KR20240097858A - 특정 메소이온성 살충제의 제조 방법 - Google Patents
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- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
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Abstract
메소이온성 살충제를 생산하기 위한 중간체를 제조하는 방법, 및 특히, 중요한 중간체인 N-(피리미딘-5-일메틸)피리딘-2-아민을 생산하는 방법이 개시된다.
Description
메소이온성 살충제 및 이의 제조 방법은, 예를 들어, WO 2009/099929 A1, WO 2011/017334 A1, WO 2011/017342 A1, WO 2011/017347 A1, WO 2011/017351 A1, WO 2012/092115 A1, WO 2013/090547 A1, WO 2017/189339 A1, 및 WO 2019/173173 A1에서 이전에 개시되었다. 또한, N-(피리미딘-5-일메틸)피리딘-2-아민이 특정 메소이온성 살충제를 제조하는 데 중요한 중간체로서 이전에 개시되었다. 그러나, 이전에 개시된 특정 합성 단계는 대량 제조에 적합하지 않을 수 있다. 따라서, 특정 메소이온성 살충제를 제조하는 대안적인 방법에 대한 필요성이 남아 있다.
하기는 N-(피리미딘-5-일메틸)피리딘-2-아민의 형성과 관련된 방법이다.
반응식 1은 하기와 같이 예시된다:
[반응식 1]
(상기 식에서,
X1은 Cl, Br, 또는 I이고;
X2는 F, Cl, Br, I, 또는 OH이고;
각각의 R1은 메틸, 에틸, 또는 n-프로필임).
반응식 1에서는, S1b를 생성하는 조건 하에서, S1a, N,N-디알킬 포름아미드(이하, "DAF") 및 옥살릴 클로라이드((COCl)2)를 혼합한다. 일반적으로, S1a 1 몰당 약 2 몰 내지 약 20 몰의 DAF, 바람직하게는, S1a 1 몰당 약 3 몰 내지 약 15 몰의 DAF, 그리고 더 바람직하게는, S1a 1 몰당 약 4 내지 약 10 몰의 DAF가 사용될 수 있다. N,N-디알킬 포름아미드는 N,N-디메틸 포름아미드, N,N-디에틸 포름아미드, N,N-디프로필 포름아미드, 및 이들의 혼합물일 수 있다. 또한, S1a 1 몰당 약 0.5 몰 내지 약 5 몰의 옥살릴 클로라이드, 바람직하게는, S1a 1 몰당 약 0.8 몰 내지 약 4 몰의 옥살릴 클로라이드, 그리고 더 바람직하게는, S1a 1 몰당 약 1 내지 약 3 몰의 옥살릴 클로라이드가 사용될 수 있다. 반응식 1에서, 추가 조건은 주위 온도 및 압력을 포함한다. 그러나, 반응의 상이한 단계들에서 더 높거나 더 낮은 온도 및 압력이 사용될 수 있다. 현재, 약 -10℃ 내지 약 80℃의 온도가 사용될 수 있고; 바람직하게는 약 -5℃ 내지 약 60℃의 온도가 사용될 수 있다. 현재, 약 10 킬로파스칼(kPa) 내지 약 1000 kPa의 압력이 사용될 수 있고; 바람직하게는 약 50 kPa 내지 약 150 kPa의 압력이 사용될 수 있다.
반응식 1에서, S1a는 3-클로로프로파노일 클로라이드, 3-클로로프로파노일 브로마이드, 3-클로로프로파노일 플루오라이드, 3-클로로프로파노일 요오다이드, 3-브로모프로파노일 클로라이드, 3-브로모프로파노일 브로마이드, 3-브로모프로파노일 플루오라이드, 3-브로모프로파노일 요오다이드, 3-요오도프로파노일 클로라이드, 3-요오도프로파노일 요오다이드, 3-요오도프로파노일 브로마이드, 3-클로로프로판산, 3-브로모프로판산, 또는 3-요오도프로판산일 수 있다. 그러나, 이들의 혼합물이 사용될 수 있다. 상응하는 산이 사용되는 경우에 더 많은 옥살릴 클로라이드가 사용된다. 현재, 3-클로로프로파노일 클로라이드가 바람직하다. 예를 들어, 옥살릴 클로라이드에 대한 대체물을 사용하는 것과 같이, 반응식 1의 다른 변형이 사용될 수 있다. 이러한 옥살릴 클로라이드 대체물은 포스포릴 클로라이드(POCl3), 티오닐 클로라이드(SOCl2), 및 프탈로일 클로라이드(C6H4-1,2-(COCl)2)로부터 선택될 수 있다. 또 다른 예로서, N,N-디알킬 포름아미드에 대한 대체물이 사용될 수 있다. 이러한 N,N-디알킬 포름아미드 대체물은 피페리딘-1-카르브알데히드, 피롤리딘-1-카르브알데히드, 및 모르폴린-4-카르브알데히드일 수 있다.
그러나, 이러한 DAF 대체물이 사용되는 경우 S1b 대체물이 생성된다:
S1b-대체물
(상기 식에서,
X1은 Cl, Br, 또는 I이고;
각각의 Y는 독립적으로 (CH2)n 또는 O이고;
n은 0 또는 1임).
대안적인 반응식 1
대안적인 반응식 1에서는, S1b를 생성하는 조건 하에서, 아크릴산, N,N-디알킬 포름아미드(이하, "DAF") 및 옥살릴 클로라이드((COCl)2)를 혼합한다. 일반적으로, 아크릴산 1 몰당 약 2 몰 내지 약 20 몰의 DAF, 바람직하게는, 아크릴산 1 몰당 약 3 몰 내지 약 15 몰의 DAF, 그리고 더 바람직하게는, 아크릴산 1 몰당 약 4 내지 약 10 몰의 DAF가 사용될 수 있다. N,N-디알킬 포름아미드는 N,N-디메틸 포름아미드, N,N-디에틸 포름아미드, N,N-디프로필 포름아미드, 및 이들의 혼합물일 수 있다. 그러나, 아크릴산 1 몰당 약 1.5 몰 내지 약 5 몰의 옥살릴 클로라이드, 바람직하게는, 아크릴산 1 몰당 약 1.8 몰 내지 약 4 몰의 옥살릴 클로라이드, 그리고 더 바람직하게는, 아크릴산 1 몰당 약 2 내지 약 3 몰의 옥살릴 클로라이드가 사용될 수 있는 것이 바람직하다. 대안적인 반응식 1에서, 추가 조건은 주위 온도 및 압력을 포함한다. 그러나, 반응의 상이한 단계들에서 더 높거나 더 낮은 온도 및 압력이 사용될 수 있다. 현재, 약 -10℃ 내지 약 80℃의 온도가 사용될 수 있고; 바람직하게는 약 -5℃ 내지 약 60℃의 온도가 사용될 수 있다. 현재, 약 10 킬로파스칼(kPa) 내지 약 1000 kPa의 압력이 사용될 수 있고; 바람직하게는 약 50 kPa 내지 약 150 kPa의 압력이 사용될 수 있다.
예를 들어, 옥살릴 클로라이드에 대한 대체물을 사용하는 것과 같이, 대안적인 반응식 1의 다른 변형이 사용될 수 있다. 이러한 옥살릴 클로라이드 대체물은 포스포릴 클로라이드(POCl3), 티오닐 클로라이드(SOCl2), 및 프탈로일 클로라이드(C6H4-1,2-(COCl)2)로부터 선택될 수 있다.
반응식 2는 하기와 같이 예시된다:
[반응식 2]
(상기 식에서,
X1은 Cl, Br, 또는 I이고;
각각의 R1은 메틸, 에틸, 또는 n-프로필임).
반응식 2에서는, S2b를 생성하는 조건 하에서, 용매의 존재 하에, S1b, 피리딘-2-아민 (2-아미노피리딘으로도 알려짐) 및 염기를 혼합한다. 일반적으로, S1b 1 몰당 약 0.8 몰 내지 약 2 몰의 피리딘-2-아민, 바람직하게는, S1b 1 몰당 약 0.9 몰 내지 약 1.8 몰의 피리딘-2-아민, 그리고 더 바람직하게는, S1b 1 몰당 약 1 내지 약 1.5 몰의 피리딘-2-아민이 사용될 수 있다. 또한, S1b 1 몰당 약 0.8 몰 내지 약 4 몰의 염기, 바람직하게는, S1b 1 몰당 약 0.9 몰 내지 약 3 몰의 염기, 그리고 더 바람직하게는, S1b 1 몰당 약 1 내지 약 2 몰의 염기가 사용될 수 있다. 반응식 2에서, 추가 조건은 주위 온도 및 압력을 포함한다. 그러나, 더 높거나 더 낮은 온도 및 압력이 사용될 수 있다. 현재, 약 -100℃ 내지 약 50℃의 온도가 사용될 수 있고; 바람직하게는 약 -80℃ 내지 약 20℃의 온도가 사용될 수 있다. 현재, 약 10 킬로파스칼(kPa) 내지 약 1000 kPa의 압력이 사용될 수 있고; 바람직하게는 약 50 kPa 내지 약 150 kPa의 압력이 사용될 수 있다.
반응식 2에서, S1b는 N-(2-(클로로메틸)-3-(디메틸아미노)알릴리덴)-N-메틸메탄아미늄 클로라이드, N-(2-(브로모메틸)-3-(디메틸아미노)알릴리덴)-N-메틸메탄아미늄 클로라이드 또는 N-(2-(요오도메틸)-3-(디메틸아미노)알릴리덴)-N-메틸메탄아미늄 클로라이드일 수 있다. 원한다면, 이들 세 가지의 혼합물이 사용될 수 있다. 현재, N-(2-(클로로메틸)-3-(디메틸아미노)알릴리덴)-N-메틸메탄아미늄 클로라이드가 사용하기에 바람직하다. 예를 들어, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 및 N-메틸모르폴린; 방향족 아민, 예컨대 피리딘, 2,3-루티딘, 2,4-루티딘, 2,5-루티딘, 2,6-루티딘, 3,4-루티딘, 및 3,5-루티딘; 리튬 디이소프로필아미드, n-부틸리튬, s-부틸리튬, 나트륨 아미드, 수소화나트륨, 리튬 2,2,6,6-테트라메틸피페리다이드, 및 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드와 같은 많은 유형의 염기가 사용될 수 있다. 추가로, 유기마그네슘 할라이드(R2bMgX2b)가 염기로서 사용될 수 있으며; 여기서, R2b는 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 및 페닐과 같은 알킬 또는 아릴이고, X2b는 예를 들어 Cl, Br, 또는 I와 같은 할로이다. 원한다면 이들 염기의 혼합물이 사용될 수 있다. 염기는 S1b와 혼합되기 전에 피리딜-2-아민과 혼합될 수 있다. 게다가, 반응식 2에 대한 다른 변형이 사용될 수 있다.
방향족 탄화수소(예를 들어, 톨루엔 및 자일렌), 할로겐화 벤젠(예를 들어, 클로로벤젠 및 1,2-디클로로벤젠), 할로알칸(예를 들어, 디클로로메탄 및 1,2-디클로로에탄), 에테르(예를 들어, 테트라히드로푸란(THF), 2-메틸테트라히드로푸란(2-Me-THF), 메틸 tert-부틸 에테르(MTBE), 및 1,4-디옥산); 에스테르(예를 들어, 에틸 아세테이트 또는 프로필 아세테이트); 및/또는 DMF, N,N-디메틸아세트아미드(DMA), N-메틸-2-피롤리돈(NMP), 디메틸 설폭사이드(DMSO), 아세토니트릴, 또는 벤조니트릴을 포함하는 다른 용매와 같은 많은 유형의 용매가 사용될 수 있다.
R1이 메틸이어서 S2b가 (E)-N-(3-(디메틸아미노)-2-((피리딘-2-일아미노)메틸)알릴리덴)-N-메틸메탄아미늄 클로라이드인 경우가 바람직하다.
S1b-대체물이 사용되는 경우, 상기에 표시되고 하기 반응식에 나타나 있는 조건을 사용하여 S2b-대체물이 생성된다.
(상기 식에서,
X1은 Cl, Br, 또는 I이고;
각각의 Y는 독립적으로 (CH2)n 또는 O이고;
n은 0 또는 1임).
반응식 3은 하기와 같이 예시된다:
[반응식 3]
(상기 식에서,
X3은 Cl, Br, I, F, OC(=O)CH3, OC(O)H, OC(O)CH2CH3, H2PO4, 또는 HSO4이고;
각각의 R1은 메틸, 에틸, 또는 n-프로필임).
반응식 3에서는, S3b (N-(피리미딘-5-일메틸)피리딘-2-아민으로도 알려짐)를 생성하는 조건 하에서 S2b 및 S3a를 혼합한다. 일반적으로, S2b 1 몰당 약 0.1 몰 내지 약 10 몰의 S3a, 바람직하게는, S2b 1 몰당 약 0.5 몰 내지 약 5 몰의 S3a, 그리고 더 바람직하게는, S2b 1 몰당 약 1 내지 약 2 몰의 S3a가 사용될 수 있다. 이 혼합물에는 전형적으로 염기가 사용된다. 일반적으로, 염기가 사용되는 경우, S2b 1 몰당 약 0.01 몰 내지 약 6 몰의 염기, 바람직하게는, S2b 1 몰당 약 0.05 몰 내지 약 4 몰의 염기, 그리고 더 바람직하게는, S2b 1 몰당 약 0.5 내지 약 2.5 몰의 염기가 사용될 수 있다. 예를 들어, 트리에틸아민, 피리딘, 2,3-루티딘, 2,4-루티딘, 2,5-루티딘, 2,6-루티딘, 3,4-루티딘, 및 3,5-루티딘, 탄산나트륨(Na2CO3), 중탄산나트륨(NaHCO3), 탄산칼륨(K2CO3), 중탄산칼륨(KHCO3), 나트륨 메톡사이드(NaOCH3), 나트륨 에톡사이드(NaOCH2CH3), 칼륨 tert-부톡사이드(KOC(CH3)3)와 같은 다수의 염기가 사용될 수 있으며, 원한다면, 이러한 염기들의 혼합물이 사용될 수 있다. 예를 들어, p-톨루엔설폰산 일수화물과 같은 산이 또한 사용될 수 있다. 반응식 3에서, 추가 조건은 주위 온도 및 압력을 포함한다. 그러나, 더 높거나 더 낮은 온도 및 압력이 사용될 수 있다. 현재, 약 0℃ 내지 약 100℃의 온도가 사용될 수 있고; 바람직하게는 약 25℃ 내지 약 80℃의 온도가 사용될 수 있다. 현재, 약 10 킬로파스칼(kPa) 내지 약 1000 kPa의 압력이 사용될 수 있고; 바람직하게는 약 50 kPa 내지 약 150 kPa의 압력이 사용될 수 있다. S3a는 포름아미딘 아세테이트, 포름아미딘 히드로클로라이드, 포름아미딘 히드로브로마이드, 포름아미딘 설페이트(H2N-CH=NH
H2SO4), 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, DMF, DMA, NMP, 벤조니트릴, DMSO, 아세토니트릴, THF, 및 이들의 혼합물과 같은 용매의 존재 하에서 혼합을 수행하는 것이 바람직하다.
S2b-대체물이 S2b에 대해 상기에 논의된 조건 하에서 사용되는 경우, 이는 또한 S3b를 생성할 것이다.
(상기 식에서,
X3은 Cl, Br, I, F, OC(=O)CH3, OC(O)H, OC(O)CH2CH3, H2PO4, 또는 HSO4이고;
각각의 Y는 독립적으로 (CH2)n 또는 O이고;
n은 0 또는 1임).
실시예
실시예 1A - N-(2-(클로로메틸)-3-(디메틸아미노)알릴리덴)-N-메틸메탄아미늄 클로라이드의 제조
실시예 1.1
- 교반 막대, 상부에 질소 버블러를 갖는 응축기, 열전대, 및 균압 첨가 깔때기가 장착된 100 밀리리터(mL) 3구 둥근 바닥 플라스크에 무수 디메틸포름아미드(DMF, 11.50 그램(g), 157.32 밀리몰(mmol), 4.0 당량(equiv))를 충전하였다. 3-클로로프로파노일 클로라이드(5.00 g, 39.38 mmol)를 주위 온도(25℃)에서 2분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 0~5℃까지 냉각시키고; 옥살릴 클로라이드(5.0 g, 39.39 mmol, 1.0 equiv)를 30분에 걸쳐 적가하여 반응 혼합물의 온도를 10℃ 미만으로 유지하였다. 첨가 완료 후에, 냉각 배스를 제거하여 반응 혼합물을 25℃까지 가온하였다. 반응 혼합물을 천천히 55~60℃까지 가열하고 추가 3시간 동안 55~60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃까지 냉각시키고; DMF(9.44 g)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -5℃까지 냉각시켰다. -5℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 질소 분위기 하에서 여과하였다. 습윤 케이크를 소량의 무수 DMF 및 에틸 아세테이트로 헹구고 진공 오븐 내에서 주위 온도에서 건조시켜 표제의 화합물(3.80 g, 45.7% 수율)을 얻었다: 1H NMR (600 MHz, CD3CN) δ 8.16 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.48 (s, 6H), 3.37 (s, 6H).
실시예 1.2 - 교반 막대, 상부에 질소 버블러를 갖는 응축기, 열전대, 및 균압 첨가 깔때기가 장착된 100 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 무수 DMF(11.50 g, 157.32 mmol, 4.0 equiv)를 충전하고, 3-클로로프로파노일 클로라이드(5.00 g, 39.38 mmol)를 주위 온도(25℃)에서 2분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 0~5℃까지 냉각시키고; 옥살릴 클로라이드(7.5 g, 59.09 mmol, 1.5 equiv)를 30분에 걸쳐 적가하여 반응 혼합물의 온도를 10℃ 미만으로 유지하였다. 첨가 완료 후에, 냉각 배스를 제거하여 반응 혼합물을 25℃까지 가온하였다. 반응 혼합물을 천천히 50℃까지 가열하고 추가 5시간 동안 50℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃까지 냉각시키고, DMF(10 mL, 9.44 g)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -5℃까지 냉각시켰다. -5℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 여과하였다. 습윤 케이크를 소량의 무수 DMF 및 에틸 아세테이트로 헹구고 진공 오븐 내에서 주위 온도에서 건조시켜 표제의 화합물(4.40 g, 52.9% 수율)을 얻었다: 1H NMR (600 MHz, CD3CN) δ 8.16 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.48 (s, 6H), 3.37 (s, 6H).
실시예 1.3 - 교반 막대, 상부에 질소 버블러를 갖는 응축기, 열전대, 및 균압 첨가 깔때기가 장착된 100 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 무수 DMF(11.50 g, 157.32 mmol, 4.0 equiv)를 충전하고, 3-클로로프로파노일 클로라이드(5.00 g, 39.38 mmol)를 주위 온도(25℃)에서 2분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 0~5℃까지 냉각시키고, 옥살릴 클로라이드(7.5 g, 59.09 mmol, 1.5 equiv)를 30분에 걸쳐 적가하여 반응 혼합물의 온도를 10℃ 미만으로 유지하였다. 첨가 완료 후에, 냉각 배스를 제거하여 반응 혼합물을 25℃까지 가온하였다. 반응 혼합물을 가열하고 40~45℃에서 22시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃까지 냉각시키고, DMF(10 mL, 9.44 g)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -5℃까지 냉각시켰다. -5℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 여과하였다. 습윤 케이크를 소량의 차가운 무수 DMF 및 에틸 아세테이트로 헹구고 진공 오븐 내에서 주위 온도에서 건조시켜 표제의 화합물(4.80 g, 57.7% 수율)을 얻었다: 1H NMR (600 MHz, CD3CN) δ 8.16 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.48 (s, 6H), 3.37 (s, 6H).
실시예 1.4 - 교반 막대, 상부에 질소 버블러를 갖는 응축기, 열전대, 및 균압 첨가 깔때기가 장착된 100 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 무수 DMF(22.89 g, 313.13 mmol, 7.95 equiv)를 충전하고, 3-클로로프로파노일 클로라이드(5.00 g, 39.38 mmol)를 주위 온도(25℃)에서 2분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 0~5℃까지 냉각시키고, 옥살릴 클로라이드(5.92 g, 46.64 mmol, 1.2 equiv)를 90분에 걸쳐 적가하여 반응 혼합물의 온도를 10℃ 미만으로 유지하였다. 첨가 완료 후에, 냉각 배스를 제거하여 반응 혼합물을 25℃까지 가온하였다. 반응 혼합물을 가열하고 40~45℃에서 22시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 25℃에서 1시간 동안 그리고 -5℃에서 2시간 동안 교반하고, 질소 분위기 하에서 여과하였다. 습윤 케이크를 소량의 차가운 무수 DMF 및 에틸 아세테이트로 헹구고 진공 오븐 내에서 주위 온도에서 건조시켜 표제의 화합물(4.30 g, 51.7% 수율)을 얻었다: 1H NMR (600 MHz, CD3CN) δ 8.16 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.48 (s, 6H), 3.37 (s, 6H).
실시예 1.5 - 오버헤드 교반기, 상부에 질소 버블러를 갖는 응축기, 열전대, 및 시린지 펌프가 장착된 125 mL 4구 플라스크에 무수 DMF(29.20 g, 400 mmol, 4.0 equiv)를 충전하고 0~5℃까지 냉각시켰다. 옥살릴 클로라이드(2.78 g, 21.9 mmol, 0.22 equiv)를 시린지 펌프로 20분에 걸쳐 첨가하여, 반응 혼합물의 온도를 10℃ 미만으로 유지하였다. 반응 혼합물을 25℃까지 가온하고 44~45℃까지 가열하였다. 3-클로로프로파노일 클로라이드(12.70 g, 100 mmol, 1.0 equiv)와 옥살릴 클로라이드(12.60 g, 100 mmol, 1.0 equiv)의 혼합물을 시린지 펌프로 44~46℃에서 5시간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 반응이 완료될 때까지(하룻밤) 44~46℃에서 교반하였다. 추가의 DMF(19.63 g, 268.5 mmol, 약 2.7 equiv)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃까지 냉각시키고 200 rpm(분당 회전수)으로 1시간 동안 교반하고, 0℃까지 냉각시키고 2시간 동안 교반하고, 진공 분위기 하에서 여과하였다. 습윤 케이크를 소량의 차가운 무수 DMF 및 에틸 아세테이트로 헹구고 진공 오븐 내에서 주위 온도에서 건조시켜 표제의 화합물(9.76 g, 46.2% 수율)을 얻었다: 1H NMR (600 MHz, CD3CN) δ 8.16 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.48 (s, 6H), 3.37 (s, 6H).
실시예 1.6 - 무수 DMF(116.94 g, 1.6 몰, 4.0 equiv)를 오버헤드 교반기, 상부에 질소 버블러를 갖는 응축기, 열전대, 및 연동 펌프가 장착된 250 mL 4구 재킷형 반응기에 충전하였다. 용매를 질소 분위기 하에 300 rpm으로 교반하면서 44~45℃까지 가열하였다. 44~46℃ 범위의 반응 온도를 유지하도록 하는 속도(약 13 밀리리터/시간(mL/h))로 연동 펌프를 통해 3-클로로프로파노일 클로라이드(50.78 g, 400 mmol, 1 equiv)와 옥살릴 클로라이드(60.9 g, 480 mmol, 1.2 equiv)의 혼합물을 첨가하였다. 첨가 완료(6~8시간) 후에, 생성된 혼합물을 44~46℃에서 하룻밤(10~15시간) 교반하였다. 추가 무수 DMF(87.71 g, 1.2 몰, 3 equiv)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지(4~8시간), 반응 혼합물을 44~46℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 20℃까지 그리고 1시간 동안 -5℃까지 냉각시켰다. -5℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 여과하였다. 습윤 케이크를 차가운 무수 DMF(-5℃, 20~30 mL) 및 후속하여 무수 에틸 아세테이트(50 mL)로 헹구고 진공 오븐 내에서 주위 온도(20~25℃)에서 건조시켜 표제의 화합물(45.54 g, 53.9% 수율)을 얻었다.
실시예 1.7 - 무수 DMF(204.6 g, 2.8 몰, 7.0 equiv)를 오버헤드 교반기, 상부에 질소 버블러를 갖는 응축기, 열전대, 및 연동 펌프가 장착된 250 mL 4구 재킷형 반응기에 충전하였다. 용매를 질소 분위기 하에 300 rpm으로 교반하면서 44~45℃까지 가열하였다. 44~46℃ 범위의 반응 온도를 유지하도록 하는 속도(약 13 mL/h)로 연동 펌프를 통해 3-클로로프로파노일 클로라이드(50.78 g, 400 mmol, 1 equiv)와 옥살릴 클로라이드(76.0 g, 600 mmol, 1.5 equiv)의 혼합물을 첨가하였다. 첨가 완료(6~8시간) 후에, 생성된 혼합물을 44~46℃에서 하룻밤(15시간) 교반하였다. 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐 20℃까지 그리고 1시간에 걸쳐 0~-5℃까지 냉각시켰다. 0~-5℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 여과하였다. 습윤 케이크를 차가운 무수 DMF(-5℃, 30 mL)로 헹구고 진공 오븐 내에서 주위 온도(20~25℃)에서 건조시켜 표제의 화합물(59.3 g(약 5 중량 퍼센트(중량%) DMF를 함유함), 95% 순도 및 66.6% 수율)을 얻었다.
실시예 1B - N-(2-(브로모메틸)-3-(디메틸아미노)알릴리덴)-N-메틸메탄아미늄 클로라이드의 제조
실시예 1.8 - 교반 막대, 상부에 질소 버블러를 갖는 응축기, 열전대, 및 균압 첨가 깔때기가 장착된 100 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 무수 DMF(8.50 g, 116.22 mmol, 4.0 equiv)를 충전하고, 3-브로모프로파노일 클로라이드(5.00 g, 29.17 mmol, 1.0 equiv)를 주위 온도(25℃)에서 2분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 0~5℃까지 냉각시키고, 옥살릴 클로라이드(5.50 g, 43.3 mmol, 1.48 equiv)를 60분에 걸쳐 적가하여 반응 혼합물의 온도를 10℃ 미만으로 유지하였다. 첨가 완료 후에, 냉각 배스를 제거하여 반응 혼합물을 25℃까지 가온하였다. 반응 혼합물을 가열하고 40℃에서 20시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 20℃까지 냉각시키고 1시간 동안 교반하고, -5 ℃까지 냉각시키고 1시간 동안 교반하고, 진공 분위기 하에서 여과하였다. 습윤 케이크를 소량의 차가운 무수 DMF 및 에틸 아세테이트로 헹구고 진공 오븐 내에서 주위 온도에서 건조시켜 표제의 화합물(3.50 g, 46.95% 수율)을 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CD3CN) δ 7.95 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.49 (s, 6H), 3.36 (s, 6H).
실시예 2: (E)-N-(3-(디메틸아미노)-2-((피리딘-2-일아미노)메틸)알릴리덴)-N-메틸메탄아미늄 클로라이드의 제조
실시예 2.1: 무수 THF(10 mL) 중 피리딘-2-아민(447 mg, 4.74 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에서 -78℃까지 냉각시켰다. 헥산 중 2.4 M n-부틸리튬의 용액(n-BuLi, 2.0 mL, 4.80 mmol, 1.0 equiv)을 30분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 -60℃에서 1.5시간 동안 교반하고 질소 하에 30분에 걸쳐 -45℃에서 아세토니트릴(10 mL) 중 N-(2-(클로로메틸)-3-(디메틸아미노)알릴리덴)-N-메틸메탄아미늄 클로라이드(1.0 g, 4.74 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -45℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 0℃까지 가온하고, 40분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 습윤 케이크를 소량의 아세토니트릴로 헹구었다. 습윤 케이크를 진공 오븐 내에서 건조시켜 표제의 화합물 (0.70 g, 55% 수율)을 얻었다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.01 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.42 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.61 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.56 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 3.28 (s, 12H). 1H NMR 분광법으로 추정할 때 여과액에서 표제의 화합물의 10%가 손실되었다.
실시예 2.2: 0℃에서 아세토니트릴(10 mL) 중 N-(2-(클로로메틸)-3-(디메틸아미노)알릴리덴)-N-메틸메탄아미늄 클로라이드(0.48 g, 2.27 mmol)의 현탁액에, 트리에틸아민(460 mg, 4.55 mmol, 2.0 equiv) 및 피리딘-2-아민(213 mg, 2.27 mmol)을 질소 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 17시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고 소량의 아세토니트릴로 헹구었다. 습윤 케이크를 진공 오븐 내에서 건조시켜 표제의 화합물 (0.270 g, 44% 수율)을 얻었다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.01 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.42 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.61 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.56 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 3.28 (s, 12H).
실시예 2.3: 50 mL 플라스크에 피리딘-2-아민(1.035 g, 11 mmol) 및 무수 THF(8 mL)를 질소 하에 충전하였다. 얼음-소금 배스를 사용하여 용액을 -15℃까지 냉각시켰다. 2.15 M n-부틸리튬(4.65 mL, 10.0 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 천천히 첨가하여 -15 내지 -10℃의 반응 온도를 유지하였다. -10℃에서 30분 동안 교반한 후에, 생성된 용액을 20분에 걸쳐 -13℃ 내지 -10℃에서 무수 아세토니트릴(10 mL) 중 N-(2-(클로로메틸)-3-(디메틸아미노)알릴리덴)-N-메틸메탄아미늄 클로라이드(2.111 g, 10.00 mmol)의 헌탁액에 적가하여, 주황색 슬러리를 생성하였다. 반응 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 교반하고, 0℃까지 가온하고, 질소 분위기 하에서 여과하였다. 습윤 케이크를 무수 THF(20 mL) 및 헥산(10 mL)으로 헹구었다. 습윤 케이크를 진공 하에 건조시켜 표제의 화합물(1.97 g, 71.9% 수율 및 Q-1H NMR로 추정된 98% 순도)을 얻었다.
실시예 2.4: 무수 THF(50 mL) 중 피리딘-2-아민(2.23 g, 23.7 mmol, 1.0 equiv)의 용액을 질소 분위기 하에서 -10℃까지 냉각시키고 헥산 중 n-BuLi의 용액(2.4 M, 8.9 mL, 21.3 mmol, 0.9 equiv)을 20분에 걸쳐 적가하였다. -10℃에서 1.5시간 동안 교반한 후에, 생성된 용액을 30분에 걸쳐 -10℃에서 무수 아세토니트릴(50 mL) 중 N-(2-(클로로메틸)-3-(디메틸아미노)알릴리덴)-N-메틸메탄아미늄 클로라이드 (5.00 g, 23.7 mmol)의 교반 중인 현탁액에 첨가하였다. 생성된 황색 현탁액을 -10℃에서 3시간 동안 교반하고 질소 분위기 하에서 여과하였다. 습윤 케이크를 차가운 THF(20 mL)로 헹구고 건조시켜 황색 고체(5.30 g (89 중량%의 표제의 화합물 및 11 중량%의 리튬 클로라이드(LiCl)를 함유함))를 얻었다. 표제의 화합물의 수율은 74.3%였다.
실시예 2.5: 0℃에서 아세토니트릴(10 mL) 중 N-2-(브로모메틸)-3-(디메틸아미노)알릴리덴)-N-메틸메탄아미늄 클로라이드 (0.48 g, 1.88 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민(380 mg, 3.76 mmol, 2.0 equiv) 및 피리딘-2-아민(177 mg, 1.88 mmol)을 질소 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고 소량의 아세토니트릴로 헹구었다. 습윤 케이크를 진공 오븐 내에서 건조시켜 표제의 화합물 (0.140 g, 28% 수율)을 얻었다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.01 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.42 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.61 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.56 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 3.28 (s, 12H).
실시예 3: N-(피리미딘-5-일메틸)피리딘-2-아민의 제조
실시예 3.1: 에탄올(10 mL) 중 (E)-N-(3-(디메틸아미노)-2-((피리딘-2-일아미노)메틸)알릴리덴)-N-메틸메탄아미늄 클로라이드(621 mg, 2.31 mmol)의 용액에 포름아미딘 아세테이트(265 mg, 2.54 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 80℃에서 교반하고 진공 하에 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄(DCM) 중 0~3% 메탄올(MeOH)의 구배로 용리하는 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제의 화합물(0.250 g, 56% 수율)을 얻었다.
실시예 3.2: 교반 막대, 상부에 질소 버블러를 갖는 응축기, 및 열전대가 장착된 50 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 무수 DMF(40 mL), (E)-N-(3-(디메틸아미노)-2-((피리딘-2-일아미노)메틸)알릴리덴)-N-메틸메탄아미늄 클로라이드(882 mg, 3.28 mmol), 포름아미딘 아세테이트(341 mg, 3.28 mmol), 및 탄산칼륨(K2CO3, 906 mg, 6.56 mmol)을 충전하였다. 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매의 증발 후에, 잔사를 DCM 중 0~3% MeOH의 구배로 용리하는 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제의 화합물(0.556 g, 91.0% 수율)을 얻었다.
실시예 3.3: 무수 MeOH(50.0 mL) 중 포름아미딘 아세테이트(1.94 g, 18.7 mmol)와 (E)-N-(3-(디메틸아미노)-2-((피리딘-2-일아미노)메틸)알릴리덴)-N-메틸메탄아미늄 클로라이드(5.00 g, 85 중량% 순도 (15 중량% LiCl을 함유함), 18.7 mmol)의 혼합물에 무수 탄산칼륨(K2CO3, 5.16 g, 37.4 mmol, 2 equiv)을 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 표시할 때 (E)-N-(3-(디메틸아미노)-2-((피리딘-2-일아미노)메틸)알릴리덴)-N-메틸메탄아미늄 클로라이드가 소모될 때까지(1.5시간) 반응 혼합물을 40℃에서 가열 및 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 여과하였다. 습윤 케이크를 MeOH(10 mL)로 헹구었다. 1H NMR 분광법으로 여과액을 분석하면 표제의 화합물은 인-포트(in-pot) 수율이 98%인 것으로 나타났다. 여과액을 회전식 증발기로 감압 하에 농축하여 잔사(3.0 g)를 얻었다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 재결정화하여 표제의 화합물(2.67 g, 90.5% 수율)을 얻었다.
실시예 4:
N-(2-(클로로메틸)-3-(디메틸아미노)알릴리덴)-N-메틸메탄아미늄 클로라이드의 제조
무수 N,N-디메틸포름아미드(DMF, 116.94 g, 1,6 몰, 4.0 equiv)를 오버헤드 교반기, 응축기(상부에 질소 블랭킷을 가짐), 및 열전대가 장착된 250 mL 4구 재킷형 반응기에 충전하고 질소 분위기 하에서 300 rpm으로 교반하면서 44~45℃까지 가열하였다. 44~46℃ 범위의 반응 온도를 유지하도록 하는 기간에 걸쳐 2개의 시린지 펌프를 통해 아크릴산(28.82 g, 400 mmol, 1 equiv) 및 옥살릴 클로라이드(111.70 g, 880 mmol, 2.2 equiv)를 동시에 첨가하였다. 첨가 완료(6~8시간) 후에, 생성된 혼합물을 44~46℃에서 하룻밤(10~15시간) 교반하였다. 추가 무수 DMF(87.71, 1.2 몰, 3.0 equiv)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지(4~8시간), 반응 혼합물을 44~46℃에서 유지하였다. 반응 혼합물을 3시간에 걸쳐 0~-5℃까지 냉각시켰다. 0~-5℃에서 2시간 동안 유지한 후에, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 여과하였다. 습윤 케이크를 차가운 무수 DMF(0~-5 ℃, 20~30 mL) 및 후속하여 무수 테트라히드로푸란(50 mL)으로 헹구고 진공 오븐 내에서 주위 온도(20~25℃)에서 건조시켜 표제의 화합물(38.5 g, 45.6% 수율)을 얻었다.
상기를 고려하여, 다음의 추가 세부 사항(D)이 제공된다.
1D.
S1b를 생성하는 조건 하에서, S1a, N,N-디알킬포름아미드("DAF"), 및 옥살릴 클로라이드 ((COCl)2)를 혼합하는 단계를 포함하는, 방법:
(상기 식에서,
X1은 Cl, Br, 또는 I이고;
X2는 F, Cl, Br, I, 또는 OH이고;
각각의 R1은 메틸, 에틸, 또는 n-프로필임).
2D.
1D에 있어서, X1은 Cl인, 방법.
3D.
1D에 있어서, X1은 Br인, 방법.
4D.
1D에 있어서, X1은 I인, 방법.
5D.
1D, 2D, 3D, 또는 4D에 있어서, X2는 F인, 방법.
6D.
1D, 2D, 3D, 또는 4D에 있어서, X2는 Cl인, 방법.
7D.
1D, 2D, 3D, 또는 4D에 있어서, X2는 Br인, 방법.
8D.
1D, 2D, 3D, 또는 4D에 있어서, X2는 I인, 방법.
9D.
1D, 2D, 3D, 또는 4D에 있어서, X2는 OH인, 방법.
10D.
전술한 상세항목들 중 어느 하나에 있어서, S1a 1 몰당 약 2 몰 내지 약 20 몰의 DAF가 사용되는, 방법.
11D.
전술한 상세항목들 중 어느 하나에 있어서, S1a 1 몰당 약 3 몰 내지 약 15 몰의 DAF가 사용되는, 방법.
12D.
전술한 상세항목들 중 어느 하나에 있어서, S1a 1 몰당 약 4 내지 약 10 몰의 DAF가 사용되는, 방법.
13D.
전술한 상세항목들 중 어느 하나에 있어서, S1a 1 몰당 약 0.5 몰 내지 약 5 몰의 옥살릴 클로라이드가 사용되는, 방법.
14D.
전술한 상세항목들 중 어느 하나에 있어서, S1a 1 몰당 약 0.8 몰 내지 약 4 몰의 옥살릴 클로라이드가 사용되는, 방법.
15D.
전술한 상세항목들 중 어느 하나에 있어서, S1a 1 몰당 약 1 몰 내지 약 3 몰의 옥살릴 클로라이드가 사용되는, 방법.
16D.
전술한 상세항목들 중 어느 하나에 있어서, 조건은 주위 온도 및 압력을 포함하는, 방법.
17D.
전술한 상세항목들 중 어느 하나에 있어서, 조건은 약 -10℃ 내지 약 80℃의 온도를 포함하는, 방법.
18D.
전술한 상세항목들 중 어느 하나에 있어서, 조건은 약 -5℃ 내지 약 60℃의 온도를 포함하는, 방법.
19D.
전술한 상세항목들 중 어느 하나에 있어서, 조건은 약 10 킬로파스칼(kPa) 내지 약 1000 kPa의 압력을 포함하는, 방법.
20D.
전술한 상세항목들 중 어느 하나에 있어서, 조건은 약 50 kPa 내지 약 150 kPa의 압력을 포함하는, 방법.
21D.
전술한 상세항목들 중 어느 하나에 있어서, S1a는 3-클로로프로파노일 클로라이드, 3-클로로프로파노일 브로마이드, 3-클로로프로파노일 플루오라이드, 3-클로로프로파노일 요오다이드, 3-브로모프로파노일 클로라이드, 3-브로모프로파노일 브로마이드, 3-브로모프로파노일 플루오라이드, 3-브로모프로파노일 요오다이드, 3-요오도프로파노일 클로라이드, 3-요오도프로파노일 요오다이드, 3-요오도프로파노일 브로마이드, 3-요오도프로파노일 플루오라이드, 3-클로로프로판산, 3-브로모프로판산, 3-요오도프로판산, 또는 이들의 혼합물인, 방법.
22D.
전술한 상세항목들 중 어느 하나에 있어서, S1a는 3-클로로프로파노일 클로라이드인, 방법.
23D.
전술한 상세항목들 중 어느 하나에 있어서, 옥살릴 클로라이드((COCl)2)에 대한 대체물은 포스포릴 클로라이드(POCl3), 티오닐 클로라이드(SOCl2), 프탈로일 클로라이드(C6H4-1,2-(COCl)2), 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는, 방법.
24D.
전술한 상세항목들 중 어느 하나에 있어서, N,N-디알킬 포름아미드에 대한 대체물은 피페리딘-1-카르브알데히드, 피롤리딘-1-카르브알데히드, 또는 모르폴린-4-카르브알데히드로부터 선택되며 사용되어 S1b-대체물이 생성되도록 하는, 방법:
S1b-대체물
(상기 식에서,
X1은 Cl, Br, 또는 I이고;
각각의 Y는 독립적으로 (CH2)n 또는 O이고;
n은 0 또는 1임).
24.2D
상세항목 1D, 및 10D 내지 20D에 있어서, S1a는 아크릴산으로 대체되는, 방법.
24.4D
상세항목 24.5에 있어서, 아크릴산 1 몰당 약 1.5 몰 내지 약 5 몰의 옥살릴 클로라이드가 사용되는, 방법.
24.6D
상세항목 24.5에 있어서, 아크릴산 1 몰당 약 1.8 몰 내지 약 4 몰의 옥살릴 클로라이드가 사용되는, 방법.
24.8D
상세항목 24.5에 있어서, 아크릴산 1 몰당 약 2 내지 약 3 몰의 옥살릴 클로라이드가 사용되는, 방법.
25D.
S2b를 생성하는 조건 하에서, 용매의 존재 하에, S1b, 피리딘-2-아민, 및 염기를 혼합하는 단계를 포함하는, 방법:
(상기 식에서,
X1은 Cl, Br, 또는 I이고;
각각의 R1은 메틸, 에틸, 또는 n-프로필임).
26D.
25D에 있어서, X1은 Cl인, 방법.
27D.
25D에 있어서, X1은 Br인, 방법.
28D.
25D에 있어서, X1은 I인, 방법.
29D.
전술한 상세항목 25D 내지 28D 중 어느 하나에 있어서, S1b 1 몰당 약 0.8 몰 내지 약 2 몰의 피리딘-2-아민이 사용되는, 방법.
30D.
전술한 상세항목 25D 내지 28D 중 어느 하나에 있어서, S1b 1 몰당 약 0.9 몰 내지 약 1.8 몰의 피리딘-2-아민이 사용되는, 방법.
31D.
전술한 상세항목 25D 내지 28D 중 어느 하나에 있어서, S1b 1 몰당 약 1 내지 약 1.5 몰의 피리딘-2-아민이 사용되는, 방법.
32D.
전술한 상세항목 25D 내지 31D 중 어느 하나에 있어서, S1b 1 몰당 약 0.8 몰 내지 약 4 몰의 염기가 사용되는, 방법.
33D.
전술한 상세항목 25D 내지 31D 중 어느 하나에 있어서, S1b 1 몰당 약 0.9 몰 내지 약 3 몰의 염기가 사용되는, 방법.
34D.
전술한 상세항목 25D 내지 31D 중 어느 하나에 있어서, S1b 1 몰당 약 1 내지 약 2 몰의 염기가 사용되는, 방법.
35D.
전술한 상세항목 25D 내지 34D 중 어느 하나에 있어서, 조건은 주위 온도 및 압력을 포함하는, 방법.
36D.
전술한 상세항목 25D 내지 34D 중 어느 하나에 있어서, 조건은 약 -100℃ 내지 약 50℃의 온도를 포함하는, 방법.
37D.
전술한 상세항목 25D 내지 34D 중 어느 하나에 있어서, 조건은 약 -80℃ 내지 약 20℃의 온도를 포함하는, 방법.
38D.
전술한 상세항목 25D 내지 34D 중 어느 하나에 있어서, 조건은 약 10 킬로파스칼(kPa) 내지 약 1000 kPa의 압력을 포함하는, 방법.
39D.
전술한 상세항목 25D 내지 34D 중 어느 하나에 있어서, 조건은 약 50 kPa 내지 약 150 kPa의 압력을 포함하는, 방법.
40D.
전술한 상세항목 25D 내지 39D 중 어느 하나에 있어서, S1b는 N-(2-(클로로메틸)-3-(디메틸아미노)알릴리덴)-N-메틸메탄아미늄 클로라이드, N-(2-(브로모메틸)-3-(디메틸아미노)알릴리덴)-N-메틸메탄아미늄 클로라이드, N-(2-(요오도메틸)-3-(디메틸아미노)알릴리덴)-N-메틸메탄아미늄 클로라이드, 또는 이들의 혼합물인, 방법.
41D.
전술한 상세항목 25D 내지 40D 중 어느 하나에 있어서, S1b는 N-(2-(클로로메틸)-3-(디메틸아미노)알릴리덴)-N-메틸메탄아미늄 클로라이드인, 방법.
42D.
전술한 상세항목 25D 내지 40D 중 어느 하나에 있어서, 상기 염기는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 리튬 디이소프로필아미드, n-부틸리튬, s-부틸리튬, 나트륨 아미드, 수소화나트륨, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 2,2,6,6-테트라메틸피페리다이드, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
43D.
전술한 상세항목 25D 내지 40D 중 어느 하나에 있어서, 상기 염기는 화학식 (R2bMgX2b) (여기서, R2b는 (C1-C4) 알킬 또는 (C6-C10) 아릴이고 X2b는 Cl, Br, 또는 I임)의 유기마그네슘 할라이드인, 방법
44D.
43D에 있어서, 상기 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필인, 방법.
45D.
전술한 상세항목 25D 내지 44D 중 어느 하나에 있어서, S1b에 대한 S1b-대체물이 사용되어 S2b-대체물을 생성하는, 방법.
46D.
전술한 상세항목 25D 내지 45D 중 어느 하나에 있어서, 상기 용매는 방향족 탄화수소, 할로겐화 벤젠, 할로알칸, 에테르, 에스테르, 또는 이들의 혼합물인, 방법.
47D.
전술한 상세항목 25D 내지 46D 중 어느 하나에 있어서, 상기 용매는, 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠, 1,2-디클로로벤젠, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 메틸 tert-부틸 에테르, 1,4-디옥산, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, DMF, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 아세토니트릴, 벤조니트릴, 또는 이들의 혼합물인, 방법.
48D.
N-(피리미딘-5-일메틸)피리딘-2-아민으로도 알려진 S3b를 생성하는 조건 하에서 S2b 및 S3a를 혼합하는 단계를 포함하는, 방법.
(상기 식에서,
X3은 Cl, Br, I, F, OC(=O)CH3, OC(O)H, OC(O)CH2CH3, H2PO4, 또는 HSO4이고;
각각의 R1은 메틸, 에틸, 또는 n-프로필임).
49D.
48D에 있어서, S2b 1 몰당 약 0.1 몰 내지 약 10 몰의 S3a가 사용되는, 방법.
50D.
49D에 있어서, S2b 1 몰당 약 0.5 몰 내지 약 5 몰의 S3a가 사용되는, 방법.
51D.
49D에 있어서, S2b 1 몰당 약 1 내지 약 2 몰의 S3a가 사용되는, 방법.
52D.
전술한 상세항목 48D 내지 51D 중 어느 하나에 있어서, 염기가 사용되며 S2b 1 몰당 약 0.01 몰 내지 약 6 몰의 염기가 사용되는, 방법.
53D.
전술한 상세항목 48D 내지 52D 중 어느 하나에 있어서, 염기가 사용되며 S2b 1 몰당 약 0.05 몰 내지 약 4 몰의 염기가 사용되는, 방법.
54D.
전술한 상세항목 48D 내지 52D 중 어느 하나에 있어서, 염기가 사용되며 S2b 1 몰당 약 0.5 내지 약 2.5 몰의 염기가 사용되는, 방법.
55D.
전술한 상세항목 52D 내지 54D에 있어서, 상기 염기는 트리에틸아민, Na2CO3, NaHCO3, K2CO3, KHCO3, NaOCH3, NaOCH2CH3, KOC(CH3)3, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
56D.
전술한 상세항목 48D 내지 55D 중 어느 하나에 있어서, 조건은 약 0℃ 내지 약 100℃의 온도를 포함하는, 방법.
57D.
전술한 상세항목 48D 내지 56D 중 어느 하나에 있어서, 조건은 약 25℃ 내지 약 80℃의 온도를 포함하는, 방법.
58D.
전술한 상세항목 48D 내지 57D 중 어느 하나에 있어서, 조건은 약 10 킬로파스칼(kPa) 내지 약 1000 kPa의 압력을 포함하는, 방법.
59D.
전술한 상세항목 48D 내지 57D 중 어느 하나에 있어서, 조건은 약 50 kPa 내지 약 150 kPa의 압력을 포함하는, 방법.
Claims (1)
- 하기 단계들을 포함하는 방법:
(1) S1b를 생성하는 조건 하에서, S1a, N,N-디알킬포름아미드 및 옥살릴 클로라이드((COCl)2)를 혼합하는 단계:
(상기 식에서,
X1은 Cl, Br, 또는 I이고;
X2는 F, Cl, Br, I, 또는 OH이고;
각각의 R1은 메틸, 에틸, 또는 n-프로필임); 이어서,
(2) S2b를 생성하는 조건 하에서, 용매의 존재 하에, S1b, 피리딘-2-아민, 및 염기를 혼합하는 단계:
(상기 식에서,
X1은 Cl, Br, 또는 I이고;
각각의 R1은 메틸, 에틸, 또는 n-프로필임); 이어서,
(3) S3b를 생성하는 조건 하에서, S2b, S3a, 및 염기를 혼합하는 단계:
(상기 식에서,
X3은 Cl, Br, I, F, OC(=O)CH3, OC(O)H, OC(O)CH2CH3, H2PO4, 또는 HSO4이고;
각각의 R1은 메틸, 에틸, 또는 n-프로필임).
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