KR920003837B1 - 아다만탄아민 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
아다만탄아민 유도체의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 아다만탄아민 유도체 및 이들의 제조방법과 이 유도체가 존재하는 의약에 관한 것이다.
약물학적 활성을 갖는 가교탄화수소 화합물(D.L. SWALLOW, Progr. Med. Chem(1971) 119)중에서 아다만탄아민이 인플루엔자 바이러스에 대한 예방 및 치료작용 때문에 특히 많이 연구되어 왔다(미국특허 제 3 152 180호).
파킨슨병을 치료할때 중추신경계에 대한 효과가 R.S.SWAB, A.C. ENGLAND, D.C.POSKANZER 및 R.R.YONG (J.Am.Ned. Assoc. 208(1969) 1168)에 의해 입증되었다.
최근에는 L-알라닐-D-이소글루타미닐 아다만틸아미드의 면역자극활성이 유럽특허출원 제 98, 520 호에 청구되었다.
아다만탄아민을 예방 및 치료용으로 사용하는 것이 오랫동안 알려져 왔으나 이 화합물의 활성지속시간과 불면증, 사지의 부종 및 신경정신, 순환 또는 영양장해와 같은 부작용으로 인하여 불행하게도 심한 인플루엔자 바이러스에 걸려있는 환자에 대하여 사용을 제한하고 있다.
그러므로 본 발명의 목적은 부작용이 거의없는 동시에 아다만탄아민의 면역자극활성의 지속시간이 증가한 새로운 아다만탄아민 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명은 다음 일반식(I)의 아다만탄아민 유도체에 관한 것이다.
Figure kpo00001
여기서 R은 수소를 나타내거나 알콕시, 티오알킬 또는 니트릴그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은 탄소원자가 1-7개인 직쇄 또는 분지쇄 알킬라디칼을 나타내거나 또는 다음식(II)의 아실라디칼을 나타낸다.
Figure kpo00002
이때 R1은 탄소원자가 1-7개인 직쇄 또는 분지쇄 알킬라디칼, 하나 또는 그 이상의 메틸렌기에 의해 카르보닐라디칼에 결합할 수 있는 탄소원자가 5-7개인 사이클로 알킬라디칼, 할로겐원자, 니트로그룹 또는 C1-C3알킬 또는 알콕시기와 같은 치환체에 의하여 선택적으로 치환된 방향핵, 또는 할로겐원자, 니트로기 또는 C1-C3알킬 또는 알콕시기와 같은 치환체에 의하여 선택적으로 치환된 벤질라디칼을 나타낸다.
또한 본 발명은 일반식(I) 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
이 제조방법은 불활성용매에서 N, N'-디사이클로헥실카르보디이미드 또는 N-에틸-N'-(디메틸아미노프로필) 카르보디이미드와 같은 커플링제의 존재하에 N-치환된 (L)-피로글루탐산을 아다만탄아민과 반응시키는 것이다.
또한 N-치환된 (L)-피로글루탐산의 반응성유도체를 사용할 수도 있다.
사용하게될 반응성 유도체중에서 산활로겐화물, 파라니토로페닐 및 펜타클로로페닐에스테르와 클로로포름산에스테르, 더 상세히 말해서 에틸클로로포르메이트 또는 염화피발오일과 같은 산염화물을 이용한 공지의 방법으로 제조한 혼합무수물을 선택할 수 있다.
사용될 용매로는 할로게노알칸, 에테르, 삼급아민 및 아미드 그 자체나 이들의 혼합물, 더 상세히 말하면 피리딘, 데트라히드로푸란, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 염화메틸렌 및 클로로포름이 있다.
반응성 유도체가 산할로겐화물, 산수용기, 더 정확히 말해서 피리딘 또는 트리에틸아민인 경우가 편리하게 이용될 것이다.
만약 R이 수소를 나타낸다면 H.Gibian과 D.Klieger(Ann. 640, (1961) 145-56)에 의해 기술된 방법에따라 (L)-피로글루탐산의 N-치환은 N-치환된 (L)-글루탐산, N-치환된 (L)-글루타민 무수물과 N-치환된 (L)-피로글루탐산의 디사이클로헥실아민 염을 거쳐 (L)-글루탐산으로 출발하는 것이 효과적이다.
일반식(I)
Figure kpo00003
의 생성물을 얻은 후에 N-보호그룹은 일반적으로 필요하면 팔라듐/목탄의 존재하에 수성-알코올 용매에서 가수소분해에 의해 제거되어 R이 H인 식 (I)의 화합물을 생성한다.
만약 R이 알킬라디칼 또는 아실라디칼
Figure kpo00004
(R1은 상술한 바와같다)를 나타낸다면 (L)-피로글루탐산의 N-치환은 팔라듐/목탄에 의한 촉매수소화에 이어 벤질(L)-피로글루타메이트의 나트륨염의 알킬화 또는 아실화에 의해 이루어진다.
이 나트륨염은 일반적으로 벤젠, 테트라히드로푸란 또는 N, N-티메틸포름아미드와 같은 불활성용매에서 수소화나트륨 또는 메틸레이트를 통하여 본래의 장소에서 제조된다.
벤질에스테르의 가수소분해는 수성 -알코올용매에서, 특히 에탄올에서 실시하는 것이 바람직하다.
다음의 실시예들은 일반식(I)의 화합물 및 이 화합물들이 제조방법을 자세히 설명한 것이나 본 발명이 여기에 국한되는 것은 아니다.
얻어진 모든 생성물들을 박층 크로마토그래피 (TLC)로 분석했으며 단일점만을 나타낸다.
박층 크로마토그래피는 F254 실리카겔 플레이트에서 실시했고 일반식(I)의 생성물인 경우에 다음의 시스템에서 전개했으며 (A : 톨루엔 10 ; 포름산 1 ; 에틸포르메이트 10, B : CHCl395 ; 아세톤 5)자외선영역 254nm에서 나타났다.
모든 생성물에 대하여 실시한 퍼센트 분석결과는 이론식과 일치한다.
또한 얻어진 모든 생성물은 아주 두드러진 항바이러스성 활성뿐만 아니라 저콜레스테린혈증, 저베타지질단백혈증 및 항경련성질을 나타낸다.
[제조실시예]
[실시예 1]
N-아다만탄-1-일- (L)-피로글루타미드 (일반식(I) ; R=H)
1) N-보호 피로글루탐산 염화물을 거침.
a) N- 벤질옥시카르보닐- (L)-글루타민산
(L)-글루탐산 400g(2.72몰)을 2N 수산화나트륨용액 2.66ℓ에 용해하여 이 용액을 5℃로 냉각하여 벤질클로로포르메이트 약 400ml(3.6몰)을 천천히 붓고 동시에 묽은 수산화나트륨용액(1-2N)을 첨가하여 pH를 약 9.0으로 유지한다.
혼합물을 몇시간 동안 교반시키고 한번에 에테르 200ml로 두번 세척하여 약 pH 1로 산성화한다.
에틸아세테이트로 추출한 뒤 염화나트륨의 포화수용액으로 수차례 세척하고 증발건조시키면 헥산에서부터 결정화된 두꺼운 기름을 얻는다.
무게 : 500g, 수율 : 65%, 녹는점 : 116-117℃, H+역가 : 99%,
Figure kpo00005
: -10.4°(1%, 아세톤)
b) N-벤질옥시카르보닐-(L)-글루타민무수물 N-N-(Cbo)-글루탐산 500g(l.78몰)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(THF) 3.5ℓ에 용해하고 여기에 THF 1.75ℓ에 용해한 디사이클로헥실카르보디이미드 361g을 교반시키면서 첨가한다.
디사이클로헥실우레아는 급속히 침전하며 혼합물을 밤새 교반시키고 나서 우레아를 여과제거한다.
여액을 증발건조하고 두꺼운 기름층의 잔류물은 이 무게의 6-8배에 해당하는 에테르와 클로로포름(90 : 10) 혼합물에 넣는다.
냉장고에서 며칠 둔 후에 생성된 결정을 여과제거한다.
건조한 무게≥400g, 수율 : 85-90%, 녹는점 : 90-91℃,
Figure kpo00006
: -41.5°(2%, 초산)
c) N-벤질옥시카르보닐-(L)-피로글루탐산의 디사이클로헥실아민 염
N-벤질옥시카르보닐-(L)-글루타민무수물 400g(1.52몰)을 보통온도에서 THF 1.5ℓ와 에테르 4ℓ에 현탁시키고 여기에 에테르 500ml에 용해한 디사이클로헥실아민 300ml(1.52몰)의 용액을 아주 천천히 첨가한다.
용액을 첨가함에 따라 디사이클로헥실아민(DCHA)염은 침전한다.
밤새 교반시킨 후 여과하여 건조시킨다.
녹는점이 206-208℃인 백색생성물의 수율은 정량이다.
조생성물 735g을 에탄올 7-8부피로 부터 재결정화 한다.
d) N-벤질옥시카르보닐-(N)-피로글루탐산 염화물.
먼저 얻은 N-벤질옥시카르보닐-(L)-피로글루탐산의 디사이를로헥실아민염 50g (0.113몰)을 톨루엔 1ℓ와 풀모양으로 혼합하고 여기에 염화티오닐 110ml를 적가하면 온도가 2시간동안 60℃로 올라간다.
혼합물을 냉각여과하고 여액을 증발시켜 잔사를 벤젠으로 여러번 흡수시킨다.
마지막으로 산염화물을 실제 정량수율로 석유에테르로부터 결정화한다.
녹는점 : 65-70℃ (문헌 : 71-72℃)
e) N1-벤질옥시카르보닐-N-(아다만탄-1-일)-(L)-피로글루타미드
아다만탄아민 25g(0.165몰)과 트리에틸아민 17ml를 보통온도에서 클로로포름 450ml에 용해하고 여기에 먼저 제조된 N-(Cbo)-피로글루탐산 염화물 45g(0.16몰)을 클로로포름 450ml에 용해한 용액을 세시간을 걸쳐 천천히 첨가한다.
반응이 완결된 것을 박층 크로마토그래피로 모니터하고 유기층을 물, 묽은 수산화나트륨용액, 묽은염산 및 다시 물로 세척한다.
건조한 후 클로로포름을 증발제거하고 조생성물을 에탄올 600ml로부터 재결정화하면 녹는점이 186-187℃인 생성물 55%와 녹는점이 182-183℃인 생성물 13%가 얻어진다.
f) N-(아다만탄-1-일)-(L)-피로글루타미드
N1-벤질옥시카르보닐-N-(아다만탄-1-일) -피로글루타미드 35g을 2g의 팔라듐/목탄의 존재하에 실온 및 대기압하에저 에탄올 350ml로 수소화시킨다.
수소화가 종결되었을때 혼합물을 여과하고 여액을 증발시켜 잔류물을 초산에틸/아세톤 혼합물로부터 재결정화하면 녹는점이 194-195℃이고
Figure kpo00007
가 -56℃(C=l, 클로로포름)인 순수한 생성물 78%를 얻으며 다음과 같은 특징을 갖는다.
IR : NH 3310cm-1(VS); CONH 1640cm-1및 1530cm-1(VS)
NMR : 7.6 및 6.1ppm에서 NH(s)(2H) ; 4.2ppm에서 CH-CO(m) (1H) ; 2.4ppm에서
CH2-CH2(피롤리돈)(m)(4H) ; 2.2 및 1.8ppm에서 아다만탄(2m) (15H)
2) (L) -피로글루탐산의 N-치환된 반응성 에스테르를 거침 .
a) 파라니트로페닐 N-(벤질옥시카르보닐)-(N)-피로글루타메이트
N-(벤질옥시카르보닐)-(L)-피로글루탐산 10g(40m mol)을 P-니트로페놀 5.84g(40m mol)을 THF 100ml에 용해한다.
여기에 N,N-디사이클로헥실카르보디이미드 8.65g(42m mol)을 THF 40ml에 용해한 용액을 실온에서 넣고 이 혼합물을 6시간동안 교반, 여과하고 여액을 증발시켜 얻은 잔사에 초산에틸을 넣고 이액을 여과하여 여액을 증발시킨 잔사를 같은 용매로부터 재결정화시키면 녹는점이 141-142℃이고
Figure kpo00008
가 -48.7(C=1, THF)인 순수한 생성물 60%를 얻는다.
b) N1-벤질옥시카르보닐-N-(아다만탄-1-일)-(L)-피로글루타미드
상기 반응성 에스테르 20m mol과 아다만탄아민 21m mol을 N, N-디메틸포름아미드 20ml와 테트라히드로푸란 80ml의 혼합물에 넣어 8시간동안 교반시킨다.
이 혼합물을 여과하여 여액을 증발건조시키고 잔사를 실시예 1의 e)에서 기술한 바와같이 에탄올로부터 재결정화한다.
실시예 1의 f)와 같이 제조하면 수율이 약 60%인 원하는 생성물이 얻어진다.
같은 과정을 되풀이하여 대응하는 펜타클로로페닐에스테르를 얻고 이것은 실시예 2의 b)에 기술된 아미드를 얻기 위하여 사용되고나서 수율이 약 55%인 실시예 1의 f)에 기술된 아미드를 얻기 위하여 사용될 수있다.
3) 보호되지 않은 (L)-피로글루탐산의 혼합무수물(R=H)을 거침
a) 염화피발오일의 사용 : (CH3)3C-COCl
(L)-피로글루탐산 (77m mol) 10g과 트리에틸아민 10.7ml을 무수아세톤 100ml와 흔합하고 여기에 염화피발오일 9.29g(77m mol)을 -5℃에서 천천히 첨가하고 나서 15분후 0℃에서 아다만탄아민 11.65g(77m mol)을 여러번 나누어 첨가한다.
아주 두꺼운 매질이 서서히 유체로 되고 5시간 후 0℃에서 용매를 증발제거하여 잔사에 클로로포름을 넣고 혼합물을 많은 물로 세척한다.
건조 및 증발 후 잔사를 아세톤으로부터 재결정화하면 수율이 30%이고 물리적 분광학적 특성이 실시예 1의 f)에 기재된 것과 같은 생성물이 얻어진다.
[실시예 2]
N1-아세틸-N-(아다만탄-1-일)-(L)-피로글루타미드
1) 벤질 (L)-피고글루타메이트
(L)-피로글루탐산 103.2g(0.8몰)을 톨루엔 2.8ℓ, 벤질알콜 86.6g(0.8몰)과 황산 4.3ml에 넣은 현탁액을 좋은 교반기와 Dean-Stark 어태치먼트가 설치된 4ℓ장치에서 7-8시간 동안 환류시키면서 가열한다.
TLC(A)가 벤질알콜이 사라졌음을 확인하기 위하여 사용되고 혼합물을 냉각하여 물 2×400ml, Na2CO32%용액 2×400ml와 물 2×400ml로 세척한다.
톨루엔층을 황산나트륨에서 건조시키고 진공에서 증발시켜 잔사를 P2O5의 존재하에 진공에서 건조시키면 Rf가 0.5(A)이고 녹는점이 48-49℃인 순수한 생성물 70-75%가 얻어진다.
이 생성물을 증류할 수도 있으며 끊는점은 170-175℃(0.1mmHg)이다.
2) 벤질 N-아세틸-(L)-피로글루타메이트
벤질(L)-피로글루타메이트 61.3g(280m mol)을 벤젠 400ml에 넣은 용액을 NaH 13.4g(280m mol)을 건조한 벤젠 50ml에 넣은 현탁액에 2시간에 걸쳐 첨가한다.
실온에서 한시간동안 교반시킨 후 여기에 염화아세틸 22.7g(290m mol)을 벤진 150ml에 넣은 용액을 넣고나서 혼합물을 5시간동안 55℃에서 가열하고 실온에서 24시간동안 교반시켜 물 2×150ml로 세척하고 건조하며 증발시킨다.
생성물을 감압하에서 증류시키면 끊는점이 156-160℃(0.25mmHg)이고 Rf가 0.63(A)인 순수산 생성물 60%가 얻어진다.
3) N-아세틸-(L)-피로글루탐산
앞에서 얻은 생성물 43.6g(167m mol)을 2g의 5% 팔라듐/목탄의 존재하에 대기압하 에탄올 400ml에서 수소화시킨다.
촉매를 여과 제거한 후 여액을 증발건조시킨 잔사를 벤젠으로 취한 혼합물을 증발건조시켜 잔류물을 진공에서 24시간동안 건조시키면 Rf가 0.33(A)이고 UV 254nm에서 나타나는 순수한 유상생성물과 요오드가 정량수율로 얻어 진다.
이 생성물을 디사이클로헥실아민염으로 바꿀 수 있으며 에탄올/초산에틸 혼합물로부터 재결정화될 수 있고 녹는점은 172-173℃이다.
4) N1-아세틸-N-(아다만탄-1-일)-(L)-피로글루타미드
먼저 얻은 산 15.4g(90m mol)을 순수한 클로로포름 40ml에 넣은 용액을 염화티오닐 120g(l몰)에 넣는다.
혼합물을 50℃에서 2시간동안 교반시키고 나서 증발시켜 잔사를 여러번 클로로포름으로 취한 혼합물을 증발시키고 잔사를 클로로포름 80ml로 취한 혼합물을 아다만탄아민 27.2g(180m mol)을 클로로포름 250ml와 피리딘 7.1g(90m mol)에 넣는 현탁액에 넣는다.
혼합물을 4시간동안 환류시키면서 가열하고 나서 실온에서 15시간동안 교반시키고 나서 약 0℃로 냉각하여 여과하며 여액을 증발건조시킨 잔사에 0.5N 빙염산(200ml)을 넣고 벤젠으로 추출하여 추출물을 0.5N 염산 15Oml, 물 2×150ml, 1% 중탄산나트륨 2×125ml 및 물 3×150ml로 세척한다.
벤젠층을 건조증발 시킨후 잔사를 이소프로필알콜(4부피)로부터 재결정화하면 Rf가 0.38(A)인 순수한 생성물 35%가 얻어진다.
TMS에 대한 CDCl3용액에서 NMR 스펙트럼 : 5.9ppm(s)에서 넣음, 1H, NH : 4.5ppm(m), 1H,
Figure kpo00009
-CONH ; 2.4-2.8ppm(m), 4H,
Figure kpo00010
(피롤리돈) ; 2.5ppm(s), 3H,
Figure kpo00011
; 1.7과 2.lppm(2s), 15H(아다만탄).
[실시예 3]
N1-사이클로펜틴프로피오닐-N-(아다만탄-1-일) - (L)-피로글루타미드
1) 벤질 N1-사이클로펜틸프로피오닐-(L)-피로글루타메이트
실시예 2의 1)에 따라 제조된 벤질(L)-피로글루타메이트 18.6g(85m mol)을 벤젠 150ml에 넣은 용액을 수소화나트륨 4.lg(85m mol)을 건조한 벤젠 15ml에 넣은 현탁액에 한시간에 걸쳐 첨가한다.
보통온도에서 1시간동안 교반시킨 후 염화사이클로펜틸프로피오닐 13.7g(85m mol)을 벤젠 150ml에 넣은 용액을 첨가하고 혼합물을 50℃에서 5시간동안 가열하고 나서 보통온도에서 18시간동안 교반시켜 물 2×100ml로 세척하고 건조 및 증발시킨다.
생성물을 용리제로 플로로포름/아세톤 혼합물을 사용하여 실리카칼럼에서 크로마토그래프로 정제하면 Rf가 0.80(A)이고 TLC에서 단일점을 나타내는 순수한 유상생성물 73%가 얻어진다.
2) N-사이클로펜틸프로피오닐-(L)-피로글루탐산
앞에서 얻은 생성물 21.3g(62m mol)을 1g의 5% 팔라듐/목탄 존재하에 대기압하 에탄올 220ml에서 수소화시킨다.
촉매를 여과제거한 후 여액을 증발건조시킨 잔사를 여러번 벤젠으로 취하여 진공(0.05mmHg)에서 24시간동안 건조시키면 Rf가 0.50(A)이고 녹는점이 135-138℃인 순수한 생성물이 93%수율로 얻어진다.
3) N1-사이클로펜틸프로피오닐-N-(아다만탄-1-일)-(L)-피로글루타미드 앞에서 얻은 산 11.38g(45m mol)을 클로로포름 30ml에 넣은 용액을 염화티오닐 65g(0.55몰)에 넣는다.
혼합물을 50℃에서 2시간동안 교반시키고 나서 증발건조시키며 잔사를 클로로포름으로 여러번 취한 혼합물을 증발시킨 잔사에 클로로포름 50ml로 취한 혼합물을 아다만탄아민 13.6g(90m mol)을 클로로포름 120ml와 피리딘 3.55g(45m mol)에 넣은 현탁액에 첨가한다.
혼합물을 환류시키면서 4시간동안 가열하고 나서 실온에서 15시간동안 교반시키며 약 0℃로 냉각하여 여과하고 여액을 증발시킨 잔사에 0.5N 빙염산 120ml을 넣는다.
벤젠으로 추출하여 추출물을 실시예 2의 4)에 기술된 방법으로 세척하고 건조 및 증발시킨다.
잔사를 이소프로판올(6부피)로부터 재결정화하면 Rf가 0.53(A)이고 녹는점이 169-170℃인 순수한 생성물 40%가 얻어진다.
TMS에 대한 CDCl3용액에서 NMR 스펙트럼 : 6.1ppm(s)에서 넣음, 1H, NH ; 4.5ppm(m)에서 1H,
Figure kpo00012
-CONH ; 2.4-2.8ppm(m), 4H,
Figure kpo00013
피롤리돈 ; 2.2ppm(m), 2H,
Figure kpo00014
; 1.7 및 2.lppm(2s), 15H, 아다만탄 : 1.1-1. 6ppm (m), 11H, 풀지못한 사이클로펜틸시그날.
[실시예4]
N1-디프로필아세틸-N-[아다만탄-1-일]-(L)-피로글루타미드
1) 벤질 N- 디프로필아세틸-(L)-피로글루타메이트
실시예 2의 1)에 따라 제조된 벤질(L)-피로글루타메이트 50.3g(230m mol)을 보통온도에서 클로로포름 200ml와 트리에틸아민 36.3g(359m mol)에 용해한다.
여기에 염화디프로필아세틸 37.4g(230m mol)을 클로로포름 50ml에 넣은 용액을 넣고 혼합물을 환류시키면서 5시간동안 가열한다.
냉각한 후에 혼합물을 물로 세척하고 건조하여 증발시키며 잔사를 헥산으로 취한 생성물을 용리제로 헥산을 이용하여 알루미나칼럼에서 크로마토그래피로 정제하며 Rf가 0.7(A)인 순수한 유상생성물을 얻는다.
2) N- 디프로필아세틸-(L)-피로글루탐산
앞에서 얻은 에스테르 79.4g(230m mol)을 8g의 5% 팔라듐/목탄의 존재하에 대기압하 이소프로필알콜 800ml에서 수소화시킨다.
촉매를 여과제거한 후 여액을 증발건조시킨 잔사를 벤젠으로 여러번 취하여 혼합물을 증발건조 시킨다.
이렇게 하면 Rf가 0.50(A)인 순수한 유상생성물 95%가 얻어진다.
이것은 피페라진염 (1/1)으로 바뀔 수 있고 에틸에테르/아세톤 혼합물로부터 재결정화한다.
녹는점 : 128-130℃,
Figure kpo00015
: -37.2°(C=1, 몰)
3) N1-디프로필아세틸-N-(아다만탄-1-일) -(L)-피로글루타미드
앞에서 얻은 산 11.48g(45m mol)을 클로로포름 30ml에 넣은 용액을 염화티오닐 65g(0.55몰)에 넣는다.
혼합물을 50℃에서 2시간동안 교반시키고 증발건조하여 잔사를 벤젠으로 여러번 취한 혼합물을 증발시킨 잔사를 크로로포름 50ml로 취하여 혼합물을 아다만탄아민 13.6g(90m mol)을 클로로포름 120ml와 피리딘 3.55g(45m mol)에 넣은 현탁액에 넣는다.
혼합물을 환류시키면서 5시간동안 가열하고 나서 실온에서 15시간동안 교반시켜 냉각하고 여과하여 여액을 증발시킨다.
증발잔사를 0.5N 빙염산 120ml에 넣고 벤젠으로 추출하여 추출물을 실시예 2의 4)방법으로 세척하여 증발건조시킨다.
잔사를 이소프로판올로부터 재결정화하면 Rf가 0.55(A)와 0.55(B)이고 녹는점이 155-157℃인 순수한 생성물 45%가 얻어진다.
TMS에 대한 CDCl3용액에서 NMR 스펙트럼 : 6.0ppm (s)에서 넓음, 1H, NH : 4.6ppm(m)에서 1H.
Figure kpo00016
-CONH ; 3.7ppm(m)에서 1H,
Figure kpo00017
-CO- ; 2.2-2.7ppm(m)에서 4H,
Figure kpo00018
피롤리돈 : 1.7 및 2.1ppm(2s)에서 15H, 아다만탄 : 0.8-1.8ppm(m)에서 14H,
Figure kpo00019
,
Figure kpo00020
[실시예 5]
N1-[2-에틸헥사노일]-N-아다만탄-1-일- (L)-피로글루타미드
1) 벤질 N-[2-에틸헥사노일]-(L)-피로글루타메이트
실시예 2의 1)에 따라 제조된 벤질(L)-피로글루타메이트 39.4g(180m mol)을 보통온도에서 클로로포름 160ml와 트리에틸아민 28.4g(28m mol)에 용해한다.
여기에 염화 2-에틸헥사노일 29.3g(180m mol)을 클로로포름 40ml에 넣은 용액을 넣고 혼합물을 환류시키면서 5시간동안 가열한다.
냉각한 뒤 혼합물을 물로 세척하고 건조하며 증발시킨 잔사를 용리제로 벤젠을 이용하여 실리카칼럼에서 크로마토그래프로 정제하면 Rf가 0.70(A)인 순수한 유상생성물 80%가 얻어진다.
2) N-[2-에틸헥사노일]-(L)-피로글루탐산
앞에서 얻은 에스테르 48.3g(140m mol)을 5g의 5% 팔라듐/목탄 존재하에 대기압하 이소프로필알콜 500ml로 수소화시킨다.
촉매를 여과제거한 후 여액을 증발건조시킨 잔사를 벤젠으로 여러번 취한 뒤 혼합물을 증발건조 시킨다.
이렇게하면 Rf가 0.50(A)인 순수한 유상생성물 95%가 얻어진다.
이 생성물을 환류시키면서 에테르에 등분자량(650ml/100m mol)을 용해하여 피페라진 염으로 바꿀 수 있고 차거운 곳에서 재결정화 한다.
녹는점 : 110-120℃,
Figure kpo00021
: -44.5°(C=1, 물)
3) N1-(2-에틸헥사노일)-N-(아다만탄-1-일)-(L)-피로글루타미드
앞에서 얻은 산 16.06g(63m mol)을 클로로포름 40ml에 넣은 용액을 염화티오닐 91g(765m mol)에 넣는다.
혼합물을 50℃에서 2시간동안 교반시키고 증발건조한 잔사를 벤젠으로 여러번 취한 혼합액을 증발시킨 잔사에 클로로포름 70ml를 넣은 혼합물을 아다만탄아민 19.lg(126m mol)을 클로로포름 170ml와 피리딘 4.98g(63m mol)에 넣은 현탁액에 넣는다.
혼합물을 환류시키면서 5시간동안 가열하고 나서 실온에서 15시간동안 교반시키고 냉각하여 여과하고 여액을 증발시킨다.
증발잔사에 0.5N 빙염산 170ml를 넣고 벤젠으로 추출하여 추출물을 실시예 2의 4)방법으로 세척하여 건조시킨다
증발시킨 후 얻어진 생성물을 이소프로판올로부터 재결정화하면 Rf가 0.55(A)와 0.55(B)이며 녹는점이 150-152℃인 순수한 생성물 40%가 얻어진다.
TMS에 대한CDCl3용액에서 NMR스펙트럼 : 실시예 4의 3)에서 기재된 것과 동일하다.
[실시예 6]
N1-헥사노일-N-(아다만탄-1-일)-(L)-피로글루타미드
1) 벤질 N-헥사노일-(L)-피로글루타메이트
실시예 2의 1)에 따라 제조된 벤질(L)-피로글루타메이트 17.5g(80m mol)을 벤젠 150ml에 넣은 용액을 수소화나트륨 3.85g(80m mol)을 건조 벤젠 15ml에 넣은 현탁액에 한시간에 걸쳐 첨가한다.
실온에서 1시간동안 교반시킨 후 여기에 염화헥사노일 10.9g(81m mol)을 벤젠 140ml에 넣은 용액을 넣는다 .
혼합물을 50℃에서 5시간동안 가열하고 나서 실온에서 15시간동안 교반시키고 물 2×100ml로 세척하여 건조 및 증발시킨다.
증발잔사를 용리제로 클로로포름을 이용하여 실리카칼럼에서 크로마토그래피로 정재하면 Rf가 0.71(A)와 0.90(B)인 순수한 유상생성물 62%를 얻는다.
2) N-헥사노일-(L)-피로글루탐산
앞에서 얻은 생성물 14.3g(45m mol)을 1g의 5% 팔라듐/목탄 존재하에 에탄올 150ml에서 수소화시킨다.
촉매를 여과제거한 후 여액을 증발시킨 잔사를 벤젠으로 취하여 생성물을 24시간동안 진공(0.05mmHg)에서 건조시키면 Rf가 0.48(A)이고 녹는점이 85-90℃인 순수한 생성물 92%를 얻는다.
3) N1-헥사노일-N-(아다만탄-1-일)-(L)-피로글루타미드
앞에서 얻은산 9.08g(40m mol)을 클로로포름 30ml에 넣은 용액을 염화티오닐 58.3g(0.49몰)에 넣는다.
혼합물을 50℃에서 2시간동안 교반시키고 증발건조시키며 잔사를 벤젠으로 여러번 취한 혼합물을 증발시킨 잔사를 클로로포름 50ml으로 취한 혼합물을 아다만탄아민 12.10g(80m mol)을 클로로포름 110ml와 피리딘 3.17g(40m mol)에 넣은 현탁액에 넣는다.
혼합물을 환류시키면서 5시간동안 가열하고나서 실온에서 15시간동안 교반시켜 약 0℃로 냉각하고 여과하여 여액을 증발시킨다.
증발잔사를 0.5N 빙염산 110ml에 넣고 벤젠으로 추출하여 추출물을 실시예 2의 4)방법으로 세척하여 건조시킨다.
증발시킨 후 잔사를 이소프로필알콜로 재결정화하면 Rf가 0.52(A)이고 녹는점이 132-134℃인 순수한 생성물 65%가 얻어진다.
TMS에 대한 CDCl3용액에서 NMR스펙트럼 : 6.0ppm (s)에서 낮음, 1H, NH ; 4.6ppm(m)에서 1H,
Figure kpo00022
; 2.4-2.8ppm(m), 6H, CH2,-CH2(피로리돈)과 -
Figure kpo00023
; 1.7-2.lppm(m), 15H, 아다만탄 ; 1.3-1.7ppm(m), 6H,
Figure kpo00024
: 0.85ppm(t), 3H,
Figure kpo00025
[실시예 7]
N1-벤조일-N-(아다만탄-1-일)-(L)-피로글루타미드
1) 벤질 N-벤조일-(L)-피로글루타메이트
벤질(L)-피로글루타메이트(실시예 2의 1에 따라 제조) 21.9g(0.l몰)을 벤젠 150ml에 놓은 용액을 수소화나트륨 4.8g(0.l몰)을 건조한 벤젠 15ml에 넣은 현탁액에 한시간에 걸쳐 넣고 혼합물을 실온에서 한시간동안 교반시키고 벤젠에 희석시킨 염화벤조일 14.lg(0.l몰)을 첨가한다.
반응 혼합물을 55℃에서 4시간동안 교반시키고 나서 실온에서 18시간동안 더 교반시킨다.
혼합물을 물로 세척한 후에 용매를 증발제거하고 잔사에 에테르를 넣으면 녹는점이 101-102℃인 백색결정이 얻어진다.
수율 : 70%
Rf : 0.68(A)
2) N-벤조일-(L)-피로글루탐산
앞에서 얻은 에스테르 19.4g(60m mol)을 2g의 5% 팔라듐/목탄 존재하에 40℃ 대기압하 에탄올 350ml에서 수소화시킨다.
촉매를 여과제거한 후 여액을 증발건조시켜 얻은 잔사를 에탄올 7-8부피까지 재결정시키면 Rf가 0.53(A)이고 녹는점이 140-141℃인 순수한 생성물 87%가 얻어진다.
3) N1-벤조일-N-(아다만탄-1-일)-(L)-피로글루타미드
앞에서 얻은 산 11.65g(50m mol)을 염화티오닐 77g(0.65몰)에 분산시키고 분산된 산을 40%에서 용해한 용액을 한시간동안 교반시키고 증발시킨 잔사를 건조한 에테르에 넣는다.
여과하면 크림색의 분말이 8l% 수율로 얻어진다.
앞에서 얻은 산염화물 10.lg(40m mol)을 클로로포름 180ml에 넣은 용액을 아다만탄아민 12.1g (80m mol)을 클로로포름 130ml와 피리딘 3.17g(40m mol)에 넣은 현탁액에 첨가한다.
혼합물을 3시간 동안 환류시키면서 가열하고 실온에서 15시간동안 교반시킨 후 냉각하여 여과하고 난뒤 실시예 2의 4)방법으로 여러번 세척하고 여액을 증발건조한다.
잔사를 에테르에서 가루로 만들고 에테르를 여과하여 제거하고 나서 이소프로필알콜(13부피)로 재결정화한다.
이렇게하면 다음과 같은 순수한 생성물 52%가 얻어진다.
Rf : 0.60(A), Rf : 0.32(B).
녹는점 : 196-197℃
[α]D: -4.4°(C=1, CHCl3)
TMS에 대한 CDCl3용액에서 NMR스펙트럼 : 7.25-7.70ppm(m), 5H, C6H5CO ; 5.85ppm(s), 넓음, 1H,
Figure kpo00026
; 4.60ppm(m), 1H,
Figure kpo00027
; 2.40-2.85ppm(m), 4H,
Figure kpo00028
, 피로리돈 ; 1.7 및 2.05ppm(2s), 15H, 아다만탄
[실시예 8]
N1-파라메톡시벤조일-N-(아다만탄-1-일)-(L)-피로글루타미드
1) 벤질 N-파라메톡시벤조일-(L)-피로글루타메이트
벤질(L)-피로글루타메이트 18.6g(85m mol) (실시예 2의 1)에 따라 제조)을 벤젠 150ml에 넣은 용액을 수소화나트륨 4.08g(85m mol)을 건조한 벤젠 15ml에 넣은 현탁액에 한시간에 걸쳐 첨가한다. 실온에서 1시간동안 교반시킨 후 여기에 p-메톡시벤조일 염화물 14.7g(86m mol)을 벤젠 150ml에 넣은 용액을 첨가한다.
혼합물을 50℃에서 5시간동안 가열하고 실온에서 18시간동안 교반시키고 물 2×100ml로 세척하여 증발건조 시킨다. 잔사를 용리제로 염화메틸렌과 에테르(0.5%) 혼합물을 이용하여 실리카 칼럼에서 크로마토로 정제한다. 이렇게하면 Rf가 0.68(A) 및 0.90(B)인 순수한 유상생성물 50%가 얻어진다.
2) N-p-메톡시벤조일-(L)-피로글루탐산
앞에서 얻은 생성물 14.lg(40m mol)을 5% 팔라듐/목탄 1.2g의 존재하에 40℃에서 에탄올 200ml로 수소화시킨다. 촉매를 여과제거한 후 여액을 증발시킨 잔사를 에테르로 가루로 만들어 에테르를 증발제거시키면 Rf가 0.52(A)이고 녹는점이 149-150℃이며 [α]D가 +59.5°(C=1, DMF)인 순수한 생성물 93%가 얻어진다.
3) N1-p-메톡시벤조일-N-(아다만탄-1-일)-(L)-피로글루타미드
앞에서 얻은 산 9.2g(35m mol)을 클로로포름 10ml에 넣은 용액을 염화티오닐 51.2g(0.43몰)에 넣는다.
혼합물을 50℃에서 2시간동안 교반시키고 증발건조시켜 잔사를 벤젠으로 여러번 취하고 혼합물을 증발시켜 잔사를 클로로포름 50ml으로 취하여 혼합물을 아다만탄아민 10.6g(70m mol)을 클로로포름 100ml와 피리딘 2.77g(35m mol)에 넣은 현탁액에 첨가한다. 혼합물을 환류시키면서 4시간동안 유지하고 나서 실온에서 15시간동안 유지하고 냉각하여 여과하며 여액을 증발시킨다. 잔사에 0.5N 빙염산 140ml를 넣고 벤젠으로 추출한다.
벤젠층을 실시예 2의 4)방법에 따라 여러번 세척한 후 건조하여 증발잔사를 최소량의 이소프로필알콜로부터 재결정화하면 Rf가 0.42(A)이고 녹는점이 197-199℃인 순수한 생성물 41%를 얻는다.
TMS에 대한 CDCl3용액에서 NMR스펙트럼 : 7 65ppm(d), 2H, -CON에 대하여 방향족 H오르토 ; 6.90ppm(d), 2H, OCH3에 대하여 방향족 H오르토 ; 5.70ppm(s) ; 넓음, IH,
Figure kpo00029
; 4.5ppm(m) 1H,
Figure kpo00030
; 3.80ppm(s), 3H,
Figure kpo00031
Figure kpo00032
, 피로리돈 ; 1.65 및 2.05ppm(2s), 15H, 아다만탄.
[실시예 9]
N1-3,4-디메톡시벤조일-N-아다만탄-1-일-(L)-피로글루타미드
1) 벤진 N-(3,4-디메톡시벤조일)-(L)-피로글루타메이트
벤질 (L)-피로글루타메이트 24.1g(0.11몰) (실시예 2의 1)에 따라 제조)을 벤젠 200ml에 넣은 용액을 수소화나트륨 5.28g(0.11몰)을 건조한 벤젠 20ml에 넣은 현탁액에 한시간반에 걸쳐 첨가한다.
실온에서 한시간동안 교반시킨 후 여기에 3, 4-티메톡시벤조일 염화물 22.1g(0.11몰)을 벤젠 180ml에 넣은 용액을 첨가한다. 혼합물을 55℃에서 5시간동안 가열하고 나서 실온에서 18시간동안 교반시키며 물 2×150ml로 세척하고 건조 및 증발시킨다.
잔류물을 용리제로 염화메틸렌/에테르 혼합물을 이용하여 실리카칼럼에서 크로마토로 정제한다. 이렇게하면 Rf가 0.65(A)와 0.60(B)인 순수한 생성물 40%가 얻어진다.
2) N-(3,4-디메톡시벤조일)-(L)-피로글루타민산
앞에서 얻은 에스테르 15.3g(40m mol)을 5% 팔라듐/목탄 1.5g존재하에 대기압하 45℃에서 에탄올 250ml에서 수소화시킨다. 촉매를 여과제거한 후 여액을 증발시키고 잔사를 벤젠으로 취하여 혼합물을 증발시켜 생성물을 에테르로 가루로 만들고 나서 에테르는 여과제거한다. 이렇게하면 녹는점이 152- 153℃이고 Rf가 0.28(A)인 순수한 생성물 75%가 얻어진다.
3) N1-(3,4-디메톡시벤조일)-(N-C(아다만탄-1- 일)-(L)-피로글루타미드
앞에서 얻은 산 8.8g(30m mol)을 염화리오닐 44g(0.37몰)에 부분으로 첨가한다.
혼합물을 50℃에서 2시간동안 교반시켜 증발건조 시킨다음 잔사를 벤젠으로 여러번 취하고 혼합물을 증발시킨 잔사를 클로로포름 70ml에 넣고 혼합물을 아다만탄아민 9.08g(60m mol)을 클로로포름 80ml 및 피리딘 2.4g(30m mol)에 넣은 현탁액에 넣는다. 혼합물을 환류시키면서 4시간동안 가열하고 실온에서 15시간동안 교반시킨 다음 냉각 및 여과하여 여액을 증발시킨다. 잔사에 0.5N염산을 넣고 추출하여 추출물을 실시예 2의 4)방법에 따라 세척한다.
벤젠층을 증발시킨 후 생성물을 용리제로 클로로포름/아세톤 혼합물을 이용하여 실리카칼럼에서 크로마토로 정제시킨 다음 이소프로필알콜/에테르 혼합물로부터 재결정화하면 녹는점이 205-207℃이고 Rf가 0.33(A) 및 0.18(B)인 순수한 생성물 35%가 얻어진다.
TMS에 대한 CDCl3용액에서 NMR스펙트럼 : 6.90-7.40ppm(m), 3H, 방향족 H ; 5.75ppm(s), 넓음, 1H,
Figure kpo00033
; 4.50ppm(m), 1H,
Figure kpo00034
; 3.80 및 3.85 ppm(2s), 6H,
Figure kpo00035
; 2.20 및 2.70ppm(m), 4H,
Figure kpo00036
, 피로리돈 ; 1.65 및 2 05ppm(2s), 15H, 아다만탄.
[실시예 10]
N1-[펜틸아세틸]-N-[아다만탄-1-일]-(L)-피로글루타미드
1) 벤질 N1-펜틸아세틸-(L)-피로글루타메이트
실시예 2의 1)에 따라 제조된 밴질(L)-피로글루타메이트 18.6g(85m mol)을 벤젠 150ml에 넣은 용액을 수소화나트륨 4.1g(85m mol)을 건조한 벤젠 150ml에 넣은 현탁액에 한시간 걸쳐 첨가한다. 실온에서 한시간동안 교반시킨 후 여기에 염화페닐아세틸 13.3g(86m mol)을 벤젠 150ml에 넣은 용액을 넣는다.
혼합물을 55℃에서 5시간동안 가열하고 나서 실온에서 15시간동안 교반시키며 물 2×120mL로 세척하고 건조 및 증발시킨다. 잔사를 용리제로 클로로포름을 이용하여 실리카칼럼에서 크로마토를 정제하면 Rf가 0.72(A)와 0.90(B)인 순수한 유상생성물 58%가 얻어진다.
2) N-페닐아세틸-(L)-피로글루탐산
앞에서 얻은 에스테르 15.2g(45m mol)을 1.5g의 5% 팔라듐/목탄의 존재하에 실온 대기압하 에탄올 200mL에서 수소화시킨다. 촉매를 여과제거한 후 여과물을 증발건조시킨 잔사를 벤젠으로 여러번 취한 다음 혼합물을 증발시키고 잔사를 진공(0.05mmHg)에서 건조하면 Rf가 0.42(A)인 순수한 왁스상의 생성물 95%가 얻어진다.
3) N1-(페닐아세틸)-N-(아다만탄-1-일)-(L)-피로글루타미드
앞에서 얻은 산 9.9g(40m mol)을 클로로포름 40ml에 넣은 용액을 염화티오닐 59g(0.49몰)에 넣는다. 혼합물을 50℃에서 2시간동안 교반시키고 증발건조하여 잔사를 벤젠으로 여러번 취한 다음 혼합물을 증발시킨 잔사를 클로로포름 60ml에 넣어 혼합물을 아다만탄아민 12.1g(80m mol)을 클로로포름 100ml와 피리딘 3.17g(40m mol)에 넣은 현탁액에 넣고 혼합물을 환류시키면서 5시간동안 가열하고 나서 실온에서 15시간동안 교반시켜 냉각 및 여과하고 여액을 증발시킨다.
잔사에 0.5N 염산을 넣어 추출하고 추출물을 실시예 2의 4)방법으로 세척한다. 건조 및 증발시킨 후 잔사를 용리제로 클로로포름/아세톤 혼합물을 이용하여 실리카칼럼에서 크로마토로 정제하면 Rf가 0.50(A)와 0.45(B)이며 녹는점이 130-132℃인 순수한 생성물 45%가 얻어진다.
TMS에 대한 CDCl3용액에서 NMR스펙트럼 ; 7.25ppm(s), 5H,
Figure kpo00037
; 5.80ppm(s), 넓음, 1H,
Figure kpo00038
; 4.50ppm(m), 1H,
Figure kpo00039
; 2.40-2.90ppm(m), 4H, -CH2-CH2-, 피로리돈 ; 1.70 및 2.0 ppm(2s), 15H, 아다만탄.
[실시예 11]
N1-(3,4-디메톡시페닐아세틸)-N-(아다만탄-1-일)-(L)-피로글루타미드
1) 벤질 N-(3,4-디메톡시페닐아세틸)-(L)-피로글루타메이트
벤질(L)-피로글루타메이트 17.5g(80m mol)(실시예 2의 1)에 따라 제조)을 벤젠 150ml에 넣은 용액을 수소화나트륨 3.85g(80m mol)을 건조한 벤젠 15ml에 넣은 현탁액에 한시간에 걸쳐 첨가한다.
실온에서 한시간동안 교반시킨 후 3,4-디메톡시페닐아세틸 염화물 17.2g(80m mol)을 벤젠 150g에 넣은 용액을 넣는다. 혼합물을 55℃에서 6시간동안 가열하여 실온에서 15시간동안 교반시켜 물 2×120ml로 세척하고 건조 및 증발시킨다.
잔사를 용리제로 클로로포름/아세톤 혼합물을 이용하여 실리카칼럼에서 크로마토그래프로 정제하면 Rf가 0.46(A)인 순수한 왁스상의 생성물 60%가 얻어진다.
2) N-3,4-디메톡시페닐아세틸-(L)-피로글루탐산
앞에서 얻은 산 19.9g(50m mol)을 5% 팔라듐/목탄 2g존재하에 실온, 대기압하 에탄올 300ml에서 수소화시킨다. 촉매를 여과제거한 후 여액을 증발시켜 얻은 잔사를 벤젠으로 여러번 취한후 혼합물을 증발건조시켜서 잔사를 진공(0.05mmHg)에서 건조시키면 Rf가 0.33(A)인 순수한 왁스상의 생성물 93%가 얻어진다.
3) N1-(3,4-디메톡시페닐아세틸)-N-(아다만탄-1-일)-(L)-피로글루타미드
앞에서 얻은 산 13.8g(44m mol)을 클로로포름 35ml에 넣은 용액을 염화티오닐 65.5g(550m mol)에 넣고 혼합물을 50℃에서 2시간동안 유지하고 증발건조시킨 뒤 잔사를 벤젠으로 여러번 취하고 혼합물을 증발건조시킨다.
잔사를 클로로포름 50ml에 넣고 혼합물을 아다만탄아민 13.6g(90m mol)을 클로로포름 120ml와 피리딘 3.6g(45m mol)에 넣은 현탁액에 넣는다. 혼합물을 환류시키면서 6시간동안 가열하고 실온에서 15시간동안 교반하여 냉각 및 여과시켜 여액을 증발시킨다. 잔사를 실시예 2의 4)방법에 따라 처리한다. 벤젠층을 증발시킨 후 생성물을 용리제로 클로로포름/아세톤 혼합물을 이용하여 실리카칼럼에서 크로마토로 정제한다. 이렇게하면 Rf가 0.42(A)와 0.31(B)이며 녹는점이 75-77℃인 순수한 생성물 35%가 얻어진다.
TMS에 대한 CDCl3용액에서 NMR스펙트럼 : 6.80ppm(s), 3H, (OCH3)2C6
Figure kpo00040
-CH2; 5.75ppm(s), 넓음, 1H,
Figure kpo00041
: 4.55ppm(m) 1H,
Figure kpo00042
; 4.2ppm(s), 2H,
Figure kpo00043
CON ; 3.85ppm(s), 6H, OCH3×2 ; 2.40-2.85ppm(m), 4H, -
Figure kpo00044
-, 피로리돈 ; 1.60 및 1.95ppm(2s), 15H, 아다만탄.
[실시예 12]
N1[2-메톡시에틸]-N-[아다만탄-1-일]-(L)-피로글루타미드
1) 벤질 N-(2-메톡시에틸)-(L)-피로글루타메이트
벤질 (L)-피로글루타메이트 28.5g(0.13몰) (실시예 2의 1)에 따라 제조)을 N, N-디메틸포름아미드 200ml에 넣은 용액을 수소화나트륨 6.24g(0.l3몰)을 N,N-디메틸포름아미드 30ml에 넣은 현탁액에 1.5시간에 걸쳐 첨가한다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반시키고 여기에 2-메톡시에틸 염화물 14.7g(156m mol)을 디메틸포름아미드 100ml에 넣은 용액을 첨가한다. 혼합물을 70℃에서 5시간동안 가열하고 실온에서 15시간동안 교반하여 증발건조시킨 다음 잔사에 0.5N 염산 200ml를 넣어 벤젠으로 추출하고 추출물을 물로 세척하여 건조시킨다.
벤젠층을 증발시킨 후 잔사를 용리제로 염화메틸렌/에테르 혼합물을 이용하여 실리카칼럼에서 크로마토로 정제하면 Rf가 0.45(A)인 순수한 생성물 45%가 얻어진다.
2) N-(2-메톡시에틸)-(L)-피로글루탐산
앞에서 얻은 에스테르 15.2g(55m mol)을 5% 팔라듐/목탄 1.5g 존재하에 실온대기압하 에탄올 200ml에서 수소화시킨다.
촉매를 여과제거한 후 여액을 증발시켜 얻은 잔사를 벤젠으로 여러번 세척여과한 후 잔사를 18시간동안 진공(0.05mmHg)에서 건조시키면 Rf가 0.l8(A)이고 녹는점이 96-97℃인 순수한 생성물 97%가 얻어진다.
3) N1-(2-메톡시에틸)-N-(아다만탄-1-일)-(L)-피로글루타미드
앞에서 얻은 산 9.35g(50m mol)을 염화티오닐 72g(0.6몰)에 부분으로 첨가한다. 혼합물을 50℃에서 2시간동안 유지하고 증발시켜 잔사를 벤젠으로 여러번 취한 혼합물을 증발시켜 잔사를 클로로포름 50ml로 취하고 혼합물을 아다만탄아민 15.1g(0.1몰)을 클로로포름 120ml와 피리딘 3.95g(50m mol)에 넣은 현탁액에 넣는다.
혼합물을 5시간동안 환류시키면서 가열하고나서 실온에서 15시간동안 교반시키고 냉각 및 여과하고 여액을 증발시킨다. 잔사를 실시예 2의 4)방법으로 처리한다. 생성물을 용리제로 클로로포름/아세톤 혼합물을 이용하여 실리카칼럼에서 크로마토로 정제하면 Rf가 0.22(A)와 0.10(B)이고 녹는점이 128-129℃인 순수한 생성물을 53%가 얻어진다.
TMS에 대한 CDCl3용액에서 NMR스펙트럼 : 6.15ppm(s), 넓음, 1H,
Figure kpo00045
; 4.l0ppm(m), 1H,
Figure kpo00046
; 3.3-3.7ppm(m), 4H, N--O- ; 3.4ppm(s), 3H,
Figure kpo00048
; 2.15-2.65ppm(m),4H,-
Figure kpo00049
, 피로리돈 ; 1.75 및 2.05ppm(2s), 15H, 아다만탄.
[실시 예 13]
N1-[2-시아노에틸]-N-[아다만탄-1-일]-(L)-피로글루타미드
N-2-시아노에틸-(L)-피로글루탐산
10.92g(60m mol)을 염화티오닐 86g(0.72몰)을 클로로포름 60ml에 넣은 용액에 부분으로 첨가한다. 혼합물을 클로로포름으로 환류시키면서 2시간동안 유지하고 증발건조시켜 잔사를 벤젠으로 여러번 취하고 혼합물을 증발시켜 잔사를 클로로포름 50ml로 취한 다음 혼합물을 아다만탄아민 18.15g(120m mol)을 클로로포름 250ml와 피리딘 4.9g(60m mol)에 넣은 현탁액에 넣는다. 혼합물을 환류시키면서 4시간동안 가열하고 실온에서 밤새 교반시켜 냉각 및 여과하고 여액을 증발시킨다.
잔사를 실시예 2의 4)에 따라 처리하여 조생성물을 이소프로필 알콜의 최소량으로 재결정화하여 정제하면 Rf가 0.24(A)와 0.14(B)이고 녹는점이 170-172℃인 순수한 생성물을 30%가 얻어진다.
TMS에 대한 CDCl3용액에서 NMR스펙트럼 : 6.20ppm(s), 1H,
Figure kpo00050
; 4.15ppm(m), 1H,
Figure kpo00051
; 3.75ppm(m), 2H, N-
Figure kpo00052
- ; 3.30ppm(m), 2H,-CH2-
Figure kpo00053
-CN ; 2.40-2.85ppm(m), 4H, -
Figure kpo00054
, 피로리돈 ; 1.70 및 2.0PPm(2s), 15H, 아다만탄.
본 발명에 따른 유도체는 공지기술로 제약학적으로 허용하는 염으로 바꿀 수 있다.
이 유도체의 항 바이러스 성질은 공지기술로 입증될 수 있다.
따라서 실험적으로 비강을 통해 인플루엔자 A.Z.를 감염시키기 30분전에 본 발명에 따른 유도체를 쥐의 복강내나 경구로 체중 kg당 2-40mg을 여섯시간마다 반복하여 투여했을때 항바이러스 활성이 우수한 것으로 관찰되었다. 보통수준의 감염의 경우, 생존한 동물의 수가 증가한 것과 생존시간이 길어짐으로서 감염이 억제되어있음을 볼 수 있다.
치사량의 거의 20배에 상당하는 복용량을 사용한 감염의 경우에는 살아남은 동물의 수는 증가하지 않았으나 생존시간이 현저하게 길어진 것을 관찰할 수 있었다. 가장좋은 효과는 실험적인 감염을 하기 4시간전에 생성물을 투여하는 것인데 이 경우는 인플루엔자형의 바이러스감염에 대한 그러한 화합물의 예방적 사용가치를 보여준다.
또한 본 발명에 따른 유도체는 저콜레스테린 혈증 및 저베타지질 단백혈증이 있음이 증명된다.
본 발명의 유도체를 0.1-0.7m mol/kg 양으로 저콜레스테린 혈증의 쥐에게 투여하니 혈청콜레스테롤 농도가 20%저하되며 H.P.L(지방단백질을 침전시키는 해파린)/콜레스테롤비의 값을 평균치 0.91로 저하시킨다.
더우기 본 발명에 다른 유도체는 항경련성질을 소유하고 있으며 류라레로 인한 경련의 공격을 지연시키며 100mg/kg을 경구투여 했을때 감금검사에 대한 결과는 비산소 결핍성이다.
이들은 같은양을 투여했을때 비강경성 작용을 잘 나타낸다.
일반식(I)에 따른 유도체들은 경구투여하는 것이 바람직하며 필요에 따라 다른 방법 즉, 비경우, 피하,근육내, 정맥내, 복강내 또는 경피성으로 투여될 수 있다.
또한 이 유도체는 제약학적으로 허용되는 부형제 또는 희석제와 결합할 수도 있다.

Claims (3)

  1. 벤질피로글루타메이트의 나트륨유도체를 알킬화 또는 아실화제와 반응시켜 벤질피로글루타메이트의 N-알킬 또는 N-아실 유도체를 생성하여 이것을 수소첨가 분해한 후 불활성 용매에서 커플링제의 존재하에 아다만탄 아민과 반응시키는 것으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 하기식(I)으로 나타내어지는 N-(아다만탄-1-일) 피로리딘-5-온-2-카르복사미드 유도체를 제조하는 방법 .
    Figure kpo00055
    여기서 R은 수소를 나타내거나, 알콕시, 티오알킬 또는 니트릴기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 탄소원자가 1-7개인 직쇄 또는 분자쇄의 알킬 라디칼을 나타내거나 또는 다음식(II)의 아실라디칼을 나타낸다.
    Figure kpo00056
    이때 R1은 탄소원자가 1-7개인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬라디칼, 하나 또는 그 이상의 메틸렌기에 의해 카르보닐라디칼에 결합될 수 있는 탄소원자가 5-7개인 사이클로알킬라디칼, 니트로기, C1-C3알콕시기, C1-C3알킬기 또는 할로겐원자와 같은 치환체에 의해 선택적으로 치환된 방향족핵 또는 할로겐 원자, 니트로기 또는 C1-C3알킬 또는 알콕시기와 같은 치환체에 의해 선택적으로 치환된 벤질 라디칼을 나타낸다.
  2. 제 1항에 있어서, N-알킬피로글루탐산 또는 N-아실피로글루탐산을 반응성 유도체로 전환시킨 후 바람직하기로는 수소수용체를 지닌 불활성용매에서 아다만탄아민과 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. N-벤질옥시카르보닐 피로글루탐산의 반응성유도체를 제조하여 아다만탄아민과 반응시킨 다음 그 생성물을 수소첨가 분해시킴으로써 원하는 화합물을 생성하는 것으로 이루어지는 것을 특징으로하는 하기식(I)에서 R이 수소인 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00057
    여기서 R은 수소를 나타내거나, 알콕시, 티오알킬 또는 니트릴기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 탄소원자가 1-7개인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬 라디칼을 나타내거나 또는 다음식(II)에 아실라디칼을 나타낸다.
    Figure kpo00058
    이때 R1은 탄소원자가 1-7개인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬라디칼, 하나 또는 그 이상의 메틸렌기에 의해 카르보닐라디칼에 결합될 수 있는 탄소원자가 5-7개인 사이클로알킬라디칼, 니트로기, C1-C3알콕시기, C1-C3알킬기 또는 할로겐원자와 같은 치환체에 의해 선택적으로 치환된 방향족핵 또는 할로겐 원자, 니트로기 또는 C1-C3알킬 또는 알콕시기와 같은 치환체에 의해 선택적으로 치환된 벤질 라디칼을 나타낸다.
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