KR20240044371A - 판크레아틴 및 알칼리화제를 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

판크레아틴 및 알칼리화제를 포함하는 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 판크레아틴 및 알칼리화제를 포함하는 약학적 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

Description

판크레아틴 및 알칼리화제를 포함하는 약학적 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING PANCREATIN AND ALKALINISING AGENT}
본 발명은 판크레아틴 및 알칼리화제를 포함하는 약학적 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
외분비 췌장기능부전 (Exocrine pancreatic insufficiency, EPI)은 췌장에 의해 만들어지는 효소의 결핍으로 인해 제대로 음식물을 소화시킬 수 없는 생리적 장애를 수반한다. 이러한 장애는 낭포성 섬유증 (cystic fibriosis) 및 췌장암, 췌장염에 걸린 사람들 및 췌장절제술을 겪은 사람에게 흔하게 발생한다. 소화 효소의 손실은 소화불량 및 영양소의 흡수 불량과 같은 장애를 야기하고, 이로 인한 영양실조는 성장 장애, 약화된 면역 반응 및 기대 수명 단축을 야기할 수 있다.
췌장에서 분비되는 효소는 주로 전분소화효소, 단백소화효소, 지방분해효소로 구성되어 있으며 십이지장으로 분비된다. 분비된 소화 효소들이 활성을 나타내는 생리적인 환경에서 음식물이 통과하는 시간은 정해져 있으며, 그 시간 내에 음식물의 충분한 소화가 이루어져야 한다. 하지만 췌장액 분비능이 저하된 외분비 췌장기능부전 환자와 단장 증후군 (short bowel syndrome) 및 소장 절제술을 겪은 사람들의 경우 음식물의 소화가 이루어지지 못해 영양실조, 복통 및 지방변 등의 여러 증상을 야기한다는 문제점이 있다. 또한 소아 환자의 경우 많은 양의 판크레아틴을 가루 형태로 복용해야 하는 문제점으로 인하여 복약 순응도가 떨어진다는 문제점이 있다.
한국공개특허 제10-2021-0043779호
본 발명의 목적은 판크레아틴(Pancreatin) 및 알칼리화제를 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 약학적 조성물의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위한 본 발명의 일 측면은 판크레아틴(Pancreatin); 및 알칼리화제를 포함하는, 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에서, "판크레아틴(Pancreatin)"은 소화 효소의 혼합물로서, 아밀라아제(amylase), 트립신(trypsin), 리파아제(lipase) 등의 소화 효소를 포함하고 있어 탄수화물, 단백질, 지방의 소화를 돕는다. 주로 외분비췌장효소장애(소화불량, 위부팽만감), 췌장암으로 인한 췌담관 폐쇄, 만성췌장염, 낭성섬유증, 위장관수술 후나 췌장절제술 후 소화장애 등의 개선 및 치료를 목적으로 하는 경구용 제제, 즉 소화제로 사용되며, 특성상 위장을 통과한 후 소장에서 빠르게 붕해되어야 할 필요가 있다.
종래 판크레아틴은 특성상 상대적으로 붕해가 느린 단점이 있어 많은 양의 붕해제가 첨가되기도 하나, 이러한 경우 제제의 크기가 커지는 문제가 발생하면서도 위장 통과시의 안정성 및 효소 활성이 감소되는 한계가 있다.
이에, 본 발명의 조성물은 위장을 거치면서도 소화 효소의 안정성 및 활성을 유지하고, 빠른 붕해가 이루어 질 수 있도록 하였다.
본 발명에서, "알칼리화제"는 pH를 증가시킬 수 있는 것으로서, 탄산수소나트륨(Sodium hydrogen carbonate), 탄산수소칼륨(Potassium hydrogen carbonate), 탄산나트륨(Sodium carbonate), 수산화칼슘(Calcium hydroxide), 탄산마그네슘(Magnesium carbonate), 수산화나트륨(Sodium hydroxide), 탄산칼슘(Calcium carbonate), 수산화칼륨(Potassium hydroxide), 인산칼륨(Potassium phosphate), 인산나트륨(Sodium phosphate), 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 본 발명의 효과를 나타낼 수 있는 알칼리화제면 필요에 따라 적용될 수 있다. 더욱 구체적으로, 상기 알칼리화제는 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨인 것일 수 있다.
또한 구체적으로, 상기 알칼리화제는 판크레아틴 1 중량부를 기준으로 1 내지 5 중량부의 양으로 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한 구체적으로, 상기 약학적 조성물은 미결정셀룰로오스를 추가로 포함할 수 있다. 더욱 구체적으로, 상기 미결정셀룰로오스는 판크레아틴 1 중량부를 기준으로 0.3 내지 0.7 중량부의 양으로 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 필요에 따라 약학적으로 사용되는 통상적인 안정화제, 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제, 가용화제 등의 첨가물을 추가로 함유할 수 있다.
구체적으로, 상기 약학적 조성물은 히드록시프로필-β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 폴록사머 188, 헥사메타인산나트륨(Sodium hexametaphosphate; SHMP), 폴리옥실 40 및 알지네이트로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 가용화제를 추가로 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한 구체적으로, 상기 가용화제는 판크레아틴 1 중량부를 기준으로 0.01 내지 0.1 중량부로 포함되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명 일 실시예에서는 가용화제를 포함하는 경우, 이층정 및 단층정 모두에서 소화 효소의 역가가 증가되는 것을 확인하였는 바(표 7 및 표 8), 제제 형태에 관계없이 가용화제를 포함하여 소화 효소의 역가를 증가시킬 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 정제일 수 있으며 단일정, 분리 구획 제형, 예를 들어 이층 정제, 삼층 정제, 유핵정, 또는 펠렛-함유 캡슐제의 제형을 가질수 있으며 건식 또는 습식과립법 또는 직타법 등의 약제학 분야에 일반적으로 공지되어 있는 정제 제조 방법에 따라 제조될 수 있다.
구체적으로, 상기 정제는 판크레아틴을 포함하는 층; 및 알칼리화제를 포함하는 층이 구분된 것일 수 있으며, 또한 구체적으로, 상기 정제는 판크레아틴을 포함하는 층; 및 알칼리화제를 포함하는 층으로 구성된 이층정 형태인 것일 수 있다.
또한 구체적으로, 상기 알칼리화제를 포함하는 충은 가용화제가 추가로 포함되는 것일 수 있다. 상기 가용화제는 히드록시프로필-β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 폴록사머 188, 헥사메타인산나트륨(Sodium hexametaphosphate; SHMP), 폴리옥실 40 및 알지네이트로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 일 측면은 (a) 판크레아틴 및 부형제를 혼합하여 판크레아틴을 포함하는 층을 형성하는 단계; (b) 알칼리화제 및 부형제를 혼합하여 알칼리화제를 포함하는 층을 형성하는 단계; 및 (c) 상기 판크레아틴을 포함하는 층 및 알칼리화제를 포함하는 층이 섞이지 않도록 타정하는 단계를 포함하는, 약학적 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
구체적으로, 상기 알칼리화제는 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨인 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 본 발명의 효과를 나타낼 수 있는 알칼리화제면 필요에 따라 적용될 수 있다.
또한 구체적으로, 상기 단계 b)에서 가용화제를 추가로 혼합할 수 있다. 상기 가용화제는 히드록시프로필-β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 폴록사머 188, 헥사메타인산나트륨(Sodium hexametaphosphate; SHMP), 폴리옥실 40 및 알지네이트로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 조성물은 판크레아틴의 안정성 및 역가를 향상시키고 판크레아틴이 위 내에서 신속히 용해되어 최적의 활성을 나타낼 수 있도록 함으로써 생체이용율을 향상시킬 수 있다.
본 발명의 효과는 상기한 효과로 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 상세한 설명 또는 청구범위에 기재된 발명의 구성으로부터 추론 가능한 모든 효과를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
도 1은 pH에 따른 소화 효소의 안정성 분석결과를 나타낸 것이다.
도 2는 탄산수소나트륨 용량에 따른 FeSSGF 및 Late FeSSGF 각 인공 위액의 pH 변화를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 탄산수소칼륨 용량에 따른 FeSSGF 및 Late FeSSGF 각 인공 위액의 pH 변화를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 공복 위 내 조건에서 탄산수소나트륨 용량에 따른 pH 변화를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 식사 중 인공 위액(FeSSGF)에서의 탄산수소나트륨 용량에 따른 pH 변화를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 식사 2시간 후 인공 위액(Late FeSSGF)에서의 탄산수소나트륨 용량에 따른 pH 변화를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 7은 단층정 및 이층정의 인공 위액에서의 소화 효소의 안정성을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 8은 단층정 및 이층정의 가속 조건에서의 소화 효소의 안정성을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 9는 가용화제 종류에 따른 지방분해효소의 역가 상승률을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 10은 폴록사머 188 비율에 따른 지방분해효소의 역가 상승률을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 11은 폴록사머 188 비율에 따른 단백소화효소의 역가 상승률을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 12는 폴록사머 188 비율에 따른 전분소화효소의 역가 상승률을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실험예 1. 위 내 조건 설정
외분비 췌장기능장애 환자에서의 판크레아틴 효소 대체요법(Pancreatic enzyme replacement therapy, PERT)을 실시하는 경우, 음식물과의 혼합을 쉽게 하고 소화 효소의 작용을 극대화하기 위해 췌장 효소제는 식사 중 복용이 권장되고 있다.
식사 후 위 내 부피는 급격히 커지고 음식물의 영향으로 pH가 상승하게 된다. 통상 사용되는 식사 중 인공 위액의 조성(Fed state simulated gastric fluid, FeSSGF)은 아세테이트 버퍼와 우유의 1:1 (v/v%) 혼합물로 pH 5인 용액이다. 식사 후 시간이 경과하며 위 내 조성물은 아세테이트 버퍼에서 포스페이트 버퍼로 전환되고, 분비되는 위산에 의해 pH 3인 용액이 된다. 식이의 종류와는 무관하게 위 내 부피는 공복 부피인 30mL에서 식사 직후 500 mL까지 급격히 늘었다가 2시간 경과 후 약 200 mL까지 감소하게 된다.
따라서, 소화 효소의 활성을 나타내는 위 내 조건으로 공복 및 식사 직후에서 식사 후 2시간이 지난 시점의 인공 위액을 포함하는 평가계를 설정하였다.
실험예 2. pH에 따른 판크레아틴의 안정성 시험
외분비 췌장기능장애 환자들은 췌장에서 분비되는 3가지 소화 효소(지방분해효소, 단백소화효소, 전분소화효소)가 분비되지 못하면서 소화 불량 및 영양소의 흡수 불량을 나타낸다. 특히 이 중에서도 지방이 제대로 소화되지 못했을 경우 장의 팽배감, 복통, 지방 설사 등 여러 증상이 나타나게 된다. 판크레아틴의 안정성 및 소화 활성을 나타내는 지방분해효소, 단백소화효소, 전분소화효소의 역가를 아래와 같이 측정하는 것으로 판크레아틴의 안정성 평가방법을 설정하였다.
2-1. 지방분해효소 역가 측정
표준품 40 mg(약 2,600 Ph.Eur.u/mg에 해당하는 검체의 양)을 유발에 넣고, 말레인산염 완충액 1 mL를 넣어 유봉으로 4분간 갈아주었다. 이 후 말레인산염 완충액 99 mL를 넣고 긴 마그네틱바를 사용하여 10 분간 약하게 저어준 액을 표준액 및 검액으로 하였으며, 조제한 표준액 및 검액으로 역가를 측정하는 방법은 다음과 같다.
올리브유 유화액 29.5 mL씩 넣은 비커를 37℃ 항온수조에서 10분 이상 방치한 후, 측정 직전에 올리브유 유화액을 꺼내 0.1N NaOH 용액으로 pH 9.2를 맞춘다. 표준액 및 검액 0.5 mL를 넣은 후 1분 시점까지 0.1N NaOH를 넣어 pH 9.0을 맞춘다. 이후 4분간 0.1 N NaOH를 넣어 pH 9.0을 맞추고 4 분 동안 넣은 0.1 N NaOH의 양을 4로 나누어 1분당 들어간 적정량을 계산하였다.
해당 적정량으로 검체의 역가를 계산하는 계산식은 다음과 같다.
[식 1]
리파아제 역가 (Ph. Eur. units/mg)
NSA: 검액의 0.05M 수산화나트륨 적정량 (mL)
NSTD: 표준액의 0.05M 수산화나트륨 평균 적정량 (mL)
MSA: 검체 채취량 (mg)
MSTD: 표준품 채취량 (mg)
TSTD: 표준품 역가 (Ph.Eur.units/mg)
2-2. 단백소화효소 역가 측정
표준품 100 mg (약 465 Ph.Eur.u/mg 에 해당하는 검체의 양)을 유발에 넣고, 0.02M 염화칼숨 용액 1 L를 넣어 유봉으로 4분간 갈아주었다. 이 후 0.02M 염화칼슘 용액 99 mL를 넣고, 긴 마그네틱바를 사용하여 중간 세기로 10 분간 저어주었다. 이후 표준품을 녹인 액 1 mL와 차가운 붕산염 완충액 69 mL를 넣고 혼합한 액을 표준액으로 하였다. 검체를 녹인 액 10 mL와 엔테로키나아제 용액 10 mL를 섞어 35
Figure pat00003
에서 15분간 방치하고, 이를 식힌 후 상기 액 1 mL와 붕산염 완충액 25 mL를 넣고 혼합한 액을 검액으로 하였다.
조제한 표준액 및 검액을 가지고 하기 표 2에 따라 표준액1, 표준액2, 표준액3을 설정하였다.
이후 표준액1, 표준액2, 표준액3의 흡광도 차이로 검량선을 그리고, 하기 식 2에 따라 역가를 계산하였다.
[식 2]
프로테아제 역가 (Ph. Eur. units/mg)
ASA: 검액의 흡광도 - 검액b의 흡광도
ASTD: 검량선으로부터 구한 표준액 부피 2 mL일 때의 흡광도 차이
MSA: 검액 2 mL 중 검체의 양 (mg)
MSTD: 표준액 2 mL 중 표준품의 양 (mg)
TSTD: 표준품 역가 (Ph. Eur. units/mg)
2-3. 전분소화효소 역가 측정
표준품 16 mg (약 1,484.8 Ph.Eur.u/mg에 해당하는 검체의 양)을 유발에 넣고, 인산염 완충액 1 mL를 넣어 유봉으로 1분간 갈아주었다. 이후 인산염 완충액 99 mL를 넣고 긴 마그네틱바를 사용하여 15 분간 세게 저어준 액을 표준액 및 검액으로 하였다.
조제한 표준액 및 검액으로 역가를 측정하는 방법은 다음과 같다.
250 mL 삼각 플라스크에 25 mL 전분 용액과 10 mL pH 6.8 인산염 완충액, 0.2M 염화나트륨 용액 1mL를 넣고 25
Figure pat00006
항온 수조에 방치하였다. 이후 조제한 표준액 및 검액 1 mL를 넣고 10 분간 반응시킨 후 1M 염산 2 mL를 넣었다. 흔들면서 0.05M 요오드 용액 10 mL를 넣고, 즉시 0.1M 수산화나트륨 용액 45 mL를 넣고 이후 15-25
Figure pat00007
의 암소에서 15 분간 방치하였다. 이후 황산 4 mL를 넣고, 남아 있는 요오드를 0.1M 치오황산나트륨 용액으로 적정하였다. 해당 적정량으로 검체의 역가를 계산하는 계산식은 다음과 같다.
[식 3]
아밀라아제 역가 (Ph. Eur. units/mg)
SAb: 검액 공시험액의 적정량 (mL)
SA: 검액의 0.1M 치오황산나트륨 적정량 (mL)
STDb: 표준액 공시험액의 적정량 (mL)
STD: 표준액의 0.1M 치오황산나트륨 적정량 (mL)
MSA: 검체 채취량 (mg)
MSTD: 표준품 채취량 (mg)
TSTD: 표준품 역가 (Ph. Eur. units/mg)
실험예 3. 알칼리화제에 따른 인공 위액의 pH 변화 평가
3-1. pH에 따른 지방분해효소의 안정성 평가
소화 효소가 최적의 활성을 나타내는 조건을 확인하기 위해 pH에 따른 지방분해효소의 안정성을 평가하였다. 안정성 평가는 상기 실험예 2-1에서 설정한 역가를 측정하는 방식을 이용하였다. 공복 상태의 위 내 pH인 2 부근을 가혹 조건으로 하고, 지방분해효소의 최적 활성 pH인 7을 상단으로 하여 pH2에서 pH7을 평가 범위로 설정하였다.
그 결과, 도 1에 나타난 바와 같이, 지방분해효소가 완전히 비가역적으로 변성되는 pH 2에서는 투여 직후부터 소화 효소의 활성이 나타나지 않았으며, pH 3에서는 30분 이내에 모든 활성을 잃어버리는 것으로 나타났다. 또한, pH 5 이상일 때 2 시간 이상 안정성이 유지될 수 있음을 확인하였으며, 이는 판크레아틴 복용 후 2 시간까지 소화 효소의 활성이 유지되기 위해서는 위 내 조건이 pH 5 이상으로 유지되어야 함을 시사한다.
3-2. 알칼리화제 종류에 및 용량에 따른 pH 변화 확인
상기 실험예1에서 설정한 위 내 조건에서 알칼리화제의 양에 따른 pH 변화를 확인하였다. 약물을 정제수 200 mL와 함께 복용하였을 경우를 가정하여 FeSSGF 500 mL, Late FeSSGF 300 mL에 각각 정제수 200mL를 추가하여 실험을 진행하였으며, 알칼리화제인 탄산수소나트륨 또는 탄산칼륨의 용량을 변경하여 투여하면서 pH를 측정하였다.
그 결과, 도 2에 나타난 바와 같이 탄산수소나트륨의 경우 약 300 mg 이상 투여시 소화 효소의 작용이 안정적으로 일어날 수 있는 pH 5 이상에 도달함을 확인하였으며, 도 3에 나타난 바와 같이 탄산수소칼륨의 경우 약 400 mg 이상 투여시 pH 5 이상에 도달함을 확인하였다.
3-3. 공복 위 내 조건에서 탄산수소나트륨 양에 따른 pH 변화
상기 3-2와 같은 방식으로 공복 위 내 조건(표 1)에서 탄산수소나트륨의 용량을 변경하면서 pH를 측정하였다.
그 결과, 도 4에 나타난 바와 같이 공복 위 내 조건에서는 약 400 mg 이상 투여시 소화 효소의 작용이 안정적으로 일어날 수 있는 pH 5 이상에 도달함을 확인하였다.
실험예 4. 알칼리화제에 따른 식사 중, 식사 2시간 후 인공 위액에서의 소화 효소 안정성 평가
상기 실험예 1에서 설정한 위 내 조건에서 알칼리화제 양에 따른 소화 효소의 안정성을 평가하였다. FeSSGF, Late FeSSGF의 각 인공 위액에 판크레아틴과 함께 알칼리화제로서 탄산수소나트륨을 1,000 mg까지 용량을 증가시키면서 반응시키고 2시간 후의 소화 효소의 역가를 측정하였다.
그 결과, 도 5에 나타난 바와 같이 pH 5 이상의 식사 중 인공 위액(FeSSGF)에서는 탄산수소나트륨의 양이 1,000 mg까지 증가되더라도 소화 효소의 역가가 90% 이상 유지되는 것을 확인하였다.
또한, 도 6에 나타난 바와 같이 pH 3의 식사 2 시간 후 인공 위액(Late FeSSGF)에서는 탄산수소나트륨의 양이 200 mg 이상 투여될 때 식사 2 시간 후 위 내 환경에서 소화 효소의 역가가 90% 이상 유지되는 것을 확인하였다.
실험예 5. 제제 형태에 따른 소화 효소의 안정성 평가
5-1. 정제 제조
판크레아틴 및 알칼리화제를 포함하는 정제 형태에 있어, 판크레아틴 층과 알칼리화제 층을 분리한 이층정을 하기 표 3의 조성에 따라 제조하였다.
구체적으로, 일층부와 이층부 각각 활택제가 제외된 주성분 및 부형제들을 혼합하여 사전체과 하였다. 이후 사전체과 된 활택제를 추가하여 전혼합물과 혼합하였다. 이렇게 제조된 최종혼합물을 타정기 및 코팅기를 사용하여 정제화하였다.
또한, 비교예로서 하기 표 4의 조성을 가지는 단층정을 제조하였다. 구체적으로, 아래 조성 중 활택제를 제외한 주성분과 부형제를 혼합하여 사전체과 한다. 이후 사전체과 된 활택제를 추가하여 전혼합물과 혼합하였다. 이렇게 제조된 최종혼합물을 타정기 및 코팅기를 사용하여 정제화하였다.
5-2. 붕해시간 평가
붕해시험은 상기 실시예 1 내지 4에 대하여 정제수에서 대한민국약전에 따라 붕해시험을 수행하여 정제의 붕해시간을 측정하였다.
그 결과, 판크레아틴층의 미결정셀룰로오스 비율을 25-35%까지 조절하였을 때, 붕해가 완료되는 시간이 실시예 1은 약 55 분, 실시예 2는 약 45 분, 실시예 3은 약 35 분, 실시예 4는 약 15 분으로 미결정셀룰로오스의 비율이 높아질수록 붕해가 빨라지는 것을 확인할 수 있었다.
5-3. 소화 효소 안정성 평가
상기 실시예 5의 조성으로 제조된 이층정 및 비교예 1의 단층정을 각각 FaSSGF 인공 위액에 투여하고 2 시간 후 소화 효소의 안정성을 평가하였다. 식사 중 위 내의 pH가 증가하더라도 음식물의 산도에 의해서도 위 내 pH 환경은 크게 변하기 때문에, 효소가 가장 취약한 산성 조건에서 진행하였다. 대조군으로는 탄산수소나트륨을 판크레아틴 투여 5 분 전에 투여하여 실시예와 함께 비교하였다.
그 결과, 도 7에 나타난 바와 같이 실시예 5의 이층정의 경우 소화 효소의 역가가 85%이상 유지되는 것을 확인하였다. 반면, 비교예 단층정의 경우 이층정에 비해 소화 효소의 역가가 크게 감소되어 이층정의 안정성이 더 높은 것을 확인하였다.
또한, 가속조건에서의 안정성을 평가하였으며, 40 ℃, 습도 75%의 조건에서 보관 용기의 뚜껑을 열고 보관하였다. 그 결과, 도 8에 나타난 바와 같이 단층정의 경우 2 일차에 소화 효소의 역가가 50% 이하로, 7 일차 만에 역가가 0으로 감소하는 것으로 나타났다. 반면, 실시예 5의 이층정의 경우 뚜껑을 연 상태로 가속 조건에 보관하여도 7 일차에 약 50% 정도의 역가가 남아있어 안정성이 높음을 확인하였다.
실험예 6. 가용화제에 따른 지방분해효소 역가 평가
6-1. 가용화제 종류에 따른 지방분해효소 역가 평가
가용화제로서 Tween 20, Tween 80, 히드록시프로필-β-사이클로덱스트린(hydroxypropyl-β-cyclodextrin), γ-Cyclodextrin, 폴록사머(Poloxamer) 407, 폴록사머 188, 폴리에톡시레이티드 캐스터 오일(polyethoxylated castor oil; Kolliphor EL), 토코퍼솔란(Tocofersolan; TPGS), 헥사메타인산나트륨(Sodium hexametaphosphate; SHMP), PEG 4000, 폴리옥실 40(Kolliphor RH40), 알지네이트(PG Alginate), 솔비탄모노올레이트(Sobitan monooleate; Span 80), 콜리왁스(Kolliwax CA), 카보폴(Carbopol 974)를 각각 0.1% w/v으로 칭량하여 pH 7.0 말레인산염 완충액에 넣어 용해시켰다. 이후 지방분해효소의 역가는 상기 실험예 2-1의 지방분해효소 역가 측정 방식을 이용하여 측정하였다.
그 결과, 도 9에 나타난 바와 같이, 히드록시프로필-β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 폴록사머 188, 헥사메타인산나트륨(Sodium hexametaphosphate; SHMP), 폴리옥실 40(Kolliphor RH40) 또는 알지네이트와 혼합할 경우 지방분해효소의 역가가 상승되는 것을 확인하였으며, 이로부터 안정성이 향상됨을 확인하였다.
6-2. 폴록사머 188 양에 따른 지방분해효소의 역가
상기 6-1에서와 같은 방식을 이용하였으며, 가용화제로서 폴록사머 188의 비율을 변경하여 말레인산염 완충액에 넣어 용해시켰다. 이후 판크레아틴과 혼합하여 상기 실험예 2-1의 지방분해효소 역가 측정 방식을 이용하여 지방분해효소의 역가를 측정하였다.
그 결과, 도 10에 나타난 바와 같이 지방분해효소 대비 폴록사머 188의 비율이 증가할수록 지방분해효소의 활성이 약 135%까지 증가되는 것을 확인하였다.
실험예 7. 가용화제에 따른 단백소화효소 역가 평가
단백소화효소 대비 가용화제로서 폴록사머 188의 비율을 변경하여 0.02M 염화칼슘 용액에 넣어 용해시켰다. 이후 판크레아틴과 혼합하여 상기 실험예 2-2의 단백소화효소 역가 측정 방식을 이용하여 단백소화효소의 역가를 측정하였다.
그 결과 도 11에 나타난 바와 같이 단백소화효소 대비 폴록사머 188의 비율이 증가할수록 지방분해효소의 활성이 약 150%까지 증가되는 것을 확인하였다.
실험예 8. 가용화제에 따른 전분소화효소 역가 평가
전분소화효소 대비 가용화제로서 폴록사머 188의 비율을 변경하여 인산염 완충액에 넣어 용해시켰다. 이후 판크레아틴과 혼합하여 상기 실험예 2-3의 전분소화효소 역가 측정 방식을 이용하여 전분소화효소의 역가를 측정하였다.
그 결과 도 12에 나타난 바와 같이 전분소화효소 대비 폴록사머 188의 비율이 증가할수록 전분소화효소의 활성이 약 115%까지 증가되는 것을 확인하였다.
실험예 9. 가용화제 포함 제형에 따른 소화효소 역가 평가
9-1. 정제 제조
상기 5-1의 이층정 제조와 동일한 방식으로 하기 표 5의 조성에 따라 제조하였다.
또한 상기 5-1의 단층정 제조와 동일한 방식으로 하기 표 6의 조성을 가지는 단층정을 제조하였다.
9-2. 역가 평가
상기 조성에 따라 제조된 정제 5정을 취하여 분쇄한 후 실험예 6 내지 8에 따른 방식으로 소화 효소의 역가를 측정한 후 대비하였다.
이층정의 경우 실시예 6 내지 9 각각에 대하여 실시예 3의 역가와 대비하였으며, 단층정의 경우 실시예 10에 대하여 비교예 1의 역가와 대비하였다.
그 결과, 하기 표 7에 나타난 바와 같이 이층정에 가용화제(폴록사머)가 포함된 경우 소화 효소의 역가가 증가된 것을 확인하였으며, 가용화제의 함량에 따른 차이는 크지 않은 것으로 확인되었다.
또한, 하기 표 8에 나타난 바와 같이 단층정에 있어서도 가용화제(폴록사머)가 포함된 경우 소화 효소의 역가가 증가된 것을 확인하였다.
실험예 10. 저함량 판크레아틴 제형에 따른 소화효소 역가 평가
9-1. 저함량 판크레아틴 정제 제조
상기 5-1의 이층정 제조와 동일한 방식으로 하기 표 9의 조성에 따라 제조하였다.
9-2. 역가 평가
상기 9-2와 같은 방식으로 정제의 역가를 측정한 후 대비하였다. 구체적으로, 가용화제로서 폴록사머가 추가된 실시예 13 및 실시예 14는 각각 실시예 11 및 실시예 12와 역가를 대비하였다.
그 결과, 표 10에 나타난 바와 같이, 판크레아틴이 저함량 포함된 경우에도 실시예 11 내지 14 모두 소화 효소의 활성이 정상적으로 나타났으며, 가용화제(폴록사머)가 포함된 실시예 13 및 14의 경우 소화 효소의 역가가 증가된 것을 확인하였다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 예를 들어, 단일형으로 설명되어 있는 각 구성 요소는 분산되어 실시될 수도 있으며, 마찬가지로 분산된 것으로 설명되어 있는 구성 요소들도 결합된 형태로 실시될 수 있다.
본 발명의 범위는 후술하는 청구범위에 의하여 나타내어지며, 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (16)

  1. 판크레아틴(Pancreatin); 및 알칼리화제를 포함하는, 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 알칼리화제는 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨인, 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 알칼리화제는 판크레아틴 1 중량부를 기준으로 1 내지 5 중량부의 양으로 포함되는, 약학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    미결정셀룰로오스를 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 미결정셀룰로오스는 판크레아틴 1 중량부를 기준으로 0.3 내지 0.7 중량부의 양으로 포함되는, 약학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    히드록시프로필-β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 폴록사머 188, 헥사메타인산나트륨(Sodium hexametaphosphate; SHMP), 폴리옥실 40 및 알지네이트로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 가용화제를 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 가용화제는 판크레아틴 1 중량부를 기준으로 0.01 내지 0.1 중량부로 포함되는 것인, 약학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 정제 형태인 것인, 약학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 정제는 판크레아틴을 포함하는 층; 및 알칼리화제를 포함하는 층이 구분된 것인, 약학적 조성물.
  10. 제8항에 있어서,
    상기 정제는 판크레아틴을 포함하는 층; 및 알칼리화제를 포함하는 층으로 구성된 이층정 형태인 것인, 약학적 조성물.
  11. 제9항 또는 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 알칼리화제를 포함하는 층은 가용화제가 추가로 포함되는 것인, 약학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 가용화제는 히드록시프로필-β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 폴록사머 188, 헥사메타인산나트륨(Sodium hexametaphosphate; SHMP), 폴리옥실 40 및 알지네이트로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 것인, 약학적 조성물.
  13. (a) 판크레아틴 및 부형제를 혼합하여 판크레아틴을 포함하는 층을 형성하는 단계;
    (b) 알칼리화제 및 부형제를 혼합하여 알칼리화제를 포함하는 층을 형성하는 단계; 및
    (c) 상기 판크레아틴을 포함하는 층 및 알칼리화제를 포함하는 층이 섞이지 않도록 타정하는 단계를 포함하는, 약학적 조성물의 제조방법.
  14. 제15항에 있어서,
    상기 알칼리화제는 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨인, 제조방법.
  15. 제13항에 있어서,
    상기 단계 b)에서 가용화제를 추가로 혼합하는, 제조방법.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 가용화제는 히드록시프로필-β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 폴록사머 188, 헥사메타인산나트륨(Sodium hexametaphosphate; SHMP), 폴리옥실 40 및 알지네이트로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 것인, 제조방법.
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