KR840000751B1 - 키자니마이신의 제조방법 - Google Patents

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KR840000751B1 KR1019810000077A KR810000077A KR840000751B1 KR 840000751 B1 KR840000751 B1 KR 840000751B1 KR 1019810000077 A KR1019810000077 A KR 1019810000077A KR 810000077 A KR810000077 A KR 810000077A KR 840000751 B1 KR840000751 B1 KR 840000751B1
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Abstract

내용 없음.

Description

키자니마이신의 제조방법
본 발명은 신규의 약학적 활성화합물(즉 키자니마이신) 및 그의 염과 키자니마이신의 제조방법 및 신규의 미생물종에 관한 것이다.
Figure kpo00001
(Act inonadura kijaniata) nov sp. scc 1256으로 지정된 신규의 방선균인 악티노마두라속의 미생물은 키자니마이신을 생산한다. 키자니마이신과 그의 염들은 항생작용을 나타내므로 여드름치료제, 항종양제, 항말라리아제, 항박테리아제, 소염제로 유용하다. 키자니마이신이 항균작용을 가지고 있으므로 항생물질과 관련된 작용이 아닌 다른 작용을 나타낼지라도 하기에서는 항생제라고 명명한다.
본 발명의 제조과정은 수용성 영양배지내에서 실질적으로 항균활성이 나타날때까지
Figure kpo00002
균주 또는 그들로부터 유도된, 키자니마이신 생성에 관해 동일한 특성을 갖는 균주를 배양하여, 키자니마이신 및 약학적으로 무독한 그의 염의 형태로 이들을 분리함을 특징으로 한다. 특히 키자니마이신을 생산하는 유사한 특성을 필수적으로 가진
Figure kpo00003
ATCC 31588 또는 그들로부터 유도된 균주들을 배양시킨다.
Figure kpo00004
nov sp. scc 1256은 아프리카의 케냐지방에서 채취한 토양시료에서 분리하였다.
배양한 상기 미생물은 메릴랜드 록크빌에 있는 American Type Culture Collec tion에 기탁되어 있으며 이것은 ATCC 31588로 지정되었다. (예치일 1979. 11.28). 상기 미생물 샘플은 요청에 의해 양도된다. scc 1256균주는 30℃에서 14내지 21일간 이스트 추출물덱스트로즈한천상에서 하기와 같은 형태학적 특징을 가지고 자란다. 길이가 1.5 내지 2.0마이크론이며 직경이 약 1.0 내지 1.5마이크론인 타원형 포자의 긴사슬중에서 분절된 풍부하고 꼬부라진 호기성 영양균사체는 풍부한 가지를 형성한다.
미생물은 세포벽내에 아미노산 형질로서 메조-디아미노피멜산(메조-DAP)을 가지고 있다. 모든세포는 3-0-메틸-D-갈락토즈(마두로스)를 함유하고 있다. 표 1은 쉬링과 코트리브(Inter. J. Syster. Bact 16, 313-340,1966) 및 왁스만(The Actinomycetes, Vol II. The William 및 Wilkins Co., 1961)등이 제시한 표 1은 여러가지 표준배지에서 scc 1256을 배양하여 그배양특징을 기록한 것이다. 30℃에서 14일후 관찰한다. 색갈의 지정은 색갈의 이름(Descriptive Color Names Dictionary, Con tainer Corp, America 1950)과 칼라-칩(Color-Chip) 번호(Color Harmony Manual, ed 4, Container Corp, America 1958)에 따라서 영양균사체의 색소를 지정한다. 영양균사체의 기본색갈은 검은 녹색이고 대량의 호기성 균사체는 흰색이며 Isp 배지번호 7, 전분한천 및 효모 추출물-덱스트로오즈 한천상에서 형성된 호기성 균사체는 풍부하다.
균주 1256의 형태학적 특성 및 탄수화물 이용도는 각각 표 2와 3에 기록되어 있다. 형태 및 세포벽을 분석한 결과로 균주 Scc 1256는 악티노마두라 속이라는 것을 알수 있다.
상술한 악티노마두라종(Cross ＆ Goodfellow,Actinomycetales, Characteri stic and Practical Importance, London 1973, Nonomura, Jap. J. Ferment 52 : 71-77, 1974; Preobrazhenskaya and Sveshnikova, Microbiol 43 : 864-868, 1974)은 검은녹색의 영양균사체이고 흰색의 호기성 균사체이며 scc 1256의 실제적인 특징을 가지고 있지 않다. 그이외에, 키자니마이신을 생산하지 않는다. 그러므로A. kijaniatanov, sp, scc 1256, ATCC 31588이라고 명명된 악티노마두라속의 신종이라고 생각한다.
[표 1]
여러가지 배지상에서 A, 키자니아타의 성장특징
Figure kpo00005
Figure kpo00006
G : 성장, S : 표면의 특징, AM : 호기성균사체, DFP : 확산성색소, 및 C : 성장색소.
[표 2]
A. 키자니아타의 생리적 특성
Figure kpo00007
[표 3]
탄수화물의 이용
Figure kpo00008
1 : Medium of Luedemann and Brodsky Antimicrobial Agent and Chemotheraphy, 1963, pg. 116-124(1964).
발효
적당한 배지내에서 조절된 조건하에서 A. 키자니아타를 발효시키면 키자니아마이신이라고 명명하는 항생물질이 생성된다.
항생물질이 생산되는 발효는 2단계 또는 3단계에서 생성되는 다종의 영양접종물의 생산에 의해 시작된다. 그와 같은 균사체를 제조하기에 적당한 배지는 배지 A와 배지 B로서 하기와 같다. 접종과 발효는 pH가 약 6.5 내지 8.5로 유지된 배지내에서 수행되며 접종에 바람직한 pH는 약 7.5이고, 발효에 바람직한 pH는 7.0이다. 적절한 pH는 적당한 완충제(예를들면 탄산칼슘)를 배지내에 혼입시켜 유지시킨다.
영양접종과 발효는 약 25 내지 약 45℃에서 진해시키며, 바람직한 온도는 28°내지 35℃이다. 영양접종물을 제조하기 위한 가장 적절한 온도와 발효진행에 가장 적절한 온도는 약 30℃이다. 일반적으로, 영양배지는 접종전에 살균하고 냉각시킨 적당한 발효용기 또는 플라스크내에 제조한다. 그러나 배지를 사용하기전에는 0℃이하에서 무균상태로 보관해야만 한다.
접종물 조제
본 발명의 항생제를 제조하기 위해, 매우 잘 자라는 영양접종물이 바람직하다. 일반적으로, 접종물 조제는 2단계 또는 그이상의 단계에서 진행된다. 대규모의 발효(예를들면 약 50ℓ)에서는 3단계의 접종을 하는 것이 바람직하다. 영양접종물을 제조할 수 있는 적당한 배지는 아래와 같다.
Figure kpo00009
A. 키자니아타를 배양시킨 용해된 배지 2ml를 살균한 배지 A 50ml에 접종한다. 플라스크를 약 30℃에서 48 내지 96시간 배양시키는데, 바람직하게는 약 300rpm이며, 5cm 폭으로 흔들리는 진탕기상에서 약 72시간 배양한다.
2차 접종단계 :
1차 접종물 25ml를 살균된 배지 A가 500ml들어 있는 2ℓ용 엘른마이어 플라스크에 접종한다. 플라스크를 약 30℃에서 약 24 내지 72시간 배양하며, 바람직하게는 약 48시간 배양하는 것이다.
3차 접종단계 :
2차 접종물 25ml를 살균된 배지 B가 500ml들어 있는 2ℓ짜리 엘른마이어 플라스크에 접종한다. 플라스크를 약 350rpm되는 진탕기에 걸고서 약 30℃로 24 내지 72시간, 바람직하게는 48시간 교반배양시킨다. 통기조건은 약 0.35 공기용적/발효용적/분 (VVm)이다. 하기 배지가 항생물질제조에 만족하다는 것을 알게 되었다.
Figure kpo00010
항생물질제조
살균된 배지 B10ℓ를 상술한 바와 같이 제2차 단계의 접종물 500ml로 접종한다. 발효혼합물을 약 27℃ 내지 약 35℃, 바람직하게는 약 30°에서 350rpm으로 교반하고 0.35VVm으로 통기시켜 배양한다. pH는 필요시 묽은산 또는 알카리를 가하여 약 6.8내지 약 7.5로 유지시킨다. 묽은산 또는 묽은 알카리의 첨가가 항상 필요한 것은 아니다.
그러나 정상 발효에 있어서, pH는 약 7.5까지 상승하므로 발효종료시에는 중성까지 내려야 한다.
분리 및 정제
키자니마이신은 추출물당 물불혼화성 유기용매(예를들면 에틸아세테이트) 2용적을 사용하여 추출하며 브로스를 2회 추출한다. 추출물을 혼합하고 잔사를 증발시키고, 아세톤에 용해시킨다. 생성물을 에테르:헥산(6:4V/V)용액을 가하여 침전시킨다. 생성된 누런 색갈의 침전물을 여과하고 약 40℃에서 진공건조시켜 키자니마이신을 수득한다.
키자니마이신은 적당한 용매계를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 정제한다. 키자니마이신은 유일한 화학구조를 가지고 있다. L-디지톡소스 3분자 및 4-0-메틸-L-디지톡소스 1분자로 구성된 신규의 4당류를 포함하고 있다. 4당류 단위는 애글리코운내에 있는 2차 하이드록실 그룹에 부착되어 있다. 항생물질은 신규의 측쇄 니트로-슈가 즉 D-키자노스도 가지고 있으며 이것도 애글리코운내에 있는 2차 하이드록실 그룹에 부착되어 있다. 키자니마이신은 174.5℃에서 분해되는 무색의 무정형 고체로 하기와 같은 물리적 특성을 가지고 있다.
[표 3]
원소분석 : C67H100N2O24
실측치 : C 60.78 H 7.94 N 1.96
이론치 : 61.08 7.65 2.13
Figure kpo00011
원편광 이색성
[θ]194-176,016, [θ]216-176,016, [θ]300＋11,479(CF3CH2OH)
적외선 스펙트럼
γmax(CHCl3)6390,3620,3540,3480,3440,2970,2940,1755,1733,1623,1545,1515,1318,1232,1130,1060cm-1
'H핵자기 공명
δH(CDCl3)0.65(2H,m), 1.07(3H, d, J=7Hz),1.18(3H, d, j=6Hz), 1.20-1.40(시그널의 멘벨로프), 1.60(3H,s), 1.64(3H,s), 3.45(3H,s), 3.76ppm(3H,s).
13C-NMR 핵자기 공명
δC(CDCl3) 206.2, 201.5, 167.1, 157.4, 141.5, 137.1, 135.7, 126.7, 125.8, 123.6, 121.5, 119.3, 101.9, 99.8, 98.2, 97.1, 92.2, 91.0, 90.8, 84.5, 83.3, 82.6, 79.6, 78.4, 72.4, 71.8, 69.1, 68.1, 67.5, 67.1, 66.8, 65.1, 64.9, 64.4, 63.8, 62.6, 57.3, 53.8, 53.2, 52.7, 51.0, 43.1, 41.6, 40.2, 38.5, 36.8, 35.7, 35.5, 34.8, 34.4, 31.3, 31.1, 29.9, 29.7, 27.9, 25.3, 22.2, 20.2, 18.4, 17.9, 17.9, 17.9, 17.0, 15.1, 15.1, 14.0, 13.7
분자량 및 구조
혈장탈착 질량 분석기에 의해 키자니마이신 메틸 에테르를 측정(1331.5±0.2, C68H102N2O24).
안정성
키자니마이신은 실온으로 pH 6 내지 10에서 안정하며, 100℃까지의 온도에서는 최소 30분간 안정하다. 또한 pH 2 내지 3으로 실온에서는 급격히 활성을 상실한다.
구 조
상술한 물리적 자료 및 애글리코운의 디아세틸 유도체에 관한 X-레이 결정학적 연구에 의하여, 키자니마이신은 하기와 같은 구조를 가진 것으로 측정되었다.
Figure kpo00012
키자니마이신이 산성이므로 생리적으로 무독한(즉, 약학적으로 무독한) 금속 또는 아민 양이온염을 형성할 수 있다. 그와 같은 염의 예는 다음과 같다. 알카리금속(즉, 리튬, 나트륨 및 칼륨), 알카리토류금속(즉, 마그네슘 및 칼슘), 기타 금속(즉, 알루미늄, 아연 및 철)도 본 발명의 범주내에 포함된다.
아민의 예로는 다음과 같다.
메틸아민, 디메틸아아민, 트리에틸아민, 에틸아민, 디부틸아민, 트리이소프로필아민, N-메틸헥실아민, 데실아민, 도데실아민, 알릴아민, 크로틸아민, 사이클로펜틸아민, 디사이클로헥실아민, 벤질아민, 디벤질아민, α-페닐에틸아민, β-페닐에틸아민, 페닐에틸아민, 에틸렌디아민, 디에틸렌트리아민 및 탄소수 약 18이나 18까지 포함하는 지방족, 사이클로지방족 및 알알리파틱 아민과 유사한 것들 및 복소환 아민(즉 피페리딘, 몰포린, 피롤리딘, 피페라진) 및 그의 저급알킬유도체 (즉, 1-메틸피페리딘, 4-에틸몰포린, 1-이소프로필피롤리딘, 2-메틸피롤리딘, 1,4-디메틸피페라진, 2-메틸피페라진, 1,4-디메틸피페라진, 2-메틸피레리딘) 및 그와 유사한 것들과 물에 가용성 또는 친수성 그룹을 함유한 아민 (즉 모노-디 및 트리에탄올 아민, 에틸디에탄올 아민, N-부틸에탄올 아민, 2-아미노-1-부탄올, 2-아미노-2-에틸-1,3-프로판디올, 2-아미노-2-메틸-1-프로판올, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, N-페닐에탄올아민, N-(p-테트라밀페닐), 디에탄올아민, 갈락타민, N-메틸-O-글루카민, N-메틸글루코사민 및 그와 유사한 것들)이다.
하기 실시예와 약학적 제제들로 본 발명을 설명하기로 한다.
[실시예 1]
키자니마이신의 분리
3.5%메탄올이 들어있는 메틸렌 클로라이드를 용출제로 하여 실리카겔 칼럼 (4kg)상에서 조 키자니마이신(30.1g)을 크로마토그라피 한다. 10% 메탄올이 들어있는 클로로포름을 용출제로 하여 실리카겔판상에서 박층 크로마토그라피하여 분획물 10ml를 수집한다. 혼합된 분획물은 박층 크로마토 그라피상에서 동일한 이동성을 가지며 증발건고시키면 키자니마이신 9.3g이 수득된다. 완효성 이동 분획물을 혼합하여서 증발건고시키면 키자니마이신 5.5g이 수득된다.
[실시예 2]
키자니마이신의 나트륨염
키자니마이신 7.6g을 0.1N 수산화나트륨 58.12ml이 들어있는 증류수 800ml의 교반된 용액에 가하고 25℃에서 5시간동안 계속 교반한다. 정교한 유리 소결 깔대기를 통과시켜 용액을 여과하고 여액을 동결 건조시키면 무색의 결정형 고체로서 키자니마이신의 나트륨염 6.3g이 수득된다.
원소분석 : C67H99N2O24Na
실측치 : C 58.65 H 7.49 N 1.93 Na 2.24
이론치 : 60.08 7.45 2.09 1.72
Figure kpo00013
= -165.5°(0.3%, H2O)
자외선 흡수
λmax(CF3CH2OH) 197nm(
Figure kpo00014
304.5)
236nm(
Figure kpo00015
65.2), 266nm(
Figure kpo00016
62.8)
272nm(
Figure kpo00017
62.8)
적외선 흡수
γmax(KBr)3450,2970,2925,1720,1625,1542,1510,1405,1050cm-1,
수산화칼륨 또는 수산화리비디움 및 그와 유사한 것으로 기타 염을 형성하는 원소 동량을 사용하여 유사한 방법으로 상응하는 키자니마이신 염을 제조한다. N-메틸-글루카민 또는 디에틸아민 및 그와 유사한 것으로 유기 양이온을 형성하는 물질동량을 사용하여 유사한 방법으로 상응하는 키자니마이신염을 제좆한다.
키자니마이신의 생물학적 활성
병리발생 상태인 여드름은 완전히 알려지지 않은 상태이다. 그러나 일종의 항생물질(예를들면 테트라사이클린)을 투여하면 치료효과가 있는 것으로 알려져 있다. 그 항생물질은 프로피오니 박테리움 아크네에 대하여 활성을 갖는 것이 가장 큰 효과를 나타내는 것이다. 이것은 P. 아크네가 여드름 발병에 커다란 역할을 한다는 사실을 제시해 주는 것이다. P. 아크네에 대하여 활성을 갖는 것이외에, 효과 있는 여드름 치료제는 내성을 가진 미생물의 발아력을 감소시키는 협영역 항미생물 활성을 가지고 있다. 여드름 치료제는 지방이 용해되어 피지샘으로 침투되기에 충분하며 자극력 및 증감화작용이 제한되어 있으며, 항리파제 특성을 가지고 있으므로 피지로부터 염증의 유리지방산이 형성되는 것을 방지한다.
키자니마이신을 상술한 특성들을 가지고 있다. 수많은 P.
Figure kpo00018
균들에 대하여 시험한 경우, 키자니마이신은 액체트로글리콜레이트 배양액에서 48시간후 1ml당 0.37내지 1.5mcg의 최소발육농도를 나타낸다. 생체내에서 항여드름 치료시험에 사용한 방법은 미합중국 특허 제4,044,140호에 기재된 방법과 유사하다.
여드름 치료제로 사용한 경우, 복용범위는 1일에 체중 1kg당 키자니마이신 약 5내지 약 25mg의 범위내에서 변경할 수 있다. 단일 복용형태로 극소 및 비경투여하는 것이 바람직하다.
키자니마이신은 P.
Figure kpo00019
이외에 혐기성 박테리아 균에 대해서도 활성을 가진다. 예를들어, 생체내에서 시험한 경우, 항생물질은
Figure kpo00020
및
Figure kpo00021
균에 대해서도 활성을 가진다. 이미 투여한 치사량을 쥐의 생체내에서 시험한 경우 P-388 백혈병에 대해서 키자니마이신은 항종암 활성을 나타낸다.
항종암 활성은 국립 암표준 연구소의 시험에 의해 측정한다(Center Chemothr. Rep 3 : 1-103, 1972발간), P-388백혈병을 가진 쥐의 106셀을 1일에 복강내에 투여한다. 시험화합물을 연속희석 (1/10, 1/100등등)하고 각각의 희석물을 1일부터 9일까지 쥐에 투여한다. 5일째나 5일전에 죽은 동물을 독성에 의한 사멸로 표시한다. 대조구로는 브레오마이신과 오리보마이신 A를 사용한다.
MST(평균생존시간)인 식으로 결과를 계산한다.
T=처리구
S=대조구
MST T/C=MST-T/MST-대조구×100 T/C
Figure kpo00022
125인 경우 시험화합물은 탁월한 항종암 작용을 나타낸다.
키자니마이신은 구충작용을 나타내므로 말라리아 기생충,
Figure kpo00023
균에 대아서 특히 유효하다. 감염된지 1일후 항생물질 치료를 시작한 쥐(CF1쥐)의 혈액에 치사량을 투여한 실험에서 활성이 나타난다. 키자니마이신은 여드름 치료에 특히 탁월한 활성을 가지므로 소염효과도 나타낸다. 키자니마이신은 마우스에서의 대표적 그람음성균 및 그람양성균에 대한 경구 PD50이 나트염으로써는 50내지 100, 유리 항생물질로서는 10 내지 100mg/kg의 범위를 나타낸다. 이 항생물질의 피하 PD50은 동일 박테리아에 대해 나트륨염 및 유리 항생물질로써 10내지 100mg/kg이다.
키자니마이신은 1000mg/kg이상으로 경구 및 피하투여하면 LD50을 나타낸다. 이와같이 경구 및 피하 LD50은 PD50의 약 10배에 해당한다.
약학적 제제
Figure kpo00024
제조방법
세틸알콜, 스테아릴알콜, 폴리옥시에틸렌(2) 모노스테아릴에테르, 폴리옥시에틸렌(20) 모노스테아릴에테르 및 이소프로필 밀리스테이트를 약 70℃까지 가열하여 함께 용해시킨다. 물이 들어있는 분리용기에 프로필렌글리콜을 가하고 약 70℃까지 가열하고 수용액층에 벤질알콜을 용해시킨다. 수용액층에 키자니마이신을 넣고 교반하여 용해시킨다. 수용액층을 교반하며 오일층에 가한다. 온도가 25℃가 될때까지 교반하며 혼합물을 냉각시킨후 적당한 용기로 이송한다.
Figure kpo00025
제조방법
상기 방법과 동일함
(1) ICI아메리카 인코포레이티드(윌밍톤 델라웨어)
Figure kpo00026
제조방법
키자니마이신을 알콜내에서 교반하여 분산시킨다. 프로필렌 글리콜을 가한후 하이드록시 프로필 셀룰로오즈가 골고루 분산될때까지 교반을 계속한다.
Figure kpo00027
제조방법
키자니마이신을 에틸알콜, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 프로필렌 글리콜의 용매 혼함물에 교반시켜 용해 또는 분산시킨다. 그후 하이드록시 프로필 셀룰로오즈를 가하고 골고루 분산될때까지 교반한다.
비경구제제
Figure kpo00028
제조방법
1. 파라벤을 67 내지 70℃에서 주사할 수 있는 물 일부분(최종용적의 약 85%)에 용해한다.
2. 25 내지 35℃까지 냉각 아황산수소나트륨, 디나트륨 에데테이트와 황산나트륨을 가하고 용해.
3. 키자니마이신을 가하고 용해.
4. 최종용적이 되도록 주사할 수 있는 물을 가함.
5. 용액을 0.22미크론의 막을 통과시켜 여과하고 적당한 용기에 채움.
6. 가압멸균기 내에서 최종살균.
Figure kpo00029
제조방법
1. 파라벤을 65 내지 70℃에서 .주사할 수 있는 용액에 용해
2. 25내지 35℃로 냉각, 벤질알콜, 구연산나트륨, 디나트륨에데테이트, PEG 4000, 포비돈과 나트륨 카복시메틸 셀룰로오즈를 가하고 용해.
3. 용액을 여과하고 가압 멸균기내에서 살균.
4. 키자니마이신의 슬러리를 제조하고 콜로이드밀을 통과시킴.
5. 용액을 3단계에 걸쳐서 잘 혼합하고 밀을 통과시킴.
6. 최종용액/중량으로 현탁액을 만들고 살균된 용기에 채움.
경구제제
캡슐
Figure kpo00030
제조방법
키자니마이신 나트륨염, 유당, 옥수수, 전분 및 나트륨라우릴 설페이트를 적당한 혼합기내에서 5내지 15분간 혼합한다. 필요시 고운 체(번호 40)를 통과시킨다. 5내지 10분간 재혼합시키고 스테아린산 마그네슘을 가하고 3 내지 5분간 더 혼합한다. 적당한 기계를 사용하여, 적당한 크기의 경질 젤라틴 캡슐내에 혼합물을 넣는다.

Claims (1)

  1. 수용성 영양배지내에서 실질적으로 항균활성이 나타날때까지
    Figure kpo00031
    Figure kpo00032
    (Actinomadura Kijaniata)균주 또는 그들로부터 유도된, 키자니마이신 생성에 관해 동일한 특성을 갖는 변이주를 배양하여, 키자니마이신을 그대로 또는 약학적으로 무독한 그의 염의 형태로 분리함을 특징으로 하여 구조식(I)의 키자니마이신 및 약학적으로 무독한 그의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00033
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