JPH0621081B2 - 弗素磁気共鳴結像剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） この発明は、磁気共鳴結像、さらに核磁気共鳴結像と呼
ばれるものに関する。詳述すれば、この発明は、突発強
調SN応答比を有するフルオロケミカルを用いて体臓器お
よび組織の磁気共鳴結像剤に関する。

（従来の技術） 最近開発されたMRI（磁気共鳴結像）またはNMR（核磁気
共鳴）結像技術は、磁界および無線周波放射線を利用す
る特定核の検出を包含する。これは、柔組織デテールの
すぐれた分解能で体臓器解剖の断面表示装置の提供に関
してはＸ−線断層撮影（CT）といくつかの点で類似して
いる。最新利用の映像は、プロトンまたは（および）臓
器および組織のそれらの緩和時間分布密度の写像を構成
する。前記MRI技術は、都合のよいことには、それが電
離放射線の利用を回避しているので非侵襲性である。

前記NMRの現象は1945年に発見されてはいるが、ラウテ
ルブル（Rauterbur）が1973年版ネーチャー（Neture）
誌第242号第190〜191ページで発表している最初の示唆
の結果として体内構造の写像の手段としての応用が発見
されたのは比較的最近のことにすぎない。用いられる磁
界と高周波電界のレベルと関連する周知の危険のどれも
がないということが、無防備個体上の反復走査を可能に
している。その上、横軸部、冠状部および矢状部を含む
どのような走査面でも容易に選択できる。

NMRの一実験において、一試料（たとえばプロトン）に
おける研究中の核を、高均質磁界における適正無線周波
（RF）エネルギーを用いて放射する。これらが緩和する
に従って、これらの核は続いて、鋭共鳴振動数でRF放射
線を放射する。この核放射振動数（RF）は、適応磁界に
左右される。

既知法則によれば、適当なスピンをもった核が適応磁界
［通常ガウスまたはテスラ（10^４ガウス）の単位で示さ
れたＢ］に置かれた時は、前記磁場の方向に整列する。
プロトンの場合、これらの核は、ｆ＝42.6メガヘルツの
振動数と、１テラスの場の強度とで歳差運動をする。こ
の振動数で、放射線のRFパルスは核を刺戟し、前記核を
磁界方向からはずすものと考えられ、この回転の大きさ
はパルス持続時間とエネルギーとにより測定される。RF
パルスに従って、核は「緩和」するか、共鳴振動数で放
射線を放射しながら磁界を有する平衡に復帰する。前記
信号の減衰は、次の２つの緩和時間、すなわち、Ｔ１、
それは、スピン・格子緩和時間または縦緩和時間、つま
り、核が外部適応磁場の方向に沿って平衡に復帰する時
間と、Ｔ２、それは個々のプロトンスピンの初期コーヒ
ーレント歳差連動の移相に関連したスピン・スピン緩和
時間とを特徴とする。これらの緩和時間は、異種の哺乳
類の体液、臓器および組織のために設定された。

MRIにおいて、走査面と、薄片厚さとは分解損なしに選
択できる。これは、横軸部、冠状部および矢状部から高
品質映像が直接得られるようにする。MRI装置にはなん
の可動部もないので高信頼性を増進させる。MRIまたはN
MR結像は、Ｘ−線断層撮影において、Ｘ−線減衰率だけ
が映像コントラストを決定するのに対し、少くとも４つ
の別の変数（Ｔ１、Ｔ２、核スピン密度および流量）が
前記NMR信号に寄与している事実から、組織特性の選択
検査にはCTよりも大きい可能性を有している。たとえ
ば、組織における前記Ｔ１およびＴ２の緩和値が、ホス
ト組織と比較して新生組織の摘出試験片において約２の
係数だけ通常長いことが示された（ダマディアン−Dama
dianがサイエンス誌−Science第171巻第1151および1971
ページにて発表）。

臓器または（および）組織の間の微妙な物理化学的相異
点に対する感度のために、MRIが、組織の種類の分化
と、組織の電子密度の相異点にだけ敏感なＸ−線または
CTにより検知できない物理化学的変化をひき起こす疾病
の検知とに能力があると考えられている。MRI技術で得
られる映像はまた、内科医にCTで検知できるものよりも
小さい組織の検知を可能にさせ、それによって同等ある
いはそれ以上の空間分解能を提供する。

様々な診断結像技術、たとえば超音波、磁気共鳴、放射
線写真法および断層写真法に対するペルフルオロカーボ
ンの使用を、ロバートF.マットレー（Robert F.Mattre
y）がSPIE第626巻（1986年）XIV/PACS IV号第18乃至23
ページに掲載の論文に詳述した。

ペレフルオロケミカル乳濁液を利用するねずみの肝腫瘍
の磁気共鳴結像を、H.E.ロングメイド３世ほか（H.E.Lo
ngmaid III et al）が1985年版インベスティゲーティ
ブ．レイディオロジィ（Investigative Radiology）第2
0巻３／４月号第141乃至144ページに掲載の論文「イン
ビボ¹⁹F NMRイメージングオブリバティー、ティユーマ
ーアンドアブセスインラッツ（In Vivo¹⁹F NMR Imaging
of Liver Tumor and Abcess in Rata）で報告した。利
用の化合物は繰返しピークNMRスペクトルを示した。

脳腫瘍のペルフルオロオクチル臭化物での結像を、医学
博士ニコラスｊ．パトロナスほか(NicholasJ.Patrona
s、M.D.et al)が、1983年５月ジャーナルオブニュアロ
サージャリ（Journal of Neurosurgery）第58巻第650乃
至第653ページに掲載の論文「ブレイン−ティユマー．
イメージング．ユージング．レイディオペイク．ペルフ
ルオロカーボン（Brain−Tumor Imaging Using Radiopa
que Perfluorocarbon）」に詳述した。

臓器の超音波結像を、医学博士ロバートF.マットレーほ
かが、1987年５月レイディオロジー（Rediology）第163
巻第２号第339乃至343ページに掲載の「ペルフルオロケ
ミカルズ．アズ．US.コントラスト．イージェンツ．フ
ォア．テューマー．イメージング．アンド．ヘプトスプ
レノグラフィ：プレリミナリクリニカル．リゾルツ（Pe
rfluorochemicals as US Contrast Agnts for Tumor an
d Hepatosplenography：Preliminary Clinical Result
s）」に報告の通り、TLUOSOL−DA（ペルフルオロデカリ
ンとペルフルオロトリプロピルアミン）により強調し
た。

1984年９月12日公告のヨーロッパ公開特許出願第0 118
281号において、動物体内のガス検知の技術を、種々の
フルオロケミカル剤を具体化する核磁気共鳴技術を用い
て詳説する。このフルオロケミカル剤の中に、フルオロ
エーテル重合体（フォムブリンｙ／01）が含まれてい
る。

米国特許第4,523,039号では、種々の構造のフルオロカ
ーボンエーテルの生産を詳説し、その中で結果としてで
きるフルオロカーボンエーテルが非環状構造をつくって
いる。

米国特許第4,570,004号は、ペルフルオロ15−クラウン
−５エーテルを含む物質の生産方法と組成物を説明す
る。この特許は、一般にクラウンエーテルが酸素キャリ
ヤーおよび種々の生物医学的生成品として有用なものと
なり得ることが明らかにしている。

米国特許第4,639,364号は、種々の弗素含有化合物の磁
気共鳴結像への利用を開示する。

（発明が解決しようとする課題） 磁気共鳴結像を医療ならびに生物診断目的に利用する先
行技術の示唆および、種々の弗素含有化合物を核磁気共
鳴結像に薬剤として使用する先行技術の示唆にもかかわ
らず、その先行技術は、特に敏感な弗素薬剤を、深層組
織構造の精密診断と微細分解の必要条件に十分な高SN比
を備える核磁気共鳴結像に対して提供できなかった。

この発明は、哺乳動物にその体臓器または組織の弗素磁
気共鳴映像を提供するに十分な量の弗素含有薬剤を投与
しまた、改良がペルフルオロ15−クラウン−５エーテル
を弗素含有薬剤として使用することから成る前記臓器と
組織を結像させることにより体臓器または組織の弗素磁
気共鳴映像を得る方法に有効な結像剤に関する。

好ましくは、前記ペルフルオロ15−クラウン−５エーテ
ルを、５乃至25重量％のフルオロケミカル濃度範囲の水
性等張乳濁液にして投与する。

（課題を解決するための手段） この発明の特定実施態様は、乳濁液の形で前記ペルフル
オロ15−クラウン−５エーテルを哺乳動物の脳脊髄液仕
切りに投与して診断の目的のため脳脊髄構造の結像をさ
せる。

前記ペルフルオロ15−クラウン−５エーテル乳濁液を体
部分、体仕切りや血流に直接注射の技術によるかまたは
吸入によって投与できる。

二者択一に、この発明の結像剤は、含有弗素薬剤である
前記ペルフルオロ15−クラウン−５エーテルを哺乳動物
に投与して、選択臓器または体組織の生検を行ったう
え、その試験管内の生検組織を結像させるのに用いられ
る。

［作用］ 弗素原子¹⁹Fは、明瞭な核磁気共鳴信号を示し、それに
よって、化学的に適切な形をとって結合した時、核磁気
共鳴結像に適切な消息子として機能できる。¹⁹Fの使用
から生まれる特有の利点は次の通り： (1)体の柔組織中におけるその低固有濃度と、 (2)その高核磁気共鳴感度、および (3)酸素のそれに近いその磁気回転比、それによって¹⁹F
の観察を既存の結像装置と両立させ得ること、 しかし、種々の化合物中での¹⁹Fの単なる使用は、ペル
フルオロ15−クラウン−５エーテルの使用が、全く同様
に電子的または（および）磁気的に位置する20の弗素原
子の多様な効果を提供するこの発明によって達成される
突発強化を提供しない。弗素のこのような特有の化学構
造は、生物学的適合性のある弗素含有薬剤に核磁気共鳴
結像を用いる時、唯一の鋭い信号を提供する。ペルフル
オロクラウンエーテルは、生物医学的応用に有用性をも
つものとして一般に容認された。しかし、この発明は、
ペルフルオロ12−クラウン−４エーテルが、あまりにも
揮発性のため、塞栓症を起こす傾向があるので血流中に
は入れられないことがわかった。他方、ペルフルオロ18
−クラウン−６エーテルは、分子量があまりにも高いの
で生物医学応用には向かないし、また、適度に安定した
乳濁液中の乳化にかかわらず、この薬剤を哺乳動物に投
与する時、前記エーテルは、固体として沈澱してしま
い、著しい毒性を示す。

意外なことであるが、ペルフルオロ15−クラウン−５エ
ーテルは、塞栓症を起こさないし、また、突発的高SN応
答比に十分な、特に臓器内のオープンスペース、特に脳
組織を取り囲み、脳組織にかかわる空間の測定に必要な
診断技術であるシスターノグラフィに十分な有効濃度で
哺乳動物に投与する時、乳濁液から沈澱しない。

ペルフルオロクラウンエーテル中の弗素原子の独特の位
置と会合は、磁気共鳴結像に用いられる時、すべての弗
素核の磁気等価のため最大SN比の単一鋭共鳴線を提供す
る。これはシスターノグラフィ内での困難な診断を可能
にしまた医学的に容認できるものとするペルフルオロク
ラウンエーテルの独特の非嵌入診断能力を提供する。ペ
ルフルオロクラウンエーテルを用いるこの発明の方法
は、放射性同位元素の使用またはＸ−光線検知を必要と
しないが、あるいはコントラスト強調剤の投与なしの脳
脊髄診断技術の必要性を満たし、そこにおいて、この発
明の方法は、この技術と比較して還元神経毒を提供す
る。

この発明は、適当なペルフルオロ15−クラウン−５エー
テルミクロエマルジョンを生物学的適合性等張液相で調
製し、脳脊髄液（CSF）仕切りに注入して実施できる。
この仕切りは、右および左脳室と、モンロー（Monroe）
の脳室内小孔と、第三脳室と、シルヴィアス（Silviu
s）の大脳水管と、第四脳室と、マゲンディー（Magendi
e）の中線小孔と、ルスチカ（Luschka）の側脳小孔と、
大脳蜘蛛膜下空間とその関連槽（小脳髄の［マグナ（ma
gna）またはアンビエンス（ambiens）上位の、終板の、
交叉の、脳脚間の、そして脳橋の、槽）と、脊髄蜘蛛膜
下空間および腰椎槽から成る。CSFは前記側脳室および
第四脳室の脈絡叢動脈で生成される。前記脈絡膜動脈か
ら誘導されたこの液体は、能動輸送機構を必要とする分
泌生成物であると考えられている。CSFは前記側脳室か
らモンローの小孔を通って第三脳室に流れる。前記大脳
水管はその後前記液を第四脳室に運び戻すとそれが前記
マゲンディーおよびルスチカの小孔を経由して小脳髄槽
に流出する。その後、CSFはこの部位から流れ、蜘蛛膜
下空間と脳の関連槽および脊髄を通って循環する。この
液体はその後蜘蛛膜絨毛を介して動脈系に受動的に戻さ
れる。人のCSF形成速度は１日当り600乃至700mlと診断
されている。人の蜘蛛膜下空間と脳室の総体積は約140m
lであるので、１日当りの流速は測定できる。前記ペル
フルオロ−15−クラウン−５エーテル乳濁液調製品は、
前記側脳室か、小脳髄槽または脊髄膜下空間の腰椎槽の
いずれかに神経定位的に注入できる。注入後約１時間し
て、¹⁹F磁気共鳴映像が前記投与哺乳動物の頭部および
頭部あるいは脊髄域から得られる。この得られた磁気共
鳴映像は弗素核に特異性があり、問題の脳脊髄液仕切り
の独特の写像を提供する。前記側脳室の注入後の映像
は、側脳室腔、モンローの小孔、第三脳室、大脳水管お
よび第四脳室を描写する。小脳髄槽と腰椎槽への注入
は、それぞれ大脳ならびに脊髄蜘蛛膜下腔の映像を準備
する。

（発明の効果） 従って、前記ペルフルオロ−15−クラウン−５エーテル
乳濁液は、体部への直接注入、体腔（胸部、胸膜）への
直接注入、体仕切り（CSF）への直接注入、空間（蜘蛛
膜下）への直接注入、間接嚢への直接注入、血流への直
接注入あるいは吸入によって投与できる。

脳脊髄診断への特殊応用にもかかわらず、この発明のペ
ルフルオロクラウンエーテルはさらに、哺乳動物の酸素
濃度の生体での測定に利用でき、そこでは、ペルフルオ
ロクラウンエーテルを乳濁液の形で前記哺乳動物の維管
束系に投与される。

前記ペルフルオロ15−クラウン−５エーテル乳濁液形
は、核磁気共鳴結像に有用で、脳脊髄液仕切りに隣接す
る腫瘍、蜘蛛膜嚢胞、脳脊髄液鼻漏と耳漏、乳頭腫、松
果体腫、蜘蛛膜炎および内部内脳水腫の診断に必要な脳
脊髄液と脳および脊髄の間のコントラストを強調するも
のと考えられている。前記ペルフルオロ15−クラウン−
５エーテルは、上に詳説したように特定の生物学的機能
不全を強調する能力がある。これ以外関心のある診断域
には、部位封鎖の観察ができる心臓血管輸送、輪郭の描
ける胃腸挾窄、場所を突き止められる肺容量と組織変性
および、増大した前記特定のペルフルオロクラウンエー
テルの感度のため腫瘍の初期発育段階中の測定検知がで
きる腫瘍が含まれる。

ペルフルオロ15−クラウン−５エーテルは、米国特許第
4,570,004号（この方法でこの明細書では例として具体
化している）で認められ、非イオン界面活性剤系を有す
る無菌塩水中で５乃至25重量％の濃度で安定水性乳濁液
を形成し、さらに生物学的適合性を提供するペルフルオ
ロクラウンエーテル類材料の唯一の要素であった。この
ペルフルオロクラウンエーテルは、次掲の実施例に詳説
される適合乳濁液に配合された。

（実施例） 実施例１ ペルフルオロ15−クラウン−５エーテルの乳濁液を無菌
塩水に調製した。１ｇのペルフルオロ15−クラウン−５
エーテルを５分間20℃の温度で、4.5ｇの標準塩水中で
臨界超過して抽出した0.27ｇの卵黄レシチンを用いて、
超音波処理した。

実施例２ 代表的対象標準実験において、体重約290ｇの標準雌ス
プレーグ・ドーレイ（Sprague−Dawley）種ねずみを、
ケタミン塩酸塩で麻酔をかけた。その後、５マイクロリ
ットルアリコートのPF 15C−5E乳濁液（18％フルオロケ
ミカルw/o）を５分毎に、合計50マイクロリットルを注
入するまで、第四脳室に直接した。その後、このねずみ
を隔離した。ねずみは見たところ正常で30日間生存でき
た。試験全体をみてもなんらの異常も示さなかった。結
論として、フルオロケミカル乳濁液は、CNS（中枢神経
系）に対しては有毒ではなかった。

実施例３ 代表的実験において、体重約300ｇの標準ウイスター（W
istar）種ねずみを、ケタミン塩酸塩で麻酔にかけた。
鎮静後、このねずみの第四脳室に５マイクロリットルの
前記PF 15C−5E乳濁液（18％フルオロケミカルw/o）を
５分毎に、合計50マイクロリットルを注入するまで直接
注入した。１時間45分の後、0.13ccの追加ケタミンを注
入して¹⁹F NMR結像中、一定の鎮静作用を保持させた。

前記¹⁹F結像を、130マイクロセカンドのパルス速度で、
１時間30分にわたり、1.4ガウスの超伝導ソレノイドを
用いて行った。最終映像を128×128ピクセル分解能で処
理した。分光計の部品を変えて¹⁹F分光学に適合させる
と、高分解能¹⁹Fスペクトルが得られ、単一鋭線共鳴信
号を確認できた。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】食塩溶液中のペルフルオロ15−クラウン−
   ５エーテルおよび生物適合性の表面活性剤を含有する水
   性乳濁液であって、身体の臓器または組織の弗素磁気共
   鳴映像またはスペクトルを提供する十分量の弗素含有剤
   を哺乳動物に投与することにより、前記臓器または組織
   の弗素磁気共鳴映像またはスペクトルを得る方法および
   前記臓器および組織のスペクトルを作像し、または描く
   方法に有効な弗素磁気共鳴結像剤。
2. 【請求項２】前記ペルフルオロ15−クラウン−５エーテ
   ルが、水性等張性乳濁液に投与される請求項１に記載の
   結像剤。
3. 【請求項３】乳濁液の濃度が、ペルフルオロ15−クラウ
   ン−５エーテルの５〜２５重量％の範囲である請求項２
   に記載の結像剤。