KR900005389B1 - 신규의 아릴피리돈류 - Google Patents

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임페리알 케미칼 인더스트리스 피엘씨
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Abstract

내용 없음.

Description

신규의 아릴피리돈류
본 발명은 살충제로서 유용한 새로운 아릴 피리돈에 관한 것이다.
본 발명은 구조식(I)의 화합물을 제공한다.
Figure kpo00001
식중, R1, R2, R4및 R5는 수소, 할로겐, 할로겐에 의하여 임의로 치환된 저급알킬, 할로겐에 의하여 임의로 치환된 저급 알콕시 및 저급 알케닐로부터 독립적으로 선택됨.
R3이 모노클로로 또는 브로모메틸이 아닌 경우에는 R3은 할로겐, 아미노, 모노 및 디-(저급알킬)-아미노, 할로겐에 의하여 치환된 저급알킬, 할로겐에 의하여 임의로 치환된 저급알콕시 및 저급알켄임.
R6은 산소 또는 황임.
R7및 R10은 수소, 할로겐에 의하여 임의로 치환된 저급알킬, 저급알콕시, 저급티오알콕시로부터 독립적으로 선택됨.
R8은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 저급알킬, 저급알콕시, 임의로 치환된 저급티오알콕시, 시아노, 임의로 치환된 옥시아미노, 임의로 치환된 저급알케닐, 아릴옥시, 아미노 또는 S(O)nR11(n:0, 1, 2 및 R11은 임의로 치환된 저급알킬)임.
R9는 수소 또는 할로겐에 의하여 임의로 치환된 저급알킬, 할로겐 또는 CO2R12(R12는 할로겐에 의하여 임의로 치환된 저급알킬이다)임.
만약 R1, R2, R3, R4및 R5모두가 수소가 아닐 경우, 그리고 R3이 트리불소메틸이고 R1및 R5가 할로겐일 경우, R2및 R4는 모두 수소이거나 R7, R8, R9및 R10은 하나에서 네 개의 할로겐 또는 트리할로메틸치환체를 구성하지 않음.
알킬 또는 알콕시 그룹에서 사용한 '저급'이라는 것은 탄소원자(C)가 한 개에서 여섯 개까지 바람직하게는 한 개에서 세 개까지를 지닌 그룹을 의미하고 알케닐 그룹에서는 탄소원자가 두 개에서 세 개까지를 지닌 그룹을 의미하고 알케닐 그룹에서는 탄소원자가 두 개에서 여섯 개까지 바람직하게는 두 개 또는 세 개를 지닌 그룹을 의미한다. '아릴'이라는 말은 페닐을 뜻한다.
R1, R2, R3, R4및 R5를 수소, 불소, 염소, 브롬과 같은 할로겐, 메틸 또는 에틸과 같은 저급알킬, 메톡시와 같은 저급알콕시, 트리플루오로와 같은 할로(저급)알킬로부터 선택한다. R1및 R5는 수소, 불소, 염소, 브롬 등이 있다. R1및 R5의 바람직한 예는 염소이다.
R2및 R4의 바람직한 예는 수소, 특히 불소와 같은 할로겐, 메틸 또는 에틸과 같은 저급알킬 및 메톡시와 같은 저급알콕시등이다. R3의 바람직한 예는 불소 및 염소와 같은 할로겐, 아미노 및 트리플루오로메틸과 같은 할로(저급)알킬등이다. R6은 산소가 바람직하다. R7, R8및 R10의 적절한 할로겐원자는 브롬이다. R7및 R10은 모두 수소가 바람직하다.
R8은 수소, 할로, 할로 또는 하리드록시에 의하여 임의로 치환된 저급알킬, 시아노, 니트로, 저급알킬, 아릴, 저급알케닐 또는 아랄킬(아릴 부분은 할로겐 또는 시아노로 임의로 치환된다)에 의하여 임의로 치환된 옥시미노, 할로겐 또는 시아노에 의하여 임의로 치환된 저급알케닐, 아미노, S(O)nR11(n은 0, 1, 2이고 R11은 불소와 같은 할로겐에 의하여 치환된 저급알킬이다)등이다.
R8의 특수한 예는 수소, 요오드, 메틸, 하이드록시메틸, 클로로메틸, 디클루오로메틸, 디클로로메틸, 티오메틸, 에톡시이미노, t-부틸옥시미노, p-니트로벤질옥시이미노, 페녹시이미노, 펜타플루오로벤질옥시미노, 프롭-2-에닐옥시이미노, 2, 2-디클로로에테닐, 2-시아노에테닐, 에티닐 또는 S(O)CF3등이다. R8은 수소 또는 시아노가 바람직하다.
적당한 R9그룹은 할로(저급)알킬, 분지된 저급알킬, 할로(저급)알케닐 또는 저급 카르복실에스테르등이다. R9그룹의 적당한 예는 트리플루오로메틸, 2, 2-디브로모에테닐, 에톡시카르보닐 및 t-부틸등이다.
구조식(I)의 화합물은 표 1에 있다.
[표 1]
Figure kpo00002
Figure kpo00003
구조식(I)의 화합물을 구조식(II)의 화합물.
Figure kpo00004
식중, R1', R2', R3', R4' 및 R4'는 앞서 정의한 바와 같거나 전구물질과 같이 R1, R2, R3, R4및 R5와 동일하고 할로와 같은 이탈기임과 구조식(III)의 화합물
Figure kpo00005
식중, R7', R8', R9' 및 R10'는 앞서 정의한 바와 같거나 전구물질과 같은 R7, R8, R9및 R10과 동일하므로 반응시키고 후에 필요하다면 다음에 나오는 단계
(i) R1', R2', R3', R4', R5', R7', R8', R9' 및 R10'를 R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, R10로 전환하거나
(ii) 카르보닐 그룹을 =S로 전환하는 단계중 하나 또는 그 이상으로 수행하여 제조한다.
본 반응은 염기 및 용매의 존재하에서 적절히 이루어진다. 예를 들어 염기는 수소화알칼리금속, 알콕시화 알칼리금속 또는 알칼리금속 카르보네이트등이고 용매는 피트롤륨 에테르, 알콜과 같은 탄화수소용매 또는 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세타미드와 같은 반양성자성 용매등이다. R13의 적당한 할로그룹은 플루오로클로로, 브로모 또는 요오드등이고, 만약 필요하다면 크라운 에테르 또는 구리와 같은 적당한 촉매는 R13의 정확한 성질에 좌우되는 것으로 부가될 수 있다. 화합물 제조공정을 더욱 자세히 설명하자면 나중에 실시예로부터 확실할 수 있다.
위의 임의단계(ii)는 R6이 산소인 구조식(I)의 화합물을 오황화인과 같은 티올화제와 반응하여 이루어진다. 본 반응은 50℃에서 150℃까지의 온도에서 피리딘과 같은 유기용매내에서 이루어진다.
본문에서 사용한 바와 같이 '전구물질'이라는 말은 표준화학기법에 의하여 R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9또는 R10으로 전환될 수 있는 그룹에 적용한다. 특히 이런 형태에서 사용하는 전구물질은 R8' 또는 R9'가 포르밀 그룹이다. 이들 그룹에서 여러 가지의 옥사인, 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 및 나중에 설명할 시아노 그룹인 R8으로 치환될 수 있다.
예를 들어 R9를 임의의 알케닐로 치환한 구조식(I)의 화합물이 식중 R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8및 R10이 앞서 정의한 바와 같은 구조식(IV)의 화합물과 통상적인 비티히 반응 조건하에서 아연 및 트리페닐 포스핀 존재하의 적당한 치환된 알칸이 반응하여 제조될 수 있다.
Figure kpo00006
후에 설명하겠지만 R3'가 아미노로 전환될 수 있기에 이런 형태의 부가적으로 사용하는 전구물질은 특히 R3'가 니트로 그룹인 것이다.
특히 R3' 그룹에 대한 더 쓸모있는 전구물질 그룹은 에톡시카르보닐이다. 이 그룹은 환원 또는 그리나드(Grignard) 반응과 같은 표준기법(standard technique)에 의하여 하이드록시메틸 또는 1-메틸-1-하이드록시에틸과 같은 여러 가지의 하이드록시 알킬 그룹으로 쉽게 전환될 수 있다. 하이드록시 알킬그룹은 예를 들어 할로겐화에 의하여 직접적으로 본 발명의 화합물들로 전환될 수 있거나 위에서 논의한 바 있는 포르밀과 같은 두 번째 전구물질로 전환될 수도 있다. 이러한 전구물질들을 사용하는 반응은 후에 실시예에서 설명한다.
구조식(V)의 중간체
Figure kpo00007
식중, R1, R2, R4, R5, R6, R7및 R10은 구조식(I)에서 정의한 바와 같고 R16, R17을 R8및 R9또는 포르밀로부터 선택하고 R18은 앞서 정의한 바와 같이 R3, 니트로 또는 C1-6알콕시 카르보닐 또는 수산화에 의하여 치환된 저급알킬이다. R10, R17및 R18중의 적어도 하나는 R8이 아닌 경우, R9또는 R3은 새롭고 본 발명의 일면을 구성함.
구조식(I)의 화합물을 원한다면 통상적인 방법에 의한 다른 치환체 R 그룹을 가진 다른 구조식(I)의 화합물로 전환한다. 예컨대 R1, R2, R3, R4또는 R5중의 하나가 플루오로인 경우, 이는 R14가 저급알킬인 구조식 R14O+의 적당한 알콕시 음이온과 반응에 의하여 알콕시 그룹으로 전환한다. R14O+이온을 0 ~ 100℃의 적당한 온도(바람직하게는 실온에서)에서 알콜 R14OH내에서 적절하게 나트륨금속을 용해하여 제조한다.
구조식(II)의 혼합물은 공지된 화합물이거나 통상적인 방법에 의하여 공지된 화합물로부터 생산된다. 그러나 구조식(II)의 화합물 (R3이 트리플루오로메틸 및 R2또는 R4가 할로겐에 의하여 임의로 치환된 저급알킬이다)은 새롭고 본 발명의 일부이다. 이러한 화합물들을 구조식(VI)의 화합물
Figure kpo00008
식중, R1, R5및 R13은 앞서 정의한 바와 같음과 R15가 저급알킬 그룹 및 R16이 노르말-부틸리듐과 같은 염기 존재하에서 요오드와 같은 할로겐인 R15-R16의 화합물과 반응하여 제조한다.
구조식(IV)의 화합물을 구조식(VII)의 화합물을 산화하여 제조한다.
Figure kpo00009
식중, R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8및 R10은 앞서 정의한 바와 같다.
산화는 예를 들어 스베른 산화공정을 사용하는 산화제를 사용하여 적절히 이루어진다. 본 반응은 예를 들어 -100℃에서 0℃까지 낮은 온도를 사용하는 염기의 존재하에서 이염화메탄과 같은 유기 용매내에서 적당히 이루어진다.
구조식(VII)의 화합물들은 R9가 리튬 보로하이드라이드와 같은 환원제를 사용하는 -CO2R12인 구조식(I)의 화합물을 환원하여 제조된다.
본 반응은 0 ~ 150℃의 온도에서 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 유기용매내에서 적절히 이루어진다. 구조식(III)의 어떤 화합물들도 역시 새롭고 이런 것들도 역시 본 발명의 일부를 구성한다. 그러기 때문에 더욱 나아가 본 발명의 한 일면에서 구조식(IIIA)의 화합물이 제공된다.
Figure kpo00010
식중, R19는 트리할로메틸이고, R20은 앞서 정의한 바와 같은 친전자성 그룹 R8'임.
특히, R19는 트리플루오로메틸이고, R20은 니트로, 트리플루오로메틸티오와 같은 할로겐에 의하여 임의로 치환된 저급알콕시, 포르밀 할로겐에 의하여 임의로 치환된 메틸 또는 부틸과 같은 저급알킬이다.
R20이 니트로이외의 친전자성 그룹인 구조식(IIIA)의 화합물들은
Figure kpo00011
식중 R19가 앞서 정의한 바와 같은 구조식(VIII)의 화합물과 염기 및 R21이 할로겐 같은 이탈기인 화합물 R20-R21과 반응하여 제조된다. 그러한 반응의 예는 후기되었다.
반응에 사용된 염기는 t-부틸리튬에 의하여 나온 수소화 나트륨과의 결합이 바람직하다. 염기의 2당량으로 적절히 사용한다. 본 반응을 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 유기 용매내에서 수행한다.
R18이 니트로인 구조식(IIIA)의 화합물을 표준 조건하에서 구조식(VIII)의 화합물의 질산화로 제조한다. 구조식(III)과 구조식(VIII)의 화합물은 공지된 화합물이거나 위의 화합물들이 통상적인 방법에 의하여 공지된 화합물로부터 생산될 수 있다.
구조식(I)의 화합물들은 유해한 곤충 및 역시 다른 상해한 페스트 예를 들어, 아카린 페스트와 같은 것의 밀집을 막고 조절하는데 사용된다. 곤충 및 진드기는 농업(이는 수확물(음식) 및 면제품을 포함한다), 원예 및 목축, 임업, 과일과 같은 식물성 원료의 생성물의 저장, 곡물, 재목과 같이 연관된 그런 해충 및 인간과 동물의 질병을 변환시키는 것과 연관된 그런 페스트등을 포함한다.
화합물을 해충의 위치에 살포하기 위하여 살충성의 활성성분 또는 적당한 불활성 희석제 또는 담체를 지닌 구조식 I의 성분 및/또는 계면활성제를 부가하여 이룬 조성물로 본 발명품은 명확히 표명되어진다. 본 조성물은 역시 다른 살충물질 예를 들어 살충제, 진드기 박멸제 또는 살균제와 같은 것을 구성하거나 예를 들어 도데실이미다졸, 사프록산 또는 피퍼로닐 부톡사이드와 같은 살충성 증진제도 역시 포함한다.
본 조성물은 활성물질은 고체 희석제 또는 담체 예를 들어 고령토, 벤토나이드, 키셀구어 또는 활석과 같은 것으로 혼합된 분말형태로 있거나 활성성분이 경석과 같은 구멍난 과립상 물질내로 흡수되는 과립상으로 되어있다.
반면에 본 조성은 딥(dips) 또는 스프레이(sprays)로 사용되는 액체 제조의 형태인데 이는 일반적으로 하나 또는 그 이상의 습제, 분산제 또는 유화제(계면활성제)의 존재하에서 활성성분을 지닌 수용성 분산제 또는 유화제로 존재한다.
습제, 분산제 및 유화제는 양이온, 음이온 또는 비이온 형태로 존재한다. 양이온 형태의 적당한 시약은 예를 들어 4차 암모늄 화합물 예를 들어 세틸트리메틸암모늄 브로마이드 등이다. 음이온 형태 적절한 시약은 예를 들어, 비누, 지방족의 모노에스테르 황산염 예를 들어, 소듐라우릴 설페이트, 설포네이트된 방향족 화합물의 염 예를 들어, 소듐 도데실벤젠 설포네이트, 소듐, 칼슘 또는 암모늄 리그노설포네이트등이다. 비이온성 형태의 적절한 시약은 예를 들어, 올레일알콜 또는 세틸알콜과 같은 패티알콜이거나 옥틸페놀, 노닐페놀 및 옥틸크레졸과 같은 알칼페놀과 산화에틸렌의 응축 생성물 등이다. 기타 비이온성 형태의 시약은 장쇄 패티산 및 무수 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르, 산화에틸렌과 앞의 부분에스테르 응축 생성물 및 레시틴등이다.
본 조성은 예를 들어, 디아세톤알콜과 같은 케톤용매, 트리메틸벤젠과 같은 방향족성 용매와 같은 적절한 용매내에서 활성성분을 용해시키고 하나 또는 그 이상의 공지된 습제, 분산제 또는 유화제를 포함하는 혼합물에 물을 첨가하면서 제조된다.
기타 적당한 유기용매는 디메틸 포름아미드, 이염화에틸렌, 디아세톤알콜, 톨루엔, 등유, 백유(white oil), 메틸 나프탈렌, 크실렌 및 트리클로로에틸렌, N-메틸-2-피롤리돈 및 테트라하이드로푸르푸릴알콜(THFA)등이다.
수용성 분산제 또는 유화제의 형태로 사용되는 조성은 일반적으로 고비율의 활성 성분 또는 성분들을 포함하는 농축물의 형태, 앞서 사용한 물로 희석된 앞의 농축물의 형태로 공급된다. 이런 농축물들은 종종 장시간동안 저장에 견디고 통상적인 스프레이 장비에 의하여 그들로 하여금 살포되는 충분한 시간동안 균일한 상태로 존재하는 수용성 제조물을 형성하기 위하여 물로 희석할 수 있는 것을 요구한다. 본 농축물은 활성성분 또는 성분들의 무게당 10 ~ 85%를 구성한다. 수용성 제조물을 형성하기 위해 희석될 경우, 그런 제조물은 그들이 사용한 의도에 좌우되는 활성성분의 양을 변화시키면서 포함한다. 농업 또는 원예의 의도에 대하여 활성성분의 무게(약 5 ~ 2000g/ha)당 0.0001% 및 0.1% 사이에서 존재하는 수용성 제조물은 특히 유용하다.
사용면에서 본 조성물은 해충, 해충의 활동범위, 해충의 서식지, 해충에 의하여 그리고 예를 들어 뿌리거나 분사와 같이 살충 조성물을 살포하는 공지된 방법에 의하여 밀집되기 쉬운 성장 식물에게 살포된다.
본 발명의 화합물들은 조성물의 유일한 활성성분이거나 하나 또는 그 이상의 부가적인 활성성분(살충제, 살충촉진제, 제초제, 살균제, 적당하게하는 식물성장 조절제)등과 혼합된다. 본 발명의 혼합물을 지닌 혼합물내에서 포함하기 위한 적절한 부가 활성 성분은 해충의 위치내에서 화합물의 내구력을 증가시키거나 본 발명의 화합물의 활성도의 영역을 넓히는 화합물이다. 이들은 본 발명의 화합물의 활성도를 강력하게 하거나 효과의 속력을 증가시키고 최저 효과를 향상시키거나 리펠런시(repellency)를 극복함으로서 활동도를 보강시킨다. 덧붙여서 이런 형태의 다중성분 혼합물 개개 성분에 대한 저항의 발전을 극복하거나 막는데 도움을 준다. 혼합물내에서 특별한 살충제, 제초제 또는 살균제는 그의 의도된 사용도 및 보강하는 활성을 요하는 형태에 의존할 것이다.
적당한 살충제의 보기는 다음과 같다.
(a) 퍼메트린, 에스펜발레레이트, 델타메트린, 시할로트린내에서의 시할로트린, 바이페트린, 펜프로파트린, 시플루트린, 테플루트린과 같은 피페트로이드 예를 들어 에토펜프록스, 내츄럴 피레트린, 테트라메트린, s-바이오알레트린, 펜플루트린, 프탈레트린 및 5-벤질-3-푸릴메틸-(E)-(1R, 3S)-2, 2-디메틸-3-(2-옥소티올란-3-일리데네메틸)시클로프로판 카로복실레이트와 같은 피시 세이프 피레트로이드; (b) 프로페노포스, 설프로포스, 메틸파라티온, 아지포스-메틸, 데메톤-s-메틸, 헵테네포스, 티오메톤, 페나미포스, 모노크로포스, 프로페노포스, 트리아조포스, 메타미도포스, 디메토에이트, 포스파미돈, 말라치온, 클로로피리포스, 포살톤, 펜슐포티온, 포토포스, 포레이트, 폭심, 피리미포스-메틸, 페니트로티온 또는 디아지오논과 같은 유기인화물(Organophosphates); (c) 피리미카르브, 클로에토카르브, 카르보푸란, 에티오펜카르브, 알디카르브, 티오프록스, 카르보설판, 베니크르브, 페노부카르브, 프로폭서 또는 옥사밀과 같은 카르바메이트(아릴카르바메이트를 포함한); (d) 트리플루메론 또는 클로로플루아주론과 같은 벤조일우레아; (e) 시헥사틴, 펜부타틴, 옥사이드, 아조시클로틴과 같은 오르가닉틴 화합물; (f) 에버멕틴 또는 밀베마인 예를 들어 에버멕틴, 아바멕틴 및 밀베마이신과 같은 매크롤라이드; (g) 페로몬과 같은 호르몬; (h) 벤젠 헥사클로라이드, DDT, 클로르단 또는 디엘드린과 같은 유기염소 화합물; (i) 아미딘-예를 들어 클로디메포름 또는 아미트라즈.
위에 열거한 살충제의 주된 화학 분류를 덧붙여서, 특별한 목적을 갖는 기타 살충제들은 혼합물의 의도된 목적에 적당하다면 혼합물내에서 사용된다. 예를 들어 특별한 수확을 위하여 선택적인 살충제는 예컨대, 카르탭 또는 부프로페진과 같은 벼에서 사용하기 위하여 나무 줄기의 좀을 없애는데 쓰는 살충제를 사용한다. 반면에 특별한 곤충의 종(species) / 단계를 위하여 예컨대, 코펜테진, 플루베진민, 헥시티아족스 및 테트라디폰과 같은 오보-라비시드, 프로파기트에서 디코폴과 같은 몰틸리시드, 브로모프로필레이트, 클로로벤질레이트와 같은 진드기박멸제, 또는 하이드라메틸론, 시로마진, 메토프렌, 클로로 플루아즈론 및 디플벤주론과 같은 정상조절제들도 역시 본 조성물들내에 포함된다.
본 조성물에서 사용하기 위하여 적절한 살충 촉진제의 예제는 피퍼로닐 부토사이드, 세사맥스 및 도데실이미다졸 등을 포함한다.
본 조성물에서 포함하기 위하여 적절한 제조제, 살균제 및 식물성장 조절제들은 의도된 목적 및 요구된 효과에 의존할 것이다. 포함된 벼의 선택적인 제조제는 프로판닐이고, 목화에서 사용하기 위한 식물성장 조절제는 "Pix(픽스)"이고, 벼에서 사용하기 위한 살균제는 블라스티시딘-S와 같은 블라스티시드를 포함한다.
본 조성물에서 기타 활성성분에 대한 본 발명의 화합물의 비가 목표의 형태, 혼합물로부터 요구되는 효과를 포함하며, 인자(因子)들에 의존할 것이다.
그러나, 일반적으로 본 조성물의 부가적인 활성성분은 그것을 사용하기에 약 2비율로 살포될 것이고, 만약 강화작용이 일어난다면 약간 낮은 비율에서 살포된다.
구조식 I의 화합물 및 이를 포함하는 조성물들은 스스로가 여러 가지의 곤충 및 다른 유해한 해충들에 대하여 활성적이다. 화합물들은 특히 파리 및 바퀴벌레와 같은 공익보건 해충을 조절하는데 유용하다. 어떤 구조식(I)의 화합물 및 그들을 포함한 조성물들은 벼 호퍼(hopper)와 같은 벼 수확물에서 해충에 대하여 유용하다. 화합물들은 집파리(Musca domestica)와 같이 유기인화물 및 피테트로이드에 대하여 오래 견디는 해충에 대해 활성적이다. 화합물들은 성충, 유충, 중간 단계에서 민감하고 오래 견디는 해충을 제거하는데 효과적이고 국소, 입, 어미의 투약방법에 의하여 밀집된 많은 동물에서 투약되었다.
다음 실시예는 본 발명의 갖가지 일면들을 설명할 것이다. 제조 및 실시예에서 생성물은 NMR 및 IR 분광법에 의하여 대개 동일하고 특정져진다. 생성물이 상세하게 명명되어진 경우 생성물의 분광학적 성질은 정해진 구조와 동일하다.
[실시예 1]
본 실시예는 4-에톡시카르보닐-1-(2, 6-디클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-2-피리돈(표 I의 화합물 I)의 제조를 설명한다.
수소화나트륨(미네랄오일내의 50% 분산제의 10.7g, 0.23mol)을 질소로 씻은 건조된 플라스크내에 디에틸에테르로 세척했다. 디메틸포르아미드(110ml)를 넣고, 혼합물은 천천히 교반하면서 부피(20ml)의 디메틸포름아미드로 플라스크를 세척해 4-크로보에톡시-2-피리돈(35.1g, 0.21mol)을 부분으로 부가했다.
15분 후에 기체 생성이 중단될 때, 3.5-디클로로-4-플루오로 벤조트리플루오라이들 첨가하고 반응을 3 ~ 5시간동안 90℃에서 가열하고 16시간동안 실온에서 방치하여 놓았다. 에탄올 몇 방물을 부가하고 혼합물은 물을 넣기 전에 5분 동안 젓고 에틸아세테이트로 추출했다. 추출물은 물로 잘 세척하여 황산마그네슘에서 건조하고, 진공건조기에서 증발시켰다. 잔류물은 백색결정(mp 135.7 ~ 137.3℃), δ(d6-아세톤) 8.0(2H, s), 7.6(1H, d), 7.2(1H, d), 6.8(1H, dd), 4.4(2H, q), 1.4(3H, t)을 얻기 위하여 에틸 아세테이트 및 피트롤 혼합물로부터 재결정에 의하여 더더욱 정확된 요구량(30g)을 얻기 위하여 에틸 아세테이트/피트롤 혼합물로 세척되었다.
[실시예 2]
본 실시예는 4-(2, 2-디브로모비닐)-1-(2, 6-디클로로-4-트리플루오로-메틸페닐)-2-피리돈(화합물 2)의 제조를 설명한 것이다.
테트라하이드로프란(30ml)에서 4-에폭시 카르보닐-1, 2, 6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐-2-피리돈(화합물 1, 10g, 26mmol)의 용액에 테트라하이드로푸란(10ml)에서 현탁된 리튬 보로하이드라이드(0.32g, 14.5mmol)를 부가했다. 혼합물을 환류하에서 2시간동안 가열하고 실온으로 냉각되어 용매를 진공건조기에서 제거했다. 잔류물은 물과 에틸아세테이트로 흔들고, 층은 분리를 일으키고, 수용성 층은 에틸 아세테이트로 추출했다.
4-하이드록시메틸-1-(2, 6-디클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-2-피리돈(갈색검(9.2g))을 얻기 위하여 혼합된 유기층을 물 다음에 브린으로 세척하고 황산마그네슘에서 건조시키고 진공건조기내에서 증발시켰다. 본 물질은 더 이상 정체되지 않은 디클로로메탄내(30ml)내에서 용해되고 다음 단계에서 사용되었다.
디클로로메탄(75ml)에서 옥살린 클로라이드(3ml, 32.5mmol)의 잘 저어진 용액은 질소하 건조된 플라스크내에서 -60℃로 냉각되었다.
-50℃ 이하의 온도로 반응을 유지하면서 디클로로메탄내에서 디메틸 설폭사이드(5ml, 6.5mmol)용액을 넣었다. 2분 후에 알콜(13)의 디클로로메탄용액을 5분 동안 넣고 반응을 15분 동안 -50℃에서 -60℃로 교반했다. 트리에틸아민(35ml, 0.25mol)을 부가했고, 그 후 5분이 지나서 냉각탕을 없앴고 반응 혼합물을 상온으로 유지했다. 반응 혼합물에 물을 넣고 층을 분리하여 수용성 층을 디클로로메탄을 추출했다. 연결된 유기층을 연속적으로 보린, 1% 염산, 5% 탄산나트륨 및 물로 세척했고 황산마그네슘으로 건조시켰다.
용매를 진공건조기내에서 증발시켰고 잔류물은 용리제로서 휘발유내의 40% 디에틸에테르로 실리카로 가득 채워진 관에서 크로마토그래프를 하여 흰색 고체인 1-(2, 6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-포르밀-2-피리돈(5.1g, mp 114.8 ~ 116.7℃); δ(d6-아세톤), 10.05(1H, s), 8.1(2H, s), 7.7(1H, d), 7.2(1H, s), 6.75(1H, d)을 얻었다.
알데하이드(1g, 3mmol)을 사브로모 탄소(1.97g, 6mmol), 트리페닐포스핀(1.56g, 6mmol) 및 디클로로메탄에서 2분동안 미리 교반된 아연분말(0.39g, 6mmol)의 잘 교반된 혼합물에 대한 한 부분에 부가했다. 반응 혼합물은 한 시간동안 환류하에서 가열하고 상온에서 냉각했고 물을 넣었다. 유기층을 물로 세척했고 그리고나서 브린으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조했다.
진공건조기내의 증발은 디에틸에테르로 처리된 갈색 잔류물을 얻었고 여과를 시켜 여과물은 용리제로서 디에틸에테르 : 피트롤을 1:1로 실리카로 채워진 관 크로마토그래피에 의하여 정제되어 요하는 화합물(700mg, mp 149.6-150.6℃) ; δ(d6-아세톤) 8.05(2H, s), 7.65(1H, s), 7.55(1H, s), 6.8(1H, m), 6.7(1H, dd)을 얻었다.
[실시예 3]
본 실시예는 4-트리플루오로메틸-1-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-피리돈(화합물 3)의 제조 방법을 설명한다.
4-트리플루오로메틸-2-피리돈(500mg, 3mmol), 4-요오드벤조트리플루오라이드(2.5ml), 탄산칼륨(500mg, 3.6mmol), 구리분말(10mg, 0.16mmol) 및 디메틸포름아미드(2ml)를 24시간동안 질소대기하에서 환류를 장치하여 가열했다. 본 반응 혼합물을 포화된 수용성 염화암모늄 용액에 넣고 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고 진공건조기내에서 증발하여 용리제로서 디에틸에테르:피트롤을 35:65의 비율로 실리카로 채워진 크로마토그래피에 의하여 정제된 갈색의 잔류물을 얻었고, 다음에는 피트롤륨에테르(60 ~ 80℃ 끓는 범위)로 재결정되어 요하는 화합물(250mg, mp 104.5 ~ 105℃); δ(CDCl3), 7.8(2H, d), 7.52(2H, d), 7.44(1H, dd), 6.95(1H, s), 6.41(1H, dd)을 얻었다.
[실시예 4]
본 실시예는 3, 5-디클로로-4-플루오로-2-메틸벤조트리플로라이드의 제조를 설명한다.
부틸리튬(핵산내에서 1.5M 용액의 20ml, 30mmol)을 질소하의 드라이플라스크안에서 -78℃로 냉각된 테트라하이드로푸란(100ml)내에서 3, 5-디클로로-4-플루오로벤조트리폴로라이드의 잘교반된 용액에 적가했다. 결과적으로 나오는 붉은 용액을 2시간동안 -78℃에서 교반하고나서 요오드메탄(12g, 90mmol)을 적가했다. 본 반응 혼합물을 2시간반 이상으로 -78℃에서 교반하고 조심스럽게 물(50ml)를 부가하여 -78℃에서 급냉하여 실온으로 따뜻하게 유지했다. 혼합물에 물(350ml)을 넣고 에테르(2 ×300ml)로 추출했다. 유기층은 잘 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고 용매는 진공건조기내에서 증발했다. 결과적으로 나온 액체를 쿠겔로르 장치에서 증류시켜 다음과 같은 성질을 갖는 화합물을 얻었다. (3.7g mp 70℃, 200mmHg); δ(CDCl3) 7.6(1H, d), 2.5(3H, s)
[실시예 5]
3, 5-디클로로-2-에틸-4-플루오로벤조트리플루오라이드를 요오드메탄 존재하의 요오드에틸을 사용하여 실시예 4에서 기술된 방법에 의하여 제조한다.
[실시예 6]
다음의 화합물을 구조식 I(Hal은 불소를 의미한다) 및 구조식의 상당한 화합물로 실시예 1에 기술한 방법에 의하여 제조한다.
(i) 반응물을 16시간동안 80℃에서 가열하는 것을 제외하고는 실시예 1과 같다. 1-(2, 6-디클로로-4-트리플루오로메틸-3-메틸페닐 mp ; 168 ~ 169℃); δ(d6-아세톤) 8.0(1H, s), 7.8(1H, dm), 7.0(1H, m), 6.7(1H, dd), 2.9(3H, m)을 얻었다.
(ii) 반응을 16시간동안 90℃에 가열하는 것을 제외하고는 1-(2, 6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-트리플루오로메틸-2-피리돈 생성은 실시예 1과 같다. 화합물은 mp 145 ~ 146℃; δ(d6-아세톤) 8.0(1H, s), 7.8(1H, dm), 7.0(1H, m), 6.7(1H, dd), 3.0(2H, q), 1.24(2H, t)의 성질을 갖았다.
(iii) 반응물을 5시간동안 60℃에서 가열하는 것을 제외하고는 1-(2, 3, 5, 6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-트리플루오로메틸-2-피리돈 생성은 실시예 1과 같다. 화합물은 mp 102.6-103.3℃; δ(d6-아세톤) 8.05(1H, dm), 7.15(1H, m), 6.05(1H, dd)의 성질을 갖았다.
(iv) 반응을 5시간동안 60℃에서 가열하는 것을 제외하고는 1-(2, 3, 4, 5, 6-펜타플루오로페닐)-4-트리플루오로메틸-2-피리돈(화합물 8) 생성은 실시예 1과 같다. 화합물은 δ(d6-아세톤) 7.95(1H, dm), 7.0(1H, m), 6.65(1H, dd)의 성질을 갖았다.
(v) 반응을 3시간동안 50℃에서 가열하는 것을 제외하고는 1-(2, 6-디플루오로-4-트리플루오로메틸페닐-4-tert-부틸-2-피리돈(화합물)) 생성은 실시예 1과 같다. 화합물은 mp 152.7 ~ 153.0℃; δ(d6-아세톤/CD3CN) 7.6(2H, d), 7.3(1H, d), 6.5(2H, m), 1.3(9H, s)의 성질을 갖았다.
[실시예 7]
본 실시예는 1-(2, 5, 6-트리플루오로-3-메톡시-4-트리플루오로메틸페닐-4-트리플루오로메틸-2-피리돈(화합물 6) 제조를 설명한 것이다.
1-(2, 3, 5, 6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-트리플루오로메틸-2-피리돈(화합물 7,300mg, 0.79mmol)을 금속나트륨(20mg, 0.87mmol)을 메탄올(10ml)부가하면서 만들어지는 용액에 부가했다. 혼합물이 5시간동안 상온에서 교반되었을 때, 메탄올을 진공건조기내에서 증발하고, 잔류물은 에틸아세테이트에서 흡수하여 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 바쿠오(vacuo)에서 증발하여 노란색의 오일을 얻었다. 오일을 용리제로서 20% 디에틸에테르/휘발유 혼합물로 실리카로 채워진 관에서 크로마토그래피가 정제하여 필요한 화합물을 얻었다. 화합물은 (140mg); δ(d6-아세톤) 7.9(1H, d), 7.0(1H, m), 6.62(1H, dd), 4.08(3H, d)의 성질을 갖았다.
[실시예 8]
다음 화합물들은 구조식 I의 상당한 화합물로부터 실시예7에서 기술된 방법에 의하여 제조한다.
(i) 반응을 3시간이상 50℃ 및 2시간동안 20℃에서 교반하는 것을 제외하고는 1-(2-플루오로-6-메톡시-4-트리플루오로메틸페닐-2-피리돈(화합물 9)) 생성은 실시예 7과 같다. 화합물은 mp 140.0 ~ 140.7℃; δ(d6-아세톤) 7.9(1H, d), 7.50(1H, s), 7.45(1H, d), 7.00(1H, m), 6.68(1H, dd), 4.15(3H, s)의 성질을 갖았다.
(ii) 반응을 8시간동안 환류하에서 가열하는 것을 제외하고는 1-(2-클로로-6-메틸-4-트리플루오로메틸페닐)-4-트리플루오로메틸-2-피리돈(화합물) 생성은 실시예7과 같다. 화합물은 mp 146.6 ~ 147.1℃, δ(d6-아세톤) 7.93(1H, d), 7.75(1H, d), 7.6(1H, s), 7.59(1H, s), 6.60(1H, dd), 4.00(3H, s)의 성질을 갖았다.
[실시예 9]
본 실시예는 1-(2, 6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-디플루오로메틸-2-피리돈(화합물 12)의 제조를 설명한 것이다.
드라이플라스크를 질소로 세척하고 실시예 2에서 기술된 바와 같이 제조되었던 1-(2, 6-디클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-4-포르밀-2-피리돈(530mg, 1.57mmol)으로 채웠다. 플라스크를 얼음중탕내에서 0℃로 냉각하고 디에틸아미노설퍼트리플루오라이드(DAST) (0.19ml, 1.57mmol)을 서서히 적가했다. 냉각통을 제거하고 반응 혼합물을 포화된 수용성 중탄산나트륨을 서서히 넣기전에 두 시간동안 주위온도에서 교반했다.
수용성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층은 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하여 진공건조기내에서 증발하여 검은 검을 얻고, 용리제로 20% 디에틸에테르/휘발유 혼합물로 실리카내에서 이를 분별증류로 하여 요하는 화합물을 얻었다. 화합물은 (236mg, mp 136.5 ~ 137.2℃); δ(d6-아세톤) 8.1(2H, s), 7.7(1H, d), 6.9(1H, t), 6.8(1H, m), 6.6(1H, dd)의 성질을 얻었다.
[실시예 10]
본 실시예는 표 1의 화합물 17의 제조를 설명한 것이다.
(i) 5-브로모-4-트리플루오로메틸-2-피리돈(25g)을 수소를 발생하는 테트라하이드로푸란(250ml)내의 수소화나트륨(광유내의 50% 현탁액의 5.5g)의 현탁액을 부분부분으로 부가했다. 반응 혼합물을 -78℃에서 냉각하고 부탄내의 Tertiary-부틸리튬(2.6M)은 -55℃ 이하에서 온도를 유지하면서 부가했다. -78℃에서 테트라하이드로푸란(150ml)내의 건조된 디메틸포름아미드(400ml)의 용액을 부가하고, 두꺼운 회색/자주색 혼합물이 형성되었다. 그리고 나서 소량(대략 %ml)의 염화암모늄을 형성하고, 혼합물은 상온(실온)으로 유지했다. 결과된 노란용액은 염화암모늄(50ml) 및 에틸 아세테이트 사이에서 분리하고 에틸 아세테이트 추출물을 버렸다. 수용성층을 농축된 염산을 사용하여 pH6으로 산성화하고 위에서 기술한 바와 같이 세척되고 건조된 에틸 아세테이트로 추출했다. 에틸 아세테이트를 감압하에서 제거하여 결과 갈색고체를 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 5-포르밀-4-트리플루오로메틸-2-피리돈(13.3g)을 얻었다.
본 화합물을 3, 5-디클로로-4-플루오로-벤조트리플로라이드와 반응하여 화합물 A를 얻었다. 화합물 A는 다음과 같은 성질을 갖았다. 1-(2, 6-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-5-포르밀-4-트리플루오로메틸-2-피리돈.
M.P. 186.9 ~ 188.1℃
NMR δ(CDCL3) 9.95(1H, q); 8.0(1H, d); 7.8(2H, s); 7.05(1H, s)
(ii) 위에서 기술한 바와 같이 제조된 화합물 A(97mg)을 에탄올(3ml) 및 물 (1ml)내에서 용해하고 2M NaOH용액(2ml)를 부가했다. 수용액내에서 과잉 O-에틸 하이드록시아민 하이드로클로라이드를 본 혼합물에 첨가하고 결과 용액의 pH는 실온에서 교반한 수산화칼륨 덩어리를 부가하면서 8-9로 조절했다. 반응 혼합물을 2시간동안 환류하에서 가열한 뒤 물을 넣어 에테르로 추출하고 황산마그네슘으로 건조하고 감압하에 농축했다. 생성물을 희석제로서 30% 디에틸에테르/휘발유를 사용하여 관 크로마토그래피로 하여금 정제하여 흰색고체(87mg)인 화합물 17을 얻었다.
NMR δ(CDCl3) 8.55(s, 1H); 8.10(s, 1H); 7.79(s, 2H); 7.35(s, 1H); 7.10(m, 1H); 7.06(s, 1H); 4.1 ~ 4.3(m, 2H); 1.3 ~ 1.4(m, 3H)
[실시예 11]
다음에 나오는 화합물을 실시예 10에 기술된 것과 유사한 형태(방법)으로 제조한다.
화합물 18 δ NMR(CDCl3) 8.52(1H, s); 7.72(2H, s); 7.40(1H, m); 7.28(5H, s); 7.10(1H, s), 5.10(2H, s)
화합물 19 δ NMR(CDCl3) 8.24(2H, d), 8.2(1H, s), 7.79(2H, s), 7.71(1H, s), 7.5(2H, d), 7.07(1H, s), 5.24(2H, s)
화합물 20 δ NMR(CDCl3) 8.48(1H, s), 8.10(1H, m), 7.88(2H, s), 7.80(2H, s), 7.76(1H, s), 7.30(1H, m), 7.05(1H, s), 3.98(3H, s), 3.92(3H, s)
화합물 21 δ NMR(CDCl3) 8.46(1H, s), 7.9(1H, s), 7.8(2H, s), 7.30(2H, dd), 7.15(2H, dd), 7.11(1H, s), 7.05(1H, dt)
화합물 22 δ NMR(CDCl3) 8.08(1H, s), 7.81(2H, s), 7.69(1H, s), 7.06(1H, s), 1.31(9H, s)
화합물 23 δ NMR(CDCl3) 8.15(1H, s), 7.79(2H, s), 7.72(1H, s), 7.06(1H, s), 6.00(1H, ddt), 5.29(1H, dd), 5.23(1H, dd), 4.63(2H, d)
화합물 24 δ NMR(CDCl3) 8.10(1H, s), 7.80(2H, s), 7.71(1H, s), 7.05(1H, s), 5.21(2H, s)
[실시예 12]
본 실시예는 표 1의 화합물 15의 제조를 설명한 것이다.
테트라하이드론푸란(10ml)내의 5-브로모-4-트리플루오로메틸-2-피리돈의 용액에 수소를 발생하는 테트라하이드푸란(10ml)내의 수소화나트륨(광유내의 50% 현탁액의 0.22g)의 현탁액을 부가했다. 혼합물을 -75℃로 냉각하고, -60℃이하의 온도로 유지하면서 펜탄(5.35ml)내에 7.7M의 t-부틸리튬 용액을 적가했다. CF3SCl 가스를 -78℃로 플라스크에서 응축한 뒤 캐뉼라를 통하여 반응기에서 증발했다. 작은 발열반응이 일어나면 붉은 용액을 얻었다. 그리고 나서 염화암모늄 용액 및 방울을 부가하여 반응 혼합물 냉각시키어 실온에서 따뜻하게 유지했다. 반응 혼합물을 염화 암모늄 및 에틸 아세테이트 사이에서 분리했다. 유기 추출물을 브린으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고 에틸 아세테이트는 감압하에서 제거했다. 나머지 오렌지 색깔의 결정을 에틸 아세테이트를 사용하여 재결정하고 생성물은 실시예 1에서 기술한 바와 같이 3, 5-디클로로-4-플루오로벤조트리플루오라이드와 함께 반응하여 흰색 결정인 화합물 15를 얻었다.
NMR δ (CDCl3) 7.8(2H, s), 7.76(1H, s), 7.1(1H, s)
[실시예 13]
본 실시예는 표 1에서 화합물 25의 제조를 설명한 것이다.
테트라히이드로푸란(30ml)내의 5-브로모-4-트리플루오로메틸-2-피리돈 용액에 천천히 테트라하이드로푸란내의 수소화나트륨(광유내의 50% 현탁액의 0.37g)의 현탁액을 부가하고 용액을 -85℃로 냉각했다. 펜탄(9.9ml)내의 1.56M의 t-부틸리튬 용액을 -80℃ 이하를 유지하면서 부가했다. 그리고 나서 메틸 요오드(5eq)를 -30℃로 온도를 상승시킨 발열반응내에서 야기되는 혼합물에 부가했다. 10분 동안 교반한 후 에 물을 -50℃에서 반응 혼합물에 부가하고 pH는 수용성 염산을 부가하여 4로 조절했다. 수용성 반응 혼합물을 트리클로로메탄으로 추출하고 추출물은 브린으로 세척하여 황산마그네슘으로 건조했다. 트리클로로 메탄을 감압하에서 제거하고 나머지 고체는 에틸 아세테이트 및 휘발유로 재결정했다. 생성물(780mg)을 실시예 1에서 기술한 바와 같이 3, 5-디클로로-4-플루오로벤조트리플루오라이드와 같이 반응하여 화합물 25을 얻었다.
NMR δ (CDCl3) 7.8(2H, s), 7.05(1H, s), 6.9(1H, s), 2.1(3H, t)
화합물 14, 16 및 28을 실시예 13에서 요오드 메탄 존재하의 ICN 7-부틸브로마이드 및 CH3S-SCH3를 사용한 유사한 방법으로 제조했다.
화합물 14 M.P. 134.6 ~ 135.7℃
NMR δ (아세톤) 8.3(2H, s), 8.1(2H, s), 7.1(1H, s)
화합물 16 NMR δ (CDCl3) 7.8(2H, s), 7.0(1H, s), 6.9(1H, s), 2.55(2H, m), 1.5(4H, m), 0.95(3H, m)
화합물 24 M.P. 115.0 ~ 116.4℃
NMR δ (아세톤) 8.1(2H, m), 8.05(1H, m), 7.05(1H, m), 2.4(3H, s)
[실시예 14]
본 실시예는 표 1에서 화합물 26의 제조를 설명한 것이다.
실시예 12에서 기술한 바와 같이 제조된 화합물 15(100mg)을 건조된 디클로로메탄(2ml)내에서 용해하면서 메타벤조산(43mg)을 부분부분 부가하고 혼합물을 4시간동안 환류하에서 가열했다. 그리고 나서 본 혼합물을 용리제로서 휘발유내의 10% 디에틸에테르를 사용하여 실리카 관을 통과했다. 화합물 26을 흰색 고체(80mg)로서 발견했다.
NMR δ (CDCl3) 8.05(1H, s), 7.8(2H, s), 7.1(1H, s)
[실시예 15]
본 예제는 표 1의 화합물 27의 제조를 설명한 것이다.
실시예 10의 (i)에서 기술한 바와 같이 제조된 화합물 A(0.5g)을 디클로로메탄(3ml)내에서 용해하고 트리페닐포스핀(0.65g), 아연(0.16g) 및 디클로로메탄(2ml)내의 사염화탄소(0.38g)의 현탁액에 부가했다. 혼합물을 4시간동안 환류하에서 가열한 뒤 물을 부가하고 디에틸에테르를 추출했다. 추출물을 브린으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고 디에틸에테르는 감압하에서 제거했다. 나머지 담황색의 고체를 용리제로서 10% 디에틸에테르/휘발유를 사용한 실리카 관을 통과하여 화합물 27은 백색 고체(345mg)으로서 발견했다.
NMR δ (CDCl3) 7.8(2H, s), 7.4(1H, m), 7.1(1H, m), 6.7(1H, m)
[실시예 16]
본 실시예는 표 1의 화합물 29의 제조를 설명한 것이다.
화합물 A(0.5g)을 실시예 10 단계 A에서 기술한 바와 같이 제조하고 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.095g), 소듐 포르메이트(0.095g) 및 98% 개미산(2ml)로 혼합하여 4시간동안 환류하에서 가열했다. 그리고 나서 수용성 혼합물에서 디에틸에테르를 추출하고 추출물은 수용성 중탄산나트륨 용액으로 세척한 뒤 브린으로도 세척하고 황산마그네슘으로 건조했다. 디에틸에테르를 감압하에서 제거하면 흰색 고체가 남아 이를 20% 디에틸에테르/휘발유 사용한 실리카 관에서 관 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체(130mg)인 화합물 29를 얻었다.
NMR δ (CDCl3) 7.8(2H, s), 7.75(1H, s), 7.1(1H, s)
1-(2, 6-디브로모-4-트리플루오로메틸패닐)-5-포르밀-4-트리플루오로메틸-2-피리돈(화합물 B)을 실시예 10에서 기술한 유사한 방법으로 제조하지만 최종 응축반응에서 3, 5-이브로모-4-플루오로벤조트리플루오라이드를 사용하여 제조할 수 있다.
화합물 30을 화합물 A로부터 화합물 29의 제조를 위하여 위에서 기술한 유사한 방법으로 화합물 B로부터 제조할 수 있다.
NMR δ (CDCl3) 8.0(2H, s), 7.7(1H, s), 7.1(1H, s)
[실시예 17]
본 실시예는 표 1의 화합물 31의 제조를 설명한 것이다.
4-트리플루오로메틸-2-피리돈(20g)을 진한 황산(100ml)에서 용해하고 혼합물은 35℃을 유지했다. 진한 질산(11.1g) 및 황산(10ml)을 구성하는 질산화된 혼합물을 단계에서 부가하고 혼합물은 합쳐 1시간 30분 동안 65℃로 유지한다. 이렇게 한 후 혼합물에 얼음을 넣고 여과된 흰색 침전물이 생성하고 수용상에서 에틸 아세테이트를 추출하고 추출물은 브린으로 세척하여 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압하에서 제조하여 갈색오일을 얻었다. 이런 오일은 용리제로서 디클로로메탄내의 5% 메탄올을 사용한 실리카 관을 제조하여 갈색오일을 얻었다. 이런 오일은 용리제로서 디클로로메탄내의 5% 메탄올을 사용한 실리카 관을 통과시키어 흰색 고체인 5-니트로-4-트리플루오로메틸-2-피리돈을 얻었다. 이것을 실시예 1에서 기술한 바와 같이 3, 5-디클로로-4-플루오로벤조트리플루오라이드와 같이 반응하여 노란색 고체인 화합물 31을 얻었다.
M.P. 144.2 ~ 144.8℃
NMR δ (CDCl3) 8.4(1H, s), 7.8(2H, s), 7.15(1H, s)
[실시예 18]
본 실시예는 화합물 32의 제조를 설명한 것이다.
실시예 10 단계 A에서 기술한 바와 같이 제조된 화합물 A(1g)을 메탄올(10ml)내에서 현탁하고 소듐 보로하이드라이드(94mg)을 부가하고 반응 혼합물은 모든 알데하이드(A)를 (TLC : 30% 에틸에테르/휘발유 용리제)로 소비할때까지 실온에서 교반한다.
노란 침전물을 형성한다. 반응 혼합물에 브린(100ml)를 부가하여 에틸 아세테이트를 추출하고 황산마그네슘으로 건조하고 용매는 감압하에서 제거하여 연한회색의 흰색의 고체인 화합물 32를 얻었다.
NMR δ (CDCl3) 7.7(2M, s), 7.33(1H, s), 7.04(1H, s), 4.67(2H, s), 2.24(1H, br, s)
[실시예 19]
본 실시예는 표 1의 화합물 33의 제조를 설명한 것이다.
화합물 32(350mg)을 트리페닐포스핀(250mg) 및 카르본테트라클로라이드(사염화탄소)(6ml)로 혼합하여 10시간동안 환류하에 가열한 후에 물을 넣어 디에틸에테르를 추출한다. 추출물은 브린으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고 용매는 감압하에서 제거했다. 결과적으로 약간 흰색의 고체를 용리제로서 휘발유내의 20% 디에틸에테르를 사용한 실리카컬럼을 통과시키어 흰색 고체인 화합물 33(200mg)을 얻었다.
NMR δ (CDCl3) 7.8(2H, s), 7.35(1H, s), 7.1(1H, s), 4.55(2H, s)
[실시예 20]
본 실시예는 표 1의 화합물 34의 제조를 설명한 것이다.
위티히(Witting)반응제는 -78℃로 냉각하는 건조 테트라하이드로푸란(10ml)내의 Ph3p+Ch2clCl-(0.43g)을 현탁하고 부분부분화된 칼륨 t-부톡사이드(0.3g)을 부가함에 의해 제조되었다.
화합물 A(0.5g)(실시예 10 단계 A에서 기술한 바와 같이) 테트라하이드로푸란(5ml)내에서 용해하고 용액을 -78℃로 냉각시켰다.
위리히 반응제를 30분 동안 교반된 용액에 부가하고 실온으로 따뜻하게 유지했다. 혼합물에 물을 부가하여 디에틸에테르로 추출하고 추출물을 브린으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조했다. 감압하에서 용매를 제거한 후, 나머지 고체를 용리제로서 휘발유내의 5% 디에틸에테르를 사용한 실리카 관을 통과시켰다. 흰고체인 화합물 34를 60 ~ 80 휘발유로부터 생성물의 재결정에 의하여 얻었다.
NMR δ (CDCl3) 7.8(2H, s), 7.4(1H, s), 3.0(1H, m), 3.2(1H, s)
[실시예 21]
본 실시예는 표 1의 화합물 35의 제조를 설명한 것이다.
DAST(0.17ml)에 0℃에서 고체 화합물(0.5g)를 부가시키고 혼합물을 1시간동안 교반했다. DAST(1ml)를 부가하고 혼합물을 2일 동안 교반했다. 그리고 나서 디클로로메탄(Ca, 3ml)로 희석하고 서서히 수용성 중탄산 나트륨용액을 부가했다. 격렬한 반응은 거품을 일으켰다. 수용성 상에 디클로로메탄을 추출하여 추출물을 브린으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고, 용매는 감압하에서 제거했다. 용리제로서 20% 디에틸에테르/피트롤(휘발유) 및 실리카 관을 사용하는 크로마토그래피에 의한 정제는 흰색 고체인 화합물 35를 얻었다.
M.P. 132.0 ~ 132.8℃
NMR δ (CDCl3) 7.8(2H, s), 7.6(1H, s), 7.1(1H, s), 6.7(1H, t)
[실시예 22]
본 실시예는 표 1의 화합물 36의 제조를 설명한 것이다.
화합물 A(0.5g) (실시예 10 단계 A에서 기술한), 오염화인(0.28g) 및 사염화 탄소(3ml)를 1시간동안 함께 환류했다. 반응 혼합물에 물을 부가하여 에틸 아세테이트를 추출하고 에틸 아세테이트 추출물을 처음에는 중탄산나트륨으로 세척하고 나중에서 브린으로 했다. 황산마그네슘으로 건조한 후에 용매를 감압하에서 제거하고 최종 고체는 용리제로서 20% 디에틸에테르/휘발유를 사용한 실리카 컬럼을 통과함으로서 정제했다. 화합물 36은 흰색 고체로 얻었다(460mg).
M.P. 112 ~ 114℃
NMR δ (CDCl3) 7.9(1H, s), 7.8(2H, s), 7.0(1H, s), 6.8(1H, s)
[실시예 23]
본 실시예는 표 1의 화합물 37의 제조를 설명한 것이다.
위티히 염 Ph3p+CH2CN Cl-(0.46g)을 테트라하이드로푸란내에 현탁하여 -78℃로 냉각하고, 칼륨 t-부톡사이드(0.153g)을 부분부분화하여 부가했다. 실온으로 용액을 유지하고 30분 동안 교반하면서 음이온의 완전한 생성을 확실하게 한 후에 용액 -78℃로 냉각하고 -78℃에서 테트라하이드로푸란(3ml)내의 화합물 A(0.5g)의 용액에 부가했다. 혼합물을 실온에서 따뜻하게 유지하고 한시간 동안 교반하여 물을 부가했다. 혼합물에서 디에틸에테르를 추출하고 추출물은 브린으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조했다. 디에틸에테르는 감압하에서 제거하고 결과되는 오일은 용리제로서 20% 디에틸에테르/휘발유를 사용하는 실리카 컬럼을 통과했다.
흰색 고체인 화합물 37을 얻었다(340mg).
NMR δ (CDCl3) 7.9(1H, s), 7.8(2H, s), 7.2(1H, d), 7.1(1H, s), 5.6(1H, d)
[실시예 24]
본 실시예는 표 1의 화합물 38의 제조를 설명한 것이다.
(i) 수소화 나트륨 현탁액(0.36g, 광유내의 50% 분산된)을 질소하에서 40/60 휘발유로 세척하고 오일을 제거했다. 드라이 디메틸포름아미드(10ml)내에서 용해된 4-트리플루오로메틸-2-피리돈(1.1g)의 용액을 적가했다. 반응 혼합물을 30분 동안 질소하에서 실온으로 교반했다. 30분 후에 드라이 디메틸-포름아미드(5ml)내에서 용해된 3.5-디클로로-4-플루오로-니트로벤젠(2.0g)을 한 부분씩 부가했다. 반응 혼합물을 4시간 30분 동안 100℃에서 가열한 뒤 반응 온도를 약 20시간동안 110℃로 증가했다. 20시간 후에 반응을 물로 냉각하고 급냉했다. 혼합물을 희석된 염산으로 산성화하고 에틸 아세테이트(2 ×50ml)로 추출했다. 연결된 유기 추출물을 브린(3 ×30ml)으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조한다. 그리고 나서 유기층을 감압하에서 농축하여 노란 고체를 얻었다. 화합물을 용리용 용매로서 휘발유와 에테르의 비가 4:1이 되는 것을 사용하는 실리카 컬럼을 통과했다. 잔류물을 펜탄과 빻아서 감압하의 여과로 인하여 얻었다. 흰색 결정 고체(1.18g)인 1-([]2, 6-디클로로-4-니트로)페닐]-4-트리플루오로메틸-2-피리돈을 얻었다.
NMR δ (CDCl3) 8.53(2H, s), 7.81(1H, d), 6.98(1H, m), 6.70(1H, dd)
(ii) (i)(0.5k)의 생성물의 시료를 메탄올(50ml)내에서 현탁했다.
현탁액을 실온에서 농축된 염산(1.3ml)에서 염화 제일주석(0.81g)의 교반된 용액에 적가했다. 서서히 발열반응을 지시한 후 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한 후 실온에서 밤새도록 방치했다. 혼합물을 물로 급냉하고 에틸 아세테이트(2 ×25ml)를 염기화하여 추출했다. 유기층을 결합해서 브린으로 세척했다(3 ×30ml) 그리고 나서 산층을 에틸 아세테이트(30ml)존재하에서 10 수화된 수산화나트륨으로 염기화하고 수용성 층을 두 번 에틸 아세테이트(2 ×30ml)로 추출했다. 연결된 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고 용매는 감압하에서 제거하여 노란 결정성 고체인 화합물 38을 얻었다.
IR(nujol): 3500cm-1, 3350cm-1및 1682cm-1
[실시예 25]
본 실시예는 표 1의 화합물 39의 제조를 설명한 것이다.
농축된 염산(0.47ml) 및 물(0.47ml)을 함께 계속 교반하면서 화합물 38을 부가하여 혼합물을 얼음/소금통에서 0℃로 냉각했다. 물속의(0.3ml) 아질산나트륨(133mg)의 용액을 계속 교반하면서 부가하고 온도를 5℃이하로 유지했다.
염화 제일 구리 용액을 황산구리(6.25g) 및 물(20ml)내의 염화나트륨(1.625g)을 용해하고 중황산나트륨(2.65g), 수산화나트륨(1.75g) 및 물(20ml)로부터 제조된 2.2ml의 용액과 함께 1.1ml의 본 용액을 혼합하여 제조했다.
염화 제일 구리 용액(3.3ml)를 서서히 반응 혼합물에 부가한 후 소량의 물을 플라스크의 벽면으로부터 고체 벽면에 부가했다. 혼합물을 실온으로 유지한 뒤에 물을 부가한 후에 염기성화하는 중탄산나트륨의 소량을 부가했다. 용액에서 에틸 아세테이트(2 ×30ml)를 추출하고 연관된 유기층들을 물/브린으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하여 감압하에서 농축하여 노란색깔 오일을 얻었다. 본 오일은 트리클로메탄내에서 용해하고 감압하에서 실리카겔로 미리 흡수하여 용리제로서 50/50 휘발유/에테르를 사용한 실리카 컬럼을 통과했다. 화합물 39을 감압하에서의 용매를 제거하고 펜탄 및 에테르의 혼합물로부터 생성물을 재결정화하여 처음 두 개의 유분으로 분리했다.
NMR δ (CDCl3) 7.53(2H, s), 7.18(1H, d), 6.97(1H, m), 6.42(1H, dd)
[실시예 26]
본 실시예는 표 1의 화합물 40의 제조를 설명한 것이다.
(i) 이는 4-트리플루오로메틸-1-(2, 6-디클로로-4-에톡시카르보닐페닐)-2-피리돈(화합물 C)을 기술한 것이다. 3, 5-디클로로-4-플루오로벤조트리플루오라이드(35g, 0.15mol)에 서서히 교반하면서 진한 황산(120ml)을 첨가했다. 혼합물을 24시간동안 100℃로 가열했다.
반응 혼합물에 서서히 얼음(500g)을 넣고 형성된 고체를 여과했다. 고체를 묽은 NaOH(2N)내에서 용해하고 용액은 pH=1로 농축된 HCl을 사용하기 전에 여과했다. 두꺼운 흰 침전물을 생성하여 이를 여과했다. 고체를 에테르내에서 용해하고 나머지 물을 분리했다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조하고 진공 건조기내에서 증발하여 흰 고체인 3, 5-디클로로-4-플루오로벤조익 에시드(27.6g)를 얻었다.
녹는점 : 194.5 ~ 195℃
NMR δ (CDCl3, d5DMSO) 8.0(2H, d)
탄산칼슘(36g, 0.26moles)을 3, 5-디클로로-4-플루오로벤조산(27.6g, 0.13moles), 에틸요오드(41.2g, 0.26mole) 및 질소하의 건조 디메틸포름아미드(300ml)의 교반된 혼합물에 부가했다. 반응은 6시간동안 80℃로 가열했다. 디메틸포름아미드를 진공 건조기내에서 제거하고 잔류물은 물로 처리하고 묽은 염산으로 산성화하고 에틸 아세테이트(2 ×250ml)로 추출했다. 유기층은 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고 진공 건조기내에서 증발하여 오렌지색의 오일을 얻고 이를 용리제로서 휘발유 및 디에틸에테르의 비가 4 :1인 혼합물을 사용한 실리카에서 크로마토그래피로 인하여 정제되었다. 얻은 분홍색 오일은 방치하여 결정화했고, 얼음 40 ~ 60 휘발유로 세척하여 흰 결정의 에틸 3, 5-디클로로-4-플루오로벤조에이트(29g)을 얻었다.
녹는점 : 59.5 ~ 60.0℃
NMR δ (CDCl3) 1.40(3H, t), 4.36(2H, q), 8.00(2H, d)
수소화나트륨(광유내의 50% 분산제의 5.28g, 0.11mol)을 질소로 가득찬 플라스크내에서 디메틸에테르로 세척했다. 건조된 디메틸포름아미드(150ml)을 첨가하고 혼합물을 서서히 실온에서 교반하면서 4-플루오로메틸-1-피리돈(16.3g, 0.1mol)을 부분부분 부가했다.
15분 후에 기체 생성이 중단할 경우, 에틸-3, 5-디클로로-4-플루오로벤조에이트(29.0g, 0.12mol)을 부가하고 반응을 20시간동안 90℃로 가열했다.
디메틸포름아미드를 진공 건조기에서 제거하고 잔류물을 물(100ml)과 희석된 HCl로 처리하고 에틸 아세테이트(2 ×100ml)로 추출했다. 연결된 유기 부분을 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고 진공 건조기내에서 증발했다.
잔류물을 디에틸에테르/휘발유 혼합물로 세척하여 흰 고체를 얻고 이를 디에틸에테르 및 휘발유 혼합물로부터 재결정화함으로 인하여 더욱더 낳게 정제하여 흰결정의 4-트리플루오로메틸-1-(2, 6-디클로로-4-에톡시카르보닐페닐)-2-피리돈(화합물 C)(21.6g)을 얻었다.
녹는점 : 126.7 ~ 127.8℃
NMR δ (d6아세톤) 1.40(3H, t), 4.40(2H, q), 6.65(1H, dd), 6.97(1H, m), 7.80(1H, d, m), 8.20(2H, s)
(ii) 본 단계는 4-트리플루오로메틸-1-(2, 6-디클로로-4-포르밀페닐)-2-피리돈(화합물 E)의 제조를 기술한 것이다.
수소화 칼슘[물 50ml내에서 51g(1.1mole)]을 에탄올내의 4-트리플루오로메틸-1-(2, 6-디클로로-4-에톡시카르보닐페닐)-2-피리돈(화합물 C) [500ml의 에탄올내의 35g(0.09mol)]의 교반된 용액에 부가했다. 반응은 실온에서 한시간 동안 교반했다. 에탄올 혼합물을 진공건조기내에서 제거하고 잔류물을 묽은 HCl처리하고 에틸아세테이트를 추출했다(2 ×300ml). 연결된 유기 부분을 물과 잘 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하고 진공건조기내에서 증발하여 흰색 고체인 4-트리플루오로메틸-1-(2, 6-디클로로-4-카르복시-페닐)-2-피리돈(31.3g)을 얻었다.
녹는점 : 259 ~ 260℃
NMR δ (d6아세톤) 6.62(1H, dd), 6.83(1H, m), 7.76(1H, d, m), 8.10(2H, s)
보란(테트라하이드로푸란내에서 1M 용액의 56ml) (57mmol)에 질소하에서 드라이 테트라하이드로푸란(100ml)내에서 4-트리플루오로메틸δ1-(2, 6디클로로-4-카르복시페닐)-2-피리돈(10g, 28mmol)의 얼음 용액을 적가한다. 부가가 완전할 때 반응을 실온으로 유지하기 전에 30분 동안 0℃에서 교반하고 5시간 계속 교반한다. 이를 실온에서 밤새도록 방치한다.
반응물을 물의 혼합물(100ml)에 넣고 중탄산나트륨 용액(50ml)에 포화하여 에틸아세테이트로 추출한다(2 ×100ml).
연결된 유기 추출물을 포화된 중탄산 용액 및 물로 세척하여 황산마그네슘으로 건조하고 진공 건조기내에서 증발하여 무색의 오일이 남는데 이는 방치하에서 고체화된 것이다. 휘발유 및 에틸아세테이트의 혼합물로부터의 재결정은 4-트리플루오로메틸-1-(2, 6-디클로로-4-하이드록시메틸페닐)-2-피리돈(화합물 D) (6.7g)을 얻었다.
녹는점 : 151.0 ~ 151.5℃
NMR δ (d6아세톤) 4.67(2H, s), 6.52(1H, dd), 6.88(1H, m), 7.54(2H, s), 7.66(1H, d, m)
드라이 디클로로메탄내의 드라이 디메틸설폭사이드[4ml인 CH2Cl2내의 1.25ml(18mmol)인 DMSO]를 질소로 정제된 플라스크내에서 -60℃로 드라이 디클로로메탄내에 잘 교반된 옥살릴클로라이드 용액(20ml의 CH2Cl2내의 1.03g의 옥살릴클로라이드(8.1mmole)에 적가했다. 부가가 끝나면, 반응을 -60℃에서 10분 동안 교반했다. 드라이 디클로로메탄(5ml)내의 4-트리플루오로메틸-1-(2, 6-디클로로-4-하이드록시페닐)-2-피리돈(화합물 D) (2.5g, 7.4mmol)을 -60℃에서 적가한 뒤 15분 동안 교반했다. 트리에틸아민(5ml, 37mmol)을 적가한 뒤 다른 10분 동안 -60℃에서 교반한 후 반응을 서서히 실온으로 유지했다.
반응물에 물을(50ml)넣어 디클로로메탄(2 ×100ml)으로 추출했다. 연결된 유기 부분을 포화된 중탄산나트륨으로 세척한 뒤 물로 하고 황산 마그네슘으로 건조하여 바쿠오(Vacuo)내에서 증발하여 노란 고체를 얻는 데 이를 용리제로서 휘발유 및 에틸 아세테이트의 비가 2:1인 혼합물을 사용하는 실리카내에 크로마토그래피로 인하여 정제하여 4-트리플루오로메틸-1-(2, 6-디클로로-4-포르힐페닐)-2-피리돈(화합물 E) (1.5g)을 얻었다.
녹는점 : 152.4 ~ 153.5℃
NMR δ (d6아세톤) 6.70(1H, dd), 7.00(1H, m), 7.82(1H, d, m), 8.16(2H, s), 10.10(1H, s)
(iii) 드라이 플라스크를 질소로 채우고 4-트리플루오로메틸-1-(2, 6-디클로로-4-하이드록시메틸-페닐)-2-피리돈(화합물 D)[0.73g(2.2mmol)] 및 드라이 디클로로-메탄으로 채었다.
플라스크를 -78℃로 냉각하여 디에틸아미노설퍼트리플루오라이드(0.31ml, 2.4mmol)을 적가했다. 반응을 2시간 동안 -78℃에서 교반한 뒤 서서히 유지한다. 반응물에 포화된 탄산수소나트륨 용액(20ml)을 서서히 부가하여 에틸 아세테이트(2 ×30ml)를 추출했다. 연결된 유기층을 물로 잘 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고 진공 건조기내에서 증발하여 노란 고체를 얻는데 이를 용리제로서 50% 휘발유/디에틸에테르로 실리카 위에서 분별 증류했다. 펜탄 및 디에틸에테르 혼합물로부터의 재결정은 4-트리플루오로메틸-1-(2, 6-디클로로-4-플루오로메틸페닐)-2-피리돈(화합물 40) (0.18g)을 얻었다.
녹는점 : 121.4 ~ 122.0℃
NMR δ (d6아세톤) 5.36(2H, s), 6.62(1H, dd), 6.92(1H, m), 7.70(2H, m), 7.80(1H, d, m)
[실시예 27]
본 실시예는 표 1의 화합물 13의 제조를 설명한 것이다.
4-트리플루오로메틸-1-(2, 6-디클로로-4-디플루오로메틸-페닐)-2-피리돈(화합물 13)을 반응이 0℃에서 진행되는 것을 제외하고는 실시예 26 단계 C에서 기술한 방법으로 실시예 26에서 기술한 바와 같이 화합물 E로부터 제조했다. 디에틸 아미노설퍼트리플루오라이드의 부가가 끝날 경우 반응을 1시간 30분 동안 0℃에서 교반했다. 휘발유로부터의 재결정(40 ~ 60℃의 끓는 범위)은 요하는 화합물 13을 얻었다.
녹는점 : 125.3 ~ 126.0℃
NMR δ (CDCl3) 6.04, 6.66, 7.28(1H, t), 6.44(1H, dd), 7.00(1H, m), 7.20(1H, d, m), 7.68(2H, s)
[실시예 28]
본 실시예는 4-트리플루오로메틸-1-(2, 6-디클로로-4-디클로로메틸페닐)-2-피리돈(표 1의 화합물 14)의 제조를 설명한 것이다.
4-트리플루오로메틸-1-(2, 6-디클로로-4-포르밀페닐)-2-피리돈(실시예 26으로부터 화합물 E)(1g, 3mmol)을 질소로 채워진 플라스크내의 실온에서 사염화탄소(10ml)을 오염화인(0.68g, 3.3mmol)의 잘 교반된 용액을 부분부분 부가했다. 반응을 2시간반 동안 교반한 후 밤새도록 방치했다. 부가한 오염화인을 부가하고 모든 개시제가 소모될 때까지 6시간 동안 계속 교반했다.
반응물을 서서히 중탄산나트륨(30ml)의 포화된 용액에 부가하고 에틸 아세테이트(2 ×30ml)로 추출했다. 연결된 유기 부분을 포화된 중탄산 용액 및 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고 증발하여 연한 회색의 흰색의 고체를 얻었다.
휘발유 및 디에틸에테르의 비가 2:1인 혼합물을 용리제로서 사용한 실리카 위에서 크로마토그래피를 한 후에 디에틸에테르 및 펜탄의 혼합물로부터 재결정을 하여 4-트리플루오로메틸-1-(2, 6-디클로로-4-디클로로-메틸페닐)-2-피리돈(화합물 14) (0.35g)을 얻었다.
녹는점 : 175.9 ~ 1756.8℃
NMR δ (d6아세톤) 6.68(1H, dd), 6.96(1H, m), 7.30(1H, s), 7.82(1H, d, m), 7.98(2H, s)
[실시예 29]
본 실시예는 4-트리플루오로메틸-1-(2, 6-디클로로-4-(1'-플루오로-1'-메틸에틸페닐)-2-피리돈(표 1의 화합물 41)의 제조를 설명한 것이다.
드라이 플라스크를 질소로 세척하고 마그네슘(0.42g, 17mmole), 드라이 에테르(10ml) 및 요오드 결정으로 채웠다. 1ml의 요오드 메탄용액(20ml의 드라이 에테르내의 2.5g의 요오드메탄)을 첨가하고 요오드를 탈색하면 잔류물을 적가했다.
반응물을 1시간 동안 실온에서 교반한 뒤 드라이 에테르(40ml)내의 4-트리플루오로메틸-1-(2, 6-디클로로-4-에톡시카르보닐페닐)-2-피리돈(화합물 C) (3g, 7.9ml)을 적가했다.
반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 뒤 50ml의 물을 넣고 묽은 염산으로 산성화하여 에틸 아세테이트(2 ×40ml)로 추출했다. 연결된 유기 추출물을 물 및 브린으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고 바쿠오(Vacuo)내에서 증발하여 노란색의 기증성을 띤 고체를 얻었다. 용리제로서 50% 휘발유/디에틸에테르로 실리카 위에서 크로마토그래피를 하고 에틸아세테이트 및 휘발유(60 ~ 80℃의 끓는 범위)의 혼합물로부터 재결정하여 4-트리플루오로메틸-1-(2, 6-디클로로-4-(1'-하이드록시-1'-메틸에틸페닐)-2-피리돈(1.6g)을 얻었다.
녹는점 : 149.4 ~ 150.5℃
NMR δ (d6아세톤) 1.69(6H, s), 4.56(1H, s), 6.60(1H, dd), 6.92(1H, m), 7.76(1H, d, m), 7.76(2H, s)
4-트리플루오로메틸-1-(2, 6-디클로로-4-(1'-하이드록시-1'-메틸에틸페닐)-2-피리돈을 실시예 26 단계 C에서 기술한 바와 같이 디에틸아미노설퍼트리플루오라이로 처리했다.
휘발유(40 ~ 60℃ 끓는 범위) 및 디에틸에테르의 혼합물로부터의 재결정으로 하여금 흰색의 화합물, 4-트리플루오로메틸-1-(2, 6-디클로로-4-(2'-플루오로-2-'-메틸에틸페닐))-2-피리돈(화합물 41) (0.4g)을 얻었다.
녹는점 : 173.6 ~ 174.9℃
NMR δ (d6아세톤) : 1.76(6H, d), 6.60(1H, dd), 6.94(1H, m), 7.72(2H, s), 7.76(1H, d, m)
구조식(I)의 화합물 살충제의 활성을 표 2에 만들어 A, B 또는 C로 등급을 두어 A는 80 ~ 90%의 사망률을 나타내고 B는 50 ~ 79%의 사망률 C는 0 ~ 49%의 사망률을 나타냈다. 본 실험은 화합물의 용액으로 실험하에서 적당한 공급 매개(즉, 적당한 음식물, 여과지 남는다)을 분사하고 해충을 놓음으로서 산출된다. 사망률의 평가를 분사한 후 72시간만에 한다. 본 실험에서 화합물을 아세톤 부피당 1파아르 및 에탄올 부피당 1파아르를 구성하는 용매 혼합물내에서 화합물을 용해하고 습제(신페로닉 "NX-신페로닉"은 등록된 상표이다)의 부피당 1%를 포함하는 물로 용액을 희석하는 것에 의하여 제조된 수용성 조성물의 형태에서 사용한다.
[표 2]
Figure kpo00012
[표 3]
Figure kpo00013

Claims (2)

  1. 구조식(II)의 화합물
    Figure kpo00014
    과 구조식(III)의 화합물
    Figure kpo00015
    을 반응시키고, R1', R2', R3', R4', R5', R7', R8', R9' 및 R10'가 각각 R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9및 R10의 전구물질인 경우에, R1', R2', R3', R4', R5', R7', R8', R9' 또는 R10'를 해당 그룹 R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9또는 R10으로 전환시키고 원하는 구조식(I) 화합물의 R6이 황인 경우, R6이 산소인 카르보닐 그룹을 =S로 전환시키는 것으로 구성되는 구조식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00016
    식중, R1, R2, R4및 R5는 수소, 할로겐, 할로겐에 의하여 치환될 수 있는 저급알킬, 할로겐에 의하여 치환될 수 있는 저급알콕시 및 할로겐에 의하여 치환될 수 있는 저급 알케닐로부터 독립적으로 선택됨, R3이 모노클로로 또는 브로모메틸이 아닌 경우, R3은 할로겐, 아미노, 모노- 또는 디-(저급알킬)-아미노, 할로겐에 의하여 치환될 수 있는 저급알킬, 할로겐에 의하여 치환될 수 있는 저급알콕시 및 할로겐에 의하여 치환될 수 있는 저급 알케닐임. R6은 산소 또는 황임, R7및 R10은 수소, 할로겐, 할로겐에 의하여 치환될 수 있는 저급알킬, 할로겐에 의하여 치환될 수 있는 저급알콕시, 할로겐에 의하여 치환될 수 있는 저급알콕시, 할로겐에 의하여 치환될 수 있는 저급 티오알콕시로부터 독립적으로 선택됨, R8은 수소, 할로겐, 치환될 수 있는 저급알킬, 치환될 수 있는 저급알콕시, 치환될 수 있는 저급 티오알콕시, 시아노, 니트로, 치환될 수 있는 옥시미노, 치환될 수 있는 저급 알케닐, 치환될 수 있는 아릴옥시, 치환될 수 있는 아미노 또는 S(O)nR11(n은 0, 1 또는 2이고 R11은 치환될 수 있는 저급알킬)임, R9는 수소, 할로겐에 의하여 치환될 수 있는 저급알킬, 할로겐에 의하여 치환될 수 있는 저급 알케닐 또는 COOR12(R12는 할로겐에 의하여 치환될 수 있는 저급알킬)임. 단, R1, R2, R3, R4및 R5가 모두 수소가 아닐 때 및 R3이 트리플루오로메틸이고 R1및 R5가 할로겐일 때, R2및 R4는 둘다가 수소가 아니거나, R7, R8, R9및 R10은 하나 내지 네 개의 할로겐 또는 트리할로메틸치환체를 구성하지 않음. R1', R2', R3', R4' 및 R5'는 각각 상기한 R1, R2, R3, R4및 R5와 동일하거나 이외 전구물질임. R13은 할로겐과 같은 이탈기임. R7', R8', R9' 및 R10'은 상기한 R7, R8, R9및 R10과 각각 동일하거나 이의 전구물질임.
  2. R20이 니트로인 경우에, R19가 트리할로메틸인 구조식(VIII)의 화합물을 질산화하거나
    Figure kpo00017
    R20이 다른 친전자성 그룹 R8'인 경우에 구조식(VIII)의 화합물을 R20이 친전자성 그룹 R8'이고 R21이 이탈그룹인 구조식 R20-R21의 화합물 및 염기와 반응시키는 것으로 구성되는 구조식(IIIA)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00018
    식중, R19는 트리할로메틸이고 R20은 R8과 같거나 그것의 전구물질인 친전자성그룹 R8'임.
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