KR860000844B1 - 티아졸리딘-2,4-디카르복실산과 그 염의 제조방법 - Google Patents

티아졸리딘-2,4-디카르복실산과 그 염의 제조방법 Download PDF

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떼아(떼라뾔띠끄에 아쁠리까시용) 쏘시에떼 아노님
쟝 쉬브레
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    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members

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티아졸리딘-2,4-디카르복실산과 그 염의 제조방법
본 발명은 다음의 일반식(Ⅰ)로 표시되는 티아졸리딘-2,4-디카르복실산(Thiazolidine-2,4-dicarboxlic acid)과 약리학적으로 허용가능한 그의 염류를 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물과 특히 아르기닌으로 치환된 그 염류는 간감염증, 다시 말해 간경화된 상태나 독성 간염등의 치료에 유용한 약품으로써 간세포의 해독제로서 작용한다.
종래에는 L-시스테인을 사용하여 제조하였는 바, L-시스테인은 가격이 비싼 물질로서 전세계적으로 2번에 걸쳐 그 가격이 폭등했을 정도이며, 그나마도 구입하기가 힘들어 몹시 불편하였으므로 이러한 단점을 해결하기 위하여 본 발명자는 연구를 계속한 결과, L-시스테인을 사용치 않고 손쉽게 티아졸리딘-2,4-디카르복실산을 제조하는 방법을 발명할 수 있게 되었다.
즉, 본 발명의 목적은 반응초기물질로써 클로로아세트알데히드와 황화수소나트륨, 암모니아 및 글리옥실산을 사용하여 매우 간단하면서도 신속하게 반응을 진행시키면서도 비용면에서는 종래에 비하여 매우 저렴하게 티아졸리딘-2,4-디카르복실산을 제조하는 방법을 제공하는데 있다.
이하 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 황화수소나트륨과 암모니아 및 글리옥실산의 혼합물을 클로로아세트알데히드와 물중에서 5℃의 조건으로 반응시켜서 다음 일반식(Ⅱ)로 표시되는 2-카르복시-3-티아졸리딘을 얻은 다음, 이를 50℃의 온도에서 1분자의 시안화수소산으로 처리시켜서 다음 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 4-카르보니트릴-2-카르복시티아졸리딘을 제조하고, 여기에 염산을 첨가시켜서 비누화반응에 의해 티아졸리딘-2,4-디카르복실산 라세미 혼합물과 그 염을 제조하고 여기서 라세미 혼합물을 분리시켜서 상기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 티아졸리딘-2,4-디카르복실산 및 그 염을 제조하는 방법이다.
Figure kpo00002
이때 본 발명에 따르면 티아졸리딘-2,4-디카르복실산의 염은 상기 티아졸리딘-2,4-디카르복실산 라세미 혼합물 또는 이로부터 라세미 혼합물을 분리해낸후 생성된 티아졸리딘-2,4-디카르복실산을 수용성 현탁액으로 만든후에 50℃의 온도에서 화학양론적으로 아르기닌을 첨가시키고 용해시킨 다음 95%의 에탄올을 첨가시켜서 침전을 형성시키므로서 제조할 수 있게 된다.
이하 본 발명의 실시예에 의거 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
[실시예]
1단계 : 4-카르보니트릴-2-카르복시티아졸리딘의 제조
완전하게 통풍이 가능한 후드가 장치되어 있으며 얼음으로 냉각시킬 수 있도록 된 반응기내에 67.5g(1.2몰)의 황화수소나트륨과 442g(3몰)의 50% 글리옥실산 수용액 및 170ml(2.75몰)의 28% 암모니아 수용액으로 된 혼합물을 넣고 175ml(1.0몰)의 45% 클로로아세트알데히드 수용액을 조금씩 첨가한다.
상기 용액을 5℃의 온도를 유지하면서 교반시켜 유지의 유기층을 분리해낸 다음 조심스럽게 물로 세척하고 다시 100ml의 메탄올에 용해시킨다.
이 용액에다 시안화수소산을 50% 과잉으로 첨가하고 냉각시킨 다음, 이를 5℃의 온도에서 2시간동안 교반시키면서 실온으로 되게 한다.
과잉의 시안화수소산을 제거하기 위해 진공하에서 농축시키며 이와 같이 하여 농축된 용액은 다음 단계에서 정제시키지 않고 그대로 사용하게 된다.
2단계 : 티아졸리딘-2,4-디카르복실산 라세미체의 제조
상기와 같이 하여 농축된 4-카르보니트릴-2-카르복시티아졸리딘을 50℃ 온도의 중탕남비내에서 100ml 염산과 함께 3시간동안 가열반응시킨다. 이때 과량의 염산(pH 2)은 암모니아로 중화시키고 600ml의 얼음물을 가한다.
이와같이 하면 백색의 티아졸리딘-2,4-디카르복실산 라세미체 침전이 형성되며 이때의 수득률은 65%이다.
성분분석
Figure kpo00003
248nm, 최소한 235nm에서 UV 스펙트럼(N/100 농도의 HClN에서)의 흡수밴드가 나타났다.
여기서 라세미 혼합물의 퀴니딘염을 분별 결정화시키면 라세미 혼합체가 분리되게 된다.
3단계 : 1-티아졸리딘-2,4-디카르복실산의 제조
상기의 라세미체 35.4g(0.2몰)을 50% 알코올수용액 30ml에 현탁시키고, 0.2몰 퀴니딘이 함유된 100ml의 에탄올용액을 첨가시킨후, 15분동안 가열시킨 다음 하룻밤동안 냉각시킨다.
상기 화합물을 농축시켜서 1-티아졸리딘-2,4-디카르복실산염을 분리시켜내고 d-이성질체의 퀴니딘염은 여과하여 제거시킨다.
상기와 같이 분리시킨 1-티아졸리딘-2,4-디카르복실산의 퀴니딘염은 미량의 물속에 용해시킨 다음 6N 염산을 첨가시켜 pH 2가 되도록 산성화시키면 1-티아졸리딘-2,4-디카르 복실산은 침전되고 퀴니딘 염산염은 그대로 용액중에 남아있게 된다.
이 용액을 여과한 다음 건조시키면 선광강도가
Figure kpo00004
=-96.00인 백색 생성물을 얻게 된다.
1또는 dl-티아졸리딘-2,4-디카르복실산의 아르기닌염의 제조
17.7g의 티아졸리딘-2,4-디카르복실산을 50ml의 물에 용해시킨 현탁액에다 17.4g(0.1몰)의 아르기닌 염기를 50℃의 온도에서 교반시키면서 첨가시킨다.
이를 용해될때까지 교반시키고 냉각시킨 다음 95% 에탄올 35ml를 첨가시키게 되면 침전이 형성되게 되는바, 이를 건조시키면 수득률은 90%이고 1-형의 경우 선광강도
Figure kpo00005
=-36.0이다.

Claims (4)

  1. 황화수소나트륨과 글리옥실산 및 암모니아의 혼합물을 클로로아세트알데히드와 반응시켜서 다음 일반식(Ⅱ)로 표시되는 2-카르복시-3-티아졸리딘을 얻은 다음, 이를 1분자의 시안화수소산으로 처리시켜서 다음 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 4-카르보니트릴-2-카르복시티아졸리딘을 제조하고 여기서 염산을 첨가시키고 비누화 반응시켜서 티아졸리딘-2,4-디카르복실산 라세미 혼합물을 제조한 후에 다음 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 티아졸리딘-2,4-디카르복실산 및 그 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00006
  2. 제1항에 있어서, 황화수소나트륨과 글리옥실산 및 암모니아와 클로로아세트알데히드와의 축합반응은 물중에서 5℃의 온도에서 이루어짐을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 2-카르복시-3-티아졸리딘을 시안화수소산으로 처리시키는 반응은 메탄올-물의 혼합물안에서 50℃의 온도조건에서 이루어지며 4-카르보니트릴-카르복시티아졸리딘에 염산을 첨가시킬 때에는 3시간동안 50℃의 온도에서 처리하여 pH 3이 되도록 한 다음 이를 얼음속에서 침전시켜 분리시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 티아졸리딘-2,4-디카르복실산 라세미 혼합물 또는 티아졸리딘-2,4-디카르복실산은 수용성 현탁액으로 만든 후에 화학양론적으로 아르기닌을 50℃의 온도에서 첨가 용해시킨 다음, 95% 에탄올을 첨가시켜서 티아졸리딘-2,4-디카르복실산의 염이 제조되어지도록 하는 방법.
KR1019830000332A 1983-01-28 1983-01-28 티아졸리딘-2,4-디카르복실산과 그 염의 제조방법 KR860000844B1 (ko)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109568676A (zh) * 2018-12-29 2019-04-05 张桂玲 一种抗菌超滑医用留置导管用材料

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