HU181799B - Process for producing kiyanimycin - Google Patents

Process for producing kiyanimycin Download PDF

Info

Publication number
HU181799B
HU181799B HU8191A HU9181A HU181799B HU 181799 B HU181799 B HU 181799B HU 8191 A HU8191 A HU 8191A HU 9181 A HU9181 A HU 9181A HU 181799 B HU181799 B HU 181799B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
agar
priority
chyanimycin
formula
salt
Prior art date
Application number
HU8191A
Other languages
English (en)
Inventor
Jay A Waitz
Ann C Horan
Mahesh G Patel
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of HU181799B publication Critical patent/HU181799B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
    • C12N1/205—Bacterial isolates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
    • C12P19/44—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
    • C12P19/44—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides
    • C12P19/60—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides having an oxygen of the saccharide radical directly bound to a non-saccharide heterocyclic ring or a condensed ring system containing a non-saccharide heterocyclic ring, e.g. coumermycin, novobiocin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
    • C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
    • C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
    • C12R2001/03—Actinomadura
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás egy farmakológiailag hatásos új vegyület, a kijanimicin és sói előállítására.
Actinomadura nembe tartozó új Actinomicetes faj, kijanimicint termel, és itt Actinomadura kijaniata nov. sp. SCC 1256-nak nevezzük. A kijani· 5 micinnek és sóinak antibiotikus hatása van, és faggyúmirigy-gyulladásellenes, daganatellenes, maláriaellenes, baktériumellenes és gyulladásellenes szerként hatásos. Baktériumellenes hatása miatt a kijanimicint a továbbiakban antibiotikumnak ne- jq vezzük, dacára annak, hogy egyéb nem antibiotikus hatásai is vannak.
A találmány szerinti eljárás abból áll, hogy az Actinomadura kijaniata species egy törzsét vagy egy C ebből származó és a kijanlmlcintermelés szempont- is I jából lényegileg ugyanilyen tulajdonságú törzset I vizes táptalajban a közeg lényeges baktériumellenes J hatásosságának kialakulásáig tenyésztjük, és a kijanimicint mint ilyent vagy farmakológiailag elfogadható só alakjában elkülönítjük. Különösen az Actinoma- 20 dura kijaniata ATCC 31588 törzset vagy egy ebből származó és a kijanimicin-termelés tekintetében ezzel lényegileg azonos tulajdonságú törzset tenyésztjük.
Az Actinomadura kijaniata nov. sp. SCC 1256 mikroorganizmust Afrikában, Kenya államban vett talajmintából különítettük el. Ennek a mikroorganizmusnak tenyészete az American Type Culture Collection (ATCC) Rockville, Maryland gyűjteményének részét képezi, és itt az ATCC 31588 letéti számot kapta (a letétbehelyezési időpont 1979. november 28.). Kívánatra baktériummintát bármikor küldenek.
Az SCC 1256 törzset 30°C-on 14—21 napig élesztőkivonatot és dextrózt tartalmazó agar táptalajon tenyésztve, ez a következő morfológiai tulajdonságokat mutatja: bőségesen bodros légmicéiiumok keletkeznek, és ezek 1,0-1,5 mikron átmérőjű és 1,5-2,0 mikron hosszúságú elliptikus spórákra tagozódnak. A vegetatív micélium bőséges elágazásokat alkot.
A mikroorganizmus sejtfalában jellemző aminosavként mezo-diaminopimelinsav (mezo-DAP) van. A teljes sejtek 3-O-metil-D-galaktózt (maduróz) tartalmaznak.
Az I. táblázatban a Shirling és Gottlieb módszere [Inter, J. Syst. Bact. 16, 313-340 (1966)] szerinti és Waksman módszere [The Actinomycetes, II. kötet, The Williams and Wilkins Co., (1961)] szerinti, különféle szabványos táptalajokon tenyésztett SCC 1256 mikroorganizmus tenyésztési jellemzőit foglaljuk össze. A megfigyeléseket 30°C-on 14 napig tartó tenyésztés után végeztük. A vegetatív micélium pigmentek színmegnevezései egy szín-névből [Des25 criptíve Color Names Dictionary, Container Corp.
Anarica, (1950)] és egy színárnyalatot jelző számból [Color Harmony Manual, 4. kiadás, Container Corp. Amerika, (1958)] állnak. A vegetatív micéliumok színe többnyire sötétzöld, a tömeges íégmicéliumok 30 fehérek, és a 7 számú ISP táptalajon, keményítő181799
-agar táptalajon és élesztőkivonat-dextróz agar táptalajon bőségesen fejlődnek.
Az 1256 törzs fiziológiai jellemzőit és szénhidráthasznosítását a 2., illetve 3. táblázatban foglaljuk 5 össze.
Az SCC 1256 törzs morfológiai és sejtfal-elemzései azt mutatják, hogy ez a törzs az Actinomadura-nem egyik faja. Az Actinomadura eddig leírt fajai [Cross és Goodfellow, Actinomycetales, Caracteristics and 10 Practical Importance, London, Academic Press, (1973)]; [Nonomura, Jap. J. Ferment., 52, 71-77 (1974)]; [Preobrazhenskaya és Sveshnikova, Microbiol., 43, 864-868 (1974)] közül egyik sem mutatja az SCC 1256 törzsnél található sötétzöld vegetatív micélium, a fehér légmicélium és fiziológiai jellemzőinek kombinációját. Ezen kívül egyikük sem tér-* mel kijanimicint. Ezért ezt a mikroorganizmust az Actinomadura-nem egy új, Actinomadura kijaniata nov. sp. SCC 1256 (ATCC 31588) elnevezésű új fajának tekintjük.
I. Táblázat
’ Actinomadura Kijaniata tenyésztési jellemzői különféle ismert táptalajokon
Táptalaj Tenyésztési jellemzők
Bennet-féle agar
Czapek-féle szacharóz agar
Glükóz-aszparagin agar
Glicerin-aszparagin agar
Tápagar
Vizes agar
Élesztőkivonat-malátakivonat-agar (ISP 2.sz.)
T: *++, jó
F: kiemelkedő, ráncos
LM: van, gyér, fehér
DP: nincs
Sz: g 22 li, fenyőzöld
T: ++*, jó
F: szalagszerű,
LM: nincs
DP: nincs
Sz: g 22 n, sötét fenyőzöld
T: **+, jó
F: kiemelkedő, ráncos
LM: van, gyér, fehér foltok
DP: nincs
Sz: g 22 n, sötét fenyőzöld
T: jó
F: lapos, ráncos
LM: nincs
DP: szürke, vörösbarna
Sz: középen g 19 po, sötét babérzöld, széleken g 6 ie, vörösfenyőszín
T: +++, jó
F: kimelekedő, ráncos
LM: nincs
DP: halvány tompazöld
Sz: g 23 n, örökzöldszín
T: +, gyenge
F: szemcsés
LM: nincs
DP: nincs
Sz: g 24 ge, fakózöld
F. kimelkedő, kemény, ráncos
LM: van, fehér foltok
DP: nincs
Sz: középen g 21 ni, sötét olívzöld, széleken g 2 ec, világos kávészín
-2181799
I. Táblázat folytatása
Táptalaj Tenyésztési jellemzők
Burgonya-dextróz agar T: ♦+, mérsékelt
F: lapos — kissé kiemelkedő
LM: nincs
DP: nincs
Sz: g 2 ge, tompa sárgásbarna
Emersin-féle agar T: + - ++, gyenge-mérsékelt
F: lapos, szemcsés,
LM: nincs
DP: nincs
Sz: g 22 ig, babérbogyószín
NZA glükóz agar T: +* + , jÓ
F: lágy, tömören ráncos
LM: nincs
DP: nincs
Sz: g 15 po, sötét palaszürke
Éleszt őkivonat-glükóz-agar T: jó
F: kiemelkedő, mélyen ráncos, erősen repedezett
LM: van, fehér
DP: nincs
Sz: középen g 22 ig, mandulazöld, széleken g 3 ge, teveszín
Paradicsompép-zabliszt agar T: +++, jó
F: lapos, szemcsés
LM: van, fehér foltok
DP: nincs
Sz: g 1 1/2 li, világos olajbarna
Keményítő agar T: +. gyenge
F: lapos, szemcsés
LM: nincs
DP: nincs
Sz: g 24 ig, zsályaszín
Kalciummaleát agar (Waksman 7.sz.) F: gyűrődéses, puha
LM: nincs
DP: nincs
Sz: g 2 gc, bambusz-szín
Zabliszt agar (ISP 3.sz.) T: + -++, gyenge-mérsékelt
F: lapos, szemcsés
LM: van, fehér foltok
DP: nincs
Sz: g 22 ni, sötét fenyőzöld
Szervetlen sók-keményítő agar (ISP 4. sz.) T: +, gyenge
F: lapos, szemcsés
LM: nincs
DP: gyengén zöld
Sz: középen g 23 li, palazöld, széleken g 4 ge, világos őzbarna
Pepton-vas agar T: ++, mérsékelt
F: kiemelkedő, szemcsés
LM: van, fehér foltok
DP: nincs
Sz: g 2 ge, tompa sárgásbarna
-3181799
I. Táblázat folytatása
Táptalaj Tenyésztési jellemzők
Kazein agar T: ++, mérsékelt
F: lapos, szemcsés
LM; nincs
DP: nincs
Sz: g 22 ih, mohazöld
Tirozin agar (1SP 7.sz.) T: +++, jó
F: kiemelkedő, ráncos
LM van- bőséges, fehér
DP: nincs
Sz: g 5 ih, ólomszürke
Keményítő agar (élesztő) T: **♦, jó
F: kemény, ráncos
LM: van, mérsékelt, fehér
DP: nincs
Sz: g 23 li, palazöld
Kalciumcitrát agar T: +, gyenge
F: lapos, szemcsés
LM: nincs
DP: nincs
Sz: g 2 li, tompa bama
Zselatin agar (Mc Dade) T: ++, mérsékelt
F: kiemelkedő, tömören ráncos
LM: nincs
DP: nincs
Sz: középen 9 1 po, ébenfekete, széleken g 1 fe, szürkésdrapp
T = tenyésztés; F = felületi jellemzők; LM = légmicélium; DP = diffundáló pigment; Sz = a tenyésztés színe.
II. Táblázat
Actinomadura kijaniata fiziológiai tulajdonságai
Vizsgálat Eredmények
adenin-hidrolízis 4-
hipoxantin-hidrolízis +
tirozin-hidrolízis t
xantin-hidrolízis
kazein-hidrolízis ♦
keményítő-hidrolízis * (gyengén pozitív)
zselatin-hidrolízis ♦
Nitrát redukálása nitritté gyengén pozitív
Növekedés
1,0% nátriumklorid jelenlétében «+, jó
2,0% nátriumklorid jelenlétében +♦, mérsékelt
3,0% nátriumklorid jelenlétében +, meglehetős - gyenge
Növekedés 28 °C-on «+, jó
35 °C-on ♦*+, jó
40 °C-on ++, meglehetős - mérsékelt
45 °C-on ♦, gyenge
Kénhidrogén-termelés negatív
Melanin-termelés negatív
-4181799
III. táblázat
Szénhidrát hasznosítás
Vizsgálat Actinomadura Kijaniata
Szénhidrátok1 * * * *
Kontroll -
D-arabinóz +
L-arabinóz +
Dextrin +
Dulcit -
Eritrit -
D-fruktóz
L-fukóz
D-galaktóz +
D-glükóz +
a-m-D-glükozid —
m-0-D-glükopiranozid + (dfp-zöld)
Glicerin +
Inozit +
Inulin -
Tejcukor -
Malátacukor +
D-mannit -
D-mannóz +
Melibióz -
Melizitóz -
Raffinóz -
L-ramnóz +
Ribóz +
Szukróz +
Trehalóz +
D-xilóz +
(1) Luedmann és Brodsky módszere [Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1963, 116-124 old. (1964)] szerinti táptalajon.
Fermentálás
Alkalmas közegben, szabályozott körülmények között fermentálva az Actinomadura kijaniata az itt kijanimicinnek nevezett antibiotikumot termeli.
Az antibiotikum termelésére szolgáló fermentálást azzal kezdjük, hogy — rendszerint két vagy három szakaszban végzett - átoltással életerős vegetatív tenyészetet állítunk elő. Az ilyen oltóanyag előállítására alkalmas közeget az alábbiakban A táptalajként és β táptalajként ismertetünk. A beoltást és a fermentálást olyan közegben hajtjuk végre, amelyben a pH-t 6,5 és 8,5 között, az oltóanyag számára előnyösen 7,5 és a fermentálás számára 7,0 értéken tartjuk. A helyes pH határokat rendszerint úgy tartjuk fenn, hogy a közeghez alkalmas pufferanyagokat, például kalciumkarbonátot adunk hozzá.
A vegetatív oltóanyag előállítását és a fermentálást 25 °C és 45 °C közötti, előnyösen 28 °C és 35 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A vegetatív oltóanyag előállítására és a fermentálás végrehajtására legelőnyösebb hőmérséklet 30 °C körül van.
Általában a táptalajt olyan alkalmas fermentáló kádban vagy lombikban állítjuk elő, amelyet a be10 oltás előtt sterilizálunk, majd lehűtöttünk. De a táptalajt a felhasználás előtt 0 °C alatti hőmérsékleten aszeptikus körülmények között tárolni is lehet.
Oltóanyag előállítása
A találmány szerinti antibiotikum termelésére előnyös életerősen fejlődő vegetatív oltóanyagot használni.
Az oltóanyag előállítását általában két vagy több szakaszban hajtjuk végre. Nagy méretekben való fermentálás (például 50 liter fermentlé ) esetében az oltóanyagot előnyösen három szakaszban állítjuk elő
A vegetatív oltóanyag előállítására alkalmas folyékony táptalaj összetétele a következő:
A táptalaj húskivonat 3g triptóz 5g dextróz 1g burgonyakeményítő 24g élesztőkivonat 5g kalciumkarbonát 2g csapvízzel kiegészítve 1,0 literre
A steril A táptalaj 50 ml-ének beoltására 2 ml frissen felolvasztott Áctinomadura kijaniata teljes 30 tenyészetet használunk.
A lombikot percenként 300 fordulatú, 5 cm löketű rázógépen 48—96 óra, előnyösen 72 óra hoszszat 30°C-on inkubáljuk.
Második oltási szakasz
Az első oltóanyag 25 ml-ét használjuk fel arra, hogy 2 literes Erlenmeyer lombikokban levő 500 ml steril A táptalajt beoltsunk. A lombikokat 24—72 40 óra hosszat, előnyösen 48 óra hosszat 30 °C-on inkubáljuk.
Harmadik oltási szakasz
A második oltóanyagból 25 ml-rel oltjuk be a 2 literes Erlenmeyer lombikokban levő 500 ml steril B táptalajt. A lombikokat percenként 350 fordulattal keverve, 24—72 óra hosszat, előnyösen 48 óra hoszszat 30°C-on inkubáljuk. A lombikokat a fermentlé térfogatára számított percenkénti 0,35 térfogat levegővel levegőztetjük.
A következő összetételű folyékony táptalajt találtuk alkalmasnak arra, hogy az antibiotikum előállításában kielégítő és reprodukálható kitermeléseket 55 éljünk el.
B táptalaj élesztőkivonat 5 g/liter dextróz 10 g/liter oldható keményítő 20 g/liter
NZ amin (Difco) 5 g/liter kalciumkarbonát 4 g/liter kobaltklorid 10’6 mól utósterilizálás pH-ja 7,0
-5181799
Antibiotikum termelés
A fent leírt második oltási szakaszban kapott oltóanyag 500 ml-ével 10 liter steril B táptalajt beoltunk. A fermentáló keveréket 27 °C és 35 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 30 °C-on, percenként 350 fordulattal keverve és percenként a fermentlé térfogatára számított 0,35 térfogat levegővel levegőztetve, inkubáljuk. Szükség esetén a fermentlé pH-ját híg sav vagy híg alkálilúg hozzáadásával 6,8 és
7.5 között tartjuk. Híg sav vagy híg bázis hozzáadására azonban rendszerint nincs szükség. A normális fermentálásban a pH értéke általában 7,5-ig emelkedik. majd a fermentálás végén közömbös kémhatásig csökken.
Az antibiotikum elkülönítése és tisztítása
A kijanimicint extrahálással úgy különítjük el, hogy a fermentlét vízzel nem elegyedő szerves oldószernek, például etilacetátnak a kivonatra számított 2 térfogatnyi mennyiségével kétszer extraháljuk. A kivonatokat egyesítjük, kis térfogatra bepároljuk, és a maradékot acetonban oldjuk. Dietiléter és hexán 6 :4 térfogatarányú elegyének hozzáadására a termék kiválik. A kapott bamássárga színű csapadékot szűréssel elválasztva és 40°C-on, vákuumban szárítva, kijanimicint kapunk.
A kijanimicint kovasavgélen kromatografálva és alkalmas oldószerrendszerrel eluálva lehet tisztítani.
A kijanimicinnek egyedülálló kémiai szerkezete van. Három molekula L-digitoxózból és egy molekula 4-O-metil-L-digitoxózból álló új tetraszacharid egységet tartalmaz. A tetraszacharid egység az aglikonban levő szekunder hidroxilcsoporthoz kapcsolódik. Az antibiotikum-molekulában egy új, elágazó láncú nitrocukor, a D-kijanóz is van, és ez szintén az ágiikon szekunder hidroxilcsoportjához kapcsolódik.
A kijanimicin színtelen amorf szilárd anyag,
174.5 °C-on bomlik, és a következő jellemző fizikai-kémiai tulajdonságai vannak:
IV. táblázat
Elemi összetétele %:
talált: C 60,78; H 7,94; N 1,96.
C6 7H1OON2O24 számított: C 61,08; H 7,65; N 2,13; O 29,14. pka 5,0 (a)26-116,4° (C 0,3%, CH30H).
Ultraibolya színképe:
Amax (CF3CH2OH) 199 nm (Ej328,4), 242 nm (E}™, 56,2), 264 nm (E}?m 63,1), 274 nm (E|?m 60,7).
*max (CH3OH) 0,lN HC1/260 nm (Ej* 60,8), Xmax (CH3OH) O.lNaOH) 236 nm (E}^m 103,9), 265 nm (E}%m 86,1), 276 nm (E^m 83,4). 6
Körpályás dikroizmusa:
(Θ)194 —176,016, (Θ)2!e-176,016, (Θ)300 + 11,479 (CF3CH2OH),
Infravörös spektruma:
7max (CHCl3)l 3690, 3620, 3540, 3480, 3440, 2970, '2940, 1755, 1733, 1623, 1545, 1515, 1318, 1232, 1130, 1060 cm-*
Η-Mágneses magrezonancia-spektruma:
Sh(CDC13) 0,65 (3H, d, J = 5Hz), 1,07 (3H, d, J = 7 Hz), 1,18 (3H,d,J26 Hz), 1,20-1,40 (jelek együttese), 1,60 (3H,s), 1,64 (3H,s), 3,45 (3H,s),
3,76 ppm. (3H,s)
13-C Mágneses magrenzonancia spektruma:
δ C(CDC13) 206,2, 201,5, 167,1, 157,4, 141,5, 137,1, 135,7, 126,7, 125,8, 123,6, 121,5, 119,3,
101.9, 99,8, 98,2, 97,1, 92,2, 91,0, 90,8, 84,5,
83.3, 82,6, 79,6, 78,4, 72,4, 71,8, 69,1,68,1,
67.5, 67,1, 66,8, 65,1, 64,9, 64,4, 63,8,62,6,
57.3, 53,8, 53,2, 52,7, 51,0, 43,1, 41,6,40,2,
38.5, 36,8, 35,7, 35,5, 34,8, 34,4, 31,3,31,1,
29.9, 29,7, 27,9, 25,3, 22,2, 20,2, 18,4,17,9,
17.9, 17,9, 17,0, 15,1, 15,1, 14,0, 13,7.
Molekulasúly és képlet
Plazma-deszorpció tömegspektrometriával meghatározva a kijanimicin-metiléter molekulasúlyát
1331,5 ± 0,2-nek és tapasztalati képletét C68Hio2N2024-nek találtuk.
Stabilitás
A kijanimicin 6 és 10 pH érték között szobahőmérsékleten lényegileg stabilis, és 100 °C-ig terjedhető hőmérsékleten legalább 30 percig nem bomlik el. 2-3 pH-nál hatékonyságát gyorsan elveszti.
Szerkezet
A fenti fizikai adatok és az ágiikon diacetilszármazékán végzett röntgensugár kristallografiai tanulmányok alapján meghatároztuk a kijanimicin szerkezeti képletét, amit az (I) képlet szemléltet.
Mivel a kijanimicin savas jellegű, fiziológiailag elfogadható (azaz farmakológiailag elviselhető) fémsókat vagy aminkationsókat alkothat. Ilyen fémsók például az alkálifémekkel alkotott sók, azaz a lítium-, nátrium- és káliumsó, az alkáliföldfémekkel alkotott sók, azaz a magnézium- és kalcium-só. Az egyéb fémekkel alkotott sók, például alumínium-, cink- és vas-sók szintén a találmány körébe tartoznak. Az aminsókat a primer, szekunder és tercier aminokból származtatott aminsók képviselik. Alkalmas amin például a metilamin, dietilamin, trietilamin, etilamin, dibutilamin, triizopropilamin, N-metilhexilamin, decilamin, dodecilamin, allilamin, krotilamin, ciklopentilamin, diciklohexilamin, benzilamin, dibenzilamin, α-feniletilamin, 0-feniletilamin, etiléndiamin, dietiléntriamin és a hasonló alifás, cikloalifás és arilalifás, 1-18 szénatomos aminok, a
-613 heterociklusos aminok, például piperidin, morfolin, pirrolidin, piperazin és ezek kevés szénatomos alkilszármazékai, például 1-metilpiperidin, 4-etilmorfolin, l-izopropilpirrolidon, 2-metilpirrolidin, 1,4-dimetilpiprazin, 2-metilpiperidin, 1,4-dimetilpiperazin, 2-me- 5 tilpiperidin stb., valamint a vízoldható vagy hidrofil csoportokat tartalmazó aminok, például a mono-, di- és trietanolamin, etildietolamin, N-butiletanolamin, 2-amino-l-butanol, 2-amino-2-etil-l,3-propándiol, 2-amino-2-metil-l-propanol, trisz(hidr- 10 oximetil)-aminometán, N-feniletanolamin, N-(p-tetramilfenil)-dietanolamin, galaktamin, N-metil-D-glukamin, N-metilglukózamin stb.
A következő példák és gyógyszerkészítmények a találmány további részleteit — korlátozási szándék 15 nélkül — szemléltetik.
1. példa
Kijanimicin elkülönítése
30,1 g nyers kijanimicint 4 kg kovasavgéllel töltött oszlopon kromatografálunk, és az eluálásra 3,5% metanolt tartalmazó metilénkloridot használunk. 25 10 ml-es frakciókat gyűjtünk, és közben kovasavgél-vékonyréteg lemezen kromatografálva és 10% metanolt tartalmazó kloroformmal futtatva, ellenőrizzük a frakciókat. A vékonyréteg-kromatografáló lemezen azonos sebességgel haladó frakciókat egyesítve és 30 bepárolva, száraz maradékként 9,3 g kijanimicint kapunk. A lassabban mozgó frakciókat egyesítve és bepárolva további 5,5 g kijanimicint kapunk.
2. példa
Kijanimicin-nátriumsó
58,12 ml, 0,1 n nátriumhidroxid 800 ml desztil- 40 Iáit vízzel készült oldatához keverés közben hozzáadunk 7,6 g kijanimicint, majd a keverést 25 °C-on 5 óra hosszat tovább folytatjuk. Az oldatot finom pórusú zsugorított üvegszűrőn megszűrjük, és a szüredéket líofilizáljuk. Színtelen amorf szilárd 45 anyagként 6,3 g kijanimicin-nátriumsót kapunk.
Elemi összetétele:
Talált: C, 58,65%; H, 7,49%; N, 1,93%; Na, 2,24%. 50 C67H99N2O24Na képlet alapján számított:
C, 60,08%; H, 7,45%;
N, 2,09%; Na, 1,72%. (a)£6 =-165,5° (0,3%, víz).
Ultraibolya abszorpció: Xmax (CF3CH2OH) 197 nm (E}^m304,5), 236 nm (E»%m65,2), 266 nm (Eí% cn,62,8). 272nrn(E^cm62,8).
Infravörös abszorpció: i>max KBr/3450, .2970, 2925, 1720, 1625, 1542, 1510, 1405, 1050 cm'1. 60
Hasonló módon eljárva, de más sóképző vegyület, például káliumhidroxid vagy rubidiumhidroxid stb. egyenértékű mennyiségét használva és lényegileg a példában leírt módon eljárva, a megfelelő kijanimicinsókat állíthatjuk elő. 65
Hasonló módon, ha szerves kationt alkotó anyagok, például N-metilglukózamin vagy dietilamin stb. egyenértékű mennyiségeit használjuk, és lényegileg ennek a példának munkamenetét követjük, úgy a megfelelő kijanimicinsókat állíthatjuk elő.
A kijanimicin biológiai tulajdonságai
A faggyúmirigy-gyulladás keletkezésének okai nem teljesen ismertek. Azt azonban tudjuk, hogy egyes antibiotikumok (például tetraciklin) beadásának jótékony terápiás hatása van. Azok az antibiotikumok a leginkább hatékonyak, amelyek Propionibacterium acnes ellen hatásosak. Ezért feltételezhető, hogy ennek a betegségnek előidézésében c Propionibacterium acnes-nek kiemelkedő szerepe van. Azon kívül, hogy Propionibacterium acnes ellen hatékony legyen, az eredményes faggyúmirigy-gyulladásellenes szernek szűk spektrumú antibiotikus hatásúnak kell lennie, hogy a rezisztens mikroorganizmusok kialakulásának lehetősége csökkenjen. A szemek lipoidokban elegendően oldhatónak kell lenni, hogy a faggyúmirigybe behatolhasson. Ezenkívül izgató és érzékenyítő hatása csekély legyen, és lipázellenes tulajdonságokkal kell rendelkeznie, hogy ezáltal a faggyúból a gyulladást okozó szabad zsírsavak keletkezését meggátolja.
Mindezeknek a követelményeknek a kijanimicin eleget tesz.
Sokféle Propionibacterium acnes törzzsel végzett vizsgálatban a kijanimicin MIC értékei 48 óra után tioglikolát folyékony táptalajban ml-énként 0,37 ·s
1,5 meg között vannak. A faggyúmirigy-gyullad s ellen in vivő végzett vizsgálati módszer lényegileg a 4 044 140 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetettel azonos.
A faggyúmirigy-gyulladás kezelésére hasznot adagmennyiség általában napi 5-25 mg kijanimiem testsúly-kilogrammonként. A helyi és parenterális egyedi adagolási alakot általában előnyben részesítik.
A kijanimicin a Propionibacterium acnes-en kívil más anaerob baktériumok ellen is hatásos. Példái! az in vitro vizsgálatokban ez az antibiotikum a Peptostreptococcus és E. lentum Peptococcus fajokkal szemben hatékonynak bizonyult.
Olyan egerekben in vivő vizsgálva, amelyeket előzetesen P-3888 leukémia sejtekkel fertőztünk, a kijanimicin daganatellenes hatást mutatott.
A daganatellenes hatást a Cancer Chemothr. Rep., 3 : 1-103 (1972) szakcikkben közölt National Cancer Institute szabványos vizsgálati módszerével határoztuk meg.
A vizsgálatban az 1. napon intraperitoneálisan egerenként 106 bleomicin-érzékeny P-388 leukémia sejtet adtunk be. A vizsgálandó vegyületet sorozatosan (1/10, 1/100 stb.) hígítottuk, és minden hígítást az 1. naptól egészen a 9. napig egyenként beadtuk az egereknek. Toxikus halálozásnak tekintettük azt, ha az állat az 5. napon vagy még előbb elpusztult. A kontrollkísérleteket bleomicin és olivomicin A alkalmazásával végeztük. Az eredményeket a következő képlet alapján számítottuk ki:
MST T/C=MST—T/MST - kontroll x 100
-7181799 ahol MST = az átlagos túlélési idő napokban kifejezve,
T = kezelt állatok,
C = kontroll állatok.
Ha T/C>125, úgy a vizsgált vegyületnek jelentős daganatellenes hatása van.
A kijanimicinnek parazitaellenes hatása is van, és különösen a maláriát okozó parazita, a Plasmodium berghei ellen hatásos. A hatékonyságot CFx egerekkel végzett állatkísérletekben mutattuk ki; ezekben előzőleg fertőzött egerek vérének halálos adagját adtuk be, és a fertőzés után egy nappal kezdtük meg az antibiotikum-terápiát.
A szakterületen elismert módszerekkel vizsgálva, a kijanimicin gyulladásellenes hatást is mutat; ez a hatás különösen a faggyúmirigy-gyulladás kezelésében előnyös.
Egerekben perorálisan beadva, a jellegzetes Gram-negatív és Gram-pozitív baktériumok ellen a kijanimicinnek nátriumsó alakjában meghatározott PDS0 értéke mg/kg-ként kifejezve, 5O-től több mint 100-ig és szabad antibiotikum alakjában a PDS0 értéke 10-től több, mint 100-ig terjedt. Ezt az antibiotikumot ugyanezen baktériumok ellen szubkután be adva, a kapott PDso érték mg/kg-ként kifejezve, mind nátriumsó alak, mind szabad antibiotikum alak esetében meghatározva, 10-től több, mint 100-ig terjedhet.
A kijanimicin LDSOi értéke perorális és szubkután beadást alkalmazva, 1000 mg/kg-nál nagyobb. így tehát a perorális és szubkután LDsoj érték mintegy tízszerese a PDS 0 értéknek (azaz a terápiás mutatószám körülbelül 10).
Gyógyászati készítmények
Krém mg/g
Kijanimicin 1,0
cetilalkohol 40,0
sztearilalkohol 40,0
izopropilmirisztát 100,0
polioxietilén-(2)-monoszteariléter1 10,0
polioxietilén-^Oj-monoszteariléter1 25,0
propilénglikol 100,0
benzilalkohol 10,0
ionmentesített vízzel kiegészítve 1,0 g-ra
Előállítási eljárás
A cetilalkoholt, sztearilalkoholt, polioxietilén-(2)-monosztearilétert, polioxietilén-(20)-monosztearilétert és izopropilmirisztrátot együtt megolvasztjuk, és körülbelül 70°C-on melegítjük. Egy külön edényben a vízhez hozzáadjuk a propilénglikolt, 70 °C-on melegítjük, és ebben a vizes fázisban feloldjuk a benzilalkoholt, majd keverés közben a kijanimicint is. A vizes fázist keverés közben hozzáadjuk az olajos fázishoz, és a keverést a készítmény 25 °C-ra való lehűléséig folytatjuk. Ekkor a készítményt alkalmas tartályokba töltjük.
Krém mg/g
Kijanimicin 20,0
cetilalkohol 40,0
sztearilalkohol 40,0
izopropil-mi risztát 100,0
polioxietilén-(2)-monoszteariléter1 10,0
polioxietilén-(20)-monoszteariléter1 25,0
propilénglikol 100,0
benzilalkohol 10,0
ionmentesített vízzel kiegészítve l,0gr-ra.
Előállítási eljárás
Ugyanaz, mint a fent leírt eljárás.
(1) ICI American, Inc., Wilmington, Dél. cég gyártmánya.
Gél mg/g
Kijanimicin 1,0 20,0
propilénglikol 50,0 50,0
hidroxipropilcellulóz 25,0 25,0
etilalkohollal kiegészítve 1,0 1,0 g-ra
Előállítási eljárás
A kijanimicint az alkoholban keverés közben diszpergáljuk. A diszperzióhoz hozzáadjuk a propilénglikolt, majd a hidroxipropilcellulózt, és a keverést a hidroxipropilcellulóz egyenletes diszpergálásáig folytatjuk.
Lemosószer mg/g
Kijanimicin 1,0 20,0
etilalkohol 450,0 450,0
polietilénglikol 400 350,0 350,0
hidroxipropilcellulóz 5,0 5,0
propilénglikollal kiegészítve 1,0 1,0 g-ra
Előállítási eljárás
Az etilalkohol, polietilénglikol 400 és propilénglikol oldószerek keverékében keverés közben a kijanimicint feloldjuk vagy diszpergáljuk. Ezután hozzáadjuk a hidroxipropilcellulózt, és a keverést a hidroxipropilcellulóz egyenletes diszpergálódásáig folytatjuk.
Parenterális gyógyszerkészítmények
1. Injektálható oldat mg/ml
Kijanimicin metilparabén 130 propilénparabén 0,20 nátriumhidrogénszulfát 3,20 dinátriumadatát θ,ΐθ nátriumszulfát 2,60 injekcióra alkalmas vízzel kiegészítve 1,0 ml-re
Előállítási eljárás
1. Az injekcióra alkalmas víznek egy részében (a végső térfogatnak körülbelül 85%-ában) 67-70 °C-on feloldjuk a parabéneket.
2. Az oldatot 25—35 °C-ra lehűtjük. Hozzáadjuk és feloldjuk a nátriumhidrogénszulfitot, dinátriumedetátot és nátriumszulfátot.
3. Hozzáadjuk és feloldjuk a kijanimicint.
4. Az oldatot injekcióra alkalmas vízzel a végső térfogatra kiegészítjük.
5. Az oldatot 0,22 mikron pórusméretű membránon átszűrjük, és alkalmas ampullákba töltjük.
6. Végül az ampullákat autoklávban sterilizáljuk.
2. Injektálható szuszpenzió mg/ml
Kijanimicin 20,00
benzilalkohol 9,0
metilénparabén 1,8
propilénparabén 0,2
nátriumkarboximetilcellulóz 5,0
polietilénglikol 4000 10,0
povidon 5,0
nátriumcitrát 15,0
dinátriumedetát 0,1
injekcióra alkalmas vízzel kiegészítve 1,0 ml-re
Előállítási eljárás
1. Az injekcióra alkalmas víz egy részében 65-70 °C-on feloldjuk a parabéneket.
2. Az oldatot 25-35 °C-ra lehűtjük. Hozzáadjuk és feloldjuk a benzilalkoholt, nátriuméitrátot, dinátriumedetátot, polietilénglikol 4000-t, povidont és nátriumkarboximetilcellulózt.
3. Az oldatot megszűrjük, és autoklávban sterilizáljuk.
4. A kijanimicint szuszpendáljuk, és kolloidmalmon őröljük.
5. Jól elkeverjük a 3. pontban kapott oldattal, és kolloidmalmon vezetjük át.
6. A szuszpenziót a végső térfogatra, illetve súlyra kiegészítjük, és steril ampullákba töltjük.
Előállítási eljárás
A kijanimicin-nátriumsót, tejcukrot, kukoricakeményítőt és nátriumlaurilszulfátot alkalmas keverőgépen 5-15 percig keveijük. Szükség esetén finom (40. sz.) szitán átszitáljuk, majd 5-10 percig újra keveijük, hozzáadjuk a magnéziumsztearátot, és alkalmas keverőgépen további 3-5 percig keveijük. A keveréket megfelelő méretű kétrészes kemény zselatin kapszulákba töltjük.
Perorális gyógyszerkészítmény
5 Kapszula mg/kapszula
10 Kij animicin-nátriumsó tejcukor, rendkívül finom 25,0 100,0
por alakban 139,0 182,0
kukoricakeményít ő 30,0 105,0
magnéziumsztearát 1,0 3,0
nátriumlaurilszulfát 5,0 10,0
15 200,0 400,0
Szabadalmi igénypontok:

Claims (4)

  1. Szabadalmi igénypontok:
    1. Eljárás az (I) képletű kijanimicin és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, 25 hogy az Actinomadura kijaniata új species valamelyik törzsét (mintájának letétbehelyezési száma ATCC 31588) vizes táptalajon tenyésztjük megfelelő antibakteriális hatékonyság eléréséig, majd a kijanimicint szabad alakban vagy gyógyászatilag elfogad30 ható sója alakjában elkülönítjük. (Elsőbbsége: 1980.
    I. 17.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási 35 módja, azzal jellemezve, hogy a kijanimicint nátriumsója, káliumsója alakjában különítjük el. (Elsőbbsége: 1980. I. 17.) 40
  3. 3. Eljárás az (I) képletű kijanimicint vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásos hor45 dozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyaggal együtt kikészítjük. (Elsőbbsége: 1980. I. 17.)
  4. 4. Eljárás az (I) képletű kijanimicint vagy 50 gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyaggal 55 együtt kikészítjük. (Elsőbbsége: 1980. X. 10.)
    1 ábraoldal
    A kiadásért felel a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója
    84.4445 - Zrínyi Nyomda, Budapest
HU8191A 1980-01-17 1981-01-15 Process for producing kiyanimycin HU181799B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11276080A 1980-01-17 1980-01-17
US06/195,048 US4375542A (en) 1980-01-17 1980-10-08 Kijanimicin antibiotics and derivatives thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU181799B true HU181799B (en) 1983-11-28

Family

ID=26810312

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU8191A HU181799B (en) 1980-01-17 1981-01-15 Process for producing kiyanimycin

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4375542A (hu)
EP (1) EP0033840B1 (hu)
JP (1) JPS56118078A (hu)
KR (1) KR840000751B1 (hu)
AR (1) AR226337A1 (hu)
AT (1) ATE8798T1 (hu)
AU (1) AU543520B2 (hu)
CA (1) CA1177426A (hu)
DE (1) DE3164568D1 (hu)
DK (1) DK149823C (hu)
ES (1) ES8200922A1 (hu)
FI (1) FI69099C (hu)
HU (1) HU181799B (hu)
IE (1) IE50810B1 (hu)
IL (1) IL61902A (hu)
NO (1) NO155732C (hu)
NZ (1) NZ196006A (hu)
PH (1) PH17057A (hu)
PT (1) PT72348B (hu)
ZA (1) ZA81217B (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4983525A (en) * 1987-07-02 1991-01-08 American Cyanamid Company Plasmids derived from actinomadura species
US5753701A (en) * 1996-10-25 1998-05-19 University Of Kentucky N-chloro-N-methyl glucamine and N-chloro-N-methyl glucamine esters as novel safe agents for water disinfection
CA2342325A1 (en) 1998-08-31 2000-03-09 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. An agent for inducing apoptosis
US6939892B2 (en) * 2000-04-26 2005-09-06 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Compositions for treating or preventing malaria and method of treating malaria
WO2003044208A1 (fr) * 2001-11-22 2003-05-30 Kazuo Shinya Nouveau derive d'acide tetronique
US8754054B2 (en) * 2010-07-09 2014-06-17 Albany Molecular Research, Inc. Antibacterial compounds, methods of making them, and uses thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3364113A (en) * 1962-04-23 1968-01-16 Westminster Lab Ltd Senna preparations and methods of making and using them
FR1530409A (fr) * 1963-08-28 1968-06-28 Nouveaux dérivés de l'asiaticoside et leur procédé de préparation
US3723410A (en) * 1970-12-01 1973-03-27 Amazon Natural Drug Co Method of producing stevioside
JPS51142570A (en) * 1975-06-04 1976-12-08 Morita Kagaku Kogyo Method of imparting sweetness to food or pharmaceutical agent

Also Published As

Publication number Publication date
IE810054L (en) 1981-07-17
DK149823B (da) 1986-10-06
US4375542A (en) 1983-03-01
EP0033840B1 (en) 1984-08-01
NO155732C (no) 1987-05-20
AR226337A1 (es) 1982-06-30
JPH0327559B2 (hu) 1991-04-16
DE3164568D1 (en) 1984-09-06
ES498452A0 (es) 1981-11-16
FI69099C (fi) 1985-12-10
FI810078L (fi) 1981-07-18
DK149823C (da) 1987-03-16
AU543520B2 (en) 1985-04-26
CA1177426A (en) 1984-11-06
EP0033840A3 (en) 1981-12-02
NO155732B (no) 1987-02-09
JPS56118078A (en) 1981-09-16
ZA81217B (en) 1982-01-27
AU6619181A (en) 1981-07-23
IL61902A0 (en) 1981-02-27
KR830005360A (ko) 1983-08-13
ES8200922A1 (es) 1981-11-16
ATE8798T1 (de) 1984-08-15
NO810114L (no) 1981-07-20
PT72348B (en) 1981-12-18
PT72348A (en) 1981-02-01
PH17057A (en) 1984-05-17
NZ196006A (en) 1983-09-02
DK12581A (da) 1981-07-18
IL61902A (en) 1984-10-31
EP0033840A2 (en) 1981-08-19
FI69099B (fi) 1985-08-30
KR840000751B1 (ko) 1984-05-31
IE50810B1 (en) 1986-07-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1309045C (en) Fungal antibiotics bu-3608, bu-3608b and bu-3608c
DE69011913T2 (de) Phthalinidderivat, pharmazeutische Zubereitung und Verwendung.
NZ196099A (en) Polyether antibiotics x-14868a, b, c and d;compositions containing them
EP0095154B1 (en) Biologically active ws 6049 substances, a process for the production thereof and their pharmaceutical compositions
KR960013432B1 (ko) 항균제 fr109615 및 이의 제조방법
HU181799B (en) Process for producing kiyanimycin
EP0345735B1 (en) Glycoside antibiotics bu-3608d and bu-3608e
JP3155281B2 (ja) キノロン化合物及びその製法
EP0110155B1 (en) Novel anthracycline derivatives, a process for preparing the same by a microorganism strain, the novel strain streptomyces cyaneus, and use of the anthracycline derivatives as medicaments
EP1689731B1 (de) 2-phenyl-benzofuran-derivate, verfahren zur ihrer herstellung und ihre verwendung
WO2010122669A1 (ja) 新規化合物アミコラマイシン、その製造方法及びその用途
EP0236110A2 (en) Animal growth promoting agents
JPH1045738A (ja) 抗生物質エポキシキノマイシンｃおよびｄとその製造法ならびに抗リウマチ剤
US4628046A (en) Antibiotic LL-C23201δ
JPH03133989A (ja) 新規なポリエーテル抗生物質
GB2324300A (en) Microbial Transformation Products With Antifungal Properties
JPWO2018056470A1 (ja) 上皮間葉転換誘導細胞阻害剤
US5034224A (en) Method and composition for treating protozoal infections
US4649143A (en) Methods and compositions for treating protozoal infections with a novel antibiotic
US4654211A (en) New compound, FR-900451, production and use thereof
EP0175284A2 (en) Novel antibiotics, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US20050059725A1 (en) Methods of using and preparing thiolutin dioxide
EP0333177A2 (en) FR-900493 substance, a process for its production and a pharmaceutical composition containing the same
NZ203460A (en) Antibiotics(x-14873 a,g and h)containing at least three oxygen-containing hetero rings
JPS643878B2 (hu)

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee