KR920018074A

KR920018074A - 사이클릭 항-응집성 펩티드

Info

Publication number: KR920018074A
Application number: KR1019910003540A
Authority: KR
Inventors: 엘-페헤일 앨리 패디아; 마틴 사마넨 제임스
Original assignee: 스튜아트 알.슈터; 스미스클라인 비참 코포레이션
Priority date: 1991-03-05
Filing date: 1991-03-05
Publication date: 1992-10-21

Abstract

내용 없음

Description

사이클릭 항-응집성 펩티드

본 내용은 요부공개 건이므로 전문내용을 수록하지 않았음

Claims

일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 약제학적으로 활성있는 염 ;

(I)

상기식에서, A'는 없거나, Asn, Gln, Ala 또는 Abu이고 ; A는 없거나, Arg, HArg, NArg, (Me₂)Arg, (Et₂)Arg, Abu, Ala, Gly, His, Lys 및 이들의 α-R' 치환된 유도체, Dtc, Tpr 및 Pro 중에서 선택된 D-또는 L-아미노산이며 ; B는 Arg, HArg, NArg, (Me₂)Arg, (Et₂)Arg, Lys 및 이들의 α-R' 치환된 유도체중에서, 선택된 D- 또는 L-아미노산이고 ; Q는 없거나,Tyr,(ALK) Tyr, Phe, (4'W)Phe, HPhe, Phg, Pro, Typ, His, Ser, (Alk)Ser, Thr, (Alk)Thr, (Alk)Cys, (Alk)Pen, Ala, Val, Nva, Met, Leu, Ile, Nal, Nal 및 이들의 α-R' 치환된 유도체 중에서 선택된 D- 또는 L-아미노산이며 ; M은 없거나, Gly, 또는 D 또는 L Glu, Phe, Pro, Lys, Ser 또는 n이 1일 경우, B-Gly-Glu-Q이고 ; W는 할로겐 또는 Alk이며 ; R'는 Alk 또는 PhCH₂이고 ; Z₁은

Z₂는

여기에서, Z₁및 Z₂는 L¹과 L²사이의 공유결합에 의해 결합되거나, Z₁및 Z₂는 함께 아미노말단 잔기 및 카복시 말단잔기 사이의 공유결합이며 ; L₁및 L₂는 -S- 또는 -(CH₂)p-이고 ; X는 R₄R₅N 또는 수소이며 ; Y는 수소, CONR₁R₂또는 CO₂R₂이고 ; R₁및 R₂는 수소, Alk 또는 (CH₂)pAr이며 ; R₃및 R₃'는 수소, Alk (CH₂)pAr(CH₂)₄- 또는 (CH₂)₅-이고 ; R₄는 수소 또는 Alk이면 ; R₅는 R₁₁, R₁₁CO, R₁₁OCO, R₁₁OCH(R₁₁')CO, R₁₁NHCH(R₁₁')CO, R₁₁SCH(R₁₁')CO, R₁₁SO₂또는 R₁₁SO₂이고 ; R₆는 Alk, OAlk, 할로겐 또는 X이며 ; R₇은 수소, Alk, OAlK, 할로겐 또는 Y이고 ; R₈및 R₈'는 수소, Alk (CH₂)pPh 또는 (CH₂)pNph이거나, 함께는 -(CH₂)₄- 또는 -(CH₂)₅이며, R₉은 수소, Alk 또는 Y이고 ; R₁₀은 수소 또는 Alk이며 ; R₁₁및 R₁₁'은 수소, C_1-5알킬, C_3-7사이클로알킬, Ar, Ar-C_1-5알킬, Ar-C_3-7사이클로알킬이고 ; Ar은 페닐 또는 하나 또는 2개의 C_1-5알킬, 트리플루오로메틸, 하이드록시, C_1-5알콕시 또는 할로겐 그룹에 의해 치환된 페닐이며 ; n은 1 또는 2이고 ; p는 0,1,2 또는 3이며 ; 단, n이 1이고, Z₁이 X-Cys, X-Pen 또는 X-APmp일 때, Z₂는 Cys-Y Pen-Y또는 APmp-Y이어서는 안된다.
제1항에 있어서, L¹및 L²가 각각 황인 화합물.
제2항에 있어서, Z₁이인 화합물.
제2항에 있어서, Z₂가인 화합물.
제1항에 있어서, Z₁및 Z₂가 공유결합인 화합물.
제1항 내지 제5항중 어느 한 항에 있어서, B가 Arg, HArg 또는 Arg 또는 HArg의 α-R' 치환된 유도체인 화합물.
제1항 내지 제6항중 어느 한 항에 있어서, A' 및 A가 없는 화합물.
제4항에 있어서, B가 MeArg인 화합물.
제1항에 있어서, 사이클로(S,S)-Mba-Arg-Gly-Asp-Cys-NH₂; N^α-Ac-사이클로(S,S)-Cys-Arg-Gly-Asp-Man ; 사이클로(S,S)-Mba-MeArg-Gly-Asp-Man ; 사이클로(S,S)-Mba-MeArg-Gly-Asp-Pcs-NH₂; 사이클로(S,S)-Mba-Sar-Arg-Gly-Asp-Man ; 사이클로(S,S)-Mba-Sar-MeArg-Gly-Asp-Man ; 사이클로(S,S)-Mba-Arg-Gly-Asp-Man ; 사이클로(S,S)-Mba-D-MeArg-Gly-Asp-Man ; 사이클로(S,S)-Mba-MeArg-Gly-Asp-N-Me-Man ; N^α-Ac-사이클로(S,S)-Cys-MeArg-Gly-Asp-(2R,3S)Pcs-NH₂; N^α-Ac-사이클로(S,S)-Cys-MeArg-Gly-Asp-(2R,3S)Pcs-NH₂; N^α-Ac-사이클로(S,S)-Cys-Arg-Gly-Asp-Ser-Arg-Gly-Asp-Ser-Cys--NH₂; N^α-Ac-사이클로(S,S)-Cys-Arg-Gly-Asp-Ser-Arg-Gly-Asp-Ser-Cys-NH₂;

N^α-Ac-사이클로(S,S)-Cys-MeArg-Gly-Asp-Ser-Arg-GIy-Asp-Ser-Cys-NH₂;N^α-Ac-사이클로(S,S)-Cys-Arg-Gly-Asp-Ser-Lys-GIy-GIu-Ser-Cys-NH₂;

사이클로-(1_α, 6_γ)-Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Glu-NH₂;사이클로-(1_α, 6_γ)Gly-MeArg-Gly-Asp-Ser-Glu-NH₂; 사이클로(1,8)-Arg-Gly-Asp-Phe-Arg-Gly-Asp-Phe ; 또는 사이클로-(1,8)-MeArg-Gly-Asp-Phe-Arg-Gly-Asp-Phe ; 인 화합물.
제1항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약제학적 조성물.
제9항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약제학적 조성물.
약제에 사용하기 위한 제1항 내지 제9항중 어느 한 항에 따른 화합물.
급성 심근경색증의 치료용 약제를 제조하는 데 있어서 제1항에 내지 제9항중 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
발작 또는 일시적 허혈성 발작의 치료용 약제를 제조하는 데 있어서 제1항 내지 제9항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
불안정한 앙기나 치료용 약제를 제조하는데 있어서, 제1항 내지 제9항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
포유동물에서 혈전붕괴를 촉진시키고 동맥 또는 정맥의 재폐색을 억제하는 약제를 제조하는 데 있어서, 제1항 내지 제9항중 어느 한 항에 따르는 화합물 및 섬유소 용해제의 용도.
다음 일반식(Ⅱ)의 화합물 :

상기식에서 A'는 없거나, Asn, Gln, Ala 또는 Abu이고 ; A는 없거나, Arg, HArg, (Me₂)Arg, (Et₂)Arg, Abu, Ala, Gly, His, Lys 및 이의 α-R' 치환된 유도체, Dtc, Tpr 및 Pro중에서 선택된 D- 또는 L-아미노산이며 ; B는 Arg, HArg, NArg, (Me₂)Arg, (Et₂)Arg, Lys 및 이의 α-R' 유도체 중에서 선택된 D-또는 L-아미노산이며 ; Q는 없거나, Tyr, (Alk)Tyr, Phe, (4'W)Phe, HPhe, Phg, Pro, Trp, His, Ser, (Alk)Ser, Thr, (Alk)Thr, (AlK)Cys, (Alk)Pen, Ala, Val, Nva, Leu, Ile, Nle 및 Nal, 및 이의 α-R' 치환된 유도체중에서 선택된 D- 또는 L-아미노산이며 ; M은 없거나, Gly 또는 D 또는 L Glu, Phe, Pro, Lys, Ser 또는 n이 1일 경우, B-Gly-Glu-Q이고 ; W는 할로겐 또는 Alk이며 ; R' Alk 또는 PhCH₂이고 ; Z₁은

Z₂는

여기에서, Z₁및 Z₂는 L¹과 L²사이의 공유결합에 의해 결합되며 ; L¹및 L²는 -S-이고 ; T는 수소 또는 치환가능한 그룹이며 ; X는 R₄R₅N 또는 수소이고 ; Y는 수소, CONR₁R₂또는 CO₂R₂이며 ; R₁및 R₂는 수소, Alk 또는 (CH₂)pAr이고 ; R₃및 R₃'는 수소, Alk, 또는 (CH₂)pAr이거나, 함께는 --(CH₂)₄- 또는 -(CH₂)₅-이며 ; R₄는 수소 또는 Alk이고 ; R₅는 R₁₁, R₁₁CO, R₁₁OCO, R₁₁OCH(R'₁₁)CO, R₁₁NHCH(R'₁₁)CO, R₁₁SCH(R'₁₁)CO, R₁₁SO₂또는 R₁₁SO이며 ; R₆는 Alk, OAlk, 할로겐 또는 X이고 ; R₇은 수소, AlK, OAlk, 할로겐 또는 Y이며 ; R₈및 R₈'은 수소, Alk, (CH₂)pPh, 또는 (CH₂)pNph이거나, 함께는 -(CH₂)4-또는 -(CH₂)₅-이고, ; R₉는 수소, Alk 또는 Y이며 ; R₁₀은 수소 또는 Alk이고 ; R₁₁및 R₁₁'은 수소, C_1-5알킬, C_3-7사이클로알킬, Ar, Ar-C_1-5알킬, Ar-C_3-7사이클로알킬이며 ; Ar은 페닐 또는 하나 또는 2개의 C_1-5알킬, 트리플루오로메틸, 하이드록시, C_1-5알콕시 또는 할로겐 그룹에 의해 치환된 페닐이고 ; n은 1 또는 2이며 ; p는 0,1,2 또는 3이고 ; 단, n이 1이고, Z₁이 X-Cys, X-Pen, 또는 X-APmp일 때, Z₂는 Cys-Y, Pen-Y 또는 APmp-Y이어서는 안된다.
a) 일반식(Ⅱ)의 화합물을 산화적 폐환반응시키거나, b) T¹및 T²중 하나가 치환가능한 그룹이고 다른 하나가 수소인 일반식(Ⅱ)의 화합물을 염기로 처리하여 친핵적 폐환반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅲ)의 화합물을 제조하는 방법.

상기식에서, A', A, B, Q, M, Z₁, Z₂및 n은 제1항에서 정의한 바와 같고, L¹및 L²는 각각 S이며, 단 일반식(Ⅱ)의 화합물에 있어서, Z₁및 Z₂는 제1항에서 정의한 바와 같이 L₁과 L₂사이의 공유결합에 의해 결합된다.
Ⅰ) 임의로 보호된 반응성 그룹을 함유하는 일반식 H-〔Z₂-Z₁-A'-A-(B-Gly-Asp-Q)n-M〕-OH [여기에서, L¹및 L²는 (CH₂)p이다] 또는 H-〔A'-A-(B-Gly-Asp-Q)n-M〕-OH(여기에서, Z₁및 Z₂는 함께 공유결합이다)의 화합물을 커플링제에 의해 폐환시키고, ⅱ) 보호그룹을 제거시킴을 특징으로 하여 일반식 (Ⅴ)의 화합물을 제조하는 방법.

(ⅴ)

상기식에서, A', A, B, Q, M 및 n은 제1항에서 정의한 바와 같고, Z₁및 Z₂는 제1항에서 정의한 바와 같이 L¹과 L²사이의 공유결합에 의하여 결합하거나, 함께는 아미노말단잔기와 카복시 말단잔기 사이의 공유결합이며, L¹및 L²는 각각 (CH₂)p이고, H- 및 -OH는 사이클릭 펩티드에 있어서 어느 2개의 인접잔기의 아미노 및 카복실잔기를 나타낸다.

※참고사항 : 최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.