KR900003457B1 - 암민-지환식아민-백금 착화합물 및 항종양제 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
[발명의 명칭]
암민-지환식아민-백금 착화합물 및 항종양제
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 낮은 독성으로 강력한 항종양 활성을 보이는 신규의 암민-지환식 아민-백금 착화합물에 관한것이다.
항종양 활성을 갖는 수종의 백금 화합물이 공지되어져 있다. 예를 들면 시스플라틴(Bristol Myers) 및 카르보플라틴(Bristol Myers)은 그러한 활성을 갖는 것으로 보고되어 있다. 본 발명자들은, 종래 기술의 화합물보다 더 낮은 독성으로 더 강력한 항종양 활성을 갖는 백금 화합물을 발견하기 위하여 집중적으로 연구하였다. 따라서 본 발명자들은 항종양 활성을 갖는 개량된 화합물을 발견하기 위하여 노력하고 수종의 화합물, 예를 들면, 디글루쿠로네이트-시스-디암민-백금(II)(미국특허 제4, 575, 550호) 및 (트랜스-디히드록소)(글리콜레이토-0, 0')(디암민) 백금(IV)(미국특허 제4, 658, 048호)를 선택하였다.
본 발명은 암민-치환식 아민-백금 착화물에 관한 것이다. 더욱 특별하게는 하기식(I)에 관한 것이다 :
(상기 식에서, R은 C1∼C5알킬, 히드록시, 카로복시, C1∼C5알콕시, 할로겐 또는 옥소이고 ; m은 2∼7의 정수이고 ; X 및 Y는 각각 염소 또는 니트레이토 리간드 또는 함께 -OCOCH(R1)O-, -OCOCOO-,
또는
를 형성하는데 ; 여기서, R1은 수소, C1∼C5알킬, 히드록시메틸, 할로메틸 또는 페닐이고 ; R2는 수소 또는 C1∼C5알킬이고 ; n은 2∼5의 정수임.
상기 화합물은 하기 반응식에 따라 제조된다.
상기 식 에서, Am은
이고, R, m, X 및 Y는 앞에서 정의한 바와 같은 의미를 갖는다. 시약 A는HOOCCH(R1)OH,(COOH)2 
및 HCl을 포함한다. 시약 B는 상기 설명한 시약 A의 알칼리 금속염을 포함한다.
이 반응식에서, 화합물 (V)는 화합물 (VI)과 5∼45몰 당량의 요오드화 칼륨을 수중에서 실온으로 30분간 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 3몰 당량의 요오드화 칼륨을 사용할때에는 약간 복잡한 생성물을 얻는다. 과량(15몰 당량)의 요오드화 칼륨은 K[PtI3(NH3)] 및 K[PtClI2(NH3)]의 혼합물을 생성하며 양자의 화합물의 비율은 원소분석으로 계산할 수 있다.
출발물질 (VI)에 대한 동몰 당량의 지환식 아민의 수용액을 화합물 (V)의 용액에 가하고, 이 혼합물을 실온에서 0.5∼1시간 동안 반응시켜서 식 (I)에서 X=Y=요오드인 화합물과 X 및 Y의 일방이 요오드이고 타방이 염소인 화합물의 혼합물(IV)을 얻는다.
화합물 (III)은 화합물 (IV)와 2몰 당량의 질산은을 수중에서 광차폐하에 반응시켜서 제조한다. 화합물(III)은 2개의 할로겐 대신에 2개의 니트레이토기를 갖는다.
2개의 니트레이토기가 히드록시기로 치환된 화합물 (II)는 화합물 (III)의 수용액을 암버라이트(Amberlite) IRA-400, 다우엑스(Dowex) I 또는 다이아이온(Diaion) SA-10A와 같은 음이온교환수지를 충전한 칼럼에 통과시킴으로써 제조할 수 있다. 화합물 (II)는 고체상태로 불안정하기 때문에 일반적으로 생성용액을 정제하지 않고 후속 단계에 사용하는 것이 바람직하다.
화합물 (II)는 수용액내에서 다음에 보인 바와 같이 분해되며 알칼리성을 보인다.
화합물(II)의 수용액을 등몰량의 시약 A와 반응시켜서 화합물 (I)를 생성한다. 이 반응은 양론적으로 진행되기 때문에 시약 A는 화합물 (III)에 대하여 등몰량만큼 사용할 수 있다. 이 반응은 통상 실온에서 실시되며 10일 이내에 종료된다. 필요시에 이 반응은 50∼70℃에서 실시된다. 상기 정의에서 사용된 용어들을 하기에 예시적으로 설명한다.
여기서 사용된 용어 "C1∼C5알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-페틸 및 네오-펜틸과 같은 직쇄형 또는 가지형 포화 지방족 탄화수소기이다.
용어 "C1∼C5알콕시"는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, h-펜틸옥시 및 sec-펜틸옥시를 말한다.
용어 "할로메틸"은 불소, 염소 및 브롬과 같은 1∼3 할로겐 원자와 결합한 메틸기를 말한다.
본 발명의 화합물 (I)을 인체 또는 동물에 경구적으로 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 예를 들면 주사용 용매(예 : 주사용 증류수, 생리적 식염수, 5%글루코오스 수용액, 수성 에탄올, 수성 글리세린, 수성 프로필글리콜 등)에 용해 또는 현탁시킨 본 발명의 화합물 (I)을 정맥투여, 근육투여, 또는 피하투여하거나 점적주입(instillati0n)에 의하여 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 용액 또는 현탁액으로서 밀봉 앰플에 넣으며 더욱 바람직하게는 결정, 분말, 미세결정, 냉동 건조물의 형태로 앰플 또는 바이알(vial)내에 보존하여 사용직전에 용해할 수 있다. 안정제를 가할 수도있다.
본 발명의 화합물 (I)을 성인의 종양치로에 사용할 때에는 통상 1주일 또는 메 3, 4주마다 한번씩 100∼1000mg/인/일의 투여량으로 경구적으로 또는 비경구적으로 투여한다.
이제 하기 실시예들에서 본 발명의 바람직하고 실제적인 태양을 설명적으로 보인다.
[실시예 1]
(암민)(1, 1-시클로부탄디카르복실레이트)(피롤리돈) 백금(II) 5
a) (암민)(시스-디요오도)(퍼롤리돈) 백금(II) 3
화합물 1 6.44g(18.0mmole)의 물 30㎖ 내의 혼합물에 KT135g(810mmole)의 수용액(120㎖)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 45분간 교반하였다. 이 혼합물을 피롤리돈 1.32g(18.5mmole)의 수용액(5㎖)와 혼합시키고 실온에서 45분간 교반하였다.
생성된 황색고체물질을 여과 수집하고 냉수로 세척하고 진공중에서 60℃로 건조시켰다. 모액을 하룻밤 정치시켜서 황색고체 0.1g을 얻었다.
수율 : 9.1g(97%)
생성물은 다음의 혼합물이다 :
융점 : 110℃∼(분해)
원소분석 : C4H12N2Cl0.19I1.81Pt
계산치(%) : C, 9.24 ; H, 2.33 ; N, 5.36 ; Pt, 37.52
실측치(%) ; C, 9.21 ; H, 2.33 ; N, 5.36 ; Pt, 37.37
IRν(뉴졸) : 3300(m), 3270(s), 3200(s), 3050(m), 1605(m), 1350(w), 1310(w), 1280(w), 1260(s), 1125(m), 1045(m), 960(w), 935(w), 900(m), 770(w), 740(m) cm-1
b) (암민)(시스-디니트레이토)(피롤리딘) 백금(II) 4
16중량%의 [PtClI(NH3)(
)]을 함유하는 디요오도 화합물 3 8.6g(16.6mmole), AgNO35.38g(31.6mmole) 및 물 100㎖의 혼합물을 광차폐하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과 및 수세하였다. 잔사를 여액과 혼합시키고 농축하여 화합물 4의 수용액 140을 얻었다(1% 염화백금으로 혼탁을 보이지 않음). 그리고 이 용액 4.37g을 50℃로 농축하고 진공 중에서 75℃로 일정한 중량이 될 때까지 건조시켰다. 다시, 화합물 4 208mg을 담황색의 흡습성 고체로서 얻었다.
수율 : 100%
1HMR(∂, D2O, ppm, 외부기준 ; TMS)
2.25(bm, C3-H2, C3-H2) ; 3.15*(bm, C2-HA, C2-HA) ; 3.65*(bm, C2-HB, C5-HB) ; 6.40(vb, NH, NH3) ; (*J195=Pt-H는 넓기 때문에 읽을 수 없음)
c) (암민)(1, 1-시클로부탄디카르복실레이토)(피롤리딘) 백금(III) 5
디니트레이토 화합물 4 9.09mmole의 수용액 55㎖에 1, 1-시클로부탄디카르복실산 1.31g(9.09mmole)을 가하고 생성된 용액에 대하여 수산화나트름 수용액으로써 pH7로 조절하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후에 혼합물을 감압하 농축하고 석출된 고체를 여과하고 물로 재결정화하여 화합물 5 4.0g을 얻었다.
수율 : 80.1%
융점 : 205℃∼(분해)
원소분석 : C10H18N2O4Pt
계산치(%) : B, 28.24 ; H, 4.27 ; N, 6.59 ; Pt, 45.87
실측치(%) : C, 28.18 ; H, 4.22 ; N, 6.68 ; Pt, 45.65
IRν(뉴졸) : 3400(b, m) ; 3250(s) ; 3190(s) ; 3150(s) ; 1640(s) ; 1610(s) ; 1580(s) ; 1320(w) ; 1290(w) ; 1250(w) ; 1220(w) ; 1170(w) ; 1120(sh) ; 1110(m) ; 1040(w) ; 1010(w) ; 950(w) ; 905(m) ; 860(w) ; 780(m) ; 750(w) ; 700(w) cm-1
1HNMR(∂, D2O, ppm, 외부기준 ; TMS)
1.93∼2.55(m, C3-H2, 피롤리딘의 C4-H2, 시클로부탄의 C3-H2) ; 3.33(t, C3-H2, 시클로부탄의 C4-H2) ; 2.86∼3.89(m, C2H2, 피롤리딘의 C5-H2)
[실시예 2]
(암민)(2-에틸발로네이토)(피롤리딘) 백금(II) 6
실시예 1에서 얻은 디니트레이토 화합물 4의 용액(20㎖ : 화합물±3.83mmole을 함유)을 음이온 교환수지로서 약 55㎖의 다이아이온 SA-10A(OH-형)의 칼럼에 통과시켰다. 알칼리성 용출액을 에틸말론산 505.8mg(3.83mmole)과 혼합시키고 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압하 농축시키고 석출된 고체를 수집하여 물로 재결정하여 화합물 6 461mg을 백색 결정으로 얻었다.
수율 : 29.3%
융점 : 178∼195℃(분해)
원소분석 : C4H18N2O4Pt·(H2O)
계산치(%) : C, 25.06 ; H, 4.67 ; N, 6.47 ; Pt, 45.23
실측치(%) : C, 24.74 ; H, 4.57 ; N, 6.63 ; Pt.45.10
IRν(뉴졸) : 3580(w) ; 3400(m) ; 3280(w) ; 3200(w) ; 3140(s) ; 2700(b, w) ; 2200(b, w) ; 1600(sh) ; 1620(s) ; 1600(sh) ; 1420(n0 ; 1400(s) ; 1370(sh) ; 1340(w) ; 1310(w) ; 1235(w) ; 1095(w) ; 1030(w) ; 980(w) ; 950(w) ; 905(w) ; 830(w) ; 810(w) ; 760(w)cm-1
1HNMR(∂, D2O, ppm, 외부기준 ; TMS) ; 1.50(t, J=7.5Hz, CH3) : 3.06(q, J=7.5Hz, 에틸의 -CH2) ; 3.93(t, J=7.5Hz, 〉CH-) ; 1.93∼2.51(m, C3-H2, 피롤리딘의 C4-H2) ; 2.80∼3.40(m, C2-HA, 피롤리딘의 C5-HA) ; 3.40∼3.83(m, C2-HB, 피롤리딘의 C5-HB)
[실시예 3]
(암민)(옥살레이트)(피롤리딘)백금(II) 7
실시예 1에서 얻은 디니트레이토 착화합물 4의 용액 14㎖(화합물 4 1.60mmole에 해당함)에 옥살산나트륨 214mg(1.60mmole)을 가하고 생성된 혼합물을 실온에서 15분간 교반하고 하룻밤 유지하였다. 생성된 결정을 여과하고 물로 재결정하여 화합물 7을 476mg 얻었다.
수율 : 73.0%
융점 : 194∼198℃(분해)
원소분석 : C6H12N2O4Pt·(H2O)2
계산치(%) : C, 17.69 ; H, 3.96 ; N, 6.88 ; Pt, 47.90
실측치(%) : C, 17.98 ; H, 3.91 ; N, 6.98 ; Pt, 48.11
IRν(뉴졸) : 3500(s) ; 3400(sh) ; 3250(sh) ; 3150(s) ; 1690(s) ; 1670(s) ; 1400(s) ; 1330(w) ; 1260(m) ; 1170(b, w) ; 1050(w) ; 900(m) ; 800(s)cm-1
[실시예 4]
(암민)(시스-디클로로)(피롤리딘)백금(II) 8
디니트레이토 착화합물 4의 수용액(43.7g)(착화합물 4를 5.0mmole 함유)을 20㎖로 농축시키고, 20% 염화칼륨 수용액 6㎖와 혼합시키고 50℃에서 30분간 반응시켰다. 빙냉후에 석출된 화합물 8의 담황색 결정을 여과하였다.
수율 : 1.59g, 90%
융점 : 180℃∼(분해)
원소분석 : C4H12N2Cl2Pt
계산치(%) : C, 13.57 ; H, 3.42 ; N, 7.91 ; Cl, 20.02 ; Pt, 55.09
실측치(%) : C, 13.69 ; H, 3.58 ; N, 7.86 ; Cl, 19.76 ; Pt, 54.34
IRν(뉴졸) : 3270(m) ; 3175(s) ; 1630(bw) ; 1550(bw) ; 1320(w) ; 1300(m) ; 1290(sh) ; 1230(w) ; 1175(w) ; 1055(m) ; 920(sh) ; 910(m) ; 900(w) ; 820(w)cm-1
[실시예 5]
(암민)(글리콜레이토-O, O')(피롤리딘) 백금(II) 10a, 10b
(10a 및 10b는 각 이성체이지만, 구조에 대한 대응은 밝혀지지 않았다.)
디니트레이토 화합물 4의 용액 91.9g(착화합물 4몰 10.5mmole 함유)을 30㎖로 농축시키고 음이온 교환수지로서 다이아이온 SA-10A(OH-형)의 70㎖ 칼럼에 통과시켜서 화합물 9의 용액 105㎖을 얻었다.
이 용액에 글리콜산 799mg(10.5mmole)과 소듐 글리콜레이트2.1g(21mmole)을 가하고 이 혼합물을 60℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 용액에 대하여 pH 7.4로 조절한 후에 5시간 동안 더 가열하였다.
생성 용액을 농축시키고 잔사를 메탄올 50㎖와 혼합시키고 잠시 가열하고 불용성 물질을 제거하였다. 이 메탄올성 용액을 20㎖로 농축시키고 실리카겔을 통과시키고 박층 크로마토그래피(이하에서 "TLC"라 약칭함)에서 Rf 값이 0.42(10a) 및 0.30(10b)인 용출액을 수집하였다. 용출액을 로바로(Lobar) 칼럼에 통과시켜서 각 성분을 분리하고 나서 10a의 조결정 1.35g 및 10b의 조결정 1.40g을 얻었다. 10a의 조결정을 메탄올-아세톤으로 재결정화하고 90℃, 진공 중에서 6시간 동안 건조시켜서 메탄올 0.3몰 당량을 함유하는 담황색 결정으로서 순수 10a 1.15g을 얻었다(수율 : 30%) 동일한 방법으로 조 10b를 메탄올로 재결정화하고 90℃, 진공 중에서 6시간 건조시켜서 담황색 결정으로서 순수 10b 1.28g을 얻었다(수율 : 34%).
이성체 10a(Rf=0.42) ; 융점 : 155∼185℃(분해)
원소분석 : C6H14N2O3Pt(CH3OH)0.3
계산치(%) : C, 20.62 ; H, 4.17 ; N, 7.60 ; Pt, 53.16
실측치(%) : C, 19.94 ; H, 4.24 ; N, 7.53 ; Pt, 52.66
IRν(뉴졸) : 3550(sh) ; 3200(bs) ; 3100(bm) ; 1635(s) ; 1610(s) ; 1350(s) ; 1305(m) ; 1055(m) ; 1050(m) ; 920(m) ; 900(w) ; 865(w) ; 760(w) ; 715(w)cm-1
1HNMR(∂, D2O, ppm, 외부기준 ; TMS) ; 2.23(bm, C3-H2, C4-H2) ; 3.15(bm, C2-HA, C5-HA) ; 3.60(bm, C2-HB, C5-HB) ; 3.80(s, MeOH), 4.53(s, J195Pt-H=36.0Hz, 글리콜레이토 CH2)
이성체 10b(Rf=0.30) ; 융점 : 209∼212℃(분해)
원소분석 : C5H14N2O3Pt
계산치(%) : C, 20.17 ; H, 3.95 ; N, 7.84 ; Pt, 54.60
실측치(%) : C, 20.01 ; H, 3.89 ; N, 7.79 ; Pt, 55.00
IRν(뉴졸) : 3250(m) ; 3160(s) ; 1625(s) ; 1600(s) ; 1360(s) ; 1340(s) ; 1310(m) ; 1220(w) ; 1175(w) ; 1065(s) ; 1040(m) ; 930(m) ; 920(m) ; 905(m) ; 890(w) ; 860(w) ; 760(w)cm-1
1HNMR(∂, D2O, ppm, 외부기준 ; TMS) ; 2.24(bm, C3-H2, C4-H2) ; 3.23(bm, C2-HA, C5-HA) ; 3.64(bm, C2-HB, C5-HB) ; 4.57(s, J195Pt-H=31.5Hz, 글리콜레이토 CH2)
[실시예 6]
(암민)(1.1-시클로부탄디카르복실레이토)(피페리딘) 백금(II ) 13
a) (암민)(시스-디요오도)(피페리딘)백금(II) 11
화합물 1을 사용하여 실시예 1-(a)에서와 같은 방법으로 반응을 실시하여 혼합물 :
수율 : 97%
융점 : 110℃∼(분해)
원소분석 : C5H14N2Cl0.20I1.80Pt
계산치(%) : C, 11.27 ; H, 2.65 ; N, 5.25 ; Pt, 36.60
실측치(%) : C, 11.45 ; H, 2.68 ; N, 5.10 ; Pt, 36.31
b) (암민)(시스-디니트레이토)(피페리딘)백금(II) 12
화합물 11 6.50g(11.8mmole)을 실시예 1-(b)에서와 같은 방법으로 반응시켜서 화합물 12를 11.5mmole 함유하는 수용액 118g을 얻었다. 이 용액(5.0g)을 농축시키고 진공 건조시켜서 담황색 유리상 고체 2.09mg을 얻었다.
수율 : 99%
1HNMR(∂, D2O, ppm, 외부기준 ; TMS) ; 2.05(bm, C3-H2, C4-H2, C5-H2) ; 3.25*(bm, C2-HA, C6-HA) ; 3.73(C2-HB, C5-HB) ; 6.20[vb, NH, NH3)(*: J195Pt-H는 넓기 때문에 읽을 수 없음)
c) (암민)(1, 1-시클로부탄디카르복실레이토)(피페리딘)백금(II) 13
화합물 12를 3.26mmole 함유하는 용액(30㎖)을 다이아이온 SA-10A(OH-형)의 칼럼에 통과시켰다. 용출액에 1, 1-시클로부탄 디카르복실산467.4mg(3.24mmole)을 가하였다. 생성된 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반시키고 농축하여 결정으로서 화합물 13을 1.21g 얻었다.
수율 : 81.5%
융점 : 200℃∼(분해)
원소분석 : C11H20N2O4Pt
계산치(%) : C, 28.89 ; H, 4.85 ; N, 6.12 ; Pt, 42.65
실측치(%) : C, 28.93 ; H, 4.91 ; N, 6.27 ; Pt, 42.73
IRν(뉴졸) : 3500(m) ; 3450(sh) ; 3250(m) ; 3170(sh) ; 3140(m) ; 3100(sh) ; 1630(s) ; 1600(s) ; 1580(sh) ; 1570(sh) ; 1550(sh) ; 1540(sh) ; 1445(m) ; 1415(sh) ; 1360(s) ; 1310(w) ; 1280(w) ; 1240(w) ; 1230(m), 1215(w) ; 1130(w) ; 1110(m) ; 1070(w) ; 1020(w) ; 940(w) ; 890(m) ; 855(m) ; 805(w) ; 770(w) ; 750(w)cm-1
1HNMR(∂, D2O, 외부기준 ; TMS) ; 2.03(bm, C3-H2, C4-H2, 피페리딘의 C5-H2) ; 2.34(q, 시클로부탄의 C3-H2) ; 3.33(t, C2-H2, 시클로부탄의 C4-H2) ; 2.96∼3.51(bm, C2-HA, 피페리딘의 C6-HA) ; 3.51∼4.04(bm, C2-HB, 피페리딘의 C6-HB)
[실시예 7]
(암민)(2-에틸말로네이토)(피롤리딘)백금(II) 14
실시예 6에서 인은 디니트레이토 화합물 12의 용액 25㎖(화합물 12 3.6mmol 함유)에 502.4mg(3.80mmol)의 에틸말론산을 가하고 이 용액에 대하여 10% NaOH로써 pH=7로 조절하여, 생성용액을 실온에서 약 1시간 반응시킨다. 50℃에서 농축시킨 후, 유상 잔류물을 실리카겔 컬럼으로 정제시킨다. Rf=0.06의 용출액을 수거한다. 용출액을 농축하고 물로 재결정하여 화합물 14 826.9mg을 얻는다.
수율 : 51.6%
융점 : 188℃∼(분해)
원소분석(%) : C10H20N2O4Pt·H2O
계산치 : C, 26.97 ; H, 4.98 ; N, 6.29 ; Pt, 43.80
실측치 ; C, 26.68 ; H, 4.90 ; N, 6.37 ; Pt, 43.90
IRν(뉴졸) : 3400(m) ; 3280(m) ; 3200(sh) ; 3100(m) ; 1615(s) ; 1590(s) ; 1405(s) ; 1385(s) ; 1360(sh) ; 1330(w) ; 1300(w) ; 1230(w) ; 1190(w) ; 1140(w) ; 1085(w) ; 1020(w) ; 970(w) ; 940(w) ; 880(w) ; 860(w) ; 830(w) ; 815(sh) ; 805(sh) ; 760(w) ; 695(w)cm-1
1HNMR(∂, D2O, ppm. 외부기준 ; TMS) ; 1.50(t. J=7.5Hz, -CH3) ; 2.06(bm. C3-H2, C4-H2, 피페리딘의 C5-H2) ; 3.07(d, q, (d)J=9, (q) J=7.5, 에틸의 -CH2-) ; 2.75∼3.50(bm, C2-HA, 피페리딘의 C6-H4) ; 3.50∼3.96(bm, C2-HB, 피페리딘의 C6-HB)
[실시예 8]
(암민)(옥살레이토)(피페리딘)백금(II) 15
실시예 6에서 얻은 디니트레이토 화합물 12의 용액(15㎖)(화합물 12 1.80mmol 함유)을 음이온 교환수지로서 약 25㎖의 디아이온(Diaion) SA-10A(OH형)의 컬럼을 통과시킨다. 알칼리 용출액을 수거하고, 222mg(1.76mmol)의 옥살산과 혼합하여 실온에서 1.5시간 반응시킨다. 생성된 고체를 물로 재결정하여 화합물 15 535.7mg(수율 : 77.2%)을 얻는다.
융점 : 225℃∼(분해)
원소분석(%) : C7H14N2O4Pt
계산치 : C, 21.82 ; H, 3.66 ; N, 7.27 ; Pt, 50.63
실측치 : C, 21.47 ; H, 3.77 ; N, 7.23 ; Pt, 50.29
IRν(뉴졸) : 3450(b.w) ; 3270(sh) ; 3230(m) ; 3175(m) ; 3100(m) ; 2450(w) ; 2200(w) ; 1685(s) ; 1670(sh) ; 1650(s) ; 1590(sh) ; 1450(sh) ; 1375(s) ; 1350(sh) ; 1335(m) ; 1315(w) ; 1275(w) ; 1240(m) ; 1230(sh) ; 1140(w) ; 1105(w) ; 1025(w) ; 1010(w) ; 940(m) ; 865(m) ; 850(m) ; 800(s)cm-1
[실시예 9]
(암민)(시스-디클로로)(피페리딘) 백금(II) 16
디니트레이토 화합물 12의 수용액 13.0g(화합물 12 1.3mmol 함유)을 사용하여 실시예 4와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 담황색 결정상의 화합물 16 430mg을 얻는다.
수율 : 90%
융점 : 190℃∼(분해)
원소분석(%) : C5H14N2Cl2Pt
계산치 : C, 16.31 ; H, 3.83 ; N, 7.61 ; Cl, 19.26 ; Pt, 52.98
실측치 : C, 16.44 ; H, 3.80 ; N, 7.60 ; Cl, 19.55 ; Pt, 53.01
IRν(뉴졸) : 3260(m) ; 3200(s) ; 3175(s) ; 1640(m) ; 1595(w) ; 1550(m) ; 1350(w) ; 1330(m) ; 1315(s) ; 1280(w) ; 1225(w) ; 1200(w) ; 1135(w) ; 1080(w) ; 1035(m) ; 1020(w) ; 860(w) ; 820(nn) ; 785(w)cm-1
[실시예 10]
(암민)(글리콜레이토-0, 0')(피페리딘) 백금(II) 18a, 18b
(18a 및 18b는 상호 이성체이나, 구조에 상응하는 것은 명백하지 않다)
디니트레이토 화합물 4의 수용액 100g(화합물 4 10mmol 함유)을 사용하여, 실시예 5와 동일한 방법으로 반응을 수행하고, 반응 혼합물을 메탄올/아세톤=1/10(중량비)로 재결정하여 담황색 결정상의 화합물 18a 0.75g을 얻는다.
수율 : 20%
유사한 방법으로 조악한 18b를 메탄올로 재결정하여 담황색 결정상의 화합물 18b 1.28g을 얻는다.
수율 : 35%
이성체 18a(Rf=0.45) ; 융점 : 180∼190℃(분해)
원소분석(%) : C7H16N2O3Pt
계산치 : C, 22.64 ; H, 4.34 ; N, 7.54 ; Pt, 52.54
실측치 : C, 22.21 ; H, 4.47 ; N, 7.64 ; Pt, 51.82
IRν(뉴졸) : 3250(sh) ; 3160(bm) ; 3070(bm) ; 1635(s) ; 1610(s) ; 1340(s) ; 1300(s) ; 1275(w) ; 1220(w) ; 1190(w) ; 1130(w) ; 1080(m) ; 1040(m) ; 1030(w) ; 1005(w) ; 935(w) ; 875(w) ; 850(w ) ; 750(w) ; 715(w)cm-1
1HNMR : (∂, D2O, ppm, 외부기준 ; TMS) ; 2.03(bm, C3-H2, C4-H2, C5-H2) ; 3.20(bm, C2-HA, C5-HA) ; 3.70(bm, C2-HB, C6-HB) ; 4.53(s, J195Pt-H=36Hz, 글리콜레이토 CH2)
이성체 18b(Rf=0.34) ; 융점 : 190∼215℃(분해)
원소분석(%) : C7H16N2O3Pt
계산치 : C, 22.64 ; H, 4.34 ; N, 7.54 ; Pt, 52.54
실측치 : C, 22.51 ; H, 4.24 ; N, 7.57 ; Pt, 52.47
IRν(뉴졸) : 3260(m) ; 3210(m) ; 3170(s) ; 1620(s) ; 1595(s) ; 1350(s) ; 1325(m) ; 1310(m) ; 1270(w) ; 1220(w) ; 1130(w) ; 1100(w) ; 1070(m) ; 1030(w) ; 1020(w) ; 930(w) ; 920(w) ; 910(w) ; 860(m) ; 810(w) ; 755(m) ; 715(w)cm-1
1HNMR : (∂, D2O, ppm, 외부기준 ; TMS) ; 2.03(bm, C3-H2, C4-H2, C5-H2) ; 3.25(bm, C2-HA, C6-HA) ; 3.70(bm, C2-HB, C6-HB) ; 4.53(s, J195Pt-H=31.5Hz, 글리콜레이토 CH2)
[실시예 11]
(암민)(시스-디클로로)(4-피페리돈) 백금(II) 21
(상기식에서, P는 1 또는 2의 정수다)
a) (암민)(시스-클로로요오도)(4-피페리돈) 백금(II) 및 (암민)(시스-디요오도)(4-피페리돈) 백금(II)의 혼합물 19
7.5㎖의 물중의 화합물 1 716mg(2.0mmol)에 1.99g(12.0mmol)의 KI를 가하여 적색 용액을 얻는다. 360mg(2.00mmol)의 4-피페리돈 히드로클로라이드(97%)를 혼합한 후, 2.0㎖의 1N NaOH를 가하여 담황색고체를 얻는다. 빛을 차단하면서 실온에서 생성된 혼합물을 2시간 교반한다. 침전물을 여과하고, 물, 에탄올및 에테르로 계속 세척하고 60℃에서 감압 건조시켜 하기 화합물을 포함하는 것으로 생각되는 담황색 고체상의 목적 혼합물 19 830mg을 얻는다.
(Pt의 원소분석에 의한 중량비)
수율 : 86%
융점 : 165℃∼(분해)
원소분석(%) : C5H12N2OCl0.89I1.11Pt
계산치 : C, 12.42 ; H, 2.50 ; N, 5.79 ; Pt, 40.33
실측치 : C, 12.32 ; H, 2.50 ; N, 5.70 ; Pt, 40.29
IRv(뉴 졸) ; 3460(w) ; 3240(m) ; 3160(s) ; 1720(s) ; 1690(w) ; 1550(w) ; 1405(w) ; 1330(m) ; 1300(w) ; 1195(m) ; 1180(w) ; 1105(w) ; 1090(w) ; 1005(w) ; 980(w) ; 945(w) ; 850(w) ; 765(w)cm-1
b) (암민)(시스-디니트레이토)(4-피페리돈) 백금(II) 20
1.12g(2.31mmol)의 화합물 19 769mg(4.52mmol)의 AgNO3및 20㎖의 물의 혼합물을 빛을 차단하면서 실온에서 8시간 교반한 후 여과한다. 모액을 감압 농축하고, 6시간 동안 감압 건조시켜 목적 화합물 997mg을 얻는다.
NMR : (∂, D2O, ppm, 외부기준 ; TMS) ; 2.0∼4.3(m, C2H2, C3H2, C5H2, C6H2) ; 4.2∼5.8(Vb, NH3) ; 5.7∼7.4(NH, J195Pt-H=48Hz)
c) (암민)(시스-디클로로)(4-피페리돈) 백금(II) 21
4㎖의 물중의 화합물 20 947mg(2.18mmol)의 용액에 2몰 당량보다 약간 많은 KCl을 함유하는 수용액 3㎖을 가하고 50℃에서 가열하여 담황색 침전물을 얻는다. 혼합물을 10분간 가열한후, 실온에서 1시간 방치한다. 냉각한후, 침전된 고체를 여과한다. 수거된 고체를 가열하면서 1% KCl 용액 50㎖에 용해시키고, 감압하에서 5㎖로 농축하고, 침전된 담황색 결정을 여과한다. 결정을 소량의 물로 세척하고, 60℃에서 감압 건조시켜 목적 화합물 21 605mg을 얻는다.
수율 : 72%
융점 : 195℃∼(분해)
원소분석(%) : C5H12N2Cl2OPt
계산치 : C, 15.71 ; H, 3.17 ; N, 7.33 ; Cl, 18.55 ; Pt, 51.04
실측치 : C, 15.48 ; H, 3.14 ; N, 7.32 ; Cl, 18.51 ; Pt, 50.89
IRν(뉴졸) : 3400(w) ; 3270(m) ; 3160(m) ; 3100(sh) ; 1718(s) ; 1570(w) ; 1305(m) ; 1286(m) ; 1190(m) ; 1110(w) ; 1090(w) ; 1010(w) ; 980(w) ; 940(w) ; 850(w) ; 830(w) ; 760(w)cm-1
[실시예 12]
(암민)(시스-디클로로)(3-히드록시피롤리딘) 백금(II) 24
(상기식에서, P는 1또는 2의 정수이다)
a) (암민)(시스-클로로요오도)(3-히드록시피롤리딘) 백금(II) 및 (암민)(시스-디요오도)(3-히드록시피롤리딘) 백금(II)의 혼합물 22 15㎖ 물중의 화합물 11.44g(4.02mmol)의 용액에 4.01g(24.2mmol)의 KI를 가하고, 빛을 차단하면서 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고, 3㎖의 물중의 0.371g(4.02mmol)의 용액을 혼합하고 실온에서 밤새 교반한다. 침전물을 여과하고, 물, 에탄올 및 에테르로 계속 세척하고 40℃에서 감압 건조시켜 하기 화합물을 포함하는 것으로 생각되는 황색 침전물의 목적 화합물 22 1.55g을 얻는다.
(Pt의 원소분석에 의한 중량비)
수율 : 74%
융점 : 115℃∼(분해)
원소분석(%) : C4H12N2OCl0.35I1.65Pt
계산치 : C, 9.25 ; H, 2.40 ; N, 5.29 ; Pt, 37.27
실측치 : C, 9.22 ; H, 2.32 ; N, 5.38 ; Pt, 37.44
IRν(뉴졸) : 3450(s) ; 3275(m) ; 3200(s) ; 3090(m) ; 1640(w) ; 1395(w) ; 1340(m) ; 1320(m) ; 1285(m) ; 1245(w) ; 1225(w) ; 1180(w) ; 1115(m) ; 1080(m) ; 1040(w) ; 1020(w) ; 980(m) ; 955(w) ; 905(w) ; 880(nn) ; 850(w) ; 835(w) ; 750(w)cm-1
b) (암민)(시스-디니트레이토)(3-히드록피롤리딘) 백금(II) 23
25㎖ 물중의 AgNO3 863mg(5.08mmol)과 화합물 22 1.35g(2.59mmol)의 혼합물을 빛을 차단하면서 실온에서 8시간 교반하고, 여과한다. 여과액에 수 방울의 1% KCl을 가하고, 소량을 백색 첨전물을 여과한다. 혼합물을 감압 농축하고, 잔류물을 40℃에서 6시간 동안 감압 건조시켜 화합물 23 1.07g을 얻는다.
수율 : 99%
NMR : (∂, D2O, ppm, 외부기준 ; TMS) ; 2.2∼2.8(m, C4H2) ; 3.1∼4.0(m, C2H2, C5H2) ; 4.90(m, CH3) ; 4.0∼6.0(Vb, NH3) ; 6.0∼7.7(Vbt, NH, J195Pt-H=48Hz)
c) (암민)(시스-디클로로)(3-히드록시피롤리딘) 백금(II) 24
4㎖ 물중의 화합물 23 1.05g(2.48mmol)의 용액에 0.45g(6.0mmol)의 KCl과 3㎖의 물을 가하고, 혼합물을 50℃에서 수분간 가열하여 침전물로서 담황색 고체를 얻는다. 용액을 10분간 가열한 후, 실온에서 1시간 교반한 후, 물로 냉각하여 침전물을 얻는다. 침전물을 50㎖의 1% KCl에 가열하면서 용해시키고, 5㎖로 감압 농축하여 담황색 결정을 여과한다. 결정을 소량의 물로 세척하고 60℃에서 감압 건조시켜 화합물 24 670mg을 얻는다.
수율 : 73%
융점 : 177∼179℃
원소분석 : C4H12N2Cl2OPt
계산치 : C, 12.98 ; H, 3.27 ; N, 7.57 ; Cl, 19.16 ; Pt, 52.71
실측치 : C, 12.73 ; H, 3.15 ; N, 7.59 ; Cl, 18.93 ; Pt, 52.71
IRν(뉴졸) : 3450(s) ; 3275(m) ; 3210(m) ; 3100(m) ; 1570(w) ; 1350(m) ; 1330(m) ; 1295(w) ; 1260(w) ; 1240(m) ; 1190(w) ; 1020(m) ; 1080(m) ; 1025(w) ; 990(w) ; 960(w) ; 885(m) ; 845(w) ; 810(w) ; 760(w)cm-1
[발명의 효과]
본 발명의 목적 화합물(I)은 상기 언급된 기타 백금 작물보다 수용해성이 크고 항 종양 활성이 강하는 것을 나타낸다. 특히 화합물(1)은 시스플라틴에 내성인 뮤린 로이케미아(Murine Leukemia) L1210(이하, L1210/CDDP로 약칭함)과 워커 카로시노사르코마(Walker Carcinosarcoma) 256에 대한 항 종양 활성이 탁월함을 보여준다.
본 발명의 목적 화합물의 항종양 활성은 하기 실험예로 설명된다.
[실험예 1]
시스플라틴에 내성인 뮤린 로이케미아 L1210에 대한 항종양 활성
(시험방법)
뮤린 로이케미아 L1210 복수증 세포(105세포)를 BDF, 생쥐에 복강내 접종하고, 다음날에 예정량의 시험화합물을 복강 내 투여한다.
주사용매는 생리식염수를 사용한다.
(시험 화합물)
(A) (암민)(시스-디클로로)(피롤리딘) 백금(II) 8
(B) (암민)(글리콜레이토-0, 0')(피롤리딘) 백금(II) 10a(Rf 값 : 0.42)
(C) (암민)(글리콜레이로-0, 0')(피롤리딘) 백금(II) 10b
(D) (암민)(시스-디클로로)(피페리딘) 백금(Il) 16
(E) (암민)(글리콜레이토-0, 0')(피페리딘) 백금(II) 18a'(Rf 값 : 0.45)
(F) (암민)(글리콜레이토-0, 0')(피페리던) 백금(II) 18b(Rf 값 : 0.34)
(G) 시스플라틴(CDDP)
(H) 카르보플라틴
(효과의 평가)
시험군의 평균 생존일(a)과 미처리 대조군의 평균 생존일 (b)로부터, 하기 식에 따라 수명의 증가율(ILS)을 계산한다.
치료지수 CI는 수명이 30% 증가되는 비율과 최대로 증가되는 비율을 나타내는 복용량에서 결정한다
CI 값이 클수록, 화합물이 더욱 효과적이다. 결과는 표 1에서와 같다.
[실시예 2]
워커 카로시노사르코마 256에 대한 항종양 활성
(시험방법)
워커 카로시노사르코마의 종양원을 위스타 쥐(연령 : 4주, 암컷)의 피하내에 접종하고, 예정량의 시험 화합물을 상기 접종 후 다음달부터 연속해서 5일간 정맥내에 접종한다. 주사용매는 생리식염수를 사용한다.
(시험 화합물)
(A) (암민)(시스-디클로로)(피롤리딘) 백금(II) 8
(B) (암민)(글리콜레이토-0, 0')(피롤리딘) 백금(II) 10a(Rf 값 : 0.42)
(C) (암민)(글러콜레이토-0, 0')(피페리딘) 백금(II) 10b
(D) (암민)(시스-디클로로)(피페리딘) 백금(II) 16
(E) (암민)(글리콜레이토-0, 0')(피페리딘) 백금(II) 18a(Rf 값 : 0.45)
(F) (암민)(글리콜레이토-0, 0')(피페리딘) 백금(II) 18b(Rf 값 : 0.34)
(G) 시스플라틴(CDDP)
(H) 카르보플라틴
(효과의 평가)
각 시험군의 평균 생존일(a)와 미처리 대조군의 평균 생존일(b)로 부터, 하기 식에 따라 수명의 증가율(ILS)를 계산한다
실험예 1과 동일한 방법으로 치료지수 CI를 결정한다. 결과는 표 2에서와 같다.
[표 1] L1210/CDDP에 대한 항종양 활성 비교(Cl 값)
* 평균 비효능
[표 2] 워커 카르시노사르코마(Walker Carcinosarcoma) 256에 대한 항종양 비교(Cl 값)
Claims (3)
- 하기식(I)로 표시되는 화합물 :
상기식에서, R은 C1∼C5알킬, 히드록시, 카르복시, C1∼C5알콕시, 할로겐 또는 옥소이고 ; m은 2∼7의 정수이고 ; X 및 Y는 각각 염소 또는 니트레이트 리간드이거나 또는 함께 -OCOCH(R1)O-, OCOCOO-,또는
를 형성하는데 ; 여기서, R1은 수소, C1∼C5알킬, 히드록시메틸, 할로메틸 또는 페닐이고 ; R2는 수소 또는 C1∼C5알킬이고 ; n은 2∼5의 정수임).
- 제 1 항에 있어서, (암민)(글리콜레이토-0, 0')(피페리딘) 백금(II)인 화합물.
- 제 1 항에 특허청구 된 화합물의 약리학적 유효량과 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 및/또는 부형제로 이루어진 항종양제 조성물.
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