリチル基によつて有
利に防護されている）にあるハロゲン（例えば塩素）で
あるような、式（IV）の化合物は、例えばリチウムアジ
ド、またはナトリウムアジドで処理することができる。
３′−threo−ハロゲン（例えば塩素）の出発物質は、
例えば、対応する３′−erythro−ヒドロキシ化合物
を、例えばトリフエニルホスフイン及び四塩化炭素と反
応させることにより、または、有機スルホニルハライド
（例えばトリフルオロメタンスルホニルクロライド）と
処理することにより得ることができ、対応する３′−er
ytho−有機スルホニルオキシ化合物が形成され、つづい
てハロゲン化される。また、式（IV）の３′−threo−
ヒドロキシ化合物は、例えばトリフエニルホスフイン、
四臭化炭素及びリチウムアジドで処理して、対応する
３′−erythroアジド化合物を形成させることができ
る。次に、いかなる防護基も、例えば上記のようにして
除去することができる。

（Ｂ）の方法に関しては、Ｒは防護された水酸基、例え
ば、式（Ｉ）に関連して先に引用した型のエステル基、
特にアセトキシ、または、トリアルキルシリルオキシ基
のようなエーテル基、例えばtert−ブチルジメチルシリ
ルオキシ、またはアラルコキシ基、例えばトリフエニル
メトキシを表わす。このような基は、例えば、加水分解
によつて所望の水酸基に転化し、または、トランスエス
テル化によつて３′−アジド−３′−デオキシチミジン
の別のエステル基に転化することができる。

（Ｃ）の方法に関しては、このことは、例えば式（IV）
の適当なピリミジン、またはそれの塩もしくは防護され
た誘導体を次の式の化合物で処理し、続いていかなる防
護基も除去することによつて行われる。

（式中、Ａは例えばアセトキシ、またはベンゾイルオキ
シ、またはハロゲン（例えば塩素）であり、Ｂは、任意
に防護された基（例えばｐ−トルエンスルホニルオキシ
基）である。） （Ｄ）の方法に関しては、R¹は、式（Ｖ）におけるＲに
ついて記述した通りの前駆基である。そこで３′−アジ
ド−３′−デオキシチミジンは、例えば、アルカリ金属
アジド（例えばリチウムアジド）との反応で、湿つたDM
Fのような適当な溶剤中で有利に得ることができ、次に
温和な条件で、酸または塩基によつて有利に可水分解さ
れる。この方法は特に３′−アジド−３′−デオキシチ
ミジンの調製に適用可能である。式（Ｉ）の化合物は、
りん酸化剤、例えばPOCl₃、または適当なエステル化
剤、例えば酸ハライドまたは酸無水物との反応によつ
て、それぞれ製薬的に容認しうるホスフエート、または
その他のエステルに転化することができる。式（Ｉ）の
化合物は、それのエステルも含めて、在来的な方式、例
えば適当な塩基での処理で、それの製薬的に容認しうる
塩に転化することができる。式（Ｉ）の化合物のエステ
ルまたは塩は、例えば加水分解によつて、元の化合物に
転化することができる。

以下に実施例を挙げるが、これらは本発明の効果を例証
する意図によるものに過ぎず、なんら本発明の適用範囲
の限定を意図するものではない。実施例中で使用の「活
性成分」の用語は、式（II）の化合物、またはそれから
の、製薬的に容認しうる誘導体を意味する。

実施例1:錠剤調合物 次の調合物Ａ及びＢを、該成分をポビドン（Povidone）
の溶液で湿式顆粒化し、次いでステアリン酸マグネシウ
ムを加えて圧縮することによつて調製した。

調合物Ａ mg/錠剤 mg/錠剤 (a) 性成分 250 250 (b) ラクトースB.P. 210 26 (c) ビドンB.P. 15 9 (d) リコール酸澱粉ナトリウム 20 12 (e) ステアリン酸マグネシウム 5 3 500 300 調合物Ｂ mg/錠剤 mg/錠剤 (a) 活性成分 250 250 (b) ラクトース 150 − (c) アビセル（Avicel）PH101 60 26 (d) ポビドンB.P. 15 9 (e) グリコール酸澱粉ナトリウム 20 12 (f) ステアリン酸マグネシウム 5 3 500 300 調合物Ｃ mg/錠剤 (a) 活性成分 100 (b) ラクトース 200 (c) 殿 粉 50 (d) ポビドン ５ (e) ステアリン酸マグネシウム ４ 359 次の調合物Ｄ及びＥは、混合した成分を直接圧縮して調
製した。調合物Ｅに使用したラクトースは直接圧縮タイ
プ（デエアリー・クレスト−“ゼパロツクス”（Dairy
Crest−“Zeparox"）である。

調合物Ｄ mg/カプセル 活性成分 250 プレゼラチン処理殿粉NF15 150 400 調合物Ｅ mg/カプセル 活性成分 250 ラクトース 150 アビセル 100 500 調合物Ｆ（制御放出性調合物） mg/カプセル この調合物は、下記の成分をポビドン溶液で湿式顆粒化
し、ステアリン酸マグネシウムを加えて圧縮して調製し
た。

薬剤の放出は約６−８時間にわたって起こり、12時間後
に完了した。

実施例2:カプセル調合物 調合物Ａ 調合物は、。上記実施例の調合物Ｄの成分を混合し、二
部分から成る硬質ゼラチンカプセルに充てんして調製し
た。調合物Ｂ（下記）も同様にして調製した。

調合物Ｂ mg/カプセル (a) 活性成分 250 (b) ラクトースB.P. 143 (c) グリコール酸澱粉ナトリウム 25 (d) ステアリン酸マグネシウム ２ 420 調合物Ｃ カプセルは、マクロゴール4000BPを溶融し、溶融物に活
性成分を分散させて、溶融物を二部分から成る硬質ゼラ
チンカプセルに充てんして調製した。

調合物Ｄ mg/カプセル 活性成分 250 レシチン 100 落花生油 100 450 カプセルは、活性成分をレシチンと落花生油に分散さ
せ、分散体を軟質ゼラチンカプセルに充てんして調製し
た。

調合物Ｆ（制御放出性カプセル） 次の制御放出性カプセル調合物は、押出機を用いて、成
分（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を押し出した後、球形化し
乾燥して調製した。乾燥したペレツトを、放出制御膜
（ｄ）で被覆して、二部分から成る硬質ゼラチンカプセ
ルに充てんした。

mg/カプセル (a) 活性成分 250 (b) 微晶質セルロース 125 (c) ラクトースB.P. 125 (d) エチルセルロース 13 513 実施例3:注射用調合物 調合物Ａ 活性成分 200g 0.1M塩酸溶液 pH4.0−7.0に調整 0.1M水酸化ナトリウム溶液 pH4.0−7.0に調整 滅菌水 10mlに希釈 活性成分を35゜−40℃で大部分の水に溶かし、適量の塩
酸または水酸化ナトリウムでpHを4.0−7.0に調整した。
水を加えて容積を10mlとし、滅菌ミクロポア・フイルタ
ーで濾過し、滅菌こはく色ガラスびん（１型、10ml）に
入れ、滅菌せんで密閉し、二重封かんした。

調合物Ｂ 活性成分 0.125g 無菌・発熱性物質不含pH7緩衝液 10mlに希釈 実施例4:筋肉内用注射液 活性物質 0.20 g ベンジルアルコール 0.10 g グリコフロール（Glycofurol）75 1.45 g 注射液用水 3.00mlに希釈 活性成分をグリコフロールに溶かし、ベンジルアルコー
ルに加えて溶かした後、水を加えて3mlにした。混合物
を滅菌ミクロポア・フイルターで濾過して、滅菌こはく
色ガラスびん（１型、3ml）に封入した。

実施例5:シロツプ 活性成分 0.2500 g ソルビトール溶液 1.5000 g グリセリン 2.0000 g 安息香酸ナトリウム 0.0050 g 芳香料、ピーチ（Peach）17.42.3169 0.0125ml 精製水 5.0000mlに希釈 活性成分を、グリセリンと大部分の精製水との混合物に
溶かし、溶液に安息香酸ナトリウムをの水溶液を加えた
後、ソルビトールの溶液を加え、最後に芳香料を加え
た。精製水を追加して、全量を5mlとし、よく混合させ
た。

実施例6:座薬 ＊ 活性成分は、粒子の少くとも90％が粒径63μｍ以下
の粉末として使用した。

硬質脂の1/5を、最高45℃で蒸気外とう付きの鍋で溶融
させた。活性成分を200μｍのふるいでふるつて、溶融
ベースに加えて混合し、カツター付きのシルバーソンを
使用して、平滑な分散体が得られるまで混合させた。混
合物を45℃に保ちながら、残りの硬質脂を懸濁液に加え
て、かきまぜて、均一な混合物を得た。全懸濁液を250
μｍのステンレスふるいで濾した後、かきまぜながら、
40℃まで放冷した。38゜−40℃で、2.02gの混合物を適
当なプラスチツク金型（2ml）に充てんし、室温まで放
冷して、座薬をつくつた。

実施例7:ペツサリー mg/ペツサリー 活性成分（63μｍ） 250 無水デキストロース 380 ばれいしよ殿粉 363 ステアリン酸マグネシウム 7 1000 上記の成分を直接混ぜ合わして、混合物を直接圧縮して
ペツサリーを調製した。

実施例８ ３′−アジド−３′−デオキシ−５′−Ｏ−
オクタノイルチミジン ３′−アジド−３′−デオキシチミジンのピリジン溶液
（０℃）に、オクタノイルクロリド（1.2当量）を添加
した。室温まで温度を上昇させて反応を進行させた。tl
c（CHCl₃:MeOH;20:1、シリカゲル上）の指示の反応完了
時に、溶液を氷水上に注加し、得られた水相を傾斜し
た。油相をシリカゲルCHCl₃:MeOHの溶離クロマトグラフ
にかけた。表記の化合物が、適切な分画から溶剤を蒸発
させた後に油状物として得られた。

CHN:算出値−C:54.95、H:6.92、N:17.80; 実測値−C:54.82、H:6.96、N:17.66。

δ7.46（d,1H,J_5,6＝1Hz,6H）、 δ6.13（t,1H,1′Ｈ）、δ4.5−4.2（m,3H、３′H,5′C
H₂）δ4.0−3.8（m,1H,4′Ｈ）、δ2.3−2.1（m,4H,2′
H,オクタノイルの（CH₂）１）、δ1.81（d,3H,J_5,6＝1.
0Hz,5CH₃）、δ1.5−0.6（m,13H,5′オクタノイル（C
H₂）₅CH₃） 実施例９ ５′−アセチル−３′−アジド−３′−デオ
キシチミジン ３′−アジド−３′−デオキシチミジン（20g）のピリ
ジン（50ml）溶液に室温で塩化アセチル（2.1当量）を
加えた。２時間かきまぜて反応させ、０−５℃に20時間
放置した後、氷水にかきまぜながら注ぎ、水相を傾しや
した。油状生成物を水に溶かし、水（５回）、0.5N塩
酸、水（2X）で抽出して、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶液を濾過し、真空蒸発に付した。残渣の油状物を
クロロホルムに溶かし、シリカゲルカラムにかけて、メ
タノールの２％クロロホルム溶液を用いてフラツシユク
ロマトグラフイで分離した。生成物を含むフラクシヨン
を蒸発処理し、油状物を再び酢酸エチル／ヘキサン混液
（容積比6:4）を用いてクロマトグラフイにかけた。生
成物を含むフラクシヨンを真空蒸発処理して、白色の固
形物を得た。

融点 96−98℃。

計算値−C:46.60、H:4.89、N:22.65。

実測値−C:46.67,H:4.94、N:22.59。

実施例10 次の化合物を実施例８または９の手順に従つて適切な酸
ハライドまたは酸無水物から調製した。

３′−アジド−５′−Ｏ−ベンゾイル−３′−デオキシ
チミジン 計算値−C:53.68、H:4.77、N:18.41。

実測値−C:53.81、H:4.72、N:18.46。

融点 54−59℃。

３′−アジド−３′−デオキシ−５−Ｏ−ヒバロイルチ
ミジン 計算値−C:51.27、H:6.03、N:19.93。

実測値−C:51.07、H:6.05、N:19.83。

融点:99−100℃ ３′−アジド−３′−デオキシ−５′−Ｏ−（３−メチ
ルブチリル）チミジン 計算値−C:50.24、H:6.13、N:19.53。

実測値−C:50.27、H:6.11、N:19.49 δ7.46（d,1H,J_5,6＝1.2Hz,6H）、δ6.13（t,1H,1′
Ｈ） δ4.55−4.15（m,3H,3′H,5′CH₂）、 δ3.8−4.15（m,1H,4′Ｈ）、 δ2.4−1.78（m,3H,2′H,5′メチン）、δ1.80（d,3H,J
_5,6＝1.2Hz,5CH₃）、 δ0.9（d,6H,J＝6.4Hz,5′ブチリルにメチル） ３′−アジド−３′−デオキシ−５′−Ｏ−パルミトイ
ルチミジン 計算値−C:61.67、H:8.57、N:13.85。

実測値−C:61.85、H:8.59、N:13.75。

δ7.45（d,1H,J_5,6＝1.0Hz,6H）、δ6.12（t,1H,1′
Ｈ）、δ4.5−4.05（m,3H,3′H,5′CH₂）、 δ4.0−3.8（m,1H,4′Ｈ） δ2.35−2.11（m,4H,2′H,パルミトイルの（CH₂）
１）、 δ1.8（d,3H,J_5,6＝1.0Hz,5CH₃） δ1.35−0.6（m,29H,5′−パルミトイル（CH₂）₁₃CH₃） ３′−アジド−３′−デオキシ−５′−Ｏ−トルイルチ
ミジン 計算値−C:56.10、H:4.97、N:18.17。

実測値−C:55.88、H:5.00、N:18.09。

融点:73℃。

DMSO−d₆でNMR測定。

NMR−δ7.95−7.29（m,5H;bH,cH,6H）、δ6.16（t,1H,
1′Ｈ）。

δ4.6−4.4（m,3H,3′H,5′Ｈ）、 δ4.2−4.0（m,1H,4′Ｈ）、 δ2.39（s,3H,dCH₃）、 δ1.63（s,3H,5CH₃） ３′−アジド−３′−デオキシチミジン−５′−Ｏ−
（水素サクシネート） 計算値−C:44.98、H:4.83、N:17.96。

実測値−C:44.90、H:4.77、N:17.85。

DMSO−d₆でNMR測定。

NMR−δ7.46（s,1H,6H）、 δ6.13（m,1H,1′Ｈ）、 δ4.48−4.40（m,1H,3′Ｈ）、 δ4.34−4.20（m,2H,5′Ｈ）、 δ3.99−3.94（m,1H,4′Ｈ）、 δ1.78（s,3H,5CH₃） ３′−アジド−３′−デオキシ−５′−メシルチミジン 計算値−C:38.25、H:4.37、N:20.28、S:9.28。

実測値−C:38.15、H:4.38、N:20.19、S:9.30。

融点:253℃（分解）。

DMSO−d₆でNMR測定。

NMR−δ7.49（d,1H,J_5,6＝1.0Hz,6H）、 δ6.15（t,1H,J_１′,2′＝6.6Hz,1′Ｈ）、 δ4.54−4.41（m,3H;3′H,5′Ｈ）、 δ4.14−4.02（m,1H,4′Ｈ）、 β3.24（s,3H,5′−メシルCH₃）、 δ1.79（d,3H,J_5,6＝1.0Hz,5CH₃） ３′−アジド−５′−Ｏ−（３−クロロベンゾイル）−
３′−デオキシチミジン 計算値−C:50.31、H:3.97、N:17.26、Cl:8.74。

実測値−C:50.16、H:4.03、N:17.13、Cl:8.66。

DMSOでNMR測定。

NMR−δ11.37（s,1H,3−NH）、 δ7.98−7.43（m,5H;5′−フエニル、6H）、 δ6.17（dd,1H;J_１′,2a′＝6.1Hz,J_１′,2b′＝7.2Hz,
1′Ｈ）、 δ4.68−4.48（m,3H;3′H,5′Ｈ）、 δ4.14−4.11（m,1H,4′Ｈ）、 δ2.48−2.41（m,2H,2′Ｈ）、 δ1.64（d,3H,J_5,6＝1.2Hz,5CH₃） 実施例11:2,5′−Ｏ−アンヒドロ−３′−アジド−３′
−デオキシチミジン 出発物質の乾燥ピリジン（2mL）溶液に塩化メタンスル
ホニル（2.7mL）を加えて、３′−アジド−３′−デオ
キシチミジン（3.0g、11.2mMol）をメシル化した。５℃
で１時間反応させた後、氷水中に注ぎ、沈殿物を濾取し
た。生成物（３′−アジド−５′−メシルチミジン）を
DMF（75mL）中で炭酸カリウム（0.78g、5.6mMol）と反
応させた。反応物を６時間、80℃の油浴中で加熱した
後、氷水に注いだ。生成物を水から酢酸エチルで抽出
し、溶剤を真空で除去して、残渣の油状物をシリカゲル
のフラツシユクロマトグラフイにかけて、CHCl₃:MeOH混
液（容積比9:1）で溶離した。適切なフラクシヨンから
溶剤を蒸発させて、固形物として標記の化合物を得た。

融点 184−186℃。

実施例12:3′−アジド−３′−デオキシチミジン ａ）2.3′−アンヒドロチミジン チミジン（85.4mg、0.353mol）を500mLの乾燥DMFに溶か
し、Ｎ−（２−クロロ−1,1,2−トリフルオロエチル）
ジエチルアミン（100.3g、0529mol）（デイー・エフ・
エイヤー（D.F.Ayer）、ジヤーナル・オブ・メデイカル
・ケミストリー（J.Med.Chem.）、６、608（1963）の方
法により調製）に加えた。この溶液を、70℃に30分間加
熱した後、はげしくかきまぜながら950mlのエタノール
中に注いだ。この溶液から沈殿した生成物を濾去し、エ
タノールの上澄液を冷蔵した後、濾過して標記の化合物
を得た。

融点228−230℃ （ｂ） ３′−アジド−３′−デオキシチミジン 2,3′−Ｏ−アンヒドロチミジン（25g、0.1115mol）と
ナトリウムアジド（29g、0.446mol）を、250mlのDMFと3
8mlの水の混液に懸濁させた。混合物を５時間還流加熱
の後、１の水中に注いだ。水性溶液をEtOAc（３×700
ml）で抽出し、抽出液をNa₂SO₄で乾燥してから、濾過
し、EtOAcを真空で除去して粘い油状物を得た。この油
状物を200mlの水とかきまぜて、標記の化合物を固形物
として析出させ、濾取した。融点116−118℃。

実施例13 ３′−アジド−３′−デオキシチミジンのモ
ノナトリウム塩 約1gの３′−アジド−３′−デオキシチミジンを50mLの
蒸留水に溶かし、1N NaOHを用いてpHを12に調節した。
溶液の約半量を冷凍乾燥して、凍結乾燥粉末として標記
の化合物を得た。

C₁₀H₁₂N₅NaO₄6/10H₂Oとして分析。

計算値−C:40.03、H:4.43、N:23.34、Na:7.66 実測値−C:39.88、H:4.34、N:23.23、Na:7.90 実施例14 ３′−アジド−３′−デオキシチミジンの
５′−モノホスフエートの調製 ３′−アジド−３′−デオキシチミジン（0.5g、1.87m
mol）を5mLのりん酸トリエチルに溶かし、混合物を−５
℃に冷却した。オキシ塩化りん（0.685mL、7m mol）
を、急激なかくはん下に溶液に一度に加えた後、−10℃
に22時間保つた。液の一部を採り濃アンモニア水に加え
た。この試料を薄層クロマトグラフイ（セルロース、ｎ
−PrOH/H₂O（容積3:7）で分析して、出発物質が残留し
ないことを確認し、かつヌクレオシドより可動性の低い
単純な螢光スポツトを認めた。反応混合物を20mLの氷水
に注ぎ、これを氷浴に浸して、溶液に2N NaOHを加え
て、そのpHを7.5に調節した。塩基性の混合物をクロロ
ホルムで１回、エーテルで１回抽出した。水層を、再び
pHを7.5に調節の後、真空で濃縮して、残留有機溶剤を
除去した。生成物は−10℃に保存して、次の精製処理に
付した。まずココヤシのチヤコール（50−200メツシ
ユ、100g）を1N HCl（500mL）、水（3mL）、３％トルエ
ンの95％エタノール溶液（35mL）、95％エタノール（60
0mL）、さらに最後に水でよく洗滌して、脱活性化チヤ
コールを調製した。脱活性化チヤコール（沈積した湿チ
ヤコール12mL）を、かくはん下にモノホスフエート溶液
（0.72g、1.8m mol、30mL）に加えた。上澄液を傾しや
して、チヤコールを150mLの水で洗滌した。チヤコール
を水酸化アンモニウムの1.5M50％エタノール溶液で洗滌
して、ヌクレオチドを溶離させた。この溶液を0.22μの
フイルターで濾過し、10mLに真空濃縮し、さらにアミコ
ン・セントリフロ（Amicon Centriflo）、CF−25メンブ
ランで濾過した後、冷凍乾燥してジアンモニウム３′−
アジド−３′−デオキシチミジン−５′−モノホスフエ
ートを固形物とした得た。この化合物は、５′−ヌクレ
オチダーゼによつてヌクレオシドに変化するというヌク
レオシド５−モノホスフエートの特徴を備えていた。

実施例15 ３′−アジド−５′−トリホスフエート−
３′−デオキシチミジンと３′−アジド−５′−ジホス
フエート−３′−デオキシチミジン （ａ） ビス（トリ−ｎ−ブチルアンモニウム）ピロホ
スフエート ダウ50（Dow50）〔ダウエツクス（Dowex）イオン交換樹
脂−ダウ・ケミカル・ラボラトリーズ〕ピリジニウム樹
脂の40mLを、直径25cmのカラムに充てんし、色が溶出し
なくなるまで水洗して樹脂のカラムを調製した、ホスフ
エート・デカヒドレート（1.12g、2.51mM）を30mLの水
に溶かして、カラムに加えた。ラムを水で溶離し、UVを
吸収する物質を含む溶離液のフラクシヨン125mLを採取
した。液を10mLに真空濃縮の後、トリ−ｎ−ブチルアミ
ン（1.2mL）を加えた。さらに真空濃縮して、生成した
残渣をピリジンで４回共蒸発処理して乾燥させた。生成
物は−５℃のフリーザー中に保存した。

（ｂ） ３′−アジド−５′−モノホスフエート−３′
−デオキシチミジンの水素型 実施例14で得られたアンモニウム塩（0.1g、0.283m Mo
l）を6mLの水に溶かし、1.5mL（10当量）のダウ50H⁺カ
ラムを通過させて、該モノホスフエートの水素型を調製
した。

（ｃ） ３′−アジド−３′−デオキシチミジンのホス
ホロモルホリデート誘導体 段階（ｂ）で得られたモノホスフエートの水素型（0.28
3m Mol）を9mLの水に溶かした。モノホリン（99μＬ、
1.13m Mol、４当量）を加えた後、溶液を還流加熱し
た。tert−ブタノール（5mL）に溶かしたジシクロヘキ
シルカルボジイミド（0.234g、1.13m Mol、４当量）を
３時間にわたつて加えて、反応混合物を一夜還流加熱し
た後、室温まで冷却し、濾過して、溶剤を真空で除去し
た。エタノールを４回加えて都度蒸発させた。残渣をメ
タノールに溶かし、エーテルを加えてホスホロモルホリ
デートを沈殿させた。沈殿をエーテルで４回つき砕き、
ロータリ蒸発器で乾燥して、標記の化合物を得た。

（ｄ）３′−アジド−３′−デオキシチミジン−５′−
トリホスフェート 段階（ｃ）で得られたホスホロモリホリデート誘導体
を、ピリジンを真空中で４回除去することによつて乾燥
した。段階（ａ）で得られたビス（ｎ−Bu）₃Nピロホフ
エートも、真空中のピリジン除去により乾燥した。ホス
ホロモルホリデートを5mLのピリジンに溶かし、ピロホ
スフエート試薬を入れた容器に加えた。反応混合物を一
夜室温に放置した後、ピリジンを真空で除去した。残渣
に水を加え、真空で３回除去した。残渣は冷凍した。

次に残渣を解凍して50mLの水に溶かした。溶液を、50mM
の重炭酸アンモニウムで平衡させたDEAEサフアデツクス
（Saphadex）Ａ−25のカラム（１×10cm）にかけた。ホ
スフエートは50−800mMの重炭酸アンモニウムの300mLの
線形勾配で溶離させた。ジホスフエートヌクレオチドを
含むフラクシヨンをプールし、トリホスフエートのフラ
クシヨンも同様にプールした。プールしたジホスフエー
トとトリホスフエートのフラクシヨンをそれぞれ真空乾
燥し、水に再溶解し、再び乾燥し、さらに水に溶かして
から冷凍乾燥した。

実施例16 ３′−アジド−５′−トリホスフエート−
３′−デオキシチミジンの酵素合成 ピルビン酸キナーゼとヌクレオシド二りん酸キナーゼを
用いて５′−ジホスフエートから５′−トリホスフエー
トを合成した。反応混合物は、6mMの３′−アジドTDP、
12mMのアデノシン三りん酸、40mMのMgCl₂、40mMのカリ
ウムピペラジン−N,N′−ビス（２−エタンスルホン
酸）PIPES緩衝液（pH6.8）、30mMのホスホエノルピルベ
ート、40IU/mlのヌクレオシド二りん酸キナーゼ、及び1
00IU/mlのピルビン酸キナーゼを、5mLの最終容積中に含
んでいた。反応混合物は５日間、37℃に保温した後、重
炭酸アンモニウムで平衡させたDEAEセフアデツクスＡ−
25のカラム（2.5×10cm）にかけた。ヌクレオチドは、1
00−1000mMの重炭酸アンモニウムの勾配で溶離させた。
トリホスフエートを含むフラクシヨンをプールして、真
空蒸発により乾燥させた。化合物は、調製用HPLCカラム
（ウオツトマン（Whatman）社、マグヌム（Magnum）9SA
X）を用い、10−100mMのりん酸カリウム（pH3.5）の勾
配で溶離してさらに精製した。得られた化合物を前記の
DEAEセフアデツクスＡ−25のカラムによつてさらに精製
した。３′−アジド−３′−デオキシチミジン−５′−
トリりん酸四アンモニウムを含むフラクシヨンをプール
し、真空乾燥し、水に再溶解し、冷凍乾燥して標記の化
合物を得た。

実施例17: １−（３′−アジド−２′,3′−ジデオキシ−β−Ｄ−
thero−ペントフラノシル）チミン リチウムアジド（7.3g、0.15m Mol、３当量をDMF（260m
L）に溶かし、75℃−80℃の油溶に浸して、３′−メチ
ル−５′−トリチルチミジン（28g、0.05m Mol）を加え
た。反応を24時間続けた後、氷水に注いだ。生じた沈殿
を濾取して水洗した。80％酢酸中で80℃に45分間加熱し
て、５′−水酸基の防護を解いた。固形分を濾去し、濾
液から溶剤を除去して、粗生成物を得た。シリカゲルの
クラマトグラフイーにかけ、CHCl₃/MeOH（容積比9:1）
で溶離して、純粋な生成物を得た。適切なフラクシヨン
から溶剤を除去して、標記の化合物を泡状にて得た。

融点:57−60℃ UV pH 1 max267 ｅ＝9500、 min235 ｅ＝2400 pH13 max267 ｅ＝7700、 min245 ｅ＝4700 DMSO−d₆でNMR測定。

NMR:δ7.51（d,1H,J_5,6＝1.2Hz,6H）、 δ6.03（dd,1H,J_１′,2′＝3.7,7.8Hz,1′Ｈ） δ5.09（t,1H,J_５′OH,5′CH₂＝5.3Hz,5′OH）、 δ4.54−4.41（m,1H,3′Ｈ）、 δ4.10−3.94（m,1H,4′Ｈ）、 δ3.76−3.65（m,2H,5′CH₂） δ2.90−2.58、2.17−1.92（m,2H,2′Ｈ）、 δ1.80（d,3H,J_5,6＝1.2Hz,5CH₃） C₁₀H₁₃N₅O₄・1/10H₂Oとして分析。

計算値−C:44.64、H:4.92、N:26.03 実測値−C:44.56、H:4.94、N:26.15 実施例18（参考例） １−（３′−アジド−２′,3′−ジデオキシ−β−Ｄ−
threo−ペントフラノシル）チミン−５′−一りん酸二
ナトリウム 200mg（0.75m Mol）の１−（３′−アジド−２′,3′−
ジデオキシ−β−Ｄ−threo−ペントフラノシル）チミ
ン（ジヤーナル・オブ・オーガニツク・ケミストリー
（1980）、45、3274−3278）を5mlのりん酸トリエチル
に溶かし、−８℃に冷却して、274μｌ（3m Mol、４当
量）のオキシ塩化リンを一度に加えた。TLC（ｎ−PrOH/
H₂O/濃NH₄OH、セルロース上7:1:3）は生成物の形成を示
したが、反応は３時間後も不完全であつた。反応物を一
夜、−５℃のフリーザー中に保存した。翌朝のtlcによ
れば、反応は80−90％完了していた。反応物を15−20ml
の氷水に注ぎ、pHを７に調節して、水性溶液をクロロホ
ルム（2x）、及びエーテル（2x）で抽出した。痕跡の有
機溶剤をロタヴアプ（rota−vap）で温和にストリツピ
ングして除去した。新たに調製した不活性化チヤコール
を、UV検定がヌクレオチドの90％が吸収されたことを示
すまで、水性溶液に加えた。混合物を濾過して、瀘液に
UV吸収が認められなくなるまで水洗した。化合物を、２
％濃度のNH₄OHを含む50％の水性エタノール中に懸濁さ
せ濾過することによつて、チヤコールから洗い出した。
洗滌は２回繰り返した。エタノールとNH₄OHを蒸発によ
つて除去し、pHを７に調節した。溶液を10mlのダウ（Do
w）50（Na⁺）を通過させて、化合物を二ナトリウム塩と
して得た。溶液を冷凍乾燥に付して、HPLCによる１つの
ピークをなす固体として標記の化合物を得た。NMR Hδ
7.77（d,J_6,5＝1.2Hz6H）、δ6.18（dd,J_1,2a′＝3.0H
z,J_1,2b′＝7.7Hz1′Ｈ）、δ4.64−4.45（m,3′Ｈ）、
δ4.45−4.28（m,4′Ｈ）、δ4.28−4.08（m,5′Ｈ）、
δ3.06−2.70（m,2a′Ｈ）、δ2.50−2.24（m,2b′
Ｈ）、δ1.95（d,J_5,6＝1.2Hz,5CH₃） NMR31p,δ2.33（JPH＝6.3） 実施例19（参考例） １−（３′−アジド−２′,3′−ジデオキシ−β−Ｄ−
threo−５′−Ｏ−フエノキシアセチル）チミン threo−３′−アジド−３′−デオキシチミジン（1.0
g、3.7m Mol）をピリジン（10mL）に溶かした。溶液を
沸とうさせて、留出蒸気の温度が115℃に達するまで水
を除去した。反応物を０℃に冷却し、塩化フエノキシア
セチル（1mL、7.4m Mol、２当量）を一度に加えた。反
応を３時間続けさせた後、氷水（350mL）に注ぎ、溶液
から生成物の油分を分離させた。水相を傾しやして、油
を酢酸エチルに溶かした。溶液をMgSO₄で乾燥し濾過し
た後、溶剤を除去した。得られた油分をシリカゲルのフ
ラツシユクロマトグラフイーにかけ、クロロホルム／メ
タノール（容積比40:1）で溶離した。

DMSO−d₆でNMR測定 NMR:δ11.3（s,1H,3−NH）、 δ7.50（d,1H,J_6,5＝1.2Hz,6H）、 δ7.41−6.86（m,5H,5′−フエノキシ）、 δ6.10（dd,1H;J_１′,2a′＝4.5Hz,J_1.2b′＝7.5Hz,1′
Ｈ）、δ4.86（s,2H,5′−アセチルのCH₂）、δ4.57−
4.21（m,4H;3′H,4′H,5′Ｈ）。

δ2.75−2.21（m,2H,2′Ｈ）、 δ1.79（d,3H,J_5,6＝1.0Hz,5CH₃） C₁₈H₁₉N₅O₆として分析 計算値−C:53.86、H:4.77、N:17.45 実測値−C:53.80、H:4.82、N:17.35 実施例20（参考例） 次の化合物（ａ）及び（ｂ）を、実施例19の記載と類似
の方法で調製した。

１−〔３′−アジド−５′−Ｏ−（２−メトキシ−アセ
チル）−２′,3′−ジデオキシ−β−Ｄ−threo−ペン
トフラノシル〕チミン UV:pH 1 max267 ｅ＝10400、 min235 ｅ＝3700 pH13 max266 ｅ＝9800、 min245 ｅ＝5100 DMSO−d₆でNMR測定。

NMR:δ7.50（d,1H,J_5,6＝1.7Hz,6H）、 δ6.06（dd,1H,J_１′,2′＝3.9,7.6Hz,1′Ｈ）、 δ4.61−4.57（m,1H,3′Ｈ）、δ4.42−4.35（m,2H,5′
CH₂）、δ4.26−4.21（m,1H,4′Ｈ）、δ4.1（s,3H,5′
−アセチル−CH₂）、 δ2.79−2.70,2.18−2.11（m,2H,2′Ｈ）、 δ1.8（d,3H,J_6,5＝1.7Hz,5CH₃） C₁₃H₁₇N₅O₆・1/4H₂Oとして分析。

計算値−C:45.42、H:5.13、N:20.37 実測値−C:45.34、H:5.09、N:20.28 １−（５′−Ｏ−アセチル−３′−アジド−２′,3′−
ジデオキシ−β−Ｄ−threo−ペントフラノシル）チミ
ン UV:pH 1 max267 ｅ＝9100、 min235 ｅ＝2300 pH13 max267 ｅ＝7600、 min243 ｅ＝4600 DMSO−d₆でNMR測定。

NMR:δ7.48（d,1H,J_5,6＝1.2Hz,6H）、 δ6.05（dd,1H,J_１′,2′＝3.6,7.6Hz,1′Ｈ）、δ4.59
−4.55（m,1H,3′Ｈ）、δ4.3−4.2（m,3H;4′H,5′−C
H₂）、δ2.8−2.65,2.2−2.1（m,2H,2′Ｈ）、δ2.06
（s,3H,5′−アセチルCH₃）、δ1.81（d,3H,J_5,6＝1.2H
z,5CH₃） C₁₂H₁₅N₅O₅として分析。

計算値−C:46.60、H:4.89、N:22.65 実測値−C:46.47、H:4.91、N:22.61 獣医調合物 実施例21:小動物に使用の錠剤 mg/錠剤 活性成分 120 トウモロコシ殿粉 20.0 微晶質セルロース 100.0 ステアリン酸マグネシウム 1.5 活性成分、微晶質セルロース、及びトウモロコシ殿粉を
混ぜ合わせ、かくはんを続けながら、十分な量の澱粉溶
液を加えて、湿つた塊とし、これをふるいを通過させて
顆粒をつくつた。ステアリン酸をふるいかけた後、顆粒
の直接圧縮によつて錠剤をつくつた。

実施例22:餌料混合投与用の顆粒 活性成分 6.0g ポビドン 1.0g ラクトース 93.0g 水性アルコール 適量 活性成分をラクトースと混ぜ合わせ、ポビドンを溶かし
た水性アルコールを加えた。十分な量の水性アルコール
を加えて湿つた塊とし、これをふるいを通過させて顆粒
をつくり、次いで乾燥させた。

実施例23:経口用のペースト 活性成分 24g キサンタンガム 0.5g ヒドロキシ安息香酸メチル 0.1g ポリソルベート（Polysorbate）80 0.1g 精製水 100mlに希釈 ポリソルベート80、及びヒドロキシ安息香酸メチルを大
部分の水に溶かした。キサンタンガムを加えて分散さ
せ、放置して膨潤させた。次に活性成分を加えて分散さ
せ、100mlまで希釈した。

実施例24:膏薬 活性成分 12g 白色軟質パラフイン 88.0g 白色軟質パラフインを60℃で溶融させ、活性成分を加え
て分散させた後、放冷し、折りたためる金属チユーブに
充てんした。

実施例25:インビトロ抗細菌活性 表１に、各種の細菌種に対する化合物３′−アジド−
３′−デオキシチミジンの、最小素子濃度（Mininum In
hibitory Concentration,MIC）によつての、インビトロ
の抗細菌活性を示す。

用いた標準はトリメトプリム（TMP,trimethoprim）であ
る。

用いた媒体は、ウエストコテスト感受性テストアガール
（Westcotest Sensitivity Test Agar）プラス７％溶血
ウマ血液である。

実施例26: ウシにおけるS.dublin感染に対するインビボ活性 ３頭の子牛をSalmonella dublinに感染させ、感染の
２、３及び４日目に、30、15または7.5mg/kgの３′−ア
ジド−３′−デオキシチミジンの（ジメチルホルムアミ
ドと水の混液中の）溶液を皮下注射した。子牛はすべて
処理に対して応答を示し、低投与水準の２頭は６、７日
目に弱いぶり返しを示したが、すべて完全に回復した。
処理後の肛門綿球からは薬剤耐性的なS.dublinは回収さ
れなかつた。

実施例27:毒性検定 ３′−アジド−３′−デオキシチミジンをマウス及びラ
ツトに投与した。両動物種におけるLD₅₀値はいずれも75
0mg/kg以上であつた。

実施例28: ３′−アジド−３′−デオキシチミジンの抗ネコ白血病
活性 （ｉ） インビトロの活性 易感染性のネコ胎仔の肺線維芽細胞（FLF−３）を多穴
スライド上のダルベツコ修飾イーグルエツセンシアル培
地（Dulbecco−modified Eagle′s essential medium D
ME）にシードして（10⁵細胞/ml、0.05ml/穴）、一夜37
℃に保温した。次に、32個の各穴を１時間、ネコ白血病
ウイルス（FeLV）の40−60のフオーカス形成ユニツト
〔Focus−forming units（ffu）〕に感染させた後、培
地を４穴当たりの３′−アジド−３′−デオキシチミジ
ンの濃度を変えた新鮮なDMEととりかえた。濃度は０、
0.1、1.0、10、50、100、200及び300μＭであつた。37
℃に３日間保温の後、間接的螢光抗原テスト法によつて
培養基のFeLV産生状況を検定した。50μＭ以上の濃度に
ついてはFeLVは完全に欠如していて、これらの濃度水準
では完璧な効力があることが実証された。３′−アジド
−３′−デオキシチミジンの10μＭの濃度では90％の抑
制、１μＭの濃度でも50−75％の抑制がみられたが、0.
1μＭの濃度ではその活性は全く認められなかつた。

（ii） インビボの活性 本来健全であつた５匹のネコを少くとも６月間持続して
FeLVに感染させた後、３′−アジド−３′−デオキシチ
ミジンで静脈注射処理した。毎日、２匹（ａ）には15mg
/kg、３匹（ｂ）には30mg/kg、別の２匹（ｃ）には45mg
/kgを投与した。投与はすべて毎日３回に均等に分けて
行つた。（ａ）のネコでは、１匹のみが投与に対する応
答をみせ、FeLV⁺の白血球（wbc′ｓ）の10％減少を示し
た。（ｂ）のネコは６週間後に、すべて応答をみせ、Fe
LV⁺のwbc′ｓの減少率は10％と90％で、３匹目における
FeLV⁺のwbc′ｓの減少率は５％であつたが、遊離のFeLV
の血漿濃度は1/100に低下していた。（ｃ）のネコで
は、１匹は応答を示さず、他の１匹は、FeLV⁺のwbc′ｓ
の10％の減少とリンパ腺症の顕著な軽減（2cmから0.5cm
へ）をみせた。測定はすべて、特記しない限りは、処理
開始３週間後に行つた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ８５２３８８１ (32)優先日 1985年９月27日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (72)発明者 サンドラ ヌシノフ レールマン アメリカ合衆国ノースカロライナ州ダーハ ム，オールドシユガー ロード 2720 (72)発明者 マーサ ヘイダー セント クレアー アメリカ合衆国ノースカロライナ州ダーハ ム，セブンオークス ロード 312 (72)発明者 フイリツプ アレン フアーマン アメリカ合衆国ノースカロライナ州ダーハ ム，ブルーストン ロード 901 (72)発明者 ロウリー ミラー ビーチヤム アメリカ合衆国ノースカロライナ州ダーハ ム，ウイリアムズバーグ ウエイ 5727 (72)発明者 ハリー シドニイ ラブランク アメリカ合衆国ノースカロライナ州ラレ イ，ルート14 ボツクス 206 (72)発明者 ジヨージ アンドリユー フリーマン アメリカ合衆国ノースカロライナ州キヤリ イ，カーウツド レーン 107

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】有効成分として式（II） の化合物、またはその医薬として許容される誘導体を含
   有する、抗ヒトレトロウイルス剤ではない抗ウイルス剤
   または抗細菌剤。
2. 【請求項２】抗非ヒト動物レトロウイルス剤である特許
   請求の範囲第１項記載の抗ウイルス剤。
3. 【請求項３】抗ネコ白血病ウイルス剤または抗ウマ感染
   性貧血ウイルス剤である特許請求の範囲第２項記載の抗
   ウイルス剤。
4. 【請求項４】抗グラム陰性菌剤である特許請求の範囲第
   １項記載の抗細菌剤。
5. 【請求項５】抗ウシ新生仔腸炎剤、抗ブタ離乳後腸炎剤
   または抗ニワトリ大腸菌敗血症剤である特許請求の範囲
   第４項記載の抗細菌剤。
6. 【請求項６】有効成分が式（II）の化合物の塩、エステ
   ル、または該エステルの塩である特許請求の範囲第１項
   〜第５項のいずれか一つに記載の剤。