KR20240090633A - 트리아졸로피리미디논 유도체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 탄키라제 억제 활성을 나타내는 트리아졸로피리미디논 유도체 및 중간체를 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 제조방법은 효율적인 공정개발을 통해 반응 효율을 높이고 고순도 및 고수율로 트리아졸로피리미디논 유도체 화합물을 제조할 수 있으므로 경제적이며, 대량 생산에 적합하다.
Description
본 발명은 탄키라제 억제 활성을 나타내는 트리아졸로피리미디논 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
탄키라제(tankyrase)는 촉매적 PARP 도메인(catalytic PARP domain)을 공유하는 17개 멤버로 구성되는 폴리(ADP-리보오스) 중합효소(poly(ADP-ribose) polymerase; PARP) 단백질 패밀리에 속한다. 최근 세포 내 액신 수준이 PARP 효소 패밀리 구성원인 탄키라제-1 및 탄키라제-2(각각 PARP5a 및 PARP5b로도 알려짐)에 의해 영향을 받는다는 것이 보고되었다(Huang et al., 2009, Nature, 461(7264): 614-620).
탄키라제-1 및 탄키라제-2의 억제제는 다양한 암 질환 예컨대, 대장암(colorectal carcinoma), 결장암(colon cancer), 위암(gastric cancer), 간세포암(hepatocellular carcinoma), 유방암(breast cancer), 수모세포종(medulloblastoma), 흑색종(melanoma), 비소세포폐암(non-small cell lung cancer), 췌장선암(pancreas adenocarcinoma) 및 전립선암(prostate cancer) 등 고형암에 치료 가능성이 있을 것으로 알려져 있다. 또한, 탄키라제-1 및 탄키라제-2의 억제제는 골다공증, 골관절염, 다낭성신종(polycystic kidney disease), 폐섬유증, 당뇨병, 정신분열병(schizophrenia), 혈관질환(vascular disease), 심장질환(cardiac disease), 비종양성 증식성 질환(non-oncogenic proliferative disease) 및 알츠하이머병(Alzheimer's disease)과 같은 신경퇴행성 질환(neurodegenerative disease) 등을 포함하는 상기 암질환 이외에 다른 질환에도 치료 가능성이 존재한다.
위와 같이 암 및 과증식성 조건에 사용할 수 있는 신규한 치료제에 대한 요구가 지속되고 있고, 탄키라제 효소를 선택적으로 저해할 수 있는 신규한 약학적 화합물의 개발이 시도되고 있다. 특히, 하기 화학식 I의 트리아졸로피리미디논 유도체가 선택적인 탄키라제 저해제로 알려져 있으며, 대장암 유발 유전자(KRAS) 돌연변이 유전자형 환자 또는 얼비툭스(Erbitux) 무반응 환자의 대장암 치료제로 개발되고 있다.
[화학식 I]
국제공개공보 WO 2016/006974는 상기 화학식 I의 화합물을 비롯한 트리아졸로피리미디논 유도체들의 제조방법을 개시하고 있다. 그러나, 상기 제조방법은 마이크로웨이브를 이용하는 반응의 공정과 컬럼 정제 등을 포함하고 있어 대량생산에 적합하지 않아 공정 개선이 필요하다.
따라서, 위와 같은 비효율적인 제조방법을 개선하고, 화학식 I의 트리아졸로피리미디논 유도체 화합물을 고순도로 제조할 수 있는 새로운 제조방법의 개발이 필요하다.
본 발명의 목적은 고순도 및 고수율로 트리아졸로피리미디논 유도체를 제조할 수 있어 생산 단가를 낮추고 효율적인 공정단계를 통해 대량생산에 적합한 제조방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 상기 제조방법에 사용되는 신규 중간체를 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 트리아졸로피리미디논 유도체를 제조하는 방법을 제공한다.
[화학식 I]
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 화학식 I로 표시되는 트리아졸로피리미디논 유도체는 하기 합성 경로 A 또는 B를 통하여 제조할 수 있다.
합성 경로 A
본 발명의 제조방법 중 합성 경로 A는 하기 (A-1) 단계 내지 (A-8) 단계를 포함한다.
(A-1) 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 염으로부터 프로텍션 반응에 의해 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 제 1 단계;
(A-2) 상기 화학식 2로 표시되는 화합물로부터 산화 반응에 의해 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 제 2 단계;
(A-3) 하기 화학식 4로 표시되는 화합물로부터 아미네이션 반응에 의해 하기 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 제 3 단계;
(A-4) 상기 화학식 5로 표시되는 화합물로부터 Dakin 반응에 의해 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 제 4 단계;
(A-5) 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물로부터 알킬레이션 반응에 의해 하기 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 제 5 단계;
(A-6) 상기 화학식 7로 표시되는 화합물로부터 디프로텍션 반응에 의해 하기 화학식 8로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 제조하는 제 6 단계;
(A-7) 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물과 상기 화학식 8로 표시되는 화합물 또는 이의 염으로부터 아미네이션 반응에 의해 하기 화학식 Ia로 표시되는 화합물을 제조하는 제 7 단계; 및
(A-8) 상기 화학식 Ia로 표시되는 화합물로부터 디프로텍션 반응에 의해 하기 화학식 I로 표시되는 화합물을 제조하는 제 8 단계;
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
[화학식 6]
[화학식 7]
[화학식 8]
[화학식 Ia]
[화학식 I]
상기 화학식에서,
R은 O-보호기이며;
A는 N-보호기이다.
이하에서는 상기 (A-1) 단계 내지 (A-8) 단계 각각을 나누어 설명하기로 한다.
(A-1) 단계
본 발명에 있어서, 상기 (A-1) 단계는 화학식 1로 표시되는 트리아졸로피리미디논 유도체 화합물 또는 이의 염을 출발물질로 하여 프로텍션 반응으로 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다(반응식 1).
[반응식 1]
상기 화학식에서, R은 O-보호기이다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 반응은 트리아졸로피리미디논 유도체의 프로텍션을 진행한다. 예컨대, 상기 R은 C1-C6알킬, 아세틸, 벤조일, 벤질, p-메톡시벤질, MOM(메톡시메틸 아세탈), THP(테트라하이드로피란) 또는 실릴에터일 수 있다. 본 발명의 구체예에 따르면, 상기 반응은 화학식 1의 화합물을 알킬할라이드와 반응시켜 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 예컨대, R은 이소프로필일 수 있고, 2-아이오도프로판과 함께 반응시키는 알킬레이션 반응에 의해 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 반응에는 프로텍션 반응에 통상적으로 사용되는 염기를 사용할 수 있다. 예컨대, 상기 염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산세슘 또는 플루오린화세슘을 사용할 수 있다. 구체적으로 플루오린화세슘(CsF)을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 반응에는 프로텍션 반응에 통상적으로 사용되는 유기용매를 사용할 수 있다. 예컨대, 상기 용매로는 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥산, 아세톤, 다이메틸설폭사이드, 다이메틸아세트아마이드, 다이메틸포름아마이드 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. 구체적으로 다이메틸포름아마이드를 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 상기 반응은 30 내지 110 ℃에서 수행될 수 있고, 보다 구체적으로 60 내지 90 ℃에서 수행될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 반응 이후 생성물을 분리 또는 정제하는 단계 중 하나 이상을 추가로 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 실시예에서는 상기 반응의 생성물을 유기용매인 이소프로판올에 교반하여 높은 순도의 생성물을 수득하였다.
(A-2) 단계
본 발명에 있어서, 상기 (A-2) 단계는 화학식 2로 표시되는 트리아졸로피리미딘 유도체 화합물을 출발물질로 하여 산화 반응으로 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다(반응식 2).
[반응식 2]
상기 화학식에서, R은 위에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 반응은 화학식 2로 표시되는 화합물을 산화제와 함께 반응시키는 산화 반응에 의해 수행할 수 있다.
상기 반응에는 산화 반응에 통상적으로 사용되는 산화제를 사용할 수 있다. 예컨대, 상기 산화제로는 과산화수소, 벤조일퍼옥사이드, 메타클로로퍼벤조산 또는 옥손을 사용할 수 있다. 구체적으로 옥손을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 반응에는 산화 반응에 통상적으로 사용되는 유기용매를 사용할 수 있다. 예컨대, 상기 용매로는 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥산, 아세톤, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 물 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. 구체적으로 테트라하이드로퓨란과 메탄올 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 상기 반응은 0 내지 70 ℃에서 수행될 수 있고, 보다 구체적으로 30 내지 50 ℃에서 수행될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 반응 이후 생성물을 분리 또는 정제하는 단계 중 하나 이상을 추가로 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 실시예에서는 상기 반응의 생성물을 유기용매인 이소프로판올에 교반하여 높은 순도의 생성물을 수득하였다.
(A-3) 단계
본 발명에 있어서, 상기 (A-3) 단계는 화학식 4로 표시되는 트리플루오로벤즈알데하이드 유도체 화합물을 출발물질로 하여 아미네이션 반응으로 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다(반응식 3).
[반응식 3]
상기 화학식에서, A는 N-보호기이다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 반응은 트리플루오로벤즈알데하이드 유도체와 프로텍션된 피페라진 유도체들을 사용할 수 있다. 예컨대, 상기 A는 - Boc, -Cbz, -Fmoc, -벤질, p-메톡시벤질, 트리틸 또는 DMT(다이메톡시트리틸)일 수 있다. 본 발명의 구체예에 따르면, 상기 반응은 3,4,5-트리플루오로벤즈알데하이드를 N-Boc-피페라진과 함께 반응시키는 아미네이션 반응에 의해 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 반응에는 아미네이션 반응에 통상적으로 사용되는 염기를 사용할 수 있다. 예컨대, 상기 염기로는 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 또는 탄산세슘을 사용할 수 있다. 구체적으로 탄산리튬을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 반응에는 아미네이션 반응에 통상적으로 사용되는 유기용매를 사용할 수 있다. 예컨대, 상기 용매로는 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥산, 아세톤, 다이메틸설폭사이드, 다이메틸아세타마이드, 다이메틸포름아마이드 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. 구체적으로 다이메틸설폭사이드를 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 상기 반응은 80 내지 150 ℃에서 수행될 수 있고, 보다 구체적으로 110 내지 130 ℃에서 수행될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 반응 이후 생성물을 분리 또는 정제하는 단계 중 하나 이상을 추가로 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
(A-4) 단계
본 발명에 있어서, 상기 (A-4) 단계는 화학식 5로 표시되는 페닐피페라진 유도체 화합물을 출발물질로 하여 Dakin 반응으로 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다(반응식 4).
[반응식 4]
상기 화학식에서, A는 위에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 반응은 화학식 5로 표시되는 화합물에 산화제를 가하여 수행할 수 있다.
상기 Dakin 반응에는 통상적으로 사용되는 산화제를 사용할 수 있다. 예컨대, 과산화수소, 암모늄퍼설페이트, 메타클로로퍼벤조산(mCPBA), 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. 구체적으로 메타클로로퍼벤조산을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 반응을 진행한 후 얻어지는 중간체(페닐 포메이트)에서 가수분해를 진행할 시 통상적으로 사용되는 염기를 사용할 수 있다. 예컨대, 상기 염기로는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 중탄산나트륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼슘을 사용할 수 있다. 구체적으로 수산화나트륨을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 반응에는 통상적으로 사용되는 용매를 사용할 수 있다. 예컨대, 상기 용매로는 다이클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥산, 아세톤, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 물 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. 구체적으로 다이클로로메탄을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 상기 반응은 -20 내지 30 ℃에서 수행될 수 있고, 보다 구체적으로 -15 내지 15 ℃에서 수행될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 반응 이후 생성물을 분리 또는 정제하는 단계 중 하나 이상을 추가로 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 예컨대, 본 발명의 실시예에서는 상기 반응의 생성물을 유기용매인 이소프로판올에 교반하여 높은 순도의 생성물을 수득하였다.
(A-5) 단계
본 발명에 있어서, 상기 (A-5) 단계는 화학식 6으로 표시되는 페닐피페라진 유도체 화합물을 출발물질로 하여 알킬레이션 반응으로 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다(반응식 5).
[반응식 5]
상기 화학식에서, A는 위에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 반응은 화학식 6의 화합물을 1-할로-2-메톡시에탄(예, 1-브로모-2-메톡시에탄)과 함께 반응시키는 알킬레이션 반응에 의해 수행할 수 있다.
상기 반응에는 알킬레이션 반응에 통상적으로 사용되는 유기용매를 사용할 수 있다. 예컨대, 상기 용매로는 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥산, 아세톤, 다이메틸설폭사이드, 다이메틸아세타마이드, 다이메틸포름아마이드 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. 구체적으로 아세토나이트릴을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 상기 반응은 50 내지 100 ℃에서 수행될 수 있고, 보다 구체적으로 75 내지 85 ℃에서 수행될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
(A-6) 단계
본 발명에 있어서, 상기 (A-6) 단계는 화학식 7로 표시되는 페닐피페라진 유도체 화합물을 출발물질로 하여 디프로텍션 반응으로 화학식 8로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 제조하는 단계이다(반응식 6).
[반응식 6]
상기 화학식에서, A는 위에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 반응은 화학식 7의 화합물을 산 조건 하에서 디프로텍션 반응에 의해 수행할 수 있다.
상기 반응에는 디프로텍션 반응에 통상적으로 사용되는 용매를 사용할 수 있다. 예컨대, 상기 용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴, 물 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. 구체적으로 메탄올을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 상기 반응은 0 내지 60 ℃에서 수행될 수 있고, 보다 구체적으로 30 내지 50 ℃에서 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 반응 이후 생성물을 분리 또는 정제하는 단계 중 하나 이상을 추가로 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 실시예에서는 상기 반응의 생성물을 유기용매인 다이클로로메탄, 터트-부틸 메틸 에테르 또는 이들의 혼합물에 교반하여 높은 순도의 생성물을 수득하였다.
(A-7) 단계
본 발명에 있어서, 상기 (A-7) 단계는 화학식 3으로 표시되는 화합물과 화학식 8로 표시되는 화합물 또는 이의 염으로부터 아미네이션 반응에 의해 하기 화학식 9로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다(반응식 7).
[반응식 7]
상기 화학식에서, R은 위에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 반응은 예를 들어 7-이소프로폭시-3-메틸-5-(메틸설포닐)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘과 1-(2,6-다이플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐)피페라진 염산염을 이용하여 아미네이션 반응에 의해 수행할 수 있다.
상기 반응에는 아미네이션 반응에 통상적으로 사용되는 염기를 사용할 수 있다. 예컨대, 상기 염기로는 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산세슘, 트리에틸아민, 다이이소프로필에틸아민 또는 1,8-디아자바이사이클로[5,4,0]언덱-7-엔(DBU)을 사용할 수 있다. 구체적으로 다이이소프로필에틸아민을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 반응에는 아미네이션 반응에 통상적으로 사용되는 유기용매를 사용할 수 있다. 예컨대, 상기 용매로는 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥산, 아세톤, 다이메틸설폭사이드, 다이메틸아세타마이드, 다이메틸포름아마이드, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. 구체적으로 에탄올을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 상기 반응은 50 내지 100 ℃에서 수행될 수 있고, 보다 구체적으로 60 내지 80 ℃에서 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 반응 이후 생성물을 분리 또는 정제하는 단계 중 하나 이상을 추가로 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 실시예에서는 상기 반응의 생성물을 유기용매인 다이클로로메탄, 다이이소프로필에테르 또는 이들의 혼합물에 교반하여 높은 순도의 생성물을 수득하였다.
(A-8) 단계
본 발명에 있어서, 상기 (A-8) 단계는 화학식 9로 표시되는 화합물로부터 디프로텍션 반응에 의해 화학식 I로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다(반응식 8).
[반응식 8]
상기 화학식에서, R은 위에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 반응은 예를 들어 5-(4-(2,6-다이플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐)피페라진-1-일)-7-이소프로폭시-3-메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘으로부터 디프로텍션 반응에 의해 수행할 수 있다.
상기 반응에는 디프로텍션 반응에 통상적으로 사용되는 산을 용매로 사용할 수 있다. 이때, 상기 산은 아세트산, 염산, 황산, 질산, 인산 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. 구체적으로 아세트산, 황산 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 상기 반응은 30 내지 80 ℃에서 수행될 수 있고, 보다 구체적으로 40 내지 60 ℃에서 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 반응 이후 생성물을 분리 또는 정제하는 단계 중 하나 이상을 추가로 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 실시예에서는 상기 반응의 생성물을 아세톤, 물 또는 이들의 혼합물에 교반하여 높은 순도의 생성물을 수득하였다.
합성 경로 B
본 발명의 제조방법 중 합성 경로 B는 하기 (B-1) 단계 내지 (B-7) 단계를 포함한다.
(B-1) 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 염으로부터 프로텍션 반응에 의해 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 제 1 단계;
(B-2) 상기 화학식 2로 표시되는 화합물로부터 산화 반응에 의해 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 제 2 단계;
(B-3) 하기 화학식 4로 표시되는 화합물로부터 아미네이션 반응에 의해 하기 화학식 9로 표시되는 화합물을 제조하는 제 3 단계;
(B-4) 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물과 상기 화학식 9로 표시되는 화합물 또는 이의 염으로부터 아미네이션 반응에 의해 하기 화학식 10으로 표시되는 화합물을 제조하는 제 4 단계;
(B-5) 하기 화학식 10으로 표시되는 화합물로부터 Dakin 반응에 의해 하기 화학식 11로 표시되는 화합물을 제조하는 제 5 단계;
(B-6) 하기 화학식 11로 표시되는 화합물로부터 알킬레이션 반응에 의해 상기 화학식 Ia로 표시되는 화합물을 제조하는 제 6 단계; 및
(B-7) 상기 화학식 Ia로 표시되는 화합물로부터 디프로텍션 반응에 의해 하기 화학식 I로 표시되는 화합물을 제조하는 제 7 단계;
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 9]
[화학식 10]
[화학식 11]
[화학식 Ia]
[화학식 I]
상기 화학식에서,
R은 O-보호기이다.
이하에서는 상기 (B-1) 단계 내지 (B-7) 단계 각각을 나누어 설명하기로 한다. 이 중에서 (B-1) 단계, (B-2) 단계 및 (B-7) 단계는 각각 위에서 언급한 (A-1) 단계, (A-2) 단계 및 (A-8) 단계와 동일하며, (B-3) 단계 내지 (B-6) 단계에 대해서만 구체적으로 살핀다.
(B-3) 단계
본 발명에 있어서, 상기 (B-3) 단계는 화학식 4로 표시되는 트리플루오로벤즈알데하이드 유도체 화합물을 출발물질로 하여 아미네이션 반응으로 화학식 8로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 제조하는 단계이다(반응식 9).
[반응식 9]
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 반응은 트리플루오로벤즈알데하이드 유도체와 피페라진을 사용할 수 있다.
상기 반응에는 아미네이션 반응에 통상적으로 사용되는 염기를 사용할 수 있다. 예컨대, 상기 염기로는 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 또는 탄산세슘을 사용할 수 있다. 구체적으로 탄산칼륨을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 반응에는 아미네이션 반응에 통상적으로 사용되는 유기용매를 사용할 수 있다. 예컨대, 상기 용매로는 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥산, 아세톤, 이소프로필 알코올, 다이메틸설폭사이드, 다이메틸아세타마이드, 다이메틸포름아마이드, 에틸렌글라이콜, 다이에틸렌글라이콜 다이메틸에테르, 다이메톡시에탄 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. 구체적으로 다이메톡시에탄을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 상기 반응은 60 내지 150 ℃에서 수행될 수 있고, 보다 구체적으로 70 내지 90 ℃에서 수행될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 반응 이후 생성물을 분리 또는 정제하는 단계 중 하나 이상을 추가로 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
(B-4) 단계
본 발명에 있어서, 상기 (B-3) 단계는 화학식 3으로 표시되는 화합물과 화학식 9로 표시되는 화합물 또는 이의 염으로부터 아미네이션 반응에 의해 하기 화학식 10으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다(반응식 10).
[반응식 10]
상기 화학식에서, R은 위에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 반응은 예를 들어 7-이소프로폭시-3-메틸-5-(메틸설포닐)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘과 3,5-다이플루오로-4-(피페라진-1-일)벤즈알데하이드를 이용하여 아미네이션 반응에 의해 수행할 수 있다.
상기 반응에는 아미네이션 반응에 통상적으로 사용되는 염기를 사용할 수 있다. 예컨대, 상기 염기로는 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산세슘, 트리에틸아민, 다이이소프로필에틸아민 또는 1,8-디아자바이사이클로[5,4,0]언덱-7-엔(DBU)을 사용할 수 있으며, 이에 제한되지 않는다.
상기 반응에는 아미네이션 반응에 통상적으로 사용되는 유기용매를 사용할 수 있다. 예컨대, 상기 용매로는 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥산, 아세톤, 다이메틸설폭사이드, 다이메틸아세트아마이드, 다이메틸포름아마이드, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. 구체적으로 다이메틸아세트아마이드를 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 상기 반응은 50 내지 150 ℃에서 수행될 수 있고, 보다 구체적으로 80 내지 120 ℃에서 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 반응 이후 생성물을 분리 또는 정제하는 단계 중 하나 이상을 추가로 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 실시예에서는 상기 반응의 생성물을 유기용매인 다이에틸에테르, 이소프로판올 또는 이들의 혼합물에 교반하여 높은 순도의 생성물을 수득하였다.
(B-5) 단계
본 발명에 있어서, 상기 (B-5) 단계는 화학식 10으로 표시되는 화합물을 출발물질로 하여 Dakin 반응으로 화학식 11로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다(반응식 11).
[반응식 11]
상기 화학식에서, R은 위에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 반응은 화학식 10으로 표시되는 화합물에 산화제를 가하여 수행할 수 있다.
상기 Dakin 반응에는 통상적으로 사용되는 산화제를 사용할 수 있다. 예컨대, 과산화수소, 암모늄퍼설페이트, 메타클로로퍼벤조산(mCPBA), 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. 구체적으로 메타클로로퍼벤조산을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 반응을 진행한 후 얻어지는 중간체(페닐 포메이트)에서 가수분해를 진행할 시 통상적으로 사용되는 염기를 사용할 수 있다. 예컨대, 상기 염기로는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 중탄산나트륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼슘을 사용할 수 있다. 구체적으로 수산화나트륨을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 반응에는 통상적으로 사용되는 용매를 사용할 수 있다. 예컨대, 상기 용매로는 다이클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥산, 아세톤, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 물 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. 구체적으로 다이클로로메탄을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 상기 반응은 -20 내지 30 ℃에서 수행될 수 있고, 보다 구체적으로 -15 내지 15 ℃에서 수행될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 반응 이후 생성물을 분리 또는 정제하는 단계 중 하나 이상을 추가로 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 예컨대, 본 발명의 실시예에서는 상기 반응의 생성물을 유기용매인 이소프로판올과 터트-부틸 메틸 에테르 또는 이들의 혼합물에 교반하여 높은 순도의 생성물을 수득하였다.
(B-6) 단계
본 발명에 있어서, 상기 (B-6) 단계는 화학식 11로 표시되는 화합물을 출발물질로 하여 알킬레이션 반응으로 화학식 Ia로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다(반응식 12).
[반응식 12]
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 반응은 화학식 11의 화합물을 1-할로-2-메톡시에탄(예, 1-브로모-2-메톡시에탄)과 함께 반응시키는 알킬레이션 반응에 의해 수행할 수 있다.
상기 반응에는 알킬레이션 반응에 통상적으로 사용되는 유기용매를 사용할 수 있다. 예컨대, 상기 용매로는 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥산, 아세톤, 다이메틸설폭사이드, 다이메틸아세트아마이드, 다이메틸포름아마이드 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. 구체적으로 디메틸포름아마이드를 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 상기 반응은 50 내지 100 ℃에서 수행될 수 있고, 보다 구체적으로 60 내지 80 ℃에서 수행될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
국제공개공보 WO 2016/006974에 개시된 제조방법에 따르면, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물을 11 단계 공정을 거쳐 제조하고 있다. 또한, 마이크로웨이브를 이용하거나 컬럼정제 공정을 여러 번 거치므로 대량생산에 적합하지 않았다. 그러나, 본 발명의 제조방법에 따르면, 합성 경로 A 또는 B 모두 공정의 수가 8단계 또는 7단계로 많은 공정을 거칠 필요가 없다. 또한 합성 경로 A의 상기 (A-1) 단계 내지 (A-8) 단계, 합성 경로 B의 상기 (B-1) 단계 내지 (B-7) 단계 모두 마이크로웨이브 및 컬럼정제공정을 거치지 않으며, 효율적으로 고수율, 고순도의 화합물을 제조할 수 있으므로 대량생산에 적합하다.
또한, 상기 (A-1) 단계 내지 (A-8) 단계, (B-1) 단계 내지 (B-7)단계에서 제조되고 사용된 화학식 1 내지 11 및 화학식 Ia로 표시되는 화합물들은 모두 화학식 I로 표시되는 트리아졸로피리미디논 유도체 화합물을 제조하는데 유용한 중간체들이다.
본 발명의 제조방법은 종래 제조방법과 비교하여 공정의 수가 적고, 효율적인 공정개발을 통해 마이크로웨이브 반응을 사용하지 않고 고순도 및 고수율로 트리아졸로피리미디논 유도체 화합물을 컬럼정제 없이 결정화를 통해 제조할 수 있으므로, 생산 단가를 크게 낮출 수 있어 경제적이며, 대량생산에 적합하다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
본 발명의 실시예 1에서는 하기 반응식 I에 따라 화학식 I로 표시되는 트리아졸로피리미디논 유도체 화합물을 제조하였다.
[반응식 I]
단계 1: 7-이소프로폭시-3-메틸-5-(메틸싸이오)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘의 제조
3-메틸-5-(메틸싸이오)-3,6-다이하이드로-7H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-온(15 g, 76.1 mmol)을 다이메틸포름아마이드 76 mL에 희석하였다. 플루오린화세슘(46.2 g, 304.2 mmol), 이소프로필아이오다이드(38.1 g, 228.2 mmol)를 투입한 후, 내부 온도를 75 내지 80 ℃로 승온하고 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면 상온으로 냉각하고, 에틸아세테이트 300 mL를 투입한 후 10 분간 교반하였다. 형성된 결정을 셀라이트 여과를 통해 여과하고, 여액에 5% 소금물 120 mL를 투입하고 10 분간 교반하였다. 유기층을 5% 소금물 120 mL로 두 번 더 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 탈수 후 여과하고 감압농축하였다. 농축 잔사에 이소프로판올 50 mL를 투입하고, 40 ℃로 승온하여 30분간 교반하였다. 석출된 결정은 5 내지 10 ℃에서 30분 교반 후 여과하고 감압 건조하여 연노란색 고체의 표제 화합물(11.3 g, 62%)을 얻었다.
1H-NMR 400 Hz (DMSO-d 6): 5.62 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.44 (d, J = 8 Hz, 6H).
LCMS (ESI, m/z): 240.1 [M+H+].
단계 2: 7-이소프로폭시-3-메틸-5-(메틸설포닐)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘의 제조
단계 1에서 제조된 7-이소프로폭시-3-메틸-5-(메틸싸이오)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘(10 g, 41.8 mmol)을 테트라하이드로퓨란 70 mL에 희석하고, 내부 온도를 5 내지 10 ℃로 냉각하며 교반하였다. 옥손(38.5 g, 125.3 mmol)을 정제수 200 mL에 용해한 후, 반응액에 30분간 적가하였다. 적가가 완료된 후 내부 온도를 35 내지 40 ℃로 승온하고 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 반응액을 감압 농축하고, 다이클로로메탄 100 mL를 투입하고 유기층을 추출하였다. 수층에 다이클로로메탄 100 mL를 투입하여 추출하고 유기층을 합친 후, 무수 황산나트륨으로 탈수 및 여과하고 감압농축하였다. 농축 잔사에 이소프로판올 50 mL를 투입하고, 75 ℃로 승온하여 30 분간 교반하였다. 석출된 결정은 5 내지 10 ℃에서 30분간 교반 후, 여과하고 감압 건조하여 미백색 고체의 표제 화합물(9.9 g, 87%)을 얻었다.
1H-NMR 400 Hz (DMSO-d 6): 5.74 (m, 1H), 4.30 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 1.50 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
LCMS (ESI, m/z): 272.0 [M+H+].
단계 3: 터트-부틸 4-(2,6-다이플루오로-4-포밀페닐)피페라진-1-카복실레이트의 제조
3,4,5-트리플루오로벤즈알데히드(5 g, 31.2 mmol)와 Boc-피페라진(5.8 g, 31.2 mmol), 탄산리튬(7.3 g, 94 mmol)을 다이메틸설폭사이드(25 mL)에 희석시킨 후, 내부 온도 115 내지 120 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 반응액을 상온으로 냉각하고, 차가운 물 125 mL와 에틸아세테이트 50 mL의 혼합액에 희석하여 10 분간 교반하였다. 녹지 않는 불용물을 셀라이트 여과를 통해 제거하였다. 여액의 유기층을 분리하여 무수 황산나트륨으로 탈수 후, 여과하고 감압농축하였다. 잔여물을 정제하지 않고 다음 반응을 진행하였다.
단계 4: 터트-부틸 4-(2,6-다이플루오로-4-하이드록시페닐)피페라진-1-카복실레이트의 제조
단계 3에서 제조된 터트-부틸 4-(2,6-다이플루오로-4-포밀페닐)피페라진-1-카복실레이트를 다이클로로메탄 102 mL에 용해한 후, 내부 온도 -15 내지 -10 ℃로 냉각하며 교반하였다. 메타클로로퍼벤조산(8.08 g, 46.8 mmol)을 천천히 나누어 적가한 후, 내부 온도 -10 내지 10 ℃을 유지하며 2 시간 동안 교반하였다. 반응액에 2N 수산화나트륨 수용액(78 mL, 156 mmol)을 적가한 후, 서서히 상온으로 올려 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면 물층을 분리하고, 0 내지 5 ℃에서 1N 염산 수용액을 이용하여 pH 6으로 조절한 후, 터트-부틸 메틸 에테르 90 mL를 투입하고 10 분간 교반하였다. 유기층을 추출하고 탄산수소나트륨 수용액 30 mL로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 탈수, 여과하고 감압농축하였다. 잔유물에 이소프로판올 35 mL를 가한 후 3 시간 동안 상온에서 교반하였다. 여과하고 감압 건조하여 연한 노란색 고체의 표제 화합물(3.9 g, 40%)을 얻었다.
1H-NMR 400 Hz (MeOD): 6.33 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.63 (S, 1H), 3.52 (S, 4H), 3.00 (S, 4H), 1.49 (S, 9H).
LCMS (ESI, m/z): 315.1 [M+H+].
단계 5: 터트-부틸 4-(2,6-다이플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐)피페라진-1-카복실레이트의 제조
단계 4에서 제조된 터트-부틸 4-(2,6-다이플루오로-4-하이드록시페닐)피페라진-1-카복실레이트(20 g, 63.6 mmol)를 아세토나이트릴에 희석하였다. 탄산칼슘(26.4 g, 190.9 mmol), 1-브로모-2-메톡시에탄(13.3 g, 95.5 mmol)을 투입한 후, 75 내지 85 ℃로 승온하여 8 시간 동안 환류교반하였다. 반응이 완료된 후 반응액을 감압 농축하고, 잔류물에 정제수 140 mL, 에틸아세테이트 280 mL를 투입하고 15 분 동안 상온에서 교반하였다. 유기층을 분리하여 무수 황산나트륨으로 탈수 후, 여과하고 감압농축하였다. 잔여물을 정제하지 않고 다음 반응을 진행하였다.
단계 6: 1-(2,6-다이플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐)피페라진 염산염의 제조
반응기에 메탄올 240 mL를 투입하고 내부온도 5 ℃ 이하로 냉각한 후, 아세틸클로라이드(31.3 mL, 439 mmol)을 천천히 투입하고 15 분간 교반하였다. 상기 단계 5에서 제조된 터트-부틸 4-(2,6-다이플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐)피페라진-1-카복실레이트를 다이클로로메탄 64 mL에 용해한 후 반응기에 서서히 투입하고, 내부 온도를 40 내지 45 ℃로 승온하여 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응액을 감압농축하고, 잔유물에 메탄올 60 mL을 투입하고 상온에서 교반하여 용해하였다. 내부 온도를 15 ~ 20 ℃로 냉각하고, 터트-부틸 메틸 에테르 180 mL를 적가하며 30 분간 교반하였다. 석출된 결정을 여과하고 감압 건조하여 미백색 고체의 표제 화합물(14.2 g, 72%)을 얻었다.
1H-NMR 400 Hz (DMSO-d 6): 9.25 (brs, 2H), 6.85-6.64 (m, 2H), 4.12-4.02 (m, 2H), 3.65-3.58 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.25-3.18 (m, 4 H), 3.17-3.09 (m, 4H).
LCMS (ESI, m/z): 273.0 [M+H+]. (Free form)
단계 7: 5-(4-(2,6-다이플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐)피페라진-1-일)-7-이소프로폭시-3-메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘의 제조
단계 2에서 제조된 7-이소프로폭시-3-메틸-5-(메틸설포닐)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘(10 g, 36.9 mmol)을 에탄올 146 mL에 희석하고, 다이이소프로필에틸아민(19.3 mL, 110.5 mmol)과 단계 6에서 제조된 1-(2,6-다이플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐)피페라진 염산염(13.1 g, 42.4 mmol)을 투입하고, 60 내지 80 ℃로 승온하여 3 시간 동안 환류교반하였다. 반응이 완료된 후 반응액을 감압농축하고 잔유물에 다이클로로메탄 150 mL와 물 53 mL를 투입하고 층 분리하였다. 수층을 다이클로로메탄 50 mL로 2번 추출하였다. 유기층을 합친 후 1N 염산 수용액 50 mL와 5% 소금물 50 mL로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 탈수 후 여과하였다. 여액에 활성탄 2 g을 투입하고 30 분간 교반하였다. 셀라이트 여과를 진행하고 여액을 감압 농축하였다. 농축 잔사에 다이클로로메탄 30 mL를 투입하여 용해한 후, 다이이소프로필 에테르 200 mL를 적가하며 5 내지 10 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 석출된 결정을 여과하고 감압 건조하여 미백색 고체의 표제 화합물(15.1 g, 89%)을 얻었다.
1H-NMR 400 Hz (DMSO-d 6): 6.77-6.69 (m, 2H), 5.55 (m, 1H), 4.09-4.06 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.93 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.64-3.62 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.09 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 1.42 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
LCMS (ESI, m/z): 464.1 [M+H+].
단계 8: 5-(4-(2,6-다이플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐)피페라진-1-일)-3-메틸-3,6-디히드로-7H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-온의 제조
단계 7에서 제조된 5-(4-(2,6-다이플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐)피페라진-1-일)-7-이소프로폭시-3-메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘(15 g, 32.4 mmol)에 아세트산 92 mL과 황산 16.1 mL를 투입하고, 내부 온도 45 내지 50 ℃로 승온하여 3 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 반응액을 상온으로 냉각하고, 정제수 230 mL를 30 분간 적가하며 교반하였다. 적가가 완료된 후, 내부 온도를 5 내지 10 ℃로 냉각하고 1 시간 동안 교반하였다. 석출된 결정을 여과하고 아세톤 150 mL에 희석한 후, 내부 온도를 40 내지 45 ℃로 승온하여 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 서서히 5 내지 10 ℃로 냉각하며 정제수 150 mL를 투입하였다. 석출된 결정을 30 분간 교반 후 여과하고 감압 건조하여 미백색 고체의 표제 화합물(11.5 g, 84%)을 얻었다.
1H-NMR 400 Hz (DMSO-d 6): 11.29 (brs, 1H), 6.74 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 4.08 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.82-3.76 (m, 4H), 3.62 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.12-3.06 (m, 4H).
LCMS (ESI, m/z): 422.1 [M+H+].
실시예 2
본 발명의 실시예 2 에서는 하기 반응식 II에 따라 화학식 I로 표시되는 트리아졸로피리미디논 유도체 화합물을 제조하였다.
[반응식 II]
단계 1: 3,5-다이플루오로-4-(피페라진-1-일)벤즈알데하이드의 제조
3,4,5-트리플루오로벤즈알데히드(4 g, 24.99 mmol)와 피페라진(6.46 g, 75 mmol), 탄산칼륨(6.91 g, 50 mmol)을 다이메톡시에탄(50 mL)에 희석시킨 후, 내부 온도 75 내지 80 ℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 반응액을 0 ~ 5 ℃로 냉각하고, 2N 염산 수용액을 가하여 pH 2로 조절하였다. 수층을 다이클로로메탄 50 mL로 2회 세척한 후 1N 가성소다 수용액을 이용하여 중성으로 조절하였다. 수층에 다이클로로메탄 100 mL를 투입한 후 유기층을 추출하고 무수 황산나트륨으로 탈수 후, 여과하고 감압농축하여 노란색 고체의 표제 화합물(4.65 g, 82%)을 얻었다.
1H-NMR 400 Hz (DMSO-d 6): 9.80 (s, 1H), 7.56-7.54 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.19 (s, 4H), 2.79 (s, 4H).
LCMS (ESI, m/z): 227.1 [M+H+].
단계 2: 3,5-다이플루오로-4-(4-(7-아이소프로폭시-3-메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)피페라진-1-일)벤즈알데하이드의 제조
실시예 1의 단계 2에서 제조된 7-이소프로폭시-3-메틸-5-(메틸설포닐)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘(1 g, 3.69 mmol)과 실시예 2의 단계 1에서 제조된 3,5-다이플루오로-4-(피페라진-1-일)벤즈알데하이드(0.959 g, 4.24 mmol)를 다이메틸아세트아마이드 15 mL에 희석하고, 110 ~ 120 ℃로 승온하여 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응액을 상온으로 냉각하고 에틸아세테이트 75 mL, 물 30 mL를 투입하여 희석한 후 유기층을 분리하여 소금물로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 탈수 및 여과하고 감압농축하였다. 농축 잔사에 이소프로판올 5 mL를 투입하고 상온에서 30분간 교반하였다. 석출된 결정을 여과하고 이소프로판올로 세척한 후 감압 건조하여 연한 노란색 고체의 표제 화합물(1.25 g, 81%)을 얻었다.
1H-NMR 400 Hz (CDCl3): 9.81 (s, 1H), 7.44-7.36 (m, 2H), 5.65-5.55 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.05-4.03 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.43 (s, 4H), 1.50-1.48 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
LCMS (ESI, m/z): 418.0 [M+H+].
단계 3: 3,5-다이플루오로-4-(4-(7-아이소프로폭시-3-메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)피페라진-1-일)페놀의 제조
단계 2에서 제조된 3,5-다이플루오로-4-(4-(7-아이소프로폭시-3-메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)피페라진-1-일)벤즈알데하이드 (1 g, 2.4 mmol)를 다이클로로메탄 8 mL에 희석한 후 -10 ~ 0 ℃에서 메타클로로퍼벤조산 (1076 mg, 4.8 mmol)을 천천히 나누어 적가한 후, 내부 온도 -10 내지 10 ℃를 유지하며 2 시간 동안 교반하였다. 반응액에 2N 수산화나트륨 수용액 (9.6 mL, 19.2 mmol)을 적가한 후, 서서히 상온으로 올려 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면 물층을 분리하고, 0 내지 5 ℃에서 1N 염산 수용액을 이용하여 pH 6으로 조절한 후, 터트-부틸 메틸 에테르 50 mL를 투입하고 10 분간 교반하였다. 유기층을 추출하고 탄산수소나트륨 수용액 10 mL로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 탈수, 여과하고 감압농축하였다. 잔유물에 이소프로판올 3 mL를 가한 후 1 시간 동안 상온에서 교반하였다. 여과하고 감압 건조하여 연한 노란색 고체의 표제 화합물(388 mg, 40%)을 얻었다.
1H-NMR 400 Hz (DMSO-d 6): 6.44-6.42 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 5.57-5.51 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 1.42-1.41 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
LCMS (ESI, m/z): 406.0 [M+H+].
단계 4: 5-(4-(2,6-다이플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐)피페라진-1-일)-7-아이소프로폭시-3-메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘의 제조
단계 3에서 제조된 3,5-다이플루오로-4-(4-(7-아이소프로폭시-3-메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)피페라진-1-일)페놀 (1 g, 2.5 mmol)을 디메틸포름아마이드 10 mL에 희석한 후 탄산칼륨 (1.02 g, 7.4 mmol)을 가하고 65 ~ 70 ℃ 에서 7 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 정제수 200 mL, 에틸아세테이트 550 mL를 투입하고 15 분 동안 상온에서 교반하였다. 유기층을 분리하여 무수 황산나트륨으로 탈수 후, 여과하고 감압농축하였다. 농축 잔사에 다이클로로메탄과 다이이소프로필 에테르를 적가하여 결정을 석출하였다. 석출된 결정을 여과하고 감압 건조하여 미백색 고체의 표제 화합물(780 mg, 68%)을 얻었다.
1H-NMR 400 Hz (DMSO-d 6): 6.77-6.69 (m, 2H), 5.55 (m, 1H), 4.09-4.06 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.93 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.64-3.62 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.09 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 1.42 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
LCMS (ESI, m/z): 464.1 [M+H+].
단계 5: 5-(4-(2,6-다이플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐)피페라진-1-일)-3-메틸-3,6-디히드로-7H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-온의 제조
단계 4에서 제조된 5-(4-(2,6-다이플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐)피페라진-1-일)-7-이소프로폭시-3-메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘(750 mg, 1.62 mmol)에 아세트산 4.6 mL과 황산 0.81 mL를 투입하고, 내부 온도 45 내지 50 ℃로 승온하여 3 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 반응액을 상온으로 냉각하고, 정제수 11 mL를 30 분간 적가하며 교반하였다. 적가가 완료된 후, 내부 온도를 5 내지 10 ℃로 냉각하고 1 시간 동안 교반하였다. 석출된 결정을 여과하고 아세톤 7.5 mL에 희석한 후, 내부 온도를 40 내지 45 ℃로 승온하여 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 서서히 5 내지 10 ℃로 냉각하며 정제수 7.5 mL를 투입하였다. 석출된 결정을 30 분간 교반 후 여과하고 감압 건조하여 미백색 고체의 표제 화합물(575 mg, 84%)을 얻었다.
1H-NMR 400 Hz (DMSO-d 6): 11.29 (brs, 1H), 6.74 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 4.08 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.82-3.76 (m, 4H), 3.62 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.12-3.06 (m, 4H).
LCMS (ESI, m/z): 422.1 [M+H+].
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시예일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
Claims (10)
- (A-1) 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 염으로부터 프로텍션 반응에 의해 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 제 1 단계;
(A-2) 상기 화학식 2로 표시되는 화합물로부터 산화 반응에 의해 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 제 2 단계;
(A-3) 하기 화학식 4로 표시되는 화합물로부터 아미네이션 반응에 의해 하기 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 제 3 단계;
(A-4) 상기 화학식 5로 표시되는 화합물로부터 Dakin 반응에 의해 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 제 4 단계;
(A-5) 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물로부터 알킬레이션 반응에 의해 하기 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 제 5 단계;
(A-6) 상기 화학식 7로 표시되는 화합물로부터 디프로텍션 반응에 의해 하기 화학식 8로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 제조하는 제 6 단계;
(A-7) 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물과 상기 화학식 8로 표시되는 화합물 또는 이의 염으로부터 아미네이션 반응에 의해 하기 화학식 Ia로 표시되는 화합물을 제조하는 제 7 단계; 및
(A-8) 상기 화학식 Ia로 표시되는 화합물로부터 디프로텍션 반응에 의해 하기 화학식 I로 표시되는 화합물을 제조하는 제 8 단계;
를 포함하는 트리아졸로피리미디논 유도체의 제조방법:
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
[화학식 6]
[화학식 7]
[화학식 8]
[화학식 Ia]
[화학식 I]
상기 화학식에서,
R은 O-보호기이며;
A는 N-보호기이다. - 제 1 항에 있어서,
R은 C1-C6알킬, 아세틸, 벤조일, 벤질, p-메톡시벤질, MOM(메톡시메틸 아세탈), THP(테트라하이드로피란) 또는 실릴에터인 제조방법. - 제 1 항에 있어서,
A는 -Boc, -Cbz, -Fmoc, -벤질, p-메톡시벤질, 트리틸 또는 DMT(다이메톡시트리틸)인, 제조방법. - 제 3 항에 있어서,
A는 -Boc인, 제조방법. - 제 1 항에 있어서,
상기 (A-2) 단계는 과산화수소, 벤조일퍼옥사이드, 메타클로로퍼벤조산 및 옥손으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상의 산화제와 반응시키는 것인, 제조방법. - 제 5 항에 있어서,
상기 산화제는 옥손인, 제조방법. - 제 1 항에 있어서,
상기 (A-4) 단계는 과산화수소, 암모늄퍼설페이트 및 메타클로로퍼벤조산(mCPBA)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상의 산화제와 반응시키는 것인, 제조방법. - 제 7 항에 있어서,
상기 산화제는 메타클로로퍼벤조산(mCPBA)인, 제조방법. - (B-1) 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 염으로부터 프로텍션 반응에 의해 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 제 1 단계;
(B-2) 상기 화학식 2로 표시되는 화합물로부터 산화 반응에 의해 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 제 2 단계;
(B-3) 하기 화학식 4로 표시되는 화합물로부터 아미네이션 반응에 의해 하기 화학식 9로 표시되는 화합물을 제조하는 제 3 단계;
(B-4) 하기 화학식 9로 표시되는 화합물로부터 아미네이션 반응에 의해 하기 화학식 10으로 표시되는 화합물을 제조하는 제 4 단계;
(B-5) 하기 화학식 10으로 표시되는 화합물로부터 Dakin 반응에 의해 하기 화학식 11로 표시되는 화합물을 제조하는 제 5 단계;
(B-6) 하기 화학식 11로 표시되는 화합물로부터 알킬레이션 반응에 의해 상기 화학식 Ia로 표시되는 화합물을 제조하는 제 6 단계; 및
(B-7) 상기 화학식 Ia로 표시되는 화합물로부터 디프로텍션 반응에 의해 하기 화학식 I로 표시되는 화합물을 제조하는 제 6 단계;
를 포함하는 트리아졸로피리미디논 유도체의 제조방법:
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 9]
[화학식 10]
[화학식 11]
[화학식 Ia]
[화학식 I]
상기 화학식에서,
R은 O-보호기이다. - 제 9 항에 있어서,
R은 C1-C6알킬, 아세틸, 벤조일, 벤질, p-메톡시벤질, MOM(메톡시메틸 아세탈), THP(테트라하이드로피란) 또는 실릴에터인 제조방법.
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