KR900005730B1 - 불소 자기 공명 이미징용의 퍼플루오로-크라운 에테르 - Google Patents
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Description
본 발명은 자기 공명 이미징에 관한 것인바, 또한 핵자기 공명 이미징으로서 지칭된다. 특히, 본 발명은 소리 응답비에 대한 향상된 시그널을 지니는, 플루오로 화학제를 사용하여 신체기관 및 조직의 자기 공명 이미징를 향상시키기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다.
최근의 향상된 MRI(자기 공명 이미징) 또는 NMR(핵자기 공명)기술은 자기장 및 고주파를 사용하여 소정의 원자핵을 검출하는 것이다. 어떤점에 있어서는, 상기 기술은 연조직의 세밀부분에 대한 우수한 레졸류숀을 지닌 신체 기관 해부의 단면 디스프레이를 향상시켜 주는 X-선 컴퓨터 단층 촬영법과 유사하다. 현재, 제작된 이미징는 기관 및 조직에서 프로톤의 분배 밀도 또는 완화시간의 지도로 이루어진다. MRT기술은 그 기술이 이온화 방사선의 이용을 피할 수 있어 비-공격적이기 때문에 유리하다.
NMR현상은 1945년에 발견되었지만, Lauterbur(Nature, 242, 190-191,1973)의 최초의 제안 결과로서 신체의 내부 구조를 지도화하는 수단으로서 적용되기 시작한 것은 비교적 최근의 일이다. 사용되는 자기장 및 고주파장의 준위에 따른 알려진 위험성이 적기때문에 신체에 반복적인 주사가 가능하게 된것이다. 또한, 주사면으로서 횡면, 정수리 및 종면 부위 등의 어떠한 주사면이라도 쉽게 사용할 수 있다.
NMR장비에 있어서, 한샘플에서 연구중인 핵(예 : 프로톤)을 균일한 고자기장에서 적절한 고주파(RF)에너지로 조사시킬 수 있다. 핵이 완화될때, 그 핵들은 뚜렷한 공명 진동을 지닌 RF선을 방사할 수 있다. 핵의 방사 진동수(RF)는 인가된 자기장에 따라 다르다.
공지된 원리에 따르면. 인가된 자기장 [B, 가우스 또는 테슬라(10<4>가우스)단위로 일반적으로 표시됨]에 놓여 졌을때 적절한 스핀을 가진 핵들은 그 장의 방향으로 배열한다. 프로톤의 경우에 있어서, 그 핵들은 1테슬라의 장의 세기에서 진동수(f=42.6MHz)를 갖는다. 상기 진동수에서 RF펄스는 핵들을 여기시키며, 장의 방향을 벗어나는 핵들을 고려 대상에서 제외시켜서 회전도를 펄스 유지시간 및 에너지에 의해 측정한다. 시그널의 감퇴는 두개의 완화시간, 즉 Ti(스핀-격자 완화시간 또는 세로 완화시간, 즉 외부적으로 인가된 자기장의 방향에 따라 핵이 평형으로 돌아가는데 걸리는 시간) 및 T2(각 프로톤스핀들의 초기 세차운동의 상이탈화와 관련된 스핀-스핀완화 시간)에 의해 특징지워진다. 이러한 완화시간은 상이한 종의 포유동물에서 여러 체액, 기관 및 조직에 따라 설정된다.
MRI에서, 주사명 및 슬라이스 두께는 레졸루숀의 손실없이 선택될 수 있다. 따라서, 고질의 종면, 정수리 및 횡면 부위의 이미징가 직접적으로 산출될 수 있다. MRI장비에서 어떠한 이동 부품이 없다는 것이 재현성을 크게 촉진시킬 수 있다. LT에서 X-선 감쇠 계수만이 이미징 콘트라스트를 결정하는 반면 적어도 4개의 별개의 변수(T1,T2, 핵스핀 밀도 및 플루우(flow)가 NMR시그널에 영향을 준다는 사실을 고찰할때 조직 특성의 선택적 조사를 위해서는 NMR 또는 NMR이미징이 CT의 이미징 보다 더큰 포텐샬을 갖는다는 것을 알 수 있다.
예를 들면, 조직에서 T1 및 T2의 완화시간 값들은 모조직(host tissue)와 비교했을때 종량 조직의 절제 표본에서 그의 인자 만큼 더 길다는 것을 알 수 있다(Damadian, Science, Vol, 171, P. 1151 1971).
기관 및/또는 조직사이에서 생리-화학적 차이에 대한 그들의 선택성 때문에, MRI는 조직의 전자 밀도의 차이에 대해서만 선택성을 지닌 X-선 또는 CT에 의해 검출될 수 없는 생리-화학적 변화를 유발하는 질병을 검출하고 미세한 차이를 갖는 조직 타입을 찾을 수 있다. 또한 MRI에 의해 얻어질 수 있는 이미징는 의사로 하여금 CT에 의해 검출되는 구조보다 더욱 작은 구조까지를 검출할 수 있게 해주기 때문에 더욱 양호한 레졸루숀을 얻을 수 있다.
초음파, 자기공명, 방사선 사진 및 컴퓨터 단층 촬영법과 같은 진단용 이미징 기술에 퍼플루오로카본 화합물을 사용할 수 있다는 것이 Robert F.Mattr ey(SPIE,Volume 626, Medicine, XIV/PACS IV(1986),pp 18-23)의 문헌에 개진되어 있다.
퍼플루오로 화학제 유탁액을 사용한 쥐의 간암에 대한 자기 공명 이미징은 H.E.Longmaid Ⅲ등의 "쥐의 간, 종양 및 농양의 생체 내19F NMR 이미징"("In Vivo19F NMR Imaging of Liver, Tumor and Abcess in Rats") (INVESTIGATIVE RADIOLOGY, 1985년 3-4월, Vol.20,p.141-144)에 기술되어 있다. 이용된 화합물은 다중 상태 피이크 NMR 스펙트럼을 보여준다.
퍼플루오로옥틸 브로마이드로의 뇌 종양 이미징은 Nicholas J.Patronas,M.D등의 "방사선 불투과의 퍼플루오로카본을 사용한 뇌종양 이미징"("Brain-Tumor Imaging Using Radiopaque Perfluorocarbon)(JOURNAL OF NEUROSURGERY, 1983년 5월, Vol 58,pp, 650-653)에 기술되어 있다.
기관의 초음파 이미징은 Robert F.Mattrey,M.D.등의 "종량 이미징 및 간비 촬영법을 위한 US 대조제로서의 퍼플루오로화학제 : 1차 임상결과"("Perfluorochemicals as US Contrast Agents for Tumor Imaging and Hepatosple-nography :Preliminary Clinical Results") (RADIOLOGY,1987년 5월, Vol 163,No.2,PP 339-343)에 보고된 바와 같이, FLUOSOL-DA(퍼플루오로 데칼린 및 퍼플루오로트리프로필 아민)에 의해 향상된다.
유럽 특허 출원 공보 제0118,281호(1984. 9. 12공보됨)에서, 동물에서 가스를 검출하기 위한 기술로 여러 플루오로 화학제를 사용한 핵자기 공명 기술의 사용을 제시하고 있다. 플루오로화학제 중에는 퍼플루오로 에테르 중합체(Fomblin Y/01)가 있다.
미합중국 특허 제4,523,039호에는 결과의 플루오로카본에테르가 비고리성 구조를 산출한다고 여러구조의 플루오로카본에테르 구조의 생성에 대해 개진하고 있다.
미합중국 특허 제4,570,004호는 퍼플루오로 15-크라운-5에테르를 포함한 물질의 조성물 및 그 제조방법에 대해 기술하고 있다.
미합중국 특허 제4,639,364호는 자기 공명 이미징의 여러 불소-함유 화합물의 사용에 대해 기술하고 있다. 의학 및 생학적 진단 목적을 위한 자기 공명 이미징의 사용에 대한 제시 및 핵자기 공명 이미징에서 시약으로서 사용될 수 있는 여러 불소-함유 화합물에 대한 종래 기술의 제시에도 불구하고, 종래 기술은 체내 깊숙이 있는 조직 구조의 상세한 진단 및 미세한 레졸류손 장비를 위한 충분한 소리비에 대한 높은 시그널을 제공하는 핵자기 공명 이미징에 사용될 수 있는 특히 감도가 좋은 불소 화합물을 제공하지 못했다.
본 발명은 충분한 양의 불소-함유 시약을 포유동물에게 투여함으로써 신체의 조직 또는 기관의 불소 자기 공명이미징 및 상기 기관 및 조직의 자기공명 이미징을 제공할 수 있는 신체 조직 또는 기관의 불소 자기 공명을 얻기 위한 방법에 관한 것으로서, 상기 불소-함유 시약으로서 퍼플루오로 15-크라운-5 에테르를 사용한다는데 그 특징이 있다.
퍼플루오로 15-크라운-5 에테르는, 5 내지 25중량% 농도 범위의 플루오로 화학제를 지닌 수용성의 등장성 유탁액 형태로 투여되는 것이 바람직하다.
구체적으로 서술하자면 본 발명은 진단목적으로 뇌척수 구조를 이미지화하기 위해 포유동물의 뇌척수액 부위에 유탁액 형태의 퍼플루오로 15-크라운-5 에테르를 투여하는 것으로 구성된다.
퍼플루오로 15-크라운-5 에테르 유탁액은 신체부위, 신체유액부, 혈관계속으로의 직접적인 주사 또는 인할레이숀의 방식에 의해 투여된다.
또한, 본 발명의 방법은 퍼플루오로 15-크라운-5 에테르를 포유동물에 투여하고 선정된 기관 또는 신체 조직에 대해 생검을 실시하고 실험실내에서 생검화된 조직을 이미징화 함으로써 실시된다.
불소원자(19F)는 깨끗한 핵자기 공명 시그널을 제공할 수 있으므로, 화학적으로 적합한 형태로 결합될때 핵자기 공명에서 적합한 프로브로서 작용할 수 있다.19F를 사용하면 하기와 같은 잇점이 제공된다 :
(1) 신체의 연조직에서의 저농도 (2) 높은 핵자기 공명 감도 (3) 수소의 자기회와 거의 유사한 자기회비.
따라서,19F는 현존하는 이미징 장치와 양립할 수 있게 된다.
그러나, 여러 화합물에서19F만을 사용한다면, 본 발명에 의해 달성되는 향상된 결과를 제공하지 못하는 바, 본 발명에 있어서 퍼플루오로 15-크라운-5 에테르를 사용함으로써 전기적 및 자기적으로 동일한 불소 원자에 비해 20배의 효과를 제공할 수 있다. 불소의 특별한 화학적 구조로 인해 또한 생체 부합성의 불소-함유 시약으로 핵자기 공명 이미징에 사용할때 뚜렷한 신호가 제공된다. 퍼플루오로 크라운 에테르는 일반적으로 생의 약적으로 사용된다고 알려져 있다. 그러나, 본 발명자들은 퍼플루오로 12-크라운-4 에테르가 너무 휘발성이 강해 색전증을 형성하므로 포유동물의 혈류에 존재할 수 없다는 것을 알게 되었다. 한편, 퍼플루오로 18-크라운-6 에테르는 생의 약적으로 사용되기에는 분자량에 너무크며, 적합한 유탁액으로 유탁화 함에도 불구하고 그 시약을 포유동물에 투여할때 에테르가 고체로서 침전되어 명백한 독성을 유발한다.
그러나, 퍼플루오로 15-크라운-5 에테르는, 자기 공명 이미징에서 소리 응답비에 대한 높은 시그널을 제공하기에 충분한 양으로 특히 기관의 공동(특히 뇌조직에 관련된 주위 공동)을 측정하기 위한 진단기술인 노조 그래피를 제공하기에 충분한 양으로 포유동물에 투여할때 색전증을 형성하지 않으며 유탁액의 침전도 유발하지 않는다.
퍼플루오로 크라운 에테르에서 불소원자의 특별한 위치 및 그 연관 관계로 인해 자기 공명 이미징에 사용될때 신호비에 대한 뚜렷한 단일 공명선의 최대 시그널을 제공하는바, 이는 모든 불소핵의 자기 동일성 때문이다. 따라서, 퍼플루오로 크라운에테르는 뇌조그래피에서의 어려운 진단을 가능하게 하고 의학적으로 허용될 수 있도록 해주는 유일한 비-침해성의 진단 능력을 갖게 된다. 퍼플루오로 크라운 에테르를 사용하는 본 발명의 방법은 콘트라스타 향상제의 투여없이 혹은 방사핵 주입 또는 X-선 검출을 사용하지 않는 뇌척수 진단 기술에 대한 요구를 충족시켜 주는바, 본 발명의 방법은 현존하는 기술에 비해 신경중독증을 감소시켜주는 특징이 있다.
본 발명은 뇌척수액(CSF)에 주사하기 위해 생체 적합성의 등장 수용액상의 적합한 퍼플루오로-15-크라운-5 에테르의 미세 유탁액을 제조함으로써 제조된다. 이러한 유액실은 좌, 우측 뇌실, 몬로에의 뇌실간공, 제3뇌실, 실시우스의 뇌관, 제4뇌실, 마겐디의 중간공, 루스카의 측뇌실, 뇌 지망막 강 및 이와 관련된조(소뇌연수조(대뇌조 또는 우회조), 대뇌정맥조, 종조, 시속교차조, 각간조 및 교조), 척수 지망막 강 및 요부조를 보기로서 들 수 있다. CSF는 측뇌실 및 제4뇌실의 맥락막 플렉시에 의해 산출된다. 맥락성 동맥으로부터 유도된 유액은 작용성 수송메카니즘에 의한 분비 산물이다. CSF는 측뇌실로부터 몬로에의 뇌실공을 통해 제3노실로 흐른다. 그 후 외관은 그 유액을 다시 제4뇌실로 운반하고, 마겐디 및 루쓰카공을 통해 소뇌연수조로 배출된다. 또한, 그 후 CSF는 그 자리로부터 유동되어 뇌 및 척수조 및 지망막 강을 통해 순환한다. 다음, 그 유액은 지망막 융모를 통해 정맥으로 수동적으로 귀환한다. 사람에 있어서의 CSF생성비는 1일 600 내지 700ml로 평가된다. 사람의 지망막강 및 뇌실의 총 부피가 약 140ml이므로, 1일 유속은 그 정도로 기대된다. 퍼플루오로-15-크라운-5 에테르 유탁액의 제제는 측뇌실, 소뇌연수조 또는 척수 지망막강의 요부조로 신경적으로 주사된다. 주사 1시간후,19F 자기 공명 이미징는 투여동물의 머리 또는 가슴부위 또는 척수 부위로부터 취해진다. 결과의 자기 공명 이미징는 불소핵이 특이하며, 따라서 대상의 뇌척수액 실의 유일한 지도를 제공한다. 측뇌실의 주사후 이미징는 측뇌실강, 몬로에 공, 제3뇌실, 대뇌관 및 제4뇌실을 보여준다. 소뇌연수조 및 요부조의 주입으로 부터 각각 뇌 및 척수의 지망막강의 이미지를 볼 수 있다.
따라서, 퍼플루오로-15-크라운-5에테르 유탁액으로 신체부위로의 직접적인 주사, 신체공동(흉곽 공동, 복막)으로의 직접적인 주사, 체액실(CSF)로의 직접적인 주사, 공극(지망막강)으로서의 직접적인 주사, 관절낭으로의 직접적인 주사, 혈류로의 직접적인 주사 또는 인할레이숀에 의해 투여될 수 있다.
뇌척수에의 특수한 적용에도 불구하고, 본 발명의 퍼플루오로크라운에테르는 포유류 생체내의 산소 농도 측정에도 사용할 수 있는바, 유탁액형태의 퍼플루오로 크라운 에테르는 포유류의 맥관계에 된다.
퍼플루오로 15-크라운-5 에테르 유탁액 형태는 뇌척수액실, 주위의 종양, 지망막낭포, 뇌척수액 비루 및 이루, 유동종, 송과체종, 지망막염 및 내수두증의 진단을 위하여 뇌척수액, 뇌 및 척수 사이의 콘트라스트를 향상시키도록 핵자기 공명 진단 유탁액으로서 유용하게 사용된다. 퍼플루오로 15-크라운-5 에테르는 상술된 바의 생물학적 특이 이 기능을 뚜렷하게 나타내준다. 진단 대상 부위의 보기로서 또한 심장 혈류 수송부위를 들 수 있는 바, 즉 부위별 전색 및 장수축 부위를 알 수 있으며, 폐활량 및 조직 축퇴 현상을 또한 관찰할 수 있으며, 특이적 퍼플루오로 크라운 에테르의 뚜렷한 감도 때문에 종양발현의 초기에 종양을 검출할 수 있다.
퍼플루오로 15-크라운-5 에테르는 바이온성 계면 시스템 및 무균염수중에서 5-25중량%의 농도로 함유되어 적합한 수용성 유탁액을 형성할 수 있으며 생체 적합성을 제공할 수 있는 미합중국 특허 제4,570,004호(본 발명에서 참조했다)에 기술된 바의 동류의 퍼플루오로 크라운 에테르이다. 퍼플루오로 크라운 에테르는 하기실시예에 개시된 적절한 유탁액으로 제제화 할 수 있다
[실시예 1]
퍼플루오로 15-크라운-5 에테르의 현탁액을 무균염수에서 제조한다. 1g의 퍼플루오로 15-크라운-5에테르를 4.5g의 표준 염수중의 0.27g의 초임계적 추출 에그 요크레시틴과 함께 5분 동안 20℃에서 초음파 처리한다.
[실시예 2]
전형적인 대조 실험에 있어서, 약 290g의 정상의 Sprague Dewley 쥐(암컷)를 케타민 하이드로클로라이드로 마취시킨다. 다음, 총 50마이크로리터가 주입될때까지 매 5분마다 5마이크로리터의 PF 15C-5E 유탁액(18중량%의 플루오로화학제)을 쥐의 제4뇌실에 직접 주사한다. 상기 쥐를 유리시킨다. 그 쥐는 정상으로 나타났으며 30일간 생존했다. 모든 조사결과 어떠한 비정상은 나타나지 않았다. 따라서 플루오로화학 유탁액은 CNS(중추신경계)에 어떠한 독성을 주지 않는다는 것을 알 수 있다.
[실시예 3]
전형적인 실험에 있어서, 약 300g의 정상의 Wistar 쥐 (암컷)을 케타민 하이드로클로라이드로 마취시킨다. 진정이 이루어진 후, 그 쥐의 제4뇌실에 총 50마이크로 리터가 주입될 때까지 매 5분마다 5마이크로리터의 PF15C-5E 유탁액(18중량%의 플루오로화학제)을 주사한다. 1시간 45분후, 다시 0.13cc의 케타민을 주사하여19F NHR 이미징 동안 일정한 진정이 유지되게한다.
19F이미징은 13msec의 펄스비율로
시간 동안 1.4Kgauss의 초전도 솔레노이드상에서 실시했다. 최종 이미징는 128×128의 픽셀 레졸류숀에서 진행된다. 분광계는19F 분광기이며, 고레졸류숀의19F 스펙트럼의 뚜렷한 1개의 공명선 시그널로 나타났다.
본 발명은 특히 바람직한 구체예로서 예를 들어 기술된 바, 본 발명의 범위는 하기의 특허 청구범위에 의해 명백해진다.
Claims (8)
- 신체 조직 및 기관의 불소 자기 공명 이미지를 제공하여 그 조직 및 기관을 이미지화 하기에 충분한 양으로 불소-함유 시약을 포유류에 투여함으로써 신체 조직 및 불소 자기 공명 이미지을 산출하는 방법에 있어서, 불소-함유 시약으로서 퍼플루오로 15-크라운-5 에테르를 사용하는 것을 특징을 하는 불소 자기 공명 이미지의 산출 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 퍼플루오로 15-크라운-5 에테르는 수용성의 등장 유탁액 형태로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제2항에 있어서, 유탁액에서 퍼플루오로 15-크라운-5에테르의 농도는 5 내지 25중량%인 것을 특정으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 불소-함유 시약은 동물의 뇌척수액에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 불소-함유 시약은 신체 부위로의 직접 주사 신체 공동(흉곽 공동, 복막)으로의 직접 주사, 체액실(CSF)으로서의 직접주사, 공극(지망막강)으로의 직접주사, 관절낭으로의 직접주사, 혈류로의 직접주사 또는 인할레이숀으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 방법에 의해 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 포유류에게 상기 불소 함유시약을 투여한 후, 바라는 바의 조직을 생검하고, 생검 및 추출된 조직을 이미지화하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 이미징은 척수조 그래프인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 이미징은 뇌조 그래프인 것을 특징으로 하는 방법.
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