KR20240004379A - 콜라겐 조성물 및 이의 사용 방법 - Google Patents

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KR20240004379A
KR20240004379A KR1020237037030A KR20237037030A KR20240004379A KR 20240004379 A KR20240004379 A KR 20240004379A KR 1020237037030 A KR1020237037030 A KR 1020237037030A KR 20237037030 A KR20237037030 A KR 20237037030A KR 20240004379 A KR20240004379 A KR 20240004379A
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리씬 다이
데일 엘. 주니어 핸드린
스탠리 루
리우 모니크 드
댄 듀펜
데이브 윌리엄슨
이사벨 한센느-세르반테스
브레나 라우
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모던 메도우 아이엔씨.
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Abstract

본 개시내용은 재조합 콜라겐, 이의 펩타이드 단편, 및 이의 서열 변이체에 관한 것이다. 재조합 콜라겐, 이의 단편 및 이의 서열 변이체를 생성하기 위한 신규 피키아 파스토리스(Pichia pastoris) 균주, 및 재조합 콜라겐, 이의 단편 및 서열 변이체를 사용하는 방법도 제공된다.

Description

콜라겐 조성물 및 이의 사용 방법
전자적으로 제출된 서열 목록에 대한 참조
본 출원과 함께 제출된 ASCII 텍스트 파일로 전자적으로 제출된 서열 목록(이름: 4431_082PC04_Seqlisting_ST25; 크기: 841,608; 및 생성일: 2022년 04월 27일)의 내용은 전체적으로 본원에 참고로 포함된다.
콜라겐은 인체에서 가장 중요한 단백질 중 하나이고, 연골, 뼈, 힘줄, 인대 및 피부와 같은 결합 조직에 존재하며, 이는 인간 세포의 세포외 매트릭스에서의 주요 단백질이다. "재조합 콜라겐"은 재조합 기술을 사용하여 제조된 적어도 28개의 별개의 천연 발생 콜라겐 유형의 패밀리를 지칭한다.
콜라겐에 대하여 많은 알려진 용도가 있다. 화장품 및 피부 관리 산업에서, 예를 들어, 콜라겐을 포함하는 피부 관리 조성물은 피부의 외관, 탄력 및 두께에 대한 노화 및 환경 스트레스의 영향을 막기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 노화 및 환경 인자는 잔주름, 주름, 건조한 피부, 과도한 모공 크기, 피부 이상변색, 탄력 감소, 원치 않는 모발, 피부 박화, 자반증, 광선 각화증, 소양증, 습진, 여드름, 주사, 홍반, 모세혈관확장증, 광선 모세혈관확장증, 피부암, 및 비류를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 피부학적 병태를 초래할 수 있다. 피부 외관을 개선하기 위해 시장에는 수많은 피부 관리 제품이 존재하지만, 많은 소비자는 환경 친화적이지 않거나 달리 안전하지 않은 것으로 인식되는 화학적 합성 제품을 사용하는 데 있어서 망설인다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 약 50 kDa의 분자량 및 SEQ ID NO: 986에 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 85%의 서열 상동성을 갖는 재조합 콜라겐 단편을 제공한다. 일부 실시형태에서, 재조합 콜라겐 단편은 하이드록실화되지 않는다. 일부 실시형태에서, 재조합 콜라겐 단편은 하이드록실화된다. 일부 실시형태에서, 콜라겐 단편은 SEQ ID NO: 986에 제시된 아미노산 서열을 갖는다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 분자량이 약 50 kDa이고 SEQ ID NO: 986에 제시된 아미노산 서열에 대하여 적어도 약 85%의 서열 동일성을 갖는 재조합 콜라겐 단편의 서열 변이체를 제공하며, 서열 변이체는 SEQ ID NO: 987 내지 1015 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 서열 변이체는 하이드록실화되지 않는다. 일부 실시형태에서, 서열 변이체는 하이드록실화된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 분자량이 약 50 kDa이고 SEQ ID NO: 986에 제시된 아미노산 서열에 대하여 적어도 약 85%의 서열 동일성을 갖는 재조합 콜라겐 단편을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 분자량이 약 50 kDa이고 SEQ ID NO: 986에 제시된 아미노산 서열에 대하여 적어도 약 85%의 서열 동일성을 갖는 재조합 콜라겐 단편의 서열 변이체를 포함하는 조성물을 제공하며, 서열 변이체는 SEQ ID NO: 987 내지 1015 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, SEQ ID NO: 986에 제시된 아미노산 서열을 갖는 콜라겐 단편의 가수분해로부터 형성된 하나 이상의 펩타이드를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, SEQ ID NO: 986에 제시된 아미노산 서열을 갖는 콜라겐 단편의 가수분해로부터 형성된 하나 이상의 펩타이드 중 적어도 하나는 SEQ ID NO: 2 내지 972 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시형태에서, 조성물은 약학적으로 허용되는 또는 화장학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 분자량이 약 50 kDa이고 SEQ ID NO: 986에 제시된 아미노산 서열에 대하여 적어도 약 85%의 서열 동일성을 갖는 재조합 콜라겐 단편을 포함하는 생산 방법으로서, 유전자 조작된 효모 균주에서 재조합 콜라겐 단편을 생산하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 효모는 피키아 파스토리스(Pichia pastoris)이다. 일부 실시형태에서, 효모는 SEQ ID NO: 973에 제시된 핵산 서열을 포함하는 플라스미드에 의해 형질전환되었다. 일부 실시형태에서, 효모는 SEQ ID NO: 974에 제시된 핵산 서열을 포함하는 플라스미드에 의해 형질전환된 효모이다.
일부 실시형태에서, 방법은 (i) 발효 브로스에서 유전자 조작된 효모를 발효시키는 단계; (ii) 발효 브로스로부터 유전자 조작된 효모에 의해 분비된 재조합 콜라겐 단편을 회수하는 단계; 및 (iii) 선택적으로, 재조합 콜라겐 단편을 정제하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 재조합 콜라겐 단편을 생체외에서 하이드록실화하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 유전자 조작된 효모 균주에서 재조합 콜라겐 단편을 생성하는 것을 포함하는, 본원에 개시된 서열 변이체를 생성하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 효모는 피키아 파스토리스이다. 일부 실시형태에서, 효모는 SEQ ID NO: 1045 내지 1073 중 어느 하나에 제시된 핵산 서열을 포함하는 플라스미드에 의해 형질전환되었다.
일부 실시형태에서, 방법은 (i) 발효 브로스에서 유전자 조작된 효모를 발효시키는 단계; (ii) 발효 브로스로부터 유전자 조작된 효모에 의해 분비된 재조합 콜라겐 단편 서열 변이체를 회수하는 단계; 및 (iii) 선택적으로, 재조합 콜라겐 단편을 정제하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 방법은 재조합 콜라겐 서열 변이체를 생체외에서 하이드록실화하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 재조합 콜라겐 단편을 생성하도록 유전자 조작된 효모 균주를 제공하며, 여기서, 효모 균주는 재조합 콜라겐을 코딩하는 DNA 서열을 포함하는 벡터를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 서열 변이체를 생성하도록 유전적으로 조작된 효모 균주를 제공하며, 여기서 효모 균주는 변이체를 코딩하는 DNA 서열을 포함하는 벡터를 포함한다.
제24항에 있어서, 벡터는 SEQ ID NO: 973에 제시된 DNA 서열을 포함하는 핵산 서열을 포함하는, 효모 균주. 일부 실시형태에서, 효모 균주는 SEQ ID NO: 974에 제시된 DNA 서열을 포함하는 핵산 서열을 포함하는 제2 벡터를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 벡터는 SEQ ID NO: 1045 내지 1073 중 어느 하나에 제시된 DNA 서열을 포함하는 핵산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기술된 효모 균주는 피키아 파스토리스이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 SEQ ID NO: 986에 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 85%의 서열 동일성 및 약 50 kDa의 분자량을 갖는 재조합 콜라겐 단편 또는 이의 서열 변이체의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 피부학적 병태를 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 본원에 기술된 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 피부학적 병태를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 피부학적 병태는 잔주름, 주름, 건조한 피부, 과도한 모공 크기, 피부 이상변색, 탄력 감소, 원치 않는 모발, 피부 박화, 자반증, 광선 각화증, 소양증, 습진, 여드름, 주사, 홍반, 모세혈관확장증, 광선 모세혈관확장증, 피부암, 또는 비류를 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 피부 영역에 국소 투여된다. 일부 실시형태에서, 피부 영역은 얼굴 표면, 두피, 목, 귀, 어깨, 흉부(유방 및/또는 데콜타주를 포함), 팔, 손, 다리, 위, 엉덩이, 사타구니, 등, 발 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 SEQ ID NO: 986에 제시된 아미노산 서열에 대하여 적어도 약 85%의 서열 동일성 및 약 50 kDa의 분자량을 갖는 재조합 콜라겐 단편 또는 이의 서열 변이체의 유효량을 세포에 투여하는 것을 포함하는 세포에서 콜라겐 생성을 증가시키는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 방법은 I형 콜라겐의 생성을 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 세포는 섬유아세포이다. 일부 실시형태에서, 세포는 배양된 세포이다. 일부 실시형태에서, 단편 또는 변이체는 조성물로 제형화된다. 일부 실시형태에서, 단편은 SEQ ID NO: 986에 제시된 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시형태에서, 서열 변이체는 SEQ ID NO: 987 내지 1015 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열을 갖는다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 주름의 출현의 감소, 피부 톤을 고르게 함, 수분의 제공, 눈 아래의 다크 써클의 출현의 감소, 피부의 콜라겐 함량의 증가, 피부 밀도의 증가, 피부 견고성 및 탄력성의 개선, 선 및 주름의 외관개선, 피부 질감을 매끄럽게 함, 피부 광채 및 광도의 증가, 처진 피부의 외관의 개선, 피부의 미백, 또는 이들의 임의의 조합에 사용하기 위한, 본원에 기재된 조성물을 포함하는 피부 관리 제품을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 상처 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 상처를 치료하는 방법을 제공하며, 방법은 본원에 기재된 조성물을 대상체의 상처에 적용하는 것을 포함하며, 재조합 콜라겐 단편을 적용하는 것은 인간 I형 콜라겐, 인간 III형 콜라겐, 또는 이들의 조합의 생성을 유도한다. 일부 실시형태에서, 콜라겐 단편은 상처에 국소 적용된다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 약 50 kDa의 분자량 및 SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 986에 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 85%의 서열 상동성을 갖는 재조합 콜라겐 단편을 제공한다. 일부 실시형태에서, 재조합 콜라겐 단편은 하이드록실화되지 않을 수 있다. 일부 실시형태에서, 재조합 콜라겐 단편은 하이드록실화될 수 있다. 일부 실시형태에서, 콜라겐 단편은 SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 986에 제시된 아미노산 서열을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 2 내지 972 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열을 포함하는 재조합 콜라겐 단편을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 재조합 콜라겐 단편을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 SEQ ID NO: 1에 제시된 아미노산 서열을 갖는 콜라겐 단편의 가수분해로부터 또는 SEQ ID NO: 986에 제시된 아미노산 서열을 갖는 콜라겐 단편의 가수분해로부터 형성된 하나 이상의 펩타이드를 추가로 포함한다.
본 발명의 일부 실시형태에서, SEQ ID NO: 1에 제시된 아미노산 서열을 갖는 콜라겐 단편의 가수분해로부터 형성된 하나 이상의 펩타이드 중 적어도 하나는 SEQ ID NO: 2 내지 972 중 하나에 따른 아미노산 서열을 가진다. 본 발명의 일부 실시형태에서, SEQ ID NO: 986에 제시된 아미노산 서열을 갖는 콜라겐 단편의 가수분해로부터 형성된 하나 이상의 펩타이드 중 적어도 하나는 SEQ ID NO: 2 내지 972 중 하나에 따른 아미노산 서열을 가진다. 일부 실시형태에서, 조성물은 약학적으로 허용되는 또는 화장학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 재조합 콜라겐 단편을 유전자 조작된 효모 균주에서 생성하는 단계를 포함하는 재조합 콜라겐 단편의 제조 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 효모는 피키아 파스토리스일 수 있다. 일부 실시형태에서, 효모는 SEQ ID NO: 973에 제시된 핵산 서열을 포함하는 플라스미드에 의해 형질전환될 수 있다. 일부 실시형태에서, 효모는 SEQ ID NO: 974에 제시된 핵산 서열을 포함하는 플라스미드에 의해 추가로 형질전환된 효모일 수 있다. 일부 실시형태에서, 방법은 (i) 발효 브로스에서 유전자 조작된 효모를 발효시키는 단계; (ii) 발효 브로스로부터 유전자 조작된 효모에 의해 분비된 재조합 콜라겐 단편을 회수하는 단계; 및 (iii) 선택적으로, 재조합 콜라겐 단편을 정제하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 재조합 콜라겐 단편을 생체외에서 하이드록실화하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 재조합 콜라겐 단편을 생성하도록 유전자 조작된 효모 균주를 제공하며, 여기서, 효모 균주는 재조합 콜라겐을 코딩하는 DNA 서열을 포함하는 벡터를 포함한다. 일부 실시형태에서, 벡터는 SEQ ID NO: 973에 제시된 DNA 서열을 포함하는 핵산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 효모 균주는 SEQ ID NO: 974에 제시된 DNA 서열을 포함하는 핵산 서열을 포함하는 제2 벡터를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 효모 균주는 피키아 파스토리스일 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 재조합 콜라겐 단편의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 피부학적 병태를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 본원에 개시된 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 피부학적 병태를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 피부학적 병태는 잔주름, 주름, 건조한 피부, 과도한 모공 크기, 피부 이상변색, 탄력 감소, 원치 않는 모발, 피부 박화, 자반증, 광선 각화증, 소양증, 습진, 여드름, 주사, 홍반, 모세혈관확장증, 광선 모세혈관확장증, 피부암, 또는 비류일 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물은 피부 영역에 국소 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 피부 영역은 얼굴 표면, 두피, 목, 귀, 어깨, 흉부(유방 및/또는 데콜타주를 포함), 팔, 손, 다리, 위, 엉덩이, 사타구니, 등, 발 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 재조합 콜라겐 단편의 유효량을 세포에 투여하는 단계를 포함하는, 세포 내 콜라겐 생성을 증가시키는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 방법은 I형 콜라겐의 생성을 증가시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, 방법은 III형 콜라겐의 생성을 증가시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, 세포는 섬유아세포일 수 있다. 일부 실시형태에서, 세포는 배양된 세포일 수 있다.
본원에 개시된 방법의 일부 실시형태에서, 단편은 조성물로 제형화될 수 있다. 일부 실시형태에서, 단편은 SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 986에 따른 아미노산 서열을 가질 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 주름의 출현의 감소, 피부 톤을 고르게 함, 수분의 제공, 눈 아래의 다크 써클의 출현의 감소, 피부의 콜라겐 함량의 증가, 피부 밀도의 증가, 피부 견고성 및 탄력성의 개선, 선 및 주름의 외관개선, 피부 질감을 매끄럽게 함, 피부 광채 및 광도의 증가, 처진 피부의 외관의 개선, 피부의 미백, 또는 이들의 임의의 조합에 사용하기 위한, 본원에 기재된 조성물을 포함하는 피부 관리 제품을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 재조합 콜라겐 단편을 포함하는 조성물을 대상체의 상처에 적용하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 인간 대상체에서 상처를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서, 재조합 콜라겐 단편을 적용하는 것은 인간 I형 콜라겐, 인간 III형 콜라겐 또는 이들의 조합의 생성을 유도한다. 이들 방법의 특정 실시형태에서, 콜라겐 단편은 상처에 국소 적용된다.
도 1은 제오신(zeocin) 내성을 갖는 인간 콜라겐 III의 50 kDa 단편을 코딩하는 플라스미드인 벡터 A의 벡터 다이어그램을 도시한다.
도 2는 인간 콜라겐 III의 50 kDa 단편, N-아세틸 트랜스퍼라제, 및 베타-락타마제를 코딩하는 플라스미드인 벡터 B의 벡터 다이어그램을 나타낸다.
도 3a는 600 nm에서 광학 밀도 측정에 의해 검출된 바와 같은, 인간 콜라겐의 50 kDa 단편을 발현하는 효모 배양물의 바이오매스 밀도 곡선을 도시한다. X 축은 발효 시간(시간)이다. Y 축은 바이오매스 밀도이다.
도 3b는 습식 세포 중량 측정에 의해 검출된 바와 같은, 인간 콜라겐의 50 kDa 단편을 발현하는 효모 배양물의 바이오매스 밀도 곡선을 도시한다. X 축은 발효 시간(시간)이다. Y 축은 습식 세포 중량이다.
도 3c는, 배양물의 발효 시간에 비해, 인간 콜라겐의 50 kDa 단편을 발현하는 효모 배양물의 글리세롤 농도를 나타낸다. X 축은 발효 시간(시간)이다. Y 축은 글리세롤 농도이다.
도 3d는 배양물의 발효 시간에 비해, 인간 콜라겐의 50 kDa 단편을 발현하는 효모 배양물의 이산화탄소 발생 속도(CER)를 나타낸다. X 축은 발효 시간(시간)이다. Y 축은 CER이다.
도 4는 질량 분광광도 분석에 의해 검출된 바와 같은, 인간 콜라겐의 50 kDa 단편의 가수분해로부터 생성된 다양한 크기의 펩타이드의 풍부도를 나타낸다. 분석은 실온에서 1주일 인큐베이션한 후에 다양한 펩타이드가 나타나고, 존재하는 펩타이드는 1주 및 3주의 인큐베이션 후에 동등하였음을 보여주었다.
도 5는 하이드록실화되지 않은 인간 콜라겐의 50 kDa 단편을 정제하는 공정의 흐름도를 도시한다.
도 6은 하이드록실화된 인간 콜라겐의 50 kDa 단편을 정제하는 공정의 흐름도를 도시한다.
도 7은 이의 정제 공정의 개별 단계 동안, 그리고 이러한 개별 단계들까지 전체적으로 모든 단계들 동안 인간 콜라겐의 50 kDa 단편의 회수 백분율을 나타낸다.
도 8은 생체외 하이드록실화 반응 동안 시간 경과에 따라 달성된 인간 콜라겐의 50 kDa 단편의 하이드록실화 백분율을 나타낸다.
도 9a 및 도 9b는 각각 하이드록실화 전 및 후에 50 kDa 콜라겐의 써모그램을 나타낸다. 하이드록실화된 50 kDa 콜라겐은 레올로지를 형성하고 하이드록실화 후 개선된 열 안정성을 갖는다.
도 10은 나선형 콜라겐에 대해 예상되는 시그니처 프로파일을 나타내는 하이드록실화된 50 kDa 콜라겐의 원편광이색성 스펙트럼을 나타낸다.
도 11a 및 도 11b는 섬유아세포의 생존력에 대한, 다양한 농도에서의, 상이한 콜라겐 제제의 영향을 측정하기 위한 MTT 검정의 결과를 나타낸다. 콜라겐은 세포 생존력에 영향을 주는 것으로 관찰되지 않았다.
도 12a 및 도 12b는 처리된 일차 인간 진피 섬유아세포에서 I형 콜라겐 합성에 영향을 미치는 상이한 콜라겐 및 콜라겐 단편 제제의 영향을 검출하기 위한 I형 콜라겐 검정의 결과를 나타낸다.
도 13a 및 도 13b는 처리된 일차 인간 진피 섬유아세포에서 III형 콜라겐 합성에 영향을 미치는 상이한 콜라겐 및 콜라겐 단편 제제의 영향을 검출하기 위한 III형 콜라겐 검정의 결과를 나타낸다.
도 14는 콜라겐 및 콜라겐 단편 용액의 측정된 용해도 및 특성을 나타낸다.
도 15a 및 도 15b는 인간 재조합 콜라겐 III 및 인간 콜라겐의 50 kDa 단편에서 수행된 EpiOcular 시험의 결과를 나타낸다.
도 16a는 제형 1 및 2에 대해 객관적으로 등급화된 각각의 속성에 대한 통계적 결과를 제공한다.
도 16b 및 도 16c는 제형 1 및 2에 대한 자가 평가 질문 및 결과를 제공한다.
도 16d는 제형 1 또는 2의 적용 전 및 적용 6주 후에 피부 내의 콜라겐의 수준의 통계적 결과를 나타낸다.
도 17a 내지 도 17h는 섬유아세포의 생존력에 대한, 다양한 농도에서의, 상이한 콜라겐 변이체 제제의 영향을 측정하기 위한 MTT 검정의 결과를 나타낸다.
도 18a 및 도 18h는 처리된 일차 인간 진피 섬유아세포에서 I형 콜라겐 합성에 영향을 미치는 상이한 콜라겐 변이체 제제의 영향을 검출하기 위한 I형 콜라겐 검정의 결과를 나타낸다.
도 19a 및 도 19h는 처리된 일차 인간 진피 섬유아세포에서 III형 콜라겐 합성에 영향을 미치는 상이한 콜라겐 변이체 제제의 영향을 검출하기 위한 III형 콜라겐 검정의 결과를 나타낸다.
정의
요소 또는 구성요소를 설명하기 위한 부정 관사 ("a" 및 "an")는 이들 요소 또는 구성요소 중 하나 또는 적어도 하나가 존재함을 의미한다. 이러한 관사는 수식된 명사가 단수 명사임을 의미하도록 통상적으로 사용되지만, 본원에서 사용되는 바와 같이, 구체적인 경우에 달리 언급되지 않는 한, 관사("a" 및 "an")는 또한 복수를 포함한다. 유사하게, 본원에 사용된 바와 같은 정관사("the")는 또한, 다시 구체적인 경우에 달리 언급되지 않는 한, 수식된 명사가 단수 또는 복수일 수 있음을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 수치와 함께 사용되는 용어 "약"은 달리 명시적으로 언급되지 않는 한 "명시된 값의 10% 이내"를 의미한다. 예를 들어, "약 5 중량%"는 4.5 중량% 내지 5.5 중량%를 의미한다.
본원에 개시된 콜라겐 단편에 적용되는 용어 "변형된"은 생물학적 활성 분자의 아미노산 서열과 적어도 70%, 80%, 90%, 95% 또는 99% 동일하거나 유사한 아미노산 서열을 포함하는 콜라겐 단편을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 변형된 콜라겐 단편은 천연 또는 이전에 조작된 서열의 아미노산 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 변형된 서열은 천연 또는 이전에 조작된 분자의 아미노산 서열에 대한 부가, 결실, 치환 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 예를 들어, 변형된 콜라겐 단편은 천연 콜라겐 서열과 비교하여 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상의 아미노산 잔기를 혼입하거나 결실시킬 수 있다. 이러한 선택은 재조합 콜라겐의 느슨함 또는 조밀함을 변경하도록 이루어질 수 있다. 콜라겐의 하이드록실화 정도는 콜라겐 삼중 나선의 느슨함 또는 조밀함과 관련이 있다. 변형된 콜라겐 단편은 또한, 시스테인 잔기들 사이의 가교와 같은 폴리펩타이드에 대한 화학적 변형, 또는 하이드록실화되거나 글리코실화된 잔기를 포함할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "변이체" 및 "서열 변이체"는 SEQ ID NO: 986에 제시된 아미노산 서열과 약 75% 내지 약 99% 동일한 폴리펩타이드 서열을 지칭한다.
본원에 기재된 조성물에 사용될 수 있는 담체, 부형제 또는 안정화제에 적용되는 용어 "약학적으로 허용되는" 및 "화장학적으로 허용되는"은 사용된 투여량 및 농도에서 수용자에게 독성이 없는 담체, 부형제 또는 안정화제를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "조직 복구"는 손상된 조직의 치유와 관련하여 손상 후 조직 구조 및 기능의 복원을 지칭한다. 조직 재생은 새로운 성장이 손상된 조직의 일부를 정상 상태로 회복시키는 일종의 치유를 지칭한다.
A. 콜라겐
용어 "콜라겐"은 하기 기재된 콜라겐 유형 I 내지 XX, 뿐만 아니라 천연, 합성, 반합성 또는 재조합이든 임의의 다른 콜라겐을 포함하는 알려진 콜라겐 유형 중 임의의 하나를 지칭한다. 용어 콜라겐은 콜라겐, 콜라겐 단편, 콜라겐 유사 단백질, 삼중 나선형 콜라겐, 알파 사슬, 단량체, 젤라틴, 삼량체 및 이들의 조합을 포함한다. 이는 본원에 기재된 콜라겐, 변형된 콜라겐 및 콜라겐-유사 단백질을 모두 포함한다. 이 용어는 또한 프로콜라겐 및 모티프 (Gly-X-Y)n(여기서 n은 정수임)을 포함하는 콜라겐-유사 단백질 또는 콜라겐성 단백질을 포함한다. 이는 콜라겐의 분자 및 콜라겐-유사 단백질, 콜라겐 분자의 삼량체, 콜라겐의 원섬유 및 콜라겐 원섬유의 섬유를 포함한다. 이는 또한 피브릴화될 수 있는 화학적으로, 효소적으로 또는 재조합적으로-변형된 콜라겐 또는 콜라겐-유사 분자를 지칭할 뿐만 아니라, 나노섬유로 조립할 수 있는 콜라겐, 콜라겐-유사 분자 및 콜라겐성 분자의 단편을 지칭한다. 재조합 콜라겐 분자는, 천연이든지 또는 조작되었든지 일반적으로 반복된 -(Gly-X-Y)n- 서열을 포함할 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, 콜라겐은 적어도 28개의 별개의 콜라겐 유형의 패밀리에 대한 일반적인 용어이다. 소, 양, 돼지, 닭, 해양, 식물 및 인간 콜라겐을 포함하는 다양한 종에서 다양한 별개의 콜라겐 유형이 확인되었다. 동물 피부는 통상적으로 I형 콜라겐이지만, 다른 유형의 콜라겐은 III형 콜라겐을 포함하는 가죽을 형성하는 데 사용될 수 있다. 용어 "콜라겐"은 삼중 나선형 구조를 갖는 번역후(post-translationally) 변형된 및 단백질분해된 콜라겐뿐만 아니라 미처리된 것(예를 들어, 프로콜라겐)을 포함한다. I형 콜라겐은 유기체의 총 콜라겐의 대략 80 내지 90%를 구성하는 뼈 및 피부의 주요 원섬유성 콜라겐이다. I형 콜라겐은 다세포 유기체의 세포외 기질에 존재하는 주요 구조적 거대분자이고, 총 단백질 질량의 대략 20%를 구성한다. I형 콜라겐은 각각 COL1A1 및 COL1A2 유전자에 의해 코딩되는 2개의 α1(I) 사슬 및 하나의 α2(I) 사슬을 포함하는 이종삼량체 분자이다. I형 콜라겐 원섬유, 섬유 및 섬유 번들의 생체내 조립은 발생 중에 일어나며 세포 운동성 및 영양소 수송을 허용하면서 조직에 기계적 지지를 제공한다. 다른 콜라겐 유형은 I형 콜라겐보다 덜 풍부하고, 상이한 분포 패턴을 나타낸다. III형 콜라겐은 피부 및 혈관 조직에서 발견되는 주요 원섬유성 콜라겐이다. III형 콜라겐은 COL3A1 유전자에 의해 코딩되는 3개의 동일한 α1(III) 사슬을 포함하는 동종삼량체 콜라겐이다.
B. 재조합 콜라겐 및 재조합 콜라겐 단편
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "재조합 콜라겐"은 재조합 기술을 사용하여 제조된, 콜라겐 유형 I 내지 XXVIII를 포함하지만 이에 제한되지 않는 적어도 28개의 별개의 천연 발생 콜라겐 유형의 패밀리를 지칭한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 재조합 콜라겐은 재조합 콜라겐 단편이다. 재조합 콜라겐 단편은 트로포콜라겐(삼량체 콜라겐)을 형성할 수 있는 천연 콜라겐 분자의 전장 아미노산 서열의 단편일 수 있거나, 또는 단편은 천연 콜라겐 아미노산 서열(또는 이의 원섬유 형성 영역 또는 [Gly-X-Y]n을 실질적으로 포함하는 세그먼트)과 적어도 70, 80, 90, 95, 96, 97, 98 또는 99% 동일하거나 유사한 아미노산 서열을 갖는 변형된 콜라겐 분자 또는 절단된 콜라겐 분자의 단편일 수 있다.
단편이 유래될 수 있는 예시적인 콜라겐 서열은 Col1A1, col1A2, 및 Col3A1의 아미노산 서열, 예컨대, 수탁 번호 P02461.4(SEQ ID NO: 982; 인간 Col3A1)(www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/124056490), NP_001029211.1(SEQ ID NO: 978; 소 Col1A1)(www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/77404252), NP_776945.1(SEQ ID NO: 979; 소 Col1A2)(www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/27806257) 및 NP_001070299.1(SEQ ID NO: 980; 소 Col3A1)(www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/116003881)에 기재된 것을 포함하며, 이는 본원에 참고로 포함된다.
콜라겐을 코딩하는 유전자는 예를 들어 본원에 개시된 콜라겐 단편을 코딩하기 위해 서열을 부가 또는 제거하도록 절단되거나 달리 변형될 수 있다. 또한, 폴리뉴클레오타이드 또는 벡터의 크기를 맞춤화하기 위해, 발현된 단백질을 소포체 또는 다른 세포 또는 세포외 구획으로 표적화하기 위해, 또는 코딩된 단백질의 길이를 제어하기 위해 유전자 변형이 이루어질 수 있다. 변형은 콜라겐 단편을 코딩하는 폴리뉴클레오타이드에 대해 이루어질 수 있다. 예를 들어, 콜라겐 또는 콜라겐 단편에 대한 폴리뉴클레오타이드 코딩 서열은 알려진 아미노산 서열과 적어도 70, 80, 90, 95, 96, 97, 98 또는 100% 동일하거나 유사한 단백질을 코딩하도록 변형될 수 있다. 이러한 변형은 콜라겐 단편을 코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 코돈-변형하거나 코돈-최적화하는 것을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 콜라겐 단편은 약 40 kDa 내지 약 60 kDa의 분자량을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 콜라겐 단편은 약 40 kDa, 약 41 kDa, 약 42 kDa, 약 43 kDa, 약 44 kDa, 약 45 kDa, 약 46 kDa, 약 47 kDa, 약 48 kDa¸ 약 49 kDa¸ 약 50 kDa, 약 51 kDa, 약 52 kDa, 약 53 kDa, 약 54 kDa, 약 55 kDa, 약 56 kDa, 약 57 kDa, 약 58 kDa, 약 59 kDa, 또는 약 60 kDa의 분자량을 가질 수 있다. 특정 실시형태에서, 콜라겐 단편은 약 50 kDa의 분자량을 가질 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 콜라겐 단편은 약 350개 아미노산 내지 약 600개의 아미노산의 아미노산 사슬 길이를 가질 수 있고, SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 986의 아미노산 서열과 중첩될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 중첩 콜라겐 단편은 약 350개 아미노산, 약 370개 아미노산, 약 390개 아미노산, 약 400개 아미노산, 약 420개 아미노산, 약 440개 아미노산, 약 460개 아미노산, 약 480개 아미노산, 약 500개 아미노산, 약 510개 아미노산, 약 520개 아미노산, 약 530개 아미노산, 약 540개 아미노산, 약 550개 아미노산, 약 560개 아미노산, 약 570개 아미노산, 약 580개 아미노산, 약 590개 아미노산 또는 약 600개 아미노산의 길이를 가질 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 콜라겐 단편은 SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 986에 따른 아미노산 서열을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 콜라겐 단편은 SEQ ID NO: 1에 대해 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 약 85%, 적어도 약 87.5%, 적어도 약 90%, 적어도 약 92.5%, 적어도 약 95%, 적어도 약 97.5%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 100% 서열 상동성 또는 유사성을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 콜라겐 단편은 SEQ ID NO: 986에 대해 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 87.5%, 적어도 약 90%, 적어도 약 92.5%, 적어도 약 95%, 적어도 약 97.5%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 100% 서열 상동성 또는 유사성을 가질 수 있다.
SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열은 다음과 같다:
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
SEQ ID NO: 986의 아미노산 서열은 다음과 같다:
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
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 콜라겐 단편은, 약 350개 아미노산 내지 약 600개 아미노산의 아미노산 사슬을 가질 수 있고 SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 986에 대해 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 87.5%, 적어도 약 90%, 적어도 약 92.5%, 적어도 약 95%, 적어도 약 97.5%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 100% 서열 상동성 또는 유사성을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 이러한 콜라겐 단편은 약 350개 아미노산, 약 370개 아미노산, 약 390개 아미노산, 약 400개 아미노산, 약 420개 아미노산, 약 440개 아미노산, 약 460개 아미노산, 약 480개 아미노산, 약 500개 아미노산, 약 510개 아미노산, 약 520개 아미노산, 약 530개 아미노산, 약 540개 아미노산, 약 550개 아미노산, 약 560개 아미노산, 약 570개 아미노산, 약 580개 아미노산, 약 590개 아미노산 또는 약 600개 아미노산의 길이를 가질 수 있다.
일부 실시형태에서, 재조합 콜라겐은 콜라겐 단편의 가수분해 산물을 포함할 수 있으며, 여기서 가수분해 산물은 SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 986의 일부인 서열을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 가수분해 산물은 SEQ ID NO: 2 내지 972 중 하나에 따른 서열을 가질 수 있다.
일부 실시형태에서, 콜라겐 단편에 존재하는 라이신, 프롤린, 또는 라이신과 프롤린 잔기는 하이드록실화되지 않는다. 다른 실시형태에서, 본원에 기재된 콜라겐 단편은 하이드록실화될 수 있다. 일부 실시형태에서, 재조합 콜라겐 단편 내 라이신, 프롤린, 또는 라이신과 프롤린 잔기의 적어도 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 100%(또는 임의의 중간 값 또는 하위 범위)가 하이드록실화될 수 있다. 하이드록실화 콜라겐은 레올로지를 구축하고 콜라겐 분자 또는 단편의 열 안정성을 개선할 수 있다. 하이드록실화된 콜라겐 및 하이드록실화된 콜라겐 단편은 또한, 예를 들어 1:25 내지 1:1의 펩신:총 단백질 비로, 고농도 펩신 분해에 저항성을 가진다.
콜라겐 단편 내 프롤린, 라이신, 또는 프롤린과 라이신 잔기의 하이드록실화 정도는 수화된 콜라겐, 예컨대 하이드로겔의 용융 온도를 결정하고 하이드로겔의 융점을 알려진 함량의 하이드록실화된 아미노산 잔기를 갖는 "대조군" 콜라겐 단편과 비교함으로써 추정될 수 있다. 콜라겐 용융 온도는 25 내지 40℃의 범위일 수 있으며, 더 고도로 하이드록실화된 콜라겐은 일반적으로 더 높은 용융 온도를 갖는다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 콜라겐 단편은 하기 표 1 또는 표 2에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 콜라겐 단편은 표 3에 제시된 아미노산 서열을 갖는 콜라겐 단편 서열 변이체일 수 있다.
[표 1]
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
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Figure pct00011
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Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
[표 2]
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
일부 실시형태에서, 본원에 기술된 콜라겐 단편 서열 변이체는 아래 표 4에 제공된 아미노산 서열을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원에 기술된 콜라겐 단편 서열 변이체는 아래 표 5에 제시된 핵산 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열을 가질 수 있다. 아미노산 서열, 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열, 및 SEQ ID NO: 986에 대한 서열 유사성 사이의 관계는 아래 표 3에 제공된다.
[표 3]
Figure pct00023
[표 4]
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
일부 실시형태에서, 본원에 기술된 콜라겐 단편 서열 변이체는 아래 표 5에 제시된 핵산 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열을 가질 수 있다.
[표 5]
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
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Figure pct00039
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Figure pct00041
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C. 콜라겐 단편 및 이의 서열 변이체를 포함하는 조성물
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 하나 이상의 재조합 콜라겐 단편, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 또는 화장학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 조성물을 제공한다. 특정 실시형태에서, 조성물은 SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 986에 따른 재조합 콜라겐 단편, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 또는 화장학적으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있다. 추가의 실시형태에서, 조성물은 SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 986에 대해 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 87.5%, 적어도 약 90%, 적어도 약 92.5%, 적어도 약 95%, 적어도 약 97.5%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 100% 서열 상동성 또는 유사성을 갖는 재조합 콜라겐 단편, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 또는 화장학적으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있다. 또한 추가의 실시형태에서, 조성물은 SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 986에 대해 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 또는 100% 상동성 또는 유사성을 갖는 재조합 콜라겐 단편, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 또는 화장학적으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있다. 또한 추가의 실시형태에서, 조성물은 SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 986에 대해 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 또는 100% 서열 상동성 또는 유사성을 갖는 재조합 콜라겐 단편, 및 식이 보충제, 예를 들어 영양 보충제에 사용하기에 적합한 적어도 하나의 부형제를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 조성물은 콜라겐 단편의 가수분해 산물, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 또는 화장학적으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있으며, 여기서 가수분해 산물은 SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 986의 일부인 서열을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물은 SEQ ID NO: 2 내지 972 중 하나 이상에 따른 서열을 갖는 가수분해 산물, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 또는 화장학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 SEQ ID NO: 2 내지 972에 제시된 임의의 가수분해 산물, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 또는 화장학적으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물은 SEQ ID NO: 2 내지 972 중 어느 하나에 대해 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 87.5%, 적어도 약 90%, 적어도 약 92.5%, 적어도 약 95%, 적어도 약 97.5%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 100% 서열 상동성 또는 유사성을 갖는 재조합 콜라겐 단편, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 또는 화장학적으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 조성물은 SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 986에 따른 재조합 콜라겐 단편, SEQ ID NO: 2 내지 972 중 하나에 따른 서열을 갖는 가수분해 산물, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 또는 화장학적으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있다. 또한 추가의 실시형태에서, 조성물은 SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 986에 따른 재조합 콜라겐 단편, SEQ ID NO: 2 내지 972 중 임의의 것에 따른, 동일하거나 상이할 수 있는, 서열을 갖는 복수의 가수분해 산물, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 또는 화장학적으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 조성물 중의 복수의 가수분해 산물에 존재하는 가수분해 산물의 수는, 시간에 따라, 온도, pH에 따라 또는 전형적으로 재조합 콜라겐 단편, 예를 들어 SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 986에 따른 재조합 콜라겐 단편으로 하여금 가수분해 또는 달리 분해하는 것을 야기하는 다른 조건의 결과 증가할 수 있다. 다른 실시형태에서, 조성물은 SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 986에 따른 재조합 콜라겐 단편의 농도 및 복수의 단편 중의 각각의 단편의 농도가, 실질적으로 일정하게 유지되도록(즉, 주어진 기간에 걸쳐 HPLC에 의해 ±5% 이하만큼 달라짐) 또는 일정하게 유지되도록 하나 이상의 안정화제로 안정화될 수 있다. 특정 실시형태에서, 재조합 콜라겐 단편, 예컨대 SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 986에 따른 재조합 콜라겐 단편은 HPLC에 의해 측정되는 바와 같이, 조성물 중에 약 10% 미만, 약 10% 내지 약 20%, 약 20% 내지 약 30%, 약 30% 내지 약 40%, 약 40% 내지 약 50%, 약 50% 내지 약 60%, 약 60% 내지 약 70%, 약 70% 내지 약 80%, 약 80% 내지 약 90%, 또는 약 90% 내지 약 100%의 비-가수분해된 재조합 단편이 유지되도록 가수분해될 수 있다. 다른 실시형태에서, 조성물은 재조합 콜라겐 단편 (예를 들어, SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 986에 따른 재조합 콜라겐 단편)과 그 재조합 콜라겐 단편의 복수의 가수분해 산물(예를 들어, SEQ ID NO: 2 내지 972 중 임의의 것에 따른 복수의 콜라겐 단편)의 혼합물을, 조성물 중의 가수분해 산물의 중량이 조성물 중의 콜라겐-관련 단백질의 중량의 약 10% 미만, 약 10% 내지 약 20%, 약 20% 내지 약 30%, 약 30% 내지 약 40%, 약 40% 내지 약 50%, 약 50% 내지 약 60%, 약 60% 내지 약 70%, 약 70% 내지 약 80%, 약 80% 내지 약 90%, 또는 약 90% 내지 약 100%이도록 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 본원에 개시된 하나 이상의 재조합 콜라겐 단편 변이체 서열, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 또는 화장학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 조성물을 제공한다. 특정 실시형태에서, 조성물은 SEQ ID NO: 987 내지 1015 중 어느 하나에 따른 재조합 콜라겐 단편 서열 변이체, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 미용학적으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있다. 추가의 실시형태에서, 조성물은 SEQ ID NO: 986에 대해 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 87.5%, 적어도 약 90%, 적어도 약 92.5%, 적어도 약 95%, 적어도 약 97.5%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 서열 상동성 또는 유사성을 갖는 재조합 콜라겐 단편 서열 변이체, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 또는 화장학적으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있다. 또한 추가의 실시형태에서, 조성물은 SEQ ID NO: 986에 대해 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 또는 99% 상동성 또는 유사성을 갖는 재조합 콜라겐 단편 서열 변이체, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 또는 화장학적으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있다. 또한 추가의 실시형태에서, 조성물은 SEQ ID NO: 986에 대해 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 또는 99% 서열 상동성 또는 유사성을 갖는 재조합 콜라겐 단편 서열 변이체, 및 식이 보충제, 예를 들어 영양 보충제에 사용하기에 적합한 적어도 하나의 부형제를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 조성물은 SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 986의 아미노산 서열과 중첩되는 약 350개 아미노산 내지 약 600개 아미노산의 아미노산 사슬 길이를 갖는 재조합 콜라겐 단편을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물은 약 350개 아미노산, 약 370개 아미노산, 약 390개 아미노산, 약 400개 아미노산, 약 420개 아미노산, 약 440개 아미노산, 약 460개 아미노산, 약 480개 아미노산, 약 500개 아미노산, 약 510개 아미노산, 약 520개 아미노산, 약 530개 아미노산, 약 540개 아미노산, 약 550개 아미노산, 약 560개 아미노산, 약 570개 아미노산, 약 580개 아미노산, 약 590개 아미노산 또는 약 600개 아미노산의 길이를 갖는 재조합 콜라겐 단편을 포함한다. 특정 실시형태에서, 조성물은 528개 아미노산의 아미노산 사슬 길이를 갖는 재조합 콜라겐 단편을 포함한다. 특정 실시형태에서, 조성물은 546개 아미노산의 아미노산 사슬 길이를 갖는 재조합 콜라겐 단편을 포함한다.
일부 실시형태에서, 조성물은 약 350개 아미노산, 약 370개 아미노산, 약 390개 아미노산, 약 400개 아미노산, 약 420개 아미노산, 약 440개 아미노산, 약 460개 아미노산, 약 480개 아미노산, 약 500개 아미노산, 약 510개 아미노산, 약 520개 아미노산, 약 530개 아미노산, 약 540개 아미노산, 약 550개 아미노산, 약 560개 아미노산, 약 570개 아미노산, 약 580개 아미노산, 약 590개 아미노산 또는 약 600개 아미노산의 길이를 갖는 SEQ ID NO: 987 내지 1015 중 어느 하나에 따른 재조합 콜라겐 단편 서열 변이체를 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 조성물은 528개 아미노산의 아미노산 사슬 길이를 갖는 재조합 콜라겐 단편을 포함한다. 특정 실시형태에서, 조성물은 546개 아미노산의 아미노산 사슬 길이를 갖는 재조합 콜라겐 단편을 포함한다.
일부 실시형태에서, 조성물은 약 350개 아미노산 내지 약 600개 아미노산의 아미노산 사슬 길이를 갖는 재조합 콜라겐 단편 또는 이의 서열 변이체를 포함할 수 있고 SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 986에 대해 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 87.5%, 적어도 약 90%, 적어도 약 92.5%, 적어도 약 95%, 적어도 약 97.5%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 100% 서열 상동성 또는 유사성을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 이러한 콜라겐 단편은 약 350개 아미노산, 약 370개 아미노산, 약 390개 아미노산, 약 400개 아미노산, 약 420개 아미노산, 약 440개 아미노산, 약 460개 아미노산, 약 480개 아미노산, 약 500개 아미노산, 약 510개 아미노산, 약 520개 아미노산, 약 530개 아미노산, 약 540개 아미노산, 약 550개 아미노산, 약 560개 아미노산, 약 570개 아미노산, 약 580개 아미노산, 약 590개 아미노산 또는 약 600개 아미노산의 길이를 가질 수 있다.
일부 실시형태에서, 조성물은 콜라겐 단편의 가수분해 산물을 포함할 수 있으며, 여기서 가수분해 산물은 약 10개 아미노산 내지 약 75개 아미노산의 아미노산 사슬 길이를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물은 약 20개 아미노산 내지 약 50개 아미노산의 아미노산 사슬 길이를 갖는 콜라겐 단편의 가수분해 산물을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 가수분해 산물은 약 10개 아미노산, 약 15개 아미노산, 약 20개 아미노산, 약 25개 아미노산, 약 30개 아미노산, 약 35개 아미노산, 약 40개 아미노산, 약 45개 아미노산, 약 50개 아미노산, 약 55개 아미노산, 약 60개 아미노산, 약 65개 아미노산, 약 70개 아미노산 또는 약 75개 아미노산의 길이를 가질 수 있다.
일부 실시형태에서, 조성물은 약 5 ppm 내지 약 500 ppm의 재조합 콜라겐 단편 또는 이의 서열 변이체를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물은 약 5 ppm, 약 10 ppm, 약 25 ppm, 약 50 ppm, 약 100 ppm, 약 150 ppm, 약 200 ppm, 약 250 ppm, 약 300 ppm, 약 350 ppm, 약 350 ppm, 약 400 ppm, 약 450 ppm, 또는 약 500 ppm의 재조합 콜라겐 단편을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물은 약 5 ppm, 약 10 ppm, 약 25 ppm, 약 50 ppm, 약 100 ppm, 약 150 ppm, 약 200 ppm, 약 250 ppm, 약 300 ppm, 약 350 ppm, 약 350 ppm, 약 400 ppm, 약 450 ppm, 또는 약 500 ppm의 재조합 콜라겐 단편 서열 변이체를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물은 약 5 ppm, 약 10 ppm, 약 25 ppm, 약 50 ppm, 약 100 ppm, 약 150 ppm, 약 200 ppm, 약 250 ppm, 약 300 ppm, 약 350 ppm, 약 350 ppm, 약 400 ppm, 약 450 ppm, 또는 약 500 ppm의, SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 986에 따른 서열을 갖는 재조합 콜라겐 단편을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물은 약 5 ppm, 약 10 ppm, 약 25 ppm, 약 50 ppm, 약 100 ppm, 약 150 ppm, 약 200 ppm, 약 250 ppm, 약 300 ppm, 약 350 ppm, 약 350 ppm, 약 400 ppm, 약 450 ppm, 또는 약 500 ppm의, 재조합 콜라겐 단편의 하나 이상의 가수분해 산물을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물은 약 5 ppm, 약 10 ppm, 약 25 ppm, 약 50 ppm, 약 100 ppm, 약 150 ppm, 약 200 ppm, 약 250 ppm, 약 300 ppm, 약 350 ppm, 약 350 ppm, 약 400 ppm, 약 450 ppm, 또는 약 500 ppm의, SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 986에 따른 서열을 갖는 재조합 콜라겐 단편의 하나 이상의 가수분해 산물을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물은 약 5 ppm, 약 10 ppm, 약 25 ppm, 약 50 ppm, 약 100 ppm, 약 150 ppm, 약 200 ppm, 약 250 ppm, 약 300 ppm, 약 350 ppm, 약 350 ppm, 약 400 ppm, 약 450 ppm, 또는 약 500 ppm의, SEQ ID NO: 987 내지 1015 중 어느 하나에 따른 재조합 콜라겐 서열 변이체를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물은 약 5 ppm 내지 약 500 ppm 농도의 재조합 콜라겐 단편 또는 이의 변이체와 약 5 ppm 내지 약 500 ppm 농도의 재조합 콜라겐 단편의 하나 이상의 가수분해 산물의 혼합물을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물은 약 5 ppm 내지 약 500 ppm의 농도의 SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 986에 따른 서열을 갖는 재조합 콜라겐 단편 또는 이의 변이체와 약 5 ppm 내지 약 500 ppm의 농도의 재조합 콜라겐 단편의 하나 이상의 가수분해 산물의 혼합물을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 조성물은 약 0.5 중량% 내지 약 25 중량%의 재조합 콜라겐 단편 용액 약 0.1 부피% 내지 약 20 부피%로 제조될 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물은 약 0.5 중량% 내지 약 25 중량%의 재조합 콜라겐 단편 서열 변이체 용액 약 0.1 부피% 내지 약 20 부피%로 제조될 수 있다. 이들 실시형태 중 일부에서, 조성물은 약 0.1 부피%, 약 0.2 부피%, 약 0.3 부피%, 약 0.4 부피%, 약 0.5 부피%, 약 0.6 부피%, 약 0.7 부피%, 약 0.8 부피%, 약 0.9 부피%, 약 1 부피%, 약 2 부피%, 약 3 부피%, 약 4 부피%, 약 5 부피%, 약 6 부피%, 약 7 부피%, 약 8 부피%, 약 9 부피%, 약 10 부피%, 약 11 부피%, 약 12 부피%, 약 13 부피%, 약 14 부피%, 약 15 부피%, 약 16 부피%, 약 17 부피%, 약 18 부피%, 약 19 부피%, 또는 약 20 부피%의 재조합 콜라겐 단편 용액 또는 재조합 콜라겐 단편 서열 변이체 용액을 포함할 수 있다. 이들 실시형태 중 일부에서, 재조합 콜라겐 단편 용액은 약 0.5 중량%, 약 0.6 중량%, 약 0.7 중량%, 약 0.8 중량%, 약 0.9 중량%, 약 1 중량%, 약 2 중량%, 약 3 중량%, 약 4 중량%, 약 5 중량%, 약 6 중량%, 약 7 중량%, 약 8 중량%, 약 9 중량%, 약 10 중량%, 약 11 중량%, 약 12 중량%, 약 13 중량%, 약 14 중량%, 약 15 중량%, 약 16 중량%, 약 17 중량%, 약 18 중량%, 약 19 중량%, 약 20 중량%, 약 21 중량%, 약 22 중량%, 약 23 중량%, 약 24 중량% 또는 약 25 중량%의 재조합 콜라겐 단편 또는 약 0.5 중량%, 약 0.6 중량%, 약 0.7 중량%, 약 0.8 중량%, 약 0.9 중량%, 약 1 중량%, 약 2 중량%, 약 3 중량%, 약 4 중량%, 약 5 중량%, 약 6 중량%, 약 7 중량%, 약 8 중량%, 약 9 중량%, 약 10 중량%, 약 11 중량%, 약 12 중량%, 약 13 중량%, 약 14 중량%, 약 15 중량%, 약 16 중량%, 약 17 중량%, 약 18 중량%, 약 19 중량%, 약 20 중량%, 약 21 중량%, 약 22 중량%, 약 23 중량%, 약 24 중량% 또는 약 25 중량%의 재조합 콜라겐 단편 서열 변이체를 포함한다. 이들 실시형태 중 일부에서, 재조합 콜라겐 단편 용액은 약 0.1 중량%, 약 0.2 중량%, 약 0.3 중량%, 약 0.4 중량%, 약 0.5 중량%, 약 0.6 중량%, 약 0.7 중량%, 약 0.8 중량%, 약 0.9 중량%, 약 1 중량%, 약 2 중량%, 약 3 중량%, 약 4 중량%, 약 5 중량%, 약 6 중량%, 약 7 중량%, 약 8 중량%, 약 9 중량%, 약 10 중량%, 약 11 중량%, 약 12 중량%, 약 13 중량%, 약 14 중량%, 약 15 중량%, 약 16 중량%, 약 17 중량%, 약 18 중량%, 약 19 중량%, 약 20 중량%, 약 21 중량%, 약 22 중량%, 약 23 중량%, 약 24 중량% 또는 약 25 중량%의 SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 986에 따른 서열을 갖는 콜라겐 단편을 포함한다. 이들 실시형태 중 일부에서, 재조합 콜라겐 단편 용액은 약 0.1 중량%, 약 0.2 중량%, 약 0.3 중량%, 약 0.4 중량%, 약 0.5 중량%, 약 0.6 중량%, 약 0.7 중량%, 약 0.8 중량%, 약 0.9 중량%, 약 1 중량%, 약 2 중량%, 약 3 중량%, 약 4 중량%, 약 5 중량%, 약 6 중량%, 약 7 중량%, 약 8 중량%, 약 9 중량%, 약 10 중량%, 약 11 중량%, 약 12 중량%, 약 13 중량%, 약 14 중량%, 약 15 중량%, 약 16 중량%, 약 17 중량%, 약 18 중량%, 약 19 중량%, 약 20 중량%, 약 21 중량%, 약 22 중량%, 약 23 중량%, 약 24 중량% 또는 약 25 중량%의 재조합 콜라겐 단편의 하나 이상의 가수분해 산물을 포함한다. 이들 실시형태 중 일부에서, 재조합 콜라겐 단편 용액은 약 0.1 중량%, 약 0.2 중량%, 약 0.3 중량%, 약 0.4 중량%, 약 0.5 중량%, 약 0.6 중량%, 약 0.7 중량%, 약 0.8 중량%, 약 0.9 중량%, 약 1 중량%, 약 2 중량%, 약 3 중량%, 약 4 중량%, 약 5 중량%, 약 6 중량%, 약 7 중량%, 약 8 중량%, 약 9 중량%, 약 10 중량%, 약 11 중량%, 약 12 중량%, 약 13 중량%, 약 14 중량%, 약 15 중량%, 약 16 중량%, 약 17 중량%, 약 18 중량%, 약 19 중량%, 약 20 중량%, 약 21 중량%, 약 22 중량%, 약 23 중량%, 약 24 중량% 또는 약 25 중량%의 SEQ ID NO: 2 내지 972 중 하나 이상에 따른 서열을 갖는 재조합 콜라겐 단편의 하나 이상의 가수분해 산물을 포함한다. 이들 실시형태 중 일부에서, 재조합 콜라겐 단편 서열 변이체 용액은 약 0.1 중량%, 약 0.2 중량%, 약 0.3 중량%, 약 0.4 중량%, 약 0.5 중량%, 약 0.6 중량%, 약 0.7 중량%, 약 0.8 중량%, 약 0.9 중량%, 약 1 중량%, 약 2 중량%, 약 3 중량%, 약 4 중량%, 약 5 중량%, 약 6 중량%, 약 7 중량%, 약 8 중량%, 약 9 중량%, 약 10 중량%, 약 11 중량%, 약 12 중량%, 약 13 중량%, 약 14 중량%, 약 15 중량%, 약 16 중량%, 약 17 중량%, 약 18 중량%, 약 19 중량%, 약 20 중량%, 약 21 중량%, 약 22 중량%, 약 23 중량%, 약 24 중량% 또는 약 25 중량%의 SEQ ID NO: 987 내지 1015 중 하나 이상에 따른 서열을 갖는 재조합 콜라겐 단편의 하나 이상의 가수분해 산물을 포함할 수 있다. 이들 실시형태 중 일부에서, 조성물은 약 0.5 중량% 내지 약 25 중량%의 재조합 콜라겐 단편과 그 재조합 콜라겐 단편의 하나 이상의 가수분해 산물의 혼합물 약 0.1 부피% 내지 약 20 부피%를 사용하여 제조될 수 있다. 이들 실시형태 중 일부에서, 조성물은 약 0.5 중량% 내지 약 25 중량%의 SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 986에 따른 서열을 갖는 재조합 콜라겐 단편과 그 재조합 콜라겐 단편의 하나 이상의 가수분해 산물의 혼합물 약 0.1 부피% 내지 약 20 부피%를 사용하여 제조될 수 있다.
일부 실시형태에서, 조성물은 SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 986에 따른 서열을 갖는 재조합 콜라겐 단편과 재조합 콜라겐 단편의 하나 이상의 가수분해된 생성물의 혼합물을 포함하는 약 0.5 중량% 내지 약 25 중량% 용액의 약 0.1 부피% 내지 약 20 부피%를 사용하여 제조될 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물은 SEQ ID NO: 987 내지 1015 중 어느 하나에 따른 서열을 갖는 재조합 콜라겐 단편 서열 변이체의 혼합물을 포함하는 약 0.5% 내지 약 25 중량% 용액의 약 0.1 부피% 내지 약 20 부피%를 사용하여 제조될 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물은 다음과 같이 제조될 수 있다: SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 986에 따른 서열을 갖는 재조합 콜라겐 단편과 SEQ ID NO: 987 내지 1015 중 어느 하나에 따른 서열을 갖는 서열 변이체를 포함하는 재조합 콜라겐 단편 및 재조합 콜라겐 단편 서열 변이체 용액의 하나 이상의 가수분해 산물의 혼합물을 포함하는 약 0.5 중량% 내지 약 25 중량% 용액의 약 0.1 부피% 내지 약 20 부피%로 제조될 수 있다.
이들 실시형태 중 일부에서, 재조합 콜라겐 단편 및 재조합 콜라겐 단편 서열 변이체 용액은 약 0.1 중량%, 약 0.2 중량%, 약 0.3 중량%, 약 0.4 중량%, 약 0.5 중량%, 약 0.6 중량%, 약 0.7 중량%, 약 0.8 중량%, 약 0.9 중량%, 약 1 중량%, 약 2 중량%, 약 3 중량%, 약 4 중량%, 약 5 중량%, 약 6 중량%, 약 7 중량%, 약 8 중량%, 약 9 중량%, 약 10 중량%, 약 11 중량%, 약 12 중량%, 약 13 중량%, 약 14 중량%, 약 15 중량%, 약 16 중량%, 약 17 중량%, 약 18 중량%, 약 19 중량%, 약 20 중량%, 약 21 중량%, 약 22 중량%, 약 23 중량%, 약 24 중량% 또는 약 25 중량%의 SEQ ID NO: 2 내지 972 중 하나 이상에 따른 서열을 갖는 재조합 콜라겐 단편의 하나 이상의 가수분해 산물을 포함한다.
일부 실시형태에서, 조성물은 약 0.0005 중량% 내지 약 25 중량%의 재조합 콜라겐 단편, 약 0.001 중량% 내지 약 25 중량%의 재조합 콜라겐 단편, 약 0.01 중량% 내지 약 25 중량%의 재조합 콜라겐 단편, 약 0.1 중량% 내지 약 25 중량%의 재조합 콜라겐 단편, 약 0.5 중량% 내지 약 20 중량%의 재조합 콜라겐 단편, 약 0.7 중량% 내지 약 17 중량%의 재조합 콜라겐 단편, 약 1 중량% 내지 약 15 중량%의 재조합 콜라겐 단편, 약 2 중량% 내지 약 12 중량%의 재조합 콜라겐 단편, 약 2 중량% 내지 약 10 중량%의 재조합 콜라겐 단편, 약 3 중량% 내지 약 9 중량%의 재조합 콜라겐 단편, 약 4 중량% 내지 약 8 중량%의 재조합 콜라겐 단편, 또는 약 5 중량% 내지 약 7 중량%의 재조합 콜라겐 단편을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 조성물은 약 0.0005 중량%, 약 0.001 중량%, 약 0.01 중량%, 약 0.1 중량%, 약 0.2 중량%, 약 0.3 중량%, 약 0.4 중량%, 약 0.5 중량%, 약 0.6 중량%, 약 0.7 중량%, 약 0.8 중량%, 약 0.9 중량%, 약 1 중량%, 약 2 중량%, 약 3 중량%, 약 4 중량%, 약 5 중량%, 약 6 중량%, 약 7 중량%, 약 8 중량%, 약 9 중량%, 약 10 중량%, 약 11 중량%, 약 12 중량%, 약 13 중량%, 약 14 중량%, 약 15 중량%, 약 16 중량%, 약 17 중량%, 약 18 중량%, 약 19 중량%, 약 20 중량%, 약 21 중량%, 약 22 중량%, 약 23 중량%, 약 24 중량% 또는 약 25 중량%의 재조합 콜라겐 단편을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물은 약 0.0005 중량%, 약 0.001 중량%, 약 0.01 중량%, 약 0.1 중량%, 약 0.2 중량%, 약 0.3 중량%, 약 0.4 중량%, 약 0.5 중량%, 약 0.6 중량%, 약 0.7 중량%, 약 0.8 중량%, 약 0.9 중량%, 약 1 중량%, 약 2 중량%, 약 3 중량%, 약 4 중량%, 약 5 중량%, 약 6 중량%, 약 7 중량%, 약 8 중량%, 약 9 중량%, 약 10 중량%, 약 11 중량%, 약 12 중량%, 약 13 중량%, 약 14 중량%, 약 15 중량%, 약 16 중량%, 약 17 중량%, 약 18 중량%, 약 19 중량%, 약 20 중량%, 약 21 중량%, 약 22 중량%, 약 23 중량%, 약 24 중량% 또는 약 25 중량%의, SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 986에 따른 서열을 갖는 콜라겐 단편을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물은 약 0.0005 중량%, 약 0.001 중량%, 약 0.01 중량%, 약 0.1 중량%, 약 0.2 중량%, 약 0.3 중량%, 약 0.4 중량%, 약 0.5 중량%, 약 0.6 중량%, 약 0.7 중량%, 약 0.8 중량%, 약 0.9 중량%, 약 1 중량%, 약 2 중량%, 약 3 중량%, 약 4 중량%, 약 5 중량%, 약 6 중량%, 약 7 중량%, 약 8 중량%, 약 9 중량%, 약 10 중량%, 약 11 중량%, 약 12 중량%, 약 13 중량%, 약 14 중량%, 약 15 중량%, 약 16 중량%, 약 17 중량%, 약 18 중량%, 약 19 중량%, 약 20 중량%, 약 21 중량%, 약 22 중량%, 약 23 중량%, 약 24 중량% 또는 약 25 중량%의, 재조합 콜라겐 단편의 하나 이상의 가수분해 산물을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물은 약 0.0005 중량%, 약 0.001 중량%, 약 0.01 중량%, 약 0.1 중량%, 약 0.2 중량%, 약 0.3 중량%, 약 0.4 중량%, 약 0.5 중량%, 약 0.6 중량%, 약 0.7 중량%, 약 0.8 중량%, 약 0.9 중량%, 약 1 중량%, 약 2 중량%, 약 3 중량%, 약 4 중량%, 약 5 중량%, 약 6 중량%, 약 7 중량%, 약 8 중량%, 약 9 중량%, 약 10 중량%, 약 11 중량%, 약 12 중량%, 약 13 중량%, 약 14 중량%, 약 15 중량%, 약 16 중량%, 약 17 중량%, 약 18 중량%, 약 19 중량%, 약 20 중량%, 약 21 중량%, 약 22 중량%, 약 23 중량%, 약 24 중량% 또는 약 25 중량%의, SEQ ID NO: 2 내지 972 중 하나 이상에 따른 서열을 갖는 재조합 콜라겐 단편의 하나 이상의 가수분해 산물을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물은 약 0.0005 중량%, 약 0.001 중량%, 약 0.01 중량%, 약 0.1 중량%, 약 0.2 중량%, 약 0.3 중량%, 약 0.4 중량%, 약 0.5 중량%, 약 0.6 중량%, 약 0.7 중량%, 약 0.8 중량%, 약 0.9 중량%, 약 1 중량%, 약 2 중량%, 약 3 중량%, 약 4 중량%, 약 5 중량%, 약 6 중량%, 약 7 중량%, 약 8 중량%, 약 9 중량%, 약 10 중량%, 약 11 중량%, 약 12 중량%, 약 13 중량%, 약 14 중량%, 약 15 중량%, 약 16 중량%, 약 17 중량%, 약 18 중량%, 약 19 중량%, 약 20 중량%, 약 21 중량%, 약 22 중량%, 약 23 중량%, 약 24 중량% 또는 약 25 중량%의, 재조합 콜라겐 단편과 그 재조합 콜라겐 단편의 하나 이상의 가수분해 산물의 혼합물을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 화장학적 조성물(cosmetic composition)은 약 0.0005 중량%, 약 0.001 중량%, 약 0.01 중량%, 약 0.1 중량%, 약 0.2 중량%, 약 0.3 중량%, 약 0.4 중량%, 약 0.5 중량%, 약 0.6 중량%, 약 0.7 중량%, 약 0.8 중량%, 약 0.9 중량%, 약 1 중량%, 약 2 중량%, 약 3 중량%, 약 4 중량%, 약 5 중량%, 약 6 중량%, 약 7 중량%, 약 8 중량%, 약 9 중량%, 약 10 중량%, 약 11 중량%, 약 12 중량%, 약 13 중량%, 약 14 중량%, 약 15 중량%, 약 16 중량%, 약 17 중량%, 약 18 중량%, 약 19 중량%, 약 20 중량%, 약 21 중량%, 약 22 중량%, 약 23 중량%, 약 24 중량% 또는 약 25 중량%의, SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 986에 따른 서열을 갖는 재조합 콜라겐 단편과 그 재조합 콜라겐 단편의 하나 이상의 가수분해 산물의 혼합물을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 조성물은 약 0.0005 중량% 내지 약 25 중량%의 재조합 콜라겐 단편 서열 변이체, 약 0.001 중량% 내지 약 25 중량%의 재조합 콜라겐 단편 서열 변이체, 약 0.01 중량% 내지 약 25 중량%의 재조합 콜라겐 단편 서열 변이체, 약 0.1 중량% 내지 약 25 중량%의 재조합 콜라겐 단편 서열 변이체, 약 0.5 중량% 내지 약 20 중량%의 재조합 콜라겐 단편 서열 변이체, 약 0.7 중량% 내지 약 17 중량%의 재조합 콜라겐 단편 서열 변이체, 약 1 중량% 내지 약 15 중량%의 재조합 콜라겐 단편 서열 변이체, 약 2 중량% 내지 약 12 중량%의 재조합 콜라겐 단편 서열 변이체, 약 2 중량% 내지 약 10 중량%의 재조합 콜라겐 단편 서열 변이체, 약 3 중량% 내지 약 9 중량%의 재조합 콜라겐 단편 서열 변이체, 약 4 중량% 내지 약 8 중량%의 재조합 콜라겐 단편 서열 변이체, 또는 약 5 중량% 내지 약 7 중량%의 재조합 콜라겐 단편 서열 변이체를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 조성물은 약 0.0005 중량%, 약 0.001 중량%, 약 0.01 중량%, 약 0.1 중량%, 약 0.2 중량%, 약 0.3 중량%, 약 0.4 중량%, 약 0.5 중량%, 약 0.6 중량%, 약 0.7 중량%, 약 0.8 중량%, 약 0.9 중량%, 약 1 중량%, 약 2 중량%, 약 3 중량%, 약 4 중량%, 약 5 중량%, 약 6 중량%, 약 7 중량%, 약 8 중량%, 약 9 중량%, 약 10 중량%, 약 11 중량%, 약 12 중량%, 약 13 중량%, 약 14 중량%, 약 15 중량%, 약 16 중량%, 약 17 중량%, 약 18 중량%, 약 19 중량%, 약 20 중량%, 약 21 중량%, 약 22 중량%, 약 23 중량%, 약 24 중량% 또는 약 25 중량%의, 재조합 콜라겐 단편 서열 변이체를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물은 약 0.0005 중량%, 약 0.001 중량%, 약 0.01 중량%, 약 0.1 중량%, 약 0.2 중량%, 약 0.3 중량%, 약 0.4 중량%, 약 0.5 중량%, 약 0.6 중량%, 약 0.7 중량%, 약 0.8 중량%, 약 0.9 중량%, 약 1 중량%, 약 2 중량%, 약 3 중량%, 약 4 중량%, 약 5 중량%, 약 6 중량%, 약 7 중량%, 약 8 중량%, 약 9 중량%, 약 10 중량%, 약 11 중량%, 약 12 중량%, 약 13 중량%, 약 14 중량%, 약 15 중량%, 약 16 중량%, 약 17 중량%, 약 18 중량%, 약 19 중량%, 약 20 중량%, 약 21 중량%, 약 22 중량%, 약 23 중량%, 약 24 중량% 또는 약 25 중량%의, SEQ ID NO: 987 내지 1015에 따른 서열을 갖는 콜라겐 단편 서열 변이체를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물은 약 0.0005 중량%, 약 0.001 중량%, 약 0.01 중량%, 약 0.1 중량%, 약 0.2 중량%, 약 0.3 중량%, 약 0.4 중량%, 약 0.5 중량%, 약 0.6 중량%, 약 0.7 중량%, 약 0.8 중량%, 약 0.9 중량%, 약 1 중량%, 약 2 중량%, 약 3 중량%, 약 4 중량%, 약 5 중량%, 약 6 중량%, 약 7 중량%, 약 8 중량%, 약 9 중량%, 약 10 중량%, 약 11 중량%, 약 12 중량%, 약 13 중량%, 약 14 중량%, 약 15 중량%, 약 16 중량%, 약 17 중량%, 약 18 중량%, 약 19 중량%, 약 20 중량%, 약 21 중량%, 약 22 중량%, 약 23 중량%, 약 24 중량% 또는 약 25 중량%의, 재조합 콜라겐 단편과 하나 이상의 재조합 콜라겐 단편 서열 변이체의 혼합물을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 화장학적 조성물은 약 0.0005 중량%, 약 0.001 중량%, 약 0.01 중량%, 약 0.1 중량%, 약 0.2 중량%, 약 0.3 중량%, 약 0.4 중량%, 약 0.5 중량%, 약 0.6 중량%, 약 0.7 중량%, 약 0.8 중량%, 약 0.9 중량%, 약 1 중량%, 약 2 중량%, 약 3 중량%, 약 4 중량%, 약 5 중량%, 약 6 중량%, 약 7 중량%, 약 8 중량%, 약 9 중량%, 약 10 중량%, 약 11 중량%, 약 12 중량%, 약 13 중량%, 약 14 중량%, 약 15 중량%, 약 16 중량%, 약 17 중량%, 약 18 중량%, 약 19 중량%, 약 20 중량%, 약 21 중량%, 약 22 중량%, 약 23 중량%, 약 24 중량% 또는 약 25 중량%의, SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 986에 따른 서열을 갖는 재조합 콜라겐 단편과 SEQ ID NO: 987 내지 1015 중 어느 하나에 따른 서열을 갖는 하나 이상의 콜라겐 단편 서열 변이체의 혼합물을 포함할 수 있다.
피부 관리
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 조성물은 피부 및/또는 그 부속 기관의 미적 외관, 예를 들어 피부의 표면 외관 및/또는 질감을 개선하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 조성물은 안구 영역, 손발톱 및 모발에 대한 치료를 포함하여 신체 및 얼굴, 손 및 발에 사용하기 위해 제형화될 수 있다. 용어 "표면 외관"은 주름살 및 잔주름, 이마 및 눈썹 사이의 공간에서의 표정 라인, 입 주위의 주름살 및/또는 잔주름, 및/또는 입술 주위의 영역 및 윗입술 영역(윗입술과 코 사이에 위치한 영역)에서의 느슨해짐(slackening), 피부 톤의 이질성(기미, 광선 검버섯), 모공의 출현 및/또는 가시성, 피부의 종이 같은 외관, 수두 또는 여드름 흉터와 같은 피부 미세지형의 결함, 기름진 피부의 미비함(번들거리는 외관 등)을 포함하는 피부 및/또는 두피에서의 시각적 및/또는 촉각적 불규칙성을 의미한다. 용어 "피부 질감"은 느슨하고(slack), 늘어지고(flabby), 덜 견고하고, 덜 탄력적인 피부, 및/또는 처진 피부를 의미할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 조성물은 표정 라인의 외관의 개선을 포함하여 피부의 미적 외관을 개선하는 데 사용될 수 있다. 표정 라인은 아래 근육에 의해 피부에 가해지는 응력의 영향에 의해 생성된다. 태양광에의 노출과 같은 연령 및 환경적 인자는 표정 라인을 깊어지게 하고 이를 영구적으로 만들 수 있다. 표정 라인은 코(비강 홈), 입(입주위 주름 및 소위 쓰라림(bitterness) 라인) 및 눈(눈꼬리 주름살)에 의해 형성된 구멍 주위 영역에서(그 주위에 피부 근육이 위치함), 또한 눈썹 사이(미간 또는 사자 주름살)에서 및 이마 위에서의 홈의 존재를 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 조성물은 피부의 미적 외관 및/또는 모공의 가시성을 개선하는 데 사용될 수 있다. 모공의 가시성은 과량의 피지, 노화, 견고성 손실, 느슨해짐, 스트레스, 피로, 부적합한 위생, 기후 인자, 또는 이들의 임의의 조합으로 인한 것일 수 있다. 본원에 기재된 조성물은 모공을 조여주어(tighten), 이를 덜 가시적으로 만들 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 조성물은 피부의 종이 같은 외관 및 터치에 대한 피부 거동을 개선하는 데 사용될 수 있다. 구체적으로, 늙은 피부는 담배 종이의 외관을 시각적으로 띌 수 있어서, 파피루스 시트와 유사한 외관을 제공할 수 있다. 피부의 종이 같은 외관은 노인의 얼굴 및 손등에서 보일 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 조성물은 얼굴, 손, 발, 또는 신체를 보호, 치료 또는 관리하기 위한 조성물, 예를 들어, 데이 크림, 나이트 크림, 메이크업 제거제 크림, 자외선 차단 조성물, 피부 보호 또는 관리를 위한 바디 밀크, 애프터썬 밀크, 스킨케어 로션, 겔, 폼, 인공 태닝 조성물 및 애프터쉐이브 조성물일 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 조성물은, 예를 들어, 용액, 현탁액, 로션, 크림, 세럼, 겔, 밤, 겔, 오일, 크림 중 오일, 미셀라 워터(micellar water), 페이스 미스트, 페이스 에센스, 블리미쉬(blemish) 밤, 또는 안색 보정 제형, 토너(물 및/또는 알코올 기반), 페인트, 광택제(polish), 스틱, 펜슬, 스프레이, 에어로졸, 연고, 클렌징 리퀴드 워시, 고체 바, 샴푸, 헤어 컨디셔너, 헤어 스타일링 제품, 페이스트, 폼, 파우더, 무스, 밤, 쉐이빙 크림, 와이프스, 스트립, 패치, 상처 드레싱, 접착 붕대, 하이드로겔, 필름 형성 제품, 얼굴 및 피부 마스크, 화장품(예, 파운데이션, 아이라이너, 아이섀도), 각질 제거제, 데오도란트 및 발한 억제제 등으로서 제형화될 수 있다. 예시적인 제형이 본원에 제공된다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 조성물은 화장학적 조성물일 수 있고, 적어도 하나의 부형제는 화장학적으로 허용되는 부형제일 수 있다. 화장학적으로 허용되는 부형제는 화장품에 사용하기에 적합한 부형제이다. 예시적인 화장학적으로 허용되는 부형제는 하기에 기재되어 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화장학적 조성물은 재조합 콜라겐 단편의 가수분해 산물 및 적어도 하나의 부형제, 예를 들어, 화장학적으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화장학적 조성물은 재조합 콜라겐 단편, 그 재조합 콜라겐 단편의 하나 이상의 가수분해 산물, 및 적어도 하나의 부형제, 예를 들어, 화장학적으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 화장학적 조성물은 화장품, 예를 들어, 피부 관리, 눈 관리, 손발톱 관리, 및 모발 관리 제품에 통상적으로 사용되는 성분을 포함할 수 있다. 이들 성분은 비누, 항균제, 항염증제, 보습제, 왁스성 알코올, 수화제, 보습제, 침투 촉진제, 유화제, 천연 또는 합성 오일, 용제, 지방, 계면활성제, 세제, 겔화제, 연화제, 항산화제, 향료, 페인트, 광택제, 충전제, 증점제, 왁스, 냄새 흡수제, 염료, 착색제, 분말, 점도 조절제, 마취제, 가려움증 방지제, 식물 추출물, 컨디셔닝제, 다크닝제 또는 화이트닝제, 습윤제, 운모, 미네랄, 폴리페놀, 실리콘 또는 실리콘 유도체 예를 들어 디메티콘, 썬 블록, 비타민, 식물 의약품, 변성 알코올 및 에탄올과 같은 알코올, 폴리올, 폴리올에테르, 및 문헌[International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook, 13th Ed.(2009)]에 나열된 기타 성분을 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않으며, 상기 문헌은 전체 내용이 본원에 참고로 포함된다. 특정 실시형태에서, 주어진 성분은 하나 이상의 기능을 수행할 수 있고, 하나 이상의 부류에 속할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 조성물은 치료 조성물일 수 있고, 적어도 하나의 부형제는 치료학적으로 허용되는 부형제일 수 있다. 치료 조성물은 흉터 조직의 형성 감소 또는 예방, 치유 촉진, 조직 재생 촉진, 국소 염증 최소화, 조직 거부 최소화 및/또는 피부 및/또는 모발 이식 통합 향상과 같은 하나 이상의 병태를 치료하는 데 유용할 수 있다. 치료학적으로 허용되는 부형제는 활성 물질에 대한 비히클 또는 매질로 작용할 수 있는 부형제이며, 치료 조성물, 즉 하나 이상의 병태를 치료하는 데 유용한 조성물에 일반적으로 사용되는 부형제를 포함한다. 예시적인 치료학적으로 허용되는 부형제는 하기에 기재되어 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 조성물은 식이 조성물 또는 식이 보충제일 수 있고, 적어도 하나의 부형제는 예를 들어, 음식 또는 음료 첨가제일 수 있다. "식이 보충제"는 식이를 보충하기 위한 제제이며, 사람의 식이에서 누락될 수 있거나 충분한 양으로 소모되지 않을 수 있는 영양소 또는 첨가제를 제공하는 데 유용할 수 있다. 일부 실시형태에서, 식이 보충제는, 제한 없이, 캡슐, 정제, 알약, 분말, 과립 또는 분말, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐 및/또는 구미(gummy)를 포함하는 임의의 통상적으로 사용되는 경구 투여용 고체 또는 액체 제형의 형태로 제공될 수 있다. 적합한 부형제는 락토스 또는 유당, 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌글리콜 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 예시적인 식이 조성물이 하기에 기재되어 있다.
본원에 기재된 조성물은 또한 하기 추가 성분 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 예시적인 고려되는 추가 성분은 하기에 제시된다; 그러나, 본 발명은 이러한 예시적인 추가 성분으로 제한되지 않는다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 조성물은 하나 이상의 주름방지제를 추가로 포함할 수 있다. 주름방지제는, 조성물이 예를 들어, 안구 영역을 포함하여 신체 또는 얼굴의 주름진 피부의 영역과 접촉될 때, 피부의 특정 효소의 합성 및/또는 활성의 증가를 생성하는 화합물이며, 이는 주름 및/또는 잔주름의 외향 출현을 감소시킨다. 예시적인 주름방지제는 박리제(desquamating agent), 당화방지제, 산화질소 합성효소 억제제, 근육 이완제 및/또는 피부-탈수축제(dermo-decontracting agent), 자유 라디칼 퇴치제, 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에 기재된 조성물에 포함될 수 있는 추가의 예시적인 주름방지제는 아데노신 및 이의 유도체, 레티놀 및 이의 유도체(예를 들어, 레티닐 팔미테이트), 아스코르브산 및 이의 유도체(예를 들어, 마그네슘 아스코르빌 포스페이트 및 아스코르빌 글루코사이드), 토코페롤 및 이의 유도체(예를 들어, 토코페릴 아세테이트), 니코틴산 및 이의 전구체(예를 들어, 니코틴아미드), 유비퀴논, 글루타티온 및 이의 유도체(예를 들어, L-2-옥소티아졸리딘-4-카르복실산), C-글리코사이드 화합물(C-글리코실 화합물로도 알려짐), 및 이들의 유도체(예를 들어, β-C-자일로실 유도체, 상표명 PRO-XYLANE), 식물 추출물(예를 들어, 록 삼피어 추출물 및 올리브잎 추출물), 식물 단백질 및 이들의 가수분해물(예를 들어, 쌀 또는 대두 단백질 가수분해물), 조류 추출물(예를 들어, 라미나리안 추출물), 세균 추출물, 사포게닌(예를 들어, 디오스게닌), 디오스코레아(Dioscorea) 추출물(예를 들어, 야생 얌 추출물), α-하이드록시산, β-하이드록시산(예를 들어, 살리실산 및 5-(n-옥타노일)살리실산), 올리고펩타이드 및 슈도디펩타이드 및 이들의 아실화된 유도체(예를 들어, {2-[아세틸(3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노]-3-메틸부티릴아미노}아세트산), 리포펩타이드, 예를 들어, Croda로부터 입수가능한 MATRIXYL 3000), 라이코펜, 망간, 마그네슘 염(예를 들어, 글루코네이트), 및 이들 중 임의의 것의 조합을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
예시적인 아데노신 유도체에는, 2'-데옥시아데노신; 2',3'-아이소-프로필리덴아데노신; 토요카마이신, 1-메틸아데노신; N-6-메틸아데노신, 아데노신 N-옥사이드, 6-메틸-메르캅토퓨린 리보사이드, 및 6-클로로퓨린 리보사이드가 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 기타 아데노신 유도체는 페닐아이소프로필아데노신("PIA")/1-메틸아이소구아노신, Ns-사이클로헥실아데노신(CHA), N6-사이클로펜틸아데노신(CPA), 2-클로로-Ns-사이클로펜틸-아데노신, 2-클로로아데노신, N6-페닐아데노신, 2-페닐아미노아데노신, MECA, Ne-페네틸아데노신, 2-p-(2-카르복시에틸)페네틸아미노-5'-N-에틸카르복스아미도-아데노신(CGS-21680), (N-에틸카르복스아미도)아데노신-S-(NECA), 5'-(N-사이클로프로필카르복스아미도)아데노신, DPMA(PD 129,944), 및 메트리푸딜을 포함하는 아데노신 수용체 작용제를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 조성물은 아데노신의 세포내 농도를 증가시키는 하나 이상의 아데노신 유도체, 예를 들어 에리트로-9-(2-하이드록시-3-노닐) 아데닌("EHNA"), 요오도튜베르시딘 또는 이의 조합을 포함할 수 있다. 본원에서 고려되는 추가의 아데노신 유도체는 아데노신 염 및 아데노신의 알킬 에스테르를 포함한다.
일부 실시형태에서, 조성물은 하나 이상의 진주광택제를 추가로 포함할 수 있다. 진주광택제는 특히 이들의 쉘 내의 특정 갑각류에 의해 제조된 임의의 형상의 진주빛 입자이다. 대안적으로, 진주광택제는 합성될 수 있으며, 즉, 만들어질 수 있다. 진주광택제는 산화티타늄으로 또는 옥시염화비스무트로 피복된 운모 등이지만 이에 제한되지 않는 백색 진주광택제, 옥시염화비스무트 기재의 진주광택제, 산화철로 피복된 산화티타늄-코팅 운모, 특히 페릭 블루 또는 산화크롬으로 피복된 산화티타늄-코팅 운모, 또는 유기 안료로 피복된 산화티타늄-코팅 운모 등이지만 이에 제한되지 않는 유색 진주광택제로부터 선택될 수 있다.
일부 실시형태에서, 조성물은 하나 이상의 하이드록시산을 추가로 포함할 수 있다. 하이드록시산의 예는 살리실산, 아세틸살리실산 등과 같은 베타 하이드록시산을 포함한다. 조성물에 사용하기에 적합한 추가의 예시적인 하이드록시산은 시트르산, 글리콜산, 하이드록시카프로산, 하이드록시카프릴산, 락트산, 말산, 타르타르산, 글루코노락톤을 포함하는 폴리하이드록시산, 및 이들의 임의의 조합을 포함한다.
일부 실시형태에서, 조성물은 하나 이상의 유화제를 추가로 포함할 수 있다. 유화제는 서로 다른 성분들(예를 들어 오일 및 물)이 에멀젼에서 분리되지 않게 한다. 적합한 유화제는 폴리소르베이트, 라우레스-4, 칼륨 세틸 설페이트, 글리세릴 카프릴레이트, 및 이들의 임의의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일부 실시형태에서, 조성물은 하나 이상의 킬레이트제를 추가로 포함할 수 있다. 킬레이트제는 금속 이온과 결합하고, 제형 내의 다른 물질과 화학적으로 반응하는 것을 방지한다. 적합한 킬레이트제는 나트륨 파이테이트, 디나트륨 EDTA, 테트라나트륨 EDTA, 테트라나트륨 글루타메이트 디아세테이트, 및 트리나트륨 에틸렌디아민 디석시네이트를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
킬레이트제에 더하여, 테트라나트륨 글루타메이트 디아세테이트는 또한 본원에 기재된 임의의 조성물에서 안정화제로서 작용할 수 있다.
일부 실시형태에서, 조성물은 하나 이상의 항미생물제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 항미생물제는 카프릴릴 글리세릴 에테르, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 및 클로로자일레놀(PCMX), 티트리 오일, 위치 하젤, 로즈마리 오일, 레몬 오일, 및 이들의 임의의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일부 실시형태에서, 조성물은 피부의 수분 수준을 개선하기 위해 하나 이상의 습윤제(수분-유지제)를 추가로 포함할 수 있다. 본원에 기재된 조성물에 사용하기에 적합한 습윤제의 비제한적인 예는 국제공개 WO 98/22085호, 국제공개 WO 98/18444호, 및 국제공개 WO 97/01326호에 기재되어 있으며, 이는 하기를 포함한다: 아미노산 및 이의 유도체, 예컨대 프롤린 및 아르기닌 아스파르테이트, 1,3-부틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 펜틸렌 글리콜, 물, 개청각(Codium tomentosum) 추출물, 크레아티닌, 디글리세롤, 바이오사카라이드 검-1, 글루카민 염, 글루쿠론산 염, 글루타민산 염, 글리세린의 폴리에틸렌 글리콜 에테르(예컨대, 글리세레스 20), 글리세린, 글리세롤 모노프로폭실레이트, 글리코겐, 헥실렌 글리콜, 꿀, 수소화 전분 가수분해물, 가수분해된 뮤코다당류(예컨대, 잔탄 검 및 바이오사카라이드 검-1), 이노시톨, 케라틴 아미노산, 글리코스아미노글리칸, 메톡시 PEG 10, 메틸 글루세스-10 및 -20, 메틸 글루코스, 3-메틸-1,3-부탄디올, N-아세틸 글루코사민 염, 폴리에틸렌 글리콜 및 이의 유도체(예컨대, PEG 15 부탄디올, PEG 4, PEG 5 펜타에리티톨, PEG 6, PEG 8, PEG 9), 프로판디올, 펜타에리티톨, 1,2 펜탄디올, PPG-1 글리세릴 에테르, 2-피롤리돈-5-카르복실산(이의 염 및 에스테르 포함), 사카라이드 이성질체, 세리신, 실크 아미노산, 아세틸히알루론산 나트륨, 히알루론산 나트륨, 폴리-아스파르트산 나트륨, 폴리글루타민산 나트륨, 카프릴릴 글리콜, 소르베스 20, 소르베스 6, 당 및 당 알코올 및 이들의 유도체, 예컨대 글루코스, 만노스 및 폴리글리세롤 소르비톨, 트레할로스, 트리글리세롤, 트리메틸올프로판, 트리스(하이드록시메틸)아미노 메탄 염, 및 효모 추출물, 및 이들의 혼합물.
본원에 사용하기에 적합한 추가적인 습윤제는 글리세린, 디글리세린, 글리세롤, 에리트리톨, 아라비톨, 자일리톨, 리비톨, 만니톨, 소르비톨, 갈락티톨, 푸시톨, 말티톨, 만노스, 이노시톨, 트리에틸렌글리콜, 나트륨 피롤리돈 카르복실산(PCA), 아연 PCA 및 이들의 유도체 및 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 다가 알코올을 포함한다.
일부 실시형태에서, 조성물은 폴리아크릴아미드계 중합체를 포함하는 겔화제를 추가로 포함할 수 있다. 폴리아크릴아미드계 중합체는 폴리아크릴아미드 자체인 것 외에도, 이의 유도체일 수 있고, 복수의 유형의 중합체의 혼합물일 수 있고, 또한 단량체로서 아크릴아마이드 및 이의 유도체를 갖는 공중합체일 수 있다. 겔화제는 피부에 양호한 외관을 제공하고, 피부에 냉감을 제공하고, 피부에 끈적임 없이 리프레시한 느낌을 제공하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 겔화제는 하나 이상의 안료, 또는 하나 이상의 충전제를 포함할 수 있으며, 이는 무기 안료, 예컨대 체질 안료, 착색 안료, 및 백화 안료, 유기 안료, 진주광택 안료, 거대분자 분말, 기능성 안료, 활석, 운모, 카올린, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 무수규산, 규산알루미늄, 규산마그네슘, 규산칼슘, 산화알루미늄, 황산바륨, 적색 산화철, 황색 산화철, 흑색 산화철, 산화크롬, 울트라마린 블루, 프러시안 블루, 카본 블랙, 산화아연, 운모 티타늄, 생선비늘 플레이크, 옥시염화비스무트, 질화붕소, 나일론 분말, 실크 분말, 카르보머, 타르 안료, 천연 안료 및 산화티타늄, 예를 들어 무정형 또는 루틸형 및/또는 아나타제형 결정을 포함한다.
일부 실시형태에서, 조성물은 물 및 오일에 저항성인 안료 및/또는 충전제를 포함할 수 있고, 발수성 및 발유성을 안료에 부여하기 위해 임의의 통상적으로 사용되는 발수제 및/또는 발유제, 예를 들어 불소 화합물을 추가로 포함할 수 있다. 통상적으로 사용되며 발수제 및 발유제로서 작용할 수 있는 대표적인 불소 화합물에는 퍼플루오로알킬 기를 갖는 화합물, 예를 들어 퍼플루오로알킬 포스페이트, 퍼플루오로알킬 실란, 퍼플루오로알킬 실라잔, 폴리헥사플루오로프로필렌 옥사이드, 퍼플루오로알킬-기-함유 오르가노실록산, 퍼플루오로폴리에테르, 퍼플루오로 알코올, 퍼플루오로알킬아크릴레이트 중합체 및 이의 유도체가 포함된다. 퍼플루오로알킬 포스페이트는 겔 조성물의 제형 내에서 안료의 균일하고 안정한 분산을 제공할 수 있고, 퍼플루오로알킬 실란은 다른 화장품 성분과 탁월한 혼화성을 가질 수 있다. 또한, Asahi Glass에 의해 AsahiGuard Ag530으로 판매되는 퍼플루오로알킬 포스페이트-디에탄올 아민 염, 및 Shin-Etsu Silicone의 LP-IT 및 LP-4T와 같은 퍼플루오로알킬 실란 커플링제가 사용될 수 있다.
대표적인 겔화제는 Seppic에 의해 상표명 Sepigel 305, Sepigel 501, 및 Sepigel 600으로 판매되는 것들을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. Sepigel 305는 대략 40% 폴리아크릴아미드, 대략 24% -C13-C14 아이소파라핀 및 대략 6% 라우레스-7(여기서, 라우레스-7은 화학식 C12H25--(OCH2CH2)n--OH(여기서, n은 평균 값이 7임)를 갖는 비이온성 계면활성제임)을 함유하는 혼합물이다. Sepigel 600은 아크릴아미드/아크릴아미드-2-프로판 설포네이트 공중합체, 아이소헥사데칸 및 폴리소르베이트 80(폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노-올레에이트(20 EO))의 혼합물이다. 폴리아크릴아미드계 중합체를 포함하는 적합한 겔화제는 EP 0 503 853 (Scott Bader Company Ltd.)에 개시되어 있으며, 이의 개시내용은 본원에 참고로 포함된다.
일부 실시형태에서, 조성물은 히알루론산 (HA)을 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, HA는 비가교된 상태일 수 있다. 일부 실시형태에서, HA는 가교된 상태일 수 있다. 콜라겐과 마찬가지로, HA는 인간 조직의 중요한 구조 성분이다. 히알루론산(HA)으로도 알려진 히알루로난은 결합 조직, 상피 조직 및 신경 조직에서 인체 전체에 널리 분포된 황산화되지 않은 글리코스아미노글리칸이다. 히알루로난은 피부의 상이한 층들에 풍부하며, 여기서 이는 예를 들어, 양호한 수화를 보장하기 위해, 세포외 매트릭스의 조직화를 돕고, 충전재로서 작용하고, 조직 복구 메커니즘에 참여하는 등 다수의 기능을 갖는다. 그러나, 나이듦에 따라, 피부에 존재하는 히알루로난의 양은 감소한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기술된 조성물은 피부 필러 조성물, 예를 들어 주사용 피부 필러 조성물일 수 있다. 피부 필러는 일반적으로 콜라겐으로 만들어지며 선택적으로로 HA를 포함할 수 있다. 피부 필러 조성물은 예를 들어, 눈 주위, 뺨 위 또는 주변, 데콜테 위 또는 주변, 손 위 또는 주변, 손톱 위 또는 주변, 귓불 위를 포함하는 귀 위 또는 주변, 다리 위 또는 주변, 및 발 위 또는 주변을 포함하여 얼굴 및 신체에 사용하기에 적합할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 조성물은 시트 또는 패치에 포함된 어레이와 같은 마이크로니들 어레이와 함께 사용될 수 있다. 마이크로니들 어레이는 피부 각질층을 가로질러 생존가능한 표피 내로 침투하기에 충분한 길이를 갖는 복수의 마이크로니들을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 미용 또는 치료 목적을 위해 표피/진피 접합 영역에 폴리펩타이드를 전달하는 것이 바람직할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 조성물은 마이크로니들 시트 또는 패치와 함께 사용될 수 있다. 마이크로니들 및 마이크로니들 패치는 예를 들어, 눈, 볼, 입술, 데콜타주 및 손을 포함하여 얼굴 및 신체의 인간 피부의 표피 및 진피 내로 콜라겐을 전달하는 데 적합하다. 일부 실시형태에서, 표적화된 방식으로 표피 및 진피 내로 조성물을 전달하기 위한 마이크로니들은 주사가능한 마이크로니들, 약물 코팅된 금속 마이크로니들, 또는 용해성 팁을 갖는 마이크로니들이다. 마이크로니들에 관한 예시적인 방법 및 개시내용은 예를 들어, 문헌[Aditya et al., Kinetics of collagen microneedle drug delivery system, Journal of Drug Delivery Science and Technology, vol. 52, pp. 618-623 (August 2019)] 및 문헌[Sun et al., Transdermal Delivery of Functional Collagen Via Polyvinylpyrrolidone Microneedles, Ann. Biomed. Eng., 43(12):2978-2990 (2015)]에서 확인 가능하며, 이들 각각은 그 전문이 참고로 포함된다.
일부 실시형태에서, 조성물은 왁스성 지질, 예를 들어 세라마이드를 추가로 포함할 수 있다. 세라마이드는 침투성을 방지하기 위한 장벽을 생성하는 데 도움이 되며, 이는 건조함 및 자극을 방지하는 데 도움이 되고 또한 환경 손상으로부터 표피를 보호할 수 있다.
일부 실시형태에서, 조성물은 비타민 A 또는 비타민 A 유도체를 추가로 포함할 수 있다. 비타민 유도체의 예는 레티노이드, 예컨대 레티날, 레티노산, 레티노에이트, 레티닐 에스테르, 레티놀, 트레티노인, 아이소트레티노인, 아다팔렌, 타자로텐 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 용어 "레티노이드"는 레티노이드의 시스 및 트랜스 유도체(예를 들어, 모든-트랜스-레티노산, 13-시스-레티노산, 13-트랜스 레티노산, 및 9-시스-레티노산)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 조성물은 비타민 C 또는 이의 유도체, 예를 들어 아스코르브산, 아스코르베이트(예를 들어, 테트라헥실데실 아스코르베이트) 등을 추가로 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 조성물은 비타민 B, 예를 들어 비오틴, (즉, 비타민 B7), 니아신아미드 등을 추가로 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 조성물은 비타민 E, 예를 들어 α-, β-, γ-, 및 σ-토코페롤 및 이들의 관련된 상응하는 토코트리에놀) 등을 추가로 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 조성물은 비타민 K 및 이의 유도체를 추가로 포함할 수 있다.
국소 조성물로서 적합하게 제형화될 수 있는 임의의 비타민, 비타민 유사체 또는 이의 유도체가 본 발명에 대해 고려된다.
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 조성물은 하나 이상의 증점제를 추가로 포함할 수 있다. 증점제, 즉 구조 빌더는 조성물에서 안료를 현탁시킬 수 있고/있거나 점도를 구축시킬 수 있다. 본 발명의 조성물에 적합한 증점제 및/또는 구조 빌더는, 유기적으로 개질된 점토, 흄드 실리카, 트리하이드록시스테아린, 실리콘 겔 또는 실리콘 탄성중합체, 암모늄 아크릴로일디메틸타우레이트/VP 공중합체, 아크릴레이트/C10-30 알킬 아크릴레이트 가교중합체, 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
적합한 유기적으로 개질된 점토는 헥토라이트, 벤토나이트, 스멕타이트 및 몬트모릴로나이트 점토의 유기적으로 변형된 형태(예컨대 Elementis Specialties로부터 상표명 BENTONE®, Sud-Chemie로부터 TIXO-GEL®, 및 Southern Clay Products로부터 CLAYTONE®로 판매되는 것들)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 친수성으로 개질된 흄드 실리카는, WACKER HDK® N20 및 T30 등급(Wacker-Chemie AG), 및 상표명 AEROSIL®(Evonik)의 친수성 등급을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 실리콘 겔 또는 실리콘 탄성중합체는 Shin-Etsu Silicones로부터의 "KSG" 증점 시리즈(KSG-15, KSG-16, KSG-18, KSG-41, KSG-42, KSG-43, KSG-44), Dow Corning으로부터의 DOW CORNING®9040, 9041, 9045, 및 9546 실리콘 탄성중합체 블렌드, Momentive Performance Materials로부터의 SFE839™, 및 Velvesil™ 실리콘 겔, 및 Wacker-Chemie Ag로부터의 WACKER-BELSIL® RG-100을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 조성물은 하나 이상의 지질-용해성/지질-분산성 필름 형성제를 추가로 포함할 수 있다. 본원에 사용하기에 적합한 지질-용해성/지질-분산성 필름 형성제는 유기 실리콘 수지(예를 들어, GE Silicones로부터의 SRI 000과 같은 트리메틸실록시실리케이트) 및 유기 실리콘 수지의 공중합체(예를 들어, GE Silicones로부터의 SF1318과 같은 디아이소스테아릴 트리메틸올프로판 실록시 실리케이트); 플루오르화 실리콘 수지; 실리콘 및/또는 플루오르화 형태(예를 들어, Shin-Etsu Silicones로부터의 실리콘 아크릴레이트의 "KP" 시리즈, 및 3M™ Silicones "Plus" Polymer VS70 및 SA70)를 포함하는 아크릴 및/또는 비닐계 중합체 또는 공중합체; 폴리우레탄(예를 들어, Alzo International로부터의 하이드록시에스테르 트리글리세라이드 유래 Poly derm® 시리즈); 폴리에스테르(예를 들어, Inolex Chemical Company로부터의 중합체 폴리에스테르의 Lexorez® 시리즈); 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 조성물은 하나 이상의 착색제를 추가로 포함할 수 있다. 본원에 사용하기에 적합한 착색제는 화장학적 조성물에 사용하기에 적합한 미네랄 또는 진주 안료를 포함하는 모든 무기 및 유기 색상/안료를 포함한다. 이러한 착색제는 표면 코팅 또는 처리를 갖거나 갖지 않는 것들을 포함한다. 착색제는 조성물의 착색, 및/또는 광 산란, 및/또는 광 반사 효과를 강화할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 조성물은 하나 이상의 자외선 차단제, 예를 들어, 미네랄 및/또는 물리적 자외선 차단제를 추가로 포함할 수 있다. 자외선 차단제는 UVA 및/또는 UVB 방사선을 차단할 수 있다. 예시적인 UVA 자외선 차단제는 아보벤존, 테레프탈릴리덴 디캄포르 설폰산, 비스-디설리졸 디나트륨, 디나트륨 페닐 디벤즈이미다졸 테트라설포네이트, 디에틸아미노 하이드록시벤조일 헥실벤조에이트, 비스-디에틸아미노 하이드록시벤조일 벤조에이트, 비스-벤족사졸릴페닐 에틸헥실아미노 트리아진, 및 이들의 조합을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
예시적인 UVB 자외선 차단제는 옥토크릴렌, 옥티녹세이트, 옥티살레이트, 호모살레이트, 엔설리졸, 에틸헥실 트리아존, 엔자카멘, 아밀록세이트, 디에틸헥실 부타미도 트리아진, 벤질리덴 말로네이트 폴리실록산, 파디메이트-O, 트롤아민 살리실레이트, 시녹세이트, p-아미노벤조산 및 이들의 유도체, 및 이들의 조합을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
UVA 및 UVB 방사선 모두를 흡수하는 예시적인 자외선 차단제는 예를 들어, 옥시벤존, 메라디메이트, 이산화티타늄, 산화아연, 비스-옥트리졸, 베모트리지놀, 드로메트리졸 트리실록산, 설리소벤존, 디옥시벤존, 또는 이들의 조합이 있다.
구체적인 적합한 자외선 차단제는 p-아미노벤조산, 이의 염 및 이의 유도체(에틸, 아이소부틸, 글리세릴 에스테르, p-디메틸아미노벤조산), 안트라닐레이트(즉, o-아미노벤조에이트, 메틸, 멘틸, 페닐, 벤질, 페닐에틸, 리날릴, 테르피닐, 및 사이클로헥세닐 에스테르), 살리실레이트(아밀, 페닐, 벤질, 멘틸, 글리세릴, 및 디프로필렌 글리콜 에스테르), 신남산 유도체(메틸 및 벤질 에스테르, 알파-페닐 신나모니트릴, 부틸 신나모일 피루베이트), 디하이드록시신남산 유도체(움벨리페론, 메틸움벨리페론, 메틸아세토 움벨리페론), 트리하이드록시신남산 유도체(에스큘레틴, 메틸 에스큘레틴, 다프네틴, 및 글루코사이드, 에스큘린 및 다프닌), 탄화수소(디페닐부타디엔, 스틸벤), 디벤잘아세톤 및 벤잘아세토페논, 나프톨설포네이트(2-나프톨-3,3-디설폰산 및 2-나프톨-6,8-디설폰산의 나트륨 염), 디하이드록시나프토산 및 이의 염, o- 및 p-하이드록시바이페닐디설포네이트, 쿠마린 유도체(7 하이드록시, 7-메틸, 3-페닐), 디아졸(2-아세틸-3-브로모인다졸, 페닐 벤족사졸, 메틸나프톡살롤, 다양한 아릴벤조티아졸), 퀴닌 염(바이설페이트, 설페이트, 클로라이드, 올레에이트 및 탄닌산염), 퀴놀린 유도체(8-하이드록시퀴놀린 염, 2-페닐퀴놀린), 하이드록시- 또는 메톡시 치환된 벤조페논, 요산 및 빌로우르산(vilouric acids), 탄닌산 및 이의 유도체(예를 들어, 헥사에틸에테르), (부틸 카르비틸)(6-프로필 피페로닐) 에테르, 하이드로퀴논, 벤조페논(옥시벤젠, 설리소벤존, 디옥시벤존, 벤조레조르시놀, 2,2',4,4'-테트라하이드록시벤조페논, 2,2'-디하이드록시-4,4'-디메톡시벤조페논, 옥타벤존, 4-아이소프로필디벤조일메탄, 부틸메톡시디벤조일메탄, 에토크릴렌, 및 4-아이소프로필-디-벤조일메탄, 이산화티타늄, 산화철, 산화아연, 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 다른 화장학적으로 허용되는 자외선 차단제 및 농도(전체 화장품 자외선 차단제 조성물의 중량%)는 디에탄올아민 메톡시신나메이트(10% 이하), 에틸-비스(하이드록시프로필)아미노벤조에이트(5% 이하), 글리세릴 아미노벤조에이트(3% 이하), 4-아이소프로필 디벤조일메탄(5% 이하), 4-메틸벤질리덴 캄포르(6% 이하), 테레프탈리덴 디캄포르 설폰산(10% 이하), 및 설리소벤존(또한 벤조페논-4라고도 함, 10% 이하)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 조성물은 D-아스파르트산 및/또는 D-알라닌 및 이의 임의의 염을 추가로 포함할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 D-아스파르트산 및 D-알라닌의 "유도체"는, D-아스파르트산과 D-알라닌의 콜라겐 생성을 촉진시키는 효과가 손상되지 않는다면, 이들의 아미노기, 카르복실기 또는 측쇄를 통해 임의의 유기기에 공유 결합된 D-아스파르트산 및 D-알라닌 분자를 나타낸다. 예시적인 유기기는 보호기, 예컨대 N-페닐아세틸기 및 4,4'-디메톡시트리틸(DMT) 기; 생체고분자, 예컨대 단백질, 펩타이드, 당류, 지질 및 핵산; 합성 중합체, 예컨대 폴리스티렌, 폴리에틸렌, 폴리비닐, 폴리프로필렌 및 폴리에스테르; 및 에스테르기와 같은 작용기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 에스테르기는 예를 들어, 지방족 에스테르, 예컨대 메틸 에스테르, 및 에틸 에스테르; 및 방향족 에스테르를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 조성물은 예를 들어, 실리콘과 같은 컨디셔닝제 등 하나 이상의 일반적인 피부 관리 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물은 하나 이상의 상어 간유, 예를 들어 스쿠알란 및 /또는 스쿠알렌을 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물은 미세조류에 의해 생성된 하나 이상의 다당류, 예를 들어, 알구론산을 추가로 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 조성물은 적어도 하나의 보존제를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 보존제는 4차 암모늄 화합물, 할로겐화 페놀, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 벤조산, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 시트레이트, 나트륨 아니세이트, 카프릴하이드록삼산, 나트륨 레불리네이트, 페녹시에탄올 또는 이들의 조합일 수 있다.
본원에 기재된 조성물은 약 4 내지 약 8, 약 4.7 내지 약 5.5, 약 5 내지 약 7, 약 6 내지 약 7, 약 6.1 내지 약 6.8, 또는 약 6.4 내지 6.6의 범위의 pH를 가질 수 있다.
비누
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화장학적 조성물은 고체 바 형태의 전통적인 비누, 및 튜브, 병, 펌프 병, 에어로졸 샤워 폼 또는 폼 펌프 병에 포장될 수 있는 클리너, 메이크업 제거제, 바디 워시, 밀크, 크림, 폼 크림 겔, 또는 겔 형태의 액체 비누를 포함하는 클렌징 조성물 또는 비누일 수 있다. 비누는 폼을 형성하도록 모아져 물의 존재 하에 인간 각질 물질의 먼지 잔류물을 세정하기 위하여 화장 과정에서 사용될 수 있고, 형성된 폼과 더러운 잔류물은 물로 헹구어 제거되고, 예를 들어, 신체, 얼굴, 손, 입술, 눈꺼풀, 손발톱, 모발, 속눈썹 및/또는 눈썹의 피부를 포함하여 본원에 개시된 신체 및 얼굴의 임의의 부분에 사용될 수 있다.
전통적으로, 고체 비누는 알칼리 금속 지방산 염 및 칼륨 지방산 비누를 포함하고, 액체 비누는 4가지 주요 계통의 세제 제형을 포함한다: (1) 라우릴 설페이트에 기초한 것들; 알파-올레핀 설포네이트에 기초한 것, (3) 합성 음이온성, 양쪽성 및/또는 비이온성 계면활성제의 혼합물에 기초한 것들; (4) 비누 및 합성 계면활성제에 기초한 혼합 제형들. 액체 비누는 일반적으로, 예를 들어 염화나트륨, 염화칼륨 또는 황산칼륨과 같은 전해질로부터 선택되는 증점 시스템; 알칸올아미드, 예컨대 코카마이드 DEA 또는 코카마이드 MEA; 폴리에틸렌 글리콜 및 모노산 또는 스테아르산의 에스테르, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 디스테아레이트 6000 또는 이들의 혼합물을 함유하며, 이들은 화장학적으로 허용되는 수성 매질에 함유되어 있다. 그러나, 고체 및 액체 비누 둘 모두 본원에 이하 나열된 것과 같은 임의의 적합한 추가 성분을 임의 조합하여 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 클렌징 조성물 또는 비누는, β-1,4 결합에 의해 연결된 글루코스 잔기의 구조 사슬 내에, 6 내지 30개의 탄소 원자 또는 12 내지 22개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형의 포화 또는 불포화 알킬 사슬을 포함하는 하나 이상의 지방산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산 및 스테아르산, 리놀렌산, 및 이들의 혼합물을 비롯한 하나 이상의 지방산, 및 알칼리 금속 수산화물(수산화나트륨 및 수산화칼륨), 금속 수산화물 또는 암모니아를 비롯한 하나 이상의 무기 염기, 또는 트리에탄올아민, 모노에탄올아민, 모노아이소프로판올아민, N-메틸글루카민, 라이신 및 아르기닌과 같은 하나 이상의 유기 염기를 갖는 하나 이상의 셀룰로스 화합물 또는 다당류 화합물을 추가로 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 조성물은, 하기 유형의, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 염, 암모늄 염, 아민 염, 아미노알코올 염 또는 알칼리 토금속, 예를 들어 마그네슘의 염을 포함하는 하나 이상의 음이온성 계면활성제 또는 염을 추가로 포함할 수 있다: 알킬 설페이트, 알킬 에테르 설페이트, 알킬 아미도 에테르 설페이트, 알킬 아릴 폴리에테르 설페이트; 모노글리세라이드 설페이트; 알킬설포네이트, 알킬아미드설포네이트, 알킬아릴설포네이트, α-올레핀-설포네이트, 파라핀-설포네이트; 알킬설포석시네이트, 알킬에테르설포석시네이트, 알킬아미드-설포석시네이트; 알킬설포아세테이트; 아실사르코시네이트; 및 아실글루타메이트, 6 내지 24개의 탄소 원자를 갖는 모든 이러한 화합물의 알킬 및 아실 기 및 페닐 또는 벤질기를 나타내는 아릴 기, 폴리글리코사이드 카르복실산의 C6-C24 알킬 에스테르, 예컨대 알킬 글루코사이드 시트레이트, 알킬 폴리글리코사이드 타르트레이트 및 알킬 폴리글리코사이드 설포석시네이트, 알킬설포석시나메이트, 아실이세티오네이트 및 N-아실타우레이트, 12 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 모든 이러한 화합물의 알킬 또는 아실 기 및/또는 아실 기가 8 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 아실락틸레이트 및 이들의 혼합물. 일부 실시형태에서, 알킬-D-갈락토사이드 우론산, 폴리옥시알킬렌화 (C6-C24) 에테르 카르복실산, 폴리옥시알킬렌화 (C6-C24) 아릴 (C6-C24) 폴리옥시알킬렌화 에테르 카르복실산, 폴리옥시알킬렌화 (C6-C24) 알킬 아미도에테르 카르복실산, 특히 2 내지 50개의 에틸렌 옥사이드 기를 함유하는 것들; 및 이들의 알칼리 금속, 암모늄, 아민, 아미노알코올 또는 알칼리 토금속 염이 또한 적합할 수 있다.
적합한 1 내지 30개의 에틸렌 옥사이드 기를 함유하는 C6-C24 알킬 에테르 설페이트 염에는, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속, 암모늄, 아민 또는 아미노 알코올 염, 나트륨 염 및 1 내지 4의 평균 수의 에틸렌 옥사이드기를 갖는 옥시에틸렌화 (C12-C14) 알킬 에테르설페이트, 예컨대 나트륨 라우레스 설페이트(CTFA 명칭), 예컨대 COGNIS에 의해 TEXAPON AOS 225 UP TEXAPON N702 TEXAPON NSW 명칭으로 판매되는 또는 Huntsman 사에 의해 EMPICOL ESB3 / FL2, EMPICOL ESB3 / FL3, EMPICOL ESB70 / FL2로 판매되는 시판 제품이 포함된다.
적합한 양쪽성 계면활성제는 2차 또는 3차 지방족 아민의 유도체를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니며, 여기서 지방족 기는 8 내지 22개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 사슬이다. 양쪽성 계면활성제는 적어도 하나의 수용성 음이온성 기, 예컨대 카르복실레이트, 설포네이트, 설페이트, 포스페이트 또는 포스포네이트 기, (C8-C20) 알킬베타인, 설포베타인, (C8-C20) 알킬아미도 (C6―C8) 알킬베타인 또는 (C8-C20) 알킬아미도알킬 (C6―C8) 설포베타인, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
적합한 아민 유도체에는 MIRANOL® 명칭으로 판매되는 제품이 포함되며, 이는 미국 특허 제2,528,378호 및 미국 특허 제2,781,354호에 기재되고, 용어 암포카르복시-글리시네이트 및 암포카르복시프로피오네이트 명칭으로 CTFA 사전(3rd edition, 1982)에 제출되었다. 추가의 적합한 아민 유도체는 다음의 명칭으로 CTFA 사전(5th edition, 1993)에서 분류된 것들을 포함한다: 코코암포디아세테이트 디나트륨, 라우로암포디아세테이트 디나트륨, 카프릴암포디아세테이트 디나트륨, 카프릴로암포디아세테이트 디나트륨, 코코암포디프로피오네이트 디나트륨, 라우로암포디프로피오네이트 디나트륨, 카프릴암포디프로피오네이트 디나트륨, 카프릴로암포디프로피오네이트 디나트륨, 라우로암포디프로피온산, 코코암포디프로피온산, 및 Rhodia에 의해 농축된 MIRANOL® C2M 상표명으로 판매되는 코코암포디아세테이트. 적합한 알킬 (C8-C20) 베타인은 코카미도프로필 베타인 및 코코베타인, 예컨대 시판 제품 RHODIA의 MIRATAINE BB / FLA 또는 Huntsman의 EMPIGEN BB/FL을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 클렌징 조성물 또는 비누는 황산염-무함유일 수 있고, 황산염-무함유 계면활성제 시스템을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 클렌징 조성물 또는 비누는 비이온성 셀룰로오스 화합물 유형의 하나 이상의 증점제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 셀룰로스 화합물은 메틸셀룰로스 및 에틸셀룰로스; 하이드록시알킬셀룰로스, 예컨대 하이드록시메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스 및 하이드록시프로필셀룰로스; 혼합된 하이드록시알킬-알킬셀룰로스 셀룰로스, 예컨대 하이드록시프로필-메틸셀룰로스, 하이드록시에틸-메틸셀룰로스, 하이드록시에틸에틸셀룰로스 및 하이드록시부틸-메틸셀룰로스, 및 알킬 사슬로 개질된 하이드록시알킬셀룰로스를 포함하는 비이온성 셀룰로스 에테르를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 적합한 하이드록시프로필 메틸셀룰로스는 Dow Coming에 의해 판매되는 METHOCEL E, F, J 및 K, 및 보다 더 특히는 METHOCEL E 4MQG 또는 METHOCEL F 4M의 시판 제품을 포함한다. 적합한 셀룰로오스 성분은 결정질 형태, 미세결정질 형태, 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 클렌징 조성물 또는 비누는 전해질, 예컨대 염화나트륨, 염화칼륨 또는 황산칼륨; 알칸올아미드, 예컨대 코카마이드 DEA 또는 코카마이드 MEA; 폴리에틸렌 글리콜 및 단일산 또는 스테아르산의 에스테르, 예컨대, 폴리에틸렌 글리콜 디스테아레이트 6000 또는 이들의 혼합물, 다당류 생체고분자, 예컨대, 잔탄 검, 구아 검, 알기네이트, 합성 중합체, 예컨대 NOVEON에 의해 시판되는 CARBOPOL 980, CARBOPOL 1382와 같은 폴리아크릴, 아크릴레이트/아크릴로니트릴 공중합체, 예컨대 KINGSTON에 의해 시판되는 HYPAN SS201, 점토, 예컨대 스멕타이트, 개질 또는 미개질된 헥토라이트, 예컨대 Rheox에 의해 시판되는 BENTONE 제품, Southern Clay Products에 의해 시판되는 LAPONITE 제품, RT Vanderbilt에 의해 시판되는 VEEGUM HS 제품, 및 이들의 혼합물을 포함하여 하나 이상의 추가 증점제를 추가로 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 클렌징 조성물 또는 비누는 하나 이상의 비이온성 계면활성제를 추가로 포함할 수 있다. 이들은 잘 알려진 화합물이며(문헌["Handbook of Surfactants" by MR PORTER, Blackie & Son editions (Glasgow and London), 1991, pp 116-178]에 대해 참조), 알코올, 알파-디올, (C1-C20) 알킬 페놀 또는 폴리에톡실화, 폴리프로폭실화 또는 폴리글리세롤화 지방산(예를 들어, 8 내지 18개의 원자를 포함하는 지방 사슬을 갖고, 에틸렌 옥사이드 기 또는 프로필렌 옥사이드의 수가 2 내지 50의 범위일 수 있으며, 글리세롤 기의 수는 2 내지 30의 범위일 수 있음), 에틸렌 옥사이드와 프로필렌의 공중합체, 지방 알코올 상의 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 축합물; 2 내지 30몰의 에틸렌 옥사이드를 갖는 폴리에톡실화 지방 아미드, 평균 1 내지 5개의 글리세롤 기를 포함하는 폴리글리세롤화 지방 아미드; 2 내지 30몰의 에틸렌 옥사이드를 갖는 폴리에톡실화 지방 아민, 2 내지 30몰의 에틸렌 옥사이드를 갖는 에톡실화 소르비탄 지방산 에스테르; 수크로스 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르, (C6-C24) 알킬 폴리글리코사이드, N-알킬 (C6-C24) 글루카민 유도체, 아민 옥사이드, 예컨대 알킬 (C10-C14) 아민의 옥사이드 또는 N-아실 (C10-C14)-아미노프로필모르폴린의 옥사이드, 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
추가의 적합한 비이온성 계면활성제는 알킬 폴리글루코사이드(APG), 말토스 에스테르, 폴리글리세롤화 지방 알코올, 글루카민 유도체, 예를 들어 2-에틸헥실옥시카르보닐-N-메틸글루카민, 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 적합한 알킬폴리글루코사이드는 6 내지 30개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 기 및 친수성 기(글루코사이드)를 함유하는 것들을 포함한다. 예시적인 알킬폴리글루코사이드는, Kao Chemicals 사에 의해 Mydol 10®의 명칭으로 판매되는 제품, Cognis 사에 의해 Plantaren 2000 UP®의 명칭으로 판매되는 제품, 및 SEPPIC 사에 의해 Oramix NS 10®의 명칭으로 판매되는 제품을 포함하는 데실글루코사이드(알킬-C9/C11-폴리글루코사이드(1.4)), 및 SEPPIC 사에 의해 Oramix CG 110®의 명칭으로 판매되는 제품을 포함하는 카프릴릴/카프릴 글루코사이드; Cognis 사에 의해 Plantaren 1200 N® 및 Plantacare 1200®로서 판매되는 라우릴글루코사이드, 및 코코글루코사이드, 예를 들어 Cognis 사에 의해 Plantacare 818/UP®의 명칭으로 판매되는 제품을 포함한다.
적합한 말토스 유도체는 문서 EP-A-566 438에 기재된 것들, 예컨대 O-옥타노일-6'-D-말토스 또는 문서 FR-2 739 556에 기재된 O-도데카노일-6'-D-말토스를 포함한다.
일부 실시형태에서, 클렌징 조성물 또는 비누는 화장학적으로 허용되는 수성 매질 중에 제형화될 수 있다. 적합한 화장학적으로 허용되는 수성 매질은, 물에 더하여, 하나 이상의 용매, 예를 들어 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 저급 알코올, 예컨대 에탄올; 폴리올, 예컨대 글리세린; 글리콜, 예컨대 부틸렌 글리콜, 아이소프렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 예컨대 PEG-8, 소르비톨, 당, 예컨대 글루코스, 프룩토스, 말토스, 락토스, 수크로스, 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 본원에 개시된 조성물 중의 용매(들)의 양은 0.1 내지 95 중량%의 범위일 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 클렌징 조성물 또는 비누는 폴리쿼터늄 유형의 하나 이상의 양이온성 중합체를 추가로 포함할 수 있으며, 이는 발포 조성물에 부드러움 및 윤활성을 제공할 수 있다. 적합한 양이온성 중합체는 폴리쿼터늄 5, 예컨대 CALGON 사에 의해 판매되는 제품 MERQUAT 5, 폴리쿼터늄 6, 예컨대 CIBA 사에 의해 판매되는 SALCARE SC 30 제품, 및 CALGON 사에 의해 판매되는 제품 MERQUAT 100, 폴리쿼터늄 7, 예컨대 CALGON 사에 의해 판매되는 제품 MERQUAT S, MERQUAT 2200 및 MERQUAT 550, 및 CIBA 사에 의해 판매되는 SALCARE SC 10 제품, 폴리쿼터늄 10, 예컨대 Amerchol 사에 의해 판매되는 제품 Polymer JR400, 폴리쿼터늄 11, 예컨대 ISP에 의해 판매되는 제품 GAFQUAT 755, GAFQUAT 755N 및 GAFQUAT 734, 폴리쿼터늄 15, 예컨대 ROHM 사에 의해 판매되는 제품 ROHAGIT KF 720 F, 폴리쿼터늄 16, 예컨대 BASF에 의해 판매되는 제품 LUVIQUAT FC905, LUVIQUAT FC370, LUVIQUAT HM552 및 LUVIQUAT FC550, 폴리쿼터늄 22, 예컨대 Calgon 사에 의해 판매되는 제품 Merquat 280, 폴리쿼터늄 28, 예컨대 ISP 사에 의해 판매되는 제품 STYLEZE CC10, 폴리쿼터늄 39, 예컨대 Calgon에 의해 판매되는 제품 MERQUAT PLUS 3330, 폴리쿼터늄 44, 예컨대 BASF 사에 의해 판매되는 제품 LUVIQUAT CARE, 폴리쿼터뉴 46, 예컨대 BASF 사에 의해 판매되는 제품 LUVIQUAT HOLD, 폴리쿼터늄 47, 예컨대 Calgon에 의해 판매되는 제품 MERQUAT 2001을 포함하며, 양이온성 구아, 예컨대 Rhodia 사에 의해 판매되는 제품 Jaguar가 또한 양이온성 중합체로서 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 클렌징 조성물 또는 비누는 화장학적 조성물에 사용되는 하나 이상의 보조제 또는 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 보조제 또는 첨가제는 오일, 활성제, 향료, 보존제, 봉쇄제, 진주광택 또는 불투명화제, 안료, 진주광택제, 무기 또는 유기 충전제, 예컨대 활석, 카올린, 실리카 분말 또는 폴리에틸렌, 가용성 염료, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
오일의 예는 식물성 오일(호호바, 아보카도, 참깨, 해바라기, 옥수수, 대두, 홍화, 포도씨), 광유(바셀린, 선택적으로 수소화된 아이소파라핀), 합성 오일(아이소프로필 미리스테이트, 세테아릴 옥타노에이트, 폴리아이소부틸렌, 에틸 헥실 팔미테이트, 알킬 벤조에이트), 휘발성 또는 비휘발성 실리콘 오일, 예컨대 폴리디메틸실록산(PDMS) 및 사이클로디메틸실록산 또는 사이클로메티콘, 및 플루오르화 또는 플루오로실리콘 오일 및 이들의 혼합물을 포함한다.
예시적인 활성제는 자외선 차단제, 박리제, 보습제, 탈색제, 프로-안료제, 알파-하이드록시산, 항균제, 항라디칼제, 항오염제, 항염증제, 레티노이드, 조류의 추출물, 버섯, 야채, 효모, 박테리아, 가수분해된, 부분 가수분해된, 또는 가수분해되지 않은 단백질, 효소, 호르몬, 비타민 및 이들의 유도체, 플라보노이드 및 아이소플라본, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본원에 기재된 클렌징 조성물 또는 비누는 선택된 응용에 따라 6 내지 10 범위의 pH를 가질 수 있다. pH를 원하는 값으로 조정하는 것은 통상적으로 조성물 중의 염기(유기 또는 무기), 예를 들어 암모니아 또는 1차, 2차 또는 3차 (폴리)아민, 예컨대 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 아이소프로판올아민 또는 1,3-프로판디아민을 첨가하거나, 또는 무기 또는 유기 산, 예를 들어, 카르복실산, 예컨대 시트르산을 첨가함으로써 수행될 수 있다. 샤워 겔의 맥락에서, pH는 8 내지 10에서 다양할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 클렌징 조성물은 선택적 첨가제, 예를 들어 착색제, 방향제, 항균제, 보존제, 항산화제, 비드(방향, 박리 또는 보습), 운모, 글리터, 시어 버터, 시어 버터 비드, 불투명화제, 펄화제 및 다른 이러한 성분을 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물은 높은 투명도(약 2 내지 약 25 NTU), 약 ¼ 내지 약 ⅛ 범위의 오리피스로부터의 분배를 용이하게 하기 위한 표적화된 점도(약 4,000 내지 약 10,000 센티푸아즈), 및 조성물이 분포의 균일성 및 향상된 안정성(예를 들어, 120℉(49℃)에서 약 8개월)으로 다양한 첨가제를 현탁시킬 수 있게 하는 항복 값(yield value)(3 내지 약 15 파스칼), 및 이들의 임의의 조합을 갖는다.
일부 실시형태에서, 클렌징 조성물 또는 비누는 하나 이상의 보습제/연화제를 추가로 포함할 수 있다. 보습제는 바 또는 액체 비누 조성물에 포함되어 피부에 컨디셔닝 이점을 제공할 수 있다. 용어 "보습제"는 피부 표면에 매끄럽고 부드러운 느낌을 부여하는 물질을 기술한다.
각질층으로부터 수분 손실을 감소시키는 두 가지 방식이 있다. 하나는 증발 속도를 감소시키는 폐색 층을 피부의 표면 상에 침착시키는 것이다. 두번째 방법은 물을 보유하게 될 각질층에 비폐색적 흡습성 물질을 부가하고, 이러한 물을 각질층에 이용가능하게 하여 이의 물리적 특성을 변경하고 화장학적으로 바람직한 효과를 생성하는 것이다. 비폐색 보습제는 또한 피부의 윤활성을 향상시킴으로써 기능한다.
폐색 및 비폐색 보습제 둘 모두 본원에 기재된 조성물에서 사용하기 위해 고려된다. 예시적인 보습제는 장쇄 지방산, 액체 수용성 폴리올, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 폴리에틸렌 글리콜, 메틸 글루코스의 에톡실화/프로폭실화 에테르(예를 들어 메틸 글루세스-20), 라놀린 알코올의 에톡실화/프로폭실화 에테르(예를 들어, Amerchol Co.로부터 입수가능한 Solulan-75®), 코코넛 및 탈로우 지방산, 액체 수용성 폴리올(예를 들어, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 헥실렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜)을 포함한다.
비폐색 보습제는 피부의 각질층에서 자연적으로 발생할 수 있으며, 예컨대 나트륨 피롤리돈 카르복실산, 락트산, 우레아, L-프롤린, 구아니딘 및 피롤리돈이 있다. 다른 비폐색 보습제의 예는 아디프산, 락트산, 올레산, 스테아르산, 아이소스테아르산, 미리스트산 또는 리놀레산의 헥사데실, 미리스틸, 아이소데실 또는 아이소프로필 에스테르, 뿐만 아니라 수많은 이들의 상응하는 알코올 에스테르(나트륨 아이소스테아로일-2-락틸레이트, 나트륨 카프릴 락틸레이트), 가수분해된 단백질 및 다른 콜라겐-유래 단백질, 알로에 베라 겔 및 아세트아미드 MEA(N-아세틸 에탄올아민)를 포함한다. 폐색 및 비폐색 유형의 보습제의 다른 예는 본원에 참고로 포함된 문헌["Emollients--A Critical Evaluation," by J. Mausner, Cosmetics & Toiletries, May 1981]에 개시되어 있다.
예시적인 폐색 보습제는 바셀린, 미네랄 오일, 밀랍, 실리콘, 라놀린 및 유용성 라놀린 유도체, 베헤닐 알코올과 같은 포화 및 불포화 지방 알코올, 스쿠알렌, 스쿠알란, 및 다양한 동물 및 식물 오일, 예컨대 아몬드 오일, 땅콩 오일, 밀 배아 오일, 아마인유, 호호바 오일, 살구씨 오일, 호두, 야자, 피스타치오, 참깨씨, 유채씨의 오일, 케이드유, 옥수수유, 복숭아씨유, 양귀비씨유, 소나무유, 피마자유, 대두유, 아보카도유, 홍화유, 코코넛유, 헤이즐넛유, 올리브유, 포도씨유 및 해바라기씨유를 포함한다.
모발 관리
일부 실시형태에서, 조성물은 모발 관리 제품에 통상적으로 사용되는 성분을 포함하는 모발 관리 조성물이다. 이들 성분은 클렌징제, 거품생성제, 수화제, 계면활성제, 세제, 겔화제, 방향제, 식물 추출물, 컨디셔닝제, 습윤제, 실리콘 또는 실리콘 유도체, 증점제, 썬 블록, 비타민, 알코올, 폴리올, 폴리올에테르, 및 샴푸, 컨디셔너, 및 스타일링제에서 다른 일반적으로 사용되는 성분을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 모발 관리 제품은 일반적으로 하나 이상의 계면활성제, 하나 이상의 점도 조절제, 하나 이상의 보존제, 및 하나 이상의 방향제, 및 하기에 열거된 성분 중 임의의 것 또는 이들의 조합을 포함한다.
일반적으로, 모발은 빛이나 나쁜 날씨와 같은 외부 대기 요인의 작용에 의해 또한 브러싱, 빗질, 염색, 탈색, 퍼머 웨이브 및/또는 릴렉싱과 같은 기계적 또는 화학적 처리에 의해서도 손상되고 취약화되기 쉬울 수 있고, 시간이 지남에 따라 모발은 건조해지고 거칠어지고 둔해지고/지거나 부서지기 쉬울 수 있다. 이러한 단점을 극복하기 위해, 모발을 적절하게 조절하는 관리 조성물을 사용하여, 특히 매끄러움, 윤기, 부드러움, 유연성, 명도, 자연적인 느낌 및 양호한 풀림 특성의 관점에서, 만족스러운 미용 특성을 제공하는 것이 일반적 관행이다. 이러한 모발 관리 조성물은, 예를 들어, 샴푸, 컨디셔닝 샴푸, 헤어 컨디셔너, 마스크, 세럼, 겔, 헤어 로션 및 크림일 수 있으며, 이는 헹구어내는 조성물 또는 남아 있는(leave-in) 조성물일 수 있다. 다양한 실시형태에서, 이러한 조성물은 일반적으로 모발에 부드러움, 매끄러움 및 유연성 면에서 만족스러운 미용 특성을 제공하기 위해, 양이온성 계면활성제, 양이온성 중합체, 실리콘 및/또는 지방 물질, 예컨대 지방 알코올과 같은 양이온성 컨디셔닝제의 조합을 포함한다. 예시적인 조성물은 실리콘을 포함할 수 있으며, 이는 매끄러움 및 유연성의 측면에서 모발의 미용 특성을 개선하는 것으로 알려져 있다(미국 특허 제5,374,421호에 제시되며, 각각 본원에 참고로 포함됨).
일부 실시형태에서, 모발 관리 조성물은 하나 이상의 비-아미노 폴리알킬실록산, 지방 알코올의 존재 하의 하나 이상의 옥시에틸렌화 중합체, 적어도 12개의 탄소 원자를 갖는 적어도 하나의 알킬 사슬을 포함하는 하나 이상의 비-아미노 폴리알킬실록산, 하나 이상의 옥시에틸렌화 중합체 및/또는 하나 이상의 지방 알코올을 추가로 포함할 수 있다. 예시적인 옥시에틸렌화 중합체는 106 이상의 중량 평균 분자량을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 옥시에틸렌화 중합체는 화학식 H(OCH2CH2)zOH(여기서, z는 30,000 이상의 정수임)를 갖는 화합물로부터 선택될 수 있다. 특정 실시형태에서, z는 30,000 내지 120,000, 또는 40,000 내지 95,000의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 옥시에틸렌화 중합체는 PEG-45M(z = 45,000), 예컨대, Amerchol 사에 의해 Polyox WSR N 60 K의 명칭으로 판매되는 제품, 및 PEG-90M(z = 90 000), 및 이들의 혼합물일 수 있다.
일부 실시형태에서, 모발 관리 조성물은 하나 이상의 지방 알코올을 추가로 포함할 수 있다. 용어 "지방 알코올"은 적어도 8개의 탄소 원자를 포함하고 옥시알킬화되지 않은 임의의 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 알코올을 의미한다. 예시적인 지방 알코올은 실온 (25℃) 및 대기압(1.013*105 Pa)에서 고체이다. 예시적인 지방 알코올은 세틸 알코올, 스테아릴 알코올, 올레일 알코올, 베헤닐 알코올, 리놀레일 알코올, 팔미톨레일 알코올, 아라키도닐 알코올, 에루실 알코올, 세틸스테아릴 (또는 세테아릴) 알코올, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
일부 실시형태에서, 모발 관리 조성물은 양이온성 계면활성제, 양이온성 중합체 및 이들의 혼합물을 포함하는 하나 이상의 컨디셔닝제를 추가로 포함할 수 있다. 용어 "양이온성 계면활성제"는 본원에 기재된 조성물에 함유될 때 양으로 하전된 계면활성제를 의미한다. 적합한 양이온성 계면활성제는 1차, 2차 또는 3차 지방 아민(선택적으로 폴리옥시알킬화됨), 또는 이의 염, 및 4차 암모늄 염, 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 예시적인 지방 아민은 스테아르아미도프로필 디메틸아민이다. 예시적인 4차 암모늄 염은 알킬기가 대략 16 내지 22개의 탄소 원자를 함유하는 디알킬디메틸암모늄 또는 알킬트리메틸암모늄 염, 특히 베헤닐트리메틸암모늄, 디스테아릴디메틸암모늄, 세틸트리메틸암모늄 또는 벤질디메틸스테아릴암모늄 염을 포함하는 테트라알킬암모늄 염, 또는 다른 한편으로는, 팔미틸아미도프로필트리메틸암모늄 염, 스테아르아미도프로필트리메틸암모늄 염, 스테아르아미도프로필디메틸세테아릴암모늄 염, 또는 Van Dyk 사에 의해 CERAPHYL 70의 명칭으로 시판되는 스테아르아미도프로필디메틸(미리스틸 아세테이트)암모늄 염을 포함한다.
용어 "양이온성 중합체"는 비규산질일 수 있는 양이온성 기 및/또는 양이온성 기로 이온화될 수 있는 기를 함유하는 임의의 중합체를 의미한다. 예시적인 양이온성 중합체는 모발 스타일링용으로 알려진 임의의 것, 예를 들어 특허 출원 EP-A-0 337 354 및 프랑스 특허 출원 FR-A-2 270 846, 2 383 660, 2 598 611, 2 470 596 및 2 519 863에 기재된 것을 포함하며, 상기 문헌은 각각 그 전체가 참고로 포함된다. 추가의 예시적인 양이온성 중합체는 주 중합체 사슬의 일부를 형성할 수 있거나 또는 이에 직접 연결된 측부 치환기에 의해 지지될 수 있는 1차, 2차, 3차 및/또는 4차 아민 기를 포함하는 단위를 함유하는 것을 포함한다. 적합한 양이온성 중합체는 105 초과의 중량 평균 분자량을 가질 수 있으며, 이로는 프랑스 특허2 505 348 및 2 542 997에 기재된 것을 포함하여, 폴리아민, 폴리아미노아미드 및 폴리4차암모늄 유형의 중합체가 포함되고, 상기 문헌은 각각 그 전체가 참고로 포함된다.
일부 실시형태에서, 모발 관리 조성물은 "비-설페이트" 클렌징제, 거품생성제 또는 계면활성제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 "비-설페이트"제는 하기를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다: 나트륨 라우로일 메틸 이세티오네이트 프로판디올, 나트륨 메틸 올레오일 타우레이트, 및 나트륨 코코일 이세티오네이트.
일부 실시형태에서, 모발 관리 조성물은 하기 성분 또는 이들의 혼합물 중 임의의 것을 추가로 포함할 수 있다: 유채씨로부터 합성적으로 유래된 4차 암모늄 화합물, 비닐피롤리돈 및/또는 비닐이미다졸의 4차 중합체, 예를 들어 BASF 사에 의해 LUVIQUAT FC 905, FC 550 및 FC 370 및 LUVIQUAT Excellence의 명칭으로 시판되는 제품, 4차 암모늄 기를 포함하는 셀룰로스 에테르 유도체, 수용성 4차 암모늄 단량체로 그래프트된 양이온성 셀룰로스 공중합체 또는 셀룰로스 유도체, 및 양이온성 갈락토만난 검을 포함하는 양이온성 셀룰로스를 포함하는, 양이온성 다당류. 4차 암모늄 기를 포함하는 예시적인 셀룰로스 에테르 유도체는 프랑스 특허 1 492 597에 기재되어 있다. 이들 중합체는 또한 트리메틸암모늄 기로 치환된 에폭사이드와 반응된 하이드록시에틸셀룰로스의 4차 암모늄으로서 CTFA 사전에서 정의된다. 수용성 4차 암모늄 단량체로 그래프트된 양이온성 셀룰로스 공중합체 또는 셀룰로스 유도체는 미국 특허 제4,131,576호에 기재되어 있으며, 예컨대 특히 메타크릴로일에틸트리메틸암모늄, 메타크릴아미도프로필트리메틸암모늄 또는 디메틸디알릴암모늄 염으로 그래프팅되어 있는 하이드록시알킬 셀룰로스, 예를 들어, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸 또는 하이드록시프로필 셀룰로스이다. C8-C30 지방 사슬로 4차화된 알킬하이드록시에틸셀룰로스와 같은 적합한 연관 셀룰로스는, 예를 들어 Amerchol/Dow Chemical 사에 의해 시판되는 제품 QUATRISOFT LM 200(INCI 명칭 폴리쿼터늄-24) 및 Croda 사에 의해 시판되는 제품 CRODACEL QM(INCI 명칭 PG-하이드록시에틸셀룰로스 코코디모늄 클로라이드), CRODACEL QL (C12 알킬)(INCI 명칭 PG-하이드록시에틸셀룰로스 라우릴디모늄 클로라이드) 및 CRODACEL QS (C18 알킬)(INCI 명칭 PG-하이드록시에틸셀룰로스 스테아릴디모늄 클로라이드)를 포함한다. 다른 적합한 지방-사슬 하이드록시에틸셀룰로스 유도체는 INCI 명칭 폴리쿼터늄-67의 Amerchol/Dow chemical 사로부터의 시판 제품 SOFTCAT Polymer SL, 예컨대 SL-100, SL-60, SL-30 및 SL-5를 포함한다. 적합한 양이온성 갈락토만난 검은 미국 특허 제3,589,578호 및 제4 031 307호에 기재되어 있다. 적합한 셀룰로오스 성분은 결정질 형태, 미세결정질 형태, 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
일부 실시형태에서, 모발 관리 조성물은 하나 이상의 양이온성 단백질 또는 양이온성 단백질 가수분해물, 폴리에틸렌이민을 포함하는 폴리알킬렌이민, 비닐피리딘 또는 비닐피리디늄 단위를 함유하는 중합체, 폴리아민과 에피클로로하이드린의 축합물, 4차 폴리우레일렌 및 키틴 유도체, 트리메틸벤질암모늄 기를 보유하는 동물 단백질 가수분해물, 예컨대 Croda 사에 의해 Crotein BTA의 명칭으로 판매되며 CTFA 사전에서 벤질트리모늄 가수분해된 동물 단백질로서 지칭되는 제품, 폴리펩타이드 사슬 상의 4차 암모늄 기를 보유하는 단백질 가수분해물(상기 암모늄 기는 1 내지 18개의 탄소 원자를 갖는 적어도 하나의 알킬 라디칼을 포함함)을 추가로 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 모발 관리 조성물은 밀, 옥수수 또는 대두 단백질 유래와 같은 하나 이상의 4차화된 식물 단백질, 예를 들어, 4차화된 밀 단백질을 추가로 포함하며, 이로는 CTFA 사전에서 코코디모늄 가수분해된 밀 단백질로서 지칭되는, Croda 사에 의해 Hydrotriticum WQ 또는 QM의 명칭으로 판매되는 것, CTFA 사전에서 라우르디모늄 가수분해된 밀 단백질로서 지칭되는 Hydrotriticum QL, 또는 그 밖에 CTFA 사전에서 스테아르디모늄 가수분해된 밀 단백질로서 지칭되는 Hydrotriticum QS를 포함한다.
일부 실시형태에서, 모발 관리 조성물은 하나 이상의 폴리아민, 예를 들어 CTFA 사전에서 명칭 폴리에틸렌 글리콜 탈로우 폴리아민으로 지칭되는, Cognis에 의해 판매되는 POLYQUART R H를 추가로 포함할 수 있다. 추가의 적합한 중합체는 특히 BASF 사에 의해 Lupamin의 명칭으로 판매되는 것들, 및 Lupamin 9095, Lupamin 5095, Lupamin 1095, Lupamin 9030 및 Lupamin 9010의 명칭으로 판매되는 제품들을 포함한다.
일부 실시형태에서, 모발 관리 조성물은 실온(25℃) 및 대기압(1.013*105 Pa)에서 액체인 하나 이상의 지방 물질을 추가로 포함할 수 있다. 용어 "지방 물질"은 상온(25℃) 및 대기압(1.013*105 Pa)에서 물에 불용성(5% 미만, 1% 미만, 또는 0.1% 미만의 용해도)인 유기 화합물을 의미한다. 지방 물질은 일반적으로 동일한 온도 및 압력 조건 하에서 유기 용매, 예를 들어 클로로포름, 디클로로메탄, 사염화탄소, 에탄올, 벤젠, 톨루엔, 테트라하이드로푸란(THF), 액체 석유 젤리 또는 데카메틸사이클로펜타실록산에서 용해가능하다. 본 발명의 액체 지방 물질은 폴리옥시에틸렌화되지 않은 것 및 폴리글리세롤화되지 않은 것일 수 있다. 용어 "오일"은 실온(25℃) 및 대기압(1.013*105 Pa)에서 액체인 "지방 물질"을 의미한다. 용어 "비-실리콘 오일"은 임의의 규소 원자(Si)를 함유하지 않는 오일을 의미하고, 용어 "실리콘 오일"은 적어도 하나의 규소 원자를 함유하는 오일을 의미한다. 액체 지방 물질은 비-실리콘 오일, 예컨대 특히 C6-C16 액체 탄화수소, 16개 초과의 탄소 원자를 함유하는 액체 탄화수소, 동물 기원의 비-실리콘 오일, 식물 또는 합성 기원의 트리글리세라이드, 플루오로 오일, 트리글리세라이드 이외의 액체 지방산 및/또는 지방 알코올 에스테르, 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 액체 탄화수소는 헥산, 사이클로헥산, 운데칸, 도데칸, 트리데칸 또는 아이소파라핀, 예컨대 아이소헥사데칸, 아이소데칸 또는 아이소도데칸, 및 이들의 혼합물을 포함하는 선형, 분지형 또는 선택적으로 환형일 수 있다. 16개 초과의 탄소 원자를 함유하는 미네랄 또는 합성 기원의 적합한 선형 또는 분지형 액체 탄화수소는 액체 파라핀, 석유 젤리, 액체 석유 젤리, 미네랄 오일, 폴리데센 및 수소화 폴리아이소부텐, 예컨대 PARLEAM 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 퍼하이드로스쿠알렌과 같은 동물 기원의 탄화수소계 오일을 사용할 수 있다.
식물 또는 합성 기원의 예시적인 트리글리세라이드는 6 내지 30개의 탄소 원자를 포함하는 액체 지방산 트리글리세라이드, 예를 들어, 헵탄산 또는 옥탄산 트리글리세라이드, 또는 대안적으로 보다 구체적으로 식물 오일, 예를 들어 코코넛 오일, 해바라기유, 옥수수유, 대두유, 매로(marrow) 오일, 포도씨유, 참기름, 헤이즐넛 오일, 살구 오일, 마카다미아 오일, 아라라 오일, 피마자유, 아보카도 오일, 호호바 오일, 시어 버터 오일에 존재하는 것들, 또는 합성 카프릴산/카프르산 트리글리세라이드, 예컨대 Stearineries Dubois 사에 의해 판매되는 것들, 또는 Dynamit Nobel 사에 의해 MIGLYOL 810, 812 및 818의 명칭으로 판매되는 것들, 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 적합한 플루오로 오일은 퍼플루오로메틸사이클로펜탄 및 퍼플루오로-1,3-디메틸사이클로헥산, 예컨대 BNFL Fluorochemicals 사의 FLUTEC PC1 및 FLUTEC PC3; 퍼플루오로-1,2-디메틸사이클로부탄; 3M 사에 의해 PF 5050 및 PF 5060의 명칭으로 판매되는, 도데카플루오로펜탄 및 테트라데카플루오로헥산과 같은 퍼플루오로알칸, 또는 Atochem 사에 의해 FORALKYL의 명칭으로 판매되는 브로모퍼플루오로옥틸; 노나플루오로메톡시부탄 및 노나플루오로에톡시아이소부탄; 퍼플루오로모르폴린 유도체, 예컨대, 3M 사에 의해 PF 5052의 명칭으로 판매되는 4-트리플루오로메틸 퍼플루오로모르폴린을 포함한다.
적합한 모노에스테르는 디하이드로아비에틸 베헤네이트; 옥틸도데실 베헤네이트; 아이소세틸 베헤네이트; 세틸 락테이트; C12-C15 알킬 락테이트; 아이소스테아릴 락테이트; 라우릴 락테이트; 리놀레일 락테이트; 올레일 락테이트; (아이소)스테아릴 옥타노에이트; 아이소세틸 옥타노에이트; 옥틸 옥타노에이트; 세틸 옥타노에이트; 데실 올레에이트; 아이소세틸 아이소스테아레이트; 아이소세틸 라우레이트; 아이소세틸 스테아레이트; 아이소데실 옥타노에이트; 아이소데실 올레에이트; 아이소노닐 아이소노나노에이트; 아이소스테아릴 팔미테이트; 메틸 아세틸 리시놀레에이트; 미리스틸 스테아레이트; 옥틸 아이소노나노에이트; 2-에틸헥실 아이소노네이트; 옥틸 팔미테이트; 옥틸 펠라르고네이트; 옥틸 스테아레이트; 옥틸도데실 에루케이트; 올레일 에루케이트; 에틸 및 아이소프로필 팔미테이트; 2-에틸헥실 팔미테이트, 2-옥틸데실 팔미테이트, 알킬 미리스테이트, 예컨대 아이소프로필, 부틸, 세틸, 2-옥틸도데실, 미리스틸 또는 스테아릴 미리스테이트, 헥실 스테아레이트, 부틸 스테아레이트, 아이소부틸 스테아레이트; 디옥틸 말레이트, 헥실 라우레이트, 2-헥실데실 라우레이트, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
일부 실시형태에서, 모발 관리 조성물은 디에틸 세바케이트, 디아이소프로필 세바케이트, 디아이소프로필 아디페이트, 디(n-프로필)아디페이트, 디옥틸 아디페이트, 디아이소스테아릴 아디페이트, 디옥틸 말레에이트, 글리세릴 운데실레네이트, 옥틸도데실 스테아로일 스테아레이트, 펜타에리트리틸 모노리시놀레에이트, 펜타에리트리틸 테트라아이소노나노에이트, 펜타에리트리틸 테트라펠라고네이트, 펜타에리트리틸 테트라아이소스테아레이트, 펜타에리트리틸 테트라옥타노에이트, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트, 프로필렌 글리콜 디카프레이트, 트리데실 에루케이트, 트리아이소프로필 시트레이트, 트리아이소스테아릴 시트레이트, 글리세릴 트리락테이트, 글리세릴 트리옥타노에이트, 트리옥틸도데실 시트레이트, 트리올레일 시트레이트, 프로필렌 글리콜 디옥타노에이트, 네오펜틸 글리콜 디헵타노에이트, 디에틸렌 글리콜 디아이소노나노에이트, 및 폴리에틸렌 글리콜 디스테아레이트, 및 이들의 혼합물을 추가로 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 모발 관리 조성물은 하나 이상의 지방 에스테르, 하나 이상의 당 에스테르, 및/또는 C6-C30, 예컨대 C12-C22 지방산의 하나 이상의 디에스테르를 추가로 포함할 수 있다. 용어 "당"은 알데하이드 또는 케톤 작용기를 갖거나 갖지 않으며, 적어도 4개의 탄소 원자를 포함하는 몇몇 알코올 작용기를 함유하는 산소-보유 탄화수소계 화합물을 의미한다. 적합한 당은 단당류, 올리고당류 또는 다당류, 예를 들어, 수크로스(또는 사카로스), 글루코스, 갈락토스, 리보스, 푸코스, 말토스, 프룩토스, 만노스, 아라비노스, 자일로스 및 락토스, 및 이들의 유도체, 예컨대 알킬 유도체, 예컨대 메틸 유도체, 예를 들어 메틸글루코스를 포함할 수 있다. 적합한 에스테르는 올레에이트, 라우레이트, 팔미테이트, 미리스테이트, 베헤네이트, 코코에이트, 스테아레이트, 리놀레에이트, 리놀레네이트, 카프레이트, 아라키도네이트 또는 이들의 혼합물, 예컨대, 올레에이트/팔미테이트, 올레에이트/스테아레이트 또는 팔미테이트/스테아레이트 혼합 에스테르를 포함할 수 있다. 적합한 모노에스테르 및 디에스테르는 또한, 메틸글루코스 디올레에이트인 Amerchol 사에 의해 GLUCATE DO의 명칭으로 판매되는 제품을 포함하는, 수크로스의, 글루코스의 또는 메틸글루코스의, 모노- 또는 디-올레에이트, -스테아레이트, -베헤네이트, -올레오팔미테이트, -리놀레에이트, -리놀레네이트 또는 -올레오스테아레이트를 포함한다. 또한 언급될 수 있는 추가의 예시적인 당과 지방산의 에스테르 또는 에스테르의 혼합물은 하기를 포함한다: Crodesta 사에 의해 F160, F140, F110, F90, F70 및 SL40의 명칭으로 판매되는 제품(각각 73% 모노에스테르 및 27% 디에스테르 및 트리에스테르, 61% 모노에스테르 및 39% 디에스테르, 트리에스테르 및 테트라에스테르, 52% 모노에스테르 및 48% 디에스테르, 트리에스테르 및 테트라에스테르, 45% 모노에스테르 및 55% 디에스테르, 트리에스테르 및 테트라에스테르, 39% 모노에스테르 및 61% 디에스테르, 트리에스테르 및 테트라에스테르로부터 형성된 수크로스 팔미테이트/스테아레이트, 및 수크로스 모노 라우레이트를 지칭함); Ryoto Sugar Esters의 명칭, 예를 들어 레퍼런스 B370으로 판매되고 20% 모노에스테르 및 80% 디에스테르-트리에스테르-폴리에스테르로부터 형성된 수크로스 베헤네이트에 해당하는 제품; TEGOSOFT PSE의 명칭으로 Goldschmidt 사에 의해 판매되는 수크로스 모노-디팔미테이트/스테아레이트.
일부 실시형태에서, 모발 관리 조성물은 pH 개질제, 예컨대 시트르산 및/또는 수산화나트륨을 추가로 포함할 수 있다. 모발 관리 조성물을 위한 임의의 일반적으로 사용되는 pH-개질제가 본원에서 사용하기 위해 고려된다.
다양한 실시형태에서, 모발 관리 조성물은 하기 성분 중 임의의 것 및/또는 이들의 혼합물을 추가로 포함할 수 있다: 나트륨 라우로일 메틸 이세티오네이트(클렌징 및 거품생성제), 본원에서 상기 논의된 비-아미노 폴리알킬실록산과 상이한 실리콘 오일을 포함하는 액체 지방 물질, 및 아미노기, 아릴기 및 알콕시기로부터 선택된 적어도 하나의 작용기를 포함하는 유기개질된 폴리실록산. 유기폴리실록산은 문헌[Walter Noll's Chemistry and Technology of Silicones (1968), Academic Press]에 더 자세히 정의되어 있으며, 그 전체가 본원에 참고로 포함된다. 이들은 휘발성 또는 비휘발성일 수 있다. 적합한 환형 폴리디알킬실록산은 Union Carbide에 의해 명칭 VOLATILE SILICONE 7207로 또는 Rhodia에 의해 SILBIONE 70045 V2로 판매되는 옥타메틸사이클로테트라실록산, Union Carbide에 의해 명칭 VOLATILE SILICONE 7158로 또는 Rhodia에 의해 SILBIONE 70045 V5로 판매되는 데카메틸사이클로펜타실록산, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 디메틸실록산/메틸알킬실록산 유형의 사이클로코폴리머, 예컨대 Union Carbide 사에 의해 판매되는 VOLATILE SILICONE FZ 3109가 또한 적합하다. 유기규소 화합물을 갖는 예시적인 환형 폴리디알킬실록산은 옥타메틸사이클로테트라실록산 및 테트라(트리메틸실릴)펜타에리트리톨(50/50), 및 옥타메틸사이클로테트라실록산과 옥시-1,1'-비스(2,2,2',2',3,3'-헥사트리메틸실릴옥시)네오펜탄의 혼합물, 선형 휘발성 폴리디알킬실록산, 예컨대 Toray Silicone 사에 의해 명칭 SH 200으로 판매되는 것들을 포함한다. 이 카테고리 내에서 나오는 실리콘은 또한, 본원에 참고로 포함되는 문헌 [Cosmetics and Toiletries, Vol. 91, January 76, pp. 27-32, Todd & Byers, "Volatile Silicone Fluids for Cosmetics"]에 공개된 자료에 기술되어 있다.
예시적인 적합한 비-휘발성 폴리디알킬실록산은 트리메틸실릴 말단기를 갖는 폴리디메틸실록산, 예컨대, Rhodia에 의해 판매되는 47 및 70 047 시리즈의 SILBIONE 오일 또는 MIRASIL 오일, 예를 들어 오일 70 047 V 500 000; Rhodia에 의해 판매되는 MIRASIL 시리즈의 오일; 점도가 60 000 mm2/s인 DC200과 같은, Dow Corning 사로부터의 200 시리즈의 오일; General Electric의 VISCASIL 오일 및 General Electric의 SF 시리즈의 특정 오일(SF 96, SF 18), Rhodia 사의 시리즈 48의 오일과 같은, 디메티코놀(CTFA) 명칭으로 알려진 디메틸실란올 말단기를 갖는 폴리디메틸실록산을 포함한다.
예시적인 유기개질된 실리콘은 폴리알킬아릴실록산, 및 하기 명칭으로 판매되는 제품을 포함한다: Rhodia의 70 641 시리즈의 SILBIONE 오일; Rhodia의 RHODORSIL 70 633 및 763 시리즈의 오일; Dow Corning의 오일 Dow Corning 556 Cosmetic Grade Fluid; Bayer의 PK 시리즈의 실리콘, 예컨대 제품 PK20; Bayer의 PN 및 PH 시리즈의 실리콘, 예컨대, 제품 PN1000 및 PH1000, General Electric의 SF 시리즈의 특정 오일, 예컨대 SF 1023, SF 1154, SF 1250 및 SF 1265, Genesee에 의해 명칭 GP 4 Silicone Fluid 및 GP 7100으로 판매되는 제품 또는 Dow Corning 사에 의해 명칭 Q2 8220 및 Dow Corning 929 또는 939로 판매되는 제품.
다양한 실시형태에서, 모발 관리 조성물은, 음이온성 계면활성제, 양쪽성 또는 쯔비터이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제 및 이들의 혼합물을 비롯한, 상기 기재된 양이온성 계면활성제와 상이한 하나 이상의 추가의 계면활성제를 추가로 포함할 수 있다. 예시적인 음이온성 계면활성제는 알킬 설페이트, 알킬 에테르 설페이트, 알킬아미도 에테르 설페이트, 알킬아릴폴리에테르 설페이트, 모노글리세라이드 설페이트, 알킬설포네이트, 알킬아미드설포네이트, 알킬아릴설포네이트, α-올레핀 설포네이트, 파라핀 설포네이트, 알킬설포석시네이트, 알킬에테르 설포석시네이트, 알킬아미드 설포 석시네이트, 알킬설포아세테이트, 아실사르코시네이트, 아실글루타메이트, 알킬설포석시나메이트, 아실이세티오네이트 및 N-(C1-C4)알킬 N-아실타우레이트, 알킬 모노에스테르 및 폴리글리코사이드-폴리카르복실산의 염, 아실락틸레이트, D-갈락토사이드 우론산 염, 알킬 에테르 카르복실산 염, 알킬아릴 에테르 카르복실산 염, 알킬아미도 에테르 카르복실산 염; 및 모든 이들 화합물의 상응하는 비염화된 형태; (달리 언급되지 않는 한) 일반적으로 6 내지 24개의 탄소 원자를 포함하고 아릴기가 일반적으로 페닐기를 나타내는 모든 이들 화합물의 알킬 및 아실기를 포함한다. 염 형태의 음이온성 계면활성제는 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 염, 나트륨 염, 암모늄 염, 아민 염 및 아미노 알코올 염 또는 알칼리 토금속 염, 예컨대 마그네슘 염을 포함할 수 있다. 예시적인 아미노 알코올 염은 모노에탄올아민, 디에탄올아민 및 트리에탄올아민 염, 모노아이소프로판올아민, 디아이소프로판올아민 또는 트리아이소프로판올아민 염, 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 염, 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판디올 염 및 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 염을 포함한다.
적합한 음이온성 계면활성제는 또한 온화한 음이온성 계면활성제, 즉 설페이트 작용기 없는 음이온성 계면활성제를 포함하며, 이로는 폴리옥시알킬렌화 알킬 에테르 카르복실산; 폴리옥시알킬화 알킬아릴 에테르 카르복실산; 폴리옥시알킬렌화 알킬아미도 에테르 카르복실산, 특히 2 내지 50개의 에틸렌 옥사이드기를 포함하는 것들; 알킬-D-갈락토사이드 우론산; 아실사르코시네이트, 아실글루타메이트; 및 알킬폴리글리코사이드 카르복실산 에스테르, 예컨대 Kao로부터 명칭 AKYPO RLM 45 CA로 판매되는 것들이 포함된다.
예시적인 적합한 양쪽성 또는 쯔비터이온성 계면활성제(들)는 선택적으로 4차화되는 2차 또는 3차 지방족 아민 유도체로, 여기서 지방족 기는 8 내지 22개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 사슬이고, 아민 유도체는 적어도 하나의 음이온성 기, 예를 들어 카르복실레이트, 설포네이트, 설페이트, 포스페이트 또는 포스포네이트 기를 함유하는 것이고, 예컨대 (C8-C20)알킬베타인, 설포베타인, (C8-C20)알킬아미도(C3-C8)알킬베타인 또는 (C8-C20)알킬아미도(C6-C8)알킬설포베타인일 수 있다. 임의의 적합한 2차 또는 3차 지방족 아민 유도체는 코코넛 오일 내에 또는 가수분해된 아마인유 등으로 존재할 수 있다. 대표적인 화합물은 디나트륨 코코암포디아세테이트, 디나트륨 라우로암포디아세테이트, 디나트륨 카프릴암포디아세테이트, 디나트륨 카프릴로암포디아세테이트, 디나트륨 코코암포디프로피오네이트, 디나트륨 라우로암포디프로피오네이트, 디나트륨 카프릴암포디프로피오네이트, 디나트륨 카프릴로암포디프로피오네이트, 라우로암포디프로피온산, 및 코코암포디프로피온산의 명칭으로 CTFA 사전(5th edition, 1993)에 분류되어 있다.
예로서, 상표명 MIRANOL C2M 농축물로 Rhodia 사에 의해 판매되는 코코암포디아세테이트, 및 명칭 Chimexane HB로 Chimex 사에 의해 판매되는 나트륨 디에틸아미노프로필 코코아스파르타미드가 개시된 조성물에 사용하기에 적합하다.
적합한 비이온성 계면활성제는 문헌[Handbook of Surfactants by M. R. Porter, published by Blackie & Son (Glasgow and London), 1991, pp. 116-178]에 기재되어 있으며, 지방 알코올, 지방 α-디올, 지방 (C1-C20)알킬페놀 및 지방산을 포함하며, 이들은 에톡실화, 프로폭실화 또는 글리세롤화될 수 있고 8 내지 18개의 탄소 원자를 포함하는 적어도 하나의 지방 사슬을 함유할 수 있고, 에틸렌 옥사이드 또는 프로필렌 옥사이드기의 수가 1 내지 200의 범위이고, 글리세롤기의 수가 1 내지 30 범위일 수 있다. 지방 알코올과 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 축합물, 1내지 30개의 에틸렌 옥사이드 단위를 갖는 에톡실화 지방 아미드, 평균 1 내지 5개, 특히 1.5 내지 4개의 글리세롤기를 포함하는 폴리글리세롤화 지방 아미드, 1 내지 30개의 에틸렌 옥사이드 단위를 함유하는 소르비탄의 에톡실화 지방산 에스테르, 수크로스의 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르, (C6-C24)알킬폴리글리코사이드, 옥시에틸렌화 식물 오일, N-(C6-C24)알킬글루카민 유도체, 아민 옥사이드, 예컨대 (C10-C14)알킬아민 옥사이드 또는 N-(C10-C14)아실아미노프로필모르폴린 옥사이드가 또한 본원에 개시된 조성물에 사용하기에 적합하다.
추가의 적합한 비이온성 계면활성제는 알킬 폴리글루코사이드(APG), 말토스 에스테르, 폴리글리세롤화 지방 알코올, 글루카민 유도체, 예를 들어 2-에틸헥실옥시카르보닐-N-메틸글루카민, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 알킬폴리글루코사이드는 6 내지 30개의 탄소 원자를 포함하고 친수성 기(글루코사이드)를 함유하는 알킬기를 함유하는 것이다. 예시적인 알킬폴리글루코사이드는, Kao Chemicals 사에 의해 Mydol 10®의 명칭으로 판매되는 제품, Cognis 사에 의해 Plantaren 2000 UP®의 명칭으로 판매되는 제품, 및 SEPPIC 사에 의해 Oramix NS 10®의 명칭으로 판매되는 제품을 포함하는 데실글루코사이드(알킬-C9/C11-폴리글루코사이드(1.4)), 및 SEPPIC 사에 의해 Oramix CG 110®의 명칭으로 판매되는 제품을 포함하는 카프릴릴/카프릴 글루코사이드; Cognis 사에 의해 Plantaren 1200 N® 및 Plantacare 1200®로서 판매되는 라우릴글루코사이드, 및 코코글루코사이드, 예를 들어 Cognis 사에 의해 Plantacare 818/UP®의 명칭으로 판매되는 제품을 포함한다.
적합한 말토스 유도체는 문서 EP-A-566 438에 기재된 것들, 예컨대 O-옥타노일-6'-D-말토스 또는 문서 FR-2 739 556에 기재된 O-도데카노일-6'-D-말토스를 포함한다. 이들 문서는 각각은 전체적으로 참고로 포함된다.
일부 실시형태에서, 모발 관리 조성물은 화장학적으로 허용되는 매질 중에 제형화될 수 있다. 용어 "화장학적으로 허용되는 매질"은 모발과 같은 인간 케라틴 섬유와 상용성인 매질을 의미한다. 화장학적으로 허용되는 매질은 물로부터 또는, 에탄올 및 아이소프로판올과 같은 저급 알코올; 2-부톡시에탄올, 프로필렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 및 모노메틸 에테르, 및 이들의 혼합물을 포함하는 폴리올 및 폴리올 에테르로부터 선택되는 하나 이상의 화장학적으로 허용되는 용매와 물과의 혼합물로부터 형성될 수 있다.
일부 실시형태에서, 모발 관리 조성물은 하기 첨가제 중 임의의 것, 또는 이들의 혼합물을 추가로 포함할 수 있다: 왁스, 음이온성, 비이온성 또는 양쪽성 중합체 또는 이들의 혼합물과 같은 지방 알코올과 상이한 고체 지방 물질, 비듬방지제, 지루방지제(anti-seborrhoea agent), 모발 손실 방지 및/또는 모발 재성장 촉진을 위한 제제, 및 판테놀을 포함한 비타민 및 프로비타민, 자외선 차단제, 무기 또는 유기 안료, 봉쇄제, 가소제, 가용화제, 산성화제, 무기 또는 유기 증점제, 특히 옥시에틸렌화 중합체와 상이한 중합체성 증점제, 불투명화제 또는 진주광택제, 항산화제, 하이드록시산, 방향제 및/또는 보존화제.
손발톱 관리
일부 실시형태에서, 화장학적 조성물은 손발톱 관리 제품에 통상적으로 사용되는 성분을 포함할 수 있다. 손발톱 관리 제품은 손발톱 강화제, 탑 코트, 및 베이스 코트를 포함하는 손발톱 트리트먼트, 손발톱 광택제, 손발톱 광택제 제거제, 손 스킨케어, 발 스킨케어, 건조제, 및 손발톱 광택제 제거제를 포함한 보정 펜을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
일부 실시형태에서, 손발톱 관리 조성물은 손발톱 처리 조성물일 수 있다. 손발톱 처리 조성물은 감입손발톱 또는 손발톱 기형 치료를 위한 조성물, 진균 감염을 포함한 손발톱 감염의 국소 치료를 위한 조성물, 손발톱 강화제, 탑 코트, 베이스 코트, 광택제 제거제, 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 손발톱 처리 조성물은 손 및/또는 발을 치료하기 위한 국소 손발톱 래커 또는 광택제, 크림, 용액, 현탁액, 로션, 세럼, 겔, 밤, 겔, 오일, 크림 중의 오일, 및/또는 스크럽으로서 제형화될 수 있다.
일부 실시형태에서, 손발톱 처리 조성물은 손발톱 강화제일 수 있다. 손발톱 강화제는 손발톱을 경화, 강화 및 성장 촉진을 위해 그리고 파괴, 균열, 갈라짐 및 벗겨짐을 예방하거나 최소화하기 위해 손톱과 발톱을 처리할 수 있고, 라놀린, 버터, 밀랍, 로진, 구리 아세테이트 및 테레빈유를 포함하여 인간의 손톱 및 발톱과 유사한 단백질 일관성을 갖는, 말발굽의 성장을 증가시키면서 쿼터 크랙(quarter crack)을 예방 및 치유하는 데 사용되는 임의의 알려진 조성물을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 손발톱 처리 조성물은 이산화티타늄 예를 들어, E.I. DuPont의 TI-PURE R900을 추가로 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 손발톱 처리 조성물은 베이스 코트일 수 있다. 일부 실시형태에서, 베이스 코트는, 접착력을 제공하는 적어도 하나의 중합체, 예를 들어 폴리메틸 메타크릴레이트(PMMA) 및 폴리메타크릴산 (PMAA)으로 구성된 중합체를 형성하기 위해 메틸 메타크릴레이트(MMA) 및 메타크릴산(MAA)으로부터 공중합된 중합체를 포함하는 액체 조성물일 수 있으며, 여기서 MAA 단량체 분획은 0 내지 100%로 다양할 수 있다. 일부 실시형태에서, 베이스 코트로서 사용하기에 적합한 중합체는 하이드록시에틸메타크릴레이트(HEMA), 하이드록시프로필메타크릴레이트(HPMA), 에틸 메타크릴레이트(EMA), 테트라하이드로푸르푸릴 메타크릴레이트(THFMA), 피로멜리트산 이무수물 디(메트)아크릴레이트, 피로멜리트산 이무수물 글리세릴 디메타크릴레이트, 피로멜리트산 디메타크릴레이트, 메타크로일옥시에틸 말레에이트, 2-하이드록시에틸 메타크릴레이트/석시네이트, 1,3-글리세롤 디메타크릴레이트/석시네이트 부가물, 프탈산 모노에틸 메타크릴레이트, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 일부 양태에서, 베이스 코트는 비반응성, 용매-용해성, 필름 형성 중합체, 예컨대 셀룰로스 에스테르, 예를 들어 셀룰로스 아세테이트 알킬레이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 또는 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트를 추가로 포함할 수 있다. 상기 예시적인 성분은 제한적이지 않다.
일부 실시형태에서, 손발톱 처리 조성물은 탑 코트, 예를 들어 신속 건조 탑 코트일 수 있다. 탑 코트는 셀룰로스 아세테이트 부티레이트인 베이스 수지, 메타크릴레이트 중합체인 필름 형성제, 일작용성 메타크릴레이트 및 가교제(즉, 이작용성 및 삼작용성 메타크릴레이트)인 열경화성 또는 광경화성 단량체, 지방 에스테르 및 알코올의 용액 중에 함께 포함되는 열개시제 또는 광개시제(들), 및 광반응성 코팅을 포함할 수 있다. 적합한 용매는 아세테이트 및 알코올, 특히 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 및 아이소프로필 알코올을 포함한다. 광반응성 코팅은 다음과 같은 메타크릴레이트 단량체를 포함하는 광반응성 단량체를 포함할 수 있다: 사이클로헥실 메타크릴레이트, n-데실 메타크릴레이트, 2-에틸 헥실 메타크릴레이트, 에틸 메타크릴레이트, 하이드록시 프로필 메타크릴레이트, 아이소보르닐 메타크릴레이트, 2-메톡시 에틸 메타크릴레이트; 이작용성 및 삼작용성 메타크릴레이트 단량체, 가교제, 예컨대 디우레탄 디메타크릴레이트, 에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트, 1,10-데칸디올 디메타크릴레이트, 1,6-헥산디올 디메타크릴레이트, 및 트리메틸올프로판 트리메타크릴레이트. 사용하기에 적합한 상업적으로 입수가능한 광개시제는, 벤조인 메틸 에테르, 2-하이드록시-2-메틸-1-페닐-1-프로판온("Darocur 1173"), 디에톡시아세토페논, 및 벤질 디케탈을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 광개시제는, 페닐 프로판온의 올리고머 혼합물, 예컨대 2,4,6-트리메틸벤조페논과 4-메틸벤조페논의 혼합물, 및 명칭 "Esacure KIP 100F" 및 "Esacure TZT Photoinitiator"로 Sartomer에 의해 판매되는, 올리고-[2-하이드록시-2-메틸-1[4-(1-메틸비닐)페닐]프로판온]과 2-하이드록시-2-메틸-페닐 프로판온의 혼합물이다
일부 실시형태에서, 손발톱 관리 조성물은 손발톱 광택제 또는 손발톱 에나멜 조성물일 수 있다. 일부 실시형태에서, 손발톱 광택제 또는 손발톱 에나멜 조성물은 니트로셀룰로스 필름 형성제, 라텍스 필름 형성제, 폴리카르보디이미드 필름 형성제, 저휘발성 유기 화합물(VOC) 및 폴리카르보디이미드 필름 형성제를 추가로 포함할 수 있다. 폴리카르보디이미드는 중합체 골격에 첨가된 복수의 카르보디이미드기를 갖는 중합체를 포함할 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,352,400호(이의 개시내용은 본원에 참고로 포함됨)는 알파-메틸스티릴-아이소시아네이트로부터 유래된 중합체 및 공중합체를 개시한다. 적합한 폴리카르보디이미드 화합물은 공급업체 Nisshinbo(CARBODILITE 시리즈, V-02, V02-L2, SV-02, E-02, V-10, SW-12G, E-03A의 명칭으로 알려진 것들 포함), Picassian, 및 3M에 의해 상업적으로 판매되는 것들을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일부 실시형태에서, 손발톱 광택제 또는 손발톱 에나멜 조성물은 카르복실 작용성 아크릴레이트 라텍스 중합체, 카르복실 작용성 폴리우레탄 라텍스 중합체, 카르복실 작용성 실리콘 라텍스 중합체, 카르복실 작용성 비-아크릴레이트 라텍스 중합체 및 이들의 혼합물을 포함하는 하나 이상의 라텍스 중합체를 추가로 포함할 수 있다. 다양한 실시형태에서, 적합한 라텍스 중합체는 필름 형성 라텍스 중합체 또는 비(non)필름 형성 라텍스 중합체일 수 있다. 일부 실시형태에서, 라텍스 중합체는 비닐 단량체, (메트)아크릴 단량체, (메트)아크릴아미드 단량체, 모노- 및 디카르복실 불포화산, (메트)아크릴 단량체의 에스테르, 및 (메트)아크릴 단량체의 아미드로부터 선택되는 에틸렌성 불포화 단량체의 단독중합 또는 공중합으로부터 생성된 것과 같은 카르복실 작용성 아크릴레이트 라텍스 중합체일 수 있다. 용어 "(메트)아크릴" 및 이의 변형은, 본원에서 사용된 바와 같이, 아크릴 또는 메타크릴을 의미한다. (메트)아크릴 단량체는 예를 들어, 아크릴산, 메타크릴산, 시트라콘산, 이타콘산, 말레산, 푸마르산, 크로톤산, 및 말레산 무수물로부터 선택될 수 있다. (메트)아크릴 단량체의 에스테르는 비제한적인 예로서, C1-C8 알킬 (메트)아크릴레이트, 예컨대 메틸 (메트)아크릴레이트, 에틸 (메트)아크릴레이트, 프로필 (메트)아크릴레이트, 아이소프로필 (메트)아크릴레이트, 부틸 (메트)아크릴레이트, tert-부틸 (메트)아크릴레이트, 펜틸 (메트)아크릴레이트, 아이소펜틸 (메트)아크릴레이트, 네오펜틸 (메트)아크릴레이트, 헥실 (메트)아크릴레이트, 아이소헥실 (메트)아크릴레이트, 2-에틸헥실 (메트)아크릴레이트, 사이클로헥실 (메트)아크릴레이트, 아이소헥실 (메트)아크릴레이트, 헵틸 (메트)아크릴레이트, 아이소헵틸 (메트)아크릴레이트, 옥틸 (메트)아크릴레이트, 아이소옥틸 (메트)아크릴레이트, 알릴 (메트)아크릴레이트, 및 이들의 조합일 수 있다. (메트)아크릴 단량체의 아미드는 예를 들어 (메트)아크릴아미드, 특히 N-알킬 (메트)아크릴아미드, 특히 N-에틸 (메트)아크릴아미드, N-t-부틸 (메트)아크릴아미드, N-t-옥틸 (메트)아크릴아미드, N-메틸올 (메트)아크릴아미드 및 N-디아세톤 (메트)아크릴아미드와 같은 N-(C1-C12)알킬 (메트)아크릴레이트, 및 이들의 임의의 조합으로 제조될 수 있다.
비닐 단량체는 비닐 시아나이드 화합물, 예컨대 아크릴로니트릴 및 메타크릴로니트릴; 비닐 에스테르, 예컨대 비닐 포르메이트, 비닐 아세테이트, 비닐 프로피오네이트, 비닐 네오데카노에이트, 비닐 피발레이트, 비닐 벤조에이트 및 비닐 t-부틸 벤조에이트, 트리알릴 시아누레이트; 비닐 할라이드, 예컨대 비닐 클로라이드 및 비닐리덴 클로라이드; 방향족 모노- 또는 디비닐 화합물, 예컨대 스티렌, .알파.-메틸스티렌, 클로로스티렌, 알킬스티렌, 디비닐벤젠 및 디알릴 프탈레이트, 뿐만 아니라 파라-스티렌설폰산, 비닐설폰산, 2-(메트)아크릴로일옥시에틸설폰산, 2-(메트)아크릴아미도-2-메틸프로필설폰산, 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 단량체의 목록은 제한적이지 않으며, 아크릴 및/또는 비닐 단량체(실리콘 사슬로 개질된 단량체 포함)를 포함하는 당업자에게 알려진 임의의 단량체를 사용할 수 있음을 이해해야 한다.
일부 비제한적인 예시적인 실시형태에서, 카르복실 작용성 아크릴레이트 라텍스 중합체는 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체의 수성 분산액(INCI: 아크릴레이트 공중합체, 예컨대 BASF의 LUVIFLEX SOFT), PEG/PPG-23/6 디메티콘 시트라코네이트/C10-30 알킬 PEG-25 메타크릴레이트/아크릴산/메타크릴산/에틸 아크릴레이트/트리메틸올프로판 PEG-15 트리아크릴레이트 공중합체(INCI: 폴리아크릴레이트-2 가교중합체, 예컨대 Lubrizol의 Fixate Superhold.TM.), 스티렌/아크릴 공중합체(예컨대 Dow Chemical의 Acudyne Shine), 에틸헥실 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트/부틸 아크릴레이트/아크릴산/메타크릴산 공중합체(INCI: 아크릴레이트/에틸헥실 아크릴레이트 공중합체, 예컨대 Daitosol 5000SJ, Daito Kasei Kogyo), 아크릴/아크릴레이트 공중합체(INCI 명칭: 아크릴레이트 공중합체, 예컨대 Daitosol 5000AD, Daito Kasei Kogyo), 아크릴레이트 공중합체, 예컨대 상표명 Dermacryl AQF(Akzo Nobel)로, 상표명 LUVIMER MAE(BASF)로, 또는 상표명 BALANCE CR(AKZO NOBEL)로 알려진 것들, 상표명 ACUDYNE 180 POLYMER(Dow Chemical)로 알려진 아크릴레이트/하이드록시에스테르 아크릴레이트 공중합체, Dow Chemical의 상표명 Acudyne Bold로 알려진 스티렌/아크릴레이트 공중합체, Interpolymer의 상표명 SYNTRAN PC5620 CG로 알려진 스티렌/아크릴레이트/암모늄 메타크릴레이트 공중합체, 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
일부 실시형태에서, 손발톱 관리 조성물은 손발톱 광택제 제거제를 포함할 수 있다. 손발톱 광택제 제거제는 글리세린, 글리콜, 폴리글리세린, 다가 알코올의 에스테르, 및 이들의 혼합물을 포함하는 다가 알코올 화합물을 포함할 수 있다. 글리콜은 예컨대, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 프로판 디올, 헥실렌 글리콜, 폴리글리세린, 디프로필렌 글리콜 및 디에틸렌 글리콜과 같이 2 내지 12개의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 다가 알코올의 적합한 에스테르는 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 C1-C26 다가 알코올의 액체 에스테르를 포함한다. 다가 알코올의 적합한 에스테르의 예는 디하이드록시, 트리하이드록시, 테트라하이드록시 또는 펜타하이드록시 알코올의 에스테르를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 다가 알코올의 에스테르는 글리세릴 에스테르, 예컨대, 글리세릴 트리글리콜레이트, 글리세릴 트리시트레이트, 글리세릴 트리락테이트, 글리세릴 트리락테이트, 글리세릴 트리부타노에이트, 글리세릴 트리헵타노에이트, 글리세릴 트리옥타노에이트 등일 수 있다.
손발톱 광택제 제거제는 1 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 저탄소 알코올을 추가로 포함할 수 있다. 저탄소 알코올은 2 내지 6개의 탄소 원자, 예컨대 2 내지 5개의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 저탄소 알코올의 예는 에탄올, 프로판올, 부탄올, 펜탄올, 아이소프로판올, 아이소부탄올 및 아이소펜탄올을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 손발톱 광택제 제거제는, 카르보네이트 에스테르, 아디페이트, 세바케이트 및 석시네이트를 포함하지만 이에 제한되지 않는 고비점 에스테르 화합물을 추가로 포함할 수 있다. 예시적인 고비점 에스테르 화합물은 알킬렌 카르보네이트, 예컨대 프로필렌 카르보네이트, 디메틸 석시네이트, 디에틸 석시네이트, 디메틸 글루타레이트, 디에틸 글루타레이트, 디메틸 세바케이트, 디에틸 세바케이트, 디아이소프로필 세바케이트, 비스(2-에틸헥실)세바케이트, 디메틸 아디페이트, 디아이소프로필 아디페이트, 디-n-프로필 아디페이트, 디옥틸 아디페이트, 비스(2-에틸헥실) 아디페이트, 디아이소스테아릴 아디페이트, 에틸 말레에이트, 비스(2-에틸헥실) 말레에이트, 트리아이소프로필 시트레이트, 트리아이소세틸 시트레이트, 트리아이소스테아릴 시트레이트, 트리옥틸도데실 시트레이트 및 트리올레일 시트레이트를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
손발톱 광택제 제거제는 비이온성, 음이온성, 양이온성, 양친매성 및 양쪽성 중합체, 및 다른 알려진 레올로지 개질제, 예컨대 셀룰로스계 증점제, 예컨대 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 메틸셀룰로스, 및 에틸하이드록시에틸셀룰로스를 포함하지만 이에 제한되지 않는 증점제를 추가로 포함할 수 있다. 특정 주목할 만한 셀룰로스 유도체는 하이드록실-개질된 셀룰로스 중합체, 예컨대 하이드록시에틸셀룰로스, 예를 들어, 500,000 달톤 이상의 분자량을 갖는 것들, 예컨대 NATROSOL 250 HHR 및 하이드록시프로필 셀룰로스, 예를 들어, KLUCEL MF(둘 모두 Ashland(켄터키주 코빙톤 소재)로부터 입수가능함)를 포함한다. 증점제는 다당류, 예컨대 프룩탄, 글루칸, 갈락탄 및 만난 또는 헤테로다당류, 예컨대 헤미셀룰로스, 풀루란 또는 분지형 다당류, 예컨대 아라비아 검 및 아밀로펙틴, 또는 혼합 다당류, 예컨대 전분일 수 있다. 증점제는 아크릴 증점제(아크릴 시크너(thickener)) 또는 아크릴아미드 증점제(아크릴아미드 시크너)일 수 있다. 증점제는 아크릴산, 메타크릴산, 이타콘산, 크로톤산, 말레산 및/또는 푸마르산과 같은 약산 기능을 수행하는 적어도 하나의 단량체를 포함할 수 있다. 증점제는 설폰산 유형 또는 포스폰산 유형의 기능을 갖는 단량체, 예컨대, 2-아크릴아미도-2-메틸프로판 설폰산(AMPS)과 같은 강산 기능을 수행하는 단량체를 포함할 수 있다. 증점제는 가교제, 예컨대 메틸렌 비스아크릴아미드(MBA), 에틸렌 글리콜 디아크릴레이트, 폴리에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트, 디아크릴아미드, 시아노메타크릴레이트, 비닐옥시에타크릴레이트 또는 메타크릴레이트, 포름알데히드, 글리옥살, 및 에틸렌글리콜 디글리시딜에테르 또는 에폭사이드와 같은 글리시딜에테르 유형의 조성물을 포함할 수 있다. 적합한 아크릴 증점제는 미국 특허 출원 공개 제2004/0028637호 및 제2008/0196174호에 개시되어 있으며, 이들 둘 모두는 본원에 참고로 포함된다. 일부 실시형태에서, 증점제는 유기점토(소수성으로 처리된 점토) 또는 친수성 점토를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 증점제는 연마 화합물(연마 시스템)을 포함할 수 있다. "연마 화합물"은 마모 또는 기계적 박리를 제공할 수 있는 화합물이다. 연마 입자는 펄라이트, 부석, 제올라이트, 수화된 실리카, 탄산칼슘, 이칼슘 포스페이트 이수화물, 칼슘 피로포스페이트, 알루미나, 중탄산나트륨, 폴리락트산 뿐만 아니라 합성 중합체 물질, 예컨대 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리메틸릴 메타크릴레이트 또는 나일론을 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 적당한 경질 연마제는 명칭 IMERCARE 270P-Scrub로 Imerys로부터 입수가능한 미용 등급 펄라이트와 같은 펄라이트를 포함한다. 특정 실시형태에서, 연질 연마제는 당, 그라인드된 과일 알맹이 또는 쉘 분말, 예컨대 살구 알맹이, 코코넛 껍질, 또는 구형 왁스(예를 들어, 카나우바 호호바); 아르기닌 쉘 분말 등이다.
일부 실시형태에서, 손발톱 관리 조성물은 화장학적 조성물에 통상적으로 사용되고 당업자에게 알려진 첨가제를 추가로 포함할 수 있으며, 이로는 용매, 보존제, 방향제, 오일, 왁스, 계면활성제, 항산화제, 자유 라디칼 퇴치제, 습윤제, 분산제, 소포제, 중화제, 안정화제, 에센셜 오일로부터 선택되는 활성 성분, UV 스크리닝제, 자외선 차단제, 보습제, 비타민, 단백질, 세라마이드, 식물 추출물, 섬유 등 및 이들의 혼합물을 포함한다.
치료 조성물
일부 실시형태에서, 본원에 기술된 조성물은 하나 이상의 병태를 치료하는 데 유용한 치료 조성물일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 본원에 기술된 조성물의 적용은 상처 치유를 촉진하고, 흉터 조직의 형성을 감소 또는 예방하고, 조직 재생을 촉진하고, 국소 염증을 최소화하고, 조직 거부를 최소화하고, 및/또는 이식편 통합을 향상시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물은 주사 가능한 물질, 예를 들어 하이드로겔로서 제형화될 수 있다. 콜라겐 하이드로겔은 크고 균일한 표면적을 제공하며 콜라겐 및 선택적으로 하나 이상의 추가 치료제에 대한 전달 시스템 역할을 할 수 있다. 주사 가능한 콜라겐 물질은 조직 기능을 대체하고 조직 재생을 지원할 수 있는 스캐폴드 또는 네트워크를 형성할 수도 있다. 특정 실시형태에서, 조성물은 국소적으로 적용될 수 있다. 특정 실시형태에서, 조성물은 피부, 피내 또는 피하 주사될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 기술된 치료 조성물은 본원의 다른 곳에 기술된 콜라겐 단편 외에 하나 이상의 추가 치료제 및/또는 예방제를 포함할 수 있다. 하나 이상의 추가 치료제 및/또는 예방제는 소분자 활성제 또는 생체분자, 예컨대 효소, 단백질, 폴리펩타이드 또는 핵산일 수 있다.
추가의 치료제 및/또는 예방제의 비제한적 예는 항암제, 항균제(항바이러스제, 항균제, 항진균제, 및 항기생충제 포함), 항산화제, 진통제, 국소마취제, 항염증제, 사이토카인, 면역억제제, 항알레르기제, 필수 영양소, 성장 인자(예컨대 섬유아세포 성장 인자, 간세포 성장 인자, 혈소판 유래 성장 인자, 혈관 내피 세포 성장 인자 및 인슐린 유사 성장 인자) 및 이들의 조합을 포함한다. 추가의 치료제 및/또는 예방제의 구체적인 투여량은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 문헌[Ansel, Howard C. et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th ed.) Williams and Wilkins, Malvern, PA (1995)] 참조.
다른 실시형태에서, 본원에 기술된 재조합 콜라겐 단편 조성물은 세포 전달, 예를 들어 줄기 세포, 다능성 세포, 체세포 및 이들의 조합의 전달과 조합으로 사용될 수 있다.
본 개시내용은 치료제 및/또는 예방제가 본원에 기술된 조성물의 필수적인 부분일 것이라고 고려하지만, 일부 실시형태에서, 치료제 및/또는 예방제는 본원에 기술된 치료 조성물의 투여 전, 투여와 함께 또는 투여 후에 투여될 수 있다. 즉, 일부 실시형태에서, 하나 이상의 추가 치료제 및/또는 예방제는 본 조성물에 통합적으로 혼입되지 않으나 본 발명의 조성물과 별도로 제공될 수 있다.
본 조성물에 포함될 수 있는 적합한 국소 마취제의 비제한적인 예는 하기를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다: 암부카인, 아몰라논, 아밀로카인, 베녹시네이트, 벤조카인, 베톡시카인, 비페나민, 부피바카인, 부타카인, 부탐벤, 부타닐리카인, 부테타민, 부톡시카인, 카르티카인, 클로로프로카인, 코카에틸렌, 코카인, 사이클로메티카인, 디부카인, 디메티소퀸, 디메토카인, 디페로돈, 디사이클로닌, 엑고니딘, 엑고닌, 에틸 클로라이드, 에티도카인, 베타-유카인, 유프로신, 페날코민, 포르모카인, 헥실카인, 하이드록시 테트라카인, 아이소부틸 p-아미노벤조에이트, 류시노카인 메실레이트, 레복사드롤, 리도카인, 메피바카인, 메프릴카인, 메타부톡시카인, 염화메틸, 미르테카인, 나에파인, 옥타카인, 오르토카인, 옥세타자인, 파레톡시카인, 페나카인, 페놀, 피페로카인, 피리도카인, 폴리도카놀, 프라목신, 프릴로카인, 프로카인, 프로파노카인, 프로파라카인, 프로피포카인, 프로폭시카인, 슈도코카인, 피로카인, 로피바카인, 살리실 알코올, 테트라카인, 톨라이카인, 트리메카인, 졸라민, 및 이들의 임의의 조합.
적합한 항바이러스제의 비제한적인 예는 간시클로비르 및 아시클로비르를 포함한다. 적합한 항생제의 비제한적인 예는 아미노글리코사이드, 예컨대 스트렙토마이신, 아미카신, 겐타마이신 및 토브라마이신, 안사마이신, 예컨대 젤다나마이신 및 허비마이신, 카르바세펨, 카르바페넴, 세팔로스포린, 글리코펩타이드, 예컨대 반코마이신, 테이코플라닌, 및 텔라반신, 린코사마이드, 리포펩타이드, 예컨대 답토마이신, 마크로라이드, 예컨대 아지스로마이신, 클라리스로마이신, 디리스로마이신, 에리스로마이신, 모노박탐, 니트로푸란, 페니실린, 폴리펩타이드, 예컨대 바시트라신, 콜리스틴 및 폴리믹신 B, 퀴놀론, 설폰아미드 및 테트라사이클린을 포함한다. 추가의 예시적인 항균제는 요오드, 은 화합물, 목시플록사신, 시프로플록사신, 레보플록사신, 세파졸린, 티게사이클린, 겐타마이신, 세프타지딤, 오플록사신, 가티플록사신, 암포테리신, 보리코나졸, 나타마이신을 포함한다.
적합한 항염증제의 비제한적인 예는 글루코코르티코이드, 프로게스틴, 미네랄코르티코이드 및 코르티코스테로이드를 포함하는 스테로이드 활성제를 포함한다. 예시적인 비스테로이드성 항염증 약물은 케토롤락, 이부프로펜, 네파페낙, 디클로페낙, 아스피린 및 나프록센을 포함한다. 다른 예시적인 항염증제는 트리암시놀론 아세토나이드, 플루오시놀론 아세토나이드, 프레드니솔론, 덱사메타손, 로테프렌돌, 플루오로메톨론 및 디칼륨 글리시리제이트를 포함한다.
일부 실시형태에서, 조성물은 하나 이상의 추가의 약학적 활성제를 추가로 포함할 수 있다. 예시적인 약제는 비스테로이드성 항염증제(NSAID), 예를 들어 플루르비프로펜, 이부프로펜, 나프록센, 인도메타신 및 관련 화합물을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물은 콜히친, 탁솔 및 관련 화합물을 포함하는 하나 이상의 유사분열 방지 약물을 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물은 예를 들어 벤조일 퍼옥사이드와 같은 하나 이상의 국소 방부제를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물은 미세조류에 의해 생성된 하나 이상의 다당류, 예를 들어, 알구론산을 추가로 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 조성물은 하나 이상의 면역 조절 약물을 추가로 포함할 수 있다. 예시적인 면역 조절 약물은 이미퀴모드, 사이클로스포린, 타크로리무스 및 라파마이신을 포함한다.
일부 실시형태에서, 조성물은 하나 이상의 사이토카인을 추가로 포함할 수 있다. 예시적인 적합한 사이토카인은 IL-10, TGF-β, IL-25 및 IL-35를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시형태에서, 사이토카인은 거부반응을 최소화하기 위해 Treg 활성화(예를 들어, IL-25)를 유도하고 Th17 활성화(예를 들어, IL-10)를 억제할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 기술된 조성물은 적어도 하나의 진핵 세포 유형을 추가로 포함한다. 일부 예시적인 진핵 세포 유형은 줄기 세포, 중간엽 줄기 세포, 각질세포, 섬유아세포, 멜라닌세포, 지방세포, 면역 세포, 예컨대 T 림프구, B 림프구, 자연 살해 세포 및 수지상 세포, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 줄기 세포는 지방 유래 중간엽 줄기 세포일 수 있다. 상처 치유에 도움을 줄 수 있는 중간엽 줄기 세포의 기능적 특성은 손상이나 염증 부위로 이동하는 능력, 손상된 조직의 재생에 참여하는 능력, 상주 전구세포의 증식과 분화를 자극하는 능력, 성장 인자 분비와 기질 리모델링을 통해 손상된 세포의 회복을 촉진하는 능력, 및 독특한 면역조절 및 항염증 효과를 발휘하는 능력을 포함한다(예를 들어, 문헌[Phinney OG et al., Stem Cells, 25:2896-2902 (2007); Chamberlain G et al, Stem Cells, 25:2739-2749(2007); Dazzi F et al., Curr Opin Oncol. 19:650-655 (2007)] 참조). 이들 참고 문헌은 각각은 전체적으로 참고로 포함된다.
일부 실시형태에서, 진핵 세포는 결합 조직의 구조적 완전성을 증가시키고/증가시키거나 치유를 촉진시키는 역할을 할 수 있다. 일부 실시형태에서, 섬유아세포와 같은 진핵 세포는 세포 또는 조직의 성장 또는 연결을 향상시키거나 촉진하는 역할을 할 수 있다.
일부 실시형태에서, 재조합 콜라겐 조성물은 1) 이식된 모발 이식편 및 2) 모발 이식편이 이식되는 조직과 접촉할 수 있다. 모발 이식 부위는 두피, 얼굴 부위, 겨드랑이 또는 가슴 부위, 음모 부위를 포함한다. 얼굴 부위의 특정 부위에는 눈썹, 눈꺼풀, 콧수염, 구레나룻, 턱 및 뺨이 포함된다. 수용 부위는 대상체가 모발의 출현을 원하는 피부의 모든 부위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원에 기술된 조성물과 이식된 모발과 수용 부위의 주변 조직 사이의 접촉은 주변 조직으로부터 이식편으로의 영양 관류를 촉진하고 본원에 기술된 조성물을 사용하지 않고 이식된 이식편에 비해 이식편의 생존율을 증가시킨다. 특정 실시형태에서, 본원에 기술된 조성물과 이식된 모발 사이, 그리고 본원에 기술된 조성물과 수용 부위의 주변 조직 사이의 접촉은 본원에 기술된 조성물을 사용하지 않고 이식된 이식편과 비교하여 이식편의 생존율이 증가되도록 이식된 이식편 주변의 혈관화를 촉진한다.
식이 조성물
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 조성물은 콜라겐을 이를 필요로 하는 대상체에게 제공하는 데 유용한 식이 조성물일 수 있다. 예를 들어, 그리고 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 식이 조성물의 소비는 콜라겐 섭취를 증가시키고, 관절 통증을 완화시키고, 피부 건강을 향상시키는 것과 같은 건강 및/또는 피부 유익함을 제공할 수 있다. 특정 실시형태에서, 조성물은 분말, 캡슐, 액체, 또는 임의의 다른 적합한 형태의 형태일 수 있다.
일부 실시형태에서, 식이 조성물은 하기와 같은 하나 이상의 영양 성분을 포함할 수 있다: 아스코르브산, 비오틴, 크롬 니코티네이트, 시트르산구리, D-판토텐산칼슘, 시아노코발라민, 아마씨, 아마(Linum usitatissimum), 엽산, 프룩토올리고당(섬유), 산화마그네슘, 시트르산망간, 말토덱스트린, 중쇄 트리글리세라이트, 플레이버, 니아신아미드, 시트르산칼륨, 요오드화칼륨, 리보플라빈, 사탕수수(Saccharum officinarum), 몰리브덴산나트륨 이수화물, 셀렌산나트륨(셀레늄), 분리대두단백, 스테비아잎 추출물/스테비아 레바우디아나, 티아민 HCl, 인산3칼슘, 비타민 a 팔미테이트, 비타민 D3, 잔탄검, 시트르산아연, 셀루로스 검, 구아검, 피리독신 염산염, 염, 토코페롤, 항산화제, 예컨대 레스베라트롤, CoQ10, 아사이 베리, 라이코펜 및 석류, 천연 또는 인공 감미료, 예컨대 글루코스, 수크로스, 프럭토스, 당류, 시클라메이트, 아스파타민, 수크랄로스, 아스파탐, 아세술팜 K, 또는 소르비톨, 향료, 예를 들어 향이 나는 추출물, 휘발성 오일, 초콜릿 향료(예컨대, 카페인이 없는 코코아 또는 초콜릿, 캐럽과 같은 초콜릿 대체물), 땅콩 버터 향료, 쿠키 부스러기, 바닐라, 또는 임의의 상업적으로 입수가능한 향료, 및 이들의 임의의 조합.
일부 실시형태에서, 상기 언급된 바와 같이, 본원에 기재된 조성물은 알코올계 또는 수계 토너의 형태일 수 있다. 예시적인 토너 제형은 하기에 제시되어 있다.
알코올계 토너
Figure pct00043
수계 토너
Figure pct00044
상기 언급된 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 조성물은 크림, 겔 또는 세럼의 형태일 수 있다. 예시적인 크림, 겔 및 세럼 제형이 하기에 제시되어 있다.
크림
Figure pct00045
겔
Figure pct00046
세럼
Figure pct00047
전술한 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 조성물은 샴푸 또는 컨디셔너일 수 있다. 예시적인 샴푸 또는 컨디셔너 제형이 하기에 제시되어 있다.
샴푸
Figure pct00048
컨디셔너
Figure pct00049
D. 효모 균주
본 발명은 본원에 기재된 콜라겐 단편을 생성하기 위해 효모를 사용할 수 있다. 일부 실시형태에서, 변형된 효모를 콜라겐 단편을 생성하는 데 사용할 수 있다. 적합한 효모에는, 피키아(Pichia), 칸디다(Candida), 코마타가엘라(Komatagaella), 한세눌라(Hansenula), 크립토코커스(Cryptococcus), 사카로마이세스(Saccharomyces) 속 및 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 효모는 피키아 속 유래일 수 있다. 효모는 변형되거나 혼성화될 수 있다. 혼성화된 효모는 동일한 종의 상이한 균주, 동일한 속의 상이한 종, 또는 상이한 속의 균주를 번식시킴으로써 제조될 수 있다. 본원에 개시된 콜라겐 단편을 제조하는 데 적합한 효모 균주의 예는 피키아 파스토리스, 피키아 멤브라니파시엔스(Pichia membranifaciens), 피키아 데세르티콜라(Pichia deserticola), 피키아 세팔로세레아나(Pichia cephalocereana), 피키아 에레모필라(Pichia eremophila), 피키아 미안마렌시스(Pichia myanmarensis), 피키아 아노말라(Pichia anomala), 피키아 나카세이(Pichia nakasei), 피키아 시아멘시스(Pichia siamensis), 피키아 헤에디이(Pichia heedii), 피키아 바르케리(Pichia barkeri), 피키아 노르베겐시스(Pichia norvegensis), 피키아 써모메타놀리카(Pichia thermomethanolica), 피키아 스티피테스(Pichia stipites), 피키아 서브펠리쿨로사(Pichia subpelliculosa), 피키아 엑시구아(Pichia exigua), 피키아 옥시덴탈리스(Pichia occidentalis), 피키아 칵토필라(Pichia cactophila) 등을 포함한다.
일 실시형태에서, 피키아 파스토리스 균주는 콜라겐 단편을 코딩하는 코돈-최적화된 폴리뉴클레오타이드를 발현하도록 조작될 수 있다.
일부 실시형태에서, 효모 숙주 세포에 의해 코딩된 콜라겐 단편은 효모로부터의 이의 분비를 촉진하는 폴리펩타이드 서열에 융합된다. 예를 들어, 벡터는 분비 펩타이드를 코딩하는 서열에 융합된 콜라겐 단편에 대한 코딩 서열을 포함하는 키메라 유전자를 코딩할 수 있다. 이러한 목적을 위해 사용될 수 있는 분비 서열은 사카로마이세스 알파 정합 인자 프리프로 서열, 사카로마이세스 알파 정합 인자 프리 서열, PHO1 분비 신호, 아스페르길루스 니게르(Aspergillus niger) 유래의 α-아밀라제 신호 서열, 내부 반복부 1 신호 서열을 갖는 단백질, 아스페르길루스 아와모리(Aspergillus awamori) 유래의 글루코아밀라제 신호 서열, 호모 사피엔스(Homo sapiens) 유래의 혈청 알부민 신호 서열, 클루이베로마이세스 막시아누스(Kluyveromcyes maxianus) 유래의 이눌리나제 신호 서열, 사카로마이세스 세레비지애(Saccharomyces cerevisiae) 유래의 인버타제 신호 서열, 사카로마이세스 세레비지애 유래의 킬러 단백질 신호 서열 및 갈루스 갈루스(Gallus gallus) 유래의 리소자임 신호 서열을 포함한다. 당업계에 알려진 다른 분비 서열이 또한 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 하기 효모 프로모터 중 하나 이상은 관심 대상 단백질(예를 들어, 콜라겐 단편)을 코딩하는 mRNA의 전사를 촉진하기 위해 벡터에 혼입될 수 있다. 프로모터는 당업계에 알려져 있으며, pAOX1, pDas1, pDas2, pPMP20, pCAT, pDF, pGAP, pFDH1, pFLD1, pTAL1, pFBA2, pAOX2, pRKI1, pRPE2, pPEX5, pDAK1, pFGH1, pADH2, pTPI1, pFBP1, pTAL1, pPFK1, pGPM1, 및 pGCW14를 포함한다.
일부 실시형태에서, 효모 종결자 서열은 관심 대상 단백질(예를 들어, 콜라겐 단편)을 코딩하는 mRNA의 전사를 종결시키기 위해 벡터에 혼입된다. 종결자는 AOX1 TT, Das1 TT, Das2 TT, AOD TT, PMP TT, Cat1 TT, TPI TT, FDH1 TT, TEF1 TT, FLD1 TT, GCW14 TT, FBA2 TT, ADH2 TT, FBP1 TT, 및 GAP TT를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 재조합 콜라겐 단편은 유전자 조작된 효모 균주에서 생성된다. 일부 실시형태에서, 효모는 피키아 파스토리스이다.
일부 실시형태에서, 효모는 SEQ ID NO: 973에 제시된 핵산 서열을 포함하는 플라스미드(벡터)에 의해 형질전환되었다. 일부 실시형태에서, 재조합 단백질 발현을 개선하기 위해, 효모를 제2 플라스미드에 의해 다시 형질전환시켰다(즉, 이중 형질전환됨). 일부 실시형태에서, 효모는 SEQ ID NO: 974에 제시된 핵산 서열을 포함하는 플라스미드에 의해 이중 형질전환되었다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 재조합 콜라겐 단편은 하기를 포함하는 방법에 의해 제조된다:
(i) 발효 브로스에서 효모 균주를 발효시키는 단계;
(ii) 발효 브로스로부터 효모 균주에 의해 분비된 재조합 콜라겐 단편을 회수하는 단계; 및
(iii) 선택적으로, 재조합 콜라겐 단편을 정제하는 단계.
일부 실시형태에서, 재조합 콜라겐 단편은 그 후 생체외 하이드록실화를 거칠 수 있다.
일부 실시형태에서, 재조합 콜라겐 단편은 유전자 조작된 효모 균주에서 생산될 수 있다. 일부 실시형태에서, 효모는 피키아 파스토리스일 수 있다. 일부 실시형태에서, 효모는 SEQ ID NO: 973에 제시된 핵산 서열을 포함하는 플라스미드에 의해 형질전환될 수 있다. 일부 실시형태에서, 효모는 SEQ ID NO: 974에 제시된 핵산 서열을 포함하는 플라스미드에 의해 이중 형질전환될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 재조합 콜라겐 단편 서열 변이체는 하기를 포함하는 방법에 의해 생성될 수 있다:
(i) 발효 브로스에서 효모 균주를 발효시키는 단계;
(ii) 발효 브로스로부터 효모 균주에 의해 분비된 재조합 콜라겐 단편 서열 변이체를 회수하는 단계; 및
(iii) 선택적으로, 재조합 콜라겐 단편 서열 변이체를 정제하는 단계.
일부 실시형태에서, 재조합 콜라겐 단편 서열 변이체는 그 후 생체외 하이드록실화를 거칠 수 있다.
일부 실시형태에서, 재조합 콜라겐 단편 변이체는 유전자 조작된 효모 균주에서 생산될 수 있다. 일부 실시형태에서, 효모는 피키아 파스토리스일 수 있다. 일부 실시형태에서, 효모는 SEQ ID NO: 1045 내지 1073 중 어느 하나에 제시된 핵산 서열을 포함하는 플라스미드에 의해 형질전환될 수 있다. 일부 실시형태에서, 효모는 SEQ ID NO: 1045 내지 1073 중 어느 하나에 제시된 핵산 서열로 이중으로 형질전환될 수 있다.
DNA는 전기천공에 의해 효모 균주에 도입될 수 있다. 형질전환체는 예를 들어 LEU2, TRP1, URA3, HIS3, 또는 LEU2-D와 같은 선택가능한 마커 유전자와 함께 류신, 트립토판, 우라실 또는 히스티딘에 대해 영양요구성인 숙주 효모 세포를 사용하여 선택될 수 있다. 콜라겐 단편에 대한 DNA 서열은 예를 들어 전기천공에 의해 벡터를 통해 효모에 도입될 수 있다. DNA는 벡터에 삽입될 수 있다. 적합한 벡터는 pHTX1- BiDi-P4HA-Pre-P4HB hygro, pHTX1- BiDi-P4HA-PHO1-P4HB hygro, pGCW14-pGAP1- BiDi-P4HA-Prepro-P4HB G418, pGCW14-pGAP1- BiDi-P4HA-PHO1-P4HB Hygro, pDF- Col3A1 개질된 제오신, pCAT-Col3A1 개질된 제오신, AOX1 랜딩 패드를 갖는 pDF-Col3A1 개질된 제오신, pHTX1- BiDi-P4HA-Pre-Pro-P4HB hygro를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 벡터는 전형적으로 DNA의 선형화를 위한 적어도 하나의 제한 부위를 포함하였다. 일단 효모 균주 내에서, DNA는 효모 게놈에 삽입되며 콜라겐 단편을 생성하는 데 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은, 본원에 기재된 재조합 콜라겐 단편을 생성하도록 유전자 조작된 효모 균주, 예를 들어 피키아 파스토리스를 제공하며, 여기서 효모 균주는 재조합 콜라겐 단편을 코딩하는 DNA 서열을 포함하는 벡터를 포함한다. 일부 실시형태에서, 벡터는 SEQ ID NO: 973에 제시된 DNA 서열을 포함하는 핵산 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 벡터는 SEQ ID NO: 974에 제시된 DNA 서열을 포함하는 핵산 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 벡터는 전기천공을 통해 효모에 삽입된다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 콜라겐 단편을 생성하기 위한 DNA 서열을 포함하는 벡터를 제공하며, 여기서 벡터는 SEQ ID NO: 973에 제시된 핵산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 콜라겐 단편을 생성하기 위한 DNA 서열을 포함하는 벡터를 제공하며, 여기서 벡터는 SEQ ID NO: 974에 제시된 핵산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 콜라겐 단편을 생성하기 위한 DNA 서열을 포함하는 벡터를 제공하며, 여기서 벡터는 SEQ ID NO: 1045 내지 1073 중 어느 하나에 제시된 핵산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 재조합 콜라겐 단편을 생성하기 위한 DNA 서열을 포함하는 벡터를 포함하는 콜라겐 단편-생성 효모의 균주를 제공한다.
프로모터는 재조합 단백질의 생성을 개선할 수 있고, 관심 대상 단백질(예를 들어, 본원에 기재된 콜라겐 단편)을 코딩하는 서열을 포함하는 벡터에 포함될 수 있다. 본원에 개시된 콜라겐 단편을 제조하는 데 사용하기에 적합한 프로모터는 AOX1 메탄올 유도 프로모터, pDF 탈억제 프로모터, pCAT 탈억제 프로모터, Das1-Das2 메탄올 유도 양방향 프로모터, pHTX1 구성적 양방향 프로모터, pGCW14-pGAP1 구성적 양방향 프로모터 및 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 적합한 메탄올 유도 프로모터는 AOX2, Das 1, Das 2, pDF, pCAT, pPMP20, pFDH1, pFLD1, pTAL2, pFBA2, pPEX5, pDAK1, pFGH1, pRKI1, pREP2 및 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
종결자는 효모에 혼입된 벡터에 사용되는 각각의 오픈 리딩 프레임의 말단에 배치될 수 있다. 종결자에 대한 DNA 서열이 벡터에 삽입될 수 있다. 복제 벡터의 경우, 복제를 개시하기 위해 복제 기원이 필요하다. 복제 기원에 대한 DNA 서열이 벡터에 삽입된다. 효모 게놈에 대한 상동성을 함유하는 하나 이상의 DNA 서열은 효모 게놈 내로의 재조합 및 혼입을 용이하게 하거나 또는 일단 효모 세포 내로 형질전환된 벡터를 안정화시키기 위해 벡터에 혼입될 수 있다.
벡터는 또한 일반적으로 성공적으로 형질전환된 효모 세포를 선택하는 데 사용되는 적어도 하나의 선택 마커를 포함할 수 있다. 마커는 때때로 항생제 내성과 관련이 있으며, 마커는 또한 특정 아미노산(영양요구성 마커)과 함께 또는 그것 없이 성장하는 능력과 관련이 있을 수 있다. 적합한 영양요구성 마커는 ADE, HIS, URA, LEU, LYS, TRP 및 이들의 조합을 포함하였지만, 이에 제한되지 않는다. 재조합 벡터를 함유하는 효모 세포의 선택을 제공하기 위해, 선택 마커에 대한 적어도 하나의 DNA 서열이 벡터에 혼입될 수 있다.
상기 기재된 조작된 효모 세포는 본원에 기재된 콜라겐 단편을 생성하기 위해 숙주로서 이용될 수 있다. 그렇게 하기 위해, 세포는 12시간 내지 1주 범위의 기간 동안 제어된 pH 조건 하에 용존 산소 및 탄소 공급원(예를 들어, 글리세롤)이 공급된 발효 챔버 내의 배지에 배치될 수 있다. 적합한 배지는 완충된 글리세롤 복합 배지(BMGY), 완충된 메탄올 복합 배지(BMMY), 및 효모 추출물 펩톤 덱스트로스(YPD)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
E. 사용 방법
세포 내 콜라겐 생성 증가
본 발명자들은 놀랍게도 본 발명에 기재된 콜라겐 단편이 섬유아세포와 같은 세포에서 I형 및 III형 콜라겐의 생성을 유도할 수 있음을 발견하였다. 따라서, 섬유아세포와 같은 세포 또는 다른 적절한 세포에 적용될 때, 본원에 기재된 콜라겐 단편(즉, SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 986의 아미노산 서열을 갖는 콜라겐 단편 또는 이러한 단편을 포함하는 조성물)은 유리하게는 이것이 적용되는 세포에서 콜라겐 형성을 유도할 수 있다.
따라서, 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 콜라겐 단편을 세포에 투여하는 단계를 포함하는 세포에서 콜라겐 생성을 증가시키는 방법을 제공한다. 이러한 투여는 세포가 더 많은 양의 콜라겐을 생성하도록 유도하기에 충분한 양으로 세포를 콜라겐 단편에 직접 노출시키는 것으로 구성될 수 있다. 일부 실시형태에서, 방법은 콜라겐 단편과 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 조성물의 일부로서 콜라겐 단편을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 콜라겐 단편은 유기체 또는 조직에서와 같은 자연의 상황에서 세포에 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 콜라겐 단편은 피부에 국소 적용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 콜라겐 단편은 인간 피부에 국소 적용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 콜라겐 단편은 배양 배지의 일부로서 배양된 세포에 투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 세포는 섬유아세포일 수 있다. 일부 실시형태에서, 세포는 이의 천연의 상황에서의(예를 들어, 인간 피부 내에서의) 섬유아세포일 수 있다. 일부 실시형태에서, 세포는 1차 인간 섬유아세포일 수 있다. 일부 실시형태에서, 세포는 근육 세포, 형질전환된 인간 세포, 심근세포, 내피 세포, 줄기 세포 또는 유도 만능 줄기 세포일 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 재조합 콜라겐 단편, 또는 하나 이상의 단편을 포함하는 조성물은, 상처 부위 및/또는 이의 주변 조직에서 콜라겐 생성을 증가시키기 위해 절단, 열상, 자상, 인열, 찰과상, 마모 또는 스크래치와 같은 상처에 적용될 수 있다. 상처 치유 과정의 일부로서, 섬유아세포는 상처 부위로 이동하여 상처 복구에 필요한 콜라겐을 생성한다. 세포는 결국 상처 공동을 콜라겐의 인터레이싱 가닥들의 네트워크로 채우고, 이는 머지 않아 그 자체를 견고한 밴드로 배열시키고 영구적인 새로운 조직을 형성한다. 따라서, 일부 실시형태에서, SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 986에 따른 재조합 콜라겐 단편 또는 상기 단편을 포함하는 조성물은, 상처 부위 및/또는 이의 주변 조직에서 콜라겐 생성을 증가시키기 위해 절단, 열상, 자상, 인열, 찰과상, 마모 또는 스크래치와 같은 상처에 적용될 수 있다. 일부 실시형태에서, SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 986에 따른 재조합 콜라겐 단편의 하나 이상의 가수분해 산물 또는 이러한 가수분해 산물을 포함하는 조성물은, 상처 부위 및/또는 이의 주변 조직에서 콜라겐 생성을 증가시키기 위해 절단, 열상, 자상, 인열, 찰과상, 마모 또는 스크래치와 같은 상처에 적용될 수 있다. 일부 실시형태에서, SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 986에 따른 재조합 콜라겐 단편과 이의 하나 이상의 가수분해 산물의 혼합물을 포함하는 조성물은, 상처 부위 및/또는 이의 주변 조직에서 콜라겐 생성을 증가시키기 위해 절단, 열상, 자상, 인열, 찰과상, 마모 또는 스크래치와 같은 상처에 적용될 수 있다.
따라서, 특정 실시형태에서, 본 발명은 재조합 콜라겐 단편, 재조합 콜라겐 단편의 가수분해 산물, 또는 이들의 조합을 포함하는 조성물을 절단, 열상, 자상, 인열, 찰과상, 마모 또는 스크래치와 같은 상처에 적용하는 방법을 제공한다. 특정 실시형태에서, 상처는 인간 대상체의 상처일 수 있다. 일부 실시형태에서, 방법은 이를 필요로 하는 대상체의 피부에서 콜라겐 생성 및 상처 치유를 촉진시키기 위한 조성물을 제공하는 단계를 포함하며, 여기서 조성물은 본원에 기재된 재조합 콜라겐 단편(예를 들어, SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 986을 포함하는 단편)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 이를 필요로 하는 대상체의 피부에서 콜라겐 생성 및 상처 치유를 촉진시키기 위한 조성물을 제공하는 단계를 포함하며, 여기서 조성물은 본원에 기재된 재조합 콜라겐 단편의 하나 이상의 가수분해 산물(예를 들어, SEQ ID NO: 2 내지 972 중 하나 이상을 포함하는 가수분해 산물)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 이를 필요로 하는 대상체의 피부에서 콜라겐 생성 및 상처 치유를 촉진시키기 위한 조성물을 제공하는 단계를 포함하며, 여기서 조성물은 본원에 기재된 바와 같이, 재조합 콜라겐 단편과 그 재조합 콜라겐 단편의 하나 이상의 가수분해 산물의 혼합물(예를 들어, SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 986을 포함하는 단편과 SEQ ID NO: 2 내지 972를 포함하는 가수분해 산물의 혼합물)을 포함한다.
일부 실시형태에서, 방법은 SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 986의 아미노산 서열을 갖는 콜라겐 단편을 세포에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 방법은 SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 986의 아미노산 서열을 갖는 콜라겐 단편의 가수분해로부터 생성된 가수분해 산물을 세포에 투여하는(예를 들어 SEQ ID NO: 2 내지 972에 따른 서열을 갖는 하나 이상의 가수분해 산물을 투여하는) 단계를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 방법은 본원에 기재된 재조합 콜라겐 단편 및 그 재조합 콜라겐 단편의 하나 이상의 가수분해 산물을 세포에 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 986의 아미노산 서열을 갖는 콜라겐 단편, 및 SEQ ID NO: 2 내지 972에 따른 서열을 갖는 그 단편의 하나 이상의 가수분해 산물을 세포에 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 방법은 I형 콜라겐의 생성을 증가시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, 방법은 III형 콜라겐의 생성을 증가시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, 방법은 I형 콜라겐과 III형 콜라겐 둘 모두의 생성을 증가시킬 수 있다.
피부 관리
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 조성물은 피부 관리 조성물을 피부 영역에 국소적으로 도포함으로써 피부의 영역을 치료하는 데 사용될 수 있는 피부 관리 조성물일 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 조성물은 조성물을 식이 보충제로서 소비함으로써 피부, 모발 및 손발톱을 치료하는 데 사용될 수 있는 피부 관리 조성물일 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 조성물의 피부에 대한 투여는 피부의 질을 개선하거나 유지하고 노화의 징후를 감소시키거나 제거할 수 있다. 노화 징후는 모든 외부에서 가시적으로 및 촉각적으로 인지가능한 징후뿐만 아니라 피부 노화로 인한 임의의 다른 거시적 또는 미시적 효과를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 이러한 징후는 고유 인자 또는 외인성 인자(예컨대, 연령적 노화 및/또는 환경 손상)에 의해 유도되거나 야기될 수 있다. 이러한 징후는 구조적 단절의 발생, 예컨대 주름 및 굵고 깊은 주름, 잔주름, 피부 주름, 틈새(crevice), 융기(bump), 큰 모공(예컨대, 땀샘관, 피지선 또는 모낭과 같은 부속기 구조와 관련됨), 또는 고르지 못함(unevenness) 또는 거칠기, 피부 탄력성 상실(기능성 피부 엘라스틴의 상실 및/또는 비활성화), 처짐(눈가 및 턱의 부어오름 포함), 피부 견고성 상실, 피부 조임성 상실, 변형으로부터의 피부 반동 상실, 변색(눈밑 써클 포함), 얼룩짐, 창백함, 검버섯 및 주근깨와 같은 과색소침착된 피부 영역, 각화증, 비정상적인 분화, 과각화, 탄력섬유증, 콜라겐 분해, 및 각질층, 진피, 표피, 피부 혈관계(예컨대, 모세혈관 확장증 또는 거미 혈관) 및 밑에 있는 조직(지방 및/또는 근육), 특히 피부에 가장 근접한 조직의 기타 조직학적 변화를 포함하지만 이에 제한되지 않는 과정에 의해 발생할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 기술된 조성물은 피부 필러로 사용하기에 적합할 수 있다. 피부 필러 조성물은 노화 또는 부상으로 인한 피부 병태를 치료하기 위해 손실된 내인성 매트릭스 중합체를 대체하거나 기존 매트릭스 중합체의 기능을 향상/촉진시킬 수 있다. 피부 필러 조성물은 주름, 라인, 접힌 부분, 흉터를 메울 수 있고, 예를 들어 통통한 얇은 입술, 또는 움푹 들어간 눈 또는 얕은 뺨을 메우는 것과 같이 피부 조직을 개선할 수 있다. 이전의 피부 필러 제품은 일반적으로 콜라겐으로 만들어졌다. 현대 피부 필러 조성물에 사용되는 일반적인 매트릭스 중합체 중 하나는 히알루로난이다. 히알루로난은 인체에 자연적으로 존재하기 때문에 일반적으로 다양한 피부 병태에 대해 내약성이 좋고 상당히 위험도가 낮은 치료법이다.
일부 실시형태에서, 본원에 기술된 조성물은 미세바늘 시트 또는 패치와 함께 사용하기에 적합할 수 있다. 미세바늘은 미용적 이점 또는 상처 치유 이점을 달성하기 위해 얼굴 및 신체의 임의의 영역에 본원에 기술된 조성물을 제공할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 기술된 조성물은 흉터 조직의 형성을 감소 또는 예방하고, 치유를 촉진하고, 조직 재생을 촉진하고, 국소 염증을 최소화하고, 조직 거부를 최소화하고/하거나 피부 및/또는 모발 이식 통합을 향상시키는 데 사용될 수 있는 치료 조성물일 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 재조합 콜라겐 단편을 포함하는 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 피부학적 병태를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 피부학적 병태는 잔주름, 주름, 건조한 피부, 과도한 모공 크기, 피부 이상변색, 탄력 감소, 원치 않는 모발, 피부 박화, 자반증, 광선 각화증, 소양증, 습진, 여드름, 주사, 홍반, 모세혈관확장증, 광선 모세혈관확장증, 피부암, 또는 비류일 수 있다.
일부 실시형태에서, 조성물은 피부 영역에 국소 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 피부 영역은 얼굴 표면, 두피, 목, 귀, 어깨, 흉부(유방 및/또는 데콜타주를 포함), 팔, 손, 다리, 위, 엉덩이, 사타구니, 등, 발 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시형태에서, 조성물은 얼굴 표면에 국소 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 얼굴 표면은 이마, 눈, 입주위 표면, 턱 표면, 안와주위 표면, 비강 표면, 볼 피부 표면, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 재조합 콜라겐 단편을 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 피부에서 콜라겐 생성을 개선하는 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 개시내용은 주름의 출현의 감소, 피부 톤을 고르게 함, 수분의 제공, 눈 아래의 다크 써클의 출현의 감소, 피부의 콜라겐 함량의 증가, 피부 밀도의 증가, 피부 견고성 및 탄력성의 개선, 선 및 주름의 외관개선, 피부 질감을 매끄럽게 함, 피부 광채 및 광도의 증가, 처진 피부의 외관의 개선, 피부의 미백, 또는 이들의 임의의 조합에 사용하기 위한, 본원에 기재된 조성물을 포함하는 피부 관리 제품을 제공한다.
실시형태
E1. 약 50 kDa의 분자량 및 SEQ ID NO: 986에 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 85%의 서열 상동성을 갖는 재조합 콜라겐 단편.
E2. 실시형태 1에 있어서, 하이드록실화되지 않은, 재조합 콜라겐 단편.
E3. 실시형태 1에 있어서, 하이드록실화된, 재조합 콜라겐 단편.
E4. 실시형태 1에 있어서, 콜라겐 단편은 SEQ ID NO: 986에 제시된 아미노산 서열을 갖는, 재조합 콜라겐 단편.
E5. 실시형태 1의 재조합 콜라겐 단편의 서열 변이체로서, SEQ ID NO: 987 내지 1015 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열을 포함하는, 서열 변이체.
E6. 실시형태 5에 있어서, 하이드록실화되지 않은, 서열 변이체.
E7. 실시형태 5에 있어서, 하이드록실화된, 서열 변이체.
E8. 실시형태 1 내지 실시형태 4 중 어느 하나의 재조합 콜라겐 단편을 포함하는 조성물.
E9. 실시형태 5 내지 실시형태 7 중 어느 하나의 서열 변이체를 포함하는 조성물.
E10. 실시형태 8에 있어서, SEQ ID NO: 986에 제시된 아미노산 서열을 갖는 콜라겐 단편의 가수분해로부터 형성된 하나 이상의 펩타이드를 추가로 포함하는, 조성물.
E11. 실시형태 10에 있어서, SEQ ID NO: 986에 제시된 아미노산 서열을 갖는 콜라겐 단편의 가수분해로부터 형성된 하나 이상의 펩타이드 중 적어도 하나는 SEQ ID NO: 2 내지 972 중 하나에 따른 아미노산 서열을 갖는, 조성물.
E12. 실시형태 8 내지 실시형태 11 중 어느 하나에 있어서, 약학적으로 허용되는 또는 화장학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함하는, 조성물.
E13. 실시형태 1 내지 실시형태 4 중 어느 하나의 재조합 콜라겐 단편을 생성하는 방법으로서, 재조합 콜라겐 단편을 유전자 조작된 효모 균주에서 생성하는 단계를 포함하는, 방법.
E14. 실시형태 13에 있어서, 효모는 피키아 파스토리스인, 방법.
E15. 실시형태 13 또는 실시형태 14에 있어서, 효모는 SEQ ID NO: 973에 제시된 핵산 서열을 포함하는 플라스미드에 의해 형질전환되는, 방법.
E16. 실시형태 13 내지 실시형태 15 중 어느 하나에 있어서, 효모는 SEQ ID NO: 974에 제시된 핵산 서열을 포함하는 플라스미드에 의해 형질전환된 효모인, 방법.
E17. 실시형태 13 내지 실시형태 16 중 어느 하나에 있어서, 하기 단계를 포함하는, 방법:
(i) 발효 브로스에서 유전자 조작된 효모를 발효시키는 단계;
(ii) 발효 브로스로부터 유전자 조작된 효모에 의해 분비된 재조합 콜라겐 단편을 회수하는 단계; 및
(iii) 선택적으로, 재조합 콜라겐 단편을 정제하는 단계.
E18. 실시형태 17에 있어서, 재조합 콜라겐 단편을 생체외에서 하이드록실화하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
E19. 실시형태 5 내지 실시형태 7 중 어느 하나의 서열 변이체를 생성하는 방법으로서, 유전자 조작된 효모 균주에서 재조합 콜라겐 단편을 생성하는 단계를 포함하는, 방법.
E20. 실시형태 19에 있어서, 효모는 피키아 파스토리스인, 방법.
E21. 실시형태 19 또는 실시형태 20에 있어서, 효모는 SEQ ID NO: 1045 내지 1073 중 어느 하나에 제시된 핵산 서열을 포함하는 플라스미드에 의해 형질전환되는, 방법.
E22. 실시형태 19 내지 실시형태 21 중 어느 하나에 있어서, 하기 단계를 포함하는, 방법:
(i) 발효 브로스에서 유전자 조작된 효모를 발효시키는 단계;
(ii) 발효 브로스로부터 유전자 조작된 효모에 의해 분비된 재조합 콜라겐 단편 서열 변이체를 회수하는 단계; 및
(iii) 선택적으로, 재조합 콜라겐 단편을 정제하는 단계.
E23. 실시형태 22에 있어서, 재조합 콜라겐 서열 변이체를 생체외에서 하이드록실화하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
E24. 실시형태 1 내지 실시형태 4 중 어느 하나의 재조합 콜라겐 단편을 생성하도록 유전자 조작된 효모 균주로서, 재조합 콜라겐을 코딩하는 DNA 서열을 포함하는 벡터를 포함하는, 효모 균주.
E25. 실시형태 5 내지 실시형태 7 중 어느 하나의 서열 변이체를 생성하도록 유전적으로 조작된 효모 균주로서, 변이체를 코딩하는 DNA 서열을 포함하는 벡터를 포함하는, 효모 균주.
E26. 실시형태 24에 있어서, 벡터는 SEQ ID NO: 973에 제시된 DNA 서열을 포함하는 핵산 서열을 포함하는, 효모 균주.
E27. 실시형태 26에 있어서, SEQ ID NO: 974에 제시된 DNA 서열을 포함하는 핵산 서열을 포함하는 제2 벡터를 추가로 포함하는, 효모 균주.
E28. 실시형태 25에 있어서, 벡터는 SEQ ID NO: 1045 내지 1073 중 어느 하나에 제시된 DNA 서열을 포함하는 핵산 서열을 포함하는, 효모 균주.
E29. 실시형태 24 내지 실시형태 28 중 어느 하나에 있어서, 피키아 파스토리스인, 효모 균주.
E30. 실시형태 1 내지 실시형태 4 중 어느 하나의 재조합 콜라겐 단편 또는 실시형태 5 내지 실시형태 7 중 어느 하나의 서열 변이체의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 피부학적 병태를 치료하는 방법.
E31. 실시형태 8 내지 실시형태 12 중 어느 하나의 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 피부학적 병태를 치료하는 방법.
E32. 실시형태 31에 있어서, 피부학적 병태는 잔주름, 주름살, 건조한 피부, 과도한 모공 크기, 피부 이상변색, 탄력 감소, 원치 않는 모발, 피부 박화, 자반증, 광선 각화증, 소양증, 습진, 여드름, 주사, 홍반, 모세혈관확장증, 광선 모세혈관확장증, 피부암, 또는 비류를 포함하는, 방법.
E33. 실시형태 31 또는 실시형태 32에 있어서, 조성물은 피부 영역에 국소 투여되는, 방법.
E34. 실시형태 33에 있어서, 피부 영역은 얼굴 표면, 두피, 목, 귀, 어깨, 흉부(유방 및/또는 데콜타주를 포함), 팔, 손, 다리, 위, 엉덩이, 사타구니, 등, 발 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
E35. 실시형태 1 내지 실시형태 4 중 어느 하나의 재조합 콜라겐 단편 또는 실시형태 5 내지 실시형태 7 중 어느 하나의 서열 변이체의 유효량을 세포에 투여하는 것을 포함하는, 세포 내 콜라겐 생성을 증가시키는 방법.
E36. 실시형태 35에 있어서, I형 콜라겐의 생성을 증가시키는, 방법.
E37. 실시형태 34 또는 실시형태 35에 있어서, III형 콜라겐의 생성을 증가시키는, 방법.
E38. 실시형태 35 내지 실시형태 37 중 어느 하나에 있어서, 세포는 섬유아세포인, 방법.
E39. 실시형태 35 내지 실시형태 38 중 어느 하나에 있어서, 세포는 배양된 세포인, 방법.
E40. 실시형태 35 내지 실시형태 39 중 어느 하나에 있어서, 단편 또는 변이체는 조성물로 제형화되는, 방법.
E41. 실시형태 35 내지 실시형태 41 중 어느 하나에 있어서, 단편은 SEQ ID NO: 986에 제시된 아미노산 서열을 갖는, 방법.
E42. 실시형태 35 내지 실시형태 41 중 어느 하나에 있어서, 서열 변이체는 SEQ ID NO: 987 내지 1015 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열을 갖는, 방법.
E43. 주름의 출현의 감소, 피부 톤을 고르게 함, 수분의 제공, 눈 아래의 다크 써클의 출현의 감소, 피부의 콜라겐 함량의 증가, 피부 밀도의 증가, 피부 견고성 및 탄력성의 개선, 선 및 주름의 외관개선, 피부 질감을 매끄럽게 함, 피부 광채 및 광도의 증가, 처진 피부의 외관의 개선, 피부의 미백, 또는 이들의 임의의 조합에 사용하기 위한, 실시형태 8 내지 실시형태 12 중 어느 하나의 조성물을 포함하는 피부 관리 제품.
E44. 실시형태 8 내지 실시형태 12 중 어느 하나의 조성물을 대상체의 상처에 적용하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 인간 대상체에서 상처를 치료하는 방법으로서, 재조합 콜라겐 단편을 적용하는 것은 인간 I형 콜라겐, 인간 III형 콜라겐 또는 이들의 조합의 생성을 유도하는, 방법.
E45. 실시형태 44에 있어서, 콜라겐 단편은 상처에 국소 적용되는, 방법.
E46. 약 50 kDa의 분자량 및 SEQ ID NO: 1에 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 85%의 서열 상동성을 갖는, 재조합 콜라겐 단편.
E47. 실시형태 46에 있어서, 하이드록실화되지 않은, 재조합 콜라겐 단편.
E48. 실시형태 46에 있어서, 하이드록실화된, 재조합 콜라겐 단편.
E49. 실시형태 48에 있어서, 콜라겐 단편은 SEQ ID NO: 1에 제시된 아미노산 서열을 갖는, 재조합 콜라겐 단편.
E50. SEQ ID NO: 2 내지 972 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열을 포함하는, 재조합 콜라겐 단편.
E51. 실시형태 46 내지 실시형태 50 중 어느 하나의 재조합 콜라겐 단편을 포함하는 조성물.
E52. 실시형태 51에 있어서, SEQ ID NO: 1에 제시된 아미노산 서열을 갖는 콜라겐 단편의 가수분해로부터 형성된 하나 이상의 펩타이드를 추가로 포함하는, 조성물.
E53. 실시형태 52에 있어서, SEQ ID NO: 1에 제시된 아미노산 서열을 갖는 콜라겐 단편의 가수분해로부터 형성된 하나 이상의 펩타이드 중 적어도 하나는 SEQ ID NO: 2 내지 972 중 하나에 따른 아미노산 서열을 갖는, 조성물.
E54. 실시형태 51 내지 실시형태 53 중 어느 하나에 있어서, 약학적으로 허용되는 또는 화장학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함하는, 조성물.
E55. 실시형태 46 내지 실시형태 50 중 어느 하나의 재조합 콜라겐 단편을 생성하는 방법으로서, 재조합 콜라겐 단편을 유전자 조작된 효모 균주에서 생성하는 것을 포함하는, 방법.
E56. 실시형태 55에 있어서, 효모는 피키아 파스토리스인, 방법.
E57. 실시형태 55 또는 실시형태 56에 있어서, 효모는 SEQ ID NO: 973에 제시된 핵산 서열을 포함하는 플라스미드에 의해 형질전환되는, 방법.
E58. 실시형태 55 내지 실시형태 57 중 어느 하나에 있어서, 효모는 SEQ ID NO: 974에 제시된 핵산 서열을 포함하는 플라스미드에 의해 형질전환된 효모인, 방법.
E59. 실시형태 55 내지 실시형태 58 중 어느 하나에 있어서, 하기 단계를 포함하는, 방법:
(i) 발효 브로스에서 유전자 조작된 효모를 발효시키는 단계;
(ii) 발효 브로스로부터 유전자 조작된 효모에 의해 분비된 재조합 콜라겐 단편을 회수하는 단계; 및
(iii) 선택적으로, 재조합 콜라겐 단편을 정제하는 단계.
E60. 실시형태 59에 있어서, 재조합 콜라겐 단편을 생체외에서 하이드록실화하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
E61. 실시형태 46 내지 실시형태 50 중 어느 하나의 재조합 콜라겐 단편을 생성하도록 유전자 조작된 효모 균주로서, 재조합 콜라겐을 코딩하는 DNA 서열을 포함하는 벡터를 포함하는, 효모 균주.
E62. 실시형태 61에 있어서, 벡터는 SEQ ID NO: 973에 제시된 DNA 서열을 포함하는 핵산 서열을 포함하는, 효모 균주.
E63. 실시형태 62에 있어서, SEQ ID NO: 974에 제시된 DNA 서열을 포함하는 핵산 서열을 포함하는 제2 벡터를 추가로 포함하는, 효모 균주.
E64. 실시형태 61 내지 실시형태 63 중 어느 하나에 있어서, 피키아 파스토리스인, 효모 균주.
E65. 실시형태 46 내지 실시형태 50 중 어느 하나의 재조합 콜라겐 단편의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 피부학적 병태를 치료하는 방법.
E66. 실시형태 51 내지 실시형태 54 중 어느 하나의 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 피부학적 병태를 치료하는 방법.
E67. 실시형태 66에 있어서, 피부학적 병태는 잔주름, 주름, 건조한 피부, 과도한 모공 크기, 피부 이상변색, 탄력 감소, 원치 않는 모발, 피부 박화, 자반증, 광선 각화증, 소양증, 습진, 여드름, 주사, 홍반, 모세혈관확장증, 광선 모세혈관확장증, 피부암, 또는 비류를 포함하는, 방법.
E68. 실시형태 66 또는 실시형태 67에 있어서, 조성물은 피부 영역에 국소 투여되는, 방법.
E69. 실시형태 68에 있어서, 피부 영역은 얼굴 표면, 두피, 목, 귀, 어깨, 흉부(유방 및/또는 데콜타주를 포함), 팔, 손, 다리, 위, 엉덩이, 사타구니, 등, 발 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
E70. 실시형태 46 내지 실시형태 50 중 어느 하나의 재조합 콜라겐 단편의 유효량을 세포에 투여하는 것을 포함하는, 세포에서 콜라겐 생성을 증가시키는 방법.
E71. 실시형태 70에 있어서, I형 콜라겐의 생성을 증가시키는 방법.
E72. 실시형태 70 또는 실시형태 71에 있어서, III형 콜라겐의 생성을 증가시키는 방법.
E73. 실시형태 70 내지 실시형태 72 중 어느 하나에 있어서, 세포는 섬유아세포인, 방법.
E74. 실시형태 70 내지 실시형태 73 중 어느 하나에 있어서, 세포는 배양된 세포인, 방법.
E75. 실시형태 70 내지 실시형태 74 중 어느 하나에 있어서, 단편은 조성물로 제형화되는, 방법.
76. 실시형태 70 내지 실시형태 75 중 어느 하나에 있어서, 단편은 SEQ ID NO: 1에 제시된 아미노산 서열을 갖는, 방법.
E77. 주름의 출현의 감소, 피부 톤을 고르게 함, 수분의 제공, 눈 아래의 다크 써클의 출현의 감소, 피부의 콜라겐 함량의 증가, 피부 밀도의 증가, 피부 견고성 및 탄력성의 개선, 선 및 주름의 외관개선, 피부 질감을 매끄럽게 함, 피부 광채 및 광도의 증가, 처진 피부의 외관의 개선, 피부의 미백, 또는 이들의 임의의 조합에 사용하기 위한, 실시형태 51 내지 실시형태 54 중 어느 하나의 조성물을 포함하는 피부 관리 제품.
E78. 실시형태 51 내지 실시형태 54 중 어느 하나의 조성물을 대상체의 상처에 적용하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 인간 대상체에서 상처를 치료하는 방법으로서, 재조합 콜라겐 단편을 적용하는 것은 인간 I형 콜라겐, 인간 III형 콜라겐 또는 이들의 조합의 생성을 유도하는, 방법.
E79. 실시형태 78에 있어서, 콜라겐 단편은 상처에 국소 적용되는, 방법.
실시예
실시예 1: 절단된 인간 콜라겐 III 단편을 생성하는 피키아 균주의 생성
벡터 A로 명명되고 도 1에 도시된, 제오신 내성이 있는 SEQ ID NO: 986에 따른 아미노산 서열을 갖는 분비 신호-분비된 50kDa 인간 콜라겐("50 kDa 인간 콜라겐 단편")을 코딩하는 플라스미드를 다음과 같이 구성하였다. 분비 신호 단편을 생성하기 위해, SEQ ID NO: 984의 벡터를 프라이머 1(SEQ ID NO: 975) 및 프라이머 2(SEQ ID NO: 976)로 중합효소연쇄반응(PCR)을 통해 증폭시켰다. PCR은, 95℃에서 2분의 초기 변성 후 30초 동안 95℃, 30초 동안 60℃, 및 15초 동안 72℃에서의 25회 사이클, 및 5분 동안 72℃에서 최종 연장을 사용하여, PHUSION PLUS DNA POLYMERASE로 수행되었다. SEQ ID NO: 986에 따른 아미노산을 포함하는 50 kDa 콜라겐 단편을 생성하기 위해, SEQ ID NO: 985의 벡터를 프라이머 3 및 4(SEQ ID NO: 981) 및 (SEQ ID NO: 977)로 PCR을 통해 각각 증폭시켰다. PCR은, 95℃에서 2분의 초기 변성 후 30초 동안 95℃, 30초 동안 60℃, 및 1분 동안 72℃에서의 25회 사이클, 및 5분 동안 72℃에서 최종 연장을 사용하여 수행되었다. 상기 MMV132 벡터(U.S. 2019/0040400호를 참조, 그 전체 내용이 본원에 참고로 포함됨) 백본을 Mly I 제한 엔도뉴클레아제로 분해시켰다. 모든 DNA 단편을 아가로스 겔 전기영동에 의해 정제하였다. Gibson Assembly® Master Mix(New England BioLabs)를 사용하여 단편을 조립하였다.
생성된 원형 플라스미드 DNA를 DH5α 대장균(E. coli) 내로 형질전환시켰다. 37℃에서 밤새 성장시킨 후 제오신-내성 형질전환체를 수득하였다. 50 kDa 콜라겐 단편 작제물을 생어 시퀀싱(Sanger sequencing)에 의해 확인하였다. 양성 클론으로부터의 플라스미드 DNA를 PureLink™ HiPure Plasmid Midiprep Kit(Invitrogen)에 의해 정제하였다. Swa I 분해에 의해 DNA를 선형화하였다.
50 kDa 콜라겐 단편의 발현을 위해, 선형화된 플라스미드를 BIO-RAD GENE PULSER XCELL Total System에 의한 전기천공에 의해 PP97 피키아 파스토리스(코마가타엘라 파피이(Komagataella phaffii)) 균주 내로 형질전환시켰다. 형질전환체를 1 M 소르비톨 및 500 μg/mL 제오신을 함유하는 YPD 한천 상에서 30℃에서 성장시켰다. 제오신 내성 하에 50 kDa 인간 콜라겐 단편을 함유하는 생성된 균주를 피키아 균주 1로서 지정하였다.
재조합 단백질 발현을 추가로 개선하기 위해, 50 kDa 인간 콜라겐 단편 작제물의 제2 형질전환을 노르세오트리신(nourseothricin) N-아세틸 트랜스퍼라제(NAT) 마커로 수행하였다. 먼저, 필요한 플라스미드 DNA를 생성하기 위해 분자 클로닝을 수행하였다. 벡터 B로 명명된, 신호 서열, 50 kDa 인간 콜라겐 단편, NAT 및 베타-락타마제를 코딩하는 새로운 벡터를 하기와 같이 생성하였다(도 2 참조). 벡터 A(도 1)를 Xba I 및 Eco RV 제한 효소로 분해시켰다. NAT 저항성을 함유하는 SEQ ID NO: 983의 벡터를 Nde I 및 Bsa I 제한 효소로 분해시켰다. 50 kDa 인간 콜라겐 단편 및 NAT 저항성을 함유하는 벡터 단편들을 각각 아가로스 겔로부터 정제하였다. 단편을 Gibson 어셈블리를 통해 연결하여 DH5α 컴피턴트 대장균 내로 형질전환시켰다. 카르베니실린(carbenicillin)-내성 형질전환체의 경우, 50 kDa 인간 콜라겐 단편 작제물을 생어 시퀀싱에 의해 확인하였다. 미디프렙(midiprep)을 통해 플라스미드 DNA를 정제하고, Swa I 제한 효소로 선형화하고, 피키아 균주 1 내로 형질전환시켰다. 생성된 이중 형질전환된 균주를 피키아 균주 2로서 지정하였다.
높은 발현 수준을 갖는 피키아 클론을 식별하기 위해, 소규모 배양물을 96 딥 웰 블록에서 40시간 동안 성장시켰다. 세포를 원심분리에 의해 펠렛화하고 상청액을 수확하였다. 재조합 단백질 발현은 나트륨 도데실 설페이트-폴리아크릴아미드 겔 전기영동(SDS-PAGE)을 통해 평가되었다. 웨스턴 블로팅은 콜라겐의 C-텔로펩타이드(Abmart) 및 IRDye® 800CW 염소 항-마우스 IgG 2차 항체(LI-COR)에 대한 맞춤형 1차 항체를 사용하여 수행되었다.
콜라겐 생성에 대한 스크리닝은 샌드위치 효소-결합 면역흡착 검정법(ELISA)에 의해 수행되었다. 이 검정법은 포획 항체(Abmart)로서의 상기 언급된 맞춤형 C-텔로 항체 및 상업적으로 입수가능한 검출 항체, 항-COL3A 호스래디쉬 퍼옥시다제-접합체(sc-271249, Santa Cruz)를 이용한다. 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘(TMB)에 의해 신호가 발생되었으며 반응을 2M 황산에 의해 중단시켰다. 분광광도계로 450 nm에서 흡광도를 측정함으로써 신호를 검출하였다. 이러한 방법을 사용하여, 피키아 균주 3을 최상의 클론으로서 선택하였다.
실시예 2: 선택된 클론의 발효
3단계 발효 과정을 진탕 플라스크에서 피키아 균주 3 클론을 번식시킴함으로써 시작한 후, 이어서 대략 23 내지 27시간 종자 발효를 지속하였으며, 이는 그 다음 생산 발효기에 시딩하는 데 사용되었다. 생산 발효기를 24시간 배치 단계 후 48시간 공급-배치 단계를 이용해 약 72시간 동안 실행하였다. 탄소 공급원으로서 글리세롤을 사용하고, 시간당 L 당 150 mmol의 일정한 최대 OTR 값을 유지하기 위한 글리세롤 공급을 배치 단계의 종료 시점에 시작하였다. 시간당 L 당 150 mmol의 OTR은, 일정한 글리세롤 공급에 의해 그리고 초기 압력을 800 mbar 과압 및 1 vvm 폭기로 조정함으로써 유지되었다. 25% 수산화암모늄의 자동화 첨가에 의해 pH를 6±0.05로 제어하고, 온도와 DO를 각각 32℃ 및 25%(800 mbar 과압에서 포화)로 제어하였다. 발효 전반에 걸쳐 샘플을 취하고, OD600, 습식 세포 중량, 건조 중량, 잔류 질소, 및 잔류 글리세롤을 측정하였다. (도 3a 내지 도 3d).
실시예 3: 절단된 인간 콜라겐 III 단편의 정제
발효 상청액 회수
발효 브로스는, 원심분리를 통해 처음 회수된 SEQ ID NO: 986에 따른 아미노산 서열을 갖는 분비된 50kDa 인간 콜라겐("50 kDa 인간 콜라겐 단편")을 함유하는 상청액을 포함하였다. 공정 규모에 따라, Sorvall 원심분리기(10분, 10℃, 17568 x g)를 사용하거나 디스크 스택 원심분리기를 사용하여 배치식 원심분리에 의해 상청액을 회수하였다. 디스크 스택 원심분리를 통한 상청액의 회수의 경우, 발효 브로스를 탈이온수로 200 g/kg의 습식 세포 중량(WCW)으로 희석하였다. 디스크 스택 원심분리기(GEA HFC-15)를 최대 보울 속도 및 350 L/h의 공급 속도로 작동시켰다. 공급물을 원심분리기에 일단 통과시킨 후, 배출된 고체를 두번째 통과 전에 다시 200 g/kg의 WCW로 희석하였다. 두번의 통과 모두로부터 수득된 상청액을 풀링하고 2차 정화를 계속하였다. 생성된 50 kDa 인간 콜라겐 단편을 정제하는 과정을 나타내는 흐름도는 도 5 및 도 6에 도시되어 있다. 도 5는 하이드록실화되지 않은 50 kDa 인간 콜라겐을 제조하기 위한 정제 과정을 나타내고, 도 6은 하이드록실화된 50 kDa 인간 콜라겐을 제조하기 위한 정제 과정을 나타낸다
케이크 여과
케이크 여과는 Metchem 470 mm 필터 프레스를 사용하여 2차 정화 단계로서 수행되었다. 사용된 플레이트당, 0.379 kg의 셀라이트 512 규조토를 20 kg 물과 혼합하고, 필터 프레스 상에 프리코팅으로서 적용하였다. 0.5 중량%의 셀라이트 512 규조토 및 0.5 중량%의 Celite SuperCel Fine DE를 상청액 및 물질에 첨가하고 필터 프레스를 통과시켜 잔류 미립자 물질을 제거하였다.
UF 농축
콜라겐 용액을 농축하기 전에, 50% 황산을 첨가하여 pH를 4로 조정하였다. 생성된 용액의 부피를, 10 kDa의 분자량 컷오프를 갖는 나선형 권취된 PES 멤브레인을 사용하여, 교차 유동 여과를 통해 최소 10배만큼 감소시켰다.
투석여과(Diafiltration)
투석여과는 염과 같은 작은 불순물을 생성물로부터 제거하기 위해 수행되었다. 투석여과 전에, 필요한 경우 산(50% 황산) 또는 염기(10 N 수산화나트륨)를 첨가하여 pH를 8로 조정하였다. 투석여과는 10 kDa mPES 중공 섬유 모듈이 장착된 KrosFlo® KR2i 여과 스키드 또는 10 kDa PES 나선형 권취된 모듈이 장착된 Alfa Laval M20 여과 스키드 중 하나에서 수행되었다. 탈이온수를 투석여과 매체로서 사용하였고, 용액의 전도도가 안정 상태를 유지할 때까지 투석여과를 계속하였다.
보존
투석여과의 생성물을 탈이온수(DI)의 첨가에 의해 희석하여 2%의 용해된 고체의 농도에 도달시키고, 이 희석 동안, 1,2-헥산디올 및 부틸렌 글리콜을 첨가하여 각각 3% 및 5%의 유효 농도에 도달시켰다.
정제 과정의 개별 단계 동안 및 전체적으로 이러한 개별 단계까지 모든 단계 동안의 50 kDa 인간 콜라겐 단편의 회수 백분율을 나타낸 차트가 도 7에 도시되어 있다.
실시예 4: 절단된 인간 콜라겐 III 단편의 특성분석
질량 분석법(MS) 및 서열 분석
약간의 변형을 가한 앞서 기재된 바와 같은 Strap 프로토콜 후 S-트랩 마이크로 스핀 컬럼(ProtiFi, Huntington, NY, USA)을 사용하여 용액 중에서 분해를 수행하였다. 25 μL의 50 mM TEAB pH 8.5, 6 M 우레아, 2 M 티오우레아, 1% SDS, 10 mM DTT 중의 단백질 샘플(30 μg)을 34℃에서 1시간 동안 환원시킨 다음, 암실에서 실온에서 45분 동안 50 mM 요오도아세트아미드로 알킬화하고, 이어서 최종 농도 40 mM 디티오트레이톨(DTT)로 켄칭하였다. 켄칭 후, 12% 인산을 최종 농도 1.2%로 첨가하였다. 이어서, 90% 메탄올, 0.1 M Ambic pH 7.9로 1:7 희석(v/v)하였다. 이어서, 샘플을 S-트랩 스핀 컬럼에 넣고 4000 x g에서 30초 동안 원심분리하였다. 이어서, 150 μL 90% 메탄올, 0.1 M Ambic 7.9로 3회 세척하였다. 분해는 스핀 컬럼의 상부에 0.1 M Ambic 중의 120 ng/μL(1:10 w/w)로 125 μL LysC를 첨가하여 수행되었다. LysC 용액은 스핀 컬럼인 고 친수성 매트릭스에 흡수되었으며, 37℃에서 밤새(16시간) 인큐베이션되었다. 인큐베이션 후, 분해된 펩타이드를 각각 40 μL의 50 mM TEAB pH 8.5, 이후 0.2% 포름산 및 마지막으로 50% 아세토니트릴-0.2% 포름산을 이용하여 순차적으로 S-트랩 컬럼으로부터 용리시켰다. 3개의 용리된 펩타이드 세척액을 함께 풀링하고, Speedvac SC110(Thermo Savant, Milford, MA)에 의해 증발 건조시켰다. Lys-분해된 펩타이드의 절반(15 μg)을 재구성하고 37℃에서 16시간 동안 50 mM Ambic(1:7.5 w/w) 중의 60 ng/μL로 33 μL 키모트립신을 이용해 분해시켰다. 10 μL 5% FA를 첨가하여 분해를 중단시키고 증발 건조시켰다.
이중 분해된 펩타이드를 150 μL의 0.5% 포름산("FA") 중에서 재구성하고, 2.5 μL를 nanoLC-MS/MS 시스템에 주입하였다. LysC-카이모트립신분해(chymotryptic) 펩타이드를 300 nL/분으로 5% → 33% ACN-0.1% FA의 60분 구배로 용리시켰다. Orbitrap Fusion의 작동은 상기 기재된 바와 기본적으로 동일하며, 3 내지 7개의 하전 이온에 대한 이온 트랩의 추가 EThcD MS2 스캔이 3-초 "Top Speed" 워크플로우에서 2 내지 3개의 하전 이온에 대한 CID MS2 스캔으로 전환되었다. 보정된 ETD 매개변수(반응 시간 및 최대 시약 주입 시간)를 추가 20% HCD 활성화 에너지가 보충된 ETD에 대해 적용하여 EThcD MS2 스펙트럼을 생성하였다.
LysC와 키모트립신 순차적 분해 및 트립신 단일 분해 둘 모두에 대한 결과를 조합함으로써, 표적 서열의 97.1% 서열 커버리지를 수득하였다. 재구성된 서열의 뉴클레오타이드는 인간 콜라겐 III 단백질의 관련 부분과 100% 동일한 것으로 확인되었다.
실시예 5: 생체외 하이드록실화 반응 및 분석
반응
SEQ ID NO: 986에 따른 아미노산 서열을 갖는 하이드록실화되지 않은 50 kDa 인간 콜라겐(하이드록실화되지 않은 "50 kDa 인간 콜라겐 단편")을 함유하는 발효 상청액을 염 침전을 사용하여 부분적으로 정제하였다. 황산암모늄을 염인 침전물에 최종 농도 800 mM로 첨가하고, pH를 50% 황산으로 4±0.05로 조정한 다음, 상청액을 실온에서 30분 동안 혼합하면서 인큐베이션하였다. 17000 x g에서 원심분리하여 50 kDa 인간 콜라겐 단편을 상청액으로부터 회수하고, 생성된 펠렛을 절반 부피의 탈이온수 중에 재현탁시켰다.
PP547 세포 덩어리를 용해 완충액(50 mM 인산나트륨) 중에서 30 내지 45% w/w 농도로 별도로 재현탁시켰다. 용해 공급물의 pH를 2 M 시트르산 및/또는 2 M 수산화나트륨을 이용해 9±0.05로 조정하였다. 이어서, 이러한 공급물을 표준 용해 시간, 부피 및 세정 방법에 따라 비드 밀 중에 용해시켰다.
용해 생성물을 자석 교반기 상에서 부드럽게 교반하면서 50 kDa 인간 콜라겐 단편을 함유하는 정제된 상청액과 함께 혼합한 다음, 25 내지 65 mM AKG, 25 내지 65 mM DTT 및 2 내지 5 mM 아스코르브산을 건조 분말로 첨가하였다. AKG, DTT 및 아스코르산염을 첨가하는 동안, pH를 지속적으로 측정하고, pH 6.5 ±0.05보다 낮아지는 것을 피하도록 조정하였다(pH < 6.5는 P4H 효소를 불활성화시킴). 이어서, 0.1 내지 0.25 mM의 황산제1철을 0.5 M 새로 제조된 스톡 용액으로부터 첨가하였다. 이어서, 이 반응 공급물을 pH 제어, 온도 제어, 혼합 제어 및 폭기 제어가 갖추어진 반응 용기로 옮겼다. 반응 공급물이 용기에 첨가되면, 폭기를 1 내지 2 vvm으로 설정하고, 탱크 OTR 구성에 따라 150 내지 500 rpm으로 혼합하고, 온도 제어를 26 내지 32℃로 설정하고, pH 제어를 7.5±0.05로 설정하였다. 5시간의 반응 후, 2 M 시트르산의 자동화 첨가를 통해 용기 pH를 4±0.05로 조정하고, 반응 용기의 온도를 20 내지 26℃로 조정하고, 질소를 시스템을 통해 스파징하여 제로 용존 산소(DO)를 유지하였다. 전술한 조건에서 16시간의 인큐베이션 후, 17000 x g에서 반응 생성물을 원심분리하여 1차 정화를 수행하였다. 1차 정화 후, 케이크 여과 시스템에서 규조토를 사용하여 2차 정화를 수행하였다. 정화된 반응 생성물을 12℃로 냉각시키고 10 kDa 컷오프를 갖는 한외여과 시스템에서 농축시켜 부피를 10 내지 15배만큼 감소시켰다. 이어서, 하이드록실화된 50 kDa 콜라겐 단편을 800 mM 황산나트륨을 사용하여 용액으로부터 침전시킨다. 일부 경우에, 1 M 염화나트륨을 사용하여 추가 침전이 수행될 수 있다. 이어서, 침전된 단백질을 탈이온수에 재현탁시키고, 50 kDa 인간 콜라겐 단편의 최종 적용에 따라, 0.01 N HCl, 0.001 N HCl 또는 탈이온수 중 하나를 사용하여 10 kDa 컷오프를 사용하는 투석여과에 의해 잔류 염을 제거하였다. 최종 단계로서, 투석여과 생성물을 17,000 x g에서 10분 동안 추가로 원심분리하여 모든 미립자 물질을 제거함으로써 정화시켰다. 도 8은 이러한 생체외 하이드록실화 반응 동안 시간 경과에 따라 달성된 50 kDa 인간 콜라겐 단편의 하이드록실화 백분율을 나타낸다. 도 9a 및 도 9b는 각각 하이드록실화 전 및 후에서의 50 kDa 인간 콜라겐 단편의 써모그램을 나타낸다.
가수분해된 펩타이드 분석
최종 정제된 생성물은 50 kDa 인간 콜라겐 단편과 공동-정제된 천연 프로테아제를 함유한다. 실온(T = 25℃)에서의 인큐베이션은 프로테아제가 50 kDa 인간 콜라겐 단편을 추가로 가수분해하여 짧은 콜라겐 펩타이드를 생성할 수 있게 한다. 최종 생성물을 실온에서 3주 동안 인큐베이션하여 가수분해의 속도 및 정도를 연구하였다. 실온(T = 25℃)에서 1주 및 3주의 인큐베이션 후 질량 분석법으로 샘플을 분석하였다. (도 4). 짧은 콜라겐 펩타이드의 상대적 풍부도 및 서열을 확인하기 위해 효소 분해를 수행하지 않았다. MS 스펙트럼은 짧은 펩타이드(1 내지 6 kDa)의 거의 70%가 길이가 1 내지 1.5 kDa인 것으로서 펩타이드 분포가 첫 주 후에 변하지 않았음을 보여주었다. 6 kDa보다 큰 펩타이드는 이 분석에서 측정되지 않았다. 펩타이드의 맵핑은 검출된 펩타이드가 초기 재조합 콜라겐 아미노산 서열(SEQ ID NO: 986)의 97%를 커버하였음을 보여주었다. 1주 인큐베이션 후 질량 분석법에 의해 확인된 펩타이드를 표 1에 제공한다. 3주 인큐베이션 후 질량 분석법에 의해 확인된 펩타이드를 표 2에 제공한다.
실시예 6: 섬유아세포 세포에서 절단된 인간 콜라겐 III에 의한 콜라겐 I 및 콜라겐 III 합성의 자극
섬유아세포 세포 배양 모델을 사용하여 콜라겐 합성에 효과를 발휘하는 시험 물질의 능력을 평가하였다. 이 연구는 또한 시험 물질에 노출된 후 세포의 생존력을 평가하였다.
MTT 검정
세포 수의 변화는 MTT 검정을 통해 평가될 수 있다. MTT 검정은, 생존 세포의 수를 반영하는, 세포의 대사 활성의 비색 분석이다. 미토콘드리아에 의한 MTT의 환원은 불용성 자주색 포르마진 결정을 형성하는데, 이는 아이소프로판올을 이용해 세포로부터 추출되고 분광광도법으로 정량화된다. 자주색 색상의 강도는 세포의 대사 활성에 정비례하고, 시험 물질의 독성에 반비례한다.
섬유아세포를 0.5 ml의 섬유아세포 성장 배지(FGM)에서 24-웰 플레이트의 개별 웰에 시딩하고, 37±2℃ 및 5±1% CO2에서 밤새 인큐베이션하였다. 다음날, 배지를 흡인을 통해 제거하여 임의의 비-부착 세포를 제거하고, 0.5 ml의 신선한 FGM으로 대체하였다. 세포는 48 내지 72시간마다 배지를 교체하면서 컨플루언트될 때까지 성장하였다. 컨플루언시에 도달하면, 세포를 1.5% FBS로 보충된 DMEM으로 24시간 동안 처리하여, 정상 배양 배지에 포함된 성장 인자로부터의 임의의 영향을 세척해 내었다. 이 24시간 세척 기간 후, 세포를 명시된 농도의 시험 물질로 처리하고(도 11a 및 도 11b 참조), 1.5% FBS를 갖는 FGM에 용해하였다. TGF-B(50 ng/ml)를 콜라겐 발현을 유도하기 위한 양성 대조군으로서 사용하였다. 미처리 세포(음성 대조군)는 단지 1.5% FBS를 갖는 DMEM에서 취득하였다. 음성 대조군으로서, 세포를 1.5% FBS를 갖는 FGM 중의 100 μM bDcAMP로 처리하였다. 세포를 48시간 동안 인큐베이션하고, 인큐베이션 기간의 종료 시점에 세포 배양 배지를 수집하고, 냉동된 상태로(-75℃) 저장하거나 즉시 검정하였다. 물질을 3회 시험하였다.
시험된 샘플은 하이드록실화되지 않은 III형 인간 콜라겐(SEQ ID NO: 986)의 50 kDa 단편("hcol III 50 kDa 하이드록실화되지 않음"), 하이드록실화된(28%) III형 인간 콜라겐(또한 SEQ ID NO: 986)의 50 kDa 단편("hcol III 50 kDa; 28% 하이드록실화"), 하이드록실화(7%)를 갖는 전장 소 콜라겐 3("전장 bcol 3"), 해양(marine) 콜라겐(Ashland), 아카시아 콜라겐(Lipoid Kosmetik AG), 재조합 인간 콜라겐 21(Geltor)("HumColl21"), BIOLLAGEN(Jland Biotech), 및 하이드록실화(45%)를 갖는 전장 III형 소 콜라겐("전장 bcol3")이었다. 각각의 콜라겐 샘플을 1.5% FBS를 갖는 FGM, 조직 배양 배지 중의 다양한 백분율 농도로 희석하였다(도 11a 및 도 11b 참조). 하이드록실화되지 않은 III형 인간 콜라겐(SEQ ID NO: 986)의 50 kDa 단편을 배양 배지 중의 0.1 중량%, 0.05 중량%, 0.01 중량%, 0.005 중량%, 및 0.001 중량%로 시험하였다. 하이드록실화된 III형 인간 콜라겐(SEQ ID NO: 986)의 50 kDa 단편을 배양 배지 중의 0.01 중량%, 0.005 중량%, 0.001 중량%, 0.0005 중량%, 및 0.0001 중량%로 시험하였다. 7% 하이드록실화된 전장의 III형 소 콜라겐을 배양 배지에서 0.05 중량%, 0.01 중량%, 0.005 중량%, 0.001 중량%, 및 0.0005 중량%로 시험하였다. 해양 콜라겐을 배양 배지 중의 1 중량%, 0.5 중량%, 0.01 중량%, 0.05 중량% 및 0.01 중량%로 시험하였다. 아카시아 콜라겐을 배양 배지 중의 1 중량%, 0.5 중량%, 0.01 중량%, 0.05 중량% 및 0.01 중량%로 시험하였다. 인간 콜라겐 21을 배양 배지 중의 0.1 중량%, 0.05 중량%, 0.01 중량%, 0.005 중량%, 및 0.001 중량%로 시험하였다. 인간 콜라겐 21을 배양 배지 중의 0.1 중량%, 0.05 중량%, 0.01 중량%, 0.005 중량%, 및 0.001 중량%로 시험하였다. 인간 콜라겐 21을 배양 배지 중의 0.1 중량%, 0.05 중량%, 0.01 중량%, 0.005 중량%, 및 0.001 중량%로 시험하였다. 45% 하이드록실화된 전장의 소 III형 콜라겐을 배양 배지에서 0.015 중량%, 0.003 중량%, 0.0015 중량%, 0.0003 중량%, 및 0.00015 중량%로 시험하였다.
2일 인큐베이션 후, 세포 배양 배지를 제거하고(상기 참조), 섬유아세포를 PBS로 2회 세척하여 임의의 잔류 시험 물질을 제거하였다. 최종 세척 후, 0.5 mg/ml MTT가 보충된 500 μl의 DMEM을 각 웰에 첨가하고 세포를 37±2℃ 및 5±1% CO2에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, DMEM/MTT 용액을 제거하고, 세포를 PBS로 다시 한 번 세척한 다음, 0.5 ml의 아이소프로필 알코올을 웰에 첨가하여, 자주색 포르마진 결정을 추출하였다. 200 마이크로리터의 아이소프로필 추출물을 96-웰 플레이트로 옮기고 플레이트를 블랭크로서 아이소프로필 알코올을 사용하여 540 nm에서 판독하였다. 음성 대조군 세포에 대한 평균 MTT 흡광도 값을 계산하고, 100% 세포 생존력을 나타내는 데 사용하였다. 이어서, 다양한 처리를 거친 세포로부터의 개별 MTT 값을 음성 대조군 세포의 평균값으로 나누고, 백분율로 표현하여 각각의 처리에 의해 유발되는 세포 생존력의 변화를 결정하였다.
MTT 검정의 결과는 도 11a 및 도 11b에 도시되어 있다. 도시된 바와 같이, 시험된 콜라겐은 세포 생존력에 영향을 주는 것으로 관찰되지 않았다. 각각의 처리된 세포의 샘플은 적어도 미처리 대조군 세포만큼 생존가능하였다.
I형 콜라겐 검정
섬유아세포는 콜라겐을 포함하는 세포외 기질 펩타이드의 주요 공급원이다. 프로콜라겐은 피부의 진피 층에서 섬유아세포에 의해 합성된 큰 펩타이드이며 콜라겐의 전구체이다. 프로콜라겐이 성숙 콜라겐 단백질을 형성하도록 처리됨에 따라, 프로펩타이드 부분은 I형 C-펩타이드의 형태로 절단된다. 성숙 콜라겐 단백질 및 I형 C-펩타이드 단편 둘 모두는 이후 세포외 환경으로 방출된다. 콜라겐이 합성됨에 따라, I형 C-펩타이드 단편이 조직 배양 배지에 축적된다. 프로콜라겐 펩타이드의 두 부분 사이에 1:1 화학양론적 비가 존재하기 때문에, I형 C-펩타이드에 대한 검정은 합성된 콜라겐의 양을 반영한다. 콜라겐 합성 및 분비에 대한 상이한 형태의 콜라겐의 영향을 측정하기 위해, I형 C-펩타이드를 ELISA 기반 방법을 통해 검정하였다.
섬유아세포를 0.5 ml의 섬유아세포 성장 배지(FGM)에서 24-웰 플레이트의 개별 웰에 시딩하고, 37±2℃ 및 5±1% CO2에서 밤새 인큐베이션하였다. 다음날, 배지를 흡인을 통해 제거하여 임의의 비-부착 세포를 제거하고, 0.5 ml의 신선한 FGM으로 대체하였다. 세포는 48 내지 72시간마다 배지를 교체하면서 컨플루언트될 때까지 성장하였다. 컨플루언시에 도달하면, 세포를 1.5% FBS로 보충된 DMEM으로 24시간 동안 처리하여, 정상 배양 배지에 포함된 성장 인자로부터의 임의의 영향을 세척해 내었다. 이러한 24시간 세척 기간 후, 세포를 1.5% FBS를 갖는 FGM에 용해된 명시된 농도의 하기에 기재된 시험 물질(도 12a 및 도 12b 참조)로 처리하였다. TGF-B(50 ng/ml)를 콜라겐 발현을 유도하기 위한 양성 대조군으로서 사용하였다. 미처리 세포(음성 대조군)는 단지 1.5% FBS를 갖는 DMEM에서 취득하였다. 세포를 48시간 동안 인큐베이션하고, 인큐베이션 기간의 종료 시점에 세포 배양 배지를 수집하고, 냉동된 상태로(-75℃) 저장하거나 즉시 검정하였다. 물질을 3회 시험하였다.
시험된 샘플은 하이드록실화되지 않은 III형 인간 콜라겐(SEQ ID NO: 986)의 50 kDa 단편, 하이드록실화된(28%) III형 인간 콜라겐(또한 SEQ ID NO: 986)의 50 kDa 단편, 하이드록실화(7%)를 갖는 전장 소 콜라겐 3, 해양 콜라겐(Ashland), 아카시아 콜라겐(Lipoid Kosmetik AG), 재조합 인간 콜라겐 21(Geltor), BIOLLAGEN(Jland Biotech), 및 하이드록실화(45%)를 갖는 전장 III형 소 콜라겐이었다. 각각의 콜라겐 샘플을 1.5% FBS를 갖는 FGM, 조직 배양 배지 중의 다양한 백분율 농도로 희석하였다(도 11a 및 도 11b 참조). 하이드록실화되지 않은 III형 인간 콜라겐(SEQ ID NO: 986)의 50 kDa 단편을 배양 배지 중의 0.1 중량%, 0.05 중량%, 0.01 중량%, 0.005 중량%, 및 0.001 중량%로 시험하였다. 하이드록실화된 III형 인간 콜라겐(SEQ ID NO: 986)의 50 kDa 단편을 배양 배지 중의 0.01 중량%, 0.005 중량%, 0.001 중량%, 0.0005 중량%, 및 0.0001 중량%로 시험하였다. 7% 하이드록실화된 전장 III형 소 콜라겐을 배양 배지에서 0.05 중량%, 0.01 중량%, 0.005 중량%, 0.001 중량%, 및 0.0005 중량%로 시험하였다. 해양 콜라겐을 배양 배지 중의 1 중량%, 0.5 중량%, 0.01 중량%, 0.05 중량% 및 0.01 중량%로 시험하였다. 아카시아 콜라겐을 배양 배지 중의 1 중량%, 0.5 중량%, 0.01 중량%, 0.05 중량% 및 0.01 중량%로 시험하였다. 인간 콜라겐 21을 배양 배지 중의 0.1 중량%, 0.05 중량%, 0.01 중량%, 0.005 중량%, 및 0.001 중량%로 시험하였다. 인간 콜라겐 21을 배양 배지 중의 0.1 중량%, 0.05 중량%, 0.01 중량%, 0.005 중량%, 및 0.001 중량%로 시험하였다. 인간 콜라겐 21을 배양 배지 중의 0.1 중량%, 0.05 중량%, 0.01 중량%, 0.005 중량%, 및 0.001 중량%로 시험하였다. 45% 하이드록실화된 전장 소 III형 콜라겐을 배양 배지에서 0.015 중량%, 0.003 중량%, 0.0015 중량%, 0.0003 중량%, 및 0.00015 중량%로 시험하였다.
ELISA 검정을 위해, 0 ng/ml 내지 640 ng/ml 범위의 일련의 I형 C-펩타이드 표준물을 제조하였다. 다음으로, 플레이트 프레임으로부터 임의의 필요하지 않은 스트립을 제거한 다음, 100 μl의 퍼옥시다제-표지된 항-프로콜라겐 I형-C 펩타이드 항체를 검정에 사용된 각각의 웰에 첨가하여 ELISA 마이크로플레이트를 제조하였다. 이어서, 20 μl의, 샘플(수집된 조직 배양 배지) 또는 표준물 중 하나를 적절한 웰에 첨가하고 마이크로플레이트를 덮고 37℃에서 3±0.25 시간 동안 인큐베이션하였다.
인큐베이션 후, 웰을 흡인하고, 400 μl의 세척 완충액으로 3회 세척하였다. 마지막 세척이 제거된 후, 100 μl의 퍼옥시다제 기질 용액(크로마젠으로서 과산화수소 + 테트라메틸벤지딘)을 각각의 웰에 첨가하고 플레이트를 실온에서 15±5분 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 100 μl의 정지 용액(1 N 황산)을 각 웰에 첨가하고 플레이트를 450 nm에서 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 판독하였다. 존재하는 각각의 물질의 양을 정량화하기 위해, 각각의 물질의 알려진 농도를 사용하여 표준 곡선을 생성하였다. 이러한 데이터 포인트를 가장 잘 맞는 선을 확립하기 위해 회귀 분석을 수행하였다. 시험 물질 및 미처리 샘플에 대한 흡광도 값을 사용하여 각 샘플에 존재하는 각각의 물질의 양을 추정하였다. 처리 평균을 ANOVA를 사용하여 비교하였으며, 각 처리당 n=3이다. 통계적 유의성은 p < 0.05로 설정되었다.
I형 콜라겐 검정의 결과는 도 12a 및 도 12b에 도시되어 있다. 이들 결과는 각각의 콜라겐 용액의 다양한 중량 백분율 농도로 세포를 처리한 후 수득되었다. 이들 데이터는, 0.1%의 인간 콜라겐(SEQ ID NO: 986)의 50 kDa 단편이 처리된 섬유아세포에 의해 분비된 I형 콜라겐의 양을 예기치 않게 증가시켰음을 나타낸다. 0.1 중량%(최종 농도)의 인간 콜라겐의 50 kDa 단편을 이용한 처리는 미처리 세포에 비해 콜라겐 I 발현을 200% 초과만큼 증가시켰다. 이러한 효과는 하이드록실화되지 않은 인간 콜라겐(SEQ ID NO: 986)의 50 kDa 단편에서 관찰되었지만 하이드록실화된 것에서는 관찰되지 않았으며, 이러한 차이는 최고 농도(0.1%)로 시험되지 않은 하이드록실화된 콜라겐에 기인한다. 세포를 동등하거나 심지어 더 높은 농도의 다양한 상이한 콜라겐으로 별도로 처리하였다. 세포를 인간 콜라겐, 특히 가수분해된 해양 콜라겐, 아카시아 콜라겐, 인간 콜라겐 21, 및 BIOLLAGEN의 50 kDa 단편과 유사하거나 작은 크기의 범위의 콜라겐으로 처리하였다. 유사한 크기의 이들 콜라겐은, 이들 콜라겐이 50 kDa 단편보다 최대 10배 더 높은 백분율 농도로 시험되었을 때에도, 콜라겐 I 생성에 영향을 미치지 않았다. 대략 7% 하이드록실화된 경우 및 대략 45% 하이드록실화된 경우 둘 모두의 전장 소 콜라겐 III으로 세포를 처리하였다. 전장 소 콜라겐 III은 콜라겐 I 발현을 유도할 수 있었지만, 그것이 고도로 하이드록실화(약 45%)되었을 경우에만 그러하였다. 따라서, 이들 데이터는, 인간 콜라겐의 50 kDa 단편을 포함하는 조성물이 I형 콜라겐의 증가된 생성이 요구될 때 유용함을 나타낸다.
III형 콜라겐 검정
III형 콜라겐은 큰 프로-펩타이드로서 진피 섬유아세포에 의해 합성된다. 펩타이드가 성숙 III형 콜라겐 단백질을 형성하기 위해 처리됨에 따라, 프로-펩타이드 부분은 절단된다(III형 N-펩타이드). 성숙 콜라겐 단백질 및 III형 N-펩타이드 단편 둘 모두는 이후 세포외 환경으로 방출된다. 콜라겐이 합성됨에 따라, III형 N-펩타이드 단편이 조직 배양 배지에 축적된다. 프로콜라겐 펩타이드의 두 부분 사이에 1:1 화학양론적 비가 존재하기 때문에, III형 N-펩타이드에 대한 검정은 합성된 콜라겐의 양을 반영한다. 콜라겐 합성 및 분비에 대한 상이한 형태의 콜라겐의 영향을 측정하기 위해, III형 N-펩타이드를 ELISA 기반 방법을 통해 검정하였다.
섬유아세포를 0.5 ml의 섬유아세포 성장 배지(FGM)에서 24-웰 플레이트의 개별 웰에 시딩하고, 37±2℃ 및 5±1% CO2에서 밤새 인큐베이션하였다. 다음날, 배지를 흡인을 통해 제거하여 임의의 비-부착 세포를 제거하고, 0.5 ml의 신선한 FGM으로 대체하였다. 세포는 48 내지 72시간마다 배지를 교체하면서 컨플루언트될 때까지 성장하였다. 컨플루언시에 도달하면, 세포를 1.5% FBS로 보충된 DMEM으로 24시간 동안 처리하여, 정상 배양 배지에 포함된 성장 인자로부터의 임의의 영향을 세척해 내었다. 이러한 24시간 세척 기간 후, 세포를 1.5% FBS를 갖는 FGM에 용해된 명시된 농도의 하기에 기재된 시험 물질(도 13a 및 도 13b 참조)로 처리하였다. TGF-B(50 ng/ml)를 콜라겐 발현을 유도하기 위한 양성 대조군으로서 사용하였다. 미처리 세포(음성 대조군)는 단지 1.5% FBS를 갖는 DMEM에서 취득하였다. 세포를 48시간 동안 인큐베이션하고, 인큐베이션 기간의 종료 시점에 세포 배양 배지를 수집하고, 냉동된 상태로(-75℃) 저장하거나 즉시 검정하였다. 물질을 3회 시험하였다.
시험된 샘플은 하이드록실화되지 않은 III형 인간 콜라겐(SEQ ID NO: 986)의 50 kDa 단편, 하이드록실화된(28%) III형 인간 콜라겐(SEQ ID NO: 986)의 50 kDa 단편, 하이드록실화(7%)를 갖는 전장 소 콜라겐 3, 해양 콜라겐(Ashland), 아카시아 콜라겐(Lipoid Kosmetik AG), 재조합 인간 콜라겐 21(Geltor), BIOLLAGEN(Jland Biotech), 및 하이드록실화(45%)를 갖는 전장 III형 소 콜라겐이었다. 각각의 콜라겐 샘플을 1.5% FBS를 갖는 FGM, 조직 배양 배지 중의 다양한 백분율 농도로 희석하였다(도 11a 및 도 11b 참조). 하이드록실화되지 않은 III형 인간 콜라겐(SEQ ID NO: 986)의 50 kDa 단편을 배양 배지 중의 0.1 중량%, 0.05 중량%, 0.01 중량%, 0.005 중량%, 및 0.001 중량%로 시험하였다. 하이드록실화된 III형 인간 콜라겐(SEQ ID NO: 986)의 50 kDa 단편을 배양 배지 중의 0.01 중량%, 0.005 중량%, 0.001 중량%, 0.0005 중량%, 및 0.0001 중량%로 시험하였다. 7% 하이드록실화를 갖는 전장 III형 소 콜라겐을 배양 배지 중의 0.05 부피%, 0.01 부피%, 0.005 부피%, 0.001 부피%, 및 0.0005 부피%로 시험하였다. 해양 콜라겐을 배양 배지 중의 1 부피%, 0.5 부피%, 0.01 부피%, 0.05 부피% 및 0.01 부피%로 시험하였다. 아카시아 콜라겐을 배양 배지 중의 1 부피%, 0.5 부피%, 0.01 부피%, 0.05 부피% 및 0.01 부피%로 시험하였다. 인간 콜라겐 21을 배양 배지 중의 0.1 부피%, 0.05 부피%, 0.01 부피%, 0.005 부피%, 및 0.001 부피%로 시험하였다. 인간 콜라겐 21을 배양 배지 중의 0.1 부피%, 0.05 부피%, 0.01 부피%, 0.005 부피%, 및 0.001 부피%로 시험하였다. 인간 콜라겐 21을 배양 배지 중의 0.1 부피%, 0.05 부피%, 0.01 부피%, 0.005 부피%, 및 0.001 부피%로 시험하였다. 45% 하이드록실화된 전장 소 III형 콜라겐을 배양 배지에서 0.015 부피%, 0.003 부피%, 0.0015 부피%, 0.0003 부피%, 및 0.00015 부피%로 시험하였다.
ELISA 검정을 위해, 일련의 표준물을 제조하고, 100 μl의 이들 표준물 또는 샘플을 III형 콜라겐 ELISA 플레이트의 웰에 첨가하였다. 이어서, 플레이트를 37℃에서 1.5시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 이러한 인큐베이션 후 ELISA 플레이트를 세척 완충액으로 2회 세척한 다음, 100 μl의 검출 항체 용액을 적용하였다. 이어서, ELISA 플레이트를 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 모든 ELISA 플레이트를 세척 용액으로 세척한 다음 100 μl의 HRP 컨쥬게이트 용액을 첨가하고 37℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 이러한 인큐베이션 후, ELISA 플레이트를 다시 세척하고, 100 μl의 기질 용액을 각각의 웰에 첨가하고, 웰-플레이트를 실온에서 10 내지 30분 동안 인큐베이션하여 발색 반응이 일어나게 하였다. 발색 반응의 종료 시, 100 μl의 정지 용액을 각 웰에 첨가하고 플레이트를 플레이트 판독기를 사용하여 460 nm에서 판독하였다. 존재하는 각각의 물질의 양을 정량화하기 위해, 각각의 물질의 알려진 농도를 사용하여 표준 곡선을 생성하였다. 이러한 데이터 포인트를 가장 잘 맞는 선을 확립하기 위해 회귀 분석을 수행하였다. 시험 물질 및 미처리 샘플에 대한 흡광도 값을 사용하여 각 샘플에 존재하는 각각의 물질의 양을 추정하였다. 처리 평균을 ANOVA를 사용하여 비교하였으며, 각 처리당 n=3이다. 통계적 유의성은 p < 0.05로 설정되었다.
III형 콜라겐 검정의 결과는 도 13a 및 도 13b에 도시되어 있다. 이들 결과는 각각의 콜라겐 용액의 다양한 중량 백분율 농도로 세포를 처리한 후 수득되었다. 이들 결과는 0.1%의 인간 콜라겐(SEQ ID NO: 986)의 50 kDa 단편에 의한 처리는 처리된 섬유아세포에 의해 분비된 III형 콜라겐의 양을 미처리된 세포에 비해 200% 초과만큼 예기치 않게 증가시켰음을 나타낸다. 0.01%의 인간 콜라겐(SEQ ID NO: 986; 하이드록실화 및 하이드록실화되지 않음 둘 모두)의 50 kDa 단편에 의한 처리 후, 작지만 여전히 유의적인 영향이 또한 관찰되었다. 소 콜라겐 III(7% 하이드록실화됨), 아카시아 콜라겐, 인간 콜라겐 21 또는 BIOLLAGEN으로 처리 후, 이러한 콜라겐이 50 kDa 단편보다 최대 10배 더 높은 백분율 농도로 시험된 경우에도, 콜라겐 III 생성에 대한 영향이 관찰되지 않았다. 전장 소 콜라겐 III은 콜라겐 I 발현을 유도할 수 있었지만, 그것이 고도로 하이드록실화(약 45%)되었을 경우에만 그러하였다. 해양 콜라겐은 인간 콜라겐의 50 kDa 단편보다 10배 더 높은 백분율 농도로 시험되는 경우에만 콜라겐 III 발현에 대한 영향을 유도하였다. 따라서, 이들 데이터는, 인간 콜라겐의 50 kDa 단편을 포함하는 조성물은 III형 콜라겐의 증가된 생성이 요구될 때 유용함을 나타낸다.
실시예 7: 절단된 인간 콜라겐 III 단편의 추가적 특성분석
인간 콜라겐(SEQ ID NO: 986)의 50 kDa 단편에 대한 추가적 검정을 수행하여 단편을 추가로 특성분석하였다.
물리적 특성
인간 콜라겐(SEQ ID NO: 986)의 50 kDa 단편의 정제된 하이드록실화되지 않은 제제 및 정제된 하이드록실화된 제제를 다양한 용액에서의 용해도 및 특성과 관련하여 평가하였다. 이들 특성을 전장 소 콜라겐 3의 것과 비교하였다. 하기 샘플을 각각 보존을 위해 1% 페녹시에탄올을 포함하는 탈이온수 중 1 중량% 농도로 용해시켰다:
1. 하이드록실화되지 않은 인간 콜라겐 3 50 kDa 단편
2. 하이드록실화된(28%) 인간 콜라겐 3 50 kDa 단편
3. 7% 하이드록실화를 갖는 전장 소 콜라겐 3
4. 45% 하이드록실화를 갖는 전장 소 콜라겐 3
용해된 콜라겐 용액을 각각 동일한 방식으로 처리된 COLLUME(2%; Geltor), 인간 콜라겐 21(2%; Geltor), 및 해양 콜라겐 NPNF(Tri-K)에 대해 비교하였다. 분석 결과는 도 14에 도시되어 있다. 시험된 50 kDa 콜라겐 단편은 가용성이고 비점성으로, 색상 또는 냄새가 거의 없거나 없었다.
4개의 콜라겐 샘플을 또한 상용성 및 성능을 시험하기 위해 7개의 베이스 제형 내에 3 중량%로 첨가하였다. 그러한 베이스 용액은 겔(카르보머 시스템), 세럼(암모늄 아크릴로일디메틸타우레이트/VP 공중합체 및 아크릴레이트/C10-30 알킬 아크릴레이트 가교중합체 시스템), 크림 에멀젼(오일/물), 헤어 컨디셔너(세트리모늄 클로라이드 및 베헨트리모늄 메토설페이트를 함유함), 샴푸/클렌저(황산염-무함유), 수계 토너, 및 알코올계 토너였다. 하이드록실화되지 않은 콜라겐은 시험된 모든 베이스 제형과 상용성이었지만, 하이드록실화된 콜라겐은 알코올계 토너를 제외한 모든 베이스 제형과 상용성이었다. 더욱이, 50 kDa 인간 콜라겐 단편은 시험된 베이스 제형의 범위에 걸쳐 전장 소 콜라겐보다 더 많은 상용성을 나타냈다.
이들 결과는 인간 콜라겐의 50 kDa 단편이 적절한 제형에 적절하게 혼입된다면, 개인 관리 제형 내 잠재적인 적용을 갖는 생존가능한 물질이라는 것을 입증한다. 일반적으로, 이것은 양호한 색상 및 냄새를 나타내었고, 시험된 제형에 쉽게 혼입될 수 있었다. 콜라겐 단편의 특징은 탄력 강화, 주름 감소, 평활화, 수분-손실 방지, 퍼밍, 및 필름 형성의 측면에서 피부 관리 제형에서 가능한 이점을 제공한다. 미관 또는 상용성과 관련하여 특정 제형 유형 내 이들 물질의 사용 수준에 대한 상한은 관찰되지 않았다. 어떠한 포함된 수준의 어떠한 1% 용액에 대해서도 부정적인 피부 느낌이 관찰되지 않았다.
피부 자극을 위한 HRIPT 시험
50 kDa 인간 콜라겐 단편(SEQ ID NO: 986)의 자극 및 과민성(접촉 알레르기) 가능성을 결정하기 위해, 콜라겐 용액을 인간 피부에 반복적으로 적용하는, 지원자 연구를 수행하였다. 연구는 하이드록실화된 콜라겐 단편 용액과 하이드록실화되지 않은 콜라겐 단편 용액 둘 모두의 시험을 포함하였다.
7.5 mm 종이 디스크를 함유하는 패치를 2 중량%의 50 kDa 인간 콜라겐 단편(SEQ ID NO: 986)을 포함하는 용액에 담그었다. 이어서, 패치를 정중선의 왼쪽 오른쪽으로 등의 견갑골 내 영역의 피부에 직접 부착하고 시험 영역을 적시거나 직사광선에 노출시키지 말라는 지시를 주고 대상체를 해산시켰다. 각각의 환자에게 시험될 각각의 콜라겐 용액에 대하여 하나의 패치를 투여하였다. 패치는 첫번째 적용 후 48시간 동안 그대로의 상태였다. 대상체는 스케쥴링된 방문 48시간 전까지는 패치를 제거하지 않도록 지시받았다. 그 후, 대상체는 나머지 연구를 위해 적용 24시간 후 패치를 제거하도록 지시받았다. 일련의 9회 연속 24시간 노출이 연속 3주 동안 주 3회 이루어질 때까지 절차를 반복하였다. 각각의 재적용 전에, 시험 부위를 훈련된 실험실 인원에 의해 평가하였다. 10 내지 14일의 휴지 기간 후에, 재시험/시험 투여량을 이전에 노출되지 않은 시험 부위에 한 번 적용하였다. 재시험 부위를 적용 48 및 96시간 후 훈련된 실험실 인원에 의해 평가하였다.
콜라겐 용액에 대해 임의의 55명의 시험 대상체에서의 연구 과정 동안 어떤 종류의 부작용도 보고되지 않았다. 이에 비해 양성 대조군(2% 나트륨 라우릴 설페이트 용액)의 투여는 1명의 대상체에서 4등급 반응(홍반, 경결 및 수포)을 초래하고 3명의 대상체에서 1등급 반응(패치 면적의 적어도 3/4에 걸친 홍반)을 초래하였다. 따라서, 50 kDa 인간 콜라겐 단편의 경우는 언급된 진피 자극 또는 과민성(접촉 알레르기)을 이끌어내는 잠재력의 징후가 없었다.
실시예 8: 화장학적 조성물의 적용
50 kDa 인간 콜라겐 단편(SEQ ID NO: 986)을 인간 피부 적용하는 효과를 특성분석하기 위해, 콜라겐 용액을 인간 피부에 반복적으로 적용하여 지원자 연구를 수행하였다. 2개의 상이한 제형이 적용되었으며, 이들 각각은 1.5% 잔탐 검 (Kelltrol® CG-BT), 0.2% 칼륨 소르베이트, 0.3% 벤조산나트륨, 및 0.05% 시트르산을 포함하는 조성물에서 50 kDa 인간 콜라겐 단편을 포함하였으며, pH는 5.2였다. 제형 1은 최종 농도 0.05%의 50 kDa 인간 콜라겐 단편을 포함하였고, 제형 2는 최종 농도 0.002%의 50 kDa 인간 콜라겐 단편 용액을 포함하였다. 25명의 대상체는 제형 1을 일일 단위로 12주 동안 적용한 반면, 24명의 대상체는 제형 2를 일일 단위로 12주 동안 적용하였다.
객관적 임상 효능 평가는 적용 시작 전에, 적용 6주 후, 및 12주 후 모두 전문가 임상 평점자에 의해 수행되었다. 평점자는 얼굴의 10점 순서 척도를 사용하여, 질감 및 매끄러움(육안), 피부 톤의 고른 정도, 견고성(육안), 광채, 처짐 및 선/주름에 대해 피부를 검사했다. 이들 평가의 결과는 개선 정도와 관련하여 도 16a에 도시되어 있다. 질감/매끄러움(육안), 피부 톤의 고른 정도, 견고성(육안), 처짐 및 선/주름의 경우, 통계적으로 유의한 개선이 용량 1 및 용량 2의 제품 사용 6주 및 12주 후에 관찰되었다. 광채의 경우, 통계적으로 유의한 개선이 용량 1의 제품 사용 6주 및 12 주 후에 관찰되었으나, 용량 2의 제품 사용 12주 이후에만 관찰되었다.
대상체는 또한 적용 6주 후와 12주 후에 주관적인 자가 평가를 수행하였다. 이들 평가는 도 16b 및 도 16c에 열거된 바와 같이 대상체에게 제시된 일련의 질문의 형식을 취하였다. 대체로, 제형 1과 제형 2 둘 모두는 거의 모든 질문에 대해 50% 초과의 환자가 개선을 언급(즉, 동의 또는 강력히 동의)하여 피부 상태의 개선을 이끄는 것으로 일관되게 특성분석되었다.
분광광도계 피부내 분석(SIA: Spectrophotometric Intracutaneous Analysis)을 SIAscope® (Astron Clinica Ltd.)를 사용하여 수행하여 제형 1 또는 제형 2 중 어느 하나의 적용 전 및 적용 6주 및 12주 후에 피부 내의 콜라겐의 수준을 결정하였다. 도 16d에 도시된 바와 같이, 제형 1 및 제형 2 둘 모두의 적용은 적용 6주 후 콜라겐 수준의 18% 증가 및 적용 12주 후 콜라겐의 25% 증가를 초래하며, 거의 모든 환자에서 콜라겐이 약간 개선되었다.
큐토미터 MPA 580(Courage+Khazaka(독일 소재))을 사용하여 피부 표면에 흡인을 적용하여 피부의 점탄성(견고성 및 탄력성)을 측정하였다. 용량 1의 경우 T0에 비해 제품 사용 12주 후에 통계적으로 유의한 RO의 감소가 관찰되었으며, 이는 피부 견고성의 개선을 나타낸다. 용량 1 및 2의 경우 T0에 비해 제품 사용 6주 및 12주 후에 통계적으로 유의한 탄력성 증가가 관찰되었다.
실시예 9: 절단된 인간 콜라겐 III 단편 서열 변이체의 생성
SEQ ID NO: 987 내지 1015에 따른 아미노산 서열을 갖는 분비 신호-분비된 인간 콜라겐 변이체를 코딩하는 플라스미드를 작제하였다. 플라스미드 DNA는 SEQ ID NO: 1045 내지 1073에 따른 핵산 서열에 제시되어 있다.
각각의 플라스미드는 실시예 1에서와 같이 BIO-RAD GENE PULSER XCELL Total System을 이용한 전기천공에 의해 PP97 피키아 파스토리(코마가타엘라 파피이) 균주로 형질전환되었다. 생성된 균주는 변이체를 발현하는 데 사용되었다. 일부 경우에는 재조합 단백질 발현을 개선하기 위해 균주를 이중으로 형질전환하였다. 이후 실시예 2의 3단계 발효 과정을 활용하였다.
실시예 10: 콜라겐 변이체 샘플의 제조 및 분석
샘플의 제조
발효 수확
발효 브로스를 발효기에서 제거하고 용액이 균질해지도록 약 200 내지 400 RPM으로 브로스를 혼합했다. 그 후, 발효 상청액으로부터 세포를 제거하였다. 브로스를 1 L Sorvall 병에 옮기고 20℃에서 20분 동안 최대 속도(17,568 g)로 회전시켰다. 상청액을 1 내지 5 L 용기에 따라내고 펠렛을 폐기했다. 발효 상청액은 사용 준비가 될 때까지 -20℃ 냉동고에 보관했다.
pH 및 황산암모늄 침전 및 회수
발효 상청액을 실온 수조에서 해동하였다. 1 M 황산암모늄을 발효 상청액에 첨가한 후 약 200 내지 400 RPM으로 혼합하여 용액이 균질해지도록 했다. 1 M 농도를 목표로 하는 데 필요한 황산암모늄 질량의 양을 계산하고 아래 방정식에 따라 첨가했다. 밀도 = 1.07 kg/L
Figure pct00050
밀도 = 1.07 kg/L
50% 황산을 사용하여 pH를 4±0.05로 조정하였다. 그리고 용액이 균질해지는 것을 확인하기 위해 약 200 내지 400 RPM으로 혼합하면서 용액을 30분 동안 인큐베이션했다. pH를 다시 확인하고 필요한 경우 50% 황산 또는 10 N NaOH를 첨가하여 pH 4±0.05로 다시 조정했다. pH/염 침전된 펠렛을 회수하였다. 용액을 1 L Sorvall 병에 옮기고 4℃에서 20분 동안 최대 속도(17,568 g)로 회전시켰다. 그런 다음 상청액을 비커에 따라 버리고 폐기물을 버린다. 침전된 단백질 펠렛을 물에 재현탁하고 발효 상청액을 사용 준비가 될 때까지 -20℃ 냉동고에 보관했다.
한외투석여과
재현탁된 단백질 용액을 실온 수조에서 해동했다. 시스템은 10 kD 중공 섬유 필터로 설정되었으며 물 흐름 시험이 수행되었다. 0.1 N NaOH 저장 용액을 멤브레인 하우징에서 배출하여 폐기하고 시스템을 물로 씻어냈다. 대략 3, 5, 10 psi의 막횡단 압력(TMP)에서 깨끗한 물 흐름이 수행되었다. 그런 다음, 10x 인산 식염수 용액을 재현탁된 펠렛에 첨가하고 pH를 조정했다. 용액이 균질해질 때까지 용액을 약 200 내지 400 RPM으로 혼합했다. 10X PBS의 양을 계산하고 아래 방정식에 따라 최종 농도가 1X가 되도록 첨가했다. *밀도 = 1 g/mL라 가정함
Figure pct00051
필요한 경우 10 N NaOH를 첨가하여 pH를 7.2로 조정했다. 임의의 불용성 입자를 제거하고 용액을 1 L Sorvall 병에 옮기고 4℃에서 20분 동안 최대 속도(17,568 g)로 회전시켰다. 추가 처리를 위해 상청액을 비이커에 따라내고 펠렛 폐기물을 폐기했다. 재현탁된 단백질 용액을, 펌프를 1020 mL/분으로 설정하고 역압을 적용하여 20 내지 25psi의 막횡단 압력(TMP)을 달성하고 200 mL까지 농축하는 것에 의해 농축했다.
농축된 단백질 용액을, 펌프를 1020 mL/분으로 설정하고 역압을 적용하여 20 내지 25psi의 TMP를 달성하고 3 정용부피에 도달할 때까지 물에 대해 정용여과함으로써 3 정용부피의 물로 정용여과했다. 총 고체가 >1.5%인지 확인하기 위한 점검이 수행되었다. 총 고체가 <1.5%인 경우, 단백질 용액을 최소 부피(약 75 mL)로 농축했다. 생성물을 시스템에서 회수하고 사용할 준비가 될 때까지 -20℃ 냉동고에 보관했다. 물 세척을 수행하고, 시스템에 1% CIP 100 용액을 사용하여 CIP(Clean In Place Solution)를 수행하고 막을 0.1 M 수산화나트륨 저장 용액에 넣었다.
제형
정용여과된 단백질 용액을 실온 수조에서 해동하고 10x 인산염 완충 식염수(PBS)를 첨가했다. 용액이 균질해질 때까지 용액을 약 200 내지 400 RPM으로 혼합했다. 1x의 최종 농도를 목표로 하는 데 필요한 10x 인산염 완충 식염수(PBS) 부피의 양은 엑셀 계산기를 사용하여 계산되었다.
Figure pct00052
*밀도 = 1 g/mL라 가정함
진한 염산(HCl) 또는 10 N 수산화나트륨(NaOH)을 사용하여 pH를 7.2±0.1(pH 7.1 내지 7.3)로 조정하였다. 최종 제형화된 생성물은 생물안전성 캐비닛에서 0.2 μm 멸균 병 상단 필터로 진공 멸균 여과되고 평가되었다.
데이터 수집 방법
단백질의 SDS-PAGE
진한 염산(HCl) 또는 10 N 수산화나트륨(NaOH)을 사용하여 pH를 7.2±0.1(pH 7.1 내지 7.3)로 조정하였다. 최종 제형화된 생성물은 생물안전성 캐비닛에서 0.2 μm 멸균 병 상단 필터로 진공 멸균 여과되고 평가되었다.
단백질 정량화, 모니터링 및 검출은 나트륨 도데실 설페이트-폴리아크릴아미드 겔 전기영동(SDS-PAGE)을 통한 전기영동 분리에 의해 제공되었다. 표준 곡선을 작성하기 위해 0.25 g/L, 0.125 g/L 및 0.0625 g/L의 농도에서 표준을 중량 측정법으로 제조했다. 각 표준의 작업 용액은 4℃에서 보관되었다. 추정된 농도를 기준으로 표준 곡선에 맞추기 위해 DI 수를 사용하여 샘플을 희석했다. LDS(리튬 도데실 황산염) 런닝 버퍼를 각 개별 표준 물질 및 샘플과 함께 1:1 용액에 첨가했다. 이를 가열하여 이황화 결합을 분해하고 단백질을 변성시켜 트리스 아세테이트 겔의 기공을 통과할 수 있게 했다. 트리스 아세테이트 겔을 Midi Gel 탱크에 넣었다. 트리스-아세테이트 완충액(1X)을 겔 박스에 첨가했다. SDS-PAGE에서 각 젤에는 분자량 마커, 표준 곡선 포인트, 샘플 및 양성 대조군이 포함되어 있다. 표준 물질과 샘플이 겔 웰에 로딩되면 겔 박스는 125 볼트 및 300 와트에서 1시간 20분 동안 전기영동에 연결된 전원 케이블로 덮였다.
겔을 플라스틱 케이스에서 꺼내어 Licor 인큐베이션 박스에 넣고 Page-Blue 단백질 염색 용액을 사용하여 2시간 염색 과정을 거친 다음 부드럽게 진탕하면서 궤도 진탕기에 두었다.
Page-Blue 용액을 씻어내고 겔은 10% 메탄올을 사용하여 얼룩 제거 과정을 시작한다. 겔을 오비탈 진탕기에서 부드럽게 진탕하면서 60분 동안 인큐베이션했다. 그런 다음, 메탄올을 씻어내고 Millipore water를 사용하여 젤의 얼룩을 계속 제거했다. 겔을 오비탈 진탕기에서 부드럽게 진탕하면서 60분 동안 인큐베이션했다.
Image lab Densitometer를 사용하여 젤의 이미지 스캔을 촬영했다. 콜라겐 단백질의 발현에 대해 양성인 샘플은 양성 대조군에 해당하는 적절한 분자량으로 이동하는 강한 밴드를 가졌다. 이들 밴드는 "app v2.01 TT" 애플리케이션을 사용하여 분석되었다. CSV 엑셀 파일이 생성되어 해당 "qSDS 템플릿"에 추가되었다.
통계 관리 차트를 사용하여 각 겔은 품질 관리 검사를 거쳐 데이터를 보고하기 전에 모든 시스템 적합성 매개변수가 충족되었는지 확인했다.
단백질의 서열 검증(LC/MS 분석):
LC/MS를 통한 서열 검증 전에 모든 단백질 샘플은 위 섹션인 단백질의 효소적 분해(LC/MS 분석용)에 설명된 대로 분해되었다. 효소 분해 후, 분해된 펩타이드의 확인된 펩타이드 서열을 이론적인 단백질 서열과 일치시켜 서열 적용 범위(%)를 계산했다(발견된 모든 펩타이드의 아미노산 수를 전체 단백질 서열의 총 아미노산 수로 나누어 계산). 시각화를 위해 Byonic 소프트웨어(Protein Metrics Inc.(캘리포니아주 산카를로스 소재))를 사용하여 각 샘플에서 식별된 표적 변이체 단백질에 대한 서열 적용 범위 맵과 검출된 맵을 생성했다.
총 서열 적용 범위 % 외에도 추가 서열 검증 계산인 잠재적 서열 적용 범위 %를 계산하여 LC/MS 기기의 식별 한계를 해결했다. 이 계산에서는 현재 설정에서 LC/MS 장비로 검출하기에는 너무 작은 분해된 샘플에 존재하는 펩타이드를 생략한다. 따라서 잠재적인 서열 적용 범위 %는 발견된 모든 펩타이드의 총 아미노산 수를 현재 획득 모드에서 LC/MS에 의해 검출할 수 있는 펩타이드의 총 아미노산 수로 나눈 값으로 계산되었다. 설명되지 않은 % 서열은 잠재적인 서열 적용 범위 %의 보완으로 계산되었으며, 이는 트립신 분해 규칙에 기초하여 분해 후 보여야 하지만 일치하는 펩타이드가 없는 단백질 서열의 부분을 나타낸다.
단백질의 글리코실화 분석(LC/MS 분석):
LC/MS를 통한 서열 검증 전에 모든 단백질 샘플은 위 섹션인 단백질의 효소적 분해(LC/MS 분석용)에 설명된 대로 분해되었다. 효소 분해 후 질량 스펙트럼 원시 데이터인 Agilent *.d 파일을 Byonic 및 Byologic 소프트웨어(Protein Metrics Inc.(캘리포니아주 산카를로스 소재))를 사용하여 처리하고 각각의 인-하우스 변이체 단백질 서열에 대해 검색했다. Byonic 검색 매개변수는 완전히 특이적인 트립신 분해를 통해 Arg 및 Lys 잔기에 대해 C-말단 절단된 펩타이드를 포함하도록 설정되어 최대 2개의 절단이 누락될 수 있다. QTOF/HCD 단편화 유형의 경우 전구체 질량 내성은 0.02 Da의 단편 질량 내성으로 10 ppm으로 설정되었다. 검색 매개변수 내에서 고려된 번역 후 변형에는 카르바미도메틸화(Cys; +57.021464 Da), 탈아미드화(Asn, Gln; +0.984016 Da), Gln -> pyro-Glu (N-말단 Gln; -17.026549 Da), 산화(Met; +15.994915) 및 아세틸화(단백질 N-말단; +42.010565 Da)가 포함된다. 고정된 변형으로 설정된 Cys의 카르바미도메틸화를 제외하고 모든 변형은 가변적인 것으로 간주되었다. 20개의 곰팡이 N-글리칸과 14개의 곰팡이 O-글리칸 데이터베이스를 사용하여 별도의 보다 집중적인 검색을 수행한 후 샘플에서 글리코펩타이드를 식별했다. 데이터는 1% 단백질 허위 발견률(FDR 또는 20% 역수)로 필터링되었다. 결과 보고를 위한 추가 세부 분석을 위해 Byonic 결과 파일을 Byologic으로 가져왔다. 펩타이드 맵핑 후, 일치하는 펩타이드의 피크 면적을 사용하여 펩타이드 서열에서 글리코실화 대 비글리코실화 Ser(S) 또는 Thr(T) 잔기의 비율을 계산했다. 각각의 검출된 S/T에 대해 개별 글리코실화 %는 다음과 같이 계산되었다: (글리코실화된 펩타이드의 XIC 영역의 합계 / (글리코실화된 + 변형되지 않은 펩타이드의 XIC 영역의 합계) 이어서, 검출된 모든(0이 아닌) Ser/Thr 변형의 개별 S/T 글리코실화 %를 평균함으로써 샘플에 대한 전체 평균 글리코실화%를 계산했다.
실시예 11: 섬유아세포 세포에서 절단된 인간 콜라겐 III 변이체에 의한 콜라겐 I 및 콜라겐 III 합성의 자극
섬유아세포 세포 배양 모델을 사용하여 SEQ ID NO: 987 내지 1015에 제시된 아미노산 서열을 갖는 인간 콜라겐 III 변이체("시험 물질의 제2 그룹")가 콜라겐 합성에 영향을 미치는 능력을 평가했다. 이 연구에서는 또한 시험 물질의 제2 그룹에 노출된 후 세포의 생존 가능성을 평가했다.
시험 방법의 요약
섬유아세포는 구조 단백질 I형 콜라겐과 III형 콜라겐을 포함한 세포외 기질 펩타이드의 주요 공급원이다. 이 연구에서는 인간 진피 섬유아세포를 시험 물질의 제2 그룹으로 48시간 동안 처리한 후 ELISA 기반 방법을 사용하여 세포 배양 배지에서 세포외 기질(ECM) 성분의 변화를 측정했다.
MTT 검정
ECM 성분 생산의 변화 외에도, 시험 물질의 제2 그룹이 세포 생존력에 미치는 영향을 MTT 검정을 사용하여 평가했다. 제2 그룹의 시험 물질에 대한 MTT 검정은 실시예 6에서 논의된 시험 물질에 대해 설명된 대로 수행되었다.
시험을 위해 샘플을 배치 1 내지 3으로 분리했다. 배치 1 내지 3에는 본원에 제공된 SEQ ID NO: 987 내지 1015에 제시된 아미노산 서열을 갖는 절단된 인간 콜라겐 III 변이체 각각이 포함되었다. 변이체("변이체 문자"로 식별됨), 이들의 아미노산 서열, 이들의 핵산 서열, 콜라겐 발현을 위한 피키아 균주를 제조하는 데 사용된 플라스미드 서열, 및 SEQ ID NO: 986에 대한 동일성 사이의 관계가 아래 표 6에 제공된다.
[표 6]
Figure pct00053
제2 그룹의 시험 물질의 배치 1의 변이체("배치 1 시험 물질")에는 변이체 H, O, G, Q, R, V, T, P 및 Z가 포함된다. 배치 1 시험 물질은 용액에 용해된 활성 물질로 제조되었다. 각각의 변이체 콜라겐 샘플을 1.5% FBS를 갖는 FGM, 조직 배양 배지 중의 다양한 백분율 농도로 희석하였다(도 17a 내지 도 17b 참조). 결과에 보고된 농도는 조직 배양 배지 내 용액의 최종 농도(v/v)를 나타낸다.
변이체 H(SEQ ID NO: 994)는 원래 농도의 5%, 1%, 0.5%, 0.01% 및 0.005%에서 시험되었으며, 이는 각각 0.068%, 0.014%, 0.007%, 0.000% 및 0.000%의 실제 시험된 농도에 상응한다.
변이체 O(SEQ ID NO: 1001), R(SEQ ID NO: 1004), 및 P(SEQ ID NO: 1002)는 원래 농도의 20%, 10%, 5%, 1% 및 0.01%에서 시험되었으며, 이는 0.127%, 0.063%, 0.032%, 0.006%, 및 0.000% (변이체 O); 0.103%, 0.052%, 0.026%, 0.005%, 및 0.000%(변이체 R); 및 0.081%, 0.041%, 0.020%, 0.004%, 및 0.000%(변이체 P)의 실제 시험된 농도에 상응한다.
변이체 G(SEQ ID NO: 993), Q(SEQ ID NO: 1003), V(SEQ ID NO: 1008), T(SEQ ID NO: 1006), 및 Z(SEQ ID NO: 1012)는 원래 농도의 50%, 25%, 10%, 1%, 및 0.01%에서 시험되었으며, 이는 0.614%, 0.307%, 0.123%, 0.012%, 및 0.000%(변이체 G); 0.369%, 0.185%, 0.074%, 0.007%, 및 0.000%(변이체 Q); 0.307%, 0.153%, 0.061%, 0.006%, 및 0.000%(변이체 V); 0.019%, 0.009%, 0.004%, 0.000%(변이체 23); 및 0.767%, 0.383%, 0.153%, 0.015%, 및 0.000%(변이체 Z)의 실제 시험된 농도에 상응한다.
제2 그룹의 시험 물질의 배치 2의 변이체("배치 2 시험 물질")에는 변이체 A, L, N, B, D, S, U, C, W, Z, AA, E, 및 F가 포함된다. 배치 2 시험 물질은 용액에 용해된 활성 물질로 제조되었다. 각각의 변이체 콜라겐 샘플을 1.5% FBS를 갖는 FGM, 조직 배양 배지 중의 다양한 백분율 농도로 희석하였다(도 17c 내지 도 17f 참조). 결과에 보고된 농도는 조직 배양 배지 내 용액의 최종 농도(v/v)를 나타낸다.
변이체 A(SEQ ID NO: 987), B(SEQ ID NO: 988), D(SEQ ID NO: 990), C(SEQ ID NO: 989), 및 E(SEQ ID NO: 991)는 원래 농도의 5%, 1%, 0.5%, 0.01% 및 0.005%에서 시험되었으며, 이는 0.040%, 0.008%, 0.004%, 및 0.000%(변이체 A); 0.043%, 0.009%, 0.004%, 및 0.000%(변이체 B); 0.025%, 0.005%, 0.0025%, 0.00005%, 및 0.000025%(변이체 B); . 0.109%, 0.022%, 0.011%, 0.000%(변이체 C); 및 0.060%, 0.012%, 0.006%, 0.000%(변이체 E)의 실제 시험 농도에 상응한다.
변이체 L(SEQ ID NO: 998) 및 변이체 Z(SEQ ID NO: 1012)는 원래 농도의 50%, 25%, 10%, 1%, 및 0.01%에서 시험되었으며, 이는 0.563%, 0.281%, 0.113%, 0.011%, 및 0.000%(변이체 L); 및 0.767%, 0.383%, 0.153%, 0.015%, 및 0.000%(변이체 Z)의 실제 시험된 농도에 상응한다.
변이체 N(SEQ ID NO: 1000), S(SEQ ID NO: 1005), U(SEQ ID NO: 1007) 및 F(SEQ ID NO: 992)는 원래 농도의 20%, 10%, 5%, 1%, 0.01%에서 시험되었으며, 이는 0.125%, 0.063%, 0.031%, 0.006%, 및 0.000% 각각(변이체 N); 0.146%, 0.073%, 0.036%, 0.007%, 및 0.000% 각각(변이체 S); 0.026%, 0.013%, 0.006%, 0.001%, 및 0.000% 각각(변이체 U); 및 0.155%, 0.078%, 0.039%, 0.008%, 및 0.000% 각각(변이체 F)의 실제 시험된 농도에 상응한다.
변이체 W(SEQ ID NO: 1009) 및 AA(SEQ ID NO: 1013)는 원래 농도의 25%, 10%, 5%, 1%, 및 0.01%에서 시험되었으며, 이는 0.126%, 0.051%, 0.025%, 0.005%, 및 0.000% 각각(변이체 W); 0.608%, 0.243%, 0.122%, 0.024%, 및 0.000% 각각(변이체 AA)의 실제 시험된 농도에 상응한다.
제2 그룹의 시험 물질의 배치 3의 변이체("배치 3 시험 물질")에는 변이체 I, J, K, M, X, Y, BB, 및 CC가 포함된다. 배치 3 시험 물질은 용액에 용해된 활성 물질로 제조되었다. 각각의 변이체 콜라겐 샘플을 1.5% FBS를 갖는 FGM, 조직 배양 배지 중의 다양한 백분율 농도로 희석하였다(도 17g 내지 도 17h 참조). 결과에 보고된 농도는 조직 배양 배지 내 용액의 최종 농도(v/v)를 나타낸다.
변이체 J(SEQ ID NO: 996), M(SEQ ID NO: 999), Y(SEQ ID NO: 1011), 및 I(SEQ ID NO: 995)는 원래 농도의 30%, 20%, 10%, 1%, 및 0.01%에서 시험되었으며, 이는 0.193%, 0.129%, 0.064%, 0.006%, 및 0.000% 각각(변이체 J); 0.180%, 0.120%, 0.060%, 0.006%, 0.000% 각각(변이체 M); 0.080%, 0.053%, 0.027%, 0.003%, 및 0.000% 각각(변이체 Y); 및 0.204%, 0.136%, 0.068%, 0.007%, 및 0.000% 각각(변이체 I)의 실제 시험된 농도에 상응한다.
변이체 K(SEQ ID NO: 1010)는 원래 농도의 50%, 25%, 10%, 1% 및 0.01%에서 시험되었으며, 이는 0.103%, 0.051%, 0.021%, 0.002% 및 0.000%의 실제 시험된 농도에 상응한다.
변이체 BB (SEQ ID NO: 1014) 및 CC (SEQ ID NO: 1015)는 원래 농도의 25%, 10%, 5%, 1%, 0.01%에서 시험되었으며, 이는 0.414%, 0.165%, 0.083%, 0.017%, 및 0.000% 각각(변이체 41); 및 0.471%, 0.188%, 0.094%, 0.019%, 및 0.000% 각각(변이체 42)의 실제 시험된 농도에 상응한다.
변이체 K(SEQ ID NO: 1009)는 원래 농도의 20%, 10%, 5%, 1% 및 0.01%에서 시험되었으며, 이는 각각 0.270%, 0.135%, 0.068%, 0.014% 및 0.000%의 실제 시험된 농도에 상응한다.
MTT 검정 결과는 도 17a 내지 도 17h에 도시되어 있고 그 결과는 하기 표 7A 내지 표 7C에 요약되어 있다. 표에서, "증가"는 처리가 종점을 유의하게 증가시켰음을 나타내고, "감소"는 처리가 종점을 유의하게 감소시켰음을 나타낸다.
I형 콜라겐 검정
섬유아세포는 콜라겐을 포함하는 세포외 기질 펩타이드의 주요 공급원이다. 프로콜라겐은 피부의 진피 층에서 섬유아세포에 의해 합성된 큰 펩타이드이며 콜라겐의 전구체이다. 프로콜라겐이 성숙 콜라겐 단백질을 형성하도록 처리됨에 따라, 프로펩타이드 부분은 I형 C-펩타이드의 형태로 절단된다. 성숙 콜라겐 단백질 및 I형 C-펩타이드 단편 둘 모두는 이후 세포외 환경으로 방출된다. 콜라겐이 합성됨에 따라, I형 C-펩타이드 단편이 조직 배양 배지에 축적된다. 프로콜라겐 펩타이드의 두 부분 사이에 1:1 화학양론적 비가 존재하기 때문에, I형 C-펩타이드에 대한 검정은 합성된 콜라겐의 양을 반영한다. 콜라겐 합성 및 분비에 대한 상이한 형태의 콜라겐의 영향을 측정하기 위해, I형 C-펩타이드를 ELISA 기반 방법을 통해 검정하였다. 제2 그룹의 시험 물질에 대한 유형 I 콜라겐 검정은 실시예 6에서 논의된 시험 물질에 대해 설명된 대로 수행되었다.
위에서 설명한 대로 시험을 위해 샘플을 배치 1 내지 3으로 분리했다. 배치 1 내지 3에는 본원에 제공된 SEQ ID NO: 987 내지 1015에 제시된 아미노산 서열을 갖는 절단된 인간 콜라겐 III 변이체 각각이 포함되었다. 변이체("변이체 문자"로 식별됨), 이들의 아미노산 서열 및 SEQ ID NO: 986에 대한 동일성 사이의 관계는 상기 표 6에 제공되어 있다.
제2 그룹의 시험 물질의 각 배치의 변이체는 상기 MTT 검정 섹션에 설명된 농도에서 시험되었다.
I형 콜라겐 검정의 결과는 도 18a 내지 도 18h에 도시되어 있고 그 결과는 하기 표 7A 내지 표 7C에 요약되어 있다. 표에서, "증가"는 처리가 종점을 유의하게 증가시켰음을 나타내고, "감소"는 처리가 종점을 유의하게 감소시켰음을 나타낸다.
III형 콜라겐 검정
III형 콜라겐은 큰 프로-펩타이드로서 진피 섬유아세포에 의해 합성된다. 펩타이드가 성숙 III형 콜라겐 단백질을 형성하기 위해 처리됨에 따라, 프로-펩타이드 부분은 절단된다(III형 N-펩타이드). 성숙 콜라겐 단백질 및 III형 N-펩타이드 단편 둘 모두는 이후 세포외 환경으로 방출된다. 콜라겐이 합성됨에 따라, III형 N-펩타이드 단편이 조직 배양 배지에 축적된다. 프로콜라겐 펩타이드의 두 부분 사이에 1:1 화학양론적 비가 존재하기 때문에, III형 N-펩타이드에 대한 검정은 합성된 콜라겐의 양을 반영한다. 콜라겐 합성 및 분비에 대한 상이한 형태의 콜라겐의 영향을 측정하기 위해, III형 N-펩타이드를 ELISA 기반 방법을 통해 검정하였다. 제2 그룹의 시험 물질에 대한 III형 콜라겐 검정은 실시예 6에 설명된 대로 수행되었다.
위에서 설명한 대로 시험을 위해 샘플을 배치 1 내지 3으로 분리했다. 배치 1 내지 3에는 본원에 제공된 SEQ ID NO: 987 내지 1015에 제시된 아미노산 서열을 갖는 절단된 인간 콜라겐 III 변이체 각각이 포함되었다. 변이체("변이체 번호"로 식별됨), 이들의 아미노산 서열 및 SEQ ID NO: 986에 대한 동일성 사이의 관계는 상기 표 6에 제공되어 있다.
제2 그룹의 시험 물질의 각 배치의 변이체는 상기 MTT 검정 섹션에 설명된 농도에서 시험되었다. 각각의 변이체 콜라겐 샘플을 1.5% FBS를 갖는 FGM, 조직 배양 배지 중의 다양한 백분율 농도로 희석하였다(도 19a 내지 도 19b 참조). 결과에 보고된 농도는 조직 배양 배지 내 용액의 최종 농도(v/v)를 나타낸다.
콜라겐 III 검정 결과는 도 19a 내지 도 19h에 도시되어 있고 그 결과는 하기 표 7A 내지 표 7C에 요약되어 있다. 표에서, "증가"는 처리가 종점을 유의하게 증가시켰음을 나타내고, "감소"는 처리가 종점을 유의하게 감소시켰음을 나타낸다.
표 7A 내지 표 7C 효과 요약 - 배치 1 내지 3
[표 7A]
Figure pct00054
[표 7B]
Figure pct00055
[표 7C]
Figure pct00056
MTT 검정 결과는 특정 농도에서 변이체 B, C, E, F, G, H, I, J, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, U, V, W, X, Y, Z, AA, BB, 및 CC가 적어도 미처리 대조군 세포만큼 생존 가능했거나 세포 생존력이 증가했음을 보여준다.
콜라겐 I 검정 결과는 특정 농도에서 변이체 C, D, G, J, L, N, Q, U, W, Z 및 AA가 증가하면 처리된 섬유아세포에서 분비되는 I형 콜라겐의 양이 증가한다는 것을 보여준다. 이들 데이터는 이들 재조합 콜라겐 변이체를 포함하는 조성물이 I형 콜라겐의 생산 증가가 요구될 때 유용하다는 것을 나타낸다.
콜라겐 III 검정 결과는 특정 농도에서 변이체 G, H, L, N, O, P, Q, R, S, T, U, V, W, Z, AA는 처리된 섬유아세포에서 분비되는 III형 콜라겐의 양을 증가시켰다는 것을 나타낸다. 이들 데이터는 이들 재조합 콜라겐 변이체를 포함하는 조성물이 III형 콜라겐의 생산 증가가 요구될 때 유용하다는 것을 나타낸다.
이 실시예에 기술된 콜라겐 변이체는 동일한 절차에 의해 생산 및 정제되었다. 그러나 불순물 수준은 샘플마다 다를 수 있으며 이로 인해 MTT 검정에서 독성 수준 결과가 달라진다. 일반적으로 역가가 낮을수록 불순물 수준이 높아진다. 결과적으로 역가가 낮은 일부 변이체는 콜라겐 자극 평가를 위해 상대적으로 높은 농도에서 시험될 수 없다.
본 발명의 범위 및 범주는 전술된 예시적인 실시형태들 중 임의의 것에 의해 제한되어야 하는 것이 아니라 단지 하기의 청구범위 및 그의 등가물에 따라서만 한정되어야 한다.
SEQUENCE LISTING <110> MODERN MEADOW, INC. <120> COLLAGEN COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF <130> 4431.082PC04 <150> US 63/278,849 <151> 2021-11-12 <150> US 63/278,827 <151> 2021-11-12 <150> US 63/209,745 <151> 2021-06-11 <150> PCT/US2021/030180 <151> 2021-04-30 <160> 1073 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 528 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 50 kDa human collagen fragment <400> 1 Asp Val Lys Ser Gly Val Ala Val Gly Gly Leu Ala Gly Tyr Pro Gly 1 5 10 15 Pro Ala Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Thr Ser Gly His 20 25 30 Pro Gly Ser Pro Gly Ser Pro Gly Tyr Gln Gly Pro Pro Gly Glu Pro 35 40 45 Gly Gln Ala Gly Pro Ser Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Ala Ile Gly 50 55 60 Pro Ser Gly Pro Ala Gly Lys Asp Gly Glu Ser Gly Arg Pro Gly Arg 65 70 75 80 Pro Gly Glu Arg Gly Leu Pro Gly Pro Pro Gly Ile Lys Gly Pro Ala 85 90 95 Gly Ile Pro Gly Phe Pro Gly Met Lys Gly His Arg Gly Phe Asp Gly 100 105 110 Arg Asn Gly Glu Lys Gly Glu Thr Gly Ala Pro Gly Leu Lys Gly Glu 115 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Pro Gly Glu Asn Gly Ala 1 5 10 15 Pro Gly Pro Met Gly Pro Arg 20 <210> 40 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 40 Ala Pro Gly Leu Met Gly Ala Arg Gly Pro Pro Gly Pro Ala 1 5 10 <210> 41 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 41 Ala Pro Gly Leu Met Gly Ala Arg Gly Pro Pro Gly Pro Ala Gly Ala 1 5 10 15 Asn <210> 42 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 42 Ala Pro Gly Leu Met Gly Ala Arg Gly Pro Pro Gly Pro Ala Gly Ala 1 5 10 15 Asn Gly Ala Pro Gly Leu Arg 20 <210> 43 <211> 26 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 43 Ala Pro Gly Gln Arg Gly Glu Pro Gly Pro Gln Gly His Ala Gly Ala 1 5 10 15 Gln Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Ile Asn 20 25 <210> 44 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 44 Ala Gln Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Ile Asn 1 5 10 <210> 45 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial 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cctaccggtc ctggaggaga 4800 taagggagat acgggaccgc caggacctca aggattgcaa ggtttgcctg gtacaggagg 4860 ccctcccgga gaaaatggta agcctggaga gccaggacca aaaggcgatg ctggagcccc 4920 aggtgcaccc ggaggtaagg gagacgccgg tgctccgggt gagcgtggtc ctccggcaat 4980 tgctggtatt ggtggagaaa aggccggcgg tttcgctcca tattatggtt aatcaagagg 5040 atgtcagaat gccatttgcc tgagagatgc aggcttcatt tttgatactt ttttatttgt 5100 aacctatata gtataggatt ttttttgtca ttttgtttct tctcgtacga gcttgctcct 5160 gatcagccta tctcgcagct gatgaatatc ttgtggtagg ggtttgggaa aatcattcga 5220 gtttgatgtt tttcttggta tttcccactc ctcttcagag tacagaagat taagtgagac 5280 gttcgtttgt gctccgga 5298 <210> 1072 <211> 5298 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Plasmid <400> 1072 ggatccttca gtaatgtctt gtttcttttg ttgcagtggt gagccatttt gacttcgtga 60 aagtttcttt agaatagttg tttccagagg ccaaacattc cacccgtagt aaagtgcaag 120 cgtaggaaga ccaagactgg cataaatcag gtataagtgt cgagcactgg caggtgatct 180 tctgaaagtt tctactagca gataagatcc agtagtcatg catatggcaa caatgtaccg 240 tgtggatcta agaacgcgtc ctactaacct tcgcattcgt tggtccagtt tgttgttatc 300 gatcaacgtg acaaggttgt cgattccgcg taagcatgca tacccaagga cgcctgttgc 360 aattccaagt gagccagttc caacaatctt tgtaatatta gagcacttca ttgtgttgcg 420 cttgaaagta aaatgcgaac aaattaagag ataatctcga aaccgcgact tcaaacgcca 480 atatgatgtg cggcacacaa taagcgttca tatccgctgg gtgactttct cgctttaaaa 540 aattatccga aaaaattttc tagagtgttg ttactttata cttccggctc gtataatacg 600 acaaggtgta aggaggacta aaccatggct aaactcacct ctgctgttcc agtcctgact 660 gctcgtgatg ttgctggtgc tgttgagttc tggactgata ggctcggttt ctcccgtgac 720 ttcgtagagg acgactttgc cggtgttgta cgtgacgacg ttaccctgtt catctccgca 780 gttcaggacc aggttgtgcc agacaacact ctggcatggg tatgggttcg tggtctggac 840 gaactgtacg ctgagtggtc tgaggtcgtg tctaccaact tccgtgatgc atctggtcca 900 gctatgaccg agatcggtga acagccctgg ggtcgtgagt ttgcactgcg tgatccagct 960 ggtaactgcg tgcatttcgt cgcagaagag caggactaac aattgacacc ttacgattat 1020 ttagagagta tttattagtt ttattgtatg tatacggatg ttttattatc tatttatgcc 1080 cttatattct gtaactatcc aaaagtccta tcttatcaag ccagcaatct atgtccgcga 1140 acgtcaacta aaaataagct ttttatgctc ttctctcttt ttttcccttc ggtataatta 1200 taccttgcat ccacagattc tcctgccaaa ttttgcataa tcctttacaa catggctata 1260 tgggagcact tagcgccctc caaaacccat attgcctacg catgtatagg tgttttttcc 1320 acaatatttt ctctgtgctc tctttttatt aaagagaagc tctatatcgg agaagcttct 1380 gtggccgtta tattcggcct tatcgtggga ccacattgcc tgaattggtt tgccccggaa 1440 gattggggaa acttggatct gattacctta gctgcagaaa agggtaccac tgagcgtcag 1500 accccgtaga aaagatcaaa ggatcttctt gagatccttt ttttctgcgc gtaatctgct 1560 gcttgcaaac aaaaaaacca ccgctaccag cggtggtttg tttgccggat caagagctac 1620 caactctttt tccgaaggta actggcttca gcagagcgca gataccaaat actgttcttc 1680 tagtgtagcc gtagttaggc caccacttca agaactctgt agcaccgcct acatacctcg 1740 ctctgctaat cctgttacca gtggctgctg ccagtggcga taagtcgtgt cttaccgggt 1800 tggacccaag acgatagtta ccggataagg cgcagcggtc gggctgaacg gggggttcgt 1860 gcacacagcc cagcttggag cgaacgacct acaccgaact gagataccta cagcgtgagc 1920 tatgagaaag cgccacgctt cccgaaggga gaaaggcgga caggtatccg gtaagcggca 1980 gggtcggaac aggagagcgc acgagggagc ttccaggggg aaacgcctgg tatctttata 2040 gtcctgtcgg gtttcgccac ctctgacttg agcgtcgatt tttgtgatgc tcgtcagggg 2100 ggcggagcct atggaaaaac gccagcaacg cggccttttt acggttcctg gccttttgct 2160 ggccttttgc tcacatgtat ttcagaagcg atagagagac tgcgctaagc attaatgaga 2220 ttatttttga gcattcgtca atcaatacca aacaagacaa acggtatgcc gacttttgga 2280 agtttctttt tgaccaactg gccgttagca tttcaacgaa ccaaacttag ttcatcttgg 2340 atgagatcac gcttttgtca tattaggttc caagacagcg tttaaactgt cagttttggg 2400 ccatttgggg aacatgaaac tatttgaccc cacactcaga aagccctcat ctggagtgat 2460 gttcgggtgt aatgcggagc ttgttgcatt cggaaataaa caaacatgaa cctcgccagg 2520 ggggccagga tagacaggct aataaagtca tggtgttagt agcctaatag aaggaattgg 2580 aatatttaaa taatgtatct aaacgcaaac tccgagctgg aaaaatgtta ccggcgatgc 2640 gcggacaatt tagaggcggc gatcaagaaa cacctgctgg gcgagcagtc tggagcacag 2700 tcttcgatgg gcccgagatc cgataaccgt gctgggtacc gggacgtgag gcagcgcgac 2760 atccatcaaa tataccaggc gccaaccgag tctctcggaa aacagcttct ggatatcttc 2820 cgctggcggc gcaacgacga ataatagtcc ctggaggtga cggaatatat atgtgtggag 2880 ggtaaatctg acagggtgta gcaaaggtaa tattttccta aaacatgcaa tcggctgccc 2940 cgcaacggga aaaagaatga ctttggcact cttcaccaga gtggggtgtc ccgctcgtgt 3000 gtgcaaatag gctcccactg gtcaccccgg attttgcaga aaaacagcaa gttccggggt 3060 gtctcactgg tgtccgccaa taagaggagc cggcaggcac ggagtctaca tcaagctgtc 3120 tccgatacac tcgactacca tccgggtctc tcagagaggg gaatggcact ataaataccg 3180 cctccttgcg ctctctgcct tcatcaatca aatcatgtac aggaacttaa taattgctac 3240 tgcccttact tgcggtgcat acagtgccta cgtgccttcc gaaccatgga gcacactgac 3300 acctgatgct agccttgaaa gtgccctcaa agattactca caaacttttg gaatagctat 3360 taagtcctta gatgccgaca agattaagag agacgtcaaa tctggtgttg ctgttggagg 3420 tatgggtggc taccctggtc ccgcagggcc cccaggtccg ccgggtccgc ccggagtttc 3480 aggtcatccc ggagcacctg gtgcaccagg ttatcaggga ccgcccggag agcctggaca 3540 agctggtccc gcaggacccc ctggtccacc aggtgctatg ggaccagcag gtcctgccgg 3600 aaaagacggt gaatccggta gacctggtag acccggcgaa aggggttttc caggtcctcc 3660 cggaattaag ggtccagccg gtatgcccgg ttttcctggg atgaagggtc acagaggatt 3720 tgatggtaga aacggagaga aaggcgatac cggtgctccc ggactgaagg gtgaaaacgg 3780 tcttcctggt gagaacggcg ctcctggacc tatgggtcca cgtggtgctc caggagaaag 3840 aggcagacca ggattgcctg gtgcagctgg tgctagaggt aacgatggtg cccgtggttc 3900 cgatggacaa cccgggccac ccggccctcc aggtaccgct ggatttcctg gaagccctgg 3960 tgctaagggg gaggttggtc cggctggtgc tcccggacca aacggtgccc caggtcaaag 4020 aggcgaacca ggccttcagg gtcaggcagg agcaccggga ccgcctggtc ctcctggtat 4080 taatggttcg cctggaggaa aaggtgaaat ggggcccgca ggaatccccg gtgcgcctgg 4140 tcttatcggt gccaggggtc ctccaggccc gccgggtgca aatggtgtgc ccggacagcg 4200 aggagctgct ggtgaacctg gtaaaaacgg tgccaaagga gacccaggtg ctcgtggaga 4260 gcgtggtgaa gctggcattc ccggtattgc aggtcccaaa ggtgaggacg gtaaggacgg 4320 ttcccctggt gagccaggtg cgaacggact gccaggtgca ccaggagagc gaggaccacc 4380 aggattcagg ggagcccctg gtgctaacgg cattcctggt gaaaaagggc ccccaggtga 4440 aaggggagga cccggtccag caggccctcg tggagtcgct ggtgagcctg gacgtgacgg 4500 tttgccagga gggccaggtt tgaggggtat tcccgggtcc cctggcggtc ctggatcgga 4560 tggaaaacca gggccaccag gttcgcaggg tgaaagcgga cgtccaggcc cacccggctc 4620 acctggtcca aggggtcagc ctggtgtcat gggtttcccc ggtccaaagg gtaatgacgg 4680 agcaccgggt aaaaatggtg aacgtggtgg cccaggtggt ccaggattgc ccggtccagc 4740 aggaaaaaac ggtgagacag gtcctcaagg acctccagga cctaccggtc ctgcaggaga 4800 taagggagat gcaggaccgc caggacctcc tggattgcaa ggtttgcctg gtacaggagg 4860 ccctcccgga gaaaatggta agcctggaga gccaggacca aaaggcgatg tcggagcccc 4920 aggtattccc ggaggtaagg gagacgccgg tgctccgggt gagcgtggtc ctccggcaat 4980 tgctggtatt ggtggagaaa aggccggcgg tttcgctcca tattatggtt aatcaagagg 5040 atgtcagaat gccatttgcc tgagagatgc aggcttcatt tttgatactt ttttatttgt 5100 aacctatata gtataggatt ttttttgtca ttttgtttct tctcgtacga gcttgctcct 5160 gatcagccta tctcgcagct gatgaatatc ttgtggtagg ggtttgggaa aatcattcga 5220 gtttgatgtt tttcttggta tttcccactc ctcttcagag tacagaagat taagtgagac 5280 gttcgtttgt gctccgga 5298 <210> 1073 <211> 5298 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Plasmid <400> 1073 ggatccttca gtaatgtctt gtttcttttg ttgcagtggt gagccatttt gacttcgtga 60 aagtttcttt agaatagttg tttccagagg ccaaacattc cacccgtagt aaagtgcaag 120 cgtaggaaga ccaagactgg cataaatcag gtataagtgt cgagcactgg caggtgatct 180 tctgaaagtt tctactagca gataagatcc agtagtcatg catatggcaa caatgtaccg 240 tgtggatcta agaacgcgtc ctactaacct tcgcattcgt tggtccagtt tgttgttatc 300 gatcaacgtg acaaggttgt cgattccgcg taagcatgca tacccaagga cgcctgttgc 360 aattccaagt gagccagttc caacaatctt tgtaatatta gagcacttca ttgtgttgcg 420 cttgaaagta aaatgcgaac aaattaagag ataatctcga aaccgcgact tcaaacgcca 480 atatgatgtg cggcacacaa taagcgttca tatccgctgg gtgactttct cgctttaaaa 540 aattatccga aaaaattttc tagagtgttg ttactttata cttccggctc gtataatacg 600 acaaggtgta aggaggacta aaccatggct aaactcacct ctgctgttcc agtcctgact 660 gctcgtgatg ttgctggtgc tgttgagttc tggactgata ggctcggttt ctcccgtgac 720 ttcgtagagg acgactttgc cggtgttgta cgtgacgacg ttaccctgtt catctccgca 780 gttcaggacc aggttgtgcc agacaacact ctggcatggg tatgggttcg tggtctggac 840 gaactgtacg ctgagtggtc tgaggtcgtg tctaccaact tccgtgatgc atctggtcca 900 gctatgaccg agatcggtga acagccctgg ggtcgtgagt ttgcactgcg tgatccagct 960 ggtaactgcg tgcatttcgt cgcagaagag caggactaac aattgacacc ttacgattat 1020 ttagagagta tttattagtt ttattgtatg tatacggatg ttttattatc tatttatgcc 1080 cttatattct gtaactatcc aaaagtccta tcttatcaag ccagcaatct atgtccgcga 1140 acgtcaacta aaaataagct ttttatgctc ttctctcttt ttttcccttc ggtataatta 1200 taccttgcat ccacagattc tcctgccaaa ttttgcataa tcctttacaa catggctata 1260 tgggagcact tagcgccctc caaaacccat attgcctacg catgtatagg tgttttttcc 1320 acaatatttt ctctgtgctc tctttttatt aaagagaagc tctatatcgg agaagcttct 1380 gtggccgtta tattcggcct tatcgtggga ccacattgcc tgaattggtt tgccccggaa 1440 gattggggaa acttggatct gattacctta gctgcagaaa agggtaccac tgagcgtcag 1500 accccgtaga aaagatcaaa ggatcttctt gagatccttt ttttctgcgc gtaatctgct 1560 gcttgcaaac aaaaaaacca ccgctaccag cggtggtttg tttgccggat caagagctac 1620 caactctttt tccgaaggta actggcttca gcagagcgca gataccaaat actgttcttc 1680 tagtgtagcc gtagttaggc caccacttca agaactctgt agcaccgcct acatacctcg 1740 ctctgctaat cctgttacca gtggctgctg ccagtggcga taagtcgtgt cttaccgggt 1800 tggacccaag acgatagtta ccggataagg cgcagcggtc gggctgaacg gggggttcgt 1860 gcacacagcc cagcttggag cgaacgacct acaccgaact gagataccta cagcgtgagc 1920 tatgagaaag cgccacgctt cccgaaggga gaaaggcgga caggtatccg gtaagcggca 1980 gggtcggaac aggagagcgc acgagggagc ttccaggggg aaacgcctgg tatctttata 2040 gtcctgtcgg gtttcgccac ctctgacttg agcgtcgatt tttgtgatgc tcgtcagggg 2100 ggcggagcct atggaaaaac gccagcaacg cggccttttt acggttcctg gccttttgct 2160 ggccttttgc tcacatgtat ttcagaagcg atagagagac tgcgctaagc attaatgaga 2220 ttatttttga gcattcgtca atcaatacca aacaagacaa acggtatgcc gacttttgga 2280 agtttctttt tgaccaactg gccgttagca tttcaacgaa ccaaacttag ttcatcttgg 2340 atgagatcac gcttttgtca tattaggttc caagacagcg tttaaactgt cagttttggg 2400 ccatttgggg aacatgaaac tatttgaccc cacactcaga aagccctcat ctggagtgat 2460 gttcgggtgt aatgcggagc ttgttgcatt cggaaataaa caaacatgaa cctcgccagg 2520 ggggccagga tagacaggct aataaagtca tggtgttagt agcctaatag aaggaattgg 2580 aatatttaaa taatgtatct aaacgcaaac tccgagctgg aaaaatgtta ccggcgatgc 2640 gcggacaatt tagaggcggc gatcaagaaa cacctgctgg gcgagcagtc tggagcacag 2700 tcttcgatgg gcccgagatc cgataaccgt gctgggtacc gggacgtgag gcagcgcgac 2760 atccatcaaa tataccaggc gccaaccgag tctctcggaa aacagcttct ggatatcttc 2820 cgctggcggc gcaacgacga ataatagtcc ctggaggtga cggaatatat atgtgtggag 2880 ggtaaatctg acagggtgta gcaaaggtaa tattttccta aaacatgcaa tcggctgccc 2940 cgcaacggga aaaagaatga ctttggcact cttcaccaga gtggggtgtc ccgctcgtgt 3000 gtgcaaatag gctcccactg gtcaccccgg attttgcaga aaaacagcaa gttccggggt 3060 gtctcactgg tgtccgccaa taagaggagc cggcaggcac ggagtctaca tcaagctgtc 3120 tccgatacac tcgactacca tccgggtctc tcagagaggg gaatggcact ataaataccg 3180 cctccttgcg ctctctgcct tcatcaatca aatcatgtac aggaacttaa taattgctac 3240 tgcccttact tgcggtgcat acagtgccta cgtgccttcc gaaccatgga gcacactgac 3300 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attgatggga gctcgtggcc cacctggacc tgctggcgcc aatggcgccc caggattgag 4200 gggcggcgca ggcgaaccag gcaaaaatgg cgctaaagga gaaccaggac ctcgaggcga 4260 gcgtggcgaa gccggcatcc ctggcgtacc tggagccaaa ggagaggacg gaaaagacgg 4320 aagtccagga gagccaggcg caaatggact gcctggagcc gcaggagagc gtggcgctcc 4380 aggattcagg ggaccagccg gacctaatgg aatccctgga gagaaaggcc cagccggaga 4440 acgaggcgcc cctggaccag caggaccacg tggagccgcc ggagagccag gacgtgacgg 4500 agtcccagga ggccctggaa tgcgtggaat gccaggaagt cctggaggac ctggaagtga 4560 cggaaaacct ggaccaccag gaagtcaggg agagagtggc aggcctggcc caccaggacc 4620 ttcaggccca aggggccaac caggcgtcat gggattccca ggcccaaaag gaaatgacgg 4680 cgccccaggc aaaaatggag agaggggcgg accaggagga ccaggaccac aaggcccacc 4740 aggaaaaaat ggcgagacag gaccacaagg accacctgga ccaacaggac caggcggcga 4800 caaaggagac accggaccac caggccctca gggactccag ggactgccag gcaccggcgg 4860 cccacctgga gagaatggaa aaccaggaga gcctggccct aaaggcgacg ctggcgcacc 4920 aggagcccct ggaggaaaag gcgacgccgg cgctccaggc gagcgaggac caccagcaat 4980 tgctggtatt ggtggtgaaa aggccggagg cttcgcccca tattacggct aatcaagagg 5040 atgtcagaat gccatttgcc tgagagatgc aggcttcatt tttgatactt ttttatttgt 5100 aacctatata gtataggatt ttttttgtca ttttgtttct tctcgtacga gcttgctcct 5160 gatcagccta tctcgcagct gatgaatatc ttgtggtagg ggtttgggaa aatcattcga 5220 gtttgatgtt tttcttggta tttcccactc ctcttcagag tacagaagat taagtgagac 5280 gttcgtttgt gctccgga 5298

Claims (79)

  1. 약 50 kDa의 분자량 및 SEQ ID NO: 986에 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 85%의 서열 상동성을 갖는, 재조합 콜라겐 단편.
  2. 제1항에 있어서, 하이드록실화되지 않은, 재조합 콜라겐 단편.
  3. 제1항에 있어서, 하이드록실화된, 재조합 콜라겐 단편.
  4. 제1항에 있어서, 콜라겐 단편은 SEQ ID NO: 986에 제시된 아미노산 서열을 갖는, 재조합 콜라겐 단편.
  5. 제1항의 재조합 콜라겐 단편의 서열 변이체로서, SEQ ID NO: 987 내지 1015 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열을 포함하는, 서열 변이체.
  6. 제5항에 있어서, 하이드록실화되지 않은, 서열 변이체.
  7. 제5항에 있어서, 하이드록실화된, 서열 변이체.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 재조합 콜라겐 단편을 포함하는 조성물.
  9. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항의 서열 변이체를 포함하는 조성물.
  10. 제8항에 있어서, SEQ ID NO: 986에 제시된 아미노산 서열을 갖는 콜라겐 단편의 가수분해로부터 형성된 하나 이상의 펩타이드를 추가로 포함하는, 조성물.
  11. 제10항에 있어서, SEQ ID NO: 986에 제시된 아미노산 서열을 갖는 콜라겐 단편의 가수분해로부터 형성된 하나 이상의 펩타이드 중 적어도 하나는 SEQ ID NO: 2 내지 972 중 하나에 따른 아미노산 서열을 갖는, 조성물.
  12. 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용되는 또는 화장학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함하는, 조성물.
  13. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 재조합 콜라겐 단편을 생성하는 방법으로서, 재조합 콜라겐 단편을 유전자 조작된 효모 균주에서 생성하는 단계를 포함하는, 방법.
  14. 제13항에 있어서, 효모는 피키아 파스토리스(Pichia pastoris)인, 방법.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 효모는 SEQ ID NO: 973에 제시된 핵산 서열을 포함하는 플라스미드에 의해 형질전환되는, 방법.
  16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 효모는 SEQ ID NO: 974에 제시된 핵산 서열을 포함하는 플라스미드에 의해 형질전환된 효모인, 방법.
  17. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 단계를 포함하는, 방법:
    (i) 발효 브로스에서 유전자 조작된 효모를 발효시키는 단계;
    (ii) 발효 브로스로부터 유전자 조작된 효모에 의해 분비된 재조합 콜라겐 단편을 회수하는 단계; 및
    (iii) 선택적으로, 재조합 콜라겐 단편을 정제하는 단계.
  18. 제17항에 있어서, 재조합 콜라겐 단편을 생체외에서 하이드록실화하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  19. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항의 서열 변이체를 생성하는 방법으로서, 유전자 조작된 효모 균주에서 재조합 콜라겐 단편을 생성하는 단계를 포함하는, 방법.
  20. 제19항에 있어서, 효모는 피키아 파스토리스인, 방법.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 효모는 SEQ ID NO: 1045 내지 1073 중 어느 하나에 제시된 핵산 서열을 포함하는 플라스미드에 의해 형질전환되는, 방법.
  22. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 단계를 포함하는, 방법:
    (i) 발효 브로스에서 유전자 조작된 효모를 발효시키는 단계;
    (ii) 발효 브로스로부터 유전자 조작된 효모에 의해 분비된 재조합 콜라겐 단편 서열 변이체를 회수하는 단계; 및
    (iii) 선택적으로, 재조합 콜라겐 단편을 정제하는 단계.
  23. 제22항에 있어서, 재조합 콜라겐 서열 변이체를 생체외에서 하이드록실화하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  24. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 재조합 콜라겐 단편을 생성하도록 유전자 조작된 효모 균주로서, 재조합 콜라겐을 코딩하는 DNA 서열을 포함하는 벡터를 포함하는, 효모 균주.
  25. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항의 서열 변이체를 생성하도록 유전적으로 조작된 효모 균주로서, 변이체를 코딩하는 DNA 서열을 포함하는 벡터를 포함하는, 효모 균주.
  26. 제24항에 있어서, 벡터는 SEQ ID NO: 973에 제시된 DNA 서열을 포함하는 핵산 서열을 포함하는, 효모 균주.
  27. 제26항에 있어서, SEQ ID NO: 974에 제시된 DNA 서열을 포함하는 핵산 서열을 포함하는 제2 벡터를 추가로 포함하는, 효모 균주.
  28. 제25항에 있어서, 벡터는 SEQ ID NO: 1045 내지 1073 중 어느 하나에 제시된 DNA 서열을 포함하는 핵산 서열을 포함하는, 효모 균주.
  29. 제24항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 피키아 파스토리스인, 효모 균주.
  30. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 재조합 콜라겐 단편 또는 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항의 서열 변이체의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 피부학적 병태를 치료하는 방법.
  31. 제8항 내지 제12항 중 어느 한 항의 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 피부학적 병태를 치료하는 방법.
  32. 제31항에 있어서, 피부학적 병태는 잔주름, 주름, 건조한 피부, 과도한 모공 크기, 피부 이상변색, 탄력 감소, 원치 않는 모발, 피부 박화, 자반증, 광선 각화증, 소양증, 습진, 여드름, 주사, 홍반, 모세혈관확장증, 광선 모세혈관확장증, 피부암, 또는 비류를 포함하는, 방법.
  33. 제31항 또는 제32항에 있어서, 조성물은 피부 영역에 국소 투여되는, 방법.
  34. 제33항에 있어서, 피부 영역은 얼굴 표면, 두피, 목, 귀, 어깨, 흉부(유방 및/또는 데콜타주를 포함), 팔, 손, 다리, 위, 엉덩이, 사타구니, 등, 발 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  35. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 재조합 콜라겐 단편 또는 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항의 서열 변이체의 유효량을 세포에 투여하는 것을 포함하는, 세포 내 콜라겐 생성을 증가시키는 방법.
  36. 제35항에 있어서, I형 콜라겐의 생성을 증가시키는, 방법.
  37. 제34항 또는 제35항에 있어서, III형 콜라겐의 생성을 증가시키는, 방법.
  38. 제35항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 세포는 섬유아세포인, 방법.
  39. 제35항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 세포는 배양된 세포인, 방법.
  40. 제35항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 단편 또는 변이체는 조성물로 제형화되는, 방법.
  41. 제35항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 단편은 SEQ ID NO: 986에 제시된 아미노산 서열을 갖는, 방법.
  42. 제35항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 서열 변이체는 SEQ ID NO: 987 내지 1015 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열을 갖는, 방법.
  43. 주름의 출현의 감소, 피부 톤을 고르게 함, 수분의 제공, 눈 아래의 다크 써클의 출현의 감소, 피부의 콜라겐 함량의 증가, 피부 밀도의 증가, 피부 견고성 및 탄력성의 개선, 선 및 주름의 외관개선, 피부 질감을 매끄럽게 함, 피부 광채 및 광도의 증가, 처진 피부의 외관의 개선, 피부의 미백, 또는 이들의 임의의 조합에 사용하기 위한, 제8항 내지 제12항 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는, 피부 관리 제품.
  44. 제8항 내지 제12항 중 어느 한 항의 조성물을 대상체의 상처에 적용하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 인간 대상체에서 상처를 치료하는 방법으로서, 재조합 콜라겐 단편을 적용하는 것은 인간 I형 콜라겐, 인간 III형 콜라겐 또는 이들의 조합의 생성을 유도하는, 방법.
  45. 제44항에 있어서, 콜라겐 단편은 상처에 국소 적용되는, 방법.
  46. 약 50 kDa의 분자량 및 SEQ ID NO: 1에 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 85%의 서열 상동성을 갖는, 재조합 콜라겐 단편.
  47. 제46항에 있어서, 하이드록실화되지 않은, 재조합 콜라겐 단편.
  48. 제46항에 있어서, 하이드록실화된, 재조합 콜라겐 단편.
  49. 제48항에 있어서, 콜라겐 단편은 SEQ ID NO: 1에 제시된 아미노산 서열을 갖는, 재조합 콜라겐 단편.
  50. SEQ ID NO: 2 내지 972 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열을 포함하는 재조합 콜라겐 단편.
  51. 제46항 내지 제50항 중 어느 한 항의 재조합 콜라겐 단편을 포함하는 조성물.
  52. 제51항에 있어서, SEQ ID NO: 1에 제시된 아미노산 서열을 갖는 콜라겐 단편의 가수분해로부터 형성된 하나 이상의 펩타이드를 추가로 포함하는, 조성물.
  53. 제52항에 있어서, SEQ ID NO: 1에 제시된 아미노산 서열을 갖는 콜라겐 단편의 가수분해로부터 형성된 하나 이상의 펩타이드 중 적어도 하나는 SEQ ID NO: 2 내지 972 중 하나에 따른 아미노산 서열을 갖는, 조성물.
  54. 제51항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용되는 또는 화장학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함하는, 조성물.
  55. 제46항 내지 제50항 중 어느 한 항의 재조합 콜라겐 단편을 생성하는 방법으로서, 재조합 콜라겐 단편을 유전자 조작된 효모 균주에서 생성하는 것을 포함하는, 방법.
  56. 제55항에 있어서, 효모는 피키아 파스토리스인, 방법.
  57. 제55항 또는 제56항에 있어서, 효모는 SEQ ID NO: 973에 제시된 핵산 서열을 포함하는 플라스미드에 의해 형질전환되는, 방법.
  58. 제55항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 효모는 SEQ ID NO: 974에 제시된 핵산 서열을 포함하는 플라스미드에 의해 형질전환된 효모인, 방법.
  59. 제55항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 단계를 포함하는, 방법:
    (i) 발효 브로스에서 유전자 조작된 효모를 발효시키는 단계;
    (ii) 발효 브로스로부터 유전자 조작된 효모에 의해 분비된 재조합 콜라겐 단편을 회수하는 단계; 및
    (iii) 선택적으로, 재조합 콜라겐 단편을 정제하는 단계.
  60. 제59항에 있어서, 재조합 콜라겐 단편을 생체외에서 하이드록실화하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
  61. 제46항 내지 제50항 중 어느 한 항의 재조합 콜라겐 단편을 생성하도록 유전자 조작된 효모 균주로서, 재조합 콜라겐을 코딩하는 DNA 서열을 포함하는 벡터를 포함하는, 효모 균주.
  62. 제61항에 있어서, 벡터는 SEQ ID NO: 973에 제시된 DNA 서열을 포함하는 핵산 서열을 포함하는, 효모 균주.
  63. 제62항에 있어서, SEQ ID NO: 974에 제시된 DNA 서열을 포함하는 핵산 서열을 포함하는 제2 벡터를 추가로 포함하는, 효모 균주.
  64. 제61항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 피키아 파스토리스인, 효모 균주.
  65. 제46항 내지 제50항 중 어느 한 항의 재조합 콜라겐 단편의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 피부학적 병태를 치료하는 방법.
  66. 제51항 내지 제54항 중 어느 한 항의 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 피부학적 병태를 치료하는 방법.
  67. 제66항에 있어서, 피부학적 병태는 잔주름, 주름, 건조한 피부, 과도한 모공 크기, 피부 이상변색, 탄력 감소, 원치 않는 모발, 피부 박화, 자반증, 광선 각화증, 소양증, 습진, 여드름, 주사, 홍반, 모세혈관확장증, 광선 모세혈관확장증, 피부암, 또는 비류를 포함하는, 방법.
  68. 제66항 또는 제67항에 있어서, 조성물은 피부 영역에 국소 투여되는, 방법.
  69. 제68항에 있어서, 피부 영역은 얼굴 표면, 두피, 목, 귀, 어깨, 흉부(유방 및/또는 데콜타주를 포함), 팔, 손, 다리, 위, 엉덩이, 사타구니, 등, 발 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  70. 제46항 내지 제50항 중 어느 한 항의 재조합 콜라겐 단편의 유효량을 세포에 투여하는 것을 포함하는, 세포에서 콜라겐 생성을 증가시키는 방법.
  71. 제70항에 있어서, I형 콜라겐의 생성을 증가시키는, 방법.
  72. 제70항 또는 제71항에 있어서, III형 콜라겐의 생성을 증가시키는, 방법.
  73. 제70항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 세포는 섬유아세포인, 방법.
  74. 제70항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 세포는 배양된 세포인, 방법.
  75. 제70항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 단편은 조성물로 제형화되는, 방법.
  76. 제70항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 단편은 SEQ ID NO: 1에 제시된 아미노산 서열을 갖는, 방법.
  77. 주름의 출현의 감소, 피부 톤을 고르게 함, 수분의 제공, 눈 아래의 다크 써클의 출현의 감소, 피부의 콜라겐 함량의 증가, 피부 밀도의 증가, 피부 견고성 및 탄력성의 개선, 선 및 주름의 외관개선, 피부 질감을 매끄럽게 함, 피부 광채 및 광도의 증가, 처진 피부의 외관의 개선, 피부의 미백, 또는 이들의 임의의 조합에 사용하기 위한, 제51항 내지 제54항 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는, 피부 관리 제품.
  78. 제51항 내지 제54항 중 어느 한 항의 조성물을 대상체의 상처에 적용하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 인간 대상체에서 상처를 치료하는 방법으로서, 재조합 콜라겐 단편을 적용하는 것은 인간 I형 콜라겐, 인간 III형 콜라겐 또는 이들의 조합의 생성을 유도하는, 방법.
  79. 제78항에 있어서, 콜라겐 단편은 상처에 국소 적용되는, 방법.
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