KR20240015909A - 메타규소를 유효성분으로 포함하는 혈관 평활근 세포 증식억제용 조성물 - Google Patents
메타규소를 유효성분으로 포함하는 혈관 평활근 세포 증식억제용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 메타규소를 포함하는 혈관 평활근 세포 증식억제용 조성물에 관한 것으로, 구체적으로는 고당과 같은 혈관 평활근 세포의 과도한 증식 조건에서 TNFα, IL6, IL-1β 등의 염증인자의 발현을 억제하고 calpain 1 (CNN1), myosin heacy chain 11 (MHC11), Matrix Metalloproteinase 2 (MMP2), MMP9 등의 항염인자의 발현을 증가시키며 혈관 평활근의 증식을 억제함으로써 혈관평활근세포의 이상 증식 질환을 예방 또는 치료할 수 있다.
Description
본 발명은 메타규소를 포함하는 혈관 평활근 세포 증식억제용 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 수용성의 메타규소수화물을 유효성분으로 하는 혈관 평활근세포의 증식억제 및 항염증작용을 통한 협심증, 동맥경화증, 뇌경색, 전립선비 대증 및 당뇨성 고혈압의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
인구 노령화는 세계적으로 중요한 사회적 이슈 중의 하나로, 고령 인구의 급격한 증가와 함께 노인성 질병 또한 급증하고 있어, 이에 따른 의료비 증가를 해결해야 하는 필수적인 사회문제로 대두되고 있다(조맹제, 2009). 특히 혈관내피세포의 과다증식은 동맥경화 병변 진행의 핵심 요소이다. 당이 혈액 내에 과다 노출되면 혈관내피세포가 과도증식하여 당뇨성 고혈압을 유발한다. 또한 관상동맥의 내피세포가 과도하게 증식하면 협심증을 유발하게 되고, 증상이 심한 경우에는 스탠트 삽입 등의 치료가 필요하게 된다. 이러한 심혈관계 질환은 삶을 질을 낮추고 위험도를 높이는 심각한 질병이며, 과거에 비하여 높은 사망원인으로, 최근 질병에 의한 사망원인의 50%에 육박하는 것으로 알려졌다.
심혈관계 질환의 근본적인 치료법으로는 혈관평활근의 과도증식 및 항염증작용을 막는 것이다. 혈관내피 세포가 손상을 받으면 이를 신호전달을 통하여 인식하게 되고 이후에 평활근의 과도 증식이 일어나는데 이에 대한 성장억제 또는 성장제어가 필요하며, 또한 과도한 염증을 제어해야 한다.
한편, 메타규소(메타실리케이트)는 SiO3 2 - 이온을 포함하는 실리케이트로 금속을 포함하여, 소듐 메타실리케이트(sodium metasilicate), 칼슘 메타실리케이트(calcium silicate), 바륨 실리케이트(barium silicate)가 존재한다.
수용성 소듐 메타실리케이트(sodium metasilicate)는 5수화물이나 9수화물로 존재하는데, 본 발명에서는 9수화물인 소듐 메타실리케이트 9수화물(Na2SiO3·9H2O)을 사용하여 효과를 확인하였다. 소듐 메타실리케이트 9수화물(Na2SiO3·9H2O)은 석영(Quartz, SiO2)과 Na2O를 1:1 반응하여 무수물로 제조한다음 용액상태에서 재결정을 통해 수용성의 소듐 메타실리케이트 9수화물(Na2SiO3·9H2O)을 제조한다.
최근 규소의 생체 내 광범위한 생리 활성을 갖는 것이 밝혀지고 있다. 식물의 경우, Zhao 등(2015)은 인동덩굴 식물(Lonicera japonica L.)의 염분 스트레스에 대한 저항성을 강화하고 클로로겐산의 생산을 향상시킨다고 보고하였으며, M Yuxia Feng 등(2021)은 규소가 유채(Brassica napus)의 병원체 별빛균핵버섯(S. sclerotiorum)에 의한 균핵 줄기 부패를 완화하는 것을 보고하였다. 사람을 포함하는 동물의 경우, 규소는 뼈의 무기질화, 콜라겐 합성, 피부, 모발 및 손톱 건강 죽상동맥경화증, 알츠하이머병, 면역 체계 강화 및 기타 장애 또는 약리학적 효과와 관련이 있는 것으로 알려지고 있다(Lela Munjas Jurki
등, 2013).
그러나 이러한 규소의 생물학적 활성은 아직 연구가 미비한 상태이며, 특히 혈관 평활근과 관련된 협심증, 동맥경화증, 뇌경색, 전립선비 대증 및 당뇨성 고혈압의 질환과 관련된 사이토카인 발현조절과 항염증인자의 발현을 통하여 항염증작용에 대한 영향은 연구는 미미한 실정이다.
조맹제. 국내 치매 노인 유병율 현황과 위험요인. 보건복지포럼, 2009, 156, 43-48.
Zhao Gengmao, Li Shihui, Sun Xing, Wang Yizhou, Chang Zipan, The role of silicon in physiology of the medicinal plant (Lonicera japonica L.) under salt stress, Scientific Reports, 2015, volume 5, Article number: 12696
M Magallanes-Perdomo, A H De Aza, I Sobrados, J Sanz, P Pena, Structure and properties of bioactive eutectic glasses based on the Ca3(PO4)2-CaSiO3-CaMg(SiO3)2 system, Acta Biomater. 2012 Feb;8(2):820-9
Yuxia Feng, Yuxin Hu, Pengpeng Fang, Xiangjun Zuo, Jinxiong Wang, Jiana Li1, Wei Qian, Jiaqin Mei, Silicon Alleviates the Disease Severity of Sclerotinia Stem Rot in Rapeseed, Front. Plant Sci., 13 September 2021, volume 12, Article number: 721436
Lela Munjas Jurki, Ivica Cepanec, Sandra Kraljevi Paveli, Kreimir Paveli, Biological and therapeutic effects of ortho-silicic acid and some ortho-silicic acid-releasing compounds: New perspectives for therapy, Jurki et al. Nutrition & Metabolism 2013, 10:2 pp.1-12
본 발명의 목적은 메타규소(metasilicate)를 유효성분으로 포함하는 혈관 평활근세포의 이상 증식 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 메타규소(metasilicate)를 유효성분으로 포함하는 혈관 평활근세포의 이상 증식 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공하는 데 있다.
상기 과제를 달성하기 위하여 본 발명은 메타규소(metasilicate)를 유효성분으로 포함하는 혈관 평활근세포의 이상 증식 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상기 메타규소(metasilicate)는 메타실리실릭산(metasilicic acid), 소듐 메타실리케이트(sodium metasilicate), 칼슘 메타실리케이트(calcium silicate), 및 바륨 실리케이트(barium silicate) 중에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.
또한 상기 메타규소는 한국등록특허 제10-2271958호에 따른 제조방법으로 제조된 메타규소를 포함하는 규소 미네랄 조성물로 제공될 수 있다.
상기 제조방법에 따른 규소 미네랄 조성물은,
(a) 0.14중량부 내지 0.15중량부의 규소수지 혼합제재 및 0.07중량부 내지 0.09중량부의 헥사메타인산나트륨이 혼합되고 숙성되어 결정체로 생성되는 단계;
(b) 상기 결정체가 가열되고 분쇄되어 결정 분말로 생성되는 단계;
(c) 상기 결정 분말이 99.5중량부 내지 99.8중량부의 물에 공급되고 용해되어 수용성 규소수가 생성되는 단계;
(d) 상기 수용성 규소수가 0.04중량부 내지 0.06중량부의 미네랄 농축수, 0.04중량부 내지 0.06중량부의 간장 및 0.04중량부 내지 0.06중량부의 유산균과 혼합되어 발효되어 혼합액로 생성되는 단계;
(e) 상기 혼합액이 숙성되는 단계; 및
(f) 숙성된 혼합액이 물과 혼합되고 숙성되어 혼합 음료로 생성되는 단계;
를 포함하는 제조방법에 의하여 제조될 수 있다.
상기 제조방법에 따라 제조된 규소 미네랄 조성물 내의 메타규소는 수용액에 안정적으로 용해된 형태로 제공될 수 있다.
본 발명에 따른 메타규소(metasilicate)를 유효성분으로 포함하는 혈관 평활근세포의 이상 증식 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물은 혈관 평활근 세포의 과도한 증식을 억제하며, 이에 따라 혈관 평활근 세포의 과도한 증식에 관련된 질환을 예방 또는 치료할 수 있다.
상기 혈관 평활근세포 이상 증식 질환은 혈관재협착증, 혈관협착증, 동맥경화증, 아테롬성동맥경화증, 고혈압, 심부전증, 심근경색증, 협심증, 부정맥증, 고혈압성 심장질환증, 전립성 비대증, 선천성 심장질환증, 뇌경색, 뇌졸중 또는 말초혈관협착증 중 어느 하나 이상의 질환일 수 있다.
본 발명의 메타규소를 유효성분으로 포함하는 조성물은 혈관평활근의 과도한 성장의 억제 및 항염증작용에 의하여 특히 협심증, 동맥경화증, 뇌경색, 전립선비대증, 당뇨성 고혈압의 치료에 사용될 수 있다.
상기 메타규소는 전체 조성물 총 중량에 대하여 바람직하게는 0.001 내지 50중량%, 더 바람직하게는 0.001 내지 40중량%, 가장 바람직하게는 0.001 내지 30중량%로 하여 첨가될 수 있다.
상기 약학적 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 액제, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 상기 약학적 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제, 감미제, 산미제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 본 발명의 메타규소에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스 또는 락토즈, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제, 산미제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween)-61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 투여량은 치료받을 대상의 연령, 성별, 체중과, 치료할 특정 질환 또는 병리 상태, 질환 또는 병리 상태의 심각도, 투여 경로 및 처방자의 판단에 따라 달라질 것이다. 이러한 인자에 기초한 투여량 결정은 당업자의 수준 내에 있으며, 일반적으로 투여량은 0.01㎎/㎏/일 내지 대략 2000㎎/㎏/일의 범위이다. 더 바람직한 투여량은 1㎎/㎏/일 내지 500㎎/㎏/일이다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 제제는 쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관 내 주사 및 피부 도포에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 독성 및 부작용이 거의 없으므로 예방 목적으로 장기간 복용시에도 안심하고 사용할 수 있는 약제이다.
본 발명은 메타규소(metasilicate)를 유효성분으로 포함하는 혈관 평활근세포의 이상 증식 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다. 상기 혈관 평활근세포의 이상 증식 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품은 메타규소를 혈관내피세포 과도성장 억제 및 및 항염증작용에 의하여 협심증, 동맥경화증, 뇌경색, 전립선비대증, 당뇨성 고혈압을 예방 또는 개선할 수 있다.
상기 메타규소(metasilicate)는 메타실리실릭산(metasilicic acid), 소듐 메타실리케이트(sodium metasilicate), 칼슘 메타실리케이트(calcium silicate), 및 바륨 실리케이트(barium silicate) 중에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있으며, 또한 상기 메타규소는 한국등록특허 제10-2271958호에 따른 제조방법으로 제조된 규소 미네랄 조성물로 제공될 수 있다.
상기 건강식품은 상기 메타규소에 식품학적으로 허용 가능한 식품보조 첨가제를 포함할 수 있다.
상기 메타규소가 전체 식품 총 중량에 대하여 바람직하게는 0.001중량% 내지 50중량%, 더 바람직하게는 0.001중량% 내지 30중량%, 가장 바람직하게는 0.001중량% 내지 10중량%로 하여 첨가될 수 있다.
상기 건강식품은 정제, 캡슐제, 환제 또는 액제 등의 형태를 포함하며, 본 발명의 추출물을 첨가할 수 있는 식품으로는, 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강식품류 등이 있다.
본 발명은 메타규소(metasilicate)를 포함하는 혈관 평활근 세포 증식억제용 조성물에 관한 것으로, 구체적으로는 고당과 같은 혈관 평활근 세포의 과도한 증식 조건에서 TNFα, IL6, IL-1β 등의 염증인자의 발현을 억제하고 calpain 1 (CNN1), myosin heacy chain 11 (MHC11), Matrix Metalloproteinase 2 (MMP2), MMP9 등의 항염인자의 발현을 증가시키며 혈관 평활근의 증식을 억제함으로써 혈관 평활근세포의 이상 증식 질환을 예방 또는 치료할 수 있다.
도 1은 소듐 메타규소 9수화물의 구조를 도식화한 것이다.
도 2는 한국등록특허 제10-2271958호에 의거하여 제조된 용액의 건조된 고형물 사진이다.
도 3은 한국등록특허 제10-2271958호의 메타규소액 건고물을 가용화시킨 용액 사진이다.
도 4는 고당(30mM glucose) 처리한 혈관평활근세포주 A10 세포를 vehicle 및 1%(w/w) 소듐 메타규소 9수화물로 처리한 현미경 사진이다.
도 5는 고당(30mM glucose) 처리한 혈관평활근세포주 A10 세포에 본 발명에 따른 소듐 메타규소 9수화물의 48 시간 후 농도별 세포생존률을 보여주는 그래프이다.
도 6은 LPS를 처리한 혈관평활근세포주 A10 세포에서 소듐 메타규소 9수화물의 염증인자인 TNFα, IL6 및 IL1β의 발현량에 대한 소듐 메타규소 9수화물의 효과를 나타낸 그래프이다.
도 7은 LPS를 처리한 혈관평활근세포주 A10 세포에서 소듐 메타규소 9수화물의 항염증인자인 CNN1, MMP2, MYH11, MMP9에 대한 효과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 한국등록특허 제10-2271958호에 의거하여 제조된 용액의 건조된 고형물 사진이다.
도 3은 한국등록특허 제10-2271958호의 메타규소액 건고물을 가용화시킨 용액 사진이다.
도 4는 고당(30mM glucose) 처리한 혈관평활근세포주 A10 세포를 vehicle 및 1%(w/w) 소듐 메타규소 9수화물로 처리한 현미경 사진이다.
도 5는 고당(30mM glucose) 처리한 혈관평활근세포주 A10 세포에 본 발명에 따른 소듐 메타규소 9수화물의 48 시간 후 농도별 세포생존률을 보여주는 그래프이다.
도 6은 LPS를 처리한 혈관평활근세포주 A10 세포에서 소듐 메타규소 9수화물의 염증인자인 TNFα, IL6 및 IL1β의 발현량에 대한 소듐 메타규소 9수화물의 효과를 나타낸 그래프이다.
도 7은 LPS를 처리한 혈관평활근세포주 A10 세포에서 소듐 메타규소 9수화물의 항염증인자인 CNN1, MMP2, MYH11, MMP9에 대한 효과를 나타낸 그래프이다.
본 발명의 메타규소의 혈관 평활근 세포 증식억제용 효과의 발견은 대한민국등록특허 제10-2271958호에 따른 제조방법으로 제조된 메타규소 미네랄을 함유한 음료의 생리적 활성을 연구하는 과정에서 상기 대한민국등록특허 제10-2271958호에서 제조된 메타규소 미네랄이 혈관 평활근 세포의 증식을 현저히 억제하는 활성을 갖는 점을 확인하고 본 발명을 안출하였다.
이하 본 발명의 바람직한 실시예를 상세히 설명하기로 한다. 그러나 본 발명은 여기서 설명되는 실시예에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화될 수도 있다. 오히려, 여기서 소개되는 내용이 철저하고 완전해지고, 당업자에게 본 발명의 사상을 충분히 전달하기 위해 제공하는 것이다.
<
실시예
1. 소듐
메타규소
9수화물의
용액의 제조>
본 발명에 사용한 메타규소의 용액은 소듐 메타규소 9수화물을 구입하여 0.001%, 0.01%, 0.1%, 1% 수용액으로 제조하였다.
<
실시예
2. 대한민국등록특허 제10-2271958호의 혼합음료 제조방법으로부터
메타규소
용액의 제조>
대한민국등록특허 제10-2271958호에 따른 규소 미네랄을 함유한 혼합 음료 제조 방법에 따라 제조되었다. 구체적인 제조 방법은, (a) 0.14중량부 내지 0.15중량부의 규소수지 혼합제재 및 0.07중량부 내지 0.09중량부의 헥사메타인산나트륨이 혼합되고 숙성되어 결정체로 생성되는 단계; (b) 상기 결정체가 가열되고 분쇄되어 결정 분말로 생성되는 단계; (c) 상기 결정 분말이 99.5중량부 내지 99.8중량부의 물에 공급되고 용해되어 수용성 규소수가 생성되는 단계; (d) 상기 수용성 규소수가 0.04중량부 내지 0.06중량부의 미네랄 농축수, 0.04중량부 내지 0.06중량부의 간장 및 0.04중량부 내지 0.06중량부의 유산균과 혼합되어 발효되어 혼합액로 생성되는 단계; (e) 상기 혼합액이 숙성되는 단계; 및 (f) 숙성된 혼합액이 물과 혼합되고 숙성되어 혼합 음료로 생성되는 단계;를 포함하는 규소 미네랄을 함유한 혼합 음료의 제조방법에 따라 제조하였다.
상기 제조방법으로 제조된 용액을 155 ℃에서 60분간 물을 증발시킨 후 남아있는 건조된 고형물을 도 2에 나타내었다. 상기 건고물 중 메타규소는 총 무게의 13.93%로 검출되었다.
상기 건고물을 50~60 ℃의 정제수를 넣어 현탁화시킨 후 초음파를 처리한 후 가용화시킨 용액을 도 3에 나타내었다. 도 3에서 보는 바와 같이 상기 가용화 용액을 실온에서 방냉할 경우에도 메타규소가 안정적으로 잘 녹아 있다는 결과를 보여주었다.
<
실험예
2.
메타규소의
혈관평활근세포
증식억제 효과 확인>
2.1 고당에 의한
혈관평활근세포의
과도 성장 유도
실시예 1에서 제조한 메타규소의 혈관평활근세포 증식에 미치는 효과를 확인하기 위하여 혈관평활근세포의 과도 성장을 고당 처리를 통하여 유도하였다. 먼저, 글루코오스(Glucose) 농도에 의해 혈관평활근세포(vascular smooth muscle cell)인 A10 세포가 과도하게 증식하는지 확인하고, 고혈당(hyperglycemia) 상태를 최적화하기 위해 A10 cell을 다양한 글루코오스 농도에서 배양하였다. 96 wells plate에 A10 cell을 1×103 cells/ml로 로딩하고, 16시간 후에 5, 10, 20, 30 mM D-glucose 농도의 배지로 갈아준 후, 72시간 뒤에 MTT assay로 생존 가능세포(viable cell) 수를 측정했다. 72시간 후에 A10 cell의 증식은 glucose 농도가 증가함에 따라 현저히 증가하였다. 특히, 당농도가 증가함에 따라서 세포가 증식하였고 그 중에서 30 mM D-glucose에서의 경우에 세포증식이 5.5 mM D-glucose에서의 증식보다 약 20% 이상 증가하는 것을 확인하여, 고당 유도 혈관평활근세포 증식 모델을 확립하였다. 일반적으로 혈액 내 정상 글루코오스 농도는 5.5 mM D-glucose이며, 상기 결과에 따라 이후 실험에서 고당 조건으로 30 mM D-glucose를 사용하였다. 따라서 이후 실험에서는 고당 유도 혈관평활근세포 증식 모델 및 정상 혈관평활근 증식 모델은 다음과 같이 배양하였다. A10 cell을 6 wells plates에 3×103 cells로 로딩하고 16시간 후에 5.5 mM D-glucose(정상 당 모델)와 30 mM D-glucose(고당 모델)로 배지를 갈아주었으며, 세포는 5일 동안 배양했고, 매일 trypan blue exlusion assay로 viable cell 수를 계측하였다. High glucose에서 배양된 cell은 normal glucose에서 배양된 것보다 정지상(stationary phase)이 더 길게 나타났고, 결과적으로 high glucose에서의 cell이 normal glucose의 cell보다 약 20%~25% 정도 더 많이 자랐다.
2.2
메타규소에
의한
혈관평활근세포의
과도 성장의 억제
실시예 1에서 제조한 메타규소의 혈관평활근세포 증식에 미치는 효과를 확인하였다. 먼저 랫트의 혈관평활근세포인 A10 cell을 5.5 mM glucose 를 함유하는 DMEM 배지에 37 ℃, 5% CO2 조건에서 배양하였고, 과도한 성장을 유발하기 위해서는 동일한 세포를 30 mM glucose 를 함유하는 배지로 옮겨 배양하였다.
MTT assay를 수행하기 위해 먼저, 96 wells plate에 1 × 104 cells/well 농도로 seeding 하였으며 메타규소 처리 농도를 0, 0.001, 0.01, 0.1 및 1 %(w/w)로 달리하여 48시간 배양하였다. 이 때 메타규소 0 및 1 %(w/w) 처리 후 48시간 배양한 A10 cell의 사진을 도 4에 나타내었다. 그 후 배양액을 제거한 다음 새로운 100 ㎕ 배지에 10 ㎕ MTT 용액을 가하여 4시간 동안 배양하였다. MTT 용액을 완전히 제거하고 DMSO를 사용하여 세포 내에 형성된 formazan 결정체를 용해하여 ELISA plate reader로 570 nm에서 흡광도를 측정하여 그 결과를 도 5에 나타내었다. 도 5에서 보는 바와 같이, 30 mM glucose 가 함유된 배지에서 배양한 세포는 30% 과증식 되었으나, 1%의 메타규소를 처리한 군에서 30 mM glucose 배지에서 배양한 군과 비교를 하였을 때 증식이 억제되었다. 따라서 1% 의 메타규소가 A10 cell 의 과도한 성장을 억제하는 것을 확인할 수 있었다. 또한 도 4에서 보는 바와 같이, 세포의 형태(morphology)를 관찰하였을 때 정상적인 것으로 보아 세포에 독성은 없는 것으로 확인되었다.
2.3.
메타규소에
의한
혈관평활근세포의
염증 관련 유전자 발현의 억제
정상적인 혈관 평활근세포에 동맥경화가 유발이 되면 발현되는 유전자의 변화에 의해 표현형(phenotype) 이 바뀐다. 동맥경화에 의해 변화하는 대표적인 유전자는 염증에 관련된 TNFα, IL6, IL-1β 와 세포외 기질 침착(extracellular matrix deposition) 에 관련된 calpain 1 (CNN1), myosin heacy chain 11 (MHC11), Matrix Metalloproteinase 2 (MMP2), MMP9 등이 있다. 이 중 염증관련 인자인 TNFα, IL6, IL-1β 는 동맥경화가 발생이 되는 과정에서 증가하는 것으로 알려져 있다. 따라서 이들 염증 관련 인자 발현에 대한 메타규소의 영향을 확인하였다.
A10 세포를 high glucose 배지 또는 high glucose 배지에 실시예 1의 0.1%, 1% 의 메타규소를 48시간동안 처리한 후 유전자 발현 변화를 qRT-PCR을 통해 확인하고 그 결과를 도 6에 나타내었다. 도 6에서 보는 바와 같이, 메타규소를 처리한 군에서 메타규소 농도 의존적으로 염증에 관련된 유전자의 발현이 감소하는 것을 확인할 수 있었다.
2.4.
메타규소에
의한
혈관평활근세포의
항염증인자
발현의 증가
세포외 기질 침착(extracellular matrix deposition)에 관련된 항염증인자 유전자 경우 동맥경화가 진행되는 과정에서 감소하는 것으로 알려져있다. 실시예 1의 메타규소가 이러한 항염증인자 발현에 영향을 미치는지 확인하였다. 상기 실시예 2.3과 유사한 방법으로 A10 세포를 high glucose 배지 또는 high glucose 배지에 0.1%(w/w), 1%(w/w) 의 메타규소를 48시간동안 처리한 후, 항염증인자 CNN1, MMP2, MHC11 및 MMP9 의 발현 수준을 측정하여 도 7에 나타내었다. 도 7에서 보는 바와 같이, 메타규소를 처리하였을 때 메타규소 농도의존적으로 CNN1, MMP2, MHC11 및 MMP9 의 발현 수준이 증가되는 것을 확인할 수 있었다. CNN1, MMP2, MHC11, MMP9 등의 항염증인자로서 증가할수록 동맥경화를 낮추는 것으로 알려져 있다. 메타규소 0.1%와 1%를 각각 고당 유도 혈관평활근 A10 세포에 처리한 결과, 대조군에 비하여 0.1%, 1%에서는 모두 증가하였으며, 그 효과는 농도 의존적이었다.
실시예 2의 대한민국등록특허 제10-2271958호의 혼합음료 제조방법으로부터 제조된 메타규소 용액에서도 실시예 1과 유사한 실험예 2의 메타규소의 혈관평활근세포 증식억제 효과를 확인하였다.
<
제제예
3. 약학적 제제>
제제예
3-1. 정제의 제조
본 발명의 실시예 2의 메타규소가 가용화된 혼합물 200㎎을 각각 락토오스 175.9g, 감자전분 180g 및 콜로이드성 규산 32g과 혼합하였다. 이 혼합물에 10% 젤라틴 용액을 첨가시킨 후, 분쇄해서 14 메쉬체를 통과시켰다. 이것을 건조시키고 여기에 감자전분 160g, 활석 50g 및 스테아린산 마그네슘 5g을 첨가해서 얻은 혼합물을 정제로 만들었다.
제제예
1-2. 주사액제의 제조
본 발명의 실시예 2의 메타규소가 가용화된 혼합물 100㎎, 염화나트륨 0.6g 및 아스코르브산 0.1g을 증류수에 용해시켜서 100㎖를 만들었다. 이 용액을 병에 넣고 20℃에서 30분간 가열하여 멸균시켰다.
<
제제예
2. 식품 제조>
제제예
2-1. 조리용 양념의 제조
본 발명의 실시예 2의 메타규소가 가용화된 혼합물을 각각 조리용 양념에 1중량%로 첨가하여 건강 증진용 조리용 양념을 제조하였다.
제제예
3-2. 밀가루 식품의 제조
본 발명의 실시예 2의 메타규소 가용화된 혼합물을 밀가루에 0.1중량%로 첨가하고, 이 혼합물을 이용하여 빵, 케이크, 쿠키, 크래커 및 면류를 제조하여 건강 증진용 식품을 제조하였다.
제제예
3-3.
스프
및 육즙(gravies)의 제조
본 발명의 실시예 2의 메타규소가 가용화된 혼합물을 육즙에 0.1중량%로 첨가하여 건강 증진용 수프 및 육즙을 제조하였다.
제제예
3-4. 유제품(dairy products)의 제조
본 발명의 실시예 2의 메타규소가 가용화된 혼합물을 우유에 0.1중량%로 첨가하고, 상기 우유를 이용하여 버터 및 아이스크림과 같은 다양한 유제품을 제조하였다.
제제예
3-5. 야채주스 제조
본 발명의 실시에 2의 메타규소가 가용화된 혼합물을 각각 토마토주스 또는 당근주스 1,000㎖에 가하여 건강 증진용 야채주스를 제조하였다.
제제예
3-6. 과일주스 제조
본 발명의 실시예 2의 메타규소가 가용화된 혼합물을 각각 0.1g을 사과주스 또는 포도주스 1,000㎖에 가하여 건강 증진용 과일주스를 제조하였다.
Claims (6)
- 메타규소(metasilicate)를 유효성분으로 포함하는 혈관 평활근세포의 이상 증식 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서,
메타규소(metasilicate)는 메타실리실릭산(metasilicic acid), 소듐 메타실리케이트(sodium metasilicate), 칼슘 메타실리케이트(calcium silicate), 및 바륨 실리케이트(barium silicate) 중에서 선택된 1종 이상을 포함하는 혈관 평활근세포의 이상 증식 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 메타규소(metasilicate)는,
(a) 0.14중량부 내지 0.15중량부의 규소수지 혼합제재 및 0.07중량부 내지 0.09중량부의 헥사메타인산나트륨이 혼합되고 숙성되어 결정체로 생성되는 단계;
(b) 상기 결정체가 가열되고 분쇄되어 결정 분말로 생성되는 단계;
(c) 상기 결정 분말이 99.5중량부 내지 99.8중량부의 물에 공급되고 용해되어 수용성 규소수가 생성되는 단계;
(d) 상기 수용성 규소수가 0.04중량부 내지 0.06중량부의 미네랄 농축수, 0.04중량부 내지 0.06중량부의 간장 및 0.04중량부 내지 0.06중량부의 유산균과 혼합되어 발효되어 혼합액로 생성되는 단계;
(e) 상기 혼합액이 숙성되는 단계; 및
(f) 숙성된 혼합액이 물과 혼합되고 숙성되어 혼합 음료로 생성되는 단계;
를 포함하는 제조방법에 의하여 제조되는 것을 특징으로 하는 혈관 평활근세포의 이상 증식 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 혈관 평활근세포 이상 증식 질환은 혈관재협착증, 혈관협착증, 동맥경화증, 전립선비대증, 아테롬성동맥경화증, 고혈압, 심부전증, 심근경색증, 협심증, 부정맥증, 고혈압성 심장질환증, 선천성 심장질환증, 뇌경색, 뇌졸중 또는 말초혈관협착증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1이상의 질환인 것을 특징으로 하는 혈관 평활근세포의 이상 증식 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 약학 조성물은 1 mg/kg/일 내지 500 mg/kg 투여용량인 것을 특징으로 하는 혈관 평활근세포의 이상 증식 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 메타규소(metasilicate)를 유효성분으로 포함하는 혈관 평활근세포의 이상 증식 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
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| KR1020220093752A KR20240015909A (ko) | 2022-07-28 | 2022-07-28 | 메타규소를 유효성분으로 포함하는 혈관 평활근 세포 증식억제용 조성물 |
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-
2022
- 2022-07-28 KR KR1020220093752A patent/KR20240015909A/ko unknown
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