KR20240079712A - 염화칼슘 또는 염화 마그네슘 무수물 및 염화 마그네슘 수화물의 혼합물을 이용한 에스터 화합물의 인시츄 합성방법 - Google Patents

염화칼슘 또는 염화 마그네슘 무수물 및 염화 마그네슘 수화물의 혼합물을 이용한 에스터 화합물의 인시츄 합성방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 염화칼슘(CaCl2) 또는 염화 마그네슘(MgCl2), 황산(H2SO4), 카복시산(R1(C=O)OH) 및 알코올(R2OH)을 포함하는 반응 혼합물을 사용하여 염화칼슘(CaCl2) 또는 염화 마그네슘(MgCl2)과 황산(H2SO4)을 반응시켜 황산칼슘(CaSO4) 또는 황산 마그네슘(MgSO4)와 염화수소를 생성하는 제1 반응과, 상기 황산칼슘(CaSO4) 또는 황산 마그네슘(MgSO4) 및 염화수소의 존재 하에 카복시산(R1(C=O)OH)과 알코올(R2OH)을 반응시켜 에스터를 생성하는 제2 반응을 동시에 진행하되 상기 염화마그네슘(MgCl2)은 염화마그네슘(MgCl2) 무수물 및 염화마그네슘(MgCl2) 수화물이 혼합된 것을 특징으로하는 에스터 화합물의 인시츄 합성방법을 제공한다.

Description

염화칼슘 또는 염화 마그네슘 무수물 및 염화 마그네슘 수화물의 혼합물을 이용한 에스터 화합물의 인시츄 합성방법 {IN-SITU SYNTHESIS METHOD OF ESTER COMPOUND USING A MIXTURE OF CALCIUM CHLORIDE OR MAGNESIUM CHLORIDE ANHYDRIDE AND MAGNESIUM CHLORIDE HYDRATE}
본 발명은 에스터 화합물의 인시츄 합성방법에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 염화칼슘 (CaCl2) 또는 염화마그네슘(MgCl2) 무수물 및 염화마그네슘(MgCl2) 수화물의 혼합물을 이용하는 에스터 화합물의 인시츄 합성방법에 관한 것이다.
에스터화반응은 알코올과 유기산의 탈수반응을 통하여 물이 제거되고 에스터화 합물을 형성시키는 반응으로 다양한 산업에 응용되며 의약품, 향료, 바이오디젤과 같은 고부가 가치의 기초화학소재산업에 폭넓게 사용되고 있다. 일반적인 에스터화반응은 황산, 인산, 염산, 파라톨루엔설포닉애씨드 등과 같은 산촉매를 사용하거나 염화티오닐과 같은 아실염화물화 유도 및 염화알킬화 유도를 일으키는 촉매를 사용하고 있다.
산촉매 에스터화 반응은 대표적으로 피셔 에스터화반응(Fischer esterification) 이 있는데 이 반응은 산 촉매 하에서과량의 알코올 존재과 유기산 을 반응시켜 에스터화합물을 얻는 반응이다. 이 반응에서는 대부분 황산을 주로 사용하게 되는데 에스터화반응은 가역반응이기 때문에, 동 반응에 의해 생성된 물에 의해 생성물인 에스터가 다시 가수분해(역반응) 될 수 있어 에스터로의 전환율이 매우 낮은 경우도 있다. 산 촉매로서 염산을 이용할 수도 있지만, 염산의 경우 기체를 사용해야하며 염산 수용액을 사용할 시, 물과 함께 반응을 시켜야 하므로 결국 다시 역반응 인 물에 의한 가수분해 반응이 일어나기에 바람직하지 못하다. 더욱이 염산가스의 경우 높은 온도에서 휘발되기 때문에, 반응을 진행코자 할 경우 계속하여 기체를 넣어줘야 하는 번거로움을 가지고 있다.
이를 해결하고자 염화티오닐(Thionyl choloride)을 사용할 수도 있는데, 공정이 비교적 간결하고, 높은 반응성으로 인해 많이 사용된다. 그러나 염화티오닐은 유독성, 부식성물질로 수분과 알코올과 급격한 반응으로 폭발을 할 수 있는 위험물이고, 반응 완료 후 염화티오닐을 제거하기 위해 알코올을 더 넣어주거나 물을 가해주는 경우가 있는데, 이 과정에서 대기오염의 주요 물질인 이산화황이 발생된다. 더욱이 제거과정에서 장비의 부식을 일으키며, 제거에 장시간이 걸린다는 것이 단점이다.
이처럼 두 가지 방식의 에스터화 반응이 가지고 있는 공통적인 단점은 탈수과정에서 생성되는 물의 제거이다.
피셔 에스터화반응은 앞서 언급한 바와 같이 가역반응이므로 르샤틀리에법칙에 따라 정반응을 유도하기 위해서는 생성되는 물을 제거해야 에스터화합물로의 전환율이 높아진다. 그러므로 탈수제가 필요하지만 각 용매와 공통적으로 호환되는 탈수제의 조합을 찾기가 어려우며 용매간의 탈수로 인해 알코올의 구조가 에터(ether)구조로 바뀌는 경우가 생길 수 있다. 이렇게 되면 반응에 참여할 수 있는 알코올의 분자수가 감소되며 반응 확률이 길어지게 되므로 에스터화합물로의 전환율이 낮아진다.
산 촉매 에스터화반응의 경우에도 생성된는 에스터화합물의 구조 및 특성에 따라 촉매로 남아있는 산의 제거가 어려운 단점이 있다. 극성도가 낮은 생성물의 경우에는 추출법을 통해 산의 제거가 가능하지만 물과의 친화력이 높은 극성의 생성물은 산의 분리가 매우 어렵다. 더욱이 아미노산과 같은 아민기가 존재할 경우, 생성물은 산 촉매와 함께 염을 구성하게 되므로 고안된 염을 제조하기 위하여 별도의 탈염과 같은 정제과정이 필요하다. 그리고 일반적인 아민기를 가지는 에스터화합물은 주로 염산염을 제조하는데 황산계 열 산촉매를 사용할 경우에는 탈염이 쉽지가 않아 정제가 어려운 단점을 가지고 있다.
에스터화반응에서 이러한 환경유해물질의 발생 및 정제의 어려움의 개선과 에스터화 전환율을 높이기 위해서 다양한 방법의 에스터화반응이 개발되고 있지만 고가의 촉매를 사용하게 되며 이는 원료의 단가상승의 원인이 되므로 친환경적이며 고효율의 에스터화반응의 개발의 필요성이 높아지고 있다.
이에 특허출원 제10-2019-0133924호는 염의 이온교환법을 이용한 에스터화반응 기반의 에스터화합물 제조방법을 개시한다. 그러나, 상기 기술은 반응성이 높으나, 과량의 기체상태의 염산 가스가 발생하고, 반응 후 정제를 위한 농축시 CaSO4 로 인해 떡이지고 인시츄로 다음 반응 진행이 어려우며, 점도가 굳은 엿가락과 비슷한 수준인 문제점이 있었다.
본 발명이 이루고자하는 기술적 과제는, 친환경, 고효율 및 저비용의 에스터 화합물 제조방법을 제공하는 것이다.
상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 일 실시예는, 염화칼슘(CaCl2) 또는 염화 마그네슘(MgCl2), 황산(H2SO4), 카복시산(R1(C=O)OH) 및 알코올(R2OH)을 포함하는 반응 혼합물을 사용하여 염화칼슘(CaCl2) 또는 염화 마그네슘(MgCl2)과 황산(H2SO4)을 반응시켜 황산칼슘(CaSO4) 또는 황산 마그네슘(MgSO4)와 염화수소를 생성하는 제1 반응과, 상기 황산칼슘(CaSO4) 또는 황산 마그네슘(MgSO4) 및 염화수소의 존재 하에 카복시산(R1(C=O)OH)과 알코올(R2OH)을 반응시켜 에스터를 생성하는 제2 반응을 동시에 진행하되, 상기 카복시산(R1(C=O)OH)은 C1 내지 C20의 알킬기, 아로마틱방향족 작용기 또는 아민기를 가지는 작용기를 R1으로 포함하는 유기산 중에서 선택되고, 상기 알코올(R2OH)는 1차, 2차 및 3차 알코올중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 에스터 화합물의 인시츄 합성방법을 제공한다.
본 발명의 에스터 화합물의 인시츄 합성방법은 염화칼슘(CaCl2) 또는 염화 마그네슘(MgCl2)과 황산(H2SO4)을 반응시켜 황산칼슘(CaSO4) 또는 황산 마그네슘(MgSO4)과 염화수소를 생성하는 제1 반응과, 황산칼슘(CaSO4) 또는 황산 마그네슘(MgSO4) 및 염화수소의 존재 하에 카복시산(R1(C=O)OH)과 알코올(R2OH)을 반응시켜 에스터를 생성하는 제2 반응을 동시에 진행한다.
[반응식 1]
상기 반응식 1에서 a는 염화마그네슘 무수물()의 계수이고, b는 염화마그네슘 수화물()의 계수이고, c는 용매 또는 반응물에 함유되어 있는 수분, 대기 중의 수분 반응 중 대기중으로부터 회수된 수분 전체의 계수이고, 는 반응으로 생성된 황산마그네슘 수화물 내 물의 계수이고, m은 반응중 기체상태로 존재하는 물의 계수이고, n은 반응 중 액체 상태로 존재하는 물의 계수이고,
상기 이며, 을 만족하고, 상온 상압 조건에서 의 범위를 가질 수 있으나, 온도와 압력 조건에 따라 달라질 수 있다.
MgCl2 무수물만 사용할 경우, 고체와 황산의 반응에 의해 과량의 염 화수소(HCl) 기체가 발생할 수 있다. 하지만, 이를 MgCl2 6수화물을 용매에 먼저 녹인 후 MgCl2 무수물을 녹이고 황산을 투하할 경우 완벽한 용해가 진행되어 투명해지며, 염화수소 퓸(fume)이 확연하게 덜 발생한다. 또한, MgCl2 6수화물만 사용할 경 우, 반응성이 떨어지는 문제가 발생할 수 있다.
따라서, 본 발명에서는 염화칼슘(CaCl2) 또는 염화마그네슘(MgCl2) 무수물 및 염화마그네슘(MgCl2) 수화물이 혼합된 것일 수 있다.
상기 염화수소(HCl)는 기체 상태로 에스터화반응의 촉매제로 사용된다.
상기 카복시산(R1(C=O)OH)은 C1 내지 C20의 알킬기, 아로마틱방향족 작용기 또는 아민기를 가지는 작용기를 R1으로 포함하는 유기산 중에서 선택될 수 있다.
상기 알코올(R2OH)는 1차, 2차 및 3차 알코올 중에서 선택될 수 있다.
상기 황산마그네슘(MgSO4)은 탈수제로 작용할 수 있다. 황산마그네슘(MgSO4)은 수분과 염화수소 퓸을 트랩하여, 안정적이고 비폭발적인 반응이지만 고순도 및 고수율로 에스터 화합물의 인시츄 합성을 가능하게 한다.
또한, 상기 에스터화 반응은 에틸아세테이트(Ethyl Acetate) 용매를 더 포함할 수 있다.
상기 카복시산과 알코올은 각각 알지닌(arginine) 및 에탄올일 수 있다.
상기 카복시산과 알코올은 각각 라우로일 알지닌(Lauroyl arginine)과 에탄올일 수 있다.
상기 카복시산과 알코올은 각각 카프릴로일 글리신(Capryloyl glycine)과 에탄올일 수 있다.
상기 카복시산과 알코올은 각각 라우로일 글리신(Lauroyl glycine)과 에탄올일 수 있다.
상기 카복시산과 알코올은 각각 루티딘산(lutidinic acid)과 에탄올일 수 있다.
상기 카복시산과 알코올은 각각 테레프탈산(terephthalic acid)과 에탄올일 수 있다.
다른 한편, 본 발명의 과제 해결 수단은 여기에 나열된 것에 한하지 않고, 본 발명의 설명에 따라 당업자가 이 해될 수 있는 범위 내에서, 상기 해결하고자 하는 과제를 달성하는 수단이라면 모두 포함한다.
본 발명에 따르면 염화칼슘(CaCl2) 또는 염화마그네슘(MgCl2) 무수물 및 염화마그네슘(MgCl2) 수화물을 이용하여 안정적이고 비폭발적인 반응을 통해 고순도 및 고수율로 에스터 화합물의 인시츄 합성이 가능하다.
본 발명에 따르면, 종래 에스터화반응에서 유독물질의 발생과 폭발의 위험성을 해결할 수 있으며 정제 시, 촉매 제거의 어려움과 반응 중 생성되는 물로 인한 가수분해의 문제점을 개선하여 에스터 전환율을 높일 수 있으므로 높은 수율로 에스터화합물을 제조할 수 있다.
도 1은 L-Arginine ethyl ester dihydrochloride 제법(실시예 1)에 따른 반응 결과물의 TLC 사진이다.
도 2는 Ethyl lauroyl arginate hydrochloride 제법(실시예 2)에 따른 반응 결과물의 TLC 사진이다.
도 3은 Ethyl lauroyl arginate hydrochloride 제법(실시예 2)에 따른 반응결과물의 여과 및 건조 후 사진이다.
도 4는 Ethyl lauroyl arginate hydrochloride 제법(실시예 2)에 따른 반응결과물의 1H NMR 스펙트럼이다.
도 5는 Capryloyl glycine solketyl ester 제법(실시예 3)에 따른 반응 결과물의 여과 및 건조 후 사진이다.
도 6은 Capryloyl glycine solketyl ester 제법(실시예 3)에 따른 반응 결과물의 1H NMR 스펙트럼이다.
도 7은 Lauroyl glycine solketyl ester 제법(실시예 4)에 따른 반응 결과물의 여과 및 건조 후 사진이다.
도 8은 Lauroyl glycine solketyl ester 제법(실시예 4)에 따른 반응 결과물의 1H NMR 스펙트럼이다.
도 9는 Diethyl lutidinate 제법(실시예 5)에 따른 반응 결과물의 1H NMR 스펙트럼이다.
이하, 실시예 및 실험예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하기로 한다. 이러한 실시예 및 실험예는 본 발 명을 구체적으로 예시하기 위한 것일 뿐이며, 본 발명의 범위가 이러한 실시예 및 실험예에 의하여 제한되는 것은 아니다.
실시예 1 : L-Arginine ethyl ester dihydrochloride의 제조
100L 유리반응기에 Ethanol 60L를 가한 뒤, Magnesium chloride hexahydrate 1.45kg(7.1205mol, 0.25eq)를 투입하여 완전 용해시킨다. Magnesium chloride anhydrous 3.39kg(35.6025mol, 1.25eq)를 가한 뒤, L-Arginine monohydrochloride 6.00g(28.4820mol, 1eq)를 가하여 분산시킨다. Sulfuric acid 2.28mL(42.7230mol, 15eq)를 dropwise하여 가하고 80℃~95℃ 사이에서 reflux하여 12시간 동안 교반한다. 내부온도를 10℃로 유지하며, 27% Sodium hydroxide 수용액으로 pH 5~6를 맞춰준 뒤, Celite와 함께 여과한다. 여과 후, 진공 농축하여 백색고체의 L-Arginine ethyl ester dihydrochloride를 얻는다.
TLC (Silica gel F254)를 실시하여 그 결과를 도 1에 나타내었다.(Rf=025 (Methylene chloride : Methanol= 5 : 1)
실시예 2 : Ethyl lauroyl arginate HCl의 제조
100mL의 3-neck round-bottom flask에 Ethanol anhydrous 50mL를 가한 뒤, Magnesium chloride hexahydrate 1.87g(0.0092mol, 0.66eq)를 투입하여 완전 용해시킨다. Magnesium chloride anhydrous 1.92g(0.0202mol, 1.44eq)를 가한뒤, Lauroyl arginine 5.00g(0.0140mol, 1eq)를 가하여 분산시킨다. Sulfuric acid 1.5mL(0.028, 2.0eq)를 dropwise하여 가하고 30℃에서 12시간 동안 교반한다. 실온 냉각 후, 27% Sodium hydroxide 수용액을 가하여 pH 4~6를 맞춰준 뒤, Celite 와 함께 여과한다. 여과 후, 여액을 농축한 뒤 물 30mL를 가하여 모두 용해시킨다. Ethyl acetate 30mL를 가하여 40℃~50℃로 온도를 올린 뒤 수층을 제거한다. 유기층을 포화 Sodium bicarbonate 수용액 20mL로 2회 씻어 준다. Brine 10mL로 씻어준뒤, Brine 10mL을 다시 가하고 10% HCl 수용액으로 pH 5~6을 맞춰준다. 수층을 제거한 뒤, 유기층을 0℃로 온도를 낮추어 고체가 형성되면 여과한 후 건조하여 백색결정의 Ethyl lauroyl arginate hydrochloride(5.77g, 98%)를 얻는다.
TLC (Silica gel F254)를 실시하여 그 결과를 도 2에 나타내었다. (Rf=025 (Methylene chloride : Methanol= 5 : 1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 827-825 (d, 1H), 789-787 (t, 1H), 734-713 (bd, 2H), 416-411 (m, 1H), 408-401 (m, 2H), 309-308 (m, 2H), 211-208 (t, 2H), 172-167 (m, 1H), 162-159 (m, 1H), 148-144 (m, 4H), 120 (m, 16H), 116-112 (t, 3H), 083-080 (t, 3H)
실시예 3 : Capryloyl glycine solketyl ester의 제조
250mL의 3-neck round-bottom flask에 Ethyl acetate 100mL를 가한 뒤, Solketal 66g(0.497mol, 5eq, 위의 아세탈화반응을 통하여 얻은 Solketal을 사 용함)을 가한다. Magnesium chloride hexahydrate 3.03g(0.01492mol, 0.15eq)를 투 입한 뒤, Magnesium chloride anhydrous 3.31g(0.0348mol, 0.35eq)를 가하여 분산 시킨다. Capryloyl glycine 20g(0.0994mol, 1eq)를 가하고, Sulfuric acid 4.88mL(0.0498, 0.5eq)를 dropwise하여 가한 뒤 40℃에서 6시간 동안 교반한다. 실 온 냉각 후, 물 60mL를 가한 뒤, 60℃로 온도를 올리고 수층을 제거한다. 유기층을 포화 Sodium bicarbonate 수용액 30mL로 2회 씻어 준다. Brine 30mL로 씻어준 뒤,유기층을 0℃로 온도를 낮추어 고체가 형성되면 여과한 후 건조하여 백색 고체의Capryloyl glycine solketyl ester(27g, 85%)를 얻는다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 819-816 (t, 1H), 487-486 (d, 1H), 463-460 (t, 1H), 409-408 (m, 1H), 396-391 (m, 1H), 382-381 (d, 2H), 366-362 (m, 1H), 339-329 (m, 6H), 213-209 (t, 2H), 151-147 (t, 2H), 129-125 (m, 8H), 087-084 (t, 3H)
실시예 4 : Lauroyl glycine solketyl ester의 제조
250mL의 3-neck round-bottom flask에 Solketal 100g(0.7567mol, 10eq, 위의 아세탈화반응을 통하여 얻은 Solketal을 사용함)을 가한다. Magnesium chloride hexahydrate 2.3g(0.0112mol, 0.15eq)를 투입한 뒤, Magnesium chloride anhydrous 2.5g(0.0261mol, 0.35eq)를 가하여 분산시킨다. Lauroyl glycine 19.17g(0.0745mol, 1eq)를 가하고, Sulfuric acid 2mL(00373, 05eq)를 dropwise 하여 가한 뒤 40℃에서 6시간 동안 교반한다. 실온 냉각 후, 물 60mL를 가한 뒤, 60℃로 온도를 올리고 수층을 제거한다. 유기층을 포화 Sodium bicarbonate 수용액30mL로 2회 씻어 준다. Brine 30mL로 씻어준 뒤, 유기층을 0℃로 온도를 낮추어 고 체가 형성되면 여과한 후 건조하여 백색 고체의 Lauroyl glycine solketyl ester(24g, 87%)를 얻는다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 818-815 (t, 1H), 444(bm, 1H), 438 (bm, 1H), 408-390 (m, 2H), 381-380 (d, 2H), 364-361 (m, 1H), 212-208 (t, 2H), 147 (m, 2H), 123 (m, 16H), 086-083 (t, 3H)
실시예 5 : Diethyl lutidinate의 제조
1000mL 둥근바닥플라스크에 EtOH 300mL 과 Magnesium chloride hexahydrate 12g(0.0598mol, 1eq)을 가한뒤 용해 후 2,4-lutidinic acid 10g(0.0598mol, 1eq)을 가한다. Magnesium chloride anhydrous 12g(0.1258mol, 2.1eq)을 가한 뒤 Sulfuric acid 9.6mL(0.1794mol, 3eq)를 천천히 가해준다. 50℃로 온도를 유지하며 6시간 동안 교반한다. 에탄올을 감압증류로 제거한 뒤 물 100mL을 가하고 EA 100mL를 가한다. 그 뒤에 수층을 제거한다. 포화 Sodium bicarbonate 수용액 100mL로 유기층을 씻어준 뒤 유기층을 Magnesium sulfate anhydrous로 수분을 제거한다. 감압증류로 EA를 제거하여 미황색 오일(12.55g, 94%)을 얻는다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 886-885 (d, 1H), 859(s, 1H), 799-798 (dd, 1H), 448-444 (m, 2H), 442-438 (m, 2H), 142-137 (m, 6H)

Claims (2)

  1. 염화칼슘(CaCl2) 또는 염화마그네슘(MgCl2), 황산(H2SO4), 카복시산(R1(C=O)OH) 및 알코올(R2OH)을 포함하는 반응 혼합물을 사용하여 염화칼슘(CaCl2) 또는 염화 마그네슘(MgCl2)과 황산(H2SO4)을 반응시켜 황산칼슘(CaSO4) 또는 황산마그네슘(MgSO4)와 염화수소를 생성하는 제1 반응과, 상기 황산칼슘(CaSO4) 또는 황산 마그네슘(MgSO4) 및 염화수소의 존재 하에 카복시산(R1(C=O)OH)과 알코올(R2OH)을 반응시켜 에스터를 생성하는 제2 반응을 동시에 진행하되,
    상기 염화마그네슘(MgCl2)은 염화마그네슘(MgCl2) 무수물 및 염화마그네슘(MgCl2) 수화물이 혼합된 것이고,
    상기 카복시산(R1(C=O)OH)은 C1 내지 C20의 알킬기, 아로마틱방향족 작용기 또는 아민기를 가지는 작용기를 R1으로 포함하는 유기산 중에서 선택되고,
    상기 알코올(R2OH)는 1차, 2차 및 3차 알코올 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 에스터 화합물의 인시츄 합성방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 제1 반응과 제2 반응의 동시 진행은 하기 반응식 1을 만족하는 에스터화합물의 인시츄 합성방법:
    [반응식 1]

    상기 반응식 1에서 a는 염화마그네슘 무수물()의 계수이고, b는 염화마그네슘 수화물()의 계수이고, c는 용매 또는 반응물에 함유되어 있는 수분의 계수이고, 는 반응으로 생성된 황산마그네슘 수화물 내 물의 계수이고, m은 반응 중 기체상태로 존재하는 물의 계수이고, n은 반응 중 액체 상태로 존재하는 물의 계수이고,
    이며, 을 만족하고, 상온 상압 조건에서 의 범위를 가진다.
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