KR790001081B1

KR790001081B1 - 페니실린 에스텔의 제조방법

Info

Publication number: KR790001081B1
Application number: KR7702781A
Authority: KR
Inventors: 이화석; 천승훈; 최중권
Original assignee: 한상준; 재단법인 한국과학기술연구소
Priority date: 1977-11-30
Filing date: 1977-11-30
Publication date: 1979-08-26

Abstract

내용 없음.

Description

페니실린 에스텔의 제조방법

본 발명은 다음 일반식(I)로 표시되는 페니실린의 프탈리딜 에스텔의 새로운 제조방법에 관한 것이다.

위 일반식 (I)에서 R은

이들 에스텔중의 일부는 알려져 있는 화합물로서 종래 이들의 제조는 주로 (1)페니실린산의 염(보기 : K염)과 3-브로모프탈라이드와의 작용 (2) 페니실린 아실클로라이드와 3-하이드록시프탈라이드와의 반응에 의하여 수행되었는데 〔영국특허 1364672 (1974. 8. 29), 서독특허 2228012(1972. 12. 28) 및 2228255 (1972. 12. 28), 일본특허공개공보소 48-5793 및 소 48-5794, 한국특허공보 77-16〕값비싼 NBS 브롬화(N-bromosuccinimide)로 얻어지는 3-브로모프탈라이드의 사용은 비경제적이며 페니실린 아실클로라이드와 3-하이드록시프탈라이드 와의 반응은 바람직하게 일어나지 않거나 에스텔의 수율이 지극히 낮아 비현실적이었다.

본 발명은 상술한 바와같은 종래의 불리한 점을 극복할 수 있는 프탈리딜 에스텔의 새로운 제조방법을 제공함을 목적으로 하고, 그 제조방법은 페니실린 과 3-하이드록시프탈라이드를 옥시염화인(POCl₃)의 존재하에 작용시켜 일반식(I)의 프탈리딜 에스텔을 얻는 것이며 이해를 돕기 위하여 출발물질인구조식(Ⅱ)에서 부터 얻어지는 생성물질인 구조식(Ⅱ)의 반응을 메카니즘적으로 설명하면 다음과 같이 진행되는 것으로 추정된다.

여기서 R은 전술한 바와 같으며 R₁은 K, Na 또는 H이다. 그리고 R₂는 Cl 또는

이다.

위에서 반응식으로 보인 반응기전은 발명자의 다음과 같은 별도시험에 의해 확인되었다. 즉 같은 조건하에서 페니실린의 아실클로리드와 3-히드록시프탈라이드를 반응시켰으나 에스텔화반응은 일어나지 않았고 또한 페니실린의 칼리움 염과 3-클로로프탈라이드를 같은 조건하에서 반응시켜 보았으나 역시 에스텔화 반응은 일어나지 않았다.

이 결과에서 미루어 볼때 본 에스텔화 반응은 페니실린의 아실클로라이드나 3-클로로프탈라이드를 거쳐서 간것이 아니고 중간체(4)를 거쳐서 진행된 것으로 믿어진다. 그러나 이 중간체는 불필요없이 원하는 에스텔(1)을 양호한 수율로 얻을 수 있다.

프탈리딜 에스텔 (I)은 페니실란산 또는 이들의 염(Ⅱ)과 3-하이드록시프탈라이드 (Ⅲ)를 옥시염화인(POCl₃)과 유기염기의 존재하에 반응시켜 제조된다.

유기염기로서는 피리딘, 퀴놀린, 트리에틸아민, N-메틸모폴린, 또는 유사한 염기를 사용할 수 있고 적당한 반응용매는 CH₂Cl₂, CHCl₃, CH₂ClCH₂Cl 또는 CCl₄이며, 반응온도는 -20℃내지 10℃가 적당하다.

[실시예 1]

페니실린 G의 K염(5.59g)을 CH₂Cl₂(20ml)에 현탁시키고 -10℃에서 POCl₃(0.91ml)를 적가한후 3-히드록시프탈라이드(2.25g)을 피리딘(2.43ml)와 CH₂Cl₂(6ml)에 녹인 것을 상기온도에서 30분동안 적가한 다음 한시간에 걸쳐 온도를 0℃까지 올리고 그 온도에서 2시간동안 교반한다. 반응이 끝나면 전체 반응액을 찬물로 5번, 포화중탄산소다 용액으로 2번, 그리고 다시 찬물로 2번 씻는다. 이 용액을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압하에서 용매를 증발시킨 후 에틸아세테이트-석유 에텔로 백색 분말상의 결정 4.89g(수율 70%)를 얻었다. 상기 생성물은 기지물질과 동일함이 확인되었다.

녹는점 162-3℃, Rf 값 0.57(벤젠 : 에틸아세테이트=7 : 3)

NMR : δ 1.49(2d, 6H), δ 3.64(s, 2H), δ 4.45 (d, 1H), δ 5.52(m, 2H), δ 6.30(d, 1H), δ 7.30(s, 5H), δ 7.43(d, 1H), δ 7.48 8.02(m, 4H)

[실시예 2]

페니실린 G의 K염(7.45g), 피리딘(4.85ml), 3-하이드록시프탈라이드(12.6g)을 CH₂Cl₂(24ml)에 넣고 -15℃에서 POCl₃(1.81ml)와 CH₂Cl₂(2ml) 용액을 30분에 걸쳐 적가한 다음 한시간에 걸쳐 온도를 0℃까지 올리고 5℃이하에서 2.5시간동안 교반한다. 반응이 끝나면 전체 반응액을 찬물로 3번 씻고, 포화중탄산소다 용액으로 2번, 그리고 다시 찬물로 2번 씻는다. 이 용액을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 증발시킨 후, 에틸아세테이트-석유 에텔로 백색 분말상의 결정 5.32g(수율 57%)을 얻었다. 이 물질은 실시예 (1)에서 얻은 물질과 동일하였다.

Claims

옥시염화인(POCl₃)과 유염기의 존재하에 페니실린 (Ⅱ)와 3-하이드록시프탈라이드 (Ⅲ)을 -20°-10℃에서 반응시켜 페니실린프탈리딜 에스텔(1)을 제조하는 방법.

위의 식에서 R은

를 나타내고 R₁은 K, Na이다.