KR870001920B1 - 7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로키놀린-4-온의 제조방법 - Google Patents
7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로키놀린-4-온의 제조방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR870001920B1 KR870001920B1 KR8200163A KR820000163A KR870001920B1 KR 870001920 B1 KR870001920 B1 KR 870001920B1 KR 8200163 A KR8200163 A KR 8200163A KR 820000163 A KR820000163 A KR 820000163A KR 870001920 B1 KR870001920 B1 KR 870001920B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- acid
- chloro
- chloroanilinopropionic
- sulfuric acid
- tetrahydrokinolin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 항말라리아제로서 매우 유용한 7-클로로-4-(4-디에틸아미노-1-메틸부틸아미노)-키놀린(클로로킨으로 알려져 있음)을 제조하는데 특히 귀중한 중간체인 하기 구조식(Ⅰ)의 7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로키놀린-4-온의 신규 제조방법에 관한 것이다.
특히, 프랑스특허 제1514280호에는 약 100℃에서 다중인산에 의해 3-(m-클로로아닐리노)-프로피온산을 환화시킴으로서 7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로키놀린-4-온을 제조하는 방법이 기술되어 있다. 그러나, 이 방법은 거의 같은 비율로서 5-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로키놀린-4-온과 7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로키놀린-4-온의 혼합물이 생성되어, 사용할 때 별도로 분리해야 하는 단점이 있다.
또한, 프랑스특허 제806715호에는 염화 알루미늄 존재하에서 질소에 치환되지 않은 3-아릴아미노프로피오니트릴을 환화시킴으로서 상기 키놀린-4-온을 제조하는 방법이 기술되어 있다. 여기서, 환화반응은 삼불화붕소, 브롬화 알루미늄, 티탄의 할로겐화물, 주석, 비소 또는 안티몬과 같은 기타 약품, 또는 인의 옥시할로겐화물(POC13), 또는 염화제이철, 또는 할로겐화 수소 또는 황산을 이용하여 실시될 수 있다.
본 발명에서, 구조식(Ⅰ)의 7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로키놀린-4-온은 0-40℃의 발연황산 존재하에서 3-m-클로로아닐리노프로피온산을 환화시킨 다음 생성된 하기 구조식(Ⅱ)의 방향족 설폰산 중간체를 120-180℃에서 묽은 황산으로 탈설폰화시킴으로서 5-클로로 이성체가 거의 유리되고 높은 수율로 제조될 수 있다는 것을 발견해냈다 :
상1기식에서, n은 1 또는 2이다.
3-m-클로로아닐리노프로피온산의 환화반응은 삼산화황 20%를 함유하는 발연황산에서 유리하게 실시된다 ; 그러나, 만족스럽지 못할 경우에는 더 진한 발연황산(70%)을 사용할 수 있다.
반응 초기에 발연황산 중 3-m-클로로아닐리노프로피온산의 농도가 약 10%(w/v)일 때 특히 양호하다. 20% 발연황산을 사용할 때, 삼산화황의 농도는 약 4.7mol/l이며, 삼산화황/m-클로로아닐리노프로피온산의 몰비는 약 9이다. 그러나, 더 높은 농도의 3-m-클로로아닐리노프로피온산(20% w/v)과 더 낮은 몰비의 삼산화황/m-클로로아닐리노프로피온산(예, 약 5)으로 좋은 결과를 얻는다.
3-m-클로로아닐리노프로피온산의 환화는 약 20℃에서 12-16시간동안 유리하게 실시된다. 그러나, 저온(예, 0℃)과 더 긴 체류시간(예, 60-70시간)에서 반응을 실시할 때 좋은 결과를 얻는다.
방향족 설폰산 중간체의 탈설폰화는, 반응 매체를 물로 희석한 후 120-180℃에서 가열함으로서 실시될 수 있다. 반응 혼합물 중 황산의 농도가 약 70%이라면, 145℃에서 약 30분동안 가열한 후 탈황화반응은 종결된다. 또 그 농도가 약 55%이라면, 가열시간은 같은 온도에서 8-20시간(16시간이 양호함)이다.
7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로키놀린-4-온은, 적당한 유기용매(예, 염화메틸렌 또는 클로로벤젠)로 추출하는 것과 같은 보통 방법에 따라서 물로 희석한 후 반응 혼합물로 부터 분리된다.
7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로키놀린-4-온은 더블유·에스·죤슨과 비·지·뷰엘의 J. Amer. Chem. Soc., 74, 4513(1952)에 기술된 방법에 따라 공기 존재하에서 4-디에틸아미노-1-메틸부틸아민과 축합시킴으로서 클로로킨으로 전환될 수 있다.
출발물질로서 사용된 3-m-클로로아닐리노프로피온산은 m-클로로아닐린과 아크릴산을 반응시킴으로서 얻어진다.
이 반응은 사용된 아크릴산에 대해 과량의 m-클로로아닐린을 사용하여 90-100℃의 물에서 실시된다.
반응시간은 약 1시간이다.
다음 실시예에서는 본 발명의 한계를 규정하지 않고 본 발명을 실시하는 방법을 예증한다.
[실시예 1]
아르곤 입구 위에 놓여진 환류 응축기와 교반기가 부착되고 용량이 250cc인 가지가 3개 달린 둥근바닥플라스크를 20℃에 고정된 중탕에 놓는다. 기구를 아르곤으로 세척하고 20% 발연황산(0.470몰의 SO3와 1.534몰의 H2SO4; 188g)을 도입한다. 20℃로 가열하면서 30분동안 교반한다. 3-m-클로로아닐리노프로피온산(10.146g; 5.086×10-2몰)을 5분동안 소량씩 도입한다. 온도를 24.5℃까지 상승시킨 다음 10분동안에 걸쳐 20℃까지 떨어뜨린다. 반응 혼합물을 20℃에서 16시간동안 교반한 후 25℃를 초과하지 않도록 얼음(88.6g)에 붓는다.
용액을 아르곤 대기하와 138-140℃에서 30분 동안 가열한다. 냉각후, 반응 혼합물을 얼음(420g)에 첨가한다. 얻어진 황색 용액을 염화 메틸렌(100cc)으로 추출한 다음 다시 똑같은 용매(5×500cc)로 추출한다. 고무질 불용성 물질을 여과 분리한다. 염화 메틸렌용액을 염화나트륨 포화용액(2×25cc), 수산화나트륨의 2N용액(7×25cc)과 염화나트륨의 포화용액(5×25cc)으로 차례로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조하여 탈색숯으로 처리하여 최종적으로 여과한다. 용매를 증발제거한 후, 융점이 133℃인 결정질 생성물 형태로서 7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로키놀린-4-온(7.535g)을 얻는다(코플러 벤치).
전환률은 100%이며 수율은 81.6%이다.
5-클로로 이성체의 비율은 박층 크로마토그라피에 의해 2.5%로 예측된다.
출발물질인 3-m-클로로아닐리노프로피온산은 다음 방법으로 제조될 수 있다 :
질소 대기하에 유지되는 m-클로로아닐린(50g; 0.392몰), 아크릴산(14.1g; 0.195몰)과 증류수(25cc)의 혼합물을 95℃에서 1시간동안 교반한다. 냉각후, 수용성 상을 경사분리한다. 유기층을 증류수(총 500cc)로 3번 세척한 후 디에틸 에테르(100cc)를 첨가함으로서 희석한 다음 2N수산화나트륨 용액(100cc 다음 200cc)으로 추출한다. 염기성 추출 수용액을 혼합한 다음 디에틸에테르(총 300cc)로 4번 세척한다.
여러가지 에테르 추출액을 혼합한 다음 증류수(50cc)로 세척한 후 황산 나트륨으로 건조한다. 용매를 여과 및 증발한 후 크로마토그라피 분석에 의해 순수한 m-클로로아닐린(24.7g)을 회수한다.
미리 분리된 염기성 추출 수용액에 진한 염산(20cc)을 첨가함으로서 pH3.5까지 산성화시킨다. 침강된 기름을 분리하고 수용성상은 벤젠(200cc)으로 추출한다. 침강된 기름과 벤젠상을 혼합하여 증류수(총 100cc)로 2번 세척하고 ; 이와같이 해서 얻어진 유기상은 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과후 용매를 감압하에서 증발제거하고 잔류물은 모든 용매를 제거할 수 있도록 18mmHg의 압력하 및 70℃에서 1시간동안 가열한다. 냉각후 얻은 3-m-클로로아닐리노프로피온산(35.1g)을 정치시켜 매우 서서히 결정화시킨다.
m-클로로아닐린의 전환률은 100%이며 소비된 m-클로로아닐린에 대한 수율은 87.7%이다.
[실시예 2]
아르곤으로 미리 세척되고 교반기가 부착된 500cc 둥근바닥 플라스크에 함유된 순수한 황산(147.7g)을 45℃까지 가열한다. 3-m-클로로아닐리노프로피온산(52.55g)을 43-45℃에서 유지하고 교반하면서 소량씩 첨가한다. 모든 3-m-클로로아닐리노프로피온산이 용해되었을 때, 반응 혼합물을 20℃까지 냉각시킨 다음 65.2%의 삼산화 황을 함유하는 발연황산(216.5g)을 2.5시간동안 서서히 첨가하면서 힘차게 교반하고 20℃로 유지한다. 반응을 20℃에서 20시간동안 유지시킨다.
반응 혼합물의 온도를 18-20℃로 유지할 수 있도록 냉각 및 교반하면서 물(181.9g)을 1시간 20분동안 서서히 첨가한다.
이와같이 해서 얻어진 반응 혼합물(562.2g)을 143℃에서 50분동안 가열한다. 50℃까지 급속히 냉각한후, 물(359.7g)을 반응혼합물에 급속히 첨가한다. 혼합물을 클로로벤젠(4×250cc)으로 추출한 다음 75-80℃로 유지시킨다. 혼합된 유기상을 수산화나트륨 1N수용액(2×100cc)으로 세척한 다음 물(3×100cc)로 다시 세척한다. 클로로벤젠을 감압하에서 증발 제거한다.
이렇게 하여 얻은 조생성물(34.75g)을 가스상 크로마토그라피 분석에 의해 93%의 7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로키놀린-4-온과 4.4%의 5-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로키놀린-4-온을 함유하는 것으로 확인된다.
3-m-클로로아닐리노프로피온산의 전환률은 99.4% 이상이고 7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로키놀린-4-온의 수율은 사용된 3-m-클로로아닐리노프로피온산에 대해 76%이다.
Claims (4)
- 3-m-클로로아닐리노프로피온산을 발연황산으로 환화시킨 후, 하기 구조식(Ⅱ)의 중간체 방향족 설폰산을 묽은 황산에 의해 탈설폰화시킨 다음, 얻어진 7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로키놀린-4-온을 분리시키는 것을 특징으로 하는 7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로키놀린-4-온의 제조방법 :
상기식에서, n은 1 또는 2이다. - 제 1 항에 있어서, 0-40℃에서 10-70%의 삼산화황을 함유하는 발연황산으로 환화시키는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서 환화 초기에 삼산화황/3-m-클로로아닐리노프로피온산의 몰 비가 5-10인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 반응 혼합물을 물에 희석시킨 후 120-180℃에서 가열함으로서 탈설폰화반응을 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8100763A FR2498185A1 (fr) | 1981-01-16 | 1981-01-16 | Procede de preparation de la chloro-7 tetrahydro-1,2,3,4 quinolinone-4 |
| FR763 | 1981-01-16 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR830009034A KR830009034A (ko) | 1983-12-17 |
| KR870001920B1 true KR870001920B1 (ko) | 1987-10-22 |
Family
ID=9254221
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR8200163A KR870001920B1 (ko) | 1981-01-16 | 1982-01-15 | 7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로키놀린-4-온의 제조방법 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4421918A (ko) |
| EP (1) | EP0056764B1 (ko) |
| JP (1) | JPS57171971A (ko) |
| KR (1) | KR870001920B1 (ko) |
| AT (1) | ATE5721T1 (ko) |
| CA (1) | CA1167041A (ko) |
| DE (1) | DE3260022D1 (ko) |
| DK (1) | DK148803C (ko) |
| FR (1) | FR2498185A1 (ko) |
| HU (1) | HU184983B (ko) |
| IE (1) | IE51959B1 (ko) |
| IN (1) | IN157561B (ko) |
| ZA (1) | ZA82279B (ko) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114105871B (zh) * | 2021-12-06 | 2023-11-14 | 青岛科技大学 | 一种8-羟基喹啉的制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR806715A (fr) * | 1936-01-11 | 1936-12-23 | Ig Farbenindustrie Ag | Procédé pour préparer des composés hétérocycliques de l'azote |
| US3281836A (en) * | 1948-08-26 | 1966-10-25 | Brown Robert Hanbury | Interrogation gain control |
| US2558211A (en) * | 1949-04-14 | 1951-06-26 | Lilly Co Eli | Preparation of 4-hydroxyquinoline compounds |
| BE638349A (ko) * | 1963-08-30 | |||
| FR1514280A (fr) * | 1967-01-10 | 1968-02-23 | Roussel Uclaf | Nouveau procédé de préparation de quinoléines substituées et produits ainsi obtenus |
-
1981
- 1981-01-16 FR FR8100763A patent/FR2498185A1/fr active Granted
-
1982
- 1982-01-14 JP JP57003537A patent/JPS57171971A/ja active Granted
- 1982-01-15 US US06/339,704 patent/US4421918A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-01-15 KR KR8200163A patent/KR870001920B1/ko active
- 1982-01-15 EP EP82400078A patent/EP0056764B1/fr not_active Expired
- 1982-01-15 ZA ZA82279A patent/ZA82279B/xx unknown
- 1982-01-15 CA CA000394262A patent/CA1167041A/fr not_active Expired
- 1982-01-15 IE IE77/82A patent/IE51959B1/en unknown
- 1982-01-15 DK DK16382A patent/DK148803C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-01-15 HU HU82119A patent/HU184983B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-01-15 DE DE8282400078T patent/DE3260022D1/de not_active Expired
- 1982-01-15 AT AT82400078T patent/ATE5721T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-01-15 IN IN33/DEL/82A patent/IN157561B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS57171971A (en) | 1982-10-22 |
| US4421918A (en) | 1983-12-20 |
| DK16382A (da) | 1982-07-17 |
| CA1167041A (fr) | 1984-05-08 |
| EP0056764B1 (fr) | 1983-12-28 |
| DK148803B (da) | 1985-10-07 |
| ATE5721T1 (de) | 1984-01-15 |
| EP0056764A1 (fr) | 1982-07-28 |
| ZA82279B (en) | 1982-11-24 |
| JPH0155270B2 (ko) | 1989-11-22 |
| DE3260022D1 (en) | 1984-02-02 |
| FR2498185B1 (ko) | 1983-08-26 |
| DK148803C (da) | 1986-04-01 |
| FR2498185A1 (fr) | 1982-07-23 |
| IE51959B1 (en) | 1987-04-29 |
| HU184983B (en) | 1984-11-28 |
| IN157561B (ko) | 1986-04-26 |
| IE820077L (en) | 1982-07-16 |
| KR830009034A (ko) | 1983-12-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1480773A3 (ru) | Способ получени моно-, ди- или трисульфированных фенилфосфинов или их смесей | |
| Boswell et al. | The Nitrobenzo [b] thiophenes | |
| KR870001920B1 (ko) | 7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로키놀린-4-온의 제조방법 | |
| EP0439687B1 (en) | Process for the preparation of alkane- and arenesulfonamides | |
| US4412075A (en) | Process for the preparation of quinolin-4-ones | |
| JPS6340184B2 (ko) | ||
| SU880251A3 (ru) | Способ получени производных тиохромана или их солей | |
| US4308395A (en) | Processes for preparing 3,5,6-trichlorosalicylic acid and esters thereof | |
| Srivastava et al. | Dihydroisocoumarins. IV. Reaction with N-Bromosuccinimide. A New Route to Some Isocoumarin Syntheses | |
| Gilman et al. | Rearrangement Amination of o-Chloro-and o-Bromophenyl Methyl Sulfides and o-Bromophenyl Methyl Sulfone in Liquid Ammonia | |
| US2394851A (en) | Manufacture of detergents | |
| GB2132607A (en) | Preparation of thiophene compounds | |
| US4593101A (en) | Process for the preparation of 4-quinolinones | |
| KR860000263B1 (ko) | 아세토니트릴로부터 디-치환된 니트릴 유도체의 제조방법 | |
| JPH06737B2 (ja) | アルキル―〔３クロロフェニル〕―スルホンの製造方法 | |
| KR950012536B1 (ko) | 2-니트로-4-설파밀디페닐아민 염료의 제조방법 | |
| KR890003596B1 (ko) | 3,3'-디니트로디페닐 화합물의 정제방법 | |
| KR810000557B1 (ko) | 치오크로만 유도체류의 제조공정 | |
| JPS6345272A (ja) | 置換−４−クロマノン類の製造方法 | |
| JPS5869855A (ja) | １−アミノ−４−ブロムアントラキノン−２−スルホン酸の製造方法 | |
| SU938540A1 (ru) | Способ получени замещенных 4,8-диамино-1,5-диоксиантрахинона | |
| KR910002282B1 (ko) | 인덴 아세틱산 유도체의 제조방법 | |
| JPS6050176B2 (ja) | １−クロル−２−メチルアントラキノンの製造法 | |
| US4978796A (en) | N-alkylpyrrolidone solvents for preparation of aromatic thiols | |
| US4374281A (en) | Process for the manufacture of hydroquinone-monophenyl ethers |