KR20230160389A - 이중 특이성 다기능 융합 폴리펩티드 - Google Patents
이중 특이성 다기능 융합 폴리펩티드 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20230160389A KR20230160389A KR1020237036723A KR20237036723A KR20230160389A KR 20230160389 A KR20230160389 A KR 20230160389A KR 1020237036723 A KR1020237036723 A KR 1020237036723A KR 20237036723 A KR20237036723 A KR 20237036723A KR 20230160389 A KR20230160389 A KR 20230160389A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- ser
- thr
- gly
- val
- pro
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 128
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title claims abstract description 106
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 title claims abstract description 99
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 title claims abstract description 85
- 230000004927 fusion Effects 0.000 title claims abstract description 72
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 209
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 205
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 205
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims abstract description 205
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 144
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 93
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 claims abstract description 59
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 147
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 147
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 143
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 100
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 claims description 87
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 claims description 87
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 87
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 74
- -1 fatty acid amino acid Chemical class 0.000 claims description 58
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 37
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 25
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 23
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 23
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 23
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 claims description 19
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 claims description 19
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 claims description 18
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 15
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 12
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 claims description 11
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 claims description 10
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 claims description 10
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 claims description 10
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 10
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 10
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 10
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 claims description 10
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 10
- 102100037792 Interleukin-6 receptor subunit alpha Human genes 0.000 claims description 9
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 claims description 9
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 claims description 9
- 102100036705 Interleukin-23 subunit alpha Human genes 0.000 claims description 8
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 claims description 8
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 claims description 8
- 108040006858 interleukin-6 receptor activity proteins Proteins 0.000 claims description 8
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 claims description 7
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 claims description 6
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 claims description 6
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 claims description 6
- 230000004988 N-glycosylation Effects 0.000 claims description 5
- 230000004989 O-glycosylation Effects 0.000 claims description 5
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 claims description 5
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 5
- 108090000177 Interleukin-11 Proteins 0.000 claims description 4
- 102000003815 Interleukin-11 Human genes 0.000 claims description 4
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 102220520567 Glypican-1_N79Q_mutation Human genes 0.000 claims description 3
- 101000852992 Homo sapiens Interleukin-12 subunit beta Proteins 0.000 claims description 3
- 101000852980 Homo sapiens Interleukin-23 subunit alpha Proteins 0.000 claims description 3
- 101000853009 Homo sapiens Interleukin-24 Proteins 0.000 claims description 3
- 101001043809 Homo sapiens Interleukin-7 receptor subunit alpha Proteins 0.000 claims description 3
- 102100036701 Interleukin-12 subunit beta Human genes 0.000 claims description 3
- 102100036671 Interleukin-24 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100021593 Interleukin-7 receptor subunit alpha Human genes 0.000 claims description 3
- 102220583989 Solute carrier family 22 member 3_N71Q_mutation Human genes 0.000 claims description 3
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 claims description 3
- 102220319253 rs753451294 Human genes 0.000 claims description 3
- 108040006873 interleukin-11 receptor activity proteins Proteins 0.000 claims description 2
- 102100030704 Interleukin-21 Human genes 0.000 claims 1
- 108010017411 Interleukin-21 Receptors Proteins 0.000 claims 1
- 102100030699 Interleukin-21 receptor Human genes 0.000 claims 1
- 108010074108 interleukin-21 Proteins 0.000 claims 1
- 102200059676 rs267607123 Human genes 0.000 claims 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 116
- 238000000034 method Methods 0.000 description 53
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 48
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 48
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 47
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 44
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 42
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 42
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 41
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 37
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Natural products NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 34
- 102100024834 T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Human genes 0.000 description 34
- 101000831007 Homo sapiens T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Proteins 0.000 description 32
- HKZAAJSTFUZYTO-LURJTMIESA-N (2s)-2-[[2-[[2-[[2-[(2-aminoacetyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HKZAAJSTFUZYTO-LURJTMIESA-N 0.000 description 27
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 25
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 24
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 24
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 24
- SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N Gly-Ser-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 22
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 22
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 22
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 21
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 20
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 19
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 19
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 19
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 19
- 101001003140 Homo sapiens Interleukin-15 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 18
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 description 18
- 102100020789 Interleukin-15 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 18
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 description 18
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 17
- UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 17
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 17
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 16
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 16
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 16
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 16
- 108010003137 tyrosyltyrosine Proteins 0.000 description 16
- 108010060199 cysteinylproline Proteins 0.000 description 15
- 102100038080 B-cell receptor CD22 Human genes 0.000 description 14
- 101000884305 Homo sapiens B-cell receptor CD22 Proteins 0.000 description 14
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 14
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 14
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 14
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 14
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 14
- 101000851007 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 13
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 13
- WQWSMEOYXJTFRU-GUBZILKMSA-N Leu-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WQWSMEOYXJTFRU-GUBZILKMSA-N 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- YQPSDMUGFKJZHR-QRTARXTBSA-N Asn-Trp-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N YQPSDMUGFKJZHR-QRTARXTBSA-N 0.000 description 12
- VGSPNSSCMOHRRR-BJDJZHNGSA-N Ile-Ser-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N VGSPNSSCMOHRRR-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 12
- SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N Leu-Ser-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- AHOLTQCAVBSUDP-PPCPHDFISA-N Thr-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O AHOLTQCAVBSUDP-PPCPHDFISA-N 0.000 description 12
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 12
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 12
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 12
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 12
- GPICTNQYKHHHTH-GUBZILKMSA-N Leu-Gln-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GPICTNQYKHHHTH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 11
- CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N Pro-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N 0.000 description 11
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 11
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 11
- 108010069020 alanyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 11
- 108010086434 alanyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 11
- 108010001064 glycyl-glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 11
- 108010010147 glycylglutamine Proteins 0.000 description 11
- 108010054155 lysyllysine Proteins 0.000 description 11
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 description 11
- 230000004044 response Effects 0.000 description 11
- WLRYGVYQFXRJDA-DCAQKATOSA-N Gln-Pro-Pro Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 WLRYGVYQFXRJDA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 10
- 101000599951 Homo sapiens Insulin-like growth factor I Proteins 0.000 description 10
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 10
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 description 10
- GAHJXEMYXKLZRQ-AJNGGQMLSA-N Lys-Lys-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O GAHJXEMYXKLZRQ-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 10
- SBVPYBFMIGDIDX-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Pro Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H]2NCCC2)CCC1 SBVPYBFMIGDIDX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 10
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 10
- FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N Thr-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 10
- KPMIQCXJDVKWKO-IFFSRLJSSA-N Thr-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O KPMIQCXJDVKWKO-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 10
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 10
- 108010018006 histidylserine Proteins 0.000 description 10
- 108010044311 leucyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 10
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 10
- JNCRAQVYJZGIOW-QSFUFRPTSA-N Asn-Val-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O JNCRAQVYJZGIOW-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 9
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 9
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 description 9
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 101001034652 Homo sapiens Insulin-like growth factor 1 receptor Proteins 0.000 description 9
- 101000934338 Homo sapiens Myeloid cell surface antigen CD33 Proteins 0.000 description 9
- PXKACEXYLPBMAD-JBDRJPRFSA-N Ile-Ser-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PXKACEXYLPBMAD-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 9
- 102100039688 Insulin-like growth factor 1 receptor Human genes 0.000 description 9
- NDORZBUHCOJQDO-GVXVVHGQSA-N Lys-Gln-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NDORZBUHCOJQDO-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 9
- DUTMKEAPLLUGNO-JYJNAYRXSA-N Lys-Glu-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O DUTMKEAPLLUGNO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 9
- RIPJMCFGQHGHNP-RHYQMDGZSA-N Lys-Val-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O RIPJMCFGQHGHNP-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 9
- SPSSJSICDYYTQN-HJGDQZAQSA-N Met-Thr-Gln Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O SPSSJSICDYYTQN-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 9
- 102100025243 Myeloid cell surface antigen CD33 Human genes 0.000 description 9
- PCWLNNZTBJTZRN-AVGNSLFASA-N Pro-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 PCWLNNZTBJTZRN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 9
- VAUMZJHYZQXZBQ-WHFBIAKZSA-N Ser-Asn-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O VAUMZJHYZQXZBQ-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 9
- BGOWRLSWJCVYAQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Asp-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BGOWRLSWJCVYAQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 9
- AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 9
- XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 9
- VVKVHAOOUGNDPJ-SRVKXCTJSA-N Ser-Tyr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VVKVHAOOUGNDPJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 9
- BYOHPUZJVXWHAE-BYULHYEWSA-N Val-Asn-Asn Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N BYOHPUZJVXWHAE-BYULHYEWSA-N 0.000 description 9
- CKTMJBPRVQWPHU-JSGCOSHPSA-N Val-Phe-Gly Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(=O)O)N CKTMJBPRVQWPHU-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 9
- ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N Val-Val-Asp Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 9
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 9
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 9
- 108010013835 arginine glutamate Proteins 0.000 description 9
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 9
- 108010070409 phenylalanyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 9
- 108010038745 tryptophylglycine Proteins 0.000 description 9
- CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N Ala-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N 0.000 description 8
- AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N Arg-Phe-Ser Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 8
- PRLPSDIHSRITSF-UNQGMJICSA-N Arg-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PRLPSDIHSRITSF-UNQGMJICSA-N 0.000 description 8
- KZYSHAMXEBPJBD-JRQIVUDYSA-N Asn-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O KZYSHAMXEBPJBD-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 8
- KYQNAIMCTRZLNP-QSFUFRPTSA-N Asp-Ile-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O KYQNAIMCTRZLNP-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 8
- RQHLMGCXCZUOGT-ZPFDUUQYSA-N Asp-Leu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O RQHLMGCXCZUOGT-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 8
- SXLCDCZHNCLFGZ-BPUTZDHNSA-N Asp-Pro-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O SXLCDCZHNCLFGZ-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 8
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 8
- 101100505161 Caenorhabditis elegans mel-32 gene Proteins 0.000 description 8
- DBUNZBWUWCIELX-JHEQGTHGSA-N Gly-Thr-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O DBUNZBWUWCIELX-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 8
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 8
- YNMQUIVKEFRCPH-QSFUFRPTSA-N Ile-Ile-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)O)N YNMQUIVKEFRCPH-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 8
- GLYJPWIRLBAIJH-UHFFFAOYSA-N Ile-Lys-Pro Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)N1CCCC1C(O)=O GLYJPWIRLBAIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UGTHTQWIQKEDEH-BQBZGAKWSA-N L-alanyl-L-prolylglycine zwitterion Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O UGTHTQWIQKEDEH-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 8
- QWWPYKKLXWOITQ-VOAKCMCISA-N Leu-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C QWWPYKKLXWOITQ-VOAKCMCISA-N 0.000 description 8
- AIRZWUMAHCDDHR-KKUMJFAQSA-N Lys-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O AIRZWUMAHCDDHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 8
- PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N Lys-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 8
- MNGBICITWAPGAS-BPUTZDHNSA-N Met-Ser-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O MNGBICITWAPGAS-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 8
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RFWXYTJSVDUBBZ-DCAQKATOSA-N Pro-Pro-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 RFWXYTJSVDUBBZ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 8
- UAJAYRMZGNQILN-BQBZGAKWSA-N Ser-Gly-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O UAJAYRMZGNQILN-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 8
- FLONGDPORFIVQW-XGEHTFHBSA-N Ser-Pro-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CO FLONGDPORFIVQW-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 8
- CAJFZCICSVBOJK-SHGPDSBTSA-N Thr-Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CAJFZCICSVBOJK-SHGPDSBTSA-N 0.000 description 8
- UZJDBCHMIQXLOQ-HEIBUPTGSA-N Thr-Cys-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N)O UZJDBCHMIQXLOQ-HEIBUPTGSA-N 0.000 description 8
- LGNBRHZANHMZHK-NUMRIWBASA-N Thr-Glu-Asp Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N)O LGNBRHZANHMZHK-NUMRIWBASA-N 0.000 description 8
- RVMNUBQWPVOUKH-HEIBUPTGSA-N Thr-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O RVMNUBQWPVOUKH-HEIBUPTGSA-N 0.000 description 8
- SGFIXFAHVWJKTD-KJEVXHAQSA-N Tyr-Arg-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SGFIXFAHVWJKTD-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 8
- QOIKZODVIPOPDD-AVGNSLFASA-N Tyr-Cys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QOIKZODVIPOPDD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 8
- QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N Tyr-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 8
- PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N Tyr-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 8
- JIODCDXKCJRMEH-NHCYSSNCSA-N Val-Arg-Gln Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N JIODCDXKCJRMEH-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 8
- SSYBNWFXCFNRFN-GUBZILKMSA-N Val-Pro-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SSYBNWFXCFNRFN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 8
- UGFMVXRXULGLNO-XPUUQOCRSA-N Val-Ser-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O UGFMVXRXULGLNO-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 8
- PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 8
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 8
- 108010006664 gamma-glutamyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 8
- 108010040030 histidinoalanine Proteins 0.000 description 8
- 239000002773 nucleotide Chemical group 0.000 description 8
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 8
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 8
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 8
- 108010044292 tryptophyltyrosine Proteins 0.000 description 8
- JBGSZRYCXBPWGX-BQBZGAKWSA-N Ala-Arg-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CCCN=C(N)N JBGSZRYCXBPWGX-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 7
- NHCPCLJZRSIDHS-ZLUOBGJFSA-N Ala-Asp-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O NHCPCLJZRSIDHS-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 7
- GKAZXNDATBWNBI-DCAQKATOSA-N Ala-Met-Lys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N GKAZXNDATBWNBI-DCAQKATOSA-N 0.000 description 7
- RTZCUEHYUQZIDE-WHFBIAKZSA-N Ala-Ser-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O RTZCUEHYUQZIDE-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 7
- IOFVWPYSRSCWHI-JXUBOQSCSA-N Ala-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](C)N IOFVWPYSRSCWHI-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 7
- VHAQSYHSDKERBS-XPUUQOCRSA-N Ala-Val-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(O)=O VHAQSYHSDKERBS-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 7
- SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N Asp-Gly-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 7
- BVFQOPGFOQVZTE-ACZMJKKPSA-N Cys-Gln-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O BVFQOPGFOQVZTE-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 7
- RESAHOSBQHMOKH-KKUMJFAQSA-N Cys-Phe-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](CS)N RESAHOSBQHMOKH-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 7
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 7
- LLRJEFPKIIBGJP-DCAQKATOSA-N Gln-Glu-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N LLRJEFPKIIBGJP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 7
- OKQLXOYFUPVEHI-CIUDSAMLSA-N Gln-Ser-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N OKQLXOYFUPVEHI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 7
- ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N Gln-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 7
- OAGVHWYIBZMWLA-YFKPBYRVSA-N Glu-Gly-Gly Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O OAGVHWYIBZMWLA-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 7
- IRXNJYPKBVERCW-DCAQKATOSA-N Glu-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IRXNJYPKBVERCW-DCAQKATOSA-N 0.000 description 7
- JVZLZVJTIXVIHK-SXNHZJKMSA-N Glu-Trp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N JVZLZVJTIXVIHK-SXNHZJKMSA-N 0.000 description 7
- SOYWRINXUSUWEQ-DLOVCJGASA-N Glu-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O SOYWRINXUSUWEQ-DLOVCJGASA-N 0.000 description 7
- GRIRDMVMJJDZKV-RCOVLWMOSA-N Gly-Asn-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O GRIRDMVMJJDZKV-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 7
- KQDMENMTYNBWMR-WHFBIAKZSA-N Gly-Asp-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KQDMENMTYNBWMR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 7
- LGQZOQRDEUIZJY-YUMQZZPRSA-N Gly-Cys-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)CN)C(O)=O LGQZOQRDEUIZJY-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 7
- YWAQATDNEKZFFK-BYPYZUCNSA-N Gly-Gly-Ser Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YWAQATDNEKZFFK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 7
- UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N Gly-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 7
- NSVOVKWEKGEOQB-LURJTMIESA-N Gly-Pro-Gly Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O NSVOVKWEKGEOQB-LURJTMIESA-N 0.000 description 7
- CUVBTVWFVIIDOC-YEPSODPASA-N Gly-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)CN CUVBTVWFVIIDOC-YEPSODPASA-N 0.000 description 7
- SYOJVRNQCXYEOV-XVKPBYJWSA-N Gly-Val-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SYOJVRNQCXYEOV-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 7
- VTZYMXGGXOFBMX-DJFWLOJKSA-N His-Ile-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O VTZYMXGGXOFBMX-DJFWLOJKSA-N 0.000 description 7
- 101000716102 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD4 Proteins 0.000 description 7
- KLBVGHCGHUNHEA-BJDJZHNGSA-N Ile-Leu-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)N KLBVGHCGHUNHEA-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 7
- RMNMUUCYTMLWNA-ZPFDUUQYSA-N Ile-Lys-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N RMNMUUCYTMLWNA-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 7
- PELCGFMHLZXWBQ-BJDJZHNGSA-N Ile-Ser-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N PELCGFMHLZXWBQ-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 7
- AUIYHFRUOOKTGX-UKJIMTQDSA-N Ile-Val-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N AUIYHFRUOOKTGX-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 7
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 description 7
- TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N L-tryptophan-L-tyrosine Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- USTCFDAQCLDPBD-XIRDDKMYSA-N Leu-Asn-Trp Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N USTCFDAQCLDPBD-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 7
- BGZCJDGBBUUBHA-KKUMJFAQSA-N Leu-Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BGZCJDGBBUUBHA-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 7
- PJWOOBTYQNNRBF-BZSNNMDCSA-N Leu-Phe-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N PJWOOBTYQNNRBF-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 7
- BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 7
- GQFDWEDHOQRNLC-QWRGUYRKSA-N Lys-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN GQFDWEDHOQRNLC-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 7
- FXEKNHAJIMHRFJ-ULQDDVLXSA-N Phe-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N FXEKNHAJIMHRFJ-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 7
- CZCCVJUUWBMISW-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Cys Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O CZCCVJUUWBMISW-FXQIFTODSA-N 0.000 description 7
- QUBVFEANYYWBTM-VEVYYDQMSA-N Pro-Thr-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QUBVFEANYYWBTM-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 7
- FMDHKPRACUXATF-ACZMJKKPSA-N Ser-Gln-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FMDHKPRACUXATF-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 7
- BEAFYHFQTOTVFS-VGDYDELISA-N Ser-Ile-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N BEAFYHFQTOTVFS-VGDYDELISA-N 0.000 description 7
- YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 7
- GZGFSPWOMUKKCV-NAKRPEOUSA-N Ser-Pro-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CO GZGFSPWOMUKKCV-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 7
- BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 7
- BEBVVQPDSHHWQL-NRPADANISA-N Ser-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BEBVVQPDSHHWQL-NRPADANISA-N 0.000 description 7
- JZRYFUGREMECBH-XPUUQOCRSA-N Ser-Val-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(O)=O JZRYFUGREMECBH-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 7
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 description 7
- ONNSECRQFSTMCC-XKBZYTNZSA-N Thr-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ONNSECRQFSTMCC-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 7
- KBBRNEDOYWMIJP-KYNKHSRBSA-N Thr-Gly-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N)O KBBRNEDOYWMIJP-KYNKHSRBSA-N 0.000 description 7
- KZSYAEWQMJEGRZ-RHYQMDGZSA-N Thr-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O KZSYAEWQMJEGRZ-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 7
- WTMPKZWHRCMMMT-KZVJFYERSA-N Thr-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WTMPKZWHRCMMMT-KZVJFYERSA-N 0.000 description 7
- NDZYTIMDOZMECO-SHGPDSBTSA-N Thr-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O NDZYTIMDOZMECO-SHGPDSBTSA-N 0.000 description 7
- KZTLZZQTJMCGIP-ZJDVBMNYSA-N Thr-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KZTLZZQTJMCGIP-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 7
- JONPRIHUYSPIMA-UWJYBYFXSA-N Tyr-Ala-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 JONPRIHUYSPIMA-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 7
- GAYLGYUVTDMLKC-UWJYBYFXSA-N Tyr-Asp-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 GAYLGYUVTDMLKC-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 7
- UPODKYBYUBTWSV-BZSNNMDCSA-N Tyr-Phe-Cys Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 UPODKYBYUBTWSV-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 7
- LVFZXRQQQDTBQH-IRIUXVKKSA-N Tyr-Thr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O LVFZXRQQQDTBQH-IRIUXVKKSA-N 0.000 description 7
- CGGVNFJRZJUVAE-BYULHYEWSA-N Val-Asp-Asn Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N CGGVNFJRZJUVAE-BYULHYEWSA-N 0.000 description 7
- ZIGZPYJXIWLQFC-QTKMDUPCSA-N Val-His-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O ZIGZPYJXIWLQFC-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 7
- OVBMCNDKCWAXMZ-NAKRPEOUSA-N Val-Ile-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N OVBMCNDKCWAXMZ-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 7
- BZOSBRIDWSSTFN-AVGNSLFASA-N Val-Leu-Met Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N BZOSBRIDWSSTFN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 7
- VIKZGAUAKQZDOF-NRPADANISA-N Val-Ser-Glu Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O VIKZGAUAKQZDOF-NRPADANISA-N 0.000 description 7
- LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N Val-Val-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 7
- 230000006870 function Effects 0.000 description 7
- 108010063718 gamma-glutamylaspartic acid Proteins 0.000 description 7
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 7
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 7
- 108010085325 histidylproline Proteins 0.000 description 7
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 7
- 108010073472 leucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 7
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 7
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 7
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 7
- 108010004914 prolylarginine Proteins 0.000 description 7
- 108010026333 seryl-proline Proteins 0.000 description 7
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 6
- YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ala-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 6
- FEGOCLZUJUFCHP-CIUDSAMLSA-N Ala-Pro-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O FEGOCLZUJUFCHP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 6
- ZATRYQNPUHGXCU-DTWKUNHWSA-N Arg-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)O ZATRYQNPUHGXCU-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 6
- LKDHUGLXOHYINY-XUXIUFHCSA-N Arg-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N LKDHUGLXOHYINY-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 6
- GLWFAWNYGWBMOC-SRVKXCTJSA-N Asn-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O GLWFAWNYGWBMOC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 6
- HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N Asn-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 6
- ZUFPUBYQYWCMDB-NUMRIWBASA-N Asn-Thr-Glu Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZUFPUBYQYWCMDB-NUMRIWBASA-N 0.000 description 6
- MYRLSKYSMXNLLA-LAEOZQHASA-N Asn-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O MYRLSKYSMXNLLA-LAEOZQHASA-N 0.000 description 6
- LKIYSIYBKYLKPU-BIIVOSGPSA-N Asp-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)C(=O)O LKIYSIYBKYLKPU-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 6
- LIQNMKIBMPEOOP-IHRRRGAJSA-N Asp-Phe-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N LIQNMKIBMPEOOP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 6
- MFDPBZAFCRKYEY-LAEOZQHASA-N Asp-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MFDPBZAFCRKYEY-LAEOZQHASA-N 0.000 description 6
- 102100024217 CAMPATH-1 antigen Human genes 0.000 description 6
- 108010065524 CD52 Antigen Proteins 0.000 description 6
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 6
- VDUPGIDTWNQAJD-CIUDSAMLSA-N Cys-Lys-Cys Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CS)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O VDUPGIDTWNQAJD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 6
- NDNZRWUDUMTITL-FXQIFTODSA-N Cys-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NDNZRWUDUMTITL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 6
- CVPXINNKRTZBMO-CIUDSAMLSA-N Glu-Arg-Asn Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)CN=C(N)N CVPXINNKRTZBMO-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 6
- CYHBMLHCQXXCCT-AVGNSLFASA-N Glu-Asp-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O CYHBMLHCQXXCCT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 6
- PKYAVRMYTBBRLS-FXQIFTODSA-N Glu-Cys-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O PKYAVRMYTBBRLS-FXQIFTODSA-N 0.000 description 6
- BUZMZDDKFCSKOT-CIUDSAMLSA-N Glu-Glu-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BUZMZDDKFCSKOT-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 6
- GMTXWRIDLGTVFC-IUCAKERBSA-N Gly-Lys-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O GMTXWRIDLGTVFC-IUCAKERBSA-N 0.000 description 6
- 102100030595 HLA class II histocompatibility antigen gamma chain Human genes 0.000 description 6
- CNHSMSFYVARZLI-YJRXYDGGSA-N His-His-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CNHSMSFYVARZLI-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 6
- 101001082627 Homo sapiens HLA class II histocompatibility antigen gamma chain Proteins 0.000 description 6
- 101001076292 Homo sapiens Insulin-like growth factor II Proteins 0.000 description 6
- JDCQDJVYUXNCGF-SPOWBLRKSA-N Ile-Ser-Trp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N JDCQDJVYUXNCGF-SPOWBLRKSA-N 0.000 description 6
- RKQAYOWLSFLJEE-SVSWQMSJSA-N Ile-Thr-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N RKQAYOWLSFLJEE-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 6
- WRDTXMBPHMBGIB-STECZYCISA-N Ile-Tyr-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 WRDTXMBPHMBGIB-STECZYCISA-N 0.000 description 6
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 6
- 102100025947 Insulin-like growth factor II Human genes 0.000 description 6
- FKQPWMZLIIATBA-AJNGGQMLSA-N Leu-Lys-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FKQPWMZLIIATBA-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 6
- LMDVGHQPPPLYAR-IHRRRGAJSA-N Leu-Val-His Chemical compound N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)O LMDVGHQPPPLYAR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 6
- IWWMPCPLFXFBAF-SRVKXCTJSA-N Lys-Asp-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IWWMPCPLFXFBAF-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 6
- IHRFZLQEQVHXFA-RHYQMDGZSA-N Met-Thr-Lys Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN IHRFZLQEQVHXFA-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 6
- WEDZFLRYSIDIRX-IHRRRGAJSA-N Phe-Ser-Arg Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 WEDZFLRYSIDIRX-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 6
- GOUWCZRDTWTODO-YDHLFZDLSA-N Phe-Val-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O GOUWCZRDTWTODO-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 6
- MGDFPGCFVJFITQ-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O MGDFPGCFVJFITQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 6
- ABSSTGUCBCDKMU-UWVGGRQHSA-N Pro-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 ABSSTGUCBCDKMU-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 6
- 102000014128 RANK Ligand Human genes 0.000 description 6
- 108010025832 RANK Ligand Proteins 0.000 description 6
- IAOHCSQDQDWRQU-GUBZILKMSA-N Ser-Val-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O IAOHCSQDQDWRQU-GUBZILKMSA-N 0.000 description 6
- LHEZGZQRLDBSRR-WDCWCFNPSA-N Thr-Glu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LHEZGZQRLDBSRR-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 6
- NQVDGKYAUHTCME-QTKMDUPCSA-N Thr-His-Arg Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N)O NQVDGKYAUHTCME-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 6
- VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N Thr-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 6
- XSEPSRUDSPHMPX-KATARQTJSA-N Thr-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XSEPSRUDSPHMPX-KATARQTJSA-N 0.000 description 6
- HYVLNORXQGKONN-NUTKFTJISA-N Trp-Ala-Lys Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)=CNC2=C1 HYVLNORXQGKONN-NUTKFTJISA-N 0.000 description 6
- BZDGLJPROOOUOZ-XGEHTFHBSA-N Val-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O BZDGLJPROOOUOZ-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 6
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 6
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 6
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 108010044374 isoleucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 6
- 108010003700 lysyl aspartic acid Proteins 0.000 description 6
- 108010009298 lysylglutamic acid Proteins 0.000 description 6
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 6
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 6
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 6
- 108010048818 seryl-histidine Proteins 0.000 description 6
- 108010020532 tyrosyl-proline Proteins 0.000 description 6
- OYJCVIGKMXUVKB-GARJFASQSA-N Ala-Leu-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N OYJCVIGKMXUVKB-GARJFASQSA-N 0.000 description 5
- KXFCBAHYSLJCCY-ZLUOBGJFSA-N Asn-Asn-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O KXFCBAHYSLJCCY-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 5
- BZWRLDPIWKOVKB-ZPFDUUQYSA-N Asn-Leu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O BZWRLDPIWKOVKB-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 5
- WLVLIYYBPPONRJ-GCJQMDKQSA-N Asn-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WLVLIYYBPPONRJ-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 5
- SKQTXVZTCGSRJS-SRVKXCTJSA-N Asn-Tyr-Asp Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O SKQTXVZTCGSRJS-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 5
- KRXIWXCXOARFNT-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ala-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O KRXIWXCXOARFNT-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 5
- XQFLFQWOBXPMHW-NHCYSSNCSA-N Asp-Val-His Chemical compound N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)O XQFLFQWOBXPMHW-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 5
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 description 5
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 5
- DNPCBMNFQVTHMA-DCAQKATOSA-N Glu-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O DNPCBMNFQVTHMA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 5
- SFKMXFWWDUGXRT-NWLDYVSISA-N Glu-Trp-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)O SFKMXFWWDUGXRT-NWLDYVSISA-N 0.000 description 5
- BUEFQXUHTUZXHR-LURJTMIESA-N Gly-Gly-Pro zwitterion Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O BUEFQXUHTUZXHR-LURJTMIESA-N 0.000 description 5
- FYVHHKMHFPMBBG-GUBZILKMSA-N His-Gln-Asp Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N FYVHHKMHFPMBBG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 5
- ZGGWRNBSBOHIGH-HVTMNAMFSA-N Ile-Gln-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N ZGGWRNBSBOHIGH-HVTMNAMFSA-N 0.000 description 5
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 description 5
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 description 5
- 102000003810 Interleukin-18 Human genes 0.000 description 5
- 108090000171 Interleukin-18 Proteins 0.000 description 5
- DEFGUIIUYAUEDU-ZPFDUUQYSA-N Lys-Asn-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O DEFGUIIUYAUEDU-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 5
- FHIAJWBDZVHLAH-YUMQZZPRSA-N Lys-Gly-Ser Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FHIAJWBDZVHLAH-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 5
- CAVRAQIDHUPECU-UVOCVTCTSA-N Lys-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CAVRAQIDHUPECU-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 5
- XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N N-alpha-L-glutamyl-L-phenylalanine Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101150038994 PDGFRA gene Proteins 0.000 description 5
- 102100035194 Placenta growth factor Human genes 0.000 description 5
- LXVLKXPFIDDHJG-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LXVLKXPFIDDHJG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 5
- BWCZJGJKOFUUCN-ZPFDUUQYSA-N Pro-Ile-Gln Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O BWCZJGJKOFUUCN-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 5
- FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 5
- PRKWBYCXBBSLSK-GUBZILKMSA-N Pro-Ser-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O PRKWBYCXBBSLSK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 5
- KHRLUIPIMIQFGT-AVGNSLFASA-N Pro-Val-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KHRLUIPIMIQFGT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 5
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 5
- WSTIOCFMWXNOCX-YUMQZZPRSA-N Ser-Gly-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)N WSTIOCFMWXNOCX-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 5
- ZOPISOXXPQNOCO-SVSWQMSJSA-N Ser-Ile-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N ZOPISOXXPQNOCO-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 5
- MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N Ser-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N 0.000 description 5
- NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N Ser-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N 0.000 description 5
- ZVBCMFDJIMUELU-BZSNNMDCSA-N Ser-Tyr-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CO)N ZVBCMFDJIMUELU-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 5
- DIPIPFHFLPTCLK-LOKLDPHHSA-N Thr-Gln-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O DIPIPFHFLPTCLK-LOKLDPHHSA-N 0.000 description 5
- KGKWKSSSQGGYAU-SUSMZKCASA-N Thr-Gln-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N)O KGKWKSSSQGGYAU-SUSMZKCASA-N 0.000 description 5
- KBLYJPQSNGTDIU-LOKLDPHHSA-N Thr-Glu-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O KBLYJPQSNGTDIU-LOKLDPHHSA-N 0.000 description 5
- MXDOAJQRJBMGMO-FJXKBIBVSA-N Thr-Pro-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O MXDOAJQRJBMGMO-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 5
- HJWLQSFTGDQSRX-BPUTZDHNSA-N Trp-Met-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HJWLQSFTGDQSRX-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 5
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 5
- WPRVVBVWIUWLOH-UFYCRDLUSA-N Tyr-Phe-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N WPRVVBVWIUWLOH-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 5
- ZXAGTABZUOMUDO-GVXVVHGQSA-N Val-Glu-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N ZXAGTABZUOMUDO-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 5
- RHYOAUJXSRWVJT-GVXVVHGQSA-N Val-His-Glu Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N RHYOAUJXSRWVJT-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 5
- DIOSYUIWOQCXNR-ONGXEEELSA-N Val-Lys-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O DIOSYUIWOQCXNR-ONGXEEELSA-N 0.000 description 5
- LCHZBEUVGAVMKS-RHYQMDGZSA-N Val-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)[C@@H](C)O)C(O)=O LCHZBEUVGAVMKS-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 5
- ZNGPROMGGGFOAA-JYJNAYRXSA-N Val-Tyr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 ZNGPROMGGGFOAA-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 5
- 108010008685 alanyl-glutamyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 5
- 108010062796 arginyllysine Proteins 0.000 description 5
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 5
- 108010093581 aspartyl-proline Proteins 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 5
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 5
- 108010037389 glutamyl-cysteinyl-lysine Proteins 0.000 description 5
- 108010079547 glutamylmethionine Proteins 0.000 description 5
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 5
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 5
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 5
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 5
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 5
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 5
- 108010029020 prolylglycine Proteins 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 108010061238 threonyl-glycine Proteins 0.000 description 5
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 5
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- XUCHENWTTBFODJ-FXQIFTODSA-N Ala-Met-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XUCHENWTTBFODJ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N Ala-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- JJHBEVZAZXZREW-LFSVMHDDSA-N Ala-Thr-Phe Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](NC(=O)[C@H](C)N)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(O)=O JJHBEVZAZXZREW-LFSVMHDDSA-N 0.000 description 4
- DBKNLHKEVPZVQC-LPEHRKFASA-N Arg-Ala-Pro Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(O)=O DBKNLHKEVPZVQC-LPEHRKFASA-N 0.000 description 4
- IIABBYGHLYWVOS-FXQIFTODSA-N Arg-Asn-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O IIABBYGHLYWVOS-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- YNSUUAOAFCVINY-OSUNSFLBSA-N Arg-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O YNSUUAOAFCVINY-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 4
- ULBHWNVWSCJLCO-NHCYSSNCSA-N Arg-Val-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ULBHWNVWSCJLCO-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 4
- APHUDFFMXFYRKP-CIUDSAMLSA-N Asn-Asn-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N APHUDFFMXFYRKP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- OLVIPTLKNSAYRJ-YUMQZZPRSA-N Asn-Gly-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)N)N OLVIPTLKNSAYRJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 4
- MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N Asn-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- CBWCQCANJSGUOH-ZKWXMUAHSA-N Asn-Val-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CBWCQCANJSGUOH-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 4
- VPSHHQXIWLGVDD-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asp-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O VPSHHQXIWLGVDD-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 4
- SCQIQCWLOMOEFP-DCAQKATOSA-N Asp-Leu-Arg Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O SCQIQCWLOMOEFP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- KESWRFKUZRUTAH-FXQIFTODSA-N Asp-Pro-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O KESWRFKUZRUTAH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- 102100035350 CUB domain-containing protein 1 Human genes 0.000 description 4
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 4
- ZXCAQANTQWBICD-DCAQKATOSA-N Cys-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CS)N ZXCAQANTQWBICD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- KSMSFCBQBQPFAD-GUBZILKMSA-N Cys-Pro-Pro Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 KSMSFCBQBQPFAD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 4
- SHERTACNJPYHAR-ACZMJKKPSA-N Gln-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O SHERTACNJPYHAR-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 4
- DHNWZLGBTPUTQQ-QEJZJMRPSA-N Gln-Asp-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N DHNWZLGBTPUTQQ-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 4
- YRHZWVKUFWCEPW-GLLZPBPUSA-N Gln-Thr-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O YRHZWVKUFWCEPW-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 4
- CSMHMEATMDCQNY-DZKIICNBSA-N Gln-Val-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O CSMHMEATMDCQNY-DZKIICNBSA-N 0.000 description 4
- KASDBWKLWJKTLJ-GUBZILKMSA-N Glu-Glu-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O KASDBWKLWJKTLJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- LRPXYSGPOBVBEH-IUCAKERBSA-N Glu-Gly-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LRPXYSGPOBVBEH-IUCAKERBSA-N 0.000 description 4
- VMKCPNBBPGGQBJ-GUBZILKMSA-N Glu-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N VMKCPNBBPGGQBJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- LZMQSTPFYJLVJB-GUBZILKMSA-N Glu-Leu-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N LZMQSTPFYJLVJB-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- ZIYGTCDTJJCDDP-JYJNAYRXSA-N Glu-Phe-Lys Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZIYGTCDTJJCDDP-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 4
- FXGRXIATVXUAHO-WEDXCCLWSA-N Gly-Lys-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CCCCN FXGRXIATVXUAHO-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 4
- CSMYMGFCEJWALV-WDSKDSINSA-N Gly-Ser-Gln Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O CSMYMGFCEJWALV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 4
- BXDLTKLPPKBVEL-FJXKBIBVSA-N Gly-Thr-Met Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O BXDLTKLPPKBVEL-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 4
- MYXNLWDWWOTERK-BHNWBGBOSA-N Gly-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)CN)O MYXNLWDWWOTERK-BHNWBGBOSA-N 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- YPLYIXGKCRQZGW-SRVKXCTJSA-N His-Arg-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YPLYIXGKCRQZGW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- WMKXFMUJRCEGRP-SRVKXCTJSA-N His-Asn-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N WMKXFMUJRCEGRP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- NBWATNYAUVSAEQ-ZEILLAHLSA-N His-Thr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N)O NBWATNYAUVSAEQ-ZEILLAHLSA-N 0.000 description 4
- 101000737742 Homo sapiens CUB domain-containing protein 1 Proteins 0.000 description 4
- 101000868279 Homo sapiens Leukocyte surface antigen CD47 Proteins 0.000 description 4
- 101000878605 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Proteins 0.000 description 4
- 101001117317 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 4
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 4
- JDAWAWXGAUZPNJ-ZPFDUUQYSA-N Ile-Glu-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N JDAWAWXGAUZPNJ-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 4
- BJECXJHLUJXPJQ-PYJNHQTQSA-N Ile-Pro-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N BJECXJHLUJXPJQ-PYJNHQTQSA-N 0.000 description 4
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 4
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 4
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 4
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 4
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 4
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 4
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 4
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 4
- 108010032774 Interleukin-2 Receptor alpha Subunit Proteins 0.000 description 4
- 102000007351 Interleukin-2 Receptor alpha Subunit Human genes 0.000 description 4
- FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N L-Phenylalanyl-L-lysin Natural products NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N Leu-Asp-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- AXZGZMGRBDQTEY-SRVKXCTJSA-N Leu-Gln-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O AXZGZMGRBDQTEY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- BTNXKBVLWJBTNR-SRVKXCTJSA-N Leu-His-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BTNXKBVLWJBTNR-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- QNBVTHNJGCOVFA-AVGNSLFASA-N Leu-Leu-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O QNBVTHNJGCOVFA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 4
- 102100032913 Leukocyte surface antigen CD47 Human genes 0.000 description 4
- 102100038007 Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Human genes 0.000 description 4
- 102100029193 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Human genes 0.000 description 4
- JBRWKVANRYPCAF-XIRDDKMYSA-N Lys-Asn-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCCN)N JBRWKVANRYPCAF-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 4
- MWVUEPNEPWMFBD-SRVKXCTJSA-N Lys-Cys-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN MWVUEPNEPWMFBD-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- KSFQPRLZAUXXPT-GARJFASQSA-N Lys-Cys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O KSFQPRLZAUXXPT-GARJFASQSA-N 0.000 description 4
- RIJCHEVHFWMDKD-SRVKXCTJSA-N Lys-Lys-Asn Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O RIJCHEVHFWMDKD-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- JCVOHUKUYSYBAD-DCAQKATOSA-N Lys-Pro-Cys Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O JCVOHUKUYSYBAD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- PNHRPOWKRRJATF-IHRRRGAJSA-N Met-Tyr-Ser Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PNHRPOWKRRJATF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 4
- IIHMNTBFPMRJCN-RCWTZXSCSA-N Met-Val-Thr Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O IIHMNTBFPMRJCN-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 4
- 101100369641 Mus musculus Tigit gene Proteins 0.000 description 4
- PESQCPHRXOFIPX-UHFFFAOYSA-N N-L-methionyl-L-tyrosine Natural products CSCCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PESQCPHRXOFIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101150062285 PGF gene Proteins 0.000 description 4
- WKTSCAXSYITIJJ-PCBIJLKTSA-N Phe-Ile-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O WKTSCAXSYITIJJ-PCBIJLKTSA-N 0.000 description 4
- BWTKUQPNOMMKMA-FIRPJDEBSA-N Phe-Ile-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 BWTKUQPNOMMKMA-FIRPJDEBSA-N 0.000 description 4
- SRILZRSXIKRGBF-HRCADAONSA-N Phe-Met-Pro Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N SRILZRSXIKRGBF-HRCADAONSA-N 0.000 description 4
- AUQGUYPHJSMAKI-CYDGBPFRSA-N Pro-Ile-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 AUQGUYPHJSMAKI-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 4
- HWLKHNDRXWTFTN-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Cys Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O HWLKHNDRXWTFTN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- SEZGGSHLMROBFX-CIUDSAMLSA-N Pro-Ser-Gln Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O SEZGGSHLMROBFX-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N Ser-Gly-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N Ser-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 4
- LWMQRHDTXHQQOV-MXAVVETBSA-N Ser-Ile-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O LWMQRHDTXHQQOV-MXAVVETBSA-N 0.000 description 4
- PTWIYDNFWPXQSD-GARJFASQSA-N Ser-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O PTWIYDNFWPXQSD-GARJFASQSA-N 0.000 description 4
- WLJPJRGQRNCIQS-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O WLJPJRGQRNCIQS-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 4
- SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N Ser-Ser-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 4
- VGQVAVQWKJLIRM-FXQIFTODSA-N Ser-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VGQVAVQWKJLIRM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- VAIWUNAAPZZGRI-IHPCNDPISA-N Ser-Trp-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)NC(=O)[C@H](CO)N VAIWUNAAPZZGRI-IHPCNDPISA-N 0.000 description 4
- 102100025237 T-cell surface antigen CD2 Human genes 0.000 description 4
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 4
- IGROJMCBGRFRGI-YTLHQDLWSA-N Thr-Ala-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IGROJMCBGRFRGI-YTLHQDLWSA-N 0.000 description 4
- DDPVJPIGACCMEH-XQXXSGGOSA-N Thr-Ala-Gln Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O DDPVJPIGACCMEH-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 4
- VIBXMCZWVUOZLA-OLHMAJIHSA-N Thr-Asn-Asn Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N)O VIBXMCZWVUOZLA-OLHMAJIHSA-N 0.000 description 4
- DSLHSTIUAPKERR-XGEHTFHBSA-N Thr-Cys-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DSLHSTIUAPKERR-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 4
- ISLDRLHVPXABBC-IEGACIPQSA-N Thr-Leu-Trp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O ISLDRLHVPXABBC-IEGACIPQSA-N 0.000 description 4
- MGJLBZFUXUGMML-VOAKCMCISA-N Thr-Lys-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O MGJLBZFUXUGMML-VOAKCMCISA-N 0.000 description 4
- KERCOYANYUPLHJ-XGEHTFHBSA-N Thr-Pro-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O KERCOYANYUPLHJ-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 4
- WPSKTVVMQCXPRO-BWBBJGPYSA-N Thr-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WPSKTVVMQCXPRO-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 4
- LNGFWVPNKLWATF-ZVZYQTTQSA-N Trp-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O LNGFWVPNKLWATF-ZVZYQTTQSA-N 0.000 description 4
- JLKVWTICWVWGSK-JYJNAYRXSA-N Tyr-Lys-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 JLKVWTICWVWGSK-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 4
- REJBPZVUHYNMEN-LSJOCFKGSA-N Val-Ala-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N REJBPZVUHYNMEN-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 4
- CPTQYHDSVGVGDZ-UKJIMTQDSA-N Val-Gln-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)N CPTQYHDSVGVGDZ-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 4
- YDPFWRVQHFWBKI-GVXVVHGQSA-N Val-Glu-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N YDPFWRVQHFWBKI-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 4
- PIFJAFRUVWZRKR-QMMMGPOBSA-N Val-Gly-Gly Chemical compound CC(C)[C@H]([NH3+])C(=O)NCC(=O)NCC([O-])=O PIFJAFRUVWZRKR-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- ZHQWPWQNVRCXAX-XQQFMLRXSA-N Val-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N ZHQWPWQNVRCXAX-XQQFMLRXSA-N 0.000 description 4
- JAKHAONCJJZVHT-DCAQKATOSA-N Val-Lys-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N JAKHAONCJJZVHT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- FMQGYTMERWBMSI-HJWJTTGWSA-N Val-Phe-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](C(C)C)N FMQGYTMERWBMSI-HJWJTTGWSA-N 0.000 description 4
- DLRZGNXCXUGIDG-KKHAAJSZSA-N Val-Thr-Asp Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O DLRZGNXCXUGIDG-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 4
- HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N Val-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 108010070944 alanylhistidine Proteins 0.000 description 4
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 4
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 4
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 4
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 4
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 4
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 4
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 4
- 238000013461 design Methods 0.000 description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 4
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 4
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 4
- 108010037850 glycylvaline Proteins 0.000 description 4
- 108010028295 histidylhistidine Proteins 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 4
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010024654 phenylalanyl-prolyl-alanine Proteins 0.000 description 4
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 4
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 108010087846 prolyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 4
- 108010053725 prolylvaline Proteins 0.000 description 4
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 4
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 3
- LGQPPBQRUBVTIF-JBDRJPRFSA-N Ala-Ala-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O LGQPPBQRUBVTIF-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 3
- GWFSQQNGMPGBEF-GHCJXIJMSA-N Ala-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](C)N GWFSQQNGMPGBEF-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 3
- BTYTYHBSJKQBQA-GCJQMDKQSA-N Ala-Asp-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](C)N)O BTYTYHBSJKQBQA-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 3
- OBVSBEYOMDWLRJ-BFHQHQDPSA-N Ala-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N OBVSBEYOMDWLRJ-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 3
- VQAVBBCZFQAAED-FXQIFTODSA-N Ala-Pro-Asn Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N VQAVBBCZFQAAED-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- OLVCTPPSXNRGKV-GUBZILKMSA-N Ala-Pro-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 OLVCTPPSXNRGKV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- YHBDGLZYNIARKJ-GUBZILKMSA-N Ala-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](C)N YHBDGLZYNIARKJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- NHWYNIZWLJYZAG-XVYDVKMFSA-N Ala-Ser-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N NHWYNIZWLJYZAG-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 3
- NCQMBSJGJMYKCK-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NCQMBSJGJMYKCK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- VRTOMXFZHGWHIJ-KZVJFYERSA-N Ala-Thr-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O VRTOMXFZHGWHIJ-KZVJFYERSA-N 0.000 description 3
- XQNRANMFRPCFFW-GCJQMDKQSA-N Ala-Thr-Asn Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C)N)O XQNRANMFRPCFFW-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 3
- AAWLEICNDUHIJM-MBLNEYKQSA-N Ala-Thr-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C)N)O AAWLEICNDUHIJM-MBLNEYKQSA-N 0.000 description 3
- KUFVXLQLDHJVOG-SHGPDSBTSA-N Ala-Thr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C)N)O KUFVXLQLDHJVOG-SHGPDSBTSA-N 0.000 description 3
- 102100022749 Aminopeptidase N Human genes 0.000 description 3
- VKKYFICVTYKFIO-CIUDSAMLSA-N Arg-Ala-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N VKKYFICVTYKFIO-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- BSYKSCBTTQKOJG-GUBZILKMSA-N Arg-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O BSYKSCBTTQKOJG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- QJWLLRZTJFPCHA-STECZYCISA-N Arg-Tyr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O QJWLLRZTJFPCHA-STECZYCISA-N 0.000 description 3
- MECFLTFREHAZLH-ACZMJKKPSA-N Asn-Glu-Cys Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N MECFLTFREHAZLH-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 3
- UGXYFDQFLVCDFC-CIUDSAMLSA-N Asn-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O UGXYFDQFLVCDFC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- SNYCNNPOFYBCEK-ZLUOBGJFSA-N Asn-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNYCNNPOFYBCEK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- XHTUGJCAEYOZOR-UBHSHLNASA-N Asn-Ser-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O XHTUGJCAEYOZOR-UBHSHLNASA-N 0.000 description 3
- MYTHOBCLNIOFBL-SRVKXCTJSA-N Asn-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O MYTHOBCLNIOFBL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- JBDLMLZNDRLDIX-HJGDQZAQSA-N Asn-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O JBDLMLZNDRLDIX-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 3
- UXHYOWXTJLBEPG-GSSVUCPTSA-N Asn-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O UXHYOWXTJLBEPG-GSSVUCPTSA-N 0.000 description 3
- LMIWYCWRJVMAIQ-NHCYSSNCSA-N Asn-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N LMIWYCWRJVMAIQ-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 3
- IVPNEDNYYYFAGI-GARJFASQSA-N Asp-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N IVPNEDNYYYFAGI-GARJFASQSA-N 0.000 description 3
- MYOHQBFRJQFIDZ-KKUMJFAQSA-N Asp-Leu-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O MYOHQBFRJQFIDZ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- KPSHWSWFPUDEGF-FXQIFTODSA-N Asp-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CC(O)=O KPSHWSWFPUDEGF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N Asp-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 3
- NJLLRXWFPQQPHV-SRVKXCTJSA-N Asp-Tyr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NJLLRXWFPQQPHV-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- 108010049990 CD13 Antigens Proteins 0.000 description 3
- 108010029697 CD40 Ligand Proteins 0.000 description 3
- 102100032912 CD44 antigen Human genes 0.000 description 3
- 102100025221 CD70 antigen Human genes 0.000 description 3
- 101100512078 Caenorhabditis elegans lys-1 gene Proteins 0.000 description 3
- GUKYYUFHWYRMEU-WHFBIAKZSA-N Cys-Gly-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GUKYYUFHWYRMEU-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- UVZFZTWNHOQWNK-NAKRPEOUSA-N Cys-Ile-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O UVZFZTWNHOQWNK-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 3
- WTXCNOPZMQRTNN-BWBBJGPYSA-N Cys-Thr-Ser Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N)O WTXCNOPZMQRTNN-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 3
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 3
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 3
- OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 3
- XOKGKOQWADCLFQ-GARJFASQSA-N Gln-Arg-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O XOKGKOQWADCLFQ-GARJFASQSA-N 0.000 description 3
- CXFUMJQFZVCETK-FXQIFTODSA-N Gln-Cys-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O CXFUMJQFZVCETK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- LVSYIKGMLRHKME-IUCAKERBSA-N Gln-Gly-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N LVSYIKGMLRHKME-IUCAKERBSA-N 0.000 description 3
- KHNJVFYHIKLUPD-SRVKXCTJSA-N Gln-Leu-Met Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N KHNJVFYHIKLUPD-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- RWCBJYUPAUTWJD-NHCYSSNCSA-N Gln-Met-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O RWCBJYUPAUTWJD-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 3
- FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N Gln-Pro-Gly Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- YPFFHGRJCUBXPX-NHCYSSNCSA-N Gln-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O)C(O)=O YPFFHGRJCUBXPX-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 3
- FYBSCGZLICNOBA-XQXXSGGOSA-N Glu-Ala-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O FYBSCGZLICNOBA-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 3
- VTTSANCGJWLPNC-ZPFDUUQYSA-N Glu-Arg-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O VTTSANCGJWLPNC-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 3
- GCYFUZJHAXJKKE-KKUMJFAQSA-N Glu-Arg-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O GCYFUZJHAXJKKE-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- IESFZVCAVACGPH-PEFMBERDSA-N Glu-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O IESFZVCAVACGPH-PEFMBERDSA-N 0.000 description 3
- ISXJHXGYMJKXOI-GUBZILKMSA-N Glu-Cys-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O ISXJHXGYMJKXOI-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- FKGNJUCQKXQNRA-NRPADANISA-N Glu-Cys-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O FKGNJUCQKXQNRA-NRPADANISA-N 0.000 description 3
- XNOWYPDMSLSRKP-GUBZILKMSA-N Glu-Met-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O XNOWYPDMSLSRKP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- QJVZSVUYZFYLFQ-CIUDSAMLSA-N Glu-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O QJVZSVUYZFYLFQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- TWYFJOHWGCCRIR-DCAQKATOSA-N Glu-Pro-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O TWYFJOHWGCCRIR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- DCBSZJJHOTXMHY-DCAQKATOSA-N Glu-Pro-Pro Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DCBSZJJHOTXMHY-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- NNQDRRUXFJYCCJ-NHCYSSNCSA-N Glu-Pro-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NNQDRRUXFJYCCJ-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 3
- IDEODOAVGCMUQV-GUBZILKMSA-N Glu-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IDEODOAVGCMUQV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N Glu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 3
- LJPIRKICOISLKN-WHFBIAKZSA-N Gly-Ala-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LJPIRKICOISLKN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- XMPXVJIDADUOQB-RCOVLWMOSA-N Gly-Gly-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)CNC(=O)C[NH3+] XMPXVJIDADUOQB-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 3
- MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N Gly-Leu-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N 0.000 description 3
- PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N Gly-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)NCC(O)=O PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- FXLVSYVJDPCIHH-STQMWFEESA-N Gly-Phe-Arg Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O FXLVSYVJDPCIHH-STQMWFEESA-N 0.000 description 3
- GGLIDLCEPDHEJO-BQBZGAKWSA-N Gly-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CN GGLIDLCEPDHEJO-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 3
- WNGHUXFWEWTKAO-YUMQZZPRSA-N Gly-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN WNGHUXFWEWTKAO-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- ZZWUYQXMIFTIIY-WEDXCCLWSA-N Gly-Thr-Leu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ZZWUYQXMIFTIIY-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 3
- OCRQUYDOYKCOQG-IRXDYDNUSA-N Gly-Tyr-Phe Chemical compound C([C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 OCRQUYDOYKCOQG-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 3
- BAYQNCWLXIDLHX-ONGXEEELSA-N Gly-Val-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CN BAYQNCWLXIDLHX-ONGXEEELSA-N 0.000 description 3
- AFMOTCMSEBITOE-YEPSODPASA-N Gly-Val-Thr Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O AFMOTCMSEBITOE-YEPSODPASA-N 0.000 description 3
- IZVICCORZOSGPT-JSGCOSHPSA-N Gly-Val-Tyr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O IZVICCORZOSGPT-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 3
- RVKIPWVMZANZLI-UHFFFAOYSA-N H-Lys-Trp-OH Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)CCCCN)C(O)=O)=CNC2=C1 RVKIPWVMZANZLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QQJMARNOLHSJCQ-DCAQKATOSA-N His-Cys-Arg Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N QQJMARNOLHSJCQ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- NQKRILCJYCASDV-QWRGUYRKSA-N His-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 NQKRILCJYCASDV-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 3
- VIJMRAIWYWRXSR-CIUDSAMLSA-N His-Ser-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 VIJMRAIWYWRXSR-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- YERBCFWVWITTEJ-NAZCDGGXSA-N His-Trp-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CC3=CN=CN3)N)O YERBCFWVWITTEJ-NAZCDGGXSA-N 0.000 description 3
- 101000868273 Homo sapiens CD44 antigen Proteins 0.000 description 3
- 101000934356 Homo sapiens CD70 antigen Proteins 0.000 description 3
- 101000934346 Homo sapiens T-cell surface antigen CD2 Proteins 0.000 description 3
- FADXGVVLSPPEQY-GHCJXIJMSA-N Ile-Cys-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N FADXGVVLSPPEQY-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 3
- AYLAAGNJNVZDPY-CYDGBPFRSA-N Ile-Met-Met Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N AYLAAGNJNVZDPY-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 3
- ZLFNNVATRMCAKN-ZKWXMUAHSA-N Ile-Ser-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)O)N ZLFNNVATRMCAKN-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 3
- RQZFWBLDTBDEOF-RNJOBUHISA-N Ile-Val-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N RQZFWBLDTBDEOF-RNJOBUHISA-N 0.000 description 3
- 108010065637 Interleukin-23 Proteins 0.000 description 3
- PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N L-Arginyl-L-glutamin-acetat Natural products NC(=N)NCCCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- BAJIJEGGUYXZGC-CIUDSAMLSA-N Leu-Asn-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N BAJIJEGGUYXZGC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- POJPZSMTTMLSTG-SRVKXCTJSA-N Leu-Asn-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N POJPZSMTTMLSTG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- FOEHRHOBWFQSNW-KATARQTJSA-N Leu-Cys-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N)O FOEHRHOBWFQSNW-KATARQTJSA-N 0.000 description 3
- FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N Leu-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 3
- QJUWBDPGGYVRHY-YUMQZZPRSA-N Leu-Gly-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N QJUWBDPGGYVRHY-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- HYMLKESRWLZDBR-WEDXCCLWSA-N Leu-Gly-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O HYMLKESRWLZDBR-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 3
- VZBIUJURDLFFOE-IHRRRGAJSA-N Leu-His-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O VZBIUJURDLFFOE-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- ORWTWZXGDBYVCP-BJDJZHNGSA-N Leu-Ile-Cys Chemical compound SC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C ORWTWZXGDBYVCP-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 3
- GNRPTBRHRRZCMA-RWMBFGLXSA-N Leu-Met-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N GNRPTBRHRRZCMA-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 3
- UCBPDSYUVAAHCD-UWVGGRQHSA-N Leu-Pro-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O UCBPDSYUVAAHCD-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 3
- KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N Leu-Ser-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N 0.000 description 3
- LFSQWRSVPNKJGP-WDCWCFNPSA-N Leu-Thr-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O LFSQWRSVPNKJGP-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 3
- UFPLDOKWDNTTRP-ULQDDVLXSA-N Leu-Tyr-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CC1=CC=C(O)C=C1 UFPLDOKWDNTTRP-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 3
- VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N Leu-Tyr-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N Leu-Val-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710099301 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 3
- XFIHDSBIPWEYJJ-YUMQZZPRSA-N Lys-Ala-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN XFIHDSBIPWEYJJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- KNKHAVVBVXKOGX-JXUBOQSCSA-N Lys-Ala-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KNKHAVVBVXKOGX-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 3
- SJNZALDHDUYDBU-IHRRRGAJSA-N Lys-Arg-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O SJNZALDHDUYDBU-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- WGCKDDHUFPQSMZ-ZPFDUUQYSA-N Lys-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN WGCKDDHUFPQSMZ-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 3
- DRCILAJNUJKAHC-SRVKXCTJSA-N Lys-Glu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O DRCILAJNUJKAHC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N Lys-Gly-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 3
- IPSDPDAOSAEWCN-RHYQMDGZSA-N Lys-Met-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O IPSDPDAOSAEWCN-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 3
- SQXZLVXQXWILKW-KKUMJFAQSA-N Lys-Ser-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O SQXZLVXQXWILKW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- QLFAPXUXEBAWEK-NHCYSSNCSA-N Lys-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QLFAPXUXEBAWEK-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 3
- JPCHYAUKOUGOIB-HJGDQZAQSA-N Met-Glu-Thr Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O JPCHYAUKOUGOIB-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 3
- LXCSZPUQKMTXNW-BQBZGAKWSA-N Met-Ser-Gly Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O LXCSZPUQKMTXNW-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- XZFYRXDAULDNFX-UHFFFAOYSA-N N-L-cysteinyl-L-phenylalanine Natural products SCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XZFYRXDAULDNFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-proline Natural products NCC(=O)N1CCCC1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000772 Neuropilin-1 Proteins 0.000 description 3
- HXSUFWQYLPKEHF-IHRRRGAJSA-N Phe-Asn-Arg Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N HXSUFWQYLPKEHF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- FGWUALWGCZJQDJ-URLPEUOOSA-N Phe-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FGWUALWGCZJQDJ-URLPEUOOSA-N 0.000 description 3
- 102000018967 Platelet-Derived Growth Factor beta Receptor Human genes 0.000 description 3
- 108010051742 Platelet-Derived Growth Factor beta Receptor Proteins 0.000 description 3
- SKICPQLTOXGWGO-GARJFASQSA-N Pro-Gln-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O SKICPQLTOXGWGO-GARJFASQSA-N 0.000 description 3
- FRKBNXCFJBPJOL-GUBZILKMSA-N Pro-Glu-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O FRKBNXCFJBPJOL-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- WVOXLKUUVCCCSU-ZPFDUUQYSA-N Pro-Glu-Ile Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O WVOXLKUUVCCCSU-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 3
- JMVQDLDPDBXAAX-YUMQZZPRSA-N Pro-Gly-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 JMVQDLDPDBXAAX-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- UIMCLYYSUCIUJM-UWVGGRQHSA-N Pro-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 UIMCLYYSUCIUJM-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 3
- KWMUAKQOVYCQJQ-ZPFDUUQYSA-N Pro-Ile-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 KWMUAKQOVYCQJQ-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 3
- RTQKBZIRDWZLDF-BZSNNMDCSA-N Pro-Pro-Trp Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)O)CCN1C(=O)[C@@H]1CCCN1 RTQKBZIRDWZLDF-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 3
- SXJOPONICMGFCR-DCAQKATOSA-N Pro-Ser-Lys Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O SXJOPONICMGFCR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- CXGLFEOYCJFKPR-RCWTZXSCSA-N Pro-Thr-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O CXGLFEOYCJFKPR-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 3
- 102100023068 Protein kinase C-binding protein NELL1 Human genes 0.000 description 3
- HRNQLKCLPVKZNE-CIUDSAMLSA-N Ser-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O HRNQLKCLPVKZNE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- YUSRGTQIPCJNHQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Arg-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YUSRGTQIPCJNHQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- OOKCGAYXSNJBGQ-ZLUOBGJFSA-N Ser-Asn-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OOKCGAYXSNJBGQ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- BNFVPSRLHHPQKS-WHFBIAKZSA-N Ser-Asp-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O BNFVPSRLHHPQKS-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- BTPAWKABYQMKKN-LKXGYXEUSA-N Ser-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O BTPAWKABYQMKKN-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 3
- KJMOINFQVCCSDX-XKBZYTNZSA-N Ser-Gln-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KJMOINFQVCCSDX-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 3
- JFWDJFULOLKQFY-QWRGUYRKSA-N Ser-Gly-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O JFWDJFULOLKQFY-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 3
- HMRAQFJFTOLDKW-GUBZILKMSA-N Ser-His-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HMRAQFJFTOLDKW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N Ser-Leu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- UBRMZSHOOIVJPW-SRVKXCTJSA-N Ser-Leu-Lys Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O UBRMZSHOOIVJPW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- JWOBLHJRDADHLN-KKUMJFAQSA-N Ser-Leu-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O JWOBLHJRDADHLN-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- VIIJCAQMJBHSJH-FXQIFTODSA-N Ser-Met-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VIIJCAQMJBHSJH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- OVQZAFXWIWNYKA-GUBZILKMSA-N Ser-Pro-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CO)N OVQZAFXWIWNYKA-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- NVNPWELENFJOHH-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)N NVNPWELENFJOHH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- JCLAFVNDBJMLBC-JBDRJPRFSA-N Ser-Ser-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O JCLAFVNDBJMLBC-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 3
- PYTKULIABVRXSC-BWBBJGPYSA-N Ser-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PYTKULIABVRXSC-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 3
- OJFFAQFRCVPHNN-JYBASQMISA-N Ser-Thr-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O OJFFAQFRCVPHNN-JYBASQMISA-N 0.000 description 3
- BDMWLJLPPUCLNV-XGEHTFHBSA-N Ser-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O BDMWLJLPPUCLNV-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 3
- SGZVZUCRAVSPKQ-FXQIFTODSA-N Ser-Val-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N SGZVZUCRAVSPKQ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100034922 T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Human genes 0.000 description 3
- TYVAWPFQYFPSBR-BFHQHQDPSA-N Thr-Ala-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O TYVAWPFQYFPSBR-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 3
- ZUXQFMVPAYGPFJ-JXUBOQSCSA-N Thr-Ala-Lys Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN ZUXQFMVPAYGPFJ-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 3
- DWYAUVCQDTZIJI-VZFHVOOUSA-N Thr-Ala-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DWYAUVCQDTZIJI-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 3
- VOGXLRKCWFLJBY-HSHDSVGOSA-N Thr-Arg-Trp Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N)O VOGXLRKCWFLJBY-HSHDSVGOSA-N 0.000 description 3
- DCCGCVLVVSAJFK-NUMRIWBASA-N Thr-Asp-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N)O DCCGCVLVVSAJFK-NUMRIWBASA-N 0.000 description 3
- DHPPWTOLRWYIDS-XKBZYTNZSA-N Thr-Cys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O DHPPWTOLRWYIDS-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 3
- JMGJDTNUMAZNLX-RWRJDSDZSA-N Thr-Glu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O JMGJDTNUMAZNLX-RWRJDSDZSA-N 0.000 description 3
- AQAMPXBRJJWPNI-JHEQGTHGSA-N Thr-Gly-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AQAMPXBRJJWPNI-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 3
- YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N Thr-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N 0.000 description 3
- MEBDIIKMUUNBSB-RPTUDFQQSA-N Thr-Phe-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O MEBDIIKMUUNBSB-RPTUDFQQSA-N 0.000 description 3
- LKJCABTUFGTPPY-HJGDQZAQSA-N Thr-Pro-Gln Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O LKJCABTUFGTPPY-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 3
- SGAOHNPSEPVAFP-ZDLURKLDSA-N Thr-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SGAOHNPSEPVAFP-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 3
- VBMOVTMNHWPZJR-SUSMZKCASA-N Thr-Thr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O VBMOVTMNHWPZJR-SUSMZKCASA-N 0.000 description 3
- ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N Thr-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N 0.000 description 3
- UKINEYBQXPMOJO-UBHSHLNASA-N Trp-Asn-Ser Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N UKINEYBQXPMOJO-UBHSHLNASA-N 0.000 description 3
- IQGJAHMZWBTRIF-UBHSHLNASA-N Trp-Asp-Asn Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N IQGJAHMZWBTRIF-UBHSHLNASA-N 0.000 description 3
- YXONONCLMLHWJX-SZMVWBNQSA-N Trp-Glu-Leu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 YXONONCLMLHWJX-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 3
- SVGAWGVHFIYAEE-JSGCOSHPSA-N Trp-Gly-Gln Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 SVGAWGVHFIYAEE-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 3
- OSYOKZZRVGUDMO-HSCHXYMDSA-N Trp-Lys-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O OSYOKZZRVGUDMO-HSCHXYMDSA-N 0.000 description 3
- MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N Trp-Val-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 3
- UOXPLPBMEPLZBW-WDSOQIARSA-N Trp-Val-Lys Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)=CNC2=C1 UOXPLPBMEPLZBW-WDSOQIARSA-N 0.000 description 3
- HSVPZJLMPLMPOX-BPNCWPANSA-N Tyr-Arg-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HSVPZJLMPLMPOX-BPNCWPANSA-N 0.000 description 3
- CWQZAUYFWRLITN-AVGNSLFASA-N Tyr-Gln-Cys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O CWQZAUYFWRLITN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- ARSHSYUZHSIYKR-ACRUOGEOSA-N Tyr-His-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O ARSHSYUZHSIYKR-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 3
- BIWVVOHTKDLRMP-ULQDDVLXSA-N Tyr-Pro-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BIWVVOHTKDLRMP-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 3
- YYLHVUCSTXXKBS-IHRRRGAJSA-N Tyr-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YYLHVUCSTXXKBS-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- KWKJGBHDYJOVCR-SRVKXCTJSA-N Tyr-Ser-Cys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O KWKJGBHDYJOVCR-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- COSLEEOIYRPTHD-YDHLFZDLSA-N Val-Asp-Tyr Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 COSLEEOIYRPTHD-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 3
- XEYUMGGWQCIWAR-XVKPBYJWSA-N Val-Gln-Gly Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)NCC(=O)O)N XEYUMGGWQCIWAR-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 3
- UEHRGZCNLSWGHK-DLOVCJGASA-N Val-Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UEHRGZCNLSWGHK-DLOVCJGASA-N 0.000 description 3
- SJRUJQFQVLMZFW-WPRPVWTQSA-N Val-Pro-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O SJRUJQFQVLMZFW-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 3
- DVLWZWNAQUBZBC-ZNSHCXBVSA-N Val-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O DVLWZWNAQUBZBC-ZNSHCXBVSA-N 0.000 description 3
- JAIZPWVHPQRYOU-ZJDVBMNYSA-N Val-Thr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O JAIZPWVHPQRYOU-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 3
- OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N Val-Tyr-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 3
- ZHWZDZFWBXWPDW-GUBZILKMSA-N Val-Val-Cys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O ZHWZDZFWBXWPDW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- AEFJNECXZCODJM-UWVGGRQHSA-N Val-Val-Gly Chemical compound CC(C)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC([O-])=O AEFJNECXZCODJM-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 3
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 3
- 108010005233 alanylglutamic acid Proteins 0.000 description 3
- 108010044940 alanylglutamine Proteins 0.000 description 3
- 108010050025 alpha-glutamyltryptophan Proteins 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 3
- 108010001271 arginyl-glutamyl-arginine Proteins 0.000 description 3
- 108010091092 arginyl-glycyl-proline Proteins 0.000 description 3
- 108010038850 arginyl-isoleucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 3
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 3
- 108020005243 folate receptor Proteins 0.000 description 3
- 102000006815 folate receptor Human genes 0.000 description 3
- 108010057083 glutamyl-aspartyl-leucine Proteins 0.000 description 3
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 3
- XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N glycyl-L-tyrosine hemihydrate Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010020688 glycylhistidine Proteins 0.000 description 3
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 3
- 108010027338 isoleucylcysteine Proteins 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 3
- 108010020755 prolyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 3
- 102220005306 rs33926796 Human genes 0.000 description 3
- 108010069117 seryl-lysyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 108010084932 tryptophyl-proline Proteins 0.000 description 3
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 2
- BGFTWECWAICPDG-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(4-chlorophenyl)methyl]-4-n-[3-[bis(4-chlorophenyl)methyl]-4-(dimethylamino)phenyl]-1-n,1-n-dimethylbenzene-1,4-diamine Chemical compound C1=C(C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)C(N(C)C)=CC=C1NC(C=1)=CC=C(N(C)C)C=1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 BGFTWECWAICPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100031585 ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Human genes 0.000 description 2
- SFNFGFDRYJKZKN-XQXXSGGOSA-N Ala-Gln-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](C)N)O SFNFGFDRYJKZKN-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 2
- HUUOZYZWNCXTFK-INTQDDNPSA-N Ala-His-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N HUUOZYZWNCXTFK-INTQDDNPSA-N 0.000 description 2
- SUHLZMHFRALVSY-YUMQZZPRSA-N Ala-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)NCC(O)=O SUHLZMHFRALVSY-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- WQLDNOCHHRISMS-NAKRPEOUSA-N Ala-Pro-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O WQLDNOCHHRISMS-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 2
- BTRULDJUUVGRNE-DCAQKATOSA-N Ala-Pro-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O BTRULDJUUVGRNE-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- XWFWAXPOLRTDFZ-FXQIFTODSA-N Ala-Pro-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XWFWAXPOLRTDFZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- NZGRHTKZFSVPAN-BIIVOSGPSA-N Ala-Ser-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N NZGRHTKZFSVPAN-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 2
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 2
- MFAMTAVAFBPXDC-LPEHRKFASA-N Arg-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)O MFAMTAVAFBPXDC-LPEHRKFASA-N 0.000 description 2
- ZJBUILVYSXQNSW-YTWAJWBKSA-N Arg-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)O ZJBUILVYSXQNSW-YTWAJWBKSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- JJGRJMKUOYXZRA-LPEHRKFASA-N Asn-Arg-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)C(=O)O JJGRJMKUOYXZRA-LPEHRKFASA-N 0.000 description 2
- PCKRJVZAQZWNKM-WHFBIAKZSA-N Asn-Asn-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O PCKRJVZAQZWNKM-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- RBOBTTLFPRSXKZ-BZSNNMDCSA-N Asn-Phe-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O RBOBTTLFPRSXKZ-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- HPBNLFLSSQDFQW-WHFBIAKZSA-N Asn-Ser-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O HPBNLFLSSQDFQW-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- LGCVSPFCFXWUEY-IHPCNDPISA-N Asn-Trp-Tyr Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N LGCVSPFCFXWUEY-IHPCNDPISA-N 0.000 description 2
- QNNBHTFDFFFHGC-KKUMJFAQSA-N Asn-Tyr-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O QNNBHTFDFFFHGC-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- DPSUVAPLRQDWAO-YDHLFZDLSA-N Asn-Tyr-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N DPSUVAPLRQDWAO-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 2
- PBVLJOIPOGUQQP-CIUDSAMLSA-N Asp-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PBVLJOIPOGUQQP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- RDRMWJBLOSRRAW-BYULHYEWSA-N Asp-Asn-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O RDRMWJBLOSRRAW-BYULHYEWSA-N 0.000 description 2
- VAWNQIGQPUOPQW-ACZMJKKPSA-N Asp-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VAWNQIGQPUOPQW-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- UZNSWMFLKVKJLI-VHWLVUOQSA-N Asp-Ile-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O UZNSWMFLKVKJLI-VHWLVUOQSA-N 0.000 description 2
- VNXQRBXEQXLERQ-CIUDSAMLSA-N Asp-Ser-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N VNXQRBXEQXLERQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- YIDFBWRHIYOYAA-LKXGYXEUSA-N Asp-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O YIDFBWRHIYOYAA-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 2
- RSMZEHCMIOKNMW-GSSVUCPTSA-N Asp-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O RSMZEHCMIOKNMW-GSSVUCPTSA-N 0.000 description 2
- ALMIMUZAWTUNIO-BZSNNMDCSA-N Asp-Tyr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ALMIMUZAWTUNIO-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- QOJJMJKTMKNFEF-ZKWXMUAHSA-N Asp-Val-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O QOJJMJKTMKNFEF-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- 102000006942 B-Cell Maturation Antigen Human genes 0.000 description 2
- 108010008014 B-Cell Maturation Antigen Proteins 0.000 description 2
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 description 2
- 102100035793 CD83 antigen Human genes 0.000 description 2
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 2
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100024423 Carbonic anhydrase 9 Human genes 0.000 description 2
- 102100025475 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Human genes 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 102100025680 Complement decay-accelerating factor Human genes 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- CPTUXCUWQIBZIF-ZLUOBGJFSA-N Cys-Asn-Ser Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CPTUXCUWQIBZIF-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- NDUSUIGBMZCOIL-ZKWXMUAHSA-N Cys-Asn-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CS)N NDUSUIGBMZCOIL-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- YNJBLTDKTMKEET-ZLUOBGJFSA-N Cys-Ser-Ser Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YNJBLTDKTMKEET-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- KZZYVYWSXMFYEC-DCAQKATOSA-N Cys-Val-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KZZYVYWSXMFYEC-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 2
- 102100033553 Delta-like protein 4 Human genes 0.000 description 2
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 2
- 102100025137 Early activation antigen CD69 Human genes 0.000 description 2
- 102100031780 Endonuclease Human genes 0.000 description 2
- 102100031940 Epithelial cell adhesion molecule Human genes 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- 108010021472 Fc gamma receptor IIB Proteins 0.000 description 2
- 108091006020 Fc-tagged proteins Proteins 0.000 description 2
- RZSLYUUFFVHFRQ-FXQIFTODSA-N Gln-Ala-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O RZSLYUUFFVHFRQ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- GPISLLFQNHELLK-DCAQKATOSA-N Gln-Gln-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N GPISLLFQNHELLK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- MADFVRSKEIEZHZ-DCAQKATOSA-N Gln-Gln-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N MADFVRSKEIEZHZ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- KUBFPYIMAGXGBT-ACZMJKKPSA-N Gln-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KUBFPYIMAGXGBT-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- SXFPZRRVWSUYII-KBIXCLLPSA-N Gln-Ser-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N SXFPZRRVWSUYII-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 2
- HNAUFGBKJLTWQE-IFFSRLJSSA-N Gln-Val-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O HNAUFGBKJLTWQE-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 2
- RCCDHXSRMWCOOY-GUBZILKMSA-N Glu-Arg-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O RCCDHXSRMWCOOY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- JVSBYEDSSRZQGV-GUBZILKMSA-N Glu-Asp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O JVSBYEDSSRZQGV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- MUSGDMDGNGXULI-DCAQKATOSA-N Glu-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O MUSGDMDGNGXULI-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- PXXGVUVQWQGGIG-YUMQZZPRSA-N Glu-Gly-Arg Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N PXXGVUVQWQGGIG-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- VXQOONWNIWFOCS-HGNGGELXSA-N Glu-His-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N VXQOONWNIWFOCS-HGNGGELXSA-N 0.000 description 2
- IVGJYOOGJLFKQE-AVGNSLFASA-N Glu-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N IVGJYOOGJLFKQE-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- NJCALAAIGREHDR-WDCWCFNPSA-N Glu-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O NJCALAAIGREHDR-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 2
- BPLNJYHNAJVLRT-ACZMJKKPSA-N Glu-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O BPLNJYHNAJVLRT-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- RFTVTKBHDXCEEX-WDSKDSINSA-N Glu-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O RFTVTKBHDXCEEX-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- MXJYXYDREQWUMS-XKBZYTNZSA-N Glu-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MXJYXYDREQWUMS-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 2
- ZALGPUWUVHOGAE-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZALGPUWUVHOGAE-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- KKBWDNZXYLGJEY-UHFFFAOYSA-N Gly-Arg-Pro Natural products NCC(=O)NC(CCNC(=N)N)C(=O)N1CCCC1C(=O)O KKBWDNZXYLGJEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPCKHUXOGVNZRS-YUMQZZPRSA-N Gly-His-Ser Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LPCKHUXOGVNZRS-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- LIXWIUAORXJNBH-QWRGUYRKSA-N Gly-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)CN LIXWIUAORXJNBH-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N Gly-Phe-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)CN)O WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N 0.000 description 2
- GLACUWHUYFBSPJ-FJXKBIBVSA-N Gly-Pro-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CN GLACUWHUYFBSPJ-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 2
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N H-Gly-Phe-OH Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 101710083479 Hepatitis A virus cellular receptor 2 homolog Proteins 0.000 description 2
- 102100026122 High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Human genes 0.000 description 2
- KNNSUUOHFVVJOP-GUBZILKMSA-N His-Glu-Ser Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N KNNSUUOHFVVJOP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000777636 Homo sapiens ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 description 2
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 description 2
- 101000868215 Homo sapiens CD40 ligand Proteins 0.000 description 2
- 101000946856 Homo sapiens CD83 antigen Proteins 0.000 description 2
- 101000914324 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Proteins 0.000 description 2
- 101000856022 Homo sapiens Complement decay-accelerating factor Proteins 0.000 description 2
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 2
- 101000872077 Homo sapiens Delta-like protein 4 Proteins 0.000 description 2
- 101000934374 Homo sapiens Early activation antigen CD69 Proteins 0.000 description 2
- 101000913074 Homo sapiens High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Proteins 0.000 description 2
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 2
- 101001010626 Homo sapiens Interleukin-22 Proteins 0.000 description 2
- 101001044883 Homo sapiens Interleukin-22 receptor subunit alpha-1 Proteins 0.000 description 2
- 101000853002 Homo sapiens Interleukin-25 Proteins 0.000 description 2
- 101000777628 Homo sapiens Leukocyte antigen CD37 Proteins 0.000 description 2
- 101001137987 Homo sapiens Lymphocyte activation gene 3 protein Proteins 0.000 description 2
- 101000623901 Homo sapiens Mucin-16 Proteins 0.000 description 2
- 101001128431 Homo sapiens Myeloid-derived growth factor Proteins 0.000 description 2
- 101000692455 Homo sapiens Platelet-derived growth factor receptor beta Proteins 0.000 description 2
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 2
- 101000650590 Homo sapiens Roundabout homolog 4 Proteins 0.000 description 2
- 101000711796 Homo sapiens Sclerostin Proteins 0.000 description 2
- 101000874179 Homo sapiens Syndecan-1 Proteins 0.000 description 2
- 101000934341 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD5 Proteins 0.000 description 2
- 101000946843 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Proteins 0.000 description 2
- 101000610604 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B Proteins 0.000 description 2
- 101000611023 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Proteins 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFMDODRWJZHZCR-BJDJZHNGSA-N Ile-Lys-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O RFMDODRWJZHZCR-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 2
- FBGXMKUWQFPHFB-JBDRJPRFSA-N Ile-Ser-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N FBGXMKUWQFPHFB-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 2
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 2
- 102100026720 Interferon beta Human genes 0.000 description 2
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 2
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 2
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 2
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 2
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 2
- 102100030703 Interleukin-22 Human genes 0.000 description 2
- 102100022723 Interleukin-22 receptor subunit alpha-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010076561 Interleukin-23 Subunit p19 Proteins 0.000 description 2
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 2
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 2
- 108020004684 Internal Ribosome Entry Sites Proteins 0.000 description 2
- 102000042838 JAK family Human genes 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 description 2
- QVFGXCVIXXBFHO-AVGNSLFASA-N Leu-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O QVFGXCVIXXBFHO-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- VWHGTYCRDRBSFI-ZETCQYMHSA-N Leu-Gly-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O VWHGTYCRDRBSFI-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- NRFGTHFONZYFNY-MGHWNKPDSA-N Leu-Ile-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 NRFGTHFONZYFNY-MGHWNKPDSA-N 0.000 description 2
- YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N Leu-Leu-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- DCGXHWINSHEPIR-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N DCGXHWINSHEPIR-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- AUNMOHYWTAPQLA-XUXIUFHCSA-N Leu-Met-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O AUNMOHYWTAPQLA-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 2
- DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N Leu-Pro-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- QESXLSQLQHHTIX-RHYQMDGZSA-N Leu-Val-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QESXLSQLQHHTIX-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- 102100031586 Leukocyte antigen CD37 Human genes 0.000 description 2
- 102100029205 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-b Human genes 0.000 description 2
- OVIVOCSURJYCTM-GUBZILKMSA-N Lys-Asp-Glu Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O OVIVOCSURJYCTM-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- PAMDBWYMLWOELY-SDDRHHMPSA-N Lys-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O PAMDBWYMLWOELY-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 2
- QOJDBRUCOXQSSK-AJNGGQMLSA-N Lys-Ile-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O QOJDBRUCOXQSSK-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 2
- MYZMQWHPDAYKIE-SRVKXCTJSA-N Lys-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MYZMQWHPDAYKIE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- SVSQSPICRKBMSZ-SRVKXCTJSA-N Lys-Pro-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O SVSQSPICRKBMSZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- SBQDRNOLGSYHQA-YUMQZZPRSA-N Lys-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SBQDRNOLGSYHQA-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- WZVSHTFTCYOFPL-GARJFASQSA-N Lys-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O WZVSHTFTCYOFPL-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- YRNRVKTYDSLKMD-KKUMJFAQSA-N Lys-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O YRNRVKTYDSLKMD-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- RMOKGALPSPOYKE-KATARQTJSA-N Lys-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RMOKGALPSPOYKE-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- AFVOKRHYSSFPHC-STECZYCISA-N Met-Ile-Tyr Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 AFVOKRHYSSFPHC-STECZYCISA-N 0.000 description 2
- RSOMVHWMIAZNLE-HJWJTTGWSA-N Met-Phe-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O RSOMVHWMIAZNLE-HJWJTTGWSA-N 0.000 description 2
- GGXZOTSDJJTDGB-GUBZILKMSA-N Met-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O GGXZOTSDJJTDGB-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- 102100023123 Mucin-16 Human genes 0.000 description 2
- BQVUABVGYYSDCJ-UHFFFAOYSA-N Nalpha-L-Leucyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 BQVUABVGYYSDCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 2
- 239000012124 Opti-MEM Substances 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 101710160107 Outer membrane protein A Proteins 0.000 description 2
- 241001631646 Papillomaviridae Species 0.000 description 2
- NAXPHWZXEXNDIW-JTQLQIEISA-N Phe-Gly-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 NAXPHWZXEXNDIW-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- KBVJZCVLQWCJQN-KKUMJFAQSA-N Phe-Leu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O KBVJZCVLQWCJQN-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- DMEYUTSDVRCWRS-ULQDDVLXSA-N Phe-Lys-Arg Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 DMEYUTSDVRCWRS-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- CJAHQEZWDZNSJO-KKUMJFAQSA-N Phe-Lys-Cys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 CJAHQEZWDZNSJO-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- JLLJTMHNXQTMCK-UBHSHLNASA-N Phe-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 JLLJTMHNXQTMCK-UBHSHLNASA-N 0.000 description 2
- ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N Phe-Pro-Pro Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- MCIXMYKSPQUMJG-SRVKXCTJSA-N Phe-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MCIXMYKSPQUMJG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- 102100026547 Platelet-derived growth factor receptor beta Human genes 0.000 description 2
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 2
- XQLBWXHVZVBNJM-FXQIFTODSA-N Pro-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 XQLBWXHVZVBNJM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- TUYWCHPXKQTISF-LPEHRKFASA-N Pro-Cys-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O TUYWCHPXKQTISF-LPEHRKFASA-N 0.000 description 2
- LGSANCBHSMDFDY-GARJFASQSA-N Pro-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O LGSANCBHSMDFDY-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- VYWNORHENYEQDW-YUMQZZPRSA-N Pro-Gly-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 VYWNORHENYEQDW-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- HAEGAELAYWSUNC-WPRPVWTQSA-N Pro-Gly-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HAEGAELAYWSUNC-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- CHYAYDLYYIJCKY-OSUNSFLBSA-N Pro-Thr-Ile Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O CHYAYDLYYIJCKY-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 2
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 2
- 102100027701 Roundabout homolog 4 Human genes 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 2
- 102100034201 Sclerostin Human genes 0.000 description 2
- OYEDZGNMSBZCIM-XGEHTFHBSA-N Ser-Arg-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OYEDZGNMSBZCIM-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 2
- OBXVZEAMXFSGPU-FXQIFTODSA-N Ser-Asn-Arg Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CO)N)CN=C(N)N OBXVZEAMXFSGPU-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- SWSRFJZZMNLMLY-ZKWXMUAHSA-N Ser-Asp-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O SWSRFJZZMNLMLY-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- GWMXFEMMBHOKDX-AVGNSLFASA-N Ser-Gln-Phe Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GWMXFEMMBHOKDX-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- HJEBZBMOTCQYDN-ACZMJKKPSA-N Ser-Glu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O HJEBZBMOTCQYDN-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- YQQKYAZABFEYAF-FXQIFTODSA-N Ser-Glu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YQQKYAZABFEYAF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- FPCGZYMRFFIYIH-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FPCGZYMRFFIYIH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- HHJFMHQYEAAOBM-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HHJFMHQYEAAOBM-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- PPCZVWHJWJFTFN-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O PPCZVWHJWJFTFN-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- RXUOAOOZIWABBW-XGEHTFHBSA-N Ser-Thr-Arg Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N RXUOAOOZIWABBW-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 2
- PURRNJBBXDDWLX-ZDLURKLDSA-N Ser-Thr-Gly Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O PURRNJBBXDDWLX-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 2
- RTXKJFWHEBTABY-IHPCNDPISA-N Ser-Trp-Tyr Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N RTXKJFWHEBTABY-IHPCNDPISA-N 0.000 description 2
- PLQWGQUNUPMNOD-KKUMJFAQSA-N Ser-Tyr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PLQWGQUNUPMNOD-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N Ser-Val-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- SIEBDTCABMZCLF-XGEHTFHBSA-N Ser-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SIEBDTCABMZCLF-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 2
- HSWXBJCBYSWBPT-GUBZILKMSA-N Ser-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)C(O)=O HSWXBJCBYSWBPT-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- 102100035721 Syndecan-1 Human genes 0.000 description 2
- 229940126547 T-cell immunoglobulin mucin-3 Drugs 0.000 description 2
- 102100025244 T-cell surface glycoprotein CD5 Human genes 0.000 description 2
- LKEKWDJCJSPXNI-IRIUXVKKSA-N Thr-Glu-Tyr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 LKEKWDJCJSPXNI-IRIUXVKKSA-N 0.000 description 2
- AMXMBCAXAZUCFA-RHYQMDGZSA-N Thr-Leu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O AMXMBCAXAZUCFA-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- GXDLGHLJTHMDII-WISUUJSJSA-N Thr-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GXDLGHLJTHMDII-WISUUJSJSA-N 0.000 description 2
- VUXIQSUQQYNLJP-XAVMHZPKSA-N Thr-Ser-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O VUXIQSUQQYNLJP-XAVMHZPKSA-N 0.000 description 2
- UQCNIMDPYICBTR-KYNKHSRBSA-N Thr-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O UQCNIMDPYICBTR-KYNKHSRBSA-N 0.000 description 2
- YOPQYBJJNSIQGZ-JNPHEJMOSA-N Thr-Tyr-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 YOPQYBJJNSIQGZ-JNPHEJMOSA-N 0.000 description 2
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 2
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 2
- KOVOKXBHGVXQMG-BPUTZDHNSA-N Trp-Cys-Met Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)=CNC2=C1 KOVOKXBHGVXQMG-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 102100036922 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 13B Human genes 0.000 description 2
- 101710181056 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 13B Proteins 0.000 description 2
- 102100031988 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 6 Human genes 0.000 description 2
- 102100040112 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B Human genes 0.000 description 2
- 102100040403 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Human genes 0.000 description 2
- XQYHLZNPOTXRMQ-KKUMJFAQSA-N Tyr-Glu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O XQYHLZNPOTXRMQ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- GITNQBVCEQBDQC-KKUMJFAQSA-N Tyr-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O GITNQBVCEQBDQC-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- ARMNWLJYHCOSHE-KKUMJFAQSA-N Tyr-Pro-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ARMNWLJYHCOSHE-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- GQVZBMROTPEPIF-SRVKXCTJSA-N Tyr-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GQVZBMROTPEPIF-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- WQOHKVRQDLNDIL-YJRXYDGGSA-N Tyr-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WQOHKVRQDLNDIL-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 2
- PQPWEALFTLKSEB-DZKIICNBSA-N Tyr-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O PQPWEALFTLKSEB-DZKIICNBSA-N 0.000 description 2
- RKIGNDAHUOOIMJ-BQFCYCMXSA-N Val-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 RKIGNDAHUOOIMJ-BQFCYCMXSA-N 0.000 description 2
- SSKKGOWRPNIVDW-AVGNSLFASA-N Val-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N SSKKGOWRPNIVDW-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- AOILQMZPNLUXCM-AVGNSLFASA-N Val-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN AOILQMZPNLUXCM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- 108010081404 acein-2 Proteins 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 108010041407 alanylaspartic acid Proteins 0.000 description 2
- 108010047495 alanylglycine Proteins 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004436 artificial bacterial chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 210000004507 artificial chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 210000001106 artificial yeast chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 2
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 2
- 238000012412 chemical coupling Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 210000003162 effector t lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000006167 equilibration buffer Substances 0.000 description 2
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010010096 glycyl-glycyl-tyrosine Proteins 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- 108010016686 methionyl-alanyl-serine Proteins 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 230000000869 mutational effect Effects 0.000 description 2
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 102200082949 rs33916412 Human genes 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000012096 transfection reagent Substances 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 2
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 2
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 2
- GJLXVWOMRRWCIB-MERZOTPQSA-N (2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 GJLXVWOMRRWCIB-MERZOTPQSA-N 0.000 description 1
- WEYNBWVKOYCCQT-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloro-4-methylphenyl)-3-{2-[({5-[(dimethylamino)methyl]-2-furyl}methyl)thio]ethyl}urea Chemical compound O1C(CN(C)C)=CC=C1CSCCNC(=O)NC1=CC=C(C)C(Cl)=C1 WEYNBWVKOYCCQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022464 5'-nucleotidase Human genes 0.000 description 1
- CJIJXIFQYOPWTF-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxycoumarin Natural products O1C(=O)C=CC2=CC(O)=CC=C21 CJIJXIFQYOPWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010029988 AICDA (activation-induced cytidine deaminase) Proteins 0.000 description 1
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 1
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 1
- 102100035990 Adenosine receptor A2a Human genes 0.000 description 1
- 101710137115 Adenylyl cyclase-associated protein 1 Proteins 0.000 description 1
- JBVSSSZFNTXJDX-YTLHQDLWSA-N Ala-Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)N JBVSSSZFNTXJDX-YTLHQDLWSA-N 0.000 description 1
- MBWYUTNBYSSUIQ-HERUPUMHSA-N Ala-Asn-Trp Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N MBWYUTNBYSSUIQ-HERUPUMHSA-N 0.000 description 1
- VBRDBGCROKWTPV-XHNCKOQMSA-N Ala-Glu-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N VBRDBGCROKWTPV-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- OINVDEKBKBCPLX-JXUBOQSCSA-N Ala-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OINVDEKBKBCPLX-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- FFZJHQODAYHGPO-KZVJFYERSA-N Ala-Pro-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](C)N FFZJHQODAYHGPO-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- DCVYRWFAMZFSDA-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DCVYRWFAMZFSDA-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- YYAVDNKUWLAFCV-ACZMJKKPSA-N Ala-Ser-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YYAVDNKUWLAFCV-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- DYXOFPBJBAHWFY-JBDRJPRFSA-N Ala-Ser-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C)N DYXOFPBJBAHWFY-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- MMLHRUJLOUSRJX-CIUDSAMLSA-N Ala-Ser-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN MMLHRUJLOUSRJX-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- 102100027211 Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 102100035248 Alpha-(1,3)-fucosyltransferase 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100022712 Alpha-1-antitrypsin Human genes 0.000 description 1
- 102100032959 Alpha-actinin-4 Human genes 0.000 description 1
- 101710115256 Alpha-actinin-4 Proteins 0.000 description 1
- 102000052587 Anaphase-Promoting Complex-Cyclosome Apc3 Subunit Human genes 0.000 description 1
- 108700004606 Anaphase-Promoting Complex-Cyclosome Apc3 Subunit Proteins 0.000 description 1
- 108010032595 Antibody Binding Sites Proteins 0.000 description 1
- 101100524547 Arabidopsis thaliana RFS5 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000712891 Arenavirus Species 0.000 description 1
- SNBHMYQRNCJSOJ-CIUDSAMLSA-N Arg-Gln-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O SNBHMYQRNCJSOJ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- CYXCAHZVPFREJD-LURJTMIESA-N Arg-Gly-Gly Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O CYXCAHZVPFREJD-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WKPXXXUSUHAXDE-SRVKXCTJSA-N Arg-Pro-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O WKPXXXUSUHAXDE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- CQMQJWRCRQSBAF-BPUTZDHNSA-N Asn-Arg-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N CQMQJWRCRQSBAF-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- QHBMKQWOIYJYMI-BYULHYEWSA-N Asn-Asn-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QHBMKQWOIYJYMI-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- DXVMJJNAOVECBA-WHFBIAKZSA-N Asn-Gly-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O DXVMJJNAOVECBA-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- PNHQRQTVBRDIEF-CIUDSAMLSA-N Asn-Leu-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N PNHQRQTVBRDIEF-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- RCFGLXMZDYNRSC-CIUDSAMLSA-N Asn-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O RCFGLXMZDYNRSC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- BKZFBJYIVSBXCO-KKUMJFAQSA-N Asn-Phe-His Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(O)=O BKZFBJYIVSBXCO-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- AWXDRZJQCVHCIT-DCAQKATOSA-N Asn-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CC(N)=O AWXDRZJQCVHCIT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- BCADFFUQHIMQAA-KKHAAJSZSA-N Asn-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O BCADFFUQHIMQAA-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 1
- XOQYDFCQPWAMSA-KKHAAJSZSA-N Asn-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O XOQYDFCQPWAMSA-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 1
- XYBJLTKSGFBLCS-QXEWZRGKSA-N Asp-Arg-Val Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O XYBJLTKSGFBLCS-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- XACXDSRQIXRMNS-OLHMAJIHSA-N Asp-Asn-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O XACXDSRQIXRMNS-OLHMAJIHSA-N 0.000 description 1
- XDGBFDYXZCMYEX-NUMRIWBASA-N Asp-Glu-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O XDGBFDYXZCMYEX-NUMRIWBASA-N 0.000 description 1
- RRKCPMGSRIDLNC-AVGNSLFASA-N Asp-Glu-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O RRKCPMGSRIDLNC-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- QNFRBNZGVVKBNJ-PEFMBERDSA-N Asp-Ile-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N QNFRBNZGVVKBNJ-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- RTXQQDVBACBSCW-CFMVVWHZSA-N Asp-Ile-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O RTXQQDVBACBSCW-CFMVVWHZSA-N 0.000 description 1
- NVFSJIXJZCDICF-SRVKXCTJSA-N Asp-Lys-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N NVFSJIXJZCDICF-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- CUQDCPXNZPDYFQ-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CUQDCPXNZPDYFQ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- ITGFVUYOLWBPQW-KKHAAJSZSA-N Asp-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ITGFVUYOLWBPQW-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 1
- GWOVSEVNXNVMMY-BPUTZDHNSA-N Asp-Trp-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N GWOVSEVNXNVMMY-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- 201000002909 Aspergillosis Diseases 0.000 description 1
- 208000036641 Aspergillus infections Diseases 0.000 description 1
- 102100022716 Atypical chemokine receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 1
- 102100035526 B melanoma antigen 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100029822 B- and T-lymphocyte attenuator Human genes 0.000 description 1
- 102100027205 B-cell antigen receptor complex-associated protein alpha chain Human genes 0.000 description 1
- 102100027203 B-cell antigen receptor complex-associated protein beta chain Human genes 0.000 description 1
- 102100025218 B-cell differentiation antigen CD72 Human genes 0.000 description 1
- 102100035634 B-cell linker protein Human genes 0.000 description 1
- 241000304886 Bacilli Species 0.000 description 1
- 102100021663 Baculoviral IAP repeat-containing protein 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100032412 Basigin Human genes 0.000 description 1
- 102100026189 Beta-galactosidase Human genes 0.000 description 1
- JMGZEFIQIZZSBH-UHFFFAOYSA-N Bioquercetin Natural products CC1OC(OCC(O)C2OC(OC3=C(Oc4cc(O)cc(O)c4C3=O)c5ccc(O)c(O)c5)C(O)C2O)C(O)C(O)C1O JMGZEFIQIZZSBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010005098 Blastomycosis Diseases 0.000 description 1
- 102100037086 Bone marrow stromal antigen 2 Human genes 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 101001069913 Bos taurus Growth-regulated protein homolog beta Proteins 0.000 description 1
- 102100027140 Butyrophilin subfamily 1 member A1 Human genes 0.000 description 1
- 102100031151 C-C chemokine receptor type 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710149815 C-C chemokine receptor type 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100024167 C-C chemokine receptor type 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710149862 C-C chemokine receptor type 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100032367 C-C motif chemokine 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100031650 C-X-C chemokine receptor type 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100031658 C-X-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100025277 C-X-C motif chemokine 13 Human genes 0.000 description 1
- 102100039398 C-X-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 102100040840 C-type lectin domain family 7 member A Human genes 0.000 description 1
- 108700012439 CA9 Proteins 0.000 description 1
- 102100036008 CD48 antigen Human genes 0.000 description 1
- 102100022002 CD59 glycoprotein Human genes 0.000 description 1
- 102100027221 CD81 antigen Human genes 0.000 description 1
- 101150108242 CDC27 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100381481 Caenorhabditis elegans baz-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100005789 Caenorhabditis elegans cdk-4 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100314454 Caenorhabditis elegans tra-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 1
- 102100025570 Cancer/testis antigen 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100039510 Cancer/testis antigen 2 Human genes 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 102100033377 Carbohydrate sulfotransferase 15 Human genes 0.000 description 1
- 102100025473 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100035904 Caspase-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100025597 Caspase-4 Human genes 0.000 description 1
- 102100026548 Caspase-8 Human genes 0.000 description 1
- 108090000538 Caspase-8 Proteins 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100021396 Cell surface glycoprotein CD200 receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 241000283153 Cetacea Species 0.000 description 1
- 108010055166 Chemokine CCL5 Proteins 0.000 description 1
- 102100039361 Chondrosarcoma-associated gene 2/3 protein Human genes 0.000 description 1
- 241000223205 Coccidioides immitis Species 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 102100032768 Complement receptor type 2 Human genes 0.000 description 1
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 1
- 241001125840 Coryphaenidae Species 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 description 1
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 1
- 108010009392 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p16 Proteins 0.000 description 1
- SZQCDCKIGWQAQN-FXQIFTODSA-N Cys-Arg-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SZQCDCKIGWQAQN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- XGIAHEUULGOZHH-GUBZILKMSA-N Cys-Arg-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CS)N XGIAHEUULGOZHH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- ISWAQPWFWKGCAL-ACZMJKKPSA-N Cys-Cys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ISWAQPWFWKGCAL-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- BPHKULHWEIUDOB-FXQIFTODSA-N Cys-Gln-Gln Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O BPHKULHWEIUDOB-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- HHABWQIFXZPZCK-ACZMJKKPSA-N Cys-Gln-Ser Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N HHABWQIFXZPZCK-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- BCSYBBMFGLHCOA-ACZMJKKPSA-N Cys-Glu-Cys Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O BCSYBBMFGLHCOA-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- ZEXHDOQQYZKOIB-ACZMJKKPSA-N Cys-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ZEXHDOQQYZKOIB-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- XLLSMEFANRROJE-GUBZILKMSA-N Cys-Leu-Glu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N XLLSMEFANRROJE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- LHMSYHSAAJOEBL-CIUDSAMLSA-N Cys-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O LHMSYHSAAJOEBL-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- BNCKELUXXUYRNY-GUBZILKMSA-N Cys-Lys-Glu Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N BNCKELUXXUYRNY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- RWVBNRYBHAGYSG-GUBZILKMSA-N Cys-Met-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)N RWVBNRYBHAGYSG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 102100026234 Cytokine receptor common subunit gamma Human genes 0.000 description 1
- 102100027816 Cytotoxic and regulatory T-cell molecule Human genes 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- XPDXVDYUQZHFPV-UHFFFAOYSA-N Dansyl Chloride Chemical compound C1=CC=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1S(Cl)(=O)=O XPDXVDYUQZHFPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 description 1
- 101100216227 Dictyostelium discoideum anapc3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100278839 Drosophila melanogaster sw gene Proteins 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 102000012804 EPCAM Human genes 0.000 description 1
- 101150084967 EPCAM gene Proteins 0.000 description 1
- 101150097734 EPHB2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 1
- 102100031968 Ephrin type-B receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010066687 Epithelial Cell Adhesion Molecule Proteins 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000701959 Escherichia virus Lambda Species 0.000 description 1
- 241001524679 Escherichia virus M13 Species 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010039471 Fas Ligand Protein Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108090000382 Fibroblast growth factor 6 Proteins 0.000 description 1
- 102100028075 Fibroblast growth factor 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100037362 Fibronectin Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 108091092584 GDNA Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000193385 Geobacillus stearothermophilus Species 0.000 description 1
- 241000282818 Giraffidae Species 0.000 description 1
- RMOCFPBLHAOTDU-ACZMJKKPSA-N Gln-Asn-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RMOCFPBLHAOTDU-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- XFKUFUJECJUQTQ-CIUDSAMLSA-N Gln-Gln-Glu Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XFKUFUJECJUQTQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N Gln-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 1
- QKCZZAZNMMVICF-DCAQKATOSA-N Gln-Leu-Glu Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O QKCZZAZNMMVICF-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- DFRYZTUPVZNRLG-KKUMJFAQSA-N Gln-Met-Phe Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N DFRYZTUPVZNRLG-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- KPNWAJMEMRCLAL-GUBZILKMSA-N Gln-Ser-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N KPNWAJMEMRCLAL-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- DUGYCMAIAKAQPB-GLLZPBPUSA-N Gln-Thr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O DUGYCMAIAKAQPB-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 1
- PBEQPAZRHDVJQI-SRVKXCTJSA-N Glu-Arg-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N PBEQPAZRHDVJQI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- SRZLHYPAOXBBSB-HJGDQZAQSA-N Glu-Arg-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SRZLHYPAOXBBSB-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- FYYSIASRLDJUNP-WHFBIAKZSA-N Glu-Asp Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O FYYSIASRLDJUNP-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- PAQUJCSYVIBPLC-AVGNSLFASA-N Glu-Asp-Phe Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PAQUJCSYVIBPLC-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- PVBBEKPHARMPHX-DCAQKATOSA-N Glu-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O PVBBEKPHARMPHX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- LGYZYFFDELZWRS-DCAQKATOSA-N Glu-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O LGYZYFFDELZWRS-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- WVTIBGWZUMJBFY-GUBZILKMSA-N Glu-His-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WVTIBGWZUMJBFY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- SWRVAQHFBRZVNX-GUBZILKMSA-N Glu-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O SWRVAQHFBRZVNX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HRBYTAIBKPNZKQ-AVGNSLFASA-N Glu-Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O HRBYTAIBKPNZKQ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- QNJNPKSWAHPYGI-JYJNAYRXSA-N Glu-Phe-Leu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 QNJNPKSWAHPYGI-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- MRWYPDWDZSLWJM-ACZMJKKPSA-N Glu-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O MRWYPDWDZSLWJM-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- GMVCSRBOSIUTFC-FXQIFTODSA-N Glu-Ser-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O GMVCSRBOSIUTFC-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- CAQXJMUDOLSBPF-SUSMZKCASA-N Glu-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CAQXJMUDOLSBPF-SUSMZKCASA-N 0.000 description 1
- HVKAAUOFFTUSAA-XDTLVQLUSA-N Glu-Tyr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HVKAAUOFFTUSAA-XDTLVQLUSA-N 0.000 description 1
- KIEICAOUSNYOLM-NRPADANISA-N Glu-Val-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KIEICAOUSNYOLM-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- VIPDPMHGICREIS-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O VIPDPMHGICREIS-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- 102100041003 Glutamate carboxypeptidase 2 Human genes 0.000 description 1
- PYTZFYUXZZHOAD-WHFBIAKZSA-N Gly-Ala-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN PYTZFYUXZZHOAD-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- UGVQELHRNUDMAA-BYPYZUCNSA-N Gly-Ala-Gly Chemical compound [NH3+]CC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC([O-])=O UGVQELHRNUDMAA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- IXKRSKPKSLXIHN-YUMQZZPRSA-N Gly-Cys-Leu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IXKRSKPKSLXIHN-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- PABFFPWEJMEVEC-JGVFFNPUSA-N Gly-Gln-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)CN)C(=O)O PABFFPWEJMEVEC-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- QPDUVFSVVAOUHE-XVKPBYJWSA-N Gly-Gln-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CN)C(O)=O QPDUVFSVVAOUHE-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- XPJBQTCXPJNIFE-ZETCQYMHSA-N Gly-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN XPJBQTCXPJNIFE-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- DGKBSGNCMCLDSL-BYULHYEWSA-N Gly-Ile-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)CN DGKBSGNCMCLDSL-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- ULZCYBYDTUMHNF-IUCAKERBSA-N Gly-Leu-Glu Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ULZCYBYDTUMHNF-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- IKAIKUBBJHFNBZ-LURJTMIESA-N Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CN IKAIKUBBJHFNBZ-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- YLEIWGJJBFBFHC-KBPBESRZSA-N Gly-Phe-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=CC=C1 YLEIWGJJBFBFHC-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N Gly-Pro-Ser Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- OHUKZZYSJBKFRR-WHFBIAKZSA-N Gly-Ser-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O OHUKZZYSJBKFRR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- FGPLUIQCSKGLTI-WDSKDSINSA-N Gly-Ser-Glu Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O FGPLUIQCSKGLTI-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- WCORRBXVISTKQL-WHFBIAKZSA-N Gly-Ser-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WCORRBXVISTKQL-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N Gly-Thr-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N 0.000 description 1
- FULZDMOZUZKGQU-ONGXEEELSA-N Gly-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)CN FULZDMOZUZKGQU-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- YGHSQRJSHKYUJY-SCZZXKLOSA-N Gly-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)CN YGHSQRJSHKYUJY-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 241000282575 Gorilla Species 0.000 description 1
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 102100028972 HLA class I histocompatibility antigen, A alpha chain Human genes 0.000 description 1
- 102100040505 HLA class II histocompatibility antigen, DR alpha chain Human genes 0.000 description 1
- 108010075704 HLA-A Antigens Proteins 0.000 description 1
- 108010058597 HLA-DR Antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000006354 HLA-DR Antigens Human genes 0.000 description 1
- 108010067802 HLA-DR alpha-Chains Proteins 0.000 description 1
- 102100028006 Heme oxygenase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100034459 Hepatitis A virus cellular receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- YOSQCYUFZGPIPC-PBCZWWQYSA-N His-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O YOSQCYUFZGPIPC-PBCZWWQYSA-N 0.000 description 1
- NELVFWFDOKRTOR-SDDRHHMPSA-N His-Gln-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)C(=O)O NELVFWFDOKRTOR-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 1
- AKEDPWJFQULLPE-IUCAKERBSA-N His-Glu-Gly Chemical compound N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O AKEDPWJFQULLPE-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- BDFCIKANUNMFGB-PMVVWTBXSA-N His-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 BDFCIKANUNMFGB-PMVVWTBXSA-N 0.000 description 1
- IWXMHXYOACDSIA-PYJNHQTQSA-N His-Ile-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O IWXMHXYOACDSIA-PYJNHQTQSA-N 0.000 description 1
- UROVZOUMHNXPLZ-AVGNSLFASA-N His-Leu-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 UROVZOUMHNXPLZ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- ZUELLZFHJUPFEC-PMVMPFDFSA-N His-Phe-Trp Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)C1=CN=CN1 ZUELLZFHJUPFEC-PMVMPFDFSA-N 0.000 description 1
- ZVKDCQVQTGYBQT-LSJOCFKGSA-N His-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O ZVKDCQVQTGYBQT-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- JGFWUKYIQAEYAH-DCAQKATOSA-N His-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O JGFWUKYIQAEYAH-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- BRQKGRLDDDQWQJ-MBLNEYKQSA-N His-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O BRQKGRLDDDQWQJ-MBLNEYKQSA-N 0.000 description 1
- ALPXXNRQBMRCPZ-MEYUZBJRSA-N His-Thr-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O ALPXXNRQBMRCPZ-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- 102100021454 Histone deacetylase 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100021453 Histone deacetylase 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100038719 Histone deacetylase 7 Human genes 0.000 description 1
- 102100038720 Histone deacetylase 9 Human genes 0.000 description 1
- 201000002563 Histoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 101000678236 Homo sapiens 5'-nucleotidase Proteins 0.000 description 1
- 101000783751 Homo sapiens Adenosine receptor A2a Proteins 0.000 description 1
- 101001022185 Homo sapiens Alpha-(1,3)-fucosyltransferase 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000823116 Homo sapiens Alpha-1-antitrypsin Proteins 0.000 description 1
- 101000678890 Homo sapiens Atypical chemokine receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000874316 Homo sapiens B melanoma antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000864344 Homo sapiens B- and T-lymphocyte attenuator Proteins 0.000 description 1
- 101000914489 Homo sapiens B-cell antigen receptor complex-associated protein alpha chain Proteins 0.000 description 1
- 101000914491 Homo sapiens B-cell antigen receptor complex-associated protein beta chain Proteins 0.000 description 1
- 101000934359 Homo sapiens B-cell differentiation antigen CD72 Proteins 0.000 description 1
- 101000803266 Homo sapiens B-cell linker protein Proteins 0.000 description 1
- 101000798441 Homo sapiens Basigin Proteins 0.000 description 1
- 101000740785 Homo sapiens Bone marrow stromal antigen 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000984929 Homo sapiens Butyrophilin subfamily 1 member A1 Proteins 0.000 description 1
- 101000922348 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000922405 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000858064 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 13 Proteins 0.000 description 1
- 101100165850 Homo sapiens CA9 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000716130 Homo sapiens CD48 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000897400 Homo sapiens CD59 glycoprotein Proteins 0.000 description 1
- 101000914479 Homo sapiens CD81 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000856237 Homo sapiens Cancer/testis antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000889345 Homo sapiens Cancer/testis antigen 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000914326 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000715398 Homo sapiens Caspase-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000933112 Homo sapiens Caspase-4 Proteins 0.000 description 1
- 101000969553 Homo sapiens Cell surface glycoprotein CD200 receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000721661 Homo sapiens Cellular tumor antigen p53 Proteins 0.000 description 1
- 101000745414 Homo sapiens Chondrosarcoma-associated gene 2/3 protein Proteins 0.000 description 1
- 101000941929 Homo sapiens Complement receptor type 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001055227 Homo sapiens Cytokine receptor common subunit gamma Proteins 0.000 description 1
- 101000908391 Homo sapiens Dipeptidyl peptidase 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000920667 Homo sapiens Epithelial cell adhesion molecule Proteins 0.000 description 1
- 101000892862 Homo sapiens Glutamate carboxypeptidase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000746367 Homo sapiens Granulocyte colony-stimulating factor Proteins 0.000 description 1
- 101001079623 Homo sapiens Heme oxygenase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001068136 Homo sapiens Hepatitis A virus cellular receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000899259 Homo sapiens Histone deacetylase 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000899255 Homo sapiens Histone deacetylase 5 Proteins 0.000 description 1
- 101001032113 Homo sapiens Histone deacetylase 7 Proteins 0.000 description 1
- 101001032092 Homo sapiens Histone deacetylase 9 Proteins 0.000 description 1
- 101001046870 Homo sapiens Hypoxia-inducible factor 1-alpha Proteins 0.000 description 1
- 101001019455 Homo sapiens ICOS ligand Proteins 0.000 description 1
- 101000840258 Homo sapiens Immunoglobulin J chain Proteins 0.000 description 1
- 101001002508 Homo sapiens Immunoglobulin-binding protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001076604 Homo sapiens Inhibin alpha chain Proteins 0.000 description 1
- 101001078133 Homo sapiens Integrin alpha-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000994378 Homo sapiens Integrin alpha-3 Proteins 0.000 description 1
- 101001046683 Homo sapiens Integrin alpha-L Proteins 0.000 description 1
- 101000935043 Homo sapiens Integrin beta-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000935040 Homo sapiens Integrin beta-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000599852 Homo sapiens Intercellular adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001054334 Homo sapiens Interferon beta Proteins 0.000 description 1
- 101001033249 Homo sapiens Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 1
- 101000852483 Homo sapiens Interleukin-1 receptor-associated kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000599048 Homo sapiens Interleukin-6 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101001139126 Homo sapiens Krueppel-like factor 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000984200 Homo sapiens Leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily A member 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000984199 Homo sapiens Leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily A member 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000984189 Homo sapiens Leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily B member 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000984192 Homo sapiens Leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily B member 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 1
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 description 1
- 101000578784 Homo sapiens Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000961414 Homo sapiens Membrane cofactor protein Proteins 0.000 description 1
- 101000946889 Homo sapiens Monocyte differentiation antigen CD14 Proteins 0.000 description 1
- 101001133056 Homo sapiens Mucin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000623900 Homo sapiens Mucin-13 Proteins 0.000 description 1
- 101001133081 Homo sapiens Mucin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000972284 Homo sapiens Mucin-3A Proteins 0.000 description 1
- 101000972286 Homo sapiens Mucin-4 Proteins 0.000 description 1
- 101000581981 Homo sapiens Neural cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001024605 Homo sapiens Next to BRCA1 gene 1 protein Proteins 0.000 description 1
- 101000595923 Homo sapiens Placenta growth factor Proteins 0.000 description 1
- 101000684208 Homo sapiens Prolyl endopeptidase FAP Proteins 0.000 description 1
- 101000610551 Homo sapiens Prominin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101001117314 Homo sapiens Prostaglandin D2 receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000831286 Homo sapiens Protein timeless homolog Proteins 0.000 description 1
- 101000842302 Homo sapiens Protein-cysteine N-palmitoyltransferase HHAT Proteins 0.000 description 1
- 101001109419 Homo sapiens RNA-binding protein NOB1 Proteins 0.000 description 1
- 101000752245 Homo sapiens Rho guanine nucleotide exchange factor 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000633778 Homo sapiens SLAM family member 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000884271 Homo sapiens Signal transducer CD24 Proteins 0.000 description 1
- 101000689224 Homo sapiens Src-like-adapter 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000617130 Homo sapiens Stromal cell-derived factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000914496 Homo sapiens T-cell antigen CD7 Proteins 0.000 description 1
- 101000934376 Homo sapiens T-cell differentiation antigen CD6 Proteins 0.000 description 1
- 101000669511 Homo sapiens T-cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000596234 Homo sapiens T-cell surface protein tactile Proteins 0.000 description 1
- 101001018021 Homo sapiens T-lymphocyte surface antigen Ly-9 Proteins 0.000 description 1
- 101000800116 Homo sapiens Thy-1 membrane glycoprotein Proteins 0.000 description 1
- 101000831567 Homo sapiens Toll-like receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000669447 Homo sapiens Toll-like receptor 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000764622 Homo sapiens Transmembrane and immunoglobulin domain-containing protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001102797 Homo sapiens Transmembrane protein PVRIG Proteins 0.000 description 1
- 101000795107 Homo sapiens Triggering receptor expressed on myeloid cells 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000638161 Homo sapiens Tumor necrosis factor ligand superfamily member 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000795167 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13B Proteins 0.000 description 1
- 101000801234 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Proteins 0.000 description 1
- 101000679903 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 25 Proteins 0.000 description 1
- 101000611185 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000851018 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000730644 Homo sapiens Zinc finger protein PLAGL2 Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 102100022875 Hypoxia-inducible factor 1-alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100034980 ICOS ligand Human genes 0.000 description 1
- 102000026633 IL6 Human genes 0.000 description 1
- SACHLUOUHCVIKI-GMOBBJLQSA-N Ile-Arg-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N SACHLUOUHCVIKI-GMOBBJLQSA-N 0.000 description 1
- NCSIQAFSIPHVAN-IUKAMOBKSA-N Ile-Asn-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N NCSIQAFSIPHVAN-IUKAMOBKSA-N 0.000 description 1
- RPZFUIQVAPZLRH-GHCJXIJMSA-N Ile-Asp-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)N RPZFUIQVAPZLRH-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- KIMHKBDJQQYLHU-PEFMBERDSA-N Ile-Glu-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N KIMHKBDJQQYLHU-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- XLCZWMJPVGRWHJ-KQXIARHKSA-N Ile-Glu-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N XLCZWMJPVGRWHJ-KQXIARHKSA-N 0.000 description 1
- TWYOYAKMLHWMOJ-ZPFDUUQYSA-N Ile-Leu-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O TWYOYAKMLHWMOJ-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- PARSHQDZROHERM-NHCYSSNCSA-N Ile-Lys-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)O)N PARSHQDZROHERM-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- GLYJPWIRLBAIJH-FQUUOJAGSA-N Ile-Lys-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N GLYJPWIRLBAIJH-FQUUOJAGSA-N 0.000 description 1
- RQJUKVXWAKJDBW-SVSWQMSJSA-N Ile-Ser-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N RQJUKVXWAKJDBW-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 1
- WXLYNEHOGRYNFU-URLPEUOOSA-N Ile-Thr-Phe Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N WXLYNEHOGRYNFU-URLPEUOOSA-N 0.000 description 1
- MGUTVMBNOMJLKC-VKOGCVSHSA-N Ile-Trp-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N MGUTVMBNOMJLKC-VKOGCVSHSA-N 0.000 description 1
- ZGKVPOSSTGHJAF-HJPIBITLSA-N Ile-Tyr-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N ZGKVPOSSTGHJAF-HJPIBITLSA-N 0.000 description 1
- ZSESFIFAYQEKRD-CYDGBPFRSA-N Ile-Val-Met Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N ZSESFIFAYQEKRD-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 1
- 102000018071 Immunoglobulin Fc Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010091135 Immunoglobulin Fc Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102100029571 Immunoglobulin J chain Human genes 0.000 description 1
- 102000013463 Immunoglobulin Light Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010065825 Immunoglobulin Light Chains Proteins 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- 102100021042 Immunoglobulin-binding protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100025885 Inhibin alpha chain Human genes 0.000 description 1
- 102100027004 Inhibin beta A chain Human genes 0.000 description 1
- 102100025305 Integrin alpha-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100032819 Integrin alpha-3 Human genes 0.000 description 1
- 102100022339 Integrin alpha-L Human genes 0.000 description 1
- 108010008212 Integrin alpha4beta1 Proteins 0.000 description 1
- 102100025304 Integrin beta-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100025390 Integrin beta-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100037877 Intercellular adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 238000012695 Interfacial polymerization Methods 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102100039065 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 1
- 102100036342 Interleukin-1 receptor-associated kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100020793 Interleukin-13 receptor subunit alpha-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010017535 Interleukin-15 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004556 Interleukin-15 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 244000285963 Kluyveromyces fragilis Species 0.000 description 1
- 101150105104 Kras gene Proteins 0.000 description 1
- 102100020679 Krueppel-like factor 6 Human genes 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000000998 L-alanino group Chemical group [H]N([*])[C@](C([H])([H])[H])([H])C(=O)O[H] 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 241000222722 Leishmania <genus> Species 0.000 description 1
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 1
- 241000255777 Lepidoptera Species 0.000 description 1
- CZCSUZMIRKFFFA-CIUDSAMLSA-N Leu-Ala-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O CZCSUZMIRKFFFA-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- HXWALXSAVBLTPK-NUTKFTJISA-N Leu-Ala-Trp Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N HXWALXSAVBLTPK-NUTKFTJISA-N 0.000 description 1
- STAVRDQLZOTNKJ-RHYQMDGZSA-N Leu-Arg-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O STAVRDQLZOTNKJ-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- DBVWMYGBVFCRBE-CIUDSAMLSA-N Leu-Asn-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O DBVWMYGBVFCRBE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N Leu-Gln-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)N1CCCC1C(O)=O CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDSKNVXKLPQNOJ-GVXVVHGQSA-N Leu-Gln-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QDSKNVXKLPQNOJ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- AUBMZAMQCOYSIC-MNXVOIDGSA-N Leu-Ile-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O AUBMZAMQCOYSIC-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- SEMUSFOBZGKBGW-YTFOTSKYSA-N Leu-Ile-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O SEMUSFOBZGKBGW-YTFOTSKYSA-N 0.000 description 1
- PDQDCFBVYXEFSD-SRVKXCTJSA-N Leu-Leu-Asp Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O PDQDCFBVYXEFSD-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- KPYAOIVPJKPIOU-KKUMJFAQSA-N Leu-Lys-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O KPYAOIVPJKPIOU-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- VCHVSKNMTXWIIP-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VCHVSKNMTXWIIP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- WMIOEVKKYIMVKI-DCAQKATOSA-N Leu-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WMIOEVKKYIMVKI-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ZDJQVSIPFLMNOX-RHYQMDGZSA-N Leu-Thr-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N ZDJQVSIPFLMNOX-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- LJBVRCDPWOJOEK-PPCPHDFISA-N Leu-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O LJBVRCDPWOJOEK-PPCPHDFISA-N 0.000 description 1
- RNYLNYTYMXACRI-VFAJRCTISA-N Leu-Thr-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O RNYLNYTYMXACRI-VFAJRCTISA-N 0.000 description 1
- BCUVPZLLSRMPJL-XIRDDKMYSA-N Leu-Trp-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N BCUVPZLLSRMPJL-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- BGGTYDNTOYRTTR-MEYUZBJRSA-N Leu-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N)O BGGTYDNTOYRTTR-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- 108010017736 Leukocyte Immunoglobulin-like Receptor B1 Proteins 0.000 description 1
- 102100025556 Leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily A member 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100025555 Leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily A member 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100025584 Leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily B member 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100025583 Leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily B member 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100025582 Leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily B member 3 Human genes 0.000 description 1
- GKFNXYMAMKJSKD-NHCYSSNCSA-N Lys-Asp-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O GKFNXYMAMKJSKD-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- SFQPJNQDUUYCLA-BJDJZHNGSA-N Lys-Cys-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCCCN)N SFQPJNQDUUYCLA-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- AIPHUKOBUXJNKM-KKUMJFAQSA-N Lys-Cys-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O AIPHUKOBUXJNKM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- NNKLKUUGESXCBS-KBPBESRZSA-N Lys-Gly-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O NNKLKUUGESXCBS-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- NCZIQZYZPUPMKY-PPCPHDFISA-N Lys-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O NCZIQZYZPUPMKY-PPCPHDFISA-N 0.000 description 1
- OVAOHZIOUBEQCJ-IHRRRGAJSA-N Lys-Leu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O OVAOHZIOUBEQCJ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- SKRGVGLIRUGANF-AVGNSLFASA-N Lys-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SKRGVGLIRUGANF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- PYFNONMJYNJENN-AVGNSLFASA-N Lys-Lys-Gln Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N PYFNONMJYNJENN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- MGKFCQFVPKOWOL-CIUDSAMLSA-N Lys-Ser-Asp Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N MGKFCQFVPKOWOL-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- 239000012515 MabSelect SuRe Substances 0.000 description 1
- 239000004907 Macro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 108010048043 Macrophage Migration-Inhibitory Factors Proteins 0.000 description 1
- 102100037791 Macrophage migration inhibitory factor Human genes 0.000 description 1
- 102100022430 Melanocyte protein PMEL Human genes 0.000 description 1
- 102100028389 Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010061593 Member 14 Tumor Necrosis Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100039373 Membrane cofactor protein Human genes 0.000 description 1
- YRAWWKUTNBILNT-FXQIFTODSA-N Met-Ala-Ala Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O YRAWWKUTNBILNT-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- WXHHTBVYQOSYSL-FXQIFTODSA-N Met-Ala-Ser Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WXHHTBVYQOSYSL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- XDGFFEZAZHRZFR-RHYQMDGZSA-N Met-Leu-Thr Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O XDGFFEZAZHRZFR-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- 101710151803 Mitochondrial intermediate peptidase 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100035877 Monocyte differentiation antigen CD14 Human genes 0.000 description 1
- 102100034256 Mucin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100023124 Mucin-13 Human genes 0.000 description 1
- 102100034263 Mucin-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100022497 Mucin-3A Human genes 0.000 description 1
- 102100022693 Mucin-4 Human genes 0.000 description 1
- 108010063954 Mucins Proteins 0.000 description 1
- 102000015728 Mucins Human genes 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101100381525 Mus musculus Bcl6 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100335081 Mus musculus Flt3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100069392 Mus musculus Gzma gene Proteins 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- 101001055320 Myxine glutinosa Insulin-like growth factor Proteins 0.000 description 1
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 1
- 108010004222 Natural Cytotoxicity Triggering Receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100032852 Natural cytotoxicity triggering receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 208000003788 Neoplasm Micrometastasis Diseases 0.000 description 1
- 102100027347 Neural cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- KUIFHYPNNRVEKZ-VIJRYAKMSA-N O-(N-acetyl-alpha-D-galactosaminyl)-L-threonine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1NC(C)=O KUIFHYPNNRVEKZ-VIJRYAKMSA-N 0.000 description 1
- 102100037589 OX-2 membrane glycoprotein Human genes 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 241000702244 Orthoreovirus Species 0.000 description 1
- 101100248186 Oryza sativa subsp. japonica RFT1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000025174 PANDAS Diseases 0.000 description 1
- 102000036673 PRAME Human genes 0.000 description 1
- 108060006580 PRAME Proteins 0.000 description 1
- 101150084398 PTAFR gene Proteins 0.000 description 1
- 102100034640 PWWP domain-containing DNA repair factor 3A Human genes 0.000 description 1
- 108050007154 PWWP domain-containing DNA repair factor 3A Proteins 0.000 description 1
- 208000021155 Paediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infection Diseases 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 240000000220 Panda oleosa Species 0.000 description 1
- 235000016496 Panda oleosa Nutrition 0.000 description 1
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 1
- 241000282373 Panthera pardus Species 0.000 description 1
- 241000282376 Panthera tigris Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- UEHNWRNADDPYNK-DLOVCJGASA-N Phe-Cys-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N UEHNWRNADDPYNK-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- RJYBHZVWJPUSLB-QEWYBTABSA-N Phe-Gln-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N RJYBHZVWJPUSLB-QEWYBTABSA-N 0.000 description 1
- MIICYIIBVYQNKE-QEWYBTABSA-N Phe-Ile-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N MIICYIIBVYQNKE-QEWYBTABSA-N 0.000 description 1
- KLXQWABNAWDRAY-ACRUOGEOSA-N Phe-Lys-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 KLXQWABNAWDRAY-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- BNRFQGLWLQESBG-YESZJQIVSA-N Phe-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N)C(=O)O BNRFQGLWLQESBG-YESZJQIVSA-N 0.000 description 1
- VHDNDCPMHQMXIR-IHRRRGAJSA-N Phe-Met-Cys Chemical compound SC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 VHDNDCPMHQMXIR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- QARPMYDMYVLFMW-KKUMJFAQSA-N Phe-Pro-Glu Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 QARPMYDMYVLFMW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- SJRQWEDYTKYHHL-SLFFLAALSA-N Phe-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=CC=C3)N)C(=O)O SJRQWEDYTKYHHL-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- 102220505637 Phospholipase A and acyltransferase 4_N112Q_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102100021768 Phosphoserine aminotransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010004729 Phycoerythrin Proteins 0.000 description 1
- 241000709664 Picornaviridae Species 0.000 description 1
- 108010022233 Plasminogen Activator Inhibitor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100039418 Plasminogen activator inhibitor 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000224016 Plasmodium Species 0.000 description 1
- 108700023400 Platelet-activating factor receptors Proteins 0.000 description 1
- OOLOTUZJUBOMAX-GUBZILKMSA-N Pro-Ala-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OOLOTUZJUBOMAX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- BNBBNGZZKQUWCD-IUCAKERBSA-N Pro-Arg-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 BNBBNGZZKQUWCD-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- AMBLXEMWFARNNQ-DCAQKATOSA-N Pro-Asn-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 AMBLXEMWFARNNQ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- SGCZFWSQERRKBD-BQBZGAKWSA-N Pro-Asp-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 SGCZFWSQERRKBD-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- AFXCXDQNRXTSBD-FJXKBIBVSA-N Pro-Gly-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O AFXCXDQNRXTSBD-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 1
- FMLRRBDLBJLJIK-DCAQKATOSA-N Pro-Leu-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 FMLRRBDLBJLJIK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- HFNPOYOKIPGAEI-SRVKXCTJSA-N Pro-Leu-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 HFNPOYOKIPGAEI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- RMODQFBNDDENCP-IHRRRGAJSA-N Pro-Lys-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O RMODQFBNDDENCP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- WLJYLAQSUSIQNH-GUBZILKMSA-N Pro-Met-Ser Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 WLJYLAQSUSIQNH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- GOMUXSCOIWIJFP-GUBZILKMSA-N Pro-Ser-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GOMUXSCOIWIJFP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- BGWKULMLUIUPKY-BQBZGAKWSA-N Pro-Ser-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 BGWKULMLUIUPKY-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- KWMZPPWYBVZIER-XGEHTFHBSA-N Pro-Ser-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KWMZPPWYBVZIER-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N Pro-Val-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- 241000283080 Proboscidea <mammal> Species 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100040120 Prominin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100024218 Prostaglandin D2 receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102100035703 Prostatic acid phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 102100030616 Protein-cysteine N-palmitoyltransferase HHAT Human genes 0.000 description 1
- 241000125945 Protoparvovirus Species 0.000 description 1
- 102100022491 RNA-binding protein NOB1 Human genes 0.000 description 1
- 101100372762 Rattus norvegicus Flt1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000035415 Reinfection Diseases 0.000 description 1
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 102100029216 SLAM family member 5 Human genes 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- QGMLKFGTGXWAHF-IHRRRGAJSA-N Ser-Arg-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O QGMLKFGTGXWAHF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- YMEXHZTVKDAKIY-GHCJXIJMSA-N Ser-Asn-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(O)=O YMEXHZTVKDAKIY-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- KMWFXJCGRXBQAC-CIUDSAMLSA-N Ser-Cys-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CO)N KMWFXJCGRXBQAC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- MOVJSUIKUNCVMG-ZLUOBGJFSA-N Ser-Cys-Ser Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N)O MOVJSUIKUNCVMG-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- SQBLRDDJTUJDMV-ACZMJKKPSA-N Ser-Glu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O SQBLRDDJTUJDMV-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- UFKPDBLKLOBMRH-XHNCKOQMSA-N Ser-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O UFKPDBLKLOBMRH-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- ZFVFHHZBCVNLGD-GUBZILKMSA-N Ser-His-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZFVFHHZBCVNLGD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- QGAHMVHBORDHDC-YUMQZZPRSA-N Ser-His-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CN=CN1 QGAHMVHBORDHDC-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- CICQXRWZNVXFCU-SRVKXCTJSA-N Ser-His-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O CICQXRWZNVXFCU-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- UIPXCLNLUUAMJU-JBDRJPRFSA-N Ser-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIPXCLNLUUAMJU-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- GJFYFGOEWLDQGW-GUBZILKMSA-N Ser-Leu-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N GJFYFGOEWLDQGW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- PPNPDKGQRFSCAC-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Asp Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O PPNPDKGQRFSCAC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- FOOZNBRFRWGBNU-DCAQKATOSA-N Ser-Met-His Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N FOOZNBRFRWGBNU-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- MQUZANJDFOQOBX-SRVKXCTJSA-N Ser-Phe-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MQUZANJDFOQOBX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- OLKICIBQRVSQMA-SRVKXCTJSA-N Ser-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O OLKICIBQRVSQMA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- PCJLFYBAQZQOFE-KATARQTJSA-N Ser-Thr-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O PCJLFYBAQZQOFE-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- ZKOKTQPHFMRSJP-YJRXYDGGSA-N Ser-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ZKOKTQPHFMRSJP-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 1
- ODRUTDLAONAVDV-IHRRRGAJSA-N Ser-Val-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ODRUTDLAONAVDV-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 102100038081 Signal transducer CD24 Human genes 0.000 description 1
- 102000008115 Signaling Lymphocytic Activation Molecule Family Member 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010074687 Signaling Lymphocytic Activation Molecule Family Member 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 102100022433 Single-stranded DNA cytosine deaminase Human genes 0.000 description 1
- 206010041736 Sporotrichosis Diseases 0.000 description 1
- 102100024510 Src-like-adapter 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 102100021669 Stromal cell-derived factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 101800001271 Surface protein Proteins 0.000 description 1
- 108010002687 Survivin Proteins 0.000 description 1
- 102100027208 T-cell antigen CD7 Human genes 0.000 description 1
- 102100025131 T-cell differentiation antigen CD6 Human genes 0.000 description 1
- 102100039367 T-cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100035268 T-cell surface protein tactile Human genes 0.000 description 1
- 102100033447 T-lymphocyte surface antigen Ly-9 Human genes 0.000 description 1
- 101150057140 TACSTD1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100033082 TNF receptor-associated factor 3 Human genes 0.000 description 1
- 102000002259 TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010000449 TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100038126 Tenascin Human genes 0.000 description 1
- 108010008125 Tenascin Proteins 0.000 description 1
- LVHHEVGYAZGXDE-KDXUFGMBSA-N Thr-Ala-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O LVHHEVGYAZGXDE-KDXUFGMBSA-N 0.000 description 1
- XDARBNMYXKUFOJ-GSSVUCPTSA-N Thr-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O XDARBNMYXKUFOJ-GSSVUCPTSA-N 0.000 description 1
- NRUPKQSXTJNQGD-XGEHTFHBSA-N Thr-Cys-Arg Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O NRUPKQSXTJNQGD-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- ODSAPYVQSLDRSR-LKXGYXEUSA-N Thr-Cys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O ODSAPYVQSLDRSR-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- NRBUKAHTWRCUEQ-XGEHTFHBSA-N Thr-Cys-Met Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O NRBUKAHTWRCUEQ-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- RKDFEMGVMMYYNG-WDCWCFNPSA-N Thr-Gln-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O RKDFEMGVMMYYNG-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- BNGDYRRHRGOPHX-IFFSRLJSSA-N Thr-Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)C(O)=O BNGDYRRHRGOPHX-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 1
- DJDSEDOKJTZBAR-ZDLURKLDSA-N Thr-Gly-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DJDSEDOKJTZBAR-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- GXUWHVZYDAHFSV-FLBSBUHZSA-N Thr-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GXUWHVZYDAHFSV-FLBSBUHZSA-N 0.000 description 1
- XYFISNXATOERFZ-OSUNSFLBSA-N Thr-Ile-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N XYFISNXATOERFZ-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 1
- BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N Thr-Phe-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N 0.000 description 1
- JMBRNXUOLJFURW-BEAPCOKYSA-N Thr-Phe-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N)O JMBRNXUOLJFURW-BEAPCOKYSA-N 0.000 description 1
- ABWNZPOIUJMNKT-IXOXFDKPSA-N Thr-Phe-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ABWNZPOIUJMNKT-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- DSGIVWSDDRDJIO-ZXXMMSQZSA-N Thr-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O DSGIVWSDDRDJIO-ZXXMMSQZSA-N 0.000 description 1
- YRJOLUDFVAUXLI-GSSVUCPTSA-N Thr-Thr-Asp Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O YRJOLUDFVAUXLI-GSSVUCPTSA-N 0.000 description 1
- LECUEEHKUFYOOV-ZJDVBMNYSA-N Thr-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O LECUEEHKUFYOOV-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 1
- VGNKUXWYFFDWDH-BEMMVCDISA-N Thr-Trp-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N3CCC[C@@H]3C(=O)O)N)O VGNKUXWYFFDWDH-BEMMVCDISA-N 0.000 description 1
- QGVBFDIREUUSHX-IFFSRLJSSA-N Thr-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QGVBFDIREUUSHX-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 1
- 102100033523 Thy-1 membrane glycoprotein Human genes 0.000 description 1
- 208000002474 Tinea Diseases 0.000 description 1
- 102100030859 Tissue factor Human genes 0.000 description 1
- 102100024333 Toll-like receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100039360 Toll-like receptor 4 Human genes 0.000 description 1
- 241000223996 Toxoplasma Species 0.000 description 1
- 102100026224 Transmembrane and immunoglobulin domain-containing protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100039630 Transmembrane protein PVRIG Human genes 0.000 description 1
- 241000893966 Trichophyton verrucosum Species 0.000 description 1
- 102100029681 Triggering receptor expressed on myeloid cells 1 Human genes 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- KIMOCKLJBXHFIN-YLVFBTJISA-N Trp-Ile-Gly Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(O)=O)=CNC2=C1 KIMOCKLJBXHFIN-YLVFBTJISA-N 0.000 description 1
- HHPSUFUXXBOFQY-AQZXSJQPSA-N Trp-Thr-Asn Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N)O HHPSUFUXXBOFQY-AQZXSJQPSA-N 0.000 description 1
- 241000223104 Trypanosoma Species 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024584 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 12 Human genes 0.000 description 1
- 101710097155 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 12 Proteins 0.000 description 1
- 102100029675 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13B Human genes 0.000 description 1
- 102100028785 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 14 Human genes 0.000 description 1
- 102100033728 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Human genes 0.000 description 1
- 102100022203 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 25 Human genes 0.000 description 1
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100033254 Tumor suppressor ARF Human genes 0.000 description 1
- 102100027212 Tumor-associated calcium signal transducer 2 Human genes 0.000 description 1
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 description 1
- VCXWRWYFJLXITF-AUTRQRHGSA-N Tyr-Ala-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 VCXWRWYFJLXITF-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 1
- SCCKSNREWHMKOJ-SRVKXCTJSA-N Tyr-Asn-Ser Chemical compound N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SCCKSNREWHMKOJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- DANHCMVVXDXOHN-SRVKXCTJSA-N Tyr-Asp-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 DANHCMVVXDXOHN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- GYBVHTWOQJMYAM-HRCADAONSA-N Tyr-Met-Pro Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N GYBVHTWOQJMYAM-HRCADAONSA-N 0.000 description 1
- MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N Tyr-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- NHOVZGFNTGMYMI-KKUMJFAQSA-N Tyr-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 NHOVZGFNTGMYMI-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- HZWPGKAKGYJWCI-ULQDDVLXSA-N Tyr-Val-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc1ccc(O)cc1)C(C)C)C(O)=O HZWPGKAKGYJWCI-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 241000282458 Ursus sp. Species 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- SCBITHMBEJNRHC-LSJOCFKGSA-N Val-Asp-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N SCBITHMBEJNRHC-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- FPCIBLUVDNXPJO-XPUUQOCRSA-N Val-Cys-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O FPCIBLUVDNXPJO-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- VFOHXOLPLACADK-GVXVVHGQSA-N Val-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)N VFOHXOLPLACADK-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- CVIXTAITYJQMPE-LAEOZQHASA-N Val-Glu-Asn Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O CVIXTAITYJQMPE-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- ROLGIBMFNMZANA-GVXVVHGQSA-N Val-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N ROLGIBMFNMZANA-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- YTUABZMPYKCWCQ-XQQFMLRXSA-N Val-His-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N YTUABZMPYKCWCQ-XQQFMLRXSA-N 0.000 description 1
- OTJMMKPMLUNTQT-AVGNSLFASA-N Val-Leu-Arg Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N OTJMMKPMLUNTQT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- FEXILLGKGGTLRI-NHCYSSNCSA-N Val-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N FEXILLGKGGTLRI-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- HGJRMXOWUWVUOA-GVXVVHGQSA-N Val-Leu-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N HGJRMXOWUWVUOA-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- LYERIXUFCYVFFX-GVXVVHGQSA-N Val-Leu-Glu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N LYERIXUFCYVFFX-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- UMPVMAYCLYMYGA-ONGXEEELSA-N Val-Leu-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O UMPVMAYCLYMYGA-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- RWOGENDAOGMHLX-DCAQKATOSA-N Val-Lys-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C(C)C)N RWOGENDAOGMHLX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- GVJUTBOZZBTBIG-AVGNSLFASA-N Val-Lys-Arg Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N GVJUTBOZZBTBIG-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- CEKSLIVSNNGOKH-KZVJFYERSA-N Val-Thr-Ala Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O CEKSLIVSNNGOKH-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- OFTXTCGQJXTNQS-XGEHTFHBSA-N Val-Thr-Ser Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O OFTXTCGQJXTNQS-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005411 Van der Waals force Methods 0.000 description 1
- 102100033178 Vascular endothelial growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100032571 Zinc finger protein PLAGL2 Human genes 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 108010068265 aspartyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 229950002916 avelumab Drugs 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- 108700000711 bcl-X Proteins 0.000 description 1
- 102000055104 bcl-X Human genes 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- 238000012575 bio-layer interferometry Methods 0.000 description 1
- 238000005842 biochemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 238000010382 chemical cross-linking Methods 0.000 description 1
- 108010072917 class-I restricted T cell-associated molecule Proteins 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 239000013599 cloning vector Substances 0.000 description 1
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 description 1
- 201000003486 coccidioidomycosis Diseases 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108010025838 dectin 1 Proteins 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N dipeptide phenylalanyl-tyrosine Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090124 dipeptidyl peptidase 4 (dpp-4) inhibitors for blood glucose lowering Drugs 0.000 description 1
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000009513 drug distribution Methods 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 239000012149 elution buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 108010087914 epidermal growth factor receptor VIII Proteins 0.000 description 1
- IVTMALDHFAHOGL-UHFFFAOYSA-N eriodictyol 7-O-rutinoside Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC=2C=C3C(C(C(O)=C(O3)C=3C=C(O)C(O)=CC=3)=O)=C(O)C=2)O1 IVTMALDHFAHOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940014144 folate Drugs 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical group 0.000 description 1
- 108010065713 glycyl-glycyl-tyrosyl-arginine Proteins 0.000 description 1
- 108010081551 glycylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010077515 glycylproline Proteins 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 238000005734 heterodimerization reaction Methods 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940126546 immune checkpoint molecule Drugs 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 108010019691 inhibin beta A subunit Proteins 0.000 description 1
- 239000010954 inorganic particle Substances 0.000 description 1
- 108040003607 interleukin-13 receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000008616 interleukin-15 receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040002039 interleukin-15 receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 108040001304 interleukin-17 receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000053460 interleukin-17 receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040002014 interleukin-18 receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000008625 interleukin-18 receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040006852 interleukin-4 receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000027411 intracellular receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008582 intracellular receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 108010078274 isoleucylvaline Proteins 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000012737 microarray-based gene expression Methods 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000012243 multiplex automated genomic engineering Methods 0.000 description 1
- ZTLGJPIZUOVDMT-UHFFFAOYSA-N n,n-dichlorotriazin-4-amine Chemical compound ClN(Cl)C1=CC=NN=N1 ZTLGJPIZUOVDMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQYVCMYGCHVMR-AAZUGDAUSA-N n-[(2r,3r,4s,5r)-4,5,6-trihydroxy-1-oxo-3-[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyhexan-2-yl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O QCQYVCMYGCHVMR-AAZUGDAUSA-N 0.000 description 1
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004091 panning Methods 0.000 description 1
- 208000003154 papilloma Diseases 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001322 periplasm Anatomy 0.000 description 1
- 108010073101 phenylalanylleucine Proteins 0.000 description 1
- 102000030769 platelet activating factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 229920001481 poly(stearyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 1
- 108010054442 polyalanine Proteins 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000009465 prokaryotic expression Effects 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 108010043671 prostatic acid phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 108020001580 protein domains Proteins 0.000 description 1
- 230000026447 protein localization Effects 0.000 description 1
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- FDRQPMVGJOQVTL-UHFFFAOYSA-N quercetin rutinoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC=2C(C3=C(O)C=C(O)C=C3OC=2C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=O)O1 FDRQPMVGJOQVTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000012857 radioactive material Substances 0.000 description 1
- 239000000941 radioactive substance Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000002407 reforming Methods 0.000 description 1
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 1
- IKGXIBQEEMLURG-BKUODXTLSA-N rutin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@@H]1OC[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](OC=2C(C3=C(O)C=C(O)C=C3OC=2C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=O)O1 IKGXIBQEEMLURG-BKUODXTLSA-N 0.000 description 1
- ALABRVAAKCSLSC-UHFFFAOYSA-N rutin Natural products CC1OC(OCC2OC(O)C(O)C(O)C2O)C(O)C(O)C1OC3=C(Oc4cc(O)cc(O)c4C3=O)c5ccc(O)c(O)c5 ALABRVAAKCSLSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005493 rutin Nutrition 0.000 description 1
- 229960004555 rutoside Drugs 0.000 description 1
- 235000002020 sage Nutrition 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 108010048397 seryl-lysyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 101150047061 tag-72 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000005030 transcription termination Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000010474 transient expression Effects 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010087967 type I signal peptidase Proteins 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORHBXUUXSCNDEV-UHFFFAOYSA-N umbelliferone Chemical compound C1=CC(=O)OC2=CC(O)=CC=C21 ORHBXUUXSCNDEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004222 uncontrolled growth Effects 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 238000000316 virotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/46—Hybrid immunoglobulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- C07K14/54—Interleukins [IL]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- C07K14/54—Interleukins [IL]
- C07K14/5434—IL-12
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- C07K14/54—Interleukins [IL]
- C07K14/5443—IL-15
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- C07K14/54—Interleukins [IL]
- C07K14/55—IL-2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/715—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons
- C07K14/7155—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons for interleukins [IL]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
- C07K2317/66—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising a swap of domains, e.g. CH3-CH2, VH-CL or VL-CH1
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
생물 의약 분야에 관한 것으로, 구체적으로는 이중 특이성 융합 폴리펩티드에 관한 것이다. 상기 이중 특이성 융합 폴리펩티드는 제1 항원 결합 부분을 포함하는 항원 결합 부분을 포함하고, 상기 제1 항원 결합 부분은, 제1 항체의 제1 중쇄 가변 도메인 VH1을 N 말단에서 C 말단까지 포함하되, 상기 제1 중쇄 가변 도메인 VH1은 제1 접합 단편에 작동 가능하게 연결된 것인 제1 폴리펩티드; 및 제1 항체의 제1 경쇄 가변 도메인 VL1을 N 말단에서 C 말단까지 포함하되, 상기 제1 경쇄 가변 도메인 VL1은 제2 접합 단편에 작동 가능하게 연결된 것인 제2 폴리펩티드; 를 포함하며, 상기 제1 접합 단편과 상기 제2 접합 단편은 특이적으로 결합 가능하며; 상기 제1 접합 단편이 수용체이고, 상기 제2 접합 단편이 리간드이거나, 또는 상기 제1 접합 단편이 리간드이고, 상기 제2 접합 단편이 수용체이다.
Description
본원 발명은 2021년 4월 22일 자로 중국 국가지식산권국에 제출된 출원번호가 “202110436970.6”이고, 명칭이 “항체 또는 그 기능성 단편”인 중국 특허 출원, 2021년 7월 30일 자로 중국 국가지식산권국에 제출된 출원번호가 “202110871320.4”이고, 명칭이 “항체 또는 그 기능성 단편”인 중국 특허 출원, 2021년 9월 24일 자로 중국 국가지식산권국에 제출된 출원번호가“202111121937.0”이고, 명칭이 “이중 특이성 다기능 융합 폴리펩티드”인 중국 특허 출원, 2022년 3월 10일 자로 중국 국가지식산권국에 제출된 출원번호가“202210240917.3”이고, 명칭이 “이중 특이성 다기능 융합 폴리펩티드”인 중국 특허 출원의 총 4건의 우선권을 주장하는 바, 이들의 전체 내용은 참조로서 본원 발명에 인용된다.
본 발명은 생물 의약 분야에 관한 것으로, 구체적으로는 리간드 및 수용체를 포함하는 이중 특이성 융합 폴리펩티드 및/또는 다기능 융합 폴리펩티드에 관한 것이다.
단백질계 약물의 임상적 효능을 넓히기 위해, 글로벌 생명공학 연구자들은 구조와 종류가 다른 생체 고분자 약물 개발에 매진하고 있다. 이중 특이성 항체는 현재 임상에서 가장 인기 있는 신규 생체 고분자 약물 구조이다. 이중 특이성 항체(Bispecific Antibodies, BsAb)는 2개의 상이한 항원 또는 1개 항원의 상이한 에피토프에 동시에 결합 가능한 항체를 의미하며, 특유의 작용 방식을 통해 단일 클론 항체가 달성할 수 없는 생물학적 기능을 발휘할 수 있다.
재조합 단백질 발현 및 유전 공학 기술의 발달에 따라 이중 특이성 항체의 형태는 갈수록 다양해지고 있으며, 현재까지 20종 이상의 이중 특이성 항체 형태가 기술 플랫폼으로 개발되었다.
IgG형 이중 항체의 조립 과정에서, 2개의 천연 중쇄 및 2개의 천연 경쇄는 랜덤으로 10종의 가능한 조합을 생성할 수 있는데, 그 중 1종만이 표적 이중 항체 생성물이다. 10종의 상이한 이중 항체 생성물은 생화학적 특성이 유사하고 이들로부터 표적 이중 항체를 분리하는 것이 극히 어렵기 때문에, 표적 이중 항체 수율과 순도가 낮아 비용이 증가하고 효능에 영향을 미친다.
이중 항체 기술 플랫폼의 핵심 가치는 중쇄와 중쇄의 미스매치, 경쇄와 중쇄의 미스매치 문제를 해결하는 것인 바, 중쇄와 중쇄의 미스매치를 해결하기 위한 기술 플랫폼에는 주로 Knob-into-Holes(KiH), ART-Ig, 체인 교환 엔지니어링 도메인(SEED) 기술, XmAb가 포함된다.
중쇄와 경쇄의 미스매치를 해결하기 위한 기술 플랫폼에는 주로 다음과 같은 기술이 포함된다.
1. 공동 경쇄 기술: Genentech에 의해 2006년에 개발된 것으로, 다양한 항원에 대한 파지 디스플레이 스크리닝에서 발견된 항체는 일반적으로 동일한 VL 도메인을 공유하는데, 이는 파지 라이브러리에서 경쇄 레퍼토리의 크기가 매우 제한됨을 반영한다. 공동 경쇄 전략의 사용은 산업 생산에서 항체 공정 및 정제 과정을 단순화한다. 장점: LC/HC 및 HC/HC 미스매치 문제를 해결한다. 단점: 파지 디스플레이 스크리닝에서 항체가 공유하는 VL을 발견해야 하며 난이도가 높다(특허 출원 WO2008027236).
2. CrossMab 기술: 2007년 Roche에 의해 개발된 것으로, 일반적으로 VH 및 VL 교환, CH1 및 CL 교환 또는 VH 및 VL과 CH1 및 CL 교환의 세가지 방법으로 Fab 단편의 중쇄 및 경쇄 도메인 서열을 교환하여 경쇄 문제를 해결한다. 장점: KiH 구조의 동시 결합은 경쇄와 중쇄 미스매치 문제를 해결할 수 있으며, 원래 항원의 친화력을 유지할 수 있다. 단점: 발현량이 비교적 낮다(특허 출원 WO2009080251).
중쇄와 중쇄의 미스매치를 해결하는 기술은 이미 상대적으로 성숙되어 있고, 경쇄와 중쇄의 미스매치를 해결하는 기술은 여전히 개선의 여지가 있는 점을 감안하여 본 발명을 제안한다.
본 발명은 관련 기술의 기술적 과제 중 하나를 어느 정도 해결하는 것을 목적으로 한다.
발명자들은 리간드와 수용체의 특이적 친화력을 이용하여 항체 또는 그 기능성 단편 내의 CH1 및 CL을 대체함으로써, 중쇄와 경쇄의 미스매치 발생을 방지하거나 감소시키고; 나아가, 상기 대체는 동시에 또는 독립적으로 CH2, CH3 및 임의의 CH4로부터 선택될 수 있어 중쇄 이종 이량체의 형성을 촉진하는 이중 특이성 항체 개발에 대한 신규 아이디어를 제안하였다. 한편, 본 발명에서 제안하는 이중 특이성 항체는 다기능 융합 단백질로서, 상기 다기능 융합 단백질은 이중 표적 특이성을 발휘할 수 있을 뿐만 아니라 리간드 수용체 전도의 생물학적 활성도 발휘할 수 있다.
일 양태에서, 본 발명은 제1 항원 결합 부분을 포함하는 이중 특이성 융합 폴리펩티드를 제공하며, 상기 제1 항원 결합 부분은,
제1 항체의 제1 중쇄 가변 도메인 VH1을 N 말단에서 C 말단까지 포함하되, 상기 제1 중쇄 가변 도메인 VH1은 제1 접합 단편에 작동 가능하게 연결된 것인 제1 폴리펩티드; 및
제1 항체의 제1 경쇄 가변 도메인 VL1을 N 말단에서 C 말단까지 포함하되, 상기 제1 경쇄 가변 도메인 VL1은 제2 접합 단편에 작동 가능하게 연결된 것인 제2 폴리펩티드; 를 포함하며,
상기 제1 접합 단편과 상기 제2 접합 단편은 특이적으로 결합 가능하며;
상기 제1 접합 단편이 수용체이고, 상기 제2 접합 단편이 리간드이거나, 또는 상기 제1 접합 단편이 리간드이고, 상기 제2 접합 단편이 수용체이다.
일부 실시형태에서는, 상기 제1 항원 결합 부분과 상이한 제2 항원 결합 부분을 더 포함하고;
상기 제2 항원 결합 부분은,
제2 항체의 제2 중쇄 가변 도메인 VH2를 N 말단에서 C 말단까지 포함하되, 상기 제2 중쇄 가변 도메인 VH2는 제3 접합 단편에 작동 가능하게 연결된 것인 제3 폴리펩티드; 및
제2 항체의 제2 경쇄 가변 도메인 VL2를 N 말단에서 C 말단까지 포함하되, 상기 제2 경쇄 가변 도메인 VL2는 제4 접합 단편에 작동 가능하게 연결된 것인 제4 폴리펩티드; 를 포함하되,
상기 제3 접합 단편과 상기 제4 접합 단편은 특이적으로 결합 가능하고; 상기 제3 접합 단편이 수용체이고, 상기 제4 접합 단편이 리간드이거나, 또는 상기 제3 접합 단편이 리간드이고, 상기 제4 접합 단편이 수용체이며;
상기 제3 접합 단편 및/또는 상기 제4 접합 단편과 상기 제1 접합 단편 및/또는 상기 제2 접합 단편은 상이한 수용체 및 리간드로부터 선택된다.
일부 실시형태에서는, 상기 제1 항원 결합 부분과 상이한 제2 항원 결합 부분을 더 포함하고;
상기 제2 항원 결합 부분은,
제2 항체의 제2 중쇄 가변 도메인 VH2를 N 말단에서 C 말단까지 포함하되, 상기 제2 중쇄 가변 도메인 VH2는 항체 중쇄 불변 영역 CH1에 작동 가능하게 연결된 것인 제3 폴리펩티드; 및
제2 항체의 제2 경쇄 가변 도메인 VL2를 N 말단에서 C 말단까지 포함하되, 상기 제2 경쇄 가변 도메인 VL2는 항체 경쇄 불변 영역 CL에 작동 가능하게 연결된 것인 제4 폴리펩티드; 를 포함한다.
일부 실시형태에서는, 상기 수용체는 리간드를 인식하고 결합하는 활성 부위만을 포함하고, 응답 반응을 발생하는 기능적 활성 부위를 포함하지 않는다.
일부 실시형태에서는, 상기 수용체와 리간드 사이에는 적어도 하나의 비천연 사슬 간 결합이 포함되고, 상기 비천연 사슬 간 결합은 수용체와 리간드 사이의 특이적 결합력을 향상시킬 수 있으며; 일부 실시형태에서는, 상기 비천연 사슬 간 결합은 수용체에 포함된 제1 돌연변이 잔기와 리간드에 포함된 제2 돌연변이 잔기 사이에 형성되고; 일부 실시형태에서는, 상기 제1 돌연변이 잔기 및 상기 제2 돌연변이 잔기 중 적어도 하나는 시스테인(cysteine) 잔기이며; 일부 실시형태에서는, 상기 비천연 사슬 간 결합은 이황화 결합이다.
일부 실시형태에서는, 적어도 하나의 천연 글리코실화 부위는 상기 수용체 및/또는 리간드에 존재하지 않는다.
일부 실시형태에서는, 상기 수용체 및 그 리간드는 인터루킨 및 그 수용체로부터 선택된다.
일부 실시형태에서는, 상기 인터루킨 및 그 수용체의 입체 구조는 IL15/IL15R, IL2/IL2R, IL4/IL-4Rα+Rγ, IL-6/IL-6R, IL-11/IL-11R, IL-13/IL-13R1, IL-20/IL20Rα+IL20Rβ 및/또는 IL24/IL20Rα+IL20Rβ로부터 선택되는 리프트형이다.
일부 실시형태에서는, 상기 인터루킨 및 그 수용체의 입체 구조는 IL7/IL7R, IL21/IL21R, IL23A/IL12B로부터 선택되는 클램프형이다. 일부 실시형태에서는, 상기 리간드 및 수용체는 IL15 및 IL15Rα로부터 선택된다.
일부 실시형태에서는, 상기 IL15의 90번 위치의 E 돌연변이는 C이고, 상기 IL15Rα의 67번 위치의 P 돌연변이는 C이다.
일부 실시형태에서는, 상기 제1 중쇄 가변 도메인 VH1과 제1 경쇄 가변 도메인 VL1 사이에는 비천연 이황화 결합이 존재하고, 바람직하게는, 제1 중쇄 가변 도메인 VH1과 제1 경쇄 가변 도메인 VL1은 하기 돌연변이 조합 중 어느 하나를 포함한다.
일부 실시형태에서는, 상기 IL15의 61번 위치의 D 돌연변이는 N이고, 64번 위치의 E 돌연변이는 Q이며, 및/또는 65번 위치의 N 돌연변이는 D이다.
일부 실시형태에서는, 상기 IL15의 적어도 하나의 N-글리코실화 부위는 존재하지 않고, 바람직하게는, 상기 N-글리코실화 부위는 N71, N79 및/또는 N112로부터 선택되며; 바람직하게는, 상기 IL15는 N71Q, N79Q 및/또는 N112Q 아미노산 돌연변이를 포함한다.
일부 실시형태에서는, 상기 IL15Rα의 적어도 하나의 O-글리코실화 부위는 존재하지 않고, 바람직하게는, 상기 O-글리코실화 부위는 T2, T81 및/또는 T86으로부터 선택되며; 바람직하게는, 상기 IL15Rα는 T2A, T81A 및/또는 T86A 아미노산 돌연변이를 포함한다.
일부 실시형태에서는, 상기 리간드 및 수용체는 IL2 및 IL2Rα로부터 선택된다.
일부 실시형태에서는, 상기 IL2의 75번 위치의 S 돌연변이는 C이고, 상기 IL2Rα의 N 말단은 2개 또는 3개의 아미노산이 연장되어 있다.
바람직하게는, 상기 IL2Rα의 N 말단에 2개의 아미노산이 연장된 경우, 연장된 2번 위치의 아미노산은 시스테인이고, 연장된 1번 위치의 아미노산은 비극성 지방산 아미노산, 방향족 아미노산, 전하를 띠지 않는 R기를 갖는 아미노산, 양전하를 띤 R기를 갖는 아미노산 또는 음전하를 띤 R기를 갖는 아미노산 중 어느 하나이다.
바람직하게는, 상기 IL2Rα의 N 말단에 3개의 아미노산이 연장된 경우, 연장된 2번 위치의 아미노산은 시스테인이고, 연장된 1번 위치 및 3번 위치의 아미노산은 비극성 지방산 아미노산, 방향족 아미노산, 전하를 띠지 않는 R기를 갖는 아미노산, 양전하를 띤 R기를 갖는 아미노산 또는 음전하를 띤 R기를 갖는 아미노산 중 어느 하나이다.
일부 실시형태에서는, 상기 이중 특이성 융합 폴리펩티드는 항체 Fc 불변 영역을 포함하고; 일부 실시형태에서는, 상기 항체 Fc 불변 영역은 이종 이량체이며; 일부 실시형태에서는, 상기 항체 Fc 불변 영역은 KiH, 소수성 상호 작용, 정전기적 상호 작용, 친수성 상호 작용 및/또는 증가된 유연성을 기반으로 이종 이량체로 회합되고; 일부 실시형태에서는, 상기 항체 Fc 불변 영역은 CH2, CH3 및 임의의 CH4를 포함하며, 상기 CH2, CH3 및/또는 임의의 CH4는 상기 수용체 및 그 리간드로 대체된다.
일부 실시형태에서는, 상기 제1 항원 결합 부분과 상기 제2 항원 결합 부분은 상이한 항원에 결합하거나 동일한 항원의 상이한 에피토프에 결합하고; 일부 실시형태에서는, 상기 제1 항원 결합 부분은 면역 세포를 표적으로 하며, 상기 제2 항원 결합 부분은 종양 세포를 표적으로 하고; 일부 실시형태에서는, 상기 제1 항원 결합 부분 및 상기 제2 항원 결합 부분 모두 종양 세포를 표적으로 하며; 일부 실시형태에서는, 상기 제1 항원 결합 부분 및 상기 제2 항원 결합 부분 모두 면역 세포를 표적으로 한다. 일부 실시형태에서는, 상기 제1 항원 및 상기 제2 항원과 결합한 후 T 세포 및 종양 항원에 연접될 수 있고; 일부 실시형태에서는, 상기 제1 항원 및 상기 제2 항원과 결합한 후 NK 세포 및 종양 항원에 연접될 수 있으며; 일부 실시형태에서는, 상기 제1 항원 및 상기 제2 항원과 결합한 후 신호 경로를 상승적으로 억제할 수 있고; 일부 실시형태에서는, 상기 제1 항원 및 상기 제2 항원과 결합한 후 단백질 복합체를 형성할 수 있다.
본 발명은 또한 전술한 바와 같은 이중 특이성 융합 폴리펩티드를 코딩하는 분리된 핵산에 관한 것이다.
본 발명은 또한 전술한 바와 같은 핵산을 포함하는 벡터에 관한 것이다.
본 발명은 또한 전술한 바와 같은 핵산 또는 전술한 바와 같은 벡터를 포함하는 숙주 세포에 관한 것이다.
본 발명은 또한 이중 특이성 융합 폴리펩티드의 제조 방법에 관한 것으로, 상기 방법은,
전술한 바와 같은 벡터로 숙주 세포를 형질전환시키는 단계;
형질전환된 숙주 세포를 배양하는 단계; 및
숙주 세포에서 발현된 이중 특이성 융합 폴리펩티드를 수집하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 전술한 바와 같은 이중 특이성 융합 폴리펩티드 및 약학적으로 허용 가능한 벡터, 부형제, 또는 안정화제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 질병 치료용 약물의 제조에 있어서 전술한 바와 같은 이중 특이성 융합 폴리펩티드의 응용에 관한 것이다.
도 1은 4가지 고전적 이중 항체 플랫폼으로서, 도 1A는 KiH 이종 이량체 Fc 개질 기술이고; 도 1B는 CrossMab 이중 특이성 항체 기술이며; 도 1C는 Wuhan YZY YBody 이중 항체 기술(비대칭형 scFv 이중 항체)이고; 도 1D는 대칭형 scFv 이중 항체이다.
도 2는 본 발명에 의해 제공되는 신규 이중 특이성 항체 FiBody로서, 일측 Fab의 CH1, CL이 특이적 친화력을 갖는 리간드 수용체로 대체됨을 도시한다.
도 3은 FiBody의 4가지 실현 가능한 방식을 예시적으로 도시하는 것으로, 도 3-1은 개질된 리간드 수용체를 도시하고, 리간드 수용체 사이에는 비천연적으로 존재하는 사슬 간 결합이 있으며; 도 3-2는 양측 Fab의 CH1, CL 모두 수용체, 리간드로 대체되고, 양측은 상이한 리간드 수용체로부터 선택됨을 도시하며; 도 3-3은 항체에서 일측 Fab의 CH1, CL이 리간드 수용체로 대체될 뿐만 아니라, Fc 이량체 중 CH3 세그먼트도 리간드 수용체로 대체됨을 도시하고; 도 3-4는 항체에서 일측 Fab의 CH1, CL이 리간드 수용체로 대체될 뿐만 아니라, Fc 이량체 중 CH2도 리간드 수용체로 대체됨을 도시하며; 다른 많은 가능한 개질 방식이 있음을 도시한다.
도 4는 예시적으로 본 발명의 이중 특이성 항체가 종양 치료에 사용되는 경우, 이중 특이성 항체의 항원 결합 부분의 표적 결합이 포함하는 예시적인 3가지 유형으로서, 도 4-A는 제1 항원 결합 부분이 T 세포를 표적으로 하고 제2 항원 결합 부분이 종양 세포를 표적으로 함을 도시하고; 도 4-B는 제1 항원 결합 부분 및 제2 항원 결합 부분 모두 종양 세포를 표적으로 함을 도시하며; 도 4-C는 제1 항원 결합 부분 및 제2 항원 결합 부분 모두 T 세포를 표적으로 함을 도시하고; 도 4-D는 본 발명의 이중 특이성 항체가 상이한 항원 결합 기능을 발휘할 수 있을 뿐만 아니라 리간드 수용체 경로를 활성화하고 리간드 수용체의 생물학적 활성을 자극할 수 있는 3중 기능성 융합 단백질일 수 있음을 예시적으로 도시한다.
도 5는 인터루킨 및 그 수용체의 입체 구조도로서, 4가지 유형으로 분류할 수 있으며, A형은 리프트형이고, B형은 보너트형이며, C형은 야구선수형이고, D형은 클램프형이다.
도 6은 4가지 입체 구조의 인터루킨 및 그 수용체의 예시로서, A형인 리프트형은 IL2/IL2R이고, B형인 보너트형은 IL22/IL22R이며, C형인 야구선수형은 IL18/IL18R이고, D형인 클램프형은 IL21/IL21R이다.
도 7은 본 발명의 실시예에서 IL15(리간드) 및 IL15RA(수용체)를 기반으로 한 FiBody 설계로서, 제2 항원 결합 영역 VH는 IL15RA에 연결되고, 제2 항원 결합 영역 VL는 IL15에 연결된다.
도 8은 이황화 결합 개질의 최적화된 구조 모식도이다.
도 9는 IL15/IL15RA와 IL2/15Rβ/γC 복합체 상호 작용의 입체 구조 모식도이다.
도 10은 본 발명의 실시예에서 미스매치 분자 R1042/R1124의 구조 모식도이다.
도 11은 본 발명의 실시예에서 샘플 R0951의 HPLC-SEC 검출 결과이다.
도 12는 본 발명의 실시예에서 샘플 R1042의 HPLC-SEC 검출 결과이다.
도 13은 본 발명의 실시예에서 샘플 R0809의 HPLC-SEC 검출 결과이다.
도 14는 본 발명의 실시예에서 샘플 R1110의 HPLC-SEC 검출 결과이다.
도 15는 본 발명의 실시예에서 샘플 R1262의 HPLC-SEC 검출 결과이다.
도 16은 본 발명의 실시예에서 FCM 방법에 의한 이중 항체 TIGIT 말단과 CHO-Tigit 세포의 결합 활성(R0950, R0951, R0952, R0954, R0955, R0960) 검출을 도시한다.
도 17은 본 발명의 실시예에서 FCM 방법에 의한 이중 항체 TIGIT 말단과 CHO-Tigit 세포의 결합 활성(R1123/R1119/R1120/R1124) 검출을 도시한다.
도 18은 본 발명의 실시예에서 FCM 방법에 의한 이중 항체 TIGIT 말단과 CHO-Tigit 세포의 결합 활성(R1042/R1043) 검출을 도시한다.
도 19는 본 발명의 실시예에서 FCM 방법에 의한 이중 항체 TIGIT 말단과 CHO-Tigit 세포의 결합 활성(R0810) 검출을 도시한다.
도 20은 본 발명의 실시예에서 FCM 방법에 의한 이중 항체 TIGIT 말단과 CHO-Tigit 세포의 결합 활성(R1262) 검출을 도시하는 것으로, hIgG1은 아형 대조군 항체이다.
도 21은 본 발명의 실시예에서 FCM 방법에 의한 이중 항체 PD-L1 말단과 CHO-PD-L1 세포의 결합 활성(R0950, R0951, R0952, R0954, R0955, R0960) 검출을 도시한다.
도 22는 본 발명의 실시예에서 FCM 방법에 의한 이중 항체 PD-L1 말단과 CHO-PD-L1 세포의 결합 활성(R1072, R1115-R1120, R1123-R1124) 검출을 도시한다.
도 23은 본 발명의 실시예에서 FCM 방법에 의한 이중 항체 PD-L1 말단과 CHO-PD-L1 세포의 결합 활성(R0950, R1042, R1043) 검출을 도시한다.
도 24는 본 발명의 실시예에서 FCM 방법에 의한 이중 항체 PD-L1 말단과 CHO-PD-L1 세포의 결합 활성(R1072, R1081-R1086) 검출을 도시한다.
도 25는 본 발명의 실시예에서 FCM 방법에 의한 이중 항체 PD-L1 말단과 CHO-PD-L1 세포의 결합 활성(R1072, R1109-R1111) 검출을 도시한다.
도 26은 본 발명의 실시예에서 FCM 방법에 의한 이중 항체 PD-L1 말단과 CHO-PD-L1 세포의 결합 활성(R1262) 검출을 도시한다.
도 27은 본 발명의 실시예에서 리간드와 표적 영역 간의 결합력에 대한 R1262의 차단 검출 결과이다.
도 28은 본 발명의 실시예에서 샘플 수용체 리간드 복합체(IL15/IL15R)의 결합 활성(R0950, R0951, R0952, R0954, R0955, R0960)을 도시한다.
도 29는 본 발명의 실시예에서 샘플 수용체 리간드 복합체(IL15/IL15R)의 결합 활성(R1042, R1043)을 도시한다.
도 30은 본 발명의 실시예에서 이황화 결합 개질에 최적화된 샘플의 겔 전기 영동 검출 결과이다(R1072, R1081, R1082, R0954, R1084-R1086).
도 31은 본 발명의 실시예 9에서 제조된 FiBody 샘플(실시예 8에서 대응되게 구축한 이황화 결합 개질 IL2/IL2Rα 복합체 1 및 2, IL2/IL2Rα 복합체 3) 및 실시예 2의 R1115의 겔 전기 영동 검출 결과이며; 여기서, 복합체 1 및 2는 이황화 결합 개질 IL2/IL2Rα 복합체이고, 복합체 3은 기존에 보고된 IL2/IL2Rα 복합체이며, 복합체 4는 이황화 결합 미개질 IL2/IL2Rα 복합체(샘플 R1115)이다.
도 32는 본 발명의 실시예 14에서 제조된 정제된 이황화 결합 개질 IL2/IL2Rα 복합체 5, 6, 7, 8 및 복합체 1의 겔 전기 영동 검출 결과로서, 이황화 결합 미개질 IL2/IL2Rα 복합체 4가 대조군으로 사용되었다.
도 33은 본 발명의 실시예 14에서 제조된 정제된 이황화 결합 개질 IL2/IL2Rα 복합체 9, 10, 11, 12, 13 및 복합체 1의 겔 전기 영동 검출 결과로서, 이황화 결합 미개질 IL2/IL2Rα 복합체 4가 대조군으로 사용되었다.
도 2는 본 발명에 의해 제공되는 신규 이중 특이성 항체 FiBody로서, 일측 Fab의 CH1, CL이 특이적 친화력을 갖는 리간드 수용체로 대체됨을 도시한다.
도 3은 FiBody의 4가지 실현 가능한 방식을 예시적으로 도시하는 것으로, 도 3-1은 개질된 리간드 수용체를 도시하고, 리간드 수용체 사이에는 비천연적으로 존재하는 사슬 간 결합이 있으며; 도 3-2는 양측 Fab의 CH1, CL 모두 수용체, 리간드로 대체되고, 양측은 상이한 리간드 수용체로부터 선택됨을 도시하며; 도 3-3은 항체에서 일측 Fab의 CH1, CL이 리간드 수용체로 대체될 뿐만 아니라, Fc 이량체 중 CH3 세그먼트도 리간드 수용체로 대체됨을 도시하고; 도 3-4는 항체에서 일측 Fab의 CH1, CL이 리간드 수용체로 대체될 뿐만 아니라, Fc 이량체 중 CH2도 리간드 수용체로 대체됨을 도시하며; 다른 많은 가능한 개질 방식이 있음을 도시한다.
도 4는 예시적으로 본 발명의 이중 특이성 항체가 종양 치료에 사용되는 경우, 이중 특이성 항체의 항원 결합 부분의 표적 결합이 포함하는 예시적인 3가지 유형으로서, 도 4-A는 제1 항원 결합 부분이 T 세포를 표적으로 하고 제2 항원 결합 부분이 종양 세포를 표적으로 함을 도시하고; 도 4-B는 제1 항원 결합 부분 및 제2 항원 결합 부분 모두 종양 세포를 표적으로 함을 도시하며; 도 4-C는 제1 항원 결합 부분 및 제2 항원 결합 부분 모두 T 세포를 표적으로 함을 도시하고; 도 4-D는 본 발명의 이중 특이성 항체가 상이한 항원 결합 기능을 발휘할 수 있을 뿐만 아니라 리간드 수용체 경로를 활성화하고 리간드 수용체의 생물학적 활성을 자극할 수 있는 3중 기능성 융합 단백질일 수 있음을 예시적으로 도시한다.
도 5는 인터루킨 및 그 수용체의 입체 구조도로서, 4가지 유형으로 분류할 수 있으며, A형은 리프트형이고, B형은 보너트형이며, C형은 야구선수형이고, D형은 클램프형이다.
도 6은 4가지 입체 구조의 인터루킨 및 그 수용체의 예시로서, A형인 리프트형은 IL2/IL2R이고, B형인 보너트형은 IL22/IL22R이며, C형인 야구선수형은 IL18/IL18R이고, D형인 클램프형은 IL21/IL21R이다.
도 7은 본 발명의 실시예에서 IL15(리간드) 및 IL15RA(수용체)를 기반으로 한 FiBody 설계로서, 제2 항원 결합 영역 VH는 IL15RA에 연결되고, 제2 항원 결합 영역 VL는 IL15에 연결된다.
도 8은 이황화 결합 개질의 최적화된 구조 모식도이다.
도 9는 IL15/IL15RA와 IL2/15Rβ/γC 복합체 상호 작용의 입체 구조 모식도이다.
도 10은 본 발명의 실시예에서 미스매치 분자 R1042/R1124의 구조 모식도이다.
도 11은 본 발명의 실시예에서 샘플 R0951의 HPLC-SEC 검출 결과이다.
도 12는 본 발명의 실시예에서 샘플 R1042의 HPLC-SEC 검출 결과이다.
도 13은 본 발명의 실시예에서 샘플 R0809의 HPLC-SEC 검출 결과이다.
도 14는 본 발명의 실시예에서 샘플 R1110의 HPLC-SEC 검출 결과이다.
도 15는 본 발명의 실시예에서 샘플 R1262의 HPLC-SEC 검출 결과이다.
도 16은 본 발명의 실시예에서 FCM 방법에 의한 이중 항체 TIGIT 말단과 CHO-Tigit 세포의 결합 활성(R0950, R0951, R0952, R0954, R0955, R0960) 검출을 도시한다.
도 17은 본 발명의 실시예에서 FCM 방법에 의한 이중 항체 TIGIT 말단과 CHO-Tigit 세포의 결합 활성(R1123/R1119/R1120/R1124) 검출을 도시한다.
도 18은 본 발명의 실시예에서 FCM 방법에 의한 이중 항체 TIGIT 말단과 CHO-Tigit 세포의 결합 활성(R1042/R1043) 검출을 도시한다.
도 19는 본 발명의 실시예에서 FCM 방법에 의한 이중 항체 TIGIT 말단과 CHO-Tigit 세포의 결합 활성(R0810) 검출을 도시한다.
도 20은 본 발명의 실시예에서 FCM 방법에 의한 이중 항체 TIGIT 말단과 CHO-Tigit 세포의 결합 활성(R1262) 검출을 도시하는 것으로, hIgG1은 아형 대조군 항체이다.
도 21은 본 발명의 실시예에서 FCM 방법에 의한 이중 항체 PD-L1 말단과 CHO-PD-L1 세포의 결합 활성(R0950, R0951, R0952, R0954, R0955, R0960) 검출을 도시한다.
도 22는 본 발명의 실시예에서 FCM 방법에 의한 이중 항체 PD-L1 말단과 CHO-PD-L1 세포의 결합 활성(R1072, R1115-R1120, R1123-R1124) 검출을 도시한다.
도 23은 본 발명의 실시예에서 FCM 방법에 의한 이중 항체 PD-L1 말단과 CHO-PD-L1 세포의 결합 활성(R0950, R1042, R1043) 검출을 도시한다.
도 24는 본 발명의 실시예에서 FCM 방법에 의한 이중 항체 PD-L1 말단과 CHO-PD-L1 세포의 결합 활성(R1072, R1081-R1086) 검출을 도시한다.
도 25는 본 발명의 실시예에서 FCM 방법에 의한 이중 항체 PD-L1 말단과 CHO-PD-L1 세포의 결합 활성(R1072, R1109-R1111) 검출을 도시한다.
도 26은 본 발명의 실시예에서 FCM 방법에 의한 이중 항체 PD-L1 말단과 CHO-PD-L1 세포의 결합 활성(R1262) 검출을 도시한다.
도 27은 본 발명의 실시예에서 리간드와 표적 영역 간의 결합력에 대한 R1262의 차단 검출 결과이다.
도 28은 본 발명의 실시예에서 샘플 수용체 리간드 복합체(IL15/IL15R)의 결합 활성(R0950, R0951, R0952, R0954, R0955, R0960)을 도시한다.
도 29는 본 발명의 실시예에서 샘플 수용체 리간드 복합체(IL15/IL15R)의 결합 활성(R1042, R1043)을 도시한다.
도 30은 본 발명의 실시예에서 이황화 결합 개질에 최적화된 샘플의 겔 전기 영동 검출 결과이다(R1072, R1081, R1082, R0954, R1084-R1086).
도 31은 본 발명의 실시예 9에서 제조된 FiBody 샘플(실시예 8에서 대응되게 구축한 이황화 결합 개질 IL2/IL2Rα 복합체 1 및 2, IL2/IL2Rα 복합체 3) 및 실시예 2의 R1115의 겔 전기 영동 검출 결과이며; 여기서, 복합체 1 및 2는 이황화 결합 개질 IL2/IL2Rα 복합체이고, 복합체 3은 기존에 보고된 IL2/IL2Rα 복합체이며, 복합체 4는 이황화 결합 미개질 IL2/IL2Rα 복합체(샘플 R1115)이다.
도 32는 본 발명의 실시예 14에서 제조된 정제된 이황화 결합 개질 IL2/IL2Rα 복합체 5, 6, 7, 8 및 복합체 1의 겔 전기 영동 검출 결과로서, 이황화 결합 미개질 IL2/IL2Rα 복합체 4가 대조군으로 사용되었다.
도 33은 본 발명의 실시예 14에서 제조된 정제된 이황화 결합 개질 IL2/IL2Rα 복합체 9, 10, 11, 12, 13 및 복합체 1의 겔 전기 영동 검출 결과로서, 이황화 결합 미개질 IL2/IL2Rα 복합체 4가 대조군으로 사용되었다.
이하, 본 발명의 실시형태에 대한 참조를 상세히 제공할 것이며, 그 하나 또는 복수의 구현예가 아래에서 설명된다. 각각의 구현예는 본 발명을 제한하려는 것이 아니라 해석을 위해 제공된다. 실제로, 본 발명의 범위 또는 사상을 벗어나지 않고 본 발명에 다양한 수정 및 개질이 이루어질 수 있음은 당업자에게 자명할 것이다. 예를 들어, 하나의 실시형태의 일부로서 예시되거나 설명된 특징은 또 다른 실시형태에 사용되어 추가 실시형태를 생성할 수 있다. 본 발명에 인용된 간행물, 특허 및 특허 출원을 포함하는 모든 문헌은 그 전체가 참조로서 본 명세서에 통합된다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명의 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에서 사용한 용어는 단지 구체적인 실시예를 설명하기 위한 것일 뿐, 본 발명을 제한하려는 의도가 아니다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "및/또는"은 연관된 나열된 항목 중 하나 또는 복수의 임의의 모든 조합을 포함한다.
용어 해석 :
용어 “항원 결합 부분” 또는 “항원 결합 도메인”은 항원 결정 클러스터에 대한 결합 특이성을 부여하는 항원 결합 분자의 일부를 의미한다. 일부 실시형태에서는, 상기 “항원 결합 부분”은 항체의 기능적 단편이다.
용어 “아미노산”은 DNA 및 RNA에 의해 코딩되는 20개의 자연적으로 존재하는 아미노산 중 하나를 의미한다.
비극성 지방산 아미노산의 단일 문자 약어는 각각 글리신(G), 알라닌(A), 발린(V), 류신(L), 이소류신(I), 메티오닌(M)이고; 방향족 아미노산의 단일 문자 약어는 각각 페닐알라닌(F), 트립토판(W), 티로신(Y)이며; 전하를 띠지 않는 R기를 갖는 아미노산의 단일 문자 약어는 각각 세린(S), 트레오닌(T), 시스테인(C), 프롤린(P), 아스파르트산(N), 글루타민(Q)이고; 양전하를 띤 R기를 갖는 아미노산의 단일 문자 약어는 각각 리신(K), 아르기닌(R), 히스티딘(H)이며; 음전하를 띤 R기를 갖는 아미노산의 단일 문자 약어는 각각 아스파르트산(D), 글루탐산(E)이다.
용어 “야생형 또는 WT”는 대립형질 변이를 포함하여 자연에서 발견되는 아미노산 서열 또는 뉴클레오티드 서열을 의미한다. WT 단백질은 의도적으로 변형되지 않은 아미노산 서열 또는 뉴클레오티드 서열을 갖는다.
용어 “항체”는 특정 항원에 결합하는 임의의 면역글로불린, 단일 클론 항체, 다클론 항체, 다중 특이성 항체, 이중 특이성(2가) 항체 또는 이중 특이성 융합 폴리펩티드를 포함한다. 하나의 천연적인 완전한 항체는 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄를 포함한다. 각 중쇄는 하나의 가변 영역(“HCVR”) 및 제1, 제2 및 제3 불변 영역(각각 CH1, CH2, CH3)으로 구성되는 반면, 각 경쇄는 하나의 가변 영역(“LCVR”) 및 하나의 불변 영역(CL)으로 구성된다. 포유동물의 중쇄는 α, δ, ε, γ 및 μ로 분류할 수 있고, 포유동물의 경쇄는 λ 또는 κ로 분류할 수 있다.
항체는“Y”형을 이루고, 백본은 이황화 결합으로 결합된 2개 중쇄의 제2 (CH2), 제3(CH3) 및 임의의 제4 불변 영역(CH4)으로 구성된다. “Y”형 구조의 각 암은 중쇄 중 하나의 가변 영역(VH) 및 제1 불변 영역(CH1)을 포함하고, 이는 하나의 경쇄의 가변 영역(VL) 및 불변 영역(CL)과 결합한다. 경쇄 및 중쇄의 가변 영역은 항원의 결합을 담당한다. 각 사슬의 가변 영역은 모두 상보성 결정 영역(CDR)(경(L)쇄의 CDR은 LCDR1, LCDR2, LCDR3을 포함하고, 중(H)쇄의 CDR은 HCDR1, HCDR2, HCDR3을 포함함)으로 불리우는 3개의 초가변 영역을 포함한다. 여기서, 3개의 CDR은 프레임워크 영역(FR)으로 불리우는 측면 연속 부분에 의해 이격되고, 프레임워크 영역은 CDR보다 더 많이 보존되며 초가변 루프를 지지하는 스캐폴드를 형성한다. HCVR 및 LCVR은 각각 4개의 FR을 포함하고, 또한 CDR 및 FR은 아미노 말단에서 카르복실 말단까지 FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4의 순서로 배열된다.
중쇄 및 경쇄의 불변 영역은 항원 결합에 관여하지 않지만 다양한 효과 기능을 갖는다. 항체는 중쇄 불변 영역의 아미노산 서열에 따라 여러 부류로 분류할 수 있다. 항체는 α, δ, ε, γ 및 μ 중쇄의 함유 또는 미함유에 따라 각각 IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM 이 5가지 주요한 클래스 또는 이소형으로 분류할 수 있다. 몇몇 주요한 항체 클래스는 IgG1(γ1 중쇄), IgG2(γ2 중쇄), IgG3(γ3 중쇄), IgG4(γ4 중쇄), IgA1(α1 중쇄) 또는 IgA2(α2 중쇄) 등과 같은 하위 클래스로 분류할 수도 있다.
초가변 영역은 일반적으로 경쇄 가변 영역에서 대략 아미노산 잔기 24-34(LCDR1; “L”은 경쇄를 나타냄), 50-56(LCDR2) 및 89-97(LCDR3) 및 중쇄 가변 영역에서 대략 31-35B(HCDR1; “H”는 중쇄를 나타냄), 50-65(HCDR2) 및 95-102(HCDR3)의 아미노산 잔기; Kabat 등, "면역학 관련 단백질의 서열(SEQUENCES OF PROTEINS OF IMMUNOLOGICAL INTEREST)", 버전 5, Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md.(1991) 및/또는 초가변 루프를 형성하는 잔기(예: 경쇄 가변 영역 내의 잔기 26-32(LCDR1), 50-52(LCDR2) 및 91-96(LCDR3) 및 중쇄 가변 영역 내의 26-32(HCDR1), 53-55(HCDR2) 및 96-101(HCDR3); Chothia 및 Lesk(1987) "분자 생물학 잡지(J.Mol.Biol.)" 196: 901-917을 포함한다.
일부 실시형태에서는, 상기 항체는 이중 특이성 항체(BiAb)이다. 용어 “이중 특이성”은 본 명세서에서 두 가지 상이한 항원, 또는 양자가 동일한 항원인 경우에도 각각 상이한 에피토프에 대한 결합 특이성을 가짐을 의미한다. 상기 에피토프는 상이한 항원 또는 동일한 항원으로부터 유래될 수 있다. 용어 “이중 특이성 융합 폴리펩티드” 및 “이중 특이성 항체”는 본 명세서에서 전장 항체 또는 항원 결합 부위를 갖는 단편으로 제조된 모든 생성물을 의미한다. 상기 항체는 인간 항체, 비인간 항체(예: 마우스 유래 항체), 인간화 항체, 또는 키메라 항체(예: 인간-마우스 키메라 항체 또는 상이한 아형 키메라 항체)일 수 있다. 일부 경우, 항체의 변이체는 본 발명에 의해 제공되는 항체 서열에서 발생되는 보존적 변형 또는 보존적 치환 또는 대체에 의해 획득한다. “보존적 변형” 또는 “보존적 치환 또는 대체”는 유사한 특징(예: 전하, 측쇄 크기, 소수성/친수성, 백본 구조 및 강성 등)을 갖는 다른 아미노산으로 단백질 내의 아미노산을 치환함으로써, 단백질의 생물학적 활성을 변경하지 않으면서 빈번한 변경이 가능함을 의미한다. 당업자는 일반적으로 폴리펩티드의 비필수 영역 내의 단일 아미노산 치환이 기본적으로 생물학적 활성을 변경하지 않는다는 점을 알고 있다(예를 들어 Watson 등(1987) Molecular Biology of the Gene, The Benjamin/Cummings Pub.Co., 224 페이지, (버전 4) 참조). 또한, 구조 또는 기능이 유사한 아미노산의 치환은 생물학적 활성을 파괴할 가능성이 적다. 당업자는 공지된 기술을 사용하여 본 명세서에 기재된 바와 같은 항원 결합 분자의 적합한 변이체를 결정할 수 있다. 뉴클레오티드 및 아미노산 서열에 있어서, 용어 “동일성”은 적절히 삽입되거나 결실된 경우 최적으로 대조 및 비교 시 두 핵산 또는 두 아미노산 서열 사이의 동일성 정도를 나타낸다.
용어 “Fab”는 잔류 Fc 단편을 포함하지 않거나 소량 포함하는 면역글로불린의 Fab 단편, 예를 들어, Fab 단편은 중쇄 및 경쇄의 가변 영역 및 제1 불변 도메인의 전부 또는 일부를 포함한다. 단순함을 위해, 후술되는 용어 “Fab”도 F(ab)2와 같은 단편을 지칭할 수 있다.
용어 “Fc” 또는 “Fc 영역” 또는 “Fc 도메인”은 항체의 불변 영역을 포함하되, 일부 경우에 제1 불변 영역 면역글로불린 도메인(예: CH1) 또는 그 일부분의 전부 또는 일부가 제외되고, 또한 일부 경우에 힌지의 전부 또는 일부가 추가로 제외된 폴리펩티드를 의미한다. 따라서, Fc는 IgA, IgD 및 IgG의 마지막 2개의 불변 영역 면역글로불린 도메인(예: CH2 및 CH3), IgE 및 IgM의 마지막 3개의 불변 영역 면역글로불린 도메인, 및 임의의 이들 도메인의 유연성 힌지 N 말단의 전부 또는 일부를 의미할 수 있다. IgA 및 IgM의 경우, Fc는 J 사슬을 포함할 수 있다. IgG의 경우, Fc 도메인은 면역글로불린 도메인 CH2 및 CH3(Cγ2 및 Cγ3) 및 CH1(Cγ1)와 CH2(Cγ2) 사이에 위치한 낮은 힌지 영역을 포함한다. Fc 영역의 경계는 변할 수 있지만 인간 IgG 중쇄 Fc 영역은 일반적으로 카르복실 말단의 잔기 E216, C226 또는 A231을 포함하는 것으로 정의되며, 번호는 Kabat 내의 EU 색인에 따른다. 일부 실시형태에서는, 하기에 충분히 기재된 바와 같이, Fc 영역에 아미노산 변형이 이루어지며, 예를 들어 상기 Fc는 이종 이량체이다.
본 명세서에서 “변형”은 폴리펩티드 서열에서 아미노산 대체, 삽입 및/또는 결실 또는 단백질에 화학적으로 연결된 부분의 변화를 의미한다. 본 명세서에서 “아미노산 변형”은 폴리펩티드 서열에서 아미노산 대체, 삽입 및/또는 결실을 의미한다. 명확성을 위해, 아미노산 변형은 달리 언급하지 않는 한 항상 DNA로 코딩된 아미노산, 예를 들어 DNA 및 RNA에 코돈이 있는 20개 아미노산이다.
“에피토프”는 본 명세서에서 특정 항원 결합 도메인, 예를 들어 항체 분자의 가변 영역(파라토프로 지칭됨)과 상호 작용하는 결정 인자를 의미한다. 에피토프는 아미노산 또는 당 측쇄와 같은 분자의 그룹이며, 또한 일반적으로 특정 구조 특징 및 특정 전하 특징을 갖는다. 단일 분자는 하나보다 많은 에피토프를 가질 수 있다. 에피토프는 결합에 직접 관여하는 아미노산 잔기(에피토프의 면역 우세 성분으로도 지칭됨) 및 결합에 직접 관여하지 않는 다른 아미노산 잔기, 예를 들어 특이적 항원 결합 펩티드에 의해 효과적으로 차단되는 아미노산 잔기를 포함할 수 있으며; 다시 말하면, 아미노산 잔기는 특이적 항원 결합 펩티드의 커버리지 면적 내에 있다. 에피토프는 구조적이거나 선형일 수 있다. 구조적 에피토프는 선형 폴리펩티드 사슬의 상이한 영역 세그먼트로부터 유래된 아미노산의 공간적 병치로 인해 발생한다. 선형 에피토프는 폴리펩티드 사슬 내의 인접한 아미노산 잔기에서 발생하는 에피토프이다. 구조적 및 비구조적 에피토프의 구별점은 변성 용매의 존재 하에 후자가 아닌 전자와의 결합 손실일 수 있다. 에피토프는 일반적으로 독특한 공간 구조 중 적어도 3개, 보다 일반적으로 적어도 5개 또는 8~10개 아미노산을 포함한다. 동일한 에피토프를 인식하는 항원 결합 분자는 하나의 항원 결합 분자가 표적 항원에 대한 또 다른 항원 결합 분자의 결합을 차단하는 능력을 보여주는 간단한 면역 분석으로 검증할 수 있다. 후술하는 바와 같이, 본 발명은 본 명세서에 열거된 항원 결합 분자 및 항원 결합 도메인 뿐만 아니라, 열거된 항원 결합 분자 또는 항원 결합 도메인이 결합하는 에피토프와 결합을 경쟁하는 항원 결합 분자 및 항원 결합 도메인도 포함한다.
용어 “특이적 결합”, “선택적 결합”, “선택적으로 결합” 및 “특이적으로 결합”은 지향적이고 상응한 물질의 경쟁에 의해 차단될 수 있는 특정 리간드가 시험관 내 또는 생체 내에서 특이적 구조 부위와 상호 작용하는 생물학적 결합 과정을 의미한다. 예를 들면 항원과 항체 또는 수용체와 리간드 사이의 결합이다.
특이적 결합의 강도 또는 친화력은 상호 작용의 해리상수(KD)에 따라 표시될 수 있으며, 작은 KD는 큰 친화력을 나타내고, 또한 큰 KD는 낮은 친화력을 나타낸다. 예를 들어 KD는 적어도 약 10-4M, 적어도 약 10-5M, 적어도 약 10-6M, 적어도 약 10-7M, 적어도 약 10-8M, 적어도 약 10-9M, 대안적으로 적어도 약 10-10M, 적어도 약 10-11M, 적어도 약 10-12M, 또는 그 이상의 항원 결합력으로 나타난다. 결합 특성은 생물층 간섭 측정법 및 표면 플라즈몬 공명 기반 방법과 같은 당업계에 잘 알려진 방법에 의해 결정될 수 있다. 이러한 방법 중 하나는 항원 결합 부위/항원 또는 수용체/리간드 복합체 회합 및 해리 속도를 측정해야 하며, 속도는 복합체 파트너의 농도, 상호 작용의 친화력 및 속도에 양방향으로 동일하게 영향을 미치는 기하학적 매개변수에 의존한다. 따라서, 회합 속도(ka) 및 해리 속도(kd)를 결정할 수 있으며, 또한 kd/ka의 비율은 해리상수 KD와 같다("자연(Nature)" 361: 186-187(1993) 및 Davies 등(1990) "생물 화학 연감(Annual RevBiochem)" 59: 439-473).
용어 “면역 세포”는 전염성 질환 및 외부 물질 이 양자로부터 신체를 보호하는 데 관여하는 면역 체계의 세포를 포함한다. 면역 세포는 예를 들어 호중구, 호산구, 호염구, B 세포 및 T 세포와 같은 림프구, 및 단핵구를 포함할 수 있다. T 세포는 예를 들어 CD4+, CD8+, T 보조 세포, 세포 독성 T 세포, γδT 세포, 조절성 T 세포, 억제성 T 세포 및 자연 살해 세포를 포함할 수 있다.
용어 “다기능 융합 폴리펩티드”는 2개 이상의 항원을 표적으로 하도록 설계된 비천연적으로 존재하는 결합 분자를 의미한다. 본 명세서에 기재된 “다기능 융합 폴리펩티드”는 일반적으로 유전 공학화된 융합 단백질로서, 이는 2개의 상이한 필요한 생물학적 기능을 단일 결합 분자로 반입하도록 설계된다. 예를 들어, 다기능 융합 폴리펩티드는 다기능 결합 분자일 수 있다.
용어 “FiBody”는 리간드 및 그 수용체의 특이적 친화력을 이용하여 이중 특이성 항체의 불변 영역의 일부 또는 전부를 대체한 이중 특이성 융합 폴리펩티드 또는 다기능 융합 단백질을 의미한다.
본 발명에서 언급된 “YBody” 기술은 Wuhan YZY에서 2012년에 개발한 기술로서, 해당 기술은 “Knob-into-Holes” 기술을 기반으로 하며, 형성된 이종 이량체 중 하나는 정상 중쇄이고 다른 하나는 Fc 기능 영역의 N 말단 링크 scFv이며, 비대칭 이중 특이성 항체를 형성한다.
용어 “약” 또는 “대략”은 기준 정량, 수준, 값, 개수, 빈도, 백분율, 차원, 크기, 양, 중량 또는 길이에 비해 30, 25, 20, 25, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1% 차이가 나는 정량, 수준, 값, 개수, 빈도, 백분율, 차원, 크기, 양, 중량 또는 길이를 의미한다. 특정 실시형태에서는, 용어 “약” 또는 “대략”이 수치 앞에 놓이는 경우, 이는 해당 값의 플러스 또는 마이너스 15%, 10%, 5% 또는 1%의 범위를 의미한다.
문맥에서 달리 지시하지 않는 한, 용어 “구비”, “포함” 및 “함유”는 언급된 단계 또는 요소 또는 단계 또는 요소 그룹을 포함함을 의미하지만 임의의 다른 단계 또는 요소 또는 단계 또는 요소 그룹을 배제하지 않음을 의미하는 것으로 이해될 것이다. “...로 구성”은 “...로 구성”이라는 문구가 뒤따르는 내용을 포함하며 또한 이에 한정됨을 의미한다. 따라서, “...로 구성”이라는 문구는 나열된 요소가 필요하거나 필수적이며 다른 요소가 존재할 수 없음을 나타낸다. “기본적으로 ...로 구성”은 해당 문구 뒤에 나열된 임의의 요소를 포함하는 것을 의미하며 본 발명에서 상술한 바와 같이 나열된 요소의 활성이나 작용에 기여하거나 방해하지 않는 다른 요소로 제한된다. 따라서, “기본적으로...로 구성”이라는 문구는 나열된 요소가 필요하거나 필수적이나 다른 요소는 선택적이며 나열된 요소의 활성이나 작용에 영향을 미치는지 여부에 따라 존재하거나 부재할 수 있음을 나타낸다.
본 발명의 명세서 전반에 언급된 “일 실시형태”, “실시형태”, “특정 실시형태”, “관련 실시형태”, “특정 실시형태”, “다른 실시형태” 또는 “추가 실시형태” 또는 이들의 조합은 설명된 상기 실시형태와 관련된 특정 특징, 구조 또는 특성이 본 발명의 적어도 하나의 실시형태에 포함됨을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전반에 여러 곳에서 전술한 용어가 등장한다고 해서 반드시 모두 동일한 실시형태를 지칭하는 것은 아니다. 또한, 특정 특징, 구조 또는 특성은 하나 또는 복수의 실시형태에서 임의의 적절한 방식으로 조합될 수 있다.
용어 “임의로”는 설명 목적으로만 사용될 뿐 상대적 중요성을 지시하거나 암시하는 것으로 이해해서는 안된다. 이에 따라, "임의로"로 한정된 특징은 해당 특징을 명시적 또는 암시적으로 포함하거나 포함하지 않을 수 있다.
명세서 및 청구범위에서 용어 "제1" 및 "제2"는 유사한 요소를 구별하기 위해 사용되며 반드시 순서 또는 시간순을 설명하기 위해 사용되는 것은 아니다. 이렇게 사용된 용어는 적절한 상황에서 호환 가능하며 본 명세서에 설명된 본 발명의 실시형태는 본 명세서에 설명되거나 예시된 것과 다른 순서로 작동할 수 있음을 이해해야 한다.
이중 특이성 융합 폴리펩티드
본 발명은 신규 이중 특이성 융합 폴리펩티드를 제공하며, 이는 리간드(또는 이의 단편) 및 그 수용체(또는 이의 단편)를 포함하고, 상기 리간드(또는 이의 단편) 및 그 수용체(또는 이의 단편)는 각각 독립적으로 항체 일측 Fab의 CH1 및 CL을 대체하며, 구체적으로, 상기 이중 특이성 융합 폴리펩티드는 제1 항원 결합 부분을 포함하고, 상기 제1 항원 결합 부분은, 제1 항체의 제1 중쇄 가변 도메인 VH1을 N 말단에서 C 말단까지 포함하되, 상기 제1 중쇄 가변 도메인 VH1은 제1 접합 단편에 작동 가능하게 연결된 것인 제1 폴리펩티드; 및
제1 항체의 제1 경쇄 가변 도메인 VL1을 N 말단에서 C 말단까지 포함하되, 상기 제1 경쇄 가변 도메인 VL1은 제2 접합 단편에 작동 가능하게 연결된 것인 제2 폴리펩티드; 를 포함하며,
여기서, 상기 제1 접합 단편이 수용체이고, 상기 제2 접합 단편이 리간드이거나, 또는 상기 제1 접합 단편이 리간드이고, 상기 제2 접합 단편이 수용체이다.
상기 이중 특이성 융합 폴리펩티드는 상기 제1 항원 결합 부분과 상이한 제2 항원 결합 부분을 더 포함한다. 제2 항원 결합 부분에 대한 선택적인 폴리펩티드 융합 방식은 하기로부터 선택되는 방식을 포함한다.
1. 항체 타측 Fab의 CH1 및 CL이 다른 리간드(또는 이의 단편) 및 그 수용체(또는 이의 단편)로 대체되는 바, 즉,
상기 제2 항원 결합 부분은, 제2 항체의 제2 중쇄 가변 도메인 VH2를 N 말단에서 C 말단까지 포함하되, 상기 제2 중쇄 가변 도메인 VH2는 제3 접합 단편에 작동 가능하게 연결된 것인 제3 폴리펩티드; 및
제2 항체의 제2 경쇄 가변 도메인 VL2를 N 말단에서 C 말단까지 포함하되, 상기 제2 경쇄 가변 도메인 VL2는 제4 접합 단편에 작동 가능하게 연결된 것인 제4 폴리펩티드; 를 포함하되,
상기 제3 접합 단편이 수용체이고, 상기 제4 접합 단편이 리간드이거나, 또는 상기 제3 접합 단편이 리간드이고, 상기 제4 접합 단편이 수용체이며;
상기 제3 접합 단편 및/또는 상기 제4 접합 단편과 상기 제1 접합 단편 및/또는 상기 제2 접합 단편은 상이한 수용체 및 리간드로부터 선택된다.
2. 항체 타측 Fab는 원래의 CH1 및 CL을 유지하는 바, 즉,
상기 제2 항원 결합 부분은, 제2 항체의 제2 중쇄 가변 도메인 VH2를 N 말단에서 C 말단까지 포함하되, 상기 제2 중쇄 가변 도메인 VH2는 항체 중쇄 불변 영역 CH1에 작동 가능하게 연결된 것인 제3 폴리펩티드; 및
제2 항체의 제2 경쇄 가변 도메인 VL2를 N 말단에서 C 말단까지 포함하되, 상기 제2 경쇄 가변 도메인 VL2는 항체 경쇄 불변 영역 CL에 작동 가능하게 연결된 것인 제4 폴리펩티드; 를 포함한다.
본 발명은 리간드 및 그 수용체 자체 특유의 특이적 결합력을 이용하여 창조적으로 항원 결합 영역(항체 가변 영역)에 작동 가능하게 연결하며, 상기 연결은 항원 결합 영역 중 하나와의 연결을 포함하고, 다른 항원 결합 영역은 여전히 CH1 및 CL에 연결되거나; 또는 두 가지 항원 결합 영역은 모두 리간드 수용체에 연결되되, 두 가지 항원 결합 영역은 상이한 종류의 리간드 수용체에 연결되어 상이한 항원 결합 영역에서 미스매치가 발생하는 것을 방지한다.
일부 실시형태에서는, 본 발명에 의해 제공되는 이중 특이성 융합 폴리펩티드는 항체 Fab를 포함하는 다기능 융합 폴리펩티드이고, 상기 Fab는 두 가지 상이한 항원 결합 부분, 즉 제1 항원 결합 부분 및 제2 항원 결합 부분을 포함하며, 상기 Fab 일측의 CH1 및 CL은 독립적으로 리간드 및 그 수용체로 대체되고, 상기 Fab의 타측 CH1 및 CL은 대체되지 않으며, 상기 수용체는 리간드를 인식하고 결합하는 활성 부위 뿐만 아니라, 응답 반응을 발생하는 기능적 활성 부위도 포함하고; 상기 제1 항원 결합 부분의 경쇄는 상기 제2 항원 결합 부분의 중쇄와 미스매치되지 않는 것을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서는, 상기 Fab의 타측 CH1 및 CL는 독립적으로 제2 리간드 및 그 수용체로 대체되고, 상기 제1 리간드 및 그 수용체와 상기 제2 리간드 및 그 수용체는 상이하다.
상기 다기능 융합 단백질은 이중 표적 특이성을 발휘할 수 있을 뿐만 아니라, 리간드 수용체 전도의 생물학적 활성을 발휘할 수 있다. 예를 들어, 어느 특정 실시형태에서는, 상기 리간드 및 그 수용체는 IL15 및 IL15Rα이고, 상기 다기능 융합 폴리펩티드는 이중 표적 포인트 표적 작용 외에도, IL15Rα는 또한 IL-15를 IL-2/15Rβγ 이량체에 제시하여 3원 복합체를 형성하며, JAK 및 STAT 모델 경로를 활성화하고, 표적 세포 증식 및 활성화를 촉진하며, IFN-γ, TNF-α 분비 수준을 향상시키고; JAK/STAT, Ras/MAPK-증식 신호를 강화하며; Bcl-2, Bcl-XL(항-사멸 단백질)의 상향 조절, Bim, Puma(프로-사멸 단백질)의 하향 조절--사멸 신호를 약화시킨다.
i.리간드 및 수용체
“수용체(receptor)”는 세포막 또는 세포 내에서 생물학적 활성 분자를 인식하고 이에 결합 가능한 물질이며, 수용체에 결합 가능한 생물학적 활성 물질을 “리간드(ligand)”로 총칭한다.
세포 내에서 수용체의 위치에 따라 세포 표면 수용체 및 세포 내 수용체 이 두가지 범주로 분류된다. 수용체 자체는 적어도 2개의 활성 부위를 포함하는데, 하나는 리간드를 인식하고 결합하는 활성 부위이고; 다른 하나는 응답 반응 생성을 담당하는 기능적 활성 부위로, 이러한 부위는 리간드와 결합하여 2원 복합체를 형성하고 알로스테릭 후에야만 응답 반응을 발생할 수 있으므로 일련의 생화학 반응을 시작하고 최종적으로 표적 세포의 생물학적 효과로 이어진다.
수용체는 일반적으로 당 단백질이며, 야생형 수용체와 리간드 사이의 결합은 공유 결합에 의해 매개되지 않고 주로 이온 결합, 수소 결합, 반데르발스 힘 및 소수성 작용에 의해 서로 결합된다. 수용체는 리간드와 결합할 때 포화성, 높은 친화성, 특이성 등 특성을 갖는다.
서로 협력하는 수용체와 리간드는 상대적으로 특이적인 결합 친화력, 및 임의의 생물학적 효과를 갖는다. 일부 실시형태에서는, 상기 수용체는 리간드를 인식하고 결합하는 활성 부위만을 포함하고, 응답 반응을 발생하는 기능적 활성 부위를 포함하지 않는다(예: 하류 신호 경로의 생물학적 효과 활성화 기능). 일부 실시형태에서는, 상기 수용체 및/또는 리간드는 천연 수용체 리간드 구조이며, 상기 수용체는 리간드를 인식하고 결합하는 활성 부위를 포함할 뿐만 아니라, 응답 반응 생성을 담당하는 기능적 활성 부위도 포함하여 상응한 생물학적 기능을 발휘할 수 있으며, 상기 이중 특이성 융합 단백질은 다기능 융합 단백질로서, 이중 특이성을 가질 뿐만 아니라 리간드 수용체 기능도 발휘할 수 있다.
일부 실시형태에서는, 상기 수용체 및/또는 리간드는 천연 서열에 기초하여 변형된 것으로, 상기 변형에는 절단, 삽입 및/또는 돌연변이가 포함되나 이에 한정되지 않으며; 이러한 변형의 목적에는 리간드와 수용체 사이의 결합력 증가 또는 감소; 리간드 수용체의 생물학적 기능 증가, 감소 또는 제거; 수용체 및/또는 리간드 단백질 내의 글리코실화 부위 증가, 감소 또는 제거; 수용체 리간드 독성 감소 또는 제거가 포함되나 이에 한정되지 않는다.
일부 실시형태에서는, 상기 수용체 및/또는 리간드의 아미노산 서열은 각각 독립적으로 10~1000개의 아미노산으로 구성되고; 일부 실시형태에서는, 상기 수용체 및/또는 리간드의 아미노산 서열은 각각 독립적으로 20~800개의 아미노산으로 구성되며; 일부 실시형태에서는, 상기 수용체 및/또는 리간드의 아미노산 서열은 각각 독립적으로 30~600개의 아미노산으로 구성되고; 일부 실시형태에서는, 상기 수용체 및/또는 리간드의 아미노산 서열은 각각 독립적으로 40~400개의 아미노산으로 구성되며; 일부 실시형태에서는, 상기 수용체 및/또는 리간드의 아미노산 서열은 각각 독립적으로 50~300개의 아미노산으로 구성되고; 일부 실시형태에서는, 상기 수용체 및/또는 리간드의 아미노산 서열은 각각 독립적으로 55~260개의 아미노산으로 구성된다. 예를 들어, 수용체 및/또는 리간드의 아미노산 서열은 독립적으로 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900개의 아미노산으로부터 선택될 수도 있다.
일부 실시형태에서는, 상기 수용체 및/또는 리간드의 분자량은 각각 독립적으로 1KD~100KD로부터 선택되고; 일부 실시형태에서는, 상기 수용체 및/또는 리간드의 분자량은 각각 독립적으로 2KD~80KD로부터 선택되며; 일부 실시형태에서는, 상기 수용체 및/또는 리간드의 분자량은 각각 독립적으로 3KD~70KD로부터 선택되고; 일부 실시형태에서는, 상기 수용체 및/또는 리간드의 분자량은 각각 독립적으로 4KD~60KD로부터 선택되며; 일부 실시형태에서는, 상기 수용체 및/또는 리간드의 분자량은 각각 독립적으로 4KD~50KD로부터 선택되고; 일부 실시형태에서는, 상기 수용체 및/또는 리간드의 분자량은 각각 독립적으로 4KD~40KD로부터 선택되며; 일부 실시형태에서는, 상기 수용체 및/또는 리간드의 분자량은 각각 독립적으로 5KD~30KD로부터 선택된다. 예를 들어, 수용체 및/또는 리간드의 분자량은 독립적으로 1KD, 2KD, 3KD, 4KD, 4.5KD, 5KD, 6KD, 7KD, 8KD, 9KD, 10KD, 11KD, 15KD, 18KD, 20KD, 25KD, 30KD, 35KD, 40KD, 45KD, 50KD, 60KD, 70KD, 80KD, 90KD, 100KD로부터 선택될 수 있다.
수용체(또는 이의 단편) 및 이의 상응한 리간드(또는 이의 단편)의 결합 방식은 공유 결합, 비공유 상호 작용 또는 이들의 조합일 수 있으며; 비공유 결합의 예는 수소 결합, 소수성 결합, 이온 결합, 및 반데르발스 결합을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일부 실시형태에서는, 삽입 또는 대체된 접합 단편 사이의 친화력이 예상보다 낮은 경우(예: 항원 결합 부분 중 2개의 가변 영역을 접근시켜 항원을 특이적으로 인식하는 기능을 얻을 수 없거나, 또는 2개 이상의 중쇄 불변 영역 사이의 중쇄 미스매치를 방지할 수 없거나, 또는 항원 결합 부분 사이의 미스매치를 방지하여 특정 VL-VH 부분의 조합을 달성할 수 없음), 항체의 상기 리간드 및/또는 수용체를 개질하여 친화력을 증가시킬 수 있다. 일부 실시형태에서는, 상기 수용체와 리간드 사이에는 적어도 하나의 비천연 사슬 간 결합이 포함되고, 상기 비천연 사슬 간 결합은 수용체와 리간드 사이의 특이적 결합력을 향상시킬 수 있으며; 일부 실시형태에서는, 상기 비천연 사슬 간 결합은 수용체에 포함된 제1 돌연변이 잔기와 리간드에 포함된 제2 돌연변이 잔기 사이에 형성되고; 일부 실시형태에서는, 상기 제1 돌연변이 잔기 및 상기 제2 돌연변이 잔기 중 적어도 하나는 시스테인 잔기이며; 일부 실시형태에서는, 상기 비천연 사슬 간 결합은 이황화 결합이다.
일부 실시형태에서는, 적어도 하나의 천연 글리코실화 부위는 상기 수용체 및/또는 리간드에 존재하지 않는다.
일부 실시형태에서는, 상기 수용체 및 리간드는 인터루킨 및 그 수용체로부터 선택된다.
발명자들은 대량의 인터루킨 및 그 수용체의 입체 구조를 연구한 결과, 대량의 인터루킨 또는 IFN형 분자의 입체 구조는 A형-리프트형, B형-보너트형, C형-야구선수형, D형-클램프형의 4가지 범주로 분류할 수 있음을 발견하여 이를 표 3에 나타낸다.
일부 실시예에서, 상기 리간드 및 그 수용체는 A형 인터루킨 및 그 수용체, 예를 들어 IL15/IL15R, IL2/IL2R, IL4/IL-4Rα+Rγ, IL-6/IL-6R, IL-11/IL-11R, IL-13/IL-13R1, IL-20/IL20Rα+IL20Rβ, IL24/IL20Rα+IL20Rβ로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 상기 리간드 및 그 수용체는 D형 인터루킨 및 그 수용체, 예를 들어 IL7/IL7R, IL21/IL21R, IL23A/IL12B로부터 선택된다.
일부 실시형태에서는, 상기 인터루킨 및 그 수용체는 하기 표의 아미노산 서열을 갖는다.
일부 실시형태에서는, 상기 수용체-리간드 조합은 IL15 및 IL15Rα로부터 선택되고, 본 발명에서 “IL15Rα” 및 “IL15RA”는 상호 교환 가능하다.
일부 실시형태에서는, 상기 IL15 및 IL15Rα는 적어도 하나의 비천연 사슬 간 결합을 포함하고, 일부 실시형태에서는, 상기 비천연 사슬 간 결합은 이황화 결합이며, 상기 IL15 및/또는 상기 IL15Rα는 시스테인에 대한 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 포함하고, 일부 실시형태에서는, 상기 돌연변이는 IL-15와 IL15Rα의 접촉 계면에 위치하며, 일부 실시형태에서는, 상기 IL15의 시스테인 돌연변이는 E90C로부터 선택되고, 상기 IL15Rα의 시스테인 돌연변이는 P67C로부터 선택된다. IL15의 상기 아미노산 위치는 (서열번호 26)을 참조하고, IL15Rα의 상기 아미노산 위치는 (서열번호 27)을 참조한다.
일부 실시형태에서는, 적어도 하나의 천연 글리코실화 부위는 상기 IL15 또는 IL15Rα에 존재하지 않고, 일부 실시형태에서는, 상기 글리코실화 부위는 N-글리코실화 부위이며, 일부 실시형태에서는, 상기 IL15는 N71Q, N79Q 또는 N112Q 중 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 포함하고; 일부 실시형태에서는, 상기 글리코실화 부위는 O-글리코실화 부위이며, 일부 실시형태에서는, 상기 IL15Rα는 T2A, T81A 및/또는 T86A 중 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 포함한다.
일부 실시형태에서는, 상기 수용체-리간드 조합은 IL2 및 IL2Rα로부터 선택된다.
일부 실시형태에서는, 상기 IL2 및 IL2Rα는 적어도 하나의 비천연 사슬 간 결합을 포함하고, 일부 실시형태에서는, 상기 비천연 사슬 간 결합은 이황화 결합이며, 상기 IL2 및/또는 상기 IL2Rα는 시스테인에 대한 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 포함하고, 일부 실시형태에서는, 상기 IL2의 75번 위치의 S 돌연변이는 C이고, 상기 IL2Rα의 N 말단은 2개 또는 3개의 아미노산이 연장되어 있다.
일부 실시형태에서는, 상기 IL2Rα의 N 말단에 2개의 아미노산이 연장된 경우, 연장된 2번 위치의 아미노산은 시스테인이고, 연장된 1번 위치의 아미노산은 비극성 지방산 아미노산, 방향족 아미노산, 전하를 띠지 않는 R기를 갖는 아미노산, 양전하를 띤 R기를 갖는 아미노산 또는 음전하를 띤 R기를 갖는 아미노산 중 어느 하나이다.
일부 실시형태에서는, 상기 IL2Rα의 N 말단에 3개의 아미노산이 연장된 경우, 연장된 2번 위치의 아미노산은 시스테인이고, 연장된 1번 위치 및 3번 위치의 아미노산은 비극성 지방산 아미노산, 방향족 아미노산, 전하를 띠지 않는 R기를 갖는 아미노산, 양전하를 띤 R기를 갖는 아미노산 또는 음전하를 띤 R기를 갖는 아미노산 중 어느 하나이다. IL2의 상기 아미노산 위치는 (서열번호 21)을 참조하고, IL2Rα의 상기 아미노산 위치는 (서열번호 22 또는 서열번호 23)을 참조한다.
서로 협력하는 수용체(또는 이의 단편) 및 리간드(또는 이의 단편)의 삽입 또는 대체 위치는 예를 들어 다음과 같이 위치할 수 있다.
수용체 또는 이의 단편이 CL 영역에 삽입되거나 이를 대체하고, 리간드 또는 이의 단편이 CH1 영역에 삽입되거나 이를 대체하고; 또는,
수용체 또는 이의 단편이 CH1 영역에 삽입되거나 이를 대체하고, 리간드 또는 이의 단편이 CL 영역에 삽입되거나 이를 대체한다.
ii.항원 결합 부분
본 발명에 의해 제공되는 이중 특이성 융합 폴리펩티드는 제1 항원 결합 부분 및 제2 항원 결합 부분을 포함하고, 두 가지 항원 특이성을 가지며, 제1 항원 결합 부분과 제2 항원 결합 부분은 상이한 바, 제1 항원 결합 부분과 제2 항원 결합 부분은 상이한 항원에 결합할 수 있거나, 제1 항원 결합 부분과 제2 항원 결합 부분은 동일한 항원의 상이한 에피토프에 결합할 수도 있다.
일부 실시형태에서는, 상기 이중 특이성 융합 단백질의 표적은 종양이다. 일부 실시형태에서는, 제1 항원 결합 부분과 제2 항원 결합 부분이 결합하는 표적 포인트는 모두 종양 세포에서 발현되고; 일부 실시형태에서는, 제1 항원 결합 부분이 결합하는 표적 포인트는 종양 세포에 있으며, 제2 항원 결합 부분이 결합하는 표적 포인트는 면역 세포에 있고; 일부 실시형태에서는, 제1 항원 결합 부분과 제2 항원 결합 부분이 결합하는 표적 포인트는 모두 면역 세포에 있다.
T 세포 리디랙션 살상은 많은 치료 분야에서 이상적인 작용 메커니즘이다. 전임상 및 임상 시험에서, 다양한 이중 특이성 항체 형태가 T 세포 리디랙션에 관여한다(May C et al. (2012) Biochem Pharmacol, 84(9)): 1105-1112, p.; Frankel SR, and Baeuerle PA, (2013) CURR OPIN 화학 생물학, 17권(3): 385-92, pp.). 모든 T 세포 재표적화 이중 특이성 항체 또는 이의 단편은 적어도 2개의 항원 결합 부위를 갖되, 그 중 하나의 부위는 표적 세포의 표면 항원에 결합하고, 다른 하나의 부위는 T 세포의 표면 항원에 결합도록 공정화된다. T 세포 표면 항원에서, TCR 단백질 복합체에서 유래된 인간 CD3의 ε 서브유닛은 가장 일반적으로 리디랙션된 T 세포 살상을 위한 표적으로 사용된다.
표적이 될 수 있는 종양 관련 항원에는 α-태아 단백질(AFP), α-액티닌-4, A3, A33 항체에 특이적인 항원, ART-4, B7, Ba 733, BAGE, BrE3-항원, CA125, CAMEL, CAP-1, 탄산탈수효소 IX, CASP-8/m, CCCL19, CCCL21, CD1, CD1a, CD2, CD3, CD4, CD5, CD8, CD11A, CD14, CD15, CD16, CD18, CD19, CD20, CD21, CD22, CD23, CD25, CD29, CD30, CD32b, CD33, CD37, CD38, CD40, CD40L, CD44, CD45, CD46, CD52, CD54, CD55, CD59, CD64, CD66a-e, CD67, CD70, CD70L, CD74, CD79a, CD80, CD83, CD95, CD126, CD132, CD133, CD138, CD147, CD154, CDC27, CDK-4/m, CDKN2A, CTLA-4, CXCR4, CXCR7, CXCL12, HIF-1α, 결장 특이적 항원 p(CSAp), CEA(CEACAM5), CEACAM6, c-Met, DAM, EGFR, EGFRvIII, EGP-1(TROP-2), EGP-2, ELF2-M, Ep-CAM, 섬유아세포 성장 인자(FGF), Flt-1, Flt-3, 엽산 수용체, G250 항원, Claudin18.2, GAGE, gp100, GRO-β, HLA-DR, HM1.24, 인간 융모막 BCMA 고나도트로핀(HCG) 및 그 서브유닛, HER2/neu, HMGB-1, 저산소증 유도 인자(HIF-1), HSP70-2M, HST-2, Ia, IGF-1R, IFN-γ, IFN-α, IFN-β, IFN-λ, IL-4R, IL-6R, IL-13R, IL-15R, IL-17R, IL-18R, IL-2, IL-6, IL-8, IL-12, IL-15, IL-17, IL-18, IL-23, IL-25, 인슐린 유사 성장 인자-1(IGF-1), KC4-항원, KS-1-항원, KS1-4, Le-Y, LDR/FUT, 대식세포 이동 억제 인자(MIF), MAGE, MAGE-3, MART-1, MART-2, NY-ESO-1, TRAG-3, mCRP, MCP-1, MIP-1A, MIP-1B, MIF, MUC1, MUC2, MUC3, MUC4, MUC5ac, MUC13, MUC16, MUM-1/2, MUM-3, NCA66, NCA95, NCA90, PAM4 항원, 췌장암 뮤신, PD-1 수용체, 태반 성장 인자, p53, PLAGL2, 전립선산 포스파타제, PSA, PRAME, PSMA, P1GF, ILGF, ILGF-1R, IL-6, IL-25, RS5, RANTES, T101, SAGE, S100, 서바이빈, 서바이빈-2B, TAC, TAG-72, 테나신, TRAIL 수용체, TNF-α, Tn 항원, Thomson-Friedenreich 항원, 종양 괴사 항원, VEGFR, ED-B 피브로넥틴, WT-1, 17-1A-항원, 보완 인자 C3, C3a, C3b, C5a, C5, 혈관 생성 마커, bcl-2, bcl-6, Kras, 발암 유전자 마커 및 발암 유전자 생성물이 포함되나 이에 한정되지 않는다(예를 들어, Sensi et al., Clin Cancer Res2006, 12:5023-32; Pamiani et al., JImmunol2007, 178:1975 -79; Novellino et al. Cancer Immunol Immunother 2005, 54: 187-207 참조).
이펙터 T 세포에 특이적인 항체 또는 다른 결합 분자는 바람직하게는 CD3 항원에 결합하지만, 이펙터 T 세포에서 발현되는 다른 항원은 잘 알려져 있으며 T-세포 리디랙션 복합체에 의해 표적이 될 수 있다. 예시적인 T-세포 항원은 CD2, CD3, CD4, CD5, CD6, CD8, CD25, CD28, CD30, CD40, CD40L, CD44, CD45, CD69 및 CD90을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
면역 체크 포인트는 면역 시스템의 억제 경로로서, 자기 내성을 유지하고 말초 조직에서 생리학적 면역 응답의 지속 시간과 폭을 조절하여 부수적인 조직 손상을 최소화하는 데 필수적이다. 일부 실시형태에서는, 제1 항원 결합 부분과 제2 항원 결합 부분이 결합하는 표적 포인트는 모두 면역 체크 포인트 또는 그 리간드이고, 상기 면역 체크 포인트 분자는 TIGIT, PD-1, TIM-3, LAG3, GTLA4, BTLA, BTN1A1, VISTA, LAIR, CD96, PVRIG, LILRA3, LILRA4, LILRB1, LILRB2, LILRB3, LLRB4, NKG-2A, CD47, CD200R1, CD300, Dectin-1, ICOS, NKp30, CD28, CD28H, CRTAM, DNAM-1, 4-1-BB, BAFF, CD27, CD30, CD40, DR3, GITR, HVEM, LIGHT, OX40, TACI, 2B4, CD2, CD48, CD229, SLAM, SLAMF5, GRAAC, TIM1, TIM4, CD7, DPPIV를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일부 실시형태에서는, 제1 항원 결합 부분이 결합하는 표적 포인트는 PD-1이고, 제2 항원 결합 부분이 결합하는 표적 포인트는 PD-L1이며; 일부 실시형태에서는, 제1 항원 결합 부분이 결합하는 표적 포인트는 PD-1이고, 제2 항원 결합 부분이 결합하는 표적 포인트는 TIGIT이며; 일부 실시형태에서는, 제1 항원 결합 부분이 결합하는 표적 포인트는 PD-1이고, 제2 항원 결합 부분이 결합하는 표적 포인트는 GTLA4이며; 일부 실시형태에서는, 제1 항원 결합 부분이 결합하는 표적 포인트는 PD-1이고, 제2 항원 결합 부분이 결합하는 표적 포인트는 LAG3이며; 일부 실시형태에서는, 제1 항원 결합 부분이 결합하는 표적 포인트는 PD-1이고, 제2 항원 결합 부분이 결합하는 표적 포인트는 TIM-3이며; 일부 실시형태에서는, 제1 항원 결합 부분이 결합하는 표적 포인트는 PD-1이고, 제2 항원 결합 부분이 결합하는 표적 포인트는 CD47이며; 일부 실시형태에서는, 제1 항원 결합 부분이 결합하는 표적 포인트는 PD-1이고, 제2 항원 결합 부분이 결합하는 표적 포인트는 GTLA4이며; 일부 실시형태에서는, 제1 항원 결합 부분이 결합하는 표적 포인트는 PD-1이고, 제2 항원 결합 부분이 결합하는 표적 포인트는 4-1-BB이며; 일부 실시형태에서는, 제1 항원 결합 부분이 결합하는 표적 포인트는 PD-L1이고, 제2 항원 결합 부분이 결합하는 표적 포인트는 4-1-BB이며; 일부 실시형태에서는, 제1 항원 결합 부분이 결합하는 표적 포인트는 PD-L1이고, 제2 항원 결합 부분이 결합하는 표적 포인트는 TIGIT이다.
일부 실시형태에서는, 제1 항원 결합 부분은 종양 관련 항원을 표적으로 하고, 제2 항원 결합 부분은 면역 체크 포인트를 표적으로 한다. 일부 실시형태에서는, 제1 항원 결합 부분은 HER2를 표적으로 하고, 제2 항원 결합 부분은 PD-1을 표적으로 하며; 일부 실시형태에서는, 제1 항원 결합 부분은 VEGF를 표적으로 하고, 제2 항원 결합 부분은 PD-L1을 표적으로 하며; 일부 실시형태에서는, 제1 항원 결합 부분은 Claudin18.2를 표적으로 하고, 제2 항원 결합 부분은 PD-L1을 표적으로 하며; 일부 실시형태에서는, 제1 항원 결합 부분은 HER2를 표적으로 하고, 제2 항원 결합 부분은 CTLA-4를 표적으로 하며; 일부 실시형태에서는, 제1 항원 결합 부분은 CD20을 표적으로 하고, 제2 항원 결합 부분은 CD47을 표적으로 하며; 일부 실시형태에서는, 제1 항원 결합 부분은 HER2를 표적으로 하고, 제2 항원 결합 부분은 CD47을 표적으로 한다.
일부 실시형태에서는, 제1 항원 결합 부분 및 제2 항원 결합 부분은 동시에 종양 이질성을 표적으로 한다. 종양을 위한 예시적인 공동 표적은 HGF 및 VEGF, IGF-1R 및 VEGF, Her2 및 VEGF, CD19 및 CD3, CD20 및 CD3, Her2 및 CD3, CD19 및 FcγRIIIa, CD20 및 FcγRIIIa, Her2 및 FcγRIIIa를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 이중 특이성 융합 폴리펩티드는 VEGF 및 포스파티딜세린; VEGF 및 ErbB3; VEGF 및 PLGF; VEGF 및 ROBO4; VEGF 및 BSG2; VEGF 및 CDCP1; VEGF 및 ANPEP; VEGF 및 c-MET; HER-2 및 ERB3; HER-2 및 BSG2; HER-2 및 CDCP1; HER-2 및 ANPEP; EGFR 및 CD64; EGFR 및 BSG2; EGFR 및 CDCP1; EGFR 및 ANPEP; IGF1R 및 PDGFR; IGF1R 및 VEGF; IGF1R 및 CD20; CD20 및 CD74; CD20 및 CD30; CD20 및 DR4; CD20 및 VEGFR2; CD20 및 CD52; CD20 및 CD4; HGF 및 c-MET; HGF 및 NRP1; HGF 및 포스파티딜세린; ErbB3 및 IGF1R; ErbB3 및 IGF1, 2; c-Met 및 Her-2; c-Met 및 NRP1; c-Met 및 IGF1R; IGF1, 2 및 PDGFR; IGF1, 2 및 CD20; IGF1, 2 및 IGF1R; IGF2 및 EGFR; IGF2 및 HER2; IGF2 및 CD20; IGF2 및 VEGF; IGF2 및 IGF1R; IGF1 및 IGF2; PDGFRa 및 VEGFR2; PDGFRa 및 PLGF; PDGFRa 및 VEGF; PDGFRa 및 c-Met; PDGFRa 및 EGFR; PDGFRb 및 VEGFR2; PDGFRb 및 c-Met; PDGFRb 및 EGFR; RON 및 c-Met; RON 및 MTSP1; RON 및 MSP; RON 및 CDCP1; VGFR1 및 PLGF; VGFR1 및 RON; VGFR1 및 EGFR; VEGFR2 및 PLGF; VEGFR2 및 NRP1; VEGFR2 및 RON; VEGFR2 및 DLL4; VEGFR2 및 EGFR; VEGFR2 및 ROBO4; VEGFR2 및 CD55; LPA 및 S1P; EPHB2 및 RON; CTLA4 및 VEGF; CD3 및 EPCAM; CD40 및 IL6; CD40 및 IGF; CD40 및 CD56; CD40 및 CD70; CD40 및 VEGFR1; CD40 및 DR5; CD40 및 DR4; CD40 및 APRIL; CD40 및 BCMA; CD40 및 RANKL; CD28 및 MAPG; CD80 및 CD40; CD80 및 CD30; CD80 및 CD33; CD80 및 CD74; CD80 및 CD2; CD80 및 CD3; CD80 및 CD19; CD80 및 CD4; CD80 및 CD52; CD80 및 VEGF; CD80 및 DR5; CD80 및 VEGFR2; CD22 및 CD20; CD22 및 CD80; CD22 및 CD40; CD22 및 CD23; CD22 및 CD33; CD22 및 CD74; CD22 및 CD19; CD22 및 DR5; CD22 및 DR4; CD22 및 VEGF; CD22 및 CD52; CD30 및 CD20; CD30 및 CD22; CD30 및 CD23; CD30 및 CD40; CD30 및 VEGF; CD30 및 CD74; CD30 및 CD19; CD30 및 DR5; CD30 및 DR4; CD30 및 VEGFR2; CD30 및 CD52; CD30 및 CD4; CD138 및 RANKL; CD33 및 FTL3; CD33 및 VEGF; CD33 및 VEGFR2; CD33 및 CD44; CD33 및 DR4; CD33 및 DR5; DR4 및 CD137; DR4 및 IGF1, 2; DR4 및 IGF1R; DR4 및 DR5; DR5 및 CD40; DR5 및 CD137; DR5 및 CD20; DR5 및 EGFR; DR5 및 IGF1, 2; DR5 및 IGFR, DR5 및 HER-2, 및 EGFR 및 DLL4에 결합 가능하다. 다른 표적 조합에는 EGF/erb-2/erb-3 패밀리의 하나 또는 복수의 구성원이 포함된다.
또한, 자가 면역 장애 및 염증성 장애를 위한 예시적인 공동 표적은 IL-1 및 TNFα, IL-6 및 TNFα, IL-6 및 IL-1, IgE 및 IL-13, IL-1 및 IL-13, IL-4 및 IL-13, IL-5 및 IL-13, IL-9 및 IL-13, CD19 및 FcγRIIb, 및 CD79 및 FcγRIIb를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
염증성 질환의 치료를 위한 예시적인 표적 포인트는 TNF 및 IL-17A; TNF 및 RANKL; TNF 및 VEGF; TNF 및 SOST; TNF 및 DKK; TNF 및 αVβ3; TNF 및 NGF; TNF 및 IL-23p19; TNF 및 IL-6; TNF 및 SOST; TNF 및 IL-6R; TNF 및 CD-20; IgE 및 IL-13; IL-13 및 IL23p19; IgE 및 IL-4; IgE 및 IL-9; IgE 및 IL-9; IgE 및 IL-13; IL-13 및 IL-9; IL-13 및 IL-4; IL-13 및 IL-9; IL-13 및 IL-9; IL-13 및 IL-4; IL-13 및 IL-23p19; IL-13 및 IL-9; IL-6R 및 VEGF; IL-6R 및 IL-17A; IL-6R 및 RANKL; IL-17A 및 IL-1β; IL-1β 및 RANKL; IL-1β 및 VEGF; RANKL 및 CD-20; IL-1α 및 IL-1β; IL-1α 및 IL-1β를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
류마티스 관절염(RA)에 관여하는 표적 포인트는 TNF 및 IL-18; TNF 및 IL-12; TNF 및 IL-23; TNF 및 IL-1β; TNF 및 MIF; TNF 및 IL-17; 및 TNF 및 IL-15를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
전신성 홍반성 루푸스(SLE)의 치료를 위한 표적 포인트는 CD20, CD22, CD19, CD28, CD4, CD24, CD37, CD38, CD40, CD69, CD72, CD74, CD79A, CD79B, CD80, CD81, CD83, CD86, IL-4, IL-6, IL10, IL2, IL4, IL11, TNFRSF5, TNFRSF6, TNFRSF8, C5, TNFRSF7, TNFSF5, TNFSF6, TNFSF7, BLR1, HDAC4, HDAC5, HDAC7A, HDAC9, ICOSL, IGBP1, MS4A1, RGSI, SLA2, IFNB1, AICDA, BLNK, GALNAC4S-6ST, INHA, INHBA, KLF6, DPP4, FCER2, R2, ILIR2, ITGA2, ITGA3, MS4A1, ST6GALI, CDIC, CHSTIO, HLA-A, HLA-DRA, NT5E, CTLA4, B7.1, B7.2, BlyS, BAFF, IFN-α 및 TNF-α를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
다발성 경화증(MS)의 치료를 위한 표적 포인트는 IL-12, TWEAK, IL-23, CXCL13, CD40, CD40L, IL-18, VEGF, VLA-4, TNF, CD45RB, CD200, IFNγ, GM-CSF, FGF, C5, CD52 및 CCR2를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
패혈증의 치료를 위한 표적 포인트는 TNF, IL-1, MIF, IL-6, IL-8, IL-18, IL-12, IL-10, IL-23, FasL, LPS, Toll-유사 수용체, TLR-4, 조직 인자, MIP-2, ADORA2A, IL-1B, CASP1, CASP4, NFκB1, PROC, TNFRSFIA, CSF3, CCR3, ILIRN, MIF, NFκB1, PTAFR, TLR2, TLR4, GPR44, HMOX1, 미드킨, IRAK1, NFκB2, SERPINA1, SERPINE1 및 TREM1을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 이중 특이성 융합 단백질을 형성하기 위해, 이들 항원의 임의의 조합에 대한 항체를 제조할 수 있는 바, 즉, 이들 항원의 각각은 임의로 및 독립적으로 본 발명에 따른 다중 특이성 항체에 포함되거나 포함되지 않을 수 있다.
일부 실시형태에서는, 제1 항원 결합 부분 및 제2 항원 결합 부분은 동일한 항원의 상이한 에피토프를 표적으로 한다.
일부 실시형태에서는, 2개의 항원 결합 단편 중 적어도 하나는 분비 신호 서열을 더 포함할 수 있다.
분비 신호 서열은 코딩 서열에 연결되고 세포막 외측 또는 세포 외측의 N 말단에 위치하여 발현된 단백질 또는 펩티드의 분비를 유도하는 서열을 의미하며, 상기 신호 서열은 약 18-30개의 아미노산으로 구성된 펩티드 서열일 수 있다. 세포막 외측으로 운반될 수 있는 모든 단백질은 세포막의 신호 펩티다아제에 의해 절단되는 상이한 신호 서열을 갖는다. 일반적으로, 숙주 세포에서 선천적으로 발현되지 않는 외래 단백질의 경우, 상기 단백질을 페리플라즘 또는 배지로 분비할 수 있는 분비 신호 서열 또는 변형된 서열을 사용할 수 있다.
iii.이종 이량체 Fc 융합 단백질
일부 실시형태에서는, 중쇄 불변 영역 Fc를 포함하고, 상기 Fc 불변 영역은 이종 이량체(이종 이량체 Fc 융합 단백질)이다.
상기 Fc는 하기 조합을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
CH2;
CH2+CH3;
CH2+CH3+CH4;
중쇄 미스매치를 피하기 위해 상기 Fc 불변 영역에 돌연변이를 도입한다.
일부 실시형태에서는, 상기 Fc 불변 영역에 돌연변이 도입은 KiH 기술(Knob-into-Holes)을 기반으로 하는데, 즉 그 중 Fc 불변 영역의 하나의 중쇄에 아미노산 돌연변이를 도입하되, 도입된 아미노산 부피가 초기 아미노산 잔기의 부피보다 커서 돌출된 유사 “노브” (Knob)형 구조를 형성하고, Fc 불변 영역의 다른 사슬 영역에 다른 돌연변이를 도입하되, 도입된 아미노산 부피가 초기 아미노산 잔기의 부피보다 작아 함몰된 하나의 유사 “홀”(Hole) 구조를 형성하므로, 볼록형 중쇄는 오목형 중쇄와 페어링되려는 경향이 더 강하여 중쇄의 미스매치를 방지한다. 해당 기술은 Genentech에 의해 개발되어 특허 출원 WO1996027011에 기재되었으며, 해당 특허의 전체 내용은 본 발명에 인용된다.
일부 실시형태에서는, 상기 Fc 불변 영역에 돌연변이 도입은 ART-lg 기술과 같은 정전기적 상호 작용을 기반으로 하며, 해당 기술은 Roche의 자회사인 Chugai에서 개발한 것으로, Fc 불변 영역 도메인의 전하를 특이적으로 변경하고, 이종 중쇄의 페어링을 촉진하여 전하 버전의 KiH 기술에 해당되며, 해당 기술은 특허 출원 WO2006106905에 기재되고, 해당 특허의 전체 내용은 본 발명에 인용된다.
일부 실시형태에서는, 상기 Fc 불변 영역에 돌연변이 도입은 SEED 기술에 기반한 것으로, SEED 이종 이량화는 IgG 및 IgACH3 도메인(AG SEED CH3 및 GA SEED CH3으로도 지칭됨)에서 파생된 교대 서열의 상보성을 이용하는 다른 공간 돌연변이 기반 설계 전략이다. IgG 및 IgA CH3 유도체는 상보적 서열을 생성하므로, 2개의 상보적인 중쇄 이종 이량체를 조립하면서 상보성이 결여된 동종 이량체의 조립을 배제한다. 해당 기술은 특허 출원 WO2007110205에 기재되었으며, 해당 특허의 전체 내용은 본 발명에 인용된다.
일부 실시형태에서는, 상기 Fc 불변 영역에 돌연변이 도입은 등전점의 변화를 기반으로 하여 이종 이량체의 형성률 향상 및 Fc 영역의 안정성을 유지하기 위한 개질에 유리하며, 해당 기술은 WO2014145806에 기재되고, 해당 특허의 전체 내용은 본 특허에 인용된다.
일부 실시형태에서는, 상기 Fc 불변 영역은 친수성 상호 작용 또는 증가된 유연성을 기반으로 이종 이량체로 회합된다.
일부 실시형태에서는, 상기 Fc 불변 영역은 상기 기술의 임의의 조합을 기반으로 이종 이량체로 회합되는 바, 예를 들어, 일부 실시형태에서는, 상기 Fc 불변 영역은 KIH 및 정전기적 상호 작용의 조합을 기반으로 돌연변이된다. 예를 들어, XmAb 이중 특이성 플랫폼 방법은 정전기적 상호 작용, CH3 도메인 구조 및 수소 결합을 결합하여 이중 특이성 항체의 열안정성을 향상시킬 수 있다. 구체적으로, 해당 전략은 천연 IgG1의 Fc 측쇄 돌연변이를 S364K 및 K370S 이종 이량체로 교환하여 양자 사이에 수소 결합을 형성한 후, L368D/K370S로 구동 염 브리지 상호 작용을 대체하여 이종 이량체의 형성을 촉진하며, 해당 기술은 특허 출원 WO2014145907에 기재되고, 해당 특허의 전체 내용은 본 특허에 인용된다.
일부 실시형태에서는, 상기 CH2, CH3 또는 CH4 영역의 전장 또는 부분은 수용체 및 그 리간드로 삽입 또는 대체된다.
일부 실시형태에서는, 삽입 또는 대체된 영역은 독립적으로 CH2, CH3 또는 CH4 영역에 위치하거나, 또는 인접한 영역 사이의 임의의 위치(예: CH1-CH2 경계, CH2-CH3 경계, CH3-CH4 경계)에 위치하며;
일부 실시형태에서는, 상기 임의의 2개의 불변 영역(예: CL-CH1, CH2-CH2, CH3-CH3 또는 CH4-CH4 영역 중 어느 하나)이 삽입 또는 대체되는 경우, 대체 영역에서 서로 협력하는 두 접합 단편 사이의 친화력은 KD＜1×10-3(M), 예를 들어 x×10-4(M), x×10-5(M), x×10-6(M), x×10-7(M), x×10-8(M), x×10-9(M), x×10-10(M), x×10-11(M)이고; x의 값은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8과 같이 1~9로부터 선택될 수 있다.
일부 실시형태에서는, 상기 접합 단편의 N 말단 및/또는 C 말단은 연결 펩티드를 통해 상기 항원 결합 단편에 연결된다.
일부 실시형태에서는, 상기 연결 펩티드의 아미노산 수는 1~30개이고; 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30개일 수 있으며; 바람직하게는 5~20개이다.
일부 실시형태에서는, 상기 연결 펩티드의 아미노산은 연결 이외의 부가적인 기능(예: 단백질 위치 결정, 효소 절단 부위 등)이 없는 넌센스 폴리펩티드이다.
일부 실시형태에서는, 상기 연결 펩티드는 유연성 연결 펩티드이고;
일부 실시형태에서는, 상기 연결 펩티드의 아미노산 서열은 Gly, Ser, Pro, Ala 및 Glu로부터 선택되는 하나 또는 복수 개이다.
일부 실시형태에서는, 상기 연결 펩티드의 아미노산 서열은 (GGGGS)n, (GGGS)n, (GGS)n, (GS)n 또는 (G)n로부터 선택되고, n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6으로부터 선택된다.
연결 펩티드는 일반적으로 유연성을 가지므로, 융합 단백질과 표적 단백질 사이의 입체적 저항을 감소시킬 수 있어 단백질의 정확한 폴딩에 더욱 유리하다.
다른 실시형태에서는, 연결 펩티드는 강성 링커 펩티드; 즉 상대적으로 유연하지 않은 펩티드 링커이다. 강성 연결 펩티드는 유연성이 완전히 결여될 필요는 없지만 글리신이 풍부한 펩티드 링커와 같은 유연한 링커 펩티드보다 유연성이 떨어진다. 유연성이 상대적으로 결여되므로, 강성 연결 펩티드는 강성 연결 펩티드에 의해 함께 연결된 두 단백질 도메인(현재의 경우 안정화제 단백질 및 내열성 역전사 효소)의 운동을 감소시킨다. 규칙적인 사슬(예: α 나선 구조)을 제공하는 연결 펩티드는 강성 링커 펩티드를 제공할 수 있다. 예를 들어, 아르기닌, 류신, 글루탐산, 글루타민 및 메티오닌은 모두 나선형 링커 구조에 대해 상대적으로 높은 경향을 보였다. 그러나, 많은 프롤린 잔기를 포함하는 비나선형 링커도 현저한 강성을 나타낼 수 있다. 강성 연결 펩티드의 구현예는 폴리리신 및 폴리-DL-알라닌 폴리리신을 포함한다. 강성 펩티드 링커에 대한 추가 설명은 Wriggers et al., Biopolymers, 80, pp. 736-46 (2005)에 의해 제공된다. 또한, 강성 링커 펩티드는 George et al., Protein Engineering, 15, pp. 871-79 (2003)에 기술된 링커 데이터베이스에 기술되어 있다. 바람직하게는, 강성 연결 펩티드는 절단 불가능한 링커 펩티드, 즉 절단 불가능한 강성 연결 펩티드이기도 하다.
분리된 핵산
본 발명은 또한 전술한 바와 같은 이중 특이성 융합 폴리펩티드 또는 다기능 융합 단백질을 코딩하는 분리된 핵산에 관한 것이다.
용어 “분리된 핵산”은 본 명세서에서 단일 가닥 또는 이중 가닥 형태로 존재하는 데옥시리보핵산 또는 리보핵산 중합체를 의미한다. 상기 분리된 핵산에는 RNA 게놈 서열, DNA(gDNA 및 cDNA) 또는 DNA로부터 전사된 RNA 서열이 포함되며, 또한, 달리 명시되지 않는 한, 상기 폴리펩티드에는 천연 폴리뉴클레오티드, 당, 또는 염기 변경 유사체가 더 포함된다. 본 발명의 일 양태에 따르면, 상기 폴리뉴클레오티드는 경쇄 폴리뉴클레오티드이다.
상기 분리된 핵산은 단백질 복합체의 아미노산 서열을 코딩하는 뉴클레오티드 서열 뿐만 아니라, 이에 상보적인 뉴클레오티드 서열도 포함한다. 상기 상보적 서열은 완전히 상보적인 서열 및 기본적으로 상보적인 서열을 포함하며, 이는 당업계에 공지된 엄격한 조건 하에서 단백질 복합체의 아미노산 서열을 코딩하는 뉴클레오티드 서열과 혼성화할 수 있는 서열을 의미한다.
또한, 단백질 복합체의 아미노산 서열을 코딩하는 뉴클레오티드 서열은 변경되거나 돌연변이될 수 있다. 상기 변경에는 추가, 결실, 또는 비보존적 대체 또는 보존적 대체가 포함된다. 단백질 복합체의 아미노산 서열을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 상기 분리된 핵산에 대해 실질적인 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 것으로 해석될 수 있다. 상기 실질적인 동일성은 상기 뉴클레오티드 서열이 최대로 대응되는 방식으로 다른 랜덤 서열과 비교하여 비교된 서열을 당업계에서 일반적인 알고리즘을 사용하여 분석할 때 상기 서열이 80% 이상의 상동성, 90% 이상의 상동성, 또는 95% 이상의 상동성을 나타낼 수 있다.
벡터
본 발명은 또한 전술한 바와 같은 핵산을 포함하는 벡터에 관한 것이다.
용어 “벡터(vector)”는 폴리뉴클레오티드가 삽입될 수 있는 핵산 전달 도구를 의미한다. 벡터가 삽입된 폴리뉴클레오티드가 코딩하는 단백질을 발현할 수 있는 경우, 벡터를 발현 벡터라고 한다. 벡터는 형질전환, 형질도입 또는 형질감염에 의해 숙주 세포에 도입될 수 있으므로 벡터가 운반하는 유전 물질 요소는 숙주 세포에서 발현될 수 있다. 벡터는 당업자에게 공지된 것으로, 플라스미드; 파지미드; 코스미드; 효모 인공 염색체(YAC), 박테리아 인공 염색체(BAC) 또는 P1 유래 인공 염색체(PAC)와 같은 인공 염색체; λ 파지 또는 M13 파지 및 동물 바이러스 등과 같은 파지를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 벡터로 사용될 수 있는 동물 바이러스에는 역전사 효소 바이러스(렌티바이러스 포함), 아데노 바이러스, 아데노 관련 바이러스, 헤르페스 바이러스(예: 단순 헤르페스 바이러스), 폭스 바이러스, 배큘로 바이러스, 유두종 바이러스, 유두 폴리마 액포 바이러스(예: SV40)가 포함되나 이에 한정되지 않는다. 상기 벡터는 선택 마커(예: his tag와 같이 포집에 편리한 태그; 또는 GFP와 같이 검출에 편리한 태그), 및 상기 클론 벡터에 의해 지정된 세포 유형과 매칭되는 복제 시작점을 포함할 수 있고, 발현 벡터는 지정된 표적 세포에서의 발현에 영향을 미치는 필요한 조절 요소, 예를 들어 인핸서, 프로모터, 내부 리보솜 진입 부위(IRES) 및 기타 발현 제어 요소(예: 전사 종결 신호, 또는 폴리아데닐화 신호 및 폴리 U 서열 등)를 포함한다. 상기 벡터는 클론 벡터와 발현 벡터일 수 있다. 항체 또는 단편의 발현 또는 제조 시, 원핵 발현 벡터와 진핵 발현 벡터가 많이 관여하는데, 원핵 발현 벡터는 PET 시리즈, pGEX 시리즈가 흔히 사용되며, 진핵 발현 벡터는 pcDNA3.1, pcDNA3.4, pcDNA4, pEGFP-N1, pEGFP-N1, pSV2 등이 흔히 사용된다.
본 발명에서, 벡터는 다양한 플라스미드의 혼합물과 같은 조성물일 수 있으며, 상이한 플라스미드는 항체 또는 이의 단편의 일부를 로딩한다.
숙주 세포
본 발명은 또한 전술한 바와 같은 핵산 또는 전술한 바와 같은 벡터를 포함하는 숙주 세포에 관한 것이다.
사용될 수 있는 다양하게 배양된 숙주 세포는 예를 들어, 원핵 세포, 진핵 세포, 박테리아 세포(예: 대장균 또는 바실러스 써모아미로보란스(Bacilisstearothermophilus)), 진균 세포(예: 사카로미세스 세레비시아 또는 피키아 효모), 곤충 세포(예: 카밤나방 세포를 포함하는 나비목 곤충 세포) 또는 포유동물 세포(예: 중국 햄스터 난소(CHO) 세포, NS0 세포, 작은 햄스터 난소(BHK) 세포, 원숭이 신장 세포, Hela 세포, 인간 간세포 암종 세포 또는 293 세포 등)를 포함한다.
이중 특이성 융합 폴리펩티드 또는 다기능 융합 단백질의 제조 방법
본 발명의 이중 특이성 융합 폴리펩티드 또는 다기능 융합 단백질은 당업계에 공지된 임의의 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
예를 들어, 전술한 바와 같은 벡터로 숙주 세포를 형질전환시키고;
형질전환된 숙주 세포를 배양하며;
숙주 세포에서 발현된 이중 특이성 융합 폴리펩티드 또는 다기능 융합 단백질을 수집한다.
특히 하기와 같은 방법을 사용할 수 있다.
이중 특이성 항체를 구축하는 초기 방법은 화학적 가교법 또는 혼성 하이브리도마 방법 또는 4가 체마 방법이 있다(예: Staerz UD 등, Nature, 314: 628-31, 1985; Milstein C 등, Nature, 305: 537-540, 1983; Karpovsky B 등, J.Exp.Med., 160: 1686-1701, 1984). 화학적 커플링법은 2개의 상이한 단일 클론 항체를 화학적 커플링 방식으로 연결하여 이중 특이성 단일 클론 항체를 제조한다. 예를 들어 두 가지 상이한 단일 클론 항체의 화학적 결합, 또는 예를 들어 2개의 Fab 단편과 같은 2개의 항체 단편의 화학적 결합이다. 혼성 하이브리도마 방법은 세포 혼성화 방법 또는 3원 하이브리도마 방식으로 이중 특이성 단일 클론 항체를 생성하는 것으로, 이러한 세포 하이브리도마 또는 3원 하이브리도마는 구축된 하이브리도마의 융합, 또는 구축된 하이브리도마 및 마우스로부터 얻은 림프구의 융합에 의해 획득한다. 이러한 기술은 BiAb를 제조하기 위한 기술이지만, 항원 결합 부위의 상이한 조합을 포함하는 혼합 집단의 생성, 단백질 발현의 어려움, 표적 BiAb를 정제해야 하는 필요성, 낮은 수율, 높은 생산 비용과 같은 다양한 문제로 인해 이러한 복합체는 사용하기 어렵다.
최근의 방법은 불필요한 부산물을 제거하기 위해 완전한 정제 없이 단일 BiAb의 균질 생성물을 생성할 수 있는 유전자 공학을 통해 개질된 구축물을 이용한다. 이러한 구축물은 탠덤 scFv, 디아바디, 탠덤 디아바디, 이중 가변 도메인 항체 및 Ch1/Ck 도메인 또는 DNLTM과 같은 모티프를 사용한 이종 이량체(Chames&Baty, Curr.Opin.Drug.Discov.Devel., 12: 276-83, 2009; Chames&Baty, mAbs, 1: 539-47)를 포함한다. 관련 정제 기술은 공지되어 있다.
항체는 또한 단일 림프구 항체 방법을 사용하고 특이성 항체 생산을 위해 선택된 단일 림프구에 의해 생산된 면역글로불린 가변 영역 cDNA를 클로닝 및 발현함으로써 생산될 수 있는데, 예를 들어 Babcook J et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93: 7843-7848, 1996; WO 92/02551; WO 2004/051268 및 WO 2004/106377에 기재된 방법이다.
예를 들어 숙주의 면역화 또는 파지 디스플레이(또는 효모 세포 또는 박테리아 세포 표면 발현)와 같은 패닝을 위한 항체를 생산하는 데 사용되는 항원 폴리펩티드는 발현 시스템을 포함하는 유전공학적으로 개질된 숙주 세포로부터 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있거나, 또는 천연 생물학적 공급원에서 회수할 수 있다. 예를 들어, 이중 특이성 항체의 하나 또는 2개의 폴리펩티드 사슬을 코딩하는 핵산은 다양한 공지된 방법(예: 형질전환, 형질감염, 전기 천공, 핵산 코팅된 미립자 충격 등)에 의해 배양된 숙주 세포에 도입될 수 있다. 일부 실시형태에서는, 이중 특이성 항체를 코딩하는 핵산은 숙주 세포에 도입되기 전에 숙주 세포에서 발현하기에 적합한 벡터에 삽입될 수 있다. 전형적으로 상기 벡터는 삽입된 핵산을 RNA 및 단백질 수준에서 발현 가능하게 하는 서열 요소를 포함할 수 있다.
본 발명의 이중 특이성 항체 또는 이의 일부는 효소 결합 면역 흡착 분석법(ELISA), 방사 면역 측정법(RIA) 또는 조직 면역 조직화학법과 같은 통상적인 면역학적 분석 방법을 통해 임의의 항원 또는 이러한 항원(예: 혈청 또는 혈장과 같은 생물학적 샘플)을 검출하는 데 사용될 수 있다. 본 발명은 생물학적 샘플에서 항원을 검출하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 생물학적 샘플과 상기 항원을 특이적으로 인식할 수 있는 본 발명의 이중 특이성 항체, 또는 항체 부분 항원을 접촉시키고 항원에 결합하는 항체(또는 항체 부분), 또는 비결합 항체(또는 항체 부분)를 검출하여 상기 생물학적 샘플 중의 상기 항원을 검출하는 단계를 포함한다. 상기 항체는 검출 가능한 물질을 사용하여 직접적 또는 간접적 표지를 수행하여 결합 또는 비결합 항체의 검출을 용이하게 한다. 적합한 검출 가능한 물질은 다양한 효소, 복구 그룹, 형광 물질, 발광 물질 및 방사성 물질을 포함한다. 적합한 효소의 예는 호스래디쉬 퍼옥시다제(horseradish peroxidase), 염기성 포스파타제(alkaline phosphatase), 베타-갈락토시다제(β-galactosidase), 아세틸콜린에스터라제(acetylacetylcholate enzyme)를 포함하고; 적합한 복구 그룹 복합체의 예는 스트렙타비딘/비오틴 및 아비딘/비오틴을 포함하며; 적합한 형광 물질의 예는 7-히드록시쿠마린, 플루오레세인, 플루오레세인 이소티오시아네이트, 루틴 B, 디클로로트리아지닐아민 플루오레세인, 단실 클로라이드 또는 피코에리트린을 포함하고; 발광 물질의 예는 3-아미노프탈로일 사이클릭 하이드라진을 포함하며; 적합한 방사성 물질의 예는 I125, I131, 35S 또는 3H를 포함한다.
약학 조성물
본 발명의 이중 특이성 융합 폴리펩티드 또는 다기능 융합 단백질 또는 이를 코딩하는 핵산은 약학 조성물 또는 무균 조성물의 제조에 응용될 수 있는 바, 예를 들어, 이중 특이성 융합 폴리펩티드 또는 다기능 융합 단백질과 약학적으로 허용 가능한 벡터, 부형제 또는 안정화제를 혼합한다. 약학 조성물은 본 발명의 항체의 기능성 단편 중 하나 또는 조합(예: 2종 이상의 상이한)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 약학 조성물은 표적 항원 상의 상이한 에피토프에 결합하는 상보적 활성을 갖는 항체 또는 항체 단편(또는 면역 접합체)의 조합을 포함할 수 있다. 치료제 및 진단제의 제제는 예를 들어 동결건조 분말, 슬러리, 수용액 또는 현택액의 형태로 약학적으로 허용 가능한 벡터, 부형제 또는 안정화제와 혼합되어 제조될 수 있다.
약학 조성물 중의 이중 특이성 융합 폴리펩티드 또는 다기능 융합 단백질은 제 2 활성화제(기능 분자)와 결합하는 형태일 수 있다. 상기 제 2 활성화제는 표적 질환을 예방 또는 치료할 수 있는 랜덤 기능 분자일 수 있으며, 화합물, 펩티드, 폴리펩티드, 핵산, 탄수화물, 지질 또는 무기입자를 포함할 수 있다. 상기 약학 조성물에서, 이중 특이성 융합 폴리펩티드 또는 다기능 융합 단백질은 그 자체로 치료 활성을 가질 수 있지만, 제2 활성화제가 특이성 질환 영역을 표적으로 하도록 하는 기능을 발휘할 수 있다. 상기 질환 영역은 항원에 특이적으로 결합하는 이중 특이성 항체가 축적 및 분포하는 기관, 조직 또는 세포일 수 있다. 상기 질환 영역을 표적으로 하는 약물은 높은 농도로 존재하여 약물 효과에 비해 주사되는 양이 증가한다. 따라서, 약학 조성물은 약물 내성 종양을 치료하는 데 사용될 수 있고, 비특이적 약물 분포에 의한 부작용 및 불리한 약물 반응을 감소시킬 수 있다.
약학 조성물에 이중 특이성 융합 폴리펩티드 또는 다기능 융합 단백질을 포함하는 활성제는 마이크로캡슐에 수용되거나, 콜로이드성 약물 전달 시스템(예: 리포좀, 알부민 소구체, 마이크로에멀젼, 나노입자 및 나노캡슐)에 수용되거나, 또는 마크로에멀젼(macroemulsions)에 수용될 수 있으며, 상기 마이크로캡슐은 코아세르베이션(coacervation) 기술 또는 계면 중합과 같은 작용에 의해 제조될 수 있는 바, 그 예는 각각 히드록시메틸셀룰로오스 또는 젤라틴 마이크로캡슐 및 폴리-(메틸 메타크릴레이트) 마이크로캡슐이다.
의약 용도 및 치료 방법
본 발명은 또한 질병 치료용 약물의 제조에 있어서 전술한 바와 같은 이중 특이성 융합 폴리펩티드 또는 다기능 융합 단백질의 응용에 관한 것이다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 상기 질환은 예를 들어 암, 면역 장애, 대사 질환 및 미생물 감염일 수 있다.
용어 “암”은 생체 내 비정상 세포의 제어되지 않은 성장을 특징으로 하는 큰 유형의 질병을 의미한다. "암"은 양성 및 악성 암 및 휴면 종양 또는 미세 전이를 포함한다.
일부 실시형태에서는, 미생물 감염 중 미생물은 외인성 병원체 또는 바이러스와 같은 외인성 병원체를 갖는 세포 집단일 수 있다. 본 발명은 박테리아, 진균, 바이러스, 지원체 및 기생충과 같은 외인성 병원체에 적용 가능하다. 본 발명에 의해 치료될 수 있는 병원체는 동물에서 질병을 유발하는 당업계에 공지된 임의의 감염성 유기체일 수 있으며, 그람 음성 또는 그람 양성 구균 또는 간균의 박테리아, DNA 바이러스 및 RNA 바이러스, 유두종 바이러스, 파보 바이러스, 아데노 바이러스, 헤르페스 바이러스 및 백시 니아 바이러스를 포함하나 이에 한정되지 않는 DNA 바이러스, 및 아레나바이러스, 코로나바이러스, 리노바이러스, 호흡기 세포 융합 바이러스, 인플루엔자 바이러스, 피코르나바이러스, 파라믹소바이러스, 리오바이러스, 레트로바이러스 및 랍도바이러스와 같은 RNA 바이러스를 포함할 수 있다. 항생제 내성 연쇄상 구균(Streptococcus species) 및 포도상 구균(Staphlococcus species)과 같은 항생제 내성 박테리아에 특히 관심이 있거나, 또는 항생제에 민감하지만 항생제로 치료하면 재발성 감염을 유발하여 최종적으로 항생 생물의 박테리아를 생성한다. 이러한 생물은 본 발명의 리간드-면역원 접합체와 이러한 항생제 내성 박테리아 균주의 발생을 피하기 위해 환자에게 일반적으로 투여되는 것보다 더 낮은 용량의 항생제와 함께 사용하여 치료할 수 있다. 본 발명은 또한 임의의 진균, 마이코플라스마 종, 기생충 또는 동물에서 질병을 일으키는 기타 감염성 생물에 적용된다. 본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있는 진균의 구현예는 예를 들어 백선, 히스토플라스마증, 분아균증, 아스페르길루스증, 크립토코쿠스증, 스포로트리쿰증, 콕시디오이데스진균증, 스페로이드 스포로마이코시스 및 칸디다증과 같은 질병을 유발하는 진균을 포함하는 곰팡이 또는 효모로 성장하는 진균을 포함한다. 본 발명은 체방충, 혈흡충, 조직선충, 변질충 및 말라리아 원충(plasmodium), 테이퍼드(trypanosoma), 리더만충(leishmania) 및 아치형(toxoplasma)종을 포함하나 이에 한정되지 않는 기생충으로 인한 감염을 치료하는 데 사용될 수 있다. 특히 관심 있는 기생충은 엽산 수용체를 발현하고 엽산에 결합하는 기생충이지만, 감염성 생물에 대해 높은 친화성을 나타내는 리간드에 대한 대량의 참고 문헌이 존재한다. 예를 들어, 항생제 활성이 알려져 있고, 박테리아 세포벽 전구체에 특이적으로 결합하는 페니실린 및 세팔로스포린과 마찬가지로 본 발명에 따라 사용되는 리간드-면역원 접합체를 제조하기 위한 리간드로 사용될 수 있다. 본 발명의 리간드-면역원 접합체는 또한 내인성 병원체를 보유하는 세포 집단에 대한 것일 수도 있으며, 상기 병원체 특이적 항원은 상기 병원체를 보유하고 있는 세포의 표면에 우선적으로 발현되며, 또한 상기 항원에 특이적으로 결합하는 리간드의 수용체로 사용된다.
본 발명은 또한 전술한 바와 같은 질환을 예방 및/또는 치료하기 위해 치료적 유효량의 약학 조성물을 투여하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 방법은 인간 임상 의학 및 수의학 응용에 사용될 수 있다. 따라서, 병원성 생물집단을 구비하고 리간드-면역원 접합체를 치료하는 숙주 동물은 인간일 수 있거나, 또는 수의학 응용의 경우에는 실험실 동물, 농업용 동물, 가축 또는 야생 동물일 수 있다. 본 발명은 인간, 설치류(예를 들어, 마우스, 래트, 햄스터 등), 토끼, 원숭이, 침팬지와 같은 실험 동물; 개, 고양이 및 토끼와 같은 가축; 소, 말, 돼지, 양, 염소와 같은 농업용 동물; 곰, 팬더, 사자, 호랑이, 표범, 코끼리, 얼룩말, 기린, 고릴라, 돌고래 및 고래와 같은 포로 상태의 야생 동물을 포함하나 이에 한정되지 않는 숙주 동물에 적용될 수 있다.
약학 조성물은 다양한 경로에 의해 래트, 마우스, 가축 및/또는 인간을 포함하는 개체에 주사될 수 있다. 모든 주사 방법이 예상될 수 있는데, 예를 들어 경구, 직장, 정맥내, 비강, 복부, 피하 또는 국소 주사가 모두 가능하다. 조성물은 당업계에 공지된 다른 방법에 의해 주사될 수 있다.
본 명세서에서 “치료적 유효량”은 합리적인 이득 손실률에 따라 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미한다. 치료적 유효량은 예를 들어, 질환 유형, 중증도, 발병, 개체의 연령, 체중, 배설 속도, 반응에 대한 민감성, 건강 상태 및/또는 합병증; 및/또는 약물 활성, 주사 경로, 주사 주기 및 주사 횟수 및/또는 약물 조합과 같은 환자에 의한 다양한 원인에 의해 달라질 수 있으며; 치료 목적에 따라 당업자가 적절히 선택할 수도 있다. 예를 들어, 주사량은 성인 체중당 약 0.001~100mg/kg이 되도록 랜덤으로 여러회로 나눌 수 있다.
본 발명의 이중 특이성 융합 폴리펩티드 또는 다기능 융합 단백질 또는 본 발명의 항체를 코딩하는 핵산 또는 폴리뉴클레오티드는 예를 들어 표준 암 치료(예: 수술, 방사선 및 화학요법)와 함께 투여될 수도 있다. 예를 들어, 본 발명의 조성물 및/또는 이러한 조성물이 장착된 이펙터 세포를 사용하는 항종양 요법은 화학요법과 병용된다. 본 발명의 항체 조합 치료의 비제한적 구현예는 수술, 화학 요법, 방사선 요법, 면역 요법, 유전자 요법, DNA 요법, RNA 요법, 나노 요법, 바이러스 요법, 보조 요법 및 이들의 조합을 포함한다.
이하, 실시예를 결합하여 본 발명의 실시형태를 상세히 설명한다.
실시예 1: FiBody 설계
일부 실시예에서, FiBody는 리간드와 그 수용체 사이의 특이성 친화력을 이용하여 이중 특이성 항체 일측의 CL과 CH1을 대체하며, 재조합하여 얻은 이중 특이성 항체로서, 이중 특이성 항체 경쇄와 중쇄가 미스매치되는 것을 방지 또는 감소시킬 수 있다.
본 실시예는 인터루킨 및 그 수용체를 예로 들어 FiBody를 구축하고, 인터루킨 및 그 수용체의 입체 구조에 따라 도 5에 도시된 바와 같이 4가지 유형으로 분류할 수 있다.
상기 4가지 유형의 인터루킨 및 그 수용체를 기반으로 각각 이중 특이성 항체를 구축하였다.
실시예 2: 인터루킨 및 그 수용체를 기반으로 한 FiBody의 구축
제1 항체를 표적으로 하는 VH를 선택하여 Linker를 통해 수용체 단백질에 연결된 후 Hinge를 통해 항체의 Fc에 연결되며; 제1 항체를 표적으로 하는 VL은 Linker를 통해 리간드 단백질에 연결되어 경쇄와 중쇄의 미스매치를 감소 또는 방지하고; 다른 말단은 제2 항체(항-TIGIT 항체)를 표적으로 하는 완전한 Fab 구조이며, 제1 항체를 구성하는 Fc와 제2 항체를 구성하는 Fc는 중쇄 미스매치를 감소 또는 방지하기 위해 통상적인 KiH 개질을 갖는다. 또는,
제1 항체를 표적으로 하는 VH를 선택하여 Linker를 통해 리간드 단백질에 연결된 후, Hinge를 통해 항체의 Fc에 연결되며; 제2 항체를 표적으로 하는 VL은 Linker를 통해 수용체 단백질(IL15)에 연결되어 경쇄와 중쇄의 미스매치를 감소 또는 방지하고; 다른 말단은 제1 항체를 표적으로 하는 완전한 Fab 구조이며, 제1 항체를 구성하는 Fc와 제2 항체를 구성하는 Fc는 중쇄 미스매치를 감소 또는 방지하기 위해 통상적인 KiH 개질을 갖는다.
일부 구체적인 실시예는 하기 표와 같다.
실시예 3: 이황화 결합에 의해 개질된 이중 특이성 항체
3.1 이중 특이성 항체의 안정성을 더욱 개선하고 이중 특이성 항체의 반감기를 개선하기 위해, 이중 특이성 항체에 대해 이황화 결합 개질을 수행하며 이를 도 8에 나타낸다.
리간드 수용체 이황화 결합 개질: 제2 항체(항-TIGIT)를 표적으로 하는 VH를 선택하여 Linker를 통해 수용체 단백질(IL15RA)에 연결된 후, Hinge를 통해 항체의 Fc에 연결되며; 제2 항체를 표적으로 하는 VL은 Linker를 통해 리간드 단백질(IL15)에 연결되고; 다른 말단은 제1 항체를 표적으로 하는 완전한 Fab 구조이며, 제1 항체를 구성하는 Fc와 제2 항체를 구성하는 Fc는 중쇄 미스매치를 방지하기 위해 통상적인 KiH 개질을 갖는다. 동시에 분자 간 이황화 결합을 형성하기 위해 수용체, 리간드 단백질에 대해 돌연변이를 수행하여 분자의 안정성을 더욱 향상시킨다. 구체적으로 예를 들면 다음과 같다.
3.2 VH, VL 사이에 이황화 결합 개질을 설계하여 dsFv를 형성함으로써, 비공유적으로 설계된 수용체 리간드, 경쇄 사이에 공유 이황화 결합 링크를 형성하는 데 도움을 준다. 이황화 결합 개질 위치는 하기 돌연변이 부위를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
구체적으로 예를 들면 다음과 같다.
실시예 4: 글리코실화를 제거하기 위한 돌연변이 개질
Fab-IL15/IL15RA_Fc의 구축 방법은 구체적으로 제2 항체(항-TIGIT)를 표적으로 하는 VH를 선택하여 Linker를 통해 수용체 단백질(IL15RA)에 연결된 후, Hinge를 통해 항체의 Fc에 연결되며; 제2 항체를 표적으로 하는 VL은 Linker를 통해 리간드 단백질(IL15)에 연결되고; 다른 말단은 제1 항체를 표적으로 하는 완전한 Fab 구조이며, 제1 항체를 구성하는 Fc와 제2 항체를 구성하는 Fc는 중쇄 미스매치를 방지하기 위해 통상적인 KiH 개질을 갖는다. 동시에 분자 간 이황화 결합을 형성하기 위해 수용체, 리간드 단백질에 대해 돌연변이를 수행하여 분자의 안정성을 더욱 향상시키고; 나아가, 분자의 이질성을 제거하기 위해 수용체, 리간드 단백질 상의 글리코실화 부위를 개질하였으며, 구체적으로 예를 들면 다음과 같다.
실시예 5: IL15/IL15RA와 IL2/15Rβ/γC 복합체의 친화력을 감소시키기 위해 개질된 IL15/IL15RA 및 이로 구성된 이중 특이성 항체
일부 응용에서는, IL15/IL15RA 및 이로 구성된 이중 특이성 항체와 IL2/15Rβ/γC 복합체가 상호 작용하여 불필요한 비특이적 결합을 일으키는 것을 방지하기 위해, IL15/IL15RA 및 이로 구성된 이중 특이성 항체를 개질하여 IL15/IL15RA와 IL2/15Rβ/γC 복합체 사이의 친화력을 감소시키거나 완전히 상실하도록 한다. IL15/IL15RA와 IL2/15Rβ/γC 복합체 작용 계면 결정 구조를 검사하고, MolecularOperating Environment(MOE; Chemical Computing Group, Montreal, Quebec, Canada) 소프트웨어를 사용하여 모델링함으로써, 도 9에 도시된 바와 같이 IL15/IL15RA 계면에서 아미노산 돌연변이 개질을 수행하여 IL15/IL15RA와 IL2/15Rβ/γC 복합체 사이의 친화력을 감소시키거나 완전히 상실시킬 수 있다고 예측한다.
Fab-IL15/IL15RA_Fc의 구축 방법을 설명하면, 구체적으로 제2 항체(항-TIGIT)를 표적으로 하는 VH를 선택하여 Linker를 통해 수용체 단백질(IL15RA)에 연결된 후, Hinge를 통해 항체의 Fc에 연결되며; 제2 항체를 표적으로 하는 VL은 Linker를 통해 리간드 단백질(IL15)에 연결되고; 다른 말단은 제1 항체를 표적으로 하는 완전한 Fab 구조이며, 제1 항체를 구성하는 Fc와 제2 항체를 구성하는 Fc는 중쇄 미스매치를 방지하기 위해 통상적인 KiH 개질을 갖는다. 동시에 수용체 리간드 복합체의 생물학적 기능을 감소시키거나 불활성화시키기 위해 리간드 단백질을 돌연변이시키며, 구체적으로 예를 들면 다음과 같다.
실시예 6: 실험 대조군으로서 scFv, CrossMab 구조를 기반으로 한 이중 특이성 항체의 구축
앞에서 설명한 바와 같이, scFv 및 CrossMab는 모두 흔히 사용되는 이중 특이성 항체 구축 기술 수단이며, 설계 대조군으로 본 발명의 분자와 비교한다.
scFv 구조를 기반으로 한 이중 항체의 구축 방법은 구체적으로 제2 항체(항-TIGIT)를 표적으로 하는 VH를 선택하여 Linker를 통해 제2 항체의 VL에 연결되어 scFv 구조를 형성하고, Hinge를 통해 항체의 Fc에 연결되며; 다른 말단은 제1 항체를 표적으로 하는 완전한 Fab 구조이고, (이 구조는 Wuhan YZY Y-Body와 유사하며, YBody로 명명됨), 제1 항체를 구성하는 Fc와 제2 항체를 구성하는 Fc는 중쇄 미스매치를 방지하기 위해 통상적인 KiH 개질을 갖는다. 구체적으로 예를 들면 다음과 같다.
scFv 구조를 기반으로 한 이중 항체의 구축 방법을 설명하면, 구체적으로 제2 항체(항-TIGIT)를 표적으로 하는 VH를 선택하여 Linker를 통해 제2 항체의 VL에 연결되어 scFv 구조를 형성한 후, Linker를 통해 완전한 제1 항체의 Fc를 표적으로 하는 C 말단에 연결되어 하나의 대칭 구조를 구성한다. 구체적으로 예를 들면 다음과 같다.
CrossMab 구조를 기반으로 한 이중 항체의 구축 방법은 구체적으로 제2 항체(항-TIGIT)를 표적으로 하는 VH를 선택하여 CL 도메인에 연결된 후, Hinge를 통해 항체의 Fc에 연결되며, 제2 항체(항-TIGIT)를 표적으로 하는 VL를 CH1 도메인에 연결되어 경쇄를 형성하고; 다른 말단은 제1 항체를 표적으로 하는 완전한 Fab 구조이며, 제1 항체를 구성하는 Fc와 제2 항체를 구성하는 Fc는 중쇄 미스매치를 방지하기 위해 통상적인 KiH 개질을 갖는다. 구체적으로 예를 들면 다음과 같다.
실시예 7: 항체 중쇄-경쇄 미스매치 테스트
경쇄 미스매치는 이중 항체 플랫폼이 직면한 난제이다. 해당 플랫폼의 미스매치 방지 성능을 검증하기 위해 본 발명자는 항체의 양쪽에 수용체와 리간드가 분포된 Fab를 특별히 설계하고 의도적으로 미스매치하는 중쇄 및 경쇄 구조를 설계하였으며, 발현 검증을 수행하였다.
Fab-IL15/IL15RA_Fc 미스매치의 구축 방법을 설명하면 다음과 같다.
R1042: 구체적으로 제1 항체(항-PD-L1 항체)를 표적으로 하는 VH를 선택하여 Linker를 통해 수용체 단백질(IL15RA)에 연결된 후, Hinge를 통해 항체의 Fc에 연결되며; 제2 항체(항-TIGIT 항체)를 표적으로 하는 VL은 Linker를 통해 리간드 단백질(IL15)에 연결되고; 다른 말단에서 제2 항체를 표적으로 하는 VH는 기존의 서열을 통해 CH1에 연결된 후, Hinge를 통해 항체의 Fc에 연결되고, 제1 항체를 표적으로 하는 VL은 기존의 서열을 통해 CL에 연결되며, 2개의 Fc는 중쇄 미스매치를 방지하기 위해 통상적인 KiH 개질을 갖는다. 구체적으로 예를 들면 다음과 같다.
R1043: 구체적으로 제2 항체(항-TIGIT 항체)를 표적으로 하는 VH를 선택하여 Linker를 통해 수용체 단백질(IL15RA)에 연결된 후, Hinge를 통해 항체의 Fc에 연결되며; 제1 항체(항-PD-L1 항체)를 표적으로 하는 VL은 Linker를 통해 리간드 단백질(IL15)에 연결되고; 다른 말단에서 제1 항체의 VH는 기존의 서열을 통해 CH1에 연결된 후, Hinge를 통해 항체의 Fc에 연결되고, 제2 항체를 표적으로 하는 VL은 기존의 서열을 통해 CL에 연결되며, 2개의 Fc는 중쇄 미스매치를 방지하기 위해 통상적인 KiH 개질을 갖는다.
Fab-IL21/IL21R_Fc 미스매치의 구축 방법을 설명하면 다음과 같다.
제2 항체(항-PD-L1 항체)를 표적으로 하는 VH를 선택하여 Linker를 통해 수용체 단백질(IL21R)에 연결된 후, Hinge를 통해 항체의 Fc에 연결되며; 제1 항체(항-TIGIT 항체)를 표적으로 하는 VL은 Linker를 통해 리간드 단백질(IL21)에 연결되고; 다른 말단에서 제2 항체(항-PD-L1 항체)를 표적으로 하는 VL은 CL에 연결되며, 제1 항체(항-TIGIT 항체)를 표적으로 하는 VH는 CH1에 연결된 후, Hinge를 통해 항체의 Fc에 연결되며, 두 말단의 Fc는 통상적인 KiH 개질을 갖는다. 구체적으로 예를 들면 다음과 같다.
실시예 8: 이황화 결합 개질을 갖는 이중 특이성 항체
IL2와 IL2Rα 사이에 이황화 결합 개질(야생형 인터루킨 2의 아미노산 서열(서열번호 21) 중의 75번 위치의 아미노산을 시스테인으로 돌연변이시키고; 인터루킨 2 수용체 α의 아미노산 서열(서열번호 22 또는 서열번호 23)의 N 말단을 2개 또는 3개의 아미노산으로 연장시키며, 연장된 2번 위치의 아미노산은 시스테인임)을 설계함으로써, 비공유적으로 연결된 IL2와 IL2Rα 사이에 공유 이황화 결합 연결을 형성하는 데 도움이 된다.
이황화 결합 개질을 갖는 이중 특이성 항체(이황화 결합 개질 IL2/IL2Rα 복합체)의 구축 방법을 예시적으로 설명하면 다음과 같다. 종양 세포 또는 면역 세포 표면 항원을 표적으로 하는 항체(예: TIGIT 항체)의 중쇄 가변 영역(VH)은 Linker를 통해 IL2Rα 돌연변이체에 연결된 후, Hinge(힌지 영역)를 통해 hIgG1 항체의 Fc에 연결되고, 동일한 항원을 표적으로 하는 항체(TIGIT 항체)의 경쇄 가변 영역(VL)은 Linker를 통해 IL2 돌연변이체에 연결되며; 면역 세포 또는 종양 세포 표면 항원을 표적으로 하는 항체(예: PD-L1 항체)의 VH는 hIgG1 항체의 불변 영역(hIgG1)에 직접 연결되고, 동일한 항원을 표적으로 하는 항체(PD-L1 항체)의 VL은 인간 면역 글로불린 경쇄 kappa 항체(κ-IgLC)에 직접 연결되어 표적성을 갖는 이황화 결합 개질 IL2/IL2Rα 복합체를 제조한다.
상기 구축 방법에 따라, 발명자들은 두 가지 이황화 결합 개질 IL2/IL2Rα 복합체, 즉 이황화 결합 개질 IL2/IL2Rα 복합체 1 및 이황화 결합 개질 IL2/IL2Rα 복합체 2를 설계하고; IL2/IL2Rα 복합체 3은 기존에 보고된 복합체이며, 복합체 4는 이황화 결합 미개질 IL2/IL2Rα 복합체이고; 복합체 1, 2, 3, 4의 구체적인 조성 및 아미노산 서열은 다음과 같다.
이황화 결합 개질 IL2/IL2Rα 복합체 1(샘플 R1262)의 서열 구조는 TIGIT VH-IL2Rα 돌연변이체-Fc, TIGIT VL-IL2 돌연변이체, PD-L1 VH-hIgG1 및 PD-L1 VL-κ-IgLC이며; 여기서, TIGIT VH-IL2Rα 돌연변이체-Fc의 아미노산 서열은 서열번호 77로 표시되고, TIGIT VL-IL2 돌연변이체의 아미노산 서열은 서열번호 78로 표시되며, PD-L1 VH-hIgG1의 아미노산 서열은 서열번호 79로 표시되고, PD-L1 VL-κ-IgLC의 아미노산 서열은 서열번호 80으로 표시된다.
이황화 결합 개질 IL2/IL2Rα 복합체 2의 서열 구조는 TIGIT VH-IL2 돌연변이체-Fc, TIGIT VL-IL2Rα 돌연변이체, PD-L1 VH-hIgG1 및 PD-L1 VL-κ-IgLC이며; 여기서, TIGIT VH-IL2 돌연변이체-Fc의 아미노산 서열은 서열번호 81로 표시되고, TIGIT VL-IL2Rα 돌연변이체의 아미노산 서열은 서열번호 82로 표시되며, PD-L1 VH-hIgG1의 아미노산 서열은 서열번호 79로 표시되고, PD-L1 VL-κ-IgLC의 아미노산 서열은 서열번호 80으로 표시된다.
IL2/IL2Rα 복합체 3의 서열 구조는 TIGIT VH-IL2Rα(L42C)-Fc, TIGIT VL-IL2(F42C), PD-L1VH-hIgG1 및 PD-L1 VL-κ-IgLC이며; 여기서, TIGITVH-IL2Rα(L42C)-Fc의 아미노산 서열은 서열번호 83으로 표시되고, TIGITVL-IL2(F42C)의 아미노산 서열은 서열번호 84로 표시되며, PD-L1 VH-hIgG1의 아미노산 서열은 서열번호 79로 표시되고, PD-L1 VL-κ-IgLC의 아미노산 서열은 서열번호 80으로 표시되며; IL2Rα(L42C)는 IL2Rα의 아미노산 서열에서 42번째 류신을 시스테인으로 돌연변이시킴을 나타내고, IL2(F42C)는 IL2의 아미노산 서열에서 42번째 페닐알라닌을 시스테인으로 돌연변이시킴을 나타낸다.
실시예 9: FiBody 샘플의 제조
단백질 일시적 발현:
목적 유전자를 포함하는 플라스미드를 형질감염 시약 PEI와 양이온성 복합체를 형성한 후, 숙주 세포 Expi293에 도입하고, 플라스미드가 세포 내에 있을 때 플라스미드의 외인성 유전자가 세포 내에서 전사 및 번역되어 목적 단백질을 얻을 수 있다.
Expi293은 37℃, 8% 이산화탄소, 130rpm 조건에서 배양하고, 형질감염 전 세포 계수를 통해 2E6 세포를 1L 진탕 플라스크에 접종하였으며, 배양 시스템은 약 300ml이다. 다음과 같이 형질감염 복합체를 조제하여 형질감염을 준비하였다. 먼저 750μg 표적 플라스미드를 15ml Opti-MEM 시약이 포함된 50ml 원심 분리 튜브에 넣고 부드럽게 섞은 다음 튜브 A로 표시하고; 1.5mg 형질감염 시약 PEI를 15ml Opti-MEM 시약이 포함된 50ml 원심 분리 튜브에 넣고 부드럽게 섞은 다음 실온에서 5min 동안 배양하여 튜브 B로 표시하였으며; 튜브 B의 PEI 희석액을 튜브 A의 DNA의 희석액에 한방울씩 첨가하고 부드럽게 섞은 다음 실온에서 15min 동안 배양하여 배양이 종료된 후, PEI-표적 플라스미드 복합체를 Expi293 세포에 첨가하고 37℃ 진탕기에 넣어 D7-D10 후 샘플을 받을 때까지 배양을 계속하였다.
단백질 정제:
일시적 세포 발현액을 9000rpm/20min으로 원심분리하고 상청액을 수집한 후, 0.22μm 멤브레인 필터를 통과하여 멸균 및 여과하였다. 정제는 ProA 친화성 크로마토그래피를 사용하였다. 과정은 다음과 같다. AKTA avant 150 크로마토그래피 기기를 사용하여 적어도 5CV 평형 버퍼(10mM PBS)로 크로마토그래피 컬럼(예: MabSelectSuRe LX, GE)을 평형화하고, 샘플을 크로마토그래피 컬럼에 로드하여 표적 단백질이 크로마토그래피 컬럼에 흡착되고 다른 불순물은 침투하여 분리된다. 샘플을 로딩한 후 적어도 5CV 평형 완충액(10mM PBS)을 사용하여 크로마토그래피 컬럼을 다시 세척하고, 이어서 용출 완충액(20mM NaAc, pH＝3.4)을 사용하여 표적 단백질을 용출하였으며, 수집 튜브에 중화 완충액(1M Tris, pH8.0)을 사전에 첨가하되, 중화 완충액의 부피는 용출 샘플의 추정 함량에 따라 결정하며, 일반적으로 용출 부피의 10%를 첨가하였다.
실시예 10: FiBody 물리 화학적 검출
샘플은 1단계 정제 후 HPLC-SEC(분석 컬럼 TOSOH, TSKgel G2000)로 순도를 검출하며, 각 샘플의 발현량 및 순도 결과를 하기 표에 나타낸다.
샘플 R0951의 HPLC-SEC 검출 결과는 도 11에, 샘플 R1042의 HPLC-SEC 검출 결과는 도 12에, 샘플 R0809의 HPLC-SEC 검출 결과는 도 13에, 샘플 R1110의 HPLC-SEC 검출 결과는 도 14에 나타낸다.
결과로부터 알 수 있듯이, 비대칭 scFv(Y-Body, R0809), 대칭 ScFv(R0810), CrossMab(R0959) 구조의 이중 특이성 항체와 비교하여, FiBody 플랫폼에 의해 제조된 이중 특이성 항체(다양하게 개질 및 최적화된 항체 포함)는 더 높은 발현량 및/또는 더 높은 순도를 가진다.
놀랍게도 잘못된 페어링 형태의 이중 특이성 항체(샘플 R1042, R1043, R1124)도 발현되었고 정상 분자와 유사한 발현량을 가졌으나 순도는 현저히 낮았다.
R1262의 HPLC-SEC 검출 결과를 도 15에 나타내며, 결과는 자유 경쇄가 성공적으로 제거되고, 본 발명에서 제조된 이황화 결합 개질 IL2/IL2Rα 복합체 1은 높은 순도를 가짐을 나타낸다.
실시예 11: FiBody 항원 친화력 검출
TIGIT 말단 결합 활성 분석
FCM 실험 방법을 통해 이중 항체 분자(TIGIT 말단)와 CHO-TIGIT 세포의 결합 활성을 검출하였다. 3% BSA 완충액 조제: 4.5g BSA를 칭량하여 150mL 1XPBS에 넣고 잘 섞은 후 얼음 위에 놓아 준비해두었다. 항체 희석: 피험 항체, 양성 대조군을 3% BSA로 초기 농도 800nM으로 희석하고, 아형 대조군을 초기 농도 20μg/mL, 부피 300μL, 3배 구배 희석(100+200)으로 총 10개의 포인트로 희석하였다. 결합 활성 검출: 세포 계수 및 플레이팅: R0254-3 세포를 계수한 후, 100μL, 2E+05/웰로 96웰 V형 플레이트에 분주하고; 먼저 상이한 농도의 항체 50μL를 세포에 첨가하여 2-8도에서 0.5h 동안 인큐베이션한 후, 50μL 리간드를 첨가하여 2-8도에서 0.5h 동안 인큐베이션하였으며; 350xg에서 5min 동안 원심분리 후, 상층액을 제거하고, 200μL/웰 3% BSA, 350xg에서 5min 동안 원심분리 후, 상층액을 제거하였으며, 3% BSA로 형광 항체 PE Goat anti-human IgG Fc 및 PE Goat anti-mouse IgG Fc(1:500x 희석)를 조제하고, 100μL/웰로 대응되는 96웰 플레이트에 첨가하여 2-8도에서 30min 동안 인큐베이션하였으며; 350xg에서 5min 동안 원심분리 후, 상층액을 제거하고, 3% BSA로 세포를 1회 세척하였으며; 350xg에서 5min 동안 원심분리 후, 상층액을 제거하고, 100μL/웰로 1XPBS를 첨가하여 세포를 재현탁하였으며; CytoFLEX 유세포 분석기의 표준 작동 규정에 따라 기계에서 검출하였다.
R0950, R0951, R0952, R0954, R0955, R0960, R1123/R1119/R1120/R1124, R1042/R1043, R0810의 결과를 도 16~도 19에 나타내며; 놀랍게도 R0950(@TIGIT는 Fab 말단에 있음) 결합 활성은 R0951~R0960(@TIGIT는 IL15/IL15R 말단에 있음)보다 낮고; R0951~R0960 결합 활성은 양성 대조군 R0226(Tigit 단일 클론 항체, OMP-313R12, WO2016191643)과 유사하였으며; A형 및 D형 인터루킨 및 그 수용체가 CH1 및 CL을 대체한 후, 표적 영역 결합력은 영향을 받지 않고, 양성 대조군(R0226\R0774(VH 서열은 서열번호 73으로 표시되고, VL 서열은 서열번호 74로 표시됨), Tigit단일 클론 항체)과 비교하여 상당한 친화력을 나타냈으며; C형 분자가 CH1 및 CL을 대체한 후, 표적 영역은 영향을 받았으며, 표적 결합력은 양성 대조군(R0226\R0774, Tigit 단일 클론 항체)에 비해 현저히 낮았다.
이황화 결합 개질 최적화 샘플 R1081, R1085 및 글리코실화 샘플 개질 분자는 개질 전 분자와 비교하여 tigit 말단 친화력 결과가 동등하였다.
R1042, R1043 및 R1124는 미스매치 테스트 분자로서, TIGIT 결합 활성이 현저히 감소하고; R0810는 ScFv 구조 분자로서, 결합 활성도 대조군 분자 R0226보다 낮았다.
R1262의 결과를 도 20에 나타내며, 결과는 이황화 결합 개질 IL2/IL2Rα 복합체 1(R1262)과 이황화 결합 미개질 IL2/IL2Rα 복합체(R1115)의 친화력이 동등함을 보여준다. 이는 이황화 결합 개질이 표적 영역의 친화력에 영향을 미치지 않음을 의미한다.
PD-L1 말단 결합 활성 분석
FCM 실험 방법을 통해 이중 항체 분자(PD-L1 말단)와 CHO-PD-L1 세포의 결합 활성을 검출하였다. 3% BSA 완충액 조제: 4.5g BSA를 칭량하여 150mL 1XPBS에 넣고 잘 섞은 후 얼음 위에 놓아 준비해두었다. 항체 희석: 피험 항체, 양성 대조군을 3% BSA로 초기 농도 800nM으로 희석하고, 아형 대조군을 초기 농도 20μg/mL, 부피 300μL, 3배 구배 희석(100+200)으로 총 10개의 포인트로 희석하였다. 결합 활성 검출: 세포 계수 및 플레이팅: R0254-3 세포를 계수한 후, 100μL, 2E+05/웰로 96웰 V형 플레이트에 분주하고; 먼저 상이한 농도의 항체 50μL를 세포에 첨가하여 2-8도에서 0.5h 동안 인큐베이션한 후, 50μL 리간드를 첨가하여 2-8도에서 0.5h 동안 인큐베이션하였으며; 350xg에서 5min 동안 원심분리 후, 상층액을 제거하고, 200μL/웰 3% BSA, 350xg에서 5min 동안 원심분리 후, 상층액을 제거하였으며, 3% BSA로 형광 항체 PE Goat anti-human IgG Fc 및 PE Goat anti-mouse IgG Fc(1:500x 희석)를 조제하고, 100μL/웰로 대응되는 96웰 플레이트에 첨가하여 2-8도에서 30min 동안 인큐베이션하였으며; 350xg에서 5min 동안 원심분리 후, 상층액을 제거하고, 3% BSA로 세포를 1회 세척하였으며; 350xg에서 5min 동안 원심분리 후, 상층액을 제거하고, 100μL/웰로 1XPBS를 첨가하여 세포를 재현탁하였으며; CytoFLEX 유세포 분석기의 표준 작동 규정에 따라 기계에서 검출하였다.
R0950, R0951, R0952, R0954, R0955, R0960, R1072, R1115-R1120, R1123-R1124, R0950, R1042, R1043, R1072, R1081-R1086, R1072, R1109-R1111의 결과를 도 21-도 25에 나타내며, 놀랍게도 IL15 말단에 놓인 @PD-L1의 활성이 Fab 말단에 놓인 @PD-L1의 활성보다 우수하고; R1042, R1043 및 R1124는 대응되는 미스매치 분자로서, 활성이 현저히 약하였으며, 다른 FiBody는 모두 양성 항체(PD-L1 단일 클론 항체)와 동등한 친화력을 나타낸다. 여기서 R0802는 (PD-L1 단일 클론 항체, 176F9, VH 서열은 서열번호 36으로 표시되고, VL 서열은 서열번호 37로 표시됨), R0514는 (PD-L1 단일 클론 항체, Avelumab), R0919는 (PD-L1 단일 클론 항체, VH 서열은 서열번호 75로 표시되고, VL 서열은 서열번호 76으로 표시됨), R0968은 (PD-L1 단일 클론 항체, VH 서열은 서열번호 71로 표시되고, VL 서열은 서열번호 72로 표시됨)이다.
R1262의 결과를 도 26에 나타내며, 결과는 이황화 결합 개질 IL2/IL2Rα 복합체 1(R1262)은 이황화 결합 미개질 IL2/IL2Rα 복합체 4의 이중 항체(R1115)와 비교하여 양자는 친화력이 동등함을 보여준다. 이는 이황화 결합 개질이 표적 영역의 친화력에 영향을 미치지 않음을 나타낸다.
TIGIT 말단 결합 차단 분석
FCM 실험 방법을 통해 이중 항체 분자(TIGIT 말단) 차단 리간드와 CHO-TIGIT 세포의 결합 활성을 검출하였다. 3% BSA 완충액 조제: 4.5g BSA를 칭량하여 150mL 1XPBS에 넣고 잘 섞은 후 얼음 위에 놓아 준비해두었다. 항체 희석: 피험 항체(R1262), 양성 대조군 항체(R1115)를 3% BSA로 초기 농도 800nM으로 희석하고, 아형 대조군 항체(hIgG1 항체)를 3% BSA로 초기 농도 20μg/mL, 부피 300μL, 3배 구배 희석(100μL+200μL)으로 총 10가지 농도로 희석하였다. 세포 계수 및 플레이팅: R0254-3 세포를 계수한 후, 100μL, 2E+05/웰로 96웰 V형 플레이트에 분주하고; 먼저 상이한 농도의 항체 50μL를 세포에 첨가하여 2-8도에서 0.5h 동안 인큐베이션한 후, 50μL 리간드를 첨가하여 2-8도에서 0.5h 동안 인큐베이션하였으며; 350xg에서 5min 동안 원심분리 후, 상층액을 제거하고, 200μL/웰 3% BSA, 350xg에서 5min 동안 원심분리 후, 상층액을 제거하였으며, 3% BSA로 형광 항체 PE Goat anti-human IgG Fc 및 PE Goat anti-mouse IgG Fc(1:500x 희석)를 조제하고, 100μL/웰로 대응되는 96웰 플레이트에 첨가하여 2-8도에서 30min 동안 인큐베이션하였으며; 350xg에서 5min 동안 원심분리 후, 상층액을 제거하고, 3% BSA로 세포를 1회 세척하였으며; 350xg에서 5min 동안 원심분리 후, 상층액을 제거하고, 100μL/웰로 1XPBS를 첨가하여 세포를 재현탁하였으며; CytoFLEX 유세포 분석기의 표준 작동 규정에 따라 기계에서 검출하였다.
R1262 검출 결과를 도 27에 나타내며, 결과는 이황화 결합 개질 IL2/IL2Rα 복합체 1(R1262)과 이황화 결합 미개질 IL2/IL2Rα 복합체(R1115)를 비교하여, 리간드와 표적 영역 간의 결합력에 대한 양자의 차단 효과가 동등함을 보여준다.
실시예 12: FiBody 수용체 리간드 복합체(IL15/IL15R)의 결합 활성
항체 희석: FACS buffer를 사용하여 모든 분자를 초기 농도 400nM, 부피 180μl, 3배 구배 희석(60+120), 10가지 농도로 희석하였다. 세포 계수 및 플레이팅: R0255-2(CHO-mTigit)/293T-IL15R-28 세포를 250g에서 5min 동안 원심분리한 후 상층액을 제거하고, FACS buffer로 세포 밀도를 2E+06으로 조정하였으며, 100μL/튜브로 96웰 V형 플레이트에 모두 분주하고; 상기 희석된 항체를 세포에 100μL/웰로 첨가하고, 2-8도에서 0.5h 동안 인큐베이션하고; 96웰 플레이트를 꺼내고 250g에서 5min 동안 원심분리하여 조심스럽게 상층액을 제거한 후, FACS buffer 200μL/웰을 첨가하고, 다시 250g에서 5min 동안 원심분리하여 조심스럽게 상층액을 제거하였으며; FACS buffer를 사용하여 PE 형광 이차 항체(1:500 희석)를 조제하고, 100μL/웰로 대응되는 96웰 플레이트에 첨가하여 세포를 재현탁하였으며, 2-8도에서 30min 동안 인큐베이션하고; 96웰 플레이트를 꺼내어 250g에서 5min 동안 원심분리하였으며, 조심스럽게 상층액을 제거한 후, FACS buffer 200μL/웰을 첨가하고, 다시 250g에서 5min 동안 원심분리하였으며, 조심스럽게 상층액을 제거하고; 1xPBS 100μL/웰로 재현탁하였으며, FACS로 검출하였다.
결과를 도 28, 도 29에 나타내며; R0952(IL15, IL15RA 전위), R0960(활성 감소) 분자는 IL15 수용체 복합체 결합 활성이 매우 낮고; R0955(탈당화) IL15 활성은 감소하였으며; R0953, R0954 공유 연결 후 활성은 R0951과 유사하였는 바, 이는 구조에 거의 영향을 미치지 않음을 의미한다.
미스매치 분자 R1042, R1043은 R0951 활성과 동등하였는 바, 이는 미스매치가 발생되지 않았고, 잘못된 Fv도 발현할 수 있음을 의미한다. 여기서 R0655는 (IL15/IL15RFc 융합 단백질, 서열번호 38 참조)이다.
실시예 13: 이황화 결합 개질 분자 전기 영동 검출
본 발명의 실시예에서 이황화 결합 개질 최적화 샘플(R1072, R1081, R1082, R0954, R1084-R1086)에 대해 SDS-PAGE 전기 영동 검출을 수행하였다.
결과를 도 30에 나타내며, 이황화 결합 개질이 없는 R1072 분자는 분자량 25KD~35KD 사이에 밴드를 갖고 있는 바, 이는 자유 경쇄가 존재함을 의미하고; 리간드 수용체 이황화 결합 개질 분자는 R0954, R1085, R1086이며, R0954, R1086 전기 영동 결과는 여전히 비공유 경쇄가 존재하고(25KD~35KD 사이에 밴드가 있음), R1085는 비공유 경쇄가 존재하지 않음(25KD~35KD 사이에 밴드가 없음)을 나타내는 바, 이는 R1085 이황화 결합 개질에 성공하였음을 의미한다.
경쇄와 중쇄 이황화 결합 개질 분자는 R1081, R1082, R1084이고, 전기 영동 결과는 비공유 경쇄가 존재하지 않음(25KD~35KD 사이에 밴드가 없음)을 나타내는 바, 이는 R1081, R1082, R1084 이황화 결합 개질에 성공하였음을 의미한다.
실시예 9에서 제조된 FiBody 샘플(실시예 8에서 대응되게 구축한 이황화 결합 개질 IL2/IL2Rα 복합체 1 및 2, IL2/IL2Rα 복합체 3) 및 실시예 2의 R1115에 대해 SDS-PAGE 전기 영동 검출을 수행하였다.
검출 결과를 도 31에 나타내며, R1115는 이황화 결합 미개질 분자이고, 분자량 25KD~35KD 사이에 밴드가 있는 바, 이는 자유 경쇄가 존재함을 의미하고; 이황화 결합 개질 IL2/IL2Rα 복합체 1 및 2는 분자량 25KD~35KD 사이에 밴드가 없고, IL2/IL2Rα 복합체 3과 동일한 바, 이는 자유 경쇄가 성공적으로 제거되었고 이황화 결합 개질에 성공하였음을 의미한다.
실시예 14: IL2Rα 돌연변이체의 아미노산 서열의 N 말단에 연장된 1번 위치 및 3번 위치의 아미노산의 종류가 IL2/IL2Rα 복합체 개질 후 도입된 이황화 결합의 형성에 미치는 영향
제2 항원 결합 부분이 링커를 통해 IL2Rα 돌연변이체의 N 말단에 간접적으로 연결되는 경우, IL2Rα 돌연변이체의 아미노산 서열의 N 말단에 3개의 아미노산이 연장되고; IL2Rα 돌연변이체의 아미노산 서열의 N 말단에 연장된 1번 위치 및 3번 위치의 아미노산의 종류가 IL2/IL2Rα 복합체 개질 후 도입된 이황화 결합의 형성에 미치는 영향을 더욱 명확하게 하기 위해 하기와 같은 실험을 수행하였다.
1, 연장된 3번 위치의 아미노산의 종류가 IL2/IL2Rα 복합체 개질 후 도입된 이황화 결합에 미치는 영향
선택 연장된 3번 위치의 아미노산은 방향족 아미노산(페닐알라닌을 예로 듬), 전하를 띠지 않는 R기를 갖는 아미노산(세린을 예로 듬), 양전하를 띤 R기를 갖는 아미노산(리신을 예로 듬) 또는 음전하를 띤 R기를 갖는 아미노산 (아스파르트산을 예로 듬) 중 어느 하나이며, 이황화 결합 개질 IL2/IL2Rα 복합체 5, 6, 7, 8(약칭은 순차적으로 R1493, R1494, R1495, R1496임)을 구축 및 제조하고, 이황화 결합 개질 IL2/IL2Rα 복합체 1(IL2/IL2Rα 복합체 1 중 IL2Rα 돌연변이체의 아미노산 서열의 N 말단에 연장된 3번 위치의 아미노산인 글리신(비극성 지방산 아미노산))과 함께 실험군으로 사용하였으며, 이황화 결합 미개질 IL2/IL2Rα 복합체 4를 대조군으로 사용하였다.
이황화 결합 개질 IL2/IL2Rα 복합체 5, 6, 7, 8은 실시예 8에서 이황화 결합 개질 IL2/IL2Rα 복합체 1의 제조 과정과 동일하다.
이황화 결합 개질 IL2/IL2Rα 복합체 5, 6, 7, 8의 서열 구조는 모두 다음과 같다. TIGIT VH-IL2Rα 돌연변이체-Fc, TIGIT VL-IL2 돌연변이체(서열번호 78), PDL1 VH-hIgG1(서열번호 79) 및 PDL1 VL-κ-IgLC(서열번호 80)이고; 여기서, 이황화 결합 개질 IL2/IL2Rα 복합체 5, 6, 7, 8의 TIGITVH-IL2Rα 돌연변이체-Fc의 아미노산 서열은 순차적으로 서열번호 85, 서열번호 86, 서열번호 87, 서열번호 88로 표시된다(여기서, IL2Rα 돌연변이체의 아미노산 서열의 N 말단에 연장된 3개의 아미노산은 볼드체로 표시하고, 밑줄 친 것은 연장된 3번 위치의 아미노산임).
획득한 이황화 결합 개질 IL2/IL2Rα 복합체 5, 6, 7, 8 및 복합체 1에 대해 SDS-PAGE 전기 영동 검출을 수행하고, 이황화 결합 미개질 IL2/IL2Rα 복합체 4를 대조군으로 하여 인터루킨 2 수용체α 돌연변이체의 아미노산 서열의 N 말단에 연장된 3번 위치의 아미노산의 종류가 IL2/IL2Rα 복합체 개질 후 도입된 이황화 결합에 미치는 영향을 조사하여 실험 결과를 도 32에 나타낸다. 이로부터 알 수 있듯이, 대조군과 비교하여, 이황화 결합 개질 IL2/IL2Rα 복합체 5, 6, 7, 8 모두 자유 경쇄가 성공적으로 제거되고, 이황화 결합 개질에 성공하였다. 이는 연장된 3번 위치의 아미노산은 비극성 지방산 아미노산, 방향족 아미노산, 전하를 띠지 않는 R기를 갖는 아미노산, 양전하를 띤 R기를 갖는 아미노산 또는 음전하를 띤 R기를 갖는 아미노산으로, 모두 IL2/IL2Rα 복합체 개질 후 도입된 이황화 결합의 형성에 영향을 미치지 않음을 의미한다.
2, 연장된 1번 위치 및 3번 위치의 아미노산 조합의 종류가 IL2/IL2Rα 복합체 개질된 이황화 결합의 형성에 미치는 영향
선택 연장된 1번 위치 및 3번 위치의 아미노산은 비극성 지방산 아미노산 (글리신을 예로 듬), 방향족 아미노산 (페닐알라닌을 예로 듬), 전하를 띠지 않는 R기를 갖는 아미노산 (세린을 예로 듬), 양전하를 띤 R기를 갖는 아미노산 (리신을 예로 듬) 또는 음전하를 띤 R기를 갖는 아미노산 (아스파르트산을 예로 듬) 중 어느 하나의 조합이며, 이황화 결합 개질 IL2/IL2Rα 복합체 9, 10, 11, 12, 13(약칭은 순차적으로 R1662, R1663, R1664, R1665, R1666임)을 구축 및 제조하고, 이황화 결합 개질 IL2/IL2Rα 복합체 1과 함께 실험군으로 사용하였으며, 이황화 결합 미개질 IL2/IL2Rα 복합체 4를 대조군으로 사용하였다.
이황화 결합 개질 IL2/IL2Rα 복합체 9, 10, 11, 12, 13은 실시예 8에서 이황화 결합 개질 IL2/IL2Rα 복합체 1의 제조 과정과 동일하다.
이황화 결합 개질 IL2/IL2Rα 복합체 9, 10, 11, 12, 13의 서열 구조는 모두 다음과 같다. TIGIT VH-IL2Rα 돌연변이체-Fc, TIGIT VL-IL2 돌연변이체(서열번호 78), PDL1 VH-hIgG1(서열번호 79) 및 PDL1 VL-κ-IgLC(서열번호 80)이고; 여기서, 이황화 결합 개질 IL2/IL2Rα 복합체 9, 10, 11, 12, 13의 TIGIT VH-IL2Rα 돌연변이체-Fc의 아미노산 서열은 순차적으로 서열번호 89, 서열번호 90, 서열번호 91, 서열번호 92, 서열번호 93으로 표시된다(여기서, 인터루킨 2 수용체α 돌연변이체의 아미노산 서열의 N 말단에 연장된 3개의 아미노산은 볼드체로 표시하고, 밑줄 친 것은 연장된 1번 위치 및 3번 위치의 아미노산임).
획득한 이황화 결합 개질 IL2/IL2Rα 복합체 9, 10, 11, 12, 13 및 복합체 1에 대해 SDS-PAGE 전기 영동 검출을 수행하고, 이황화 결합 미개질 IL2/IL2Rα 복합체 4를 대조군으로 하여 인터루킨 2 수용체 α 돌연변이체의 아미노산 서열의 N 말단에 연장된 1번 위치 및 3번 위치의 아미노산 조합의 종류가 IL2/IL2Rα 복합체 개질 후 도입된 이황화 결합의 형성에 미치는 영향을 조사하여 실험 결과를 도 33에 나타낸다. 이로부터 알 수 있듯이, 대조군과 비교하여 이황화 결합 개질 IL2/IL2Rα 복합체 9, 10, 11, 12, 13 모두 자유 경쇄가 성공적으로 제거되고, 이황화 결합 개질에 성공하였다. 이는 연장된 1번 위치 및 3번 위치의 아미노산은 비극성 지방산 아미노산, 방향족 아미노산, 전하를 띠지 않는 R기를 갖는 아미노산, 양전하를 띤 R기를 갖는 아미노산 또는 음전하를 띤 R기를 갖는 아미노산의 임의의 조합이고, 모두 IL2/IL2Rα 복합체 개질 후 도입된 이황화 결합의 형성에 영향을 미치지 않음을 의미한다.
전술한 실시예들의 각 기술적 특징은 임의로 조합될 수 있으며, 설명의 간결성을 위해 전술한 실시예들의 각 기술적 특징의 가능한 모든 조합은 설명하지 않았으나 이러한 기술적 특징은 모순되지 않는 한 모두 본 명세서의 기재 범위 내에 있는 것으로 간주되어야 한다.
전술한 실시예들은 본 발명의 몇몇 실시형태를 표현한 것일 뿐이며, 이에 대한 설명은 비교적 구체적이고 상세하지만 본 발명의 특허범위를 제한하는 것으로 이해해서는 아니된다. 당업자라면 본 발명의 구상을 벗어나지 않고 여러 변형 및 개선이 이루어질 수 있으며, 이들은 모두 본 발명의 보호 범위에 속한다는 점에 유의해야 한다. 따라서, 본 발명 특허의 보호 범위는 첨부된 특허 청구 범위를 기준으로 해야 한다.
서열36:@PD-L1:VH (서열번호 36)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYIMMWVRQAPGKGLEWVSSIYPSGGITFYADTVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARIKLGTVTTVDYWGQGTLVTVSS
서열37:@PD-L1:VL (서열번호 37)
QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPGKAPKLMIYDVSNRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYTSSSTRVFGTGTKVTVL
R0655 아미노산 서열：(서열번호 38)
EPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGAGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIRDPALVHQRPAPPSTVTTAGVTPQPESLSPSGKEPAASSPSSNNTAATTAAIVPGSQLMPSKSPSTGTTEISSHESSHGTPSQTTAKNWELTASASHQPPGVYPQGHSDTTSGGSGGGGSGGGSGGGGSLQNWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANDSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS
R0968 PD-L1 VH 아미노산 서열：(서열번호 71)
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCAVYGDSITSGYWNWIRKPPGKCLEYIGYISYTGSTYQNPSLKSRITMSRDTSKNQYYLKLSSVTAADTAVYYCARSRAWIRTYFDYWGQGTLVTVSS
R0968 PD-L1 VL 아미노산 서열：(서열번호 72)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSVSSSISSSNLHWYQQKPGKAPKPWIYGTSNLASGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCQQWSSYPLTFGCGTKLEIK
R0774 TIGIT VH 아미노산 서열：(서열번호 73)
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYSFTSYWMNWVRQAPGQGLEWIGMIRPSDSETRLNQMFKDRVTITVDKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAGIHDYGHGAYWGQGTLVTVSS
R0774 TIGIT VL 아미노산 서열：(서열번호 74)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASENIYSNLAWYQQKPGKSPKLLVYAASHLPDGVPSRFSGSGSGTDYSLTISSLQPEDFATYYCQHFWGTPRTFGQGTKLEIK
R0919 PD-L1 VH 아미노산 서열：(서열번호 75)
EVQLQESGPGLVKPSETLSLTCAVYGDSITSGYWNWIRKPPGKGLEYMGYISYTGSTYQNPSLKSRITFSRDTSKNQYYLKLSSVTAADTATYYCARSRAWIRTYFDYWGQGTLVTVSS
R0919 PD-L1 VL 아미노산 서열：(서열번호 76)
EIVLTQSPDFQSVTPKEKVTITCSVSSSISSSNLHWYQQKPDQSPKLLIYGTSNLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTINSLEAEDAATYYCQQWSSYPLTFGQGTKLEIK
SEQUENCE LISTING
<110> GUANGDONG FAPON BIOPHARMA INC.
<120> BISPECIFIC MULTIFUNCTIONAL FUSION POLYPEPTIDE
<130> 2022
<160> 93
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 549
<212> PRT
<213> Artificial
<400> 1
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ile Met Met Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Tyr Pro Ser Gly Gly Ile Thr Phe Tyr Ala Asp Thr Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ile Lys Leu Gly Thr Val Thr Thr Val Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Ile Thr Cys
130 135 140
Pro Pro Pro Met Ser Val Glu His Ala Asp Ile Trp Val Lys Ser Tyr
145 150 155 160
Ser Leu Tyr Ser Arg Glu Arg Tyr Ile Cys Asn Ser Gly Phe Lys Arg
165 170 175
Lys Ala Gly Thr Ser Ser Leu Thr Glu Cys Val Leu Asn Lys Ala Thr
180 185 190
Asn Val Ala His Trp Thr Thr Pro Ser Leu Lys Cys Ile Arg Asp Pro
195 200 205
Ala Leu Val His Gln Arg Pro Ala Pro Pro Ser Thr Val Thr Thr Ala
210 215 220
Gly Val Thr Pro Gln Pro Glu Ser Leu Ser Pro Ser Gly Lys Glu Pro
225 230 235 240
Ala Ala Ser Ser Pro Ser Ser Asn Asn Thr Ala Ala Thr Thr Ala Ala
245 250 255
Ile Val Pro Gly Ser Gln Leu Met Pro Ser Lys Ser Pro Ser Thr Gly
260 265 270
Thr Thr Glu Ile Ser Ser His Glu Ser Ser His Gly Thr Pro Ser Gln
275 280 285
Thr Thr Ala Lys Asn Trp Glu Leu Thr Ala Ser Ala Ser His Gln Pro
290 295 300
Pro Gly Val Tyr Pro Gln Gly His Ser Asp Thr Thr Glu Pro Arg Gly
305 310 315 320
Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu
325 330 335
Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val
340 345 350
Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
355 360 365
Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val
370 375 380
Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser
385 390 395 400
Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met
405 410 415
Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala
420 425 430
Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro
435 440 445
Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln
450 455 460
Val Thr Leu Trp Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr
465 470 475 480
Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Asp Asn Thr
485 490 495
Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Asp Leu
500 505 510
Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser
515 520 525
Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser
530 535 540
Arg Thr Pro Gly Lys
545
<210> 2
<211> 245
<212> PRT
<213> Artificial
<400> 2
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser
85 90 95
Ser Thr Arg Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Gly
100 105 110
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu
130 135 140
Asp Leu Ile Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser
145 150 155 160
Asp Val His Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu
165 170 175
Glu Leu Gln Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp
180 185 190
Thr Val Glu Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser Ser Asn
195 200 205
Gly Asn Val Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu
210 215 220
Lys Asn Ile Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met
225 230 235 240
Phe Ile Asn Thr Ser
245
<210> 3
<211> 445
<212> PRT
<213> Artificial
<400> 3
Gln Val Gln Leu Glu Ser Glu Gly Gly Leu Phe Lys Pro Thr Asp Thr
1 5 10 15
Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Ser Ser Leu Ser Ser Ser Tyr
20 25 30
Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly
35 40 45
Ile Ile Gly Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asn Trp Ala Lys Gly
50 55 60
Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Glu Leu Lys Ile Thr
65 70 75 80
Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Gly Gly
85 90 95
Tyr Arg Thr Ser Gly Met Asp Pro Trp Gly Pro Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Ala Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro
115 120 125
Val Cys Gly Asp Thr Thr Gly Ser Ser Val Thr Leu Gly Cys Leu Val
130 135 140
Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Leu Thr Trp Asn Ser Gly Ser
145 150 155 160
Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu
165 170 175
Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Thr Ser Ser Thr Trp Pro Ser
180 185 190
Gln Ser Ile Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val
195 200 205
Asp Lys Lys Ile Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro
210 215 220
Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln
260 265 270
Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln
275 280 285
Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu
290 295 300
Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro
340 345 350
Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Arg Val Thr
355 360 365
Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys
370 375 380
Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Lys Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Tyr Phe Met Ala Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val
405 410 415
Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn
420 425 430
His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 4
<211> 217
<212> PRT
<213> Artificial
<400> 4
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Ala Ser Val Glu Val Ala Val Gly
1 5 10 15
Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Leu Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Gly Val Glu Ser
65 70 75 80
Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Glu His Ser Val Gly Asn
85 90 95
Val Asp Asn Val Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val Lys Arg Thr
100 105 110
Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu
115 120 125
Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro
130 135 140
Lys Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln Asn
145 150 155 160
Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr
165 170 175
Ser Met Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg His
180 185 190
Asn Ser Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro Ile
195 200 205
Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys
210 215
<210> 5
<211> 544
<212> PRT
<213> Artificial
<400> 5
Gln Val Gln Leu Glu Ser Glu Gly Gly Leu Phe Lys Pro Thr Asp Thr
1 5 10 15
Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Ser Ser Leu Ser Ser Ser Tyr
20 25 30
Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly
35 40 45
Ile Ile Gly Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asn Trp Ala Lys Gly
50 55 60
Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Glu Leu Lys Ile Thr
65 70 75 80
Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Gly Gly
85 90 95
Tyr Arg Thr Ser Gly Met Asp Pro Trp Gly Pro Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Ile Thr Cys Pro Pro Pro Met Ser
130 135 140
Val Glu His Ala Asp Ile Trp Val Lys Ser Tyr Ser Leu Tyr Ser Arg
145 150 155 160
Glu Arg Tyr Ile Cys Asn Ser Gly Phe Lys Arg Lys Ala Gly Thr Ser
165 170 175
Ser Leu Thr Glu Cys Val Leu Asn Lys Ala Thr Asn Val Ala His Trp
180 185 190
Thr Thr Pro Ser Leu Lys Cys Ile Arg Asp Pro Ala Leu Val His Gln
195 200 205
Arg Pro Ala Pro Pro Ser Thr Val Thr Thr Ala Gly Val Thr Pro Gln
210 215 220
Pro Glu Ser Leu Ser Pro Ser Gly Lys Glu Pro Ala Ala Ser Ser Pro
225 230 235 240
Ser Ser Asn Asn Thr Ala Ala Thr Thr Ala Ala Ile Val Pro Gly Ser
245 250 255
Gln Leu Met Pro Ser Lys Ser Pro Ser Thr Gly Thr Thr Glu Ile Ser
260 265 270
Ser His Glu Ser Ser His Gly Thr Pro Ser Gln Thr Thr Ala Lys Asn
275 280 285
Trp Glu Leu Thr Ala Ser Ala Ser His Gln Pro Pro Gly Val Tyr Pro
290 295 300
Gln Gly His Ser Asp Thr Thr Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro
305 310 315 320
Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser
325 330 335
Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu
340 345 350
Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro
355 360 365
Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala
370 375 380
Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val
385 390 395 400
Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe
405 410 415
Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr
420 425 430
Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu
435 440 445
Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Trp Cys
450 455 460
Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn
465 470 475 480
Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Asp Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp
485 490 495
Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Asp Leu Arg Val Glu Lys Lys
500 505 510
Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly
515 520 525
Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys
530 535 540
<210> 6
<211> 245
<212> PRT
<213> Artificial
<400> 6
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Ala Ser Val Glu Val Ala Val Gly
1 5 10 15
Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Leu Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Gly Val Glu Ser
65 70 75 80
Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Glu His Ser Val Gly Asn
85 90 95
Val Asp Asn Val Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val Lys Gly Gly
100 105 110
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu
130 135 140
Asp Leu Ile Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser
145 150 155 160
Asp Val His Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu
165 170 175
Glu Leu Gln Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp
180 185 190
Thr Val Glu Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser Ser Asn
195 200 205
Gly Asn Val Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu
210 215 220
Lys Asn Ile Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met
225 230 235 240
Phe Ile Asn Thr Ser
245
<210> 7
<211> 450
<212> PRT
<213> Artificial
<400> 7
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ile Met Met Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Tyr Pro Ser Gly Gly Ile Thr Phe Tyr Ala Asp Thr Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ile Lys Leu Gly Thr Val Thr Thr Val Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Ala Pro Ser Val
115 120 125
Tyr Pro Leu Ala Pro Val Cys Gly Asp Thr Thr Gly Ser Ser Val Thr
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Leu Thr
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Thr Ser
180 185 190
Ser Thr Trp Pro Ser Gln Ser Ile Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala
195 200 205
Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile
210 215 220
Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile
245 250 255
Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp
260 265 270
Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His
275 280 285
Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg
290 295 300
Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys
305 310 315 320
Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu
355 360 365
Thr Cys Arg Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp
370 375 380
Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val
385 390 395 400
Leu Lys Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Ala Ser Lys Leu Arg Val Glu
405 410 415
Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His
420 425 430
Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro
435 440 445
Gly Lys
450
<210> 8
<211> 217
<212> PRT
<213> Artificial
<400> 8
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser
85 90 95
Ser Thr Arg Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Arg Thr
100 105 110
Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu
115 120 125
Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro
130 135 140
Lys Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln Asn
145 150 155 160
Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr
165 170 175
Ser Met Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg His
180 185 190
Asn Ser Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro Ile
195 200 205
Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys
210 215
<210> 9
<211> 483
<212> PRT
<213> Artificial
<400> 9
Gln Val Gln Leu Glu Ser Glu Gly Gly Leu Phe Lys Pro Thr Asp Thr
1 5 10 15
Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Ser Ser Leu Ser Ser Ser Tyr
20 25 30
Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly
35 40 45
Ile Ile Gly Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asn Trp Ala Lys Gly
50 55 60
Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Glu Leu Lys Ile Thr
65 70 75 80
Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Gly Gly
85 90 95
Tyr Arg Thr Ser Gly Met Asp Pro Trp Gly Pro Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp
130 135 140
Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr
145 150 155 160
Leu Tyr Thr Glu Ser Asp Val His Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met
165 170 175
Lys Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp
180 185 190
Ala Ser Ile His Asp Thr Val Glu Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn
195 200 205
Ser Leu Ser Ser Asn Gly Asn Val Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys
210 215 220
Glu Glu Leu Glu Glu Lys Asn Ile Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val
225 230 235 240
His Ile Val Gln Met Phe Ile Asn Thr Ser Glu Pro Arg Gly Pro Thr
245 250 255
Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly
260 265 270
Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met
275 280 285
Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu
290 295 300
Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val
305 310 315 320
His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu
325 330 335
Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly
340 345 350
Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile
355 360 365
Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val
370 375 380
Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr
385 390 395 400
Leu Trp Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu
405 410 415
Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Asp Asn Thr Glu Pro
420 425 430
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Asp Leu Arg Val
435 440 445
Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val
450 455 460
His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr
465 470 475 480
Pro Gly Lys
<210> 10
<211> 306
<212> PRT
<213> Artificial
<400> 10
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Ala Ser Val Glu Val Ala Val Gly
1 5 10 15
Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Leu Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Gly Val Glu Ser
65 70 75 80
Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Glu His Ser Val Gly Asn
85 90 95
Val Asp Asn Val Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val Lys Gly Gly
100 105 110
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Ile Thr Cys Pro Pro Pro Met Ser Val Glu His Ala Asp
130 135 140
Ile Trp Val Lys Ser Tyr Ser Leu Tyr Ser Arg Glu Arg Tyr Ile Cys
145 150 155 160
Asn Ser Gly Phe Lys Arg Lys Ala Gly Thr Ser Ser Leu Thr Glu Cys
165 170 175
Val Leu Asn Lys Ala Thr Asn Val Ala His Trp Thr Thr Pro Ser Leu
180 185 190
Lys Cys Ile Arg Asp Pro Ala Leu Val His Gln Arg Pro Ala Pro Pro
195 200 205
Ser Thr Val Thr Thr Ala Gly Val Thr Pro Gln Pro Glu Ser Leu Ser
210 215 220
Pro Ser Gly Lys Glu Pro Ala Ala Ser Ser Pro Ser Ser Asn Asn Thr
225 230 235 240
Ala Ala Thr Thr Ala Ala Ile Val Pro Gly Ser Gln Leu Met Pro Ser
245 250 255
Lys Ser Pro Ser Thr Gly Thr Thr Glu Ile Ser Ser His Glu Ser Ser
260 265 270
His Gly Thr Pro Ser Gln Thr Thr Ala Lys Asn Trp Glu Leu Thr Ala
275 280 285
Ser Ala Ser His Gln Pro Pro Gly Val Tyr Pro Gln Gly His Ser Asp
290 295 300
Thr Thr
305
<210> 11
<211> 544
<212> PRT
<213> Artificial
<400> 11
Gln Val Gln Leu Glu Ser Glu Gly Gly Leu Phe Lys Pro Thr Asp Thr
1 5 10 15
Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Ser Ser Leu Ser Ser Ser Tyr
20 25 30
Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly
35 40 45
Ile Ile Gly Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asn Trp Ala Lys Gly
50 55 60
Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Glu Leu Lys Ile Thr
65 70 75 80
Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Gly Gly
85 90 95
Tyr Arg Thr Ser Gly Met Asp Pro Trp Gly Pro Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Ile Thr Cys Pro Pro Pro Met Ser
130 135 140
Val Glu His Ala Asp Ile Trp Val Lys Ser Tyr Ser Leu Tyr Ser Arg
145 150 155 160
Glu Arg Tyr Ile Cys Asn Ser Gly Phe Lys Arg Lys Ala Gly Thr Cys
165 170 175
Ser Leu Thr Glu Cys Val Leu Asn Lys Ala Thr Asn Val Ala His Trp
180 185 190
Thr Thr Pro Ser Leu Lys Cys Ile Arg Asp Pro Ala Leu Val His Gln
195 200 205
Arg Pro Ala Pro Pro Ser Thr Val Thr Thr Ala Gly Val Thr Pro Gln
210 215 220
Pro Glu Ser Leu Ser Pro Ser Gly Lys Glu Pro Ala Ala Ser Ser Pro
225 230 235 240
Ser Ser Asn Asn Thr Ala Ala Thr Thr Ala Ala Ile Val Pro Gly Ser
245 250 255
Gln Leu Met Pro Ser Lys Ser Pro Ser Thr Gly Thr Thr Glu Ile Ser
260 265 270
Ser His Glu Ser Ser His Gly Thr Pro Ser Gln Thr Thr Ala Lys Asn
275 280 285
Trp Glu Leu Thr Ala Ser Ala Ser His Gln Pro Pro Gly Val Tyr Pro
290 295 300
Gln Gly His Ser Asp Thr Thr Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro
305 310 315 320
Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser
325 330 335
Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu
340 345 350
Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro
355 360 365
Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala
370 375 380
Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val
385 390 395 400
Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe
405 410 415
Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr
420 425 430
Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu
435 440 445
Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Trp Cys
450 455 460
Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn
465 470 475 480
Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Asp Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp
485 490 495
Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Asp Leu Arg Val Glu Lys Lys
500 505 510
Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly
515 520 525
Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys
530 535 540
<210> 12
<211> 242
<212> PRT
<213> Artificial
<400> 12
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Val
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser His Leu Pro Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Phe Trp Gly Thr Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser
100 105 110
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile
130 135 140
Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp Val His
145 150 155 160
Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln
165 170 175
Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asn Thr Val Gln
180 185 190
Asp Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser Ser Asn Gly Asn Val
195 200 205
Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Cys Lys Asn Ile
210 215 220
Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met Phe Ile Asn
225 230 235 240
Thr Ser
<210> 13
<211> 544
<212> PRT
<213> Artificial
<400> 13
Gln Val Gln Leu Glu Ser Glu Gly Gly Leu Phe Lys Pro Thr Asp Thr
1 5 10 15
Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Ser Ser Leu Ser Ser Ser Tyr
20 25 30
Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly
35 40 45
Ile Ile Gly Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asn Trp Ala Lys Gly
50 55 60
Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Glu Leu Lys Ile Thr
65 70 75 80
Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Gly Gly
85 90 95
Tyr Arg Thr Ser Gly Met Asp Pro Trp Gly Pro Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Ile Thr Cys Pro Pro Pro Met Ser
130 135 140
Val Glu His Ala Asp Ile Trp Val Lys Ser Tyr Ser Leu Tyr Ser Arg
145 150 155 160
Glu Arg Tyr Ile Cys Asn Ser Gly Phe Lys Arg Lys Ala Gly Thr Ser
165 170 175
Ser Leu Thr Glu Cys Val Leu Asn Lys Ala Thr Asn Val Ala His Trp
180 185 190
Thr Thr Pro Ser Leu Lys Cys Ile Arg Asp Pro Ala Leu Val His Gln
195 200 205
Arg Pro Ala Pro Pro Ser Thr Val Thr Thr Ala Gly Val Thr Pro Gln
210 215 220
Pro Glu Ser Leu Ser Pro Ser Gly Lys Glu Pro Ala Ala Ser Ser Pro
225 230 235 240
Ser Ser Asn Asn Thr Ala Ala Thr Thr Ala Ala Ile Val Pro Gly Ser
245 250 255
Gln Leu Met Pro Ser Lys Ser Pro Ser Thr Gly Thr Thr Glu Ile Ser
260 265 270
Ser His Glu Ser Ser His Gly Thr Pro Ser Gln Thr Thr Ala Lys Asn
275 280 285
Trp Glu Leu Thr Ala Ser Ala Ser His Gln Pro Pro Gly Val Tyr Pro
290 295 300
Gln Gly His Ser Asp Thr Thr Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro
305 310 315 320
Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser
325 330 335
Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu
340 345 350
Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro
355 360 365
Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala
370 375 380
Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val
385 390 395 400
Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe
405 410 415
Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr
420 425 430
Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu
435 440 445
Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Trp Cys
450 455 460
Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn
465 470 475 480
Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Asp Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp
485 490 495
Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Asp Leu Arg Val Glu Lys Lys
500 505 510
Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly
515 520 525
Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys
530 535 540
<210> 14
<211> 245
<212> PRT
<213> Artificial
<400> 14
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Ala Ser Val Glu Val Ala Val Gly
1 5 10 15
Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Leu Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Gly Val Glu Ser
65 70 75 80
Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Glu His Ser Val Gly Asn
85 90 95
Val Asp Asn Val Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val Lys Gly Gly
100 105 110
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu
130 135 140
Asp Leu Ile Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser
145 150 155 160
Asp Val His Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu
165 170 175
Glu Leu Gln Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp
180 185 190
Thr Val Glu Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser Ser Asn
195 200 205
Gly Asn Val Thr Glu Ser Gly Cys Lys Cys Cys Glu Glu Leu Glu Glu
210 215 220
Lys Asn Ile Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met
225 230 235 240
Phe Ile Asn Thr Ser
245
<210> 15
<211> 245
<212> PRT
<213> Artificial
<400> 15
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Ala Ser Val Glu Val Ala Val Gly
1 5 10 15
Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Leu Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Gly Val Glu Ser
65 70 75 80
Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Glu His Ser Val Gly Asn
85 90 95
Val Asp Asn Val Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val Lys Gly Gly
100 105 110
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu
130 135 140
Asp Leu Ile Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser
145 150 155 160
Asp Val His Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu
165 170 175
Glu Leu Gln Val Ile Ser Cys Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp
180 185 190
Thr Val Glu Asn Leu Ile Ile Leu Ala Gln Asn Ser Leu Ser Ser Asn
195 200 205
Gly Gln Val Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu
210 215 220
Lys Asn Ile Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met
225 230 235 240
Phe Ile Gln Thr Ser
245
<210> 16
<211> 245
<212> PRT
<213> Artificial
<400> 16
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Ala Ser Val Glu Val Ala Val Gly
1 5 10 15
Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Leu Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Gly Val Glu Ser
65 70 75 80
Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Glu His Ser Val Gly Asn
85 90 95
Val Asp Asn Val Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val Lys Gly Gly
100 105 110
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu
130 135 140
Asp Leu Ile Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser
145 150 155 160
Asp Val His Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu
165 170 175
Glu Leu Gln Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asn
180 185 190
Thr Val Gln Asp Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser Ser Asn
195 200 205
Gly Asn Val Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu
210 215 220
Lys Asn Ile Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met
225 230 235 240
Phe Ile Asn Thr Ser
245
<210> 17
<211> 477
<212> PRT
<213> Artificial
<400> 17
Gln Val Gln Leu Glu Ser Glu Gly Gly Leu Phe Lys Pro Thr Asp Thr
1 5 10 15
Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Ser Ser Leu Ser Ser Ser Tyr
20 25 30
Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly
35 40 45
Ile Ile Gly Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asn Trp Ala Lys Gly
50 55 60
Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Glu Leu Lys Ile Thr
65 70 75 80
Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Gly Gly
85 90 95
Tyr Arg Thr Ser Gly Met Asp Pro Trp Gly Pro Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Ala Ser Val Glu Val Ala
130 135 140
Val Gly Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Ser
145 150 155 160
Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu
165 170 175
Leu Ile Tyr Asp Ala Leu Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe
180 185 190
Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Gly Val
195 200 205
Glu Ser Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Glu His Ser Val
210 215 220
Gly Asn Val Asp Asn Val Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val Lys
225 230 235 240
Gly Ala Ala Ala Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro
245 250 255
Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile
260 265 270
Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile
275 280 285
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln
290 295 300
Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln
305 310 315 320
Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu
325 330 335
Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys
340 345 350
Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys
355 360 365
Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro
370 375 380
Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Trp Cys Met Val Thr
385 390 395 400
Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys
405 410 415
Thr Glu Leu Asn Tyr Asp Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
420 425 430
Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Asp Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val
435 440 445
Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn
450 455 460
His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys
465 470 475
<210> 18
<211> 456
<212> PRT
<213> Artificial
<400> 18
Gln Val Gln Leu Glu Ser Glu Gly Gly Leu Phe Lys Pro Thr Asp Thr
1 5 10 15
Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Ser Ser Leu Ser Ser Ser Tyr
20 25 30
Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly
35 40 45
Ile Ile Gly Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asn Trp Ala Lys Gly
50 55 60
Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Glu Leu Lys Ile Thr
65 70 75 80
Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Gly Gly
85 90 95
Tyr Arg Thr Ser Gly Met Asp Pro Trp Gly Pro Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser Leu Arg Thr Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro
115 120 125
Pro Ser Ser Glu Gln Leu Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe
130 135 140
Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Lys Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp
145 150 155 160
Gly Ser Glu Arg Gln Asn Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp
165 170 175
Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Met Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys
180 185 190
Asp Glu Tyr Glu Arg His Asn Ser Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys
195 200 205
Thr Ser Thr Ser Pro Ile Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys Glu
210 215 220
Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala
225 230 235 240
Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile
245 250 255
Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val
260 265 270
Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val
275 280 285
Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp
290 295 300
Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln
305 310 315 320
Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp
325 330 335
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val
340 345 350
Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr
355 360 365
Lys Lys Gln Val Thr Leu Trp Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu
370 375 380
Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr
385 390 395 400
Asp Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr
405 410 415
Ser Asp Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr
420 425 430
Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys
435 440 445
Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys
450 455
<210> 19
<211> 207
<212> PRT
<213> Artificial
<400> 19
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Ala Ser Val Glu Val Ala Val Gly
1 5 10 15
Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Leu Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Gly Val Glu Ser
65 70 75 80
Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Glu His Ser Val Gly Asn
85 90 95
Val Asp Asn Val Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val Lys Ala Lys
100 105 110
Thr Thr Ala Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Val Cys Gly Asp Thr
115 120 125
Thr Gly Ser Ser Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro
130 135 140
Glu Pro Val Thr Leu Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val
145 150 155 160
His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser
165 170 175
Ser Val Thr Val Thr Ser Ser Thr Trp Pro Ser Gln Ser Ile Thr Cys
180 185 190
Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile
195 200 205
<210> 20
<211> 710
<212> PRT
<213> Artificial
<400> 20
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ile Met Met Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Tyr Pro Ser Gly Gly Ile Thr Phe Tyr Ala Asp Thr Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ile Lys Leu Gly Thr Val Thr Thr Val Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Ala Pro Ser Val
115 120 125
Tyr Pro Leu Ala Pro Val Cys Gly Asp Thr Thr Gly Ser Ser Val Thr
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Leu Thr
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Thr Ser
180 185 190
Ser Thr Trp Pro Ser Gln Ser Ile Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala
195 200 205
Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile
210 215 220
Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile
245 250 255
Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp
260 265 270
Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His
275 280 285
Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg
290 295 300
Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys
305 310 315 320
Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu
355 360 365
Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp
370 375 380
Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu
405 410 415
Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His
420 425 430
Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro
435 440 445
Gly Ala Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
450 455 460
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Glu Ser Glu Gly Gly Leu
465 470 475 480
Phe Lys Pro Thr Asp Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Ser
485 490 495
Ser Leu Ser Ser Ser Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys
500 505 510
Gly Leu Glu Trp Ile Gly Ile Ile Gly Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Tyr
515 520 525
Ala Asn Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr
530 535 540
Val Glu Leu Lys Ile Thr Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr
545 550 555 560
Phe Cys Ala Arg Gly Gly Tyr Arg Thr Ser Gly Met Asp Pro Trp Gly
565 570 575
Pro Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
580 585 590
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro
595 600 605
Ala Ser Val Glu Val Ala Val Gly Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln
610 615 620
Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro
625 630 635 640
Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Leu Lys Leu Ala Ser
645 650 655
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Tyr Thr
660 665 670
Leu Thr Ile Ser Gly Val Glu Ser Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys
675 680 685
Gln Gln Glu His Ser Val Gly Asn Val Asp Asn Val Phe Gly Gly Gly
690 695 700
Thr Glu Val Val Val Lys
705 710
<210> 21
<211> 133
<212> PRT
<213> Artificial
<400> 21
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr
130
<210> 22
<211> 219
<212> PRT
<213> Artificial
<400> 22
Glu Leu Cys Asp Asp Asp Pro Pro Glu Ile Pro His Ala Thr Phe Lys
1 5 10 15
Ala Met Ala Tyr Lys Glu Gly Thr Met Leu Asn Cys Glu Cys Lys Arg
20 25 30
Gly Phe Arg Arg Ile Lys Ser Gly Ser Leu Tyr Met Leu Cys Thr Gly
35 40 45
Asn Ser Ser His Ser Ser Trp Asp Asn Gln Cys Gln Cys Thr Ser Ser
50 55 60
Ala Thr Arg Asn Thr Thr Lys Gln Val Thr Pro Gln Pro Glu Glu Gln
65 70 75 80
Lys Glu Arg Lys Thr Thr Glu Met Gln Ser Pro Met Gln Pro Val Asp
85 90 95
Gln Ala Ser Leu Pro Gly His Cys Arg Glu Pro Pro Pro Trp Glu Asn
100 105 110
Glu Ala Thr Glu Arg Ile Tyr His Phe Val Val Gly Gln Met Val Tyr
115 120 125
Tyr Gln Cys Val Gln Gly Tyr Arg Ala Leu His Arg Gly Pro Ala Glu
130 135 140
Ser Val Cys Lys Met Thr His Gly Lys Thr Arg Trp Thr Gln Pro Gln
145 150 155 160
Leu Ile Cys Thr Gly Glu Met Glu Thr Ser Gln Phe Pro Gly Glu Glu
165 170 175
Lys Pro Gln Ala Ser Pro Glu Gly Arg Pro Glu Ser Glu Thr Ser Cys
180 185 190
Leu Val Thr Thr Thr Asp Phe Gln Ile Gln Thr Glu Met Ala Ala Thr
195 200 205
Met Glu Thr Ser Ile Phe Thr Thr Glu Tyr Gln
210 215
<210> 23
<211> 166
<212> PRT
<213> Artificial
<400> 23
Glu Leu Cys Asp Asp Asp Pro Pro Glu Ile Pro His Ala Thr Phe Lys
1 5 10 15
Ala Met Ala Tyr Lys Glu Gly Thr Met Leu Asn Cys Glu Cys Lys Arg
20 25 30
Gly Phe Arg Arg Ile Lys Ser Gly Ser Leu Tyr Met Leu Cys Thr Gly
35 40 45
Asn Ser Ser His Ser Ser Trp Asp Asn Gln Cys Gln Cys Thr Ser Ser
50 55 60
Ala Thr Arg Asn Thr Thr Lys Gln Val Thr Pro Gln Pro Glu Glu Gln
65 70 75 80
Lys Glu Arg Lys Thr Thr Glu Met Gln Ser Pro Met Gln Pro Val Asp
85 90 95
Gln Ala Ser Leu Pro Gly His Cys Arg Glu Pro Pro Pro Trp Glu Asn
100 105 110
Glu Ala Thr Glu Arg Ile Tyr His Phe Val Val Gly Gln Met Val Tyr
115 120 125
Tyr Gln Cys Val Gln Gly Tyr Arg Ala Leu His Arg Gly Pro Ala Glu
130 135 140
Ser Val Cys Lys Met Thr His Gly Lys Thr Arg Trp Thr Gln Pro Gln
145 150 155 160
Leu Ile Cys Thr Gly Glu
165
<210> 24
<211> 223
<212> PRT
<213> Artificial
<400> 24
Glu Leu Cys Asp Asp Asp Pro Pro Glu Ile Pro His Ala Thr Phe Lys
1 5 10 15
Ala Met Ala Tyr Lys Glu Gly Thr Met Leu Asn Cys Glu Cys Lys Arg
20 25 30
Glu Leu Cys Asp Asp Asp Pro Pro Glu Ile Pro His Ala Thr Phe Lys
35 40 45
Ala Met Ala Tyr Lys Glu Gly Thr Met Leu Asn Cys Glu Cys Lys Arg
50 55 60
Gly Phe Arg Arg Ile Lys Ser Gly Ser Leu Tyr Met Leu Cys Thr Gly
65 70 75 80
Asn Ser Ser His Ser Ser Trp Asp Asn Gln Cys Gln Cys Thr Ser Ser
85 90 95
Ala Thr Arg Asn Thr Thr Lys Gln Val Thr Pro Gln Pro Glu Glu Gln
100 105 110
Lys Glu Arg Lys Thr Thr Glu Met Gln Ser Pro Met Gln Pro Val Asp
115 120 125
Gln Ala Ser Leu Pro Gly His Cys Arg Glu Pro Pro Pro Trp Glu Asn
130 135 140
Glu Ala Thr Glu Arg Ile Tyr His Phe Val Val Gly Gln Met Val Tyr
145 150 155 160
Tyr Gln Cys Val Gln Gly Tyr Arg Ala Leu His Arg Gly Pro Ala Glu
165 170 175
Ser Val Cys Lys Met Thr His Gly Lys Thr Arg Trp Thr Gln Pro Gln
180 185 190
Leu Ile Cys Thr Gly Glu Met Glu Thr Ser Gln Phe Pro Gly Glu Glu
195 200 205
Lys Pro Gln Ala Ser Pro Glu Gly Arg Pro Glu Ser Glu Thr Ser
210 215 220
<210> 25
<211> 114
<212> PRT
<213> Artificial
<400> 25
Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile
1 5 10 15
Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp Val His
20 25 30
Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln
35 40 45
Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp Thr Val Glu
50 55 60
Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser Ser Asn Gly Asn Val
65 70 75 80
Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys Asn Ile
85 90 95
Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met Phe Ile Asn
100 105 110
Thr Ser
<210> 26
<211> 175
<212> PRT
<213> Artificial
<400> 26
Ile Thr Cys Pro Pro Pro Met Ser Val Glu His Ala Asp Ile Trp Val
1 5 10 15
Lys Ser Tyr Ser Leu Tyr Ser Arg Glu Arg Tyr Ile Cys Asn Ser Gly
20 25 30
Phe Lys Arg Lys Ala Gly Thr Ser Ser Leu Thr Glu Cys Val Leu Asn
35 40 45
Lys Ala Thr Asn Val Ala His Trp Thr Thr Pro Ser Leu Lys Cys Ile
50 55 60
Arg Asp Pro Ala Leu Val His Gln Arg Pro Ala Pro Pro Ser Thr Val
65 70 75 80
Thr Thr Ala Gly Val Thr Pro Gln Pro Glu Ser Leu Ser Pro Ser Gly
85 90 95
Lys Glu Pro Ala Ala Ser Ser Pro Ser Ser Asn Asn Thr Ala Ala Thr
100 105 110
Thr Ala Ala Ile Val Pro Gly Ser Gln Leu Met Pro Ser Lys Ser Pro
115 120 125
Ser Thr Gly Thr Thr Glu Ile Ser Ser His Glu Ser Ser His Gly Thr
130 135 140
Pro Ser Gln Thr Thr Ala Lys Asn Trp Glu Leu Thr Ala Ser Ala Ser
145 150 155 160
His Gln Pro Pro Gly Val Tyr Pro Gln Gly His Ser Asp Thr Thr
165 170 175
<210> 27
<211> 77
<212> PRT
<213> Artificial
<400> 27
Ile Thr Cys Pro Pro Pro Met Ser Val Glu His Ala Asp Ile Trp Val
1 5 10 15
Lys Ser Tyr Ser Leu Tyr Ser Arg Glu Arg Tyr Ile Cys Asn Ser Gly
20 25 30
Phe Lys Arg Lys Ala Gly Thr Ser Ser Leu Thr Glu Cys Val Leu Asn
35 40 45
Lys Ala Thr Asn Val Ala His Trp Thr Thr Pro Ser Leu Lys Cys Ile
50 55 60
Arg Asp Pro Ala Leu Val His Gln Arg Pro Ala Pro Pro
65 70 75
<210> 28
<211> 65
<212> PRT
<213> Artificial
<400> 28
Ile Thr Cys Pro Pro Pro Met Ser Val Glu His Ala Asp Ile Trp Val
1 5 10 15
Lys Ser Tyr Ser Leu Tyr Ser Arg Glu Arg Tyr Ile Cys Asn Ser Gly
20 25 30
Phe Lys Arg Lys Ala Gly Thr Ser Ser Leu Thr Glu Cys Val Leu Asn
35 40 45
Lys Ala Thr Asn Val Ala His Trp Thr Thr Pro Ser Leu Lys Cys Ile
50 55 60
Arg
65
<210> 29
<211> 73
<212> PRT
<213> Artificial
<400> 29
Ile Thr Cys Pro Pro Pro Met Ser Val Glu His Ala Asp Ile Trp Val
1 5 10 15
Lys Ser Tyr Ser Leu Tyr Ser Arg Glu Arg Tyr Ile Cys Asn Ser Gly
20 25 30
Phe Lys Arg Lys Ala Gly Thr Ser Ser Leu Thr Glu Cys Val Leu Asn
35 40 45
Lys Ala Thr Asn Val Ala His Trp Thr Thr Pro Ser Leu Lys Cys Ile
50 55 60
Arg Asp Pro Ala Leu Val His Gln Arg
65 70
<210> 30
<211> 86
<212> PRT
<213> Artificial
<400> 30
Ile Thr Cys Pro Pro Pro Met Ser Val Glu His Ala Asp Ile Trp Val
1 5 10 15
Lys Ser Tyr Ser Leu Tyr Ser Arg Glu Arg Tyr Ile Cys Asn Ser Gly
20 25 30
Phe Lys Arg Lys Ala Gly Thr Ser Ser Leu Thr Glu Cys Val Leu Asn
35 40 45
Lys Ala Thr Asn Val Ala His Trp Thr Thr Pro Ser Leu Lys Cys Ile
50 55 60
Arg Asp Pro Ala Leu Val His Gln Arg Pro Ala Pro Pro Ser Thr Val
65 70 75 80
Thr Thr Ala Gly Val Thr
85
<210> 31
<211> 102
<212> PRT
<213> Artificial
<400> 31
Ile Thr Cys Pro Pro Pro Met Ser Val Glu His Ala Asp Ile Trp Val
1 5 10 15
Lys Ser Tyr Ser Leu Tyr Ser Arg Glu Arg Tyr Ile Cys Asn Ser Gly
20 25 30
Phe Lys Arg Lys Ala Gly Thr Ser Ser Leu Thr Glu Cys Val Leu Asn
35 40 45
Lys Ala Thr Asn Val Ala His Trp Thr Thr Pro Ser Leu Lys Cys Ile
50 55 60
Arg Asp Pro Ala Leu Val His Gln Arg Pro Ala Pro Pro Ser Thr Val
65 70 75 80
Thr Thr Ala Gly Val Thr Pro Gln Pro Glu Ser Leu Ser Pro Ser Gly
85 90 95
Lys Glu Pro Ala Ala Ser
100
<210> 32
<211> 536
<212> PRT
<213> Artificial
<400> 32
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Met Ile Arg Pro Ser Asp Ser Glu Thr Arg Leu Asn Gln Met Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Gly Ile His Asp Tyr Gly His Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Glu Leu Cys Asp Asp
130 135 140
Asp Pro Pro Glu Ile Pro His Ala Thr Phe Lys Ala Met Ala Tyr Lys
145 150 155 160
Glu Gly Thr Met Leu Asn Cys Glu Cys Lys Arg Gly Phe Arg Arg Ile
165 170 175
Lys Ser Gly Ser Leu Tyr Met Leu Cys Thr Gly Asn Ser Ser His Ser
180 185 190
Ser Trp Asp Asn Gln Cys Gln Cys Thr Ser Ser Ala Thr Arg Asn Thr
195 200 205
Thr Lys Gln Val Thr Pro Gln Pro Glu Glu Gln Lys Glu Arg Lys Thr
210 215 220
Thr Glu Met Gln Ser Pro Met Gln Pro Val Asp Gln Ala Ser Leu Pro
225 230 235 240
Gly His Cys Arg Glu Pro Pro Pro Trp Glu Asn Glu Ala Thr Glu Arg
245 250 255
Ile Tyr His Phe Val Val Gly Gln Met Val Tyr Tyr Gln Cys Val Gln
260 265 270
Gly Tyr Arg Ala Leu His Arg Gly Pro Ala Glu Ser Val Cys Lys Met
275 280 285
Thr His Gly Lys Thr Arg Trp Thr Gln Pro Gln Leu Ile Cys Thr Gly
290 295 300
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
305 310 315 320
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
325 330 335
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
340 345 350
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
355 360 365
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
370 375 380
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
385 390 395 400
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
405 410 415
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
420 425 430
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr
435 440 445
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Arg Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
450 455 460
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
465 470 475 480
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Lys Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Ala
485 490 495
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
500 505 510
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
515 520 525
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
530 535
<210> 33
<211> 261
<212> PRT
<213> Artificial
<400> 33
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Val
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser His Leu Pro Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Phe Trp Gly Thr Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser
100 105 110
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
130 135 140
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
145 150 155 160
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
165 170 175
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
180 185 190
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
195 200 205
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
210 215 220
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
225 230 235 240
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile
245 250 255
Ile Ser Thr Leu Thr
260
<210> 34
<211> 449
<212> PRT
<213> Artificial
<400> 34
Glu Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Asp Ser Ile Thr Ser Gly
20 25 30
Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Lys Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Ser Tyr Thr Gly Ser Thr Tyr Gln Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Ile Thr Phe Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Tyr Tyr Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ser Arg Ala Trp Ile Arg Thr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Asp Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Asp Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 35
<211> 215
<212> PRT
<213> Artificial
<400> 35
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Phe Gln Ser Val Thr Pro Lys
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Ser Val Ser Ser Ser Ile Ser Ser Ser
20 25 30
Asn Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ser Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Glu
65 70 75 80
Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Tyr Pro
85 90 95
Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala
100 105 110
Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
115 120 125
Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
130 135 140
Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
145 150 155 160
Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
165 170 175
Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
180 185 190
Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
195 200 205
Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 36
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial
<400> 36
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ile Met Met Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Tyr Pro Ser Gly Gly Ile Thr Phe Tyr Ala Asp Thr Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ile Lys Leu Gly Thr Val Thr Thr Val Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 37
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial
<400> 37
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser
85 90 95
Ser Thr Arg Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105 110
<210> 38
<211> 563
<212> PRT
<213> Artificial
<400> 38
Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro
1 5 10 15
Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys
20 25 30
Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val
35 40 45
Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe
50 55 60
Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu
65 70 75 80
Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His
85 90 95
Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys
100 105 110
Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser
115 120 125
Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met
130 135 140
Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro
145 150 155 160
Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn
165 170 175
Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met
180 185 190
Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser
195 200 205
Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr
210 215 220
Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Ala Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
225 230 235 240
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Ile Thr
245 250 255
Cys Pro Pro Pro Met Ser Val Glu His Ala Asp Ile Trp Val Lys Ser
260 265 270
Tyr Ser Leu Tyr Ser Arg Glu Arg Tyr Ile Cys Asn Ser Gly Phe Lys
275 280 285
Arg Lys Ala Gly Thr Ser Ser Leu Thr Glu Cys Val Leu Asn Lys Ala
290 295 300
Thr Asn Val Ala His Trp Thr Thr Pro Ser Leu Lys Cys Ile Arg Asp
305 310 315 320
Pro Ala Leu Val His Gln Arg Pro Ala Pro Pro Ser Thr Val Thr Thr
325 330 335
Ala Gly Val Thr Pro Gln Pro Glu Ser Leu Ser Pro Ser Gly Lys Glu
340 345 350
Pro Ala Ala Ser Ser Pro Ser Ser Asn Asn Thr Ala Ala Thr Thr Ala
355 360 365
Ala Ile Val Pro Gly Ser Gln Leu Met Pro Ser Lys Ser Pro Ser Thr
370 375 380
Gly Thr Thr Glu Ile Ser Ser His Glu Ser Ser His Gly Thr Pro Ser
385 390 395 400
Gln Thr Thr Ala Lys Asn Trp Glu Leu Thr Ala Ser Ala Ser His Gln
405 410 415
Pro Pro Gly Val Tyr Pro Gln Gly His Ser Asp Thr Thr Ser Gly Gly
420 425 430
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Leu
435 440 445
Gln Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu
450 455 460
Ile Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp Val
465 470 475 480
His Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu Leu
485 490 495
Gln Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp Thr Val
500 505 510
Glu Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asp Ser Leu Ser Ser Asn Gly Asn
515 520 525
Val Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys Asn
530 535 540
Ile Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met Phe Ile
545 550 555 560
Asn Thr Ser
<210> 39
<211> 504
<212> PRT
<213> Artificial
<400> 39
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Met Ile Arg Pro Ser Asp Ser Glu Thr Arg Leu Asn Gln Met Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Gly Ile His Asp Tyr Gly His Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Ala Pro Thr Ser Ser
130 135 140
Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu Leu Asp Leu
145 150 155 160
Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr
165 170 175
Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu
180 185 190
Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val
195 200 205
Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu
210 215 220
Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr
225 230 235 240
Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe
245 250 255
Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr
260 265 270
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
275 280 285
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
290 295 300
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
305 310 315 320
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
325 330 335
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
340 345 350
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
355 360 365
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
370 375 380
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
385 390 395 400
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr
405 410 415
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Arg Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
420 425 430
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
435 440 445
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Lys Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Ala
450 455 460
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
465 470 475 480
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
485 490 495
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
500
<210> 40
<211> 293
<212> PRT
<213> Artificial
<400> 40
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Val
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser His Leu Pro Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Phe Trp Gly Thr Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser
100 105 110
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Glu Leu Cys Asp Asp Asp Pro Pro Glu Ile Pro His Ala Thr Phe Lys
130 135 140
Ala Met Ala Tyr Lys Glu Gly Thr Met Leu Asn Cys Glu Cys Lys Arg
145 150 155 160
Gly Phe Arg Arg Ile Lys Ser Gly Ser Leu Tyr Met Leu Cys Thr Gly
165 170 175
Asn Ser Ser His Ser Ser Trp Asp Asn Gln Cys Gln Cys Thr Ser Ser
180 185 190
Ala Thr Arg Asn Thr Thr Lys Gln Val Thr Pro Gln Pro Glu Glu Gln
195 200 205
Lys Glu Arg Lys Thr Thr Glu Met Gln Ser Pro Met Gln Pro Val Asp
210 215 220
Gln Ala Ser Leu Pro Gly His Cys Arg Glu Pro Pro Pro Trp Glu Asn
225 230 235 240
Glu Ala Thr Glu Arg Ile Tyr His Phe Val Val Gly Gln Met Val Tyr
245 250 255
Tyr Gln Cys Val Gln Gly Tyr Arg Ala Leu His Arg Gly Pro Ala Glu
260 265 270
Ser Val Cys Lys Met Thr His Gly Lys Thr Arg Trp Thr Gln Pro Gln
275 280 285
Leu Ile Cys Thr Gly
290
<210> 41
<211> 511
<212> PRT
<213> Artificial
<400> 41
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Met Ile Arg Pro Ser Asp Ser Glu Thr Arg Leu Asn Gln Met Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Gly Ile His Asp Tyr Gly His Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Thr Gln Ser Thr His
130 135 140
Glu Ser Leu Lys Pro Gln Arg Val Gln Phe Gln Ser Arg Asn Phe His
145 150 155 160
Asn Ile Leu Gln Trp Gln Pro Gly Arg Ala Leu Thr Gly Asn Ser Ser
165 170 175
Val Tyr Phe Val Gln Tyr Lys Ile Met Phe Ser Cys Ser Met Lys Ser
180 185 190
Ser His Gln Lys Pro Ser Gly Cys Trp Gln His Ile Ser Cys Asn Phe
195 200 205
Pro Gly Cys Arg Thr Leu Ala Lys Tyr Gly Gln Arg Gln Trp Lys Asn
210 215 220
Lys Glu Asp Cys Trp Gly Thr Gln Glu Leu Ser Cys Asp Leu Thr Ser
225 230 235 240
Glu Thr Ser Asp Ile Gln Glu Pro Tyr Tyr Gly Arg Val Arg Ala Ala
245 250 255
Ser Ala Gly Ser Tyr Ser Glu Trp Ser Met Thr Pro Arg Phe Thr Pro
260 265 270
Trp Trp Glu Thr Lys Ile Asp Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His
275 280 285
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val
290 295 300
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
305 310 315 320
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
325 330 335
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
340 345 350
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
355 360 365
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
370 375 380
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
385 390 395 400
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
405 410 415
Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Arg
420 425 430
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
435 440 445
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Lys Ser
450 455 460
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Ala Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
465 470 475 480
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
485 490 495
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
500 505 510
<210> 42
<211> 274
<212> PRT
<213> Artificial
<400> 42
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Val
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser His Leu Pro Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Phe Trp Gly Thr Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser
100 105 110
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Ala Pro Ile Ser Ser His Cys Arg Leu Asp Lys Ser Asn Phe Gln Gln
130 135 140
Pro Tyr Ile Thr Asn Arg Thr Phe Met Leu Ala Lys Glu Ala Ser Leu
145 150 155 160
Ala Asp Asn Asn Thr Asp Val Arg Leu Ile Gly Glu Lys Leu Phe His
165 170 175
Gly Val Ser Met Ser Glu Arg Cys Tyr Leu Met Lys Gln Val Leu Asn
180 185 190
Phe Thr Leu Glu Glu Val Leu Phe Pro Gln Ser Asp Arg Phe Gln Pro
195 200 205
Tyr Met Gln Glu Val Val Pro Phe Leu Ala Arg Leu Ser Asn Arg Leu
210 215 220
Ser Thr Cys His Ile Glu Gly Asp Asp Leu His Ile Gln Arg Asn Val
225 230 235 240
Gln Lys Leu Lys Asp Thr Val Lys Lys Leu Gly Glu Ser Gly Glu Ile
245 250 255
Lys Ala Ile Gly Glu Leu Asp Leu Leu Phe Met Ser Leu Arg Asn Ala
260 265 270
Cys Ile
<210> 43
<211> 418
<212> PRT
<213> Artificial
<400> 43
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Met Ile Arg Pro Ser Asp Ser Glu Thr Arg Leu Asn Gln Met Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Gly Ile His Asp Tyr Gly His Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Thr Gln Ser Thr His
130 135 140
Glu Ser Leu Lys Pro Gln Arg Val Gln Phe Gln Ser Arg Asn Phe His
145 150 155 160
Asn Ile Leu Gln Trp Gln Pro Gly Arg Ala Leu Thr Gly Asn Ser Ser
165 170 175
Val Tyr Phe Val Gln Tyr Lys Ile Met Phe Glu Pro Lys Ser Ser Asp
180 185 190
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
195 200 205
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
210 215 220
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
225 230 235 240
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
245 250 255
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
260 265 270
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
275 280 285
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
290 295 300
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
305 310 315 320
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
325 330 335
Thr Cys Arg Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
340 345 350
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
355 360 365
Leu Lys Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Ala Ser Lys Leu Thr Val Asp
370 375 380
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
385 390 395 400
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
405 410 415
Gly Lys
<210> 44
<211> 564
<212> PRT
<213> Artificial
<400> 44
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Met Ile Arg Pro Ser Asp Ser Glu Thr Arg Leu Asn Gln Met Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Gly Ile His Asp Tyr Gly His Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Cys Thr Ser Arg Pro
130 135 140
His Ile Thr Val Val Glu Gly Glu Pro Phe Tyr Leu Lys His Cys Ser
145 150 155 160
Cys Ser Leu Ala His Glu Ile Glu Thr Thr Thr Lys Ser Trp Tyr Lys
165 170 175
Ser Ser Gly Ser Gln Glu His Val Glu Leu Asn Pro Arg Ser Ser Ser
180 185 190
Arg Ile Ala Leu His Asp Cys Val Leu Glu Phe Trp Pro Val Glu Leu
195 200 205
Asn Asp Thr Gly Ser Tyr Phe Phe Gln Met Lys Asn Tyr Thr Gln Lys
210 215 220
Trp Lys Leu Asn Val Ile Arg Arg Asn Lys His Ser Cys Phe Thr Glu
225 230 235 240
Arg Gln Val Thr Ser Lys Ile Val Glu Val Lys Lys Phe Phe Gln Ile
245 250 255
Thr Cys Glu Asn Ser Tyr Tyr Gln Thr Leu Val Asn Ser Thr Ser Leu
260 265 270
Tyr Lys Asn Cys Lys Lys Leu Leu Leu Glu Asn Asn Lys Asn Pro Thr
275 280 285
Ile Lys Lys Asn Ala Glu Phe Glu Asp Gln Gly Tyr Tyr Ser Cys Val
290 295 300
His Phe Leu His His Asn Gly Lys Leu Phe Asn Ile Thr Lys Thr Phe
305 310 315 320
Asn Ile Thr Ile Val Glu Asp Arg Ser Asn Ile Val Glu Pro Lys Ser
325 330 335
Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu
340 345 350
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
355 360 365
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
370 375 380
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
385 390 395 400
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
405 410 415
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
420 425 430
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
435 440 445
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
450 455 460
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
465 470 475 480
Ser Leu Thr Cys Arg Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
485 490 495
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
500 505 510
Pro Val Leu Lys Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Ala Ser Lys Leu Thr
515 520 525
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
530 535 540
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
545 550 555 560
Ser Pro Gly Lys
<210> 45
<211> 285
<212> PRT
<213> Artificial
<400> 45
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Val
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser His Leu Pro Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Phe Trp Gly Thr Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser
100 105 110
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Tyr Phe Gly Lys Leu Glu Ser Lys Leu Ser Val Ile Arg Asn Leu Asn
130 135 140
Asp Gln Val Leu Phe Ile Asp Gln Gly Asn Arg Pro Leu Phe Glu Asp
145 150 155 160
Met Thr Asp Ser Asp Cys Arg Asp Asn Ala Pro Arg Thr Ile Phe Ile
165 170 175
Ile Ser Met Tyr Lys Asp Ser Gln Pro Arg Gly Met Ala Val Thr Ile
180 185 190
Ser Val Lys Cys Glu Lys Ile Ser Thr Leu Ser Cys Glu Asn Lys Ile
195 200 205
Ile Ser Phe Lys Glu Met Asn Pro Pro Asp Asn Ile Lys Asp Thr Lys
210 215 220
Ser Asp Ile Ile Phe Phe Gln Arg Ser Val Pro Gly His Asp Asn Lys
225 230 235 240
Met Gln Phe Glu Ser Ser Ser Tyr Glu Gly Tyr Phe Leu Ala Cys Glu
245 250 255
Lys Glu Arg Asp Leu Phe Lys Leu Ile Leu Lys Lys Glu Asp Glu Leu
260 265 270
Gly Asp Arg Ser Ile Met Phe Thr Val Gln Asn Glu Asp
275 280 285
<210> 46
<211> 662
<212> PRT
<213> Artificial
<400> 46
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Met Ile Arg Pro Ser Asp Ser Glu Thr Arg Leu Asn Gln Met Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Gly Ile His Asp Tyr Gly His Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Cys Thr Ser Arg Pro
130 135 140
His Ile Thr Val Val Glu Gly Glu Pro Phe Tyr Leu Lys His Cys Ser
145 150 155 160
Cys Ser Leu Ala His Glu Ile Glu Thr Thr Thr Lys Ser Trp Tyr Lys
165 170 175
Ser Ser Gly Ser Gln Glu His Val Glu Leu Asn Pro Arg Ser Ser Ser
180 185 190
Arg Ile Ala Leu His Asp Cys Val Leu Glu Phe Trp Pro Val Glu Leu
195 200 205
Asn Asp Thr Gly Ser Tyr Phe Phe Gln Met Lys Asn Tyr Thr Gln Lys
210 215 220
Trp Lys Leu Asn Val Ile Arg Arg Asn Lys His Ser Cys Phe Thr Glu
225 230 235 240
Arg Gln Val Thr Ser Lys Ile Val Glu Val Lys Lys Phe Phe Gln Ile
245 250 255
Thr Cys Glu Asn Ser Tyr Tyr Gln Thr Leu Val Asn Ser Thr Ser Leu
260 265 270
Tyr Lys Asn Cys Lys Lys Leu Leu Leu Glu Asn Asn Lys Asn Pro Thr
275 280 285
Ile Lys Lys Asn Ala Glu Phe Glu Asp Gln Gly Tyr Tyr Ser Cys Val
290 295 300
His Phe Leu His His Asn Gly Lys Leu Phe Asn Ile Thr Lys Thr Phe
305 310 315 320
Asn Ile Thr Ile Val Glu Asp Arg Ser Asn Ile Val Pro Val Leu Leu
325 330 335
Gly Pro Lys Leu Asn His Val Ala Val Glu Leu Gly Lys Asn Val Arg
340 345 350
Leu Asn Cys Ser Ala Leu Leu Asn Glu Glu Asp Val Ile Tyr Trp Met
355 360 365
Phe Gly Glu Glu Asn Gly Ser Asp Pro Asn Ile His Glu Glu Lys Glu
370 375 380
Met Arg Ile Met Thr Pro Glu Gly Lys Trp His Ala Ser Lys Val Leu
385 390 395 400
Arg Ile Glu Asn Ile Gly Glu Ser Asn Leu Asn Val Leu Tyr Asn Cys
405 410 415
Thr Val Ala Ser Thr Gly Gly Thr Asp Thr Lys Ser Phe Ile Glu Pro
420 425 430
Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu
435 440 445
Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
450 455 460
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
465 470 475 480
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
485 490 495
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn
500 505 510
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
515 520 525
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
530 535 540
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
545 550 555 560
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn
565 570 575
Gln Val Ser Leu Thr Cys Arg Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
580 585 590
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
595 600 605
Thr Pro Pro Val Leu Lys Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Ala Ser Lys
610 615 620
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
625 630 635 640
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
645 650 655
Ser Leu Ser Pro Gly Lys
660
<210> 47
<211> 584
<212> PRT
<213> Artificial
<400> 47
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Met Ile Arg Pro Ser Asp Ser Glu Thr Arg Leu Asn Gln Met Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Gly Ile His Asp Tyr Gly His Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Cys Pro Asp Leu Val
130 135 140
Cys Tyr Thr Asp Tyr Leu Gln Thr Val Ile Cys Ile Leu Glu Met Trp
145 150 155 160
Asn Leu His Pro Ser Thr Leu Thr Leu Thr Trp Gln Asp Gln Tyr Glu
165 170 175
Glu Leu Lys Asp Glu Ala Thr Ser Cys Ser Leu His Arg Ser Ala His
180 185 190
Asn Ala Thr His Ala Thr Tyr Thr Cys His Met Asp Val Phe His Phe
195 200 205
Met Ala Asp Asp Ile Phe Ser Val Gln Ile Thr Asp Gln Ser Gly Gln
210 215 220
Tyr Ser Gln Glu Cys Gly Ser Phe Leu Leu Ala Glu Ser Ile Lys Pro
225 230 235 240
Ala Pro Pro Phe Asp Val Thr Val Thr Phe Ser Gly Gln Tyr Gln Ile
245 250 255
Ser Trp Arg Ser Asp Tyr Glu Asp Pro Ala Phe Tyr Met Leu Lys Gly
260 265 270
Lys Leu Gln Tyr Glu Leu Gln Tyr Arg Asn Arg Gly Asp Pro Trp Ala
275 280 285
Val Ser Pro Arg Arg Lys Leu Ile Ser Val Asp Ser Arg Ser Val Ser
290 295 300
Leu Leu Pro Leu Glu Phe Arg Lys Asp Ser Ser Tyr Glu Leu Gln Val
305 310 315 320
Arg Ala Gly Pro Met Pro Gly Ser Ser Tyr Gln Gly Thr Trp Ser Glu
325 330 335
Trp Ser Asp Pro Val Ile Phe Gln Thr Gln Ser Glu Glu Leu Lys Glu
340 345 350
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
355 360 365
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
370 375 380
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
385 390 395 400
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
405 410 415
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
420 425 430
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
435 440 445
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
450 455 460
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
465 470 475 480
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr
485 490 495
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Arg Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
500 505 510
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
515 520 525
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Lys Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Ala
530 535 540
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
545 550 555 560
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
565 570 575
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
580
<210> 48
<211> 266
<212> PRT
<213> Artificial
<400> 48
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Val
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser His Leu Pro Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Phe Trp Gly Thr Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser
100 105 110
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
His Lys Ser Ser Ser Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg
130 135 140
Gln Leu Ile Asp Ile Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu
145 150 155 160
Val Pro Glu Phe Leu Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu
165 170 175
Trp Ser Ala Phe Ser Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn
180 185 190
Thr Gly Asn Asn Glu Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys
195 200 205
Arg Lys Pro Pro Ser Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu
210 215 220
Thr Cys Pro Ser Cys Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe
225 230 235 240
Leu Glu Arg Phe Lys Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu
245 250 255
Ser Ser Arg Thr His Gly Ser Glu Asp Ser
260 265
<210> 49
<211> 546
<212> PRT
<213> Artificial
<400> 49
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Met Ile Arg Pro Ser Asp Ser Glu Thr Arg Leu Asn Gln Met Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Gly Ile His Asp Tyr Gly His Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Ile Thr Cys Pro Pro
130 135 140
Pro Met Ser Val Glu His Ala Asp Ile Trp Val Lys Ser Tyr Ser Leu
145 150 155 160
Tyr Ser Arg Glu Arg Tyr Ile Cys Asn Ser Gly Phe Lys Arg Lys Ala
165 170 175
Gly Thr Ser Ser Leu Thr Glu Cys Val Leu Asn Lys Ala Thr Asn Val
180 185 190
Ala His Trp Thr Thr Pro Ser Leu Lys Cys Ile Arg Asp Cys Ala Leu
195 200 205
Val His Gln Arg Pro Ala Pro Pro Ser Thr Val Thr Thr Ala Gly Val
210 215 220
Thr Pro Gln Pro Glu Ser Leu Ser Pro Ser Gly Lys Glu Pro Ala Ala
225 230 235 240
Ser Ser Pro Ser Ser Asn Asn Thr Ala Ala Thr Thr Ala Ala Ile Val
245 250 255
Pro Gly Ser Gln Leu Met Pro Ser Lys Ser Pro Ser Thr Gly Thr Thr
260 265 270
Glu Ile Ser Ser His Glu Ser Ser His Gly Thr Pro Ser Gln Thr Thr
275 280 285
Ala Lys Asn Trp Glu Leu Thr Ala Ser Ala Ser His Gln Pro Pro Gly
290 295 300
Val Tyr Pro Gln Gly His Ser Asp Thr Thr Glu Pro Lys Ser Ser Asp
305 310 315 320
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
325 330 335
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
340 345 350
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
355 360 365
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
370 375 380
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
385 390 395 400
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
405 410 415
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
420 425 430
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
435 440 445
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
450 455 460
Thr Cys Arg Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
465 470 475 480
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
485 490 495
Leu Lys Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Ala Ser Lys Leu Thr Val Asp
500 505 510
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
515 520 525
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
530 535 540
Gly Lys
545
<210> 50
<211> 242
<212> PRT
<213> Artificial
<400> 50
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Val
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser His Leu Pro Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Phe Trp Gly Thr Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser
100 105 110
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile
130 135 140
Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp Val His
145 150 155 160
Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln
165 170 175
Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asn Thr Val Gln
180 185 190
Asp Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser Ser Asn Gly Asn Val
195 200 205
Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Cys Leu Glu Glu Lys Asn Ile
210 215 220
Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met Phe Ile Asn
225 230 235 240
Thr Ser
<210> 51
<211> 449
<212> PRT
<213> Artificial
<400> 51
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Asp Ser Ile Thr Ser Gly
20 25 30
Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Lys Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Ser Tyr Thr Gly Ser Thr Tyr Gln Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Ile Thr Met Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Tyr Tyr Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ser Arg Ala Trp Ile Arg Thr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Asp Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Asp Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 52
<211> 215
<212> PRT
<213> Artificial
<400> 52
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Val Ser Ser Ser Ile Ser Ser Ser
20 25 30
Asn Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Trp
35 40 45
Ile Tyr Gly Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Tyr Pro
85 90 95
Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala
100 105 110
Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
115 120 125
Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
130 135 140
Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
145 150 155 160
Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
165 170 175
Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
180 185 190
Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
195 200 205
Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 53
<211> 546
<212> PRT
<213> Artificial
<400> 53
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Cys Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Met Ile Arg Pro Ser Asp Ser Glu Thr Arg Leu Asn Gln Met Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Gly Ile His Asp Tyr Gly His Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Ile Thr Cys Pro Pro
130 135 140
Pro Met Ser Val Glu His Ala Asp Ile Trp Val Lys Ser Tyr Ser Leu
145 150 155 160
Tyr Ser Arg Glu Arg Tyr Ile Cys Asn Ser Gly Phe Lys Arg Lys Ala
165 170 175
Gly Thr Ser Ser Leu Thr Glu Cys Val Leu Asn Lys Ala Thr Asn Val
180 185 190
Ala His Trp Thr Thr Pro Ser Leu Lys Cys Ile Arg Asp Pro Ala Leu
195 200 205
Val His Gln Arg Pro Ala Pro Pro Ser Thr Val Thr Thr Ala Gly Val
210 215 220
Thr Pro Gln Pro Glu Ser Leu Ser Pro Ser Gly Lys Glu Pro Ala Ala
225 230 235 240
Ser Ser Pro Ser Ser Asn Asn Thr Ala Ala Thr Thr Ala Ala Ile Val
245 250 255
Pro Gly Ser Gln Leu Met Pro Ser Lys Ser Pro Ser Thr Gly Thr Thr
260 265 270
Glu Ile Ser Ser His Glu Ser Ser His Gly Thr Pro Ser Gln Thr Thr
275 280 285
Ala Lys Asn Trp Glu Leu Thr Ala Ser Ala Ser His Gln Pro Pro Gly
290 295 300
Val Tyr Pro Gln Gly His Ser Asp Thr Thr Glu Pro Lys Ser Ser Asp
305 310 315 320
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
325 330 335
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
340 345 350
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
355 360 365
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
370 375 380
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
385 390 395 400
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
405 410 415
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
420 425 430
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
435 440 445
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
450 455 460
Thr Cys Arg Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
465 470 475 480
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
485 490 495
Leu Lys Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Ala Ser Lys Leu Thr Val Asp
500 505 510
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
515 520 525
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
530 535 540
Gly Lys
545
<210> 54
<211> 242
<212> PRT
<213> Artificial
<400> 54
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Val
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser His Leu Pro Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Phe Trp Gly Thr Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser
100 105 110
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile
130 135 140
Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp Val His
145 150 155 160
Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln
165 170 175
Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asn Thr Val Gln
180 185 190
Asp Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser Ser Asn Gly Asn Val
195 200 205
Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys Asn Ile
210 215 220
Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met Phe Ile Asn
225 230 235 240
Thr Ser
<210> 55
<211> 546
<212> PRT
<213> Artificial
<400> 55
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Met Ile Arg Pro Ser Asp Ser Glu Thr Arg Leu Asn Gln Met Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Gly Ile His Asp Tyr Gly His Gly Ala Tyr Cys Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Ile Thr Cys Pro Pro
130 135 140
Pro Met Ser Val Glu His Ala Asp Ile Trp Val Lys Ser Tyr Ser Leu
145 150 155 160
Tyr Ser Arg Glu Arg Tyr Ile Cys Asn Ser Gly Phe Lys Arg Lys Ala
165 170 175
Gly Thr Ser Ser Leu Thr Glu Cys Val Leu Asn Lys Ala Thr Asn Val
180 185 190
Ala His Trp Thr Thr Pro Ser Leu Lys Cys Ile Arg Asp Pro Ala Leu
195 200 205
Val His Gln Arg Pro Ala Pro Pro Ser Thr Val Thr Thr Ala Gly Val
210 215 220
Thr Pro Gln Pro Glu Ser Leu Ser Pro Ser Gly Lys Glu Pro Ala Ala
225 230 235 240
Ser Ser Pro Ser Ser Asn Asn Thr Ala Ala Thr Thr Ala Ala Ile Val
245 250 255
Pro Gly Ser Gln Leu Met Pro Ser Lys Ser Pro Ser Thr Gly Thr Thr
260 265 270
Glu Ile Ser Ser His Glu Ser Ser His Gly Thr Pro Ser Gln Thr Thr
275 280 285
Ala Lys Asn Trp Glu Leu Thr Ala Ser Ala Ser His Gln Pro Pro Gly
290 295 300
Val Tyr Pro Gln Gly His Ser Asp Thr Thr Glu Pro Lys Ser Ser Asp
305 310 315 320
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
325 330 335
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
340 345 350
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
355 360 365
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
370 375 380
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
385 390 395 400
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
405 410 415
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
420 425 430
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
435 440 445
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
450 455 460
Thr Cys Arg Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
465 470 475 480
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
485 490 495
Leu Lys Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Ala Ser Lys Leu Thr Val Asp
500 505 510
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
515 520 525
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
530 535 540
Gly Lys
545
<210> 56
<211> 242
<212> PRT
<213> Artificial
<400> 56
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Cys Pro Lys Leu Leu Val
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser His Leu Pro Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Phe Trp Gly Thr Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser
100 105 110
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile
130 135 140
Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp Val His
145 150 155 160
Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln
165 170 175
Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asn Thr Val Gln
180 185 190
Asp Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser Ser Asn Gly Asn Val
195 200 205
Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys Asn Ile
210 215 220
Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met Phe Ile Asn
225 230 235 240
Thr Ser
<210> 57
<211> 546
<212> PRT
<213> Artificial
<400> 57
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Cys Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Met Ile Arg Pro Ser Asp Ser Glu Thr Arg Leu Asn Gln Met Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Gly Ile His Asp Tyr Gly His Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Ile Thr Cys Pro Pro
130 135 140
Pro Met Ser Val Glu His Ala Asp Ile Trp Val Lys Ser Tyr Ser Leu
145 150 155 160
Tyr Ser Arg Glu Arg Tyr Ile Cys Asn Ser Gly Phe Lys Arg Lys Ala
165 170 175
Gly Thr Ser Ser Leu Thr Glu Cys Val Leu Asn Lys Ala Thr Asn Val
180 185 190
Ala His Trp Thr Thr Pro Ser Leu Lys Cys Ile Arg Asp Pro Ala Leu
195 200 205
Val His Gln Arg Pro Ala Pro Pro Ser Thr Val Thr Thr Ala Gly Val
210 215 220
Thr Pro Gln Pro Glu Ser Leu Ser Pro Ser Gly Lys Glu Pro Ala Ala
225 230 235 240
Ser Ser Pro Ser Ser Asn Asn Thr Ala Ala Thr Thr Ala Ala Ile Val
245 250 255
Pro Gly Ser Gln Leu Met Pro Ser Lys Ser Pro Ser Thr Gly Thr Thr
260 265 270
Glu Ile Ser Ser His Glu Ser Ser His Gly Thr Pro Ser Gln Thr Thr
275 280 285
Ala Lys Asn Trp Glu Leu Thr Ala Ser Ala Ser His Gln Pro Pro Gly
290 295 300
Val Tyr Pro Gln Gly His Ser Asp Thr Thr Glu Pro Lys Ser Ser Asp
305 310 315 320
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
325 330 335
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
340 345 350
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
355 360 365
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
370 375 380
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
385 390 395 400
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
405 410 415
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
420 425 430
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
435 440 445
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
450 455 460
Thr Cys Arg Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
465 470 475 480
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
485 490 495
Leu Lys Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Ala Ser Lys Leu Thr Val Asp
500 505 510
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
515 520 525
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
530 535 540
Gly Lys
545
<210> 58
<211> 242
<212> PRT
<213> Artificial
<400> 58
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Val
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser His Leu Pro Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Phe Trp Gly Thr Pro Arg
85 90 95
Thr Cys Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser
100 105 110
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile
130 135 140
Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp Val His
145 150 155 160
Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln
165 170 175
Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asn Thr Val Gln
180 185 190
Asp Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser Ser Asn Gly Asn Val
195 200 205
Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys Asn Ile
210 215 220
Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met Phe Ile Asn
225 230 235 240
Thr Ser
<210> 59
<211> 547
<212> PRT
<213> Artificial
<400> 59
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Asp Ser Ile Thr Ser Gly
20 25 30
Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Lys Pro Pro Gly Lys Cys Leu Glu Tyr Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Ser Tyr Thr Gly Ser Thr Tyr Gln Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Ile Thr Met Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Tyr Tyr Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ser Arg Ala Trp Ile Arg Thr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Ile Thr Cys Pro
130 135 140
Pro Pro Met Ser Val Glu His Ala Asp Ile Trp Val Lys Ser Tyr Ser
145 150 155 160
Leu Tyr Ser Arg Glu Arg Tyr Ile Cys Asn Ser Gly Phe Lys Arg Lys
165 170 175
Ala Gly Thr Ser Ser Leu Thr Glu Cys Val Leu Asn Lys Ala Thr Asn
180 185 190
Val Ala His Trp Thr Thr Pro Ser Leu Lys Cys Ile Arg Asp Pro Ala
195 200 205
Leu Val His Gln Arg Pro Ala Pro Pro Ser Thr Val Thr Thr Ala Gly
210 215 220
Val Thr Pro Gln Pro Glu Ser Leu Ser Pro Ser Gly Lys Glu Pro Ala
225 230 235 240
Ala Ser Ser Pro Ser Ser Asn Asn Thr Ala Ala Thr Thr Ala Ala Ile
245 250 255
Val Pro Gly Ser Gln Leu Met Pro Ser Lys Ser Pro Ser Thr Gly Thr
260 265 270
Thr Glu Ile Ser Ser His Glu Ser Ser His Gly Thr Pro Ser Gln Thr
275 280 285
Thr Ala Lys Asn Trp Glu Leu Thr Ala Ser Ala Ser His Gln Pro Pro
290 295 300
Gly Val Tyr Pro Gln Gly His Ser Asp Thr Thr Glu Pro Lys Ser Ser
305 310 315 320
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
325 330 335
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
340 345 350
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
355 360 365
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
370 375 380
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
385 390 395 400
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
405 410 415
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
420 425 430
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
435 440 445
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
450 455 460
Leu Thr Cys Arg Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
465 470 475 480
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
485 490 495
Val Leu Lys Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Ala Ser Lys Leu Thr Val
500 505 510
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
515 520 525
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
530 535 540
Pro Gly Lys
545
<210> 60
<211> 243
<212> PRT
<213> Artificial
<400> 60
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Val Ser Ser Ser Ile Ser Ser Ser
20 25 30
Asn Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Trp
35 40 45
Ile Tyr Gly Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Tyr Pro
85 90 95
Leu Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly
100 105 110
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu
130 135 140
Ile Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp Val
145 150 155 160
His Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu Leu
165 170 175
Gln Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asn Thr Val
180 185 190
Gln Asp Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser Ser Asn Gly Asn
195 200 205
Val Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys Asn
210 215 220
Ile Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met Phe Ile
225 230 235 240
Asn Thr Ser
<210> 61
<211> 448
<212> PRT
<213> Artificial
<400> 61
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Met Ile Arg Pro Ser Asp Ser Glu Thr Arg Leu Asn Gln Met Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Gly Ile His Asp Tyr Gly His Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
210 215 220
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Asp Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Asp Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 62
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial
<400> 62
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Val
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser His Leu Pro Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Phe Trp Gly Thr Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 63
<211> 546
<212> PRT
<213> Artificial
<400> 63
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Met Ile Arg Pro Ser Asp Ser Glu Thr Arg Leu Asn Gln Met Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Gly Ile His Asp Tyr Gly His Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Ile Thr Cys Pro Pro
130 135 140
Pro Met Ser Val Glu His Ala Asp Ile Trp Val Lys Ser Tyr Ser Leu
145 150 155 160
Tyr Ser Arg Glu Arg Tyr Ile Cys Asn Ser Gly Phe Lys Arg Lys Ala
165 170 175
Gly Thr Ser Ser Leu Thr Glu Cys Val Leu Asn Lys Ala Thr Asn Val
180 185 190
Ala His Trp Thr Thr Pro Ser Leu Lys Cys Ile Arg Asp Pro Ala Leu
195 200 205
Val His Gln Arg Pro Ala Pro Pro Ser Thr Val Thr Thr Ala Gly Val
210 215 220
Thr Pro Gln Pro Glu Ser Leu Ser Pro Ser Gly Lys Glu Pro Ala Ala
225 230 235 240
Ser Ser Pro Ser Ser Asn Asn Thr Ala Ala Thr Thr Ala Ala Ile Val
245 250 255
Pro Gly Ser Gln Leu Met Pro Ser Lys Ser Pro Ser Thr Gly Thr Thr
260 265 270
Glu Ile Ser Ser His Glu Ser Ser His Gly Thr Pro Ser Gln Thr Thr
275 280 285
Ala Lys Asn Trp Glu Leu Thr Ala Ser Ala Ser His Gln Pro Pro Gly
290 295 300
Val Tyr Pro Gln Gly His Ser Asp Thr Thr Glu Pro Lys Ser Ser Asp
305 310 315 320
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
325 330 335
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
340 345 350
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
355 360 365
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
370 375 380
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
385 390 395 400
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
405 410 415
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
420 425 430
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
435 440 445
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
450 455 460
Thr Cys Arg Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
465 470 475 480
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
485 490 495
Leu Lys Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Ala Ser Lys Leu Thr Val Asp
500 505 510
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
515 520 525
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
530 535 540
Gly Lys
545
<210> 64
<211> 242
<212> PRT
<213> Artificial
<400> 64
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Val
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser His Leu Pro Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Phe Trp Gly Thr Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser
100 105 110
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile
130 135 140
Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp Val His
145 150 155 160
Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln
165 170 175
Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asn Thr Val Gln
180 185 190
Asp Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser Ser Asn Gly Asn Val
195 200 205
Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys Asn Ile
210 215 220
Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met Phe Ile Asn
225 230 235 240
Thr Ser
<210> 65
<211> 546
<212> PRT
<213> Artificial
<400> 65
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Met Ile Arg Pro Ser Asp Ser Glu Thr Arg Leu Asn Gln Met Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Gly Ile His Asp Tyr Gly His Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Ile Thr Cys Pro Pro
130 135 140
Pro Met Ser Val Glu His Ala Asp Ile Trp Val Lys Ser Tyr Ser Leu
145 150 155 160
Tyr Ser Arg Glu Arg Tyr Ile Cys Asn Ser Gly Phe Lys Cys Lys Ala
165 170 175
Gly Thr Ser Ser Leu Thr Glu Cys Val Leu Asn Lys Ala Thr Asn Val
180 185 190
Ala His Trp Thr Thr Pro Ser Leu Lys Cys Ile Arg Asp Pro Ala Leu
195 200 205
Val His Gln Arg Pro Ala Pro Pro Ser Thr Val Thr Thr Ala Gly Val
210 215 220
Thr Pro Gln Pro Glu Ser Leu Ser Pro Ser Gly Lys Glu Pro Ala Ala
225 230 235 240
Ser Ser Pro Ser Ser Asn Asn Thr Ala Ala Thr Thr Ala Ala Ile Val
245 250 255
Pro Gly Ser Gln Leu Met Pro Ser Lys Ser Pro Ser Thr Gly Thr Thr
260 265 270
Glu Ile Ser Ser His Glu Ser Ser His Gly Thr Pro Ser Gln Thr Thr
275 280 285
Ala Lys Asn Trp Glu Leu Thr Ala Ser Ala Ser His Gln Pro Pro Gly
290 295 300
Val Tyr Pro Gln Gly His Ser Asp Thr Thr Glu Pro Lys Ser Ser Asp
305 310 315 320
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
325 330 335
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
340 345 350
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
355 360 365
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
370 375 380
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
385 390 395 400
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
405 410 415
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
420 425 430
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
435 440 445
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
450 455 460
Thr Cys Arg Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
465 470 475 480
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
485 490 495
Leu Lys Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Ala Ser Lys Leu Thr Val Asp
500 505 510
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
515 520 525
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
530 535 540
Gly Lys
545
<210> 66
<211> 436
<212> PRT
<213> Artificial
<400> 66
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Met Ile Arg Pro Ser Asp Ser Glu Thr Arg Leu Asn Gln Met Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Gly Ile His Asp Tyr Gly His Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Ile Thr Cys Pro Pro
130 135 140
Pro Met Ser Val Glu His Ala Asp Ile Trp Val Lys Ser Tyr Ser Leu
145 150 155 160
Tyr Ser Arg Glu Arg Tyr Ile Cys Asn Ser Gly Phe Lys Arg Lys Ala
165 170 175
Gly Thr Ser Ser Leu Thr Glu Cys Val Leu Asn Lys Ala Thr Asn Val
180 185 190
Ala His Trp Thr Thr Pro Ser Leu Lys Cys Ile Arg Glu Pro Lys Ser
195 200 205
Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu
210 215 220
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
225 230 235 240
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
245 250 255
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
260 265 270
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
275 280 285
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
290 295 300
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
305 310 315 320
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
325 330 335
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
340 345 350
Ser Leu Thr Cys Arg Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
355 360 365
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
370 375 380
Pro Val Leu Lys Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Ala Ser Lys Leu Thr
385 390 395 400
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
405 410 415
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
420 425 430
Ser Pro Gly Lys
435
<210> 67
<211> 436
<212> PRT
<213> Artificial
<400> 67
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Met Ile Arg Pro Ser Asp Ser Glu Thr Arg Leu Asn Gln Met Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Gly Ile His Asp Tyr Gly His Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Ile Ala Cys Pro Pro
130 135 140
Pro Met Ser Val Glu His Ala Asp Ile Trp Val Lys Ser Tyr Ser Leu
145 150 155 160
Tyr Ser Arg Glu Arg Tyr Ile Cys Asn Ser Gly Phe Lys Arg Lys Ala
165 170 175
Gly Thr Ser Ser Leu Thr Glu Cys Val Leu Asn Lys Ala Thr Asn Val
180 185 190
Ala His Trp Thr Thr Pro Ser Leu Lys Cys Ile Arg Glu Pro Lys Ser
195 200 205
Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu
210 215 220
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
225 230 235 240
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
245 250 255
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
260 265 270
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
275 280 285
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
290 295 300
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
305 310 315 320
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
325 330 335
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
340 345 350
Ser Leu Thr Cys Arg Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
355 360 365
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
370 375 380
Pro Val Leu Lys Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Ala Ser Lys Leu Thr
385 390 395 400
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
405 410 415
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
420 425 430
Ser Pro Gly Lys
435
<210> 68
<211> 485
<212> PRT
<213> Artificial
<400> 68
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Met Ile Arg Pro Ser Asp Ser Glu Thr Arg Leu Asn Gln Met Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Gly Ile His Asp Tyr Gly His Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Ile Ala Cys Pro Pro
130 135 140
Pro Met Ser Val Glu His Ala Asp Ile Trp Val Lys Ser Tyr Ser Leu
145 150 155 160
Tyr Ser Arg Glu Arg Tyr Ile Cys Asn Ser Gly Phe Lys Arg Lys Ala
165 170 175
Gly Thr Ser Ser Leu Thr Glu Cys Val Leu Asn Lys Ala Thr Asn Val
180 185 190
Ala His Trp Thr Thr Pro Ser Leu Lys Cys Ile Arg Asp Pro Ala Leu
195 200 205
Val His Gln Arg Pro Ala Pro Pro Ser Thr Val Ala Thr Ala Gly Val
210 215 220
Ala Pro Gln Pro Glu Ser Leu Ser Pro Ser Gly Lys Glu Pro Ala Ala
225 230 235 240
Ser Ser Pro Ser Ser Asn Asn Thr Ala Ala Thr Thr Ala Glu Pro Lys
245 250 255
Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu
260 265 270
Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
275 280 285
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
290 295 300
Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
305 310 315 320
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
325 330 335
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
340 345 350
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
355 360 365
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
370 375 380
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln
385 390 395 400
Val Ser Leu Thr Cys Arg Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
405 410 415
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
420 425 430
Pro Pro Val Leu Lys Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Ala Ser Lys Leu
435 440 445
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
450 455 460
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
465 470 475 480
Leu Ser Pro Gly Lys
485
<210> 69
<211> 584
<212> PRT
<213> Artificial
<400> 69
Glu Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Asp Ser Ile Thr Ser Gly
20 25 30
Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Lys Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Ser Tyr Thr Gly Ser Thr Tyr Gln Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Ile Thr Phe Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Tyr Tyr Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ser Arg Ala Trp Ile Arg Thr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Cys Pro Asp Leu
130 135 140
Val Cys Tyr Thr Asp Tyr Leu Gln Thr Val Ile Cys Ile Leu Glu Met
145 150 155 160
Trp Asn Leu His Pro Ser Thr Leu Thr Leu Thr Trp Gln Asp Gln Tyr
165 170 175
Glu Glu Leu Lys Asp Glu Ala Thr Ser Cys Ser Leu His Arg Ser Ala
180 185 190
His Asn Ala Thr His Ala Thr Tyr Thr Cys His Met Asp Val Phe His
195 200 205
Phe Met Ala Asp Asp Ile Phe Ser Val Gln Ile Thr Asp Gln Ser Gly
210 215 220
Gln Tyr Ser Gln Glu Cys Gly Ser Phe Leu Leu Ala Glu Ser Ile Lys
225 230 235 240
Pro Ala Pro Pro Phe Asp Val Thr Val Thr Phe Ser Gly Gln Tyr Gln
245 250 255
Ile Ser Trp Arg Ser Asp Tyr Glu Asp Pro Ala Phe Tyr Met Leu Lys
260 265 270
Gly Lys Leu Gln Tyr Glu Leu Gln Tyr Arg Asn Arg Gly Asp Pro Trp
275 280 285
Ala Val Ser Pro Arg Arg Lys Leu Ile Ser Val Asp Ser Arg Ser Val
290 295 300
Ser Leu Leu Pro Leu Glu Phe Arg Lys Asp Ser Ser Tyr Glu Leu Gln
305 310 315 320
Val Arg Ala Gly Pro Met Pro Gly Ser Ser Tyr Gln Gly Thr Trp Ser
325 330 335
Glu Trp Ser Asp Pro Val Ile Phe Gln Thr Gln Ser Glu Glu Leu Lys
340 345 350
Glu Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
355 360 365
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
370 375 380
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
385 390 395 400
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
405 410 415
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
420 425 430
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
435 440 445
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
450 455 460
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
465 470 475 480
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met
485 490 495
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Arg Val Lys Gly Phe Tyr Pro
500 505 510
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
515 520 525
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Lys Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
530 535 540
Ala Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
545 550 555 560
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
565 570 575
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
580
<210> 70
<211> 448
<212> PRT
<213> Artificial
<400> 70
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Met Ile Arg Pro Ser Asp Ser Glu Thr Arg Leu Asn Gln Met Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Gly Ile His Asp Tyr Gly His Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
210 215 220
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Asp Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Asp Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 71
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial
<400> 71
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Asp Ser Ile Thr Ser Gly
20 25 30
Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Lys Pro Pro Gly Lys Cys Leu Glu Tyr Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Ser Tyr Thr Gly Ser Thr Tyr Gln Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Ile Thr Met Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Tyr Tyr Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ser Arg Ala Trp Ile Arg Thr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 72
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial
<400> 72
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Val Ser Ser Ser Ile Ser Ser Ser
20 25 30
Asn Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Trp
35 40 45
Ile Tyr Gly Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Tyr Pro
85 90 95
Leu Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 73
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial
<400> 73
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Met Ile Arg Pro Ser Asp Ser Glu Thr Arg Leu Asn Gln Met Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Gly Ile His Asp Tyr Gly His Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 74
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial
<400> 74
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Val
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser His Leu Pro Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Phe Trp Gly Thr Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 75
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial
<400> 75
Glu Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Asp Ser Ile Thr Ser Gly
20 25 30
Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Lys Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Ser Tyr Thr Gly Ser Thr Tyr Gln Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Ile Thr Phe Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Tyr Tyr Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ser Arg Ala Trp Ile Arg Thr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 76
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial
<400> 76
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Phe Gln Ser Val Thr Pro Lys
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Ser Val Ser Ser Ser Ile Ser Ser Ser
20 25 30
Asn Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ser Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Glu
65 70 75 80
Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Tyr Pro
85 90 95
Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 77
<211> 536
<212> PRT
<213> Artificial
<400> 77
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Met Ile Arg Pro Ser Asp Ser Glu Thr Arg Leu Asn Gln Met Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Gly Ile His Asp Tyr Gly His Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Cys Gly Glu Leu Cys Asp Asp
130 135 140
Asp Pro Pro Glu Ile Pro His Ala Thr Phe Lys Ala Met Ala Tyr Lys
145 150 155 160
Glu Gly Thr Met Leu Asn Cys Glu Cys Lys Arg Gly Phe Arg Arg Ile
165 170 175
Lys Ser Gly Ser Leu Tyr Met Leu Cys Thr Gly Asn Ser Ser His Ser
180 185 190
Ser Trp Asp Asn Gln Cys Gln Cys Thr Ser Ser Ala Thr Arg Asn Thr
195 200 205
Thr Lys Gln Val Thr Pro Gln Pro Glu Glu Gln Lys Glu Arg Lys Thr
210 215 220
Thr Glu Met Gln Ser Pro Met Gln Pro Val Asp Gln Ala Ser Leu Pro
225 230 235 240
Gly His Cys Arg Glu Pro Pro Pro Trp Glu Asn Glu Ala Thr Glu Arg
245 250 255
Ile Tyr His Phe Val Val Gly Gln Met Val Tyr Tyr Gln Cys Val Gln
260 265 270
Gly Tyr Arg Ala Leu His Arg Gly Pro Ala Glu Ser Val Cys Lys Met
275 280 285
Thr His Gly Lys Thr Arg Trp Thr Gln Pro Gln Leu Ile Cys Thr Gly
290 295 300
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
305 310 315 320
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
325 330 335
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
340 345 350
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
355 360 365
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
370 375 380
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
385 390 395 400
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
405 410 415
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
420 425 430
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr
435 440 445
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Arg Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
450 455 460
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
465 470 475 480
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Lys Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Ala
485 490 495
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
500 505 510
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
515 520 525
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
530 535
<210> 78
<211> 261
<212> PRT
<213> Artificial
<400> 78
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Val
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser His Leu Pro Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Phe Trp Gly Thr Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser
100 105 110
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
130 135 140
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
145 150 155 160
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
165 170 175
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
180 185 190
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Cys Lys Asn Phe His Leu
195 200 205
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
210 215 220
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
225 230 235 240
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile
245 250 255
Ile Ser Thr Leu Thr
260
<210> 79
<211> 449
<212> PRT
<213> Artificial
<400> 79
Glu Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Asp Ser Ile Thr Ser Gly
20 25 30
Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Lys Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Ser Tyr Thr Gly Ser Thr Tyr Gln Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Ile Thr Phe Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Tyr Tyr Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ser Arg Ala Trp Ile Arg Thr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Asp Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Asp Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 80
<211> 215
<212> PRT
<213> Artificial
<400> 80
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Phe Gln Ser Val Thr Pro Lys
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Ser Val Ser Ser Ser Ile Ser Ser Ser
20 25 30
Asn Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ser Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Glu
65 70 75 80
Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Tyr Pro
85 90 95
Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala
100 105 110
Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
115 120 125
Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
130 135 140
Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
145 150 155 160
Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
165 170 175
Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
180 185 190
Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
195 200 205
Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 81
<211> 504
<212> PRT
<213> Artificial
<400> 81
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Met Ile Arg Pro Ser Asp Ser Glu Thr Arg Leu Asn Gln Met Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Gly Ile His Asp Tyr Gly His Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Ala Pro Thr Ser Ser
130 135 140
Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu Leu Asp Leu
145 150 155 160
Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr
165 170 175
Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu
180 185 190
Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val
195 200 205
Leu Asn Leu Ala Gln Cys Lys Asn Phe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu
210 215 220
Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr
225 230 235 240
Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe
245 250 255
Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr
260 265 270
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
275 280 285
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
290 295 300
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
305 310 315 320
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
325 330 335
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
340 345 350
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
355 360 365
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
370 375 380
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
385 390 395 400
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr
405 410 415
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Arg Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
420 425 430
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
435 440 445
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Lys Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Ala
450 455 460
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
465 470 475 480
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
485 490 495
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
500
<210> 82
<211> 293
<212> PRT
<213> Artificial
<400> 82
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Val
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser His Leu Pro Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Phe Trp Gly Thr Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser
100 105 110
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Cys Gly
115 120 125
Glu Leu Cys Asp Asp Asp Pro Pro Glu Ile Pro His Ala Thr Phe Lys
130 135 140
Ala Met Ala Tyr Lys Glu Gly Thr Met Leu Asn Cys Glu Cys Lys Arg
145 150 155 160
Gly Phe Arg Arg Ile Lys Ser Gly Ser Leu Tyr Met Leu Cys Thr Gly
165 170 175
Asn Ser Ser His Ser Ser Trp Asp Asn Gln Cys Gln Cys Thr Ser Ser
180 185 190
Ala Thr Arg Asn Thr Thr Lys Gln Val Thr Pro Gln Pro Glu Glu Gln
195 200 205
Lys Glu Arg Lys Thr Thr Glu Met Gln Ser Pro Met Gln Pro Val Asp
210 215 220
Gln Ala Ser Leu Pro Gly His Cys Arg Glu Pro Pro Pro Trp Glu Asn
225 230 235 240
Glu Ala Thr Glu Arg Ile Tyr His Phe Val Val Gly Gln Met Val Tyr
245 250 255
Tyr Gln Cys Val Gln Gly Tyr Arg Ala Leu His Arg Gly Pro Ala Glu
260 265 270
Ser Val Cys Lys Met Thr His Gly Lys Thr Arg Trp Thr Gln Pro Gln
275 280 285
Leu Ile Cys Thr Gly
290
<210> 83
<211> 536
<212> PRT
<213> Artificial
<400> 83
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Met Ile Arg Pro Ser Asp Ser Glu Thr Arg Leu Asn Gln Met Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Gly Ile His Asp Tyr Gly His Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Glu Leu Cys Asp Asp
130 135 140
Asp Pro Pro Glu Ile Pro His Ala Thr Phe Lys Ala Met Ala Tyr Lys
145 150 155 160
Glu Gly Thr Met Leu Asn Cys Glu Cys Lys Arg Gly Phe Arg Arg Ile
165 170 175
Lys Ser Gly Ser Cys Tyr Met Leu Cys Thr Gly Asn Ser Ser His Ser
180 185 190
Ser Trp Asp Asn Gln Cys Gln Cys Thr Ser Ser Ala Thr Arg Asn Thr
195 200 205
Thr Lys Gln Val Thr Pro Gln Pro Glu Glu Gln Lys Glu Arg Lys Thr
210 215 220
Thr Glu Met Gln Ser Pro Met Gln Pro Val Asp Gln Ala Ser Leu Pro
225 230 235 240
Gly His Cys Arg Glu Pro Pro Pro Trp Glu Asn Glu Ala Thr Glu Arg
245 250 255
Ile Tyr His Phe Val Val Gly Gln Met Val Tyr Tyr Gln Cys Val Gln
260 265 270
Gly Tyr Arg Ala Leu His Arg Gly Pro Ala Glu Ser Val Cys Lys Met
275 280 285
Thr His Gly Lys Thr Arg Trp Thr Gln Pro Gln Leu Ile Cys Thr Gly
290 295 300
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
305 310 315 320
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
325 330 335
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
340 345 350
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
355 360 365
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
370 375 380
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
385 390 395 400
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
405 410 415
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
420 425 430
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr
435 440 445
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Arg Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
450 455 460
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
465 470 475 480
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Lys Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Ala
485 490 495
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
500 505 510
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
515 520 525
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
530 535
<210> 84
<211> 261
<212> PRT
<213> Artificial
<400> 84
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Val
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser His Leu Pro Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Phe Trp Gly Thr Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser
100 105 110
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
130 135 140
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
145 150 155 160
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Cys Lys Phe Tyr Met Pro Lys
165 170 175
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
180 185 190
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
195 200 205
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
210 215 220
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
225 230 235 240
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile
245 250 255
Ile Ser Thr Leu Thr
260
<210> 85
<211> 536
<212> PRT
<213> Artificial
<400> 85
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Met Ile Arg Pro Ser Asp Ser Glu Thr Arg Leu Asn Gln Met Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Gly Ile His Asp Tyr Gly His Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Phe Cys Gly Glu Leu Cys Asp Asp
130 135 140
Asp Pro Pro Glu Ile Pro His Ala Thr Phe Lys Ala Met Ala Tyr Lys
145 150 155 160
Glu Gly Thr Met Leu Asn Cys Glu Cys Lys Arg Gly Phe Arg Arg Ile
165 170 175
Lys Ser Gly Ser Leu Tyr Met Leu Cys Thr Gly Asn Ser Ser His Ser
180 185 190
Ser Trp Asp Asn Gln Cys Gln Cys Thr Ser Ser Ala Thr Arg Asn Thr
195 200 205
Thr Lys Gln Val Thr Pro Gln Pro Glu Glu Gln Lys Glu Arg Lys Thr
210 215 220
Thr Glu Met Gln Ser Pro Met Gln Pro Val Asp Gln Ala Ser Leu Pro
225 230 235 240
Gly His Cys Arg Glu Pro Pro Pro Trp Glu Asn Glu Ala Thr Glu Arg
245 250 255
Ile Tyr His Phe Val Val Gly Gln Met Val Tyr Tyr Gln Cys Val Gln
260 265 270
Gly Tyr Arg Ala Leu His Arg Gly Pro Ala Glu Ser Val Cys Lys Met
275 280 285
Thr His Gly Lys Thr Arg Trp Thr Gln Pro Gln Leu Ile Cys Thr Gly
290 295 300
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
305 310 315 320
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
325 330 335
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
340 345 350
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
355 360 365
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
370 375 380
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
385 390 395 400
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
405 410 415
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
420 425 430
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr
435 440 445
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Arg Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
450 455 460
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
465 470 475 480
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Lys Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Ala
485 490 495
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
500 505 510
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
515 520 525
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
530 535
<210> 86
<211> 536
<212> PRT
<213> Artificial
<400> 86
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Met Ile Arg Pro Ser Asp Ser Glu Thr Arg Leu Asn Gln Met Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Gly Ile His Asp Tyr Gly His Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Cys Gly Glu Leu Cys Asp Asp
130 135 140
Asp Pro Pro Glu Ile Pro His Ala Thr Phe Lys Ala Met Ala Tyr Lys
145 150 155 160
Glu Gly Thr Met Leu Asn Cys Glu Cys Lys Arg Gly Phe Arg Arg Ile
165 170 175
Lys Ser Gly Ser Leu Tyr Met Leu Cys Thr Gly Asn Ser Ser His Ser
180 185 190
Ser Trp Asp Asn Gln Cys Gln Cys Thr Ser Ser Ala Thr Arg Asn Thr
195 200 205
Thr Lys Gln Val Thr Pro Gln Pro Glu Glu Gln Lys Glu Arg Lys Thr
210 215 220
Thr Glu Met Gln Ser Pro Met Gln Pro Val Asp Gln Ala Ser Leu Pro
225 230 235 240
Gly His Cys Arg Glu Pro Pro Pro Trp Glu Asn Glu Ala Thr Glu Arg
245 250 255
Ile Tyr His Phe Val Val Gly Gln Met Val Tyr Tyr Gln Cys Val Gln
260 265 270
Gly Tyr Arg Ala Leu His Arg Gly Pro Ala Glu Ser Val Cys Lys Met
275 280 285
Thr His Gly Lys Thr Arg Trp Thr Gln Pro Gln Leu Ile Cys Thr Gly
290 295 300
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
305 310 315 320
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
325 330 335
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
340 345 350
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
355 360 365
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
370 375 380
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
385 390 395 400
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
405 410 415
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
420 425 430
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr
435 440 445
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Arg Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
450 455 460
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
465 470 475 480
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Lys Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Ala
485 490 495
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
500 505 510
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
515 520 525
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
530 535
<210> 87
<211> 536
<212> PRT
<213> Artificial
<400> 87
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Met Ile Arg Pro Ser Asp Ser Glu Thr Arg Leu Asn Gln Met Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Gly Ile His Asp Tyr Gly His Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Lys Cys Gly Glu Leu Cys Asp Asp
130 135 140
Asp Pro Pro Glu Ile Pro His Ala Thr Phe Lys Ala Met Ala Tyr Lys
145 150 155 160
Glu Gly Thr Met Leu Asn Cys Glu Cys Lys Arg Gly Phe Arg Arg Ile
165 170 175
Lys Ser Gly Ser Leu Tyr Met Leu Cys Thr Gly Asn Ser Ser His Ser
180 185 190
Ser Trp Asp Asn Gln Cys Gln Cys Thr Ser Ser Ala Thr Arg Asn Thr
195 200 205
Thr Lys Gln Val Thr Pro Gln Pro Glu Glu Gln Lys Glu Arg Lys Thr
210 215 220
Thr Glu Met Gln Ser Pro Met Gln Pro Val Asp Gln Ala Ser Leu Pro
225 230 235 240
Gly His Cys Arg Glu Pro Pro Pro Trp Glu Asn Glu Ala Thr Glu Arg
245 250 255
Ile Tyr His Phe Val Val Gly Gln Met Val Tyr Tyr Gln Cys Val Gln
260 265 270
Gly Tyr Arg Ala Leu His Arg Gly Pro Ala Glu Ser Val Cys Lys Met
275 280 285
Thr His Gly Lys Thr Arg Trp Thr Gln Pro Gln Leu Ile Cys Thr Gly
290 295 300
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
305 310 315 320
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
325 330 335
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
340 345 350
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
355 360 365
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
370 375 380
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
385 390 395 400
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
405 410 415
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
420 425 430
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr
435 440 445
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Arg Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
450 455 460
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
465 470 475 480
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Lys Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Ala
485 490 495
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
500 505 510
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
515 520 525
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
530 535
<210> 88
<211> 536
<212> PRT
<213> Artificial
<400> 88
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Met Ile Arg Pro Ser Asp Ser Glu Thr Arg Leu Asn Gln Met Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Gly Ile His Asp Tyr Gly His Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Asp Cys Gly Glu Leu Cys Asp Asp
130 135 140
Asp Pro Pro Glu Ile Pro His Ala Thr Phe Lys Ala Met Ala Tyr Lys
145 150 155 160
Glu Gly Thr Met Leu Asn Cys Glu Cys Lys Arg Gly Phe Arg Arg Ile
165 170 175
Lys Ser Gly Ser Leu Tyr Met Leu Cys Thr Gly Asn Ser Ser His Ser
180 185 190
Ser Trp Asp Asn Gln Cys Gln Cys Thr Ser Ser Ala Thr Arg Asn Thr
195 200 205
Thr Lys Gln Val Thr Pro Gln Pro Glu Glu Gln Lys Glu Arg Lys Thr
210 215 220
Thr Glu Met Gln Ser Pro Met Gln Pro Val Asp Gln Ala Ser Leu Pro
225 230 235 240
Gly His Cys Arg Glu Pro Pro Pro Trp Glu Asn Glu Ala Thr Glu Arg
245 250 255
Ile Tyr His Phe Val Val Gly Gln Met Val Tyr Tyr Gln Cys Val Gln
260 265 270
Gly Tyr Arg Ala Leu His Arg Gly Pro Ala Glu Ser Val Cys Lys Met
275 280 285
Thr His Gly Lys Thr Arg Trp Thr Gln Pro Gln Leu Ile Cys Thr Gly
290 295 300
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
305 310 315 320
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
325 330 335
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
340 345 350
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
355 360 365
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
370 375 380
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
385 390 395 400
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
405 410 415
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
420 425 430
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr
435 440 445
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Arg Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
450 455 460
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
465 470 475 480
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Lys Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Ala
485 490 495
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
500 505 510
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
515 520 525
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
530 535
<210> 89
<211> 536
<212> PRT
<213> Artificial
<400> 89
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Met Ile Arg Pro Ser Asp Ser Glu Thr Arg Leu Asn Gln Met Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Gly Ile His Asp Tyr Gly His Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Phe Cys Ser Glu Leu Cys Asp Asp
130 135 140
Asp Pro Pro Glu Ile Pro His Ala Thr Phe Lys Ala Met Ala Tyr Lys
145 150 155 160
Glu Gly Thr Met Leu Asn Cys Glu Cys Lys Arg Gly Phe Arg Arg Ile
165 170 175
Lys Ser Gly Ser Leu Tyr Met Leu Cys Thr Gly Asn Ser Ser His Ser
180 185 190
Ser Trp Asp Asn Gln Cys Gln Cys Thr Ser Ser Ala Thr Arg Asn Thr
195 200 205
Thr Lys Gln Val Thr Pro Gln Pro Glu Glu Gln Lys Glu Arg Lys Thr
210 215 220
Thr Glu Met Gln Ser Pro Met Gln Pro Val Asp Gln Ala Ser Leu Pro
225 230 235 240
Gly His Cys Arg Glu Pro Pro Pro Trp Glu Asn Glu Ala Thr Glu Arg
245 250 255
Ile Tyr His Phe Val Val Gly Gln Met Val Tyr Tyr Gln Cys Val Gln
260 265 270
Gly Tyr Arg Ala Leu His Arg Gly Pro Ala Glu Ser Val Cys Lys Met
275 280 285
Thr His Gly Lys Thr Arg Trp Thr Gln Pro Gln Leu Ile Cys Thr Gly
290 295 300
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
305 310 315 320
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
325 330 335
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
340 345 350
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
355 360 365
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
370 375 380
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
385 390 395 400
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
405 410 415
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
420 425 430
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr
435 440 445
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Arg Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
450 455 460
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
465 470 475 480
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Lys Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Ala
485 490 495
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
500 505 510
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
515 520 525
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
530 535
<210> 90
<211> 536
<212> PRT
<213> Artificial
<400> 90
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Met Ile Arg Pro Ser Asp Ser Glu Thr Arg Leu Asn Gln Met Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Gly Ile His Asp Tyr Gly His Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Lys Cys Asp Glu Leu Cys Asp Asp
130 135 140
Asp Pro Pro Glu Ile Pro His Ala Thr Phe Lys Ala Met Ala Tyr Lys
145 150 155 160
Glu Gly Thr Met Leu Asn Cys Glu Cys Lys Arg Gly Phe Arg Arg Ile
165 170 175
Lys Ser Gly Ser Leu Tyr Met Leu Cys Thr Gly Asn Ser Ser His Ser
180 185 190
Ser Trp Asp Asn Gln Cys Gln Cys Thr Ser Ser Ala Thr Arg Asn Thr
195 200 205
Thr Lys Gln Val Thr Pro Gln Pro Glu Glu Gln Lys Glu Arg Lys Thr
210 215 220
Thr Glu Met Gln Ser Pro Met Gln Pro Val Asp Gln Ala Ser Leu Pro
225 230 235 240
Gly His Cys Arg Glu Pro Pro Pro Trp Glu Asn Glu Ala Thr Glu Arg
245 250 255
Ile Tyr His Phe Val Val Gly Gln Met Val Tyr Tyr Gln Cys Val Gln
260 265 270
Gly Tyr Arg Ala Leu His Arg Gly Pro Ala Glu Ser Val Cys Lys Met
275 280 285
Thr His Gly Lys Thr Arg Trp Thr Gln Pro Gln Leu Ile Cys Thr Gly
290 295 300
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
305 310 315 320
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
325 330 335
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
340 345 350
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
355 360 365
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
370 375 380
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
385 390 395 400
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
405 410 415
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
420 425 430
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr
435 440 445
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Arg Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
450 455 460
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
465 470 475 480
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Lys Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Ala
485 490 495
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
500 505 510
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
515 520 525
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
530 535
<210> 91
<211> 536
<212> PRT
<213> Artificial
<400> 91
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Met Ile Arg Pro Ser Asp Ser Glu Thr Arg Leu Asn Gln Met Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Gly Ile His Asp Tyr Gly His Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Cys Asp Glu Leu Cys Asp Asp
130 135 140
Asp Pro Pro Glu Ile Pro His Ala Thr Phe Lys Ala Met Ala Tyr Lys
145 150 155 160
Glu Gly Thr Met Leu Asn Cys Glu Cys Lys Arg Gly Phe Arg Arg Ile
165 170 175
Lys Ser Gly Ser Leu Tyr Met Leu Cys Thr Gly Asn Ser Ser His Ser
180 185 190
Ser Trp Asp Asn Gln Cys Gln Cys Thr Ser Ser Ala Thr Arg Asn Thr
195 200 205
Thr Lys Gln Val Thr Pro Gln Pro Glu Glu Gln Lys Glu Arg Lys Thr
210 215 220
Thr Glu Met Gln Ser Pro Met Gln Pro Val Asp Gln Ala Ser Leu Pro
225 230 235 240
Gly His Cys Arg Glu Pro Pro Pro Trp Glu Asn Glu Ala Thr Glu Arg
245 250 255
Ile Tyr His Phe Val Val Gly Gln Met Val Tyr Tyr Gln Cys Val Gln
260 265 270
Gly Tyr Arg Ala Leu His Arg Gly Pro Ala Glu Ser Val Cys Lys Met
275 280 285
Thr His Gly Lys Thr Arg Trp Thr Gln Pro Gln Leu Ile Cys Thr Gly
290 295 300
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
305 310 315 320
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
325 330 335
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
340 345 350
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
355 360 365
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
370 375 380
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
385 390 395 400
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
405 410 415
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
420 425 430
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr
435 440 445
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Arg Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
450 455 460
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
465 470 475 480
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Lys Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Ala
485 490 495
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
500 505 510
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
515 520 525
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
530 535
<210> 92
<211> 536
<212> PRT
<213> Artificial
<400> 92
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Met Ile Arg Pro Ser Asp Ser Glu Thr Arg Leu Asn Gln Met Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Gly Ile His Asp Tyr Gly His Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Asp Cys Phe Glu Leu Cys Asp Asp
130 135 140
Asp Pro Pro Glu Ile Pro His Ala Thr Phe Lys Ala Met Ala Tyr Lys
145 150 155 160
Glu Gly Thr Met Leu Asn Cys Glu Cys Lys Arg Gly Phe Arg Arg Ile
165 170 175
Lys Ser Gly Ser Leu Tyr Met Leu Cys Thr Gly Asn Ser Ser His Ser
180 185 190
Ser Trp Asp Asn Gln Cys Gln Cys Thr Ser Ser Ala Thr Arg Asn Thr
195 200 205
Thr Lys Gln Val Thr Pro Gln Pro Glu Glu Gln Lys Glu Arg Lys Thr
210 215 220
Thr Glu Met Gln Ser Pro Met Gln Pro Val Asp Gln Ala Ser Leu Pro
225 230 235 240
Gly His Cys Arg Glu Pro Pro Pro Trp Glu Asn Glu Ala Thr Glu Arg
245 250 255
Ile Tyr His Phe Val Val Gly Gln Met Val Tyr Tyr Gln Cys Val Gln
260 265 270
Gly Tyr Arg Ala Leu His Arg Gly Pro Ala Glu Ser Val Cys Lys Met
275 280 285
Thr His Gly Lys Thr Arg Trp Thr Gln Pro Gln Leu Ile Cys Thr Gly
290 295 300
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
305 310 315 320
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
325 330 335
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
340 345 350
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
355 360 365
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
370 375 380
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
385 390 395 400
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
405 410 415
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
420 425 430
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr
435 440 445
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Arg Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
450 455 460
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
465 470 475 480
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Lys Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Ala
485 490 495
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
500 505 510
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
515 520 525
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
530 535
<210> 93
<211> 536
<212> PRT
<213> Artificial
<400> 93
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Met Ile Arg Pro Ser Asp Ser Glu Thr Arg Leu Asn Gln Met Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Gly Ile His Asp Tyr Gly His Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Cys Lys Glu Leu Cys Asp Asp
130 135 140
Asp Pro Pro Glu Ile Pro His Ala Thr Phe Lys Ala Met Ala Tyr Lys
145 150 155 160
Glu Gly Thr Met Leu Asn Cys Glu Cys Lys Arg Gly Phe Arg Arg Ile
165 170 175
Lys Ser Gly Ser Leu Tyr Met Leu Cys Thr Gly Asn Ser Ser His Ser
180 185 190
Ser Trp Asp Asn Gln Cys Gln Cys Thr Ser Ser Ala Thr Arg Asn Thr
195 200 205
Thr Lys Gln Val Thr Pro Gln Pro Glu Glu Gln Lys Glu Arg Lys Thr
210 215 220
Thr Glu Met Gln Ser Pro Met Gln Pro Val Asp Gln Ala Ser Leu Pro
225 230 235 240
Gly His Cys Arg Glu Pro Pro Pro Trp Glu Asn Glu Ala Thr Glu Arg
245 250 255
Ile Tyr His Phe Val Val Gly Gln Met Val Tyr Tyr Gln Cys Val Gln
260 265 270
Gly Tyr Arg Ala Leu His Arg Gly Pro Ala Glu Ser Val Cys Lys Met
275 280 285
Thr His Gly Lys Thr Arg Trp Thr Gln Pro Gln Leu Ile Cys Thr Gly
290 295 300
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
305 310 315 320
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
325 330 335
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
340 345 350
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
355 360 365
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
370 375 380
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
385 390 395 400
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
405 410 415
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
420 425 430
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr
435 440 445
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Arg Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
450 455 460
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
465 470 475 480
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Lys Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Ala
485 490 495
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
500 505 510
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
515 520 525
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
530 535
Claims (30)
- 제1 항원 결합 부분을 포함하는 이중 특이성 융합 폴리펩티드로서,
상기 제1 항원 결합 부분은,
제1 항체의 제1 중쇄 가변 도메인 VH1을 N 말단에서 C 말단까지 포함하되, 상기 제1 중쇄 가변 도메인 VH1은 제1 접합 단편에 작동 가능하게 연결된 것인 제1 폴리펩티드; 및
제1 항체의 제1 경쇄 가변 도메인 VL1을 N 말단에서 C 말단까지 포함하되, 상기 제1 경쇄 가변 도메인 VL1은 제2 접합 단편에 작동 가능하게 연결된 것인 제2 폴리펩티드; 를 포함하되,
상기 제1 접합 단편과 상기 제2 접합 단편은 특이적으로 결합 가능하며;
상기 제1 접합 단편이 수용체이고, 상기 제2 접합 단편이 리간드이거나, 또는 상기 제1 접합 단편이 리간드이고, 상기 제2 접합 단편이 수용체인 이중 특이성 융합 폴리펩티드. - 제1항에 있어서,
상기 제1 항원 결합 부분과 상이한 제2 항원 결합 부분을 더 포함하고;
상기 제2 항원 결합 부분은,
제2 항체의 제2 중쇄 가변 도메인 VH2를 N 말단에서 C 말단까지 포함하되, 상기 제2 중쇄 가변 도메인 VH2는 제3 접합 단편에 작동 가능하게 연결된 것인 제3 폴리펩티드; 및
제2 항체의 제2 경쇄 가변 도메인 VL2를 N 말단에서 C 말단까지 포함하되, 상기 제2 경쇄 가변 도메인 VL2는 제4 접합 단편에 작동 가능하게 연결된 것인 제4 폴리펩티드; 를 포함하되,
상기 제3 접합 단편과 상기 제4 접합 단편은 특이적으로 결합 가능하며; 상기 제3 접합 단편이 수용체이고, 상기 제4 접합 단편이 리간드이거나, 또는 상기 제3 접합 단편이 리간드이고, 상기 제4 접합 단편이 수용체이며;
상기 제3 접합 단편 및/또는 상기 제4 접합 단편과 상기 제1 접합 단편 및/또는 상기 제2 접합 단편은 상이한 수용체 및 리간드로부터 선택되는 이중 특이성 융합 폴리펩티드. - 제1항에 있어서,
상기 제1 항원 결합 부분과 상이한 제2 항원 결합 부분을 더 포함하고;
상기 제2 항원 결합 부분은,
제2 항체의 제2 중쇄 가변 도메인 VH2를 N 말단에서 C 말단까지 포함하되, 상기 제2 중쇄 가변 도메인 VH2는 항체 중쇄 불변 영역 CH1에 작동 가능하게 연결된 것인 제3 폴리펩티드; 및
제2 항체의 제2 경쇄 가변 도메인 VL2를 N 말단에서 C 말단까지 포함하되, 상기 제2 경쇄 가변 도메인 VL2는 항체 경쇄 불변 영역 CL에 작동 가능하게 연결된 것인 제4 폴리펩티드; 를 포함하는 이중 특이성 융합 폴리펩티드. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 수용체와 리간드 사이에는 적어도 하나의 비천연 사슬 간 결합이 포함되고, 상기 비천연 사슬 간 결합은 수용체와 리간드 사이의 특이적 결합력을 향상시킬 수 있는 이중 특이성 융합 폴리펩티드. - 제4항에 있어서,
상기 비천연 사슬 간 결합은 수용체에 포함된 제1 돌연변이 잔기와 리간드에 포함된 제2 돌연변이 잔기 사이에 형성되는 이중 특이성 융합 폴리펩티드. - 제4항에 있어서,
상기 비천연 사슬 간 결합은 제1 중쇄 가변 도메인 VH1에 포함된 제1 돌연변이 잔기와 제1 경쇄 가변 도메인 VL1에 포함된 제2 돌연변이 잔기 사이에 형성되는 이중 특이성 융합 폴리펩티드. - 제5항 또는 제6항에 있어서,
상기 제1 돌연변이 잔기 및 상기 제2 돌연변이 잔기 중 적어도 하나는 시스테인(cysteine) 잔기인 이중 특이성 융합 폴리펩티드. - 제7항에 있어서,
상기 비천연 사슬 간 결합은 이황화 결합인 이중 특이성 융합 폴리펩티드. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
적어도 하나의 천연 글리코실화 부위는 상기 수용체 및/또는 리간드에 존재하지 않는 이중 특이성 융합 폴리펩티드. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 수용체 및 그 리간드는 인터루킨 및 그 수용체로부터 선택되는 이중 특이성 융합 폴리펩티드. - 제10항에 있어서,
상기 인터루킨 및 그 수용체의 입체 구조는 IL15/IL15R, IL2/IL2R, IL4/IL-4Rα+Rγ, IL-6/IL-6R, IL-11/IL-11R, IL-13/IL-13R1, IL-20/IL20Rα+IL20Rβ 및/또는 IL24/IL20Rα+IL20Rβ로부터 선택되는 리프트형인 이중 특이성 융합 폴리펩티드. - 제10항에 있어서,
상기 인터루킨 및 그 수용체의 입체 구조는 IL7/IL7R, IL21/IL21R, IL23A/IL12B로부터 선택되는 클램프형인 이중 특이성 융합 폴리펩티드. - 제11항에 있어서,
상기 리간드 및 수용체는 IL15 및 IL15Rα로부터 선택되는 이중 특이성 융합 폴리펩티드. - 제13항에 있어서,
상기 IL15의 90번 위치의 E 돌연변이는 C이고, 상기 IL15Rα의 67번 위치의 P 돌연변이는 C인 이중 특이성 융합 폴리펩티드. - 제13항에 있어서,
상기 제1 중쇄 가변 도메인 VH1과 제1 경쇄 가변 도메인 VL1 사이에는 비천연 이황화 결합이 존재하고, 바람직하게는, 제1 중쇄 가변 도메인 VH1과 제1 경쇄 가변 도메인 VL1은 하기 돌연변이 조합 중 어느 하나를 포함하는 이중 특이성 융합 폴리펩티드.
- 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 IL15의 61번 위치의 D 돌연변이는 N이고, 64번 위치의 E 돌연변이는 Q이며, 및/또는 65번 위치의 N 돌연변이는 D인 이중 특이성 융합 폴리펩티드. - 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 IL15의 적어도 하나의 N-글리코실화 부위는 존재하지 않고;
바람직하게는, 상기 N-글리코실화 부위는 N71, N79 및/또는 N112로부터 선택되며; 바람직하게는, 상기 IL15는 N71Q, N79Q 및/또는 N112Q 아미노산 돌연변이를 포함하는 이중 특이성 융합 폴리펩티드. - 제13항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 IL15Rα의 적어도 하나의 O-글리코실화 부위는 존재하지 않고;
바람직하게는, 상기 O-글리코실화 부위는 T2, T81 및/또는 T86으로부터 선택되며; 바람직하게는, 상기 IL15Rα는 T2A, T81A 및/또는 T86A 아미노산 돌연변이를 포함하는 이중 특이성 융합 폴리펩티드. - 제11항에 있어서,
상기 리간드 및 수용체는 IL2 및 IL2Rα로부터 선택되는 이중 특이성 융합 폴리펩티드. - 제19항에 있어서,
상기 IL2의 75번 위치의 S 돌연변이는 C이고, 상기 IL2Rα의 N 말단은 2개 또는 3개의 아미노산이 연장되어 있고;
상기 IL2Rα의 N 말단에 2개의 아미노산이 연장된 경우, 연장된 2번 위치의 아미노산은 시스테인이고, 연장된 1번 위치의 아미노산은 비극성 지방산 아미노산, 방향족 아미노산, 전하를 띠지 않는 R기를 갖는 아미노산, 양전하를 띤 R기를 갖는 아미노산 또는 음전하를 띤 R기를 갖는 아미노산 중 어느 하나이며;
상기 IL2Rα의 N 말단에 3개의 아미노산이 연장된 경우, 연장된 2번 위치의 아미노산은 시스테인이고, 연장된 1번 위치 및 3번 위치의 아미노산은 비극성 지방산 아미노산, 방향족 아미노산, 전하를 띠지 않는 R기를 갖는 아미노산, 양전하를 띤 R기를 갖는 아미노산 또는 음전하를 띤 R기를 갖는 아미노산 중 어느 하나인 이중 특이성 융합 폴리펩티드. - 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
항체 Fc 불변 영역을 포함하는 이중 특이성 융합 폴리펩티드. - 제21항에 있어서,
상기 항체 Fc 불변 영역은 이종 이량체인 이중 특이성 융합 폴리펩티드. - 제21항 또는 제22항에 있어서,
상기 항체 Fc 불변 영역은 KiH, 소수성 상호 작용, 정전기적 상호 작용, 친수성 상호 작용 및/또는 증가된 유연성을 기반으로 이종 이량체로 회합되는 이중 특이성 융합 폴리펩티드. - 제21항 또는 제22항에 있어서,
상기 항체 Fc 불변 영역은 CH2, CH3 및 임의의 CH4를 포함하고, 상기 CH2, CH3 및/또는 임의의 CH4는 상기 수용체 및 그 리간드로 대체되는 이중 특이성 융합 폴리펩티드. - 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제1 항원 결합 부분과 상기 제2 항원 결합 부분은 상이한 항원에 결합하거나 동일한 항원의 상이한 에피토프에 결합하고;
바람직하게는, 상기 제1 항원 결합 부분은 면역 세포를 표적으로 하며, 상기 제2 항원 결합 부분은 종양 세포를 표적으로 하고;
바람직하게는, 상기 제1 항원 결합 부분 및 상기 제2 항원 결합 부분 모두 종양 세포를 표적으로 하며;
바람직하게는, 상기 제1 항원 결합 부분 및 상기 제2 항원 결합 부분 모두 면역 세포를 표적으로 하는 이중 특이성 융합 폴리펩티드. - 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 이중 특이성 융합 폴리펩티드를 코딩하는 분리된 핵산.
- 제26항에 따른 핵산을 포함하는 벡터.
- 제26항에 따른 핵산 또는 제27항에 따른 벡터를 포함하는 숙주 세포.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 이중 특이성 융합 폴리펩티드, 및 약학적으로 허용 가능한 벡터, 부형제, 또는 안정화제를 포함하는 약학 조성물.
- 질병 치료용 약물의 제조에 있어서 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 이중 특이성 융합 폴리펩티드의 응용.
Applications Claiming Priority (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110436970 | 2021-04-22 | ||
| CN202110436970.6 | 2021-04-22 | ||
| CN202110871320.4 | 2021-07-30 | ||
| CN202110871320 | 2021-07-30 | ||
| CN202111121937 | 2021-09-24 | ||
| CN202111121937.0 | 2021-09-24 | ||
| CN202210240917 | 2022-03-10 | ||
| CN202210240917.3 | 2022-03-10 | ||
| PCT/CN2022/088198 WO2022223001A1 (zh) | 2021-04-22 | 2022-04-21 | 双特异性多功能融合多肽 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20230160389A true KR20230160389A (ko) | 2023-11-23 |
Family
ID=83723420
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020237036723A KR20230160389A (ko) | 2021-04-22 | 2022-04-21 | 이중 특이성 다기능 융합 폴리펩티드 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP4317184A1 (ko) |
| JP (1) | JP2024514802A (ko) |
| KR (1) | KR20230160389A (ko) |
| CN (1) | CN115925967A (ko) |
| AU (1) | AU2022261268A1 (ko) |
| BR (1) | BR112023021886A8 (ko) |
| CA (1) | CA3217520A1 (ko) |
| IL (1) | IL307899A (ko) |
| TW (1) | TW202241968A (ko) |
| WO (1) | WO2022223001A1 (ko) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20240002500A1 (en) * | 2020-11-23 | 2024-01-04 | Guangdong Fapon Biopharma Inc. | Anti-TIGIT Antibody or Antigen-Binding Fragment Thereof |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992002551A1 (en) | 1990-08-02 | 1992-02-20 | B.R. Centre Limited | Methods for the production of proteins with a desired function |
| US5731168A (en) | 1995-03-01 | 1998-03-24 | Genentech, Inc. | Method for making heteromultimeric polypeptides |
| JP4603894B2 (ja) | 2002-12-03 | 2010-12-22 | ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム | 抗体産生細胞を同定するためのアッセイ |
| GB0312481D0 (en) | 2003-05-30 | 2003-07-09 | Celltech R&D Ltd | Antibodies |
| WO2006106905A1 (ja) | 2005-03-31 | 2006-10-12 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 会合制御によるポリペプチド製造方法 |
| ES2395969T3 (es) | 2006-03-24 | 2013-02-18 | Merck Patent Gmbh | Dominios de proteínas heterodiméricas genéticamente modificados |
| WO2008027236A2 (en) | 2006-08-30 | 2008-03-06 | Genentech, Inc. | Multispecific antibodies |
| US9266967B2 (en) | 2007-12-21 | 2016-02-23 | Hoffmann-La Roche, Inc. | Bivalent, bispecific antibodies |
| EP2537933A1 (en) * | 2011-06-24 | 2012-12-26 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) | An IL-15 and IL-15Ralpha sushi domain based immunocytokines |
| CA2906927C (en) | 2013-03-15 | 2021-07-13 | Xencor, Inc. | Modulation of t cells with bispecific antibodies and fc fusions |
| CA2902739C (en) | 2013-03-15 | 2022-11-22 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
| US10206980B2 (en) * | 2014-01-08 | 2019-02-19 | Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co., Ltd. | IL-15 heterodimeric protein and uses thereof |
| CA2970385C (en) * | 2014-12-19 | 2023-04-04 | Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. | Interleukin 15 protein complex and use thereof |
| TWI715587B (zh) | 2015-05-28 | 2021-01-11 | 美商安可美德藥物股份有限公司 | Ｔｉｇｉｔ結合劑和彼之用途 |
| US10865230B2 (en) * | 2016-05-27 | 2020-12-15 | Altor Bioscience, Llc | Construction and characterization of multimeric IL-15-based molecules with CD3 binding domains |
| JP7387611B2 (ja) * | 2017-09-22 | 2023-11-28 | ウーシー バイオロジクス アイルランド リミテッド | 新規二重特異性ポリペプチド複合体 |
| WO2019204665A1 (en) * | 2018-04-18 | 2019-10-24 | Xencor, Inc. | Pd-1 targeted heterodimeric fusion proteins containing il-15/il-15ra fc-fusion proteins and pd-1 antigen binding domains and uses thereof |
| EP3781597A1 (en) * | 2018-04-18 | 2021-02-24 | Xencor, Inc. | Lag-3 targeted heterodimeric fusion proteins containing il-15/il-15ra fc-fusion proteins and lag-3 antigen binding domains |
-
2022
- 2022-04-21 TW TW111115310A patent/TW202241968A/zh unknown
- 2022-04-21 CN CN202210422982.8A patent/CN115925967A/zh active Pending
- 2022-04-21 AU AU2022261268A patent/AU2022261268A1/en active Pending
- 2022-04-21 KR KR1020237036723A patent/KR20230160389A/ko active Search and Examination
- 2022-04-21 WO PCT/CN2022/088198 patent/WO2022223001A1/zh active Application Filing
- 2022-04-21 BR BR112023021886A patent/BR112023021886A8/pt unknown
- 2022-04-21 CA CA3217520A patent/CA3217520A1/en active Pending
- 2022-04-21 IL IL307899A patent/IL307899A/en unknown
- 2022-04-21 EP EP22791107.0A patent/EP4317184A1/en active Pending
- 2022-04-21 JP JP2023561150A patent/JP2024514802A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL307899A (en) | 2023-12-01 |
| BR112023021886A2 (pt) | 2023-12-19 |
| CA3217520A1 (en) | 2022-10-27 |
| BR112023021886A8 (pt) | 2024-01-09 |
| EP4317184A1 (en) | 2024-02-07 |
| JP2024514802A (ja) | 2024-04-03 |
| TW202241968A (zh) | 2022-11-01 |
| WO2022223001A1 (zh) | 2022-10-27 |
| AU2022261268A1 (en) | 2023-11-16 |
| CN115925967A (zh) | 2023-04-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11524991B2 (en) | PD-1 targeted heterodimeric fusion proteins containing IL-15/IL-15Ra Fc-fusion proteins and PD-1 antigen binding domains and uses thereof | |
| TWI672317B (zh) | 單價不對稱串聯Fab雙特異性抗體 | |
| CN112105645A (zh) | Il-15/il-15ra异二聚体fc融合蛋白及其用途 | |
| US11618776B2 (en) | Targeted heterodimeric Fc fusion proteins containing IL-15/IL-15RA and NKG2D antigen binding domains | |
| CN114127113A (zh) | 与钙网蛋白结合的多功能分子及其用途 | |
| US20220025037A1 (en) | Antibody variable domains targeting dll3, and use thereof | |
| WO2022174813A1 (zh) | 抗GPRC5DxBCMAxCD3三特异性抗体及其用途 | |
| TW202118787A (zh) | 抗４－１ｂｂ抗體、其抗原結合片段及雙特異性抗體 | |
| WO2022171080A1 (zh) | 抗cd112r抗体及其用途 | |
| CN114026122A (zh) | 结合t细胞相关癌细胞的多功能分子及其用途 | |
| WO2023046093A1 (zh) | 一种双特异性多肽复合物 | |
| JP2024501403A (ja) | ガンマ－デルタｔ細胞受容体に結合する抗体 | |
| WO2022223001A1 (zh) | 双特异性多功能融合多肽 | |
| CN116348482A (zh) | 用于治疗胶质母细胞瘤的方法和组合物 | |
| KR20190095943A (ko) | 고갈 활성을 갖는 인간화 cxcr3 항체 및 이의 사용 방법 | |
| WO2023046116A1 (zh) | 一种白介素15及其受体的多肽复合物 | |
| KR20230042753A (ko) | Egfr을 표적화하는 항체 및 그의 용도 | |
| TW202104261A (zh) | 三特異性結合蛋白、方法及其用途 | |
| JP2022517809A (ja) | Ｌｉｌｒｂ３結合分子とその使用 | |
| CN114805584B (zh) | 抗原结合蛋白及其用途 | |
| WO2023051727A1 (zh) | 结合cd3的抗体及其用途 | |
| RU2780591C2 (ru) | Одновалентные асимметричные биспецифические антитела с тандемным fab | |
| WO2022037582A1 (zh) | 抗cd3和抗cldn-18.2双特异性抗体及其用途 | |
| WO2019196117A1 (en) | Anti-cd27 antibodies and use thereof | |
| CN116528889A (zh) | 用于治疗胶质母细胞瘤的方法和组合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination |