KR890002233A

KR890002233A - 혈관이완, 나트륨이뇨 및 이뇨효과가 있는 펩타이드

Info

Publication number: KR890002233A
Application number: KR1019870006830A
Authority: KR
Inventors: 브라이풀 게르하르트; 크놀레 요헨; 쾨니히 볼프강; 쇨켄스 베른바르트
Original assignee: 하인리히 베커, 베른하르트 벡크; 훽스트 아크티엔게젤샤프트
Priority date: 1987-07-01
Filing date: 1987-07-01
Publication date: 1989-04-10

Abstract

내용 없음

Description

혈관이완, 나트륨이뇨 및 이뇨효과가 있는 펩타이드

본 내용은 요부공개 건이므로 전문내용을 수록하지 않았음

Claims

천연 AVF의 서열에 사응하는 일반식(Ⅲ)의 펩타이드 및 이의 염을 제외한, 일반식(Ⅰ)의 펩타이드 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.

상기식에서, X는 (C₁-C₁₂)알칸카보닐 또는 (C₃-C₈) 사이클로알칸카보닐(이들 각각은 γ-위치에서 임의로 측쇄화되고 W-위치에서 아미노 또는 구아디니노에 의해 임의로 일치환된다)이거나, 각각 L-또는 D-배위의 Ser, Thr, Ser(Y), Thr(Y), Q 또는 Leu이거나, Ser-Ser, Thr-Thr, Ser-Thr, Q-Ser, Q-Thr, Thr-Q, Ser-Q, Ser(Y)-Ser 또는 Ser-Ser(Y) [여기서, 각각의 아미산은 이의 L-또는 D-베위로 존재할 수 있고, 아미노산 또는 디펩타이드 잔기의 N-말단 아미노 그룹은 유리된 상태이거나, (C₁-C₅)-알콕시카보닐, (C₆-C₁₂)알릴옥시카보닐, (C₇-C|₁₃)-아르알킬옥시카보닐, (C₁-C₆)-알카노일, (C₇-C₁₃)-아로일, 아르기닐, 리실, ε-아미노카프로일, 아르기닐-아르기닐, 아르기닐-리실, 리실-아르기닐 또는 리실-리실에 의해 아실화 된다]이고, A는 Phe, Trp 또는 L-2-티에닐알라닌 잔기이며; B는 Arg, Lys, Orn 또는 L-호모아르기닌 잔기이고; C는 Ile, Met, Phe, Trp, leu, Ser, Thr, Val, His, PrO, Asn, Ser(Bu^±) 또는 L-2-티에닐알라닌 잔기이며; D는 Asp, Glu, Glu, Asn, Phe, Leu, Ile, Trp, PrO, Tyr, Ala, Asp(OBU^±), Asp(OBZl), Glu(OBU^±), Glu(OBZl), 2-티에닐알라닌 잔기, Aad, Tyr(Bu^±) 또는 Tyr(Me) [여기서, 각각의 아미노산들은 이들의 L- 또는 D-배위로 존재할 수 있다]이고; E는 Gln, Thr 또는 pro이며; F는 각각 L- 또는 D- 배위의 Ser, Thr, Pro, Ala, Ser(Bu^±) 또는 Thr(Bu_±)이고, G는 Gly, Ala 또는 D-Ala 이며; Q는 일반식(Ⅳ)의 라디칼이며;

[상기식에서, R1 및 R2는 이러한 라디칼은 함유하는 원자와 함께 3 내지 15개의 탄소원자를 갖는 헤테로사이클릭모노-, 비- 또는 트리-사이클릭 환시스템을 형성한다] Y는 3급-부틸, 또는 임의로 부분적으로 또는 완전히 보호된 글리코실 라디칼이며; Z는 일반식(Ⅱ)의 잔기이고;

[상기식에서, H는 각각 L-또는 D-형의 Asn, Ser, Q 또는 Thr이고; I는 각각 L- 또는 D-형의 Ser, Thr, Ala, Ser(Bu^±), Thr(Bu^±) 또는 Pro이며; J는 Phe, Trp, D-Phe, D-Trp 또는 2-티에틸알라닌 잔기이고; K는 Arg, Lys, Orn 또는 하나의 결합이며; L는 Tyr, Tyr(Bu^±) 또는 하나의 결합이고; M는 Arg-OH, Arg-NH₂, OH, OR [여기서, R은 비측쇄형 (C₁-C₆)-알킬이다], NH₂, NHR′ [여기서, R′는 -[CH|₂]_n-NH₂또는 -[CH₂]_n-NH-C(NH)NH₂(여기서, n은 3 내지 8의 정수이다)이다], Gly-Lys, Arg-OH, Gly-Lys-Arg-NH₂또는 L-아르기닌올이다]

X-Cys-Phe-Gly-Gly-Arg-C-Asp-Arg-Ile-Gly-Ala-Gln-Ser-Gly-Leu-Gly-Cys-Z

(Ⅲ)

상기식에서, X는 Ser, Ser-Ser, Arg-Ser-Ser 또는 Arg-Arg-Ser-Ser이고, C는 Ile 또는 Met이며, Z는 Asn-Ser-Phe-K-L-M [여기서, K는 Arg 또는 하나의 결합이고, L는 Try 또는 하나의 결합이며, M는 OH 또는 NH₂이다]이다.
제1항에 있어서, Q가 Pro인 일반식(Ⅰ)의 펩타이드 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, Y가 3급-부틸인 일반식(Ⅰ)의 펩타이드 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
제1항 내지 제3항중 어느 한 항에 있어서, X는 (C₁-C₁₂)-알칸카보닐 또는 (C₃-C₈)-사이클로알칸카보닐 (이들 각각은 γ-위치에서 임의로 측쇄화되고 W-위치에서 아미노 또는 구아니디노에 의해 임의로 일치환된다)이거나, 각각 L-또는 D-배위의 Ser, Thr, Pro 또는 Leu이거나, Ser-Ser, Thr-Thr Ser-Thr, Pro-Ser, Pro-Thr, Thr-Pro 또는 Ser-Pro [여기서, 각각의 아미노산은 이의 L-또는 D-배위로 존재할 수 있고, 아미노산은 또는 디펩타이드 잔기의 N-말단 아미노 그룹은 유리된 상태이거나, (C₁-C₅)-알콕시카보닐, (C₆-C₁₂)-아릴옥시카보닐, (C₆-C|₁₃)-아르알킬옥시카보닐, (C₁-C₆)알카노일, (C₇-C₁₃)아로일, 아르기날, 리실, 또는 아르기닐-아르기닐에 의해 아실화된다]이고; A는 Phe 또는 L-2-티에닐알라닌 잔기이며; B는 Arg 또는 Lys이고; C는 Ile, Phe, Leu, Val 또는 L-2-티에닐알라닌 잔기이며; D는 Asp, Glu, Glu, Asn, Leu, Ile, Trp, Asp(OBU^±), Glu(OBU^±), Glu(OBZl) 또는 2-티에닐알라닌 잔기 [여기서, 각각의 아미노산들은 이의 L-또는 D-배위로 존재할 수 있다]이고; E는 Gln, Thr 또는 Pro이며; F는 각각 L-또는 D-배위의 Ser, Thr 또는 Ala이고; G는 Gly, Ala 또는 D-Ala 이며; Z는 일반식(Ⅱ)의 잔기 [일반식(Ⅱ)에서, H는 각각 L-또는 D-형의 Asn, Ser, Pro 또는 Thr이고; Ⅰ는 각각 L-또는 D-형의 Ser, Thr, Ala 또는 Ser(Bu^±)이며; J는 Phe 또는 L-2-티에닐알라닌 잔기이고; K는 Arg, Lys, Orn 또는 하나의 결합이며; L는 Tyr 도는 하나의 결합이고; M는 Arg-OH, Arg-NH₂, OH, OR[여기서 R은 비측쇄형 (C₁-C₆)-알킬이다], NH₂, NHR′[여기서 R′는 -[CH₂]|_n-NH₂또는 -[CH₂]_n-NH-C(NH)NH₂(여기서 n은 3 내지 8의 정수이다], Gly -Lys-Arg-OH 또는 Gly-Lys-Arg-NH₂이다]인 일반식(Ⅰ)의 펩타이드 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
제1항 내지 제4항중 어느 한 항에 있어서, X는 Ser 도는 Ser-Ser [여기서, 각각의 Ser은 L- 또는 D-배위로 존재할 수 있고, 아미노산 또는 티펩타이드 잔기의 N-말단 아미노 그룹은 유리된 상태이거나 아르기닐-아르기닐 또는 ε-아미노카프로일에 의해 아실화된다]이고; A는 Phe이며, B는 Arg 또는 Lys이고; C는 Ile, Leu, Aal 또는 L-2-티에닐알라닌 잔기이며; D는 Asp, Gln, Leu, Ile, Asp(OBu^±), Glu(OBu^±), Tyr(Bu^±) 또는 Tyr(Me)이고; E는 Gln, Thr 또는 pro이며; F는 각각 L-또는 D-배위의 Ser 또는 Ala이고; G는 Gly, Ala 또는 D-Ala이며; Z는 일반식(Ⅱ)의 잔기 [일반식(Ⅱ)에서, H는 각각 L- 또는 D-형의 Asn, Pro 또는 Thr이고; I는 각각 L-또는 D-형의 Ser, Thr 또는 Ala이며; J는 Phe또는 2-티에닐알라닌 잔기이고; K는 Arg, Lys또는 하나의 결합이며; L는 Thr, Try(Bu^±) 또는 하나의 결합이며; M는 OH, NH₂, NHR′ [여기서 R′는 -[CH₂]₂-NH₂또는 [CH₂]_n-NH-C(NH)NH|₂(여기서, n은 3 내지 8의 정수이다)이다], Gly-Lys-Arg-OH 또는 Gly-Lys-Arg-NH₂이다]인 일반식(Ⅰ)의 팹타이드 및 생리학적으로 허용된느 이의 염.
a) 유치 C-말단 카복실그룹이 있는 단편, 또는 활성화된 이의 유도체와 유리 N-말단 아미노그룹이 있는 적합한 단편을 반응시키거나, b) 단계적으로 펩타이드를 합성하고, 경우에 따라, a) 또는 (b)에 따라 수득된 화합물에서 다른 그룹을 보호하기 위해 일시적으로 도입한 하나 이상의 보호 그룹을 제거하고, 두 Cys잔기 사이에 디설파이드 가교를 형성하거나, 또한 후자의 두 단계를 반대 순서로 수행할 수 있고, 경우에 따라, 수득된 일반식(Ⅰ)의 화합물을 생리학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시킴을 특징으로 하여, 제1항 내지 제5항중 어느 한항에 따른 일반식(Ⅰ)의 펩타이드를 제조하는 방법.
제6항에 있어서, 단편이 합성과정 도중에 고체에 공유결합되는 방법.
제1항 내지 제5항중 어느 한항의 화합물의 약제로서의 용도.
제1항 내지 제5항중 어느 한항의 화합물의 이뇨제로서의 용도.
제1항 내지 제5항중 어느 한항의 화합물의 혈관이완제로서의 용도.
제1항 내지 제5항중 어느 한항에 따른 화합물 또는 X,C,Z,K,L 및 M가 제1항에서 정의한 바와 같은 일반식(Ⅲ)의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염의 면역조절제로서의 용도.
제1항 내지 제5항중 어느 한항에 따른 화합물을 함유하는 약제학적 제형.
제1항 내지 제5항중 어느 한항에 따른 화합물의 녹내장 치료용 및/또는 안내 압력 저하용 약제로서의 용도.

※ 참고사항 : 최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.