KR850000574B1 - 3,6-비스(카르보에톡시아미노)-2,5-디아지리디닐-1,4-벤조퀴논의 제조방법 - Google Patents

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Description

3,6-비스(카르보에톡시아미노)-2,5-디아지리디닐-1,4-벤조퀴논의 제조방법
본 발명은 3,6-비스(카르보에톡시아미노)-2,5-디아지리디닐-1,4-벤조퀴논(이하 "AZQ"라함)을 제조하는 신규방법에 관한 것이다. 또한 본 발명에서는 AZQ의 제조를 위한 중간체로서 사용될 수 있거나 살균제 또는 항균제와 같은 다른 목적에 사용될 수 있는 신규화합물 2,5-디클로로-3,6-비스(카르보에톡시아미노)-1,4-하이드로퀴논을 제조하기 위해 디알킬피로카보네이트를 디아미노 하이드로퀴논과 반응시키는 것을 제조하고 있다.
AZQ 또는 3,6-비스(카르보에톡시아미노)-2,5-디아지리디닐-1,4-벤조퀴논은공지이다(미국특허 제2,913,453호 참조). 항암제로서 AZQ를 사용하는 것은 종래기술에 나타나있다(미국특허 제4,146,622호와 에이. 에취. 칸 및 제이. 에스. 디리스콜의 J. Med. Chem. 19,313(1976)참조).
종래기술에서 보고된 AZQ의 모든 합성은 비스-우레탄 중간체(즉, 2,5-디클로로-3,6-비스(카르보에톡시아미노)-1,4-벤조퀴논(하기 화합물 Ⅳ)의 제조를 필요로한다. 비스-우레탄 중간체를 에틸렌이민으로 처리하면 높은 수율의 AZQ를 생성하지만, 비스-우레탄 중간체의 종래 합성 기술로는 수율이 낮다.
종래 기술에서 기술된 비스-우레탄 중간체의 본래 합성에서는 클로라닐을 우레탄 및 나트륨 금속과 반응시킨다. 이 방법에서는 비스-우레탄의 수율이 0-27%이다. 이 공정은 수율이 낮을뿐만 아니라, 갑자기 클로라닐을 첨가해야하며(발열반응)과잉의 나트륨 금속을 물에 용해시켜야 할 필요가 있다. 이와같이, 이 반응은 낮은 수율외에도 안전문제가 고조되고 있다.
최근, 본 기지키의 Angew. Chem, International Ed., 10 403(1971)에서는, 2,5-디클로로-3,6-디아미노-1,4벤조퀴논을 염화 옥살릴과 반응시켜 비스-우레탄 중간체를 생성하기 위해서 에탄올과 반응될 수 있는 디이소시아나토 화합물 제조하는 것에 대해서 보고하였다. 그러나, 이 공정에 의한 비스-우레탄중간체의 총 수율은 오로지 17%이었은며 반응은 출발물질의 희석용액을 과량의 염화옥살릴과 적어도 2일동안 환류시키는 것을 필요로 한다.
본 발명에서는 디에틸 피로카르보네이트를 2,5-디클로로-3,6-디아미노-1,4-하이드로퀴논과 반응시켜 생성되는 신규 중간체 화합물, 즉 2,5-디클로로-3,6-비스(카르보에톡시아미노)-1,4-하이드로퀴논을 이용하여 AZQ을 제조한다. 디에틸 피로카르보네이트가 카르보에톡실레이트 아민과 페놀에 알려져 있을지라도(엘로스나티, Ber.,96,3098(1963) ; Chem.Abstr.,60,1572(1964) ; 제이. 라르로구어의 Bull. Soc. Chim.Fr.,1543(1964) ; Chem.Abstr.,61,10769(1964) ; 제이. 라르로구어의 Bull.Soc.Chim.Fr,2972(1965) ; Chem. Abstr.,64,3392(1966) ; 그리고 에이. 멀라드, 지. 헤지 및 지. 토스의 Acta Biochim. Biophys.,2,19(1967)참조), 디에틸 피로카르보네이트는 무수 메탄올에서 비교적 안정하며 아민 및 페놀과의 그 반응은 PH에 달려있다. 알카리 조건은 아민 및 페놀과 디에틸 피로카르보네이트와의 반응을 유리하게 하는것으로 보고되어 있다. 페놀은 PH7.5-9범위에서 반응하는 반면 아민은 PH 4-9범위에서 반응하는 것으로 밝혀졌다. 또한, 아미노산은 중성 조건하에서 에탄올을환류하면서 디에틸 피로카르보네이트로 카르브에 톡실화된다는 것을 보고되었다.
본 발명자들은 디아미노 디클로로 하이드로퀴논이 아민 관능기에서만 에탄올의 환류하에 디에틸 피로카르보네이트와 반응하여 2,5-디클로로-3,6-비스(카르보에톡시아미노)-1,4-하이드로퀴논을 생성한다는 것을 알아냈다. 에틸 아세테이트 또는 알카리 조건의 에탄올에서, 디에틸 피로카르보네이트는 2,5-디클로로-3,6-디아미노-1,4-하이드로퀴논의 알콜 관능기에 어느정도 반응한다. 그러나, 디아미노디클로로벤조퀴논은 환류 에탄올 또는 환류하에 디에틸 피로카르보네이트의 순수용액에서 디에틸 피로카르보네이트와 반응하지 않는다.
본 발명에서는, 과량의 용매 또는 시약을 필요로하지 않고 짧은 반응시간에 높은 수율로, 신규 중간 화합물 2,5-디클로로-3,6-비스(카르보에톡시아미노)-1,4-하이드로퀴논을 이용하여 AZQ를 생성한다. 결과적으로, 본 발명은 비용이 적게들고, 공정시간이 더 짧으며 크게 단순해진 개량된 공정으로 AZQ를 제조하는 신규 및 개량된 방법을 제공한다.
본 발명의 방법에서 출발물질은 테트라치환 벤조퀴논이며, 바람직하기로는 클로라닐로서 알려진 테트라-클로로 유도체이다. 클로라닐이 양호하지만, 브롬, 요드 또는 알콕시-치환체가 사용될 수 있다. 제1단계에서, 하기 반응(1)에 나타낸 바와같이, 클로라닐은 수산화암모늄과 처리되어 2,5-디클로로-3,6-디아미노-1,4-벤조퀴논(화합물 I)을 생성한다 :
Figure kpo00001
상기에서 X는 염소, 불소, 브롬, 요오드 또는 알콕시기이다.
화합물 I은 환원되어 2,5-디클로로-3,6-디아미노-1,4-하이드로퀴논(화합를Ⅱ)를 생성한다. 이 반응은 하기반응(2)로 나타낸다.
Figure kpo00002
화합물 Ⅱ는 과량의 디에틸 피로카르보네이트와 반응하여 하기 반응(3)에서 나타낸 2,5-디클로로-3,6-비스)카르보에톡시아미노)-1,4-하이드로퀴논(화합물 Ⅲ)을 생성한다 :
Figure kpo00003
화합물 Ⅲ은 산화되어 하기반응(4)에서 나타낸 바와같이 2,5-디클로로-3,6-비스(카르복시에톡시아미노)-1,4-벤조퀴논(화합물 Ⅳ)을 생성한다 :
Figure kpo00004
화합물 Ⅳ는 최종적으로 적당한 아지로디닐 화합물과 반응하여 하기 반응(5)에서 나타낸 바와같이 AZQ(화합물 Ⅴ) 또는 그 유도체를 생성한다 :
Figure kpo00005
상기에서, R1, R2, R3, R4는 H 및 알킬이다.
상기 (1)-(5)의 일련반응은, 상기 클로로 유도체(X=Cℓ)외에 I의 플루오로, 브로모, 요도 및 알콕시 유도체(X=F, Br, I, OR)에 이용될 수 있다. 또한, 치환된 아지리디닐기는 상기 방법에 의해 벤조퀴논에 도입될 수 있다. 또한, 이 방법에 의해서 하기 구조식 Ⅵ의 나프틸 유도체를 제조할 수 있다 :
Figure kpo00006
관련 화합물의 합성에 이용된 방법은 클로라닐로서 알려진 테트라클로로벤조퀴논과 그의 테트라플루오로 동족체인 플루오라닐의 반응에 주로 근거를 두고 있다. 클로라닐은 염화칼륨 및 염산으로 처리함으로서 페놀, P-클로로페놀 또는 P-페닐렌디아민으로부터 공지방법으로 얻어질 수 있다 플루오라닐은 승온에서 불화칼슘과의 반응에 의해 클로라닐로부터 제조된다.
1. 3,6-디아미노-1,4-벤조퀴논의 제조
합성의 제1단계는 벤조퀴논의 치환체, 한쌍 대신에 아민기 한쌍을 이용하고, 수산화 암모늄과 테트라-치환 퀴논 유도체와의 반응에 의해 유리하게 실시된다.
이 반응은 종래기술에 알려져 있다. 두개의 보고서는 클로라닐과 암모니아로부터 2,5-디클로로-3,6-디아미노-1,4-벤조퀴논 I의 제조에 대한 문헌에 나타나 있다. 게이지의 불란서특허 제1577091(1969년 8월 1일)호에서는, 비양자성 용매(아세토니트릴)를 사용하여 거의 같은 수율의 디아미노 벤조퀴논(I)을 얻는다고 기술하고 있다. 피스(J.Am.Chem.Soc.,57 1844(1935)는 용매로서 알콜을 사용하여 75%수율로 제조하는 것을 발표하였다.
본 발명자들은 이들 두 공정이, TLC에 의해서 분석될때, 서로 다른 생성물을 생성시킨다는 것을 알아냈다. 그러나, 두 화합물들은 동등한 적외선(KBr조각)및 양자 NMR스펙트라(DMSO)를 갖는다. 아세토니트릴로 제조된 물질은 바람직한 화합물 I 인 반면 알콜로 제조된 물질은 그의 상호 이성체인 화합물 Ⅶ이다
Figure kpo00007
화합물 I은 물 또는 알콜로 세척함으로서 Ⅶ로 전환될 수 있으며 화합물Ⅶ은 DMSO에 용해하거나 또는 아세토니트릴로 속스렛(Soxhlet)추출함으로서 화합물 I로 전환될 수 있다.
기지키는 암모니아대신 농축 수산화 암모늄을 이용하고 용매로서는 메톡시에틸 아세테이트를 이용하여 클로라닐로 부터 화합물 I을 제조하기 위한 방법을 개발하였다. 이 방법으로 순수화합물 I을 얻고 종래 공정의 난점을 제거하게 된다.
3,6-디아미노-1,4-벤조퀴논의 제조는 클로로 유도체 I에 제한되지 않는다. 테트라할로-1,4-벤조퀴논과 테트라알콕시-1,4-벤조퀴논은 일반적으로 암모니아 및 아민과 반응하여 여러가지 디아미노퀴논을 생성한다. 테트라-치환 퀴논의 반응은 플루오로, 클로로, 브로모 및 알콕시 유도체에 대해 잘 증명 되고 있다.(이. 윙클만의 테트라헤드론, 25,2427(1969) ; 케이. 왈렌펠스 및 더블유. 드레이버의 Chem. Ber., 93,3070(1960) ; 케이, 왈렌펠스 및 더블유, 드레이버의 Ann.,667,55(1963) ; 알. 니프 및 오. 베이어의 Chem. Ber,1137(1957) ; 그리고 영국특허 제762723호(1956년 12월 5일)참조). 요도닐(X=I)과 아민(또는 암모니아)의 반응은, 알콕시드로 처리될 때 똑같은 결과를 얻기 때문에, 유사한 결과를 가져오는 것으로 믿어진다.
수산화 암모늄과 퀴논 유도체의 반응은 용매 또는 희석제에서 가장 잘 실시되며 반응성 할로겐은 기본 라디칼에 대해 교환된다. 할로겐은 할로겐화 수소형태로서 분리되기 때문에, 염산 수용체를 제공하기 위해서 할로겐 원자당 적어도 2몰의 아민을 사용하는 것이 바람직하다. 반응은 일반적으로 열의 발산과 동시에 진행되며, 열이 발생하지 않는 경우 온화한 가열이면 충분하다. 적당한 희석제가 선정된다면, 신규 퀴논 유도체가 반응중 또는 반응 말기에 반응혼합물로부터 직접 결정화 되는 반면 아민 하이드로할로겐화물은 용액에 남는다. 저급 알콜이 가끔 이러한 목적을 달성한다.
2. 2,5-디클로로-3,6-디아미노-1,4-벤조퀴논을 2,5-디클로로-3,6-디아미노-1,4-하이드로퀴논으로 환원
화합물 I을 II로 환원하는 것은 나트륨 디티오나이트를 이용함으로 가장 편리하게 달성될 수 있다는 것을 알아냈다. 최적의 조건하에서, 90-95%의 수율이 얻어졌다. 반응온도를 30℃이상으로 증가시키면 화합물 II의 수율이 감소되는 경향이 있다. 화합물 I을 Na2S2O4/NH4OH로 처리한후 반응 화합물을 산성화시킬 필요가 있다. 그렇지 않으면 얻어진 생성물은 하이드로퀴논의 수산기에서 디에틸 피로카르보네이트와 반응할 것이다. 생성물(II)는 염기성 조건하에서 극히 공기산화되기쉬우나 산성조건하에서는 훨씬더 공기산화되기 어렵다. 화합물(II)가 공기산화되기 쉽기 때문에, 에탄올로 세척한후 디에틸 피로카르보네이트와의 반응에서 생성물을 건조하지말고 대신에 축축한 생성물을 사용하는 것이 유리한 것으로 밝혀졌다. 그러나, 에탄올로 세척한후 축축한 화합물 II에 남을 수 있는 소량의 물때문에 디에틸 피로카르보네이트의 분해를 조장하기 위해서, 디에틸 피로카르보네이트의 양을 1.5당량(1.1당량대신)으로 증가시켰다.
벤조퀴논과 하이드로퀴논은 에너지면에서 밀접하게 균형을 이루고 있기 때문에, 이들을 상호전환시키는 것이 비교적 쉽다.
Figure kpo00008
벤조퀴논의 환원과 하이드로퀴논의 산화를 위해 수많은 시약들이 사용되었으며 보고된 것 보다 더 많이 사용되는 것 같다.
벤조퀴논은 나트륨 디티오나이트, 나트륨 티오설페이트, 나트륨설파이트, 이산화 황, 요오드화수소, 염화제일주석, 아연 및 염산, 레이니(Raney)니켈 및 수소와 리튬 알루미늄 수소화물에 의해 환원되었다(불란서특허 제1544504호와 영국특허 제130275호 참조). 또한, 수많은 벤조퀴논은 다른 유기화합물에 대한 산화제로서 이용되었으므로, 수많은 유기화합물들은 벤조퀴논에 대한 환원제로서 간주될 수 있다.
특히, 나트륨 디티오나이트는, 디아미노 디클로로 벤조퀴논의 정제에서 디아미노 디클로로 벤조퀴논을 하이드로퀴논으로 환원하기 위해서, 일찌기 1935에 사용되었다.
3. 2,5-디클로로-3,6-비스(카르보에톡시아미노)-1,4-하이드로퀴논
본 발명에서는 디알킬, 디(아리알킬), 디페닐 또는 치환된 디페닐 디아미노하이드로퀴논-N,N'-디카르복실레이트를 생성하기 위해서 디-치환된 피로카르보네이트와 디아미노 하이드로퀴논을 반응시킨다. 양호한 디에틸 피로카르보네이트외에, 본 발명은 알킬기 [탄소수 12 또는 그 이상], 아리알킬기(벤질 또는 치환된 아릴알킬), 페닐 및 치환된 페닐기로 2개 치환된 피로카르보네이트를 사용한다. 지금까지 알려지지 않은 2,5-디클로로-3,6-비스(카르보에톡시아미노)-1,4-하이드로퀴논(Ⅲ)은 AZQ의 제조에 있어 중간체로서 합성 및 이용되었다. 화합물 Ⅲ과 본 발명에 의해 생성된 기타 화합물들은 살균 및 항진균 성을 갖고 다목적 소독제로서 사용될 수 있다. 화합물 Ⅲ은, 2,5-디클로로-3,6-디아미노-1,4-하이드로퀴논(II)을 디에틸 피로카르보네이트로 처리함으로서 합성된다. 상기 반응(3)에서 얻어진 하이드로퀴논(Ⅲ)은 질산 또는 과산화수소와 같은 산화제에 의해 관련 벤조퀴논 Ⅳ로 산화된다는 것을 알아냈다.
다음 사항들은 화합물 Ⅲ의 순도와 수율에 영향을 미친다는 것이 밝혀졌다 :
1. 디에틸 피로카르보네이트와 화합물 II의 몰비.
2. 용매의 효과.
3. 반응시간.
반응시간과 디에틸 피로카르보네이트 및 에탄올의 양을 변화시킴으로서 얻어진 화합물 Ⅲ의 수율은 하기표 I에 나타냈다. 에탄올의 양이 화합물 II의 20미리몰당 10ml로 감소될때까지 에탄올이 감소함으로서 화합물 Ⅲ의 수율이 증가하는 것은 상기 결과로부터 알 수 있다. 에탄올의 양이 더 감소되면 수율을 크게 증가시키지 못한다. 디에틸 피로카르보네이트의 양을 증가시키면 다량의 에탄올이 이용될때 화합물 Ⅲ의 수율이 증가하지만, 10ml정도의 에탄올이 화합물 II의 20미리몰당 이용되면 수율을 증가시키지 못한다. 화합물 Ⅲ의 수율은 80℃에서 4시간후에 최대에 달한다. 80℃에서 더 가열하면 화합물 Ⅲ의 수율이 거의 변하지 않는다.
[표 1]
2,5-디클로로-3,6-디아미노-1,4-하이드로퀴논(20ml)를 디에틸 피로카르보네이트와 반응하여 얻어지는 2,5-디클로로-3,6-비스(카르보에톡시아미노)-1,4-하이드로퀴논의 수율.
Figure kpo00009
에탄올의 다른 용매(즉, 에틸아세테이트)가 이용되면 하이드로퀴논의 알콜관능기에서 디에틸 피로카르보네이트의 반응이 어느정도 발생할 수 있다.
화합물 Ⅲ은 IR,NMR,UV 및 원소분석에 의하여 결정되었다.
4. 2,5-디클로로-3,6-비스(카르보에톡시아미노)-1,4-하이드로퀴논을 2,5-디클로로-3,6-비스(카르보에톡시아미노)-1,4-벤조퀴논으로 산화
화합물Ⅲ을 Ⅳ로 전환시키는데 가장좋은 산화제는 질산으로 밝혀졌다. 그러나, 생성물이 물에 뜨는 것과 반응 플라스크에 거품이 생기는 것을 방지하기 위해서 모노테트라데실 황산염 [테르지톨 4(음이온성)]의 나트륨 염과 같은 계면활성제를 첨가하는 것이 유리하다. 진한 질산(65-70%)은 화합물 Ⅲ을 Ⅳ로 급속히(25℃에서 4시간)그리고 완전히 산화시키는 것으로 밝혀졌다. 농도가 더 낮은 질소를 사용하면 만족할 만한 결과를 얻지 못하며 장시간 반응 후에도 산화시키지 못한다. 최적 조건하에서 화합물 Ⅲ은 질산을 이용하여 95%수율로서 화합물 Ⅳ로 산화될 수 있다. 30%과산화수소를 이용하여 화합물 Ⅲ을 Ⅳ로 산화시키는 것은 질산을 사용할때보다 훨씬더 느리며 공통용매(즉, 에탄올)와 함께 장시간 가열할 필요가 있으며 화합물 Ⅳ의 수율이 훨씬 낮아진다.
화합물 Ⅱ와는 반대로, 화합물 Ⅲ은 공기산화에 민감하지 않다. 그러나, 화합물 Ⅲ을 건조하는데 필요한 시간을 없애기 위해서 에탄올에 젖은 화합물 Ⅲ을 물로 세척한 다음 직접 질산에 첨가하는 것이 편리한 것으로 밝혀졌다.
하이드로퀴논을 벤조퀴논으로 산화하는데 사용될 수 있는 몇몇 시약은 다음과 같다 : 질산, 제이철 이온(FeCl3또는 Fe2(SO4)3), 산소, 은 산화물, 이산화망간, 사초산납, 과산화수소, 크롬산, 삼산화크롬, 과요오드산과 염산칼륨, 하이드로퀴논은 가수분해에 의하여, 또 어떤 경우에는 퀴논 스스로 산화될 수 있다.
5. 디아지리디닐 유도체의 제조
에틸렌이민 또는 그 알킬 치환 유도체와 둘 치환된 비스(카르보에톡시아미노)벤조퀴논의 반응은 종래기술에 기술되어있다. 2-메틸아지리딘 또는 2,2-디메틸아지리딘 등과같은 에틸렌이민의 동족체의 반응이 나타나 있다. 일반적으로, 양호한 공정은 THF와 같은 적당한 용매에 벤조퀴논을 용해시키고 주위온도에서 과량의 아지리딘 또는 그 동족체를 첨가하는 것이다. 본 기술에 숙련된 사람들에게 잘 알려진 다른 공정도 사용될 수 있다. 다른 적당한 공정은 하기 실시예 4에 의해서 예증된다. 실시예 5와 6은 양호한 정제단계를 예증한다. 다음 실시예에서는 AZQ 및 중간및 화합물의 제조를 예증하며 이들 실시예는 단순히 예증목적이며 기타 퀴논 유도체들은 적당히 변경하여 제조될 수 있다. 중간체 Ⅲ은 분리되어 실시예 1에서와같이 처리되었다. 그러나 실시예 3에서는 오직 반만 분리되어 화합물 Ⅳ로 산화되었다.
[실시예 1]
2,5-디클로로-3,6-디아미노-1,4-벤조퀴논으로부터 2,5-디클로로-3,6-비스(카르보에톡시아미노)-1,4-하이드로퀴논의 제조
질소대기하에 유지된 500ml플라스크에 진한 수산화암모늄 100ml(1.48몰), 물 100ml와 2,5-디클로로-3,6-디아미노-1,4-벤조퀴논(I)41.4g(0.2몰)을 채운다음 얼음-물 중탕에서 5℃로 냉각하였다. 갈색슬러리를 나트륨 디티오나이트 69.6g(0.400몰)으로 처리하여 27℃로 승온시켰다.
결과생성된 백색 슬러리를 5℃(15분)로 냉각한후, 초산 100ml(1.75몰)을 5-20℃에서 15분동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃로 냉각한다음 질소하에 여과하였다. 결과생성된 2,5-디클로로-3,6-디아미노-1,4-하이드로퀴논(II)고체를 질소대기하에서 물 50ml로 2번 그리고 에탄올 50ml로 2번 세척하였다. 생성물(II)을 질소대기하에 500ml플라스크에 옮긴다음 에탄올 100ml와 디에틸피로카르보네이트 97.2g(0.600몰)을 첨가하였다. 형성된 슬러리를 1시간에 걸쳐 환류온도(80℃)로 가열한다음 4시간동안 환류하에 유지하였다. 반응물을 5℃까지 냉각한다음 여과하였다. 백색 고체를 에탄올 50ml로 2번 세척한다음 진공하에서 건조하여 융점이 234-235℃(분해)인 2,5-디클로로-3,6-비스(카르보에톡시아미노)-1,4-하이드로퀴논(Ⅲ)58.9g(수율 83%)을 얻었다 : IR(KBr입자) 3380(OH), 1690cm-1(C=O) ; NMR(DMSO-d6) δ9.09(s, 2H, -O
Figure kpo00010
), 8.58(s,2H,N
Figure kpo00011
), 4.06(q,J=7Hz, 4H, C
Figure kpo00012
),1.21ppm(t,J=7Hz, 6H, C
Figure kpo00013
) ; UVmax (MeOH) 214(28,092), 308nm(6,555).
분석. C12H14Cl2N2O6(353.16)에 대한
계산치 : C, 40.81 ; H,4.00 ; N,7.93 ; Cl,20.8 ; O,27.18
실측치 : C,40.88 ; H,4.06 ; N,7.92 ; Cl,19.94 ; O,27.22
실시예 2-4는 3,6-비스(카르보에톡시아미노)-2,5-디아지리디닐-1,4-벤조퀴논의 제조를 예증하지만 수많은 다른 아지리디닐 치환 벤조퀴논은 이 방법으로 제조될 수 있다.
[실시예 2]
2,5-디아미노-3,6-디클로로-1,4-벤조퀴논(I)
100ℓ유리 반응기에 98%메톡시에틸 아세테이트 46.0kg(45.1ℓ)와 재결정된 p-클로라닐 11.5kg(53.2몰)을 넣었다. 잘 교반된 슬러리를 60℃로 가열한다음 멈췄다. 다시 27%수산화암모늄 18.1ℓ(272몰)을 30분에걸쳐 슬러리에 첨가하였다(107℃로 발열). 반응 혼합물을 주위 온도로 서서히 냉각시킨다. (첨가를 끝낸후, 70℃에서 1시간동안 유지한다).
주위온도에서 22시간 유지한후 반응 혼합물을 여과한다음 물(26ℓ), 아세톤(10ℓ)으로 세척한 후 70℃및 10mmHg에서 건조하여 9.21kg(95.2%)(I)을 얻는다.
[실시예 3]
3,6-비스(카르보에톡시아미노)-2,5-디클로로-1,4-벤조퀴논(Ⅳ)
질소대기하에 유지된 5.0ℓ플라스크에 진한 수산화 암모늄 1.0ℓ(14.8몰)와 물 1.0ℓ로 채웠다. 이 용액을 5℃(얼음-물 중탕)로 냉각하고 화합물 I 414g(2.00몰)을 첨가하고 갈색 슬러리를 나트륨 디티오나이트의 696g(4.0몰)으로 처리함과 동시에 30℃이하로 유지하였다. 생장된 백색 슬러리를 30분 동안 5℃까지 냉각한 후, 빙초산 1.0ℓ(17.5몰)을 20분에 걸쳐 5-30℃에서 첨가하였다. 반응물을 10℃까지 냉각한 후 질소대기하에 여과하였다. 생성된 2,5-디클로로-3,6-디아미노-1,4-하이드로퀴논(II)고체를 질소 대기하에서 물 500ml로 2번 그리고 에탄올 500ml로 2번 세척하였다. 생성물을 질소대기하에서 5.0ℓ플라스크에 옮기고 에탄올 1.0ℓ와 디에틸 피로카르보네이트 972g(6.00몰)을 첨가하였다. 생성된 슬러리를 1시간동안 환류 온도(80℃)까지 가열한다음 4시간 동안 환류하에 유지하였다. 환류후 처음 2시간 동안은 이산화탄소가 급격히 증발하여 4시간 후에 정지하였다. 반응물을 5℃로 냉각한 다음 여과하였다.
생성된 2,5-디클로로-3,6-비스(카르보에톡시아미노)-1,4-하이드로퀴논(Ⅲ)을 에탄올 500ml로 2번 그리고 물 500ml로 2번 세척하였다. 습윤 고체를 30분에 걸쳐 25℃에서 물 중탕으로 냉각된 5.0ℓ플라스크에 테르지톨 4(음이온) 4.0g을 함유하는 70%질산2.0ℓ(31.8몰)의 세게 교반된 용액에 첨가하였다. 첨가하는 동안 온도를 35℃로 증가시키고, 고체는 갈색가스(N2O4)의 증발과 함께 즉시 황색으로 변하였다. 25-35℃에서 4시간동안 반응물을 교반한 후, 생성물을 여과 수집하여 탈이온 수 500ml로 2번, 0.5몰 중탄산나트륨 500ml로 한번(주의 : 거품이 생길 수 있음), 물 500ml로 2번 그리고 무수 에탄올 500ml로 한번 세척하였다. 진공에서 고체를 건조하여 3,6-비스(카르보에톡시아미노)-2,5-디클로로-1,4-벤조퀴논(Ⅳ)의 505g(71.9%수율)을 얻었다.
[실시예 4]
3,6-비스(카르보에톡시아미노)-2,5-디아지리디닐-1,4-벤조퀴논(Ⅴ)
THF15.0ℓ에 3,6-비스(카르보에톡시아미노)-2,5-디클로로-1,4-벤조퀴논(Ⅳ) 526.5g(1.500몰)을 용해하였다. 생성된 깨끗한 적색-오렌지색 용액을 다코(Darco)kB5.0g과 다코 G-60의 5.0g을 첨가하였다. 25℃에서 1시간동안 교반한 후, 숯을 셀라이트(Celite)560에 여과하였다. 깨끗한 오렌지-적색 여액을 22ℓ둥근바닥 플라스크에 옮기고 25℃의 얼을중탕에서 트리에틸아민 606g(6.00몰)과 에틸렌이민 310ml(6.00몰)으로 연속 처리하였다. 주위온도에서 18시간동안 교반한 후, 생성된 슬러리를 얼음-물중탕에서 0-5℃로 냉각하고 같은 온도에서 1시간동안 교반하였다. 고체를 여과수집하여 물 1.5ℓ로 3번 세척하여 트리에틸아민 하이드로클로라이드를 제거하고 다시 1.5ℓ의 변성 200℃알콜로 한번 세척하였다. 갈색고체를 진공에서 건조하여 조AZQ467g(85.5%수율)을 얻었다.
[실시예 5]
조 AZQ(Ⅴ)의 재결정화
22ℓ플라스크를 변성 200°에탄올 16ℓ로 채운다음 70℃까지 가열하였다. 조AZQ 240g을 첨가하고 에탄올을 환류(79℃)하에 가열하여 AZQ을 용해하였다. 뜨거운 용액을 여과하고 그 여액을 다시 가열하여 여과후 생성된 고체를 용해하였다. 용액을 얼음-물 중탕에서 0℃로 냉각한 다음 0℃에서 1시간 동안 유지하였다. 결정질을 여과 수집하여 200°변성 에탄올 500ml로 2번 세척하였다. 진공에서 건조하여 AZQ 213g(88.8%회수)을 얻었다.
[실시예 6]
AZQ(Ⅴ)의 제2재결정화
200ℓ플라스크에 200°변성 에탄올190lb(20갤론, 110ℓ)를 넣고 70℃까지 가열하였다. 한번 재결정화된 AZQ 1.64kg을 첨가하고 에탄올을 환류온도(79℃)까지 가열하였다. 15분동안 계속 환류한다음 용액을 0℃로 냉각하였다. 결정질을 여과수집한다음 190℃의 변성 에탄올 3ℓ로 두번 세척하였다. 진공에서 건조하여 AZQ 1.52kg(92.7%회수)를 얻었다.
NMR : (# 619, CDCl3, 내부 TMS로 부터의 ppm) : 1.29(t, 6H, C
Figure kpo00014
), 2.27(s,8H, CH2-N), 4.20(q,4H, CO2C
Figure kpo00015
), 6.28(broad s, 2H, N
Figure kpo00016
).
UV : (#395, 메탄올) : λmax(ε) : 342(13,100), 220(19,700).
Lit.1λmax(ε) : 340mm(14.790)
M.P. : 227℃(d)
Lit.1: 230℃(d)
Karl Fischer : 0.078% H2O
건조시 중량손실 : 0.1토리첼리 진공하에서 P2O5로 4시간동안 100℃에서 100mg의 시료를 건조할 때 0.1%이하의 중량손실이 발생하였다.
에이. 에취. 칸과 제이. 에스. 드리스콜의 J.Med.Chem. 19,313 (1976)참조
에탄올 함량 : Parapak T의 GLC에 의해 에탄올 함량은 0.4%이하로 결정되었다(주입온도=120℃, 컬럼온도=115℃).
AZQ의 시료는 DMSO에 용해되었다.
TLC : (#538, 실리카겔) : 50,100r(CHCl3에서 0.66%)을 이용하고 EtOAC/CHCl3(1/1)로 용리시켜 hRf15에서 큰점과 hRfO에서 작은 점을 얻었다.
TLC : (#539, 실리카겔) : 50,100r(CHCl3에서 0.66%)을 이용하고 CHCl3/MeOH/NH4OH (20/5/ℓ)로 용리시켜 hRf75에서 큰점얻었다.
아지리딘 적정 : 테트라에틸 암모늄 브롬화물 존재하에 초산 과염소산으로 적정하여 아지리딘 기에 대해 시료를 분석하였다. 시료를 클로로프롬에 용해하고 적정하기 전에 테트라에틸암모늄 브롬화물로 처리하였다. 시료를 전위차 종말점까지 적정하였다.
맹험을 실시하였다.
이론 당량의 중량(182.18)을 근거로, 순도는 97.8%로 결정되었다.
원료 분석 : C16H20N4O6에 대한
계산치 : C 52.75%, H 5.53%, N 15.38%, O 26.35%
실측치 : 52.84%, 5.60%, 15.33%, 25.99%
52.71%, 5.66%, 15.42%, 25.84%
여기서 기술된 본 발명의 범위는 예증적으로만 고려된다.
본 기술에 숙련된 사람들은 본 발명의 정신과 청구범위를 떠내지 않고 여러가지 변경을 할 수 있다고 믿어진다.

Claims (1)

  1. 저급알킬기로 디-치환된 몰과잉량의 피로카르보네이트(A)를 디아미노하이드로퀴논(II)과 반응시켜 디-저급알킬 디아미노하이드로퀴논-N,N'-디카르복실레이트(Ⅲ)를 생성한 후 산화시켜 해당 벤조퀴논(Ⅳ)으로 만들고, 이 벤조퀴논을 아지리딘(B)과 반응시켜 최종목적물인 디아지리디닐 유도체를 회수하는 디아지리디닐 디아미노벤조퀴논-N,N'-디카르복실레이트(Ⅴ)의 제조방법.
    Figure kpo00017
    상기식에서, X는 염소, 불소, 브롬, 요오드 또는 알콕시기이고 ; R은 저급알킬기이며 ; R1, R2, R3, R4는 H 또는 알킬이다.
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