KR102210774B1 - 세미플루오로탄소 화합물을 함유하는 조영제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 (a) 하기 화학식 I의 세미플루오로화된 화합물; (b) 세미플루오로화된 화합물과 20℃에서 혼화가능한 트라이글리세라이드; 및 (c) 에멀젼화제를 포함하는 수성 에멀젼에 관한 것이다:
화학식 I
CF3-(CF2)x-(CH2)y-CH3
상기 식에서,
x는 1 내지 8의 정수이고;
y는 2 내지 10의 정수이다.

Description

세미플루오로탄소 화합물을 함유하는 조영제{SEMIFLUOROCARBON COMPOUND CONTAINING CONTRAST AGENT}
본 발명은 특정 세미플루오로탄소 화합물, 중쇄 트라이글리세라이드(MCT) 및 에멀젼화제를 포함하는 수성 에멀젼, 및 조영제 또는 조영 증강제로서 상기 에멀젼의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 MR 화상진찰을 사용하는 염증성 병리학적 병태의 진단적 검출을 위한 상기 에멀젼의 용도에 관한 것이다.
염증성 질병은 단연코 전세계적인 이환율 및 사망률의 가장 중요한 원인이다. 많은 경우에 (주로 병원균에 의해 유발된) 급성 염증성 질병에 대한 효과적인 진단 및 치료 방법이 존재하지만, 만성 염증성 질병의 진단은 대부분 어렵고, 이의 치료법은 징후적 측정으로 제한된다. 비-침습성 화상진찰 방법, 예컨대 초음파 심장검진, 컴퓨터 단층촬영 및 핵 자기 공명 분광법은 상세한 해부학적 정보를 제공하고, 이에 따라 기관의 기능을 평가하는 귀중한 도구이다. 그러나, 지금까지, 상기 방법 중 어느 것을 사용하더라도, 높은 공간적인 해상도로 염증성 과정을 명백히 검출하는 것이 불가능했다.
문헌[Arens et al., Nature Biotechnology Vol. 23, No. 8, August 2005, p. 983-987]은 면역치료 세포를 추적하는 방법을 기술한다. 퍼플루오로-15-크라운-5 에터의 자기 공명 화상진찰(MRI)에 의하여, 면역치료적 관련성을 갖는 생체내 세포를 검출하려고 시도하였다. 상기 문헌은 퍼플루오로-15-크라운-5 에터로 생체외 충전된 수지상 세포를 사용하였다. 이어서, 마우스 조직으로의 주사 또는 마우스로의 정맥내 투여 후의 이들의 운명을 생체내에서 시험하였다. 국제특허출원공개 제2005/072780 A2호 및 제03/075747 A2호는 유사한 시험에 관한 것이다. 문헌[G. M. Lanza et al., Medica Mundi 47/1, April 2003, p. 34-39]은 세포를 표적화시키는 상자성 나노입자의 사용을 기술한다. 이러한 방법에서, 상자성 나노입자가 사용되어 1H 자기 공명 이미지에서의 신호 감쇠를 유발하였다. 19F로 충전된 비히클을 프로브로서 사용하였다.
국제특허출원공개 제2005/072780호는 퍼플루오로탄소를 사용하는 단리된 세포의 생체외 표지에 관한 것이다. 퍼플루오로탄소로 생체외 표지된 단리된 세포가 주사 후 유기체 내에서의 세포 이동을 연구하는데 적합함이 개시된다.
문헌[Oku, Naoto et al., Biochimica et Biophysica Acta 1280 (1996), 149-154]은 "리포좀 수송(liposomal trafficking)"을 연구하기 위한, 18F-표지된 글루코스로 충전된 리포좀의 사용에 관한 것이다. 이러한 연구는 PET 진단에 의해 수행되었다.
미국특허출원공개 제2009/0280055 A1호는 화상진찰 방법을 사용하는 진단 목적을 위한 퍼플루오로옥틸브로마이드의 사용을 개시한다.
본 발명의 목적은 화상진찰 방법에 의해 구체적인 병리학적 병태, 예컨대 염증성 과정의 시각화, 및 이에 따른 감염된 영역의 인식을 가능하게 하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 심혈관 질환의 구체적인 진단, 특히 심혈관계의 염증성 과정의 진단, 더욱 구체적으로, 심근염 또는 염증성 심근종의 진단을 위한 플루오로탄소-계 진단 약품을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 자기 공명 분광법에 사용할 수 있고 심지어 스트레스 조건, 예컨대 멸균 하에도 저장 안정성이 있는 생체적합성 수중유 에멀젼을 제공하는 것이다.
도 1은 표 2에 반영된 저장 안정성 시험 및 비교 실시예 9에 관한 데이터를 나타낸다.
도 1a는 실시예 1 내지 3 및 비교 실시예 9에 따른 입자 성장을 나타낸다.
도 1b는 세미플루오로화된 화합물 F6H8의 농도에 대한 입자 성장 증가의 의존성을 나타낸다.
도 1c는 MCT 및 F6H8의 상이한 혼합물의 밀도 측정의 결과를 나타낸다.
도 2는 표 6에 반영된 저장 안정성 시험에 대한 데이터를 나타낸다.
도 3은 표 8에 반영된 저장 안정성 시험에 대한 데이터를 도시한다.
도 3a는 실시예 4에 따른 에멀젼의 3개의 샘플의 시험 결과를 나타낸다.
도 4는 실시예 5에 따른 에멀젼의 3개의 샘플의 시험 결과를 나타낸다.
도 4a는 실시예 6에 따른 에멀젼의 시험 결과를 나타낸다.
도 5는 혈액 풀(Blood pool) 효과를 예시적인 방식으로 나타낸다.
도 6은 MRI로 시험된 경색의 표시를 나타낸다.
도 7은 MRI 이미지와 조직학적 부분을 비교한다.
도 8은 심근 경색 모델의 시각표를 나타낸다.
도 9는 심근염 모델의 시각표를 나타낸다.
도 10은 실시예 6의 조성물로 처리된 동물의 경색의 MR 결과를 나타낸다.
도 11은 에멀젼화제가 페길화된 인지질로 대체된 것을 제외하고는 실시예 6에 기술된 에멀젼으로 처리된 동물의 심근염의 결과를 나타낸다.
본 발명의 제1양태는 (a) 하기 화학식 I의 세미플루오로화된 화합물; (b) 상기 세미플루오로화된 화합물과 20℃에서 혼화가능한 트라이글리세라이드; 및 (c) 에멀젼화제를 포함하는 수성 에멀젼이다:
[화학식 I]
CF3-(CF2)x-(CH2)y-CH3
상기 식에서,
x는 1 내지 8의 정수이고;
y는 2 내지 10의 정수이다.
본 발명의 다른 특정 양태는 (a) 하기 화학식 I의 세미플루오로화된 화합물; (b) 중쇄 트라이글리세라이드(MCT); 및 (c) 에멀젼화제를 포함하는 수성 에멀젼이다:
화학식 I
CF3-(CF2)x-(CH2)y-CH3
상기 식에서,
x는 1 내지 8의 정수이고;
y는 2 내지 10의 정수이다.
본 발명의 에멀젼은 바람직하게는 세미플루오로화된 화합물을 의무적으로 포함하는 수중유 에멀젼이다.
본 발명의 의미 내의 세미플루오로화된 화합물은 세미플루오로화된 알칸이다. 세미플루오로화된 알칸은 플루오로탄소 및 탄화수소 잔기를 포함한다. 통상적으로, 세미플루오로화된 알칸은 하기 명명법을 따른다: FXHY(이때, X는 플루오로 원자로 치환되는 탄소 원자의 수를 나타내고, Y는 수소 원자로 치환되는 탄소 원자의 수를 나타냄). 예를 들어, 퍼플루오로헥실옥탄은 화학식 F6H8로 표시된다.
F6H8은 하기 하기 화학식의 구조를 갖는다:
Figure 112015093201218-pct00001
본 발명의 에멀젼에 적합한 세미플루오로화된 화합물은 하기 화학식 I의 구조를 갖는다:
화학식 I
CF3-(CF2)x-(CH2)y-CH3
상기 식에서,
x는 1 내지 8의 정수이고;
y는 1 내지 10의 정수이다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 x는 2 내지 6, 바람직하게는 3 내지 6, 더욱 바람직하게는 4 내지 6이고, 특히 x는 5이다.
더욱 바람직한 양태에서, 화학식 I의 y는 2 내지 9, 바람직하게는 3 내지 8, 더욱 바람직하게는 5 내지 8, 더욱 바람직하게는 6 내지 8이고, 특히 y는 7이다.
화상진찰 및 에멀젼의 안정성에 관한 양호한 결과는 y가 x보다 큰 화학식 I의 세미플루오로화된 화합물을 사용하여 달성될 수 있다.
특히 바람직한 세미플루오로화된 화합물은 퍼플루오로헥실옥탄(F6H8) 및/또는 퍼플루오로부틸펜탄(F4H5)이다.
본 발명의 추가 성분은 20℃에서 세미플루오로화된 화합물과 혼화성인 트라이글리세라이드[이하, 화합물 (b)]이다.
본 발명의 의미 내에서, 20℃의 온도에서 혼합하고 20℃에서 24시간 동안 저장한 후, 세미플루오로화된 화합물[성분 (a)] 및 트라이글리세라이드[성분 (b)]가 별개의 연속 상을 형성하지 않는 경우, 트라이글리세라이드[성분 (b)]는 세미플루오로화된 화합물[성분 (a)]과 혼화성이다.
바람직한 양태에서, 성분 (b)는 성분 (a)와 임의의 비로 혼화성이다. 특히, 성분 (a) 및 성분 (b)는 1:20 내지 1:0.7, 바람직하게는 1:15 내지 1:0.8, 더욱 바람직하게는 1:10 내지 1:0.9, 더욱 바람직하게는 1:4 내지 1:1, 특히 1:2 내지 1:1의 성분 (a) 대 성분 (b)의 중량 비로 혼화성이다.
다른 양태에서, 성분 (a) 대 성분 (b)의 중량 비는 1:20 내지 1:0.20, 바람직하게는 1:15 내지 1:0.25, 더욱 바람직하게는 1:10 내지 1:0.30, 더욱 바람직하게는 1:4 내지 1:0.35, 특히 1:2 내지 1:0.4이다.
바람직한 양태에서, 세미플루오로화된 화합물과 혼화성인 트라이글리세라이드는 중쇄 트라이글리세라이드(MCT)이다.
특정 양태에서, 성분 (a)(바람직하게는 F6H8) 대 MCT의 중량 비는 4:1 내지 1:4, 특히 3:2 내지 2:3이다.
본원에 기술된 수성 에멀젼의 오일은 바람직하게는 중쇄 트라이글리세라이드를 포함한다. "중쇄 트라이글리세라이드"(MCT)는 천역적으로 유도되거나 합성될 수 있는 일 부류의 트라이글리세라이드 오일이다. MCT는 6 내지 14개의 탄소, 바람직하게는 6 내지 12개의 탄소, 특히 8 내지 10개의 탄소의 길이를 갖는 지방산으로부터 형성된다. MCT는 카프릴산(예를 들어, MCT의 약 50 내지 약 80 중량%의 양), 8-탄소 포화된 FA(8:0)를 함유할 수 있다. MCT는 카프르산(예를 들어, MCT의 약 20 내지 약 50 중량%의 양), 10-탄소 포화된 FA(10:0)를 함유할 수 있다. 예를 들어, 중쇄 트라이글리세라이드는 카프릴산 및 카프르산의 트라이글리세라이드를 중쇄 트라이글리세라이드의 90 중량% 이상의 양으로 함유할 수 있다. 본원에 사용하기 위한 MCT의 기술은, 예를 들어 "중쇄 트라이글리세라이드"라는 명칭의 EP 모노그래프 0868(문헌[Triglycerida saturate media (EP 0868, 2008)])의 요구조건에 부합할 수 있다.
본 발명의 추가 양상에 따라서, 중쇄 트라이글리세라이드(MCT)는 하기 특정된 카복실산으로 에스터화된 글리세롤이다:
2 중량% 이하의 양의 카프로산;
약 50 내지 약 80 중량%의 양의 카프릴산;
약 20 내지 약 50 중량%의 양의 카프르산;
3 중량% 이하의 양의 라우르산;
1 중량% 이하의 양의 미리스트산,
이때 중량%는 지방산의 총 중량을 기준으로 한다.
중쇄 트라이글리세라이드(MCT)는 세미플루오로화된 화합물을 위한 우수한 용매이다. 본 발명에 따라서, 하나 이상의 MCT가 사용될 수 있다. MCT는, 예를 들어 미글리올(Miglyol) 812[사솔 게엠베하(SASOL GmbH), 독일] 또는 크로다몰(CRODAMOL) GTCC-PN[크로다 인코포레이티드(Croda Inc), 미국 뉴저지주]으로 시판 중이다.
본 발명의 다른 바람직한 양태에 따라서, 상기 에멀젼은 7, 9 및 11개의 탄소 원자를 갖는 지방산으로 이루어진 군으로부터 선택된 50 중량% 이상의 지방산을 포함하는 지방산으로 에스터화된 글리세롤로 이루어진 MCT를 포함한다. 트라이펩타노인이 바람직하다.
본 발명의 에멀젼 중에서 트라이글리세라이드 (b), 바람직하게는 중쇄 트라이글리세라이드의 양은 에멀젼의 총 중량을 기준으로 2 내지 40 중량%, 바람직하게는 5 내지 25 중량%, 가장 바람직하게는 8 내지 18 중량%이다.
본 발명의 바람직한 양상에서, 세미플루오로화된 화합물 (a), 및 트라이글리세라이드 (b)(바람직하게는 중쇄 트라이글리세라이드)의 양은 에멀젼의 총 중량을 기준으로 5 내지 40 중량%, 바람직하게는 10 내지 30 중량%, 특히 15 내지 25 중량%, 특히 18 내지 22 중량%, 예컨대 약 20 중량%이다.
고 농도의 세미플루오로화된 화합물의 높은 농도 및 우수한 장기 안정성의 양호한 균형은, 세미플루오로화된 탄소 화합물 (a) 대 트라이글리세라이드[바람직하게는 중쇄 트라이글리세라이드(MCT)]의 중량 비는 1:20 내지 1:0.7, 바람직하게는 1:15 내지 1:0.8, 더욱 바람직하게는 1:10 내지 1:0.9, 더욱 바람직하게는 1:4 내지 1:1, 특히 1:2 내지 1:1, 예컨대 약 1:1.5인 경우에 달성될 수 있다.
다른 양태에서, 성분 (a) 대 성분 (b)의 중량 비는 1:20 내지 1:0.20, 바람직하게는 1:15 내지 1:0.25, 더욱 바람직하게는 1:10 내지 1:0.30, 더욱 바람직하게는 1:4 내지 1:0.35, 특히 1:2 내지 1:0.4이다.
본 발명의 에멀젼은 세미플루오로화된 화합물 및 바람직하게는 중쇄 트라이글리세라이드(MCT)를 포함한다. 본 발명의 하나의 양상에 따라서, 에멀젼의 오일 성분은 20℃에서 균질한 용액을 형성한다. MCT 및 세미플루오로화된 화합물(예컨대, F6H8)은 20℃에서 혼화성이고, 이에 따라 균질한 용액을 형성한다. 오일 상은 식물성 오일 또는 해양 오일, 예컨대 어유를 기재로 하는 추가의 오일 성분, 예컨대 장쇄 지방산 트라이글리세라이드를 포함할 수 있다. 추가의 오일 성분의 양은 바람직하게는 완전한 혼화성 오일 상을 유지하도록 조정된다. 일반적으로, 세미플루오로화된 화합물 및 트라이글리세라이드 (b)(바람직하게는 MCT)가 아닌 오일 성분의 양은 50 중량% 미만, 바람직하게는 40 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 30 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 20 중량% 미만, 특히 10 중량% 미만, 특히 5 중량% 미만이거나, 본질적으로 존재하지 않는다(이때, 상기 양은 오일 성분의 총 중량을 기준으로 함).
본 발명의 에멀젼 중 MCT 대 장쇄 트라이글리세라이드(LCT)의 중량 비는 일반적으로 1:1 내지 10000:1 이상, 바람직하게는 3:2 내지 1000:1, 더욱 바람직하게는 3:1 내지 500:1, 특히 5:1 내지 200:1이다.
본 발명의 에멀젼에 존재할 수 있고 MCT와는 상이한 오일은 "장쇄 트라이글리세라이드"(LCT)로부터 선택될 수 있다.
특정 양태에서, 오일은 식물성 오일을 포함할 수 있다. "식물성 오일"은 식물 종자 또는 너트로부터 유래한 오일을 지칭한다. 식물성 오일은 전형적으로, 3개의 지방산(통상적으로 오일의 공급원에 따라서 14 내지 22개 탄소의 길이, 및 다양한 수 및 위치의 불포화 결합을 가짐)이 글리세롤 상의 3개의 하이드록실 기와 에스터 결합을 형성할 때 형성되는 "장쇄 트라이글리세라이드"(LCT)이다. 특정 양태에서, 고도로 정제된 등급(또한, "초정제된"으로 지칭됨)의 식물성 오일이 수중유 에멀젼의 안전성 및 안정성을 보장하도록 사용된다. 특정 양태에서, 식물성 오일의 제어된 수소화에 의해 생성된 수소화된 식물성 오일이 사용될 수 있다.
예시적인 식물성 오일은 비제한적으로 아몬드 오일, 바바수야자 오일, 검은 까치밥나무씨 오일, 보리지 오일, 캐놀라 오일, 피마자 오일, 코코넛 오일, 옥수수 오일, 목화씨 오일, 올리브 오일, 땅콩 오일, 팜 오일, 팜 핵 오일, 평지씨 오일, 잇꽃 오일, 대두 오일, 해바라기 오일 및 참깨 오일을 포함한다. 이러한 오일의 수소화된 및/또는 부분적으로 수소화된 형태가 또한 사용될 수 있다. 구체적인 양태에서, 오일은 추가적으로 잇꽃 오일, 참깨 오일, 옥수수 오일, 올리브 오일 및/또는 대두 오일을 포함한다. 더욱 구체적인 양태에서, 오일은 추가적으로 잇꽃 오일 및/또는 대두 오일을 포함한다.
오일이 대두 오일을 추가적으로 포함하는 구체적인 양태에서, 대두 오일은 9 내지 13%의 팔미트산 함량(중량/중량), 2.5 내지 5%의 스테아르산 함량, 17 내지 30%의 올레산 함량, 48 내지 58%의 리놀레산 함량 및 5 내지 11%의 리놀렌산 함량을 가질 수 있다.
또한, 특정 양태에서, 본 발명의 수성 에멀젼은 구조화된 트라이글리세라이드를 포함할 수 있다. 본원에 사용된 "구조화된 트라이글리세라이드"는 6 내지 12개의 탄소 원자의 탄소 쇄 길이를 갖는 하나 이상의 지방산 기 및 12개 초과의 탄소 단위의 탄소 쇄 길이를 갖는 하나 이상의 지방산 기를 갖는 트라이글리세라이드 또는 트라이글리세라이드의 혼합물을 포함하는 트라이글리세라이드이다.
본 발명의 에멀젼의 추가의 성분은 에멀젼화제이다. 바람직하게는, 에멀젼화제는 인지질, 양쪽성 및 이온성 계면활성제, 예컨대 지방산 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
에멀젼화제는 에멀젼의 총 중량을 기준으로 10 중량% 이하, 바람직하게는 0.5 내지 5 중량%의 양으로 에멀젼에 존재할 수 있다.
바람직하게는, 에멀젼화제는 인지질 또는 인지질의 혼합물이다.
하나의 양상에서, 에멀젼화제는 레시틴, 바람직하게는 천연 발생 레시틴, 예컨대 대두 레시틴, 계란 레시틴, 해바라기 오일 레시틴, 스핑고신, 갱글리오사이드, 파이토스핑고신 및 이들의 조합물을 포함할 수 있다. 수소화된 레시틴(즉, 레시틴의 제어된 수소화의 생성물)이 또한 에멀젼화제에 추가적으로 사용될 수 있다.
본 발명에 유용한 예시적인 인지질은, 비제한적으로 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜글리세롤, 포스파티드산, 라이소-포스파티딜콜린 및 이들의 혼합물을 포함한다. 조성물의 인지질 성분은 단일 인지질 또는 다수의 인지질의 혼합물일 수 있다. 사용된 인지질은 천연 또는 합성일 수 있지만, 비경구(특히 정맥내) 투여에 허용되어야 한다.
에멀젼화제에 추가로 존재할 수 있는 적합한 인지질의 비-포괄적인 목록이 하기 열거된다:
포스파티드산, 예컨대 1,2-다이미리스토일-sn-글리세로-3-포스파티드산, 나트륨 염(DMPA,Na), 1,2-다이팔미토일-sn-글리세로-3-포스파티드산, 나트륨 염(DPPA,Na), 1,2-다이스테아로일-sn-글리세로-3-포스파티드산, 나트륨 염(DSPA,Na); 포스포콜린, 예컨대 1,2-다이라우로일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (DLPC), 1,2-다이미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DMPC), 1,2-다이팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DPPC), 1,2-다이스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DSPC); 포스포에탄올아민, 예컨대 1,2-다이라우로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(DLPE), 1,2-다이미리스토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(DMPE), 1,2-다이팔미토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(DPPE), 1,2-다이스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(DSPE); 포스포글리세롤, 예컨대 1,2-다이라우로일-sn-글리세로-3-포스포글리세롤, 나트륨 염(DLPG,Na), 1,2-다이미리스토일-sn-글리세로-3-포스포글리세롤, 나트륨 염(DMPG,Na), 1,2-다이미리스토일-sn-글리세로-3-포스포-sn-1-글리세롤, 암모늄 염(DMP-sn-1-G,NH4), 1,2-다이팔미토일-sn-글리세로-3-포스포글리세롤, 나트륨 염(DPPG,Na), 1,2-다이스테아로일-sn-글리세로-3-포스포글리세롤, 나트륨 염(DSPG,Na), 1,2-다이스테아로일-sn-글리세로-3-포스포-sn-1-글리세롤, 나트륨 염(DSP-sn-1G,Na); 포스포세린, 예컨대 1,2-다이팔미토일-sn-글리세로-3-포스포-L-세린, 나트륨 염(DPPS,Na); 혼합 쇄 인지질, 예컨대 1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린(POPC), 1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포글리세롤, 나트륨 염(POPG,Na), 1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포글리세롤, 암모늄 염(POPG,NH4); 라이소인지질, 예컨대 1-팔미토일-2-라이소-sn-글리세로-3-포스포콜린(P-라이소-PC), 1-스테아로일-2-라이소-sn-글리세로-3-포스포콜린(S-라이소-PC); 페길화된 인지질, 예컨대 N-(카본일-메톡시폴리에틸렌글리콜 2000)-MPEG-2000-DPPE, 나트륨 염, N-(카본일-메톡시폴리에틸렌글리콜 5000)-MPEG-5000-DSPE, 나트륨 염, N-(카본일-메톡시폴리에틸렌글리콜 5000)-MPEG-5000-DPPE, 나트륨 염, N-(카본일-메톡시폴리에틸렌글리콜 750)-MPEG-750-DSPE, 나트륨 염, N-(카본일-메톡시폴리에틸렌글리콜 2000)-MPEG-2000-DSPE, 나트륨 염.
하나의 양태에서, 본 발명의 에멀젼 내의 인지질의 양은 조성물의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 30 중량%이다. 특정 양태에서, 인지질은 0.5 내지 15 중량%, 예컨대 0.8 내지 10 중량%, 예컨대 1 내지 5 중량%의 범위로 존재할 수 있다.
예시적인 양태에서, 본 발명의 수성 에멀젼 내의 인지질의 양은 에멀젼의 총 중량을 기준으로 10 중량% 이하, 바람직하게는 0.5 내지 5 중량%이다.
하나의 양태에서, 에멀젼화제는 60 내지 80% wt/wt, 예컨대 67% wt/wt의 포스파티딜콜린; 10 내지 20% wt/wt, 예컨대 15% wt/wt의 포스파티딜에탄올아민; 3% wt/wt 이하, 예컨대 2% wt/wt의 스핑고마이엘린; 및 3% wt/wt 이하, 예컨대 1% wt/wt의 라이소포스파티딜콜린을 포함하는 계란 레시틴을 포함한다.
"계란 레시틴 PL90"[프레세니우스 카비 에이비(Fresenius Kabi AB)]은 이러한 인지질 함량을 갖는 계란 레시틴의 하나의 예이다.
특히, 양호한 결과가 약 80 내지 약 85 중량%의 포스파티딜콜린; 약 7.0 내지 약 9.5 중량%의 포스파티딜에탄올아민; 3 중량% 미만의 라이소포스파티딜콜린; 0.5 중량% 미만의 라이소포스파티딜에탄올아민; 및 약 2 내지 약 3 중량%의 스핑고마이엘린을 포함하는 레시틴을 포함하는 에멀젼화제에 의해 달성될 수 있다.
본 발명의 바람직한 양태에 따라서, 에멀젼화제는 인지질 및 당지질의 혼합물을 포함할 수 있다. 놀랍게도, 인지질 및 당지질의 혼합물이 보다 높은 온도(40℃)에서의 에멀젼의 저장 안정성을 더욱 개선함이 밝혀졌다. 특히, 이러한 혼합물은 심지어 에멀젼의 멸균과 같은 스트레스 조건 하에도 에멀젼을 안정화시킨다. 본 발명의 에멀젼은, 예를 들어 회전 오토클레이브 중에서 121℃의 온도 및 2 bar의 압력에서 15분 동안 통상적으로 멸균된다.
당지질은 부착된 탄수화물을 갖는 지질이다. 당지질은, 하나 이상의 모노 또는 올리고사카라이드가 지질에 결합된 인-부재 막 지질이다. 지질은 에스터 결합을 통해 글리세롤과 또는 아미드 결합을 통해 스핑고신과 결합된 지방산이다.
바람직한 양태에서, 본 발명의 에멀젼은 글리세로당지질, 예컨대 모노 갈락토실다이글리세라이드 또는 글리코스핑고지질 및 세레브로사이드로부터 선택되는 당지질을 추가로 포함한다.
바람직한 양태에서, 당지질의 양은 당지질 및 인지질의 합의 총 중량을 기준으로 5 내지 30 중량%, 바람직하게는 10 내지 28 중량%이다. 인지질 및 당지질의 혼합물은 리포이드 게엠베하(독일)에서 리포이드 S 75로 시판 중이다.
구체적인 바람직한 양태에서, 에멀젼화제는 약 68 내지 약 73 중량%의 포스파티딜콜린; 약 7 내지 10 중량%의 포스파티딜에탄올아민; 약 3 중량% 미만의 라이소포스파티딜콜린; 및 약 14 내지 약 25 중량%의 당지질(이때, 모든 중량은 당지질 및 인지질의 합의 총 양을 기준으로 함)을 포함한다.
에멀젼은 바람직하게는 0.5 내지 5 중량%, 더욱 바람직하게는 1.0 내지 4.0 중량%의 에멀젼화제(이때, 양은 에멀젼의 총 중량을 기준으로 함)를 포함한다.
본 발명의 에멀젼은 바람직하게는 수성 상이 연속 상이고 유성 상이 불연속 상인 수중유 에멀젼이다.
상기 언급한 바와 같이, 본 발명의 수중유 에멀젼은 수성 매질을 추가로 포함한다. "수성 매질" 또는 "수성 상"은 물-함유 액체를 지칭한다. 일부 양태에서, 수성 매질은 물 및/또는 수성 완충 용액이다.
본 발명의 수성 에멀젼, 바람직하게는 수중유 에멀젼은 에멀젼의 총 중량을 기준으로 70 내지 98 중량%, 바람직하게는 70 내지 90 중량%의 물을 포함할 수 있다.
일부 양태에서, 에멀젼은 0 내지 4 mM, 바람직하게는 0.5 내지 3 mM의 생리학적으로 상용가능한 완충제를 포함할 수 있다.
일부 양태, 본 발명에 따른 수성 에멀젼은 선택적으로 보조-계면활성제를 포함한다. 본 발명의 에멀젼에 사용하기에 적합한 보조-계면활성제는 액체 에멀젼의 응집 및/또는 융합을 방지하는 것이다. 예시적인 보조-계면활성제는, 비제한적으로 콜레스테롤, 올레산, 올리에이트, 트윈(Tween)80(PEG-소르비탄 모노올리에이트), HCO-60, 솔루톨(Solutol) H15(폴리옥시에틸렌-660-하이드록시스테아레이트), PEG-400(폴리에틸렌 글리콜), 플루로닉(Pluronic) F68[바스프(BASF)], 크레모포르(Cremophor) EL(폴리옥시에틸렌-35-리신올리에이트), 또는 담즙산, 예컨대 데옥시콜산의 염을 포함한다. 다른 양태에서, 보조-계면활성제는 C12-C22 지방산, 이의 염, 및/또는 이들의 혼합물, 예컨대 C16-C20 지방산, 이의 염, 및/또는 이들의 혼합물, 또는 C18 지방산, 이의 염, 및/또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 구체적인 양태에서, 지방산은 모노-불포화된다.
일부 양태에서, 보조-계면활성제는 0.005 중량% 이상, 0.01 중량% 이상 또는 0.02 중량% 이상의 양으로 에멀젼에 존재할 수 있다. 이들 양태 중 어느 하나에 따라서, 보조-계면활성제는 4 중량% 이하, 1 중량% 이하 또는 0.04 중량% 이하의 양으로 존재할 수 있다.
구체적인 양태에서, 보조-계면활성제는 장쇄 지방산, 예컨대 팔미트산, 올레산 또는 스테아르산, 및 이의 알칼리 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 올리에이트 및/또는 올레산, 구체적으로 나트륨 올리에이트가 특히 적합한 보조-계면활성제이다.
보조-계면활성제가 올리에이트 및/또는 올레산인 특정 양태에서, 보조-계면활성제는 0.005 중량% 이상, 0.01 중량% 이상 또는 0.02 중량% 이상의 양으로 존재할 수 있다. 이들 양태 중 어느 하나에 따라서, 보조-계면활성제는 0.5 중량% 이하, 0.2 중량% 이하, 0.1 중량% 이하 또는 0.05 중량% 이하의 양으로 존재할 수 있다. 구체적인 양태에서, 보조-계면활성제는 나트륨 올리에이트이고 0.03 중량%(0.3 g/L)의 양으로 존재한다. 본원에 기술된 에멀젼는 비경구 주입, 예컨대 정맥내 주입에 적합할 수 있다. 따라서, 구체적인 양태에서, 특정 보조-계면활성제의 농도는, 예컨대 자극, 사이토크롬 P450 억제 등과 같은 부작용을 방지하기 위하여 최소량으로 유지된다. 구체적인 양태에서, 플루로닉 F68[폴리(에틸렌글리콜)-13-폴리(프로필렌 글리콜 코-프로필렌 글리콜)]은 0.7 중량% 미만 또는 0.5 중량% 미만의 양으로 존재한다. 다른 특정 양태에서, 솔루톨-HS(마크로골-15-하이드록시스테아레이트)는 1.2 중량% 미만 또는 1 중량% 미만의 양으로 존재한다.
본 발명에 따른 수중유 에멀젼은 등장화제를 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 200 내지 1000 mOsm/kg, 바람직하게는 220 내지 800 mOsm/kg, 특히 250 내지 600 mOsm/kg의 삼투압몰농도를 가질 수 있다.
본 발명의 특정 양태에 따라서, 에멀젼은 등장성이고 등삼투압일 수 있다. 조성물은 220 내지 600 mOsm/kg 또는 230 내지 360 mOsm/kg의 삼투압몰농도를 가질 수 있다.
적합한 등장화제는 칼륨 또는 나트륨 클로라이드, 트라할로스, 수크로스, 소르비톨, 글리세롤, 글루코스, 자일리톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 알부민, 아미노산 및 이들의 혼합물을 포함한다. 특정 양태에서, 270 내지 330 mOsm/kg, 예컨대 280 내지 300 mOsm/kg의 삼투압몰농도가 삼투압을 또한 증가시키는 약품, 예컨대 글리세롤, 덱스트로스, 락토스, 소르비톨 또는 수크로스에 의해 달성된다.
하나의 양태에서, 등장화제는 생리학적으로 허용되는 폴리올, 예컨대 글리세롤, 소르비톨 또는 자일리톨이다. 특정 양태에서, 등장화제는 글리세롤이다.
따라서, 본 발명의 추가 양상에 따라서, 에멀젼은 추가적으로 등장화제, 바람직하게는 글리세롤을 포함한다.
등장화제는 에멀젼의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 8 중량%, 더욱 바람직하게는 1 내지 5 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
등장화제는 일반적으로 불리한 생물학적 효과는 갖지 않지만 등삼투압 및/또는 등장성 조성물을 제공하기에 충분한 양으로 사용된다. 글리세롤이 등장화제인 경우, 글리세롤은 2 내지 5 중량%, 예컨대 2.1 내지 2.9 중량%, 예컨대 2.3 내지 2.7 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 구체적인 양태에서, 본 발명의 에멀젼은 2.5% 글리세롤(25 g/L)을 포함한다. 추가 양태에서, 등장화제는 에멀젼의 총 중량을 기준으로 2.5 중량% 이상의 양으로 존재한다.
일부 양태, 본 발명에 따른 에멀젼은 pH 6.0 내지 pH 9.0, 예컨대 pH 6.5 내지 pH 8.5, 예컨대 pH 7.5 내지 8.5, 예컨대 pH 8.0 내지 8.5의 pH를 갖는다. 다른 양태에서, pH는 5.0 내지 9.0일 수 있다. 조성물의 pH는 당업계에 공지된 방법, 예컨대 지방산 상의 음전하를 중화시키는 적절한 염기의 사용, 적절한 완충제의 사용 또는 이들의 조합을 통해 조정될 수 있다. 다양한 염기 및 완충제는 본 발명의 에멀젼과 함께 사용하기에 적합하다. 당업자는 에멀젼으로의 완충제의 첨가가 최종 pH뿐만 아니라, 에멀젼의 이온 강도에도 영향을 줄 수 있음을 인정할 것이다. 높은 이온 강도 완충제는 에멀젼의 제타 전위에 음성적인 영향을 줄 수 있고, 이에 따라 바람지하지 않다. 특정 양태에서, pH는 나트륨 하이드록사이드, 예컨대 0.1 N 나트륨 하이드록사이드 또는 1 N 나트륨 하이드록사이드의 첨가에 의해 목적 값으로 조정된다. 본 발명의 에멀젼을 산화성 과정에 대해 더욱 안정화시키기 위하여, 산화방지제가 존재할 수 있다. 바람직한 양태에서, 에멀젼은 추가적으로 산화방지제, 바람직하게는 알파-토코페롤을 포함한다.
본 발명에 따른 에멀젼은 선택적으로 하나 이상의 약학적으로 허용되는 첨가제, 예컨대 산성화제, 알칼리화제, 결합제, 킬레이트화제, 착물화제, 가용화제, 방부제, 보존제(예컨대, 항균제 및 산화방지제), 현탁화제, 안정화제, 습윤제, 점도 개질제, 용매, 동결-방지제, 희석제, 윤활제 및 다른 생체적합성 물질 또는 치료제를 포함한다. 특정 양태에서, 이러한 첨가제는 추가의 에멀젼을 안정화시키고, 본 발명의 에멀젼을 생체적합성으로 만드는데 도움을 준다.
본 발명의 바람직한 양태에 따라서, 오일 상의 25℃에서의 밀도, 특히 트라이글리세라이드 (b)(바람직하게는 MCT) 및 세미플루오로화된 화합물로 이루어진 혼합물의 밀도는 0.9 내지 1.1 g/cm3, 더욱 바람직하게는 0.95 내지 1.05 g/cm3 또는 약 0.95 내지 약 1.10 g/cm3이다. 본 발명의 추가 양상에서, 오일 상의 밀도는 수성 상의 밀도로부터 10% 이하, 바람직하게는 5% 이하, 특히 3% 이하로 벗어난다. 수성 상은 연속 상 중에 존재하는 모든 성분을 포함하고, 오일 상은 불연속 상에 존재하는 모든 성분을 포함한다.
양호한 진단 결과가 nm 범위의 오일 점적 크기를 갖는 에멀젼에 의해 달성될 수 있음이 밝혀졌다. 본 발명의 바람직한 양상에 따라서, 불연속 상의 입자는 25℃에서 광자 상관 분광법(PCS)에 의해 측정된, 바람직하게는 1 내지 500 nm, 더욱 바람직하게는 10 내지 400 nm, 더욱 바람직하게는 50 내지 350 nm의 평균 입자 직경을 갖는다.
본 발명의 추가 양태는 약제로서 사용하기 위한 본 발명의 에멀젼이다.
본 발명의 에멀젼에 존재하는 세미플루오로화된 화합물이, 세포가 특이적으로 표지되고, 화상진찰 방법에서 진단에 이용될 수 있는 방식으로, 단핵구/대식세포에 흡수될 수 있음이 밝혀졌다. 놀랍게도, 특히 심혈관계 및 림프절의 염증성 과정의 시각화에 대한 진단 가능성이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명의 에멀젼은 조영제 또는 조영 증강제로서 사용하기에 적합하다. 특히 핵 자기 공명 화상진찰 기술을 위하여, 상기 에멀젼의 세미플루오로화된 탄소 화합물이 염증성 조직에서 특이적으로 강화되고 분포되므로, 상기 에멀젼이 적합하다.
본 발명의 다른 양상은 MR-기술을 이용하는 화상진찰 과정에 의한 진단적 검출용 조영 증강제 또는 조영제로서 사용하기 위한 본 발명의 에멀젼이다.
본 발명의 추가 양태는 특히, 화상진찰 과정이 19F 동위원소의 핵 자기 공명의 측정을 기초로 하는 경우, 화상질찰 과정에 의한 진단적 검출용 조영제로서 사용하기 위한 본 발명의 에멀젼이다.
상응하는 측정 및 이미지로의 이의 전환의 평가는, 예를 들어 하기 문헌에서 볼 수 있는 바와 같이 당업자에게 공지되어 있다:
문헌[Haacke M E, Brown W R, Thompson M R, Venkasetan R: Magnetic Resonance Imaging-Physical Principles and Sequence Design, Wiley, New York, 1999];
문헌[Yu J X, Kodibagkar V D, Cui W, Mason R P. 19F: a versatile reporter for non-invasive physiology and pharmacology using magnetic resonance; Curr Med Chem. 12: 819-48, 2005]; 및
문헌[Wernick M N, Aarsvold J N Emission Tomography: The Fundamentals of PET and SPECT, Academic Press, London, 2004].
상기 에멀젼은 염증성 과정을 검출하는데 특히 적합하다. 본 발명의 추가 양상에 따라서, 상기 에멀젼은 경색, 예컨대 심근 경색, 뇌졸중에 부수적인 염증성 반응; 기관의 염증, 예컨대 심근염, 뇌염, 수막염; 다발성 경화증; 위장관의 염증, 예컨대 크론병; 맥관의 염증, 예컨대 죽상경화증, 특히 취약성 경화반(vulnerable plaque); 종기 및 또한 관절염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 염증성 과정의 화상진찰 과정에 의한 진단적 검출을 위한 것이고, 이때 화상진찰 과정은 19F 동위원소의 핵 자기 공명의 측정에 기초한다.
본 발명의 다른 양상에서, 상기 에멀젼은 심혈관계(예컨대, 심근, 동맥 및 정맥); 신경학(예컨대, 뇌졸중 또는 종양); 호흡기학(예컨대, 혈전증, 염증, 유사육종증); 소화기학(예컨대, 종양, 염증성 장 질환, 예컨대 크론병); 및 류마티스학(예컨대, 맥관의 자가면역 질환, 예컨대 타카야수 동맥염)에서 발견되는 맥관구조의 염증성 및 퇴행성 과정을 야기하는 질병 과정에서 발생하는 염증성 반응(심근 경색, 심근염, 죽상경화증 및 혈전증)의 비-침습성 화상진찰 과정에 기초한 진단적 검출에 사용하기 위한 것이다.
본 발명의 추가 양태는 본 발명의 에멀젼이 환자의 혈류에 용해되도록 사전에 투여된 환자의 비-침습성 화상진찰 과정을 획득하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
바람직하게는, 비-침습성 화상진찰 과정은 MR 화상진찰이다.
본 발명의 방법의 추가의 바람직한 양상에서, 화상진찰 과정은 19F 동위원소 또는 19F 동위원소 및 1H 동위원소의 핵 자기 공명의 측정을 기초로 한다.
플루오로화된 화합물 중 19F 및/또는 18F 동위원소의 존재는 이미 공지되고 병원에 존재하는 장치, 즉 19F 동위원소에 의한 핵 자기 공명 분광법의 사용 및/또는 18F 동위원소의 양전자 방출 분광법의 사용의 이점을 가능하게 한다.
본 발명에 따른 에멀젼을 사용함으로써, 하기 생리학적 병태가 구체적으로 검출될 수 있다:
1) 림프절 및 이의 하기 병리학적 확대의 시각화:
a) 림프절에 직접적으로 영향을 주는 암: 호지킨병, 비-호지킨병;
b) 종양 전이(예를 들어, 유방암으로부터);
c) 바이러스 및 세균 감염, 예를 들어, 매독, 결핵;
2) a) 경색, 예를 들어, 심근 경색, 뇌졸중; b) 종양의 경계 구역에서의 염증 반응;
3) 기관의 염증: 심근염, 뇌염, 수막염(대뇌 및 척추 수막);
4) 다발성 경화증;
5) 위장관의 염증, 예를 들어, 크론병;
6) 맥관의 염증, 예를 들어, 죽상경화증, 특히 "취약성 경화반";
7) 종기;
8) 관절염.
본 발명의 에멀젼은 통상적으로 화상진찰 과정의 개시 전에 비경구적으로 투여된다. 바람직한 양태에서, 에멀젼은 정맥 내로 또는 동맥 내로 투여된다.
본 발명의 추가 양상은 (a) 본 발명의 에멀젼을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계; 및 (b) 상기 대상 내의 불소-함유 화합물을 화상진찰하는 단계를 포함하는 염증성 과정의 검출을 위한 방법이고, 이때 상기 염증성 과정은 림프절에 직접적으로 영향을 주는 암; 경색 또는 종양의 경계 지역에서의 염증성 과정; 기관의 염증; 다발성 경화증; 위장관의 염증; 맥관의 염증; 관절염; 및 종기로 이루어진 군으로부터 바람직하게 선택된다.
본 발명의 추가 양태는 하기 단계를 포함하는 본 발명의 에멀젼의 제조 방법이다:
(i) (a) 하기 화학식 I의 세미플루오로화된 화합물, (b) 상기 세미플루오로화된 화합물과 20℃에서 혼화가능한 트라이글리세라이드, 바람직하게는, 중쇄 트라이글리세라이드(MCT), (c) 에멀젼화제; 및 (d) 물을 혼합함으로써 혼합물을 제공하는 단계:
화학식 I
CF3-(CF2)x-(CH2)y-CH3
[상기 식에서,
x는 1 내지 8의 정수이고;
y는 1 내지 10의 정수이다];
(ii) 상기 혼합물을 균질화시키는 단계, 바람직하게는 상기 혼합물을 고압 균질기에서 균질화시키는 단계; 및
(iii) 선택적으로, 에멀젼을 멸균하는 단계.
다른 양상에서, 상기 제조 방법은 하기 단계를 포함한다:
(i) 세미플루오로화된 화합물을 트라이글리세라이드 (b)(바람직하게는 중쇄 트라이글리세라이드)에 용해시키는 단계; 및
(ii) 오일 상을 바람직하게는 에멀젼화제의 존재 하에 수성 상에서 에멀젼화시키는 단계.
특정 양태에 따라서, 수성 조성물이 균질화되어 균질한 현탁액을 생성한 후, 상기 수성 조성물은 유성 조성물과 합해진다.
특정 양태에서, 균질화는 350 bar 이상, 또는 370 bar 이상에서 수행된다.
구체적인 양태에서, 상기 에멀젼의 제조 방법은 에멀젼화제를 수성 매질(오일이 아님)에 용해시키는 단계; 오일 상을 수성 상에 첨가하는 단계(반대가 아님); 및 350 bar 이상에서 균질화시키는 단계를 포함한다. 이러한 단계는 입자 크기 및 에멀젼 안정성에 관한 유리한 특성을 갖는 에멀젼을 야기한다.
다른 특정 양태에서, 상기 에멀젼은 밀봉된 용기에 포장되고, 예컨대 최소 15분의 유지 시간 동안 121℃ 이상(예컨대, 121 내지 123℃)까지 가열함으로써 멸균된다. 오토클레이브 프로그램은 회전 사이클일 수 있다.
본 발명의 추가 양태는 본 발명의 에멀젼을 함유하는 용기이다. 용기의 재료는 바람직하게는 유리 및 유기 중합체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직한 유기 중합체는 폴리에틸렌 및/또는 폴리프로필렌이다.
본 발명의 제조 방법의 바람직한 양태에서, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
(a) (a-1) 물 및 에멀젼화제를 포함하는 혼합물을 제조하는 단계; (a-2) 세미플루오로화된 화합물 및 트라이글리세라이드를 포함하는 균질한 혼합물을 제조하는 단계; 및 (a-3) 단계 (a-1)에서 제조된 혼합물을 단계 (a-2)에서 제조된 혼합물과 합하는 단계에 의해 혼합물을 제조하는 단계; 및
(b) 단계 (a)에서 제조된 혼합물을 균질화시키는 단계, 바람직하게는 단계 (a)에서 제조된 혼합물을 고압 균질기로 균질화시키는 단계.
본 발명의 에멀젼의 제조 방법의 특히 바람직한 양태는 하기 단계를 포함한다:
(a) (a-1) 에멀젼의 수용성 성분을 포함하는 혼합물, 바람직하게는 물, 에멀젼화제 및 등장화제를 포함하는 혼합물, 특히 물, 인지질, 나트륨 올리에이트 및 글리세롤을 포함하는 혼합물을 제조하는 단계, (a-2) 에멀젼의 유용성(oil soluble) 성분의 균질한 혼합물, 바람직하게는 세미플루오로화된 화합물, 트라이글리세라이드 및 산화방지제를 포함하는 혼합물, 더욱 바람직하게는 F6H8, MCT 및 알파-토코페롤을 포함하는 혼합물을 제조하는 단계, 및 (a-3) 단계 (a-1)에서 제조된 혼합물을 단계 (a-2)에서 제조된 혼합물과 합하는 단계에 의해 혼합물을 제조하는 단계; 및
(b) 단계 (a)에서 제조된 혼합물을 균질화시켜 사전-에멀젼을 제조하는 단계;
(c) 단계 (b)에서 제조된 혼합물을 고압 균질기에 의해 더욱 균질화시키는 단계.
놀랍게도, 30 내지 70℃, 더욱 바람직하게는 40 내지 60℃의 바람직한 온도 범위에서 단계 (b) 및 단계 (c)에서의 에멀젼을 균질화시킴으로써, 최선의 결과가 수득될 수 있음이 밝혀졌다.
제조 방법의 더욱 바람직한 양태에서, 에멀젼이 바람직하게는 121℃ 이상까지 최소 15분 동안 가열됨으로써 멸균되는 단계 (d)가 적용된다.
에멀젼의 바람직한 양 및 성분은 본 발명의 에멀젼과 함께 언급된다.
본 발명의 추가 양상은 자기 공명 단층촬영기를 작동하는 방법이다. 이러한 방법에서, 교호하는 자기장이 방출되고, 검사되는 샘플에 의한, 방출된 자기장의 흡수가 검출된다. 이러한 방법 단계는 자기 공명 단층촬영기의 통상적인 작동에 상응한다. 본 발명의 방법은 본 발명의 에멀젼 중 하기 화학식 I의 세미플루오로화된 화합물을 검출하는 역할을 한다:
화학식 I
CF3-(CF2)x-(CH2)y-CH3
상기 식에서,
x는 1 내지 8의 정수이고;
y는 2 내지 10의 정수이다.
본 발명의 방법은 교호하는 자기장의 진동수가 B x 40.045600 MHz/T 내지 B x 40.065600 MHz/T이고, B가 테슬라 단위(T)의 자기장 강도를 갖는 것을 특징으로 한다.
교호하는 자기장을 위한 상기 진동수를 수득하기 위하여, 하기 방법 단계가 수행되었다:
먼저, 교호하는 자기장의 진동수가 B x 40.05560 MHz/T로 선택되었다. 플루오로 원자를 함유하는 비공지 화합물을 검출하기 위하여 넓은 여기 및 수용 밴드 너비(예컨대, +/- 5 kHz)가 사용된다. 이러는 중에, 이러한 여기 밴드는 플루오로 원자 코어의 여기 진동수(40.05560 MHz/T)이다. 이러한 진동수는 0 위치로 정의된다.
여기 동안, 불소를 함유하는 비공지된 화합물의 특징적인 스펙트럼이 특정 오프셋(offset) 주파수에서 나타난다. 이러한 경우가 아니면, 선택된 밴드 너비(예컨대, +/- 5 kHz)가 더 넓어져야 한다.
특정 스펙트럼이 특정 진동수에서 발견되는 경우, 여기 스펙트럼은 적절한 오프셋 주파수를 선택함으로써 오프셋된다. 본 발명자들은 +/-100 Hz 내지 +/- 10000 Hz의 오프셋 주파수가 적절함을 발견하였다. 이러한 주파수를 선택함으로써, 여기 및 수용 밴드 너비가 상당히 감소될 수 있고, 이에 따라 보다 양호한 신호 대 노이즈 비가 수득될 수 있도록 하는 노이즈의 감소가 수득된다.
본 발명의 추가 양상은 본 발명의 에멀젼 중 하기 화학식 I의 세미플루오로화된 화합물을 검사되는 샘플에서 검출하는 방법에 관한 것이다:
화학식 I
CF3-(CF2)x-(CH2)y-CH3
상기 식에서,
x는 1 내지 8의 정수이고;
y는 2 내지 10의 정수이다.
이러한 방법에서, 교호하는 자기장이 방출되고, 검사되는 샘플에 의한 방출된 자기장의 흡수가 검출된다. 이러한 단계는 자기 공명 단층촬영기의 통상적인 작동에 상응한다.
본 발명에 따라서, 하나 이상의 19F 불소 양성자 이미지가 1H 양성자 이미지 위에 겹쳐진다. 이에 의해, 1H 이미지의 양성자가 회색 색표 이미지로서 표시되고, 19F 불소 이미지의 양성자가 색 구배에 의해 표시되고, 이때, 상기 색 구배의 하나의 말단은 저 농도의 19F 불소 양성자를 나타내고, 상기 색 구배의 다른 말단은 고 농도의 19F 불소 양성자를 나타낸다.
이러한 방법 단계는, 예를 들어 검출된 불소 신호를 환자 신체의 특정 부분에 할당하도록 적용될 수 있다. 이러한 목적을 위하여, 19F-부피 및 1H-부피를 삽입하여 보다 양호한 해상도를 수득하는 것이 가능하다. 설명한 바와 같이, 1H 양성자 이미지는 회색 색표 이미지로서 표시되는 반면, 19F 불소 양성자 이미지는, 예를 들어 흑색으로부터 녹색으로 또는 청색으로부터 적색으로 변화는 색 구배로서 표시될 수 있다.
먼저, 3-차원 비디오가 생성된다. 그러나, 이어서, 각각이 검사되는 샘플의 단면을 나타내는 각각의 층의 2-차원 이미지가 생성되는 것이 바람직하다. 최대 강도 투사(MIP)가 계산되는 것이 바람직하다. 이러한 2-차원 층 이미지는 조영제가 존재하는 해부학적 이미지를 포괄적인 방식으로 보여준다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 시험되지 않은 제2 샘플에서의 19F 불소 양성자에 의해 생성된 교란 신호가 제거된다. 이러한 교란 신호는, 예를 들어 환자의 간 또는 비장에서의 조영제에 의해 생성될 수 있다. 간에서의 조영제는, 화상진찰 과정 중에, 예를 들어 환자의 심장 영역에서의 염증을 검출하려고 하는 경우, 간이 심장에 매우 근접하게 위치하므로, 매우 강한 교란 신호를 야기할 수 있다.
이러한 교란 신호를 제거하기 위하여, 제1픽셀에서의 불소 농도에 대한 값을 이러한 제1픽셀 주위의 3-차원 공간에서 이웃하는 모든 픽셀의 값과 비교하는 것이 가능하다. 이에 의해, 2개의 인접한 픽셀의 불소 농도에 대한 값 사이의 차이가 역치보다 낮은 경우, 이러한 2개의 픽셀은, 예컨대 환자의 간에 대한 픽셀의 클러스터에 속하는 것으로 간주된다. 픽셀의 이러한 교란 클러스터는, 이러한 클러스터가 검사되는 샘플(이러한 경우, 환자의 심장)을 나타내지 않는 경우, 수득된 이미지로부터 제거될 수 있다. 이러한 교란 클러스터의 제거는, 예를 들어 수동으로 수행될 수 있다.
19F 불소 이미지가 1H 양성자 이미지와 겹치는 경우, 이들 이미지가 측정 기하학을 변화시키지 않으면서 수득되는 것이 바람직하다(데이터 세트 둘다 동일한 부피로부터의 신호를 함유함을 의미함).
19F 불소 양성자 이미지에 존재할 수 있는 노이즈는 상이한 결과를 평균함으로써 억제할 수 있다. 노이즈의 표준 편차 σ를 측정하고, 이에 의해 3·σ 또는 5·σ를 검출되는 신호를 위한 역치로서 사용할 수 있다. 이는 노이즈의 표준 편차보다 3배 큰 신호만이 "진짜" 신호로 간주됨을 의미한다. 이러한 역치는 수득된 이미지를 노이즈의 양으로 변경하는 것이 가능하도록 사용자에 의해 변경될 수 있다. 마지막으로 언급한 방법 단계가, 이들이 보다 높은 SNR을 가지므로 1H 양성자 이미지에 적용되지 않는 것이 바람직하다.
마지막 언급된 발명의 맥락에서 논의된 모든 방법 단계는 원칙적으로 신호 처리 단계에 관한 것이고, 따라서, 임의의 시간 및 임의의 장소에서의 데이터 획득 방법과는 독립적으로 수행될 수 있다. 특히, 이들 방법 단계를 수행하는 것은 환자 신체의 존재를 요구하지 않는다.
본 발명의 방법에 사용된 에멀젼의 바람직한 양태는 본 발명의 에멀젼과 함께 기술된다.
이하, 본 발명은 실시예에 의해 더욱 설명된다.
실험 부분
실시예 1 내지 3
실시예 부분의 에멀젼을 일반적으로 하기한 바와 같이 제조하였다:
(1) 에멀젼화제를 물과 혼합하는 단계;
(2) 소수성 성분, 예컨대 MCT, 플루오로화된 화합물, 및, 선택적으로, α-토코페롤의 혼합물을 제조하는 단계;
(3) 단계 (1)로부터의 수성 혼합물을 단계 (2)의 오일 혼합물에 첨가하는 단계; 및
(4) 에멀젼을 판다(Panda, 등록상표) 플러스(Plus) 2000 고압 균질기 중에서 고압 균질기로 700 bar에서 3회 및 1000 bar에서 2회 균질화시키는 단계.
표 1은 수중유 에멀젼 조성물을 나타내고, 표 2는 20℃에서의 각각의 저장 안정성을 나타낸다. 표에 언급된 양은 에멀젼의 총 중량을 기준으로 하는 중량%이다.
[표 1]
Figure 112015093201218-pct00002
[표 2]
Figure 112015093201218-pct00003
평균 입자 직경(Z 평균) 및 다분산 지수(P.I.)는 광자 상관 분광법(PCS)에 의해 측정되었다.
도 1은 표 2에 반영된 저장 안정성 시험 및 비교 실시예 9에 관한 데이터를 나타낸다.
도 1a는 실시예 1 내지 3 및 비교 실시예 9에 따른 입자 성장을 나타낸다. 입자 성장 측정은 에멀젼의 제조 직후에 개시된다.
도 1a는 28일 내의 오일 점적의 평균 입자 직경이 실시예 1에 대해 약 11%만큼, 실시예 2에 대해 약 15%만큼, 실시예 3에 대해 약 17%만큼, 및 비교 실시예 9에 대해 약 23%만큼 증가함을 나타낸다. 입자 성장 증가는 세미플루오로화된 화합물의 농도가 높아질수록 더 크다.
도 1b는 세미플루오로화된 화합물 F6H8의 농도에 대한 입자 성장 증가의 의존성을 나타낸다.
표 2A는 도 1, 1a 및 1b에 제시된 데이터를 반영한다. 저장 시험은 20℃에서 수행되었다.
[표 2A]
Figure 112015093201218-pct00004
오일 점적(MCT 및 세미플루오로화된 화합물)의 밀도가 수성 상의 밀도와 거의 동일한 경우, 고 농도의 세미플루오로화된 화합물(필수적으로 MR 측정에서 양호한 조영을 달성함) 및 저장 안정성 에멀젼의 최적화된 균형이 달성될 수 있음이 밝혀졌다. 오일 상의 밀도를 수성 상의 밀도에 맞추어 변경함으로써, 에멀젼을 불안정하게 하는 점적의 응집 현상 및 침강 현상이 감소될 수 있다.
도 1c는 MCT 및 F6H8의 상이한 혼합물의 밀도 측정의 결과를 나타낸다.
약 38.5 중량%의 F6H8 및 약 61.5 중량%의 MCT(오일 상의 총 중량을 기준으로 함)에서, 오일 혼합물의 밀도는 수성 상의 밀도에 대응된다.
비교 실시예 1 내지 8, 9A 및 10 내지 12
퍼플루오로옥틸브로마이드(PFOB)는 자기 공명 분광법을 위한 공지된 조영제이다. PFOB가 MCT에 용해될 수 없음이 밝혀졌다. 따라서, PFOB가 PFOB에 용해될 수 있는 퍼플루오로데실브로마이드(PFDB)에 의해 안정화된 에멀젼이 제조되었다.
표 3 및 표 4는 비교 실시예 1 내지 8, 9A 및 10 내지 12의 수중유 에멀젼 조성물을 나타내고 표 6은 20℃에서의 각각의 저장 안정성 데이터를 나타낸다. 표 2 및 4에 표시된 양은 에멀젼의 총 중량을 기준으로 하는 중량%이다.
[표 3]
Figure 112015093201218-pct00005
[표 4]
Figure 112015093201218-pct00006
[표 5]
Figure 112015093201218-pct00007
[표 6]
Figure 112015093201218-pct00008
Figure 112015093201218-pct00009
Figure 112015093201218-pct00010
도 2는 표 6에 반영된 저장 안정성 시험에 대한 데이터를 나타낸다. 비교 실시예 1 내지 4에 따른 에멀젼에 대한 데이터가 도 2의 좌측 부분에 도시되고, 비교 실시예 5 내지 8에 따른 에멀젼에 대한 데이터가 도 2의 우측 부분에 도시된다.
도 2a는 비교 실시예 9A 및 10 내지 12에 대한 저장 안정성 시험에 대한 데이터를 나타낸다.
표 6 및 도 2 및 도 2a에서 볼 수 있는 바와 같이, 비교 실시예 1 내지 8, 9A 및 10 내지 12의 에멀젼은 28일의 저장 시간에 걸쳐 평균 입자 크기의 상당한 증가를 나타낸다.
대조적으로, 본 발명의 실시예 1 내지 3에 따른 에멀젼은 훨씬 더 저장 안정성이다. 28일의 저장 시간 동안, 에멀젼의 평균 입자 크기에서의 단지 약간의 증가가 관찰될 수 있다(도 1 및 표 2).
상이한 에멀젼화제를 사용하는 시험
놀랍게도, 본 발명의 에멀젼이 에멀젼화제의 선택에 의해 더욱 안정화될 수 있음이 밝혀졌다.
에멀젼화제 리포이드 S PC-3은 덜 적합한 것으로 간주되고(도 2), 본 발명의 에멀젼에 대해 더욱 시험되지 않았다.
표 7은 실시예 4 및 5에 따른 본 발명의 에멀젼을 나타낸다.
[표 7]
Figure 112015093201218-pct00011
실시예 4 및 5에 따른 에멀젼은 멸균 조건이 에멀젼의 안정성에 영향을 주는지 여부에 대하여 추가로 분석되었다. 상기 에멀젼은 회전하는 오토클레이브에서 멸균되었고, 멸균되지 않은 에멀젼과 비교되었다(멸균 조건: 2 bar에서 15분 동안 121℃에서 가열).
표 8은 멸균 부재의 경우 및 멸균 후의 경우, 실시예 4 및 5에 따른 에멀젼의 저장 안정성을 나타낸다.
[표 8]
Figure 112015093201218-pct00012
도 3은 표 8에 반영된 저장 안정성 시험에 대한 데이터를 도시한다. 실시예 4에 따른 에멀젼에 대한 데이터가 도 3의 좌측 부분에 도시되고, 실시예 5에 따른 에멀젼에 대한 데이터가 도 3의 우측 부분에 도시된다.
도 3 및 표 8은 실시예 5에 따른 에멀젼이 실시예 4의 에멀젼보다 더 안정함을 나타낸다. 실시예 5에 따른 에멀젼은 또한, 에멀젼이 회전하는 오토클레이브에서 멸균된 후 더욱 안정하다.
또한, 실시예 4 및 5의 에멀젼은 40℃에서 168일 동안 저장되었다. 놀랍게도, 실시예 5의 에멀젼이 심지어 40℃의 저장 온도에서도 물질적인 안정성을 유의하게 변화시키지 않았음이 밝혀졌다(도 4).
도 4는 실시예 5에 따른 에멀젼의 3개의 샘플의 시험 결과를 나타낸다.
도 3a는 실시예 4에 따른 에멀젼의 3개의 샘플의 시험 결과를 나타낸다.
본 발명의 실시예 6:
[표 9]
Figure 112015093201218-pct00013
실시예 6에 따른 에멀젼은, 50℃에서 F6H8, MCT 및 알파-토코페롤의 균질한 혼합물을 제조함으로써, 제조되었다. 개별적으로, 에멀젼화제 리포이드 S 75 및 보조-에멀젼화제 나트륨 올리에이트의 혼합물을 글리세롤 및 물과 함께 회전자/고정자 혼합 장치[울트라 투랙스(Ultra turrax)] 중에서 50℃에서 15000 rpm으로 20분 동안 혼합하였다. 이어서, MCT, F6H8 및 알파-토코페롤을 포함하는 혼합물을 상기 수성 혼합물에 제공하고, 울트라 투랙스(아이케이에이(IKA)로부터의 타입 T 25)를 20000 rpm으로 20분 동안 사용하여 50℃에서 균질화시켰다. 이어서, 수득된 사전-에멀젼을 고압 균질기(APV 타입 1000/2000)[500 bar 및 이어서 60 bar에서 5회 사이클]에서 더욱 균질화시켰다.
이어서, 수득된 에멀젼을 오토클레이브 중에서 121℃에서 15분 동안 멸균하였다.
놀랍게도, 실시예 6의 에멀젼이 심지어 40℃의 저장 온도에서도 심지어 3개월 후에도 물리적 안정성을 유의하게 변화시키지 않았음이 밝혀졌다(도 4a).
도 4a는 실시예 6에 따른 에멀젼의 시험 결과를 나타낸다.
실시예 6의 에멀젼 조성물은 생체내 MRI 측정의 나타낸다.
F6H8/MCT 에멀젼이 MRI에 의해 생체 내에서 시각화되고 표적 조직에서 검출될 수 있는지 여부를 검사하기 위하여, 먼저 약동학적 검사를 수행하였다.
도 5는 혈액 풀 효과를 예시적인 방식으로 나타낸다.
도 5는 혈액 풀 중 표적 조직으로서 심장 내의 본 발명에 따른 에멀젼 6을 나타낸다. 해부학적 T2 TSE 및 착색된 3D 19F 시퀀스의 예시적인 3D 재건은 전체 데이터 세트로서 래트로부터의 하나의 데이터 세트(A)로 컴퓨터 계산에 의해 제거된 간(B)과 함께 재건되었다. 아래 열에서, 완전한 3D 데이터 세트(C)가 확대된 세부로서 심장(D)과 함께 제시된다.
따라서, 본 발명에 따른 에멀젼이 심근 중에서 생체 내에서 시각화될 수 있음이 보여질 수 있다. 또한, MRI에서 경색의 표시가 시험되었다. 결과는 하기 도 6에 제시된다.
도 6은 (A) T2-칭량된 MRI 이미지인 생체내 심근 영역의 횡단면에서의 래트 흉강[1.5 T, 필립스(Philips)][착색된 19F 이미지(1H/19F)와 겹치고, 실시예 6에 따른 에멀젼의 적용 24시간 후와 동일한 기하학을 가짐]; (B) 1H/19F 이미지의 확대된 세부인 심근[심근 경색의 수준 상의 불소-함유 조영제의 강화, 및 수술에 의해 유발된 심낭과 늑골 사이의 부착 부위를 나타냄]; 및 (C) 래트 심장의 동일 반응계 기록[경색된 영역 옆의 심낭의 강하게 표시된 염증(녹색 외곽선)을 나타냄]을 나타낸다.
따라서, 조영제가 경색된 영역에서 강화되었음을 볼 수 있었다. 또한, MRI 이미지가 조직학적 부분과 비교되었고, 이는 도 7에 제시된다.
도 7은 T2-칭량된 MRI 이미지인 생체내 심근 영역의 횡단면에서의 래트 흉강[1.5 T, 필립스][착색된 19F 이미지(1H/19F)와 겹치고, 실시예 6에 따른 에멀젼의 적용 24시간 후와 동일한 기하학을 가짐]; (B) 1H/19F 이미지의 확대된 세부인 심근[심근 경색의 수준 상의 불소-함유 조영제의 강화, 및 수술에 의해 유발된 심낭과 늑골 사이의 부착 부위를 나타냄]; 및 (C) A로 도시된 경색된 래트 심근의 예시적인 조직학적 단축 부분[7 μm]을 나타낸다. 경색된 심근 영역은 HE 염색에서 청색으로 도시된다.
상기 에멀젼이 2개의 모델에 대해 시험되었다: 이의 시각표가 도 8에 반영된 심근 경색 모델; 및 이의 시각표가 도 9에 반영된 심근염 모델.
경색의 유도:
동물로서, 200 내지 350 g의 중량을 갖는 SD-래트를 사용하였다.
마취: 이들 동물을 이소플루란 흡입에 의해 마취 상자에서 진정시키고, 이어서 근육내 투여에 의해 마취시켰다. 심지어 마취 중에도 통증을 없애는 마취가 보장되었다. 따라서, 동물은 마취제 및 진통제의 혼합물(0.15 mg/kg 메테도미딘 + 0.05 mg/kg 펜타닐 + 2.0 mg/kg 미다졸람 i.m.)을 받았고; 길항작용이 0.75 mg/kg 아티파메졸 + 0.12 mg/kg 날록손 + 0.2 mg/kg s.c.로 수행되었다. 플루닉신(2.5 mg/kg s.c.)을 사용한 본 발명자들의 종전 경험에 기인하여, 본 발명자들은 수술 후 통증 치료법을 위한 제제로서 사용한다. 치료법이 실패한 경우, 본 발명자들은 부프레노프린(0.05 mg/kg s.c.)에 의한 진통 치료법의 변형을 고려한다.
이어서, 동물은 순환을 지지하고 미주신경 자극에 대한 보호를 위한 후속 삽관 동안 i.m. 애트로핀 투여를 받았다.
심혈관 질병에서 불소-계 조영제:
메테도미딘의 사용이 기본적으로 건강한 심혈관계를 갖는 동물에서만 추천되더라도, 프랭크 스탈링(Frank Starling) 기전이 아직 완전히 무르익지 않았음이 건강한 어린 동물(계획된 흉부외과 측정은 약 200 g의 체중을 갖는 동물에 의해 수행된다)에서 기대되어야 한다. 따라서, 메테도미딘의 중추-항교감신경긴장 활성에 의해 매개된 심동지완은 증가된 뇌졸중 부피에 의해 충분히 보충되지 않을 수 있다. 애트로핀의 투여는 심작업량의 증가를 유발한다. 그러나, 말단 α2 수용체 자극에 의해 유발된 혈관수축은 관상(및 대뇌 및 신장) 혈류를 본질적으로 변화시키지 않고, 이에 따라 특정 심장 부하가 이때 추정되지 않고, 순환의 전체 상황에 대한 애트로핀의 변시성 효과가 우세하여야 한다. 따라서, 일시적인 고혈압 순환 상태가 잘 견뎌져야 하고, 이는 수술 후 상태에서의 임상적인 관찰에 따른다. 추가적으로, 관상 결찰이 항상 취해져야 하고, 심장의 펌핑 성능에 대한 가능한 (급성) 효과가 고려되어야 한다. 그러나, 수동 작동의 복잡성 및 시험 동물의 관상 아나토미의 변동에 기인하여, 보편적인 법칙이 공식화될 수 없다.
고혈압 효과가 메테도미딘의 수출 후 길항작용 직후 가라앉고, 이에 따라 고혈압의 지속시간이 합리적인 한계 내에, 특히 제어가능하게 남아있다.
동물이 수술 측정의 맥락에서 삽관되므로, 한편으로 미주신경 자극(연속적인 심동지완을 가짐), 및 다른 한편으로 타액분비항진의 경우의 복잡한 삽관의 위험이 존재하고; 후자는 또한 본 발명자들의 경험과 일치한다. 이러한 위험은 애트로핀의 수술 전 투여에 의해 감소될 수 있다.
대체로, 수술 전 애트로핀 투여의 조치가 발견되었다.
내성 단계가 시작된 후, 래트의 좌측면의 털을 깎고 소독하였다.
이어서, 래트를 호흡 펌프에 연결하고, 1분 당 75 내지 80 스트로크의 진동수 및 2.0 mL의 1회 호흡량(200 내지 250 g의 체중의 래트의 경우)으로 설정하였다. 개흉을 개시하기 전에 가능한 늦게 동물을 호흡 펌프에 연결하는 것이 추천되는데, 이는 인공 호흡이 항상 유기체 내의 다른 간섭을 의미하기 때문이다.
호흡 펌프가 연결된 후, 흉강을 5 및 6번 늑골의 수준 상에 곡선 겸자로 개방하였다. 폐가 매우 쉽게 손상될 수 있으므로, 개흉은 최대한 조심해서 수행되어야 한다. 흉강은 상처 견인기가 고정되도록 약 1.0 내지 1.5 cm의 길이에 걸쳐 개방되어야 한다. 선택적으로 상응하는 연조직 절개에 의해 충분히 큰 수술 영역이 생성되자마자, 좌관상동맥의 경로가 검출되어야 한다. 이는, 심외막 지방 선에 의해 용이하게 인식될 수 있는, 폐 동맥과 좌심방이 사이의 대동맥으로부터 유래한다. 그러나, 좌관상동맥은 종종 보일 수 없거나 단지 부분적으로 보이는데, 이는 래트의 관상 혈관이 표면으로 이어지지 않고 심근 내로 이어지기 때문이다. 좌관상동맥의 주요 가지인 LAD(좌전하행동맥)는 대동맥 기부로부터 심장의 꼭대기까지 실질적으로 직선으로 이어진다. LAD의 인접하는 곁가지 중 하나(D1 또는 D2)는 관상 결찰사에 의해 봉쇄된다. D1 또는 D2 곁가지의 봉합-결찰은 단일-매듭 봉합사에 의해 수행된다. (인접하는) LAD 자체의 폐색은 너무 연장된 경색 시나리오를 야기할 수 있고, 이는 매우 드물게 동물에 의해 생존된다. 이어서, 흉강은 2개의 층(늑골 및 피부 봉합사)으로 닫힌다. 늑골은 2 또는 3개의 단일-매듭 봉합사에 의해 닫힌다. 가슴 근육은 단지 서로의 상부에 놓인다. 피부 접합선은 연속적인 글러버(glover)의 봉합사에 의해 닫힌다.
결찰 3일 후, 플루오로탄소-함유 에멀젼이 동물에게 투여된다. 추가로 24시간 후, MRI 분석이 수행되었다(도 8 참고).
6일의 전체 시험 기간에 걸쳐 매 12시간에 하기 진통제를 모든 동물에게 제공한다: 플루닉신[피나다인(Finadyne)] 2.5 mg/kg 체중 s.c.
체중 및 거동과 같은 일반적인 개발 데이터는 매주 2회 모든 동물로부터 수득된다.
경색 수술:
이들 동물을 이소플루란 흡입에 의해 마취 박스에서 진정시키고, 이어서 도미토르(Domitor, 등록상표)/도르미쿰(Dormicum, 등록상표) 혼합 용액(1 kg 체중 당 0.3 mg의 메테도미딘 및 4 mg의 미다졸람)의 근육내 투여에 의해 마취한다. 이어서, 동물은 순환을 지지하고 미주신경 자극에 대한 보호를 위한 후속 삽관 동안 애트로핀 투여(체중 1 kg 당 0.01 mg 애트로핀, s.c.)를 받는다.
MRI 검사:
이들 동물은 오로지 흡입 마취제(산소 + 이소플루란 2.0%)만을 받는다. 후자는 잘 참을 수 있고, 동물은 이후에 어떠한 긴 각성 상태도 갖지 않는다.
마취 하에 있는 동안, 동물은 불소-계 조영제를 꼬리 혈관을 통해 투여받는다.
심근의 염증 모델:
모든 동물은 6주의 연속적인 기간에 걸쳐 매주 1회 독소루비신 또는 등장성 염수 용액의 i.v. 투여를 받는다. 각각의 투여는 전신 마취 하에 수행된다. 마지막 투여 후 1주에 동물은 본 발명의 에멀젼을 투여받는다. 24시간 후에, MRI 분석을 수행한다.
실시예 6에 따른 에멀젼은 에멀젼화제가 페길화된 인지질로 대체된 점에서 변형되었다. 에멀젼 점적의 옵소닌작용이 상당히 감소되었음이 밝혀졌다. 이러한 효과에 기인하여, 염증의 영역 내의 플루오로탄소 화합물(F6H8)의 양이 검출 한계 미만인 것으로 기대된다. 그러나, 놀랍게도, 도 11에 제시된 심근염이 심지어 화상진찰될 수 있음이 밝혀졌다.
MRI 검사 일에, 동물은 흡입 마취(이소플루란 및 산소 혼합물 1.5% 내지 2.5%)를 받는다. 또한, 동물은 속하는 군에 따라서 검사 동안 꼬리 혈관을 통해 1회 복용량의 불소-계 조영제 화합물을 투여받는다. 마지막 MRI 검사 후, 각각의 동물은 과다복용량의 이소플루란을 제공받음으로써 희생되고, 이어서 기관이 제거된다.
모든 동물은 추가적으로 진통제를 받는다. 이러한 목적은 위하여, 파라세타몰 AL이 사용되는데, 이는 단지 적은 항-염증 효과를 갖기 때문이다. 동물은 전체 실험 기간에 걸쳐 150 mg/kg 체중의 복용량으로 음료수를 통해 파라세타몰을 받는다.
체중 및 거동과 같은 일반적인 개발 데이터를 모든 동물로부터 매일 획득한다.
심근염의 유도:
동물은 오로지 흡입 마취(산소 + 이소플루란 2.0% + 소기)만을 받는다. 후자는 잘 견딜 수 있고, 연장된 각성 상태를 야기하지 않는다. 마취의 개시와 함께, 동물은 상응하는 진통제를 받는다.
MRI 검사:
동물은 오로지 흡입 마취(산소 + 이소플루란 2.0%)만을 받는다. 후자는 잘 참을 수 있고, 연장된 각성 상태를 야기하지 않는다. 마취 하에 있는 동안에, 동물은 꼬리 동맥을 통해 불소-계 조영제를 투여받는다.
실시예 6의 조성물로 처리된 동물의 경색의 MR 결과는 도 10에 반영되고, 에멀젼화제가 페길화된 인지질로 대체된 것을 제외하고는 실시예 6에 기술된 에멀젼으로 처리된 동물의 심근염의 결과는 도 11에 반영된다.

Claims (15)

  1. (a) 하기 화학식 I의 세미플루오로화된 화합물;
    (b) 상기 세미플루오로화된 화합물과 20℃에서 혼화가능한 트라이글리세라이드; 및
    (c) 인지질, 양쪽성 계면활성제, 이온성 계면활성제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 에멀젼화제
    를 포함하는 수성 에멀젼:
    화학식 I
    CF3-(CF2)x-(CH2)y-CH3
    상기 식에서,
    x는 1 내지 8의 정수이고;
    y는 2 내지 10의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서,
    세미플루오로화된 화합물이 퍼플루오로헥실옥탄(F6H8), 퍼플루오로부틸펜탄(F4H5) 또는 둘 다인, 수성 에멀젼.
  3. 제1항에 있어서,
    세미플루오로화된 탄소 화합물 (a) 및 트라이글리세라이드 (b)의 양이 에멀젼의 총 중량을 기준으로 5 내지 40 중량%인, 수성 에멀젼.
  4. 제1항에 있어서,
    세미플루오로화된 탄소 화합물 (a) 대 트라이글리세라이드 (b)의 중량 비가 1:20 내지 1:0.20인, 수성 에멀젼.
  5. 제1항에 있어서,
    조영제 또는 조영 증강제로서 사용하기 위한 수성 에멀젼.
  6. 제1항에 있어서,
    MR-기술을 이용하는 화상진찰 과정에 의한 진단적 검출용 조영 증강제 또는 조영제로서 사용하기 위한 수성 에멀젼.
  7. 제1항에 있어서,
    19F 동위원소의 핵 자기 공명의 측정에 기초한 화상진찰 과정에 의한 진단적 검출로서, 경색에 부수적인 염증성 반응, 기관의 염증, 다발성 경화증, 위장관의 염증, 맥관의 염증, 종기 및 관절염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 염증성 과정의 진단적 검출에 사용하기 위한, 수성 에멀젼.
  8. 제1항에 있어서,
    심혈관계의 비-침습성 화상진찰 과정을 기초로 하는 진단적 검출로서, 신경학적으로, 호흡기학적으로, 소화기학적으로 또는 류마티스학적으로 발견되는 맥관구조의 염증성 및 퇴행성 과정을 야기하는 질병 과정에서 발생하는 염증성 반응의 진단적 검출에 사용하기 위한, 수성 에멀젼.
  9. 자기 공명 화상진찰 과정에 사용하기 위한, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 수성 에멀젼.
  10. (a) 하기 화학식 I의 세미플루오로화된 화합물; 상기 세미플루오로화된 화합물과 20℃에서 혼화가능한 트라이글리세라이드; 물; 및 인지질, 양쪽성 계면활성제, 이온성 계면활성제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 에멀젼화제를 혼합함으로써 혼합물을 제조하는 단계:
    화학식 I
    CF3-(CF2)x-(CH2)y-CH3
    [상기 식에서,
    x는 1 내지 8의 정수이고;
    y는 2 내지 10의 정수이다];
    (b) 상기 단계 (a)에서 제조된 혼합물을 균질화시키는 단계; 및
    (c) 선택적으로, 에멀젼을 멸균하는 단계
    를 포함하는, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 수성 에멀젼의 제조 방법.
  11. 제10항에 있어서,
    (a) (a-1) 인지질, 양쪽성 계면활성제, 이온성 계면활성제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 에멀젼화제 및 물을 포함하는 혼합물을 제조하는 단계; (a-2) 세미플루오로화된 화합물 및 트라이글리세라이드를 포함하는 균질한 혼합물을 제조하는 단계; 및 (a-3) 단계 (a-1)에서 제조된 혼합물을 단계 (a-2)에서 제조된 혼합물과 합하는 단계에 의해 혼합물을 제조하는 단계; 및
    (b) 단계 (a)에서 제조된 혼합물을 균질화시키는 단계
    를 포함하는 제조 방법.
  12. 교호하는 자기장을 방출하는 단계; 및
    검사되는 샘플에 의한 방출된 자기장의 흡수를 검출하는 단계
    를 포함하되, 상기 교호하는 자기장의 진동수가 H·40.05650 MHz/T 내지 H·40.06150 MHz/T이고, H가 테슬라 단위(T)의 자기장 강도인 것을 특징으로 하는,
    제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 수성 에멀젼 중 하기 화학식 I의 세미플루오로화된 화합물의 검출을 위하여 자기 공명 단층촬영기를 작동하는 방법:
    화학식 I
    CF3-(CF2)x-(CH2)y-CH3
    상기 식에서,
    x는 1 내지 8의 정수이고;
    y는 2 내지 10의 정수이다.
  13. 교호하는 자기장을 방출하는 단계; 및
    검사되는 샘플에 의한 방출된 자기장의 흡수를 검출하는 단계
    를 포함하되, 하나 이상의 19F-불소 양성자 이미지를 1H 양성자 이미지 위에 겹치게 하는 단계로서, 1H 이미지의 양성자가 회색 색표 이미지로서 표시되고, 19F 불소 이미지의 양성자가 색 구배를 사용하여 표시되고, 이때 상기 색 구배의 하나의 말단이 저 농도의 19F를 나타내고, 상기 색 구배의 다른 말단이 고 농도의 19F를 나타내는 단계를 특징으로 하는,
    제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 수성 에멀젼 중 하기 화학식 I의 세미플루오로화된 화합물을 검사되는 샘플 중에서 검출하는 방법:
    화학식 I
    CF3-(CF2)x-(CH2)y-CH3
    상기 식에서,
    x는 1 내지 8의 정수이고;
    y는 2 내지 10의 정수이다.
  14. 제13항에 있어서,
    제1픽셀 중 불소 농도의 값을 제1픽셀 주위의 3-차원 공간 내의 모든 픽셀의 값과 비교함으로써, 2개의 인접한 픽셀의 불소 농도에 대한 값 사이의 차이가 역치보다 작을 때, 2개의 상기 픽셀을 픽셀의 클러스터에 속하는 것으로 간주하는 단계; 및 상기 클러스터가 검사되는 샘플을 나타내지 않을 때, 교란하는 픽셀의 클러스터를 수득된 이미지로부터 제거하는 단계에 의해 검사되지 않은 제2샘플 중 19F 불소 양성자에 의해 생성된 교란 신호를 제거하는 단계를 특징으로 하는 방법.
  15. 삭제
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