KR20230148845A - 제어되고 특정한 car t 세포 활성을 위한 키메라 항원 수용체(car) 신호전달 분자 - Google Patents

제어되고 특정한 car t 세포 활성을 위한 키메라 항원 수용체(car) 신호전달 분자 Download PDF

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KR20230148845A
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로비 쥐. 마즈너
에이단 투슬리
루아이 라바니에
크리스탈 엘. 맥콜
마리아 카테리나 로티로티
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더 보드 어브 트러스티스 어브 더 리랜드 스탠포드 주니어 유니버시티
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Abstract

본 개시는 일반적으로, 특히, 면역 수용체 티로신 기반 활성화 모티프(ITAM)가 없는 세포내 신호전달 도메인을 함유하는 키메라 항원 수용체(CAR)에 관한 것이다. 본 개시는 또한 조성물 및 이러한 분자를 생성하는데 유용한 방법은 물론 암과 같은 질환의 검출 및 치료 방법을 제공한다.

Description

제어되고 특정한 CAR T 세포 활성을 위한 키메라 항원 수용체(CAR) 신호전달 분자
관련 출원
[001] 본 출원은 2021년 2월 24일에 출원된 미국 가출원 번호 63/153,033의 우선권 및 이익을 주장하며, 이의 내용은 전체가 본원에 포함된다.
참조에 의한 통합
[002] 본 출원은 그 전체가 본원에 참조로서 포함되는 서열 목록을 포함한다. "078430-524001WO_SequenceListing_ST25.txt"로 명명된 첨부된 서열 목록 텍스트 파일은 2022년 2월 18일에 생성되었고, 893,877 바이트이다.
연방 후원 R&D에 관한 진술
[003] 본 발명은 국립보건원에 의해 수여된 승인 번호 1P01CA217959-01 (P01) 및 1DP2CA272092-01 (DP2)로 정부 지원을 받아 만들어졌다. 정부는 본 발명에 대한 특정 권리를 갖는다.
분야
[004] 본 개시는 일반적으로 종양학 및 면역-요법의 분야에 관한 것이고, 특히 다중 항원이 존재할 때 특정 세포(예를 들어, 암 세포)를 표적화하고 제거하기 위한 논리 게이팅에 사용될 수 있고/있거나 향상된 효능을 갖는 폴리펩티드, 예를 들어, 키메라 항원 수용체(CAR)의 조성물에 관한 것이다. 본 개시는 또한 이러한 분자를 생성하는데 유용한 조성물 및 방법, 뿐만 아니라 질병(예를 들어, 암 또는 자가면역 질환)과 같은 질환의 검출 및 치료를 위한 방법을 제공한다.
배경
[005] 키메라 항원 수용체(CAR) T 세포는 재발성 및 불응성 B 세포 악성종양을 갖는 환자의 치료에 혁명을 일으켰지만, 고형 종양을 갖는 환자에서 아직 실질적인 치료 이점을 입증하지 못하였다. 백혈병 환자에서 CD19 CAR T 세포에 대한 최대 90%의 완전한 반응률은 이들이 안전하게 방출될 수 있다면 고형 종양의 치료에 혁명을 일으킬 이러한 치료제의 엄청난 잠재력을 예시한다. 그러나, 진정한 종양-특이적 세포 표면 항원의 부족은 표적 항원을 공유하는 정상 조직의 온-표적 사멸("표적 종양외 독성(on-target, off tumor toxicity)"으로 공지됨)에 대한 우려로 인해 초기 단계 임상 시험 및 전임상 모델에서 관찰된 바와 같이 고형 종양에 대한 CAR의 발달을 방해하였다. CAR T 세포는 암과 정상 조직 둘 모두 표적 항원을 발현하는 경우 이들을 구별할 수 없다. 현재까지, 개발된 시스템은 이러한 난해한 문제를 효과적으로 극복할 수 없으며, 치료될 수 있는 잠재적인 치료 표적 및 질병의 수를 크게 제한한다. 결과적으로, 이러한 장애물을 극복하여 이러한 치료제의 범위를 더 많은 질병으로 확장하고 더 많은 환자를 치료하기 위해 더 강력하고 특이적인 CAR이 필요하다.
개요
[006] 본 개시는 일반적으로 키메라 항원 수용체(CAR)와 같은 재조합 폴리펩티드를 단독으로 또는 부울 논리 AND 게이트로서 조합된 재조합 폴리펩티드를 포함하는 면역치료제, 뿐만 아니라 다양한 질환, 예를 들어 질병(예를 들어, 암)을 치료하는데 사용하기 위한 이를 함유하는 약학적 조성물의 개발에 관한 것이다. 하기에 더 상세히 기재된 바와 같이, 세포내 신호전달 도메인(일명 세포질 신호전달 영역)의 다양한 변형은 항원에 대한 특이성 및 CAR의 역가에 극적인 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다. 일부 구체예에서, 이러한 CAR 분자의 세포내 신호전달 도메인은 면역 수용체 티로신 기반 활성화 모티프(ITAM), 예컨대, CD3제타(CD3)를 갖지 않는다. 또한, 본원에 기재된 실험 결과는 부울 논리 게이트(예를 들어, AND)와 유사한 이러한 CAR의 조합이 다수의 항원의 존재에 기반한 신호를 통합하여 이들의 안전성을 극적으로 증가시킬 것임을 입증하였다. 도메인 스왑 및 돌연변이는 향상된 특이성 및/또는 역가를 갖는 CAR 분자 또는 CAR 분자 조합을 조작하는데 사용되었다.
[007] 일 양태에서,
a) 리간드에 대한 결합 친화성을 갖는 세포외 리간드-결합 도메인;
b) 막횡단 도메인; 및
c) 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 키메라 항원 수용체(CAR) 폴리펩티드로서,
세포외 리간드-결합 도메인에 대한 리간드의 결합은 세포내 신호전달 도메인을 활성화시키고,
세포내 신호전달 도메인은 면역 수용체 티로신 기반 활성화 모티프(ITAM)를 갖지 않는, CAR 폴리펩티드가 본원에 제공된다.
[008] 본 개시내용의 개시된 키메라 항원 수용체(CAR) 폴리펩티드의 비제한적인 예시적인 구체예는 하기 특징 중 하나 이상을 포함한다. 일부 구체예에서, CAR 폴리펩티드는 N-말단에서 C-말단 방향으로 상기 a) 내지 c)에 기재된 다중 도메인을 갖는다. 일부 구체예에서, 세포내 신호전달 도메인은 단백질 키나제, G 단백질, GTP-결합 단백질, 어댑터 신호전달 단백질 또는 세포 활성화를 유도할 수 있는 스캐폴드 단백질의 전장 또는 생물학적 활성 단편을 갖는다. 일부 구체예에서, 세포내 신호전달 도메인은 CD3 도메인을 갖지 않는다. 일부 구체예에서, 세포내 신호전달 도메인은 ZAP70, PLCG1, PKC, ITK, NCK, VAV1, GRB2, GADS, SOS1, ADAP, SYK, LYN, PI3K, BLNK, 또는 이의 생물학적 활성 단편, 돌연변이체 또는 변이체를 함유한다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 CAR 분자는 ZAP70, PLCG1, PKC, ITK, NCK, VAV1, GRB2, GADS, SOS1, ADAP, SYK, LYN, PI3K, BLNK, 및 이의 생물학적 활성 단편, 돌연변이체 또는 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 초과의 세포내 신호전달 도메인을 함유한다.
[009] 일부 구체예에서, 세포내 신호전달 도메인은 ZAP70 또는 PLCG1, 또는 이의 생물학적 활성 단편, 돌연변이체 또는 변이체를 함유한다. 일부 구체예에서, 이의 생물학적 활성 단편, 돌연변이체 또는 변이체는 ZAP70으로부터의 키나제 도메인 및 인터도메인 B의 전장 또는 단편을 함유하는 단편, 또는 이의 돌연변이체 또는 변이체이다. 일부 구체예에서, 이의 생물학적 활성 단편, 돌연변이체 또는 변이체는 ZAP70255-600 단편의 전장 또는 단편을 함유한다. 일부 구체예에서, 이의 생물학적 활성 단편, 돌연변이체 또는 변이체는
i) ZAP70308-600 단편, ZAP70280-600 단편, 또는 ZAP70255-600 단편;
ii) Y292, Y492, K544, Y597, Y598, V314, D327, R360 및 K362의 위치에서 돌연변이 중 적어도 하나를 추가로 함유하는 ZAP70308-600 단편, ZAP70280-600 단편 또는 ZAP70255-600 단편;
iii) Y292F, Y492F, K544R, Y597F, Y598F, V314A, D327P, R360P 및 K362E의 돌연변이 중 적어도 하나를 추가로 함유하는 ZAP70308-600 단편, ZAP70280-600 단편 또는 ZAP70255-600 단편;
iv) ZAP70255-600 Y292F 단편;
v) ZAP70255-600 Y492F 단편;
vi) ZAP70255-600 K544R 단편;
vii) ZAP70255-600 Y597F Y598F 단편;
viii) 적어도 하나의 공동자극 도메인을 추가로 함유하는 ZAP70308-600 단편, ZAP70280-600 단편 또는 ZAP70255-600 단편;
ix) 4-1BB 공동자극 도메인을 추가로 함유하는 ZAP70308-600 단편, ZAP70280-600 단편 또는 ZAP70255-600 단편;
x) CD28 공동자극 도메인을 추가로 함유하는 ZAP70308-600 단편, ZAP70280-600 단편 또는 ZAP70255-600 단편;
xi) ZAP70255-600 V314A 단편;
xii) ZAP70255-600 D327P 단편;
xiii) ZAP70255-600 R360P 단편; 및/또는
xiv) ZAP70255-600 K362E 단편.
[0010] 일부 구체예에서, 본원에 기재된 세포내 신호전달 도메인은 SEQ ID NO: 11-26, 103-110, 163, 165, 167, 169, 177, 179, 185, 188, 191, 193, 및 195 중 어느 하나에 대해 적어도 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 이상의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 세포내 신호전달 도메인은 SEQ ID NO: 11-26 및 103-110, 163, 165, 167, 169, 177, 179, 185, 188, 191, 193 및 195 중 어느 하나에 대해 적어도 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99% 이상의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 일부 구체예에서, 세포내 신호전달 도메인은 SEQ ID NO: 11-26, 103-110, 163, 165, 167, 169, 177, 179, 185, 188, 191, 193 및 195 중 어느 하나의 아미노산 서열로 구성된다. 일부 구체예에서, 세포내 신호전달 도메인은 SEQ ID NO: 11-26, 103-110, 163, 165, 167, 169, 177, 179, 185, 188, 191, 193 및 195 중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는다.
[0011] 일부 구체예에서, 세포외 리간드-결합 도메인(일명, 세포외 항원-결합 도메인)은 항체의 리간드-결합 도메인, 항원-결합 단편, 항체 모방체, 수용체, 리간드 또는 항원에 특이적으로 결합하는 펩티드, 또는 표적화된 수용체에 대한 리간드를 갖는다. 일부 구체예에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 모노클로날 항체, 항원-결합 단편(Fab), 나노바디, 디아바디, 트리아바디, 미니바디, F(ab')2 단편, F(ab)v 단편, 단일 사슬 가변 단편(scFv), 단일 도메인 항체(sdAb), VH 도메인, VL 도메인, Fv 단편, VNAR 도메인 및 VHH 도메인으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 항체 모방체는 아피바디 분자, 아필린, 아피머, 알파바디, 아비머, DARPin, 파이노머, 쿠니츠 도메인 펩티드, 모노바디, 나노CLAMP 및 이의 생물학적 활성 단편으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 수용체는 NKG2D 또는 이의 생물학적 활성 단편이다. 일부 구체예에서, 표적화된 수용체에 대한 리간드는 IL-13 폴리펩티드, IL-13 뮤테인, 클로로톡신 또는 이의 생물학적 활성 단편이다. 일부 구체예에서, 세포외 리간드-결합 도메인은 다가(예를 들어, 이가)이다. 일부 구체예에서, 세포외 리간드-결합 도메인은 다중특이적(예를 들어, 이중특이적)이다.
[0012] 일부 구체예에서, 세포외 리간드-결합 도메인에 의해 인식되는 리간드 또는 항원은 세포의 표면에 국한된다. 일부 구체예에서, 리간드 또는 항원은 어댑터 분자이다. 일부 구체예에서, 어댑터는 세포(예를 들어, 암 세포, 또는 본원에 기재된 질병 또는 장애, 예를 들어, 증식성 질환(예를 들어, 암), 혈액 악성종양, 고형 종양, 자가면역 질환, 염증, 알레르기 질환, 감염, 노쇠/노화 등과 관련된 세포)에 의해 특이적으로 인지된다. 적합한 리간드 유형의 비제한적인 예는 세포 표면 수용체, 부착 단백질, 탄수화물, 지질, 당지질, 지단백질, 및 표면-결합된 리포폴리사카라이드, 인테그린, 뮤신, 및 렉틴을 포함한다. 일부 구체예에서, 리간드는 단백질이다. 일부 구체예에서, 리간드는 탄수화물이다. 일부 구체예에서, 리간드는 CD19, HER2, ROR1, B7-H3(CD276), 인플루엔자 헤마글루티닌(HA), CD22, IL13Ra2, CD2, CD5, CD6, FcγR1, 인테그린, 강글리오시드 및 글리코펩티드로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나이다. 일부 구체예에서, 리간드는 CD1a, CD1b, CD1c, CD2, CD3, CD4, CD5, CD6, CD7, CD8, CD9, CD10, CD11a, CD11b, CD11c, CD12, CD13, CD14, CD15(SSEA-1), CD16(FcγRIII), CD17, CD18, CD19, CD20, CD21, CD22, CD23, CD24, CD25, CD26, CD27, CD28, CD29, CD30, CD31, CD32(FcγRII), CD33, CD34, CD35, CD36, CD37, CD38, CD39, CD40, CD41, CD43, CD44, CD44V6, CD45, CD45R/B220, CD45RO, CD49b, CD49d, CD49f, CD52, CD53, CD54, CD56(NACM), CD57, CD61(인테그린 β3), CD62L, CD63, CD64, CD66b, CD68, CD69, CD70, CD73, CD74, CD79a(Igα), CD79b(Igβ), CD80, CD83, CD85k(ILT3), CD86, CD88, CD93(C1Rqp), CD94, CD95, CD99, CD103, CD105(엔도글린), CD107a, CD107b, CD114(G-CSFR), CD115, CD117, CD122, CD123, CD129, CD133, CD134, CD138(신데칸-1), CD141, CD146, CD152(CTLA-4), CD158(Kir), CD161(NK-1.1), CD163, CD183, CD191, CD193(CCR3), CD194(CCR4), CD195(CCR5), CD197(CCR7), CD203c, CD205(DEC-205), CD207(랑게린), CD209(DC-SIGN), CD223, CD235, CD244(2B4), CD252(OX40L), CD267, CD268(BAFF-R), CD273(B7-DC, PD-L2), CD276(B7-H3), CD279(PD1), CD282(TLR2), CD284(TLR4), CD294, CD304(뉴로필린-1), CD305, CD314(NKG2D), CD319(CRACC), CD326, CD328(Siglec-7), CD335(NKp46), 태아 아세틸콜린 수용체(AChR), ADGRE2, 알파-태아단백질(AFP), ALK, BCMA, BDCA3, C3AR, 루이스 A(CA19.9), 탄산 탈수효소 IX(CA1X), 칼레티닌, 암 항원-125(CA-125), CCR1, CCR4, CDS, 암배아 항원(CEA), 크로모그라닌, CLEC12A, 사이토메갈로바이러스(CMV) 감염된 세포의 항원(예를 들어, 세포 표면 항원), CS-1, CSPG4, 사이토케라틴, 데스민, DLK1, DLL3, EGFRvIII(표피 성장 인자 변이체 III), EGFR 및 이의 동변체, 상피 세포 부착 분자(EpCAM), 상피 당단백질2(EGP 2), 상피 당단백질-40(EGP-40), 상피 막 단백질(EMA), ERBB, 상피 종양 항원(ETA), FAP, 폴레이트-결합 단백질(FBP), FcγR1, FcεRIα FITC, FLT3, FOLR1, FOLR3, 갈락틴, 강글리오시드, 총 낭성 질환 유체 단백질(GCDFP-15), GD2(강글리오시드 G2), GD3, GM2, GM3, 아교 원섬유 산성 단백질(GFAP), gpA33, 글리코펩티드, 글리피칸 2(GPC2), 종양태아 항원(h5T4), 인플루엔자 헤마글루티닌(HA), 인간 상피 성장 인자 수용체 2(Her2/neu), HLA-DR, HM1.24, HMB-45 항원, HPV E6, HPV E7, ICAM-1, IgG, IgD, IgE, IgM, IL-13-수용체 알파 1, 인테그린, 인테그린 B7, 인터루킨-13 수용체 서브유닛 알파-2(IL-13Rα2), 카파 경쇄, 키나제 삽입 도메인 수용체(KDR), 람바 경쇄, LILRB2, 루이스 Y(LeY), LGR5, Ly49, Ly108, L1 세포 부착 분자(L1-CAM), 흑색종-관련 항원(MAGE), 흑색종 항원 패밀리 A 1(MAGE-A1), 단백질 멜란-A(T 림프구에 의해 인식되는 흑색종 항원; MART-1), MCSP, c-Met, MICA/B, 메조텔린, 근육-특이적 액틴(MSA), 메조텔린(MSLN), 피루베이트 키나제 동종효소 유형 M2의 이량체 형태(종양 M2-PK), 뮤신 1(Muc-1), 뮤신 16(Muc-16), myo-D1, Necl-2, 뉴로필라멘트, NKCSI, NKG2D, 뉴런-특이적 에놀라제(NSE), NY-ESO, 암-고환 항원 NY-ESO-1, 비정상 p53 단백질, PAP(전립선 산 포스파타제), PAMA, P-카드헤린, 태반 알칼리 포스파타제, PRAIVIE, 프로스테인, 전립선 줄기 세포 항원(PSCA), 전립선-특이적 막 항원(PSMA), Ral-B, K-Ras(V-Ki-ras2 커스틴(Kirsten) 래트 육종 바이러스 종양유전자), 비정상 ras 단백질, ROR1, SLAMF7/CS1, 수용체 티로신-단백질 키나제 erb-B2,3,4, 정자 단백질 17(Sp17), STEAP1(전립선 1의 6-막횡단 상피 항원), 시냅토피신, 종양-관련 당단백질 72(TAG-72), TALLA-1, TARP(T 세포 수용체 감마 대체 리딩 프레임 단백질), TEM-8, 인간 텔로머라제 역전사효소(hTERT), TIM-3, TLR4, TRBC1, TRBC2, Trp-p8, 티로글로불린, 티로이드 전사 인자-1, TYRP1, 티로시나제, 혈관 내피 성장 인자 R2(VEGF-R2), Vα24, 윌름스 종양 단백질(WT-1), 및 당 분야에 공지된 다양한 병원체 항원으로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나이다.
[0013] 일부 구체예에서, 리간드 또는 항원의 결합은 본원에 기재된 CAR 분자의 세포내 신호전달 도메인의 활성화를 유도한다. 일부 구체예에서, 세포내 신호전달 도메인의 활성화는 본원에 기재된 CAR 분자를 발현하는 세포(예를 들어, T 세포)의 활성화를 유도한다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 CAR 분자를 발현하는 세포의 활성화(예를 들어, T 세포 활성화)는 표적 세포를 조절하는 기능과 같은 세포 기능을 촉진한다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 CAR 분자를 발현하는 T 세포의 활성화는 CAR 분자에 의해 특이적으로 인식되는 적어도 하나의 리간드 또는 항원을 발현하는 표적 세포 뿐만 아니라 어댑터 분자를 통해 CAR 분자에 의해 인식가능한 표적 세포를 억제하고/거나 사멸시키는 것과 같은 T 세포 기능을 촉진한다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 표적 세포는 생물학적 샘플의 미세환경에 있는 세포이다. 일부 구체예에서, 표적 세포는 질병 또는 장애(예를 들어, 암)의 미세환경에 있는 세포이다. 일부 구체예에서, 표적 세포는 질병 또는 장애와 상관관계가 있다. 예시적인 질병 또는 장애는, 예를 들어, 암, 혈액 악성종양, 고형 종양, 자가면역 질환, 염증, 알레르기 질환, 감염, 노쇠/노화 등을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 표적 세포는 암 세포(예를 들어, 종양 세포, 고형 종양 세포 등)이다.
[0014] 일부 구체예에서, 본원에 기재된 막횡단(TM) 도메인은 CD4, CD8, CD28, PD-1, OX40, 4-1BB, CTLA-4 또는 CD2의 막횡단 도메인으로부터 유래된다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 막횡단(TM) 도메인은 CD4, CD8 또는 CD28의 막횡단 도메인을 갖는다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 막횡단(TM) 도메인은 CD28, CD8, CD4, CD3, CTLA-4, OX40, 4-1BB, CD2, PD-1, CD3D, CD3E, CD3G, CD3제타, CD8a, CD8b, CD16, CD25, CD27, CD40, CD79A, CD79B, CD80, CD84, CD86, CD95, CD150(SLAMF1), CD166, CD200R, CD223(LAG3), CD270(HVEM), CD272(BTLA), CD273(PD-L2), CD274(PD-L1), CD278(ICOS), CD300, CD357(GITR), A2aR, ICAM-1, 2B4, BTLA, DAP10, FcRα, FcRβ, Fyn, GAL9, IL7, IL12, IL15, KIR, KIR2DL4, KIR2DS1, LAG-3, Lck, LAT, LPA5, LRP, NKp30, NKp44, NKp46, NKG2C, NKG2D, NOTCH1, NOTCH2, NOTCH3, NOTCH4, PTCH2, ROR2, Ryk, SLP-76, SIRPα, pTα T 세포 수용체 폴리펩티드(예를 들어, TCRα 및 TCRβ, TIM3, TRIM 및 ZAP70의 막횡단 도메인으로부터 유래된다.
[0015] 일부 구체예에서, 본원에 기재된 CAR 폴리펩티드는 힌지 도메인을 추가로 갖는다. 일부 구체예에서, 힌지 도메인은 CD8, CD28, CD4, IgG(예를 들어, IgG4), PD-1, CTLA-4 또는 CD2의 힌지 도메인으로부터 유래된다. 일부 구체예에서, 힌지 도메인은 CD8, CD28, CD4 또는 IgG(예를 들어, IgG4)의 힌지 도메인이다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 힌지 도메인은 CD8 힌지 도메인, CD28 힌지 도메인, CD4 힌지 도메인, PD-1 힌지 도메인, CD2 힌지 도메인, CTLA4 힌지 도메인, IgG4 힌지 도메인, 인간 CD8α(일명 CD8a), LFA-1(CD11a/CD18), CD5, CD27(TNFRSF7), CD70, 4-1BB, OX40(CD134), ICOS(CD278), IgG1 Fc 영역, IgG2 Fc 영역, IgG3 Fc 영역, IgG4 Fc 영역, IgE Fc 영역, IgM Fc 영역, IgA Fc 영역 또는 이들의 조합으로부터 유래된다.
[0016] 일부 구체예에서, 본원에 기재된 CAR 폴리펩티드는 공동자극 도메인을 추가로 갖는다. 일부 구체예에서, 공동자극 도메인은 CD28, ICOS(CD278), CD27, 4-1BB(CD137), OX40(CD134), CD2, CD4, CD5, CD7, CD8, CD8α, CD8β, CD11a, CD11b, CD11c, CD11d, CD18, CD19, CD19a, CD29, CD30, CD30L, CD40, CD40L(CD154), CD48, CD49a, CD49D, CD49f, CD58, CD53, ICAM-1(CD54), CD69, CD70, CD80(B7-1), CD82, CD83, CD84, CD86(B7-2), CD90, CD96, CD100, CD103, CD122, CD132, CD150(SLAMF1), CD160(BY55), CD162(DNAM1), CD223(LAG3), CD226, CD229, CD244, CD270(HVEM), CD273(PD-L2), CD274(PD-L1), CD278, LAT, 림프구 기능-관련 항원-1(LFA-1), LIGHT, NKG2C, NKG2D, NKp30, NKp44, NKp46, NKp80(KLRF1), B7-H2, B7-H3, CD83 리간드, PD-1, SLP-76, Toll-유사 수용체(TLR, 예를 들어, TLR2), DAP10, DAP12, LAG-3, 2B4, CARD1, CTLA-4(CD152), TRIM, ZAP70, FcERIγ, 4-1BBL, BAFF, GADS, GITR, GITR-L, BAFF-R, HVEM, CD27L, OX40L, TAC1, BLAME, CRACC, CD2F-10, NTB-A, 인테그린 α4, 인테그린 α4β1, 인테그린 α4β7, IA4, ICAM-1, IL2Rβ, IL2Rγ, IL7Rα, ITGA4, ITGA6, ITGAD, ITGAE, ITGAL, ITGAM, ITGAX, ITGB1, ITGB2, ITGB7, KIRDS2, LTBR, PAG/Cbp, PSGL1, SLAMF6(NTB-A, Ly108), SLAMF7, SLP-76, TNFR2, TRANCE/RANKL, VLA1, VLA-6, BTLA, 이카로스, LAG-3, LMIR, CEACAM1, CRTAM, TCL1A, DAP12, TIM-1, 덱틴-1, PDCD6, PD-1, TIM-4, TSLP, EphB6, TSLP-R, HLA-DR 또는 이들의 임의의 조합의 공동자극 도메인으로부터 유래된다. 일부 구체예에서, 공동자극 도메인은 CD28, ICOS, CD27, 4-1BB, OX40 또는 CD40L의 공동자극 도메인이다.
[0017] 일부 구체예에서, 본원에 기재된 CAR 폴리펩티드는 본원에 기재된 도메인 중 적어도 하나에 야생형(예를 들어, 자연 발생) 서열로부터의 적어도 하나의 돌연변이를 추가로 갖는다. 일부 구체예에서, 적어도 하나의 돌연변이는 "키메라 항원 수용체(CAR)에 대한 돌연변이"라는 제목의 하기 섹션에 열거된 돌연변이로부터 선택된다.
[0018] 일부 구체예에서, 본원에 기재된 CAR 폴리펩티드는 SEQ ID NOs: 27-49, 111-123, 148-151, 162, 164, 166, 168, 170-176, 178, 180-184, 186, 187, 189, 190, 192, 194, 196 및 198-204 중 어느 하나에 대해 적어도 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 이상의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 CAR 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 27-49, 111-123, 148-151, 162, 164, 166, 168, 170-176, 178, 180-184, 186, 187, 189, 190, 192, 194, 196 및 198-204 중 어느 하나에 대해 적어도 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99% 이상의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 CAR 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 27-49, 111-123, 148-151, 162, 164, 166, 168, 170-176, 178, 180-184, 186, 187, 189, 190, 192, 194, 196 및 198-204 중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 CAR 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 27-49, 111-123, 148-151, 162, 164, 166, 168, 170-176, 178, 180- 184, 186, 187, 189, 190, 192, 194, 196 및 198-204 중 어느 하나의 아미노산 서열로 구성된다.
[0019] 일부 구체예에서, 본원에 기재된 CAR 폴리펩티드는 CAR 폴리펩티드를 발현하는 세포를 활성화시킬 수 있다. 일부 구체예에서, 세포는 면역 세포이다. 일부 구체예에서, 면역 세포는 T 세포, 조절성 T 세포(Treg), 자연 킬러(NK) 세포, 대식세포, 단핵구, 줄기 세포, 자연 킬러 T(NKT) 세포, 감마 델타 T 세포 또는 유도 다능성 줄기 세포(iPSC)-유래된 T 세포이다. 일부 구체예에서, 세포는 비-면역 세포이다.
[0020] 일부 구체예에서, CAR 폴리펩티드의 활성화는 CAR 폴리펩티드를 발현하는 T 세포에서 사이토카인 생성을 증가시킨다. 일부 구체예에서, 사이토카인은 IL-2, TNF-α 및/또는 IFN-γ를 포함한다. 예를 들어, 사이토카인 생성은 CAR 폴리펩티드를 발현하지 않는 대조군 T 세포 또는 CD3제타를 함유하는 CAR 분자를 발현하는 대조군 T 세포보다 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 150%, 200%, 250%, 3배, 5배, 10배, 20배, 50배, 100배, 200배, 500배, 1000배 이상 만큼 증가될 수 있다.
[0021] 일부 구체예에서, 본원에 기재된 CAR 폴리펩티드는 CD3제타를 함유하는 CAR 폴리펩티드와 비교하여 T 세포 고갈을 감소시킬 수 있다. 이러한 감소는 CD3제타를 함유하는 CAR 분자를 발현하는 대조군 T 세포에서의 T 세포 고갈보다 최대 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, 5%, 1%, 0.5%, 0.1% 이하일 수 있다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 CAR 폴리펩티드는 이의 효능/역가를 추가로 유지하면서 T 세포 고갈을 감소시킬 수 있다. 일부 구체예에서, T 세포 고갈의 감소는 T 세포가 상이한 세포내 신호전달 도메인(예를 들어, CD3제타)을 갖는 전통적인 CAR 폴리펩티드를 발현할 때 T 세포 고갈의 수준과 비교된다. 예를 들어, T 세포 고갈은 본원에 기재된 CAR 폴리펩티드를 발현하지 않는 대조군 T 세포보다 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, 5%, 1% 이하로 감소될 수 있다. T 세포 고갈의 수준은 표면 마커의 발현, 종양 또는 표적 세포의 부재하에서 T 세포에 의한 사이토카인 생성의 수준 및/또는 T 세포의 세포독성과 같은 당 분야에 공지된 임의의 방법으로 나타낼 수 있다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 CAR 폴리펩티드에 의한 T 세포 고갈의 감소는 T 세포에 의한 사이토카인 생성의 증가 및/또는 T 세포의 세포독성, 및/또는 T 세포가 특정 수준의 사이토카인 생성 및/또는 세포독성을 유지하기 위한 연장된 기간을 발생시킨다.
[0022] 또 다른 양태에서, 본원에 기재된 키메라 항원 수용체(CAR) 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드가 본원에 제공된다.
[0023] 또 다른 양태에서, 본원에 기재된 폴리뉴클레오티드를 함유하는 발현 벡터가 본원에 제공된다. 일부 구체예에서, 폴리뉴클레오티드는 재조합 및/또는 분리된 폴리뉴클레오티드이다.
[0024] 또 다른 양태에서, 본원에 기재된 CAR 폴리펩티드를 발현하는 세포가 본원에 제공된다. 일부 구체예에서, 세포는 면역 세포이다. 일부 구체예에서, 면역 세포는 T 세포, 조절성 T 세포(Treg), 자연 킬러(NK) 세포, 대식세포, 단핵구, 줄기 세포, 자연 킬러 T(NKT) 세포, 감마-델타 T 세포, 유도된 만능 줄기 세포(iPSC)-유래 NK 세포 또는 유도된 만능 줄기 세포(iPSC)-유래 T 세포이다. 일부 구체예에서, 세포는 비-면역 세포이다.
[0025] 또 다른 양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 CAR 폴리펩티드, CAR 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드, 발현 벡터 및/또는 세포를 함유하는 조성물이 본원에 제공된다. 일부 구체예에서, 세포는 조절성 T 세포(Treg)이다.
[0026] 또 다른 양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 CAR 폴리펩티드, CAR 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드, 발현 벡터, 세포 및/또는 조성물, 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약학적 조성물이 본원에 제공된다.
[0027] 또 다른 양태에서, 본원에 기재된 CAR 폴리펩티드를 제조하거나 생성하는 방법이 본원에 제공된다. 예를 들어, 방법은 본원에 기재된 폴리뉴클레오티드 또는 발현 벡터를 배양된 세포에 도입하고 특정 조건 하에 CAR 폴리펩티드의 발현을 유도하는 것을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 배양된 세포로부터 생성된 CAR 폴리펩티드를 정제 및/또는 분리하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 배양 세포는 조절성 T 세포(Treg)이다.
[0028] 또 다른 양태에서, 세포를 리간드와 접촉시키는 것을 포함하는 세포를 선택적으로 활성화시키는 방법이 본원에 제공되고, 여기서 세포는 본원에 기재된 바와 같이 CAR 폴리펩티드를 발현하고, 세포외 리간드-결합 도메인에 대한 리간드의 결합은 CAR 폴리펩티드의 세포내 신호전달 도메인을 활성시켜 세포를 활성화시킨다. 일부 구체예에서, 세포는 조절성 T 세포(Treg)이다.
[0029] 또 다른 양태에서, 표적 세포를 본원에 기재된 CAR 폴리펩티드를 발현하는 세포와 접촉시키는 것을 포함하는 표적 세포를 길항하거나 사멸시키는 방법이 본원에 제공되고, 여기서 표적 세포는 CAR 폴리펩티드에 의해 인식되는 리간드를 발현하거나 특이적으로 인식하며, CAR 폴리펩티드의 세포외 리간드-결합 도메인에 대한 리간드의 결합은 CAR 폴리펩티드를 발현하는 세포를 활성화시켜 표적 세포를 길항하거나 사멸시킨다. 일부 구체예에서, 표적 세포는 암 세포이다. 일부 구체예에서, 표적 세포는 질병 또는 장애, 예컨대, 증식성 질환(예를 들어, 암), 혈액 악성종양, 고형 종양, 자가면역 질환, 염증, 알레르기 질환, 감염, 노쇠/노화 등과 관련된 세포이다. 일부 구체예에서, 세포는 조절성 T 세포(Treg)이다.
[0030] 또 다른 양태에서, 본원에 기재된 CAR 폴리펩티드를 발현하는 세포를 약학적 유효량으로 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 질병 또는 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 대상체의 질병 또는 장애와 상관관계가 있는 표적 세포는 표면 상에서 리간드를 발현시키고, CAR 폴리펩티드의 세포외 리간드-결합 도메인에 대한 리간드의 결합은 CAR 폴리펩티드를 발현하는 세포를 활성화시켜 표적 세포를 길항하거나 사멸시킨다. 일부 구체예에서, 표적 세포는 암 세포이다. 일부 구체예에서, 표적 세포는 질병 또는 장애, 예컨대, 증식성 질환(예를 들어, 암), 혈액 악성종양, 고형 종양, 자가면역 질환, 염증, 알레르기 질환, 감염, 노쇠/노화 등과 관련된 세포이다. 일부 구체예에서, CAR 폴리펩티드를 발현하는 세포는 조절성 T 세포(Treg)이다.
[0031] 또 다른 양태에서, 본원에 기재된 적어도 2개의 CAR 폴리펩티드를 함유하는 조성물이 본원에 제공된다. 일부 구체예에서, 적어도 2개의 CAR 폴리펩티드는 세포외 항원(들)에 대한 결합으로부터 세포내 다운스트림 신호전달 캐스케이드를 활성화시키는 것으로 신호전달을 이동시키기 위해 협력한다. 예를 들어, 적어도 2개의 CAR 폴리펩티드는 상이한 항원에 결합하고/거나 상이한 세포내 신호전달 도메인을 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 적어도 2개의 CAR 폴리펩티드를 발현하는 세포는 적어도 2개의 CAR 폴리펩티드 각각의 세포외 리간드-결합 도메인이 이의 특이적 리간드(예를 들어, 부울 논리 AND 게이트)에 결합하는 경우에만 활성화된다. 2개의 CAR 폴리펩티드(예를 들어, AND 게이트)를 함유하는 CAR 조합에서 하나의 CAR 폴리펩티드의 세포외 리간드-결합 도메인의 이의 특이적 리간드에 대한 결합은 CAR 폴리펩티드 자체를 활성화시킬 수 있거나 활성화하지 않을 수 있다. 2개의 CAR 폴리펩티드의 세포외 리간드-결합 도메인 둘 모두의 이들의 특이적 리간드에 대한 결합만이 2개의 CAR 폴리펩티드를 발현하는 세포를 상승적으로 활성화시킨다.
[0032] 또 다른 양태에서,
i) a) 제1 리간드에 대한 결합 친화성을 갖는 제1 세포외 리간드-결합 도메인;
b) 제1 막횡단 도메인; 및
c) 제1 세포내 신호전달 도메인을 갖는 제1 키메라 항원 수용체(CAR) 폴리펩티드;,
및
ii) a) 제1 리간드와 상이한 제2 리간드에 대한 결합 친화성을 갖는 제2 세포외 리간드-결합 도메인;
b) 제2 막횡단 도메인; 및
c) 제2 세포내 신호전달 도메인을 갖는 제2 키메라 항원 수용체(CAR) 폴리펩티드를 함유하는 조성물로서,
여기서 두 CAR 폴리펩티드 모두를 발현하는 세포는 제1 세포외 리간드-결합 도메인이 제1 리간드에 결합하고 제2 세포외 리간드-결합 도메인이 제2 리간드에 결합하는 경우에만 활성화되고,
제1 및 제2 세포내 신호전달 도메인 중 어느 것도 ITAM, 예컨대, CD3제타를 갖지 않는, 조성물이 본원에 제공된다
[0033] 본 개시의 키메라 항원 수용체(CAR) 폴리펩티드의 개시된 조성물의 비제한적인 예시적인 구체예는 하기 특징 중 하나 이상을 포함한다. 일부 구체예에서, 제1 및 제2 세포내 신호전달 도메인 중 적어도 하나는 단백질 키나제, G 단백질, GTP-결합 단백질, 어댑터 신호전달 단백질, 또는 세포 활성화를 유도할 수 있는 스캐폴드 단백질의 전장 또는 생물학적 활성 단편을 갖는다. 일부 구체예에서, 제1 및 제2 세포내 신호전달 도메인 중 어느 것도 CD3도메인이 아니다. 일부 구체예에서, 제1 및 제2 세포내 신호전달 도메인 중 적어도 하나는 LAT, SLP-76, CD28, CD2, 4-1BB, CD6 및 이의 생물학적 활성 단편, 돌연변이체 또는 변이체로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 제1 및 제2 세포내 신호전달 도메인 중 적어도 하나는 LAT 또는 SLP-76, 또는 이의 생물학적 활성 단편, 돌연변이체 또는 변이체이다. 일부 구체예에서, 제1 세포내 신호전달 도메인은 LAT 또는 이의 생물학적 활성 단편, 돌연변이체 또는 변이체이고, 제2 세포내 신호전달 도메인은 SLP-76 또는 이의 생물학적 활성 단편, 돌연변이체 또는 변이체이다. 일부 구체예에서, 제1 세포내 신호전달 도메인은 LAT 또는 이의 생물학적 활성 단편, 돌연변이체 또는 변이체이고, 제2 세포내 신호전달 도메인은 CD28 또는 이의 생물학적 활성 단편, 돌연변이체 또는 변이체이다. 일부 구체예에서, 이의 생물학적 활성 단편, 돌연변이체 또는 변이체는 LAT, SLP-76, CD28, CD2, 4-1BB 또는 CD6의 돌연변이체이고, 여기서 돌연변이체는 상응하는 야생형 서열에 대한 적어도 하나의 돌연변이 또는 결실을 갖는다. 일부 구체예에서, 적어도 하나의 돌연변이는
i) 조성물의 역가를 향상시키고/거나;
ii) 제1 및 제2 세포내 신호전달 도메인 중 하나만이 활성화될 때 세포의 배경 활성화 수준을 감소시키고/거나;
iii) 리간드의 부재 하에 제1 및 제2 CAR 폴리펩티드의 응집을 감소시키고/거나;
iv) 제1 및/또는 제2 CAR 폴리펩티드의 유비퀴틴화 및/또는 분해를 감소시키고/거나;
v) GADS 및/또는 GRB2에 결합하는 CAR 폴리펩티드 중 적어도 하나의 능력을 감소시킨다. 일부 구체예에서, 적어도 하나의 돌연변이는
i) 야생형 LAT 서열에 상응하는, G160D, Y200F, Y220F, Y252F, Y200F/Y220F 또는 Y200F/Y220F/Y252F의 돌연변이, C 말단에서 아미노산 잔기의 결실(예를 들어, 위치 200-262), 위치 28-90에서 아미노산 잔기의 결실, 위치 28-130에서 아미노산 잔기의 결실, 위치 28-90 및 위치 200-262에서 아미노산 잔기의 결실, 또는 위치 28-130 및 위치 200-262에서 아미노산 잔기의 결실;
ii) 야생형 SLP-76 서열에 상응하는, K30R의 돌연변이, 아미노산 잔기(예를 들어, 위치 224-244)의 결실, 위치 1-81에서 아미노산 잔기의 결실, 위치 224-265에서 아미노산 잔기의 결실, 위치 224-300에서의 아미노산 잔기의 결실, 또는 위치 1-81 및 위치 224-244, 224-265 또는 224-300에서의 아미노산 잔기의 결실; 및/또는
iii) GADS 및/또는 GRB2에 결합할 수 있는 제1 및/또는 제2 CAR 폴리펩티드(또는 "AND" 게이트 조합의 CAR 폴리펩티드 각각) 상의 영역에서의 적어도 하나의 돌연변이를 함유한다.
[0034] 일부 구체예에서, 본원에 기재된 제1 및 제2 세포내 신호전달 도메인 중 적어도 하나는 SEQ ID NO: 11-26, 103-110, 163, 165, 167, 169, 177, 179, 185, 188, 191, 193, 및 195 중 어느 하나에 대해 적어도 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 이상의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 일부 구체예에서, 제1 및 제2 세포내 신호전달 도메인 중 적어도 하나는 SEQ ID NO: 11-26 및 103-110, 163, 165, 167, 169, 177, 179, 185, 188, 191, 193 및 195에 대해 적어도 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99% 이상의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 일부 구체예에서, 제1 및 제2 세포내 신호전달 도메인 중 적어도 하나는 SEQ ID NO: 11-26, 103-110, 163, 165, 167, 169, 177, 179, 185, 188, 191, 193 및 195 중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는다. 일부 구체예에서, 제1 및 제2 세포내 신호전달 도메인 중 적어도 하나는 SEQ ID NO: 11-26, 103-110, 163, 165, 167, 169, 177, 179, 185, 188, 191, 193 및 195 중 어느 하나의 아미노산 서열로 구성된다.
[0035] 일부 구체예에서, 제1 및 제2 세포외 리간드-결합 도메인 중 적어도 하나는 항체의 리간드-결합 도메인, 항원-결합 단편, 항체 모방체, 수용체, 리간드 또는 항원에 특이적으로 결합하는 펩티드 또는 표적화된 수용체에 대한 리간드이다. 일부 구체예에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 모노클로날 항체, 항원-결합 단편(Fab), 나노바디, 디아바디, 트리아바디, 미니바디, F(ab')2 단편, F(ab)v 단편, 단일 사슬 가변 단편(scFv), 단일 도메인 항체(sdAb), VH 도메인, VL 도메인, Fv 단편, VNAR 도메인 및 VHH 도메인으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 항체 모방체는 아피바디 분자, 아필린, 아피머, 알파바디, 아비머, DARPin, 파이노머, 쿠니츠 도메인 펩티드, 모노바디, 나노CLAMP 및 이의 생물학적 활성 단편으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 수용체는 NKG2D 또는 이의 생물학적 활성 단편이다. 일부 구체예에서, 표적화된 수용체에 대한 리간드는 IL-13 폴리펩티드, IL-13 뮤테인, 클로로톡신, 또는 이의 생물학적 활성 단편이다. 일부 구체예에서, 제1 및 제2 세포외 리간드-결합 도메인 중 적어도 하나는 다가(예를 들어, 2가)이다. 일부 구체예에서, 제1 및 제2 세포외 리간드-결합 도메인 중 적어도 하나는 다중특이적(예를 들어, 이특이적)이다.
[0036] 일부 구체예에서, 제1 및 제2 리간드(또는 항원) 중 적어도 하나는 표적 세포의 표면에 위치한다. 일부 구체예에서, 표적 세포는 질병 또는 장애, 예컨대, 증식성 질환(예를 들어, 암), 혈액 악성종양, 고형 종양, 자가면역 질환, 염증, 알레르기 질환, 감염, 노쇠/노화 등과 관련된 세포이다. 일부 구체예에서, 세포는 암 세포이다. 일부 구체예에서, 제1 및 제2 리간드(또는 항원) 중 적어도 하나는 어댑터 분자이다. 일부 구체예에서, 어댑터는 본원에 기재된 표적 세포(예를 들어, 암 세포)에 의해 특이적으로 인식된다. 제1 및 제2 리간드 중 적어도 하나에 적합한 유형의 비제한적인 예는 세포 표면 수용체, 부착 단백질, 탄수화물, 지질, 당지질, 지단백질 및 표면-결합된 리포폴리사카라이드, 인테그린, 뮤신 및 렉틴을 포함한다. 일부 구체예에서, 제1 및 제2 리간드(또는 항원) 중 적어도 하나는 단백질이다. 일부 구체예에서, 제1 및 제2 리간드(또는 항원) 중 적어도 하나는 탄수화물이다. 일부 구체예에서, 제1 및 제2 리간드(또는 항원) 중 적어도 하나는 CD19, HER2, ROR1, B7-H3(CD276), 인플루엔자 헤마글루티닌(HA), CD22, CD2, CD5, CD6, 4-1BB, FcγR1 및 인테그린으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 제1 및 제2 리간드(또는 항원) 중 적어도 하나는 CD1a, CD1b, CD1c, CD2, CD3, CD4, CD5, CD6, CD7, CD8, CD9, CD10, CD11a, CD11b, CD11c, CD12, CD13, CD14, CD15(SSEA-1), CD16(FcγRIII), CD17, CD18, CD19, CD20, CD21, CD22, CD23, CD24, CD25, CD26, CD27, CD28, CD29, CD30, CD31, CD32(FcγRII), CD33, CD34, CD35, CD36, CD37, CD38, CD39, CD40, CD41, CD43, CD44, CD44V6, CD45, CD45R/B220, CD45RO, CD49b, CD49d, CD49f, CD52, CD53, CD54, CD56(NCAM), CD57, CD61(인테그린 β3), CD62L, CD63, CD64, CD66b, CD68, CD69, CD70, CD73, CD74, CD79a(Igα), CD79b(Igβ), CD80, CD83, CD85k(ILT3), CD86, CD88, CD93(C1Rqp), CD94, CD95, CD99, CD103, CD105(엔도글린), CD107a, CD107b, CD114(G-CSFR), CD115, CD117, CD122, CD123, CD129, CD133, CD134, CD138(신데칸-1), CD141, CD146, CD152(CTLA-4), CD158(Kir), CD161(NK-1.1), CD163, CD183, CD191, CD193(CCR3), CD194(CCR4), CD195(CCR5), CD197(CCR7), CD203c, CD205(DEC-205), CD207(랑게린), CD209(DC-SIGN), CD223, CD235, CD244(2B4), CD252(OX40L), CD267, CD268(BAFF-R), CD273(B7-DC, PD-L2), CD276(B7-H3), CD279(PD1), CD282(TLR2), CD284(TLR4), CD294, CD304(뉴로필린-1), CD305, CD314(NKG2D), CD319(CRACC), CD326, CD328(Siglec-7), CD335(NKp46), 태아 아세틸콜린 수용체(AChR), ADGRE2, 알파-태아단백질(AFP), ALK, BCMA, BDCA3, C3AR, 루이스 A(CA19.9), 탄산 탈수효소 IX(CA1X), 칼레티닌, 암 항원-125(CA-125), CCR1, CCR4, CDS, 암배아 항원(CEA), 크로모그라닌, CLEC12A, 사이토메갈로바이러스(CMV) 감염된 세포의 항원(예를 들어, 세포 표면 항원), CS-1, CSPG4, 사이토케라틴, 데스민, DLK1, DLL3, EGFRvIII(표피 성장 인자 변이체 III), EGFR 및 이의 동변체, 상피 세포 부착 분자(EpCAM), 상피 당단백질2(EGP 2), 상피 당단백질-40(EGP-40), 상피 막 단백질(EMA), ERBB, 상피 종양 항원(ETA), FAP, 폴레이트-결합 단백질(FBP), FcγR1, FcεRIα, FITC, FLT3, FOLR1, FOLR3, 갈락틴, 강글리오시드, 총 낭성 질환 유체 단백질(GCDFP-15), GD2(강글리오시드 G2), GD3, GM2, GM3, 아교 원섬유 산성 단백질(GFAP), gpA33, 글리코펩티드, 글리피칸 2(GPC2), 종양태아 항원(h5T4), 인플루엔자 헤마글루티닌(HA), 인간 상피 성장 인자 수용체 2(Her2/neu), HLA-DR, HM1.24, HMB-45 항원, HPV E6, HPV E7, ICAM-1, IgG, IgD, IgE, IgM, IL-13-수용체 알파 1, 인테그린, 인테그린 B7, 인터루킨-13 수용체 서브유닛 알파-2(IL-13Rα2), 카파 경쇄, 키나제 삽입 도메인 수용체(KDR), 람바 경쇄, LILRB2, 루이스 Y(LeY), LGR5, Ly49, Ly108, L1 세포 부착 분자(L1-CAM), 흑색종-관련 항원(MAGE), 흑색종 항원 패밀리 A 1(MAGE-A1), 단백질 멜란-A(T 림프구에 의해 인식되는 흑색종 항원; MART-1), MCSP, c-Met, MICA/B, 메조텔린, 근육-특이적 액틴(MSA), 메조텔린(MSLN), 피루베이트 키나제 동종효소 유형 M2의 이량체 형태(종양 M2-PK), 뮤신 1(Muc-1), 뮤신 16(Muc-16), myo-D1, Necl-2, 뉴로필라멘트, NKCSI, NKG2D, 뉴런-특이적 에놀라제(NSE), NY-ESO, 암-고환 항원 NY-ESO-1, 비정상 p53 단백질, PAP(전립선 산 포스파타제), PAMA, P-카드헤린, 태반 알칼리 포스파타제, PRAIVIE, 프로스테인, 전립선 줄기 세포 항원(PSCA), 전립선-특이적 막 항원(PSMA), Ral-B, K-Ras(V-Ki-ras2 커스틴 래트 육종 바이러스 종양유전자), 비정상 ras 단백질, ROR1, SLAMF7/CS1, 수용체 티로신-단백질 키나제 erb-B2,3,4, 정자 단백질 17(Sp17), STEAP1(전립선 1의 6-막횡단 상피 항원), 시냅토피신, 종양-관련 당단백질 72(TAG-72), TALLA-1, TARP(T 세포 수용체 감마 대체 리딩 프레임 단백질), TEM-8, 인간 텔로머라제 역전사효소(hTERT), TIM-3, TLR4, TRBC1, TRBC2, Trp-p8, 티로글로불린, 티로이드 전사 인자-1, TYRP1, 티로시나제, 혈관 내피 성장 인자 R2(VEGF-R2), Vα4, 윌름스 종양 단백질(WT-1)로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 제1 및 제2 세포내 신호전달 도메인 둘 모두의 활성화, 또는 제1 및 제2 세포외 리간드-결합 도메인 둘 모두의 이들의 특이적 리간드에 대한 결합은 본원에 기재된 바와 같은 제1 및 제2 리간드를 발현하는 표적 세포(예를 들어, 암 세포)의 억제 및/또는 사멸을 촉진한다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 표적 세포는 생물학적 샘플의 미세환경에 있는 세포이다. 일부 구체예에서, 표적 세포는 질병 또는 장애(예를 들어, 암)의 미세환경에 있는 세포이다. 일부 구체예에서, 표적 세포는 질병 또는 장애, 예컨대, 증식성 질환(예를 들어, 암), 혈액 악성종양, 고형 종양, 자가면역 질환, 염증, 알레르기 질환, 감염, 노쇠/노화 등과 관련된 세포이다. 일부 구체예에서, 표적 세포는 암 세포(예를 들어, 종양 세포, 고형 종양 세포 등)이다.
[0037] 일부 구체예에서, 본원에 기재된 제1 및 제2 막횡단(TM) 도메인 중 적어도 하나는 CD4, CD8, CD28, PD-1, OX40, 4-1BB, CTLA-4 또는 CD2의 막횡단 도메인으로부터 유래된다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 제1 및 제2 막횡단(TM) 도메인 중 적어도 하나는 CD4, CD8, CD28, PD-1, OX40, 4-1BB, CTLA-4 또는 CD2의 막횡단 도메인이다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 제1 및 제2 막횡단(TM) 도메인 중 적어도 하나는 CD3D, CD3E, CD3G, CD3제타, CD8a, CD8b, CD16, CD25, CD27, CD40, CD79A, CD79B, CD80, CD84, CD86, CD95, CD150(SLAMF1), CD166, CD200R, CD223(LAG3), CD270(HVEM), CD272(BTLA), CD273(PD-L2), CD274(PD-L1), CD278(ICOS), CD300, CD357(GITR), A2aR, ICAM-1, 2B4, BTLA, DAP10, FcRα, FcRβ, Fyn, GAL9, IL7, IL12, IL15, KIR, KIR2DL4, KIR2DS1, LAG-3, Lck, LAT, LPA5, LRP, NKp30, NKp44, NKp46, NKG2C, NKG2D, NOTCH1, NOTCH2, NOTCH3, NOTCH4, PTCH2, ROR2, Ryk, SLP-76, SIRPα, pTα, T 세포 수용체 폴리펩티드(예를 들어, TCRα 및 TCRβ), TIM3, TRIM 또는 ZAP70의 TMD이거나 이로부터 유래된다.
[0038] 일부 구체예에서, 제1 막횡단 도메인 및 제2 막횡단 도메인은 상이하다. 일부 구체예에서, 제1 및 제2 CAR 폴리펩티드에 대해 상이한 막횡단 도메인을 사용하는 것은 제1 및 제2 세포내 신호전달 도메인 중 단지 하나만이 활성화될 때 세포의 배경 활성화 수준을 감소시킨다. 일부 구체예에서, 제1 및 제2 CAR 폴리펩티드에 대해 상이한 막횡단 도메인을 사용하는 것은 제1 및 제2 세포내 신호전달 도메인 중 단지 하나만이 활성화될 때 세포의 배경 활성화 수준을 감소시킨다. 일부 구체예에서, 제1 막횡단 도메인 및 제2 막횡단 도메인은 동일하다. 일부 구체예에서, 막횡단 도메인은 동일한 세포 상의 다른 CAR 수용체와의 동종이량체화 또는 이종이량체화를 감소시키도록 돌연변이된다. 일부 구체예에서, 막횡단 도메인은 동일한 세포 상의 다른 CAR 수용체와의 동종이량체화 또는 이종이량체화를 감소시키기 위해 임의의 시스테인에서 (예를 들어, 알라닌 또는 또 다른 아미노산으로) 돌연변이된다. 일부 구체예에서, 제1 막횡단 도메인 및 제2 막횡단 도메인의 쌍은, 상이한 경우, CD4 TM 및 CD28 TM, CD8 TM 및 CD28 TM, CD4 TM 및 CD8 TM, 및 본원에 기재된 TM 도메인의 다른 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 제1 CAR 폴리펩티드는 CD4 막횡단 도메인을 갖고, 제2 CAR 폴리펩티드는 CD8 또는 CD28 힌지/막횡단 도메인을 갖는다. 일부 구체예에서, 제1 및 제2 CAR 폴리펩티드의 쌍은 이의 세포내 신호전달 도메인으로서 LAT를 갖는 CAR 폴리펩티드 및 이의 세포내 신호전달 도메인으로서 SLP-76을 갖는 CAR 폴리펩티드를 함유한다. 이러한 CAR 폴리펩티드에서 LAT 및/또는 SLP-76은 본원에 기재된 바와 같은 야생형 서열(들) 또는 상응하는 야생형 서열(들)에 대한 적어도 하나의 변이(예를 들어, 돌연변이, 결실 등)를 가질 수 있다. LAT CAR 및/또는 SLP-76 CAR 폴리펩티드(들)는 폴리펩티드(들)에 본원에 기재된 바와 같은 적어도 하나의 추가적인 세포내 신호전달 도메인을 추가로 가질 수 있다. LAT CAR 및/또는 SLP-76 CAR 폴리펩티드(들)는 다양한 섹션에서 본원에 기재된 바와 같이 적어도 하나의 ECD, 힌지 도메인, TMD 및/또는 세포외 스페이서 도메인을 가질 수 있다.
[0039] 일부 구체예에서, 본원에 기재된 제1 및 제2 CAR 폴리펩티드 중 적어도 하나는 힌지 도메인을 추가로 함유한다. 일부 구체예에서, 힌지 도메인은 CD8, CD28, CD4, IgG(예를 들어, IgG4), PD-1, CTLA-4 또는 CD2의 힌지 도메인으로부터 유래된다. 일부 구체예에서, 힌지 도메인은 CD8, CD28, CD4, IgG(예를 들어, IgG4), PD-1, CTLA-4 또는 CD2의 힌지 도메인이다. 일부 구체예에서, 힌지 도메인은 인간 CD8α(일명 CD8a), LFA-1(CD11a/CD18), CD5, CD27(TNFRSF7), CD70, 4-1BB, OX40(CD134), ICOS(CD278), IgG1 Fc 영역, IgG2 Fc 영역, IgG3 Fc 영역, IgG4 Fc 영역, IgE Fc 영역, IgM Fc 영역, IgA Fc 영역, 또는 이의 조합이거나 이로부터 유래된 영역을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 제1 및 제2 CAR 폴리펩티드는 동일한 힌지 도메인을 추가로 갖는다. 일부 구체예에서, 제1 및 제2 CAR 폴리펩티드는 상이한 힌지 도메인을 추가로 갖는다. 예를 들어, 제1 및 제2 CAR 폴리펩티드는 각각 서로 상이한 본원에 기재된 바와 같은 힌지 도메인을 가질 수 있거나, 제1 및 제2 CAR 폴리펩티드 중 단지 하나만이 힌지 도메인을 추가로 갖는다. 일부 구체예에서, 제1 및 제2 CAR 폴리펩티드의 힌지 도메인의 쌍은 상이한 경우, CD8 힌지 도메인 및 CD28 힌지 도메인, CD4 힌지 도메인 및 IgG4 힌지 도메인, CD8 힌지 도메인 및 IgG4 힌지 도메인, 및 CD28 힌지 도메인 및 IgG4 힌지 도메인으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 제1 및 제2 CAR 폴리펩티드에 대해 상이한 힌지 도메인을 사용하는 것은 제1 및 제2 세포내 신호전달 도메인 중 단지 하나만 활성화될 때, 또는 제1 및 제2 세포외 리간드-결합 도메인 중 단지 하나가 이의 특이적 리간드에 결합할 때 세포의 배경 활성화 수준을 감소시킨다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 제1 및 제2 CAR 폴리펩티드 중 적어도 하나는 힌지/막횡단 도메인에서 돌연변이를 갖는다. 일부 구체예에서, 돌연변이는 제1 및 제2 CAR 폴리펩티드에 대한 리간드 중 적어도 하나의 부재 하에 제1 및 제2 CAR 폴리펩티드의 응집을 감소시킨다. 일부 구체예에서, 힌지 도메인은 동일한 세포 상의 다른 CAR 수용체와의 동종이량체화 또는 이종이량체화를 감소시키도록 돌연변이된다. 일부 구체예에서, 힌지 도메인은 동일한 세포 상의 다른 CAR 수용체와의 동종이량체화 또는 이종이량체화를 감소시키기 위해 임의의 시스테인에서 (예를 들어, 알라닌 또는 또 다른 아미노산으로) 돌연변이된다. 일부 구체예에서, 제1 및 제2 CAR 폴리펩티드의 힌지 및 막횡단(H/TM) 도메인의 쌍은, 상이한 경우, 본원 예를 들어, 표 1-2 및 서열 목록에 기재된 바와 같은 적어도 2개의 H/TM 도메인을 함유한다.
[0040] 일부 구체예에서, 본원에 기재된 제1 및 제2 CAR 폴리펩티드 중 적어도 하나는 공동-자극 도메인을 추가로 함유한다. 일부 구체예에서, 공동자극 도메인은 CD28, ICOS, CD27, 4-1BB, OX40 또는 CD40L의 공동자극 도메인으로부터 유래된다. 일부 구체예에서, 공동자극 도메인은 CD28, ICOS, CD27, 4-1BB, OX40 또는 CD40L의 공동자극 도메인이다. 일부 구체예에서, 공동자극 도메인은 CD28, ICOS(CD278), CD27, 4-1BB(CD137), OX40(CD134), CD2, CD4, CD5, CD7, CD8, CD8α, CD8β, CD11a, CD11b, CD11c, CD11d, CD18, CD19, CD19a, CD29, CD30, CD30L, CD40, CD40L(CD154), CD48, CD49a, CD49D, CD49f, CD58, CD53, ICAM-1(CD54), CD69, CD70, CD80(B7-1), CD82, CD83, CD84, CD86(B7-2), CD90, CD96, CD100, CD103, CD122, CD132, CD150(SLAMF1), CD160(BY55), CD162(DNAM1), CD223(LAG3), CD226, CD229, CD244, CD270(HVEM), CD273(PD-L2), CD274(PD-L1), CD278, LAT, 림프구 기능-관련 항원-1(LFA-1), LIGHT, NKG2C, NKG2D, NKp30, NKp44, NKp46, NKp80(KLRF1), B7-H2, B7-H3, CD83 리간드, PD-1, SLP-76, Toll-유사 수용체(TLR, 예를 들어, TLR2), DAP10, DAP12, LAG-3, 2B4, CARD1, CTLA-4(CD152), TRIM, ZAP70, FcERIγ, 4-1BBL, BAFF, GADS, GITR, GITR-L, BAFF-R, HVEM, CD27L, OX40L, TAC1, BLAME, CRACC, CD2F-10, NTB-A, 인테그린 α4, 인테그린 α4β1, 인테그린 α4β7, IA4, ICAM-1, IL2Rβ, IL2Rγ, IL7Rα, ITGA4, ITGA6, ITGAD, ITGAE, ITGAL, ITGAM, ITGAX, ITGB1, ITGB2, ITGB7, KIRDS2, LTBR, PAG/Cbp, PSGL1, SLAMF6(NTB-A, Ly108), SLAMF7, SLP-76, TNFR2, TRANCE/RANKL, VLA1, VLA-6, BTLA, 이카로스, LAG-3, LMIR, CEACAM1, CRTAM, TCL1A, DAP12, TIM-1, 덱틴-1, PDCD6, PD-1, TIM-4, TSLP, EphB6, TSLP-R, HLA-DR 또는 이의 임의의 조합의 공동자극 도메인이거나 이로부터 유래된다. 일부 구체예에서, 제1 및 제2 CAR 폴리펩티드는 동일한 공동-자극 도메인을 추가로 갖는다. 일부 구체예에서, 제1 및 제2 CAR 폴리펩티드는 상이한 공동-자극 도메인을 추가로 갖는다. 예를 들어, 제1 및 제2 CAR 폴리펩티드는 서로 상이한 본원에 기재된 바와 같은 공동자극 도메인을 각각 가질 수 있거나, 제1 및 제2 CAR 폴리펩티드 중 단지 하나만이 공동자극 도메인을 추가로 갖는다.
[0041] 일부 구체예에서, 본원에 기재된 조성물은 제3 CAR 폴리펩티드를 추가로 갖는다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 조성물은
a) 제1 리간드 및 제2 리간드와 상이한 제3 리간드에 대한 결합 친화성을 갖는 제3 세포외 리간드-결합 도메인;
b) 제3 막횡단 도메인; 및
c) 제3 세포내 신호전달 도메인을 갖는 제3 CAR 폴리펩티드를 추가로 가지며,
여기서 3개 CAR 폴리펩티드 모두를 발현하는 세포는, 단지 제1 세포내 신호전달 도메인이 활성화되고 제2 및 제3 세포내 신호전달 도메인 중 적어도 하나가 활성화될 때, 또는 제1 세포외 리간드-결합 도메인이 제1 리간드에 결합하고, 제2 및 제3 세포외 리간드-결합 도메인 중 적어도 하나가 제2 및/또는 제3 리간드에 결합할 때("AND AND/OR" 게이트) 활성화된다.
[0042] 일부 구체예에서, 조합(예를 들어, "AND AND/OR" 게이트)에서 3개의 CAR 폴리펩티드 중 적어도 하나는 본원에 기재된 바와 같은 세포내 신호전달 도메인, 예컨대, ZAP70, PLCG1, PKC, ITK, NCK, VAV1, GRB2, GADS, SOS1, ADAP, SYK, LYN, PI3K, BLNK, 또는 이의 생물학적 활성 단편, 돌연변이체 또는 변이체를 갖는다. 일부 구체예에서, 제2 및 제3 세포내 신호전달 도메인은 동일하다.
[0043] 일부 구체예에서, 조합에서 3개의 CAR 폴리펩티드 중 적어도 하나의 세포외 리간드-결합 도메인(일명, 세포외 항원-결합 도메인)은 항체의 리간드-결합 도메인, 항원-결합 단편, 항체 모방체, 수용체, 리간드 또는 항원에 특이적으로 결합하는 펩티드, 또는 본원에 기재된 바와 같은 표적화된 수용체에 대한 리간드, 예컨대, 모노클로날 항체, 항원-결합 단편(Fab), 나노바디, 디아바디, 트리아바디, 미니바디, F(ab')2 단편, F(ab)v 단편, 단일 사슬 가변 단편(scFv), 단일 도메인 항체(sdAb), VH 도메인, VL 도메인, Fv 단편, VNAR 도메인 및 VHH 도메인을 갖는다. 일부 구체예에서, 항체 모방체는 아피바디 분자, 아필린, 아피머, 알파바디, 아비머, DARPin, 파이노머, 쿠니츠 도메인 펩티드, 모노바디, 나노CLAMP 및 이의 생물학적 활성 단편으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 세포외 리간드-결합 도메인은 다가(예를 들어, 2가)이다. 일부 구체예에서, 세포외 리간드-결합 도메인은 다중특이적(예를 들어, 이중특이적)이다.
[0044] 일부 구체예에서, 조합에서 3개의 CAR 폴리펩티드 중 적어도 하나의 세포외 리간드-결합 도메인에 의해 인식되는 리간드 또는 항원은 표적 세포의 표면에 국소화된다. 일부 구체예에서, 이러한 리간드 또는 항원은 어댑터 분자이다. 일부 구체예에서, 어댑터는 표적 세포(예를 들어, 암 세포)에 의해 특이적으로 인식된다. 적합한 리간드 유형의 비제한적인 예는 세포 표면 수용체, 부착 단백질, 탄수화물, 지질, 당지질, 지단백질 및 표면-결합된 리포폴리사카라이드, 인테그린, 뮤신, 및 렉틴을 포함한다. 일부 구체예에서, 리간드는 단백질이다. 일부 구체예에서, 리간드는 탄수화물이다. 일부 구체예에서, 리간드는 CD19, HER2, ROR1, B7-H3(CD276), 인플루엔자 헤마글루티닌(HA), CD22, IL13Ra2, CD2, CD5, CD6, FcγR1, 인테그린, 강글리오시드 및 글리코펩티드로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나이다. 일부 구체예에서, 리간드는 CD1a, CD1b, CD1c, CD2, CD3, CD4, CD5, CD6, CD7, CD8, CD9, CD10, CD11a, CD11b, CD11c, CD12, CD13, CD14, CD15(SSEA-1), CD16(FcγRIII), CD17, CD18, CD19, CD20, CD21, CD22, CD23, CD24, CD25, CD26, CD27, CD28, CD29, CD30, CD31, CD32(FcγRII), CD33, CD34, CD35, CD36, CD37, CD38, CD39, CD40, CD41, CD43, CD44, CD44V6, CD45, CD45R/B220, CD45RO, CD49b, CD49d, CD49f, CD52, CD53, CD54, CD56(NCAM), CD57, CD61(인테그린 β3), CD62L, CD63, CD64, CD66b, CD68, CD69, CD70, CD73, CD74, CD79a(Igα), CD79b(Igβ), CD80, CD83, CD85k(ILT3), CD86, CD88, CD93(C1Rqp), CD94, CD95, CD99, CD103, CD105(엔도글린), CD107a, CD107b, CD114(G-CSFR), CD115, CD117, CD122, CD123, CD129, CD133, CD134, CD138(신데칸-1), CD141, CD146, CD152(CTLA-4), CD158(Kir), CD161(NK-1.1), CD163, CD183, CD191, CD193(CCR3), CD194(CCR4), CD195(CCR5), CD197(CCR7), CD203c, CD205(DEC-205), CD207(랑게린), CD209(DC-SIGN), CD223, CD235, CD244(2B4), CD252(OX40L), CD267, CD268(BAFF-R), CD273(B7-DC, PD-L2), CD276(B7-H3), CD279(PD1), CD282(TLR2), CD284(TLR4), CD294, CD304(뉴로필린-1), CD305, CD314(NKG2D), CD319(CRACC), CD326, CD328(Siglec-7), CD335(NKp46), 태아 아세틸콜린 수용체(AChR), ADGRE2, 알파-태아단백질(AFP), ALK, BCMA, BDCA3, C3AR, 루이스 A(CA19.9), 탄산 탈수효소 IX(CA1X), 칼레티닌, 암 항원-125(CA-125), CCR1, CCR4, CDS, 암배아 항원(CEA), 크로모그라닌, CLEC12A, 사이토메갈로바이러스(CMV) 감염된 세포의 항원(예를 들어, 세포 표면 항원), CS-1, CSPG4, 사이토케라틴, 데스민, DLK1, DLL3, EGFRvIII(표피 성장 인자 변이체 III), EGFR 및 이의 동변체, 상피 세포 부착 분자(EpCAM), 상피 당단백질2(EGP 2), 상피 당단백질-40(EGP-40), 상피 막 단백질(EMA), ERBB, 상피 종양 항원(ETA), FAP, 폴레이트-결합 단백질(FBP), FcγR1, FcεRIα, FITC, FLT3, FOLR1, FOLR3, 갈락틴, 강글리오시드, 총 낭성 질환 유체 단백질(GCDFP-15), GD2(강글리오시드 G2), GD3, GM2, GM3, 아교 원섬유 산성 단백질(GFAP), gpA33, 글리코펩티드, 글리피칸 2(GPC2), 종양태아 항원(h5T4), 인플루엔자 헤마글루티닌(HA), 인간 상피 성장 인자 수용체 2(Her2/neu), HLA-DR, HM1.24, HMB-45 항원, HPV E6, HPV E7, ICAM-1, IgG, IgD, IgE, IgM, IL-13-수용체 알파 1, 인테그린, 인테그린 B7, 인터루킨-13 수용체 서브유닛 알파-2(IL-13Rα2), 카파 경쇄, 키나제 삽입 도메인 수용체(KDR), 람바 경쇄, LILRB2, 루이스 Y(LeY), LGR5, Ly49, Ly108, L1 세포 부착 분자(L1-CAM), 흑색종-관련 항원(MAGE), 흑색종 항원 패밀리 A 1(MAGE-A1), 단백질 멜란-A(T 림프구에 의해 인식되는 흑색종 항원; MART-1), MCSP, c-Met, MICA/B, 메조텔린, 근육-특이적 액틴(MSA), 메조텔린(MSLN), 피루베이트 키나제 동종효소 유형 M2의 이량체 형태(종양 M2-PK), 뮤신 1(Muc-1), 뮤신 16(Muc-16), myo-D1, Necl-2, 뉴로필라멘트, NKCSI, NKG2D, 뉴런-특이적 에놀라제(NSE), NY-ESO, 암-고환 항원 NY-ESO-1, 비정상 p53 단백질, PAP(전립선 산 포스파타제), PAMA, P-카드헤린, 태반 알칼리 포스파타제, PRAIVIE, 프로스테인, 전립선 줄기 세포 항원(PSCA), 전립선-특이적 막 항원(PSMA), Ral-B, K-Ras(V-Ki-ras2 커스틴 래트 육종 바이러스 종양유전자), 비정상 ras 단백질, ROR1, SLAMF7/CS1, 수용체 티로신-단백질 키나제 erb-B2,3,4, 정자 단백질 17(Sp17), STEAP1(전립선 1의 6-막횡단 상피 항원), 시냅토피신, 종양-관련 당단백질 72(TAG-72), TALLA-1, TARP(T 세포 수용체 감마 대체 리딩 프레임 단백질), TEM-8, 인간 텔로머라제 역전사효소(hTERT), TIM-3, TLR4, TRBC1, TRBC2, Trp-p8, 티로글로불린, 티로이드 전사 인자-1, TYRP1, 티로시나제, 혈관 내피 성장 인자 R2(VEGF-R2), Vα24, 윌름스 종양 단백질(WT-1), 및 당 분야에 공지된 다양한 병원체 항원으로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나이다.
[0045] 일부 구체예에서, 조합에서 3개의 CAR 폴리펩티드 중 적어도 하나의 막횡단(TM) 도메인은 본원에 기재된 막횡단 도메인, 예를 들어, CD4, CD8, CD28, PD-1, OX40, 4-1BB, CTLA-4 또는 CD2의 TMD로부터 유래된다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 막횡단(TM) 도메인은 CD4, CD8 또는 CD28의 막횡단 도메인을 갖는다.
[0046] 일부 구체예에서, 본원에 기재된 바와 같은 조합에서 3개의 CAR 폴리펩티드 중 적어도 하나는 힌지 도메인을 추가로 갖는다. 일부 구체예에서, 힌지 도메인은 CD8, CD28, CD4, IgG(예를 들어, IgG4), PD-1, CTLA-4 또는 CD2의 힌지 도메인으로부터 유래된다. 일부 구체예에서, 힌지 도메인은 CD8, CD28, CD4 또는 IgG(예를 들어, IgG4)의 힌지 도메인이다.
[0047] 일부 구체예에서, 본원에 기재된 조합에서 3개의 CAR 폴리펩티드 중 적어도 하나는 공동자극 도메인을 추가로 갖는다. 일부 구체예에서, 공동자극 도메인은 CD28, ICOS(CD278), CD27, 4-1BB(CD137), OX40(CD134), CD2, CD4, CD5, CD7, CD8, CD8α, CD8β, CD11a, CD11b, CD11c, CD11d, CD18, CD19, CD19a, CD29, CD30, CD30L, CD40, CD40L(CD154), CD48, CD49a, CD49D, CD49f, CD58, CD53, ICAM-1(CD54), CD69, CD70 CD80(B7-1), CD82, CD83, CD84, CD86(B7-2), CD90, CD96, CD100, CD103, CD122, CD132, CD150(SLAMF1), CD160(BY55), CD162(DNAM1), CD223(LAG3), CD226, CD229, CD244, CD270(HVEM), CD273(PD-L2), CD274(PD-L1), CD278, LAT, 림프구 기능-관련 항원-1(LFA-1), LIGHT, NKG2C, NKG2D, NKp30, NKp44, NKp46, NKp80(KLRF1), B7-H2, B7-H3, CD83 리간드, PD-1, SLP-76, Toll-유사 수용체(TLR, 예를 들어, TLR2), DAP10, DAP12, LAG-3, 2B4, CARD1, CTLA-4(CD152), TRIM, ZAP70, FcERIγ, 4-1BBL, BAFF, GADS, GITR, GITR-L, BAFF-R, HVEM, CD27L, OX40L, TAC1, BLAME, CRACC, CD2F-10, NTB-A, 인테그린 α4, 인테그린 α4β1, 인테그린 α4β7, IA4, ICAM-1, IL2Rβ, IL2γ, IL7Rα, ITGA4, ITGA6, ITGAD, ITGAE, ITGAL, ITGAM, ITGAX, ITGB1, ITGB2, ITGB7, KIRDS2, LTBR, PAG/Cbp, PSGL1, SLAMF6(NTB-A, Ly108), SLAMF7, SLP-76, TNFR2, TRANCE/RANKL, VLA1, VLA-6, BTLA, 이카로스, LAG-3, LMIR, CEACAM1, CRTAM, TCL1A, DAP12, TIM-1, 덱틴-1, PDCD6, PD-1, TIM-4, TSLP, EphB6, TSLP-R, HLA-DR 또는 이의 임의의 조합의 공동자극 도메인으로부터 유래된다. 일부 구체예에서, 공동자극 도메인은 CD28, ICOS, CD27, 4-1BB, OX40 또는 CD40L의 공동자극 도메인이다.
[0048] 일부 구체예에서, 조합에서 3개의 CAR 폴리펩티드 중 적어도 하나는 본원에 기재된 도메인 중 적어도 하나에 야생형(예를 들어, 자연 발생) 서열로부터의 적어도 하나의 돌연변이를 추가로 갖는다. 일부 구체예에서, 적어도 하나의 돌연변이는 "키메라 항원 수용체(CAR)에 대한 돌연변이"라는 제목의 하기 섹션에 열거된 돌연변이로부터 선택된다.
[0049] 일부 구체예에서, 본원에 기재된 조성물에서 CAR 폴리펩티드 중 적어도 하나는 SEQ ID NOs: 27-49, 111-123, 148-151, 162, 164, 166, 168, 170-176, 178, 180-184, 186, 187, 189, 190, 192, 194, 196 및 198-204 중 어느 하나에 대한 적어도 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 이상의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 조성물에서 CAR 폴리펩티드 중 적어도 하나는 SEQ ID NO: 27-49, 111-123, 148-151, 162, 164, 166, 168, 170-176, 178, 180-184, 186, 187, 189, 190, 192, 194, 196 및 198-204 중 어느 하나에 대해 적어도 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 조성물에서 CAR 폴리펩티드 중 적어도 하나는 SEQ ID NO: 27-49, 111-123, 148-151, 162, 164, 166, 168, 170-176, 178, 180-184, 186, 187, 189, 190, 192, 194, 196 및 198-204 중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 조성물에서 CAR 폴리펩티드 중 적어도 하나는 SEQ ID NO: 27-49, 111-123, 148-151, 162, 164, 166, 168, 170-176, 178, 180-184, 186, 187, 189, 190, 192, 194, 196 및 198-204 중 어느 하나의 아미노산 서열로 구성된다.
[0050] 일부 구체예에서, 본원에 기재된 조성물은 제1 및 제2 CAR 폴리펩티드를 발현하는 표적 세포를 활성화시킬 수 있다. 일부 구체예에서, 표적 세포는 면역 세포이다. 일부 구체예에서, 면역 세포는 T 세포, 조절성 T 세포(Treg), 자연 킬러(NK) 세포, 대식세포, 단핵구, 줄기 세포, 감마 델타 T 세포, 자연 킬러 T(NKT) 세포 또는 유도된 만능 줄기 세포(iPSC)-유래된 T 세포이다. 일부 구체예에서, 표적 세포는 비-면역 세포이다.
[0051] 일부 구체예에서, 본원에 기재된 조성물은 T 세포 고갈을 감소시킬 수 있다. 예를 들어, T 세포 고갈은 조성물로 처리되지 않거나 조성물에서 제1 및 제2 CAR 폴리펩티드 둘 모두를 발현하지 않는 대조군 T 세포, 또는 CD3제타를 함유하는 CAR 분자를 발현하는 대조군 T 세포보다 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, 5%, 1% 이하로 감소될 수 있다. T 세포 고갈의 수준은 당 분야에 공지된 임의의 방법, 예컨대, T 세포에 의한 사이토카인 생성 수준 및/또는 T 세포의 세포독성으로 나타낼 수 있다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 조성물에 의한 T 세포 고갈의 감소는 T 세포에 의한 사이토카인 생성의 증가 및/또는 T 세포의 세포독성, 및/또는 T 세포가 특정 수준의 사이토카인 생성 및/또는 세포독성을 유지하는데 있어서 연장된 기간을 발생시킨다.
[0052] 또 다른 양태에서, 본 개시의 일부 구체예는 제1 폴리뉴클레오티드 분자 및 제2 폴리뉴클레오티드 분자를 함유하는 조성물을 제공한다. 일부 구체예에서, 제1 폴리뉴클레오티드 분자는 본원에 기재된 조성물에서 제1 키메라 항원 수용체(CAR) 폴리펩티드를 인코딩하고, 제2 폴리뉴클레오티드 분자는 본원에 기재된 조성물에서 제2 키메라 항원 수용체(CAR) 폴리펩티드를 인코딩한다. 일부 구체예에서, 제1 및 제2 폴리뉴클레오티드 분자는 함께 컨쥬게이션된다. 일부 구체예에서, 제1 및 제2 폴리뉴클레오티드 분자는 동일한 폴리뉴클레오티드 상의 상이한 부분이다.
[0053] 또 다른 양태에서, 본 개시의 일부 구체예는 제1 폴리뉴클레오티드 분자, 제2 폴리뉴클레오티드 분자 및 제3 폴리뉴클레오티드 분자를 함유하는 조성물을 제공한다. 일부 구체예에서, 제1 폴리뉴클레오티드 분자는 본원에 기재된 조성물에서 제1 키메라 항원 수용체(CAR) 폴리펩티드를 인코딩하고, 제2 폴리뉴클레오티드 분자는 본원에 기재된 조성물에서 제2 키메라 항원 수용체(CAR) 폴리펩티드를 인코딩하고, 제3 폴리뉴클레오티드 분자는 본원에 기재된 조성물에서 제3 키메라 항원 수용체(CAR) 폴리펩티드를 인코딩한다. 일부 구체예에서, 제1, 제2 및 제3 폴리뉴클레오티드 분자는 함께 컨쥬게이션된다. 일부 구체예에서, 제1, 제2 및 제3 폴리뉴클레오티드 분자는 동일한 폴리뉴클레오티드 상의 상이한 부분이다.
[0054] 또 다른 양태에서, 본 개시의 일부 구체예는 제1 발현 벡터 및 제2 발현 벡터를 제공하며, 여기서 제1 발현 벡터는 제1 폴리뉴클레오티드 분자를 갖고, 제2 발현 벡터는 제2 폴리뉴클레오티드 분자를 갖는다. 또 다른 양태에서, 본 개시의 일부 구체예는 제1 발현 벡터, 제2 발현 벡터 및 제3 발현 벡터를 제공하며, 여기서 제1 발현 벡터는 제1 폴리뉴클레오티드 분자를 갖고, 제2 발현 벡터는 제2 폴리뉴클레오티드 분자를 갖고, 제3 발현 벡터는 제3 폴리뉴클레오티드 분자를 갖는다.
[0055] 또 다른 양태에서, 본 개시의 일부 구체예는 본원에 기재된 조성물을 발현하는 세포를 제공한다. 일부 구체예에서, 세포는 면역 세포이다. 일부 구체예에서, 면역 세포는 T 세포, 조절성 T 세포(Treg), 자연 킬러(NK) 세포, 대식세포, 단핵구, 줄기 세포, 자연 킬러 T(NKT) 세포, 감마-델타 T 세포, 유도된 만능 줄기 세포(iPSC)-유래 NK 세포 또는 유도된 만능 줄기 세포(iPSC)-유래 T 세포이다. 일부 구체예에서, 세포는 비-면역 세포이다.
[0056] 또 다른 양태에서, 본원에 기재된 제1 및 제2 CAR 폴리펩티드를 함유하는 조성물, 제1 CAR 폴리펩티드를 인코딩하는 제1 폴리뉴클레오티드 및 제2 CAR 폴리펩티드를 인코딩하는 제2 폴리뉴클레오티드를 함유하는 조성물, 본원에 기재된 바와 같은 발현 벡터, 세포 및/또는 조성물, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물이 본원에 제공된다. 일부 구체예에서, 세포는 조절성 T 세포(Treg)이다.
[0057] 또 다른 양태에서, 본원에 기재된 조성물에서 제1 및 제2 CAR 폴리펩티드를 제조 또는 생성하는 방법이 본원에 제공된다. 예를 들어, 방법은 본원에 기재된 제1 및 제2 폴리뉴클레오티드 또는 발현 벡터를 함유하는 조성물을 배양 세포에 도입하고, 특정 조건 하에 CAR 폴리펩티드의 발현을 유도하는 것을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 배양 세포는 조절성 T 세포(Treg)이다.
[0058] 또 다른 양태에서, 세포를 제1 리간드 및 제2 리간드와 접촉시키는 것을 포함하는 세포를 선택적으로 활성화시키는 방법이 본원에 제공되고, 여기서 세포는 본원에 기재된 제1 및 제2 CAR 폴리펩티드를 함유하는 조성물을 발현하며, 제1 및 제2 세포외 리간드-결합 도메인에 대한 제1 및 제2 리간드의 결합은 각각 제1 및 제2 세포내 신호전달 도메인을 각각 활성화시켜, 세포를 활성화시키고, 여기서 제1 및 제2 세포내 신호전달 도메인 중 단지 하나의 활성화는 세포를 활성화시키지 못한다. 일부 구체예에서, 세포는 조절성 T 세포(Treg)이다.
[0059] 또 다른 양태에서, 표적 세포를 본원에 기재된 제1 및 제2 CAR 폴리펩티드를 함유하는 조성물을 발현하는 세포와 접촉시키는 것을 포함하는 표적 세포를 길항하거나 사멸시키는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 표적 세포는 제1 리간드 및 제2 리간드 둘 모두를 발현하거나 특이적으로 인식하며, 제1 세포외 리간드-결합 도메인에 대한 제1 리간드의 결합 및 제2 세포외 리간드-결합 도메인에 대한 제2 리간드의 결합은 조성물을 발현하는 세포를 활성화시켜 표적 세포를 길항하거나 사멸시킨다. 일부 구체예에서, 표적 세포는 질병 또는 장애와 상관관계가 있다. 예시적인 질환 또는 장애는 예를 들어, 증식성 질환(예를 들어, 암), 혈액 악성종양, 고형 종양, 자가면역 질환, 염증, 알레르기 질환, 감염, 노쇠/노화 등을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 조성물을 발현하는 세포는 조절성 T 세포(Treg)이다.
[0060] 또 다른 양태에서, 본원에 기재된 조성물에서 제1 및 제2 CAR 폴리펩티드를 발현하는 세포를 약학적 유효량으로 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 질환 또는 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 대상체에서 질병 또는 장애와 상관관계가 있는 표적 세포는 제1 리간드 및 제2 리간드 둘 모두를 발현하거나 특이적으로 인식하고, 제1 세포외 리간드-결합 도메인에 대한 제1 리간드의 결합 및 제2 세포외 리간드-결합 도메인에 대한 제2 리간드의 결합은 조성물을 발현하는 세포를 활성화시켜 표적 세포를 길항하거나 사멸시킨다. 예시적인 질환 또는 장애는, 예를 들어, 증식성 질환(예를 들어, 암), 혈액 악성종양, 고형 종양, 자가면역 질환, 염증, 알레르기 질환, 감염, 노쇠/노화 등을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 조성물을 발현하는 세포는 조절성 T 세포(Treg)이다.
[0061] 또 다른 양태에서, 본 개시의 일부 구체예는 본원에 개시된 방법의 실시를 위한 다양한 키트를 제공한다. 일부 구체예는 질병의 진단, 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 대상체에서 질병의 진단, 예방 및/또는 치료 방법을 위한 키트에 관한 것으로, 여기서 키트는 본 개시의 CAR 폴리펩티드; 본 개시의 재조합 핵산; 본 개시의 재조합 세포, 및 본 개시의 약학적 조성물 중 하나 이상을 포함한다.
[0062] 또 다른 양태에서, 질병의 진단, 예방 및/또는 치료를 위한 본 개시내용의 CAR 폴리펩티드, 본 개시내용의 제1 및 제2 CAR 폴리펩티드(또는 이러한 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드)의 조성물, 본 개시내용의 재조합 핵산, 본 개시내용의 재조합 세포, 및 약학적 조성물 중 하나 이상의 용도가 본원에 개시된다. 예시적인 질병은 예를 들어, 증식성 질환(예를 들어, 암), 혈액 악성종양, 고형 종양, 자가면역 질환, 염증, 알레르기 질환, 감염, 노쇠/노화 등을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 질병는 증식성 질환이다. 일부 구체예에서, 증식성 질환은 암이다.
[0063] 또 다른 양태에서, 건강 상태의 예방 및 /또는 치료를 위한 의약 제조에서, 본 개시의 CAR 폴리펩티드, 본 개시의 제1 및 제2 CAR 폴리펩티드(또는 이러한 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드)의 조성물, 본 개시내용의 재조합 핵산, 본 개시내용의 재조합 세포, 또는 본 개시의 약학적 조성물 중 하나 이상의 용도가 본원에 개시된다. 예시적인 질병은 예를 들어, 증식성 질환(예를 들어, 암), 혈액 악성종양, 고형 종양, 자가면역 질환, 염증, 알레르기 질환, 감염, 노쇠/노화 등을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 질병는 증식성 질환이다. 일부 구체예에서, 증식성 질환은 암이다.
[0064] 일부 구체예에서, 조성물을 제조하거나 본원에 기재된 방법에 사용하기에 유용한 본원에 기재된 CAR 작제물(들)을 발현하는 세포는 조절성 T 세포(Treg)이다.
[0065] 전술한 요약은 단지 예시적인 것이며, 어떤 식으로든 제한하려는 것이 아니다. 본원에 기재된 예시적인 구체예 및 특징에 추가하여, 본 개시의 추가 양태, 구체예, 목적 및 특징은 도면 및 상세한 설명 및 청구범위로부터 완전히 명백해질 수 있다.
[0066] 본원에 기재된 양태 및 구체예 각각은 구체예 또는 양태의 맥락에서 명시적으로 또는 명백하게 배제되지 않는 한 함께 사용될 수 있다.
[0067] 본 명세서 전반에 걸쳐, 다양한 특허, 특허 출원 및 다른 유형의 간행물(예를 들어, 저널 기사, 전자 데이터베이스 항목 등)이 참조된다. 본원에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 다른 간행물의 개시는 모든 목적을 위해 그 전체가 참조로서 본원에 포함된다.
도면의 간단한 설명
[0068] 도 1은 다양한 다운스스트림 TCR 경로 신호전달 분자를 함유하는 CD19-표적화 CAR 작제물의 발현에 대한 FACS 분석의 히스토그램을 보여준다.
[0069] 도 2는 항원 노출에 반응하여 대부분의(LCK, FYN, SLP-76 및 LAT) TCR 신호전달 분자 작제물에 의한 인터루킨-2(IL-2) 생성의 부족을 예시하는 그래프를 보여준다.
[0070] 도 3은 전장 ZAP70 또는 ZAP70 단편을 함유하는 HER2-표적화 CAR 작제물의 발현에 대한 FACS 분석의 히스토그램을 나타내며, 이는 전장 ZAP70 또는 ZAP70으로부터의 키나제 도메인만을 함유하는 단편(즉, ZAP70키나제)은 아닌, 도메인간 B 도메인 및 ZAP70으로부터의 키나제 도메인(즉, ZAP70255-600) 둘 모두로부터의 세그먼트를 함유하는 단편만이 세포에서 HER2-표적화 CAR 작제물에서 발현될 것임을 입증한다.
[0071] 도 4는 항원(즉, CD19+HER2+ 종양 세포 상에서 발현된 CD19) 노출에 반응하여, 다른 근위 신호전달 분자를 함유하는 CAR 작제물은 아닌, ZAP70("ZAP70255-600") 또는 PLC-감마("PLCG1") 신호전달 분자를 함유하는 CAR 작제물에 의한 세포 활성화(인터루킨-2(IL-2) 생성에 의해 검출됨)를 예시하는 그래프를 보여준다. 각 조건에 대해, 시험된 작제물은 왼쪽에서 오른쪽으로 LAT, SLP-76, LcK, Fyn, ZAP70255-600, PLCG1, 및 대조군으로서 모의를 함유한다.
[0072] 도 5a-5c는 HER2(도 5a), B7-H3(도 5b) 또는 GD2(도 5c)를 인식하는, 세포질 신호전달 도메인으로서 절두된-ZAP70 단편(ZAP70255-600)을 함유하는 CAR 분자, 및 세포질 신호전달 도메인으로서 CD28-제타(CD28) 또는 4-1BB-제타(4-1BB)를 함유하는 전통적인 CAR 분자를 포함하는 다양한 CAR 분자에 의한 세포 활성화를 비교하는 여러 그래프를 보여준다. 도 5a의 왼쪽 패널은 이러한 CAR 분자를 발현하는 T 세포와 혼합된 HER2-발현 Nalm6 백혈병 종양 세포주에 대한 세포독성 지수를 보여준다. 도 5a의 오른쪽 패널은 HER2-발현 Nalm6 종양 세포주에 노출될 때 이러한 CAR 분자(각 조건에서 왼쪽에서 오른쪽으로, CD28, 4-1BB 또는 ZAP70255-600을 함유함)를 발현하는 T 세포에 의한 IL-2 생산을 비교하는 막대 차트이다. 도 5b-5c는 4-1BB-제타 또는 ZAP-70255-600 단편 엔도도메인을 갖는 CAR을 보유하는 GD2/B7-H3-표적화 CAR T 세포의 시험관내 기능성을 보여준다. 도 5b는 종양 세포와 공동-배양될 때 B7-H3-표적화 4-1BB-제타 또는 ZAP-70255-600 단편 CAR T 세포에 의한 사이토카인 생성(좌측 패널) 및 상기 CAR T 세포에 의한 CHLA-255 신경모세포종 세포의 사멸(오른쪽 패널)을 보여준다. 도 5c는 종양 세포와 공동-배양되는 경우, GD2-표적화 4-1BB-제타 또는 ZAP-70255-600 단편을 발현하는 CAR T 세포에 의한 사이토카인 생성(좌측 패널) 및 신경모세포종 세포(CHLA-255)의 사멸(우측 패널)을 보여준다.
[0073] 도 6a-6b는 PLCG1을 함유하는 예시적인 CAR 작제물의 발현 및 기능을 예시하는 그래프를 보여준다. 도 6a는 HER2-28H/TM-PLCG1 CAR 작제물의 카툰 표현(상단) 및 T 세포에서 이러한 작제물의 발현(하단에서 좌측 패널의 히스토그램), HER-2 발현 종양 세포에 대한 HER2-28H/TM-PLCG1 CAR을 발현하는 T 세포의 세포독성(하단, 중앙 패널), 및 T 세포에 의한 사이토카인(IL-2) 생성(하단, 우측 패널)을 예시하는 그래프를 보여주며, 이는 항원 노출에 대해 반응하여 사이토카인을 생성하고, 표적 세포를 인지하고 치사하는 이러한 CAR의 활성을 입증한다. 도 6b에 도시된 바와 같이, PLCG1 및 항-CD19 scFv를 함유하는 유사한 CAR 작제물을 제조하고 시험하였으며, 여기서 상단 패널은 T 세포에서 이러한 CAR 작제물의 발현을 나타내고, 하단 패널은 Nalm6 세포로의 자극시 IL-2 사이토카인 생성을 유도하는 능력[하단 좌측; y-축은 IL-2(pg/ml)를 나타냄] 및 T 세포 상에 발현된 이러한 CAR 작제물의 세포독성(2:1 이펙터:표적 비에서 Nalm6 종양 세포의 사멸을 측정함으로써; 우측 하단)을 보여준다.
[0074] 도 7a-7c는 T 세포 근위 신호전달 캐스케이드의 축약된 묘사를 보여준다. 도 7a는 LCK가 CD3제타의 인산화를 담당한다는 것을 보여준다. 도 7b는 ZAP70이 인산화된 CD3제타에 도킹되고 활성화되어 SLP-76 및 LAT를 인산화시킨다는 것을 보여준다. 도 7c는 일단 인산화되면, SLP-76 및 LAT가 함께 와서 T 세포 활성화와 같은 많은 다운스트림 이펙터 기능을 전파하는 PLCG1의 활성화를 위한 스캐폴드를 형성한다는 것을 보여준다.
[0075] 도 8a-8b는 상이한 항원 특이성(즉, 각각 항원 A 및 항원 B)을 갖는 SLP-76 및 LAT CAR 둘 모두를 발현하는 T 세포가 표적 항원 둘 모두를 발현하는 종양 세포에 대해 강력한 반응을 발생시킨다는 것을 보여준다. 도 8a는 CAR 수용체 구조의 묘사를 보여준다. 도 8b는 LAT 및 SLP-76 CAR 작제물에 대한 두 항원 모두를 발현하는 종양 세포네 노출되는 경우, LAT 또는 SLP-76 CAR 작제물을 단독으로 또는 조합("LAT + SLP-76")하여 발현하는 T 세포에 의해 생성된 IL-2의 양을 비교하는 막대 그래프를 보여준다.
[0076] 도 9는 신호전달 분자 CAR 작제물의 여러 상이한 조합을 발현하는 세포에 대한 FACS 데이터를 보여준다. 도 2에 도시된 바와 같이, 작제물 각각은 단독으로 항원 노출에 반응하여 IL-2 생성을 촉진하지 않는다.
[0077] 도 10은 조합된 CAR 분자에 대한 항원 둘 모두에 노출되는 경우, 도 9에서와 같이 CAR 분자의 상이한 조합을 발현하는 T 세포에 의해 생성된 IL-2의 양을 비교하는 막대 그래프이다.
[0078] 도 11은 LAT 및 SLP-76 CAR이 AND-게이트로서 기능하여 T 세포 활성화를 유도함을 보여준다(즉, 항원 A와 항원 B 둘 모두가 맞물려진 경우에만 세포를 활성화시킴)(좌측). 또한 LAT 및 SLP-76 CAR 작제물의 카툰 표현이 도시된다(우측).
[0079] 도 12는 상이한 항원을 발현하는 종양 세포주에 대한 LAT 및 SLP-76 CAR 둘 모두를 발현하는 T 세포의 활성을 비교하는 그래프를 보여준다. 왼쪽 패널에서, 막대 그래프는 CD19-CD28H/TM-LAT CAR 분자 및 HER2-CD28H/TM-SLP-76 분자 둘 모두를 발현하고, 단지 CD19("CD19+HER2-"), 단지 HER2("CD19-HER2+"), 또는 CD19 및 HER2 ("CD19+HER2+") 항원 둘 모두를 발현하는 종양 세포주에 노출된 T 세포에 대한 IL-2 발현 수준을 비교한다. FACS 데이터의 히스토그램을 사용하여 CAR 분자의 발현을 확인하였다(중간 패널 및 우측 상단 및 하단 패널).
[0080] 도 13은 상이한 항원을 발현하는 종양 세포주에 노출될 때 LAT 및 SLP-76 CAR 둘 모두를 발현하는 T 세포의 IL-2 생성 활성을 비교하는 그래프를 나타내며, 이는 LAT CAR 및 SLP-76 CAR이 동일한 힌지/막횡단 도메인을 공유할 때, 시스템은 단일 항원 양성 세포에 대해 일부 배경 활성을 가졌음을 예시한다. 상부 패널은 동일한 CD8 또는 CD28 힌지/막횡단 도메인을 갖는 LAT 및 SLP-76 CAR 분자를 발현하는 예시적인 T 세포에 대한 FACS 데이터를 보여준다. 하단 패널은 항원을 발현하지 않는("CD19-HER2-"), CD19 항원만 발현하는("CD19+HER2-"), HER2 항원만 발현하는(" CD19-HER2+"), 또는 두 항원 모두를 발현하는("CD19+HER2+") 종양 세포에 노출되는 예시되는 T 세포의 IL-2 생성을 비교하는 막대 그래프이다. 예시적인 T 세포는 CD19 또는 HER2의 단일 항원에 반응하여 일부 배경 활성화를 가졌는데, 이는 두 항원 모두가 존재할 때의 활성화보다 적었다("CD19+ER2+")(하단 패널).
[0081] 도 14는 일차 인간 T 세포 상의 작제물 사이에 공유되는 또는 대안적인 힌지-막횡단 도메인을 갖는 여러 LAT 및 SLP-76 CAR 작제물 조합의 발현을 보여주는 그래프 세트이다.
[0082] 도 15는 항원을 발현하지 않는("CD19-HER2-"), CD19 항원만 발현하는("CD19+HER2-"), HER2 항원만 발현하는("CD19-HER2+"), 또는 항원 둘 모두를 발현하는("CD19+HER2+") 종양 세포에 노출될 때 도 14의 T 세포에 의한 IL-2의 생성을 보여주는 그래프이다. 이 데이터는 LAT 및 SLP-76 CAR 작제물이 동일한 막횡단 도메인을 공유하지 않을 때 단일 항원 노출에 반응하여 배경 T 세포 활성화가 덜 있음을 입증한다.
[0083] 도 16은 CD28 힌지/TM 도메인을 갖는 종래에 사용된 작제물 및 IgG4 또는 CD4로부터의 H(힌지) 및 CD4로부터의 TM 도메인으로 교체된 H/TM 도메인을 갖는 작제물을 포함하는, 상이한 LAT CAR 분자 단독을 발현하는 T 세포의 세포독성을 예시하는 그래프 세트이다(작제물 구조의 카툰은 우측의 하부 패널 참조). 각각의 LAT CAR 분자의 발현은 FACS 데이터의 히스토그램(상부 우측 패널)에 의해 확인되었고, 이는 CD4 힌지 및 막횡단 도메인 둘 모두를 함유하는 CAR 작제물이 잘 발현되지 않았음을 입증하였다. LAT를 함유하고 1:1 또는 1:2의 비로 CD19+HER2-종양 세포와 혼합되는 CD19-표적화 CAR 각각을 발현하는 T 세포의 세포독성을 시간에 걸쳐 플롯팅하였다(상단 좌측 및 하단 좌측 패널). 세포독성 플롯 둘 모두에서, 상단 선은 CD19-CD4H/TM-LAT 작제물의 사용을 나타내고, 중간 선은 CD19-IgG4H/CD4TM-LAT의 사용을 나타내고, 하단 선은 CD19-CD28H/TM-LAT의 사용을 나타낸다.
[0084] 도 17은 다양한 힌지/TM 조합을 갖는 LAT CAR 및 SLP-76 CAR의 발현을 비교하는 FACS 히스토그램의 세트이다.
[0085] 도 18은 도 17에서 상이한 Hinge/TM 조합을 갖는 LAT 및 SLP-76 CAR 조합을 발현하는 T 세포에 의한 세포독성을 예시하는 그래프 세트이다. CD19만을 발현하는("CD19+HER2-", 좌측 패널), HER2만을 발현하는("CD19-HER2+", 중간 패널), 또는 CD19 및 HER2 둘 모두를 발현하는("CD19+HER2+", 우측 패널) 종양 세포를 항원을 제시하는데 사용하여 T 세포를 활성화시킨다. (CD8 힌지/TM 도메인을 함유하는 SLP-76 CAR와 쌍을 이룬) IgG4-힌지/CD4 TM을 함유하는 LAT CAR을 함유하는 조합물만은 단일 항원 양성 세포에 대해 배경 사멸 활성을 나타내지 않았지만(좌측 패널) 이중 항원 양성 세포에 대한 양호한 사멸 능력(우측 패널)을 보여주었다.
[0086] 도 19는 CD19 또는 HER2를 발현하지 않는 종양 세포("19-HER2-"), 또는 CD19만을 발현하는 종양 세포("19+HER2-"), HER2만을 발현하는 종양 세포("19-HER2+") 또는 CD19 및 HER2 둘 모두를 발현하는 종양 세포("19+HER2+")에 노출될 때 도 18의 T 세포에 의한 IL-2 생성을 예시하는 막대 차트이다.
[0087] 도 20a-20c는 LAT/SLP-76 CAR 조합 각각에 대한 CAR 발현 및 IL-2 생성을 보여주는 그래프 세트이다. 도 20a는 T 세포에서 CAR 발현을 나타내는 FACS 히스토그램의 세트이다. 도 20b는 CAR 조합을 발현하지 않는 음성 대조군(상단 트레이스), CD19-CD28H/TM-LAT 및 HER2-CD8H/TM-SLP-76(상단으로부터 두 번째 트레이스), CD19-IgG4H/CD4TM-LAT 및 HER2-CD8H/TM-SLP-76 (상단으로부터 세 번째 트레이스), 및 CD19-IgG4H/CD4TM-LAT 및 HER2-CD28H/TM-SLP-76 (하단 트레이스)을 포함하는 발현된 CAR 조합을 예시하는 히스토그램의 세트이다. 도 20c는 항원 없음, CD19 또는 HER2의 단일 항원, 또는 CD19 및 HER2 항원에 반응하여 열거된 CAR 조합물을 발현하는 T 세포에 의한 IL-2 생성을 비교하는 막대 차트이다. IgG4-힌지/CD4TM 도메인을 갖는 LAT CAR 및 CD28 힌지/TM 도메인을 갖는 SLP-76 CAR의 조합은 단일 항원 양성 세포에 대해서는 활성이 없으나 이중 항원 양성 세포에 대해서는 높은 활성화 및 IL-2 생성을 발생시킨다.
[0088] 도 21은 단일 또는 두 항원 모두에 반응하여 열거된 LAT 및 SLP-76 CAR 조합물을 발현하는 T 세포의 세포독성을 예시하는 그래프 세트이다. IgG4-힌지/CD4TM 도메인을 갖는 LAT CAR 및 CD28 힌지/TM 도메인을 갖는 SLP-76 CAR의 조합은 단일 항원 양성 세포에 대해서는 활성이 없으나 이중 항원 양성 세포에 대해서는 강한 사멸 활성을 발생시킨다.
[0089] 도 22a-22c는 단일 또는 이중 항원에 반응하여 T 세포 활성화를 예시하는 그래프이다. 도 22a는 CD19-IgG4H/CD4TM-LAT + HER2-CD28H/TM-SLP-76(상단으로부터 두 번째 트레이스), CD19-IgG4H/CD4TM-LAT + HER2-CD28H/TM-SLP-76K30R(여기서 SLP-76은 위치 30의 리신에서 돌연변이되어 유비퀴틴화를 감소시킴)(하단 트레이스), 및 CAR 조합이 없는 음성 대조군("모의", 상단 트레이스)을 포함하는 발현된 CAR 조합을 보여주는 히스토그램이다. 도 22b는 CAR 조합 중 어느 하나를 발현하는 T 세포를 보여주는 FACS 히스토그램이다. 도 22c는 도 22b의 T 세포에 의한 IL-2 생성을 비교하는 막대 그래프이며, 이는 SLP-76 CAR 작제물에서 K30R 돌연변이가 단일 항원을 발현하는 종양 세포에 대한 활성을 증가시키지 않으면서 이중 항원 양성 종양에 대한 향상된 활성을 초래함을 입증한다 .
[0090] 도 23a-23c는 단일 또는 이중 항원에 반응한 T 세포 활성화를 예시하는 그래프이다. 도 23a는 CD19-IgG4H/CD4TM-LAT + HER2-CD28H/TM-SLP-76 (상단으로부터 두 번째 트레이스), CD19-IgG4H/CD4TM-LATG160D + HER2-CD28H/TM-SLP-76 (여기서 LAT는 위치 160의 글리신에서 돌연변이되어 활성화를 증가시킴)(하단 트레이스) 및 CAR 조합이 없는 음성 대조군("모의", 상단 트레이스)을 포함하는, 발현된 CAR 조합을 보여주는 히스토그램이다. 도 23b는 CAR 조합 중 어느 하나를 발현하는 T 세포를 보여주는 FACS 히스토그램이다. 도 23c는 이 도면에서 T 세포에 의한 IL-2 생성을 비교하는 막대 그래프이며, 이는 LAT 작제물에서 G160D 돌연변이가 단일 항원 CD19를 발현하는 종양 세포에 대한 활성에서 최소 증가를 갖는 이중 항원 양성 종양에 대해 향상된 활성을 발생시킴을 입증한다.
[0091] 도 24a-24c는 다양한 CAR 조합의 T 세포 활성화 능력을 비교하는 그래프 세트이다. 도 24a는 열거된 CAR 조합(예를 들어, LAT를 함유하는 CAR 작제물 및 CD5, CD6, FcγR1 또는 4-1BB를 함유하는 CAR 작제물)을 발현하는 T 세포를 예시하는 FACS 히스토그램의 세트이다. 도 24b는 단일 또는 이중 항원 양성 종양 세포에 대한 이러한 CAR 조합에 의해 유도된 사이토카인 생성을 나타내는 그래프이다. 도 24c는 이러한 CAR 조합에 의한 단일 또는 이중 항원 양성 종양 세포의 사멸을 비교하는 일련의 그래프이다.
[0092] 도 25a-25c는 다양한 CAR 조합(예를 들어, 다양한 힌지-막횡단 도메인을 갖는 LAT CAR와 조합된 CD2 CAR)의 T 세포 활성화 능력을 비교하는 그래프의 세트이다. 도 25a는 열거된 CAR 조합을 발현하는 T 세포를 예시하는 FACS 히스토그램의 세트이다. 도 25b는 단일 또는 이중 항원 양성 종양 세포에 대한 이러한 CAR 조합에 의해 유도된 사이토카인 생성을 나타내는 그래프이다. 도 25c는 열거된 CAR 조합에 의한 단일 또는 이중 항원 양성 종양 세포의 사멸을 보여주는 일련의 그래프이다.
[0093] 도 26a-26c는 다양한 CAR 조합(예를 들어, 다양한 힌지-막횡단 도메인을 갖는 LAT CAR와 조합된 CD28 CAR)의 T 세포 활성화 능력을 비교하는 그래프의 세트이다. 도 26a는 열거된 CAR 조합을 발현하는 T 세포를 예시하는 FACS 히스토그램의 세트이다. 도 26b는 단일 또는 이중 항원 양성 종양 세포에 대한 열거된 CAR 조합에 의해 유도된 사이토카인 생성을 보여주는 그래프이다. 도 26c는 열거된 CAR 조합에 의한 단일 또는 이중 항원 양성 종양 세포의 사멸을 보여주는 일련의 그래프이다.
[0094] 도 27a 및 27b는 CD28 힌지-막횡단 도메인을 갖는 LAT CAR 또는 2개의 시스테인 잔기가 돌연변이된 CD28 힌지-막횡단 도메인(2CA)을 갖는 LAT CAR과 조합된 CD8 힌지-막횡단 도메인을 갖는 SLP-76 CAR을 포함하는, 다양한 CAR 조합의 T 세포 활성화 능력을 비교하는 그래프 세트이다. 도 27a는 열거된 CAR 조합을 발현하는 T 세포의 발현을 예시하는 FACS 히스토그램의 세트이다. 도 27b는 단일 또는 이중 항원 양성 종양 세포에 대한 열거된 CAR 조합에 의해 유도된 사이토카인 생산을 보여주는 그래프이다.
[0095] 도 28a 및 28b는 야생형 SLP-76 또는 GADS 결합 부위가 결실된 SLP-76 돌연변이("SLP76224-244 del")를 함유하는 CAR 분자와 조합된, 야생형 LAT 또는 이의 GADS 결합 부위에서 돌연변이를 갖는 LAT 돌연변이("LAT2YF", Y200F 및 Y220F의 돌연변이를 함유)를 함유하는 CAR 분자를 포함하는, 다양한 CAR 조합의 T 세포 활성화 능력을 비교하는 그래프 세트이다. 도 28a는 열거된 CAR 조합을 발현하는 T 세포의 발현을 예시하는 FACS 히스토그램의 세트이다. 도 28b는 단일 또는 이중 항원 양성 종양 세포에 대한 열거된 CAR 조합에 의해 유도된 사이토카인 생성을 보여주는 그래프이다.
[0096] 도 29a 및 29b는 야생형 SLP-76 또는 GADS 결합 부위가 결실된 SLP-76 돌연변이("SLP76224-244del")와 조합된, 야생형 LAT 또는 이의 GADS 및 GRB2 결합 부위가 결실된 LAT 돌연변이("LAT200-262 del", 위치 200 내지 위치 262의 아미노산이 결실됨)를 함유하는 CAR 분자를 포함하는, 다양한 CAR 조합의 T 세포 활성화 능력을 비교하는 그래프 세트이다. 도 29a는 열거된 CAR 조합을 발현하는 T 세포의 발현을 예시하는 FACS 히스토그램의 세트이다. 도 29b는 단일 또는 이중 항원 양성 종양 세포에 대한 열거된 CAR 조합에 의해 유도된 사이토카인 생성을 보여주는 그래프이다.
[0097] 도 30a-30c는 야생형 SLP-76 CAR 작제물과 조합된 야생형 LAT CAR 작제물, 또는 GADS 결합 부위가 결실된 SLP-76 돌연변이("SLP76224-244del")을 함유하는 CAR 작제물과 조합된, GADS 결합 부위에서 돌연변이를 갖는 LAT 돌연변이("LAT2YF" Y200F 및 Y220F의 돌연변이 함유)를 함유하는 CAR 작제물을 포함하는 다양한 CAR 조합의 T 세포 활성화 능력을 비교한 그래프 세트이다. 도 30a는 열거된 CAR 조합을 발현하는 T 세포의 발현을 예시하는 FACS 히스토그램의 세트이다. 도 30b는 단일 또는 이중 항원 양성 종양 세포에 대한 열거된 CAR 조합에 의해 유도된 사이토카인 생성을 보여주는 그래프이다. 도 30c는 열거된 CAR 조합에 의한 단일 또는 이중 항원 양성 종양 세포의 사멸을 보여주는 일련의 그래프이다.
[0098] 도 31a-31c는 야생형 SLP-76 CAR 작제물과 조합된, 2개의 시스테인 잔기가 돌연변이된(2CA) CD28 힌지-막횡단 도메인을 함유하는 LAT CAR 작제물, 또는 GADS 결합 부위가 결실된 SLP-76 돌연변이("SLP76224-244 del")를 함유하는 CAR 작제물과 조합된, GADS 결합 부위에서 2CA 돌연변이 및 2YF(즉, Y200F 및 Y220F) 돌연변이 둘 모두를 함유하는 LAT CAR 작제물을 포함하는, 다양한 CAR 조합의 T 세포 활성화 능력을 비교하는 그래프 세트이다. 도 31a는 열거된 CAR 조합을 발현하는 T 세포의 발현을 예시하는 FACS 히스토그램의 세트이다. 도 31b는 단일 또는 이중 항원 양성 종양 세포에 대한 열거된 CAR 조합에 의해 유도된 사이토카인 생성을 보여주는 일련의 그래프이다. 도 31c는 열거된 CAR 조합에 의한 단일 또는 이중 항원 양성 종양 세포의 사멸을 보여주는 일련의 그래프이다. 좌측 패널의 하단 라인 및 우측 패널의 상단 라인은 CD19-28H/TM(2CA)-LAT + HER2-8H/TM-SLP-76의 조합을 나타낸다.
[0099] 도 32a 및 32b는 변이체 CAR 조합에 의한 T 세포 활성화를 비교하는 그래프 세트이다. 도 32a는 야생형 LAT 또는 GADS 및 GRB2 결합 부위에 돌연변이를 갖는 LAT("LAT3YF", Y200F, Y220F 및 Y252F 돌연변이를 함유)를 함유하는 CAR 작제물과 조합된, 야생형 SLP-76 또는 결실된 GADS 결합 부위 ("SLP76224-244 del")를 갖는 SLP-76 돌연변이를 함유하는 CAR 작제물을 포함하는, CAR 조합을 발현하는 T 세포를 예시하는 FACS 히스토그램 세트이다. 도 32b는 단일 또는 이중 항원 양성 종양 세포에 대한 열거된 CAR 조합에 의해 유도된 사이토카인 생성을 보여주는 그래프이다.
[00100] 도 33a-33c는 절두된 ZAP70("ZAP70255-600")을 함유하는 CAR 작제물이 긴장성 신호전달 경향이 있는 scFv를 사용할 때 전통적인 CAR에 비해 이점을 부여한다는 것을 보여주는 그래프이다. 도 33a에서, CD28제타 또는 4-1BB제타 도메인을 함유하는 고친화성 결합제(HA)를 갖는 GD2(상단 패널) 또는 B7-H3(하단 패널)를 표적화하는 전통적인 CAR을 사용하였다. "CAR" 패널은 각 CAR 분자의 T 세포 발현을 보여준다. "CD39"/"LAG-3"/"PD-1"/"TIM-3" 패널은 T 세포 고갈을 나타내는 CAR-T 세포 상의 고갈 마커의 표면 발현을 보여준다. 도 33b에서, 도 33a에서와 유사한 실험을 수행한 반면, 사용된 전통적인 CAR 분자는 CD19, B7-H3 또는 GD2를 인식하고 4-1BB제타 도메인을 함유한다. 도 33c는 4-1BB-제타 또는 ZAP-70255-600 엔도도메인을 갖는 상응하는 B7-H3/GD2 CAR 작제물을 함유하는, B7-H3(상단 패널) 또는 GD2(하단 패널)를 표적화하는 CAR T 세포에서 LAG-3±, TIM-3±, PD-1± 집단의 비율을 나타낸다. 각 파이형 도면 외부에는, 파이로부터 가까운 것에서 더 먼 것으로, 각각 LAG-3+, TIM-3+ 및 PD-1+에 대한 세포 집단을 나타내기 위해 곡선이 사용된다.
[00101] 도 34a-34e는 다양한 CAR 작제물을 발현하는 T 세포의 항-종양 기능을 보여주는 그래프이다. 도 34a는 4-1BB-제타 엔도도메인을 함유하는 전통적인 CAR 작제물 및 ZAP70255-600 단편을 함유하는 CAR 작제물을 포함하는 B7-H3-표적화 CAR의 발현을 보여주는 히스토그램을 보여준다. 도 34b는 루시퍼라제 발현 신경모세포종 이종이식편(CHLA255)으로 접종되고 전통적인 B7-H3-4-1BB-제타 CAR 또는 B7-H3-절두된-ZAP70 CAR을 발현하는 T 세포로 처리된 마우스로부터의 종양 측정치를 보여준다. 도 34c는 더 긴 시간 프레임에서 도 34b에서 처리된 마우스로부터의 종양 측정치(상단) 및 생존(하단)을 나타낸다. 도 34d는 CHLA-255를 발현하는 루시퍼라제로 접종된 마우스의 비장으로부터 수확된 B7-H3-4-1BB-제타 CAR 또는 B7-H3-절두된-ZAP70 CAR을 보유하는 T 세포의 양을 보여준다. 도 34e는 루시퍼라제 발현 CHLA-255로 접종된 마우스의 골수로부터 수확된 B7-H3-4-1BB-제타 CAR 또는 B7-H3-절두된-ZAP70 CAR을 보유하는 T 세포의 양을 보여준다.
[00102] 도 35는 다양한 CAR 작제물을 발현하는 T 세포에 의한 사이토카인 생성을 나타내는 그래프 세트이다. 상단 패널은 효능을 향상시키는 추가 돌연변이(예를 들어, Y292F, Y492F, K544R, Y597F 및 Y598F)를 갖거나 갖지 않는 ZAP70255-600 단편을 함유하는 B7-H3-표적화 CAR의 발현을 보여주는 히스토그램이다. 하단 패널은 Nalm6 백혈병 종양 세포 또는 143B 골육종 세포와의 항원 만남에 반응하여 이러한 CAR 작제물을 발현하는 T 세포에 의한 IL-2 생성을 나타내는 막대 그래프이다. 각 조건에 대한 막대는 왼쪽에서 오른쪽으로, 모의, B7-H3-28htm-ZAP-70255-600, B7-H3-28htm-ZAP-70255-600 Y292F, B7-H3-28htm-ZAP-70255-600 Y492F, B7-H3-28htm-ZAP-70255-600 K544R 및 B7-H3-28htm-ZAP-70255-600 Y597A Y598A를 나타낸다.
[00103] 도 36은 다양한 CAR 작제물을 발현하는 T 세포에 의한 사이토카인 생성을 나타내는 그래프 세트이다. 상단 패널은 부여된 공동자극 분자(4-1BB 또는 CD28)가 있거나 없는 ZAP70255-600 단편을 함유하는 B7-H3-표적화 CAR의 발현을 보여주는 히스토그램이다. 하단 패널은 종양 세포와의 항원 만남에 반응하여 이러한 CAR 작제물을 발현하는 T 세포에 의한 IL-2 생성을 나타내는 막대 그래프이다. 각 조건에 대한 막대는 왼쪽에서 오른쪽으로 모의, B7-H3-28htm-ZAP-70255-600, B7-H3-28htm-4-1BB-ZAP-70255-600 및 B7-H3-28htm-CD28-ZAP-70255-600을 나타낸다.
[00104] 도 37은 절두된 ZAP70을 함유하는 CAR 작제물의 기능이 내인성 CD3제타에 의존하지 않는다는 것을 예시하는 그래프 세트이다. 상단 패널은 CRISPR-Cas9를 사용하여 내인성 CD3제타를 결실시키기 전(상단으로부터 세 번째 트레이스) 또는 후(하단 트레이스) CAR 및 CD3제타의 발현을 보여준다. 하단 패널은 TCR(CD3제타) 녹아웃이 있거나 없는 절두된-ZAP70 CAR에 의한 사이토카인 생성을 나타내며, 이는 ZAP70 CAR 작제물의 활성이 세포에서 내인성 TCR에 독립적임을 입증한다. 각 조건에 대한 막대는 왼쪽에서 오른쪽으로 HER2-28htm-ZAP-70255-600, HER2-28htm-ZAP-70255-600 TRAC KO, 모의, 및 모의 TRAC KO를 나타낸다.
[00105] 도 38a-38c는 CD8 힌지-막횡단을 갖는 야생형 SLP-76 CAR 작제물과 조합된, 2개의 시스테인 잔기가 돌연변이된 CD28 힌지-막횡단 도메인(2CA)을 함유하는 LAT를 함유하는 CAR 작제물, 또는 CD8 힌지-막횡단 도메인에서 GADS 결합 부위가 결실된("SLP76224-244del") SLP-76 돌연변이를 함유하는 CAR 작제물과 조합된, CD28 힌지-막횡단 영역에서 2CA 돌연변이 및 GADS 결합 부위가 제거된 절두(LAT220-262 del) 둘 모두를 갖는 LAT 돌연변이를 함유하는 CAR 작제물을 포함하는, 다양한 CAR 조합의 T 세포 활성화 능력을 비교하는 그래프 세트이다. 도 38a는 열거된 CAR 조합을 발현하는 T 세포의 발현을 예시하는 FACS 히스토그램의 세트이다. 도 38b는 단일 또는 이중 항원 양성 종양 세포에 대한 열거된 CAR 조합에 의해 유도된 사이토카인 생성을 보여주는 그래프이다. 도 38c는 열거된 CAR 조합에 의한 단일 또는 이중 항원 양성 종양 세포의 사멸을 보여주는 일련의 그래프이다. 왼쪽 패널의 하단 선은 CD19-28H/TM(2CA)-LAT + HER2-8H/TM-SLP-76의 조합을 나타낸다.
[00106] 도 39는 상이한 CAR 작제물을 발현하는 T 세포의 항-종양 기능을 보여주는 그래프 세트이다. 상단 패널은 루시퍼라제 발현 미만성 내인성 교감신경교종 6 이종이식편(DIPG-6)으로 접종되고 전통적인 B7-H3-4-1BB-제타 CAR 또는 B7-H3-절두된-ZAP70(ZAP-70255-600 단편) CAR을 발현하는 T 세포로 처리된 마우스로부터의 생물발광 종양 측정의 배수 변화를 보여주는 그래프를 나타낸다. 하단 패널은 루시퍼라제-발현 DIPG-6으로 접종된 마우스의 비장으로부터 수확된 B7-H3-4-1BB-제타 CAR 또는 B7-H3-절두된-ZAP70 CAR을 보유하는 T 세포의 양을 보여준다.
[00107] 도 40은 다양한 CAR 작제물을 발현하는 T 세포의 항-종양 기능을 보여주는 그래프 세트이다. 상단 패널은 루시퍼라제 발현 미만성 내인성 신경교종 6 이종이식편(DIPG-6)으로 접종되고 전통적인 GD2-4-1BB-제타 CAR 또는 GD2-절두된-ZAP70(ZAP-70255-600 단편) CAR을 발현하는 T 세포로 처리된 마우스로부터의 종양 측정치를 보여주는 그래프를 나타낸다. 하단 패널은 루시퍼라제 발현 DIPG-6으로 접종된 마우스의 비장으로부터 수확된 GD2-4-1BB-제타 CAR 또는 GD2-절두된-ZAP70 CAR을 보유하는 T 세포의 양을 보여준다.
[00108] 도 41은 다양한 CAR 작제물을 발현하는 T 세포의 항-종양 기능을 보여주는 그래프 세트이다. 상단 패널은 루시퍼라제를 발현하는 미만성 백혈병 이종이식편(GD2+-Nalm6) 및 GD2로 접종되고 전통적인 GD2-4-1BB-제타 CAR 또는 GD2-절두된-ZAP70(ZAP-70255-600 단편) CAR을 발현하는 T 세포로 처리된 마우스로부터의 종양 측정치를 보여주는 그래프를 나타낸다. 하단 패널은 CAR 작제물의 발현의 히스토그램(좌) 및 루시퍼라제 발현 GD2+-Nalm6으로 접종된 마우스의 비장으로부터 수확된 GD2-4-1BB-제타 CAR 또는 GD2-절단된-ZAP70 CAR을 보유하는 T 세포의 양을 보여준다.
[00109] 도 42는 ZAP-70의 키나제 활성을 증가시킬 수 있는 돌연변이가 ZAP-70255-600 단편 엔도도메인을 함유하는 CAR에 혼입될 수 있는 그래프 세트이다. 도 35와 유사하게, 상단 패널은 이의 효능을 향상시키는 추가 돌연변이(예를 들어, V314A, D327P, R360P 및 K362E)를 갖거나 갖지 않는 ZAP70255-600 단편을 함유하는 B7-H3-표적화 CAR의 발현을 보여주는 히스토그램이다. 하단 패널은 종양 세포와의 항원 만남에 반응하여 이러한 CAR 작제물을 발현하는 T 세포에 의한 사이토카인 생성을 나타내는 그래프이다.
[00110] 도 43은 공동자극 도메인 및 향상 돌연변이가 조합되어 ZAP-70255-600 단편 엔도도메인을 함유하는 CAR을 보유하는 T 세포의 역가를 개선시킬 수 있음을 보여주는 그래프 세트이다. 상단 패널은 T 세포에서 4-1BB 공동자극 도메인 및/또는 Y292F 향상 돌연변이를 갖는 B7-H3-표적화 ZAP-70255-600 단편 CAR의 발현을 보여주는 히스토그램이다. 하단 패널은 신경모세포종 CHLA-255(좌) 또는 골육종 143B(우) 종양 세포와의 항원 만남에 반응하여 표시된 CAR T 세포에 의한 IL-2 사이토카인 생성을 보여준다. 두 패널 모두에서, 막대는 왼쪽에서 오른쪽으로 각각 모의 대조군, B7-H3-28htm-ZAP-70255-600, B7-H3-28htm-4-1BB-ZAP-70255-600, B7-H3-28htm-ZAP-70255-600 Y292F 및 B7-H3-28htm-4-1BB-ZAP-70255-600 Y292F에 대한 작제물을 나타낸다.
[00111] 도 44는 공동자극 도메인 및 향상 돌연변이가 본원에 기재된 항-CD19 scFv와 같은 긴장성 신호전달 없이 scFv에 대한 ZAP-70255-600 단편 엔도도메인을 함유하는 CAR을 보유하는 T 세포의 역가를 개선시키기 위해 첨가될 수 있음을 보여주는 그래프 세트이다. 상단 패널은 ZAP-70255-600 단편을 CD28 공동자극 도메인 및/또는 Y292F 향상 돌연변이와 조합하는 CAR T 세포에 의한 IL-2(좌) 및 IFNγ(우) 사이토카인 생성을 보여준다. 하단 패널은 Nalm6 종양 세포와의 항원 만남에 반응하여 4-1BB 공동자극 도메인 및/또는 Y292F 향상 돌연변이를 갖는 ZAP-70255-600 단편을 조합한 CAR T 세포에 의한 IL-2(좌) 및 IFNγ(우) 사이토카인 생성을 보여준다.
[00112] 도 45는 ZAP-70255-600 단편 CAR의 도메인간 B 부분이 CAR T 세포 효능을 손상시키지 않으면서 전달 벡터의 패키징 크기를 감소시키기 위해 추가로 절두될 수 있음을 보여주는 그래프 세트이다. 상단 패널은 ZAP70255-600 단편에 더하여 다양한 절두된 ZAP-70 엔도도메인(ZAP-70280-600 및 ZAP-70308-600)을 함유하는 B7-H3-표적화 CAR의 발현을 보여주는 히스토그램이다. 중간 패널은 B7-H3+Nalm6 종양 세포와의 항원 만남에 반응하여 이러한 CAR 작제물을 발현하는 T 세포에 의한 사이토카인 생성을 나타내는 그래프이다. 하단 패널은 이러한 CAR 작제물을 발현하는 T 세포에 의한 B7-H3+Nalm6 종양 세포의 사멸을 나타내는 일련의 그래프이다.
[00113] 도 46은 B7-H3/GD2 scFv를 보유하는 조합된 LAT 및 SLP-76 엔도도메인 CAR을 갖는 T 세포가 전통적인 B7-H3/GD2-4-1BB제타 CAR T 세포와 비교하여 덜 고갈된 표현형을 나타낸다는 것을 예시하는 그래프 세트이다. 상단 패널은 B7H3-표적화 4-1BB-제타 작제물 또는 CD19/B7-H3-표적화 SLP-76 CD8 힌지-막횡단 도메인 CAR과 B7-H3/CD19-표적화 LAT-CD28 힌지-막횡단 도메인 CAR의 조합을 갖는 CAR T 세포 상에서 CAR 작제물은 물론 PD-1, LAG-3 및 TIM-3 고갈 마커의 발현을 보여주는 히스토그램을 나타낸다. 하단 패널은 GD2-표적화 4-1BB-제타 작제물 또는 CD19/GD2-표적화 SLP-76 CD8 힌지-막횡단 도메인 CAR과 GD2/CD19-표적화 LAT-CD28 힌지-막횡단 도메인 CAR의 조합을 갖는 CAR T 세포 상에서 CAR 작제물은 물론 PD-1, LAG-3 및 TIM-3 고갈 마커의 발현을 보여주는 히스토그램을 나타낸다.
[00114] 도 47a-47c는 GADS 결합 영역이 결실된(LAT200-262del) CD19-표적화 LAT-CD28 힌지-막횡단 CAR이 HER2-표적화 SLP-76 CAR 작제물과 쌍을 이루는 경우 CAR T 세포 효능을 손상시키지 않으면서 전달 벡터의 패키징 크기를 감소시키기 위해 추가로 절두될 수 있음을 예시하는 그래프이다. 도 47a는 추가의 아미노산이 LAT로부터 제거된 열거된 콤보의 CAR 발현을 나타내는 유세포 측정 플롯을 보여준다(LAT200-262del에 추가하여 LAT28-90del 또는 LAT28-130del). 도 47b는 종양 비함유 대조군 또는 CD19+HER2-, CD19-HER2+ 또는 CD19+HER2+ 백혈병 세포(Nalm6)로의 항원 만남에 반응하여 열거된 CAR 분자 조합을 발현하는 CAR T 세포에 의한 사이토카인 생성을 보여준다. 도 47c는 도 47a 및 도 47b에 제시된 바와 같은 LAT/SLP-76 CAR 분자 조합을 발현하는 CAR T 세포에 의한 CD19+HER2+ Nalm6 종양 세포의 사멸을 나타내는 그래프를 보여준다.
[00115] 도 48a-48c는 GADS 결합 영역이 결실된(SLP-76224-244del) HER2-표적화 SLP-76-CD8 힌지-막횡단 CAR이 CD19-표적화 LAT CAR 작제물과 쌍을 이룰 때 CAR T 세포 효능 손상 없이 전달 벡터의 패키징 크기를 감소시키기 위해 추가로 절두될 수 있음을 보여주는 그래프이다. 도 48a는 추가 아미노산이 SLP-76으로부터 제거된 열거된 콤보(SLP-761-81del, 224-244del, SLP-76224-265del 또는 SLP-76224-300del)의 CAR 발현을 나타내는 유세포 분석 플롯을 보여준다. 도 48b는 종양 비함유 대조군 또는 CD19+HER2-, CD19-HER2+ 또는 CD19+HER2+ 백혈병 세포(Nalm6)로의 항원 만남에 반응하여 도 48a에 열거된 CAR T 세포에 의한 사이토카인 생성을 보여준다. 도 48c는 도 48a 및 도 48b에 열거된 CAR T 세포에 의한 CD19+HER2+ Nalm6 종양 세포의 사멸을 나타내는 그래프를 보여준다.
[00116] 도 49a-49b는 인간 및 뮤린 조직에서 내인성 ROR1의 발현을 보여주는 그래프이다. 도 49a는 폐포 유형 I 세포(AGER+, EMP2+) 및 더 적은 정도로 폐포 유형 II 세포(SFTPC+), 외막 섬유모세포 및 폐포 섬유모세포(PDGFRA+), 혈관주위세포(HIGD1B+, PTN+), 및 혈관 평활근 세포(ACTA2 높음)에서 가장 두드러지게 ROR1 발현을 보여주는 트라발리니(Travaglini, 2020) 등의 인간 폐 단일-세포 데이터세트이다. 세포를 식별하는 데 사용되는 마커는 UMAP 플롯 아래에 표시되어 있다. 도 49b는 단일-세포 RNA 데이터세트로부터 분석된 인간(좌) 및 마우스(우) ROR1 발현을 보여준다. 각 데이터세트 내에서 500개의 세포를 샘플링하고, ROR1의 가장 높은 평균 발현을 갖는 모든 세포 및 클러스터에 대한 ROR1 발현을 플롯팅함으로써 바이올린 플롯(하단)을 생성하였다.
[00117] 도 50은 뮤린 모델에서 CAR T 세포 요법으로 ROR1을 표적화할 때 표적/종양외 독성의 가능성을 예시하는 개략도이다.
[00118] 도 51a-51b는 다양한 CAR 조합이 CD28 힌지-막횡단 도메인을 갖는 야생형 LAT CAR 또는 CD28 힌지-막횡단 도메인에서 2개의 시스테인 잔기가 변이되고(2CA)/거나 GADS 결합 영역이 절두된(LAT200-262del) LAT CAR과 조합된, CD8 힌지-막횡단 도메인을 갖는 야생형 SLP-76 CAR 또는 GADS 결합 영역이 절두된(SLP-76224-244del) 돌연변이를 특징으로 하는 ROR1-CD28-제타 CAR 및 CAR들을 포함하는, 시험관내에서 ROR1 및 CD19 항원을 보유하는 종양 세포를 표적화하기 위해 조작될 수 있음을 보여주는 그래프이다. 도 51a는 열거된 CAR 조합물의 발현을 나타내는 유세포 측정 플롯을 나타낸다. 각 패널에 있어서, x-축은 CD19-SLP-76 CAR 작제물(DL 488)의 수준을 나타내는 반면, y-축은 ROR1-LAT CAR 작제물(DL 650)의 수준을 나타낸다. 도 51b는 열거된 CAR 조합을 보유하는 T 세포에 의한 ROR1+CD19-, ROR1-CD19+, 및 ROR1+CD19+ 백혈병 세포주(Nalm6)의 사멸을 나타낸다. 각 패널에 있어서, x-축은 시간(hr)을 나타내는 반면, y-축은 세포독성 지수를 나타낸다.
[00119] 도 52a-52c는 다양한 LAT & SLP-76 CAR 조합이 치명적인 표적 종양외 독성을 초래하는 ROR1-CD28-제타 CAR과 대조적으로, 뮤린 생체내 모델에서 ROR1/CD19-보유 백혈병 세포(Nalm6)를 안전하게 표적화하도록 조작될 수 있음을 보여주는 그래프이다. 이러한 CAR은 CD28 힌지-막횡단 도메인을 갖는 ROR1-표적화 야생형 LAT CAR 또는 CD28 힌지-막횡단 도메인의 두 시스테인 잔기가 변이되고/거나(2CA) GADS 결합 영역이 절두된 (LAT200-262del) LAT CAR과 조합된, CD8 힌지-막횡단 도메인을 갖는 CD19-표적화 야생형 SLP-76 CAR 또는 GADS 결합 영역이 절두된(SLP-76224-244del) 돌연변이를 포함한다. 도 52a는 루시퍼라제 발현 백혈병 이종이식편(ROR1+Nalm6)으로 접종되고 열거된 CAR 조합을 보유하는 T 세포로 처리된 마우스로부터의 중량 변화 퍼센트를 보여주는 그래프를 나타낸다. 도 52b는 CAR T 세포 처리 후 마우스의 종양 측정치를 보여주는 그래프를 나타낸다. 도 52c는 각각의 CAR 조합 처리 후 동물 생존의 확률을 비교한다. 처리 후 생존을 나타내는 선은 증가된 생존의 순서로, ROR1-28, ROR1-28htm-LAT + CD19-8htm-SLP-76, 모의, ROR1-28htm2CA-LAT + CD19-8htm-SLP-76, ROR1-28htm-LAT200-262del + CD19-8htm-SLP-76224-244del 및 ROR1-28htm2CA-LAT200-262del + CD19-8htm-SLP-76224-244del을 나타낸다.
[00120] 도 53a-53b는 추가적인 LAT & SLP-76 CAR 조합이 치명적인 표적 종양외 독성을 초래하는 ROR1-CD28-제타 CAR과 대조적으로, 뮤린 생체내 모델에서 ROR1/CD19-보유 백혈병 세포(Nalm6)를 안전하게 표적화하도록 조작될 수 있음을 보여주는 그래프이다. 이러한 CAR은 CD28 힌지-막횡단 도메인을 갖는 CD19-표적화 야생형 LAT CAR 또는 CD28 힌지-막횡단 도메인이 변이되고(2CA) GADS 결합 영역이 절두된 (LAT200-262del) LAT CAR과 조합된, CD8 힌지-막횡단 도메인을 갖는 ROR1-표적화 야생형 SLP-76 CAR 또는 GADS 결합 영역이 절두된(SLP-76224-244del) 돌연변이를 포함한다. 도 53a는 루시퍼라제 발현 백혈병 이종이식편(ROR1+Nalm6)으로 접종하고 열거된 CAR 조합을 보유하는 T 세포로 처리된 마우스로부터의 중량 변화 퍼센트를 보여주는 그래프(상단 패널), 및 CAR T 세포 처리 후 마우스의 종양 측정치를 보여주는 그래프(하단 패널)를 나타낸다. 도 53b는 CAR T 세포 처리 후 마우스의 생존을 보여준다. 처리 후 생존을 나타내는 선은 증가된 생존의 순서로, ROR1-28, CD19-28htm-LAT + ROR1-8htm-SLP-76, 및 CD19-28htm2CA-LAT200-262del + ROR1-8htm-SLP-76224-244del를 지칭한다.
[00121] 도 54a-54c는 모두 치명적인 표적 종양외 독성을 초래하는 ROR1-CD28-제타 CAR 또는 CD19-SynNotch 및 ROR1-CD28-제타 CAR의 조합(SynNotch)에 대조적으로, 뮤린 생체내 모델에서 ROR1/CD19-보유 백혈병 세포(Nalm6)를 안전하게 표적화하도록 LAT/SLP-76 CAR 조합이 조작될 수 있음을 보여주는 그래프이다. ROR1-CD8 힌지/막횡단 도메인-제타 및 CD19-CD28 CAR의 조합(SPLIT CAR)은 항종양 활성을 갖지 않는다. 안전하고 효과적인 LAT/SLP-76 CAR 조합은 2개의 CD28 힌지-막횡단 도메인 시스테인 잔기가 변이되고(2CA) GADS 결합 영역이 절두된 (LAT200-262del) CD28 힌지-막횡단 도메인을 갖는 ROR1-표적화 돌연변이 LAT CAR과 조합된, GADS 결합 영역이 절두된(SLP-76224-244del) CD8 힌지-막횡단 도메인을 갖는 CD19-표적화 돌연변이 SLP-76 CAR을 포함한다. 도 54a는 루시퍼라제 발현 백혈병 이종이식편(ROR1+Nalm6)으로 접종되고 열거된 CAR 조합을 보유하는 T 세포로 처리된 마우스로부터의 중량 변화 퍼센트를 보여주는 그래프를 나타낸다. 도 54b는 CAR T 세포 처리 후 마우스의 종양 측정치를 보여준다. 도 54c는 CAR T 세포 처리 후 마우스의 생존을 보여주는 그래프를 나타낸다. 처리 후 생존을 나타내는 선은 증가된 생존의 순서로, ROR1-28, CD19-SynNotch → ROR1-28, ROR1-8htm-+ CD19-28htm-CD28, 모의 및 ROR1-28htm2CA-LAT200-262del+ CD19-8htm-SLP-76224-244del을 나타낸다.
[00122] 도 55는 전통적인 4-1BB-제타 엔도도메인을 갖는 CAR T 세포에 반대로, ZAP-70255-600 단편 엔도도메인을 갖는 CAR을 보유하는 긴장성-신호전달 GD2/B7-H3-표적화 CAR T 세포에 의한 더 낮은 시험관내 기준선 사이토카인(IFNγ) 생성을 보여주는 그래프 세트이다. 상단 패널은 종양 세포에 의해 자극되지 않을 때 B7-H3-표적화 4-1BB-제타 또는 ZAP-70255-600 단편 CAR T 세포에 의한 사이토카인 생성을 보여준다. 하단 패널은 종양 세포에 의해 자극되지 않을 때 GD2-표적화 4-1BB-제타 또는 ZAP-70255-600 단편 CAR T 세포에 의한 사이토카인 생성을 보여준다.
[00123] 도 56은 예시적인 LINK T-reg 시스템을 나타내는 그래프이다. 조절성 T 세포(T-reg)는 본원에 기재된 SLP-76 및 LAT CAR의 발현을 구동하는 하나 또는 수개의 벡터로 형질도입된다. SLP-76 CAR 및 LAT CAR은 자가면역의 장기- 부위에서 특이적으로 발현된 상이한 항원(각각 항원 1 및 항원 2)을 표적화하여, 세포내 신호전달 도메인("SLP-76 ICD" 및 "LAT-ICD"로 표지됨) 둘 모두의 활성화를 유도하고, AND 게이트 신호전달 시스템을 형성하고, 결국 T-reg의 활성화를 야기한다. 활성화된 T-reg는 자가-반응성 T 세포 및 장기 부위에 유해한 다른 자가-반응성 면역 세포를 억제하여, 자가면역을 예방하거나 치료한다.
[00124] 도 57은 2:1 이펙터:표적 비로 Nalm6 종양 세포에 대한 다양한 LAT 도메인[즉, 야생형 LAT vs. 이의 GADS 결합 영역이 결실된 LAT(LAT200-262del)]을 함유하는 CAR 작제물을 발현하는 T 세포의 세포독성을 비교하는 그래프이다. GADS 결합 영역이 결실되고(LAT200-262del) CD28-힌지-막횡단 도메인의 시스테인 잔기가 변이되지 않거나 알라닌 잔기내로 변이된(2CA) CD19-표적화 LAT-CD28 힌지-막횡단 CAR은 WT LAT-CD28 힌지-막횡단 CAR과 달리 항원과 맞물리시 종양 세포(Nalm6)를 치사시키지 않는다.
발명의 상세한 설명
[00125] 본 개시는 일반적으로, 특히, 키메라 항원 수용체(CAR) 폴리펩티드에 관한 것이며, 이는 이러한 CAR 폴리펩티드를 발현하는 세포(예를 들어, 면역 세포)를 활성화시키고/시키거나 표적화하고/거나, 길항하고/거나 다중 항원이 존재하는 경우 특정 세포(예를 들어, 암 세포)를 제거하기 위해 논리 게이팅을 위해 조합하여 또는 단독으로 사용될 수 있다. 또한, 본원에 기재된 CAR 및 CAR의 시스템은 이들의 효능 및 역가를 유지하면서 CAR T 세포에서 T 세포 고갈의 감소를 허용한다. 또한, CAR T 세포 활성은 항원 밀도가 제한적일 때 향상될 수 있다. 일부 구체예에서, CAR 또는 CAR 조합은 면역 수용체 티로신 기반 활성화 모티프(ITAM)가 없는 세포내 신호전달 도메인을 갖는다. 일부 구체예에서, CAR 또는 CAR 조합은 CD3제타(CD3) 도메인이 없는 세포내 신호전달 도메인을 갖는다. 본 개시는 또한 이러한 폴리펩티드 및 CAR을 제조하는데 유용한 조성물 및 방법, 뿐만 아니라 질환, 예컨대 질병(예를 들어, 암, 혈액 악성종양, 고형 종양, 자가면역 질환, 염증, 알레르기 질환, 감염, 노쇠/노화 등)의 검출 및 치료를 위한 방법을 제공한다.
[00126] 키메라 항원 수용체는 이들의 통상적인 포맷으로, 항체의 특이성을 T 세포의 이펙터 기능에 이식하는 재조합 수용체 작제물이다. 백혈병 환자에서 CD19 CAR T 세포에 대한 최대 90%의 완전한 반응률은 이들이 안전하게 방출될 수 있다면 고형 종양의 치료에 혁명을 일으킬 이러한 치료제의 엄청난 잠재력을 예시한다(Majzner et al. Nat Med. 2019;25:1341-1355). 그러나, 진정한 종양-특이적 세포 표면 항원의 부족은 초기 단계 임상 시험(Lamers et al. Mol Ther. 2013;21:904-912) 및 전임상 모델(Srivastava et al. Cancer Cell. 2019;35:489-503.e8; Smith et al. Mol Ther. 2016;24:1987-1999)에서 관찰된 바와 같이, 표적 항원을 공유하는 정상 조직의 표적 사멸('표적 종양외 독성'으로 공지됨)에 대한 우려로 인해 고형 종양에 대한 CAR의 발달을 방해하였다. CAR T 세포는 암성 조직과 정상 조직 둘 모두가 표적 항원을 발현하는 경우 암과 정상 조직 사이를 구별할 수 없다. 현재까지, 개발된 시스템은 이러한 난해한 문제를 효과적으로 극복할 수 없으며, 치료될 수 있는 질병 및 잠재적인 치료 표적의 수를 크게 제한한다. 입양 세포 요법은 과다한 기술 발전에 의존하지만, 오늘날 임상에서 사용되는 CAR은 20년 이상 전에 개발된 첫 번째 반복과 유사한 비교적 미정제인 수용체이다(Gross et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1989;86 (24):10024-10028). 다중 항원의 존재에 기반하여 신호를 통합하는 부울 논리 게이트(예를 들어, AND)와 유사한 CAR T 세포를 제어하는 시스템은 이들의 안전성을 극적으로 증가시켜, 당 분야에 혁명을 일으키고 암 환자에게 큰 혜택을 줄 것이다.
[00127] 키메라 항원 수용체(CAR) 내에서, 세포내 신호전달 도메인(일명, 세포질 신호전달 도메인)은 일반적으로 세포외 도메인이 상응하는 리간드 또는 항원에 결합한 후 CAR 분자를 발현하는 세포에 활성화 신호를 전달하는 세포질 도메인을 나타낸다. 일부 경우에, 세포내 신호전달 도메인은 자극 분자로부터 유래된 기능적 신호전달 도메인을 포함한다. 전통적인 세포내 신호전달 도메인은 거의 항상 T 세포 활성을 유도하는 원형 "마스터 스위치"인 CD3제타(Irving and Weiss Cell 1991;64:891-901; Letourneur and Klausner Science 1992;255:79-82) 뿐만 아니라 역가 및 지속성을 향상시키기 위한 다양한 선택적 공동자극 도메인을 포함한다.
[00128] 하기에 더 상세히 기재된 바와 같이, CAR 분자는 전통적인 CAR 분자에 대한 대체물로서 설계되고 이들의 활성에 대해 시험되었다. 일부 구체예에서, 이러한 CAR 분자의 세포내 신호전달 도메인은 면역 수용체 티로신 기반 활성화 모티프(ITAM)를 포함하지 않는다. 예를 들어, 이러한 CAR 분자는 CD3제타(CD3) 도메인을 갖지 않는다. 대신, 다운스트림 TCR 신호전달에 관여하는 단백질(예를 들어, ZAP70 및 PLCG1)을 확인하고, 이들 CAR 분자에 대한 세포내 신호전달 도메인으로서 사용하여, CAR 분자가 세포외 신호를 감지하고 전통적인 CD3제타 신호 도메인 없이 세포를 활성화할 수 있게 하였다.
[00129] 또한, 세포내 신호전달 도메인에서 ITAM이 없는(예를 들어, CD3제타가 없는) 일부 CAR 분자의 확인에 기반하여, CAR 분자는 조합되어 세포외 신호의 조합을 감지하여(전통적인 CAR 분자 각각에 대한 하나 또는 제한된 수의 신호와 비교하여) 세포를 활성화시킬 수 있으며, 이는 적어도 "종양외" 독성 없이 특정 세포(예를 들어, 암/종양 세포)를 표적화하기 위한 보다 정확한 리간드/항원 선택을 가능하게 한다.
[00130] 본원에 제시된 실험 결과는 CAR 분자, 예를 들어, ITAM이 없는(예를 들어, CD3제타가 없는) CAR 분자가 상응하는 CAR T 세포를 활성화시킬 수 있어, 증가된 항종양 효능(예를 들어, 향상된 사이토카인 생성 및 세포독성)을 야기할 수 있음을 입증한다. 또한, 부울 논리 게이트(예를 들어, AND 게이트)와 유사한 이러한 CAR의 조합은 다수의 항원의 존재에 기반한 신호를 통합하며, 이는 이들의 안전성을 극적으로 증가시킬 것이다. 도메인 스왑 및 돌연변이는 향상된 특이성 및/또는 역가로 CAR 분자 또는 CAR 분자 조합을 조작하는데 사용되었다. 다른 이점은 예를 들어, CAR 분자 또는 CAR 조합을 발현하는 CAR T 세포에서 T 세포 고갈을 감소시키면서, 이들의 효능 및 역가를 유지하고/거나 항원 밀도가 제한적일 때 CAR T 세포 활성을 향상시키는 것을 포함할 수 있다.
[00131] 이러한 폴리펩티드를 인코딩하는 핵산 분자가 또한 제공된다. 본 개시는 또한 이러한 CAR 폴리펩티드를 생성하는데 유용한 조성물 및 방법, 뿐만 아니라 암과 같은 질병의 예방 및/또는 치료 방법을 제공한다.
[00132] 본 개시내용에 언급된 모든 간행물 및 특허 출원은 각각의 개별 간행물 또는 특허 출원이 참조로서 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 나타낸 것처럼 동일한 범위로 참조로서 본원에 포함된다.
일반 실험 절차
[00133] 본 발명의 실시는 달리 지시되지 않는 한, 당업자에게 잘 알려진 분자 생물학, 미생물학, 세포 생물학, 생화학, 핵산 화학 및 면역학의 통상적인 기술을 이용할 것이다. 이러한 기술은 문헌, 예컨대 하기 문헌에 충분이 설명되어 있으며, 이의 개시내용은 본원에 참조로서 포함된다:
적절하게는, 상업적으로 입수 가능한 키트 및 시약의 사용을 포함하는 절차는 달리 언급되지 않는 한 일반적으로 제조자가 정의한 프로토콜 및/또는 파라미터에 따라 수행된다.
정의
[00134] 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 용어, 표기법 및 다른 과학적 용어 또는 용어는 본 개시가 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 갖는 것으로 의도된다. 일부 경우에, 일반적으로 이해되는 의미를 갖는 용어는 명확성을 위해 및/또는 용이한 참조를 위해 본원에 정의되며, 본원에 이러한 정의를 포함하는 것이 반드시 당 분야에서 일반적으로 이해되는 것과 본질적인 차이를 나타내는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본원에 기술되거나 언급된 많은 기술 및 절차는 당업자에 의해 통상적인 방법을 사용하여 잘 이해되고 통상적으로 사용된다.
[00135] 단수 형태("a", "an", 및 "the")는 문맥이 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수의 언급 대상을 포함한다. 예를 들어, 용어 "세포"는 이들의 혼합물을 포함하는 하나 이상의 세포를 포함한다. "A 및/또는 B"는 하기 대안 모두를 포함하기 위해 본원에서 사용된다: "A", "B", "A 또는 B", 및 "A 및 B".
[00136] 본원에서 사용되는 용어 "약"은 대략의 통상적인 의미를 갖는다. 근사의 정도가 문맥상 달리 명확하지 않은 경우, "약"은 제공된 값을 포함하는 모든 경우에 제공된 값의 + 또는 - 10% 이내, 또는 가장 가까운 유효 숫자로 반올림됨을 의미한다. 범위가 제공되는 경우, 이는 경계 값을 포함한다.
[00137] 용어 "로부터 유래된"은 분자의 기원 또는 공급원을 지칭하고, 자연 발생, 재조합, 비정제 또는 정제된 분자를 포함할 수 있다. 핵산 또는 폴리펩티드 분자는 이들이 기능성 단위를 생산하는 방식으로 조립된 부분 또는 요소를 포함할 때 "로부터 유래된" 것으로 간주된다. 부분 또는 요소는 진화적으로 보존된 기능을 유지하는 한, 다수의 공급원으로부터 조립될 수 있다. 일부 구체예에서, 유도체 핵산 또는 폴리펩티드 분자는 공급원 핵산 또는 폴리펩티드 분자와 실질적으로 동일한 서열을 포함한다. 예를 들어, 본 개시의 유도체 핵산 또는 폴리펩티드 분자는 공급원 핵산 또는 폴리펩티드 분자에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 가질 수 있다.
[00138] 본 출원에서 사용되는 용어 "재조합" 핵산 분자, 폴리펩티드 및/또는 세포는 인간 개입을 통해 변경된 핵산 분자, 폴리펩티드 및/또는 세포를 지칭한다. 비제한적인 예로서, 재조합 핵산 분자는 1) 예를 들어, 화학적 또는 효소적 기술, 또는 핵산 분자의 재조합을 사용하여 시험관내에서 합성 또는 변형되고/거나; 2) 자연적으로 결합되지 않은 결합된 뉴클레오티드 서열을 포함하고/거나; 3) 자연 발생 핵산 분자 서열과 관련하여 하나 이상의 뉴클레오티드가 결여되도록 분자 클로닝 기술을 사용하여 조작되고/거나; 4) 자연 발생 핵산 서열과 관련하여 하나 이상의 서열 변화 또는 재배열을 갖도록 분자 클로닝 기술을 사용하여 조작된 것일 수 있다. 재조합 단백질의 비제한적인 예는 본원에 제공된 바와 같은 키메라 항원 수용체이다.
[00139] 용어 "세포", "세포 배양물", "세포주"는 특정 대상체 세포, 세포 배양물 또는 세포주 뿐만 아니라, 배양에서 전달 또는 계대 수와 무관하게 이러한 세포, 세포 배양물 또는 세포주의 자손 또는 잠재적 자손을 지칭한다. 모든 자손이 모 세포와 정확히 동일한 것은 아님이 이해되어야 한다. 이는 돌연변이(예를 들어, 고의적이거나 부주의한 돌연변이) 또는 환경 영향(예를 들어, 메틸화 또는 다른 후성적 변형)으로 인해 후속 세대에서 특정 변형이 일어날 수 있어, 자손이 실제로 모 세포와 동일하지 않을 수 있기 때문이며, 자손이 원래의 세포, 세포 배양물 또는 세포주의 것과 동일한 기능성을 유지하는 한, 여전히 본원에서 사용되는 용어의 범위 내에 포함된다.
[00140] 본원에서 사용되는 "숙주 세포"는 본원에 기재된 핵산 및/또는 폴리펩티드(예를 들어, CAR 분자)의 도입을 위한 세포 및/또는 본원에 기재된 핵산 또는 폴리펩티드를 발현시키기 위한 세포를 지칭한다. 숙주 세포는 형질전환되지 않은 세포 또는 본원에 기재된 적어도 하나의 핵산 분자(예를 들어, CAR 분자)가 이미 도입된 세포일 수 있다. "재조합 세포"는 유전자 변형을 갖고/거나 본원에 기재된 핵산 및/또는 폴리펩티드가 도입된 세포를 지칭한다.
[00141] 본원에서 사용되는 "대상체" 또는 "개체"는 인간(예를 들어, 인간 대상체) 및 비-인간 동물과 같은 동물을 포함한다. 일부 구체예에서, "대상체" 또는 "개체"는 의사의 치료를 받는 환자이다. 따라서, 대상체는 관심 질병(예를 들어, 암) 및/또는 질병의 하나 이상의 증상을 갖거나 가질 위험이 있거나 가질 것으로 의심되는 인간 환자 또는 개체일 수 있다. 대상체는 또한 진단 시점 또는 그 이후에 관심 질환의 위험을 갖는 것으로 진단되는 개체일 수 있다. 용어 "비-인간 동물"은 모든 척추동물, 예를 들어, 포유동물, 예를 들어, 설치류, 예를 들어, 마우스, 및 비-포유동물, 예를 들어, 비-인간 영장류, 예를 들어, 양, 개, 소, 닭, 양서류, 파충류, 등을 포함한다.
[00142] 용어 "벡터"는 또 다른 핵산 분자를 전달 또는 수송할 수 있는 핵산 분자 또는 서열을 지칭하기 위해 본원에서 사용된다. 예를 들어, 벡터는 유전자를 세포 내로 전달하기 위한 유전자 전달 비히클로서 사용될 수 있다. 전달된 핵산 분자는 일반적으로 벡터 핵산 분자에 연결되고, 예를 들어, 삽입된다. 일반적으로, 벡터는 적절한 제어 요소와 회합될 때 복제될 수 있다. 용어 "벡터"는 클로닝 벡터 및 발현 벡터 뿐만 아니라 바이러스 벡터 및 통합 벡터를 포함한다. "발현 벡터"는 조절 영역을 포함하여, 시험관내 및/또는 생체내에서 DNA 서열 및 단편을 발현할 수 있는 벡터이다. 벡터는 세포에서 자율 복제를 지시하는 서열을 포함할 수 있거나, 숙주 세포 DNA로의 통합을 허용하기에 충분한 서열을 포함할 수 있다. 유용한 벡터는 예를 들어, 플라스미드(예를 들어, DNA 플라스미드 또는 RNA 플라스미드), 트랜스포존, 코스미드, 박테리아 인공 염색체, 및 바이러스 벡터를 포함한다. 유용한 바이러스 벡터는 예를 들어, 복제 결함 레트로바이러스 및 렌티바이러스를 포함한다. 일부 구체예에서, 벡터는 유전자 전달 벡터이다.
[00143] 본원에 기재된 개시의 양태 및 구체예는 양태 및 구체예를 "포함하는", "구성되는", 및 "필수적으로 포함하는"을 포함하는 것으로 이해된다. 본원에서 사용되는 "포함하는"은 "포함하는", "함유하는", 또는 "특징으로 하는"과 동의어이고, 포괄적이거나 개방적이며, 추가의 언급되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않는다. 본원에서 사용되는 "구성되는"은 청구된 조성물 또는 방법에 명시되지 않은 임의의 요소, 단계 또는 성분을 배제한다. 본원에서 사용되는 "필수적으로 구성되는"은 청구된 조성물 또는 방법의 기본 특성에 실질적으로 영향을 미치지 않는 물질 또는 단계를 배제하지 않는다. 특히, 조성물의 성분의 설명에서 또는 방법의 단계의 설명에서 용어 "포함하는"의 본원에서의 임의의 언급은 언급된 성분 또는 단계들로 필수적으로 구성되고 이들로 구성된 그러한 조성물 및 방법을 포함하는 것으로 이해된다.
[00144] 표제, 예를 들어, (a), (b), (i) 등은 단지 명세서 및 청구범위를 읽기 쉽게 하기 위해 제시된다. 명세서 또는 청구범위에서 표제의 사용은 단계 또는 요소가 알파벳 또는 숫자 순서 또는 제시된 순서로 수행될 것을 요구하지 않는다.
[00145] 당업자에 의해 이해될 수 있는 바와 같이, 서면 설명을 제공하는 것과 같은 임의의 및 모든 목적을 위해, 본원에 개시된 모든 범위는 또한 임의의 및 모든 가능한 하위 범위 및 이들의 하위 범위의 조합을 포함한다. 열거된 임의의 범위는 동일한 범위가 적어도 절반, 3분의 1, 1/4, 1/5, 1/10 등으로 분류될 수 있도록 충분히 설명하고 가능하게 하는 것으로 쉽게 인식될 수 있다. 비제한적인 예로서, 본원에 논의된 각각의 범위는 하 1/3, 중 1/3 및 상 1/3 등으로 쉽게 분류될 수 있다. 또한 당업자에 의해 이해될 수 있는 바와 같이, "최대", "적어도", "초과", "미만" 등과 같은 모든 언어는 인용된 번호를 포함하고 후속하여 상기 논의된 바와 같이 하위-범위로 분류된다. 마지막으로, 당업자에 의해 이해될 수 있는 바와 같이, 범위는 각각의 개별 구성원을 포함한다. 따라서, 예를 들어, 1-3개의 물품을 갖는 군은 1, 2, 또는 3개의 물품을 갖는 군을 지칭한다. 유사하게, 1-5개의 물품을 갖는 군은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 물품 등을 갖는 군을 지칭한다.
[00146] 특정 범위는 본원에서 용어 "약"이 앞에 오는 수치 값으로 제시된다. 용어 "약"은 그것이 선행하는 정확한 숫자 뿐만 아니라 용어가 선행하는 숫자에 가깝거나 대략적인 숫자에 대한 문자 그대로의 지지를 제공하기 위해 본원에서 사용된다. 숫자가 구체적으로 인용된 수에 가깝거나 근사한 지를 결정할 때, 대략적 또는 근사한 언급되지 않은 수는 제시된 맥락에서 구체적으로 인용된 수와 실질적으로 등가를 제공하는 수일 수 있다.
[00147] 명확성을 위해, 별도의 구체예의 맥락에서 설명되는 본 개시의 특정 특징은 또한 단일 구체예에서 조합하여 제공될 수 있음이 이해된다. 반대로, 간결함을 위해 단일 구체예의 맥락에서 설명되는 본 개시의 다양한 특징은 또한 별도로 또는 임의의 적합한 하위-조합으로 제공될 수 있다. 본 개시에 관한 구체예의 모든 조합은 본 개시에 의해 구체적으로 포함되며, 각각의 모든 조합이 개별적으로 명시적으로 개시된 것처럼 본원에 개시된다. 또한, 다양한 구체예 및 이의 요소의 모든 하위-조합은 또한 본 개시에 의해 구체적으로 포함되며, 각각의 모든 이러한 하위 조합이 본원에 개별적으로 명시적으로 개시된 것처럼 본원에 개시된다.
본 개시의 조성물
[00148] 하기에 더 상세히 기재된 바와 같이, 본 발명은 특히, 다중 항원이 존재하는 경우 특정 세포(예를 들어, 암 세포)를 표적화하고 제거하기 위한 논리 게이팅에 사용될 수 있고/있거나 향상된 효능을 나타내는 CAR 및 CAR 조합의 조성물을 제공한다. 또한, 본원에 기재된 CAR 및 CAR의 시스템은 이들의 효능 및 역가를 유지하면서 CAR T 세포에서 T 세포 고갈의 감소를 허용한다. 또한, CAR T 세포 활성은 항원 밀도가 제한적일 때 향상될 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명은 키메라 항원 수용체(CAR)로서, 이들의 세포내 신호전달 도메인에서 면역 수용체 티로신 기반 활성화 모티프(ITAM)를 갖지 않는 CAR을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 개시의 CAR은 CD3제타(CD3) 도메인을 갖지 않는다. 또한, 조합물의 각각의 모든 CAR 분자가 활성화되거나 상응하는 세포외 리간드 또는 항원에 결합하는 경우 이러한 CAR 조합을 발현하는 세포만을 활성화시키는 이러한 키메라 항원 수용체(CAR)의 조합(예를 들어, 논리 AND 게이트를 형성함)이 제공된다. 또한, 이러한 CAR 또는 CAR 조합을 인코딩하는 재조합 핵산, 뿐만 아니라 본원에 개시된 바와 같은 CAR 폴리펩티드 또는 CAR 폴리펩티드의 조합을 발현하도록 조작되고 관심 세포, 예컨대, 암 세포에 대해 지시되는 재조합 세포가 제공된다.
키메라 항원 수용체(CAR)
[00149] 상기 기재된 바와 같이, 본 개시내용의 CAR 폴리펩티드는 (i) 리간드(또는 항원)에 대한 결합 친화성을 갖는 세포외 리간드-결합 도메인(일명, 세포외 항원-결합 도메인 또는 ECD); (ii) 막횡단 도메인(TMD); 및 (iii) 세포내 신호전달 도메인(일명, 세포질 신호전달 도메인)을 포함한다. 일부 구체예에서, 리간드/항원의 세포외 리간드-결합 도메인에 대한 결합은 단독으로 또는 CAR 폴리펩티드의 조합물(예를 들어, AND 게이트)로 CAR 폴리펩티드의 세포내 신호전달 도메인을 활성화시킨다. 일부 구체예에서, 리간드/항원의 세포외 리간드-결합 도메인에 대한 결합은 CAR 폴리펩티드의 조합으로는 (예를 들어, AND 게이트) CAR 폴리펩티드의 세포내 신호전달 도메인을 활성화시키지 않는다. 그러나, 이러한 결합은 CAR 폴리펩티드의 조합을 발현하는 세포를 활성화시키기 위해 필요할 수 있다. 예를 들어, AND 게이트 조합으로서 2개의 CAR 분자를 발현하는 세포는 두 CAR 분자 모두의 세포외 리간드-결합 도메인이 이들의 특정 리간드에 결합하는 경우에만 활성화될 수 있다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 CAR 폴리펩티드는 이들의 세포내 신호전달 도메인에 면역 수용체 티로신 기반 활성화 모티프(ITAM)를 갖지 않는다. 일부 구체예에서, 개시된 CAR은 N-말단에서 C-말단 방향으로 (i)-(iii)에서 상기 열거된 도메인을 갖는다. 일부 구체예에서, 개시된 CAR은 X-Y-Z의 형식으로 기술되며, 여기서 X는 세포외 리간드-결합 도메인에 의해 인식 가능한 리간드/항원을 나타내고, Y는 힌지/막횡단(H/TM) 도메인을 나타내고, Z는 세포내 신호전달 도메인을 나타낸다. 예를 들어, "CD19-CD28H/TM-LAT"는 CD19에 특이적으로 결합하는 세포외 리간드-결합 도메인, CD28 힌지/막횡단 도메인 및 LAT 세포내 신호전달 도메인을 갖는 CAR 분자를 지칭한다. CAR 분자의 조합은 동일한 형식을 따른다. 예를 들어, "CD19-CD28H/TM-LAT + HER2-CD28H/TM-SLP-76"은 상기 기재된 바와 같은 하나의 CAR, 및 HER2에 특이적으로 결합하는 세포외 리간드-결합 도메인, CD28 힌지/막횡단 도메인 및 SLP-76 세포내 신호전달 도메인을 갖는 또 다른 CAR을 포함하는 두 CAR 분자를 갖는 CAR 조합을 지칭한다.
[00150] 일부 구체예에서, 개시된 CAR은 하나 이상의 힌지 도메인 및/또는 공동자극 도메인을 추가로 포함한다. 이러한 상응하는 CAR 작제물의 설명은 상응하는 위치에(N-말단에서 C-말단 방향으로) 임의의 힌지 및/또는 공동자극 도메인을 추가하는 상기와 동일한 형식을 따른다. 예를 들어, "HER2-CD28H/TM-CD28-SLP-76"은 HER2에 특이적으로 결합하는 세포외 리간드-결합 도메인, CD28 힌지/막횡단 도메인, CD28 공동자극 도메인 및 SLP-76 세포내 신호전달 도메인을 갖는 CAR 분자를 지칭한다.
[00151] 일부 구체예에서, 개시된 CAR은 비제한적으로, ZAP70, PLCG1, PKC, ITK, NCK, VAV1, GRB2, GADS, SOS1, ADAP, SYK, LYN, PI3K, BLNK 또는 이의 생물학적 활성 단편, 돌연변이체 또는 변이체를 포함하는 본원에 기재된 적어도 하나의 세포내(즉, 세포질) 신호전달 도메인을 함유한다. 일부 구체예에서, 개시된 CAR은 비제한적으로, ZAP70, PLCG1, PKC, ITK, NCK, VAV1, GRB2, GADS, SOS1, ADAP, SYK, LYN, PI3K, BLNK 또는 이의 생물학적 활성 단편, 돌연변이체 또는 변이체를 포함하는 본원에 기재된 하나 초과의 세포내(즉, 세포질) 신호전달 도메인을 함유한다. 예시적인 세포내 신호전달 도메인의 서열은 본원에 예를 들어, 표 1-2 및 서열 목록에 개시되어 있다.
세포외 리간드(항원)-결합 도메인(ECD)
[00152] 본원에 기재된 CAR 분자는 하나 이상의 표적 리간드(또는 본 출원에서 상호교환적으로 사용되는 항원)에 대한 결합 친화성을 갖는 적어도 하나의 ECD를 갖는다. 일부 구체예에서, 표적 리간드는 세포 표면에서 발현되거나, 그렇지 않으면 세포 표면에 고정되거나, 부동화되거나, 제한된다. 적합한 리간드 유형의 비제한적인 예는 세포 표면 수용체, 부착 단백질, 탄수화물, 지질, 당지질, 지단백질, 및 표면-결합된 리포폴리사카라이드, 인테그린, 뮤신, 및 렉틴을 포함한다. 일부 구체예에서, 리간드는 단백질이다. 일부 구체예에서, 리간드는 탄수화물이다. 일부 구체예에서, 리간드는 표적 세포(예를 들어, 암/종양 세포)에 의해 발현된다. 일부 구체예에서, 리간드는 표적 세포(예를 들어, 암/종양 세포)를 특이적으로 인식하는 어댑터 분자이다. 일부 구체예에서, 리간드는 특정 질병, 장애 또는 질환(예를 들어, 암/종양)에 대한 바이오마커이다. 적합한 리간드의 비제한적인 예는 CD19, HER2, ROR1, B7-H3(CD276), GD2, 인플루엔자 헤마글루티닌(HA), CD22, CD2, CD5, CD6, 4-1BB, FcγR1, 및 인테그린 뿐만 아니라 "항원"이라는 제목의 하기 섹션에 기술된 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 CAR 폴리펩티드의 ECD는 하나 이상의 표적 항원에 결합하는 항원-결합 모이어티를 포함한다. 일부 구체예에서, 항원-결합 모이어티는 적어도 항체의 리간드-결합 도메인, 항원-결합 단편, 항체 모방체, 수용체, 또는 표적화된 수용체에 대한 리간드를 포함하는 항체의 하나 이상의 항원-결합 결정부 또는 이의 기능성 항원-결합 단편을 포함한다. 당업자는 본 개시내용을 읽을 때 용어 "이의 기능적 단편" 또는 "이의 기능적 변이체"가 단편 또는 변이체가 유래되는 야생형 분자와 공통적인 정량적 및/또는 정성적 생물학적 활성을 갖는 분자를 지칭한다는 것을 용이하게 이해할 수 있다. 예를 들어, 항체의 기능적 단편 또는 기능적 변이체는 기능적 단편 또는 기능적 변이체가 유래되는 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 동일한 능력을 본질적으로 보유하는 것이다. 예를 들어, 세포 표면 수용체의 에피토프에 결합할 수 있는 항체는 N-말단 및/또는 C-말단에서 절두될 수 있고, 이의 에피토프 결합 활성의 보유는 당업자에게 공지된 검정을 사용하여 평가된다 . 일부 구체예에서, 항원-결합 모이어티는 항체, 모노클로날 항체, 항원-결합 단편(Fab), 나노바디, 디아바디, 트리아바디, 미니바디, F(ab')2 단편, F(ab)v 단편, 단일 사슬 가변 단편(scFv), 단일 도메인 항체(sdAb), VH 도메인, VL 도메인, Fv 단편, VNAR 도메인 및 VHH 도메인, 또는 이의 기능성 단편으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 항원-결합 모이어티는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항원-결합 모이어티는 scFv를 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 모방체는 아피바디 분자, 아필린, 아피머, 알파바디, 아비머, DARPin, 파이노머, 쿠니츠 도메인 펩티드, 모노바디, 나노CLAMP 및 이의 생물학적 활성 단편으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 수용체는 NKG2D 또는 이의 생물학적 활성 단편이다. 일부 구체예에서, 표적화된 수용체에 대한 리간드는 IL-13 폴리펩티드, IL-13 뮤테인, 클로로톡신, 또는 이의 생물학적 활성 단편이다.
[00153] 항원-결합 모이어티는 자연 발생 아미노산 서열을 포함할 수 있거나, 요망되는 및/또는 개선된 특성, 예를 들어, 결합 친화성을 제공하도록 조작, 설계 또는 변형될 수 있다. 일반적으로, 표적 항원(예를 들어, CD19 항원 또는 HER2 항원)에 대한 항체 또는 항원-결합 모이어티의 결합 친화성은 문헌[Frankel et al., Mol. Immunol, 16: 101-106, 1979]에 기술된 Scatchard 방법에 의해 계산될 수 있다. 일부 구체예에서, 결합 친화성은 항원/항체 해리 속도에 의해 측정될 수 있다. 일부 구체예에서, 높은 결합 친화성은 경쟁 방사선면역검정에 의해 측정될 수 있다. 일부 구체예에서, 결합 친화성은 ELISA에 의해 측정될 수 있다. 일부 구체예에서, 항체 친화성은 유세포 측정에 의해 측정될 수 있다. 표적 항원(예를 들어, CD19 또는 HER2)에 "선택적으로 결합하는" 항체는 표적 항원에 높은 친화성으로 결합하고 관련되지 않은 다른 항원에는 유의하게 결합하지 않지만, 높은 친화성, 예를 들어, 100 nM 이하, 예컨대, 60 nM 이하, 예를 들어, 30 nM 이하, 예컨대, 15 nM 이하 또는 10 nM 이하, 또는 5 nM 이하, 또는 1 nM 이하, 또는 500 pM 이하, 또는 400 pM 이하, 또는 300 pM 이하, 또는 200 pM 이하, 또는 100 pM 이하의 평형 상수(KD)로 항원에 결합하는 항체이다.
[00154] 당업자는 본 개시의 CAR 폴리펩티드를 발현하도록 유전자 변형된 세포의 원하는 국소화 또는 기능에 기반하여 ECD를 선택할 수 있다. 예를 들어, HER2 항원에 특이적인 항체를 포함하는 ECD를 갖는 CAR 폴리펩티드는 HER2-발현 유방암 세포에 대해 세포를 표적화할 수 있다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 CAR 폴리펩티드의 ECD는 종양-관련 항원(TAA) 또는 종양-특이적 항원(TSA)에 결합할 수 있다. 당업자는 TAA가 종양 세포 및 정상 세포에 존재하는 분자, 예컨대 단백질, 또는 많은 정상 세포 상에 존재하지만 종양 세포보다 훨씬 낮은 농도로 존재하는 분자, 예를 들어, 단백질을 포함한다는 것을 이해할 수 있다. 대조적으로, TSA는 일반적으로 종양 세포에는 존재하지만 정상 세포에는 없는 분자, 예컨대 단백질을 포함한다.
항원
[00155] 본 출원에서, 용어 "리간드(들)" 및 "항원(들)"은 본원에 기재된 CAR 분자 또는 CAR 분자 조합의 세포외 항원-결합 도메인에 의해 특이적으로 인식되는 표적 분자(들)를 의미하기 위해 상호교환적으로 사용된다. 원칙적으로, 적합한 표적 항원과 관련하여 특별한 제한은 없다. 본 개시의 일부 구체예에서, ECD의 항원-결합 모이어티는 표적 세포에 의해 발현되거나 인식되는 항원에 존재하는 에피토프에 특이적이다. 일부 구체예에서, 표적 세포는 질병 또는 장애와 상관관계가 있다. 예시적인 질환 또는 장애는, 예를 들어, 증식성 질환(예를 들어, 암), 혈액 악성종양, 고형 종양, 자가면역 질환, 염증, 알레르기 질환, 감염, 노쇠/노화 등을 포함할 수 있다. 본 개시의 일부 구체예에서, ECD의 항원-결합 모이어티는 종양 세포, 즉, 종양-관련 항원에 의해 발현되는 항원에 존재하는 에피토프에 특이적이다. 종양-관련 항원은, 예를 들어, 백혈병 세포, 신경모세포종 세포, 골육종 세포, 췌장암 세포, 결장암 세포, 난소암 세포, 전립선암 세포, 폐암 세포, 중피종 세포, 유방암 세포, 요로상피암 세포, 간암 세포, 두경부암 세포, 육종 세포, 자궁경부암 세포, 위암(stomach cancer) 세포, 위암(gastric cancer) 세포, 흑색종 세포, 포도막 흑색종 세포, 담관암종 세포, 다발성 골수종 세포, 림프종 세포, 교모세포종 세포, 또는 본 개시내용에 기재된 다른 암 세포와 관련된 항원일 수 있다. 일부 구체예에서, 항원-결합 모이어티는 조직-특이적 항원에 존재하는 에피토프에 특이적이다. 일부 구체예에서, 항원-결합 모이어티는 질환-관련 항원에 존재하는 에피토프에 특이적이다. 종양은 종종 세포의 제어되지 않은 성장이 장기, 근육, 또는 뼈와 같은 고형 조직에서 발생할 때 암의 하위군을 지칭한다. 본 출원에서, 용어 "종양" 및 "암"은 달리 명시되지 않는 한 일반적으로 제어되지 않은 성장을 갖는 세포를 의미하기 위해 상호교환적으로 사용된다.
[00156] 일부 구체예에서, 항원은 CD19, HER2, ROR1, B7-H3(CD276), 인플루엔자 헤마글루티닌(HA), CD22, CD2, CD5, CD6, 4-1BB, FcγR1 및 인테그린으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 항원은 CD19, HER2, ROR1, B7-H3(CD276), 인플루엔자 헤마글루티닌(HA), CD22, CD2, CD5, CD6, 4-1BB, FcγR1, GD2, CD22, CD10, CD20, GPC2, GD3, GM2, GM3 및 인테그린으로 구성된 군으로부터 선택된다.
[00157] 적합한 표적 항원의 비제한적인 예는 또한 글리피칸 2(GPC2), 인간 상피 성장 인자 수용체 2(Her2/neu), CD276(B7-H3), PSMA, IL-13-수용체 알파 1, IL-13-수용체 알파 2, 알파-태아단백질(AFP), 암배아 항원(CEA), 암 항원-125(CA-125), CA19-9, 칼레티닌, MUC-1, 상피 막 단백질(EMA), 상피 종양 항원(ETA)을 포함한다. 다른 적합한 표적 항원은 비제한적으로, 티로시나제, 흑색종-관련 항원(MAGE), CD34, CD45, CD123, CD93, CD99, CD117, 크로모그라닌, 사이토케라틴, 데스민, 아교 원섬유 산성 단백질(GFAP), 총 낭성 질환 유체 단백질(GCDFP-15), ALK, DLK1, FAP, NY-ESO, WT1, HMB-45 항원, 단백질 멜란-A(T 림프구에 의해 인식되는 흑색종 항원; MART-1), myo-D1, 근육-특이적 액틴(MSA), 뉴로필라멘트, 뉴런-특이적 에놀라제(NSE), 태반 알칼리 포스파타제, 시냅토피신, 티로글로불린, 갑상선 전사 인자-1, CD138, FolR1, LeY, MCSP 및 TYRP1을 포함한다.
[00158] 본원에 개시된 CAR에 적합할 수 있는 추가 항원은 비제한적으로, 피루베이트 키나제 동종효소 유형 M2의 이량체 형태(종양 M2-PK), CD19, CD20, CD5, CD7, CD3, TRBC1, TRBC2, BCMA, CD38, CD123, CD93, CD34, CD1a, SLAMF7/CS1, FLT3, CD33, CD123, TALLA-1, CSPG4, DLL3, 카파 경쇄, 람바 경쇄, CD16/FcγRIII, CD64, FITC, CD22, CD27, CD30, CD70, GD2(강글리오시드 G2), GD3, EGFRvIII(표피 성장 인자 변이체 III), EGFR 및 이의 동변체, TEM-8, 정자 단백질 17(Sp17), 메조텔린을 포함한다. 적합한 항원의 추가의 비제한적인 예는 PAP(전립선 산 포스파타제), 전립선 줄기 세포 항원(PSCA), 프로스테인, NKG2D, TARP(T 세포 수용체 감마 대체 리딩 프레임 단백질), Trp-p8, STEAP1(프로테아제 1의 6-막횡단 상피 항원), 비정상 ras 단백질, 비정상 p53 단백질, 인테그린 β3(CD61), 갈락틴, K-Ras(V-Ki-ras2 Kirsten 래트 육종 바이러스 종양유전자), 및 Ral-B를 포함한다. 일부 구체예에서, 항원은 CD19, 인간 상피 성장 인자 수용체 2(Her2/neu), CD276(B7-H3) 또는 HA이다.
[00159] 본원에 개시된 CAR에 적합할 수 있는 항원은 비제한적으로, 하기 중 하나 또는 이의 임의의 조합을 포함한다: CD1a, CD1b, CD1c, CD2, CD3, CD4, CD5, CD6, CD7, CD8, CD9, CD10, CD11a, CD11b, CD11c, CD12, CD13, CD14, CD15(SSEA-1), CD16(FcγRIII), CD17, CD18, CD19, CD20, CD21, CD22, CD23, CD24, CD25, CD26, CD27, CD28, CD29, CD30, CD31, CD32(FcγRII), CD33, CD34, CD35, CD36, CD37, CD38, CD39, CD40, CD41, CD43, CD44, CD44V6, CD45, CD45R/B220, CD45RO, CD49b, CD49d, CD49f, CD52, CD53, CD54, CD56(NCAM), CD57, CD61(인테그린 β3), CD62L, CD63, CD64, CD66b, CD68, CD69, CD70, CD73, CD74, CD79a(Igα), CD79b(Igβ), CD80, CD83, CD85k(ILT3), CD86, CD88, CD93(C1Rqp), CD94, CD95, CD99, CD103, CD105(엔도글린), CD107a, CD107b, CD114(G-CSFR), CD115, CD117, CD122, CD123, CD129, CD133, CD134, CD138(신데칸-1), CD141, CD146, CD152(CTLA-4), CD158(Kir), CD161(NK-1.1), CD163, CD183, CD191, CD193(CCR3), CD194(CCR4), CD195(CCR5), CD197(CCR7), CD203c, CD205(DEC-205), CD207(랑게린), CD209(DC-SIGN), CD223, CD235, CD244(2B4), CD252(OX40L), CD267, CD268(BAFF-R), CD273(B7-DC, PD-L2), CD276(B7-H3), CD279(PD1), CD282(TLR2), CD284(TLR4), CD294, CD304(뉴로필린-1), CD305, CD314(NKG2D), CD319(CRACC), CD326, CD328(Siglec-7), CD335(NKp46), 태아 아세틸콜린 수용체(AChR), ADGRE2, 알파-태아단백질(AFP), ALK, BCMA, BDCA3, C3AR, 루이스 A(CA19.9), 탄산 탈수효소 IX(CA1X), 칼레티닌, 암 항원-125(CA-125), CCR1, CCR4, CDS, 암배아 항원(CEA), 크로모그라닌, CLEC12A, 사이토메갈로바이러스(CMV) 감염된 세포의 항원(예를 들어, 세포 표면 항원), CS-1, CSPG4, 사이토케라틴, 데스민, DLK1, DLL3, EGFRvIII(표피 성장 인자 변이체 III), EGFR 및 이의 동변체, 상피 세포 부착 분자(EpCAM), 상피 당단백질2(EGP 2), 상피 당단백질-40(EGP-40), 상피 막 단백질(EMA), ERBB, 상피 종양 항원(ETA), FAP, 폴레이트-결합 단백질(FBP), FcγR1, FcεRIα, FITC, FLT3, FOLR1, FOLR3, 갈락틴, 강글리오시드, 총 낭성 질환 유체 단백질(GCDFP-15), GD2(강글리오시드 G2), GD3, GM2, GM3, 아교 원섬유 산성 단백질(GFAP), gpA33, 글리코펩티드, 글리피칸 2(GPC2), 종양태아 항원(h5T4), 인플루엔자 헤마글루티닌(HA), 인간 상피 성장 인자 수용체 2(Her2/neu), HLA-DR, HM1.24, HMB-45 항원, HPV E6, HPV E7, ICAM-1, IgG, IgD, IgE, IgM, IL-13-수용체 알파 1, 인테그린, 인테그린 B7, 인터루킨-13 수용체 서브유닛 알파-2(IL-13Rα2), 카파 경쇄, 키나제 삽입 도메인 수용체(KDR), 람바 경쇄, LILRB2, 루이스 Y(LeY), LGR5, Ly49, Ly108, L1 세포 부착 분자(L1-CAM), 흑색종-관련 항원(MAGE), 흑색종 항원 패밀리 A 1(MAGE-A1), 단백질 멜란-A(T 림프구에 의해 인식되는 흑색종 항원; MART-1), MCSP, c-Met, MICA/B, 메조텔린, 근육-특이적 액틴(MSA), 메조텔린(MSLN), 피루베이트 키나제 동종효소 유형 M2의 이량체 형태(종양 M2-PK), 뮤신 1(Muc-1), 뮤신 16(Muc-16), myo-D1, Necl-2, 뉴로필라멘트, NKCSI, NKG2D, 뉴런-특이적 에놀라제(NSE), NY-ESO, 암-고환 항원 NY-ESO-1, 비정상 p53 단백질, PAP(전립선 산 포스파타제), PAMA, P-카드헤린, 태반 알칼리 포스파타제, PRAIVIE, 프로스테인, 전립선 줄기 세포 항원(PSCA), 전립선-특이적 막 항원(PSMA), Ral-B, K-Ras(V-Ki-ras2 커스틴 래트 육종 바이러스 종양유전자), 비정상 ras 단백질, ROR1, SLAMF7/CS1, 수용체 티로신-단백질 키나제 erb-B2,3,4, 정자 단백질 17(Sp17), STEAP1(전립선 1의 6-막횡단 상피 항원), 시냅토피신, 종양-관련 당단백질 72(TAG-72), TALLA-1, TARP(T 세포 수용체 감마 대체 리딩 프레임 단백질), TEM-8, 인간 텔로머라제 역전사효소(hTERT), TIM-3, TLR4, TRBC1, TRBC2, Trp-p8, 티로글로불린, 티로이드 전사 인자-1, TYRP1, 티로시나제, 혈관 내피 성장 인자 R2(VEGF-R2), Vα24, 윌름스 종양 단백질(WT-1), 및 당업계에 공지된 다양한 병원체 항원. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 항원은 종양-특이적 항원(TSA) 또는 종양-관련 항원(TAA)이다.
[00160] 일부 구체예에서, 본원에 개시된 CAR 폴리펩티드는 CD19에 결합하는 항원-결합 모이어티를 포함하는 ECD를 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 CAR 폴리펩티드는 HER2에 결합하는 항원-결합 모이어티를 포함하는 ECD를 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 CAR 폴리펩티드는 B7-H3에 결합하는 항원-결합 모이어티를 포함하는 ECD를 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 CAR 폴리펩티드는 HA에 결합하는 항원-결합 모이어티를 포함하는 ECD를 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 CAR 폴리펩티드는 CD22에 결합하는 항원-결합 모이어티를 포함하는 ECD를 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 CAR 폴리펩티드는 CD2에 결합하는 항원-결합 모이어티를 포함하는 ECD를 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 CAR 폴리펩티드는 CD5에 결합하는 항원-결합 모이어티를 포함하는 ECD를 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 CAR 폴리펩티드는 CD6에 결합하는 항원-결합 모이어티를 포함하는 ECD를 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 CAR 폴리펩티드는 4-1BB에 결합하는 항원-결합 모이어티를 포함하는 ECD를 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 CAR 폴리펩티드는 FcγR1에 결합하는 항원-결합 모이어티를 포함하는 ECD를 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 CAR 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 1-5, 161 및 197 중 어느 하나에 대해 적어도 50% 서열 동일성을 나타내는 아미노산 서열을 갖는 항원-결합 모이어티를 포함하는 ECD를 포함한다. 일부 구체예에서, 항원-결합 모이어티는 SEQ ID NO: 1-5, 161 및 197 중 어느 하나에 대해 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 나타내는 아미노산 서열을 갖는다. 본원에서 사용되는 동일성 퍼센트는 동일하거나 특정 영역에 걸쳐 동일한 뉴클레오티드 또는 아미노산의 특정 백분율을 갖는 둘 이상의 서열 또는 하위서열을 지칭한다. 2개 이상의 서열 또는 하위서열은 예를 들어, BLAST 또는 BLAST 2.0 서열 비교 알고리즘에 의해 또는 수동 정렬 및 육안 검사에 의해 측정되는 바와 같이, 비교 윈도우 또는 지정된 영역에 걸쳐 최대 일치성을 위해 비교되고 정렬될 수 있다. 예를 들어, NCBI 웹 사이트(ncbi.nlm.nih.gov/BLAST)를 참조한다. 이 정의는 또한 서열의 상보성을 지칭하거나 이에 적용될 수 있다. 이 정의는 또한 결실 및/또는 부가를 갖는 서열 뿐만 아니라 치환을 갖는 서열을 포함한다. 서열 동일성은 공개된 기술 및 널리 이용 가능한 컴퓨터 프로그램, 예컨대, GCS 프로그램 패키지(Devereux et al, Nucleic Acids Res. 12:387, 1984), BLASTP, BLASTN, FASTA(Atschul et al., J Mol Biol 215:403, 1990)를 사용하여 계산될 수 있다. 서열 동일성은 이의 디폴트 파라미터와 함께 University of Wisconsin Biotechnology Center(1710 University Avenue, Madison, Wis. 53705)의 유전학 컴퓨터 그룹의 서열 분석 소프트웨어 패키지와 같은 서열 분석 소프트웨어를 사용하여 측정될 수 있다. 아미노산 치환(들)은 예를 들어, CDR 서열(들)의 비필수 아미노산 잔기에서의 보존적 아미노산 치환일 수 있다. "보존적 아미노산 치환"은 원래의 아미노산 잔기가 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기로 치환되는 것으로 이해된다. 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기의 패밀리는 당 분야에 공지되어 있다. 이러한 패밀리는 염기성 측쇄(예를 들어, 리신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄(예를 들어, 아스파르트산, 글루탐산), 하전되지 않은 극성 측쇄(예를 들어, 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인), 비극성 측쇄(예를 들어, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌, 트립토판), 베타-분지형 측쇄(예를 들어, 트레오닌, 발린, 이소류신) 및 방향족 측쇄(예를 들어, 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)를 갖는 아미노산을 포함한다. 예시적인 ECD의 서열은 본원에 예를 들어, 표 1-2 및 서열 목록에 개시되어 있다.
힌지 도메인
[00161] 상기 기재된 바와 같이, 본원에 기재된 CAR 폴리펩티드는 임의의 힌지 도메인을 가질 수 있다. 키메라 항원 수용체 내에서, 용어 "힌지 도메인"은 일반적으로 표적화 모이어티(ECD)와 TMD 사이에 배치된 가요성 폴리펩티드 커넥터 영역을 지칭한다. 이러한 서열은 일반적으로 IgG 서브클래스(예를 들어, IgG1 및 IgG4), IgD 및 CD8 도메인으로부터 유래되며, 이 중 IgG1이 가장 광범위하게 사용되었다.
[00162] 일부 구체예에서, 힌지 도메인은 측접 폴리펩티드 영역에 구조적 유연성을 제공한다. 힌지 도메인은 천연 또는 합성 폴리펩티드로 구성될 수 있다. 최근 몇 년 동안, 힌지 도메인에 대한 여러 연구는 주로 하기 양태에 초점을 맞추었다: (1) Fcγ 수용체에 대한 결합 친화성을 감소시켜 특정 유형의 표적외 활성화를 제거하는 것; (2) 단일-사슬 가변 단편(scFv) 유연성을 향상시켜, 종양 항원을 표적으로 하는 특정 에피토프와 CAR의 항원-표적화 모이어티 사이의 공간적 제약을 완화시키는 것; (3) scFv와 표적 에피토프(들) 사이의 거리를 감소시키는 것; 및 (4) 항-Fc 시약을 사용하여 CAR 발현의 검출을 촉진하는 것. 그럼에도 불구하고, CAR T 세포 생리학에 대한 힌지 도메인의 영향은 잘 이해되지 않았다.
[00163] 당업자는 힌지 도메인이 이에 의해 인식되는 항원의 부분과 관련하여 항원-결합 모이어티의 최적 위치를 조장함으로써 본원에 기재된 CAR 폴리펩티드의 기능을 개선할 수 있음을 이해할 수 있다. 일부 구체예에서, 힌지 도메인은 최적의 CAR 활성에 필요하지 않을 수 있음이 이해될 수 있다. 일부 구체예에서, 짧은 아미노산 서열을 갖는 유익한 힌지 도메인은 예를 들어, 임의의 입체 제한을 완화함으로써(그렇지 않으면 항체 결합 동역학을 변경할 수 있음) 항원 결합을 촉진함으로써 CAR 활성을 조장한다. 힌지 도메인을 인코딩하는 서열은 항원 인식 모이어티와 TMD 사이에 위치할 수 있다. 일부 구체예에서, 힌지 도메인은 항원-결합 모이어티의 다운스트림 및 TMD의 업스트림에 작동 가능하게 연결된다. 본원에 기재된 CAR 폴리펩티드가 임의의 힌지 도메인을 갖는 경우, 힌지 도메인 및 TMD 도메인을 기술하기 위한 포맷은 "H/TM" 또는 "H-TM"일 수 있다. 예를 들어, CD19-CD28H/TM-LAT 또는 CD19-CD28H-TM-LAT는 CD28 힌지 도메인 및 CD28 막횡단 도메인(TMD)을 갖는 동일한 CAR 분자를 나타내는 반면, IgG4H/CD4TM는 IgG4로부터 유래된 힌지 도메인을 갖거나 IgG4 힌지 도메인을 포함하는 CAR 분자를 나타낸다.
[00164] 힌지 서열은 일반적으로 임의의 적합한 분자로부터 유래되거나 수득된 임의의 모이어티 또는 서열일 수 있다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 힌지 서열은 인간 CD8 분자 또는 CD28 분자 및 측접 영역에 유연성을 제공하는데 유사한 기능을 제공하는 임의의 다른 수용체로부터 유래될 수 있다. 힌지 도메인은 약 4 아미노산(aa) 내지 약 50 aa, 예를 들어, 약 4 aa 내지 약 10 aa, 약 10 aa 내지 약 15 aa, 약 15 aa 내지 약 20 aa, 약 20 aa 내지 약 25 aa, 약 25 aa 내지 약 30 aa, 약 30 aa 내지 약 40 aa, 또는 약 40 aa 내지 약 50 aa의 길이를 가질 수 있다. 적합한 힌지 도메인은 용이하게 선택될 수 있고, 임의의 적합한 길이의 수, 예컨대 4 aa 내지 10 aa, 5 aa 내지 9 aa, 6 aa 내지 8 aa, 또는 7 aa 내지 8 aa를 포함하는 1개 아미노산(예를 들어, Gly) 내지 20 aa, 2 aa 내지 15 aa, 3 aa 내지 12 aa일 수 있으며, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7 aa일 수 있다. 적합한 힌지 도메인의 비제한적인 예는 CD8 힌지 도메인, CD28 힌지 도메인, CD4 힌지 도메인, PD-1 힌지 도메인, CD2 힌지 도메인, CTLA4 힌지 도메인 또는 IgG4 힌지 도메인을 포함한다. 일부 구체예에서, 힌지 도메인은 인간 CD8α(일명 CD8a) 분자 또는 CD28 분자 및 측접 영역에 가요성을 제공하는데 있어서 유사한 기능을 제공하는 임의의 다른 수용체로부터 유래된 영역을 포함할 수 있다. 추가의 예시적인 힌지 도메인은 LFA-1(CD11a/CD18), CD5, CD27(TNFRSF7), CD70, 4-1BB, OX40(CD134), ICOS(CD278), IgG1 Fc 영역, IgG2 Fc 영역, IgG3 Fc 영역, IgG4 Fc 영역, IgE Fc 영역, IgM Fc 영역, IgA Fc 영역 또는 이의 조합의 힌지 도메인으로부터 유래되거나 이들을 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 CAR은 CD8 힌지 도메인으로부터 유래된 힌지 도메인을 포함한다. 일부 구체예에서, 힌지 도메인은 CD8 힌지 도메인의 하나 이상의 복사체를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 CAR은 CD28 힌지 도메인으로부터 유래된 힌지 도메인을 포함한다. 일부 구체예에서, 힌지 도메인은 CD28 힌지 도메인의 하나 이상의 복사체를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 CAR은 CD4 힌지 도메인으로부터 유래된 힌지 도메인을 포함한다. 일부 구체예에서, 힌지 도메인은 CD4 힌지 도메인의 하나 이상의 복사체를 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 CAR은 IgG4 힌지 도메인으로부터 유래된 힌지 도메인을 포함한다. 일부 구체예에서, 힌지 도메인은 IgG4 힌지 도메인의 하나 이상의 복사체를 포함할 수 있다.
공동자극 도메인
[00165] 상기 기재된 바와 같이, 본원에 기재된 CAR 폴리펩티드는 임의의 공동자극 도메인을 가질 수 있다. 일반적으로, 본원에 개시된 CAR 폴리펩티드에 적합한 공동자극 도메인은 당 분야에 공지된 공동자극 도메인 중 임의의 하나일 수 있다. 사이토카인 생성을 향상시킬 수 있는 적합한 공동자극 도메인의 예는 비제한적으로, 4-1BB(CD137), CD27, CD28, OX40(CD134) 및 공동자극 유도성 T-세포 공동자극제(ICOS) 폴리펩티드 서열로부터 유래된 공동자극 폴리펩티드 서열을 포함한다. 추가의 예시적인 공동자극 폴리펩티드 서열은 CD28, ICOS(CD278), CD27, 4-1BB(CD137), OX40(CD134), CD2, CD4, CD5, CD7, CD8, CD8α, CD8β, CD11a, CD11b, CD11c, CD11d, CD18, CD19, CD19a, CD29, CD30, CD30L, CD40, CD40L(CD154), CD48, CD49a, CD49D, CD49f, CD58, CD53, ICAM-1(CD54), CD69, CD70, CD80(B7-1), CD82, CD83, CD84, CD86(B7-2), CD90, CD96, CD100, CD103, CD122, CD132, CD150(SLAMF1), CD160(BY55), CD162(DNAM1), CD223(LAG3), CD226, CD229, CD244, CD270(HVEM), CD273(PD-L2), CD274(PD-L1), CD278, LAT, 림프구 기능-관련 항원-1(LFA-1), LIGHT, NKG2C, NKG2D, NKp30, NKp44, NKp46, NKp80(KLRF1), B7-H2, B7-H3, CD83 리간드, PD-1, SLP-76, Toll-유사 수용체(TLR, 예를 들어, TLR2), DAP10, DAP12, LAG-3, 2B4, CARD1, CTLA-4(CD152), TRIM, ZAP70, FcERIγ, 4-1BBL, BAFF, GADS, GITR, GITR-L, BAFF-R, HVEM, CD27L, OX40L, TAC1, BLAME, CRACC, CD2F-10, NTB-A, 인테그린 γ4, 인테그린 γ4β1, 인테그린 γ4β7, IA4, ICAM-1, IL2Rβ, IL2Rγ, IL7Rα, ITGA4, ITGA6, ITGAD, ITGAE, ITGAL, ITGAM, ITGAX, ITGB1, ITGB2, ITGB7, KIRDS2, LTBR, PAG/Cbp, PSGL1, SLAMF6(NTB-A, Ly108), SLAMF7, SLP-76, TNFR2, TRANCE/RANKL, VLA1, VLA-6, BTLA, 이카로스, LAG-3, LMIR, CEACAM1, CRTAM, TCL1A, DAP12, TIM-1, 덱틴-1, PDCD6, PD-1, TIM-4, TSLP, EphB6, TSLP-R, HLA-DR 또는 이의 임의의 조합의 공동자극 도메인일 수 있거나 이로부터 유래될 수 있다.
[00166] 따라서, 일부 구체예에서, 본원에 개시된 CAR의 공동자극 도메인은 공동자극 4-1BB(CD137) 폴리펩티드 서열, 공동자극 CD27 폴리펩티드 서열, 공동자극 CD28 폴리펩티드 서열, 공동자극 OX40(CD134) 폴리펩티드 서열 및 공동자극 유도성 T-세포 공동-자극제(ICOS) 폴리펩티드 서열로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 CAR은 공동자극 4-1BB(CD137) 폴리펩티드 서열로부터 유래된 공동자극 도메인을 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 CAR은 공동자극 4-1BB(CD137) 폴리펩티드 서열을 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 CAR은 공동자극 CD28 폴리펩티드 서열로부터 유래된 공동자극 도메인을 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 CAR은 공동자극 CD28 폴리펩티드 서열을 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 CAR은 SEQ ID NO: 146 또는 147의 서열에 대해 적어도 50% 서열 동일성을 나타내는 아미노산 서열을 갖는 공동자극 도메인을 포함한다. 일부 구체예에서, 공동자극 도메인은 SEQ ID NO: 146 또는 147의 서열에 대해 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 나타내는 아미노산 서열을 갖는다.
막횡단 도메인(TMD)
[00167] 일반적으로, 본원에 개시된 CAR 폴리펩티드에 적합한 막횡단 도메인(또한 막횡단 영역으로 지칭됨)은 당 분야에 공지된 TMD 중 임의의 것일 수 있다. 이론에 구속됨이 없이, TMD는 세포막을 횡단하고, CAR을 세포 표면에 고정시키고, ECD를 세포내 신호전달 도메인에 연결시켜, 세포 표면 상의 CAR의 발현에 영향을 미치는 것으로 여겨진다. 적합한 TMD의 예는 비제한적으로, CD28 TMD, CD8 TMD, CD4 TMD, CD3 TMD, CTLA-4 TMD, OX40 TMD, 4-1BB TMD, CD2 TMD 및 PD-1 TMD를 포함한다. 추가의 예시적인 TMD는 CD3D, CD3E, CD3G, CD3제타, CD8a, CD8b, CD16, CD25, CD27, CD40, CD79A, CD79B, CD80, CD84, CD86, CD95, CD150(SLAMF1), CD166, CD200R, CD223(LAG3), CD270 (HVEM), CD272 (BTLA), CD273 (PD-L2), CD274 (PD-L1), CD278 (ICOS), CD300, CD357(GITR), A2aR, ICAM-1, 2B4, BTLA, DAP10, FcRα, FcRβ, Fyn, GAL9, IL7, IL12, IL15, KIR, KIR2DL4, KIR2DS1, LAG-3, Lck, LAT, LPA5, LRP, NKp30, NKp44, NKp46, NKG2C, NKG2D, NOTCH1, NOTCH2, NOTCH3, NOTCH4, PTCH2, ROR2, Ryk, SLP-76, SIRPα, T 세포 수용체 폴리펩티드(예를 들어, TCRα 및 TCRβ, TIM3, TRIM 및 ZAP70로부터의 TMD를 포함한다. 따라서, 일부 구체예에서, TMD는 CD28 TMD, CD8 TMD, CD4 TMD, CD3 TMD, CTLA4 TMD, OX40 TMD, 4-1BB TMD, CD2 TMD 및 PD-1 TMD로부터 유래된다. 일부 구체예에서, TMD는 CD28 TMD, CD8 TMD, CD4 TMD, CD3 TMD, CTLA4 TMD, OX40 TMD, 4-1BB TMD, CD2 TMD 및 PD-1 TMD를 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 CAR은 CD8로부터 유래된 TMD를 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 CAR 폴리펩티드는 CD8 TMD를 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 CAR은 CD28로부터 유래된 TMD를 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 CAR은 CD28 TMD를 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 CAR은 CD4로부터 유래된 TMD를 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 CAR은 CD4 TMD를 포함한다.
[00168] 본원에 기재된 바와 같은 예시적인 CAR 분자는 서로 인접한 힌지 도메인 및 TMD 도메인을 함유한다. 다양한 CAR 분자에 대한 예시적인 힌지/막횡단(H/TM 또는 힌지/TM) 도메인에 대한 서열이 본원에 개시된다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 CAR 분자는 SEQ ID NO: 6-10 및 102 중 어느 하나에 대해 적어도 50% 서열 동일성을 나타내는 아미노산 서열을 갖는 H/TM 도메인을 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 CAR 분자는 SEQ ID NO: 6-10 및 102 중 어느 하나에 대해 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 나타내는 아미노산 서열을 갖는 H/TM 도메인을 포함한다.
세포외 스페이서
[00169] 본원에 개시된 CAR은 ECD와 임의의 힌지 도메인 사이에 위치하는 하나 이상의 개재 아미노산 잔기를 포함하는 임의의 세포외 스페이서 도메인을 추가로 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 세포외 스페이서 도메인은 ECD의 다운스트림 및 임의의 힌지 도메인의 업스트림에 작동 가능하게 연결된다. 원칙적으로, 세포외 스페이서의 길이 및/또는 아미노산 조성에는 특별한 제한이 없다. 일부 구체예에서, 약 1 내지 100개의 아미노산 잔기(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20개 등의 아미노산 잔기)를 포함하는 임의의 단일 사슬 펩티드가 세포외 스페이서로서 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 세포외 스페이서는 약 5 내지 50, 약 10 내지 60, 약 20 내지 70, 약 30 내지 80, 약 40 내지 90, 약 50 내지 100, 약 60 내지 80, 약 70 내지 100, 약 30 내지 60, 약 20 내지 80, 약 30 내지 90개의 아미노산 잔기를 포함한다. 일부 구체예에서, 세포외 스페이서는 약 1 내지 10, 약 5 내지 15, 약 10 내지 20, 약 15 내지 25, 약 20 내지 40, 약 30 내지 50, 약 40 내지 60, 약 50 내지 70개의 아미노산 잔기를 포함한다. 일부 구체예에서, 세포외 스페이서는 약 40 내지 70, 약 50 내지 80, 약 60 내지 80, 약 70 내지 90, 또는 약 80 내지 100개의 아미노산 잔기를 포함한다. 일부 구체예에서, 세포외 스페이서는 약 1 내지 10, 약 5 내지 15, 약 10 내지 20, 약 15 내지 25개의 아미노산 잔기를 포함한다. 일부 구체예에서, 세포외 스페이서의 길이 및 아미노산 조성은 CAR의 요망되는 활성을 달성하기 위해 서로에 대한 ECD 및 임의의 힌지 도메인의 배향 및/또는 근접성을 변화시키도록 최적화될 수 있다. 일부 구체예에서, 서로에 대한 ECD 및 임의의 힌지 도메인의 배향 및/또는 근접성은 CAR의 효능을 향상시키거나 감소시킬 "조정" 도구 또는 효과로서 변화되고/거나 최적화될 수 있다. 일부 구체예에서, 서로에 대한 ECD 및 임의의 힌지 도메인의 배향 및/또는 근접성은 CAR의 완전히 기능적인 또는 부분적으로 기능적인 버전을 생성하도록 변화 및/또는 최적화될 수 있다. 일부 구체예에서, 세포외 스페이서 도메인은 IgG4 힌지 도메인 및 IgG4 CH2-CH3 도메인에 상응하는 아미노산 서열을 포함한다. 추가의 예시적인 세포외 스페이서 도메인은 면역글로불린 힌지 영역(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgD), 면역글로불린 Fc 도메인(예를 들어, CH1 도메인, CH2 도메인, CH3 도메인, 또는 이들의 조합)의 일부 또는 모두, 타입 II C-렉틴의 줄기 영역(C-타입 렉틴 도메인과 막횡단 도메인 사이에 위치한 세포외 도메인)으로부터 유래되거나 이들을 포함할 수 있다. 타입 II C-렉틴은, 예를 들어, CD23, CD69, CD72, CD94, NKG2A 및 NKG2D를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 세포외 스페이서 도메인은 톨-유사 수용체(TLR) 막근접 도메인으로부터 유래되거나 이를 포함할 수 있다. TLR 막근접 도메인은 류신 풍부 반복부(LRR)와 TLR의 막횡단 도메인 사이에 있는 산성 아미노산을 함유한다. 특정 구체예에서, TLR 막근접 도메인은 TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, 또는 TLR9 막근접 도메인이다.
[00170] 일부 구체예에서, CAR 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 27-49, 111-123, 148-151, 162, 164, 166, 168, 170-176, 178, 180-184, 186, 187, 189, 190, 192, 194, 196 및 198-204 중 어느 하나에 대해 적어도 50% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 일부 구체예에서, CAR 폴리펩티드는 SEQ ID NOs: 27-49, 111-123, 148-151, 162, 164, 166, 168, 170-176, 178, 180-184, 186, 187, 189, 190, 192, 194, 196 및 198-204 중 어느 하나에 대해 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 일부 구체예에서, CAR 폴리펩티드는 SEQ ID NOs: 27-49, 111-123, 148-151, 162, 164, 166, 168, 170-176, 178, 180-184, 186, 187, 189, 190, 192, 194, 196 및 198-204 중 어느 하나에 대해 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 일부 구체예에서, CAR 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 27-49, 111-123, 148-151, 162, 164, 166, 168, 170-176, 178, 180-184, 186, 187, 189, 190, 192, 194, 196 및 198-204 중 어느 하나에 대해 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다.
[00171] 당업자는 본 개시의 CAR 폴리펩티드의 완전한 아미노산 서열이 역-번역된 유전자를 작제하는데 사용될 수 있음을 이해할 수 있다. 예를 들어, 주어진 CAR을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 함유하는 DNA 올리고머가 합성될 수 있다. 예를 들어, 요망되는 CAR 또는 항체의 일부를 코딩하는 여러 개의 작은 올리고뉴클레오티드가 합성된 후 리게이션될 수 있다. 개별 올리고뉴클레오티드는 전형적으로 상보적 어셈블리를 위한 5' 또는 3' 오버행을 함유한다.
[00172] 재조합 분자 생물학적 기술에 의해 변경된 핵산 분자의 발현을 통해 요망되는 CAR을 생성하는 것 외에도, 본 개시내용에 따른 대상 CAR은 화학적으로 합성될 수 있다. 화학적으로 합성된 폴리펩티드는 당업자에 의해 관례적으로 생성된다.
[00173] 일단 조립되면(합성, 재조합 방법, 부위-특이적 돌연변이유발 또는 다른 적합한 기술에 의해), 본원에 개시된 바와 같은 CAR을 인코딩하는 DNA 서열은 발현 벡터에 삽입될 수 있고, 요망되는 형질전환 숙주에서 CAR의 발현에 적합한 발현 조절 서열에 작동가능하게 연결될 수 있다. 적절한 조립은 뉴클레오티드 시퀀싱, 제한 맵핑 및 적합한 숙주에서 생물학적 활성 폴리펩티드의 발현에 의해 확인될 수 있다. 당분야에 공지된 바와 같이, 숙주에서 형질감염된 유전자의 높은 발현 수준을 수득하기 위해서는, 유전자가 선택된 발현 숙주에서 기능적인 전사 및 번역 발현 조절 서열에 작동 가능하게 연결되도록 해야한다.
키메라 항원 수용체(car)의 조합(논리 "AND" 게이트)
[00174] 상기 기재된 바와 같이, 본 개시내용의 CAR 폴리펩티드는 조합되어 세포외 리간드/항원의 조합에 반응하여 부울 논리 게이트(예를 들어, AND)를 형성할 수 있다. 한 양태에서, 본원에 기재된 CAR 폴리펩티드 중 적어도 2개의 CAR 폴리펩티드를 갖는 조성물이 본원에 제공된다. 예를 들어, 논리 게이팅을 형성하는 본원에 기재된 CAR 조합은 다수의 표적 항원이 존재할 때에만 CAR 조합을 발현하는 세포(예를 들어, T 세포)를 활성화시켜 예를 들어, 표적 세포를 사멸시키고 반응한다. 본원에 기재된 CAR 조합은 또한 효능/역가를 유지하면서 CAR T 세포에서 T 세포 고갈을 감소시킬 수 있다. 또한, 본원에 기재된 CAR 조합은 항원 밀도가 제한적일 때 CAR 조합을 발현하는 세포(예를 들어, T 세포)의 활성을 향상시킬 수 있다. 일부 구체예에서, CAR 조합의 적어도 하나의 CAR 분자는 ITAM 없이(예를 들어, CD3제타 도메인 없이) 세포내 신호전달 도메인을 갖는다. 예를 들어, CAR 조합에서 적어도 2개의 CAR 폴리펩티드는 1) 제1 리간드에 대한 결합 친화성을 갖는 제1 세포외 리간드-결합 도메인; 제1 막횡단 도메인; 및 제1 세포내 신호전달 도메인을 갖는 제1 키메라 항원 수용체(CAR) 폴리펩티드, 및 2) 제1 리간드와 상이한 제2 리간드에 대한 결합 친화성을 갖는 제2 세포외 리간드-결합 도메인; 제2 막횡단 도메인; 및 제2 세포내 신호전달 도메인을 갖는 제2 키메라 항원 수용체(CAR) 폴리펩티드를 가질 수 있으며, 여기서 CAR 폴리펩티드 둘 모두를 발현하는 세포는 제1 및 제2 세포외 리간드-결합 도메인이 각각 제1 및 제2 리간드에 결합하는 경우에만 활성화되며, 제1 및 제2 세포내 신호전달 도메인 어느 것도 ITAM을 갖지 않는다(예를 들어, CD3제타를 갖지 않는다).
[00175] "AND" 게이트 CAR 분자 조합을 형성하기 위해, CAR 분자 각각은 상응하는 리간드/항원에 결합할 때, 그 자체로 CAR 조합의 조성물을 발현하는 세포를 활성화시킬 수 없다. 대신, "AND" 게이트 조합에서 각각의 모든 CAR 분자가 활성화되거나 이들의 특정 리간드에 결합하는 경우에만 세포가 활성화될 수 있다. 일부 구체예에서, "AND" 게이트 조합에서 CAR 분자의 세포내 신호전달 도메인은, 활성화될 때, 서로 상호작용하여 세포를 활성화시키기 위한 신호전달을 생성한다. "AND" 게이트 CAR 분자 조합은 이의 역가 및 특이성에 기반하여 평가될 수 있다. 예를 들어, 역가는 세포외 항원에 결합한 후 CAR 조합에 의해 유도된 세포 활성화(즉, 조합에서 각각의 모든 CAR 분자의 활성화)의 정도/수준을 나타내는 반면, 특이성은 조합에서 CAR 분자 전부가 아닌 이의 일부가 상응하는 항원(들)에 결합하는 경우 세포 활성화의 배경 정도/수준에 대한 활성화의 이러한 정도/수준의 비율을 나타낸다. 본원에 기재된 실시예에 예시된 바와 같이, 다양한 CAR 조합을 비교하여 항원의 전체 패널에 반응하여 가장 높은 역가(예를 들어, 조합에서 각각의 모든 CAR 분자를 활성화시킬 수 있음) 및 가장 높은 특이성(즉, 모든 CAR 분자가 활성화되지는 않도록 항원의 상응하는 전체 패널 미만에 반응하여 적어도 "누출"됨)을 갖는 조합을 찾는다.
[00176] 일부 구체예에서, 제1 및 제2 세포내 신호전달 도메인 중 적어도 하나는 단백질 키나제, G 단백질, GTP-결합 단백질, 어댑터 신호전달 단백질, 또는 세포 활성화를 유도할 수 있는 스캐폴드 단백질의 전장 또는 생물학적 활성 단편이다. 일부 구체예에서, 제1 및 제2 세포내 신호전달 도메인 중 적어도 하나는 LAT, SLP-76, CD28, CD2, 4-1BB, CD6 및 이의 생물학적 활성 단편, 돌연변이체 또는 변이체로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 제1 및 제2 세포내 신호전달 도메인 중 적어도 하나는 LAT 또는 SLP-76, 또는 이의 생물학적 활성 단편, 돌연변이체 또는 변이체이다. 일부 구체예에서, 제1 세포내 신호전달 도메인은 LAT, 또는 이의 생물학적 활성 단편, 돌연변이체 또는 변이체이고, 제2 세포내 신호전달 도메인은 SLP-76, 또는 이의 생물학적 활성 단편, 돌연변이체 또는 변이체이다. 일부 구체예에서, 제1 세포내 신호전달 도메인은 LAT, 또는 이의 생물학적 활성 단편, 돌연변이체 또는 변이체이고, 제2 세포내 신호전달 도메인은 CD28 또는 이의 생물학적 활성 단편, 돌연변이체 또는 변이체이다.
[00177] 일부 구체예에서, "AND" 게이트 조합의 CAR은 동일한 TMD 도메인, 동일한 임의의 힌지 도메인 및/또는 동일한 임의의 공동자극 도메인을 갖는다. 일부 구체예에서, "AND" 게이트 조합의 CAR은 상이한 TMD 도메인, 임의의 힌지 도메인 및/또는 임의의 공동자극 도메인을 갖는다. 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 상이한 도메인은 CAR의 응집을 감소시키고/거나, CAR 조합의 역가 및/또는 특이성(즉, "누출")을 조절하고/거나 T 세포 고갈을 감소시키기 위해 "AND" 게이트 조합에서 CAR에 사용될 수 있다. 동일하거나 상이한 힌지/TM 도메인을 갖는 예시적인 CAR의 서열은 본원에 예를 들어, 표 1-2 및 서열 목록에 개시되어 있다.
키메라 항원 수용체(CAR)에 대한 돌연변이
[00178] 단독으로 또는 "AND" 게이트 조합으로 사용되는 다중 돌연변이는 본 개시의 CAR 폴리펩티드에 도입될 수 있다. 돌연변이는 적어도 치환, 결실, 삽입 또는 당 분야에 공지된 다른 방법을 포함한다. 돌연변이의 목적은 예를 들어, CAR 폴리펩티드(또는 CAR 폴리펩티드 조합)의 역가를 향상시키고, CAR 폴리펩티드의 안정성(예를 들어, 반감기)을 향상시키고, CAR 폴리펩티드의 발현을 향상시키고, 용해도를 향상시키고/거나 CAR 폴리펩티드의 응집을 감소시키고, 발현 동안 CAR 폴리펩티드의 변형을 조작하고, CAR 폴리펩티드의 이의 결합 파트너(들)에 대한 결합을 조작하고, CAR 폴리펩티드의 정제를 향상시키고, CAR 폴리펩티드의 유비퀴틴화 및/또는 분해를 감소시키고, "AND" 게이트 조합에서 모든 CAR 폴리펩티드는 아닌 일부가 활성화될 때 세포의 배경 활성화 수준(즉, "누출")을 감소시키고, 리간드의 부재 하에 "AND" 게이트 조합에서 다중 CAR 폴리펩티드의 응집을 감소시키기 위해, 등등을 포함한다.
[00179] 돌연변이 및 결실은 CAR 폴리펩티드의 적어도 하나의 도메인으로 도입될 수 있다. 예를 들어, 돌연변이 및 결실은 하기 중 적어도 하나를 포함할 수 있다:
i) 야생형 LAT 서열에 상응하는, G160D, Y200F, Y220F, Y252F, Y200F/Y220F 또는 Y200F/Y220F/Y252F의 돌연변이, C 말단에서 아미노산 잔기의 결실(예를 들어, 위치 200-262), 위치 28-90 및 위치 200-262에서 아미노산 잔기의 결실, 또는 위치 28-130 및 위치 200-262에서 아미노산 잔기의 결실;
ii) 야생형 SLP-76 서열에 상응하는, K30R의 돌연변이, 아미노산 잔기(예를 들어, 위치 224-244)의 결실, 위치 224-265에서 아미노산 잔기의 결실, 위치 224-300에서 아미노산 잔기의 결실, 또는 위치 1-81 및 위치 224-244에서의 아미노산 잔기의 결실;
iii) GADS 및/또는 GRB2에 결합할 수 있는 제1 및/또는 제2 CAR 폴리펩티드(또는 "AND" 게이트 조합의 CAR 폴리펩티드 각각) 상의 영역에서의 적어도 하나의 돌연변이. GADS 및/또는 GRB2에 대한 결합을 감소시키기 위한 예시적인 돌연변이 또는 결실은 LAT 상의 Y200F/Y220F 또는 Y200F/Y220F/Y252F 또는 LAT 상의 △(200-262)와 같은 결실(즉, LAT의 위치 200 내지 위치 262의 아미노산 잔기의 결실; 또한 LAT200-262 del) 또는 SLP-76 상의 △(224-244)(또한 SLP-76224-244 del); 및
iv) 예를 들어, 발현 벡터(예컨대, 바이러스 벡터)에서 CAR 폴리펩티드의 생성된 패키징 크기를 이러한 CAR 폴리펩티드를 발현하는 세포를 활성화시키는 이의 능력을 현저하게 손실시키지 않으면서 감소시킬 수 있는 제1 및/또는 제2 CAR 폴리펩티드(또는 "AND" 게이트 조합에서 CAR 폴리펩티드 각각) 상의 영역의 적어도 하나의 결실. 예를 들어, 일부 결실은 활성의 현저한 손실 없이 작제물 크기 및 생성된 패키징 크기를 발현 벡터(예를 들어, 바이러스 벡터) 내로 감소시키기 위해 본원에 기재된 CAR 작제물에서 ZAP70, LAT 및/또는 SLP-76 도메인에 도입될 수 있다. 일부 예시적인 결실은 CAR 작제물에서 LAT의 위치 28-90 또는 28-130에서 아미노산 잔기의 결실, SLP-76의 위치 1-81, 224-265 및/또는 224-300에서 아미노산 잔기의 결실 및 ZAP70의 위치 280-600 또는 308-600의 아미노산만을 유지하면서 ZAP70의 다른 부분의 결실을 포함한다. 세포내 신호전달 도메인 외에도, 다양한 돌연변이가 CAR 분자에 대한 다른 도메인, 예를 들어, 힌지/TM 도메인에 도입될 수 있다(예를 들어, 본원에 기재된 예시적인 CD28H/TM2CA 돌연변이에서와 같이). 일부 구체예에서, 본원에 기재된 CAR 폴리펩티드는 CAR 폴리펩티드 또는 완전한 CAR 폴리펩티드의 도메인의 길이, 및/또는 발현 벡터(예를 들어, 바이러스 벡터)에서 CAR 폴리펩티드의 최종 패키징 크기를 최대 95%, 94%, 93%, 92%, 91%, 90%, 85%, 80%, 75%, 70%, 65%, 60%, 55%, 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10% 이하로 감소시키는 적어도 하나의 결실을 함유한다. 일부 구체예에서, CAR 분자에 대한 패키징 크기의 감소는 세포로의 CAR 분자의 형질도입 효율을 적어도 하나의 결실 또는 돌연변이가 없는 CAR 분자보다 적어도 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 150%, 200%, 250%, 300%, 400%, 500%, 1000%, 1500%, 2000%, 3000%, 5000%, 10000% 이상으로 증가시킬 수 있다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 CAR 폴리펩티드는 본원에 기재된 적어도 하나의 결실 또는 다른 돌연변이를 함유하고, 이의 활성(예를 들어, 항원 노출시 세포를 활성화시키는 이의 능력)을 적어도 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 유지한다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 CAR 폴리펩티드는 본원에 기재된 적어도 하나의 결실 또는 다른 돌연변이를 함유하고, 적어도 하나의 결실 또는 돌연변이가 없는 CAR 분자보다 적어도 10%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 150%, 200%, 250%, 300%, 400%, 500%, 1000%, 1500%, 2000%, 3000%, 5000%, 10000% 이상의 활성(예를 들어, 항원 노출시 세포를 활성화시키는 이의 능력)을 갖는다.
절두된 ZAP70 단편을 함유하는 CAR 분자에 대한 돌연변이와 같은 추가적인 예시적인 돌연변이는 실시예 및 표 1-2 및 서열 목록과 같은 본 개시내용에서 찾아볼 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 다양한 돌연변이 및 결실은 조합되어 CAR 작제물을 제조할 수 있으며, 본 기재 및 당 분야의 통상적인 지식에 기반하여 당업자에 의해 수행될 수 있으며, 실시예 및 표 1-2 및 서열 목록에서의 서열에 의해 예시된다.
car 폴리펩티드를 발현하는 세포
[00180] CAR 폴리펩티드(단독으로 또는 "AND" 게이트 조합으로)는 숙주 세포에서 발현될 때, 상응하는 리간드(들)/항원(들)에 결합시 세포를 활성화시킬 수 있다. 원칙적으로, CAR 폴리펩티드에 의한 발현 및 활성화에 적합한 세포와 관련하여 특별한 제한은 없다. 일부 구체예에서, 세포는 면역 세포이다. 예를 들어, 면역 세포는 적어도 T 세포, 조절성 T 세포(Treg), 자연 킬러(NK) 세포, 줄기 세포, 단핵구, 감마 델타 T 세포, 단핵구, 대식세포, 자연 킬러 T(NKT) 세포 또는 iPSC-유래 T 세포를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 세포는 비-면역 세포이다. 세포는 임의의 유형의 천연 또는 인공 세포 및/또는 임의의 기원일 수 있다. 이러한 세포에서 본원에 기재된 CAR 폴리펩티드(단독으로 또는 "AND" 게이트 조합으로)를 발현시킴으로써, 세포가 활성화될 수 있고 이러한 활성화가 검출될 수 있도록 예시적인 조작 기전이 도입된다. 따라서, 사람들이 활성화를 연구하고자 하는 임의의 유형의 세포는 본원에 기재된 CAR 폴리펩티드를 발현시키기 위해 사용될 수 있다.
핵산 분자
[00181] 한 양태에서, 이종성 핵산 서열에 작동가능하게 연결된 이러한 핵산 분자, 예를 들어, 숙주 세포 또는 생체외 무세포 발현 시스템에서 CAR 폴리펩티드의 생체내 발현을 허용하는 조절 서열을 함유하는 발현 벡터 및 발현 카세트를 포함하는, 본 개시의 CAR 폴리펩티드를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 다양한 핵산 분자가 본원에 제공된다.
[00182] 본 개시의 핵산 분자는 일반적으로 약 0.5 Kb 내지 약 50 Kb, 예를 들어, 약 0.5 Kb 내지 약 20 Kb, 약 1 Kb 내지 약 15 kb, 약 2 Kb 내지 약 10 Kb, 또는 약 5 Kb 내지 약 25 Kb, 예를 들어, 약 10 Kb 내지 15 Kb, 약 15 Kb 내지 약 20 Kb, 약 5 Kb 내지 약 20 Kb, 약 5 Kb 및 약 10 Kb, 또는 약 10 Kb 및 약 25 Kb인 핵산 분자를 포함하는, 임의의 길이의 핵산 분자일 수 있다. 일부 구체예에서, 본 개시의 핵산 분자는 약 1.5 Kb 내지 약 50 Kb, 약 5 Kb 내지 약 40 Kb, 약 5 Kb 내지 약 30 Kb, 약 5 Kb 내지 약 20 Kb, 또는 약 10 Kb 내지 약 50 Kb, 예를 들어, 약 15 Kb 내지 30 Kb, 약 20 Kb 내지 약 50 Kb, 약 20 Kb 내지 약 40 Kb, 약 5 Kb 내지 약 25 Kb, 또는 약 30 Kb 내지 약 50 Kb이다.
[00183] 일부 구체예에서, 재조합 핵산은 리간드에 대한 결합 친화성을 갖는 세포외 리간드-결합 도메인; 막횡단 도메인; 및 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 CAR을 인코딩하는 핵산 서열을 포함한다. 일부 구체예에서, 핵산 서열에 의해 인코딩된 CAR은 임의의 힌지 도메인 및/또는 공동자극 도메인을 추가로 포함한다.
[00184] 일부 구체예에서, 조성물은 적어도 2개의 재조합 핵산을 가지며, 각각은 "AND" 게이트 CAR 조합을 형성하기 위해 본원에 기재된 CAR 폴리펩티드를 인코딩하는 핵산 서열을 포함한다. 일부 구체예에서, 이러한 적어도 2개의 재조합 핵산은 함께 컨쥬게이션된다. 일부 구체예에서, 이러한 적어도 2개의 재조합 핵산은 재조합 핵산의 단일 사슬에 있다.
[00185] 일부 구체예에서, 재조합 핵산은 SEQ ID NO: 76-98, 133-145, 157-160, 206, 208, 210, 212, 214-220, 222, 224-228, 230, 231, 233, 234, 236, 238, 240, 및 242-248로 구성된 군으로부터 선택되는 핵산 서열에 대해 적어도 50%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함한다. 일부 구체예에서, 재조합 핵산은 SEQ ID NO: 76-98, 133-145, 157-160, 206, 208, 210, 212, 214-220, 222, 224-228, 230, 231, 233, 234, 236, 238, 240, 및 242-248로 구성된 군으로부터 선택되는 핵산 서열에 대해 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함한다.
[00186] 일부 구체예에서, 재조합 핵산 분자는 이종성 핵산 서열에 작동 가능하게 연결된다.
[00187] 일부 구체예에서, 재조합 핵산 분자는 발현 카세트 또는 벡터로서 추가로 정의된다. 발현 카세트는 일반적으로 생체내 및/또는 생체외에서 수용자 세포에서 코딩 서열의 적절한 전사 및/또는 번역을 지시하기에 충분한 조절 정보 및 코딩 서열을 함유하는 유전자 물질의 작제물을 포함하는 것으로 이해될 수 있다. 일반적으로, 발현 카세트는 원하는 숙주 세포 및/또는 개체로의 표적화를 위해 벡터에 삽입될 수 있다. 이와 같이, 일부 구체예에서, 본 개시의 발현 카세트는 발현 조절 요소, 예컨대, 프로모터에 작동 가능하게 연결된 본원에 개시된 바와 같은 CAR 폴리펩티드에 대한 코딩 서열, 및 임의로, 코딩 서열의 전사 또는 번역에 영향을 미치는 임의의 다른 서열 또는 다른 핵산 서열의 조합을 포함한다.
[00188] 일부 구체예에서, 뉴클레오티드 서열은 발현 벡터에 혼입된다. 용어 "벡터"는 일반적으로 숙주 세포 사이의 전달을 위해 설계된 재조합 폴리뉴클레오티드 작제물을 지칭하고, 형질전환, 예를 들어, 이종성 DNA의 숙주 세포 내로의 도입에 사용될 수 있음이 당업자에게 이해될 수 있다. 이와 같이, 일부 구체예에서, 벡터는 플라스미드, 파지, 또는 코스미드와 같은 레플리콘일 수 있고, 이 안으로 또 다른 DNA 세그먼트가 삽입되어 삽입된 세그먼트의 복제를 야기할 수 있다. 일부 구체예에서, 발현 벡터는 통합 벡터일 수 있다.
[00189] 일부 구체예에서, 발현 벡터는 바이러스 벡터일 수 있다. 당업자에 의해 이해될 수 있는 바와 같이, 용어 "바이러스 벡터"는 일반적으로 핵산 분자의 전달 또는 세포의 게놈 내로의 통합 또는 핵산 전달을 매개하는 바이러스 입자로의 통합을 촉진하는 바이러스-유래된 핵산 요소를 포함하는 핵산 분자(예를 들어, 전달 플라스미드)를 지칭하는데 널리 사용된다. 바이러스 입자는 일반적으로 핵산(들) 이외에 다양한 바이러스 성분 및 때때로 또한 숙주 세포 성분을 포함한다. 용어 바이러스 벡터는 핵산을 세포 내로 전달할 수 있는 바이러스 또는 바이러스 입자 또는 전달된 핵산 자체를 지칭할 수 있다. 바이러스 벡터 및 전달 플라스미드는 주로 바이러스로부터 유래된 구조적 및/또는 기능적 유전자 요소를 함유한다. 일부 구체예에서, 벡터는 렌티바이러스, 아데노 바이러스, 아데노-관련 바이러스, 배큘로바이러스 또는 레트로바이러스로부터 유래된 벡터이다. 용어 "레트로바이러스 벡터"는 주로 레트로바이러스로부터 유래된 구조적 및 기능적 유전자 요소, 또는 이의 일부를 함유하는 바이러스 벡터 또는 플라스미드를 지칭한다. 용어 "렌티바이러스 벡터"는 주로 레트로바이러스의 속인 렌티바이러스로부터 유래된 LTR을 포함하는 구조적 및 기능적 유전자 요소 또는 이의 일부를 함유하는 바이러스 벡터 또는 플라스미드를 지칭한다.
[00190] 일부 구체예에서, 본원에 개시된 CAR 폴리펩티드에 대해 적어도 약 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 핵산 분자가 본원에 제공된다. 일부 구체예에서, SEQ ID NO: 27-49, 111-123, 148-151, 162, 164, 166, 168, 170-176, 178, 180-184, 186, 187, 189, 190, 192, 194, 196 및 198-204 중 어느 하나에 대해 적어도 약 50% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 핵산 분자가 본원에 제공된다. 일부 구체예에서, 핵산 분자는 SEQ ID NO: 27-49, 111-123, 148-151, 162, 164, 166, 168, 170-176, 178, 180-184, 186, 187, 189, 190, 192, 194, 196 및 198-204에 대해 적어도 약 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 인코딩한다.
[00191] CAR 폴리펩티드를 인코딩하는 핵산 서열은 관심 숙주 세포에서의 발현을 위해 최적화될 수 있다. 예를 들어, 서열의 G-C 함량은 숙주 세포에서 발현된 공지된 유전자를 참조하여 계산된 바와 같이 주어진 세포 숙주에 대한 평균 수준으로 조정될 수 있다. 코돈 사용 최적화 방법은 당 분야에 공지되어 있다. 본원에 개시된 키메라 수용체의 코딩 서열 내의 코돈 사용은 숙주 세포에서 발현을 향상시키도록 최적화되어, 코딩 서열 내의 코돈의 약 1%, 약 5%, 약 10%, 약 25%, 약 50%, 약 75% 또는 최대 100%가 특정 숙주 세포에서의 발현을 위해 최적화되었다.
[00192] 제공된 핵산 분자는 자연 발생 서열, 또는 자연 발생 서열과 상이한 서열을 함유할 수 있지만, 유전자 코드의 축퇴성으로 인해 동일한 폴리펩티드, 예를 들어, ECD에 대한 항체를 인코딩한다. 이러한 핵산 분자는 RNA 또는 DNA(예를 들어, 게놈 DNA, cDNA 또는 합성 DNA, 예컨대 포스포라미다이트-기반 합성에 의해 생산된 것), 또는 이러한 유형의 핵산 내의 뉴클레오티드의 조합 또는 변형으로 구성될 수 있다. 또한, 핵산 분자는 이중-가닥 또는 단일 가닥(예를 들어, 센스 또는 안티센스 가닥)일 수 있다.
[00193] 핵산 분자는 폴리펩티드를 인코딩하는 서열(예를 들어, ECD에 대한 항체)에 제한되지 않으며; 코딩 서열(예를 들어, 키메라 수용체의 코딩 서열)의 업스트림 또는 다운스트림에 있는 비-코딩 서열의 일부 또는 모두가 또한 포함될 수 있다. 분자 생물학 분야의 당업자는 핵산 분자를 분리하기 위한 관례적인 절차에 익숙하다. 이들은 예를 들어, 제한 엔도뉴클레아제로 게놈 DNA를 처리함으로써, 또는 폴리머라제 연쇄 반응(PCR)의 수행에 의해 생성될 수 있다. 핵산 분자가 리보핵산(RNA)인 경우, 분자는 예를 들어, 시험관내 전사에 의해 생성될 수 있다.
재조합 세포 및 세포 배양
[00194] 본 개시의 핵산 분자는 인간 T 세포 또는 암 세포와 같은 세포(즉, 숙주 세포)로 도입되어 핵산 분자를 함유하는 재조합 세포를 생성할 수 있다. 따라서, 본 개시의 일부 구체예는 (a) 단백질 발현이 가능한 숙주 세포를 제공하는 단계; 및 제공된 숙주 세포를 본 개시의 재조합 핵산으로 형질도입시켜 재조합 세포를 생성하는 단계를 포함하는, 재조합 세포를 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 개시의 핵산 분자의 세포 내로의 도입은 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어, 바이러스 감염, 형질감염, 컨쥬게이션, 원형질체 융합, 리포펙션, 전기천공, 뉴클레오펙션, 칼슘 포스페이트 침전, 폴리에틸렌이민(PEI)-매개된 형질감염, DEAE-덱스트란-매개된 형질감염, 리포솜-매개된 형질감염, 입자 총 기술, 칼슘 포스페이트 침전, 직접 미세-주입, 나노입자-매개 핵산 전달 등에 의해 달성될 수 있다.
[00195] 따라서, 일부 구체예에서, 핵산 분자는 당 분야에 공지된 바이러스 또는 비-바이러스 전달 비히클에 의해 숙주 세포로 도입되어 조작된 세포를 생성할 수 있다. 예를 들어, 핵산 분자는 숙주 게놈에 안정적으로 통합될 수 있거나, 에피솜으로 복제할 수 있거나, 안정적 또는 일시적 발현을 위해 미니-서클 발현 벡터로서 재조합 숙주 세포에 존재할 수 있다. 따라서, 본원에 개시된 일부 구체예에서, 핵산 분자는 에피솜 단위로서 재조합 숙주 세포에서 유지되고 복제된다. 일부 구체예에서, 핵산 분자는 재조합 세포의 게놈에 안정적으로 통합된다. 안정한 통합은 고전적인 무작위 게놈 재조합 기술을 사용하거나 더욱 정확한 게놈 편집 기술, 예컨대 아연-핑거 단백질(ZNF), 가이드 RNA 지시된 CRISPR/Cas9, DNA-가이드 엔도뉴클레아제 게놈 편집 NgAgo(나트로노박테리움 그레고리 아르고나우트(Natronobacterium gregoryi Argonaute)), 또는 TALEN 게놈 편집(전사 활성제-유사 이펙터 뉴클레아제)을 사용하여 완료될 수 있다.
[00196] 핵산 분자는 바이러스 캡시드 또는 지질 나노입자에 캡슐화될 수 있거나, 전기천공과 같은 당 분야에 공지된 바이러스 또는 비-바이러스 전달 수단 및 방법에 의해 전달될 수 있다. 예를 들어, 세포 내로 핵산의 도입은 바이러스 형질도입에 의해 달성될 수 있다. 비제한적인 예에서, 배큘로바이러스 바이러스 또는 아데노-관련 바이러스(AAV)는 바이러스 형질도입을 통해 표적 세포에 핵산을 전달하도록 조작될 수 있다. 여러 AAV 혈청형이 기술되었으며, 모든 공지된 혈청형은 다수의 다양한 조직 유형으로부터의 세포를 감염시킬 수 있다. AAV는 독성의 증거 없이 생체내에서 광범위한 종 및 조직을 형질도입할 수 있고, 비교적 온화한 선천성 및 적응성 면역 반응을 생성한다.
[00197] 렌티바이러스-유래 벡터 시스템은 또한 바이러스 형질도입을 통한 핵산 전달 및 유전자 요법에 유용하다. 렌티바이러스 벡터는 (i) 숙주 게놈으로의 안정적인 벡터 통합을 통한 지속적인 유전자 전달; (ii) 분열 세포 및 비분열 세포 둘 모두를 감염시키는 능력; (iii) 중요한 유전자- 및 세포-요법-표적 세포 유형을 포함하는 광범위한 조직 친화성; (iv) 벡터 형질도입 후 바이러스 단백질의 발현 없음; (v) 폴리시스트론 또는 인트론-함유 서열과 같은 복잡한 유전자 요소를 전달하는 능력; (vi) 잠재적으로 더 안전한 통합 부위 프로파일; 및 (vii) 벡터 조작 및 생산을 위한 비교적 쉬운 시스템을 포함하는 유전자 전달 비히클로서 여러 매력적인 특성을 제공한다.
[00198] 일부 구체예에서, 숙주 세포는 예를 들어, 바이러스 벡터 또는 숙주 세포의 게놈의 일부에 상동성인 핵산 서열을 포함하는 상동성 재조합을 위한 바이러스 또는 벡터일 수 있거나 관심 CAR 폴리펩티드의 발현을 위한 발현 벡터일 수 있는 예를 들어, 본 출원의 벡터 작제물로 유전자 조작(예를 들어, 형질도입 또는 형질전환 또는 형질감염)될 수 있다.
[00199] 일부 구체예에서, 재조합 세포는 진핵 세포이다. 일부 구체예에서, 세포는 생체내 세포이다. 일부 구체예에서, 세포는 생체외 세포이다. 일부 구체예에서, 세포는 시험관내 세포이다. 일부 구체예에서, 재조합 세포는 동물 세포이다. 일부 구체예에서, 동물 세포는 포유동물 세포이다. 일부 구체예에서, 동물 세포는 마우스 세포이다. 일부 구체예에서, 동물 세포는 인간 세포이다. 일부 구체예에서, 세포는 비-인간 영장류 세포이다. 일부 구체예에서, 재조합 세포는 면역계 세포, 예를 들어, B 세포, 단핵구, NK 세포, 자연 킬러 T(NKT) 세포, 조절성 T 세포(Treg), 호염기구, 호산구, 호중구, 수지상 세포, 대식세포, 조절성 T 세포, 헬퍼 T 세포(TH), 세포독성 T 세포(TCTL), 기억 T 세포, 감마 델타(γδ) T 세포, 또 다른 T 세포, 줄기 세포(예를 들어, 조혈 줄기 세포), 줄기 세포 전구체(예를 들어, 조혈 줄기 세포 전구체), 유도된 만능 줄기 세포(iPSC)-유래 NK 세포, 또는 유도된 만능 줄기 세포(iPSC)-유래 T 세포이다.
[00200] 일부 구체예에서, 면역계 세포는 림프구이다. 일부 구체예에서, 림프구는 T 림프구이다. 일부 구체예에서, 림프구는 T 림프구 전구체이다. 일부 구체예에서, T 림프구는 CD4+ T 세포 또는 CD8+ T 세포이다. 일부 구체예에서, T 림프구는 CD8+ T 세포독성 림프구 세포이다. 본원에 개시된 조성물 및 방법에 적합한 CD8+ T 세포독성 림프구 세포의 비제한적인 예는 나이브 CD8+ T 세포, 중심 기억 CD8+ T 세포, 이펙터 기억 CD8+ T 세포, 이펙터 CD8+ T 세포, CD8+ 줄기 기억 T 세포, 및 벌크 CD8+ T 세포를 포함한다. 일부 구체예에서, T 림프구는 CD4+ T 헬퍼 림프구 세포이다. 적합한 CD4+ T 헬퍼 림프구 세포는 비제한적으로, 나이브 CD4+ T 세포, 중심 기억 CD4+ T 세포, 이펙터 기억 CD4+ T 세포, 이펙터 CD4+ T 세포, CD4+ 줄기 기억 T 세포 및 벌크 CD4+ T 세포를 포함한다.
[00201] 일부 구체예에서, 본원에 기재된 숙주 세포는 비-면역 시스템 세포이다. 예를 들어, 본원에 기재된 CAR 분자 및/또는 CAR 분자 조합은 상응하는 세포외 리간드(들)/항원(들)을 인식할 때, 이러한 CAR 분자 및/또는 조합을 발현하는 세포의 활성을 조절하는(예를 들어, 활성화하는) 방법을 제공한다. 이러한 의미에서, 적합한 숙주 세포와 관련하여 특별한 제한은 없다.
[00202] 상기 개요된 바와 같이, 본 개시의 일부 구체예는 (a) 단백질 발현이 가능한 숙주 세포를 제공하는 단계; 및 제공된 숙주 세포를 본 개시의 재조합 핵산으로 형질도입시켜 재조합 세포를 생성하는 단계를 포함하는, 재조합 세포를 제조하는 다양한 방법에 관한 것이다. 재조합 세포를 제조하기 위한 개시된 방법의 비제한적인 예시적인 구체예는 하기 특징 중 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 숙주 세포는 대상체로부터 수득된 샘플에 대해 수행된 백혈구 성분채집술에 의해 수득되고, 세포는 생체외에서 형질도입된다. 일부 구체예에서, 재조합 핵산은 바이러스 캡시드 또는 지질 나노입자에 캡슐화된다. 일부 구체예에서, 방법은 생성된 세포를 분리 및/또는 정제하는 것을 추가로 포함한다. 따라서, 본원에 개시된 방법에 의해 생성된 재조합 세포는 또한 본 개시의 범위 내에 있다.
[00203] 광범위한 상기 언급된 숙주 세포 및 종을 형질전환시키는 기술은 당 분야에 공지되어 있으며, 기술 및 과학 문헌에 기재되어 있다. 예를 들어, DNA 벡터는 통상적인 형질전환 또는 형질감염 기술을 통해 진핵 세포 내로 도입될 수 있다. 세포를 형질전환시키거나 형질감염시키기에 적합한 방법은 문헌 [Sambrook et al. (2012, 상기)] 및 다른 표준 분자 생물학 실험실 매뉴얼 예컨대, 칼슘 포스페이트 형질감염, DEAE-덱스트란 매개 형질감염, 형질감염, 미세주사, 양이온성 지질-매개 형질감염, 전기천공, 형질도입, 스크래프 로딩, 탄도 도입, 핵천공, 유체역학적 쇼크 및 감염에서 찾아볼 수 있다. 일부 구체예에서, 핵산 분자는 형질도입 절차, 전기천공 절차, 또는 생물학적 탄도학 절차에 의해 숙주 세포 내로 도입된다. 따라서, 본원에 개시된 바와 같은 적어도 하나의 재조합 세포를 포함하는 세포 배양물도 또한 본 출원의 범위 내에 있다. 세포 배양물을 생성하고 유지하는데 적합한 방법 및 시스템은 당 분야에 공지되어 있다.
[00204] 일부 구체예에서, 재조합 세포는 본원에 개시된 CAR 폴리펩티드에 대해 적어도 약 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 CAR을 인코딩하는 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자를 포함한다. 일부 구체예에서, 재조합 세포는 SEQ ID NO: 27-49, 111-123, 148-151, 162, 164, 166, 168, 170-176, 178, 180-184, 186, 187, 189, 190, 192, 194, 196 및 198-204 중 어느 하나에 대해 적어도 약 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 핵산 분자를 포함한다.
[00205] 관련된 양태에서, 본 개시의 일부 구체예는 본원에 개시된 바와 같은 적어도 하나의 재조합 세포, 및 배양 배지를 포함하는 세포 배양물에 관한 것이다. 일반적으로, 배양 배지는 본원에 기재된 세포 배양에 적합한 배양 배지 중 임의의 하나일 수 있다. 일부 구체예에서, 재조합 세포는 본원에 기재된 CAR을 발현한다. 따라서, 본원에 개시된 바와 같은 적어도 하나의 재조합 세포를 포함하는 세포 배양물도 또한 본 출원의 범위 내에 있다. 세포 배양물을 생성하고 유지하는데 적합한 방법 및 시스템은 당 분야에 공지되어 있다.
약학적 조성물
[00206] 본 개시의 CAR 폴리펩티드, 핵산, 재조합 세포 및/또는 세포 배양물은 약학적 조성물을 포함하는 조성물에 혼입될 수 있다. 이러한 조성물은 일반적으로 본원에 기재된 바와 같은 CAR, 핵산, 재조합 세포 및/또는 세포 배양물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 따라서, 한 양태에서, 본 개시의 일부 구체예는 건강 상태 예를 들어, 증식성 질환(예를 들어, 암)을 치료, 예방, 개선, 감소시키거나 이의 발병을 지연시키기 위한 약학적 조성물에 관한 것이다. 다른 예시적인 건강 상태는 예를 들어, 혈액 악성종양, 고형 종양, 자가면역 질환, 염증, 알레르기 질환, 감염, 노쇠/노화 등을 포함한다.
[00207] 따라서, 본 개시의 한 양태는 약학적으로 허용되는 담체 및 하기 중 하나 이상을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다: (a) 본 개시의 CAR 폴리펩티드; (b) 본 개시의 핵산 분자; 및/또는 (c) 본 개시의 재조합 세포. 일부 구체예에서, 조성물은 (a) 본 개시의 재조합 핵산 및 (b) 약학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 일부 구체예에서, 재조합 핵산은 바이러스 캡시드 또는 지질 나노입자에 캡슐화된다. 일부 구체예에서, 조성물은 (a) 본 개시의 재조합 세포 및 (b) 약학적으로 허용되는 담체를 포함한다.
[00208] 특정 구체예에서, 본원에 개시된 일부 구체예에 따른 약학적 조성물은 이를 필요로 하는 개체에게 투여하기 전에 세척, 처리, 조합, 보충 또는 달리 변경될 수 있는 세포 배양물을 포함한다. 또한, 투여는 다양한 용량, 시간 간격 또는 다중 투여일 수 있다.
[00209] 본원에서 제공되는 약학적 조성물은 조성물이 개체에게 투여될 수 있도록 하는 임의의 형태일 수 있다. 일부 특정 구체예에서, 약학적 조성물은 인간 투여에 적합하다. 본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용되는"은 동물 및 보다 특히, 인간에서의 사용에 대해 연방 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인되거나 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인정되는 약전에 열거된 것을 의미한다. 담체는 약학적 조성물과 함께 투여되는 희석제, 애주번트, 부형제 또는 비히클일 수 있다. 염수 용액 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액은 또한 주사 가능한 용액을 포함하는 액체 담체로서 사용될 수 있다. 적합한 부형제는 전분, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카 겔, 소듐 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 탈크, 소듐 클로라이드, 건조 탈지유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다. 적합한 약학적 담체의 예는 E.W. Martin의 "Remington's Pharmaceutical Sciences"에 기재되어 있다. 일부 구체예에서, 약학적 조성물은 개체로의 투여를 위해 멸균 제형화된다. 일부 구체예에서, 개체는 인간이다. 당업자는 제형이 투여 방식에 적합해야 함을 이해할 수 있다.
[00210] 일부 구체예에서, 본 개시의 약학적 조성물은 개체에 대한 의도된 투여 경로에 적합하도록 제형화된다. 예를 들어, 약학적 조성물은 비경구, 복강내, 결장직장, 복강내 및 종양내 투여에 적합하도록 제형화될 수 있다. 일부 구체예에서, 약학적 조성물은 정맥내, 경구, 복강내, 기관내, 피하, 근육내, 국소 또는 종양내 투여를 위해 제형화될 수 있다.
조성물의 용도
[00211] 본원에 기재된 조성물 예를 들어, CAR(단독으로 또는 조합으로), 핵산, 재조합 세포, 세포 배양물 및/또는 약학적 조성물은 세포외 신호(예를 들어, 리간드/ 항원)에 반응하는 시스템으로서 다양한 조건에 사용될 수 있다.
[00212] 예를 들어, 본원에 기재된 조성물은 특정 리간드/항원을 검출하기 위한 검출 시스템으로서 사용될 수 있다. 본원에 기재된 바와 같이, 원칙적으로, 적합한 표적 항원 및 적합한 숙주 세포와 관련하여 특별한 제한은 없다. 일부 구체예에서, 특정 리간드/항원 또는 리간드/항원의 특정 프로파일을 표적화하여, 상응하는 CAR 분자(들)는 리간드(들)/항원(들)에 특이적으로 결합하는 세포외 항원-결합 도메인(ECD)을 갖도록 제조된다. 이어서, 상응하는 세포내 신호전달 도메인(들)은 리간드/항원 결합 후 숙주 세포를 활성화시켜 (예를 들어, 발현된 DNA/RNA/단백질 또는 발현된 단백질로부터의 임의의 발광/형광을 검출함으로써) 검출될 신호를 생성시킬 수 있으며, 예컨대, 검출을 위한 유전자를 발현시킬 수 있다. 일부 구체예에서, 이러한 검출 시스템은 임의의 질병 또는 장애의 진단에 사용되는 것과 같이, 생물학적 샘플에서 특정 바이오마커를 검출하기 위해 사용될 수 있다.
[00213] 본원에 기재된 조성물은 또한 특정 리간드/항원에 반응하여 세포 기능을 조작하기 위한 활성화 시스템으로서 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, CAR 분자의 ECD(들) 또는 CAR 분자 조합으로 특정 리간드/항원 또는 리간드/항원의 특정 프로파일을 감지함으로써, 숙주가 활성화된다. 이러한 활성화는 숙주 세포의 정상적인 생물학적 기능을 향상시키거나 억제하고/거나 세포 기능을 조작하기 위한 외인성 신호전달 기능을 제공할 수 있다.
[00214] 본원에 기재된 조성물은 또한 특정 리간드/항원에 반응하여 표적 세포의 기능을 조작하는데 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, CAR 분자의 ECD(들) 또는 CAR 분자 조합으로 특정 리간드/항원 또는 리간드/항원의 특정 프로파일을 감지함으로써, 숙주 세포가 활성화된다. 이러한 활성화는 이러한 리간드(들)/항원(들)을 발현하거나 특정 리간드(들)/항원(들)에 의해 특이적으로 인식되는 표적 세포의 기능을 변화시키기 위해 숙주 세포의 기능을 향상시키거나 억제할 수 있다. 예를 들어, 특정 리간드(들)/항원(들)을 발현하는 암 세포는 암 세포 표면 상의 리간드(들)/항원(들)에 대한 ECD 결합을 통해 또는 암 세포 상에 발현된 리간드(들)/항원(들)에 특이적으로 결합하는 일부 리간드(들)/항원(들)에의 결합을 통해 본원에 기재된 CAR 분자(들) 또는 CAR 분자 조합(들)에 의해 인식될 수 있다. 활성화된 숙주 세포는 이후 암 세포의 기능을 조작할 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 조성물은 (예를 들어, 사이토카인을 분비하거나 직접 사멸시킴으로써) 암 세포를 길항하거나 사멸시키기 위해 숙주 세포(예를 들어, 면역계 세포, 예를 들어, T 세포)를 활성화시키는 데 사용될 수 있다. 인식된 표적 세포(예를 들어, 암 세포)를 검출하고/거나 숙주 세포의 세포독성을 활성화시키기 위한, 예를 들어, 인식된 표적 세포(예를 들어, 암 세포)를 길항 및/또는 사멸시키기 위한 CAR 분자 또는 CAR 분자 조합에 대한 방법이 본원에 제공된다. 일부 구체예에서, 이러한 표적 세포(예를 들어, 암 세포)는 대상체로부터의 생물학적 샘플로부터 수득된다. 일부 구체예에서, 이러한 표적 세포(예를 들어, 암 세포)는 대상체의 생물학적 환경(예를 들어, 암 미세환경)에 있다. 일부 구체예에서, 표적 세포는 질병 또는 장애와 상관관계가 있다. 예시적인 질병 또는 장애는 예를 들어, 증식성 질환(예를 들어, 암), 혈액 악성종양, 고형 종양, 자가면역 질환, 염증, 알레르기 질환, 감염, 노쇠/노화 등을 포함할 수 있다.
치료 방법
[00215] 본원에 기재된 치료 조성물 중 어느 하나, 예를 들어, CAR, 핵산, 재조합 세포, 세포 배양물 및/또는 약학적 조성물의 투여는 관련 질환, 예컨대, 증식성 질환(예를 들어, 암), 혈액 악성종양, 고형 종양, 자가면역 질환, 염증, 알레르기 질환, 감염, 노쇠/노화 등의 진단, 예방, 및/또는 치료에 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 바와 같은 CAR, 핵산, 재조합 세포, 세포 배양물 및/또는 약학적 조성물은 증식성 질환(예를 들어, 암, 예를 들어, 백혈병, 신경모세포종 또는 골육종)과 같은 하나 이상의 건강 상태를 갖거나, 가질 것으로 예상되거나, 발병할 위험이 높은 개체를 예방하고/거나 치료하는 방법에 사용하기 위한 치료법 및 치료제에 혼입될 수 있다. 일부 구체예에서, 개체는 의사의 관리 하에 있는 환자이다.
[00216] 예시적인 증식성 질환은 비제한적으로, 혈관형성 질환, 전이성 질환, 종양형성 질환, 신생물성 질환 및 암을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 증식성 질환은 암이다. 일부 구체예에서, 암은 소아암이다. 일부 구체예에서, 암은 췌장암, 결장암, 난소암, 전립선암, 폐암, 중피종, 유방암, 요로상피암, 간암, 두경부암, 육종, 자궁경부암, 위암, 위암, 흑색종, 포도막 흑색종, 담관암종, 다발성 골수종, 백혈병, 림프종, 혈액암, 방광암, 신경모세포종, 악성 흉막 중피종, 육종 및 교모세포종이다. 예시적인 암 유형은 또한 급성 골수성 백혈병, 혈관면역모세포 T-세포 림프종, B-세포 급성 림프모구 백혈병, 스위트 증후군, T-세포 비-호지킨 림프종(자연 킬러/T-세포 림프종, 성인 T-세포 백혈병/림프종, 장병증 유형 T-세포 림프종, 간비장 T-세포 림프종 및 피부 T-세포 림프종 포함), T-세포 급성 림프모구 백혈병, B-세포 비호지킨 림프종(버킷 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종, 소포 림프종, 외투 세포 림프종, 변연부 림프종 등 포함), 모발 세포 백혈병, 호지킨 림프종, 림프모구 림프종, 림프형질세포 림프종, 점막-관련 림프 조직 림프종, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군, 형질 세포 골수종, 원발성 종격동 거대 B-세포 림프종, 만성 골수증식성 장애(예를 들어, 만성 골수성 백혈병, 원발성 골수섬유증, 본태성 혈소판증가증, 진성 다혈구증가증) 및 만성 림프구성 백혈병을 포함한다. 예시적인 암 유형은 또한 다음을 포함한다: 급성 림프모구 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 부신피질 암종, AIDS-관련 암, 카포시 육종(연조직 육종), AIDS-관련 림프종, 원발성 CNS 림프종, 항문암, 맹장암, 성상세포종, 소아 뇌암 , 비정형 기형/횡문근 종양, 중추 신경계 암, 피부암(예를 들어, 기저 세포 암종), 담관암, 방광암, 골암(유잉 육종, 골육종 및 악성 섬유성 조직구종 포함), 뇌종양, 유방암, 기관지 종양, 버킷 림프종, 비호지킨 림프종, 카르시노이드 종양, 심장(열) 종양, 수모세포종 및 기타 CNS 배아 종양, 생식 세포 종양, 원발성 CNS 림프종, 자궁경부암, 소아암, 담관암, 맥락막종, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 골수증식성 신생물, 결장직장암, 두개인두종, 피부 T-세포 림프종, 균상 식육종, 세자리 증후군, 관상피내암종(DCIS), 배아 종양, 수모세포종, 자궁내막암(자궁암), 뇌실막종, 식도암, 감각신경모세포종(두경부암), 유잉 육종, 두개외 생식 세포 종양, 아동기 생식선외 생식 세포 종양, 안구암, 안내 흑색종, 망막모세포종, 나팔관암, 골육종, 담낭암, 위(위) 암, 위장관 유암종 종양, 위장관 기질 종양(GIST)(연조직 육종), 생식 세포 종양, 생식선외 생식세포 종양, 난소 생식 세포 종양, 고환암, 임신성 영양막 질환, 모발 세포 백혈병, 두경부암, 심장 종양, 소아기 간세포(간) 암, 조직구증, 호지킨 림프종, 하인두암(두경부암), 안내 흑색종, 섬 세포 종양, 췌장 신경내분비 종양, 신장(신장 세포) 암, 랑게르한스 세포 조직구증, 후두암, 백혈병, 입술 및 구강암, 간암, 폐암(예를 들어, 비소세포, 소세포, 흉막폐모세포종, 및 기관기관지 종양), 림프종, 남성 유방암, 골 및 골육종의 악성 섬유성 조직구종, 흑색종, 안내 흑색종, 메르켈 세포 암종, 중피종, 전이성 암, 잠복 원발성을 동반한 전이성 편평 경부암, 정중선 암종, 구강암, 다발성 내분비 종양 증후군, 다발성 골수종/형질 세포 신생물, 균상식육종(림프종), 골수이형성 증후군, 골수이형성/골수증식성 신생물, 골수성 백혈병, 만성 골수증식성 신생물, 비강 및 부비동암, 비인두암, 신경모세포종, 비호지킨 림프종, 비소세포폐암, 구강암, 입술 및 구강암 및 구강인두암, 골육종, 미분화 다형성 육종, 난소암, 췌장암, 췌장 신경내분비 종양(섬 세포 종양), 유두종증(소아 후두), 부신경절종, 부비동 및 비강암, 부갑상선암, 음경암, 인두암, 갈색세포종, 뇌하수체 종양, 형질 세포 신생물/다발성 골수종, 흉막폐모세포종(폐암), 임신 및 유방암, 원발성 중추신경계(CNS) 림프종, 원발성 복막암 전립선암, 직장암, 재발성 암, 망막모세포종, 횡문근육종, 타액선암, 육종, 아동기 횡문근육종, 아동기 혈관종양, 연조직 육종, 자궁 육종, 세자리 증후군, 피부암, 소세포 폐암, 소장암, 연조직 육종, 편평 세포 암종, 잠복 원발성 편평 경부암, 위(위) 암, T-세포 림프종, 고환암, 인두암, 비인두암, 구인두암, 하인두암, 흉선종 및 흉선 암종, 갑상선암, 기관기관지 종양, 신우 및 요관의 이행 세포암, 요관 및 신우의 암종, 이행 세포암, 요도암, 자궁암, 자궁 육종, 질암, 혈관 종양, 외음부암, 윌름스 종양, 및 기타 아동기 신장 종양.
[00217] 일부 구체예에서, 암은 다중 약물 내성 암 또는 재발성 암이다. 본원에 개시된 조성물 및 방법은 비-전이성 암 및 전이성 암 둘 모두에 적합한 것으로 고려된다. 따라서, 일부 구체예에서, 암은 비-전이성 암이다. 일부 다른 구체예에서, 암은 전이성 암이다. 일부 구체예에서, 대상체에 투여되는 조성물은 대상체에서 암의 전이를 억제한다. 일부 구체예에서, 투여된 조성물은 대상체에서 종양 성장을 억제한다.
[00218] 따라서, 한 양태에서, 본 개시의 일부 구체예는 질환의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 방법에 관한 것이며, 여기서 상기 방법은 대상체에게 본 개시의 CAR 폴리펩티드, 본 개시내용의 재조합 핵산, 본 개시의 재조합 세포, 및/또는 본 개시의 약학적 조성물 중 하나 이상을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
[00219] 일부 구체예에서, 투여된 조성물은 대상체에서 표적 암 세포의 증식을 억제하고/거나 암의 종양 성장을 억제한다. 예를 들어, 표적 세포는 이의 증식이 감소하는 경우, 이의 병리학적 또는 병원성 거동이 감소되는 경우, 파괴되거나 사멸되는 경우, 기타 등등의 경우, 억제될 수 있다. 억제는 적어도 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 또는 약 95%의 측정된 병리학적 또는 병원성 거동의 감소를 포함한다. 일부 구체예에서, 방법은 개체에게 유효 수의 본원에 개시된 재조합 세포를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 재조합 세포는 재조합 세포로 투여되지 않은 대상체에서 표적 암의 종양 성장 및/또는 표적 세포의 증식과 비교하여 대상체에서 표적 암 세포의 증식을 억제할 수 있고/거나 표적 암의 종양 성장을 억제한다. 일부 구체예에서, 표적 암 세포는 백혈병 암 세포, 백혈병 암 세포로부터 유래된 세포, 또는 백혈병의 미세환경 내의 세포이다. 일부 구체예에서, 표적 암 세포는 신경모세포종 세포, 신경모세포종 세포로부터 유래된 세포, 또는 신경모세포종의 미세환경 내의 세포이다. 일부 구체예에서, 표적 암 세포는 골육종 세포, 골육종 세포로부터 유래된 세포, 또는 골육종의 미세환경 내의 세포이다. 일부 구체예에서, 표적 암 세포는 자가면역 세포이다.
[00220] 본원에서 사용되는 용어 "투여" 및 "투여하는"은 비제한적으로 경구, 정맥내, 동맥내, 근육내, 복강내, 피하, 근육내, 및 국소 투여, 또는 이들의 조합을 포함하는 투여 경로에 의한 생활성 조성물 또는 제형의 전달을 나타낸다. 상기 용어는 비제한적으로, 의료 전문가에 의한 투여 및 자가 투여를 포함한다.
[00221] 본원에 기재된 조성물, 예를 들어, CAR, 핵산, 재조합 세포, 세포 배양물 및/또는 약학적 조성물의 투여는 면역 반응의 자극에 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 바와 같은 CAR, 핵산, 재조합 세포, 세포 배양물 및/또는 약학적 조성물은 화학요법에 의한 암의 완화 유도 후, 또는 자가 또는 동종이계 조혈 줄기 세포 이식 후에 개체에게 투여된다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 조성물은 본원에 기재된 치료 조성물 중 하나가 투여되지 않은 대상체의 인터페론 감마(IFNγ), TNF-α 및/또는 인터루킨-2(IL-2) 분자의 생성에 비해 처리된 대상체에서 인터페론 감마(IFNγ), TNF-α 및/또는 인터루킨-2(IL-2)의 생성 증가를 필요로 하는 개체에 투여된다.
[00222] 유효량의 본원에 기재된 조성물, 예를 들어, CAR, 핵산, 재조합 세포, 세포 배양물 및/또는 약학적 조성물은 의도된 목표, 예를 들어, 종양 퇴행에 기초하여 결정된다. 예를 들어, 기존의 암이 치료되는 경우, 투여될 본원에 개시된 조성물의 양은 조성물의 투여가 암 예방을 위한 것보다 많을 수 있다. 당업자는 본 개시내용에 비추어 투여될 조성물의 양 및 투여 빈도를 결정할 수 있을 것이다. 치료 횟수 및 용량 둘 모두에 따라 투여될 양은 또한 치료될 개체, 개체의 상태, 및 요망되는 보호에 의존적이다. 조성물의 정확한 양은 또한 의사의 판단에 의존하며 각 개체에 특유하다. 투여 빈도는 의사의 판단에 따라 1-2일 내지 2-6시간, 6-10시간, 1-2주 또는 그 이상의 범위일 수 있다.
[00223] 일부 구체예에서, 투여는 일시 주사에 의한 것이다. 일부 구체예에서, 투여는 정맥내 주입에 의한 것이다. 일부 구체예에서, 조성물은 1일 약 100 ng/kg 체중 내지 1일 약 100 mg/kg 체중의 투여량으로 투여된다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 바와 같은 조성물은 1일 약 0.001 mg/kg 내지 100 mg/kg의 체중의 투여량으로 투여된다. 일부 구체예에서, 치료제는 단일 투여로 투여된다. 일부 구체예에서, 치료제는 다중 투여(예를 들어, 1주 이상 동안 주당 1회 이상)로 투여된다.
[00224] 당업자는 본 개시의 조성물을 개체에게 투여하기 위한 기술에 익숙할 것이다. 또한, 당업자는 개체에게 투여하기 전에 이러한 조성물의 제조에 필요한 기술 및 약학적 시약에 익숙할 것이다.
[00225] 본 개시의 특정 구체예에서, 본 개시의 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 CAR, 핵산, 재조합 세포, 세포 배양물 및/또는 약학적 조성물 중 하나 이상을 포함하는 수성 조성물을 함유한다. 본 개시의 수성 조성물은 약학적으로 허용되는 담체 또는 수성 매질에 유효량의 본원에 개시된 조성물을 함유한다. 따라서, 본 개시의 "약학적 제조물" 또는 "약학적 조성물"은 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항균제 및 항진균제, 등장제 및 흡수 지연제 등을 포함할 수 있다. 약학적 활성 물질을 위한 이러한 매질 및 제제의 용도는 당 분야에 잘 알려져 있다. 임의의 통상적인 배지 또는 제제가 본원에 개시된 재조합 세포와 양립할 수 없는 경우를 제외하고, 약학적 조성물의 제조에서의 이의 사용이 고려된다. 보충 활성 성분이 또한 조성물에 혼입될 수 있다. 인간 투여의 경우, 제조물은 FDA 생물의약품 센터(Centre for Biologics)에서 요구하는 무균, 발열원성, 일반 안전성 및 순도 표준을 충족해야한다.
[00226] 당업자는 생물학적 물질이 바람직하지 않은 저분자량 분자를 제거하기 위해 광범위하게 투석되고/거나 적절한 경우, 원하는 비히클로의 보다 용이한 제형을 위해 동결건조되어야 한다는 것을 이해할 것이다. 본원에 기재된 조성물, 예를 들어, CAR, 핵산, 재조합 세포, 세포 배양물 및/또는 약학적 조성물은 이후 일반적으로 임의의 공지된 경로, 예컨대, 비경구 투여에 의한 투여를 위해 제형화될 수 있다. 투여될 조성물의 양의 결정은 당업자에 의해 이루어질 수 있고, 부분적으로 암의 정도 및 중증도, 및 재조합 세포가 존재하는 암의 치료 또는 암의 예방을 위해 투여되는지의 여부에 의존적일 수 있다. 본 개시의 CAR, 핵산, 재조합 세포, 세포 배양물 및/또는 약학적 조성물을 함유하는 조성물의 제조는 본 개시에 비추어 당업자에게 공지될 수 있다.
[00227] 제형화시, 본 개시의 조성물은 투여 제형과 양립 가능한 방식으로 및 치료적으로 효과적인 양으로 투여될 수 있다. 조성물은 상기 기재된 유형의 주사 가능한 용액과 같은 다양한 투여 형태로 투여될 수 있다.
[00228] 일부 구체예에서, 본원에 기재된 CAR, 핵산, 재조합 세포, 세포 배양물 및/또는 약학적 조성물은 본원에 개시된 치료 조성물 중 하나가 투여되지 않은 대상체와 비교하여 상응하는 T 세포 또는 치료된 대상체에서 T 세포 고갈을 감소시키기 위해 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 CAR, 핵산, 재조합 세포, 세포 배양물 및/또는 약학적 조성물은 본원에 개시된 치료 조성물 중 하나가 투여되지 않은 대상체에서 이들 분자의 생성과 비교하여 치료된 대상체에서 CAR T-세포의 증식 및/또는 사멸 능력을 자극하는데 사용될 수 있다. 인터페론 감마(IFNγ), TNF-α 및/또는 인터루킨-2(IL-2)의 생성은 본원에 개시된 치료 조성물 중 하나가 투여되지 않은 대상체에서 인터페론 감마(IFNγ), TNF-α 및/또는 인터루킨-2(IL-2)의 생성과 비교하여 최대 약 20배, 예를 들어, 약 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 11배, 12배, 13배, 14배, 15배, 16배, 17배, 18배, 19배, 또는 20배 이상으로 생성하도록 자극될 수 있다.
대상체에 대한 재조합 세포의 투여
[00229] 일부 구체예에서, 본 개시의 방법은 본원에 제공된 유효량 또는 수의 재조합 세포를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 이러한 투여 단계는 당 분야의 임의의 이식 전달 방법을 사용하여 달성될 수 있다. 예를 들어, 재조합 세포는 대상체의 혈류에 직접 주입되거나 대상체에게 달리 투여될 수 있다.
[00230] 일부 구체예에서, 본원에 개시된 방법은 요망되는 효과(들)가 생성되도록 요망되는 부위에서 도입된 세포의 적어도 부분적인 국소화를 발생시키는 방법 또는 경로에 의해 재조합 세포를 개체에 투여하는 것을 포함하며, 용어 투여는 "도입", "임플랜팅" 및 "이식"과 상호교환적으로 사용된다. 재조합 세포 또는 이들의 분화된 자손은 투여된 세포 또는 세포의 성분의 적어도 일부가 생존 가능한 상태로 유지되는 개체의 요망되는 위치로의 전달을 초래하는 임의의 적절한 경로에 의해 투여될 수 있다. 대상체에 투여된 후 세포의 생존 기간은 몇 시간만큼 짧고, 예를 들어, 24시간 내지 며칠, 길게는 몇 년, 또는 심지어 개체의 평생 즉, 장기 생착 기간일 수 있다.
[00231] 일부 구체예에서, 방법 또는 경로에 의한 대상체로의 재조합 세포 조성물(예를 들어, 본원에 기재된 임의의 세포에 따른 복수의 재조합 세포를 포함하는 조성물)의 전달은 원하는 부위에서 세포 조성물의 적어도 부분적 국소화를 발생시킨다. 투여 방식은, 예를 들어, 주사, 주입, 및 점적을 포함한다. "주사"는 비제한적으로, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 심실내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 기관내, 피하, 피부밑, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 뇌척수내 주사, 및 주입을 포함한다. 일부 구체예에서, 경로는 정맥내이다. 세포의 전달을 위해, 주사 또는 주입에 의한 전달은 표준 투여 방식이다.
[00232] 일부 구체예에서, 재조합 세포는 예를 들어, 주입 또는 주사를 통해 전신 투여된다.
키트
[00233] 또한, 본원에 기재된 방법의 실시를 위한 다양한 키트가 본원에 제공된다. 특히, 본 개시의 일부 구체예는 대상체에서 질환의 진단을 위한 키트를 제공한다. 일부 다른 구체예는 질환의 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환의 예방을 위한 키트에 관한 것이다. 일부 다른 구체예는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환의 치료를 위한 키트에 관한 것이다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 본원에 제공되고 기재된 바와 같은 CAR 폴리펩티드, 재조합 핵산, 조작된 세포 또는 약학적 조성물 중 하나 이상 뿐만 아니라 이들을 제조하고 사용하기 위한 설명서를 포함하는 키트가 본원에 제공된다.
[00234] 일부 구체예에서, 본 개시의 키트는 제공된 CAR 폴리펩티드, 재조합 핵산, 조작된 세포 또는 약학적 조성물 중 어느 하나를 개체에게 투여하는데 유용한 하나 이상의 수단을 추가로 포함한다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 본 개시의 키트는 제공된 CAR 폴리펩티드, 재조합 핵산, 조작된 세포 또는 약학적 조성물 중 어느 하나를 개체에 투여하는데 사용되는 하나 이상의 주사기(사전충전된 주사기 포함) 및/또는 카테터(사전충전된 주사기 포함)를 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 키트는 요망되는 목적, 예를 들어, 이를 필요로 하는 대상체에서 질환을 진단, 예방 또는 치료하기 위해 다른 키트 성분과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있는 하나 이상의 추가 치료제를 가질 수 있다.
[00235] 일부 구체예에서, 키트는 본원에 개시된 방법을 실시하기 위해 키트의 성분을 사용하기 위한 설명서를 추가로 포함할 수 있다.
[00236] 본원에 인용된 임의의 참고문헌이 종래 기술을 구성한다는 것은 인정되지 않는다. 참고문헌의 논의는 이들의 저자가 주장하는 바를 기술하고, 발명자는 인용된 문헌의 정확성 및 적절성에 이의를 제기할 권리를 보유한다. 과학 저널 기사, 특허 문헌 및 교과서를 포함하는 다수의 정보 출처가 본원에서 언급되지만; 이 참고문헌은 이러한 문헌들 중 어느 것이 당 분야의 일반적인 일반 지식의 일부를 형성한다고 인정하는 것을 구성하지 않는다.
[00237] 본원에 제공된 일반적인 방법의 논의는 단지 예시 목적으로 의도된 것이다. 다른 대안적인 방법 및 대안은 본 개시의 검토시 당업자에게 명백할 수 있고, 본 출원의 사상 및 범위 내에 포함된다.
실시예
[00238] 추가 구체예는 하기 실시예에서 추가로 상세히 개시되며, 이는 예시로서 제공되며 어떠한 방식으로도 본 개시 또는 청구범위의 범위를 제한하려는 것이 아니다.
실시예 1
CAR 작제물에서 사용하기 위한 다운스트림 T 세포 반응 신호전달 분자의 확인
[00239] 이 실시예는 필수 다운스트림 T 세포 반응(TCR) 신호전달 분자의 확인을 설명하기 위해 수행된 실험을 설명한다. 예시적인 CAR 분자는 전통적인 신호전달 도메인을 근위 T 세포 신호전달 캐스케이드로부터의 대안적인 분자로 대체함으로써 조작되었다. 이어서, 조작된 CAR 분자를 이들 분자를 발현하는 세포를 활성화시키는 이들의 기능, 예를 들어, T 세포 항종양 활성을 유도하는 기능에 대해 시험하였다.
[00240] 근위 신호전달 분자를 시험하여 이들 중 임의의 것이 T 세포 신호를 전파하기에 충분한지 확인하였다. 대부분의 근위 신호전달 분자는 세포질이고 TM 도메인을 갖지 않기 때문에, scFv(예를 들어, CD19 또는 HER2 인식) 및 CD28 힌지/막횡단(28H/TM) 도메인을 각 근위 신호전달 분자에 직접 연결함으로써 CAR 작제물을 제조하였다. 도 1은 여러 다운스트림 TCR 신호전달 분자 작제물 각각을 예시하는 FACS 히스토그램을 보여준다. 예시적인 작제물은 LCK, FYN, ZAP70, LAT, SLP-76 또는 PLC-감마(PLCG1)를 함유한다. 절두된 ZAP70 작제물 ZAP70255-600이 사용되는데, 전장 ZAP70 또는 ZAP70의 키나제 도메인만을 갖는 CAR 작제물은 T 세포의 표면에서 발현되지 않은 반면, 절두된 ZAP70255-600 버전은 발현하였기 때문이다(도 3). 절두된 ZAP70255-600은 분자내 링커, 도메인간 B 및 ZAP70의 키나제 도메인의 세그먼트를 함유한다. 발현 패턴의 이러한 차이는 HER2-인식 ZAP70 CAR 작제물(도 3) 및 CD19-인식 ZAP70 CAR 작제물 둘 모두에서 발견되었다.
[00241] TCR 신호전달 분자 작제물을 항원 노출에 반응하여 사이토카인(예를 들어, IL-2) 생성을 유도하는 능력에 대해 시험하였다. 상기 열거된 예시적인 작제물을 원발성 T 세포에서 발현시키고, CD19 및 HER2 항원을 발현하는 종양 세포주의 존재하에서 T 세포에 의한 사이토카인 생성을 측정하고 비교하였다. 도 2 및 4에 도시된 바와 같이, LAT, SLP-76, LCK 및 FYN CAR은 항원(CD19)에 반응하여 IL-2를 생산하도록 T 세포를 촉진하지 않았다. 따라서, CAR 작제물에서와 같이, 이러한 다운스트림 TCR 신호전달 분자 각각은 T 세포 활성을 유도하기에 충분하지 않다. 또한, 절두된 ZAP70255-600 단편을 갖는 CAR 분자를, 항원(예를 들어, CD19 또는 HER2)을 발현하는 종양 세포에 대한 T 세포 세포독성 활성을 유도하는 이들의 능력에 대해 시험하였다. 도 4 및 5A-5C에 도시된 바와 같이, 전통적인 CD28-제타(CD28) 및 4-1BB-제타(4-1BB) CAR과 유사한 HER2, B7-H3 또는 GD2를 표적화하는 ZAP70255-600 CAR은 T 세포를 촉진하여 종양 세포를 사멸시키고 종양 노출에 반응하여 사이토카인(예를 들어, IL-2)을 생성할 수 있었다. T 세포에 의해 IL-2 발현을 유도하는 능력에 대한 이러한 모든 CAR 분자의 비교는 도 4에 도시되어 있다. 도 4 및 6A-6B에 도시된 바와 같이, 유사한 PLCG1(즉, PLC감마1 또는 PLCγ1) CAR 작제물은 또한 종양 노출에 반응하여 T 세포의 세포독성 및/또는 사이토카인(IL-2) 생성 활성을 유도하였다. 이들 실험을 요약하면, 절두된 형태의 ZAP70(즉, ZAP70255-600) 또는 PLCG1 활성화된 T 세포로 구성된 엔도도메인을 갖는 CAR 분자는 T 세포의 사이토카인 생성 및 종양 세포독성에 의해 측정된 반면, 다른 시험된 CAR 작제물(LAT, LCK, FYN 또는 SLP-76)은 T 세포를 활성화시켜 IL-2를 생성하지 않았다. 이러한 발견은 T 세포 활성이 CD3제타에 의존적이지 않지만, 항원 특이적 방식으로 특이적 근위 신호전달 분자를 함유하는 CAR에 의해 또한 유도될 수 있음을 입증한다. 이들은 또한 신호전달 캐스케이드의 다운스트림에서 나타나는 세포질 분자가 CAR 작제물에 사용될 수 있고 세포 활성화를 개시하고 구동하기에 충분할 수 있음을 입증한다.
실시예 2
부울 논리 게이트 CAR 작제물의 공학적 처리
[00242] 이 실시예는 효과적인 부울 논리 게이팅된 CAR T 세포(예를 들어, 두 CAR 분자가 이들의 특정 리간드에 결합하고 이들의 세포질 신호전달 도메인을 활성화시키는 경우에만 세포가 활성화되는 두 CAR 분자를 발현하는 CAR T 세포, 일명 "AND" 게이트)를 개발하기 위한 분자 툴박스를 생성하기 위해 수행된 실험을 설명한다. 생성된 CAR T 세포는 이환 세포와 정상 조직을 구별할 수 있다.
[00243] CAR 분자 내의 CD3제타 단독은 항원의 존재 하에 세포용해 활성을 촉발하기에 충분하다는 점에 유의하는 것이 중요하다. 따라서, 대부분의 항원 표적이 정상 및 생명 조직과 공유되는 고형 종양 및 골수 악성종양의 경우, 항종양 반응을 유도할 수 있는 CAR은 또한 심각하고 생명을 위협하는 표적 종양외 독성을 매개할 수 있다. CAR 내에 CD3제타의 혼입에 대한 의존성은 CAR T 세포 기능을 조건부로 제어하는 복합 부울 게이트 CAR을 개발하는 능력을 심각하게 제한하였다. 예를 들어, 다수의 그룹은 2개의 표적 항원이 둘 모두 존재하는 경우에만 항-종양 반응을 촉발할 수 있는 AND-게이트 CAR을 설계하려고 시도하였다. 모두는 주로 CD3제타에 대한 의존성에 기반하여 클리닉에서의 광범위한 용도를 배제하는 주요 한계를 갖는다. 첫 번째 시도에서, CD3제타 및 공동자극 도메인을 별개의 특이성을 갖는 2개의 상이한 CAR 상으로 분리하였다("CAR 분할")(Kloss et al. Nat Biotechnol. 2013;31:71-75). 이는 단지 하나의 항원이 맞물렸을 때 CAR 활성의 약화를 초래한 반면, 공동자극 도메인 없이 CD3제타만을 함유하는 CAR은 여전히 활성이고 환자에서 표적 종양외 독성을 매개할 수 있다(Lamers et al. Mol Ther. 2013; 21:904-912). 기술적으로 보다 정교한 시스템인 SynNotch는 항원 만남에 반응하여 CD3제타 함유 CAR의 전사 제어에 의존하였다(Roybal et al. Cell. 2016;164:770-779). 항원 A를 만나자, SynNotch 수용체는 항원 B에 대해 완전히 가능화된 CD3제타 함유 CAR의 발현을 유도하였다. 연구에 따르면, 이 시스템은 CD3제타 함유 CAR이 발현되면, T 세포가 종양 세포 및 제2 항원만을 발현하는 정상 방관자 세포 둘 모두를 사멸시킬 수 있기 때문에 진정한 AND 게이트로서 기능하지 않는 것으로 입증되었다. 실제로, 이 시스템을 사용하여 ROR1-특이적 CAR로 처리된 마우스는 사망을 초래한 표적 종양외 독성을 나타내었다(Srivastava et al. Cancer Cell. 2019;35:489-503.e8).
[00244] 이 실시예에서, T 세포 신호전달 캐스케이드로부터의 세포질 분자를 CAR에 연결함으로써, 예시적인 진정으로 효과적인 부울 논리 게이팅된 CAR T 세포를 개발하기 위한 분자 툴박스를 생성하였다. CD3제타에 의존하지 않는 본원에 기재된 예시적인 시스템은 2개의 항원을 동시에 만날 때에만 T 세포를 신속하고 가역적으로 활성화시킬 수 있다. CD3제타가 CAR T 세포 활성화에 필요하다는 지배적인 패러다임을 벗어남으로써, CAR T 세포 활성의 완전한 제어는 부울 논리 게이트 시스템에 의해 달성되어, 임상에서 CAR 범위를 크게 확장시킨다.
[00245] T 세포 신호전달 캐스케이드의 상세한 예시에서, CD3제타는 LCK 및/또는 FYN에 의해 인산화되고(도 7a), 이어서 ZAP70에 대한 도킹 부위로서 작용하여, 이의 활성화를 발생시킨다(도 7b). 이어서, ZAP70은 여러 다운스트림 어댑터 및 스캐폴드 단백질을 인산화시키며, 이들 중 가장 중요한 것은 LAT 및 SLP-76이다. 일단 인산화되면, LAT 및 SLP-76은 다운스트림 이펙터 기능을 매개할 수 있는 PLCG1 및 다른 분자에 대한 스캐폴드를 함께 형성한다(도 7c).
[00246] CAR 신호전달에 대한 예시적인 AND 게이트는 PLCG1에 대한 결합 부위를 형성하는 ZAP70의 표적인 LAT 및 SLP-76을 함께 가져오기 위해 별도의 CAR을 발현시킴으로써 설계되었다(도 8a). 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조된 LAT CAR 또는 SLP-76 CAR은 표적 항원에 노출된 T 세포를 활성화시켜 사이토카인(IL-2)을 생성하기에 충분하지 않았다(도 8b). 그러나, 2개의 CAR(상이한 항원을 표적화함)이 둘 모두의 표적 항원을 발현하는 종양 세포에 노출된 단일 T 세포에서 공동-발현되었을 때, 강력한 T 세포 활성화가 달성되었다(도 8b 및 10).
[00247] CAR 분자는 CD19 또는 HER2 항원을 특이적으로 인식하는 세포외 항원-결합 도메인, CD28 힌지/막횡단 도메인, 및 근위 신호전달 분자 각각을 갖는 세포질 신호전달 도메인을 갖는 작제물 프레임워크에서 제조되었다. 신호전달 분자의 여러 조합에 대한 FACS 데이터는 도 9에 도시되어 있다. 유사한 CAR 작제물에서 신호전달 분자의 다른 조합을 비교를 위해 시험하였다. 도 10에 도시된 바와 같이, 단지 LAT를 함유하는 CAR 작제물 및 SLP-76을 함유하는 CAR 작제물이, T 세포 상에서 공동-발현될 때, T 세포에 의한 사이토카인(IL-2) 발현을 유도하였다. 대조적으로, 다른 근위 신호전달 분자를 함유하는 CAR 조합(예를 들어, LCK + LAT, SLP-76 + FYN, 또는 도 10에 제시된 다른 조합)은 활성을 갖지 않았다. 따라서, LAT 및 SLP-76 CAR의 조합은 T 세포 신호전달 캐스케이드를 공동-선택하고 신호전달을 위한 특이적 AND 게이트로서 기능하도록 설계되었다(도 8b 및 11). 두 항원 모두를 발현하는 종양 세포를 특이적으로 표적화하는 이러한 AND 게이트 시스템을 발현하는 T 세포의 카툰은 도 11에 도시되어 있다. 요컨대, CAR T 세포 신호전달에 대한 합성 의존성이 생성되어, T 세포 활성화가 2개의 개별 항원 특이적 입력에 의존적인 시스템을 생성하였다.
실시예 3
AND-게이트 CAR 활성의 최적화
[00248] 이 실시예는 단일 항원에 반응하여 실질적인 배경 활성화 없이, 이중 항원에만 반응하여 AND 게이트 시스템의 역가를 향상시키기 위해 LAT 또는 SLP-76 CAR 분자에 변형, 돌연변이 및 결실을 도입하기 위해 수행된 실험을 설명한다.
[00249] 이전 실시예에 기재된 AND-게이트 CAR의 첫 번째 반복은 둘 모두의 표적 항원을 발현하는 종양 세포의 만남 후 강력한 세포 활성화를 입증하였다. 그러나, 시스템은 여전히 단일 항원에 반응하여 일부 배경 T-세포 활성화를 발생시켰다("누출"로 지칭됨, 도 12). 초기 신호전달 분자 CAR은 CD28로부터의 TM 도메인을 함유하였으며, 이는 두 항원 모두의 부재/이중 리게이션의 부재하에 신호전달을 위해 이들의 TM 도메인 사이의 동종이량체화에 의해 LAT 및 SLP-76 CAR을 함께 가져올 수 있다. CD19-CD28H/TM-LAT 및 HER2-CD28H/TM-SLP-76 CAR 분자를 갖는 예시적인 시스템은 CD19 및 HER2 항원 중 하나에 반응하여 T 세포의 검출 가능한 배경 활성화를 갖는 것으로 밝혀졌다(도 12) . 유사하게, 이러한 누출은 두 CAR 분자 모두에서 동일한 TM 도메인을 함유하는 다른 AND-게이트 CAR 조합, 예를 들어, 동일한 CD8 또는 CD28 힌지/TM 도메인을 갖는 한 쌍의 LAT/SLP-76 CAR 분자에서 발견되었다(도 13). 이러한 배경 활성화는 단일 항원에만 노출된 T 세포에 의해 IL-2 생성을 유도하였다(도 13, 하단 패널). CD8 힌지/TM 도메인을 공유하는 CAR 분자를 발현하는 T 세포는 CD19보다 HER2에 노출될 때 더 누출된 반면, CD28 힌지/TM 도메인을 공유하는 CAR 분자를 발현하는 세포는 CD19에 노출되었을 때 더 누출되었다(도 13, 하단 패널).
[00250] 최소 누출로 이중 항원 양성 종양 세포를 강하게 인식하는 개선된 AND-게이트 CAR 시스템을 생성하기 위해, 상이한 TM을 LAT 및 SLP-76 CAR에 도입하였다. 예를 들어, CD8 힌지/TM 및 CD28 힌지/TM 도메인 각각은 AND-게이트 CAR 분자 중 하나를 작제하는데 사용되어, CD19-CD28H/TM-LAT 및 HER2-CD8H/TM-SLP-76, 또는 CD19-CD8H/TM-LAT 및 HER2-CD28H/TM-SLP-76의 한 쌍의 예시적인 CAR 분자를 발생시켰다(도 14). 이러한 혼합된 힌지/TM 도메인을 갖는 CAR 분자를 발현하는 T 세포는, 특히 HER2 항원(SLP-76 CAR의 표적)에 노출될 때(IL-2 생성에 의해 입증된 바와 같이) 활성화에서 감소된 누출을 가졌다(도 15).
[00251] CD28H/TM-LAT + CD8H/TM-SLP-76 CAR 분자 조합은 AND 게이트를 최적화하기 위한 제1 후보였다. 이 후보를 발현하는 T 세포는 이중 항원 양성 세포주에 대해 우수한 세포독성 및 사이토카인 생성을 나타내었고, HER2 단일 양성 세포에 대해서는 활성을 나타내지 않았다. 그러나, CD19 단일 양성 세포에 대한 일부 사이토카인 생성은 시험관내에서 관찰되었다(도 15). 이러한 문제를 해결하기 위해, 다수의 돌연변이 및 힌지/막횡단 도메인 변경이 조작되었다.
[00252] CAR 효능은 힌지/TM 도메인에 크게 의존적이기 때문에, CAR 기능을 조절하는 이들의 활성에 대해 힌지/TM 도메인에 대한 돌연변이 또는 변경을 제조하였다. 예를 들어, CD4 힌지/TM 또는 IgG4H/CD4TM를 사용하여 이전 실시예에 기재된 CAR 분자에 사용된 CD28 힌지/TM 도메인을 치환하였다. CD19-CD28H/TM-LAT, CD19-CD4H/TM-LAT 및 CD19-IgG4H/CD4TM-LAT에 대한 CAR 작제물을 발현하는 세포에 대해 T 세포 세포독성 실험을 수행하였다. 도 16에 도시된 바와 같이, CD4H/TM을 갖는 LAT CAR은 발현하지 않았지만, IgG4H/CD4TM를 갖는 LAT CAR은 발현하였고, 단독으로(도 16) 또는 SLP-76 CAR 분자와 함께 발현되어 AND 게이트를 형성하는 경우 세포 세포독성을 감소시켰다(도 18). 그러나, 이러한 H/TM 도메인 스왑 방법이 LAT CAR 분자의 배경 세포독성을 감소시켰지만, 이러한 스왑된 작제물은 T 세포에 의한 사이토카인(예를 들어, IL-2) 생성을 중단시켰다(도 19). 이러한 활성 손실은 CD28 힌지/TM 도메인이 대부분의 CAR에 대해 더 효과적이라는 사실에 기인할 수 있다. 따라서, 제어된 배경 활성화로 이러한 활성 손실을 보상하기 위해, 예를 들어, CD28 힌지/TM 도메인을 함유하도록 예시적인 SLP-76 CAR 분자를 조작하였다. CD19-CD28H/TM-LAT 및 HER2-CD8H/TM-SLP-76, CD19-IgG4H/CD4TM-LAT 및 HER2-CD8H/TM-SLP-76, 또는 CD19-IgG4H/CD4TM-LAT 및 HER2-CD28H/TM-SLP-76의 CAR 조합은 T 세포에서 발현되었다(도 20a 및 20b). 마지막 2개의 CAR 조합을 발현하는 T 세포에 의한 IL-2 생성은 CD28H/TM 도메인을 갖는 SLP-76 CAR 분자가, IgG4H/CD4TM 도메인을 갖는 LAT CAR과 공동-발현될 때, 단일 항원(CD19 또는 HER2)에 반응하여 낮은 배경 T 세포 활성화를 유도하지만, CD19+HER2+ 항원에 반응하여 유의한 활성화를 유도하였음(도 20c)을 보여주기 위해 비교하였다. 세포독성 실험에서, SLP-76 CAR이 CD8 힌지/TM 도메인을 갖는 CAR 조합을 발현하는 T 세포와 비교하여 CD19-IgG4H/CD4TM-LAT + HER2-CD28H/TM-SLP-76 조합을 발현하는 T 세포가 CD19 또는 HER2 단일 항원에 반응하여 거의 사멸을 나타내지 않았지만, 두 항원 모두를 발현하는 종양 세포에 대한 개선된 세포독성을 나타내었다(도 21).
[00253] 상기 기재된 바와 같이, 제2 AND 게이트 조합 후보인 CD19-IgG4H/CD4TM-LAT + HER2-CD28H/TM-SLP-76은, LAT CAR이 CD28 H/TM 도메인을 함유한 조합과 비교하여 CD19 단일 양성 종양 세포에 대해 훨씬 덜 누출되었지만 IL-2를 덜 생성하였다. 따라서, 상기 시스템은 단일 항원에 대한 누출을 손상시키지 않으면서 두 항원 모두에 반응하여 이의 활성을 강화시키도록 추가로 조작되었다.
[00254] SLP-76을 강화하기 위해, SLP-76의 유비퀴틴화를 감소시키는 것으로 이전에 보고된 K30R 돌연변이는 다운스트림 T 세포 활성화를 향상시킬 수 있다. 예시적인 SLP-76 CAR 작제물은 K30R 돌연변이를 함유하도록 제조되어 CD19-IgG4H/CD4TM-LAT + HER2-CD28H/TM-SLP-76K30R의 AND 게이트 조합을 발생시켰다(도 22a 및 22b). 단일 돌연변이 K30R은 이중 항원에 반응하여 T 세포 활성화(도 22c에서 IL-2 생산에 의해 측정됨)를 개선하고 단일 항원에 반응하여 비누출을 유지하였다.
[00255] LAT CAR 측에서, LAT CAR은 때때로 자체적으로 세포를 사멸시킬 수 있기 때문에 LAT를 강화하는 것은 이상적이지 않다. 그러나, PLCG1 활성화를 향상시키는 것으로 알려진 G160D 돌연변이는 AND-게이트를 향상시키는 것으로 나타났다. 예시적인 LAT CAR 작제물은 G160D 돌연변이를 함유하도록 제조되어 CD19-IgG4H/CD4TM-LATG160D + HER2-CD28H/TM-SLP-76의 AND 게이트 CAR 조합을 발생시켰다(도 23a 및 23b). 도 23c에 도시된 바와 같이, 이러한 G160D 돌연변이는 단일 항원 양성 세포에 대한 제한된 누출과 함께 이중 양성 세포에 대한 사이토카인 생성을 크게 향상시켰다. 실제로, 이러한 향상으로, 이 조합은 초기 조합과 유사한 특정 활성을 갖는다.
[00256] 상기 기재된 바와 같이, CD19-IgG4H/CD4TM-LATG160D + HER2-CD28H/TM-SLP-76은 이중 양성 세포주에 대해 우수한 활성, 및 LAT 항원에 대한 소량의 누출을 가졌다. LAT 및 SLP-76 작제물을 사용할 경우, LAT가 아마도 SLP-76과 어느 정도 상호작용하기 때문에 AND-게이트는 CD19+ 세포에 대해 누출되었다. SLP-76을 TCR 신호전달 분자와 회합하고 SLP-76을 모집하는 것으로 알려진 공동자극 분자(CD28, CD2, FC감마1, CD5, CD6 또는 4-1BB)로 대체하기 위해 추가 조작을 수행하였다. LAT + CD5/CD6/4-1BB/Fc감마R1 조합은 T 세포를 활성화시켜 사이토카인을 생성하지 않거나(도 24a 및 24b) 상응하는 항원을 발현하는 종양 세포를 충분히 사멸시키지 않았다(도 24c). LAT + CD2 CAR 조합은 CD2 CAR 분자에 대한 단일 항원에 반응하여 높은 배경 활성화를 나타내었고(도 25a 및 25b), 두 항원 모두를 발현하는 종양 세포를 충분히 사멸시키기 위해 T 세포를 촉진하지 않았다(도 25c). 대조적으로, SLP-76 CAR 및 IgG4H/CD4TM-LAT CAR 분자로 치환되는 CD28 CAR 분자를 갖는 조합(도 26a)은 이중 양성 세포주에서 우수한 세포독성과 함께 최소 누출을 나타내었다(도 26b 및 26c).
[00257] CD28-H/T를 포함하는 CAR은 보다 안정하고 효율적인 면역학적 시냅스를 입증한다(Majzner et. al, Cancer Discovery, 2020; 10:702-723). LAT CAR 상에서 IgG4H/CD4TM 도메인을 사용하는 것에 대한 대안으로서, CD28 H/TM 도메인을 추가로 돌연변이시켜 2개의 시스테인 잔기를 알라닌 잔기로 치환시켰다(CD28H/TM2CA). CD28H/TM2CA-LAT를 함유하는 AND-게이트 CAR 조합은 단일 항원 양성 종양 세포에 노출되었을 때 덜 누출되었지만 이중 항원 양성 세포에 대해서는 우수한 효능을 유지하였다(도 27a 및 27b).
실시예 4
AND 게이트 CAR 활성을 추가로 최적화하기 위한 기계적 탐색
[00258] 이 실시예는 단일 항원에 반응하여 실질적인 배경 활성화 없이, 이중 항원에만 반응하여 AND 게이트 시스템의 역가를 향상시키기 위해 LAT 또는 SLP-76 CAR 분자에 추가의 변형, 돌연변이 및 결실을 도입하기 위해 수행된 실험을 설명한다.
[00259] 본 출원에 기재된 예시적인 AND 게이트는 T 세포 활성이 지시되는 스캐폴드를 생성하는데 있어서 SLP-76 및 LAT의 역할에 기반하여 합리적으로 설계되었다. T 세포 상에서 개별적으로 발현될 때, LAT CAR 및 SLP-76 CAR은 표적 항원 만남에 대해 사이토카인 반응을 생성하지 않는다. 따라서, 이전의 실시예에 기재된 바와 같이, 시스템에서 누출의 원인은 단일 세포에서 공동-발현될 때 2개의 분자의 상호작용과 관련이 있다. LAT 및 SLP-76은 GRB2 및 GADS와 같은 어댑터 단백질을 통해 서로 상호작용한다. 이러한 상호작용을 방해하는 표적화된 돌연변이를 각각의 분자에서 제조하였고, 이는 CAR의 기준선 응집을 감소시키고(항원의 부재하에), 따라서, 시스템에서 임의의 누출을 감소시킨다.
[00260] GADS 및 GRB2 결합을 없애는 돌연변이 및 결실이 LAT 및 SLP-76 CAR 작제물에 도입될 때, 누출 또는 단일 항원 활성이 제거되었다. 특히, LAT 상의 Y200F/Y220F(LAT2YF) 또는 Y200F/Y220F/Y252F(LAT3YF)와 같은 돌연변이 또는 LAT 상의 △(200-262)와 같은 결실(즉, LAT의 위치 200 내지 위치 262의 아미노산 잔기의 결실; 또한 LAT200-262 del) 또는 SLP-76 상의 △(224-244)와 같은 결실(또한 SLP-76224-244 del)은 시스템의 단일 항원 활성을 크게 감소시키지만, 이중 항원 양성 종양 세포에 대해 여전히 강한 활성을 유지한다(예를 들어, SLP-76224-244 del CAR 단독 또는 LAT2YF CAR과의 조합에 있어서 도 28a 및 28b; LAT200-262 del CAR 단독 또는 SLP-76224244 del CAR와의 조합에 있어서 도 29a 및 29b; SLP-76224-244 del CAR과 조합된 IgG4H/CD4TM CAR을 갖는 LAT2YF(즉, Y200F/Y220F)에 있어서 도 30a-30c; SLP-76224-244 del CAR과 조합된 CD28H/TM2CA-LAT2YF CAR에 있어서 도 31a-31c; 및 SLP-76224-244 del CAR과 조합된 LAT3YF (즉, Y200F/Y220F/Y252F) CAR에 있어서 도 32a 및 32b 참조). 특히, GADS 결합을 없애는 돌연변이가 LAT 및 SLP-76 CAR 작제물 둘 모두에서 이루어질 때, 누출이 최소화된다. 이는 T 세포에 의한 종양 세포 사멸 및 사이토카인 생산 둘 모두에 의해 입증된다. 또한, CD28 H/TM 도메인을 갖는 LAT CAR과 달리, CD28H/TM 또는 CD28H/TM2CA를 갖는 GADS 결합 부위 결실된(LAT200-262 del) LAT CAR은 자체적으로 종양 세포를 사멸시키는 임의의 정도를 입증하지 못한다(도 57).
[00261] GADS 결합을 없애는 돌연변이가 누출을 최소화하는 힌지/막횡단 조합과 조합될 때(돌연변이된 시스테인 잔기를 갖는 CD28 H/TM 도메인(도 31a-31c) 또는 IgG4H-CD4TM 도메인(도 30a-30c)을 갖는 LAT 분자 사용), 하나의 항원에 대해 최소의 배경 활성을 나타내거나 배경 활성을 전혀 나타내지 않았지만(최소의 '누출'), 두 항원 모두가 만날 때 최대 활성을 나타내는 시스템이 달성되었다.
[00262] 이중 항원 양성 종양 세포에 대한 최대 역가 및 단일 항원에 대한 최소 활성을 갖는 예시적인 시스템은 도 38a-38c에 도시된 바와 같이, 한 분자 상의 CD28H/TM2CA 및 나머지 다른 분자 상의 CD8H/TM을 사용함으로써 누출을 최소화하는 힌지/막횡단 조합과 GADS 결합을 없애는 SLP-76 및 LAT에서 절두/결실을 조합할 때 달성되었다.
실시예 5
상이한 세포외 리간드/항원-결합 도메인, 공동자극 도메인 또는 향상 돌연변이를 갖는 예시적인 ZAP70 CAR 작제물
[00263] 이 실시예는 본 출원에 기재된 ZAP70 CAR에 대한 추가 조작을 나타내기 위해 수행된 실험을 설명한다.
[00264] 상이한 세포외 항원-결합 도메인을 본원에 기재된 CAR 분자에 대해 조작하였다. 예를 들어, B7-H3(CD276) 또는 GD2(HA = 고친화성 GD2 결합제)에 특이적인 ECD는 ZAP70을 함유하는 CAR 분자를 작제하는데 사용될 수 있다. B7-H3 및 GD2 특이적(HA 또는 표준 GD2) ZAP70255-600 CAR 분자는 CD3제타 및 공동자극 분자 엔도도메인을 함유하는 전통적인 CAR과 비교하여 감소된 T 세포 고갈 표현형을 나타내었다(도 33a-33c). 도 55는 ZAP-70255-600 단편 엔도도메인을 갖는 CAR을 보유하는 긴장성-신호전달 GD2 또는 B7-H3-표적화 CAR T 세포가 일반적으로 T 세포 기능에 해로운 상태인, 긴장성 신호전달의 감소된 효과를 나타내는 전통적인 4-1BB-제타 엔도도메인을 갖는 CAR T 세포와 비교하여 시험관내 더 낮은 기준선 사이토카인(IFNγ)을 생성함을 추가로 보여준다. 한편, 긴장성 신호전달을 구동하지 않는 CD19에 특이적인 ECD의 경우, CD3제타 및 공동자극 분자 엔도도메인을 함유하는 전통적인 CAR이 T 세포 고갈의 징후를 나타내지 않기 때문에 ZAP70255-600 CAR을 이용함으로써 고갈 마커의 감소가 없다.
[00265] 이종이식 신경모세포종의 마우스 모델에서, B7-H3-ZAP70255-600 CAR은 종양을 제어하고 제거함에 있어서 전통적인 B7-H3-4-1BB-제타 CAR을 능가하였다. 여기서, 마우스에 전이성 모델에서 종양 세포를 정맥내 주사한 다음, B7-H3-4-1BB 또는 B7-H3-ZAP70255-600 CAR 작제물을 발현하는 MOCK(대조군) 또는 T 세포로 처리하였다. 도 34a-34e에 도시된 바와 같이, B7-H3-절두된 ZAP70 CAR-발현 T 세포는 종양 박멸에서 전통적인 CAR을 능가하였다. 확산 내인성 뇌교종 6 이종이식편(DIPG-6)을 포함하는 동물 모델(도 39 및 도 40) 및 백혈병 이종이식편(GD2+-Nalm6)을 포함하는 동물 모델(도 41)에서 긴장성 신호전달 경향이 있는 scFv(B7-H3 및 GD2)를 사용할 때, 4-1BB-제타 CAR에 비해 유사한 이점이 ZAP-70255-600 CAR에 대해 확인되었다. 이러한 모든 모델에서, 종말점 또는 특정 시점에 마우스로부터 회수된 T 세포는 ZAP-70255-600 엔도도메인을 함유하는 CAR T 세포의 향상된 확장 및 지속성을 입증하였다.
[00266] ZAP70 CAR-발현 T 세포는 표적화된 돌연변이를 통해 추가로 향상될 수 있다. 한 예에서, 돌연변이, 예컨대, Y292F, Y492F, K544R 및 Y597F+Y598F는 ZAP70 도메인간 B에 도입되어, 종양 세포에 반응하여 향상된 사이토카인 생성을 발생시킬 수 있다(도 35). 유사하게, V314A, D327P, R360P 및 K362E와 같은 돌연변이는 또한 종양 세포에 반응하여 사이토카인 생성을 향상시켰다(도 42).
[00267] 또한, ZAP70 CAR T 세포는 공동자극 도메인의 통합을 통해 추가로 향상될 수 있다. 예를 들어, 4-1BB 공동자극 도메인은 CAR 작제물에 도입되어, 종양 세포에 반응하여 향상된 사이토카인 생성을 발생시켰다(도 36). 또한, 향상 돌연변이(예를 들어, Y292F)를 공동자극 도메인과 조합하면 ZAP70 CAR 분자의 항종양 활성(예를 들어, 사이토카인 생성 수준에 의해 측정됨)이 추가로 향상되었다(도 43). 공동자극 도메인 및 향상 돌연변이가 첨가되어 ZAP-70255-600 단편 엔도도메인 및 비-긴장성 신호전달 scFv를 함유하는 CAR을 보유하는 T 세포의 역가를 개선하여 향상된 역가를 달성할 수 있다(도 44).
[00268] 다양한 ZAP70 단편을 본원에 기재된 CAR 분자에 대해 조작하였다. 예를 들어, 이전 실시예에 예시된 ZAP70255-600 단편 엔도도메인과 비교하여, 추가로 절두된 ZAP70 단편을 CAR 분자에 사용하였다. 이러한 추가로 절두된 CAR 분자의 한 가지 예시적인 이점은 효능을 손상시키지 않으면서 이들의 감소된 패킹 크기이다. 더 짧은 ZAP70 단편을 포함하는 예시적인 CAR 분자(예를 들어, ZAP-70280-600 및 ZAP-70308-600)는 사이토카인 생산 및 세포독성을 촉진함에 있어서 ZAP-70255-600 CAR 분자와 유사한 활성을 나타내었다(도 45).
[00269] ZAP70 CAR의 활성은 CRISPR-Cas9를 사용하여 ZAP70 CAR을 보유하는 T 세포에서 천연 TCR을 녹아웃시킨 후 입증된 바와 같이, 내인성 CD3제타에 의존하지 않으며, 이는 비편집된 T 세포와 동등하게 수행되었다(도 37).
실시예 6
논의
[00270] 본원에 기재된 발견의 주요 진전은 CAR에 의한 표적화를 위해 정상 조직과 공유될 수 있는 잠재적 항원의 지형을 개방한다는 것이다. 현재까지, 고형 종양 CAR에 대한 신규한 표적에 대한 연구가 충분하지 않았고, 많은 현재의 CAR 표적은 항체 치료제(예를 들어, HER2, GD2, EGFR, B7-H3 등)에 대한 잠재적인 표적으로 이미 알려진 것들이다. 항원 조합의 인식을 통해 종양 세포로부터 정상 조직을 구별할 수 있는 시스템으로, 종양 표적 항원을 구성하는 것에 대한 작업을 재검토할 필요가 있다.
[00271] 본원에 기재된 근위 신호전달 분자 CAR(ZAP70, PLCG1, LAT/SLP-76 등)은 CAR T 세포 활성이 단지 CD3제타로 개시될 수 있다는 지배적인 패러다임에 도전한다. 이 작업은 분야의 방향을 바꾸고 면역 세포 이펙터 기능을 활성화할 수 있는 추가 분자를 포함하도록 CAR 툴박스를 확장할 지속적인 필요성을 입증한다. CAR에 대한 신호전달 분자의 추구는 보다 진보된 부울 논리 수용체를 가능하게 할 뿐만 아니라 많은 추가적인 잠재적 이점을 갖는다. 예를 들어, 상이한 신호전달 도메인의 혼입은 특정 CAR로 발생할 수 있는 기능장애의 상태인 T 세포 고갈을 완화시키는 데 도움이 될 수 있다. 전통적인 구조(4-1BB 및 CD3제타 신호전달 도메인 함유)를 갖는 B7-H3 CAR은 항원의 부재 하에 높은 수준의 T 세포 고갈 마커를 발현하는 반면, B7-H3-ZAP70 CAR은 훨씬 더 낮은 수준의 고갈 마커를 발현하고(도 33), 신경모세포종, 미만성 내인성 교뇌교종 및 백혈병의 이종이식편 모델에서 개선된 항-종양 조절을 매개한다(도 34).
[00272] 또한, 상이한 신호전달 분자의 사용은 CAR T 세포 요법의 주요 독성을 예방하는 데 도움이 될 수 있다. 현재 CAR T 세포의 발생은 환자에서 독성(사이토카인 방출 증후군이라 함)을 유발하는 다량의 염증성 사이토카인을 분비한다. 대안적인 신호전달 경로는 높은 수준의 사이토카인의 생성 없이 종양 세포 사멸에 대한 CAR T 세포의 활성을 제한할 수 있어, 잠재적인 이점을 제공한다. 예를 들어, 본원에 기재된 CAR 작제물을 발현하는 T 세포는 종양에 반응하여 CD3제타 도메인을 함유하는 전통적인 CAR보다 더 적은 사이토카인을 생성할 수 있지만, 이들의 생체내 세포독성 활성을 유지할 수 있다.
[00273] 본 개시의 특정 대안이 개시되었지만, 다양한 변형 및 조합이 가능하고 첨부된 청구범위의 진정한 사상 및 범위 내에서 고려되는 것으로 이해되어야한다. 따라서, 본원에 제시된 정확한 개요 및 개시내용을 제한하려는 의도는 없다.
실시예 7
예시적인 AND 게이트 CAR 작제물의 추가 특성화
[00274] 이 실시예는 본 출원에 기재된 AND 게이트 CAR 작제물에 대한 추가 조작을 나타내기 위해 수행된 실험을 설명한다.
[00275] 본원에 기재된 하나의 긴장성-신호전달 scFv를 보유하는 LINK CAR은 고갈의 표현형 특징을 나타내지 않는다. 예를 들어, B7-H3 또는 GD2 scFv를 보유하는 LAT/SLP-76 CAR을 갖는 T 세포는 전통적인 B7-H3 또는 GD2-4-1BB제타 CAR T 세포와 비교하여 덜 소모된 표현형을 나타낸다(도 46).
[00276] 본원에 기재된 AND 게이트 CAR 시스템의 LAT CAR 또는 SLP-76 CAR 분자는 최적화를 위해 추가로 변형될 수 있다. 예를 들어, LAT CAR(도 47a-47c) 및 SLP-76 CAR(도 48a-48c)은 효능에 부정적인 영향을 미치지 않으면서 패키징 크기를 감소시키기 위해 추가로 절두될 수 있다. 예시적인 더 짧은 LAT 도메인은 LAT28-90del, 200-262del 및 LAT28-130del, 200-262del을 포함한다. 예시적인 더 짧은 SLP-76 도메인은 SLP-761-81del, 224-244del, SLP-76224-265del 및 SLP-76224-300del을 포함한다.
[00277] 본원에 기재된 AND Gate CAR 시스템은 암과 같은 다수의 질병을 치료하는데 사용될 수 있다. 예시적인 암은 ROR1+/CD19+ 종양 세포를 포함할 수 있다. 인간 및 뮤린 조직에서 내인성 ROR1의 발현은 도 49a-49b에 예시되어 있다. 이 분석은 폐가 이러한 데이터세트에서 ROR1 발현의 가장 두드러진 부위임을 나타내었다. 문헌 [Raredon et al. Sci. Adv. (2019). doi:10.1126/sciadv.aaw3851]으로부터의 마우스 폐 단일-세포 데이터세트는 또한 월드 와이드 웹 사이트 lungconnectome.net에서 온라운 웹 도구를 통해 질의하였고, 이는 폐포 유형 II 세포, 혈관주위세포(Peri), 평활근 세포(SMC), Col14a1+ 섬유모세포(Fib_col14a1+), Col13a1+ 섬유모세포(Fib_col13a1+), 및 중피 기질 세포(Meso)(Raredon et al., 2019)에서 ROR1 발현을 나타내었다.
[00278] 도 50은 뮤린 모델에서 ROR1+/CD19+ 종양 세포를 표적으로하는 본원에 기재된 LAT/SLP-76 AND Gate CAR 분자의 능력의 예시적인 조사를 보여준다. ROR1+ 종양 세포 상의 ROR1을 인식하도록 프라이밍된 CAR T 세포는 또한 정상의 내인성 조직의 ROR1에 결합하여 비종양 세포의 사멸 및 잠재적인 부작용을 발생시킬 수 있다. 도 51a-51b에 도시된 바와 같이, LAT/SLP-76 CAR은 표적 종양외 누출 없이 ROR1+/CD19+ 종양 세포를 선택적으로 표적화할 수 있다. 마우스에서, 정상 마우스 조직에서 ROR1의 ROR1 인식으로 인한 표적 종양외 독성은 체중 감소로 나타난다. 도 52a-52c는 상이한 ROR1/CD-19-표적화 LAT/SLP-76 CAR이 종양 크기를 감소시키고 동물 생존을 개선시키는데 상이한 능력을 갖는 반면, 전통적인 ROR1-CD28제타 CAR은 체중 감소로 인해 동물을 빠르게 사멸시킨다는 것을 보여준다. ROR1/CD-19-표적화 LAT/SLP-76 CAR의 여러 조합은 임의의 독성 없이 완전한 종양 제거를 매개한다. 상이한 ROR1 또는 CD-19-표적화 LAT/SLP-76 CAR 조합을 도 53a-53b에서 사용하였고, 이는 표준 ROR1-CD28제타 CAR과 비교하여 LAT/SLP-76 CAR 조합으로 종양 박멸 및 개선된 생존을 나타낸다. ROR1/CD-19-표적화 LAT/SLP-76 CAR을 여러 다른 AND 게이트 시스템과 비교하였다(SPLIT CAR from Kloss et al. Nat Biotechnol. 2013;31:71-75 및 Syn-Notch from Roybal et al. Cell 2016;164:770-779. SPLIT CAR 시스템은 종양을 조절하는데 효과적이지 않았다. Syn-Notch 시스템은 정상 마우스 조직에서 ROR1의 표적 인식을 방해하지 않았고(그리고 독성을 야기함), ROR1/CD-19-표적화 LAT/SLP-76 CAR은 완전한 종양 제거를 매개하였고 독성의 징후는 없었다(도 54a-54c).
실시예 8
CAR 작제물 및/또는 AND 게이트 CAR 작제물을 사용한 Treg 요법
[00279] 이 실시예는 본원에 기재된 CAR 분자 및/또는 AND 게이트 CAR 작제물을 발현하는 조절성 T 세포(Treg)를 생성하는데 사용될 수 있는 방법을 설명한다. 이러한 CAR-Treg는 다양한 질병 또는 장애에 대한 면역요법에 사용될 수 있다. 그러나, 당업자는 이러한 특정 방법에서 벗어나는 방법이 또한 치료를 위해 이러한 CAR-Treg를 성공적으로 생산 및/또는 사용하기 위해 사용될 수 있음을 이해할 것이다.
[00280] 조절성 T 세포(Treg)는 항상성을 유지하고 자가면역을 방지하는 기능을 하는 T 세포의 서브세트이다(1). Treg는 CD4+ T 세포 집단의 5-10%를 구성하고(2), CD4, CD25, 전사 인자 포크헤드 박스 단백질 3(FOXP3)의 공동-발현 및 낮은 수준의 CD127을 특징으로 한다. Treg는 예를 들어, CTLA-4 맞물림을 통한 접촉-의존적 기전 및 접촉 독립적 기전, 예컨대 사이토카인, 예를 들어, IL-35 또는 IL-10의 방출을 포함하는 다양한 기전에 의해 면역계를 억제한다. 자가면역 질환을 예방하는데 있어 이들의 입증된 역할을 고려할 때, Treg는 내성의 증진에 잠재력을 가질 수 있다. 인간 Treg는 순환하는 CD4+ T 세포의 작은 비율을 구성하지만, 이들은 시험관내에서 많은 수로 분리, 조작 및 확장될 수 있다는 점에서 면역치료 목적을 위한 매력적인 후보이다. Treg는 자가면역 질환의 치료 및 이식 거부 및 이식편 대 숙주 질환(GvHD)의 예방에 적용될 수 있다. Treg 요법에 대한 검토는 문헌[Zhang et al., Front. Immunol., 2018; 9:2359. doi: 10.3389/fimmu.2018.02359 and Mohseni et al., Front. Immunol. 2020; 11:1608. doi: 10.3389/fimmu.2020.01608]를 참조한다.
[00281] CAR 분자, 예를 들어, 본원에 기재된 것들은 Treg 내로 도입되어 항원-특이적 CAR-Treg 세포(CAR-Treg)를 생성할 수 있다. 본원에 기재된 특정 CAR 분자, 예를 들어, 하기 서열 표 및 명세서(예를 들어, 실시예) 및/또는 도면의 다른 곳에 있는 것들을 발현하는 Treg는 CAR 분자 또는 CAR 분자 조합(예를 들어, AND Gate 작제물)의 ECD(들)에 의해 인식가능한 항원(들)을 발현하는 표적 세포(예를 들어, 암/종양 세포)를 특이적으로 인식한 후 활성화될 수 있다. CAR-Treg의 활성화는 사이토카인의 생성으로 이어질 수 있고/거나 최소의 표적외 및/또는 표적 종양외 부작용 및 최소 T 세포 고갈로 세포독성을 통해 표적 세포를 억제 또는 사멸시킬 수 있다.
[00282] 하나의 예시적인 실험에서, Treg 세포(예를 들어, 대상체 샘플 또는 건강한 공여자로부터 분리 및/또는 확장에 의해 수집됨)는 예를 들어, 본원에 기재된 방법 또는 당업자에게 공지된 당 분야의 통상적인 지식을 이용하여, 관심 CAR 폴리펩티드의 발현을 위한 바이러스 벡터 또는 발현 벡터를 포함하는 예를 들어, 본 출원의 벡터 작제물로 유전자 조작(예를 들어, 형질도입 또는 형질전환 또는 형질감염)될 수 있다.
[00283] 또 다른 예시적인 실험에서, 특정 항원(들)을 발현하는 특정 세포를 보유하는 동물은 본원에 기재된 CAR-Treg 세포에 의해 처리(예를 들어, 정맥내 또는 피하 주사)된다. 모의 처리(예를 들어, 작동하지 않도록 설계되거나 관련 없는 표적에 대해 특이성을 갖는 작제물)와 비교하여, CAR-Treg는 특정 항원(들)을 발현하는 질병의 기관 부위에서 최소한의 표적외 및/또는 표적 종양외 부작용 및 최소 T 세포 고갈로 면역 세포를 특이적으로 억제할 수 있다.
[00284] 또 다른 예시적인 실험에서, 대상체(예를 들어, 자가면역 질환을 갖는 인간)는 본원에 개시된 또는 의사에 의해 결정된 투여 요법으로 본원에 기재된 CAR-Treg 세포로 (예를 들어, 레트로바이러스 벡터를 투여함으로써) 처리된다. CAR-Treg는 대상체에서 특정 항원(들)을 발현하는 기관 부위에 위치한 자가면역 세포를 최소의 표적외 및/또는 표적 종양외 부작용 및 최소의 T 세포 고갈로 억제 및/또는 사멸시킬 수 있어, 자가면역 질환의 적어도 하나의 증상을 개선시키고/거나 대상체를 치료할 수 있다.
[00285] LINK T-REG는 자가면역의 장기 부위에서 특정 활성을 가능하게 한다
[00286] 또 다른 예시적인 실험에서, LINK T-REG로 묘사된 시스템은 자가면역 질환을 치료하는데 사용된다. 조절성 T 세포는 억제 표현형을 적응시키는 T 세포이다. T-reg는 자가면역의 기관 부위에서 자가-반응성 T 세포 및 다른 자가-반응성 면역 세포를 억제하기 위해 CAR로 재지향될 수 있다. 이 접근법은 자가면역 장애를 치료할 수 있다. 그러나, 단일 항원 특이성을 갖는 CAR은 관여 기관에만 특이적이지 않을 수 있기 때문에 CAR Treg는 자가면역 질환에 의해 영향을 받지 않는 기관에서 표적외 면역 억제를 유발할 가능성이 있다. 관심 기관 외부의 CAR T-reg에 의한 면역 억제는 주요 감염 합병증 및 원치 않는 면역 억제를 유발할 수 있다. 이는 도 56에 도시된 바와 같이, LINK AND-게이트 시스템(예를 들어, 본 출원에 기재된 AND 게이트 시스템)이 T-reg에 배치된 LINK T-REG를 이용함으로써 극복될 수 있다. 특히, 조절성 T 세포는 예를 들어, a) 환자 혈액 또는 성분채집술로부터 직접적으로, b) 사이토카인을 사용하여 말초적으로 수득된 T 세포를 T-reg 표현형으로 분화시키거나, c) FOXP3과 같은 전사 인자의 과발현을 통한 세포 재프로그래밍을 포함하는 당업자에게 공지된 임의의 방법으로부터 수득된다. 이들 T-reg는 본원에 기재된 SLP-76 및 LAT CAR의 발현을 구동하는 하나 또는 수개의 벡터로 형질도입된다. LAT CAR 및 SLP-76 CAR은 자가면역의 기관-부위에서 특이적으로 발현된 상이한 항원을 표적화하여, 임의의 단일 항원이 할 수 있는 것보다 T-reg의 더 특이적 활성화를 유도한다. 이 시스템은 LINK T-REG로 묘사된다. 2개의 특이성(항원 1 및 항원 2로 열거됨)과 LINK T-REG의 조합은 자가면역 질환의 기관 부위의 특이적 표적화 및 이러한 자가면역 질환의 치료를 허용한다.
서열 표
[00287] 하기 표는 본원에 기재된 CAR 분자에 대한 예시적인 서열을 열거한다.
표 1 전장의 예시적인 CAR 작제물의 도메인에 대한 아미노산 서열
표 2 도메인의 핵산 서열 및 예시적인 전장 CAR 작제물
참고문헌
SEQUENCE LISTING <110> The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Majzner, Robbie G. Tousley, Aidan Labanieh, Louai Mackall, Crystal L. Rotiroti, Maria Caterina <120> CHIMERIC ANTIGEN RECEPTOR (CAR) SIGNALING MOLECULES FOR CONTROLLED AND SPECIFIC CAR T CELL ACTIVITY <130> 078430-524001WO <150> US 63/153,033 <151> 2021-02-24 <160> 248 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 264 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <400> 1 Met Ala Arg Ser Val Thr Leu Val Phe Leu Val Leu Val Ser Leu Thr 1 5 10 15 Gly Leu Tyr Ala Ala Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu 20 25 30 Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln 35 40 45 Asp Val Asn Thr Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala 50 55 60 Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Glu Ser Gly Val Pro 65 70 75 80 Ser Arg Phe Ser Gly Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile 85 90 95 Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His 100 105 110 Tyr Thr Thr Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 115 120 125 Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Gly 130 135 140 Glu Val 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gagcaagaag atattgccac ttacttttgc caacagggta atacgcttcc gtacacgttc 360 ggagggggga ctaagttgga aataacaggc tccacctctg gatccggcaa gcccggatct 420 ggcgagggat ccaccaaggg cgaggtgaaa ctgcaggagt caggacctgg cctggtggcg 480 ccctcacaga gcctgtccgt cacatgcact gtctcagggg tctcattacc cgactatggt 540 gtaagctgga ttcgccagcc tccacgaaag ggtctggagt ggctgggagt aatatggggt 600 agtgaaacca catactataa ttcagctctc aaatccagac tgaccatcat caaggacaac 660 tccaagagcc aagttttctt aaaaatgaac agtctgcaaa ctgatgacac agccatttac 720 tactgtgcca aacattatta ctacggtggt agctatgcta tggactactg gggtcaagga 780 acctcagtca ccgtctcctc agcggccgca accacgacgc cagcgccgcg accaccaaca 840 ccggcgccca ccatcgcgtc gcagcccctg tccctgcgcc cagaggcgtg ccggccagcg 900 gcggggggcg cagtgcacac gagggggctg gacttcgcct gtgatatcta catctgggcg 960 cccttggccg ggacttgtgg ggtccttctc ctgtcactgg ttatcaccct ttactgcaaa 1020 ggatccggcg gtggtggatc tgctctgaga aacgtgccct tcagatccga ggttctcggc 1080 tgggaccctg atagcctggc cgactacttc aagaagctga actacaagga ctgcgagaag 1140 gccgtgaaga 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gcaacacatt ccccagcagg tccaccaaac cttctccaat gaatcccctg 2040 cctagcagcc acatgcctgg cgcctttagc gagagcaata gcagctttcc tcagagcgcc 2100 agcctgcctc cttactttag ccagggacct agcaaccggc cacctatcag agccgagggc 2160 agaaattttc ccctgccact gcctaacaag cccagacctc catctcctgc cgaggaagag 2220 aacagcctga acgaagagtg gtacgtgtcc tacatcacca gacctgaagc cgaggctgcc 2280 ctgagaaaga tcaaccagga tggcaccttt ctcgtgcggg acagcagcaa aaagaccacc 2340 accaatcctt acgtgctgat ggtgctgtac aaggacaagg tgtacaacat ccagatccgc 2400 taccagaaag aaagccaggt gtacctgctc ggcaccggcc tgagaggcaa agaggatttt 2460 ctgagcgtca gcgacatcat cgactacttt agaaagatgc ccctgctgct gatcgacggc 2520 aagaacagag gcagcagata ccagtgcaca ctgacacacg ctgccggcta tcccgggaat 2580 tcctga 2586 <210> 247 <211> 2664 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 247 atggctcgct cggtgaccct ggtctttctg gtgcttgtct cactgaccgg tttgtatgct 60 gcttacactg atatcgaaat gaaccgcctg ggtaaggata cccaggttca actcgtcgaa 120 tcaggaggag ggtggcaacc ggggagaagt cttagactgt cctgtgcagc aagtgggttc 180 attttctctg aacataacat ggcttgggtg agacaagccc caggaaaagg gctcgaatgg 240 gtggcgacta tttctgacga cgggagaaac acgtattata gggactccat gcgcggccgg 300 tttacaatca gtcgagataa ttccaaaaac acgctctacc ttcaaatgaa tagtctgaga 360 gctgaggaca ccgctgtcta ctattgtacg tcacacaggt ataatttgtt tgattcatgg 420 gggcaaggga cgatggttac agtgtcttct ggaggtggag gaagtggagg cggaggcagt 480 ggtggcggtg gatctgatat acaaatgact cagtcaccat catcactcag cgcaagtgtg 540 ggtgatcggg tgactataac gtgcaaagca tcacaaaaca ttgaccggta tctcaactgg 600 taccagcaga aacctgggaa agctccaaag cgactcattt acaatacaaa taaacttcaa 660 acgggggtac cttcaagatt cagcggaagc gggagtggga ccgaatttac tttgactatc 720 agctcattgc agccagagga cttcgcgacg tattattgtc tgcaatataa ctcactgcct 780 ctgacttttg gacaaggcac taagctggag ataaaggcgg ccgcaaccac gacgccagcg 840 ccgcgaccac caacaccggc gcccaccatc gcgtcgcagc ccctgtccct gcgcccagag 900 gcgtgccggc cagcggcggg gggcgcagtg cacacgaggg ggctggactt cgcctgtgat 960 atctacatct gggcgccctt ggccgggact tgtggggtcc ttctcctgtc actggttatc 1020 accctttact gcaaaggatc cggcggtggt ggatctgctc tgagaaacgt gcccttcaga 1080 tccgaggttc tcggctggga ccctgatagc ctggccgact acttcaagaa gctgaactac 1140 aaggactgcg agaaggccgt gaagaagtac catatcgacg gcgccagatt cctgaacctg 1200 accgagaacg acatccagaa gttccccaag ctgagagtgc ccatcctgag caagctgagc 1260 caagagatca acaagaacga ggaacggcgg agcatcttca ccagaaagcc ccaggtgcca 1320 agattccccg aggaaacaga gagccacgag gaagataacg gcggctggtc cagcttcgaa 1380 gaggacgact acgagagccc caacgacgat caggatggcg aggatgatgg cgattacgag 1440 tcccctaacg aagaggaaga ggcccctgtt gaggacgacg ccgattatga gcctcctcct 1500 agcaacgacg aagaagccct gcagaacagc atcctgcctg ccaagccttt tccaaacagc 1560 aacagcatgt acatcgaccg gcctccaagc ggcaaaacac ctcagcaacc tccagttcct 1620 cctcagcgac ctatggctgc attgcctcct ccaccagccg gaagaaatca ctctccactg 1680 cctccacctc agaccaatca cgaggaaccc agcagaagca gaaaccacaa gaccgccaag 1740 ctgcccgctc catccatcga tagaagcacc aagcctccac tggacagatc tctggcccct 1800 ttcgatagag agcccttcac actgggcaag aagcctccat tcagcgacaa 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DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 248 atggctcgct cggtgaccct ggtctttctg gtgcttgtct cactgaccgg tttgtatgct 60 gcttacactg atatcgaaat gaaccgcctg ggtaaggata cccaggttca actcgtcgaa 120 tcaggaggag ggtggcaacc ggggagaagt cttagactgt cctgtgcagc aagtgggttc 180 attttctctg aacataacat ggcttgggtg agacaagccc caggaaaagg gctcgaatgg 240 gtggcgacta tttctgacga cgggagaaac acgtattata gggactccat gcgcggccgg 300 tttacaatca gtcgagataa ttccaaaaac acgctctacc ttcaaatgaa tagtctgaga 360 gctgaggaca ccgctgtcta ctattgtacg tcacacaggt ataatttgtt tgattcatgg 420 gggcaaggga cgatggttac agtgtcttct ggaggtggag gaagtggagg cggaggcagt 480 ggtggcggtg gatctgatat acaaatgact cagtcaccat catcactcag cgcaagtgtg 540 ggtgatcggg tgactataac gtgcaaagca tcacaaaaca ttgaccggta tctcaactgg 600 taccagcaga aacctgggaa agctccaaag cgactcattt acaatacaaa taaacttcaa 660 acgggggtac cttcaagatt cagcggaagc gggagtggga ccgaatttac tttgactatc 720 agctcattgc agccagagga cttcgcgacg tattattgtc tgcaatataa ctcactgcct 780 ctgacttttg gacaaggcac taagctggag ataaaggcgg ccgcaaccac gacgccagcg 840 ccgcgaccac caacaccggc gcccaccatc gcgtcgcagc ccctgtccct gcgcccagag 900 gcgtgccggc cagcggcggg gggcgcagtg cacacgaggg ggctggactt cgcctgtgat 960 atctacatct gggcgccctt ggccgggact tgtggggtcc ttctcctgtc actggttatc 1020 accctttact gcaaaggatc cggcggtggt ggatctgctc tgagaaacgt gcccttcaga 1080 tccgaggttc tcggctggga ccctgatagc ctggccgact acttcaagaa gctgaactac 1140 aaggactgcg agaaggccgt gaagaagtac catatcgacg gcgccagatt cctgaacctg 1200 accgagaacg acatccagaa gttccccaag ctgagagtgc ccatcctgag caagctgagc 1260 caagagatca acaagaacga ggaacggcgg agcatcttca ccagaaagcc ccaggtgcca 1320 agattccccg aggaaacaga gagccacgag gaagataacg gcggctggtc cagcttcgaa 1380 gaggacgact acgagagccc caacgacgat caggatggcg aggatgatgg cgattacgag 1440 tcccctaacg aagaggaaga ggcccctgtt gaggacgacg ccgattatga gcctcctcct 1500 agcaacgacg aagaagccct gcagaacagc atcctgcctg ccaagccttt tccaaacagc 1560 aacagcatgt acatcgaccg gcctccaagc ggcaaaacac ctcagcaacc tccagttcct 1620 cctcagcgac ctatggctgc attgcctcct ccaccagccg gaagaaatca ctctccactg 1680 cctccacctc agaccaatca cgaggaaccc agcagaagca gacgatcact ggccccattt 1740 gatagagagc ccttcacact gggcaagaag cctccattca gcgacaagcc tagcatccct 1800 gctggaagaa gcctgggcga gcatctgcct aagatccaga aacctcctct gccacctacc 1860 accgagagac acgagagatc tagccctctg cctggcaaga aaccacctgt gcctaaacac 1920 ggctggggcc cagacagaag ggaaaacgac gaggacgatg tgcaccagag gccattgcct 1980 caacctgctc tgctgcccat gtccagcaac acattcccca gcaggtccac caaaccttct 2040 ccaatgaatc ccctgcctag cagccacatg cctggcgcct ttagcgagag caatagcagc 2100 tttcctcaga gcgccagcct gcctccttac tttagccagg gacctagcaa ccggccacct 2160 atcagagccg agggcagaaa ttttcccctg ccactgccta acaagcccag acctccatct 2220 cctgccgagg aagagaacag cctgaacgaa gagtggtacg tgtcctacat caccagacct 2280 gaagccgagg ctgccctgag aaagatcaac caggatggca cctttctcgt gcgggacagc 2340 agcaaaaaga ccaccaccaa tccttacgtg ctgatggtgc tgtacaagga caaggtgtac 2400 aacatccaga tccgctacca gaaagaaagc caggtgtacc tgctcggcac cggcctgaga 2460 ggcaaagagg attttctgag cgtcagcgac atcatcgact actttagaaa gatgcccctg 2520 ctgctgatcg acggcaagaa cagaggcagc agataccagt gcacactgac acacgctgcc 2580 ggctatcccg ggaattcctg a 2601

Claims (101)

  1. a) 리간드에 대한 결합 친화성을 갖는 세포외 리간드-결합 도메인;
    b) 막횡단 도메인; 및
    c) 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 키메라 항원 수용체(CAR) 폴리펩티드로서,
    리간드의 세포외 리간드-결합 도메인에 대한 결합은 세포내 신호전달 도메인을 활성화시키고,
    세포내 신호전달 도메인은 면역 수용체 티로신 기반 활성화 모티프(ITAM)를 포함하지 않는, CAR 폴리펩티드.
  2. 제1항에 있어서, 세포내 신호전달 도메인이 CD3를 포함하지 않는, CAR 폴리펩티드.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 세포내 신호전달 도메인이 단백질 키나제, G 단백질, GTP-결합 단백질, 어댑터 신호전달 단백질 또는 세포 활성화를 유도할 수 있는 스캐폴드 단백질의 전장 또는 생물학적 활성 단편을 포함하는, CAR 폴리펩티드.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 세포내 신호전달 도메인이 ZAP70, PLCG1, PKC, ITK, NCK, VAV1, GRB2, GADS, SOS1, ADAP, SYK, LYN, PI3K, BLNK, 또는 이의 생물학적 활성 단편, 돌연변이체 또는 변이체를 포함하는, CAR 폴리펩티드.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 세포내 신호전달 도메인이 ZAP70 또는 PLCG1, 또는 이의 생물학적 활성 단편, 돌연변이체 또는 변이체를 포함하는, CAR 폴리펩티드.
  6. 제5항에 있어서, 이의 생물학적 활성 단편, 돌연변이체 또는 변이체가 ZAP70으로부터의 키나제 도메인 및 인터도메인 B를 포함하는 단편을 포함하는, CAR 폴리펩티드.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 이의 생물학적 활성 단편, 돌연변이체 또는 변이체가
    i) ZAP70308-600 단편, ZAP70280-600 단편 또는 ZAP70255-600 단편;
    ii) Y292, Y492, K544, Y597, Y598, V314, D327, R360 및 K362의 위치에서 돌연변이 중 적어도 하나를 추가로 포함하는 ZAP70308-600 단편, ZAP70280-600 단편 또는 ZAP70255-600 단편;
    iii) Y292F, Y492F, K544R, Y597F, Y598F, V314A, D327P, R360P 및 K362E의 돌연변이 중 적어도 하나를 추가로 포함하는 ZAP70308-600 단편, ZAP70280-600 단편 또는 ZAP70255-600 단편;
    iv) ZAP70255-600 Y292F 단편;
    v) ZAP70255-600 Y492F 단편;
    vi) ZAP70255-600 K544R 단편;
    vii) ZAP70255-600 Y597F Y598F 단편;
    viii) 적어도 하나의 공동자극 도메인을 추가로 포함하는 ZAP70308-600 단편, ZAP70280-600 단편 또는 ZAP70255-600 단편;
    ix) 4-1BB 공동자극 도메인을 추가로 포함하는 ZAP70308-600 단편, ZAP70280-600 단편 또는 ZAP70255-600 단편;
    x) CD28 공동자극 도메인을 추가로 포함하는 ZAP70308-600 단편, ZAP70280-600 단편 또는 ZAP70255-600 단편;
    Xi) ZAP70255-600 V314A 단편;
    Xii) ZAP70255-600 D327P 단편;
    Xiii) ZAP70255-600 R360P 단편; 또는
    Xiv) ZAP70255-600 K362E 단편을 포함하는, CAR 폴리펩티드.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 세포내 신호전달 도메인이 SEQ ID NO: 11-26, 103-110, 163, 165, 167, 169, 177, 179, 185, 188, 191, 193 및 195 중 어느 하나에 대해 적어도 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99% 이상의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, CAR 폴리펩티드.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 세포내 신호전달 도메인이 SEQ ID NO: 11-26, 103-110, 163, 165, 167, 169, 177, 179, 185, 188, 191, 193 및 195로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는, CAR 폴리펩티드.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 세포외 리간드-결합 도메인이 항체의 리간드 결합 도메인, 항원-결합 단편, 항체 모방체, 수용체 또는 표적화된 수용체에 대한 리간드를 포함하는, CAR 폴리펩티드.
  11. 제10항에 있어서, 항체 또는 항원-결합 단편이 단일 사슬 가변 단편(scFv), 모노클로날 항체, 항원-결합 단편(Fab), 나노바디, 디아바디, 트리아바디, 미니바디, F(ab')2 단편, F(ab)v 단편, 단일 도메인 항체(sdAb), VH 도메인, VL 도메인, Fv 단편, VNAR 도메인 및 VHH 도메인으로 구성된 군으로부터 선택되는, CAR 폴리펩티드.
  12. 제10항에 있어서, 항체 모방체가 아피바디(Affibody) 분자, 아필린(Affilin), 아피머(Affimer), 알파바디(Alphabody), 아비머(Avimer), DARPin, 파이노머(Fynomer), 쿠니츠(Kunitz) 도메인 펩티드, 모노바디, 나노CLAMP 및 이의 생물학적 활성 단편으로 구성된 군으로부터 선택되는, CAR 폴리펩티드.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 세포외 리간드-결합 도메인이 다가인, CAR 폴리펩티드.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 세포외 리간드-결합 도메인이 다중특이적인, CAR 폴리펩티드.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 리간드가 세포의 표면에 국소화되는, CAR 폴리펩티드.
  16. 제15항에 있어서, 세포가 암 세포인, CAR 폴리펩티드.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 리간드가 암 세포를 특이적으로 인식하는 어댑터 분자인, CAR 폴리펩티드.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 세포내 신호전달 도메인의 활성화가 암 세포의 억제 및/또는 사멸을 촉진하는, CAR 폴리펩티드.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 리간드가 CD1a, CD1b, CD1c, CD2, CD3, CD4, CD5, CD6, CD7, CD8, CD9, CD10, CD11a, CD11b, CD11c, CD12, CD1, CD14, CD15(SSEA-1), CD16(FcγIII), CD17, CD18, CD19, CD20, CD21, CD22, CD23, CD24, CD25, CD26, CD27, CD28, CD29, CD30, CD31, CD32(FcγII), CD33, CD34, CD35, CD36, CD37, CD38, CD39, CD40, CD41, CD43, CD44, CD44V6, CD45, CD45R/B220, CD45RO, CD49b, CD49d, CD49f, CD52, CD53, CD54, CD56(NCAM), CD57, CD61(인테그린 β3), CD62L, CD63, CD64, CD66b, CD68, CD69, CD70, CD73, CD74, CD79a(Igα), CD79b(Igβ), CD80, CD83, CD85k(ILT3), CD86, CD88, CD93(C1Rqp), CD94, CD95, CD99, CD103, CD105(엔도글린), CD107a, CD107b, CD114(G-CSFR), CD115, CD117, CD122, CD123, CD129, CD133, CD134, CD138(신데칸(Syndecan)-1), CD141, CD146, CD152(CTLA-4), CD158(Kir), CD161(NK-1.1), CD163, CD183, CD191, CD193(CCR3), CD194(CCR4), CD195(CCR5), CD197(CCR7), CD203c, CD205(DEC-205), CD207(랑게린), CD209(DC-SIGN), CD223, CD235, CD244(2B4), CD252(OX40L), CD267, CD268(BAFF-R), CD273(B7-DC, PD-L2), CD276(B7-H3), CD279(PD1), CD282(TLR2), CD284(TLR4), CD294, CD304(뉴로필린-1), CD305, CD314(NKG2D), CD319(CRACC), CD326, CD328(Siglec-7), CD335(NKp46), 태아 아세틸콜린 수용체(AChR), ADGRE2, 알파-태아단백질(AFP), ALK, BCMA, BDCA3, C3AR, 루이스 A(CA19.9), 탄산 탈수효소 IX(CA1X), 칼레티닌, 암 항원-125(CA-125), CCR1, CCR4, CDS, 암배아 항원(CEA), 크로모그라닌, CLEC12A, 사이토메갈로바이러스(CMV) 감염된 세포의 항원(예를 들어, 세포 표면 항원), CS-1, CSPG4, 사이토케라틴, 데스민, DLK1, DLL3, EGFRvIII(표피 성장 인자 변이체 III), EGFR 및 이의 동변체, 상피 세포 부착 분자(EpCAM), 상피 당단백질2(EGP 2), 상피 당단백질-40(EGP-40), 상피 막 단백질(EMA), ERBB, 상피 종양 항원(ETA), FAP, 폴레이트-결합 단백질(FBP), FcγR1, FcεRIα, FITC, FLT3, FOLR1, FOLR3, 갈락틴, 강글리오시드, 총 낭포성 질환 유체 단백질(GCDFP-15), GD2(강글리오시드 G2), GD3, GM2, GM3, 아교 원섬유 산성 단백질(GFAP), gpA33, 글리코펩티드, 글리피칸 2(GPC2), 종양태아 항원(h5T4), 인플루엔자 헤마글루티닌(HA), 인간 상피 성장 인자 수용체 2(Her2/neu), HLA-DR, HM1.24, HMB-45 항원, HPV E6, HPV E7, ICAM-1, IgG, IgD, IgE, IgM, IL-13-수용체 알파 1, 인테그린, 인테그린 B7, 인터루킨-13 수용체 서브유닛 알파-2(IL-13Rα2), 카파 경쇄, 키나제 삽입 도메인 수용체(KDR), 람바 경쇄, LILRB2, 루이스 Y(LeY), LGR5, Ly49, Ly108, L1 세포 부착 분자(L1-CAM), 흑색종-관련 항원(MAGE), 흑색종 항원 패밀리 A 1(MAGE-A1), 단백질 멜란-A(T 림프구에 의해 인식되는 흑색종 항원; MART-1), MCSP, c-Met, MICA/B, 메조텔린, 근육-특이적 액틴(MSA), 메조텔린(MSLN), 피루베이트 키나제 동종효소 유형 M2의 이량체 형태(종양 M2-PK), 뮤신 1(Muc-1), 뮤신 16(Muc-16), myo-D1, Necl-2, 뉴로필라멘트, NKCSI, NKG2D, 뉴런-특이적 에놀라제(NSE), NY-ESO, 암-고환 항원 NY-ESO-1, 비정상 p53 단백질, PAP(전립선 산 포스파타제), PAMA, P-카드헤린, 태반 알칼리 포스파타제, PRAIVIE, 프로스테인, 전립선 줄기 세포 항원(PSCA), 전립선-특이적 막 항원(PSMA), Ral-B, K-Ras(V-Ki-ras2 커스틴 래트 육종 바이러스 종양유전자), 비정상 ras 단백질, ROR1, SLAMF7/CS1, 수용체 티로신-단백질 키나제 erb-B2,3,4, 정자 단백질 17(Sp17), STEAP1(전립선 1의 6-막횡단 상피 항원), 시냅토피신, 종양-관련 당단백질 72(TAG-72), TALLA-1, TARP(T 세포 수용체 감마 대체 리딩 프레임 단백질), TEM-8, 인간 텔로머라제 역전사효소(hTERT), TIM-3, TLR4, TRBC1, TRBC2, Trp-p8, 티로글로불린, 티로이드 전사 인자-1, TYRP1, 티로시나제, 혈관 내피 성장 인자 R2(VEGF-R2), Vα24, 윌름스 종양 단백질(WT-1) 또는 이의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는, CAR 폴리펩티드.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 막횡단(TM) 도메인이 CD4, CD8, CD28, PD-1, OX40, 4-1BB, CTLA-4, CD2, CD3D, CD3E, CD3G, CD3제타, CD8a, CD8b, CD16, CD25, CD27, CD40, CD79A, CD79B, CD80, CD84, CD86, CD95, CD150(SLAMF1), CD166, CD200R, CD223(LAG3), CD270(HVEM), CD272(BTLA), CD273(PD-L2), CD274(PD-L1), CD278(ICOS), CD300, CD357(GITR), A2aR, ICAM-1, 2B4, BTLA, DAP10, FcRα, FcRβ, Fyn, GAL9, IL7, IL12, IL15, KIR, KIR2DL4, KIR2DS1, LAG-3, Lck, LAT, LPA5, LRP, NKp30, NKp44, NKp46, NKG2C, NKG2D, NOTCH1, NOTCH2, NOTCH3, NOTCH4, PTCH2, ROR2, Ryk, SLP-76, SIRPα, pTα, T 세포 수용체 폴리펩티드(예를 들어, TCRα 및 TCRβ), TIM3, TRIM, ZAP70 또는 이의 임의의 조합의 막횡단 도메인으로부터 유래되는, CAR 폴리펩티드.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 힌지 도메인을 추가로 포함하는, CAR 폴리펩티드.
  22. 제21항에 있어서, 힌지 도메인이 CD8, CD28, CD4, IgG, PD-1, CTLA-4, CD2, LFA-1(CD11a/CD18), CD5, CD27(TNFRSF7), CD70, 4-1BB, OX40(CD134), ICOS(CD278), IgG1 Fc 영역, IgG2 Fc 영역, IgG3 Fc 영역, IgG4 Fc 영역, IgE Fc 영역, IgM Fc 영역, IgA Fc 영역 또는 이의 임의의 조합의 힌지 도메인으로부터 유래되는, CAR 폴리펩티드.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 공동자극 도메인을 추가로 포함하는, CAR 폴리펩티드.
  24. 제23항에 있어서, 공동자극 도메인이 CD28, ICOS(CD278), CD27, 4-1BB(CD137), OX40(CD134), CD2, CD4, CD5, CD7, CD8, CD8α, CD8β, CD11a, CD11b, CD11c, CD11d, CD18, CD19, CD19a, CD29, CD30, CD30L, CD40, CD40L(CD154), CD48, CD49a, CD49D, CD49f, CD58, CD53, ICAM-1(CD54), CD69, CD70, CD80(B7-1), CD82, CD83, CD84, CD86(B7-2), CD90, CD96, CD100, CD103, CD122, CD132, CD150(SLAMF1), CD160(BY55), CD162(DNAM1), CD223(LAG3), CD226, CD229, CD244, CD270(HVEM), CD273(PD-L2), CD274(PD-L1), CD278, LAT, 림프구 기능-관련 항원-1(LFA-1), LIGHT, NKG2C, NKG2D, NKp30, NKp44, NKp46, NKp80(KLRF1), B7-H2, B7-H3, CD83 리간드, PD-1, SLP-76, Toll-유사 수용체(TLR, 예를 들어, TLR2), DAP10, DAP12, LAG-3, 2B4, CARD1, CTLA-4(CD152), TRIM, ZAP70, FcERIγ, 4-1BBL, BAFF, GADS, GITR, GITR-L, BAFF-R, HVEM, CD27L, OX40L, TAC1, BLAME, CRACC, CD2F-10, NTB-A, 인테그린 α4, 인테그린 α4β1, 인테그린 α4β7, IA4, ICAM-1, IL2Rβ, IL2Rγ, IL7Rα, ITGA4, ITGA6, ITGAD, ITGAE, ITGAL, ITGAM, ITGAX, ITGB1, ITGB2, ITGB7, KIRDS2, LTBR, PAG/Cbp, PSGL1, SLAMF6(NTB-A, Ly108), SLAMF7, SLP-76, TNFR2, TRANCE/RANKL, VLA1, VLA-6, BTLA, 이카로스, LAG-3, LMIR, CEACAM1, CRTAM, TCL1A, DAP12, TIM-1, 덱틴-1, PDCD6, PD-1, TIM-4, TSLP, EphB6, TSLP-R, HLA-DR 또는 이의 임의의 조합의 공동자극 도메인으로부터 유래되는, CAR 폴리펩티드.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, SEQ ID NO: 27-49, 111-123, 148-151, 162, 164, 166, 168, 170-176, 178, 180-184, 186, 187, 189, 190, 192, 194, 196 및 198-204 중 어느 하나에 대해 적어도 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99% 이상의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, CAR 폴리펩티드.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, SEQ ID NO: 27-49, 111-123, 148-151, 162, 164, 166, 168, 170-176, 178, 180-184, 186, 187, 189, 190, 192, 194, 196 및 198-204로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는, CAR 폴리펩티드.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, CAR 폴리펩티드를 발현하는 세포를 활성화시킬 수 있는, CAR 폴리펩티드.
  28. 제27항에 있어서, 세포가 면역 세포인, CAR 폴리펩티드.
  29. 제28항에 있어서, 면역 세포가 T 세포, 조절성 T 세포(Treg), 자연 킬러(NK) 세포, 대식세포, 단핵구, 감마 델타 T 세포, 줄기 세포, 자연 킬러 T(NKT) 세포, 유도된 만능 줄기 세포(iPSC)-유래 NK 세포 또는 유도된 만능 줄기 세포(iPSC)-유래 T 세포인, CAR 폴리펩티드.
  30. 제27항에 있어서, 세포가 비-면역 세포인, CAR 폴리펩티드.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 세포내 신호전달 도메인의 활성화가 (CAR) 폴리펩티드를 발현하는 T 세포에서 사이토카인 생성을 증가시키는, CAR 폴리펩티드.
  32. 제31항에 있어서, 사이토카인이 IL-2 및/또는 IFN-γ를 포함하는, CAR 폴리펩티드.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, CD3제타를 포함하는 CAR 폴리펩티드와 비교하여 T 세포 고갈을 감소시킬 수 있는, CAR 폴리펩티드.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항의 키메라 항원 수용체(CAR) 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드.
  35. 제34항의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현 벡터.
  36. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항의 CAR 폴리펩티드를 발현하는 세포.
  37. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항의 CAR 폴리펩티드를 포함하는 조성물.
  38. 제34항의 폴리뉴클레오티드 또는 제35항의 발현 벡터를 세포에 도입하고, 특정 조건 하에 CAR 폴리펩티드의 발현을 유도하는 것을 포함하는, 세포에서 CAR 폴리펩티드를 발현시키는 방법.
  39. i) a) 제1 리간드에 대한 결합 친화성을 갖는 제1 세포외 리간드-결합 도메인;
    b) 제1 막횡단 도메인; 및
    c) 제1 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 제1 키메라 항원 수용체(CAR) 폴리펩티드,
    및
    ii) a) 제1 리간드와 상이한 제2 리간드에 대한 결합 친화성을 갖는 제2 세포외 리간드-결합 도메인;
    b) 제2 막횡단 도메인; 및
    c) 제2 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 제2 키메라 항원 수용체(CAR) 폴리펩티드를 포함하는 조성물로서,
    두 CAR 폴리펩티드 모두를 발현하는 세포는 제1 세포외 리간드-결합 도메인이 제1 리간드에 결합하고, 제2 세포외 리간드-결합 도메인이 제2 리간드에 결합하는 경우에만 활성화되고,
    제1 및 제2 세포내 신호전달 도메인 중 어느 것도 ITAM을 포함하지 않는, 조성물.
  40. 제39항에 있어서, 제1 및 제2 세포내 신호전달 도메인 중 어느 것도 CD3를 포함하지 않는, 조성물.
  41. 제39항 또는 제40항에 있어서, 제1 및 제2 세포내 신호전달 도메인 중 적어도 하나는 단백질 키나제, G 단백질, GTP-결합 단백질, 어댑터 신호전달 단백질 또는 세포 활성화를 유도할 수 있는 스캐폴드 단백질의 전장 또는 생물학적 활성 단편을 포함하는, 조성물.
  42. 제39항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 및 제2 세포내 신호전달 도메인 중 적어도 하나가 LAT, SLP-76, CD28, CD2, 4-1BB, CD6 및 이의 생물학적 활성 단편, 돌연변이체 또는 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는, 조성물.
  43. 제42항에 있어서, 제1 및 제2 세포내 신호전달 도메인 중 적어도 하나가 LAT 또는 SLP-76, 또는 이의 생물학적 활성 단편, 돌연변이체 또는 변이체를 포함하는, 조성물.
  44. 제39항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 세포내 신호전달 도메인이 LAT 또는 이의 생물학적 활성 단편, 돌연변이체 또는 변이체를 포함하고, 제2 세포내 신호전달 도메인이 SLP-76 또는 이의 생물학적 활성 단편, 돌연변이체 또는 변이체를 포함하는, 조성물.
  45. 제39항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 세포내 신호전달 도메인이 LAT 또는 이의 생물학적 활성 단편, 돌연변이체 또는 변이체를 포함하고, 제2 세포내 신호전달 도메인이 CD28 또는 이의 생물학적 활성 단편, 돌연변이체 또는 변이체를 포함하는, 조성물.
  46. 제42항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 이의 생물학적 활성 단편, 돌연변이체 또는 변이체가 LAT, SLP-76, CD28, CD2, 4-1BB 또는 CD6의 돌연변이체를 포함하고, 돌연변이체는 상응하는 야생형 서열에 대한 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는, 조성물.
  47. 제46항에 있어서, 적어도 하나의 돌연변이 또는 결실이
    i) 조성물의 역가를 향상시키고/거나;
    ii) 제1 및 제2 세포내 신호전달 도메인 중 하나만이 활성화될 때 세포의 배경 활성화 수준을 감소시키고/거나;
    iii) 리간드의 부재 하에 제1 및 제2 CAR 폴리펩티드의 응집을 감소시키고/거나;
    iv) 제1 및/또는 제2 CAR 폴리펩티드의 유비퀴틴화 및/또는 분해를 감소시키는, 조성물.
  48. 제47항에 있어서, 적어도 하나의 돌연변이 또는 결실이
    i) 야생형 LAT 서열에 상응하는, G160D, Y200F, Y220F, Y252F, Y200F/Y220F 또는 Y200F/Y220F/Y252F의 돌연변이, 위치 200-262에서 아미노산 잔기의 결실, 위치 28-90에서 아미노산 잔기의 결실, 위치 28-130에서 아미노산 잔기의 결실, 위치 28-90 및 위치 200-262에서 아미노산 잔기의 결실 또는 위치 28-130 및 위치 200-262에서 아미노산 잔기의 결실;
    ii) 야생형 SLP-76 서열에 상응하는, K30R의 돌연변이, 위치 224-244에서 아미노산 잔기의 결실, 위치 1-81에서 아미노산 잔기의 결실, 위치 224-265에서 아미노산 잔기의 결실, 위치 224-300에서 아미노산 잔기의 결실 또는 위치 1-81 및 위치 224-244, 224-265 또는 224-300에서 아미노산 잔기의 결실; 및/또는
    iii) GADS 및/또는 GRB2에 결합할 수 있는 제1 및/또는 제2 CAR 폴리펩티드 상의 영역에서의 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는, 조성물.
  49. 제39항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 및 제2 세포내 신호전달 도메인 중 적어도 하나가 SEQ ID NO: 11-26, 103-110, 163, 165, 167, 169, 177, 179, 185, 188, 191, 193 및 195 중 어느 하나에 대해 적어도 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99% 이상의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 조성물.
  50. 제39항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 및 제2 세포내 신호전달 도메인 중 적어도 하나가 SEQ ID NO: 11-26, 103-110, 163, 165, 167, 169, 177, 179, 185, 188, 191, 193 및 195로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는, 조성물.
  51. 제39항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 및 제2 세포외 리간드-결합 도메인 중 적어도 하나가 항체의 리간드-결합 도메인, 항원-결합 단편, 항체 모방체, 수용체 또는 표적화된 수용체에 대한 리간드를 포함하는, 조성물.
  52. 제51항에 있어서, 항체 또는 항원-결합 단편이 단일 사슬 가변 단편(scFv), 모노클로날 항체, 항원-결합 단편(Fab), 나노바디, 디아바디, 트리아바디, 미니바디, F(ab')2 단편, F(ab)v 단편, 단일 도메인 항체(sdAb), VH 도메인, VL 도메인, Fv 단편, VNAR 도메인 및 VHH 도메인으로 구성된 군으로부터 선택되는, 조성물.
  53. 제51항에 있어서, 항체 모방체가 아피바디 분자, 아필린, 아피머, 알파바디, 아비머, DARPin, 파이노머, 쿠니츠 도메인 펩티드, 모노바디, 나노CLAMP 및 이의 생물학적 활성 단편으로 구성된 군으로부터 선택되는, 조성물.
  54. 제51항에 있어서, 수용체가 NKG2D 또는 이의 생물학적 활성 단편을 포함하는, 조성물.
  55. 제51항에 있어서, 표적화된 수용체에 대한 리간드는 IL-13 폴리펩티드, IL-13 뮤테인, 클로로톡신 또는 이의 생물학적 활성 단편인, 조성물.
  56. 제39항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 및 제2 세포외 리간드-결합 도메인 중 적어도 하나가 다가인, 조성물.
  57. 제39항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 및 제2 세포외 리간드-결합 도메인 중 적어도 하나가 다중 특이적인, 조성물.
  58. 제39항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 및 제2 리간드 중 적어도 하나가 세포의 표면 상에 국소화되는, 조성물.
  59. 제58항에 있어서, 세포가 암 세포인, 조성물.
  60. 제39항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 및 제2 리간드 중 적어도 하나가 암 세포를 특이적으로 인식하는 어댑터 분자인, 조성물.
  61. 제59항 또는 제60항에 있어서, 제1 및 제2 세포내 신호전달 도메인 둘 모두의 활성화가 암 세포의 억제 및/또는 사멸을 촉진하는, 조성물.
  62. 제39항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 및 제2리간드 중 적어도 하나가 CD1a, CD1b, CD1c, CD2, CD3, CD4, CD5, CD6, CD7, CD8, CD9, CD10, CD11a, CD11b, CD11c, CD12, CD13, CD14, CD15(SSEA-1), CD16(FcγRIII), CD17, CD18, CD19, CD20, CD21, CD22, CD23, CD24, CD25, CD26, CD27, CD28, CD29, CD30, CD31, CD32(FcγRII), CD33, CD34, CD35, CD36, CD37, CD38, CD39, CD40, CD41, CD43, CD44, CD44V6, CD45, CD45R/B220, CD45RO, CD49b, CD49d, CD49f, CD52, CD53, CD54, CD56(NCAM), CD57, CD61(인테그린 β3), CD62L, CD63, CD64, CD66b, CD68, CD69, CD70, CD73, CD74, CD79a(Igα), CD79b(Igβ), CD80, CD83, CD85k(ILT3), CD86, CD88, CD93(C1Rqp), CD94, CD95, CD99, CD103, CD105(엔도글린), CD107a, CD107b, CD114(G-CSFR), CD115, CD117, CD122, CD123, CD129, CD133, CD134, CD138(신데칸-1), CD141, CD146, CD152(CTLA-4), CD158(Kir), CD161(NK-1.1), CD163, CD183, CD191, CD193(CCR3), CD194(CCR4), CD195(CCR5), CD197(CCR7), CD203c, CD205(DEC-205), CD207(랑게린), CD209(DC-SIGN), CD223, CD235, CD244(2B4), CD252(OX40L), CD267, CD268(BAFF-R), CD273(B7-DC, PD-L2), CD276(B7-H3), CD279(PD1), CD282(TLR2), CD284(TLR4), CD294, CD304(뉴로필린-1), CD305, CD314(NKG2D), CD319(CRACC), CD326, CD328(Siglec-7), CD335(NKp46), 태아 아세틸콜린 수용체(AChR), ADGRE2, 알파-태아단백질(AFP), ALK, BCMA, BDCA3, C3AR, 루이스 A(CA19.9), 탄산 탈수효소 IX(CA1X), 칼레티닌, 암 항원-125(CA-125), CCR1, CCR4, CDS, 암배아 항원(CEA), 크로모그라닌, CLEC12A, 사이토메갈로바이러스(CMV) 감염된 세포의 항원(예를 들어, 세포 표면 항원), CS-1, CSPG4, 사이토케라틴, 데스민, DLK1, DLL3, EGFRvIII(표피 성장 인자 변이체 III), EGFR 및 이의 동변체, 상피 세포 부착 분자(EpCAM), 상피 당단백질2(EGP 2), 상피 당단백질-40(EGP-40), 상피 막 단백질(EMA), ERBB, 상피 종양 항원(ETA), FAP, 폴레이트-결합 단백질(FBP), FcγR1, FcεRIα, FITC, FLT3, FOLR1, FOLR3, 갈락틴, 강글리오시드, 총 낭포성 질환 유체 단백질(GCDFP-15), GD2(강글리오시드 G2), GD3, GM2, GM3, 아교 원섬유 산성 단백질(GFAP), gpA33, 글리코펩티드, 글리피칸 2(GPC2), 종양태아 항원(h5T4), 인플루엔자 헤마글루티닌(HA), 인간 상피 성장 인자 수용체 2(Her2/neu), HLA-DR, HM1.24, HMB-45 항원, HPV E6, HPV E7, ICAM-1, IgG, IgD, IgE, IgM, IL-13-수용체 알파 1, 인테그린, 인테그린 B7, 인터루킨-13 수용체 서브유닛 알파-2(IL-13Rα2), 카파 경쇄, 키나제 삽입 도메인 수용체(KDR), 람바 경쇄, LILRB2, 루이스 Y(LeY), LGR5, Ly49, Ly108, L1 세포 부착 분자(L1-CAM), 흑색종-관련 항원(MAGE), 흑색종 항원 패밀리 A 1(MAGE-A1), 단백질 멜란-A(T 림프구에 의해 인식되는 흑색종 항원; MART-1), MCSP, c-Met, MICA/B, 메조텔린, 근육-특이적 액틴(MSA), 메조텔린(MSLN), 피루베이트 키나제 동종효소 유형 M2의 이량체 형태(종양 M2-PK), 뮤신 1(Muc-1), 뮤신 16(Muc-16), myo-D1, Necl-2, 뉴로필라멘트, NKCSI, NKG2D, 뉴런-특이적 에놀라제(NSE), NY-ESO, 암-고환 항원 NY-ESO-1, 비정상 p53 단백질, PAP(전립선 산 포스파타제), PAMA, P-카드헤린, 태반 알칼리 포스파타제, PRAIVIE, 프로스테인, 전립선 줄기 세포 항원(PSCA), 전립선-특이적 막 항원(PSMA), Ral-B, K-Ras(V-Ki-ras2 커스틴(Kirsten) 래트 육종 바이러스 종양유전자), 비정상 ras 단백질, ROR1, SLAMF7/CS1, 수용체 티로신-단백질 키나제 erb-B2,3,4, 정자 단백질 17(Sp17), STEAP1(전립선 1의 6-막횡단 상피 항원), 시냅토피신, 종양-관련 당단백질 72(TAG-72), TALLA-1, TARP(T 세포 수용체 감마 대체 리딩 프레임 단백질), TEM-8, 인간 텔로머라제 역전사효소(hTERT), TIM-3, TLR4, TRBC1, TRBC2, Trp-p8, 티로글로불린, 티로이드 전사 인자-1, TYRP1, 티로시나제, 혈관 내피 성장 인자 R2(VEGF-R2), Vα24, 윌름스 종양 단백질(WT-1) 또는 이의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는, 조성물.
  63. 제39항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 및 제2 막횡단 도메인 중 적어도 하나가 CD4, CD8, CD28, PD-1, OX40, 4-1BB, CTLA-4, CD2, CD3D, CD3E, CD3G, CD3제타, CD8a, CD8b, CD16, CD25, CD27, CD40, CD79A, CD79B, CD80, CD84, CD86, CD95, CD150(SLAMF1), CD166, CD200R, CD223(LAG3), CD270(HVEM), CD272(BTLA), CD273(PD-L2), CD274(PD-L1), CD278(ICOS), CD300, CD357(GITR), A2aR, ICAM-1, 2B4, BTLA, DAP10, FcRα, FcRβ, Fyn, GAL9, IL7, IL12, IL15, KIR, KIR2DL4, KIR2DS1, LAG-3, Lck, LAT, LPA5, LRP, NKp30, NKp44, NKp46, NKG2C, NKG2D, NOTCH1, NOTCH2, NOTCH3, NOTCH4, PTCH2, ROR2, Ryk, SLP-76, SIRPα, pTα, T 세포 수용체 폴리펩티드(예를 들어, TCRα및 TCRβ), TIM3, TRIM, ZAP70 또는 이의 임의의 조합의 막횡단 도메인으로부터 유래되는, 조성물.
  64. 제39항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 막횡단 도메인 및 제2 막횡단 도메인이 상이한, 조성물.
  65. 제64항에 있어서, 제1 및 제2 CAR 폴리펩티드에 대해 상이한 막횡단 도메인을 사용하는 것이 제1 및 제2 세포내 신호전달 도메인 중 단지 하나가 활성화될 때 세포의 배경 활성화 수준을 감소시키는, 조성물.
  66. 제39항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 CAR 폴리펩티드가 CD4 막횡단 도메인을 포함하고, 제2 CAR 폴리펩티드가 CD8 또는 CD28 힌지/막횡단 도메인을 포함하는, 조성물.
  67. 제39항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 및 제2 CAR 폴리펩티드 중 적어도 하나가 힌지 도메인을 추가로 포함하는, 조성물.
  68. 제67항에 있어서, 힌지 도메인이 CD8, CD28, CD4, IgG, PD-1, CTLA-4, CD2, LFA-1(CD11a/CD18), CD5, CD27(TNFRSF7), CD70, 4-1BB, OX40(CD134), ICOS(CD278), IgG1 Fc 영역, IgG2 Fc 영역, IgG3 Fc 영역, IgG4 Fc 영역, IgE Fc 영역, IgM Fc 영역, IgA Fc 영역 또는 이의 임의의 조합의 힌지 도메인으로부터 유래되는, 조성물.
  69. 제67항 또는 제68항에 있어서, 제1 및 제2 CAR 폴리펩티드가 동일한 힌지 도메인을 추가로 포함하는, 조성물.
  70. 제67항 또는 제68항에 있어서, 제1 및 제2 CAR 폴리펩티드가 상이한 힌지 도메인을 추가로 포함하는, 조성물.
  71. 제70항에 있어서, 제1 및 제2 CAR 폴리펩티드의 힌지 도메인의 쌍이 CD8 힌지 도메인 및 CD28 힌지 도메인, CD4 힌지 도메인 및 IgG4 힌지 도메인, CD8 힌지 도메인 및 IgG4 힌지 도메인, 및 CD28 힌지 도메인 및 IgG4 힌지 도메인으로 구성된 군으로부터 선택되는, 조성물.
  72. 제70항 또는 제71항에 있어서, 제1 및 제2 CAR 폴리펩티드에 대해 상이한 힌지 도메인을 사용하는 것이 제1 및 제2 세포내 신호전달 도메인 중 단지 하나만이 활성화될 때 세포의 배경 활성화 수준을 감소시키는, 조성물.
  73. 제68항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 및 제2 CAR 폴리펩티드 중 적어도 하나가 힌지/막횡단 도메인에서 돌연변이를 포함하는, 조성물.
  74. 제73항에 있어서, 돌연변이가 리간드의 부재 하에 제1 및 제2 CAR 폴리펩티드의 응집을 감소시키는, 조성물.
  75. 제39항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 및 제2 CAR 폴리펩티드 중 적어도 하나가 공동자극 도메인을 추가로 포함하는, 조성물.
  76. 제75항에 있어서, 공동자극 도메인이 CD28, ICOS(CD278), CD27, 4-1BB(CD137), OX40(CD134), CD2, CD4, CD5, CD7, CD8, CD8α, CD8β, CD11a, CD11b, CD11c, CD11d, CD18, CD19, CD19a, CD29, CD30, CD30L, CD40, CD40L(CD154), CD48, CD49a, CD49D, CD49f, CD58, CD53, ICAM-1(CD54), CD69, CD70, CD80(B7-1), CD82, CD83, CD84, CD86(B7-2), CD90, CD96, CD100, CD103, CD122, CD132, CD150(SLAMF1), CD160(BY55), CD162(DNAM1), CD223(LAG3), CD226, CD229, CD244, CD270(HVEM), CD273(PD-L2), CD274(PD-L1), CD278, LAT, 림프구 기능-관련 항원-1(LFA-1), LIGHT, NKG2C, NKG2D, NKp30, NKp44, NKp46, NKp80(KLRF1), B7-H2, B7-H3, CD83 리간드, PD-1, SLP-76, Toll-유사 수용체(TLR, 예컨대, TLR2), DAP10, DAP12, LAG-3, 2B4, CARD1, CTLA-4(CD152), TRIM, ZAP70, FcERIγ, 4-1BBL, BAFF, GADS, GITR, GITR-L, BAFF-R, HVEM, CD27L, OX40L, TAC1, BLAME, CRACC, CD2F-10, NTB-A, 인테그린α4, 인테그린α4β1, 인테그린α4β7, IA4, ICAM-1, IL2Rβ, IL2Rγ, IL7Rα, ITGA4, ITGA6, ITGAD, ITGAE, ITGAL, ITGAM, ITGAX, ITGB1, ITGB2, ITGB7, KIRDS2, LTBR, PAG/Cbp, PSGL1, SLAMF6(NTB-A, Ly108), SLAMF7, SLP-76, TNFR2, TRANCE/RANKL, VLA1, VLA-6, BTLA, 이카로스, LAG-3, LMIR, CEACAM1, CRTAM, TCL1A, DAP12, TIM-1, 덱틴-1, PDCD6, PD-1, TIM-4, TSLP, EphB6, TSLP-R, HLA-DR 또는 이의 임의의 조합의 공동자극 도메인으로부터 유래되는, 조성물.
  77. 제39항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서,
    a) 제1 리간드 및 제2 리간드와 상이한 제3 리간드에 대한 결합 친화성을 갖는 제3 세포외 리간드-결합 도메인;
    b) 제3 막횡단 도메인; 및
    c) 제3 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 제3 CAR 폴리펩티드를 추가로 포함하며,
    3개 CAR 폴리펩티드 모두를 발현하는 세포는 제1 세포외 리간드-결합 도메인이 제1 리간드에 결합하고 제2 및 제3 세포외 리간드-결합 도메인 중 적어도 하나가 제2 또는 제3 리간드에 결합하는 경우에만 활성화되는, 조성물.
  78. 제39항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, CAR 폴리펩티드 중 적어도 하나가 SEQ ID NO: 27-49, 111-123, 148-151, 162, 164, 166, 168, 170-176, 178, 180-184, 186, 187, 189, 190, 192, 194, 196 및 198-204 중 어느 하나에 대해 적어도 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99% 이상의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 조성물.
  79. 제39항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, CAR 폴리펩티드 중 적어도 하나가 SEQ ID NO: 27-49, 111-123, 148-151, 162, 164, 166, 168, 170-176, 178, 180-184, 186, 187, 189, 190, 192, 194, 196 및 198-204로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는, 조성물.
  80. 제39항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 및 제2 CAR 폴리펩티드를 발현하는 세포를 활성화시킬 수 있는, 조성물.
  81. 제80항에 있어서, 세포가 면역 세포인, 조성물.
  82. 제81항에 있어서, 면역 세포가 T 세포, 자연 킬러(NK) 세포, 대식세포, 단핵구, 줄기 세포, 감마 델타 T 세포, 자연 킬러 T(NKT) 세포, 유도된 만능성 줄기 세포(iPSC)-유래 NK 세포 또는 iPSC-유래 T 세포인, 조성물.
  83. 제80항에 있어서, 세포가 비-면역 세포인, 조성물.
  84. 제39항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 및 제2 세포내 신호전달 도메인 둘 모두의 활성화가 제1 및 제2 CAR 폴리펩티드를 발현하는 T 세포에서 사이토카인 생성을 증가시키는, 조성물.
  85. 제84항에 있어서, 사이토카인이 IL-2 및/또는 IFN-γ를 포함하는, 조성물.
  86. 제39항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, T 세포 고갈을 감소시킬 수 있는, 조성물.
  87. 제1 폴리뉴클레오티드 분자 및 제2 폴리뉴클레오티드 분자를 포함하는 조성물로서, 제1 폴리뉴클레오티드 분자가 제39항 내지 제86항 중 어느 한 항의 조성물에서 제1 키메라 항원 수용체(CAR) 폴리펩티드를 인코딩하고, 제2 폴리뉴클레오티드 분자가 제39항 내지 제86항 중 어느 한 항의 조성물에서 제2 키메라 항원 수용체(CAR) 폴리펩티드를 인코딩하는, 조성물.
  88. 제87항에 있어서, 제1 및 제2 폴리뉴클레오티드 분자가 함께 컨쥬게이션되는, 조성물.
  89. 제1 발현 벡터 및 제2 발현 벡터를 포함하는 조성물로서, 제1 발현 벡터가 제87항의 제1 폴리뉴클레오티드 분자를 포함하고, 제2 발현 벡터가 제87항의 제2 폴리뉴클레오티드 분자를 포함하는, 조성물.
  90. 제88항의 조성물에 컨쥬게이션된 제1 및 제2 폴리뉴클레오티드 분자를 포함하는 발현 벡터.
  91. 제39항 내지 제86항 중 어느 한 항의 조성물을 발현하는 세포.
  92. 세포에서 제39항 내지 제86항 중 어느 한 항의 조성물을 발현시키는 방법으로서, 제87항 또는 제88항의 조성물, 제89항의 조성물 또는 제90항의 발현 벡터를 세포에 도입하고, 특정 조건 하에 CAR 폴리펩티드의 발현을 유도하는 것을 포함하는, 방법.
  93. 세포를 리간드와 접촉시키는 것을 포함하는 세포를 선택적으로 활성화시키는 방법으로서, 세포는 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항의 CAR 폴리펩티드를 발현하고, 세포외 리간드-결합 도메인에 대한 리간드의 결합이 CAR 폴리펩티드의 세포내 신호전달 도메인을 활성화시켜 세포를 활성화시키는, 방법.
  94. 세포를 제1 리간드 및 제2 리간드와 접촉시키는 것을 포함하는 세포를 선택적으로 활성화시키는 방법으로서, 세포가 제39항 내지 제86항 중 어느 한 항의 조성물을 발현하고, 제1 및 제2 세포외 리간드-결합 도메인에 대한 제1 및 제2 리간드의 결합은 각각 제1 및 제2 세포내 신호전달 도메인을 활성화시켜 세포를 활성화시키고, 제1 및 제2 세포내 신호전달 도메인 중 단지 하나의 활성화는 세포를 활성화시키지 않는, 방법.
  95. 암 세포를 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항의 CAR 폴리펩티드를 발현하는 세포와 접촉시키는 것을 포함하는 암 세포를 길항하거나 사멸시키는 방법으로서, 암 세포가 리간드를 발현하거나 특이적으로 인식하고, 세포외 리간드-결합 도메인에 대한 리간드의 결합은 CAR 폴리펩티드를 발현하는 세포를 활성화시켜 암 세포를 길항하거나 사멸시키는, 방법.
  96. 암 세포를 제39항 내지 제86항 중 어느 한 항의 조성물을 발현하는 세포와 접촉시키는 것을 포함하는 암 세포를 길항하거나 사멸시키는 방법으로서, 암 세포가 제1 리간드 및 제2 리간드 둘 모두를 발현하거나 특이적으로 인식하고, 제1 세포외 리간드-결합 도메인에 대한 제1 리간드의 결합 및 제2 세포외 리간드-결합 도메인에 대한 제2 리간드의 결합은 조성물을 발현하는 세포를 활성화시켜 암 세포를 길항하거나 사멸시키는, 방법.
  97. 암에 걸린 대상체에 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항의 CAR 폴리펩티드를 발현하는 세포를 약학적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 암에 걸린 대상체를 치료하는 방법으로서, 대상체에서 암 세포는 표면 상에 리간드를 발현하고, 세포외 리간드-결합 도메인에 대한 리간드의 결합은 CAR 폴리펩티드를 발현하는 세포를 활성화시켜 암 세포를 길항하거나 사멸시키는, 방법.
  98. 암에 걸린 대상체에게 제39항 내지 제86항 중 어느 한 항의 조성물을 발현하거나 특이적으로 인식하는 세포를 약학적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 암에 걸린 대상체를 치료하는 방법으로서, 대상체에서 암 세포가 제1 리간드 및 제2 리간드 둘 모두를 발현하고, 제1 세포외 리간드-결합 도메인에 대한 제1 리간드의 결합 및 제2 세포외 리간드-결합 도메인에 대한 제2 리간드의 결합이 조성물을 발현하는 세포를 활성화시켜 암 세포를 길항하거나 사멸시키는, 방법.
  99. 제36항 또는 제91항에 있어서, 세포가 조절성 T 세포(Treg)인, 세포.
  100. 제38항 및 제92항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 세포가 조절성 T 세포(Treg)인, 방법.
  101. 제39항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 세포가 조절성 T 세포(Treg)인, 조성물.
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