JP6775515B2 - トランスポザーゼポリペプチド及びその使用 - Google Patents
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Description
2016年3月3日に作成された18KB(Microsoft Windows(登録商標)で計測)のファイル名「UTFCP1256WO_ST25.txt」のファイルに含まれる配列表を、電子データで本明細書とともに提出し、これを参照により本明細書に援用する。
本発明は、一般に、医学、免疫学、細胞生物学、及び分子生物学の分野に関する。ある特定の態様において、本発明の分野は、遺伝子操作におけるトランスポザーゼポリペプチド及びその使用に関する。
機能的ゲノミクスの時代においては、細胞のゲノム中のコード配列を改変する効率的な手段が必要である。そのようなゲノム操作を用いて、導入遺伝子を安定して発現する細胞を産生するとともに、細胞を再プログラミングすることが可能である。ゲノム操作に用いる好適なツールの1つが、トランスポゾン/トランスポザーゼ系である。トランスポゾンすなわち転移性因子は、(短い)核酸配列であって、その上流及び下流に末端反復配列を有する核酸配列を含み、標的DNA配列に対する核酸の切除及び挿入を容易にする酵素をコードしている。いくつかのトランスポゾン/トランスポザーゼ系は、様々な脊椎動物培養細胞株、胚性幹細胞及びin vivoにおいて転移活性を示す魚類由来のTc1/マリナー様因子であるSleeping Beauty(SB)を含む異種DNA配列の遺伝子挿入に適合している(Ivics et al,1997)。しかしながら、これらの系はいずれも、ヒト/哺乳類細胞の操作には採用されていない。したがって、哺乳類細胞及び生物において高レベルの活性を有するトランスポゾン/トランスポザーゼ系が必要である。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
配列番号1に少なくとも90%同一の配列を有する組換えポリペプチドであって、前記ポリペプチドが、136位に対応する位置にArg;253位に対応する位置にHis及び/または255位に対応する位置にArgを有し、前記ポリペプチドが配列番号5の配列を含まない、前記組換えポリペプチド。
(項目2)
以下の特徴の1つ以上を有する、項目1に記載のポリペプチド:
(a)14位に対応する位置にArg;
(b)33位に対応する位置にAla;
(c)115位に対応する位置にHis;
(d)214位に対応する位置にAsp;
(e)215位に対応する位置にAla;
(f)216位に対応する位置にVal;
(g)217位に対応する位置にGln;及び/または
(h)243位に対応する位置にHis。
(項目3)
前記(a)〜(h)の特徴のうちの1、2、3、4、5、6、7または8つを有する、項目2に記載のポリペプチド。
(項目4)
214〜217位に対応する位置に配列DAVQを含む、項目2に記載のポリペプチド。
(項目5)
314位に対応する位置にAsnを含む、項目1に記載のポリペプチド。
(項目6)
前記ポリペプチドが、配列番号1の配列と少なくとも95%同一である、項目5に記載のポリペプチド。
(項目7)
配列番号1の配列を含む、項目5に記載のポリペプチド。
(項目8)
314位に対応する位置にThrを含む、項目1に記載のポリペプチド。
(項目9)
前記ポリペプチドが、配列番号3の配列と少なくとも90%または少なくとも95%同一である、項目8に記載のポリペプチド。
(項目10)
配列番号3の配列を含む、項目9に記載のポリペプチド。
(項目11)
項目1〜10のいずれか一項に記載のポリペプチドをコードする配列を含むポリヌクレオチド分子。
(項目12)
前記分子がDNAである、項目11に記載のポリヌクレオチド分子。
(項目13)
前記DNAが前記ポリペプチドの発現用プロモーターを含む、項目12に記載のポリヌクレオチド分子。
(項目14)
前記DNAが哺乳類細胞における前記ポリペプチドの発現用プロモーターを含む、項目12に記載のポリヌクレオチド分子。
(項目15)
前記分子がmRNAである、項目11に記載のポリヌクレオチド分子。
(項目16)
5’‐キャップ、IRESモチーフ及び/またはポリ(A)配列を含む、項目15に記載のポリヌクレオチド分子。
(項目17)
20〜300ヌクレオチドのポリ(A)配列を含む、項目16に記載のポリヌクレオチド分子。
(項目18)
前記分子が、配列番号2または配列番号4と少なくとも90%または少なくとも95%同一の配列を有する、項目11に記載のポリヌクレオチド分子。
(項目19)
前記分子が、配列番号2または配列番号4の配列を有する、項目11に記載のポリヌクレオチド分子。
(項目20)
前記ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを細胞に形質移入し、前記ポリヌクレオチドから前記ポリペプチドを発現させることを含む、項目1に記載のポリペプチドの作製方法。
(項目21)
項目1に記載のポリペプチドまたは項目11に記載のポリヌクレオチド分子を保有する宿主細胞。
(項目22)
前記細胞がヒト細胞である、項目21に記載の細胞。
(項目23)
前記細胞が、幹細胞または誘導多能性幹(iPS)細胞である、項目21に記載の細胞。
(項目24)
前記細胞が免疫系細胞である、項目21に記載の細胞。
(項目25)
前記細胞が、ナチュラルキラー(NK)細胞、T細胞、またはNK細胞もしくはT細胞の前駆細胞である、項目24に記載の細胞。
(項目26)
前記細胞が、項目1に記載のポリペプチドを含む、項目21に記載の細胞。
(項目27)
前記細胞が、項目1に記載のポリペプチドをコードするmRNAを含む、項目21に記載の細胞。
(項目28)
細胞の遺伝子操作方法であって:
(a)前記細胞に、(i)項目1に記載のトランスポザーゼポリペプチドまたは前記ポリペプチドをコードする核酸;及び(ii)トランスポゾンリピートに隣接する選択した遺伝子因子をコードするDNAを形質移入し;ならびに
(b)一過性または安定なトランスポザーゼ活性に適した条件下で前記細胞をインキュベートし、それにより、前記選択した遺伝子因子を前記細胞のゲノムに組み込み、操作した細胞を産生することを含む、前記遺伝子操作方法。
(項目29)
項目28に記載の方法であって、さらに:
(c)前記操作した細胞を単離することを含む、前記方法。
(項目30)
前記選択した遺伝子因子が、スクリーニング可能または選択マーカーである、項目28に記載の方法。
(項目31)
前記選択した遺伝子因子が、治療用ポリペプチドまたは阻害性核酸をコードする、項目28に記載の方法。
(項目32)
前記選択した遺伝子因子が、抗体、T細胞受容体(TCR)、キメラ抗原受容体(CAR)をコードする、項目28に記載の方法。
(項目33)
前記選択した遺伝子因子がCARをコードする、項目32に記載の方法。
(項目34)
前記細胞がヒト細胞である、項目28に記載の方法。
(項目35)
前記細胞が幹細胞または誘導多能性幹(iPS)細胞である、項目28に記載の方法。
(項目36)
前記細胞が免疫系細胞またはその前駆細胞である、項目28に記載の方法。
(項目37)
前記細胞がナチュラルキラー(NK)細胞、T細胞、またはNK細胞もしくはT細胞の前駆細胞である、項目36に記載の方法。
(項目38)
前記細胞への形質移入が、ポリマー、ポリペプチドまたは脂質ベースの形質移入試薬の使用を含む、項目28に記載の方法。
(項目39)
前記細胞への形質移入が、細胞を電気穿孔することを含む、項目28に記載の方法。
(項目40)
項目28に記載の方法であって、さらに:
(a)細胞の集団に、(i)項目1に記載のトランスポザーゼポリペプチドまたは前記ポリペプチドをコードする核酸;及び(ii)トランスポゾンリピートに隣接する選択した遺伝子因子をコードするDNAを形質移入し;ならびに
(b)トランスポザーゼ活性に適した条件下で前記集団をインキュベートし、それにより、前記選択した遺伝子因子を前記細胞のゲノムに組み込み、操作した細胞の集団を産生することを含む、前記方法。
(項目41)
項目40に記載の方法であって、さらに:
(a)T細胞またはT細胞前駆細胞の集団に、(i)項目1に記載のトランスポザーゼポリペプチドまたは前記ポリペプチドをコードする核酸;及び(ii)トランスポゾンリピートに隣接するCARまたはTCRをコードするDNAを形質移入し;ならびに
(b)トランスポザーゼ活性に適した条件下で前記集団をインキュベートし、それにより、前記細胞のゲノム中に前記CARを組み込み、操作したT細胞またはT細胞前駆細胞の集団を産生することを含む、前記方法。
(項目42)
項目41に記載の方法であって、さらに:
(c)CARまたはTCRを発現するT細胞の増殖を選択的に促進する培地中で、前記操作した細胞を培養することを含む、前記方法。
(項目43)
疾患を有するヒト対象におけるT細胞応答の提供方法であって:
(a)項目41に従って、操作したT細胞またはT細胞前駆細胞の集団を取得し;
(b)必要に応じて、CARを発現するT細胞の増殖を選択的に促進する培地中で前記細胞を培養し;及び
(d)CARを発現するか、もしくはTCRを発現するか、または遺伝子操作した有効量のT細胞またはNK細胞または免疫細胞を前記対象に投与して、免疫応答を提供することを含む、前記提供方法。
I.細胞の遺伝子操作
細胞の遺伝子操作は、広範囲の細胞において所望の遺伝子を安定的に発現させるための有力な技術として登場した。近年、このような技術は、ある病状範囲における治療的介入に用いる細胞に対しても適用されるようになってきた。例えば、疾患関連抗原を標的とする受容体を発現する遺伝子操作T細胞は、現在、抗癌治療薬として臨床試験中である。トランスポザーゼ系は、特に治療薬として用いる細胞の場合、操作用途に望ましい系であって、これは細胞内で維持されている異種遺伝子因子を導入することがないためであり、このことはウイルスベースの操作系の共通の特徴である。しかしながら、治療介入に必要とされる十分な数の操作T細胞を提供するためには高い効率が必要である。
上記の要約に記載されているように、実施形態のある特定の態様は、組換えトランスポザーゼポリペプチド及びそれをコードする核酸に関する。ある特定の態様では、実施形態に従って使用するためのトランスポザーゼは、配列番号1または配列番号3と少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%同一である配列を含むかまたはそれからなるポリペプチドである。ある特定の態様では、トランスポザーゼの実施形態は、配列番号1または配列番号3の配列に対して、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個のアミノ酸の置換、欠失または挿入を含んでいてもよい。例えば、実施形態のトランスポザーゼポリペプチドを、それらの酵素活性を維持させつつ、1か所以上のアミノ酸置換によってさらに改変してもよい。場合により、あるアミノ酸の位置を、異なるトランスポザーゼ配列の対応する位置のアミノ酸で置換することができる。例えば、追加的なトランスポザーゼの配列は、米国特許第6,489,458号;第7,148,203号;第8,227,432号;米国特許出願公開第2011/0117072号;Mates et al.,2009及びIvics et al.,1997に記載されており、前記文献の各々はその全体を参照により本明細書に援用する。
実施形態の態様は、実施形態のトランスポザーゼを用いた哺乳類細胞の遺伝子操作に関する。一般的に、そのような方法は、(i)トランスポザーゼ(またはトランスポザーゼポリペプチド)をコードする第一のベクター及び(ii)トランスポゾンリピートに隣接する所望の遺伝子因子をコードする第二のベクターを細胞に導入することを含む。このような方法によって、任意のタイプの哺乳類細胞を遺伝子操作することができる。しかしながら、ある特定の態様では、細胞(細胞集団)は、幹細胞、iPS細胞、免疫細胞またはこれらの細胞の前駆細胞である。以下に記載する方法は、CAR発現のためのT細胞(または他の免疫細胞)操作の具体例を扱う。しかしながら、当業者であれば、この方法論が任意の所定の細胞タイプまたは操作構築物に等しく適用し得ることを認識するであろう。
ある特定の具体的な態様では、実施形態のトランスポザーゼ系を用いて、選択した遺伝子因子を終結させる発現構築物で細胞を操作する。このような態様において、選択した遺伝子因子は、実施形態のトランスポザーゼによって機能するIR/DR配列のようなトランスポゾンリピートに隣接している。選択した遺伝子因子は、細胞に形質移入することを望む任意の配列を含み得るが、ある特定の態様では、その因子は、ポリペプチドコード配列及び哺乳類発現のための適切な発現制御配列をコードする。いくつかの特定の態様では、選択した遺伝的因子は、抗体、T細胞受容体またはキメラ抗原受容体(CAR)などの抗原結合部分をコードする。本明細書中で使用する場合、「抗原」という用語は、抗体またはT細胞受容体またはCARが結合し得る分子のことである。
本明細書に記載する任意の組成物を、キットに含めてもよい。いくつかの態様では、実施形態のトランスポザーゼポリペプチド、またはそれをコードする核酸をキットに提供する。そのようなキットには、トランスポゾンリピートをコードするDNAベクター、形質移入試薬、細胞、CAR発現構築物、培地、aAPC、増殖因子、抗体(例えば、CAR T細胞の選別または特徴付けのための)及び/またはCARもしくはトランスポザーゼをコードするプラスミドなどの様々な追加要素を含めてもよい。
以下の実施例は、本発明のある特定の実施形態を示すために含まれる。以下の実施例に開示する技術は、本発明の実施において良好に機能するように発明者が見出した技術を表しており、したがってその実施のための好ましい様式を構成するとみなし得ることは、当業者は理解すべきである。しかしながら、本開示に照らして、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、開示する特定の実施形態において多くの変更が可能であり、そうした場合でも同様のまたは類似の結果が得られることを当業者は認識すべきである。
Salmo salar(タイセイヨウサケ)由来トランスポザーゼをコードするDNA配列を操作及びヒト化し、ヒト細胞内での効率を高めた酵素を産生することを試みた。生成したトランスポザーゼの2つの配列(及びそれらの核酸コード配列)を以下に示し、それらをhSB110及びhSB81と命名した。
hSB110(配列番号1):
1 mgkskeisqd lrkrivdlhk sgsslgaisk rlavprssvq tivrkykhhg ttqpsyrsgr
61 rrvlsprder tlvrkvqinp rttakdlvkm leetgtkvsi stvkrvlyrh nlkghsarkk
121 pllqnrhkka rlrfarahgd kdrtfwrnvl wsdetkielf ghndhryvwr kkgeackpkn
181 tiptvkhggg simlwgcfaa ggtgalhkid gimdavqyvd ilkqhlktsv rklklgrkwv
241 fqhdndpkht skhvrkwlkd nkvkvlewps qspdlnpien lwaelkkrvr arrptnltql
301 hqlcqeewak ihpnycgklv egypkrltqv kqfkgnatky
hSB110(配列番号2):
1 ATGGGCAAGA GCAAAGAGAT CAGCCAGGAC CTGCGGAAGC GGATCGTGGA CCTGCACAAG
61 AGCGGCTCTA GCCTGGGCGC CATCAGCAAG AGACTGGCCG TGCCTAGAAG CAGCGTGCAG
121 ACCATCGTGC GGAAGTACAA GCACCACGGC ACCACCCAGC CCAGCTACAG ATCTGGAAGG
181 CGGAGAGTGC TGAGCCCCAG GGACGAGAGA ACACTCGTGC GCAAGGTGCA GATCAACCCC
241 CGGACCACCG CCAAGGACCT CGTGAAGATG CTGGAAGAGA CAGGCACCAA GGTGTCCATC
301 AGCACCGTGA AGCGGGTGCT GTACCGGCAC AACCTGAAGG GCCACAGCGC CAGAAAGAAG
361 CCCCTGCTGC AGAACAGACA CAAGAAGGCC CGGCTGAGAT TCGCCAGAGC CCACGGCGAC
421 AAGGACAGAA CCTTCTGGCG GAACGTGCTG TGGAGCGACG AGACAAAGAT CGAGCTGTTC
481 GGCCACAACG ACCACAGATA CGTGTGGCGG AAGAAGGGCG AGGCCTGCAA GCCCAAGAAC
541 ACCATCCCCA CAGTGAAGCA CGGCGGAGGC AGCATCATGC TGTGGGGCTG TTTTGCCGCT
601 GGCGGCACAG GCGCCCTGCA CAAAATCGAC GGCATCATGG ACGCCGTGCA GTACGTGGAC
661 ATCCTGAAGC AGCACCTGAA AACCTCTGTG CGGAAGCTGA AGCTGGGCCG GAAATGGGTG
721 TTCCAGCACG ACAACGACCC CAAGCACACC AGCAAGCACG TGCGGAAATG GCTGAAGGAC
781 AACAAAGTGA AAGTGCTGGA ATGGCCCAGC CAGTCCCCCG ACCTGAACCC CATCGAAAAC
841 CTGTGGGCCG AGCTGAAGAA AAGAGTGCGG GCCAGACGGC CCACCAACCT GACACAGCTG
901 CACCAGCTGT GCCAGGAAGA GTGGGCCAAG ATCCACCCCA ACTACTGCGG CAAGCTGGTG
961 GAAGGCTACC CCAAGAGGCT GACCCAAGTG AAACAGTTCA AGGGCAACGC CACCAAGTAC
1021 TGA
hSB81(配列番号3):
1 mgkskeisqd lrkrivdlhk sgsslgaisk rlavprssvq tivrkykhhg ttqpsyrsgr
61 rrvlsprder tlvrkvqinp rttakdlvkm leetgtkvsi stvkrvlyrh nlkghsarkk
121 pllqnrhkka rlrfarahgd kdrtfwrnvl wsdetkielf ghndhryvwr kkgeackpkn
181 tiptvkhggg simlwgcfaa ggtgalhkid gimdavqyvd ilkqhlktsv rklklgrkwv
241 fqhdndpkht skhvrkwlkd nkvkvlewps qspdlnpien lwaelkkrvr arrptnltql
301 hqlcqeewak ihptycgklv egypkrltqv kqfkgnatky
hSB81(配列番号4):
1 ATGGGCAAGA GCAAAGAGAT CAGCCAGGAC CTGCGGAAGC GGATCGTGGA CCTGCACAAG
61 AGCGGCTCTA GCCTGGGCGC CATCAGCAAG AGACTGGCCG TGCCTAGAAG CAGCGTGCAG
121 ACCATCGTGC GGAAGTACAA GCACCACGGC ACCACCCAGC CCAGCTACAG ATCTGGAAGG
181 CGGAGAGTGC TGAGCCCCAG GGACGAGAGA ACACTCGTGC GCAAGGTGCA GATCAACCCC
241 CGGACCACCG CCAAGGACCT CGTGAAGATG CTGGAAGAGA CAGGCACCAA GGTGTCCATC
301 AGCACCGTGA AGCGGGTGCT GTACCGGCAC AACCTGAAGG GCCACAGCGC CAGAAAGAAG
361 CCCCTGCTGC AGAACAGACA CAAGAAGGCC CGGCTGAGAT TCGCCAGAGC CCACGGCGAC
421 AAGGACAGAA CCTTCTGGCG GAACGTGCTG TGGAGCGACG AGACAAAGAT CGAGCTGTTC
481 GGCCACAACG ACCACAGATA CGTGTGGCGG AAGAAGGGCG AGGCCTGCAA GCCCAAGAAC
541 ACCATCCCCA CAGTGAAGCA CGGCGGAGGC AGCATCATGC TGTGGGGCTG TTTTGCCGCT
601 GGCGGCACAG GCGCCCTGCA CAAAATCGAC GGCATCATGG ACGCCGTGCA GTACGTGGAC
661 ATCCTGAAGC AGCACCTGAA AACCTCTGTG CGGAAGCTGA AGCTGGGCCG GAAATGGGTG
721 TTCCAGCACG ACAACGACCC CAAGCACACC AGCAAGCACG TGCGGAAATG GCTGAAGGAC
781 AACAAAGTGA AAGTGCTGGA ATGGCCCAGC CAGTCCCCCG ACCTGAACCC CATCGAAAAC
841 CTGTGGGCCG AGCTGAAGAA AAGAGTGCGG GCCAGACGGC CCACCAACCT GACACAGCTG
901 CACCAGCTGT GCCAGGAAGA GTGGGCCAAG ATCCACCCCA CCTACTGCGG CAAGCTGGTG
961 GAAGGCTACC CCAAGAGGCT GACCCAAGTG AAACAGTTCA AGGGCAACGC CACCAAGTAC
1021 TGA
[参考文献]
以下の参考文献は、本明細書の記載を補足する例示的手順または他の詳細を提供する限りにおいて、参照により本明細書に具体的に援用する。
米国特許第4,554,101号
米国特許第4,690,915号
米国特許第6,410,319号
米国特許第6,489,458号
米国特許第7,148,203号
米国特許第8,227,432号
米国特許出願公開第2011/0117072号
米国特許出願公開第2014/0140976号
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Claims (22)
- 配列番号1に少なくとも90%同一の配列を有しトランスポザーゼ活性を有する組換えポリペプチドであって、前記ポリペプチドが、14位に対応する位置にArg;33位に対応する位置にAla;115位に対応する位置にHis;214位に対応する位置にAsp;215位に対応する位置にAla;216位に対応する位置にVal;217位に対応する位置にGln;243位に対応する位置にHis;136位に対応する位置にArg;253位に対応する位置にHis及び255位に対応する位置にArgを含む、前記組換えポリペプチド。
- 314位に対応する位置にAsnを含む、請求項1に記載のポリペプチド。
- 配列番号1の配列を含む、請求項2に記載のポリペプチド。
- 314位に対応する位置にThrを含む、請求項1に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、配列番号3の配列と少なくとも95%同一である、請求項4に記載のポリペプチド。
- 配列番号3の配列を含む、請求項5に記載のポリペプチド。
- 請求項1〜6のいずれか一項に記載のポリペプチドをコードする配列を含むポリヌクレオチド分子。
- 前記分子がmRNAである、請求項7に記載のポリヌクレオチド分子。
- 前記分子が、配列番号2と少なくとも90%同一の配列を有する、請求項7に記載のポリヌクレオチド分子。
- 前記分子が、配列番号2の配列を有する、請求項7に記載のポリヌクレオチド分子。
- 請求項1に記載のポリペプチドまたは請求項7に記載のポリヌクレオチド分子を保有する宿主細胞。
- 前記細胞が、ナチュラルキラー(NK)細胞、T細胞、またはNK細胞もしくはT細胞の前駆細胞である、請求項11に記載の細胞。
- 細胞の遺伝子操作方法において使用するための、配列番号1または3のポリペプチドをコードする核酸を含む組成物であって:
前記方法は、
(a)前記細胞に、(i)前記組成物;及び(ii)トランスポゾンリピートに隣接する選択した遺伝子因子をコードするDNAを形質移入し;ならびに
(b)一過性または安定なトランスポザーゼ活性に適した条件下で前記細胞をインキュベートし、それにより、前記選択した遺伝子因子を前記細胞のゲノムに組み込み、操作した細胞を産生することを含む、組成物。 - 細胞の遺伝子操作方法において使用するための、トランスポゾンリピートに隣接する選択した遺伝子因子をコードするDNAを含む組成物であって:
前記方法は、
(a)前記細胞に、(i)配列番号1または3のポリペプチドをコードする核酸;及び(ii)前記組成物を形質移入し;ならびに
(b)一過性または安定なトランスポザーゼ活性に適した条件下で前記細胞をインキュベートし、それにより、前記選択した遺伝子因子を前記細胞のゲノムに組み込み、操作した細胞を産生することを含む、組成物。 - 前記選択した遺伝子因子が、抗体、T細胞受容体(TCR)、またはキメラ抗原受容体(CAR)をコードする、請求項13または14に記載の組成物。
- 前記細胞への形質移入が、前記細胞を電気穿孔することを含む、請求項13または14に記載の組成物。
- 前記選択した遺伝子因子が、CARをコードし、前記CARが、膜結合サイトカインと共発現される、請求項15に記載の組成物。
- 前記膜結合サイトカインが、IL−15である、請求項17に記載の組成物。
- 前記分子が、配列番号4の配列を有する、請求項7に記載のポリヌクレオチド分子。
- 前記分子が、配列番号4と少なくとも90%同一の配列を有する、請求項7に記載のポリヌクレオチド分子。
- 前記分子が、配列番号2と少なくとも95%同一の配列を有する、請求項7に記載のポリヌクレオチド分子。
- 前記分子が、配列番号4と少なくとも95%同一の配列を有する、請求項7に記載のポリヌクレオチド分子。
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