KR20230148416A - 인간 시토메갈로바이러스 당단백질 b 폴리펩티드 내의 신규 약물표적화가능한 영역및 그의 사용 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 약물표적화가능한 영역을 포함하는 인간 시토메갈로바이러스 (HCMV) 당단백질 B (gB) 폴리펩티드를 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, gB 폴리펩티드를 갖는 HCMV에 의한 감염에 의해 유발되는 질환에 대한 후보 치료제를 확인하는 방법으로서, 여기서 상기 화합물의 결합은 후보 치료제를 표시하는 것인 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 HCMV 활성의 조정제 및 억제제를 포함하는 후보 치료제 및 상기 조정제 및 억제제를 포함하는 제약 조성물 및 그의 사용 방법에 관한 것이다.
Description
관련 출원
본 출원은 2021년 2월 24일에 출원된 미국 가출원 번호 63/153,164 및 2022년 2월 4일에 출원된 미국 가출원 번호 63/306,669를 우선권 주장한다. 각각의 상기 출원의 전체 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
서열 목록에 대한 참조
본 출원은 EFS-웹을 통해 전자 출원되고, .txt 포맷의 전자 제출된 서열 목록을 포함한다. .txt 파일은 2022년 2월 3일에 생성되고 1,374 KB의 크기를 갖는 "PC72715_Feb2022_ST25.txt"이라는 명칭의 서열 목록을 함유한다. 이러한 .txt 파일에 함유된 서열 목록은 본 명세서의 일부이고, 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 인간 시토메갈로바이러스 (HCMV) 당단백질 B (gB) 폴리펩티드에서의 신규 약물표적화가능한(druggable) 영역, 및 예를 들어 약물 발견을 위한 그의 사용 방법에 관한 것이다.
발명의 배경
인간 시토메갈로바이러스 (HCMV)는 β-헤르페스바이러스 패밀리의 이중 가닥 DNA 바이러스이다. HCMV는 임신한 여성에서의 감염 또는 잠재성 바이러스의 재활성화 후의 수직 바이러스 전달로부터 초래되는 선천성 및 신생아 청력 상실의 주요 원인이다. 또한, HCMV는 면역억제된 환자, 예컨대 실질 기관 및 줄기 세포 이식 환자, AIDS 환자 등에 영향을 미치는 흔한 기회 병원체이다. HCMV에 대한 백신의 개발이 의학 연구소(Institute of Medicine)에 의해 최상위 우선순위로서 열거되었지만, 지금까지 허가된 것은 없다.
HCMV 게놈은 여러 외피 당단백질을 코딩하며, 그 중 하나는 당단백질 B (gB)이다. 당단백질 B는 세포 내로의 바이러스 진입에 필요한 푸소겐이고, 감염에 대한 중화 항체 (nAb) 반응을 위한 중요한 표적이다. gB 서브유닛 항원을 합체시킨 HCMV 백신이 개발 중에 있다.
융합이 바이러스 감염성의 핵심 단계이기 때문에, gB 단백질 내의 약물표적화가능한 영역의 확인은 융합을 특이적으로 억제함으로써 HCMV에 의한 바이러스 감염을 억제할 수 있는 치료제를 추가로 확인 및 개발하게 한다.
발명의 개요
HCMV gB 단백질 구조는 그의 융합-전 및 융합-후 입체형태 둘 다에 있어서 하기에 상세하게 기재된 바와 같이 해석되었고, 그에 의해 폴리펩티드의 구조, 및 그 안에 함유된 약물표적화가능한 영역, 도메인 등에 대한 정보를 제공하며, 이들 모두는 합리적-기반 약물 설계 노력에 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 부분적으로 HCMV gB 단백질에서의 신규 약물표적화가능한 영역을 제공한다. 화합물과 이러한 영역의 상호작용, 또는 화합물로의 이러한 영역의 활성의 조정은 바이러스 융합 및 따라서 바이러스 감염성을 억제할 수 있다. 한 측면에서, 본 발명은 gB 단백질을 갖는 HCMV에 의해 유발되는 HCMV 감염에 대한 후보 치료제, 예컨대 예를 들어 바이러스 융합 억제제를 발견하기 위해 이들 약물표적화가능한 영역에 대해 화합물을 스크리닝하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 약물표적화가능한 영역을 포함하는 당단백질 B (gB) 폴리펩티드를 갖는 HCMV를 화합물과 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 상기 화합물의 결합은 후보 치료제를 나타내는 것인, HCMV 감염에 의해 유발되는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 후보 치료제를 확인하는 방법을 제공한다. 화합물은 특정 실시양태에서 하기 부류의 화합물: 단백질, 펩티드, 폴리펩티드, 펩티드모방체, 항체, 핵산 및 소분자로부터 선택될 수 있거나, 또는 화합물의 라이브러리로부터 선택될 수 있다. 이러한 라이브러리는 조합 합성 방법에 의해 생성될 수 있다. 결합은 시험관내 또는 생체내에서 검정될 수 있다. 이러한 방법의 특정 실시양태에서, 단백질은 HCMV gB 단백질이고, HCMV gB 단백질의 약물표적화가능한 영역으로부터의 적어도 1개의 잔기, 바람직하게는 3개의 잔기를 포함한다. 이러한 약물표적화가능한 영역은 또한 구조 결정, 약물 스크리닝, 약물 설계, 및 본원에 기재되고 청구된 다른 방법에 이용될 수 있다.
한 실시양태에서, 약물표적화가능한 영역은 서열식별번호: 1의 잔기 K130-A135, D216-W233, R258-K260, A267-V273, R327-D329, W349-E350, V480-K518 및 N676-Y690을 포함한다. 이들 잔기는 융합후 입체형태의 HCMV gB 단백질의 도메인 V에 대한 결합 포켓을 형성한다.
또 다른 실시양태에서, 약물표적화가능한 영역은 융합후 입체형태의 HCMV gB 단백질의 융합 루프 또는 그의 일부를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 gB 단백질을 갖는 HCMV에 의해 유발되는 감염을 치료 또는 예방하기 위한 후보 치료제를 확인하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 이러한 방법은 약물표적화가능한 영역을 포함하는 gB 단백질을 화합물과 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 상기 gB 단백질의 활성의 조정은 후보 치료제를 나타낸다. 다른 실시양태에서, 이러한 방법은 약물표적화가능한 영역을 포함하는 gB 단백질을 화합물과 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 상기 약물표적화가능한 영역의 이동 또는 상호작용의 배제는 후보 치료제를 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 상기 gB 단백질의 기능 또는 활성의 조정은 융합후 입체형태적 변화의 완료를 배제하는 것을 수반한다. 또 다른 실시양태에서, 상기 gB 단백질의 기능 또는 활성의 조정은 입체형태 변화의 제1 단계를 방해하는 것을 수반한다. 또 다른 실시양태에서, 이러한 방법은 약물표적화가능한 영역을 포함하는 gB 단백질을 화합물과 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 상기 바이러스의 융합의 억제는 후보 치료제를 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 방법은 약물표적화가능한 영역을 포함하는 gB 단백질을 화합물과 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 상기 HCMV의 바이러스 감염성의 억제는 후보 치료제를 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 대상체에서 HCMV 감염에 의해 유발되는 질환의 적어도 하나의 증상의 감소는 후보 치료제를 나타낸다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 약물표적화가능한 영역을 포함하는 gB 단백질을 화합물과 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 화합물은 gB 단백질의 도메인 V 또는 그의 단편이 그의 결합 포켓에서 결합하는 것을 방지하는 것인, gB 단백질을 갖는 HCMV에 의한 감염에 의해 유발되는 질환에 대한 후보 치료제를 확인하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, gB 단백질의 도메인 V에 대한 결합 포켓은 서열식별번호: 1의 잔기 K130-A135, D216-W233, R258-K260, A267-V273, R327-D329, W349-E350, V480-K518 및 N676-Y690을 포함한다.
또 다른 측면에서, gB 단백질에 대해 본원에 학습되고 기재된 모든 정보는 그의 생물학적 활성의 조정제를 설계하는 방법에 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, gB 단백질을 갖는 HCMV에 의한 감염에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료를 위한 조정제를 설계하는 방법은 (a) gB 단백질에 대한 3차원 구조를 제공하는 단계; (b) 3차원 구조를 참조하여 gB 단백질을 갖는 HCMV에 의한 감염에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료를 위한 잠재적 조정제를 확인하는 단계; (c) gB 단백질을 잠재적 조정제와 접촉시키는 단계; 및 (d) 조정제와의 접촉 후에 gB 단백질의 활성을 검정하거나 또는 상기 gB 단백질을 갖는 바이러스의 생존율을 결정하는 단계를 포함하며, 여기서 단백질의 활성 또는 바이러스의 생존율의 변화는 조정제가 바이러스-관련 질환 또는 장애의 예방 또는 치료에 유용할 수 있음을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 잠재적 조정제는 gB 단백질을 갖는 HCMV의 3차원 구조를 참조하여 확인된다. 다른 실시양태에서, 잠재적 조정제는 gB 단백질 또는 그의 단편의 약물표적화가능한 영역의 3차원 구조를 참조하여 확인된다.
추가 측면에서, 본 발명은 HCMV 감염의 조정제 (특정 실시양태에서, 억제제), 뿐만 아니라 그를 포함하는 제약 조성물 및 키트를 제공한다. 이러한 조정제는 특정 실시양태에서 본 발명의 약물표적화가능한 영역과 상호작용할 수 있다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 HCMV gB 단백질의 도메인 V의 단편 (또는 이러한 단편의 상동체 또는 이러한 단편의 모방체)이며, 해당 약물표적화가능한 영역에 대하여 경쟁하는 조정제에 관한 것이다. 임의의 상기 기재된 약물표적화가능한 영역의 조정제는 HCMV에 의한 감염을 치료 또는 예방하기 위해 단독으로 또는 상보적 접근법으로 사용될 수 있다.
마지막으로, 본 발명은 서열식별번호: 1의 잔기 K130-A135, D216-W233, R258-K260, A267-V273, R327-D329, W349-E350, V480-K518 및 N676-Y690을 포함하는 HCMV gB의 약물표적화가능한 영역을 제공한다. 한 측면에서, 약물표적화가능한 영역의 잔기는 융합후 입체형태이다.
본 발명의 실시양태 및 실시, 다른 실시양태, 및 그의 특색 및 특징은 하기 설명, 도면 및 청구범위로부터 명백할 것이며, 여기서 모든 청구범위는 본 발명의 내용란에 참조로 포함된다.
도 1a - 1b는 gB 이형태체의 2차원 (2D) 부류 평균을 기재한다. 도 1a는 융합후 gB 구조로부터의 2D 투사도를 도시한다. 항체 Fab와 결합된 융합후 gB의 전자 극저온 현미경검사 구조의 투사 영상이 제시된다. 도 1b는 2D 부류 평균을 도시한다. 융합 억제제 및 가교제로의 처리 및 항체 단편의 결합 후에 CMV 비리온으로부터 추출된 gB의 제제로부터 수득된 전자 극저온 현미경검사 영상으로부터의 2차원 부류 평균이 우측에 제시된다. 참조 융합후 gB 2차원 투사도 중 어느 것과도 유사하지 않은 부류 평균화된 영상은 원에 의해 확인된다.
도 2는 본 발명자들의 전자 극저온 현미경검사 구조로부터의 융합전 및 융합후 gB-Fab 복합체 모델에 포함된 당단백질 B 아미노산을 기재한다. 전자 극저온 현미경검사 밀도 맵에서 모델링될 수 있는 아미노산은 도메인 코드로 강조된다 (도메인 I (이탤릭체 단독, 즉 상부 서열 (융합전) 잔기 133-344; 하부 서열 (융합후) 잔기 133-344); 도메인 II (볼드체 및 밑줄표시, 즉 상부 서열 (융합전) 잔기 121-132 및 345-436; 하부 서열 (융합후) 잔기 121-132 및 345-439); 도메인 III (볼드체 단독, 즉 상부 서열 (융합전) 잔기 86-120 및 483-550; 하부 서열 (융합후) 잔기 86-120 및 474-550); 도메인 IV (이탤릭체 및 밑줄표시, 즉 상부 서열 (융합전) 잔기 551-641; 하부 서열 (융합후) 잔기 551-641); 도메인 V (이탤릭체 및 볼드체, 즉 상부 서열 (융합전) 잔기 642-724; 하부 서열 (융합후) 잔기 642-697); MPR (밑줄표시 단독, 즉 상부 서열 (융합전) 잔기 25-7507; 하부 서열 (융합후) 잔기 없음); TM (이탤릭체, 볼드체 및 밑줄표시, 즉 상부 서열 (융합전) 잔기 751-769; 하부 서열 (융합후) 잔기 없음)). 상부 및 하부 서열은 각각 융합전 및 융합후 구조 모델에 대한 것이다.
도 3a - 3b는 밀도 맵으로의 모델의 피팅을 도시한다. 억제제 화합물 안정화된 융합전 (도 3a) 및 융합후 gB 입체형태 (도 3b)의 모델을 밝은 회색 밀도 맵에 피팅한다. gB 성분은 암회색이고, SM5-1 fab 성분은 흑색이다. 융합전 구조 내의 TM 영역의 위치에 의해 결정된 바와 같은 바이러스 외피의 대략적인 위치는 흑색 수평선에 의해 표시된다.
도 4a - 4b는 2가지 입체형태의 gB의 구조의 비교를 도시한다. gB 안정화된 융합전 구조 (도 4a) 및 융합후 구조 (도 4b)는 도메인: I, II, III, IV, V, MPR 및 TM을 나타내는 하나의 프로토머와 함께 제시된다. 융합전 구조물의 상부로부터 연장되는 수직 흑색 파선은 덜 한정된 밀도 맵으로 인해 모델로부터 누락된 잔기를 나타낸다. 구조의 구축가능한 엑토도메인 부분의 전체 치수는 파선 직사각형에 의해 표시된다. 화살표는 각각의 입체형태의 도메인 III 내의 중심 3-나선 다발의 C-말단이 가리키는 방향을 나타낸다. 융합전 구조 상의 115Å 치수 (도 4a)는 엑토도메인의 모델링된 부분의 높이를 나타낸다.
도 5a - 5d: 도 5a는 융합전 gB 모델에서의 융합 억제제 화합물 N-{4-[({(1S)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}카르바모티오일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-4-카르복스아미드의 위치가 흑색으로 나타나 있음을 도시한다. 화합물의 화학 구조를 도 5d에 나타냈다. 도 5b: 화합물 주위의 전자 밀도의 근접도 (회색 투명 표면). 인근의 아미노산 잔기가 제시되고, 도메인이 표지된다. 도 5c: 화합물 주위의 상호작용 잔기가 제시된다.
도 6a - 6c는 막 융합 동안 gB의 구조적 재배열의 모델을 도시한다. FL (및 별표) - 융합 루프. DI - 도메인 1. DII - 도메인 2. DV - 도메인 5. TM - 막횡단 영역. 실선은 막: 숙주 세포 및 바이러스 막을 도시한다. 도 6a (융합전)는 융합전 입체형태를 도시하고; 도 6b (연장된 중간체)는 확장된 중간 입체형태를 도시하고; 도 6c (융합후)는 융합후 입체형태를 도시한다.
도 7a - 7b는 융합전 입체형태에서 gB를 안정화시키기 위한 예시적인 디술피드 결합 돌연변이를 도시한다. 디술피드 결합에 참여하는 잔기의 위치는 융합전 입체형태 (도 7a) 및 융합후 입체형태 (도 7b)의 회색 구체로서 도시된다.
도 8은 구조 생물정보학 단백질 데이터 은행에 대한 연구 협회 (RCSB PDB) 파일: 5CXF, 인간 시토메갈로바이러스 (균주 AD169)로부터, 인간 시토메갈로바이러스로부터의 당단백질 B의 세포외 도메인의 결정 구조, 2015-07-28에 기탁됨; DOI: 10.2210/pdb5CXF/ pdb로부터의 정보를 도시한다.
단위 셀:
도 9는 임상 및 실험실-적합화된 HCMV 균주로부터의 gB의 서열 (서열식별번호: 110 - 서열식별번호: 111)을 도시한다. 추가의 서열은 문헌 [Burke et al., PLoS Pathog. 2015 Oct 20;11(10): e1005227]으로부터의 S4 도면에서 발견되는 임상 및 실험실-적합화된 HCMV로부터의 gB의 아미노산 서열 정렬에서 발견될 수 있다. 문헌 [Burke et al.]에 따라, NCBI의 RefSeq 데이터 베이스로부터 다운로드된 임상 및 실험실-적합화된 균주로부터의 60개의 HCMV gB 서열을 정렬하고, 클러스탈W2 및 ESPript 3.x를 사용하여 분석하였다. 동일한 잔기는 적색 배경 상에 백색 텍스트로 제시되고, 유사한 잔기는 버크(Burke) 등의 S4 도면에서 황색으로 강조되고, 상기 S4 도면 및 그의 설명은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
도 10은 서열식별번호: 1-43 및 서열식별번호: 47-106에 대한 아미노산 서열을 도시한다.
도 11은 gB1666 및 야생형 gB (타운(Towne)) 면역화된 마우스 둘 다에서의 용량-의존성 IgG 반응을 도시한다. 그래프는 야생형 gB DNA로 면역화된 10마리 마우스 중 10마리, 및 gB1666 DNA로 면역화된 10마리 마우스 중 9마리가 검출가능한 항-gB IgG 역가를 생성하였다는 것을 보여준다. 평균 ± SD, LLOQ = 25.
도 12는 조작된 gB1666 (연회색, 구조 코드:P-GB-002)의 구조 모델이 야생형 HCMV gB (암회색, 구조 코드:P-GB-001)의 구조 모델과 중첩되어 있음을 도시한다. 새로운 구조는 분자의 막 원위 말단에서 추가의 잔기 437-448 및 478-482 및 막횡단 도메인에서 770-779의 모델링을 허용한다.
도 13은 융합전 gB를 추가로 안정화시킬 수 있는 pSB1666 배경 상의 추가의 돌연변이 조합의 예를 도시한다. M371, W506에서의 디술피드 결합은 도메인 II 및 III를 연결할 수 있다. N524, M684 및 F541, E681에서의 디술피드 결합은 도메인 IV 및 V를 연결할 수 있다. E686에서의 음으로 하전된 패치의 소수성 잔기로의 돌연변이는 융합전 입체형태에서 gB를 추가로 안정화시킬 수 있다. 각각의 도메인이 확인된다. 약어: 막 근위 영역 (MPR), 및 막횡단 도메인 (TMD).
도 14는 재조합 gB2459 단백질의 발현 및 정제를 입증하는 SDS-PAGE를 도시한다. pSB2459 발현 플라스미드를 Expi293F 세포 내로 일시적으로 형질감염시켰다. 세포 펠릿을 형질감염 68시간 후에 수거하고, 당단백질 생성물 gB2459를 25 mM HEPES pH 7.5, 250 mM NaCl, 0.02% n-도데실 β-D-말토시드 (DDM), 0.002% 콜레스테릴 헤미-숙시네이트 (CHS) 중에서 일련의 가용화, 친화도 및 크기 배제 크로마토그래피 공정을 통해 정제하였다. 본 도면은 환원 조건 하에 무염색 4-20% SDS-PAGE에 의해 분석된 정제된 단백질을 보여준다. 단백질 밴드의 스미어링은 gB2459가 고도로 글리코실화된 것과 일치한다. 레인 M: 단백질 마커; 레인 1: gB2457; 및 레인 2: gB2459.
도 15는 pSB1666 배경 상에 N524C 및 M684C 돌연변이를 함유하는 구축물 pSB2459를 도시한다. 단백질 생성물 gB2459를 임의의 융합 억제제의 존재 없이 친화성 태그를 통해 정제하였다. 2D 부류 평균화된 영상에서 관찰된 융합전 부류가 있다 (명백한 융합전 특색이 있는 2개의 부류가 숫자 1 및 2로 지시됨). 또한, 융합전 gB2459는 수일의 기간에 걸쳐 안정하다. gB2459의 샘플 용액을 4℃에서 저장하고, 샘플의 분취물을 제1일 및 제7일에 수득하여 음성 염색된 그리드를 제조하였다. 영상 데이터세트를 수집하고, 이들 2개의 그리드 상에서 처리하였다. 각각의 데이터세트에 대해, 융합전 및 융합후 2D 부류 내의 입자 집단을 계수하였다: 융합전 및 융합후 입체형태 사이의 비는 제1일에 샘플에 대해 5:1이고, 제7일에 3:1이었다.
도 16a - 16d는 가용성, 세제-무함유 gB 엑토도메인의 설계를 도시한다. 도 16a는 MPR, TM 및 CT 영역이 제거된 gB 엑토도메인 (1-707)을 나타낸다. 도 16b는 도메인 V에서 추가의 시스테인 돌연변이, 예를 들어 D703C 및 P704C로 안정화된 gB 엑토도메인을 보여준다.
도 16c는 C-말단 GCN4 삼량체화 모티프에 융합된 gB 엑토도메인을 보여준다. 도 16d는 C-말단 T4 피브리틴 폴드온 도메인에 융합된 gB 엑토도메인을 보여준다. 범례: 도메인 I (잔기 134-344) - 암회색 3D 부피 구조; 도메인 II (잔기 121-133 및 345-436) - 담회색 3D 부피 구조; 도메인 III (잔기 97-111, 475-539 및 640-648) - 상부 중심 담회색 수직 코일; 도메인 V (잔기 649-707) - 하부 내부 암회색 코일 (화살표 도 16b 참조); 및 직사각형 - 삼량체화 위치.
도 17은 20 mM HEPES pH 7.5, 250 mM NaCl 중에서 슈퍼로스(Superose) 6 인크리즈 10/300에 의해 분석된 정제된 gB 엑토도메인, gB2264-gB2269의 겔-여과 프로파일을 도시한다.
도 18a - 18b는 결합된 융합 억제제가 없는 재조합 gB2555의 음성 염색 EM으로부터의 음성 염색 EM 영상 (도 18a) 및 대표적인 2D 부류 평균 (도 18b)을 도시하며, 이는 단분산 gB 단백질이 억제제 및 세제의 부재 하에 융합전 형태의 gB에 대해 보다 많은 안정화 돌연변이를 부가하기 위한 프레임워크로서 사용하기에 적합함을 보여준다.
도 19a - 19b는 결합된 융합 억제제가 없는 재조합 gB2556의 음성 염색 EM으로부터의 음성 염색 EM 영상 (도 19a) 및 대표적인 2D 부류 평균 (도 19b)을 도시하며, 이는 단분산 gB 단백질이 억제제 및 세제의 부재 하에 융합전 형태의 gB에 대해 보다 많은 안정화 돌연변이를 부가하기 위한 프레임워크로서 사용하기에 적합함을 보여준다.
도 20a - 20b는 융합전 (도 20a) 및 융합후 (도 20b) 구조에서 HCMV (타운 균주) 도메인 V (잔기 I642-V697 (서열식별번호: 281))의 공간-충전 모델을 도시한다. 소수성 잔기는 표지된다.
도 21a - 21c는 (도 21a) 융합후 입체형태의 HCMV gB (타운 균주) 도메인 V (연회색) 및 그의 결합 포켓 (암회색)을 도시하고; (도 21b) 도메인 V가 없는 포켓의 공간-충전 모델이 제시되고; (도 21c) 특정 잔기가 표지된, 도 21a에서와 동일한 구조의 리본 표현이다.
도 2는 본 발명자들의 전자 극저온 현미경검사 구조로부터의 융합전 및 융합후 gB-Fab 복합체 모델에 포함된 당단백질 B 아미노산을 기재한다. 전자 극저온 현미경검사 밀도 맵에서 모델링될 수 있는 아미노산은 도메인 코드로 강조된다 (도메인 I (이탤릭체 단독, 즉 상부 서열 (융합전) 잔기 133-344; 하부 서열 (융합후) 잔기 133-344); 도메인 II (볼드체 및 밑줄표시, 즉 상부 서열 (융합전) 잔기 121-132 및 345-436; 하부 서열 (융합후) 잔기 121-132 및 345-439); 도메인 III (볼드체 단독, 즉 상부 서열 (융합전) 잔기 86-120 및 483-550; 하부 서열 (융합후) 잔기 86-120 및 474-550); 도메인 IV (이탤릭체 및 밑줄표시, 즉 상부 서열 (융합전) 잔기 551-641; 하부 서열 (융합후) 잔기 551-641); 도메인 V (이탤릭체 및 볼드체, 즉 상부 서열 (융합전) 잔기 642-724; 하부 서열 (융합후) 잔기 642-697); MPR (밑줄표시 단독, 즉 상부 서열 (융합전) 잔기 25-7507; 하부 서열 (융합후) 잔기 없음); TM (이탤릭체, 볼드체 및 밑줄표시, 즉 상부 서열 (융합전) 잔기 751-769; 하부 서열 (융합후) 잔기 없음)). 상부 및 하부 서열은 각각 융합전 및 융합후 구조 모델에 대한 것이다.
도 3a - 3b는 밀도 맵으로의 모델의 피팅을 도시한다. 억제제 화합물 안정화된 융합전 (도 3a) 및 융합후 gB 입체형태 (도 3b)의 모델을 밝은 회색 밀도 맵에 피팅한다. gB 성분은 암회색이고, SM5-1 fab 성분은 흑색이다. 융합전 구조 내의 TM 영역의 위치에 의해 결정된 바와 같은 바이러스 외피의 대략적인 위치는 흑색 수평선에 의해 표시된다.
도 4a - 4b는 2가지 입체형태의 gB의 구조의 비교를 도시한다. gB 안정화된 융합전 구조 (도 4a) 및 융합후 구조 (도 4b)는 도메인: I, II, III, IV, V, MPR 및 TM을 나타내는 하나의 프로토머와 함께 제시된다. 융합전 구조물의 상부로부터 연장되는 수직 흑색 파선은 덜 한정된 밀도 맵으로 인해 모델로부터 누락된 잔기를 나타낸다. 구조의 구축가능한 엑토도메인 부분의 전체 치수는 파선 직사각형에 의해 표시된다. 화살표는 각각의 입체형태의 도메인 III 내의 중심 3-나선 다발의 C-말단이 가리키는 방향을 나타낸다. 융합전 구조 상의 115Å 치수 (도 4a)는 엑토도메인의 모델링된 부분의 높이를 나타낸다.
도 5a - 5d: 도 5a는 융합전 gB 모델에서의 융합 억제제 화합물 N-{4-[({(1S)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}카르바모티오일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-4-카르복스아미드의 위치가 흑색으로 나타나 있음을 도시한다. 화합물의 화학 구조를 도 5d에 나타냈다. 도 5b: 화합물 주위의 전자 밀도의 근접도 (회색 투명 표면). 인근의 아미노산 잔기가 제시되고, 도메인이 표지된다. 도 5c: 화합물 주위의 상호작용 잔기가 제시된다.
도 6a - 6c는 막 융합 동안 gB의 구조적 재배열의 모델을 도시한다. FL (및 별표) - 융합 루프. DI - 도메인 1. DII - 도메인 2. DV - 도메인 5. TM - 막횡단 영역. 실선은 막: 숙주 세포 및 바이러스 막을 도시한다. 도 6a (융합전)는 융합전 입체형태를 도시하고; 도 6b (연장된 중간체)는 확장된 중간 입체형태를 도시하고; 도 6c (융합후)는 융합후 입체형태를 도시한다.
도 7a - 7b는 융합전 입체형태에서 gB를 안정화시키기 위한 예시적인 디술피드 결합 돌연변이를 도시한다. 디술피드 결합에 참여하는 잔기의 위치는 융합전 입체형태 (도 7a) 및 융합후 입체형태 (도 7b)의 회색 구체로서 도시된다.
도 8은 구조 생물정보학 단백질 데이터 은행에 대한 연구 협회 (RCSB PDB) 파일: 5CXF, 인간 시토메갈로바이러스 (균주 AD169)로부터, 인간 시토메갈로바이러스로부터의 당단백질 B의 세포외 도메인의 결정 구조, 2015-07-28에 기탁됨; DOI: 10.2210/pdb5CXF/ pdb로부터의 정보를 도시한다.
단위 셀:
도 9는 임상 및 실험실-적합화된 HCMV 균주로부터의 gB의 서열 (서열식별번호: 110 - 서열식별번호: 111)을 도시한다. 추가의 서열은 문헌 [Burke et al., PLoS Pathog. 2015 Oct 20;11(10): e1005227]으로부터의 S4 도면에서 발견되는 임상 및 실험실-적합화된 HCMV로부터의 gB의 아미노산 서열 정렬에서 발견될 수 있다. 문헌 [Burke et al.]에 따라, NCBI의 RefSeq 데이터 베이스로부터 다운로드된 임상 및 실험실-적합화된 균주로부터의 60개의 HCMV gB 서열을 정렬하고, 클러스탈W2 및 ESPript 3.x를 사용하여 분석하였다. 동일한 잔기는 적색 배경 상에 백색 텍스트로 제시되고, 유사한 잔기는 버크(Burke) 등의 S4 도면에서 황색으로 강조되고, 상기 S4 도면 및 그의 설명은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
도 10은 서열식별번호: 1-43 및 서열식별번호: 47-106에 대한 아미노산 서열을 도시한다.
도 11은 gB1666 및 야생형 gB (타운(Towne)) 면역화된 마우스 둘 다에서의 용량-의존성 IgG 반응을 도시한다. 그래프는 야생형 gB DNA로 면역화된 10마리 마우스 중 10마리, 및 gB1666 DNA로 면역화된 10마리 마우스 중 9마리가 검출가능한 항-gB IgG 역가를 생성하였다는 것을 보여준다. 평균 ± SD, LLOQ = 25.
도 12는 조작된 gB1666 (연회색, 구조 코드:P-GB-002)의 구조 모델이 야생형 HCMV gB (암회색, 구조 코드:P-GB-001)의 구조 모델과 중첩되어 있음을 도시한다. 새로운 구조는 분자의 막 원위 말단에서 추가의 잔기 437-448 및 478-482 및 막횡단 도메인에서 770-779의 모델링을 허용한다.
도 13은 융합전 gB를 추가로 안정화시킬 수 있는 pSB1666 배경 상의 추가의 돌연변이 조합의 예를 도시한다. M371, W506에서의 디술피드 결합은 도메인 II 및 III를 연결할 수 있다. N524, M684 및 F541, E681에서의 디술피드 결합은 도메인 IV 및 V를 연결할 수 있다. E686에서의 음으로 하전된 패치의 소수성 잔기로의 돌연변이는 융합전 입체형태에서 gB를 추가로 안정화시킬 수 있다. 각각의 도메인이 확인된다. 약어: 막 근위 영역 (MPR), 및 막횡단 도메인 (TMD).
도 14는 재조합 gB2459 단백질의 발현 및 정제를 입증하는 SDS-PAGE를 도시한다. pSB2459 발현 플라스미드를 Expi293F 세포 내로 일시적으로 형질감염시켰다. 세포 펠릿을 형질감염 68시간 후에 수거하고, 당단백질 생성물 gB2459를 25 mM HEPES pH 7.5, 250 mM NaCl, 0.02% n-도데실 β-D-말토시드 (DDM), 0.002% 콜레스테릴 헤미-숙시네이트 (CHS) 중에서 일련의 가용화, 친화도 및 크기 배제 크로마토그래피 공정을 통해 정제하였다. 본 도면은 환원 조건 하에 무염색 4-20% SDS-PAGE에 의해 분석된 정제된 단백질을 보여준다. 단백질 밴드의 스미어링은 gB2459가 고도로 글리코실화된 것과 일치한다. 레인 M: 단백질 마커; 레인 1: gB2457; 및 레인 2: gB2459.
도 15는 pSB1666 배경 상에 N524C 및 M684C 돌연변이를 함유하는 구축물 pSB2459를 도시한다. 단백질 생성물 gB2459를 임의의 융합 억제제의 존재 없이 친화성 태그를 통해 정제하였다. 2D 부류 평균화된 영상에서 관찰된 융합전 부류가 있다 (명백한 융합전 특색이 있는 2개의 부류가 숫자 1 및 2로 지시됨). 또한, 융합전 gB2459는 수일의 기간에 걸쳐 안정하다. gB2459의 샘플 용액을 4℃에서 저장하고, 샘플의 분취물을 제1일 및 제7일에 수득하여 음성 염색된 그리드를 제조하였다. 영상 데이터세트를 수집하고, 이들 2개의 그리드 상에서 처리하였다. 각각의 데이터세트에 대해, 융합전 및 융합후 2D 부류 내의 입자 집단을 계수하였다: 융합전 및 융합후 입체형태 사이의 비는 제1일에 샘플에 대해 5:1이고, 제7일에 3:1이었다.
도 16a - 16d는 가용성, 세제-무함유 gB 엑토도메인의 설계를 도시한다. 도 16a는 MPR, TM 및 CT 영역이 제거된 gB 엑토도메인 (1-707)을 나타낸다. 도 16b는 도메인 V에서 추가의 시스테인 돌연변이, 예를 들어 D703C 및 P704C로 안정화된 gB 엑토도메인을 보여준다.
도 16c는 C-말단 GCN4 삼량체화 모티프에 융합된 gB 엑토도메인을 보여준다. 도 16d는 C-말단 T4 피브리틴 폴드온 도메인에 융합된 gB 엑토도메인을 보여준다. 범례: 도메인 I (잔기 134-344) - 암회색 3D 부피 구조; 도메인 II (잔기 121-133 및 345-436) - 담회색 3D 부피 구조; 도메인 III (잔기 97-111, 475-539 및 640-648) - 상부 중심 담회색 수직 코일; 도메인 V (잔기 649-707) - 하부 내부 암회색 코일 (화살표 도 16b 참조); 및 직사각형 - 삼량체화 위치.
도 17은 20 mM HEPES pH 7.5, 250 mM NaCl 중에서 슈퍼로스(Superose) 6 인크리즈 10/300에 의해 분석된 정제된 gB 엑토도메인, gB2264-gB2269의 겔-여과 프로파일을 도시한다.
도 18a - 18b는 결합된 융합 억제제가 없는 재조합 gB2555의 음성 염색 EM으로부터의 음성 염색 EM 영상 (도 18a) 및 대표적인 2D 부류 평균 (도 18b)을 도시하며, 이는 단분산 gB 단백질이 억제제 및 세제의 부재 하에 융합전 형태의 gB에 대해 보다 많은 안정화 돌연변이를 부가하기 위한 프레임워크로서 사용하기에 적합함을 보여준다.
도 19a - 19b는 결합된 융합 억제제가 없는 재조합 gB2556의 음성 염색 EM으로부터의 음성 염색 EM 영상 (도 19a) 및 대표적인 2D 부류 평균 (도 19b)을 도시하며, 이는 단분산 gB 단백질이 억제제 및 세제의 부재 하에 융합전 형태의 gB에 대해 보다 많은 안정화 돌연변이를 부가하기 위한 프레임워크로서 사용하기에 적합함을 보여준다.
도 20a - 20b는 융합전 (도 20a) 및 융합후 (도 20b) 구조에서 HCMV (타운 균주) 도메인 V (잔기 I642-V697 (서열식별번호: 281))의 공간-충전 모델을 도시한다. 소수성 잔기는 표지된다.
도 21a - 21c는 (도 21a) 융합후 입체형태의 HCMV gB (타운 균주) 도메인 V (연회색) 및 그의 결합 포켓 (암회색)을 도시하고; (도 21b) 도메인 V가 없는 포켓의 공간-충전 모델이 제시되고; (도 21c) 특정 잔기가 표지된, 도 21a에서와 동일한 구조의 리본 표현이다.
서열 식별자
서열식별번호: 1은 천연 HCMV gB (균주 타운)로부터 유래된 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 2는 하기 돌연변이: Q98C, G271C가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 3은 하기 돌연변이: Q98C, I653C가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 4는 하기 돌연변이: G99C, A267C가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 5는 하기 돌연변이: T100C, A267C가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 6은 하기 돌연변이: T100C, S269C가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 7은 하기 돌연변이: T100C, L651C가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 8은 하기 돌연변이: D217C, F584C가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 9는 하기 돌연변이: Y218C, A585C가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 10은 하기 돌연변이: S219C, D654C가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 11은 하기 돌연변이: N220C, D652C가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 12는 하기 돌연변이: T221C, D652C가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 13은 하기 돌연변이: W240C, G718C가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 14는 하기 돌연변이: Y242C, K710C가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 15는 하기 돌연변이: Y242C, D714C가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 16은 하기 돌연변이: S269C, I653C가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 17은 하기 돌연변이: G271C, P614C가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 18은 하기 돌연변이: S367C, L499C가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 19는 하기 돌연변이: T372C, W506C가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 20은 하기 돌연변이: F541C, Q669C가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 21은 하기 돌연변이: L548C, A650C가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 22는 하기 돌연변이: A549C, I653C가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 23은 하기 돌연변이: S550C, D652C가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 24는 하기 돌연변이: G604C, F661C가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 25는 하기 돌연변이: N605C, E665C가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 26은 하기 돌연변이: R607C, S675C가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 27은 하기 돌연변이: T608C, D679C가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 28은 하기 돌연변이: E609C, F678C가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 29는 하기 돌연변이: R673C, S674C가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 30은 하기 돌연변이: N676C, V677C가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 31은 하기 돌연변이: L680C, E681C가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 32는 하기 돌연변이: I683C, M684C가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 33은 하기 돌연변이: F687C, N688C가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 34는 하기 돌연변이: Y690C, K691C가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 35는 하기 돌연변이: K695C, K724C가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 36은 하기 돌연변이: T746C, F747C가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 37은 하기 돌연변이: K749C, N750C가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 38은 하기 돌연변이: K670L이 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 39는 하기 돌연변이: K670F가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 40은 하기 돌연변이: R673L이 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 41은 하기 돌연변이: R673F가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 42는 하기 돌연변이: K691L이 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 43은 하기 돌연변이: K691F가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 44는 발현되었을 때 융합후 입체형태로 폴딩되는 천연 HCMV gB (AD169; PDB: 5CXF)에 대한 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 45는 발현되었을 때 융합후 입체형태로 폴딩되는 HCMV gB 변이체 (gB705)에 대한 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 46은 발현되었을 때 융합후 입체형태로 폴딩되는 천연 HCMV gB (메를린(Merlin) 균주)에 대한 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 47은 하기 돌연변이: M96C 및 D660C가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 48은 하기 돌연변이: Q98C 및 N658C가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 49는 하기 돌연변이: T100C 및 R258C가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 50은 하기 돌연변이: T100C 및 L656C가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 51은 하기 돌연변이: T100C 및 N658C가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 52는 하기 돌연변이: I117C 및 T406C가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 53은 하기 돌연변이: I117C 및 S407C가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 54는 하기 돌연변이: Y153C 및 L712C가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 55는 하기 돌연변이: L162C 및 M716C가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 56은 하기 돌연변이: D217C 및 S587C가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 57은 하기 돌연변이: D217C 및 Y589C가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 58은 하기 돌연변이: S219C 및 F584C가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 59는 하기 돌연변이: S219C 및 A585C가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 60은 하기 돌연변이: S219C 및 N586C가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 61은 하기 돌연변이: N220C 및 T659C가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 62는 하기 돌연변이: S223C 및 T659C가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 63은 하기 돌연변이: W240C 및 A732A가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 64는 하기 돌연변이: W240C 및 G735C가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 65는 하기 돌연변이: Y242C 및 V728C가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 66은 하기 돌연변이: Y242C 및 G731C가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 67은 하기 돌연변이: R258C 및 L656C가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 68은 하기 돌연변이: S269C 및 L656C가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 69는 하기 돌연변이: S269C 및 N658C가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 70은 하기 돌연변이: D272C 및 P614C가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 71은 하기 돌연변이: V273C 및 V629C가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 72는 하기 돌연변이: W349C 및 A650C가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 73은 하기 돌연변이: S367C 및 A500C가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 74는 하기 돌연변이: S367C 및 A503C가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 75는 하기 돌연변이: K370C 및 Q501C가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 76은 하기 돌연변이: K522C 및 I683C가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 77은 하기 돌연변이: I523C 및 I683C가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 78은 하기 돌연변이: I523C 및 M684C가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 79는 하기 돌연변이: N524C 및 M684C가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 80은 하기 돌연변이: P525C 및 E681C가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 81은 하기 돌연변이: R540C 및 L680C가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 82는 하기 돌연변이: F541C 및 L680C가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 83은 하기 돌연변이: L548C 및 P655C가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 84는 하기 돌연변이: A549C 및 N658C가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 85는 하기 돌연변이: S550C 및 P655C가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 86은 하기 돌연변이: S550C 및 E657C가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 87은 하기 돌연변이: Q591C 및 S668C가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 88은 하기 돌연변이: L603C 및 Y667C가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 89는 하기 돌연변이: G604C 및 L672C가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 90은 하기 돌연변이: R607C 및 N688C가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 91은 하기 돌연변이: T608C 및 Q692C가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 92는 하기 돌연변이: E609C 및 K691C가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 93은 하기 돌연변이: E610C 및 S674C가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 94는 하기 돌연변이: E610C 및 S675C가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 95는 하기 돌연변이: Q612C 및 V663C가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 96은 하기 돌연변이: V737C 및 F755C가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 97은 하기 돌연변이: V741C 및 A754C가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 98은 하기 돌연변이: V741C 및 F755C가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 99는 하기 돌연변이: D679S가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 100은 하기 돌연변이: D679N이 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 101은 하기 돌연변이: E682S가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 102는 하기 돌연변이: E682Q가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 103은 하기 돌연변이: E686S가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 104는 하기 돌연변이: E686Q가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 105는 하기 돌연변이: N118P가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 106은 하기 돌연변이: D646P가 포함된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 107은 도 8로부터의 >5CXF:A|PDBID|쇄|서열에 대한 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 108은 도 8로부터의 >5CXF:B|PDBID|쇄|서열에 대한 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 109는 도 8로부터의 >5CXF:C|PDBID|쇄|서열에 대한 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 110은 HAN13 gi|242345614|gb|GQ221973.1|:81988-84705 인간 헤르페스바이러스 5 균주 HAN13, 완전 게놈 역 상보체로부터의 gB 폴리펩티드에 대한 아미노산 서열을 제시하며, 이는 도 9에 대한 설명에서 언급된다.
서열식별번호: 111은 VR1814 gi|270355759|gb|GU179289.1|:81925-84642 인간 헤르페스바이러스 5 균주 VR1814, 완전 게놈 역 상보체로부터의 gB 폴리펩티드에 대한 아미노산 서열을 제시하며, 이는 도 9에 대한 설명에서 언급된다.
서열식별번호: 112-140은 도 9에 기재된 다양한 CMV gB 균주로부터의 gB 폴리펩티드에 대한 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 141 - 서열식별번호: 210은 HCMV로부터 유래하는 폴리펩티드, 예컨대 예를 들어 gH, gL, UL128, UL130, UL131, gB 또는 pp65를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 제시한다.
서열식별번호: 211 - 서열식별번호: 223은 HCMV로부터 유래하는 폴리펩티드, 예컨대 예를 들어 gH, gL, UL128, UL130, UL131, gB 또는 pp65에 대한 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 224는 HCMV로부터 유래하는 폴리펩티드에 대한 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 225 - 서열식별번호: 254는 HCMV로부터 유래하는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 제시한다.
서열식별번호: 255 - 서열식별번호: 259는 표 9에 제시된 다양한 gB 엑토도메인 단백질의 C-말단 융합 서열을 제시한다.
서열식별번호: 260 - 서열식별번호: 280은 다양한 융합 억제 펩티드의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 281은 gB 폴리펩티드 (타운)의 도메인 V의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 282 - 서열식별번호: 284는 도 20a-20b에 나타낸 바와 같은 HCMV gB 단백질의 상호작용 영역의 아미노산 서열을 제시한다.
서열식별번호: 285 - 서열식별번호: 289는 (서열식별번호: 1의 R258-K260, R327-D329, 및 W349-E350에 추가로) HCMV gB 단백질의 도메인 V에 대한 결합 포켓을 형성하는 아미노산 잔기를 제시한다.
상세한 설명
본원에 기재된 바와 같이, 본 발명자들은 융합후 입체형태와 상이하고 본 발명자들이 융합전 입체형태로 지칭하는 입체형태의 HCMV 당단백질 B (gB) 폴리펩티드의 3차원 구조를 밝혔다. 융합전 입체형태의 폴리펩티드를 안정화시키는 돌연변이가 또한 발견되었다. 상기 구조를 사용하여 선행 HCMV gB-기반 면역원으로 달성된 것에 비해 더 큰 HCMV 중화 항체 반응을 생성할 수 있다. 본원에 기재된 폴리펩티드, 및 폴리펩티드를 코딩하는 핵산은 다른 용도들 보다도, 예를 들어 HCMV에 대한 백신에서의 잠재적 면역원으로서, 그리고 진단 도구로서 사용될 수 있다.
본 발명자들은 특히 융합전 입체형태에서 안정화된 gB 항원의 생산 및 후속 정제를 크게 용이하게 하고/거나; 융합전 입체형태에서 gB 폴리펩티드의 생산 효율을 유의하게 개선시키고/거나; 야생형 gB 폴리펩티드와 비교하여 gB 폴리펩티드의 항원성을 변경시키고/거나; 융합전 gB에 대한 집중 면역 반응을 용이하게 하고/거나; gB의 중화 에피토프의 입체 폐쇄를 감소시키고/거나 제거할 수 있는, 시토메갈로바이러스 (CMV) gB 폴리펩티드에 도입될 수 있는 돌연변이를 추가로 발견하였다.
융합이 바이러스 감염성의 핵심 단계이기 때문에, gB 단백질 내의 약물표적화가능한 영역의 확인은 HCMV에 의한 바이러스 감염을 특이적으로 억제할 수 있는 치료제를 추가로 개발하게 한다.
A. 천연 HCMV gB
천연 HCMV gB는 N- 및 O-연결 부위에서의 글리코실화 및 편재성 세포 엔도프로테아제에 의한 아미노- 및 카르복시-말단 단편으로의 절단을 포함한 광범위한 번역후 변형을 겪은 906 또는 907개 아미노산 폴리펩티드 (CMV의 균주에 따름)로서 합성된다. gB, gp116 및 gp55의 N- 및 C-말단 단편은 각각 디술피드 결합에 의해 공유 연결되고, 성숙한 글리코실화된 gB는 삼량체 배위를 취한다. gB 폴리펩티드는 큰 엑토도메인 (이는 gp116 및 gp55의 엑토도메인으로 절단됨), 막횡단 도메인 (TM), 및 바이러스내 (또는 세포질) 도메인 (세포도메인)을 함유한다.
다양한 균주로부터의 천연 HCMV gB가 공지되어 있다. 예를 들어, 임상 및 실험실-적합화된 균주로부터의 적어도 60개의 HCMV gB 서열은 NCBI의 RefSeq 데이터베이스로부터 이용가능하다. 도 9를 또한 참조한다.
따라서, 본원에 사용된 용어 "CMV gB" 폴리펩티드 또는 "HCMV gB" 폴리펩티드는 임의의 인간 HCMV 균주 (타운 균주에 제한되지 않음) 유래의 천연 HCMV gB 폴리펩티드로 이해되어야 한다. 실제 잔기 위치 번호는 실제 서열 정렬에 따라 다른 인간 CMV 균주로부터의 gB에 대해 조정이 필요할 수 있다.
HCMV gB는 HCMV 게놈의 UL55 유전자에 의해 코딩된다. 이는 HCMV 바이러스 막과 숙주 세포 막의 융합을 매개하는 외피 당단백질이다. 단백질은 융합전 형태로부터 융합후 형태로의 일련의 입체형태적 변화를 겪는다. 융합후 형태의 gB의 결정 구조가 이용가능하고 (PDB 수탁 코드 5CXF), 융합전 입체형태가 하기 기재된다.
B. 입체형태
HCMV gB 융합후 입체형태는 숙주 세포 막과 바이러스 외피의 융합에 후속하여 HCMV gB에 의해 채택되는 구조적 입체형태를 지칭한다. 천연 HCMV gB는 또한 예를 들어 열에 대한 노출, 막으로부터의 추출, 엑토도메인으로서의 발현 또는 저장과 같은 스트레스 조건하에서의 융합 사건의 맥락 외에서 융합후 입체형태를 취할 수 있다. 보다 구체적으로, gB 융합후 입체형태는, 예를 들어 문헌 [Burke et al., Crystal Structure of the Human Cytomegalovirus Glycoprotein B. PLoS Pathog. 2015 Oct 20;11(10): e1005227]에 기재되어 있다. 또한, 구조 생물정보학 단백질 데이터 은행에 대한 연구 협회 (RCSB PDB): 5CXF, 인간 시토메갈로바이러스 (균주 AD169)로부터, 인간 시토메갈로바이러스로부터의 당단백질 B의 세포외 도메인의 결정 구조, 2015-07-28에 기탁됨; DOI: 10.2210/pdb5CXF/pdb; 및 도 9를 참조한다. 발현될 때 융합후 입체형태로 폴딩될 수 있는 단백질의 서열은 서열식별번호: 44로서 제공된다. 발현될 때 융합후 입체형태로 폴딩되는 단백질의 또 다른 예는 서열식별번호: 45로서 제공된다. 융합후 입체형태는 약 165Å 높이 및 65Å 폭이다.
본원에 사용된 "융합전 입체형태"는 적어도 분자 치수 또는 3차원 좌표의 관점에서 HCMV gB 융합후 입체형태와 상이한, 폴리펩티드에 의해 채택된 구조적 입체형태를 지칭한다. 융합전 입체형태는 gB의 융합후 입체형태로의 전이로 이어지는 융합생성 사건의 촉발 전에 HCMV gB에 의해 채택된 구조적 입체형태를 지칭한다. HCMV gB를 안정한 융합전 입체형태로 단리하는 것은 시토메갈로바이러스 감염의 중요한 공중 보건 문제를 해결하기 위해 개선된 백신 및 면역원성 조성물의 개발을 통지하고 지시하는 데 유용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 융합전 입체형태는 융합전-특이적 항체에 결합할 수 있는 입체형태를 포함한다. 일부 실시양태에서, 융합전 입체형태는 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 WO 2021/260510에 기재된 표 1A에 제시된 좌표를 특징으로 하는 입체형태를 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리펩티드는 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 WO 2021/260510에 기재된 표 1A의 구조 좌표에 의해 기재된 백본 원자 상에 중첩될 때 보존된 잔기 백본 원자의 제곱 평균 제곱근 편차 (RMSD)를 포함하는 구조 좌표를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 융합전 입체형태는 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 WO 2021/260510에 기재된 표 1B에 제시된 좌표를 특징으로 하는 입체형태를 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리펩티드는 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 WO 2021/260510에 기재된 표 1B의 구조 좌표에 의해 기재된 백본 원자 상에 중첩될 때 보존된 잔기 백본 원자의 제곱 평균 제곱근 편차 (RMSD)를 포함하는 구조 좌표를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, HCMV gB 융합전 입체형태를 갖는 폴리펩티드는 삼량체의 3-폴드 축 상에 중심을 두고 각각의 프로토머의 잔기 L479 내지 K522를 포함하는 삼량체 나선 다발을 포함하는 폴리펩티드를 지칭하며, 여기서 3-폴드 축 (도 4a & 4b에서 화살표로 제시됨)을 따른 N-말단에서 C-말단으로의 다발의 방향은 삼량체의 각각의 도메인 I의 팁 근처의 융합 루프 내에 있는 각각의 프로토머의 잔기 W240에 의해 한정된 평면에 의해 교차되는 3-폴드 축 상의 지점을 향한다. 일부 실시양태에서, 나선 다발은 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 L479와 K522 사이의 잔기를 포함한다.
C. 야생형 HCMV gB의 돌연변이체
본 발명은 상응하는 야생형 HCMV gB의 아미노산 서열에 비해 아미노산 돌연변이를 포함하는 폴리펩티드를 포함한다. 아미노산 돌연변이는 야생형 HCMV gB에 비해 아미노산 치환, 결실 또는 부가를 포함한다. 따라서, 폴리펩티드는 야생형 HCMV gB의 돌연변이체이다.
일부 실시양태에서, 폴리펩티드는 특정의 유익한 특징, 예컨대 면역원성을 보유한다. 일부 실시양태에서, 폴리펩티드는 상응하는 야생형 HCMV gB와 비교하여 융합전 입체형태에서 증가된 면역원성 특성 또는 개선된 안정성을 보유한다. 안정성은 융합전으로부터 융합후로의 HCMV gB 입체형태의 전이가 방해 또는 방지되는 정도를 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 융합전 입체형태에서 개선된 안정성을 또한 발생시킬 수 있는, 본원에 기재된 바와 같은 1개 이상의 도입된 돌연변이를 나타내는 폴리펩티드를 제공한다. HCMV gB에 도입된 아미노산 돌연변이는 아미노산 치환, 결실 또는 부가를 포함한다. 일부 실시양태에서, 돌연변이체의 아미노산 서열에서의 유일한 돌연변이는 야생형 HCMV gB 대비 아미노산 치환이다.
폴리펩티드 입체형태를 안정화시키는 몇 가지 양식은, 천연 HCMV gB와 비교하여 디술피드 결합을 도입하고, 정전기적 돌연변이를 도입하고, 공동을 채우고, 잔기의 패킹을 변경하고, N-연결된 글리코실화 부위를 도입하는 아미노산 치환, 및 그의 조합을 포함한다.
한 측면에서, 본 발명은 융합후 입체형태가 아닌 입체형태를 나타내는 폴리펩티드에 관한 것이다. 즉, 폴리펩티드는 상기 기재된 바와 같은 융합전 입체형태를 나타내고, 융합후 입체형태를 나타내지 않는다. 예를 들어, 도 3b에 도시된 융합후 입체형태와 비교한 도 3a에 도시된 융합전 입체형태; 도 4b에 도시된 융합후 입체형태와 비교한 도 4a에 도시된 융합전 입체형태; 및 도 6c에 도시된 융합후 입체형태와 비교한 도 6a에 도시된 융합전 입체형태를 참조한다. 일부 실시양태에서, 폴리펩티드는 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 WO 2021/260510에 기재된 표 1A의 구조 좌표에 의해 기재된 백본 원자 상에 중첩된 경우에 보존된 잔기 백본 원자의 제곱 평균 제곱근 편차 (RMSD)를 포함하는 구조 좌표를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 폴리펩티드는 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 WO 2021/260510에 기재된 표 1B의 구조 좌표에 의해 기재된 백본 원자 상에 중첩된 경우에 보존된 잔기 백본 원자의 제곱 평균 제곱근 편차 (RMSD)를 포함하는 구조 좌표를 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 폴리펩티드는 단리되며, 즉 융합후 입체형태를 갖는 HCMV gB 폴리펩티드로부터 분리된다. 따라서, 폴리펩티드는 예를 들어 융합후 입체형태의 HCMV gB 폴리펩티드로부터 적어도 80% 단리되거나, 적어도 90%, 95%, 98%, 99%, 또는 심지어 99.9% 단리될 수 있다. 한 측면에서, 본 발명은 HCMV gB 융합전-특이적 항체에 특이적으로 결합하는 폴리펩티드에 관한 것이다.
특정한 입체형태의 폴리펩티드의 균질 집단은 폴리펩티드의 입체형태 상태를 변경시키지 않는 변이 (예컨대 폴리펩티드 변형 변이, 예를 들어 글리코실화 상태)를 포함할 수 있는 것으로 이해될 것이다. 여러 실시양태에서, 폴리펩티드의 집단은 시간 경과에 따라 균질하게 유지된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 폴리펩티드는 수용액에 용해될 때 적어도 12시간, 예컨대 적어도 24시간, 적어도 48시간, 적어도 1주, 적어도 2주, 또는 그 초과 동안 융합전 입체형태에서 안정화된 폴리펩티드의 집단을 형성한다.
이론에 얽매이지는 않지만, 본원에 개시된 폴리펩티드는 HCMV gB 폴리펩티드의 안정화된 융합전 입체형태를 용이하게 하는 것으로 여겨진다. 폴리펩티드는 상응하는 천연 HCMV gB 폴리펩티드와 비교하여 적어도 1개의 돌연변이를 포함한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 폴리펩티드가 포유동물에서 CMV에 대한 면역 반응을 도출하는 데 유용하다는 것을 이해할 것이다.
천연 HCMV gB는 HCMV 진입 당단백질 사이에서 보존되며, 모든 세포 유형으로의 진입에 요구된다. HCMV gB 서열의 실질적인 보존의 관점에서, 상이한 천연 HCMV gB 서열 사이의 아미노산 위치를 비교하여 상이한 HCMV 균주 사이의 상응하는 HCMV gB 아미노산 위치를 확인할 수 있다. 따라서, 균주에 걸친 천연 HCMV gB 서열의 보존은 HCMV gB 폴리펩티드 중 특정 위치에서의 아미노산의 비교를 위한 참조 HCMV gB 서열의 사용을 허용한다. 따라서, 달리 명백하게 나타내지 않는 한, 본원에 제공되는 폴리펩티드 아미노산 위치는 서열식별번호: 1에 제시된 HCMV gB 폴리펩티드의 참조 서열을 지칭한다.
그러나, 상이한 천연 HCMV gB 서열은 서열식별번호: 1과 상이한 넘버링 시스템을 가질 수 있으며, 예를 들어 타운 이외의 균주로부터 유래된 천연 HCMV gB 서열에서 서열식별번호: 1과 비교하여 부가 또는 제거된 추가의 아미노산 잔기가 존재할 수 있음을 주목해야 한다. 이에 따라, 특정 아미노산 잔기가 그의 번호로 지칭되는 경우, 상기 기재는 주어진 아미노산 서열의 시작부로부터 계수하였을 때 정확하게 그 번호지정된 위치에 위치하는 아미노산으로만 제한되는 것이 아니라, 임의의 및 모든 HCMV gB 서열에서의 등가의 또는 상응하는 아미노산 잔기가 그 잔기가 동일한 정확한 번호지정된 위치에 있지 않더라도, 예를 들어 HCMV 서열이 서열식별번호: 1보다 더 짧거나 (예를 들어, 단편) 또는 더 길거나, 또는 서열식별번호: 1과 비교하여 삽입 또는 결실을 가지더라도 의도되는 것으로 이해되어야 한다.
일부 실시양태에서, 폴리펩티드는 전장이며, 여기서 폴리펩티드는 성숙 전장 야생형 HCMV gB와 동일한 수의 아미노산 잔기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리펩티드는 단편이며, 여기서 폴리펩티드는 성숙 전장 야생형 HCMV gB로서 아미노산 잔기의 총 수 미만을 포함한다. 일부 실시양태에서, 말단절단된 gB 폴리펩티드는 엑토도메인 서열만을 포함한다.
C.1. 시스테인 (C) 치환
일부 실시양태에서, 폴리펩티드는 천연 HCMV gB와 비교하여 도입되는 시스테인 치환을 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리펩티드는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 시스테인 치환 중 어느 하나를 포함한다. 이론 또는 메카니즘에 얽매이지는 않지만, 본원에 기재된 시스테인 치환은 HCMV gB 융합후 입체형태가 아닌 입체형태에서 폴리펩티드의 안정성을 용이하게 하는 것으로 여겨진다. 도입된 시스테인 치환은 단백질 조작에 의해, 예를 들어 디술피드 결합을 형성하는 1개 이상의 치환된 시스테인 잔기를 포함시킴으로써 도입될 수 있다. 여러 실시양태에서, 시스테인의 아미노산 위치는 HCMV gB의 융합전 입체형태에서 디술피드 결합의 형성을 위해 충분히 가까운 거리 내에 있으며, 융합후 입체형태에서는 그렇지 않다.
디술피드 결합을 형성하는 시스테인 잔기는 2개 이상의 아미노산 치환에 의해 천연 HCMV gB 서열로 도입될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 2개의 시스테인 잔기가 천연 HCMV gB 서열에 도입되어 디술피드 결합을 형성한다.
일부 실시양태에서, 폴리펩티드는 융합전 입체형태에서 서로 가깝고 융합후 입체형태에서 더 먼 한 쌍의 아미노산 위치에 도입된 시스테인 사이의 디술피드 결합에 의해 융합전 입체형태에서 안정화된 재조합 HCMV gB를 포함한다.
천연 HCMV gB와 비교하여 예시적인 시스테인 치환은 그의 넘버링이 서열식별번호: 1의 넘버링에 기초하는 표 2에서 선택되는 임의의 돌연변이를 포함한다.
표 2. 디술피드 결합 안정화를 위한 예시적인 시스테인 쌍
일부 실시양태에서, 폴리펩티드는 표 2의 열 (ii)의 행 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 또는 36 중 하나 이상에 열거된 위치 중 어느 하나에서 1개 이상 (예컨대 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개)의 시스테인 치환을 포함하며, 여기서 생성된 폴리펩티드는 HCMV 융합후 입체형태를 나타내지 않는다.
일부 실시양태에서, 폴리펩티드는 표 2의 열 (ii)의 행 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87 또는 88 중 하나 이상에 열거된 위치 중 어느 하나에서 1개 이상 (예컨대 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개)의 시스테인 치환을 포함하며, 여기서 생성된 폴리펩티드는 HCMV 융합후 입체형태를 나타내지 않는다.
바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 야생형 HCMV gB의 아미노산 서열에 비해 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 위치 98 및 653 (표 2의 열 (ii), 행 2에 열거됨)에서 시스테인 치환을 포함한다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 야생형 HCMV gB의 아미노산 서열에 비해 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 위치 100 및 269 (표 2의 열 (ii), 행 5에 열거됨)에서 시스테인 치환을 포함한다. 추가의 바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 야생형 HCMV gB의 아미노산 서열에 비해 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 위치 217 및 584 (표 2의 열 (ii), 행 7에 열거됨)에서 시스테인 치환을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 야생형 HCMV gB의 아미노산 서열에 비해 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 위치 242 및 710 (표 2의 열 (ii), 행 13에 열거됨)에서 시스테인 치환을 포함한다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 야생형 HCMV gB의 아미노산 서열에 비해 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 위치 242 및 714 (표 2의 열 (ii), 행 14에 열거됨)에서 시스테인 치환을 포함한다. 추가의 바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 야생형 HCMV gB의 아미노산 서열에 비해 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 위치 367 및 499 (표 2의 열 (ii), 행 17에 열거됨)에서 시스테인 치환을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 야생형 HCMV gB의 아미노산 서열에 비해 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 위치 372 및 506 (표 2의 열 (ii), 행 18에 열거됨)에서 시스테인 치환을 포함한다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 야생형 HCMV gB의 아미노산 서열에 비해 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 위치 550 및 652 (표 2의 열 (ii), 행 22에 열거됨)에서 시스테인 치환을 포함한다. 추가의 바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 야생형 HCMV gB의 아미노산 서열에 비해 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 위치 608 및 679 (표 2의 열 (ii), 행 26에 열거됨)에서 시스테인 치환을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 야생형 HCMV gB의 아미노산 서열에 비해 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 위치 695 및 724 (표 2의 열 (ii), 행 34에 열거됨)에서 시스테인 치환을 포함한다.
일부 실시양태에서, 폴리펩티드는 표 2의 열 (ii)의 행 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87 및 88 중 하나 이상에 열거된 위치 쌍 중 어느 하나에서 치환된 시스테인 잔기의 쌍 사이에 1개 이상 (예컨대 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개)의 디술피드 결합을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 야생형 HCMV gB의 아미노산 서열에 비해 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 위치 98 및 653 (표 2의 열 (ii), 행 2에 열거됨)에서 치환된 한 쌍의 시스테인 잔기 사이에 디술피드 결합을 포함한다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 야생형 HCMV gB의 아미노산 서열에 비해 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 위치 100 및 269 (표 2의 열 (ii), 행 5에 열거됨)에서 치환된 한 쌍의 시스테인 잔기 사이에 디술피드 결합을 포함한다. 추가의 바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 야생형 HCMV gB의 아미노산 서열에 비해 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 위치 217 및 584 (표 2의 열 (ii), 행 7에 열거됨)에서 치환된 한 쌍의 시스테인 잔기 사이에 디술피드 결합을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 야생형 HCMV gB의 아미노산 서열에 비해 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 위치 242 및 710 (표 2의 열 (ii), 행 13에 열거됨)에서 치환된 한 쌍의 시스테인 잔기 사이에 디술피드 결합을 포함한다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 야생형 HCMV gB의 아미노산 서열에 비해 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 위치 242 및 714 (표 2의 열 (ii), 행 14에 열거됨)에서 치환된 한 쌍의 시스테인 잔기 사이에 디술피드 결합을 포함한다. 추가의 바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 야생형 HCMV gB의 아미노산 서열에 비해 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 위치 367 및 499 (표 2의 열 (ii), 행 17에 열거됨)에서 치환된 한 쌍의 시스테인 잔기 사이에 디술피드 결합을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 야생형 HCMV gB의 아미노산 서열에 비해 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 위치 372 및 506 (표 2의 열 (ii), 행 18에 열거됨)에서 치환된 한 쌍의 시스테인 잔기 사이에 디술피드 결합을 포함한다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 야생형 HCMV gB의 아미노산 서열에 비해 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 위치 550 및 652 (표 2의 열 (ii), 행 22에 열거됨)에서 치환된 한 쌍의 시스테인 잔기 사이에 디술피드 결합을 포함한다. 추가의 바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 야생형 HCMV gB의 아미노산 서열에 비해 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 위치 608 및 679 (표 2의 열 (ii), 행 26에 열거됨)에서 치환된 한 쌍의 시스테인 잔기 사이에 디술피드 결합을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 야생형 HCMV gB의 아미노산 서열에 비해 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 위치 695 및 724 (표 2의 열 (ii), 행 34에 열거됨)에서 치환된 한 쌍의 시스테인 잔기 사이에 디술피드 결합을 포함한다.
추가 실시양태에서, 폴리펩티드는 표 2의 열 (iii)의 행 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 또는 36 중 하나 이상에 열거된 위치 쌍 중 어느 하나에서 시스테인 아미노산 치환에 의해 도입된 시스테인 잔기 쌍 사이에 1개 이상 (예컨대 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개)의 디술피드 결합을 포함하며, 여기서 폴리펩티드는 HCMV 융합후 입체형태를 나타내지 않는다.
추가 실시양태에서, 폴리펩티드는 표 2의 열 (iii)의 행 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69 70, 71 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87 또는 88 중 하나 이상에 열거된 위치 쌍 중 어느 하나에서 시스테인 아미노산 치환에 의해 도입된 시스테인 잔기 쌍 사이에 1개 이상 (예컨대 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개)의 디술피드 결합을 포함하며, 여기서 폴리펩티드는 HCMV 융합후 입체형태를 나타내지 않는다.
바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 야생형 HCMV gB의 아미노산 서열에 비해 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 Q98C 및 I653C (표 2의 열 (iii), 행 2에 열거됨)에서 시스테인 치환을 포함한다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 야생형 HCMV gB의 아미노산 서열에 비해 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 T100C 및 S269C (표 2의 열 (iii), 행 5에 열거됨)에서 시스테인 치환을 포함한다. 추가의 바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 야생형 HCMV gB의 아미노산 서열에 비해 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 D217C 및 F584C (표 2의 열 (iii), 행 7에 열거됨)에서 시스테인 치환을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 야생형 HCMV gB의 아미노산 서열에 비해 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 Y242C 및 K710C (표 2의 열 (iii), 행 13에 열거됨)에서 시스테인 치환을 포함한다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 야생형 HCMV gB의 아미노산 서열에 비해 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 Y242C 및 D714C (표 2의 열 (iii), 행 14에 열거됨)에서 시스테인 치환을 포함한다. 추가의 바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 야생형 HCMV gB의 아미노산 서열에 비해 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 S367C 및 L499C (표 2의 열 (iii), 행 17에 열거됨)에서 시스테인 치환을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 야생형 HCMV gB의 아미노산 서열에 비해 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 T372C 및 W506C (표 2의 열 (iii), 행 18에 열거됨)에서 시스테인 치환을 포함한다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 야생형 HCMV gB의 아미노산 서열에 비해 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 S550C 및 D652C (표 2의 열 (iii), 행 22에 열거됨)에서 시스테인 치환을 포함한다. 추가의 바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 야생형 HCMV gB의 아미노산 서열에 비해 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 T608C 및 D679C (표 2의 열 (iii), 행 26에 열거됨)에서 시스테인 치환을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 야생형 HCMV gB의 아미노산 서열에 비해 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 K695C 및 K724C (표 2의 열 (iii), 행 34에 열거됨)에서 시스테인 치환을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 야생형 HCMV gB의 아미노산 서열에 비해 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 위치 96 및 660에서 치환된 한 쌍의 시스테인 잔기 사이에 디술피드 결합을 포함한다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 야생형 HCMV gB의 아미노산 서열에 비해 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 위치 98 및 658에서 치환된 한 쌍의 시스테인 잔기 사이에 디술피드 결합을 포함한다. 추가의 바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 야생형 HCMV gB의 아미노산 서열에 비해 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 위치 100 및 258에서 치환된 한 쌍의 시스테인 잔기 사이에 디술피드 결합을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 야생형 HCMV gB의 아미노산 서열에 비해 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 위치 100 및 656에서 치환된 한 쌍의 시스테인 잔기 사이에 디술피드 결합을 포함한다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 야생형 HCMV gB의 아미노산 서열에 비해 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 위치 100 및 658에서 치환된 한 쌍의 시스테인 잔기 사이에 디술피드 결합을 포함한다. 추가의 바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 야생형 HCMV gB의 아미노산 서열에 비해 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 위치 117 및 406에서 치환된 한 쌍의 시스테인 잔기 사이에 디술피드 결합을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 야생형 HCMV gB의 아미노산 서열에 비해 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 위치 117 및 407에서 치환된 한 쌍의 시스테인 잔기 사이에 디술피드 결합을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 야생형 HCMV gB의 아미노산 서열에 비해 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 위치 153 및 712에서 치환된 한 쌍의 시스테인 잔기 사이에 디술피드 결합을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 야생형 HCMV gB의 아미노산 서열에 비해 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 위치 162 및 716에서 치환된 한 쌍의 시스테인 잔기 사이에 디술피드 결합을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 야생형 HCMV gB의 아미노산 서열에 비해 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 위치 217 및 587에서 치환된 한 쌍의 시스테인 잔기 사이에 디술피드 결합을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 야생형 HCMV gB의 아미노산 서열에 비해 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 위치 217 및 589에서 치환된 한 쌍의 시스테인 잔기 사이에 디술피드 결합을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 야생형 HCMV gB의 아미노산 서열에 비해 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 위치 219 및 584에서 치환된 한 쌍의 시스테인 잔기 사이에 디술피드 결합을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 야생형 HCMV gB의 아미노산 서열에 비해 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 위치 219 및 585에서 치환된 한 쌍의 시스테인 잔기 사이에 디술피드 결합을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 야생형 HCMV gB의 아미노산 서열에 비해 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 위치 219 및 586에서 치환된 한 쌍의 시스테인 잔기 사이에 디술피드 결합을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 야생형 HCMV gB의 아미노산 서열에 비해 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 위치 220 및 659에서 치환된 한 쌍의 시스테인 잔기 사이에 디술피드 결합을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 야생형 HCMV gB의 아미노산 서열에 비해 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 위치 223 및 659에서 치환된 한 쌍의 시스테인 잔기 사이에 디술피드 결합을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 야생형 HCMV gB의 아미노산 서열에 비해 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 위치 240 및 732에서 치환된 한 쌍의 시스테인 잔기 사이에 디술피드 결합을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 야생형 HCMV gB의 아미노산 서열에 비해 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 위치 240 및 735에서 치환된 한 쌍의 시스테인 잔기 사이에 디술피드 결합을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 야생형 HCMV gB의 아미노산 서열에 비해 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 위치 242 및 728에서 치환된 한 쌍의 시스테인 잔기 사이에 디술피드 결합을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 야생형 HCMV gB의 아미노산 서열에 비해 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 위치 242 및 731에서 치환된 한 쌍의 시스테인 잔기 사이에 디술피드 결합을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 야생형 HCMV gB의 아미노산 서열에 비해 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 위치 258 및 656에서 치환된 한 쌍의 시스테인 잔기 사이에 디술피드 결합을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 야생형 HCMV gB의 아미노산 서열에 비해 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 위치 269 및 656에서 치환된 한 쌍의 시스테인 잔기 사이에 디술피드 결합을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 야생형 HCMV gB의 아미노산 서열에 비해 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 위치 269 및 658에서 치환된 한 쌍의 시스테인 잔기 사이에 디술피드 결합을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 야생형 HCMV gB의 아미노산 서열에 비해 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 위치 272 및 614에서 치환된 한 쌍의 시스테인 잔기 사이에 디술피드 결합을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 야생형 HCMV gB의 아미노산 서열에 비해 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 위치 273 및 629에서 치환된 한 쌍의 시스테인 잔기 사이에 디술피드 결합을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 야생형 HCMV gB의 아미노산 서열에 비해 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 위치 349 및 650에서 치환된 한 쌍의 시스테인 잔기 사이에 디술피드 결합을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 야생형 HCMV gB의 아미노산 서열에 비해 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 위치 367 및 500에서 치환된 한 쌍의 시스테인 잔기 사이에 디술피드 결합을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 야생형 HCMV gB의 아미노산 서열에 비해 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 위치 367 및 503에서 치환된 한 쌍의 시스테인 잔기 사이에 디술피드 결합을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 야생형 HCMV gB의 아미노산 서열에 비해 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 위치 370 및 501에서 치환된 한 쌍의 시스테인 잔기 사이에 디술피드 결합을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 야생형 HCMV gB의 아미노산 서열에 비해 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 위치 522 및 683에서 치환된 한 쌍의 시스테인 잔기 사이에 디술피드 결합을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 야생형 HCMV gB의 아미노산 서열에 비해 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 위치 523 및 683에서 치환된 한 쌍의 시스테인 잔기 사이에 디술피드 결합을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 야생형 HCMV gB의 아미노산 서열에 비해 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 위치 523 및 684에서 치환된 한 쌍의 시스테인 잔기 사이에 디술피드 결합을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 야생형 HCMV gB의 아미노산 서열에 비해 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 위치 524 및 684에서 치환된 한 쌍의 시스테인 잔기 사이에 디술피드 결합을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 야생형 HCMV gB의 아미노산 서열에 비해 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 위치 525 및 681에서 치환된 한 쌍의 시스테인 잔기 사이에 디술피드 결합을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 야생형 HCMV gB의 아미노산 서열에 비해 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 위치 540 및 680에서 치환된 한 쌍의 시스테인 잔기 사이에 디술피드 결합을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 야생형 HCMV gB의 아미노산 서열에 비해 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 위치 541 및 680에서 치환된 한 쌍의 시스테인 잔기 사이에 디술피드 결합을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 야생형 HCMV gB의 아미노산 서열에 비해 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 위치 548 및 655에서 치환된 한 쌍의 시스테인 잔기 사이에 디술피드 결합을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 야생형 HCMV gB의 아미노산 서열에 비해 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 위치 549 및 658에서 치환된 한 쌍의 시스테인 잔기 사이에 디술피드 결합을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 야생형 HCMV gB의 아미노산 서열에 비해 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 위치 550 및 655에서 치환된 한 쌍의 시스테인 잔기 사이에 디술피드 결합을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 야생형 HCMV gB의 아미노산 서열에 비해 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 위치 550 및 657에서 치환된 한 쌍의 시스테인 잔기 사이에 디술피드 결합을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 야생형 HCMV gB의 아미노산 서열에 비해 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 위치 591 및 668에서 치환된 한 쌍의 시스테인 잔기 사이에 디술피드 결합을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 야생형 HCMV gB의 아미노산 서열에 비해 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 위치 603 및 667에서 치환된 한 쌍의 시스테인 잔기 사이에 디술피드 결합을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 야생형 HCMV gB의 아미노산 서열에 비해 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 위치 604 및 672에서 치환된 한 쌍의 시스테인 잔기 사이에 디술피드 결합을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 야생형 HCMV gB의 아미노산 서열에 비해 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 위치 607 및 688에서 치환된 한 쌍의 시스테인 잔기 사이에 디술피드 결합을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 야생형 HCMV gB의 아미노산 서열에 비해 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 위치 608 및 692에서 치환된 한 쌍의 시스테인 잔기 사이에 디술피드 결합을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 야생형 HCMV gB의 아미노산 서열에 비해 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 위치 609 및 691에서 치환된 한 쌍의 시스테인 잔기 사이에 디술피드 결합을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 야생형 HCMV gB의 아미노산 서열에 비해 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 위치 610 및 674에서 치환된 한 쌍의 시스테인 잔기 사이에 디술피드 결합을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 야생형 HCMV gB의 아미노산 서열에 비해 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 위치 610 및 675에서 치환된 한 쌍의 시스테인 잔기 사이에 디술피드 결합을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 야생형 HCMV gB의 아미노산 서열에 비해 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 위치 612 및 663에서 치환된 한 쌍의 시스테인 잔기 사이에 디술피드 결합을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 야생형 HCMV gB의 아미노산 서열에 비해 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 위치 737 및 755에서 치환된 한 쌍의 시스테인 잔기 사이에 디술피드 결합을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 야생형 HCMV gB의 아미노산 서열에 비해 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 위치 741 및 754에서 치환된 한 쌍의 시스테인 잔기 사이에 디술피드 결합을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 야생형 HCMV gB의 아미노산 서열에 비해 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 위치 741 및 755에서 치환된 한 쌍의 시스테인 잔기 사이에 디술피드 결합을 포함한다.
일부 실시양태에서, 폴리펩티드는 표 2에 열거된 시스테인 잔기 사이의 디술피드 결합 중 2개 이상의 조합을 포함한다.
일부 실시양태에서, 폴리펩티드는 서열식별번호: 2; 서열식별번호: 3; 서열식별번호: 4; 서열식별번호: 5; 서열식별번호: 6; 서열식별번호: 7; 서열식별번호: 8; 서열식별번호: 9; 서열식별번호: 10; 서열식별번호: 11; 서열식별번호: 12; 서열식별번호: 13; 서열식별번호: 14; 서열식별번호: 15; 서열식별번호: 16; 서열식별번호: 17; 서열식별번호: 18; 서열식별번호: 19; 서열식별번호: 20; 서열식별번호: 21; 서열식별번호: 22; 서열식별번호: 23; 서열식별번호: 24; 서열식별번호: 25; 서열식별번호: 26; 서열식별번호: 27; 서열식별번호: 28; 서열식별번호: 29; 서열식별번호: 30; 서열식별번호: 31; 서열식별번호: 32; 서열식별번호: 33; 서열식별번호: 34; 서열식별번호: 35; 서열식별번호: 36; 및 서열식별번호: 37로부터 선택된 임의의 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 폴리펩티드는 서열식별번호: 47, 서열식별번호: 48, 서열식별번호: 49, 서열식별번호: 50, 서열식별번호: 51, 서열식별번호: 52, 서열식별번호: 53, 서열식별번호: 54, 서열식별번호: 55, 서열식별번호: 56, 서열식별번호: 57, 서열식별번호: 58, 서열식별번호: 59, 서열식별번호: 60, 서열식별번호: 61, 서열식별번호: 62, 서열식별번호: 63, 서열식별번호: 64, 서열식별번호: 65, 서열식별번호: 66, 서열식별번호: 67, 서열식별번호: 68, 서열식별번호: 69, 서열식별번호: 70, 서열식별번호: 71, 서열식별번호: 72, 서열식별번호: 73, 서열식별번호: 74, 서열식별번호: 75, 서열식별번호: 76, 서열식별번호: 77, 서열식별번호: 78, 서열식별번호: 79, 서열식별번호: 80, 서열식별번호: 81, 서열식별번호: 82, 서열식별번호: 83, 서열식별번호: 84, 서열식별번호: 85, 서열식별번호: 86, 서열식별번호: 87, 서열식별번호: 88, 서열식별번호: 89, 서열식별번호: 90, 서열식별번호: 91, 서열식별번호: 92, 서열식별번호: 93, 서열식별번호: 94, 서열식별번호: 95, 서열식별번호: 96, 서열식별번호: 97 및 서열식별번호: 98로부터 선택된 임의의 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 폴리펩티드는 서열식별번호: 56, 서열식별번호: 57, 서열식별번호: 58 및 서열식별번호: 60으로부터 선택된 임의의 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 바람직하게는 99%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 폴리펩티드는 서열식별번호: 51, 서열식별번호: 73, 서열식별번호: 70 및 서열식별번호: 78로부터 선택된 임의의 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 바람직하게는 99%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 바람직하게는 서열식별번호: 59, 서열식별번호: 75, 서열식별번호: 76, 서열식별번호: 71, 서열식별번호: 52, 서열식별번호: 96 및 서열식별번호: 50 중 어느 하나에 제시된 서열을 갖는 폴리펩티드를 포함하지 않는다.
추가의 실시양태에서, 폴리펩티드는 표 2의 열 (iv)에 열거된 서열식별번호 중 어느 하나에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함한다. 즉, 예시적인 폴리펩티드는 서열식별번호: 2; 서열식별번호: 3; 서열식별번호: 4; 서열식별번호: 5; 서열식별번호: 6; 서열식별번호: 7; 서열식별번호: 8; 서열식별번호: 9; 서열식별번호: 10; 서열식별번호: 11; 서열식별번호: 12; 서열식별번호: 13; 서열식별번호: 14; 서열식별번호: 15; 서열식별번호: 16; 서열식별번호: 17; 서열식별번호: 18; 서열식별번호: 19; 서열식별번호: 20; 서열식별번호: 21; 서열식별번호: 22; 서열식별번호: 23; 서열식별번호: 24; 서열식별번호: 25; 서열식별번호: 26; 서열식별번호: 27; 서열식별번호: 28; 서열식별번호: 29; 서열식별번호: 30; 서열식별번호: 31; 서열식별번호: 32; 서열식별번호: 33; 서열식별번호: 34; 서열식별번호: 35; 서열식별번호: 36; 및 서열식별번호: 37 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리펩티드는 서열식별번호: 47, 서열식별번호: 48, 서열식별번호: 49, 서열식별번호: 50, 서열식별번호: 51, 서열식별번호: 52, 서열식별번호: 53, 서열식별번호: 54, 서열식별번호: 55, 서열식별번호: 56, 서열식별번호: 57, 서열식별번호: 58, 서열식별번호: 59, 서열식별번호: 60, 서열식별번호: 61, 서열식별번호: 62, 서열식별번호: 63, 서열식별번호: 64, 서열식별번호: 65, 서열식별번호: 66, 서열식별번호: 67, 서열식별번호: 68, 서열식별번호: 69, 서열식별번호: 70, 서열식별번호: 71, 서열식별번호: 72, 서열식별번호: 73, 서열식별번호: 74, 서열식별번호: 75, 서열식별번호: 76, 서열식별번호: 77, 서열식별번호: 78, 서열식별번호: 79, 서열식별번호: 80, 서열식별번호: 81, 서열식별번호: 82, 서열식별번호: 83, 서열식별번호: 84, 서열식별번호: 85, 서열식별번호: 86, 서열식별번호: 87, 서열식별번호: 88, 서열식별번호: 89, 서열식별번호: 90, 서열식별번호: 91, 서열식별번호: 92, 서열식별번호: 93, 서열식별번호: 94, 서열식별번호: 95, 서열식별번호: 96, 서열식별번호: 97 및 서열식별번호: 98 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는다.
바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 서열식별번호: 3; 서열식별번호: 6; 서열식별번호: 8; 서열식별번호: 14; 서열식별번호: 15; 서열식별번호: 18; 서열식별번호: 19; 서열식별번호: 23; 서열식별번호: 27; 및 서열식별번호: 35 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 특정한 잔기 쌍이 융합전 입체형태에서 디술피드 결합을 형성하기에 충분히 가까운 거리 내에 있지만 융합후 입체형태에서는 그렇지 않도록 폴리펩티드 구조에서의 잔기의 정렬을 조정하기 위해 천연 HCMV gB 서열로부터 아미노산이 삽입 (또는 결실)될 수 있다. 여러 이러한 실시양태에서, 폴리펩티드는 적어도 1개의 아미노산 삽입을 포함하는 것에 추가로, 표 2의 열 (ii)의 행 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87 또는 88 중 하나 이상에 열거된 위치의 쌍 중 임의의 것에 위치한 시스테인 잔기 사이에 디술피드 결합을 포함한다.
일부 실시양태에서, 폴리펩티드는 천연 HCMV gB와 비교하여 페닐알라닌 치환을 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리펩티드는 천연 HCMV gB와 비교하여 류신 치환을 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리펩티드는 융합후 입체형태의 HCMV gB 폴리펩티드와 비교하여, 폴리펩티드의 폴딩된 구조에서 서로 근접한 잔기 사이의 이온 반발을 감소시키는 아미노산 돌연변이 (예컨대, 예를 들어 페닐알라닌 (F) 및 류신 (L) 치환)에 의해 안정화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 폴리펩티드는 융합후 입체형태의 HCMV gB와 비교하여, 폴리펩티드의 폴딩된 구조에서 서로 근접한 잔기들 사이의 이온성 인력을 증가시키는 아미노산 돌연변이에 의해 안정화될 수 있다.
예시적인 돌연변이는 천연 HCMV gB와 비교하여 서열식별번호: 1의 넘버링에 따라 표 3으로부터 선택되는 임의의 돌연변이를 포함한다.
표 3. 예시적인 페닐알라닌 (F) 및 류신 (L) 치환
표 4. 추가의 예시적인 치환
일부 실시양태에서, 폴리펩티드는 표 3의 열 (ii)의 행 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 중 하나 이상에 열거된 위치 중 어느 하나에서 치환된 1개 이상 (예컨대 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개)의 잔기를 포함하며, 여기서 폴리펩티드는 HCMV 융합후 입체형태를 나타내지 않는다.
일부 실시양태에서, 폴리펩티드는 표 4의 열 (ii)의 행 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8 중 하나 이상에 열거된 위치 중 어느 하나에서 치환된 1개 이상 (예컨대 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개)의 잔기를 포함하며, 여기서 폴리펩티드는 HCMV 융합후 입체형태를 나타내지 않는다.
일부 실시양태에서, 폴리펩티드는 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 위치 670 (표 3의 열 (ii), 행 1 및 2에 열거됨)에서 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리펩티드는 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 위치 673 (표 3의 열 (ii), 행 3 및 4에 열거됨)에서 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리펩티드는 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 위치 691 (표 3의 열 (ii), 행 5 및 6에 열거됨)에서 돌연변이를 포함한다.
일부 실시양태에서, 폴리펩티드는 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 위치 670에서 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리펩티드는 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 위치 682에서 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리펩티드는 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 위치 686에서 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리펩티드는 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 위치 118에서 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리펩티드는 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 위치 646에서 돌연변이를 포함한다.
추가 실시양태에서, 폴리펩티드는 표 3의 열 (iii)의 행 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 중 하나 이상에 열거된 위치 중 어느 하나에서 치환에 의해 도입된 정전기적 돌연변이를 포함하며, 여기서 폴리펩티드는 HCMV 융합후 입체형태를 나타내지 않는다.
바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 치환 K670L (표 3의 열 (iii), 행 1에 열거됨)을 포함한다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 치환 K670F (표 3의 열 (iii), 행 2에 열거됨)를 포함한다. 추가의 바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 치환 R673L (표 3의 열 (iii), 행 3에 열거됨)을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 치환 R673F (표 3의 열 (iii), 행 4에 열거됨)를 포함한다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 치환 K691L (표 3의 열 (iii), 행 5에 열거됨)을 포함한다. 추가의 바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 치환 K691F (표 3의 열 (iii), 행 6에 열거됨)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 폴리펩티드는 표 3에 열거된 페닐알라닌 (F) 및 류신 (L) 치환 중 2개 이상의 조합을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 치환 D679S를 포함한다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 치환 D679N을 포함한다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 치환 E682S를 포함한다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 치환 E682Q를 포함한다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 치환 E686S를 포함한다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 치환 E686Q를 포함한다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 치환 N118P를 포함한다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 서열식별번호: 1의 넘버링에 따른 치환 D646P를 포함한다.
일부 실시양태에서, 폴리펩티드는 표 4에 열거된 페닐알라닌 (F) 및 류신 (L) 치환 중 2개 이상의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리펩티드는 서열식별번호: 38; 서열식별번호: 39; 서열식별번호: 40; 서열식별번호: 41; 서열식별번호: 42; 및 서열식별번호: 43으로부터 선택된 임의의 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 폴리펩티드는 서열식별번호: 99; 서열식별번호: 100, 서열식별번호: 102, 서열식별번호: 103, 서열식별번호: 104, 서열식별번호: 105 및 서열식별번호: 106으로부터 선택된 임의의 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
추가의 실시양태에서, 폴리펩티드는 표 3의 열 (iv)에 열거된 서열식별번호 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열을 포함한다. 즉, 예시적인 폴리펩티드는 서열식별번호: 38; 서열식별번호: 39; 서열식별번호: 40; 서열식별번호: 41; 서열식별번호: 42; 및 서열식별번호: 43 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리펩티드는 서열식별번호: 99; 서열식별번호: 100, 서열식별번호: 102, 서열식별번호: 103, 서열식별번호: 104, 서열식별번호: 105 및 서열식별번호: 106 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는다.
일부 실시양태에서, 특정 잔기 쌍이 융합전 입체형태에서 원하는 정전기적 상호작용을 형성하기에 충분히 가까운 거리 내에 있지만 융합후 입체형태에서는 그렇지 않도록 폴리펩티드 구조에서의 잔기의 정렬을 조정하기 위해 천연 HCMV gB 서열로부터 아미노산이 삽입 (또는 결실)될 수 있다. 여러 이러한 실시양태에서, 폴리펩티드는 표 3의 열 (ii)의 행 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 중 하나 이상에 열거된 위치 중 임의의 것에서 목적하는 정전기적 상호작용을 포함하며, 여기서 폴리펩티드는 HCMV 융합후 입체형태를 나타내지 않는다.
C.2. 폴리펩티드의 추가 실시양태
일부 실시양태에서, 폴리펩티드는 참조 서열 서열식별번호: 46의 넘버링에 따른 하기 아미노산 위치: 280, 281, 283, 284, 285, 286, 290, 292, 295, 297, 298, 299 또는 그의 임의의 조합 중 어느 하나에서 돌연변이를 포함하지 않는다. 일부 예시적인 실시양태에서, 폴리펩티드는 참조 서열 서열식별번호: 46의 넘버링에 따라 하기 잔기: Y280; N281; T283; N284; R285; N286; F290; E292; N293; F297; F298; I299; F298; 및 그의 임의의 조합 중 어느 하나의 치환을 포함하지 않는다. 이론 또는 메카니즘에 얽매이지는 않지만, 중화 항체에 중요한 잔기는 Y280/N284 및 Y280/N293/D295를 포함할 수 있다. 따라서, 바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 참조 서열 서열식별번호: 46과 비교하여 Y280, N293, N284, 및 D295에 돌연변이를 포함하지 않는다.
일부 실시양태에서, 폴리펩티드는 참조 서열 서열식별번호: 44의 넘버링에 따른 하기 아미노산 위치: R562, P577, S587, Y588, G592, G595, L601/H605, C610, L612, P613, Y625, Y627, F632, 및 K633, 및 그의 임의의 조합 중 어느 하나에서 돌연변이를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 폴리펩티드는 참조 서열 서열식별번호: 44의 넘버링에 따른 하기 아미노산 돌연변이: R562C, P577L, S587L, Y588C, G592S, G595D, L601P/H605N, C610Y, L612F, P613Y, Y625C, Y627C, F632L 및 K633T 또는 그의 임의의 조합 중 어느 하나를 포함하지 않는다. 이론 또는 메카니즘에 얽매이지는 않지만, P577 및 Y627은 도메인 IV 코어 내에서 서로의 옆에 위치하는 반면, C610은 보존된 디술피드 결합에 참여하는 것으로 여겨진다. 따라서, 3개의 잔기 모두가 융합전 구조 내의 도메인 IV의 위치, 및 따라서 전체 항원 부위 AD-1의 안정성을 유지하는 것을 도울 수 있다. 또한, 이론 또는 메카니즘에 얽매이지는 않지만, F632 및 G595는 gB의 융합전 형태의 표면 상에 노출되는 것으로 생각된다. 따라서, 바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 참조 서열 서열식별번호: 44의 넘버링에 따라 P577, Y627, C610, F632, 및 G595, 또는 그의 임의의 조합에서 돌연변이를 포함하지 않는다.
C.3. 공동 충전 돌연변이
또 다른 실시양태에서, 폴리펩티드는 1개 이상의 공동 충전 돌연변이인 아미노산 돌연변이를 포함한다. 공동 충전의 목표로 대체될 수 있는 아미노산의 예는 소형 지방족 (예를 들어 Gly, Ala 및 Val) 또는 소형 극성 아미노산 (예를 들어 Ser 및 Thr), 및 융합전 입체형태에서 매립되지만 융합후 입체형태에서 용매에 노출된 아미노산을 포함한다. 대체 아미노산의 예는 대형 지방족 아미노산 (Ile, Leu 및 Met) 또는 대형 방향족 아미노산 (His, Phe, Tyr 및 Trp)을 포함한다.
C.4. 돌연변이의 조합
또 다른 측면에서, 본 발명은 각각 상기 본원에 기재된 바와 같은 조작된 디술피드 결합 돌연변이, 공동 충전 돌연변이 및 정전기적 돌연변이로부터 선택된 2종 이상의 상이한 유형의 돌연변이의 조합을 포함하는 폴리펩티드에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 폴리펩티드는 적어도 1개의 디술피드 결합 돌연변이 및 적어도 정전기적 돌연변이를 포함한다. 보다 구체적으로, 일부 실시양태에서, 폴리펩티드는 적어도 1개의 시스테인 치환 및 적어도 1개의 페닐알라닌 치환을 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리펩티드는 적어도 1개의 시스테인 치환 및 적어도 1개의 류신 치환을 포함한다.
일부 추가 실시양태에서, 폴리펩티드는 표 2의 돌연변이 중 어느 하나로부터 선택된 적어도 하나의 돌연변이 및 표 3의 돌연변이 중 어느 하나로부터 선택된 적어도 하나의 돌연변이를 포함한다. 일부 추가 실시양태에서, 폴리펩티드는 표 2의 돌연변이 중 어느 하나로부터 선택된 적어도 하나의 돌연변이 및 표 4의 돌연변이 중 어느 하나로부터 선택된 적어도 하나의 돌연변이를 포함한다. 일부 추가 실시양태에서, 폴리펩티드는 표 3에서의 돌연변이 중 어느 하나로부터 선택된 적어도 하나의 돌연변이 및 표 4에서의 돌연변이 중 어느 하나로부터 선택된 적어도 하나의 돌연변이를 포함한다.
D. HCMV gB 폴리펩티드의 약물표적화가능한 영역
본 발명은 부분적으로, HCMV gB 단백질에서의 신규 약물표적화가능한 영역을 제공한다. 약물과 이러한 영역의 상호작용, 또는 약물로의 이러한 영역의 활성의 조정은 바이러스 융합 및 따라서 바이러스 감염성을 억제할 수 있다. 한 측면에서, 본 발명은 gB 단백질을 갖는 HCMV에 의해 유발되는 HCMV 감염에 대한 후보 치료제, 예를 들어 예컨대 소분자 바이러스 융합 억제제를 발견하기 위해 이들 약물표적화가능한 영역에 대해 화합물을 스크리닝하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, gB 단백질을 갖는 HCMV에 의해 유발되는 HCMV 감염에 대한 후보 치료제를 확인하는 방법은 약물표적화가능한 영역을 포함하는 gB 단백질을 화합물과 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 상기 화합물의 결합은 후보 치료제를 나타낸다. 화합물은 특정 실시양태에서 하기 부류: 펩티드, 폴리펩티드, 펩티드모방체 또는 소분자로부터 선택될 수 있거나, 또는 화합물의 라이브러리로부터 선택될 수 있다. 이러한 라이브러리는 조합 합성 방법에 의해 생성될 수 있다. 결합은 시험관내 또는 생체내에서 검정될 수 있다. 이러한 방법의 특정 실시양태에서, 단백질은 HCMV gB 단백질이고, HCMV gB 단백질의 약물표적화가능한 영역으로부터의 적어도 1개의 잔기, 바람직하게는 3개의 잔기를 포함한다. 이러한 약물표적화가능한 영역은 또한 구조 결정, 약물 스크리닝, 약물 설계, 및 본원에 기재되고 청구된 다른 방법에 이용될 수 있다.
용어 "약물표적화가능한 영역"은, 폴리펩티드, 핵산, 복합체 등과 관련하여 사용되는 경우에, 바이러스 감염성을 감소시키거나 억제하는 작용제에 결합하기 위한 표적이거나 또는 가능한 표적인 HCMV gB 단백질의 영역을 지칭한다. 폴리펩티드의 경우, 약물표적화가능한 영역은 일반적으로 폴리펩티드의 여러 아미노산이 작용제와 상호작용할 수 있는 영역을 지칭한다. 폴리펩티드 또는 그의 복합체에 대해, 예시적인 약물표적화가능한 영역은 결합 포켓 및 부위, 폴리펩티드 또는 복합체의 도메인 사이의 계면, 또 다른 분자, 예컨대 세포 막과의 상호작용에 참여할 수 있는 폴리펩티드 또는 복합체의 표면 홈 또는 윤곽 또는 표면을 포함한다.
약물표적화가능한 영역은 다수의 방식으로 기재되고 특징화될 수 있다. 예를 들어, 약물표적화가능한 영역은 영역을 구성하는 아미노산의 일부 또는 전부, 또는 그의 백본 원자, 또는 그의 측쇄 원자 (임의로 Ca 원자를 갖거나 갖지 않음)를 특징으로 할 수 있다. 대안적으로, 약물표적화가능한 영역은 동일한 또는 다른 분자 상의 다른 영역과 비교하여 특징화될 수 있다. 예를 들어, 용어 "친화성 영역"은 동일한 친화성 영역의 구조가 충분히 동일하여 동일하거나 관련된 구조적 유사체에 결합할 것으로 예상되는 한, 여러 다른 분자에 존재하는 분자 (예컨대 HCMV gB 단백질) 상의 약물표적화가능한 영역을 지칭한다. 친화성 영역의 예는 여러 단백질 키나제 (동일한 기원의 것이든 아니든)에서 발견되는 단백질 키나제의 ATP-결합 부위이다. 용어 "선택성-영역"은 상이한 선택성 영역의 구조가 충분히 상이하여 동일하거나 관련된 구조적 유사체에 결합할 것으로 예상되지 않는 한, 다른 분자 상에서 발견되지 않을 수 있는 분자의 약물표적화가능한 영역을 지칭한다. 예시적인 선택성 영역은 하나의 기질에 대한 특이성을 나타내는 단백질 키나제의 촉매 도메인이다. 특정 예에서, 단일 조정제는 실질적으로 유사한 생물학적 기능을 갖는 다수의 단백질에 걸쳐 동일한 친화도 영역에 결합할 수 있는 반면, 동일한 조정제는 이들 단백질 중 하나의 오직 하나의 선택성 영역에만 결합할 수 있다.
상이한 약물표적화가능한 영역의 예를 계속하면, 용어 "바람직하지 않은 영역"은 또 다른 분자와 상호작용 시에 바람직하지 않은 효과를 생성하는 분자의 약물표적화가능한 영역을 지칭한다. 예를 들어, 상호작용 분자를 산화시켜 (예컨대 P-450 활성) 산화된 분자에 대한 독성을 증가시키는 결합 부위는 "바람직하지 않은 영역"으로 간주될 수 있다. 잠재적인 바람직하지 않은 영역의 다른 예는 약물과의 상호작용 시 약물의 막 투과성을 감소시키거나, 약물의 배설을 증가시키거나, 또는 약물의 혈액 뇌 수송을 증가시키는 영역을 포함한다. 특정 상황에서는, 바람직하지 않은 영역은 더 이상 바람직하지 못한 영역으로 간주되지 않을 것인데, 이는 이러한 영역의 영향이 유리할 것이기 때문이며, 예를 들어 뇌 상태를 치료하고자 하는 약물이 증가된 혈액 뇌 수송을 초래하는 영역과 상호작용하는 것으로부터 이익을 얻을 것이기 때문이며, 반면 상기 영역은 뇌로 전달되도록 의도되지 않은 약물에 대해서는 바람직하지 않은 것으로 간주될 수 있다.
약물표적화가능한 영역과 관련하여 사용되는 경우에, 약물표적화가능한 영역에 대한 분자, 예컨대 조정제의 "선택성" 또는 "특이성"은 분자와 약물표적화가능한 영역 사이의 결합을 기재하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 약물표적화가능한 영역에 대한 조정제의 선택성은 각각의 Kd 값 (즉, 각각의 조정제-약물표적화가능한 영역 복합체에 대한 해리 상수)을 사용하거나, 또는 생물학적 효과가 Kd 미만에서 관찰되는 경우에는 각각의 EC50의 비 (즉, 각각의 약물표적화가능한 영역과 상호작용하는 조정제에 대한 최대 반응의 50%를 생성하는 농도)를 사용하여 또 다른 조정제와 비교하여 표현될 수 있다.
용어 "조정"은, 기능적 특성 또는 생물학적 활성 또는 과정 (예를 들어, 효소 활성 또는 수용체 결합)과 관련하여 사용되는 경우에, 이러한 특성, 활성 또는 과정의 품질을 상향 조절 (예를 들어, 활성화 또는 자극), 하향 조절 (예를 들어, 억제 또는 저해) 또는 달리 변화시키는 능력을 지칭한다. 특정 경우에, 이러한 조절은 특이적 사건, 예컨대 신호 전달 경로의 활성화의 발생에 따를 수 있고/거나, 단지 특정한 세포 유형에서만 나타날 수 있다.
용어 "조정제"는 조정을 유발할 수 있는 펩티드, 폴리펩티드, 핵산, 거대분자, 복합체, 분자, 소분자, 화합물, 종 등 (자연-발생 또는 비-자연-발생), 또는 생물학적 물질, 예컨대 박테리아, 식물, 진균, 또는 동물 세포 또는 조직으로부터 제조된 추출물을 지칭한다. 조정제는 검정에 포함시킴으로써 기능적 특성, 생물학적 활성 또는 과정 또는 그의 조합의 조정제 또는 활성화제 (직접적으로 또는 간접적으로) (예를 들어, 효능제, 부분 길항제, 부분 효능제, 역 효능제, 길항제, 항미생물제, 미생물 감염 또는 증식의 조정제 등)로서의 잠재적 활성에 대해 평가될 수 있다. 이러한 검정에서, 많은 조정제를 한번에 스크리닝할 수 있다. 조정제의 활성은 공지되거나, 공지되지 않거나 또는 부분적으로 공지될 수 있다. 용어 "억제제"는 기능적 특성 또는 생물학적 활성 또는 과정을 하향-조절 또는 억제할 수 있는 펩티드, 폴리펩티드, 핵산, 거대분자, 복합체, 분자, 소분자, 화합물, 종 등 (자연-발생 또는 비-자연-발생), 또는 생물학적 물질, 예컨대 박테리아, 식물, 진균 또는 동물 세포 또는 조직으로부터 제조된 추출물을 지칭한다.
용어 "모티프"는 특정 구조 또는 기능의 단백질에서 통상적으로 발견되는 아미노산 서열을 지칭한다. 전형적으로, 컨센서스 서열은 특정 모티프를 나타내는 것으로 정의된다. 컨센서스 서열은 엄격하게 정의될 필요는 없고, 가변성의 위치, 축중성, 길이 가변성 등을 함유할 수 있다. 컨센서스 서열은 그의 아미노산 서열 내의 모티프의 존재로 인해 유사한 구조 또는 기능을 가질 수 있는 다른 단백질을 확인하기 위해 데이터베이스를 검색하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 온라인 데이터베이스는 특정한 모티프를 함유하는 다른 단백질을 확인하기 위해 컨센서스 서열로 검색될 수 있다. FASTA, BLAST 또는 ENTREZ를 포함한 다양한 검색 알고리즘 및/또는 프로그램이 사용될 수 있다. FASTA 및 BLAST는 GCG 서열 분석 패키지 (위스콘신 대학교(University of Wisconsin), 위스콘신주 매디슨)의 일부로서 이용가능하다. ENTREZ는 미국 국립 보건원 국립 의학 도서관 국립 생물 정보 센터 (미국 메릴랜드주 베데스다)를 통해 이용가능하다.
용어 "소분자"는 약 5 kD 미만, 약 2.5 kD 미만, 약 1.5 kD 미만, 또는 약 0.9 kD 미만의 분자량을 갖는 화합물을 지칭한다. 소분자는, 예를 들어 핵산, 펩티드, 폴리펩티드, 펩티드 핵산, 펩티드모방체, 탄수화물, 지질 또는 다른 유기 (탄소 함유) 또는 무기 분자일 수 있다. 많은 제약 회사는 본 발명의 임의의 검정으로 스크리닝될 수 있는 화학적 및/또는 생물학적 혼합물, 종종 진균, 박테리아 또는 조류 추출물의 광범위한 라이브러리를 갖는다. 용어 "유기 소분자"는 종종 유기 또는 의약 화합물인 것으로 확인되는 소분자를 지칭하고, 오로지 핵산, 펩티드 또는 폴리펩티드인 분자를 포함하지 않는다.
한 실시양태에서, 약물표적화가능한 영역은 서열식별번호: 1의 잔기 K130-A135, D216-W233, R258-K260, A267-V273, R327-D329, W349-E350, V480-K518 및 N676-Y690을 포함하며, 이들 잔기는 융합후 입체형태의 HCMV gB 단백질의 도메인 V에 대한 결합 포켓을 형성한다.
또 다른 실시양태에서, 약물표적화가능한 영역은 융합 루프 또는 그의 부분을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 gB 단백질을 갖는 HCMV에 의해 유발되는 질환에 대한 후보 치료제를 확인하는 방법에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 이러한 방법은 약물표적화가능한 영역을 포함하는 gB 단백질을 화합물과 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 상기 gB 단백질의 활성의 조정은 후보 치료제를 나타낸다. 다른 실시양태에서, 이러한 방법은 약물표적화가능한 영역을 포함하는 gB 단백질을 화합물과 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 상기 약물표적화가능한 영역의 이동 또는 상호작용의 배제는 후보 치료제를 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 상기 gB 단백질의 기능 또는 활성의 조정은 융합후 입체형태적 변화의 완료를 배제하는 것을 수반한다. 또 다른 실시양태에서, 상기 gB 단백질의 기능 또는 활성의 조정은 입체형태 변화의 제1 단계를 방해하는 것을 수반한다. 또 다른 실시양태에서, gB 단백질을 갖는 HCMV에 의한 감염에 의해 유발되는 질환에 대한 후보 치료제를 확인하는 방법은 약물표적화가능한 영역을 포함하는 gB 단백질을 화합물과 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 상기 바이러스에서의 융합의 억제는 후보 치료제를 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, gB 단백질을 갖는 HCMV에 의한 감염에 의해 유발되는 질환에 대한 후보 치료제를 확인하는 방법은 약물표적화가능한 영역을 포함하는 gB 단백질을 화합물과 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 상기 HCMV의 바이러스 감염성의 억제는 후보 치료제를 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, gB 단백질을 갖는 HCMV에 의한 감염에 의해 유발되는 질환에 대한 후보 치료제를 확인하는 방법은 약물표적화가능한 영역을 포함하는 gB 단백질을 화합물과 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 대상체에서 상기 질환의 적어도 하나의 증상의 감소는 후보 치료제를 나타낸다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 약물표적화가능한 영역을 포함하는 gB 단백질을 화합물과 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 화합물은 gB 단백질의 도메인 V 또는 그의 단편이 그의 결합 포켓에서 결합하는 것을 방지하는 것인, gB 단백질을 갖는 HCMV에 의한 감염에 의해 유발되는 질환에 대한 후보 치료제를 확인하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, gB 단백질의 도메인 V에 대한 결합 포켓은 서열식별번호: 1의 잔기 K130-A135, D216-W233, R258-K260, A267-V273, R327-D329, W349-E350, V480-K518 및 N676-Y690을 포함한다.
또 다른 측면에서, gB 단백질에 대해 본원에 학습되고 기재된 모든 정보는 그의 생물학적 활성 중 1종 이상의 조정제를 설계하는 방법에 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, gB 단백질을 갖는 HCMV에 의한 감염에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료를 위한 조정제를 설계하는 방법은 (a) gB 단백질에 대한 3차원 구조를 제공하는 단계; (b) 3차원 구조를 참조하여 gB 단백질을 갖는 HCMV에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료를 위한 잠재적 조정제를 확인하는 단계; (c) gB 단백질을 잠재적 조정제와 접촉시키는 단계; 및 (d) 조정제와의 접촉 후에 gB 단백질의 활성을 검정하거나 또는 상기 gB 단백질을 갖는 바이러스의 생존율을 결정하는 단계를 포함하며, 여기서 폴리펩티드의 활성 또는 바이러스의 생존율의 변화는 조정제가 바이러스-관련 질환 또는 장애의 예방 또는 치료에 유용할 수 있음을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 잠재적 조정제는 gB 단백질을 갖는 HCMV의 3차원 구조를 참조하여 확인된다. 다른 실시양태에서, 잠재적 조정제는 gB 단백질의 약물표적화가능한 영역 또는 단편을 포함하는 3차원 구조를 참조하여 확인된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 gB 단백질 활성의 조정제 (특정 실시양태에서, 억제제), 뿐만 아니라 그를 포함하는 제약 조성물 및 키트를 제공한다. 이러한 조정제는 특정 실시양태에서 본 발명의 약물표적화가능한 영역과 상호작용할 수 있다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 HCMV gB 단백질의 약물표적화가능한 영역의 단편 (또는 이러한 단편의 상동체 또는 이러한 단편의 모방체)이며, 그 약물표적화가능한 영역과 경쟁하는 조정제에 관한 것이다. 임의의 상기 기재된 약물표적화가능한 영역의 조정제는 HCMV에 의한 감염을 치료하기 위해 단독으로 또는 상보적 접근법으로 사용될 수 있다.
마지막으로, 본 발명은 HCMV gB 폴리펩티드의 활성 또는 결합 부위에 결합하거나, 그와 상호작용하거나, 또는 그의 기능 또는 활성을 조정하는 조정제를 확인 및 설계하는 방법에 관한 것이다.
본원에 사용된 용어 "화합물"은 조정제, 억제제, 치료제, 치료 약물, 예방제, 약물 또는 작용제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본원에 사용된 용어 "후보 치료제" ("후보 작용제" 또는 "시험 작용제"로도 공지됨)는 화합물, 세제, 단백질, 펩티드, 펩티드모방체, 항체, 핵산, 소분자, 시토카인 또는 호르몬을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
관련 기술분야의 통상의 기술자에 의한 본 발명의 실시에 유용한 약물 발견의 측면이 하기 제시된다.
D.1. 약물표적화가능한 영역
한 실시양태에서, 약물표적화가능한 영역은 서열식별번호: 1의 잔기 K130-A135, D216-W233, R258-K260, A267-V273, R327-D329, W349-E350, V480-K518 및 N676-Y690 또는 그의 단편을 포함한다. 이들 잔기는 융합후 입체형태에서 gB 단백질의 도메인 V 또는 그의 부분에 대한 결합 포켓을 형성한다. 본원에 사용된 용어 "결합 포켓" 및 "결합 홈"은 동일한 의미를 가질 것이고 상호교환가능하다.
또 다른 실시양태에서, 약물표적화가능한 영역은 융합 루프 또는 그의 부분을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 HCMV gB 단백질의 활성 또는 결합 부위에 결합하거나, 그와 상호작용하거나, 또는 그의 기능 또는 활성을 조정하는 조정제를 확인 및 설계하는 방법에 관한 것이다.
D.2. 대상 약물표적화가능한 영역을 사용한 조정제, 조정제 설계 및 스크리닝
한 측면에서, 본 발명은 대상 약물표적화가능한 영역의 잠재적 조정제를 스크리닝하는 방법, 뿐만 아니라 이러한 조정제를 설계하는 방법을 제공한다. 본 발명의 HCMV gB 폴리펩티드 및 다른 구조적으로 관련된 분자, 및 그를 함유하는 복합체에 대한 조정제는 하기 제시된 바와 같이, 그리고 다르게는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 기술 및 방법을 사용하여 확인 및 개발될 수 있다. 본 발명의 조정제는 예를 들어 HCMV에 의해 유발되는 질환을 억제 및 치료하는 데 사용될 수 있다.
한 측면에서, 본 발명은 HCMV의 활성을 감소시키기 위하여 대상 약물표적화가능한 영역과 상호작용하는 조정제에 관한 것이다. 이러한 조정제는 특정 실시양태에서 바이러스의 약물표적화가능한 영역과 상호작용할 수 있다. 특정 실시양태에서, 조정제는 gB 폴리펩티드의 도메인 V에 대한 결합 포켓과 상호작용하여 도메인 V가 포켓에서 결합하는 것을 방지함으로써 HCMV의 활성을 조정한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 HCMV gB 단백질의 도메인 V의 단편 (또는 이러한 단편의 상동체 또는 이러한 단편의 모방체)이며, 도메인 V에 대한 결합 포켓인 약물표적화가능한 영역과 경쟁하는 조정제에 관한 것이다. 한 측면에서, 조정제는 서열식별번호: 1 (타운 균주)의 잔기 M648-K700, M648-V697, S647-V697, S647-V663, I653-V697, I653-Q692, I653-L680, I653-S675, I653-Y667, R662-V697, R662-Q692, R662-L680, R662-S675, L664-F678, S668-V697, S668-Q692, S668-V677, D679-V697, L680-V697, L680-Q692, 및 R693-K700을 갖는 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된 도메인 V의 단편을 포함한다. 보다 구체적으로, 조정제는 잔기 M648-K700 (서열식별번호: 260), M648-V697 (서열식별번호: 261), S647-V697 (서열식별번호: 262), S647-V663 (서열식별번호: 263), I653-V697 (서열식별번호: 264), I653-Q692 (서열식별번호: 265), I653-L680 (서열식별번호: 266), I653-S675 (서열식별번호: 267), I653-Y667 (서열식별번호: 268), R662-V697 (서열식별번호: 269), R662-Q692 (서열식별번호: 270), R662-L680 (서열식별번호: 271), R662-S675 (서열식별번호: 272), L664-F678 (서열식별번호: 273), S668-V697 (서열식별번호: 274), S668-Q692 (서열식별번호: 275), S668-V677 (서열식별번호: 276), D679-V697 (서열식별번호: 277), L680-V697 (서열식별번호: 278), L680-Q692 (서열식별번호: 279) 및 R693-K700 (서열식별번호: 280)을 갖는 서열식별번호: 1의 단편이다.
임의의 상기 기재된 약물표적화가능한 영역의 조정제는 HCMV 감염을 치료 또는 예방하기 위해 단독으로 또는 상보적 접근법으로 사용될 수 있다.
조정제를 사용하여 HCMV의 성장 또는 감염성을 억제하는 다양한 방법이 본 발명에 의해 고려된다. 예를 들어, 예시적인 방법은 HCMV gB 단백질을 이러한 병원체에 대해 효과적인 것으로 생각되거나 밝혀진 조정제와 접촉시키는 것을 수반한다.
예를 들어, 한 측면에서, 본 발명은 HCMV의 발현 및/또는 활성을 조정하는 데 유효한 양의 조정제를 HCMV의 감염을 앓고 있는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체를 치료하는 방법을 고려한다. 본 발명은 HCMV 감염에 걸린 대상체에게 본 발명의 방법 중 하나를 사용하여 확인된 분자의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, HCMV 감염에 걸린 대상체를 치료하는 방법을 추가로 고려한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 HCMV에 대한 면역 반응을 자극함으로써 대상체에서 HCMV의 감염을 예방하는 방법을 고려한다. 면역 반응은 HCMV의 발현 및/또는 활성을 조정하는 데 유효한 양의 조정제를 대상체에게 투여하는 것에 의해 자극될 수 있다. 일부 실시양태에서, 유도된 면역 반응은 보호성 면역 반응이고, 즉, 반응은 CMV 감염의 위험 또는 중증도 또는 임상 결과를 감소시킨다. 보호성 면역 반응의 자극은 특히 CMV 감염 및 질환의 위험이 있는 일부 집단에서 특히 바람직하다. 예를 들어, 위험이 있는 집단은 실질 기관 이식 (SOT) 환자, 골수 이식 환자, 및 조혈 줄기 세포 이식 (HSCT) 환자를 포함한다. 조정제는 이식 공여자에게 이식전, 또는 이식 수용자에게 이식전 및/또는 이식후 투여될 수 있다. 엄마로부터 아기로의 수직 전파가 영아 감염의 흔한 공급원이기 때문에, 임신하거나 임신할 수 있는 여성에게 조정제를 투여하는 것이 특히 유용하다.
특정 예에서, 대상체는 포유동물이다. 일부 실시양태에서, 포유동물은 인간이다. 일부 실시양태에서, 인간은 소아, 예컨대 영아이다. 일부 다른 실시양태에서, 인간은 청소년기 여성, 가임 연령의 여성, 임신 계획 중인 여성, 임신한 여성, 및 최근에 출산한 여성을 포함한 여성이다. 일부 실시양태에서, 인간은 이식 환자이다.
비인간 포유동물, 예컨대 레서스 원숭이, 기니 피그, 또는 마우스의 CMV의 경우, 상동성 서열 및 그의 모방체는 동일한 특성을 갖고, 이들 비인간 포유동물에서 실험, 예방, 또는 치료 목적을 위해 사용될 것으로 예상된다. CMV는 고도로 종 특이적이기 때문에, HCMV 도메인 V의 동물 CMV (마우스 CMV, 기니 피그 CMV 및 레서스 CMV를 포함하나 이에 제한되지는 않음) 상동체를 구축하고, 이들을 gB의 동물 CMV 상동체의 결합 및 활성 억제, 및 MCMV, gpCMV 및 rhCMV에 의한 동물의 감염 억제에 대해 시험하는 것이 또한 본 발명에서 고려된다.
또 다른 실시양태에서, HCMV의 조정제 또는 억제제, 또는 그를 함유하는 생물학적 복합체는, 예를 들어 대상체 (인간 및 동물 포함)의 임의의 질환 또는 다른 치료가능한 상태, 특히 HCMV 감염에 의해 유발되는 질환을 예방 또는 치료하는 것을 포함한 임의의 수의 용도를 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다.
(i) 조정제 설계
HCMV gB 폴리펩티드, 구조적으로 상동인 분자, 및 다른 분자와 회합할 수 있는 화학 물질을 스크리닝, 확인, 선택 및 설계하기 위해 다수의 기술이 사용될 수 있다. 본원에 기재된 방법에 따라 결정된 HCMV gB 폴리펩티드에 대한 구조에 대한 지식은 HCMV gB 폴리펩티드, 또는 보다 특히 그의 약물표적화가능한 영역의 입체형태에 상보적인 형상을 갖는 분자 및/또는 다른 조정제의 설계 및/또는 확인을 가능하게 한다. 이러한 기술 및 방법은 HCMV gB 폴리펩티드에 대한 정확한 구조 좌표 및 다른 정보 이외에도, 상기 기재된 그의 구조 등가물 (예를 들어, 상기 기재된 바와 같은 약물표적화가능한 영역에 함유된 아미노산의 구조 좌표로부터 유래된 구조 좌표 포함)을 사용할 수 있는 것으로 이해된다.
본원에 사용된 용어 "화학 물질"은 화학적 화합물, 2종 이상의 화학적 화합물의 복합체, 및 이러한 화합물 또는 복합체의 단편을 지칭한다. 특정 경우에, 광범위한 구조적 및 기능적 다양성을 나타내는 화학 물질, 예컨대 상이한 형상 (예를 들어, 편평 방향족 고리(들), 퍼커링된 지방족 고리(들), 단일, 이중 또는 삼중 결합을 갖는 직쇄 및 분지쇄 지방족) 및 다양한 관능기 (예를 들어, 카르복실산, 에스테르, 에테르, 아민, 알데히드, 케톤, 및 다양한 헤테로시클릭 고리)를 나타내는 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.
한 측면에서, 약물 설계 방법은 일반적으로 본 발명의 임의의 분자 또는 복합체 (또는 그의 부분)와 회합하는 선택된 화학 물질의 잠재력을 컴퓨터에 의해 평가하는 것을 포함한다. 예를 들어, 이 방법은 (a) 컴퓨터 수단을 사용하여 선택된 화학 물질과 분자 또는 복합체의 약물표적화가능한 영역 사이의 피팅 작업을 수행하는 단계; 및 (b) 상기 피팅 작업의 결과를 분석하여 화학 물질과 약물표적화가능한 영역 사이의 회합을 정량화하는 단계를 포함할 수 있다.
화학 물질은 육안 검사를 통해 또는 도킹 프로그램, 예컨대 GRAM, DOCK 또는 AUTODOCK를 사용한 컴퓨터 모델링의 사용을 통해 검사될 수 있다 (Dunbrack et al., Folding & Design, 2:27-42 (1997)). 이 절차는 각각의 화학 물질의 형상 및 화학 구조가 HCMV gB 폴리펩티드의 구조를 얼마나 잘 보완하거나 방해할 것인지를 확인하기 위해 화학 물질을 표적에 컴퓨터 피팅하는 것을 포함할 수 있다 (Bugg et al., Scientific American, December: 92-98 (1993); West et al., TIPS, 16:67-74 (1995)). 컴퓨터 프로그램은 또한, 예를 들어 약물표적화가능한 영역에 대한 화학 물질의 유인, 반발 및 입체 장애를 추정하는 데 사용될 수 있다. 일반적으로, 핏이 더 치밀할수록 (예를 들어, 입체 장애가 더 낮을수록 및/또는 인력이 더 클수록), 화학 물질은 이들 특성이 더 치밀한 결합 상수와 일치하기 때문에 더 강력할 것이다. 또한, 화학 물질의 설계에서의 특이성이 더 클수록, 화학 물질이 관련 단백질을 방해하지 않을 가능성이 더 클 것이고, 이는 원치 않는 상호작용으로 인한 잠재적 부작용을 최소화할 수 있다.
약물표적화가능한 영역의 입체 및 전자 특성이 화학 물질의 설계를 안내하기 위해 사용되는, 분자 설계를 위한 다양한 컴퓨터 방법이 공지되어 있다: 문헌 [Cohen et al. (1990) J. Med. Cam. 33: 883-894; Kuntz et al. (1982) J. Mol. Biol. 161: 269-288; DesJarlais (1988) J. Med. Cam. 31: 722-729; Bartlett et al. (1989) Spec. Publ., Roy. Soc. Chem. 78: 182-196; Goodford et al. (1985) J. Med. Cam. 28: 849-857; and DesJarlais et al. J. Med. Cam. 29: 2149-2153]. 지시된 방법은 일반적으로 2개의 카테고리에 속한다: (1) 공지된 화학 물질의 3-D 구조 (예컨대, 결정학적 데이터베이스로부터의 것)가 약물표적화가능한 영역에 도킹되고 적합도에 대해 점수화되는 유사성에 의한 설계; 및 (2) 화학 물질이 약물표적화가능한 영역에서 조각별로 구축되는 신생 설계. 화학 물질은 분자의 라이브러리 또는 데이터베이스의 일부로서 스크리닝될 수 있다. 사용될 수 있는 데이터베이스는 ACD (몰레큘라 디자인즈 리미티드(Molecular Designs Limited)), NCI (내셔널 캔서 인스티튜트(National Cancer Institute)), CCDC (캠브리지 크리스탈로그래픽 데이터 센터(Cambridge Crystallographic Data Center)), CAST (케미칼 앱스트랙트 서비스(Chemical Abstract Service)), 더웬트(Derwent) (더웬트 인포메이션 리미티드(Derwent Information Limited)), 메이브리지(Maybridge) (메이브리지 케미칼 캄파니 리미티드(Maybridge Chemical Company Ltd)), 알드리치(Aldrich) (알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Company)), DOCK (캘리포니아 대학교(University of California), 샌프란시스코), 및 내츄럴 프로덕츠 디렉토리(Directory of Natural Products) (채프만 앤드 홀(Chapman & Hall))를 포함한다. 컴퓨터 프로그램, 예컨대 CONCORD (트리포스 어소시에이츠(Tripos Associates)) 또는 DB-컨버터 (몰레큘라 시뮬레이션즈 리미티드(Molecular Simulations Limited))를 사용하여 2차원으로 나타낸 데이터 세트를 3차원으로 나타낸 것으로 전환시킬 수 있다.
화학 물질은 약물표적화가능한 영역 또는 표적 단백질의 다른 부분에 공간적으로 맞는 그의 능력에 대해 시험될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "공간적으로 맞는"은 화학 물질의 3차원 구조가 약물표적화가능한 영역에 의해 기하학적으로 수용됨을 의미한다. 화학 물질의 표면적이 바람직하지 않은 상호작용을 형성하지 않으면서 약물표적화가능한 영역의 표면적과 매우 근접할 때 유리한 기하학적 핏이 발생한다. 화학 물질이 소수성, 방향족, 이온성, 쌍극성 또는 수소 공여력 및 수용력에 의해 상호작용하는 경우에 유리한 상보적 상호작용이 발생한다. 불리한 상호작용은 화학 물질 내의 원자와 약물표적화가능한 영역 내의 원자 사이의 입체 장애일 수 있다.
본 발명의 모델이 컴퓨터 모델인 경우, 화학 물질은 컴퓨터 도킹을 통해 약물표적화가능한 영역에 위치할 수 있다. 한편, 본 발명의 모델이 구조적 모델인 경우, 화학 물질은 예를 들어 수동 도킹에 의해 약물표적화가능한 영역에 위치할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "도킹"은 화학 물질을 약물표적화가능한 영역과 매우 근접하게 위치시키는 과정, 또는 화학 물질/약물표적화가능한 영역 복합체의 저에너지 입체형태를 찾는 과정을 지칭한다.
예시적인 실시양태에서, 잠재적 조정제의 설계는 HCMV gB 폴리펩티드의 약물표적화가능한 영역에 대해 상보적인 형상의 일반적 관점으로부터 시작되고, 표적 약물표적화가능한 영역에 기하학적으로 적합한 화학 물질에 대한 공지된 3차원 구조의 소분자의 데이터베이스를 스캐닝할 수 있는 검색 알고리즘이 사용된다. 이러한 유형의 대부분의 알고리즘은 HCMV gB 폴리펩티드의 약물표적화가능한 영역의 형상에 상보적인 광범위한 종류의 화학 물질을 찾는 방법을 제공한다. 특정한 데이터베이스, 예컨대 캠브리지 결정학적 데이터 뱅크(Cambridge Crystallographic Data Bank) (CCDB) (문헌 [Allen et al. (1973) J. Chem. Doc. 13: 119])로부터의 화학 물질의 세트 각각은 도킹 알고리즘의 사용으로 다수의 기하학적으로 허용되는 배향으로 HCMV gB 폴리펩티드의 약물표적화가능한 영역에 개별적으로 도킹된다. 특정 실시양태에서, DOCK로 불리는 컴퓨터 알고리즘의 세트는 약물표적화가능한 영역의 활성 부위 및 인식 표면을 형성하는 함입 및 홈의 형상을 특징화하는 데 사용될 수 있다 (Kuntz et al. (1982) J. Mol. Biol. 161: 269-288). 프로그램은 또한 HCMV gB 폴리펩티드의 특정한 결합 부위에 상보적인 형상을 갖는 주형에 대한 소분자의 데이터베이스를 검색할 수 있다 (DesJarlais et al. (1988) J Med Chem 31: 722-729).
배향은 적합도(goodness-of-fit)에 대해 평가되고, 최상은 분자 역학 프로그램, 예컨대 AMBER 또는 CHARMM을 사용한 추가의 검사를 위해 유지된다. 이러한 알고리즘은 약물표적화가능한 영역에 대해 형상이 상보적인 다양한 화학 물질을 발견하는 데 성공적인 것으로 이전에 입증되었다.
문헌 [Goodford (1985, J Med Chem 28:849-857)] 및 [Boobbyer et al. (1989, J Med Chem 32:1083-1094)]은 약물표적화가능한 영역의 상이한 화학적 기 (프로브로 지칭됨)에 대한 영역 또는 고친화도를 결정하고자 하는 컴퓨터 프로그램 (GRID)을 생성하였다. 따라서, GRID는 결합을 증진시킬 수 있는 공지된 화학 물질에 대한 변형을 시사하기 위한 도구를 제공한다. GRID에 의해 고친화도의 영역으로서 확인된 부위 중 일부는 일련의 공지된 리간드로부터 간섭적으로 결정된 "약물작용발생단 패턴"에 상응하는 것으로 예상될 수 있다. 본원에 사용된 "약물작용발생단 패턴"은 결합에 중요한 것으로 여겨지는 화학 물질의 특징의 기하학적 배열이다. 신규 리간드에 대한 검색 스크린으로서 약물작용발생단 패턴을 사용하려는 시도가 있었다 (Jakes et al. (1987) J Mol Graph 5:41-48; Brint et al. (1987) J Graph 5:49-56; Jakes et al. (1986) J Mol Graph 4:12-20).
본 발명의 또 다른 추가의 실시양태는 입체적으로 허용되고 또한 화학 물질과 주변 아미노산 잔기 사이의 유리한 화학적 상호작용을 달성할 가능성이 높은 방식으로 약물표적화가능한 영역으로 배향될 수 있는 화학 물질에 대해 CCDB와 같은 데이터베이스를 검색하는 컴퓨터 알고리즘, 예컨대 CLIX를 이용한다. 상기 방법은 상이한 화학 기에 대한 유리한 결합 위치의 앙상블(ensemble) 면에서 영역을 특징화한 다음, 개별 후보 화학 기와 앙상블의 구성원과의 최대 공간 일치를 유발하는 화학 물질의 배향을 조사하는 것을 기반으로 한다. CLIX의 알고리즘적 세부사항은 문헌 [Lawrence et al. (1992) Proteins 12:31-41]에 기재되어 있다.
이러한 방식으로, 화학 물질이 약물표적화가능한 영역에 결합하거나 이를 방해할 수 있는 효율을 컴퓨터 평가에 의해 시험하고 최적화할 수 있다. 예를 들어, 약물표적화가능한 영역과의 유리한 회합을 위해, 화학 물질은 바람직하게는 그의 결합된 상태와 미세(fine) 상태 사이의 에너지에서 비교적 작은 차이 (즉, 결합의 작은 변형 에너지)를 나타내야 한다. 따라서, 특정의 보다 바람직한 화학 물질은 약 10 kcal/mol 이하, 보다 바람직하게는 7 kcal/mol 이하의 결합의 변형 에너지를 갖도록 설계될 것이다. 화학 물질은 전체 결합 에너지가 유사한 하나 초과의 입체형태로 약물표적화가능한 영역과 상호작용할 수 있다. 이들 경우에, 결합의 변형 에너지는 유리 물질의 에너지와 화학 물질이 표적에 결합할 때 관찰된 입체형태의 평균 에너지 사이의 차이로 간주된다.
이러한 방식으로, 본 발명은 HCMV gB 폴리펩티드로부터의 약물표적화가능한 영역의 적어도 일부분을 포함하는 분자 또는 복합체의 구조 좌표의 세트를 컴퓨터 모델링 애플리케이션에 공급하는 단계; 화학 물질의 구조 좌표의 세트를 컴퓨터 모델링 애플리케이션에 공급하는 단계; 및 화학 물질이 분자 또는 복합체에 결합할 것으로 예상되는지 여부를 결정하는 단계를 포함하며, 여기서 분자 또는 복합체에의 결합은 HCMV gB 폴리펩티드의 활성의 잠재적 조정을 나타내는 것인, HCMV gB 폴리펩티드의 활성의 잠재적 조정제를 확인 또는 설계하기 위한 컴퓨터-보조 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 HCMV gB 폴리펩티드의 약물표적화가능한 영역의 적어도 일부분을 포함하는 분자 또는 복합체의 구조 좌표의 세트를 컴퓨터 모델링 애플리케이션에 공급하는 단계; 화학 물질에 대한 구조 좌표의 세트를 컴퓨터 모델링 애플리케이션에 공급하는 단계; 화학 물질과 분자 또는 분자 복합체의 활성 부위 사이의 잠재적 결합 상호작용을 평가하는 단계; 화학 물질을 구조적으로 변형시켜 변형된 화학 물질에 대한 구조 좌표의 세트를 생성하는 단계; 변형된 화학 물질이 분자 또는 복합체에 결합할 것으로 예상되는지 여부를 결정하는 단계를 포함하며, 여기서 분자 또는 복합체에의 결합은 HCMV gB 폴리펩티드의 잠재적 조정을 나타내는 것인, HCMV gB 폴리펩티드에 대한 잠재적 조정제를 확인 또는 설계하기 위한 컴퓨터-보조 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 잠재적 조정제는 펩티드 또는 다른 화합물 또는 화학물질 라이브러리를 스크리닝함으로써 수득될 수 있다 (Scott and Smith, Science, 249:386-390 (1990); Cwirla et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 87:6378-6382 (1990); Devlin et al., Science, 249:404-406 (1990)). 이어서, 이러한 방식으로 선택된 잠재적 조정제는 하나 이상의 유망한 잠재적 약물이 확인될 때까지 컴퓨터 모델링 프로그램에 의해 체계적으로 변형될 수 있다. 이러한 분석은 HIV 프로테아제 조정제의 개발에 효과적인 것으로 나타났다 (Lam et al., Science 263:380-384 (1994); Wlodawer et al., Ann. Rev. Biochem. 62:543-585 (1993); Appelt, Perspectives in Drug Discovery and Design 1:23-48 (1993); Erickson, Perspectives in Drug Discovery and Design 1:109-128 (1993)). 대안적으로, 잠재적 조정제는 화학물질의 라이브러리, 예컨대 제3자, 예컨대 화학 및 제약 회사로부터 허가될 수 있는 것으로부터 선택될 수 있다. 제3 대안은 잠재적 조정제를 신생 합성하는 것이다.
예를 들어, 특정 실시양태에서, 본 발명은 HCMV gB 폴리펩티드에 대한 잠재적 조정제를 제조하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 화학 물질 또는 상기 화학 물질을 함유하는 분자를 합성하여 HCMV gB 폴리펩티드의 잠재적 조정제를 수득하는 것을 포함하며, 상기 화학 물질은 HCMV gB 폴리펩티드의 적어도 하나의 약물표적화가능한 영역을 포함하는 분자 또는 복합체의 구조 좌표의 세트를 컴퓨터 모델링 애플리케이션에 공급하는 단계; 화학 물질에 대한 구조 좌표의 세트를 컴퓨터 모델링 애플리케이션에 공급하는 단계; 및 화학 물질이 활성 부위, 예를 들어 약물표적화가능한 영역에서 분자 또는 복합체에 결합할 것으로 예상되는지 여부를 결정하는 단계 (여기서 상기 분자 또는 복합체에의 결합은 잠재적 조정을 나타냄)를 포함하는 컴퓨터-보조 과정 동안 확인되었다. 이 방법은 화학 물질과 분자 또는 분자 복합체의 활성 부위, 예를 들어 약물표적화가능한 영역사이의 잠재적 결합 상호작용을 평가하는 단계 및 화학 물질을 구조적으로 변형시켜 변형된 화학 물질에 대한 구조 좌표의 세트를 생성하는 단계를 추가로 포함할 수 있으며, 상기 단계는 1회 이상 반복될 수 있다.
일단 잠재적 조정제가 확인되면, 이는 이어서 고처리량 검정을 비롯하여, 물론 거대분자에 따라 거대분자에 대한 임의의 표준 검정에서 시험될 수 있다. 조정제의 구조에 대한 추가의 개선은 일반적으로 필요할 것이며, 특정한 스크리닝 검정, 특히 예를 들어 15N NMR 이완율 결정 또는 HCMV gB 폴리펩티드에 결합된 조정제를 사용한 X선 결정학에 의한 추가의 구조 분석에 의해 제공된 임의의 및/또는 모든 단계의 연속 반복에 의해 이루어질 수 있다. 이들 연구는 생화학적 검정과 함께 수행될 수 있다.
일단 확인되면, 잠재적 조정제를 모델 구조로서 사용할 수 있고, 화합물에 대한 유사체를 수득할 수 있다. 이어서, 유사체를 HCMV gB 폴리펩티드에 결합하는 그의 능력에 대해 스크리닝한다. 잠재적 조정제의 유사체는 선행자 조정제보다 더 높은 결합 친화도로 HCMV gB 폴리펩티드에 결합하는 경우에 조정제로서 선택될 수 있다.
관련 접근법에서, 반복 약물 설계는 표적 단백질의 조정제를 확인하는 데 사용된다. 반복 약물 설계는 단백질/조정제 복합체의 연속 세트의 3차원 구조를 결정하고 평가함으로써 단백질과 조정제 사이의 회합을 최적화하는 방법이다. 반복 약물 설계에서, 일련의 단백질/조정제 복합체의 결정을 수득한 다음, 각각의 복합체의 3차원 구조를 해석한다. 이러한 접근법은 각각의 복합체의 단백질과 조정제 사이의 회합에 대한 통찰을 제공한다. 예를 들어, 이러한 접근법은 조정 활성을 갖는 조정제를 선택하고, 이러한 새로운 단백질/조정제 복합체의 결정을 수득하고, 복합체의 3차원 구조를 해석하고, 새로운 단백질/조정제 복합체와 이전에 해석된 단백질/조정제 복합체 사이의 회합을 비교함으로써 달성될 수 있다. 조정제의 변화가 단백질/조정제 회합에 어떻게 영향을 미치는지를 관찰함으로써, 이들 회합을 최적화할 수 있다.
상기 기재된 바와 같이, 약물표적화가능한 영역과 회합하는 화학 물질을 설계 및/또는 확인하는 것 이외에도, 동일한 기술 및 방법을 사용하여 단백질 표적의 친화성 영역, 선택성 영역 또는 바람직하지 않은 영역과 회합하거나 또는 회합하지 않는 화학 물질을 설계 및/또는 확인할 수 있다. 이러한 방법에 의해, 동일한 종 또는 다중 종으로부터의 하나 또는 소수의 표적에 대한, 또는 대안적으로 다중 표적에 대한 선택성이 달성될 수 있다.
예를 들어, 하나의 약물표적화가능한 영역, 예를 들어 친화도 영역 또는 선택성 영역에 대한 결합 에너지가 또 다른 영역, 예를 들어 바람직하지 않은 영역에 대한 결합 에너지보다 약 20%, 30%, 50% 내지 약 60% 또는 그 초과만큼 더 유리한 화학 물질이 설계되고/거나 확인될 수 있다. (a) 2개 초과의 영역 사이에서, (b) 동일한 표적으로부터의 상이한 영역 (선택성, 친화성 또는 바람직하지 않음) 사이에서, (c) 상이한 표적의 영역 사이에서, (d) 상이한 종으로부터의 상동체의 영역 사이에서, 또는 (e) 다른 조합 사이에서 차이가 관찰되는 경우가 있을 수 있다. 대안적으로, 비교는 2개 이상의 해당 영역을 갖는 상기 화학 물질의 Kd, 통상적으로 겉보기 Kd를 참조하여 이루어질 수 있다.
또 다른 측면에서, 전향적 조정제는 표적 단백질 상의 2개의 인근의 약물표적화가능한 영역에 대한 결합에 대해 스크리닝된다. 예를 들어, 표적 폴리펩티드의 제1 영역에 결합하는 조정제는 제2 인접 영역에 결합하지 않는다. 제2 영역에 대한 결합은 제1 영역에 대한 조정제 (또는 잠재적 조정제)의 존재 하에 수행된 원래 스크린 또는 제2 스크린에서 상이한 세트의 아미드 화학적 이동의 변화를 모니터링함으로써 결정될 수 있다. 화학적 이동 변화의 분석으로부터, 제2 영역에 대한 잠재적 조정제의 대략적인 위치가 확인된다. 이어서, 영역에 대한 결합을 위한 제2 조정제의 최적화는 구조적으로 관련된 화합물 (예를 들어, 상기 기재된 바와 같은 유사체)을 스크리닝함으로써 수행된다. 제1 영역 및 제2 영역에 대한 조정제가 확인되는 경우에, 3원 복합체에서의 그의 위치 및 배향은 실험적으로 결정될 수 있다. 이러한 구조적 정보에 기초하여, 제1 영역에 대한 조정제 및 제2 영역에 대한 조정제가 연결된, 연결된 화합물, 예를 들어 통합된 조정제가 합성된다. 특정 실시양태에서, 2종의 조정제는 공유 연결되어 통합된 조정제를 형성한다. 이러한 통합된 조정제는 2종의 개별 조정제 중 어느 하나보다 표적에 대해 더 높은 결합 친화도를 갖는지를 결정하기 위해 시험될 수 있다. 통합된 조정제는 2종의 조정제 중 어느 하나보다 표적에 대해 더 높은 결합 친화도를 갖는 경우에 조정제로서 선택된다. 더 큰 통합된 조정제는 유사한 방식으로, 예를 들어 표적 상의 3개의 인근 영역에 결합하는 3개의 조정제를 연결하여, 연결된 조정제보다 표적에 대해 훨씬 더 높은 친화도를 갖는 다중연결된 통합된 조정제를 형성하도록 구축될 수 있다. 본 실시예에서, 조정제가 모든 약물표적화가능한 영역에 결합하는 것이 바람직한 것으로 가정된다. 그러나, 특정 약물표적화가능한 영역에 대한 결합이 바람직하지 않아서, 표적의 모든 약물표적화가능한 영역은 아니지만 적어도 1개의 약물표적화가능한 영역에 대한 결합에 기초하여 증가된 특이성을 나타내는 조정제 및 통합된 조정제를 확인하는 데 동일한 기술이 사용될 수 있는 경우가 있을 수 있다.
본 발명은 상기 기재된 바와 같은 약물 설계를 사용하는 다수의 방법을 제공한다. 예를 들어, 한 측면에서, 본 발명은 (a) 결정화된 HCMV gB 폴리펩티드 또는 그의 단편의 3차원 구조를 결정하는 단계; 및 (b) 결정화된 폴리펩티드 또는 단편의 3차원 구조에 기초하여 후보 치료제를 설계하는 단계를 포함하는, HCMV gB 폴리펩티드의 조정제에 대해 스크리닝하기 위한 후보 치료제를 설계하는 방법을 고려한다.
(ii) 조정제 라이브러리
조합 라이브러리의 합성 및 스크리닝은 관심 유기 분자의 확인 및 연구를 위한 검증된 전략이다. 본 발명에 따르면, 대상 약물표적화가능한 영역에 결합하거나, 그와 상호작용하거나, 또는 그의 활성/기능을 조정하는 분자를 함유하는 라이브러리의 합성은 용액 상, 고체 상, 또는 용액 상과 고체 상 합성 기술의 조합을 위한 확립된 조합 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 조합 라이브러리의 합성은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 검토되었다 (예를 들어, 문헌 ["Combinatorial Chemistry", Chemical and Engineering News, Feb. 24, 1997, p. 43; Thompson et al., Chem. Rev. (1996) 96:555] 참조). 많은 라이브러리가 상업적으로 입수가능하다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 임의의 특정한 실시양태에 대한 방법의 선택이 합성될 분자의 특정 수, 특정 반응 화학, 및 특정 기기, 예컨대 본 발명의 라이브러리의 제조 및 분석을 위한 로봇 기기의 이용가능성에 좌우될 것임을 인지할 것이다. 특정 실시양태에서, 라이브러리를 생성하기 위해 수행되는 반응은 고수율로, 및 적용가능한 경우에 입체선택적 및 위치선택적 방식으로 진행되는 그의 능력에 대해 선택된다.
본 발명의 한 측면에서, 본 발명의 라이브러리는 용액 상 기술을 사용하여 생성된다. 조합 라이브러리의 합성을 위한 용액상 기술의 전통적인 이점은 훨씬 더 넓은 범위의 반응의 이용가능성, 및 생성물이 특징화될 수 있는 상대적 용이성, 및 하기 논의된 바와 같은 라이브러리 구성원의 용이한 확인을 포함한다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 용액 상 조합 라이브러리의 생성을 위해, 병행 합성 기술이 이용되며, 여기서 모든 생성물은 그 자체의 반응 용기에서 개별적으로 어셈블리된다. 특정한 병행 합성 절차에서, 반응이 발생할 수 밀리리터의 용매를 보유할 수 있는 n개 행 및 m개 열의 작은 웰을 함유하는 마이크로타이터 플레이트가 이용된다. 이어서, 반응물 A, 예컨대 리간드의 n종의 변이체, 및 반응물 B, 예컨대 제2 리간드의 m종의 변이체를 사용하여 nxm개 웰에서 nxm종의 변이체를 수득하는 것이 가능하다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 이러한 특정한 절차가 보다 작은 라이브러리를 원하는 경우에 가장 유용하고, 특이적 웰이 특정한 웰에서 라이브러리 구성원을 확인하기 위한 준비된 수단을 제공할 수 있음을 인식할 것이다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 고체 상 합성 기술이 이용된다. 고체 상 기술은 반응이 완료되도록 하는데, 이는 과량의 시약이 이용될 수 있고 미반응 시약이 세척 제거될 수 있기 때문이다. 고체 상 합성은 또한 푸르카(Furka)에 의해 개발된 병행 합성 기술 이외에도, "분할 및 풀(split and pool)"로 불리는 기술을 사용할 수 있게 한다. 예를 들어, 문헌 [Furka et al., Abstr. 14th Int. Congr. Biochem., (Prague, Czechoslovakia (1988) 5:47; Furka et al., Int. J. Pept. Protein Res. (1991) 37:487; Sebestyen et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1993) 3:413]을 참조한다. 이러한 기술에서, 관련 분자의 혼합물이 동일한 반응 용기에서 제조될 수 있고, 따라서 매우 큰 라이브러리의 합성에 요구되는 용기, 예컨대 1백만개 또는 1백만개 초과의 라이브러리 구성원을 함유하는 것의 수를 실질적으로 감소시킨다. 예로서, 출발 물질이 부착된 고체 지지체는 n개의 용기로 분할될 수 있으며, 여기서 n은 이러한 출발 물질과 반응할 시약 A의 종의 수를 나타낸다. 반응 후, n개의 용기로부터의 내용물은 합한 다음, m개의 용기로 분할되며, 여기서 m은 이제 개질된 출발 물질과 반응할 시약 B의 종의 수를 나타낸다. 목적하는 수의 시약이 출발 물질과 반응하여 본 발명의 라이브러리를 생성할 때까지 이 절차가 반복된다.
본 발명에서 고체상 기술의 사용은 또한 특정 코딩 기술의 사용을 포함할 수 있다. 구체적인 코딩 기술은 문헌 [Czarnik in Current Opinion in Chemical Biology (1997) 1:60]에서 검토되었다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 또한 보다 작은 고체 상 라이브러리가 특이적 반응 웰, 예컨대 96 웰 플레이트에서, 또는 플라스틱 핀 상에서 생성되는 경우에, 이들 라이브러리 구성원의 반응 이력이 또한 특정한 플레이트에서의 그의 공간 좌표에 의해 확인될 수 있고, 따라서 공간적으로 코딩된다는 것을 인식할 것이다. 다른 실시양태에서, 코딩 기술은 고체 지지체에 부착된 특정 "확인 작용제"의 사용을 수반하며, 이는 특정 라이브러리 구성원의 공간 좌표를 참조하지 않고 그의 구조의 결정을 가능하게 한다. 이러한 코딩 기술의 예는 공간 코딩 기술, "티백" 방법을 포함한 그래픽 코딩 기술, 화학적 코딩 방법, 및 분광광도 코딩 방법을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명에 사용될 특정한 코딩 방법이 목적하는 라이브러리 구성원의 수 및 사용된 반응 화학에 기초하여 선택되어야 함을 인지할 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 분자는 관련 기술분야에 공지된 고체 지지체 화학을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 최대 20개 또는 그 초과의 아미노산을 갖는 폴리펩티드는 상업적으로 입수가능한 장비 (예컨대 어드밴스드 켐테크(Advanced Chemtech) 다중 유기 합성기) 상에서 표준 고체 상 기술을 사용하여 생성될 수 있다. 특정 실시양태에서, 출발 물질 또는 이후의 반응물은 연결 유닛을 통해, 또는 직접 고체 상에 부착되고, 후속적으로 목적하는 분자의 합성에 사용될 수 있다. 연결의 선택은 분자 및 고체 지지체 단위의 반응성 및 이들 연결의 안정성에 좌우될 것이다. 링커 분자를 통한 고체 지지체에 대한 직접적인 부착은 라이브러리 구성원을 고체 지지체로부터 탈착시키지 않기를 원하는 경우에 유용할 수 있다. 예를 들어, 생물학적 활성의 직접적인 온-비드 분석을 위해, 라이브러리 구성원과 고체 지지체 사이의 보다 강한 상호작용이 바람직할 수 있다. 대안적으로, 연결 시약의 사용은 고체 지지체로부터의 본 발명의 라이브러리 구성원의 보다 용이한 절단이 요구되는 경우에 유용할 수 있다.
본 발명의 대상 방법의 자동화와 관련하여, 다양한 기기를 사용하여 본 발명의 화학물질 라이브러리의 용이하고 효율적인 제조, 및 이러한 라이브러리의 구성원을 검정하는 방법을 가능하게 할 수 있다. 일반적으로, 대상 화학물질 라이브러리의 합성 및 제조와 관련하여 사용된 바와 같은 자동화는, 단일 분자 대신 라이브러리가 제조되기 때문에 다수의 횟수로 반복되어야 하는 1개 이상의 작동적 단계를 기기가 완료하게 하는 것을 수반한다. 자동화의 예는, 비제한적으로, 기기가 시약의 첨가, 이들의 혼합 및 반응, 반응 혼합물의 여과, 용매를 사용한 고체의 세척, 용매의 제거 및 첨가 등을 완료하게 하는 것을 포함한다. 자동화는 본 발명의 조성물에 사용하기 위한 분자를 제조, 정제 및 검정하기 위한 것을 포함한, 반응 체계의 임의의 단계에 적용될 수 있다.
가능한 자동화 범위가 존재한다. 예를 들어, 대상 라이브러리의 합성은 완전히 자동화되거나 또는 단지 부분적으로 자동화될 수 있다. 완전히 자동화된 경우에, 대상 라이브러리는 합성 공정을 개시한 후에 시약 병을 재충전하거나 또는 필요에 따라 기기를 모니터링 또는 프로그램화하는 것 이외에, 임의의 인간 개입 없이 기기에 의해 제조될 수 있다. 대상 라이브러리의 합성이 완전히 자동화될 수 있지만, 라이브러리 구성원의 정제, 확인 등을 위한 인간 개입이 존재할 필요가 있을 수 있다.
대조적으로, 대상 라이브러리의 합성의 부분 자동화는 라이브러리를 생성하는 반응 스키마의 물리적 단계, 예컨대 혼합, 교반, 여과 등에 대한 일부 로봇 보조를 수반하지만, 단지 시약 병을 재충전하거나 또는 기기를 모니터링 또는 프로그램화하는 것 이외의 일부 인간 개입을 여전히 필요로 한다. 이러한 유형의 로봇 자동화는 통상의 유기 합성 및 생물학적 기술에 의해 제공되는 보조와 구별되는데, 이는 부분 자동화에서도, 분자의 라이브러리가 제조되고 있기 때문에 기기가 다수의 횟수로 완료되도록 요구되는 임의의 스키마의 단계 중 하나 이상을 여전히 완료하기 때문이다.
특정 실시양태에서, 대상 라이브러리는 다중 반응 용기 (예를 들어, 마이크로타이터 플레이트 등)에서 제조될 수 있고, 라이브러리의 특정한 구성원의 정체는 각각의 용기의 위치에 의해 결정될 수 있다. 다른 실시양태에서, 대상 라이브러리는 용액 중에서 합성될 수 있고, 디컨볼루션(deconvolution) 기술을 사용하여 특정 구성원의 정체를 결정할 수 있다.
본 발명의 한 측면에서, 대상 스크리닝 방법은 고정된 라이브러리를 이용하여 수행될 수 있다. 특정 실시양태에서, 고정된 라이브러리는 상기 기재된 바와 같은 미생물에 결합하는 능력을 가질 것이다. 적합한 지지체의 선택은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 일상적일 것이다. 중요한 기준은 지지체의 반응성이 라이브러리를 제조하는 데 필요한 반응을 방해하지 않는다는 것을 포함할 수 있다. 불용성 중합체 지지체는 폴리스티렌, 폴리스티렌/디비닐벤젠 공중합체 등을 기재로 하는 관능화 중합체, 예컨대 본원에 기재된 임의의 입자를 포함한다. 중합체 지지체는 다른 고체 지지체에 코팅, 그라프팅 또는 달리 결합될 수 있음이 이해될 것이다.
또 다른 실시양태에서, 중합체 지지체는 가역적 가용성 중합체에 의해 제공될 수 있다. 이러한 중합체 지지체는 폴리비닐 알콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)을 기재로 하는 관능화 중합체를 포함한다. 가용성 지지체는 적합한 불활성 비용매의 첨가에 의해 불용성이 될 수 있다 (예를 들어, 침전될 수 있다). 가용성 중합체 지지체를 사용하여 수행되는 반응의 한 이점은 용액 중에서의 반응이 불용성 중합체 지지체 상에서 수행되는 반응보다 더 신속하고, 수율이 더 높고, 더 완전할 수 있다는 것이다.
목적하는 용액 상 또는 고체 지지체 결합된 주형의 합성이 완료되면, 주형은 이어서 목적하는 용액 상 또는 고체 지지체 결합된 구조를 생성하는 추가의 반응에 이용가능하다. 고체 지지체 결합된 주형의 사용은 보다 신속한 분할 및 풀 기술의 사용을 가능하게 한다.
라이브러리 구성원의 특징화는 표준 분석 기술, 예컨대 질량 분광측정법, 195Pt 및 1H NMR을 포함한 핵 자기 공명 분광분석법, 크로마토그래피 (예를 들어, 액체 등) 및 적외선 분광분석법을 사용하여 수행될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 특정한 분석 기술의 선택이 본 발명의 라이브러리 구성원이 용액 상인지 또는 고체 상인지에 좌우될 것임을 인식할 것이다. 이러한 특징화 이외에도, 라이브러리 구성원은 보다 용이한 확인이 가능하도록 별도로 합성될 수 있다.
(iii) 시험관내 검정
임의의 형태의 HCMV gB 폴리펩티드, 예를 들어 표적 약물표적화가능한 영역을 포함하는 전장 폴리펩티드 또는 그의 단편은 시험관내 검정에서 후보 치료제의 활성을 평가하는 데 사용될 수 있다. 이러한 검정의 한 실시양태에서, 약물표적화가능한 영역의 생물학적 활성, 관심 단백질-단백질 상호작용 또는 대상 약물표적화가능한 영역을 수반하는 단백질 복합체의 형성을 조정하는 작용제가 확인된다. 이러한 검정의 또 다른 실시양태에서, 대상 약물표적화가능한 영역에 결합하거나 그와 상호작용하는 작용제가 확인된다. 특정 실시양태에서, 시험 작용제는 유기 소분자이다. 후보 작용제는, 예를 들어 하기 부류의 화합물로부터 선택될 수 있다: 세제, 단백질, 펩티드, 펩티드모방체, 항체, 소분자, 시토카인 또는 호르몬. 일부 실시양태에서, 후보 치료제 ("후보 작용제" 또는 "시험 작용제"로도 공지됨)는 화합물의 라이브러리에 있을 수 있다. 이들 라이브러리는 상기 기재된 바와 같은 조합 합성 방법을 사용하여 생성될 수 있다. 본 발명의 특정 실시양태에서, 표적 약물표적화가능한 영역에 결합하는 상기 후보 치료제의 능력은 시험관내 검정에 의해 평가될 수 있다. 다음 섹션에서 논의되는 어느 한 실시양태에서, 결합 검정은 또한 생체내일 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 펩티드 또는 폴리펩티드, 또는 이를 코딩하는 폴리뉴클레오티드의 작용을 조정하는 화합물을 확인하기 위해 다수의 화합물을 스크리닝하는 방법을 제공한다. 스크리닝 방법은 고처리량 기술을 수반할 수 있다. 예를 들어, 조정제에 대해 스크리닝하기 위해, HCMV gB 폴리펩티드 및 이러한 폴리펩티드의 표지된 기질 또는 리간드를 포함하는 합성 반응 믹스, 공동세포 구획, 예컨대 막, 세포 외피 또는 세포 벽, 또는 그의 임의의 제제, 전체 세포 또는 조직, 또는 심지어 전체 유기체를 HCMV gB 폴리펩티드의 조정제일 수 있는 후보 치료제의 부재 또는 존재 하에 인큐베이션한다. HCMV gB 폴리펩티드를 조정하는 후보 치료제의 능력은 표지된 리간드의 감소된 결합 또는 이러한 기질로부터의 생성물의 감소된 생산에 반영된다. 기질로부터 생성물의 생산 속도 또는 수준의 검출은 리포터 시스템을 사용함으로써 증진될 수 있다. 이와 관련하여 유용할 수 있는 리포터 시스템은 생성물로 전환된 비색 표지된 기질, 본 발명의 핵산 또는 폴리펩티드 활성의 변화에 반응성인 리포터 유전자, 및 관련 기술분야에 공지된 결합 검정을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 조정제 또는 억제제 펩티드는 FITC에 접합되고, 표적 결합 포켓에 대한 FITC-표지된 펩티드의 친화도는 형광 편광 검정을 사용하여 측정된다. 표적 결합 포켓에 대한 조정제 또는 억제제의 특이성은 문헌 [Schmidt et al. ((2010) PLoS Pathog 6(4): e1000851)]에 기재된 "풀 다운" 방법을 사용하여 조정제 또는 억제제의 비오티닐화 유도체를 사용함으로써 제시될 수 있다. 비리온과의 조정제 또는 억제제 회합을 검출하기 위해, 비오티닐-표지된 조정제 또는 억제제를 비리온과 함께 인큐베이션하고, 스트렙타비딘 수지를 첨가하여 이뮤노블롯팅에 의해 검출한다. 비리온과의 조정제 또는 억제제 회합을 추가로 확인하기 위해, 조정제 또는 억제제의 존재 하에 피렌 표지된 비리온을 사용하고, 엑시머 강도를 체크한다. 바람직한 실시양태에서, 형광 편광 및 FRET는 도메인 V 펩티드의 결합 및 그 결합의 억제를 검출하는 방법이다. 추가 실시양태에서, 표면 플라즈몬 공명은 약물표적화가능한 영역에 대한 조정제 또는 억제제의 결합에 대해 스크리닝하는 데 사용된다.
HCMV gB 폴리펩티드의 조정제에 대한 검정의 또 다른 예는 경쟁적 억제 검정에 적절한 조건 하에 HCMV gB 펩티드 또는 폴리펩티드 및 잠재적 조정제를 HCMV gB 폴리펩티드에 결합하는 분자, HCMV gB 폴리펩티드에 결합하는 재조합 분자, 천연 기질 또는 리간드, 또는 기질 또는 리간드 모방체와 조합하는 경쟁적 검정이다. 본 발명의 펩티드 또는 폴리펩티드는 예컨대 방사능 또는 비색 화합물에 의해 표지됨으로써, 결합 분자에 결합되거나 생성물로 전환되는 HCMV gB 펩티드 또는 폴리펩티드의 분자의 수가 잠재적 조정제의 유효성을 평가하기 위해 정확하게 측정될 수 있다. 한 측면에서, HCMV gB 펩티드는 잔기 M648-K700 (서열식별번호: 260), M648-V697 (서열식별번호: 261), S647-V697 (서열식별번호: 262), S647-V663 (서열식별번호: 263), I653-V697 (서열식별번호: 264), I653-Q692 (서열식별번호: 265), I653-L680 (서열식별번호: 266), I653-S675 (서열식별번호: 267), I653-Y667 (서열식별번호: 268), R662-V697 (서열식별번호: 269), R662-Q692 (서열식별번호: 270), R662-L680 (서열식별번호: 271), R662-S675 (서열식별번호: 272), L664-F678 (서열식별번호: 273), S668-V697 (서열식별번호: 274), S668-Q692 (서열식별번호: 275), S668-V677 (서열식별번호: 276), D679-V697 (서열식별번호: 277), L680-V697 (서열식별번호: 278), L680-Q692 (서열식별번호: 279) 및 R693-K700 (서열식별번호: 280)을 갖는 서열식별번호: 1의 단편이다.
폴리펩티드의 활성을 조정하는 분자를 확인하는 다수의 방법이 관련 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 하나의 이러한 방법에서, HCMV gB 폴리펩티드를 시험 화합물과 접촉시키고, 시험 화합물의 존재 하에 HCMV gB 폴리펩티드의 활성을 결정하며, 여기서 HCMV gB 폴리펩티드의 활성의 변화는 시험 화합물이 HCMV gB 폴리펩티드의 활성을 조정한다는 것을 나타낸다. 특정 예에서, 시험 화합물은 HCMV gB 폴리펩티드의 활성에 대해 효능작용하고, 다른 예에서, 시험 화합물은 HCMV gB 폴리펩티드의 활성에 대해 길항작용한다.
또 다른 예에서, HCMV의 HCMV gB 폴리펩티드 의존성 성장 또는 감염성을 조정하는 화합물은 (a) HCMV gB 폴리펩티드를 시험 화합물과 접촉시키고; (b) 시험 화합물의 존재 하에 폴리펩티드의 활성을 결정함으로써 확인될 수 있으며, 여기서 폴리펩티드의 활성의 변화는 시험 화합물이 HCMV의 성장 또는 감염성을 조정할 수 있음을 나타낸다.
특정 대상 검정에서, 대상 조성물을 사용하여 결과를 평가하기 위해, 공지된 분자, 예컨대 표적에 대해 공지된 결합 친화도를 갖는 분자와 비교할 수 있다. 예를 들어, 공지된 분자 및 새로운 관심 분자를 검정할 수 있다. 대상 복합체에 대한 검정의 결과는 공지된 분자에 대한 결과와 비교될 수 있는 유형 및 크기일 것이다. 대상 복합체가 검정에서 공지된 분자의 반응과 정량적으로 상이한 반응 유형을 나타내는 경우에, 검정에서의 이러한 복합체에 대한 결과는 양성 또는 음성 결과로 간주될 것이다. 특정 검정에서, 반응의 크기는 공지된 분자 결과에 대한 반응 백분율로서, 예를 들어 이들이 동일한 경우에는 공지된 결과의 100%로서 표현될 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자가 이해할 바와 같이, 본 설명에 기초하여, 결합 검정은 폴리펩티드에 결합하는 작용제를 검출하는 데 사용될 수 있다. 무세포 검정을 사용하여 폴리펩티드와 상호작용할 수 있는 분자를 확인할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 이러한 분자를 확인하기 위한 무세포 검정은 표적 및 시험 분자 또는 시험 분자의 라이브러리를 함유하는 반응 혼합물로 본질적으로 구성된다. 시험 분자는, 예를 들어 표적의 공지된 결합 파트너의 유도체, 예를 들어 생물학적 불활성 펩티드, 또는 소분자일 수 있다. 결합 능력에 대해 시험될 작용제는, 예를 들어 박테리아, 효모 또는 다른 유기체 (예를 들어 천연 생성물)에 의해 생산되거나, 화학적으로 생산되거나 (예를 들어 펩티드모방체를 포함한 소분자), 또는 재조합적으로 생산될 수 있다. 특정 실시양태에서, 시험 분자는 지질, 탄수화물, 펩티드, 펩티드모방체, 펩티드-핵산 (PNA), 단백질 (항체 포함), 소분자, 천연 생성물, 압타머 및 올리고뉴클레오티드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 실시양태에서, 결합 검정은 무세포가 아니다. 바람직한 실시양태에서, 표적에 결합하는 분자를 확인하기 위한 이러한 검정은 표적 미생물 및 시험 분자 또는 시험 분자의 라이브러리를 함유하는 반응 혼합물을 포함한다.
분자 및 천연 추출물의 라이브러리를 시험하는 많은 후보 스크리닝 프로그램에서, 주어진 기간 내에 조사된 분자의 수를 최대화하기 위해 고처리량 검정이 바람직하다. 정제된 또는 반-정제된 단백질 또는 용해물로 유래될 수 있는 것과 같은 무세포 시스템에서 수행되는 본 발명의 검정은 표적과 시험 분자 사이의 결합의 신속한 개발 및 비교적 용이한 검출을 허용하도록 생성될 수 있다는 점에서 종종 "1차" 스크린으로서 바람직하다. 더욱이, 시험 분자의 세포 독성 및/또는 생체이용률의 효과는 일반적으로 시험관내 시스템에서 무시될 수 있으며, 대신 검정은 표적에 결합하는 분자의 능력에 주로 초점을 맞춘다. 따라서, 잠재적 결합 분자는 세포 용해물에서 관심 기능적 상호작용의 구성에 의해 생성된 무세포 검정에서 검출될 수 있다. 대안적 포맷에서, 검정은 하기 기재된 바와 같이 용해물-기반 검정에 비해 다수의 이익을 제공하는 재구성된 단백질 혼합물로서 유래될 수 있다.
한 측면에서, 본 발명은 HCMV gB 폴리펩티드 약물표적화가능한 영역에 결합하는 분자를 스크리닝하는 데 사용될 수 있는 검정을 제공한다. 예시적인 결합 검정에서, 관심 분자는 표적 세포 표면 폴리펩티드로부터 생성된 혼합물과 접촉된다. 표적 폴리펩티드에 대한 예상된 결합의 검출 및 정량화는 표적에 대한 결합에 대한 분자의 효능을 결정하기 위한 수단을 제공한다. 분자의 효능은 다양한 농도의 시험 분자를 사용하여 수득된 데이터로부터 용량 반응 곡선을 생성함으로써 평가될 수 있다. 또한, 대조군 검정을 또한 수행하여 비교를 위한 기준선을 제공할 수 있다. 대조군 검정에서, 복합체의 형성은 시험 분자의 부재 하에 정량화된다.
분자와 표적 HCMV gB 폴리펩티드 또는 HCMV gB 폴리펩티드를 함유하는 미생물 사이의 복합체 형성은 다양한 기술에 의해 검출될 수 있으며, 이들 중 다수는 상기에 효과적으로 기재되어 있다. 예를 들어, 복합체의 형성에서의 조정은, 예를 들어 검출가능하게 표지된 (예를 들어 방사성표지된, 형광 표지된, 또는 효소적으로 표지된) 단백질을 사용하여, 면역검정에 의해, 또는 크로마토그래피 검출에 의해 정량화될 수 있다.
따라서, 본 발명의 한 예시적인 스크리닝 검정은 HCMV gB 폴리펩티드 또는 그의 기능적 단편을 시험 분자 또는 시험 분자의 라이브러리와 접촉시키는 단계 및 복합체의 형성을 검출하는 단계를 포함한다. 검출 목적을 위해, 예를 들어 분자는 특이적 마커로 표지될 수 있고, 시험 분자 또는 시험 분자의 라이브러리는 상이한 마커로 표지될 수 있다. 이어서, 인큐베이션 단계 및 세척 단계 후에 2개의 표지의 수준을 결정함으로써 시험 분자와 폴리펩티드 또는 그의 단편의 상호작용을 검출할 수 있다. 세척 단계 후 2개의 표지의 존재는 상호작용을 나타낸다. 이러한 검정은 또한 전체 표적 세포와 함께 작용하도록 변형될 수 있다.
HCMV gB 폴리펩티드 표적과 분자 사이의 상호작용은 또한 광학 현상인 표면 플라즈몬 공명 (SPR)을 검출하는 실시간 BIA (바이오몰레큘라 인터랙션 애널리시스(Biomolecular Interaction Analysis), 파마시아 바이오센서 아베(Pharmacia Biosensor AB))를 사용하여 확인될 수 있다. 검출은 생체특이적 계면에서의 거대분자의 질량 농도의 변화에 좌우되고, 상호작용물의 어떠한 표지화도 요구하지 않는다. 한 실시양태에서, 시험 분자의 라이브러리는 예를 들어 미세유동 세포의 하나의 벽을 형성하는 센서 표면 상에 고정될 수 있다. 이어서, 표적을 함유하는 용액을 센서 표면 위로 연속적으로 유동시킨다. 신호 기록에 나타난 바와 같은 공명각의 변화는 상호작용이 일어났음을 나타낸다. 이러한 기술은, 예를 들어 문헌 [BIAtechnology Handbook by Pharmacia]에 추가로 기재되어 있다.
바람직한 실시양태에서, 비복합체화된 형태로부터의 복합체의 분리를 용이하게 하기 위해, 뿐만 아니라 검정의 자동화를 수용하기 위해 표적을 고정시키는 것이 바람직할 것이다. 시험 분자에 대한 폴리펩티드의 결합은 반응물을 함유하기에 적합한 임의의 용기에서 달성될 수 있다. 예는 마이크로타이터 플레이트, 시험 튜브 및 마이크로-원심분리 튜브를 포함한다. 한 실시양태에서, 표적이 매트릭스에 결합되도록 하는 도메인을 부가하는 융합 단백질이 제공될 수 있다. 예를 들어, 글루타티온-S-트랜스퍼라제/폴리펩티드 (GST/폴리펩티드) 융합 단백질은 글루타티온 세파로스 비드 (시그마 케미칼(Sigma Chemical), 미주리주 세인트 루이스) 또는 글루타티온 유도체화된 마이크로타이터 플레이트 상에 흡착될 수 있고, 이어서 이를 표지된 시험 분자 (예를 들어, S35 표지됨, P33 표지됨 등)와 조합하고, 혼합물을 복합체 형성에 도움이 되는 조건 하에, 예를 들어 염 및 pH에 대한 생리학적 조건 하에 인큐베이션하지만, 약간 더 엄격한 조건이 바람직할 수 있다. 인큐베이션 후에, 비드를 세척하여 임의의 미결합 표지를 제거하고, 매트릭스를 고정하고, 방사성표지를 직접 결정하거나 (예를 들어, 비드를 섬광체에 넣음), 또는 복합체를 후속적으로 해리시킨 후에 상청액에서 결정한다. 대안적으로, 복합체는 매트릭스로부터 해리되고, SDS-PAGE에 의해 분리되고, 비드 분획에서 발견된 폴리펩티드 또는 결합 파트너의 수준은 첨부된 실시예에 기재된 바와 같은 표준 전기영동 기술을 사용하여 겔로부터 정량화될 수 있다. 시험 분자가 고정되고, 표지된 표적이 고정된 시험 분자와 함께 인큐베이션되는 상기 기술이 또한 변형될 수 있다. 본 발명의 한 실시양태에서, 시험 분자는 예를 들어 최종 조성물을 생성하기 위해 임의로 링커를 통해 본 발명의 입자에 고정된다.
매트릭스 상에 표적 또는 분자를 고정하기 위한 다른 기술이 대상 검정에 사용될 수 있다. 예를 들어, 표적 또는 분자는 비오틴 및 스트렙타비딘의 접합을 이용하여 고정될 수 있다. 예를 들어, 비오티닐화 폴리펩티드 분자는 관련 기술분야에 널리 공지된 기술 (예를 들어, 비오티닐화 키트, 피어스 케미칼스(Pierce Chemicals), 일리노이주 록포드)을 사용하여 비오틴-NHS (N-히드록시-숙신이미드)로부터 제조되고, 스트렙타비딘-코팅된 96 웰 플레이트 (피어스 케미칼)의 웰에 고정될 수 있다. 대안적으로, 표적 또는 분자와 반응성인 항체는 플레이트의 웰로 유도체화될 수 있고, 표적 또는 분자는 항체 접합에 의해 웰에 포획될 수 있다. 상기와 같이, 시험 분자의 제제를 플레이트의 폴리펩티드 제시 웰에서 인큐베이션하고, 웰에 포획된 복합체의 양을 정량화할 수 있다. GST-고정된 복합체에 대해 상기 설명된 것 이외에, 상기 복합체를 검출하기 위한 예시적인 방법은 복합체와 반응성이거나 복합체 성분 중의 하나와 반응성인 항체를 사용한 복합체의 면역검출; 및 표적 또는 분자와 연관된 효소 활성 (내인성 또는 외인성 활성)의 검출에 의존하는 효소-연결 검정을 포함한다. 후자의 경우에, 효소는 표적 또는 분자와 화학적으로 접합되거나 융합 단백질로서 제공될 수 있다. 예시를 위해, 표적 폴리펩티드는 화학적으로 가교되거나 또는 양고추냉이 퍼옥시다제와 유전적으로 융합될 수 있고, 분자와의 복합체에 포획된 폴리펩티드의 양은 효소의 발색원성 기질, 예를 들어 3,3'-디아미노-벤자딘 테트라히드로클로라이드 또는 4-클로로-1-나프톨로 평가될 수 있다. 마찬가지로, 폴리펩티드 및 글루타티온-S-트랜스퍼라제를 포함하는 융합 단백질이 제공될 수 있고, 복합체 형성은 1-클로로-2,4-디니트로벤젠을 사용하여 GST 활성을 검출함으로써 정량화될 수 있다 (Habig et al. (1974) J Biol Chem 249:7130).
복합체에 포획된 성분 중 하나를 정량화하기 위해 면역검출에 의존하는 과정의 경우, 성분에 대한 항체, 예컨대 항-폴리펩티드 항체가 사용될 수 있다. 대안적으로, 복합체에서 검출하고자 하는 성분은 폴리펩티드 서열 이외에도, 항체가 (예를 들어, 상업적 공급원으로부터) 용이하게 이용가능한 제2 폴리펩티드를 포함하는 융합 단백질 형태로 "에피토프 태그부착"될 수 있다. 예를 들어, 상기 기재된 GST 융합 단백질은 또한 GST 모이어티에 대한 항체를 사용한 결합의 정량화에 사용될 수 있다. 다른 유용한 에피토프 태그는 c-myc로부터의 10-잔기 서열을 포함하는 myc-에피토프 (예를 들어, 문헌 [Ellison et al. (1991) J Biol Chem 266:21150-21157] 참조), 뿐만 아니라 pFLAG 시스템 (인터내셔널 바이오테크놀로지스, 인크.) 또는 pEZZ-단백질 A 시스템 (파마시아(Pharmacia), 뉴저지주)을 포함한다.
본 검정의 특정 시험관내 실시양태에서, 표적을 함유하는 용액은 적어도 반정제된 단백질의 재구성된 단백질 혼합물을 포함한다. 반정제란, 재구성된 혼합물에 사용된 성분이 다른 세포성 또는 바이러스성 단백질로부터 미리 분리되었다는 것을 의미한다. 예를 들어, 세포 용해물과 달리, 표적 단백질은 혼합물 내의 모든 다른 단백질에 비해 적어도 50% 순도로 혼합물 내에 존재하고, 보다 바람직하게는 90-95% 순도로 존재한다. 대상 방법의 특정 실시양태에서, 재구성된 단백질 혼합물은 고도로 정제된 단백질을 혼합하여, 재구성된 혼합물에 결합 활성을 측정하는 능력을 방해하거나 달리 변경시킬 수 있는 다른 단백질 (예컨대 세포 또는 바이러스 기원의 것)이 실질적으로 결여되도록 함으로써 유래된다. 한 실시양태에서, 재구성된 단백질 혼합물의 사용은 표적:분자 상호작용 조건의 보다 신중한 제어를 가능하게 한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, HCMV gB 폴리펩티드를 발현하는 바이러스가 세포에 결합하거나, 그와 융합하거나, 또는 그를 감염시키는 것을 방지하는 시험 분자의 능력을 결정하기 위하여, 바이러스 융합 또는 바이러스 감염성 검정의 변이가 이용될 수 있다. 융합, 결합 또는 감염이 방지되면, 분자 또는 조성물은 치료제로서 유용할 수 있다.
모든 스크리닝 방법은 다양한 검정 포맷을 사용함으로써 달성될 수 있다. 본 개시내용에 비추어, 본원에 명백하게 기재되지 않은 것은 그럼에도 불구하고 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 공지되고 이해될 것이다. 단백질 복합체 또는 단백질-핵산 복합체의 형성, 및 효소적 활성과 같은 조건에 근접하는 검정 포맷은 많은 상이한 형태로 생성될 수 있으며, 이는 관련 기술분야의 통상의 기술자가 본 설명에 기초하여 인지할 것이고, 무세포 시스템, 예를 들어 정제된 단백질 또는 세포 용해물에 기초한 검정, 뿐만 아니라 무손상 세포를 이용하는 세포-기반 검정을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 주어진 표적:분자 상호작용으로부터 생성된 결합을 검정하는 것은 반응물을 함유하기에 적합한 임의의 용기에서 달성될 수 있다. 예는 마이크로타이터 플레이트, 시험 튜브 및 마이크로-원심분리 튜브를 포함한다. 임의의 검정은 키트 포맷으로 제공될 수 있고, 자동화될 수 있다. 하기 구체화된 검정 중 다수는 다른 특정한 검정에 적용될 수 있는 일반적 원리, 예컨대 융합의 차단 또는 방지에 의존한다.
(iv) 생체내 검정
바이러스 감염 및/또는 질환의 동물 모델은 HCMV 감염을 치료 또는 예방하는 데 있어서 잠재적 약물 표적의 유효성을 평가하기 위한 생체내 검정으로서 사용될 수 있다. 다수의 적합한 동물 모델이 하기에 간략하게 기재되지만, 이들 모델은 단지 예이고, 변형이거나 또는 완전히 상이한 동물 모델이 본 발명의 방법에 따라 사용될 수 있다. 동물 모델은 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해, 예를 들어 동물을 HCMV로 감염시킴으로써, 또는 이러한 감염에 취약하도록 동물을 유전자 조작함으로써 개발될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Maidji, E. et al. Impaired Surfactant Production by Alveolar Epithelial Cells in a SCID-hu Lung Mouse Model of Congenital Human Cytomegalovirus Infection. J Virol. 2012 Dec; 86(23): 12795-12805; Crawford, L.B. et al. Humanized Mouse Models of Human Cytomegalovirus Infection. Curr Opin Virol. 2015 Aug; 13: 86-92] 참조).
추가로, 바이러스 감염성 검정은 HCMV 감염을 치료 또는 예방하는 데 있어서 잠재적 약물 표적의 유효성을 평가하기 위한 생체내 검정으로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 예컨대 바이러스 항원을 측정하는 경쟁적, 비대칭 리버스 트랜스크립타제-매개 PCR (RT-PCR) 검정 및 유동 세포측정 검정, 및 플라크 검정이 잠재적 약물 표적의 유효성을 평가하는 데 사용될 수 있다.
추가로, 세포-세포 융합 검정은 HCMV 감염을 치료 또는 예방하는 데 있어서 잠재적 약물 표적의 유효성을 평가하기 위한 생체내 검정으로서 사용될 수 있다.
다양한 다른 생체내 모델이 이용가능하고, 특정 병원체 또는 특정 시험 작용제에 적절한 경우에 사용될 수 있다.
또한, 감염 모델에 사용된 동물의 종, 및 그 동물의 특정 유전자 구성이 특정 시험 작용제의 효과의 효과적인 평가에 기여할 수 있음을 주목하는 것이 관련된다. 예를 들어, 면역-부적격 동물은 일부 경우에 면역-적격 동물보다 바람직할 수 있다. 예를 들어, 적격 면역계의 작용은 면역-부적격 동물에서의 유사한 감염과 비교하여 시험 작용제의 효과를 어느 정도 차폐할 수 있다. 또한, 많은 기회 감염이 실제로 면역손상 환자에서 발생하므로, 유사한 면역학적 환경에서 감염을 모델링하는 것이 적절하다.
E. 제약 조성물
본 발명의 제약 조성물은 본 발명에 따라 확인된 임의의 조정제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체, 아주반트 또는 비히클을 포함한다. 용어 "제약상 허용되는 담체"는 조성물의 다른 성분과 상용성이고 그의 수용자에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용되는" 담체(들)를 지칭한다.
이러한 제약 조성물의 제조 및 사용 방법이 또한 본 발명에 포함된다. 본 발명의 제약 조성물은 경구로, 비경구로, 흡입 스프레이에 의해, 국소로, 직장으로, 비강으로, 협측으로, 질로, 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본원에 사용된 용어 비경구는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 활막내, 흉골내, 척수강내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.
본원에 기재된 조정제의 1일당 약 0.01 내지 약 100 mg/kg 체중, 바람직하게는 1일당 약 0.5 내지 약 75 mg/kg 체중의 투여량 수준이 본 발명의 폴리펩티드에 대해 병원성 기원 종에 의해 매개되는 질환 및 상태를 포함한 HCMV 감염에 의해 유발되는 질환 및 상태의 예방 및 치료에 유용하다. 단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 전형적인 제제는 약 5% 내지 약 95% 활성 화합물 (w/w)을 함유할 것이다. 대안적으로, 이러한 제제는 약 20% 내지 약 80% 활성 화합물을 함유한다.
F. 키트
본 발명은 HCMV 감염을 치료 또는 예방하기 위한 키트를 제공한다. 예를 들어, 키트는 HCMV gB 폴리펩티드의 조정제로서 본원에서 확인된 화합물을 포함하는 조성물을 포함할 수 있다. 조성물은 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물일 수 있다. 키트를 수반하는 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 조성물, 및 임의로 그의 사용 지침서를 포함하는 키트를 고려한다. 키트 성분은 상기 방법의 수동 또는 부분 또는 완전 자동화 실시를 위해 포장될 수 있다. 이러한 키트는, 예를 들어 영상화, 진단, 요법 및 다른 적용을 포함한 다양한 용도를 가질 수 있다.
G. 폴리펩티드의 제조
본원에 기재된 폴리펩티드는 관련 기술분야에 공지된 상용 방법에 의해, 예컨대 적합한 벡터를 사용하는 재조합 숙주 시스템에서의 발현에 의해 제조될 수 있다. 적합한 재조합 숙주 세포는 예를 들어 곤충 세포, 포유동물 세포, 조류 세포, 박테리아 및 효모 세포를 포함한다. 적합한 곤충 세포의 예는, 예를 들어 Sf9 세포, Sf21 세포, Tn5 세포, 슈나이더(Schneider) S2 세포, 및 하이 파이브(HIGH FIVE) 세포 (모 트리코플루시아 니(Trichoplusia ni) BTI-TN-5B1-4 세포주로부터 유래된 클론 단리물)를 포함한다. 적합한 포유동물 세포의 예는 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포, 인간 배아 신장 세포 (전형적으로 전단된 아데노바이러스 유형 5 DNA에 의해 형질전환된 HEK293 또는 Expi 293 세포), NIH-3T3 세포, 293-T 세포, Vero 세포, 및 HeLa 세포를 포함한다. 적합한 조류 세포는, 예를 들어 닭 배아 줄기 세포 (예를 들어, EBx.RTM. 세포), 닭 배아 섬유모세포, 닭 배아 배세포, 메추라기 섬유모세포 (예를 들어 ELL-O), 및 오리 세포를 포함한다. 적합한 곤충 세포 발현 시스템, 예컨대 바큘로바이러스-벡터화 시스템은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 바큘로바이러스/곤충 세포 발현 시스템을 위한 물질 및 방법은 키트 형태로 상업적으로 입수가능하다. 조류 세포 발현 시스템 또한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 유사하게, 박테리아 및 포유동물 세포 발현 시스템이 또한 관련 기술분야에 공지되어 있다.
곤충 또는 포유동물 세포에서 재조합 단백질의 발현을 위한 다수의 적합한 벡터는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고 통상적이다. 적합한 벡터는 하기 중 하나 이상을 포함하나 이에 제한되지는 않는 많은 성분을 함유할 수 있다: 복제 기점; 선택가능 마커 유전자; 1개 이상의 발현 제어 요소, 예컨대 전사 제어 요소 (예를 들어, 프로모터, 인핸서, 종결인자), 및/또는 1개 이상의 번역 신호; 및 선택된 숙주 세포 (예를 들어, 포유동물 기원의 또는 이종성 포유동물 또는 비-포유동물 종으로부터의 것) 내의 분비 경로에 대한 표적화를 위한 신호 서열 또는 리더 서열. 예를 들어, 곤충 세포에서의 발현을 위해, 적합한 바큘로바이러스 발현 벡터, 예컨대 PFASTBAC를 사용하여 재조합 바큘로바이러스 입자를 생산한다. 바큘로바이러스 입자를 증폭시키고, 이를 사용하여 곤충 세포를 감염시켜 재조합 단백질을 발현시킨다. 포유동물 세포에서의 발현을 위해, 목적하는 포유동물 숙주 세포 (예를 들어, 차이니즈 햄스터 난소 세포)에서 구축물의 발현을 유도할 벡터가 사용된다.
폴리펩티드는 임의의 적합한 방법을 사용하여 정제될 수 있다. 예를 들어, 면역친화성 크로마토그래피에 의해 폴리펩티드를 정제하는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 침전, 및 소수성 상호작용, 이온 교환, 친화도, 킬레이트화 및 크기 배제와 같은 다양한 유형의 크로마토그래피를 포함한 목적하는 폴리펩티드를 정제하는 적합한 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 적합한 정제 계획은 이들 또는 다른 적합한 방법 중 2종 이상을 사용하여 생성될 수 있다. 원하는 경우에, 폴리펩티드는 정제를 용이하게 하는 "태그", 예컨대 에피토프 태그 또는 히스티딘 태그를 포함할 수 있다. 이러한 태그부착된 폴리펩티드는 예를 들어 킬레이팅 크로마토그래피 또는 친화도 크로마토그래피에 의해 조건화 배지로부터 정제될 수 있다.
1. 폴리펩티드를 코딩하는 핵산
또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 폴리펩티드를 코딩하는 핵산 분자에 관한 것이다. 이들 핵산 분자는 DNA, cDNA 및 RNA 서열을 포함한다. 핵산 분자는 벡터, 예컨대 발현 벡터 내로 혼입될 수 있다.
일부 실시양태에서, 핵산은 자기-복제성 RNA 분자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 핵산은 변형된 RNA 분자를 포함한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에 따른 핵산을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
2. 화합물-안정화된 폴리펩티드
본 발명자들은, 예를 들어 WO 2021/260510 (그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같은 HCMV gB에 대한 비스(아릴)티오우레아 화합물의 결합에 의해 확인될 수 있는 융합전 입체형태에서 안정화된 폴리펩티드를 발견하였다. 구조 1a,b (화학식 I)에 의해 예시된 바와 같은 비스(아릴)티오우레아 화합물은 CMV의 고도로 강력하고 특이적인 억제제이다. 한 측면에서, HCMV gB 폴리펩티드는 비스(아릴)티오우레아 화합물에 결합할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 화합물은 HCMV gB 폴리펩티드의 융합후 입체형태에 결합하지 않는다.
바람직한 실시양태에서, 화합물은 그의 비스(아릴)티오우레아 티오지올 유사체이다. 가장 바람직하게는, 일부 실시양태에서, 화합물은 하기 구조를 갖는 N-{4-[({(1S)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}카르바모티오일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-4-카르복스아미드이다.
또 다른 실시양태에서, 화합물은 하기 구조를 갖는다.
여러 실시양태에서, 폴리펩티드는 천연 HCMV gB 융합후 입체형태에서 존재하지 않는 HCMV gB 융합전 에피토프를 포함한다.
일부 실시양태에서, 적어도 약 90%의 폴리펩티드 (예컨대, 균질 집단 내의 적어도 약 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 99.9%의 폴리펩티드)가 비스(아릴)티오우레아 화합물 (예를 들어, 예컨대 비스(아릴)티오우레아 화합물의 티아졸 유사체, 보다 바람직하게는 N-{4-[({(1S)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}카르바모티오일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-4-카르복스아미드)에 의해 결합된다. 일부 실시양태에서, 비스(아릴)티오우레아 화합물에 결합할 수 있는 폴리펩티드는 융합후 입체형태를 갖지 않는다. 오히려, 폴리펩티드는 융합전 입체형태, 예컨대 HCMV gB 융합전 입체형태를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 폴리펩티드는 비스(아릴)티오우레아 화합물에 의해 특이적으로 결합되지 않은 HCMV gB 폴리펩티드로부터 적어도 80% 단리되거나, 적어도 90%, 95%, 98%, 99%, 또는 바람직하게는 99.9% 단리될 수 있다.
3. 폴리펩티드를 포함하는 조성물 및 그의 사용 방법
본 발명은 본원에 기재된 조정제를 사용하는 조성물 및 방법에 관한 것이다. 예를 들어, 본 발명의 조정제는 면역원성 조성물의 성분으로서 직접 전달될 수 있다. 대안적으로, 조정제가 아미노산을 포함하는 경우에, 본 발명의 아미노산 서열을 코딩하는 핵산은 생체내에서 펩티드, 폴리펩티드 또는 면역원성 단편을 생산하기 위해 투여될 수 있다. 폴리펩티드를 코딩하는 서열을 함유하는 특정의 바람직한 실시양태, 예컨대 단백질 제제, 재조합 핵산 (예를 들어, DNA, RNA, 자기-복제성 RNA, 또는 그의 임의의 변형) 및 바이러스 벡터 (예를 들어, 생, 단일-라운드, 비-복제성 어셈블리된 비리온, 또는 달리 바이러스-유사 입자, 또는 알파바이러스 VRP)가 본원에 추가로 기재되고, 조성물에 포함될 수 있다.
한 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 조정제를 포함하는 면역원성 조성물을 제공한다. 면역원성 조성물은 추가적인 CMV 단백질, 예컨대 gO, gH, gL, pUL128, pUL130, pUL131, pp65, 이들의 면역원성 단편 또는 그의 조합을 포함할 수 있다. 예를 들어, 조정제는 gH 또는 그의 오량체-형성 단편, gL 또는 그의 오량체-형성 단편, pUL128 또는 그의 오량체-형성 단편, pUL130 또는 그의 오량체-형성 단편, 및 pUL131 또는 그의 오량체-형성 단편을 포함하는 CMV 오량체 복합체와 조합될 수 있다. 본 발명의 조정제는 또한 gH 또는 그의 삼량체-형성 단편, gL 또는 그의 삼량체-형성 단편, 및 gO 또는 그의 삼량체-형성 단편을 포함하는 CMV 삼량체 복합체와 조합될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 포유동물에서 면역 반응을 도출할 수 있는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 폴리뉴클레오티드는 적어도 1종의 관심 폴리펩티드, 예를 들어 항원을 코딩한다. 본원에 개시된 항원은 야생형 (즉, 감염원으로부터 유래됨)일 수 있거나, 또는 바람직하게는 변형된 것 (예를 들어, 조작된 것, 설계된 것 또는 인공인 것)일 수 있다. 본원에 기재된 핵산 분자, 구체적으로 폴리뉴클레오티드는, 일부 실시양태에서, 1종 이상의 관심 펩티드 또는 폴리펩티드를 코딩한다. 이러한 펩티드 또는 폴리펩티드는 항원 또는 항원 분자로서 작용할 수 있다. 용어 "핵산"은 뉴클레오티드의 중합체를 포함하는 임의의 화합물을 포함한다. 이들 중합체는 "폴리뉴클레오티드"로 지칭된다. 본 발명의 예시적인 핵산 또는 폴리뉴클레오티드는 mRNA를 포함한 리보핵산 (RNA), 및 데옥시리보핵산 (DNA)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 조성물은 본원에 기재된 폴리펩티드 또는 그의 단편을 코딩하는 DNA를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 본원에 기재된 폴리펩티드 또는 그의 단편을 코딩하는 RNA를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 본원에 기재된 폴리펩티드 또는 그의 단편을 코딩하는 mRNA 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 이러한 조성물은 번역 시에 적절한 단백질 입체형태를 생성할 수 있다.
한 측면에서, 본 발명은 야생형 HCMV gB의 아미노산 서열에 비해 적어도 1개의 아미노산 돌연변이를 포함하는 폴리펩티드를 코딩하는 적어도 1종의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 야생형 HCMV gB의 아미노산 서열에 비해 적어도 1개의 아미노산 돌연변이를 포함하는 폴리펩티드를 코딩하는 적어도 1종의 DNA 폴리뉴클레오티드를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 야생형 HCMV gB의 아미노산 서열에 비해 적어도 1개의 아미노산 돌연변이를 포함하는 폴리펩티드를 코딩하는 적어도 1종의 RNA 폴리뉴클레오티드를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 적어도 1종의 hCMV gB 폴리펩티드 또는 그의 면역원성 단편 또는 에피토프를 코딩하는 적어도 1종의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 조성물은 2종 이상의 항원성 폴리펩티드 또는 그의 면역원성 단편 또는 에피토프를 코딩하는 적어도 1종의 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 2종 이상의 항원성 폴리펩티드 또는 그의 면역원성 단편 또는 에피토프를 코딩하는 2종 이상의 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 1종 이상의 항원성 폴리펩티드는 단일 폴리뉴클레오티드 상에서 코딩될 수 있거나, 또는 다중 (예를 들어, 2종 이상의) 폴리뉴클레오티드 상에서 개별적으로 코딩될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 (a) 야생형 HCMV 당단백질 B (gB)의 아미노산 서열에 비해 적어도 1개의 도입된 아미노산 돌연변이를 포함하는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드; 및 (b) 추가의 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 (a) 야생형 HCMV 당단백질 B (gB)의 아미노산 서열에 비해 적어도 1개의 도입된 아미노산 돌연변이를 포함하는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드; 및 (b) 추가의 폴리펩티드, 바람직하게는 HCMV 항원성 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 추가의 폴리펩티드는 HCMV gH, gL, gB, gO, gN 및 gM 및 그의 면역원성 단편 또는 에피토프로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 추가의 폴리펩티드는 HCMV pp65이다. 일부 실시양태에서, 추가의 폴리펩티드는 gH, gL, gO, gM, gN, UL128, UL130 및 UL131A, 및 그의 단편으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 추가의 폴리펩티드는 HCMV gH 폴리펩티드이다. 일부 실시양태에서, 추가의 폴리펩티드는 HCMV gL 폴리펩티드이다. 일부 실시양태에서, 추가의 폴리펩티드는 HCMV gB 폴리펩티드이다. 일부 실시양태에서, 추가의 폴리펩티드는 HCMV gO 폴리펩티드이다. 일부 실시양태에서, 추가의 폴리펩티드는 HCMV gN 폴리펩티드이다. 일부 실시양태에서, 추가의 폴리펩티드는 HCMV gM 폴리펩티드이다. 일부 실시양태에서, 추가의 폴리펩티드는 변이체 gH 폴리펩티드, 변이체 gL 폴리펩티드 또는 변이체 gB 폴리펩티드이다. 일부 실시양태에서, 변이체 HCMV gH, gL 또는 gB 폴리펩티드는 하기 도메인 서열들 중 1종 이상이 결핍되어 있는 말단절단된 폴리펩티드이다: (1) 소수성 막 근위 도메인, (2) 막횡단 도메인 및 (3) 세포질 도메인. 일부 실시양태에서, 말단절단된 HCMV gH, gL 또는 gB 폴리펩티드는 소수성 막 근위 도메인, 막횡단 도메인 및 세포질 도메인이 결핍되어 있다. 일부 실시양태에서, 말단절단된 HCMV gH, gL 또는 gB 폴리펩티드는 엑토도메인 서열만을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항원성 폴리펩티드는 UL83, UL123, UL128, UL130 및 UL131A 또는 그의 면역원성 단편 또는 에피토프에서 선택되는 HCMV 단백질이다. 일부 실시양태에서, 항원성 폴리펩티드는 HCMV UL83 폴리펩티드이다. 일부 실시양태에서, 항원성 폴리펩티드는 HCMV UL123 폴리펩티드이다. 일부 실시양태에서, 항원성 폴리펩티드는 HCMV UL128 폴리펩티드이다. 일부 실시양태에서, 항원성 폴리펩티드는 HCMV UL130 폴리펩티드이다. 일부 실시양태에서, 항원성 폴리펩티드는 HCMV UL131 폴리펩티드이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 (a) 야생형 HCMV 당단백질 B (gB)의 아미노산 서열에 비해 적어도 1개의 도입된 아미노산 돌연변이를 포함하는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드; 및 (b) 아미노산 서열 서열식별번호: 211-223 중 어느 하나를 갖는 추가의 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 (a) 야생형 HCMV 당단백질 B (gB)의 아미노산 서열에 비해 적어도 1개의 도입된 아미노산 돌연변이를 포함하는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드; 및 (b) 서열식별번호: 141-210으로부터 선택된 서열 중 어느 하나를 갖는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 (a) 야생형 HCMV 당단백질 B (gB)의 아미노산 서열에 비해 적어도 1개의 도입된 아미노산 돌연변이를 포함하는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드; 및 (b) 서열식별번호: 211-223으로부터 선택된 아미노산 서열 중 어느 하나를 갖는 추가의 폴리펩티드를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 추가의 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열식별번호: 224-254 중 임의의 것으로부터 선택된 적어도 하나의 핵산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 추가의 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열식별번호: 141-147 중 임의의 것으로부터 선택된 적어도 하나의 핵산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 추가의 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열식별번호: 220-223 중 임의의 것으로부터 선택된 적어도 하나의 서열을 갖는다.
일부 실시양태에서, 항원성 폴리펩티드는 2종 이상의 HCMV 단백질, 그의 단편 또는 에피토프를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항원성 폴리펩티드는 2종 이상의 당단백질, 그의 단편 또는 에피토프를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항원성 폴리펩티드는 적어도 1종의 HCMV 폴리펩티드, 그의 단편 또는 에피토프 및 적어도 1종의 다른 HCMV 단백질, 그의 단편 또는 에피토프를 포함한다. 일부 실시양태에서, 2종 이상의 HCMV 폴리펩티드는 단일 RNA 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩된다. 일부 실시양태에서, 2종 이상의 HCMV 폴리펩티드는 2종 이상의 RNA 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩되며, 예를 들어 각각의 HCMV 폴리펩티드는 별개의 RNA 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩된다. 일부 실시양태에서, 2종 이상의 HCMV 폴리펩티드는 HCMV gH, gL, gB, gO, gN 및 gM 폴리펩티드 또는 그의 면역원성 단편 또는 에피토프의 임의의 조합일 수 있다. 일부 실시양태에서, 2종 이상의 당단백질은 pp65 또는 그의 면역원성 단편 또는 에피토프; 및 HCMV gH, gL, gB, gO, gN 및 gM 폴리펩티드 또는 그의 면역원성 단편 또는 에피토프의 임의의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 2종 이상의 당단백질은 HCMV gB, 및 gH, gL, gO, gN 및 gM 폴리펩티드 또는 그의 면역원성 단편 또는 에피토프로부터 선택되는 1종 이상의 HCMV 폴리펩티드의 임의의 조합일 수 있다. 일부 실시양태에서, 2종 이상의 당단백질은 HCMV gH, 및 gL, gO, gN 및 gM 폴리펩티드 또는 그의 면역원성 단편 또는 에피토프로부터 선택되는 1종 이상의 HCMV 폴리펩티드의 임의의 조합일 수 있다. 일부 실시양태에서, 2종 이상의 당단백질은 HCMV gL, 및 gB, gH, gO, gN 및 gM 폴리펩티드 또는 그의 면역원성 단편 또는 에피토프로부터 선택되는 1종 이상의 HCMV 폴리펩티드의 임의의 조합일 수 있다. 일부 실시양태에서, 2종 이상의 HCMV 폴리펩티드는 gB 및 gH이다. 일부 실시양태에서, 2종 이상의 HCMV 폴리펩티드는 gB 및 gL이다. 일부 실시양태에서, 2종 이상의 HCMV 폴리펩티드는 gH 및 gL이다. 일부 실시양태에서, 2종 이상의 HCMV 폴리펩티드는 gB, gL 및 gH이다. 일부 실시양태에서, 2종 이상의 HCMV 단백질은 HCMV UL83, UL123, UL128, UL130 및 UL131A 폴리펩티드 또는 그의 면역원성 단편 또는 에피토프의 임의의 조합일 수 있다. 일부 실시양태에서, 2종 이상의 HCMV 폴리펩티드는 UL123 및 UL130이다. 일부 실시양태에서, 2종 이상의 HCMV 폴리펩티드는 UL123 및 131A이다. 일부 실시양태에서, 2종 이상의 HCMV 폴리펩티드는 UL130 및 131A이다. 일부 실시양태에서, 2종 이상의 HCMV 폴리펩티드는 UL 128, UL130 및 131A이다. 일부 실시양태에서, 2종 이상의 HCMV 단백질은 HCMV gB, gH, gL, gO, gM, gN, UL83, UL123, UL128, UL130 및 UL131A 폴리펩티드 또는 그의 면역원성 단편 또는 에피토프의 임의의 조합일 수 있다. 일부 실시양태에서, 2종 이상의 당단백질은 HCMV gH, 및 gL, UL128, UL130 및 UL131A 폴리펩티드 또는 그의 면역원성 단편 또는 에피토프로부터 선택되는 1종 이상의 HCMV 폴리펩티드의 임의의 조합일 수 있다. 일부 실시양태에서, 2종 이상의 당단백질은 HCMV gL, 및 gH, UL128, UL130 및 UL131A 폴리펩티드 또는 그의 면역원성 단편 또는 에피토프로부터 선택되는 1종 이상의 HCMV 폴리펩티드의 임의의 조합일 수 있다. 일부 실시양태에서, 2종 이상의 HCMV 폴리펩티드는 gL, gH, UL 128, UL130 및 131 A이다. 조성물이 2종 이상의 HCMV 단백질을 포함하는 이들 실시양태 중 어느 것에서, HCMV gH는 변이체 gH, 예컨대 본원에 개시된 변이체 HCMV gH 당단백질 중 어느 것, 예를 들어 본원에 개시된 변이체 HCMV gH 중 어느 것일 수 있다. 조성물이 2종 이상의 HCMV 단백질을 포함하는 이들 실시양태 중 어느 것에서, HCMV gB는 변이체 gB, 예컨대 본원에 개시된 변이체 HCMV gB 당단백질 중 어느 것, 예를 들어 본원에 개시된 변이체 HCMV gB 중 어느 것일 수 있다. 조성물이 2종 이상의 HCMV gL 단백질을 포함하는 이들 실시양태 중 어느 것에서, HCMV gL은 변이체 gL, 예컨대 본원에 개시된 변이체 HCMV gL 당단백질 중 어느 것, 예를 들어 본원에 개시된 변이체 HCMV gL 중 어느 것일 수 있다.
조성물이 2종 이상의 HCMV 항원성 폴리펩티드 또는 그의 면역원성 단편 또는 에피토프를 코딩하는 2종 이상의 RNA 폴리뉴클레오티드 (단일 RNA 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩되거나 또는 2종 이상의 RNA 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩됨, 예를 들어 각각의 단백질은 별개의 RNA 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩됨)를 포함하는 특정 실시양태에서, 2종 이상의 HCMV 단백질은 변이체 gB, 예를 들어 본원에 개시된 임의의 변이체 gB 폴리펩티드, 및 gH, gL, gO, gM, gN, UL128, UL130 및 UL131 폴리펩티드 또는 그의 면역원성 단편 또는 에피토프로부터 선택된 HCMV 단백질이다. 일부 실시양태에서, 2종 이상의 HCMV 단백질은 변이체 gH, 예를 들어 본원에 개시된 임의의 변이체 gH 폴리펩티드, 및 gH, gL, gO, gM, gN, UL128, UL130 및 UL131A 폴리펩티드로부터 선택된 HCMV 단백질 또는 그의 면역원성 단편 또는 에피토프이다. 일부 실시양태에서, 2종 이상의 HCMV 단백질은 변이체 gH, 예를 들어 본원에 개시된 임의의 변이체 gH 폴리펩티드, 및 gH, gL, gO, gM, gN, UL128, UL130 및 UL131 폴리펩티드로부터 선택된 HCMV 단백질 또는 그의 면역원성 단편 또는 에피토프이다. 변이체 HCMV 단백질이 변이체 HCMV gB, 변이체 HCMV gL 및 변이체 HCMV gH인 일부 실시양태에서, 변이체 HCMV 폴리펩티드는 하기 말단절단된 폴리펩티드로부터 선택되는 말단절단된 폴리펩티드이다: 소수성 막 근위 도메인이 결핍됨; 막횡단 도메인이 결핍됨; 세포질 도메인이 결핍됨; 소수성 막 근위, 막횡단 및 세포질 도메인 중 2종 이상이 결핍됨; 및 엑토도메인만을 포함함. 일부 실시양태에서, 조성물은 적어도 1종의 HCMV 항원성 폴리펩티드 또는 그의 면역원성 단편 또는 에피토프를 코딩하는 다량체 RNA 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 적어도 1종의 HCMV 항원성 폴리펩티드 또는 그의 면역원성 단편 또는 에피토프를 코딩하는 적어도 1종의 RNA 폴리뉴클레오티드를 포함하며, 여기서 RNA 폴리뉴클레오티드의 5'UTR은 패턴화된 UTR을 포함한다. 일부 실시양태에서, 패턴화된 UTR은 반복 또는 교대 패턴, 예컨대 ABABAB 또는 AABBAABBAABB 또는 ABCABCABC 또는 1회, 2회 또는 3회 초과로 반복되는 그의 변이체를 갖는다. 이들 패턴에서, 각각의 문자, A, B 또는 C는 뉴클레오티드 수준에서 상이한 UTR을 나타낸다. 일부 실시양태에서, RNA 폴리뉴클레오티드 (예를 들어, 제1 핵산)의 5' UTR은 또 다른 RNA 폴리뉴클레오티드 (제2 핵산)의 UTR과 상보성인 영역을 갖는다. 예를 들어, (예를 들어, 다량체 분자 내의) 연결시키고자 하는 2개의 폴리뉴클레오티드의 UTR 뉴클레오티드 서열은 2개의 UTR이 혼성화하여 다량체 분자를 형성하도록 상보성 영역을 포함하도록 변형될 수 있다. 일부 실시양태에서, HCMV 항원성 폴리펩티드를 코딩하는 RNA 폴리뉴클레오티드의 5' UTR은 다량체성 서열의 형성을 허용하도록 변형된다. 일부 실시양태에서, UL128, UL130, UL131로부터 선택되는 HCMV 단백질을 코딩하는 RNA 폴리뉴클레오티드의 5' UTR은 다량체성 서열의 형성을 허용하도록 변형된다. 일부 실시양태에서, HCMV 폴리펩티드를 코딩하는 RNA 폴리뉴클레오티드의 5' UTR은 다량체성 서열의 형성을 허용하도록 변형된다. 일부 실시양태에서, gH, gL, gB, gO, gM 및 gN으로부터 선택되는 HCMV 폴리펩티드를 코딩하는 RNA 폴리뉴클레오티드의 5' UTR은 다량체성 서열의 형성을 허용하도록 변형된다. 임의의 이들 실시양태에서, 다량체는 이량체, 삼량체, 오량체, 육량체, 칠량체, 팔량체, 구량체 또는 십량체일 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, gH, gL, gB, gO, gM, gN, UL128, UL130 및 UL131에서 선택되는 HCMV 단백질을 코딩하는 RNA 폴리뉴클레오티드의 5' UTR은 이량체의 형성을 허용하도록 변형된다. 일부 실시양태에서, gH, gL, gB, gO, gM, gN, UL128, UL130 및 UL131A에서 선택되는 HCMV 단백질을 코딩하는 RNA 폴리뉴클레오티드의 5' UTR은 삼량체의 형성을 허용하도록 변형된다. 일부 실시양태에서, gH, gL, gB, gO, gM, gN, UL128, UL130 및 UL131에서 선택되는 HCMV 단백질을 코딩하는 RNA 폴리뉴클레오티드의 5' UTR은 오량체의 형성을 허용하도록 변형된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 2종 이상 (예를 들어, 2종, 3종, 4종, 5종 또는 그 초과)의 HCMV 항원성 폴리펩티드 또는 그의 면역원성 단편 또는 에피토프를 코딩하는 단일 오픈 리딩 프레임을 갖는 적어도 1종의 RNA 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 2종, 3종, 4종, 5종 또는 그 초과의 HCMV 항원성 폴리펩티드를 코딩하는 1종 초과의 오픈 리딩 프레임, 예를 들어 2종, 3종, 4종, 5종 또는 그 초과의 오픈 리딩 프레임을 갖는 적어도 1종의 RNA 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 이들 실시양태 중 어느 하나에서, 적어도 1종의 RNA 폴리뉴클레오티드는 gH, gB, gL, gO, gM, gN, UL83, UL123, UL128, UL130, UL131A, 및 그의 단편 또는 에피토프로부터 선택되는 2종 이상의 HCMV 항원성 폴리펩티드를 코딩할 수 있다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 RNA 폴리뉴클레오티드는 UL83 및 UL123을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 RNA 폴리뉴클레오티드는 gH 및 gL을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 RNA 폴리뉴클레오티드는 UL128, UL130 및 UL131을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 RNA 폴리뉴클레오티드는 gH, gL, UL128, UL130 및 UL131을 코딩한다. 적어도 1종의 RNA 폴리뉴클레오티드가 2종 이상 (예를 들어, 2종, 3종, 4종, 5종 또는 그 초과)의 HCMV 항원성 폴리펩티드를 코딩하는 단일 오픈 리딩 프레임을 갖는 일부 실시양태에서, RNA 폴리뉴클레오티드는 추가의 서열, 예를 들어 링커 서열 또는 HCMV RNA 전사체 또는 폴리펩티드의 프로세싱을 보조하는 서열, 예를 들어 절단 부위 서열을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 추가의 서열은 프로테아제 서열, 예컨대 푸린 서열일 수 있다. 일부 실시양태에서, 추가의 서열은 자기-절단 2A 펩티드, 예컨대 P2A, E2A, F2A 및 T2A 서열일 수 있다. 일부 실시양태에서, 링커 서열 및 절단 부위 서열은 HCMV 폴리펩티드를 코딩하는 서열 사이에 배치된다.
일부 실시양태에서, 적어도 1종의 RNA 폴리뉴클레오티드는 본원에 개시된 핵산 서열 중 어느 하나로부터 선택된 임의의 핵산 서열, 또는 본원에 개시된 핵산 서열에 대해 적어도 80% (예를 들어, 85%, 90%, 95%, 98%, 99%) 동일성을 갖는 그의 상동체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 오픈 리딩 프레임은 코돈-최적화되어 코딩된다. 일부 실시양태는 적어도 1종의 HCMV 항원성 폴리펩티드 또는 그의 면역원성 단편을 코딩하는 적어도 1종의 RNA 폴리뉴클레오티드 및 적어도 하나의 5' 말단 캡을 포함하는 조성물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 5' 말단 캡은 7mG(5')ppp(5')NlmpNp이다.
일부 실시양태에서, 적어도 1종의 폴리뉴클레오티드는 서열식별번호: 141-210 중 어느 하나로부터 선택된 핵산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 폴리뉴클레오티드는 서열식별번호: 211-223의 아미노산 서열 중 어느 하나에 대해 적어도 90% 동일성을 갖는 폴리펩티드를 코딩한다. 일부 바람직한 실시양태에서, 조성물은 서열식별번호: 216의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 포함하지 않는다. 일부 바람직한 실시양태에서, 조성물은 서열식별번호: 216의 아미노산 서열을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하지 않는다. 일부 바람직한 실시양태에서, 조성물은 서열식별번호: 152의 서열을 갖는 폴리뉴클레오티드를 포함하지 않는다.
일부 실시양태에서, 조성물은 적어도 1종의 폴리뉴클레오티드를 포함하며, 여기서 적어도 1종의 폴리뉴클레오티드는 적어도 하나의 화학적 변형을 갖는다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 폴리뉴클레오티드는 제2 화학적 변형을 추가로 포함한다. 바람직하게는, 폴리뉴클레오티드는 RAN이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 화학적 변형을 갖는 적어도 1종의 폴리뉴클레오티드는 5' 말단 캡을 갖는다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 화학적 변형은 슈도우리딘, N1-메틸슈도우리딘, N1-에틸슈도우리딘, N1-에틸슈도우리딘, 2-티오우리딘, 4'-티오우리딘, 5-메틸시토신, 2-티오-1-메틸-1-데아자-슈도우리딘, 2-티오-1-메틸-슈도우리딘, 2-티오-5-아자-우리딘, 2-티오-디히드로슈도우리딘, 2-티오-디히드로우리딘, 2-티오-슈도우리딘, 4-메톡시-2-티오-슈도우리딘, 4-메톡시-슈도우리딘, 4-티오-1-메틸-슈도우리딘, 4-티오-슈도우리딘, 5-아자-우리딘, 디히드로슈도우리딘, 5-메톡시우리딘 및 2'-O-메틸 우리딘으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 적어도 1종의 폴리뉴클레오티드를 포함하며, 여기서 오픈 리딩 프레임 내 우라실의 적어도 80% (예를 들어, 85%, 90%, 95%, 98%, 99%, 100%)는 화학적 변형을 갖고, 임의로 여기서 조성물은 지질 나노입자 내에 제제화된다. 일부 실시양태에서, 오픈 리딩 프레임 내 우라실의 100%는 화학적 변형을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학적 변형은 우라실의 5-위치에 있다. 일부 실시양태에서, 화학적 변형은 N1-메틸 슈도우리딘이다.
일부 실시양태에서, (예를 들어, mRNA 조성물 내의) 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩되는 추가의 폴리펩티드 또는 면역원성 단편은 gB, gH, gL, gO, gM, gN, UL83, UL123, UL128, UL130, UL131A, pp65 및 IE1 항원으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 제1 조성물 및 제2 조성물이 포유동물에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 제1 조성물은 야생형 HCMV gB의 아미노산 서열에 비해 적어도 1개의 도입된 아미노산 돌연변이를 포함하는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하고; 제2 조성물은 HCMV pp65 또는 그의 항원 단편 또는 에피토프를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1 조성물은 야생형 HCMV gB의 아미노산 서열에 비해 적어도 1개의 도입된 아미노산 돌연변이를 포함하는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하고; 제2 조성물은 HCMV gH, gL, UL128, UL130 및 UL131로부터 선택된 추가의 폴리펩티드, 또는 그의 항원 단편 또는 에피토프를 코딩하는 적어도 1종의 폴리뉴클레오티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 포유동물에게 면역 반응을 유도하는 유효량의 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 조성물은 야생형 HCMV gB의 조정제를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 것인, 포유동물에서 면역 반응을 유도하는 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 면역 반응은 T 세포 반응 또는 B 세포 반응을 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역 반응은 T 세포 반응 및 B 세포 반응을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 조성물의 단일 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에게 부스터 용량의 조성물을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 본원에 개시된 폴리뉴클레오티드를 포함하는 조성물은 포유동물에서 항원 특이적 면역 반응을 생성하는 유효량으로 제제화될 수 있다.
면역원성 조성물은 아주반트를 포함할 수 있다. 조성물의 유효성을 증진시키기 위한 예시적인 아주반트는 하기를 포함한다: (1) 알루미늄 염 (명반), 예컨대 수산화알루미늄, 인산알루미늄, 황산알루미늄 등; (2) 수중유 에멀젼 제제 (다른 특정 아주반트, 예컨대 뮤라밀 펩티드 (하기 참조) 또는 박테리아 세포벽 성분을 함유하거나 함유하지 않음), 예컨대 예를 들어 (a) 미세유동화기를 사용하여 서브마이크론 입자로 제제화된 5% 스쿠알렌, 0.5% 트윈(TWEEN) 80, 및 0.5% 스팬 85를 함유하는 MF59 (PCT 공개 번호 WO 90/14837), (b) 서브마이크론 에멀젼으로 미세유동화되거나 볼텍싱되어 보다 큰 입자 크기의 에멀젼을 생성하는, 10% 스쿠알란, 0.4% 트윈 80, 5% 플루로닉-차단된 중합체 L121, 및 thr-MDP를 함유하는 SAF, 및 (c) 2% 스쿠알렌, 0.2% 트윈 80, 및 모노포스포릴리피드 A (MPL), 트레할로스 디미콜레이트 (TDM) 및 세포벽 골격 (CWS)으로 이루어진 군으로부터의 1종 이상의 박테리아 세포벽 성분, 바람직하게는 MPL+CWS (데톡스(DETOX)™)를 함유하는 리비(RIBI)™ 아주반트 시스템 (RAS) (리비 이뮤노켐(Ribi Immunochem), 몬타나주 해밀턴); (3) 사포닌 아주반트, 예컨대 QS-21, 스티물론(STIMULON)™ (캠브리지 바이오사이언스(Cambridge Bioscience), 매사추세츠주 우스터) (이것이 사용되거나 또는 그로부터 생성된 입자, 예컨대 ISCOM (면역자극 복합체), ALFQ가 사용될 수 있음); (4) 완전 프로인트 아주반트 (CFA) 및 불완전 프로인트 아주반트 (IFA); (5) 시토카인, 예컨대 인터류킨 (IL-1, IL-2 등), 대식세포 콜로니 자극 인자 (M-CSF), 종양 괴사 인자 (TNF) 등; 및 (6) 조성물의 유효성을 증진시키기 위한 아주반트로서 작용하는 다른 물질. 바람직한 실시양태에서, 아주반트는 사포닌 아주반트, 즉 QS-21을 포함하는 것이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 아주반트를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 조성물은 지질 나노입자를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 나노입자로 제제화된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 프로타민 또는 다른 양이온성 펩티드 또는 단백질, 예컨대 폴리-L-리신 (PLL)을 포함한 양이온성 또는 다가양이온성 화합물을 추가로 포함한다.
본원에 논의된 각각의 면역원성 조성물은 단독으로 또는 1종 이상의 다른 항원과 조합되어 사용될 수 있으며, 후자는 동일한 바이러스 병원체로부터 유래되거나 또는 또 다른 병원성 공급원 또는 공급원들로부터 유래된다. 이들 조성물은 (감염을 예방하기 위한) 예방적 또는 (감염 후 질환을 치료하기 위한) 치료적 목적으로 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 조성물은 "제약상 허용되는 담체"를 포함할 수 있으며, 이는 그 자체가 조성물을 받은 개체에 유해한 항체의 생산을 유도하지 않는 임의의 담체를 포함한다. 적합한 담체는 전형적으로 크고, 천천히 대사되는 거대분자, 예컨대 단백질, 폴리사카라이드, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 중합체 아미노산, 아미노산 공중합체, 지질 응집체 (예컨대 오일 액적 또는 리포솜), 및 불활성 바이러스 입자이다. 이러한 담체는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 추가로, 이들 담체는 아주반트로서 기능할 수 있다. 또한, 항원은 박테리아 톡소이드, 예컨대 디프테리아, 파상풍, 콜레라, 에이치. 필로리(H. pylori) 등 병원체로부터의 톡소이드에 접합될 수 있다.
한 실시양태에서, 조성물은 희석제, 예컨대 물, 염수, 글리세롤, 에탄올 등을 포함한다. 추가로, 보조 물질, 예컨대 습윤제 또는 유화제, pH 완충 물질 등이 이러한 비히클에 존재할 수 있다.
본원에 기재된 조성물은 면역학적 유효량의 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드, 뿐만 아니라 필요에 따라 임의의 다른 상기 언급된 성분을 포함할 수 있다. "면역학적 유효량"은 단일 용량으로 또는 일련의 투여의 일부로서 개체에게 상기 양을 투여하는 것이 면역 반응을 유도하는 데 효과적임을 의미한다. 도출된 면역 반응은, 예를 들어 질병, 감염 또는 질환의 치료 및/또는 예방 및/또는 발생률의 감소에 충분할 수 있다. 이 양은 치료될 개체의 건강 및 신체 상태, 치료될 개체의 분류학상 군 (예를 들어, 비인간 영장류, 영장류 등), 항체를 합성하는 개체의 면역계의 능력, 목적하는 보호의 정도, 백신의 제제화, 의료 상황의 치료 의사의 평가, 및 다른 관련 인자에 따라 달라진다. 양은 상용 시험을 통해 결정될 수 있는 비교적 넓은 범위에 속할 것으로 예상된다.
조성물은 비경구로, 예를 들어 주사에 의해 피하로 또는 근육내로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 포유동물에게 피내 또는 근육내 주사에 의해 투여된다. 다른 투여 방식에 적합한 추가의 제제는 경구 및 폐 제제, 비강 제제, 좌제 및 경피 적용을 포함한다. 경구 제제가 특정 바이러스 단백질에 바람직할 수 있다. 투여 치료는 단일 용량 스케줄 또는 다중 용량 스케줄일 수 있다. 면역원성 조성물은 다른 면역조절제와 함께 투여될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 시토메갈로바이러스에 대한 면역 반응의 도출을 필요로 하는 대상체에게 상기 기재된 바와 같은 단백질, DNA 분자, RNA 분자 (예를 들어, 자기-복제 RNA 분자) 또는 VRP를 포함하는 면역학적 유효량의 본원에 기재된 폴리펩티드 및/또는 면역원성 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 시토메갈로바이러스에 대한 면역 반응을 도출하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 면역 반응은 CMV에 대한 중화 항체의 생산을 포함한다.
면역 반응은 체액성 면역 반응, 세포-매개 면역 반응, 또는 둘 다를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 면역 반응은 각각의 전달된 CMV 단백질에 대해 유도된다. 세포-매개 면역 반응은 헬퍼 T-세포 (Th) 반응, CD8+ 세포독성 T-세포 (CTL) 반응, 또는 둘 다를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 면역 반응은 체액성 면역 반응을 포함하고, 항체는 중화 항체이다.
중화 항체는 세포의 바이러스 감염을 차단한다. CMV는 상피 세포 및 또한 섬유모세포를 감염시킨다. 일부 실시양태에서, 면역 반응은 두 세포 유형 모두의 감염을 감소시키거나 예방한다. 중화 항체 반응은 보체-의존성 또는 보체-비의존성일 수 있다. 일부 실시양태에서, 중화 항체 반응은 보체-비의존성이다. 일부 실시양태에서 중화 항체 반응은 교차-중화이며; 즉, 투여된 조성물에 대해 생성된 항체는 조성물에 사용된 균주 이외의 균주의 CMV 바이러스를 중화시킨다.
본원에 기재된 폴리펩티드 및/또는 면역원성 조성물은 또한 비-감염된 포유동물의 CMV 감염의 가능성을 감소시키거나, 또는 감염된 포유동물에서 증상을 감소시키는데, 예를 들어 발병의 수, CMV 배출, 및 바이러스를 다른 포유동물로 확산시킬 위험을 감소시키는 데 효과적인 면역 반응을 도출할 수 있다.
한 측면에서, 본 발명은 포유동물에서 CMV 바이러스 배출을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 포유동물에서 소변 중 CMV 바이러스 배출을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 포유동물에서 타액 중 CMV 바이러스 배출을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 포유동물에서 CMV 바이러스 역가를 감소시키는 방법에 관한 것이다. 한 측면에서, 본 발명은 포유동물에서 혈청 내의 CMV 핵산을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 용어 "바이러스 배출"은 의학 및 바이러스학에서의 그의 일반적인 의미에 따라 본원에서 사용되고, 감염된 세포로부터의 바이러스의 생산 및 방출을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 바이러스는 포유동물의 세포로부터 방출된다. 일부 실시양태에서, 바이러스는 감염된 포유동물로부터 환경으로 방출된다. 일부 실시양태에서, 바이러스는 포유동물 내의 세포로부터 방출된다.
한 측면에서, 본 발명은 포유동물에서 CMV 바이러스 배출을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 방법은 본원에 기재된 변형된 CMV gB 폴리펩티드 및/또는 면역원성 조성물을 CMV에 감염되었거나 또는 감염될 위험이 있는 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 포유동물에서의 CMV 바이러스 배출의 감소는 변형된 CMV gB를 투여받지 않은 포유동물에서의 바이러스 배출과 비교한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 포유동물에서의 CMV 바이러스 배출의 감소는 CMV 오량체 단독 투여 후 또는 폴리펩티드 부재 하의 CMV 오량체 투여 후의 바이러스 배출과 비교한 것이다.
일부 실시양태에서, 포유동물은 인간이다. 일부 실시양태에서, 인간은 소아, 예컨대 유아이다. 일부 다른 실시양태에서, 인간은 청소년기 여성, 가임 연령의 여성, 임신 계획 중인 여성, 임신한 여성, 및 최근에 출산한 여성을 포함한 여성이다. 일부 실시양태에서, 인간은 이식 환자이다.
한 실시양태에서, 챌린지 시토메갈로바이러스 균주는 인간 CMV 균주이다. 한 실시양태에서, 챌린지 시토메갈로바이러스 균주는 폴리펩티드가 유래된 CMV 균주와 상동성이다. 또 다른 실시양태에서, 챌린지 시토메갈로바이러스 균주는 CMV 균주 VR1814와 상동성이다. 또 다른 실시양태에서, 챌린지 시토메갈로바이러스 균주는 CMV 균주 타운과 상동성이다.
한 실시양태에서, 챌린지 시토메갈로바이러스 균주는 변형된 CMV gB 폴리펩티드가 유래된 CMV 균주에 대해 이종성인 인간 CMV 균주이다. 또 다른 실시양태에서, 챌린지 시토메갈로바이러스 균주는 VR1814 CMV 균주에 대해 이종성인 인간 CMV 균주이다. 또 다른 실시양태에서, 챌린지 시토메갈로바이러스 균주는 VR1814 CMV 균주이다. 또 다른 실시양태에서, 챌린지 시토메갈로바이러스 균주는 CMV 균주 타운에 대해 이종성인 인간 CMV 균주이다. 또 다른 실시양태에서, 챌린지 시토메갈로바이러스 균주는 CMV 균주 타운이다.
또 다른 실시양태에서, 챌린지 시토메갈로바이러스 균주는 마카신 헤르페스바이러스 3 단리물 21252 CMV 균주에 상동성인 레서스 CMV 균주이다. 또 다른 실시양태에서, 챌린지 시토메갈로바이러스 균주는 마카신 헤르페스바이러스 3 단리물 21252 CMV 균주이다.
관련 기술분야에서 항체 효력의 유용한 척도는 "50% 중화 역가"이다. 항체 효력의 또 다른 유용한 척도는 하기 중 어느 하나이다: "60% 중화 역가"; "70% 중화 역가"; "80% 중화 역가"; 및 "90% 중화 역가". 예를 들어, 50% 중화 역가를 결정하기 위해, 면역화된 동물로부터의 혈청을 희석하여 희석된 혈청이 세포 내로의 감염성 바이러스의 50%의 진입을 차단하는 능력을 얼마나 유지할 수 있는지를 평가한다. 예를 들어, 역가 700은 혈청이 700배 희석된 후에 감염성 바이러스의 50%를 중화시키는 능력을 보유하였음을 의미한다. 따라서, 보다 높은 역가는 보다 강력한 중화 항체 반응을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 이 역가는 약 200, 약 400, 약 600, 약 800, 약 1000, 약 1500, 약 2000, 약 2500, 약 3000, 약 3500, 약 4000, 약 4500, 약 5000, 약 5500, 약 6000, 약 6500, 또는 약 7000의 하한을 갖는 범위이다. 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90% 중화 역가 범위는 약 400, 약 600, 약 800, 약 1000, 약 1500, 약 2000, 약 2500, 약 3000, 약 3500, 약 4000, 약 4500, 약 5000, 약 5500, 약 6000, 약 6500, 약 7000, 약 8000, 약 9000, 약 10000, 약 11000, 약 12000, 약 13000, 약 14000, 약 15000, 약 16000, 약 17000, 약 18000, 약 19000, 약 20000, 약 21000, 약 22000, 약 23000, 약 24000, 약 25000, 약 26000, 약 27000, 약 28000, 약 29000, 또는 약 30000의 상한을 가질 수 있다. 예를 들어, 50% 중화 역가는 약 3000 내지 약 6500일 수 있다. "약"은 언급된 값의 플러스 또는 마이너스 10%를 의미한다. 중화 역가는 하기 구체적 예에 기재된 바와 같이 측정될 수 있다.
면역 반응은 단백질, DNA 분자, RNA 분자 (예를 들어, 자기-복제성 RNA 분자 또는 뉴클레오시드 변형된 RNA 분자), 또는 VRP를 개체, 전형적으로 인간을 포함한 포유동물에게 투여함으로써 자극될 수 있다. 일부 실시양태에서, 유도된 면역 반응은 보호성 면역 반응이고, 즉, 반응은 CMV 감염의 위험 또는 중증도 또는 임상 결과를 감소시킨다. 보호성 면역 반응의 자극은 특히 CMV 감염 및 질환의 위험이 있는 일부 집단에서 특히 바람직하다. 예를 들어, 위험이 있는 집단은 실질 기관 이식 (SOT) 환자, 골수 이식 환자, 및 조혈 줄기 세포 이식 (HSCT) 환자를 포함한다. VRP는 이식 공여자에게 이식전, 또는 이식 수용자에게 이식전 및/또는 이식후 투여될 수 있다. 모체로부터 아이로의 수직 전파는 영아를 감염시키는 통상적인 공급원이기 때문에, 임신 중이거나 임신할 수 있는 여성에게 VRP를 투여하는 것이 특히 유용하다.
임의의 적합한 투여 경로가 사용될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 근육내로, 복강내로, 피하로 또는 경피로 투여될 수 있다. 일부 실시양태는 점막내 경로를 통해, 예컨대 구강내로, 비강내로, 질내로, 및 직장내로 투여될 것이다. 조성물은 임의의 적합한 스케줄에 따라 투여될 수 있다.
또한, 세포를 본원에 기재된 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포 내로의 시토메갈로바이러스 진입을 억제하는 방법이 본원에 제공된다.
한 측면에서, 본 발명은 상기 기재된 조정제를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 이러한 조정제를 코딩하는 핵산 분자 또는 벡터를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 추가 측면에서, 본 발명은 상기 기재된 조정제 및 이러한 조정제를 코딩하는 핵산 분자 또는 벡터를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 조성물은 대상체에서 CMV에 대한 면역 반응을 도출할 수 있는 면역원성 조성물이다. 일부 특정한 실시양태에서, 면역원성 조성물은 본 개시내용에 의해 제공된 조정제 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이다. 또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 백신이다.
일부 실시양태에서, 조성물, 예컨대 면역원성 조성물 또는 백신은 상기 기재된 2종 이상의 상이한 조정제를 포함한다. 2종 이상의 상이한 조정제는 동일한 도입된 아미노산 돌연변이를 포함할 수 있으나, 상이한 HCMV 균주 또는 하위유형 유래의 gB로부터 유래할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 2종 이상의 상이한 조정제는 천연 HCMV gB와 비교하여 서로 상이한 아미노산 돌연변이를 포함할 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 조정제는 수용액에서 가용성이다. 일부 실시양태에서, 조정제는 세제가 결여된 용액에서 가용성이다.
4. 항체 및 진단 용도
상기 기재된 조정제는 폴리클로날 및 모노클로날 둘 다의 항체를 생산하는 데 사용될 수 있다. 폴리클로날 항체를 원하는 경우, 선택된 포유동물 (예를 들어, 마우스, 토끼, 염소, 기니 피그, 말 등)을 면역원성 조정제로 면역화시킨다. 면역화된 동물로부터의 혈청을 수집하고, 공지된 절차에 따라 처리한다. CMV 에피토프에 대한 폴리클로날 항체를 함유하는 혈청이 다른 항원에 대한 항체를 함유하는 경우, 폴리클로날 항체는 면역친화성 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있다. 폴리클로날 항혈청의 생산 및 가공 기술은 관련 기술분야에 공지되어 있다.
CMV 에피토프에 대해 지시된 모노클로날 항체는 또한 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 생산될 수 있다. 하이브리도마에 의해 모노클로날 항체를 제조하는 일반적인 방법은 공지되어 있다. 불멸 항체-생산 세포주는 세포 융합에 의해, 및 또한 다른 기술, 예컨대 종양원성 DNA를 사용한 B 림프구의 직접 형질전환, 또는 엡스타인-바르(Epstein-Barr) 바이러스를 사용한 형질감염에 의해 생성될 수 있다. CMV 에피토프에 대해 생산된 모노클로날 항체의 패널은 다양한 특성, 즉 이소형, 에피토프 친화도 등에 대해 스크리닝될 수 있다.
CMV 에피토프에 대해 지시된 모노클로날 및 폴리클로날 항체 둘 다는 진단에 특히 유용하고, 중화하는 것들은 수동적 면역요법에 유용하다. 모노클로날 항체는 특히 항-이디오타입 항체를 생성하는 데 사용될 수 있다.
CMV 항체를 함유하는 혈청과 면역학적으로 반응하는 조정제, 및 이들 조정제에 대해 생성된 항체 둘 다는, 예를 들어 혈액 또는 혈청 샘플을 포함한 생물학적 샘플에서 CMV 항체의 존재 또는 바이러스의 존재를 검출하기 위한 면역검정에 유용할 수 있다. 면역검정의 설계에 많은 변형이 적용되며, 다양한 것들이 관련 분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 면역검정은 서열식별번호: 2-43 중 어느 하나에 제시된 서열을 갖는 폴리펩티드를 이용할 수 있다.
대안적으로, 면역검정은 본원에 기재된 폴리펩티드로부터 유래된 바이러스 항원의 조합을 사용할 수 있다. 이는, 예를 들어 본원에 기재된 적어도 1종의 폴리펩티드에 대해 지시된 모노클로날 항체, 본원에 기재된 폴리펩티드에 대해 지시된 모노클로날 항체의 조합, 상이한 바이러스 항원에 대해 지시된 모노클로날 항체, 본원에 기재된 폴리펩티드에 대해 지시된 폴리클로날 항체, 또는 상이한 바이러스 항원에 대해 지시된 폴리클로날 항체를 사용할 수 있다. 프로토콜은, 예를 들어 경쟁 또는 직접 반응에 기초할 수 있거나, 또는 샌드위치 유형 검정일 수 있다. 프로토콜은 또한, 예를 들어 고체 지지체를 사용할 수 있거나, 또는 면역침전에 의한 것일 수 있다. 대부분의 검정은 표지된 항체 또는 폴리펩티드의 사용을 수반하고; 표지는 예를 들어 형광, 화학발광, 방사성 또는 염료 분자일 수 있다. 프로브로부터의 신호를 증폭시키는 검정이 또한 공지되어 있으며; 그의 예는 비오틴 및 아비딘을 이용하는 검정, 및 효소-표지되고 매개된 면역검정, 예컨대 ELISA 검정이다.
면역진단에 적합하고 적절한 표지된 시약을 함유하는 키트는 CMV 에피토프를 함유하는 본 발명의 폴리펩티드 또는 에피토프에 대해 지시된 항체를 포함한 적절한 물질을 적합한 용기 내에, 검정의 수행에 필요한 나머지 시약 및 물질과 함께, 뿐만 아니라 검정 지침서의 적합한 세트와 함께 패키징함으로써 구축된다.
폴리뉴클레오티드 프로브는 또한 진단 키트에 패키징될 수 있다. 진단 키트는 표지될 수 있는 프로브 DNA를 포함하고; 대안적으로, 프로브 DNA는 표지되지 않을 수 있고, 표지를 위한 성분이 키트에 포함될 수 있다. 키트는 또한 특정한 혼성화 프로토콜에 필요한 다른 적합하게 패키징된 시약 및 물질, 예를 들어 표준물질, 뿐만 아니라 시험을 수행하기 위한 지침서를 함유할 수 있다.
본 개시내용의 일부 실시양태는 적어도 1종의 HCMV 항원성 폴리펩티드 또는 그의 면역원성 단편을 코딩하는 오픈 리딩 프레임 및 적어도 하나의 5' 말단 캡을 갖는 적어도 1종의 리보핵산 (RNA) 폴리뉴클레오티드를 포함하는 HCMV 백신을 제공한다. 일부 실시양태에서, 5' 말단 캡은 7mG(5')ppp(5')NlmpNp이다.
본 개시내용의 일부 실시양태는 적어도 1종의 HCMV 항원성 폴리펩티드 또는 그의 면역원성 단편을 코딩하는 오픈 리딩 프레임을 갖는 적어도 1종의 리보핵산 (RNA) 폴리뉴클레오티드를 포함하는 HCMV 백신을 제공하며, 여기서 적어도 1종의 리보핵산 (RNA) 폴리뉴클레오티드는 적어도 하나의 화학적 변형을 갖는다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 리보핵산 (RNA) 폴리뉴클레오티드는 제2 화학적 변형을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 화학적 변형을 갖는 적어도 1종의 리보핵산 (RNA) 폴리뉴클레오티드는 5' 말단 캡을 갖는다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 화학적 변형은 슈도우리딘, N1-메틸슈도우리딘, N1-에틸슈도우리딘, N1-에틸슈도우리딘, 2-티오우리딘, 4'-티오우리딘, 5-메틸시토신, 2-티오-1-메틸-1-데아자-슈도우리딘, 2-티오-1-메틸-슈도우리딘, 2-티오-5-아자-우리딘, 2-티오-디히드로슈도우리딘, 2-티오-디히드로우리딘, 2-티오-슈도우리딘, 4-메톡시-2-티오-슈도우리딘, 4-메톡시-슈도우리딘, 4-티오-1-메틸-슈도우리딘, 4-티오-슈도우리딘, 5-아자-우리딘, 디히드로슈도우리딘, 5-메톡시우리딘 및 2'-O-메틸 우리딘으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학적 변형은 슈도우리딘, N1-메틸슈도우리딘, N1-에틸슈도우리딘, 2-티오우리딘, 4'-티오우리딘, 5-메틸시토신, 2-티오-1-메틸-1-데아자-슈도우리딘, 2-티오-1-메틸-슈도우리딘, 2-티오-5-아자-우리딘, 2-티오-디히드로슈도우리딘, 2-티오-디히드로우리딘, 2-티오-슈도우리딘, 4-메톡시-2-티오-슈도우리딘, 4-메톡시-슈도우리딘, 4-티오-1-메틸-슈도우리딘, 4-티오-슈도우리딘, 5-아자-우리딘, 디히드로슈도우리딘, 5-메톡시우리딘 및 2'-O-메틸 우리딘으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 개시내용의 일부 실시양태는 적어도 1종의 HCMV 항원성 폴리펩티드 또는 그의 면역원성 단편을 코딩하는 오픈 리딩 프레임을 갖는 적어도 1종의 리보핵산 (RNA) 폴리뉴클레오티드를 포함하는 HCMV 백신을 제공하며, 여기서 오픈 리딩 프레임 내 우라실의 적어도 80% (예를 들어, 85%, 90%, 95%, 98%, 99%, 100%)는 화학적 변형을 갖고, 임의로 여기서 백신은 지질 나노입자 중에 제제화된다. 일부 실시양태에서, 오픈 리딩 프레임 내 우라실의 100%는 화학적 변형을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학적 변형은 우라실의 5-위치에 있다. 일부 실시양태에서, 화학적 변형은 N1-메틸 슈도우리딘이다.
본 개시내용의 일부 실시양태는 본원에서 이온화가능한 양이온성 지질 나노입자, 이온화가능한 지질 나노입자 및 지질 나노입자로도 지칭되는 (이들은 상호교환가능하게 사용됨) 양이온성 지질 나노입자 내에 제제화된 HCMV 백신을 제공한다. 일부 실시양태에서, 지질 나노입자는 양이온성 지질, PEG-변형된 지질, 스테롤 및 비-양이온성 지질을 포함한다. 일부 실시양태에서, 양이온성 지질은 이온화가능한 양이온성 지질이고, 비-양이온성 지질은 중성 지질이고, 스테롤은 콜레스테롤이다. 일부 실시양태에서, 양이온성 지질은 2,2-디리놀레일-4-디메틸아미노에틸-[1,3]-디옥솔란 (DLin-KC2-DMA), 디리놀레일-메틸-4-디메틸아미노부티레이트 (DLin-MC3-DMA), 및 디((Z)-논-2-엔-1-일) 9-((4-(디메틸아미노)부타노일)옥시)헵타데칸디오에이트 (L319)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 지질 나노입자는 약 20-60% 양이온성 지질, 약 5-25% 비-양이온성 지질, 약 25-55% 스테롤 및 약 0.5-15% PEG-변형된 지질의 몰비를 갖는다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 0.4 미만의 다분산도 값을 갖는다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 중성 pH에서 순 중성 전하를 갖는다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 50-200 nm의 평균 직경을 갖는다.
일부 실시양태에서, 오픈 리딩 프레임 내 우라실의 80%는 화학적 변형을 갖는다. 일부 실시양태에서, 오픈 리딩 프레임 내 우라실의 100%는 화학적 변형을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학적 변형은 우라실의 5-위치에 있다. 일부 실시양태에서, 화학적 변형은 N1-메틸슈도우리딘, N1-에틸슈도우리딘이다. 일부 실시양태에서, 백신은 지질 나노입자 내에 제제화된다. 일부 실시양태에서, 지질 나노입자는 양이온성 지질, PEG-변형된 지질, 스테롤 및 비-양이온성 지질을 포함한다. 일부 실시양태에서, 양이온성 지질은 이온화가능한 양이온성 지질이고, 비-양이온성 지질은 중성 지질이고, 스테롤은 콜레스테롤이다. 일부 실시양태에서, 양이온성 지질은 2,2-디리놀레일-4-디메틸아미노에틸-[1,3]-디옥솔란 (DLin-KC2-DMA), 디리놀레일-메틸-4-디메틸아미노부티레이트 (DLin-MC3-DMA), 및 디((Z)-논-2-엔-1-일) 9-((4-(디메틸아미노)부타노일)옥시)헵타데칸디오에이트 (L319)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 개시내용의 일부 실시양태는 대상체에게 HCMV RNA 백신을 항원 특이적 면역 반응을 생성하는 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 항원 특이적 면역 반응을 유도하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 항원 특이적 면역 반응은 T 세포 반응 또는 B 세포 반응을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항원 특이적 면역 반응은 T 세포 반응 및 B 세포 반응을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항원 특이적 면역 반응을 생성하는 방법은 백신의 단일 투여를 수반한다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에게 부스터 용량의 백신을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 백신은 피내 또는 근육내 주사에 의해 대상체에게 투여된다.
또한, 대상체에게 HCMV RNA 백신을 항원 특이적 면역 반응을 생성하는 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 항원 특이적 면역 반응을 유도하는 방법에 사용하기 위한 HCMV RNA 백신이 본원에 제공된다.
대상체에게 HCMV RNA 백신을 항원 특이적 면역 반응을 생성하는 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 항원 특이적 면역 반응을 유도하는 방법에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 HCMV RNA 백신의 용도가 본원에 추가로 제공된다.
대상체에게 본 개시내용의 백신을 투여하는 것을 포함하는, HCMV 감염을 예방 또는 치료하는 방법이 본원에서 추가로 제공된다. 본원에 개시된 HCMV 백신은 대상체에서 항원 특이적 면역 반응을 생성하는 유효량으로 제제화될 수 있다.
용어 "폴리펩티드 변이체"는 그의 아미노산 서열이 천연 또는 참조 서열과 상이한 분자를 지칭한다. 아미노산 서열 변이체는 천연 또는 참조 서열과 비교하여 아미노산 서열 내의 특정 위치에서 치환, 결실 및/또는 삽입을 보유할 수 있다. 통상적으로, 변이체는 천연 또는 참조 서열에 대해 적어도 50% 동일성을 보유한다. 일부 실시양태에서, 변이체는 천연 또는 참조 서열에 대해 적어도 80%, 또는 적어도 90% 동일성을 공유한다.
일부 실시양태에서, "변이체 모방체"가 제공된다. 본원에 사용된 용어 "변이체 모방체"는 활성화된 서열을 모방할 적어도 1개의 아미노산을 함유하는 것이다. 예를 들어, 글루타메이트는 포스포로-트레오닌 및/또는 포스포로-세린에 대한 모방체로서의 역할을 할 수 있다. 대안적으로, 변이체 모방체는 탈활성화를 유발할 수 있거나, 또는 모방체를 함유하는 불활성화된 생성물을 유발할 수 있으며, 예를 들어 페닐알라닌은 티로신에 대한 불활성화 치환으로서 작용할 수 있거나; 또는 알라닌은 세린에 대한 불활성화 치환으로서 작용할 수 있다. "오르토로그"는 종분화에 의해 공통 조상 유전자로부터 진화된 상이한 종에서의 유전자를 지칭한다. 통상적으로, 오르토로그는 진화 과정에서 동일한 기능을 보유한다. 오르토로그의 확인은 새로 서열분석된 게놈에서 유전자 기능의 신뢰가능한 예측에 중요하다. "유사체"는 모 또는 출발 폴리펩티드의 특성 중 하나 이상을 여전히 유지하는 1개 이상의 아미노산 변경, 예를 들어 아미노산 잔기의 치환, 부가 또는 결실에 따라 다른 폴리펩티드 변이체를 포함하는 것으로 의도된다.
본 개시내용은 변이체 및 유도체를 포함한, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드 기반인 여러 유형의 조성물을 제공한다. 이들은, 예를 들어 치환, 삽입, 결실 및 공유 변이체 및 유도체를 포함한다. 용어 "유도체"는 용어 "변이체"와 동의어로 사용되지만, 일반적으로 참조 분자 또는 출발 분자에 비해 임의의 방식으로 변형 및/또는 변화된 분자를 지칭한다.
따라서, 참조 서열, 특히 본원에 개시된 폴리펩티드 서열과 관련하여 치환, 삽입 및/또는 부가, 결실 및 공유 변형을 함유하는 펩티드 또는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 본 개시내용의 범주 내에 포함된다. 예를 들어, 서열 태그 또는 아미노산, 예컨대 1개 이상의 리신이 펩티드 서열에 (예를 들어, N-말단 또는 C-말단 단부에서) 부가될 수 있다. 서열 태그는 펩티드 검출, 정제 또는 국재화에 사용될 수 있다. 리신은 펩티드 용해도를 증가시키거나 비오티닐화를 허용하는 데 사용될 수 있다. 대안적으로, 펩티드 또는 단백질의 아미노산 서열의 카르복시 및 아미노 말단 영역에 위치한 아미노산 잔기는 임의로 결실되어 말단절단된 서열을 제공할 수 있다. 특정 아미노산 (예를 들어, C-말단 또는 N-말단 잔기)은 대안적으로 서열의 사용에 따라, 예를 들어 서열이 가용성인 보다 큰 서열의 일부로서, 또는 고체 지지체에 연결되어 발현됨에 따라, 결실될 수 있다. 폴리펩티드를 언급할 때 "치환 변이체"는 천연 또는 출발 서열 내의 적어도 1개의 아미노산 잔기가 제거되고 상이한 아미노산이 동일한 위치에서 그 자리에 삽입된 것이다. 치환은 분자 내의 단지 1개의 아미노산이 치환된 경우에 단일일 수 있거나, 또는 동일한 분자 내에서 2개 이상의 아미노산이 치환된 경우에 다중일 수 있다.
실시예
본 발명은 하기 예시적인 실시예에 의해 추가로 설명된다. 실시예는 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하지 않는다. 이들은 단지 본 발명을 명확하게 하는 역할을 한다.
실시예 1: 융합 억제제를 사용한 가교된 및 천연 HCMV gB (타운 균주)의 단리 및 정제
샘플 제조 동안, HCMV 융합 억제제 (문헌 [Bloom et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 3401-3406]에 기재된 화합물 28; 또한 도 5d 참조)를 바이러스 농축, 처리, 추출 및 정제 동안 각 단계에 첨가하여 gB의 융합후 형태로의 전환을 억제하였다.
비리온 표면 상의 단백질을 비스(술포숙신이미딜) 글루타레이트 (BS2G)와 가교시키고, 세제를 사용하여 비리온으로부터 gB를 추출한 후, SM5-1 His/Strep-태그부착된 Fab (Potzsch et al., PLoS pathogens 7(8):e1002172, 2011)를 첨가하여 전자 극저온 현미경검사에 의한 gB의 정제 및 확인을 보조하였다. Fab-gB 복합체를 친화성 칼럼에 의해 정제하였다.
이어서, 이들 추출 및 정제된 단백질을 전자 극저온 현미경검사에 의해 융합전 gB의 존재에 대해 분석하고, 융합전 형태의 구조를 해석하는 데 사용하였다.
실시예 2: 전자 현미경검사
그래핀 옥시드 필름-지지된 전자 현미경검사 그리드를 제조하였다. gB 샘플 용액을 비트로보트(Vitrobot) (써모피셔(ThermoFisher))를 사용하여 유리화시켰다. 동결 그리드를 300 kV에서 작동하는 FEI 티탄 크리오스(Titan Krios) 투과 전자 현미경으로 옮겼다. 표적 위치를 SerialEM 프로그램에서 설정하고, 고해상도 동영상 모드를 사용하는 K2 직접 검출기 카메라 (가탄(Gatan))를 사용하여 상기 프로그램으로 고배율 (18000X) 영상을 자동으로 수집하였다. 언비닝 픽셀 크기는 0.638Å이었고, 빔 강도는 ~8e/언비닝 픽셀/s였다. 각각의 동영상에 대한 샘플 상의 총 전자 선량은 ~40e/Å2이었다. 각각 28개의 프레임을 갖는 총 7,771개의 동영상을 3개의 세션에서 수집하였다.
영상 처리
드리프트 보정은 MotionCor2 프로그램 (Zheng S et al. Nature Methods 14, 331-332 (2017))을 사용하여 수행하였고, 최종 현미경사진은 2X 비닝하고, 모든 프레임으로부터 평균내었다. 조영제 전달 함수 파라미터는 Gctf로 계산하였다 (Kai Zhang, Journal of Structural Biology 193(1), 1-12 (2016)). 입자 선발을 위해, 융합후 입체형태의 HCMV gB의 공개된 구조 (PDB:5CXF)를 사용하여 pdb2mrc (EMAN)를 사용한 30Å 밀도 맵을 생성하였다 (Ludtke, S. et al. Journal of Structural Biology 128(1), 82-97 (1999)). 이 밀도 맵으로부터의 투사 영상을 project3d (EMAN)로 생성하고 (도 1), 가우토매치(Gautomatch) 프로그램을 사용하여 자동 입자 선별을 위한 주형으로서 사용하였다 (Urnavicius L, et al. Science 347(6229):1441-1446 (2015)). 릴리온(Relion) v2.1-베타 (Scheres, S.H. Journal of Structural Biology 180(3): 519-530 (2012))를 사용하여 생성된 ~190만개의 입자를 추출하고, 2D 분류, 3D 분류, 자동-정밀화 및 후-처리를 포함한 모든 후속 영상 처리 단계를 수행하였다. 2D 부류는 영상 특색에 기초하여 3개의 군으로 분류되었다: 제1 군은 결정학적으로 결정된 융합후 gB 구조와 유사한 특색을 보인 2D 부류로 이루어졌고 (>50%); 제2 군은 융합후 gB로부터의 구조적 특색과 유사하지 않은 잘 풀린 단백질 특색을 갖는 2D 부류를 함유하였고 (<10%); 제3 군은 명백하게 규정된 단백질을 함유하지 않은 2D 부류를 함유하였다 (~40%) (도 1). 제1 및 제2 군을 3D 분류, 자동 정밀화 및 렐리온(Relion)으로의 후처리 절차로 추가로 처리하였다. 이 처리 후에, 융합후 입체형태 구조를 나타내는 ~3.5Å 해상도 전자 밀도 맵을 제1 군으로부터 재구성하고; 융합전 입체형태 구조를 나타내는 ~3.6Å 해상도 전자 밀도 맵을 제2 군으로부터 재구성하였다. 이들 밀도 맵 및 공지된 HCMV gB 아미노산 서열 (타운 균주 P13201, 서열식별번호: 1)에 기초하여, 융합전 및 융합후 입체형태 구조에 대해 Coot 프로그램 (Emsley P. et al. Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 66(Pt 4): 486-501 (2010))을 사용하여 원자 모델을 구축하였다. 융합후 gB 결정 구조 (PDB 수탁 코드 5CXF) 및 SM5-1 fab와 gB 도메인 II 사이의 복합체의 결정 구조 (PDB 수탁 코드 4OT1)를 두 구조에 대한 초기 모델로서 사용하였다. 융합후 구조 모델의 경우, 작은 조정으로 전자 밀도에 대한 우수한 핏을 충분히 얻었다. 융합전 입체형태 모델의 경우, 참조 PDB 모델로부터의 도메인 I, II, III 및 IV는 출발점으로서 전자 밀도 맵 내로 강성체로서 도킹될 수 있다. 이어서, 최적 피팅을 위해 개별 잔기의 조정을 수행하였다. 도메인 V, MPR 및 TM에 대한 모델을 새로 구축하였다. 모델을 피닉스.리얼_스페이스_리파인(Phenix.real_space_refine) 도구 (Afonine PV et al. Acta Crystallogr D Struct Biol 74(Pt 6): 531-544 (2018))로 반복적으로 정밀화한 후, 수회의 라운드 동안 국부 수동 조정하였다.
결과
cryoEM에 의한 샘플 스크리닝
gB의 융합전 입체형태는 불안정하며, 샘플 취급 동안을 포함하여 융합후 상태로 재배열되는 경향이 있다. 따라서, 연구된 샘플은 구조 결정을 복잡하게 하는 gB 이형태체의 혼합물을 함유하였다. 또한, 융합전 gB의 도메인의 배열 또는 독특한 구조적 특색에 대한 기존의 신뢰할 수 있는 정보는 없었다. 본 발명자들은 상이한 샘플 제조 조건을 스크리닝하기 위해 전자 현미경검사 및 영상 처리에 의한 직접 시각화를 사용하였다. 2D 및 3D 분류에 의한 영상 분류는 다중 구조가 불균질 샘플로부터 결정되도록 한다. 그러나, 이는 각각의 구조에 대한 충분한 입자가 조합되어 우수한 신호를 갖는 부류 평균을 생성할 수 있도록 하는 큰 데이터 세트를 필요로 한다. 이는 특히 gB 샘플의 경우였는데, 융합전 gB가 혼합물 중 소집단이기 때문이다. 따라서, 본 발명자들은 각각의 조건에 대해 ~1,000개의 동영상을 수집하고, 동일한 샘플로부터의 보다 많은 데이터로 영상 처리를 진행할지 또는 2D 분류 단계에서 또 다른 것으로 전환할지 여부를 결정하였다. 항체 Fab-결합된 융합후 입체형태 gB의 구조는 많은 데이터세트로부터 용이하게 수득되었다. 이들 Fab-결합된 융합후 입체형태 구조로부터의 투사 영상을 참조로서 사용하여 융합전 영상 재구성을 위한 영상을 선택하는 것을 피하였다. 본 발명자들은 추가의 영상 처리를 위해 임의의 융합후 gB 투사 영상과 유사하지 않은 단백질 특색을 갖는 임의의 우수한 부류 평균을 선택하였다. 본 발명자들은 이러한 전략으로 샘플 제조를 위한 수십 개의 조건을 스크리닝하였고, 마침내 입자 집단에서 부차적 종으로서 일부 대안적 2D 부류를 생산한 샘플을 발견하였다 (도 1b, 원형). 이어서, 총 7,771개의 동영상을 그 샘플로부터 수집하고, 융합전 gB 구조의 결정에 사용하였다.
항체 Fab-결합된 융합후 gB 구조의 투사 영상은 도 1a에 제시된다. 수집된 데이터세트로부터의 2D 부류 평균은 도 1b에 제시된다. 융합후 gB 참조 2D 투사도 중 어느 것과도 유사하지 않은 일부 부류는 동그라미로 표시된다.
융합전 입체형태 구조의 수득
대략 190만개의 미가공 입자 영상을 데이터 세트로부터 자동으로 선택하였다. 2D 분류 후, 영상을 융합후 부류 (입자 집단의 55%) 및 융합전 부류 (입자 집단의 10%)로 그룹화하였다. 2개의 군을 3D로 추가로 처리하고, C3 대칭을 적용하여 3.5Å 해상도에서 SM5-1 Fab-결합된 융합후 gB의 밀도 맵 및 3.6Å 해상도에서 SM5-1 Fab-결합된 융합전 gB의 밀도 맵을 수득하였다.
SM5-1 Fab 및 융합후 gB의 엑토도메인의 X선 결정학-기반 모델을 강성체 도킹으로 융합후 밀도 맵에 피팅하였다. Fab의 불변 도메인 (이는 강한 전자 밀도를 생성하기에는 너무 가요성일 가능성이 있음)을 제외하고는, 융합후 gB-Fab 복합체의 밀도 맵 및 모델은 서로 잘 일치하였다 (도 3a). 막 근위 영역, 막횡단 영역 및 세포질 도메인은 본 발명자들의 최종 융합후 gB 밀도 맵에서 해석되지 않았으며, 이는 이들 융합후 gB 영역이 본질적으로 또는 샘플 제제에서 세제 가용화를 통해 가요성임을 시사한다 (도 2, 하부 선). 전자 극저온 현미경검사-기반 모델에서 융합후 gB의 Fab 및 DII의 상호작용은 이전에 결정된 복합체의 결정 구조 (PDB 수탁 코드 4OT1)와 잘 일치한다.
공지된 Fab 결합 위치에 의해 안내되는 융합전 gB 모델을 구축하기 위해, 융합후 gB 결정 구조로부터의 도메인 I, II, III, 및 도메인 IV의 부분을 융합전 gB-Fab 복합체의 밀도 맵에 개별적으로 도킹하고, 전자 밀도의 최적 적합화를 위해 필요에 따라 개별 잔기를 수동으로 조정하였다. 융합전 gB 구조의 나머지를 새로 구축하였다. 융합전 구조로 모델링된 gB의 아미노산은 도 2의 상단 라인에 표시된다. 융합전 gB-Fab 복합체의 모델은 융합전 밀도 맵의 대다수의 부분에 적합하며, Fab 밀도의 존재는 신규 구조에서 gB의 정체를 확인시켜 준다 (도 3b).
본 실시예와 관련된 융합전 gB의 모델에 대한 좌표 및 구조 인자가 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 WO 2021/260510에 기재된 표 1A에 제공된다.
융합전 입체형태의 gB의 구조 및 융합후 gB와의 비교
융합전 gB 및 SM5-1 Fab의 복합체에 대한 전자 밀도는 gB 엑토도메인, 막 근위 영역 (MPR - 바이러스 막에 평행하게 배향된 나선 영역), 및 단일 스팬 막횡단 나선 (TM)을 포함하는 융합전 gB 모델의 구축을 허용하였다 (도 3b 및 도 4b). MPR 및 TM 영역은 융합후 gB에 대한 구조적 데이터에서 해석되지 않았거나 또는 융합후 gB 모델에 포함되지 않았다.
융합전 및 융합후 gB의 전반적인 치수는 상이하다 (도 4a 대 도 4b). 융합후 gB 삼량체 엑토도메인은 막대 형상을 갖고, 대략 165Å의 높이 (막 원위 말단에서 각각의 프로토머의 프롤린 (570) 및 막 근위 말단에서 각각의 프로토머의 트립토판 (240)에 의해 형성된 평면 사이의 거리; 도 4a)를 갖는다. 이는 대략 65Å의 폭 (인접한 프로토머 상의 알라닌 315 사이의 거리)을 갖는다. 본원에 기재된 구조는 HCMV 균주 타운의 gB로부터 유래되었다. gB 아미노산 서열의 일부 천연 변이가 존재하지만, 타운 gB의 전체 융합후 구조는 균주 AD169 (PDB 수탁 코드 5CXF)로부터의 gB의 융합후 구조와 거의 동일하다. 따라서, 융합후 gB 구조의 기재를 두 균주에 적용하고, 서열 정렬로부터의 동등한 아미노산으로부터 측정한다.
융합전 gB 삼량체는 융합후 gB 삼량체보다 더 작달막한 형상을 갖는다 (도 4a 대 도 4b). 각각의 프로토머의 W240에 의해 형성된 평면과 융합전 구조 내에서 가장 막 원위에 모델링된 잔기인 Q483 사이의 거리는 대략 115Å이다. 융합전 모델은 95Å 폭 (상이한 프로토머로부터의 임의의 2개의 A315 사이의 거리에 의해 측정됨)이다.
도메인 I, II, III 및 IV의 개별 서브유닛 구조는 융합전 및 융합후 입체형태에서 유사하다. 그러나, 이들 도메인의 전체 배열은 2개의 입체형태에서 매우 상이하다 (도 4a-4b 및 도 6a-6c). 융합전 입체형태에서, DI의 팁에서의 융합 루프 및 도메인 III 내의 중심 나선 다발의 C-말단은 모두 TM 영역의 위치에 의해 확인되는 바와 같이 비리온 외피를 향해 동일한 방향을 향한다 (도 4a 및 도 6a). 대조적으로, 융합후 입체형태에서, 융합 루프 및 중심 나선 다발의 C-말단은 반대 방향을 가리킨다 (도 4b 및 도 6c).
융합전 구조에서, 융합 루프 내의 소수성 잔기 (잔기 Y155, I156, H157 및 W240, L241)는 MPR에 매우 근접하고, 아마도 세제에 의해 둘러싸인다 (도 4a 및 도 6a).
융합전으로부터 융합후로의 전이에서, 도메인 II는 도메인 III 중심 코일드-코일의 중간-방향의 위치에서 코일드-코일의 막 근위 단부 및 융합 루프에 대향하는 도메인 I의 단부 근처의 위치로 이동한다 (도 4a 및 도 4b).
DIII의 구조 (도 4a-4b 및 도 6a-6c)는 융합전 및 융합후 입체형태에서 매우 유사하다. 두 입체형태의 중심 나선은 L479에서 P525까지 걸쳐있으며, 이것은 융합전으로부터 융합후로의 전이 동안의 최소 재배열을 나타낸다. 그러나, 다른 도메인은 도메인 III의 중심 나선에 비해 그의 위치를 변화시켜, 상기 언급된 바와 같이, DIII 나선 다발의 (N-말단에서 C-말단으로의) 방향은 융합 루프로부터 융합후 입체형태에서 삼량체의 원위 말단을 향해 및 바이러스 막을 향해, 융합전 입체형태에서의 융합 루프와 동일한 방향으로 향한다.
융합전 구조에서, 도메인 IV (도 4a 및 도 6a)는 삼량체의 외부의 도메인 I와 삼량체의 중심의 도메인 III 및 V 사이의 계면에 매립된다. 대조적으로, 융합후 구조에서, 도메인 IV는 삼량체의 막-원위 팁에서 고도로 노출된 "크라운"을 형성한다.
도메인 V는 융합전 gB (도 4a 및 도 6a) 및 융합후 gB (도 4b 및 도 6c)에서 상이한 구조를 갖는다. 융합전 gB에서, 도메인의 N-말단 절반 (약 잔기 642-660)은 인접한 프로토머의 도메인 I와 도메인 IV 사이에 샌드위치되고, 용매로부터 격리된다. 도메인 V의 잔기 683-704 사이의 영역은 다른 프로토머에서 그의 대응물과 함께 삼량체 나선 다발을 형성한다. 이 나선 다발은 대부분 도메인 IV에 의해 형성된 "크라운"의 포켓 내부에 모여있다. 나선 다발을 도메인 V로부터 MPR 영역에 연결하는 추가의 짧은 나선 (대략 잔기 710-719)이 존재한다. 대조적으로, 융합후 입체형태 (도 4b 및 도 6c)에서, 도메인 V는 용매 노출되고, 도메인 III 나선 다발의 외부 및 인접한 프로토머로부터의 도메인 I 사이의 계면에 의해 형성된 홈을 따라 연장된다.
융합전 및 융합후 gB 구조의 비교는 다른 잘 연구된 융합 단백질로부터 익숙한 입체형태 변화의 진행을 시사한다 (Harrison, S.C. Virology 0:498-507 (2015)). 비교는 본 발명에 기재된 구조가 사실상 융합전 입체형태라는 확신을 제공한다. 융합전 상태에서 (도 6a), 도메인 I의 융합 루프는 MPR 및 잠재적으로 바이러스 막과의 상호작용에 의해 매립된다. 원위 gB 상동체인 수포성 구내염 바이러스 G 당단백질의 융합전 구조에서, 융합 루프는 또한 바이러스 막 (또한 MPR 영역의 예상된 위치, 이것은 그 구조에서 보이지 않음)을 향한다 (Roche et al. Science 315:843-8 (2007)).
다른 융합 단백질과의 유사성에 기초하여, 융합전 및 융합후 상태 사이의 제안된 연장된 중간체로의 전이의 일부로서 중심 나선의 연장과 함께 재배열이 진행될 가능성이 있다 (도 6b). 제안된 연장된 중간체 상태에서, TM 영역은 여전히 바이러스 막에 고정될 것이고, 이제 회전되고 전위된 도메인 I의 팁에서 바이러스 막으로부터 멀리 연장된 융합 루프는 세포 막과 상호작용할 것이다. 제안된 연장된 중간체로부터 융합후 입체형태로의 전이는 막횡단 영역 및 융합 루프가 다시 분자의 동일한 말단에서 서로 근접하도록 하는 폴드-백을 수반할 것이며, 이 때 둘 다 융합된 바이러스 및 세포 막과 상호작용한다 (도 6c).
본 발명자들은, 융합전 gB에서 중심 나선의 길이의 동적 변화가 있을 수 있고, 본 발명자들이 결정한 융합전 구조가 "호흡" 분자의 "스냅샷"을 나타내며, 이는 전자 극저온 현미경검사에 의해 연구된 샘플을 제조하는 데 사용된 융합 억제제 및 가교제에 의한 전자 밀도에서 본 발명자들이 보는 입체형태로 잠금된 것으로 추측한다.
관찰된 융합전 입체형태에 대한 안정화 인자
gB 아미노산을 전자 밀도 맵으로 모델링한 후, 아미노산 잔기에 의해 채워지지 않은 밀도의 영역은 MPR, 도메인 V, 및 융합 루프를 함유하는 도메인 I의 팁 사이에 남아있었다 (도 5a). 채워지지 않은 밀도의 크기 및 형상은 HCMV 융합 억제제인 N-{4-[({(1S)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}카르바모티오일)아미노]페닐}-1,3-티아졸-4-카르복스아미드의 화학 구조 (도 5d)에 부합하며, 이는 전자 극저온 현미경검사에 의해 연구된 샘플의 제조 전반에 걸쳐 존재하였다 (도 5b). 화합물은 트리플루오로메틸 페닐 모이어티와 화합물의 나머지 부분 사이에 꼬임이 있는 포즈를 채택하였다. 티아졸은 인접한 프로토머로부터의 L712, A738 및 Y153, Y155의 소수성 잔기와 접촉을 형성한다. 페닐은 L715의 잔기, 인접한 프로토머의 도메인 V로부터의 D714, MPR로부터의 G734 및 I730, 및 TM 도메인으로부터의 F752에 의해 형성된 소수성 환경에서 둘러싸인다. 트리플루오로메틸 페닐은 또 다른 프로토머로부터의 MPR 및 TM 나선 사이의 힌지 근처의 소수성 환경에 존재한다. 이는 MPR 및 TM 도메인의 외향 이동을 방지하기 위한 후크로서 작용할 수 있다. 억제제 화합물에 의해 조정되는 상호작용 이외에도, 다른 융합 루프로부터의 W240, Y242는 각각 MPR 영역로부터의 소수성 패치 및 도메인 V에서의 L715와 반 데르 발스 상호작용을 형성하고 있다 (도 5c). 융합 억제제 주위의 이들 특이적 상호작용은 도메인 I, 도메인 V 및 MPR을 함께 보유하고, 융합 프로세스 동안 도메인 I, 도메인 V 및 MPR 사이의 이동을 제한할 것으로 예상될 것이다 (도 6a-6c).
융합전 입체형태의 안정성에 대한 가교의 효과를 또한 시험하였다. 샘플 제조 단계 동안, BS2G 가교 시약을 첨가하였거나 또는 첨가하지 않았다. 가교제의 부재 하에, 융합전 대 융합후 입체형태의 입자의 비는 1:100인 반면, BS2G 시약에 의해 가교된 샘플에서의 비는 1:4였다. 가교제는 전자 밀도에서 확인되지 않았다.
본원에 기재된 도면에 제시된 CMV gB의 융합전 구조 및 융합전 및 융합후 구조의 컬러 버전은 또한 문헌 [Liu et al. Science Advances 7(10): eabf3178 (2021)]에서 찾아볼 수 있으며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
실시예 3: gB1666의 발현 및 정제
gB1666의 생산을 위해, PSB1666 구축물을 Expi293F 세포 내로 일시적으로 형질감염시켰다. 세포 펠릿을 형질감염 96시간 후에 수거하였다. PSB1666 단백질을 25 mM HEPES pH 7.5, 250 mM NaCl, 0.02% DDM, 0.002% CHS, 3 μg/ml WAY-174865 (억제제, 도 5d 참조) 내에서 일련의 가용화, 친화도 칼럼 및 크기 배제 크로마토그래피 공정을 통해 정제하였다. 단백질을 SDS-PAGE 상에서 및 EM에 의해 음성 염색으로 분석하여 단백질의 적어도 50%가 융합전 입체형태를 나타내는 것을 보장하였다. PSB1666 단백질은 Expi293F 세포의 형질감염에서 효율적으로 발현되고, 1L 발현은 ~0.1 mg의 정제된 PSB1666을 고품질로 생성할 것이다.
폴리펩티드 gB1666 (PSB1666) (서열식별번호: 57)은 도메인 I 및 IV에 돌연변이를 포함한다. 폴리펩티드는 서열식별번호: 1에 제시된 상응하는 야생형 gB (타운)에 비해 하기 돌연변이, D217C 및 Y589C를 포함한다.
실시예 4: DNA-발현된 gB1666은 Balb/c 마우스에서 면역원성이다
제안된 안정화된 전장 융합전 gB 구축물 중 하나인 gB1666 (서열식별번호: 57)은 EM에 의해 융합 억제제 (WAY-174865; 도 5d 참조)의 존재 하에 형질감염된 포유동물 세포로부터의 정제 후에 타운 균주의 야생형 gB에 비해 융합전 입체형태의 분자의 비율이 증가된 것으로 나타났다. 이 분자가 생체내에서 면역 반응을 도출할 수 있는지 여부를 평가하기 위해, gB1666 및 야생형 gB에 상응하는 DNA 서열을 사내 포유동물 발현 벡터 내로 클로닝하였다. 10마리의 Balb/c 마우스에 gB1666을 코딩하는 DNA 100 ug을 3주 간격으로 2회 전기천공하였다 (D0 및 D21). 추가의 10마리의 마우스를 야생형 gB를 코딩하는 DNA로 동일한 프로토콜에 의해 전기천공하고, 제3 군을 포스페이트-완충 염수로 이루어진 위약으로 전기천공하였다. 혈청 샘플을 제28일에 수집하였다. 표준 프로토콜에 따라 항-gB IgG 반응을 결정하기 위해, 타운 균주의 야생형 서열에 기초하지만 막횡단 도메인이 제거된 (시노 바이올로지칼스(Sino Biologicals)) 포유동물 세포로부터 생산된 재조합 gB 단백질에 대해 ELISA를 수행하였다. 야생형 gB DNA 면역화된 마우스로부터의 10마리의 동물 중 10마리 및 10마리의 gB1666 DNA 면역화된 마우스 중 9마리가 검출가능한 항-gB IgG 역가를 생성하였다 (도 11, 평균 ± SD, LLOQ = 25를 나타냄). 연구는 gB1666이 Balb/c 마우스에서 면역원성임을 입증한다.
실시예 5: 안정화된 융합전 gB1666 단백질의 면역원성 연구
마우스에서의 gB1666의 면역원성 연구.
마우스에서 항체 반응을 평가하기 위해, 하기 면역화 계획을 따를 것이다. 제8주에, 마우스를 방혈시키고, 면역화된 동물 혈청으로부터의 중화 역가를 결정하고, gB705 (융합후) 및/또는 gB 야생형 단백질로 면역화된 것과 비교할 것이다.
표 5. gB1666 단백질을 사용한 마우스 면역원성 연구 설계
실시예 6
실시예 2에서, 본 발명자들은 항체 단편과 복합체화된 융합전 인간 시토메갈로바이러스 (HCMV) 균주 타운 당단백질 B (gB)의 전자 극저온 현미경검사 (cryoEM) 구조를 개시하였다. 구조 결정에 사용된 gB는 소분자 융합 억제제, WAY-174865를 포유동물 세포 배양물 중 정격 HCMV의 발효에 첨가하고, gB의 생산 및 분석 전반에 걸쳐 억제제의 존재를 유지하고; 바이러스를 정제하고; 바이러스를 화학적 가교 링커, 비스(술포숙신이미딜) 글루타레이트 (BS2G; 7.7Å 스페이서 아암)로 처리하고; 세제로 바이러스로부터 gB를 추출하고; 비리온 상의 gB를 친화도 태그부착된 항체 단편과 결합시키고; gB를 친화도 및 크기결정 칼럼에 의해 정제함으로써 수득하였다. 본 발명자들은 또한 융합전 상태에서 gB를 안정화시키는 돌연변이를 조작하기 위한 융합전 gB cryoEM 구조의 용도를 개시하였다. 구체적으로, 본 발명자들은 2개의 잔기가 시스테인으로 돌연변이된 (D217C, Y589C) 재조합 gB 단백질 gB1666을 개시하였다. 생성된 C217과 C589 사이의 조작된 디술피드 결합의 형성은 융합전 상태에서 재조합 gB의 입체형태적 안정성을 증가시킨다. gB1666은 그것이 Expi293F 세포에서 발현되고 융합 억제제인 화합물 WAY-174865의 존재 하에 정제될 때 융합전 구조적 특색을 유지하였다. 억제제의 부재 하에, gB1666은 입체형태적 변화를 겪고 그의 융합전 구조적 상태를 상실하는 경향이 있다. 억제제의 부재 하에 융합전 입체형태적 안정성의 상실은 면역화를 위한 항원으로서의 재조합 당단백질의 사용에 바람직한 특징이 아니다. gB1666이 억제제와 함께 제제화되더라도, 사람 또는 동물에의 주사 시, 생체내 억제제의 희석이 gB1666으로부터의 그의 해리 및 gB1666의 융합전 입체형태의 상실로 이어질 위험이 있다. 따라서, HCMV gB는 WAY-174865의 부재 하에 융합전 상태로 유지되도록 융합전 입체형태에서 충분히 안정화되는 것이 바람직하다. 융합전 gB 면역원이 제조성을 개선시키고, 용해도를 개선시키고, 균질성을 개선시키고, gB 막횡단 영역에 의해 매개되는 응집 또는 침전을 방지하기 위해 세제 또는 다른 부형제와 함께 제제화할 필요성을 감소시키거나 제거하도록 가용성 엑토도메인을 포함하는 것이 또한 바람직하다.
본 발명자들은 지금에 이르러, 구조-기반 조작 접근법을 통해, 면역원으로서 융합전 gB의 사용을 위한 이들 개선된 특징을 부여하는 HCMV gB에서의 새로운 돌연변이에 관한 본 발명을 보고한다. 먼저, 본 발명자들은 나노디스크에 고정시킴으로써 가용화되고 WAY-174865의 존재에 의해 융합전 입체형태에서 안정화된 gB1666의 구조를 cryoEM에 의해 결정하였다 (도 12). 재조합, D217C 및 Y589C 돌연변이 gB의 대부분의 새로운 구조는 본 발명자들이 이전에 결정한 비리온-유래, 화학적으로 가교된 항체 단편 결합된 HCMV 타운 융합전 gB의 구조와 유사하지만, 특정 국부 영역에서 2개의 구조 사이에 미묘한 차이가 있다. 구조에서의 차이는 제제에서의 하기 여러 차이를 반영할 수 있다: 첫째로, 당단백질의 호흡 운동을 제한할 gB1666에서의 조작된 디술피드 결합의 존재; 둘째로, 이전 구조 결정을 위해 용액 중에서 gB를 추출하고 유지하는 데 사용된 세제보다 막횡단 도메인에 대해 보다 천연 국부 지질 환경을 제공하는 나노디스크에서의 gB1666의 고정; 셋째로, gB1666의 화학적 가교의 부재; 넷째로, 아미노산 측쇄의 보다 정확한 모델링을 가능하게 하는, 이전 구조의 3.6Å 해상도와 비교하여 새로운 구조의 3.3Å에서의 보다 높은 해상도.
새로운 구조적 정보에 기초하여, 본 발명자들은 전장 gB 구축물 pSB1666의 배경에 추가의 안정화 돌연변이를 설계하였다 (표 6 및 표 7). 본 발명자들은 pSB1666 배경에 이들 추가의 돌연변이를 부가하면 융합전 상태에서 gB를 추가로 안정화시킬 것으로 가정하였다 (도 13). 예를 들어, 잔기 M371 및 W506에서의 시스테인 돌연변이는 도메인 II와 III 사이에 디술피드 결합을 도입할 수 있고; (F541, E681) 및 (N524, M684)의 쌍에서의 시스테인 돌연변이는 도메인 IV와 V 사이에 디술피드 결합을 도입할 수 있고; 잔기 E686, D679의 소수성 잔기로의 돌연변이는 국부적 탈안정화 동일 전하 반발 패치를 제거하고 단백질 안정성을 증가시킬 수 있다. 새로운 부가된 돌연변이의 선택을 갖는 재조합 당단백질을 융합 억제제의 부재 하에 및 화학적 가교 없이 발현시키고 정제하였다. SDS-PAGE에 의한 발현된 당단백질의 전기영동 이동성은 글리코실화와 일치하는 예상된 겉보기 분자량 및 불균질성을 보여주었다 (도 14). 샘플을 4℃에서 보관하고, 제1일 및 제7일에 음성 염색된 전자 현미경검사 분석을 위해 분취물을 취하였다. 2D 부류 평균화된 영상에서, gB의 융합전 입체형태의 "상면도"와 유사한 삼각형 형상의 특색이 명백하였다. 융합전 및 융합후 부류에 속하는 집단 내의 입자의 비는 제1일에 5:1 및 제7일에 3:1이었다 (도 15).
새로운 구조적 정보에 기초하여, 본 발명자들은 도 16a-16d에 도시된 바와 같이 융합전-안정화 돌연변이를 갖는 여러 가용성, 세제-무함유 gB 엑토도메인 (표 8)을 설계하였다. HCMV gB의 정제된 엑토도메인인 잔기 1-707은 로제트-유사 응집체를 형성하였으며, 여기서 gB 단백질은 그의 노출된 융합 루프를 통해 회합하였다. 응집을 제거하고 조건화 배지에 대한 단백질 분비를 증가시키기 위해, 본 발명자들은 융합 루프 내의 4개의 노출된 소수성 잔기를 단순 헤르페스 바이러스-1 (HSV-1) gB로부터의 상응하는 보다 친수성인 아미노산, 예를 들어 YIH (155-157)→GHR, W240→A로 대체하였다. 본 발명자들은 또한 노출된 Cys246을 Ser (C246→S)로 돌연변이시켜 의사 디술피드 결합의 형성을 방지하였다. 항원의 융합전 삼량체 상태를 추가로 안정화시키기 위해, 본 발명자들은 프로토머간 디술피드 결합을 형성할 수 있는 시스테인 잔기를 도입하거나 또는 C-말단 삼량체화 모티프, 예를 들어 T4-박테리오파지 피브리틴으로부터의 GCN4 또는 폴드온을 부가하였다. 디술피드 돌연변이, 예를 들어 D217C-Y589C, M317C-W506C, N524C-M684C를 추가로 도입하여 단백질을 융합전 상태로 잠갔다. 재조합 당단백질을 발현시키고, 조건화 배지로 분비시키고, 융합 억제제의 부재 하에 화학적 세제 없이 정제하였다. 특히, GCN4 삼량체화 모티프에 융합된 재조합 변이체는 최적의 크기-배제 크로마토그래피 프로파일을 나타냈다 (도 17). 음성 염색된 전자 현미경검사는 억제제 및 세제의 부재 하에 단분산 단백질로서 재조합 단백질, gB2555 및 gB2556을 나타냈다. 예상된 gB 단백질 특색은 2D 부류 평균화된 영상에서 관찰된다 (도 18 및 도 19). 이들 결과는 이들 조작된 구축물이 필요한 경우에 억제제 및 세제의 부재 하에 융합전 형태의 gB에 대해 보다 많은 안정화 돌연변이를 부가하기 위한 프레임워크로서 사용하기에 적합하다는 것을 확인시켜 준다.
본 실시예와 관련된 융합전 gB의 모델에 대한 좌표 및 구조 인자가 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 WO 2021/260510에 기재된 표 1B에 제공된다.
표 6. 디술피드 결합 안정화를 위한 예시적인 시스테인 쌍 돌연변이
표 7. 안정화를 위한 예시적인 전하 돌연변이
표 8. 구축물 돌연변이. 상이한 조건에서 정제된 재조합 단백질 제제 중 융합전 gB의 존재를 시험하기 위한 목적으로 설계로부터 구축물을 제조하였다.
표 9. 예시적인 가용성, 세제-무함유 gB 엑토도메인 단백질
* YIH (155-157)→GHR, W240→A 및 C246→S를 포함한 돌연변이를 gB에 혼입시켜 응집을 감소시키고 단백질 분비를 증가시켰다.
실시예 7: HCMV gB 폴리펩티드의 약물표적화가능한 영역측정
HCMV gB 폴리펩티드의 융합전 및 융합후 구조는 상기 제시된 실시예에 기재되어 있다. HCMV gB 폴리펩티드가 융합후 구조로 재배열되는 경우, 긴 베타-시트 풍부 구상 도메인은 삼량체로 합쳐져 그들 사이에 홈을 남기는 융합 루프에 의해 싸여 형성된다. 단백질의 막 앵커에 보다 가까운 길고 연장된 코일/알파-나선 구조는 이들 홈을 트래킹하여 막 앵커 및 융합 루프를 함께 가져와, 바이러스의 세포 진입을 일으키는 융합 반응을 완료한다.
도 20a 및 20b는 융합전 (도 20a) 및 융합후 (도 20b) 구조에서 HCMV (타운 균주) 도메인 V (잔기 I642-V697 (서열식별번호: 281))의 공간-충전 모델을 도시한다. 소수성 잔기는 표지된다. 융합전 입체형태에서, 이들 소수성 잔기는 무질서하지만, 이들은 융합후 구조의 다른 부분의 소수성 표면과 상보적이도록 양친매성 연장된 입체형태로 재배열된다. 예를 들어, 도 20b에 제시된 바와 같이, I642-F661 사이의 영역 (서열식별번호: 282)은 다른 2개의 프로모터로부터 Q485-L520에 의해 형성된 표면 (서열식별번호: 283)과 상호작용하고; L672-V697 사이의 영역 (서열식별번호: 284)은 다른 2개의 프로모터로부터 동일한 영역과 상호작용한다. 이러한 구조 배열은 바이러스와 숙주 세포 막 사이의 융합을 구동시키는 데 필요하다.
이러한 입체형태적 변화는 융합후 형태의 도메인 I와 II 사이의 홈 위로 HCMV gB 폴리펩티드 도메인 V에 약물표적화가능한 영역을 생성한다.
도 21a - 21c는 (도 21a) HCMV gB (타운 균주) 도메인 V (연회색) 및 그의 결합 포켓 (암회색)을 융합후 입체형태로 나타내고 (도 21b) 도메인 V가 없는 포켓의 공간-충전 모델을 나타낸다. 도 21c는 특정 잔기가 표지된, 도 21a에서와 동일한 구조의 리본 표현을 보여준다.
한 실시양태에서, 홈을 트래킹하는 긴 연장된 코일/a-나선의 부분에 상응하는 펩티드는 홈의 점유에 대해 그의 진정한 대응물과 경쟁하도록 바이러스에 첨가되어, 재배열의 완료를 방지하고, 이에 의해 막 융합, 바이러스 진입, 및 바이러스 감염성을 차단한다. 또 다른 실시양태에서, 홈 내로의 펩티드의 결합의 차단은 소분자의 라이브러리를 스크리닝하는 데 사용되어, 소분자 CMV 융합 억제제의 발견으로 이어질 수 있다.
본 발명은 M648-K700 (서열식별번호: 260), M648-V697 (서열식별번호: 261), S647-V697 (서열식별번호: 262), S647-V663 (서열식별번호: 263), I653-V697 (서열식별번호: 264), I653-Q692 (서열식별번호: 265), I653-L680 (서열식별번호: 266), I653-S675 (서열식별번호: 267), I653-Y667 (서열식별번호: 268), R662-V697 (서열식별번호: 269), R662-Q692 (서열식별번호: 270), R662-L680 (서열식별번호: 271), R662-S675 (서열식별번호: 272), L664-F678 (서열식별번호: 273), S668-V697 (서열식별번호: 274), S668-Q692 (서열식별번호: 275), S668-V677 (서열식별번호: 276), D679-V697 (서열식별번호: 277), L680-V697 (서열식별번호: 278), L680-Q692 (서열식별번호: 279), 및 R693-K700 (서열식별번호: 280)으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열식별번호: 1 (타운 균주)의 잔기를 포함하는 펩티드를 제공한다.
펩티드 활성에 대한 검증 실험
상기 기재된 펩티드 (또한 표 10 참조)를 합성하고, 바이러스 세포 감염 억제 활성에서 시험하였다. 펩티드는 뎅기 바이러스에서 유사한 기능을 갖는 펩티드에 필적하는, 약 10 uM 이하의 농도에서 50% 감염 (IC50)을 감소시키는 효력을 가질 것으로 예상된다 (A. G. Schmidt, P. L. Yang, S. C. Harrison, Peptide inhibitors of dengue-virus entry target a late-stage fusion intermediate. PLoS Pathog 6, e1000851 (2010)). gB의 약물표적화가능한 영역에서의 선택된 펩티드의 결속은 결합 검정으로 검증될 수 있다. 이들은 약 10 uM 이하의 해리 상수 (Kd)를 나타내는 SPR에 의한 결합 친화도의 측정, 및 gB의 약물표적화가능한 영역에서 펩티드에 대한 밀도를 나타내는 cryoEM 구조를 포함한다. HCMV gB의 약물표적화가능한 영역은 서열식별번호: 1의 잔기 K130-A135, D216-W233, R258-K260, A267-V273, R327-D329, W349-E350, V480-K518 및 N676-Y690을 포함한다. 약물표적화가능한 영역의 잔기는 융합후 입체형태이다.
이들 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 하기에 보다 상세하게 기재된다:
1. 바이러스 감염 억제 검정
미세중화 검정에 의해 MRC-5 섬유모세포 및 ARPE-19 상피 세포에서 HCMV 감염을 시험한다. 간략하게, 세포를 96 웰 플레이트에 37℃, 5% CO2에서 밤새 시딩한다. 연속 희석된 펩티드를 HCMV 타운 균주 또는 VR1814와 대략 500 pfu/웰로 합하고, 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션되도록 한다. 이어서, 혼합물을 MRC-5 또는 ARPE-19 세포로 옮기고, 37℃, 5% CO2에서 24시간 동안 감염시킨다. 메탄올로 고정시킨 후, 마우스 모노클로날 항-HCMV 극초기 단백질 IE1 항체 (사내 개발됨)를 사용한 면역염색에 의해 HCMV-감염된 세포를 검출한다. 이어서, 2차 항체, 알렉사 플루오르 488 표지된 염소 항-마우스 IgG (H+L) (몰레큘라 프로브스(Molecular Probes)) 항체를 CTL-이뮤노스팟 분석기를 사용하여 감염된 세포를 계수하는 데 사용한다. 샘플의 감염성의 50%를 억제하는 역가 (IC50)를 4-파라미터 비선형 회귀를 사용하여 내삽에 의해 결정한다.
2. SPR에 의한 결합 친화도
HCMV gB 단백질 및 펩티드의 결합을 측정하기 위하여, 1xHBSP+ (0.01 M Hepes pH 7.4, 0.15 M NaCl, 0.05% v/v 계면활성제 P20) 구동 완충제를 사용하여 SPR CM5 센서 칩 표면을 제조한다. 모든 유동 세포를 0.4 M EDC + 0.1 M NHS로 활성화시키고, 10 mM 아세테이트 pH 4.5 내의 항-Avi pAb와 아민-커플링시킨다. 이어서, 표면을 0.2 M 보레이트 완충제 pH 8.5 중 0.1 M EDA로 차단한 다음, 75 mM 인산으로 3회 재생시킬 것이다.
구동 완충제로서 1 g/L BSA로 보충된 1xHBSP+를 사용하여 실온에서 다중사이클 동역학적 검정을 수행한다. 포획을 위하여, 정제된 HCMV gB 단백질을 0.2 ug/mL로 희석하고, 각 채널의 유동-셀 2에 적재한다. 이어서, 설계된 gB 펩티드를 초기 결합 스크린을 위해 100 uM의 농도로 주사할 것이다. 양성 결합 펩티드가 확인되면, 결합 동역학을 측정하기 위해 양성 펩티드를 0, 5, 10, 20, 50, 및 100 uM의 농도로 주입한다. 매 사이클 종료 시에, 표면을 75 mM 포스페이트로 3회 재생시킨다.
3. cryoEM에 의한 약물표적화가능한 부위에의 결합
도메인 V, MPR, TM 및 세포질 도메인이 결여되고 (대략 서열식별번호: 1의 잔기 642에서 종결됨) 그의 융합후 형태인 정제된 gB 단백질을 본 실험에 사용한다. 단백질을 설계된 펩티드와 함께 실온에서 4시간 동안 약 2배 몰 과량의 펩티드와 함께 인큐베이션한다. 이어서, 샘플을 냉동 그리드 제조 및 냉동 조건에서 영상화한다. 재구성된 구조는 대중적인 영상 처리 소프트웨어, 예컨대 크라이오스파크(CryoSparc) (A. Punjani, J. L. Rubinstein, D. J. Fleet, M. A. Brubaker, cryoSPARC: algorithms for rapid unsupervised cryo-EM structure determination. Nat Methods 14, 290-296 (2017)]) 또는 렐리온(Relion) (S. H. Scheres, RELION: implementation of a Bayesian approach to cryo-EM structure determination. J Struct Biol 180, 519-530 (2012))에 의해 수득된다. 특이적 약물표적화가능한 부위 결합은 융합후 구조에서와 같이 상응하는 위치에서의 펩티드 밀도의 존재에 의해 검증된다.
다른 바이러스와 달리, CMV는 평생 감염을 유발한다. 따라서, 이들 CMV 조정제 또는 억제제는 CMV 감염을 앓고 있는 대상체를 치료하거나 또는 이식 환자 또는 면역결핍 환자에서 감염을 예방하는 데 사용될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 조정제 또는 억제제는 선천성 CMV의 징후를 예방하거나 감소시키기 위해 CMV 감염을 갖는 신생아를 치료하는 데 사용될 수 있다. 신생아에서의 예방의 치료는 또한 임신한 여성에게 투여하는 것을 포함할 수 있다.
표 10
본 발명의 실시양태는 하기 넘버링된 조항에 제시된다:
C1. 약물표적화가능한 영역을 포함하는 당단백질 B (gB) 폴리펩티드를 갖는 인간 시토메갈로바이러스 (HCMV)를 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, HCMV 감염에 의해 유발되는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 후보 치료제를 확인하는 방법으로서, 여기서 상기 화합물의 결합은 후보 치료제를 나타내는 것인 방법.
C2. 약물표적화가능한 영역을 포함하는 HCMV gB 폴리펩티드를 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, HCMV 감염에 의해 유발되는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 후보 치료제를 확인하는 방법으로서, 여기서 상기 gB 폴리펩티드의 기능 또는 활성의 조정은 후보 치료제를 나타내는 것인 방법.
C3. 조항 C2에 있어서, 상기 gB 폴리펩티드의 활성의 상기 조정이 융합후 입체형태에서 도메인 V 결합 홈에 대한 도메인 V의 결합을 배제하는 것을 수반하는 것인 방법.
C4. 약물표적화가능한 영역을 포함하는 gB 폴리펩티드를 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, gB 폴리펩티드를 갖는 HCMV에 의한 감염에 의해 유발되는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 후보 치료제를 확인하는 방법으로서, 여기서 상기 바이러스의 융합의 억제는 후보 치료제를 나타내는 것인 방법.
C5. 약물표적화가능한 영역을 포함하는 gB 폴리펩티드를 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, gB 폴리펩티드를 갖는 HCMV에 의한 감염에 의해 유발되는 질환에 대한 후보 치료제를 확인하는 방법으로서, 여기서 상기 바이러스의 바이러스 감염성의 억제는 후보 치료제를 나타내는 것인 방법.
C6. 약물표적화가능한 영역을 포함하는 gB 폴리펩티드를 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, gB 폴리펩티드를 갖는 HCMV에 의한 감염에 의해 유발되는 질환에 대한 후보 치료제를 확인하는 방법으로서, 여기서 대상체에서 상기 질환의 적어도 하나의 증상의 감소는 후보 치료제를 나타내는 것인 방법.
C7. 조항 C1-C6 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물 부류: 단백질, 펩티드, 폴리펩티드, 펩티드모방체, 항체, 핵산, 및 소분자로부터 선택되는 것인 방법.
C8. 조항 C7에 있어서, 결합이 시험관내 검정을 사용하여 결정되는 것인 방법.
C9. 조항 C7에 있어서, 결합이 생체내 검정을 사용하여 결정되는 것인 방법.
C10. 조항 C7에 있어서, 약물표적화가능한 영역이 서열식별번호: 1의 잔기 K130-A135, D216-W233, R258-K260, A267-V273, R327-D329, W349-E350, V480-K518 또는 N676-Y690으로부터의 적어도 1개의 잔기를 포함하는 것인 방법.
C11. 조항 C10에 있어서, 약물표적화가능한 영역의 잔기가 융합후 입체형태인 방법.
C12. 조항 C1-C11 중 어느 한 조항에 있어서, 화합물이 M648-K700 (서열식별번호: 260), M648-V697 (서열식별번호: 261), S647-V697 (서열식별번호: 262), S647-V663 (서열식별번호: 263), I653-V697 (서열식별번호: 264), I653-Q692 (서열식별번호: 265), I653-L680 (서열식별번호: 266), I653-S675 (서열식별번호: 267), I653-Y667 (서열식별번호: 268), R662-V697 (서열식별번호: 269), R662-Q692 (서열식별번호: 270), R662-L680 (서열식별번호: 271), R662-S675 (서열식별번호: 272), L664-F678 (서열식별번호: 273), S668-V697 (서열식별번호: 274), S668-Q692 (서열식별번호: 275), S668-V677 (서열식별번호: 276), D679-V697 (서열식별번호: 277), L680-V697 (서열식별번호: 278), L680-Q692 (서열식별번호: 279) 및 R693-K700 (서열식별번호: 280)으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열식별번호: 1 (타운 균주)의 잔기를 포함하는 펩티드인 방법.
C13. 조항 C1-C11 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 화합물이 화합물의 라이브러리에 있는 것인 방법.
C14. 조항 C13에 있어서, 상기 라이브러리가 조합 합성 방법을 사용하여 생성되는 것인 방법.
C15. HCMV의 당단백질 B (gB)의 도메인 V 영역과 상호작용하는 HCMV 활성의 조정제인 후보 치료제.
C16. HCMV의 당단백질 B (gB)의 도메인 V의 이동을 배제하는 HCMV 활성의 조정제인 후보 치료제.
C17. 융합후 삼량체 내의 임의의 서브유닛에 의해 형성되는 삼량체 계면에서 도메인 V 잔기로부터의 적어도 1개의 잔기와 상호작용함으로써 입체형태 변화의 완료를 배제하는 HCMV 활성의 조정제인 후보 치료제.
C18. 서열식별번호: 1에 대해 적어도 80%의 상동성을 갖는 폴리펩티드 서열을 포함하는 HCMV 활성의 억제제인 후보 치료제.
C19. 조항 C15-C18 중 어느 한 조항에 있어서, 후보 억제제가 M648-K700 (서열식별번호: 260), M648-V697 (서열식별번호: 261), S647-V697 (서열식별번호: 262), S647-V663 (서열식별번호: 263), I653-V697 (서열식별번호: 264), I653-Q692 (서열식별번호: 265), I653-L680 (서열식별번호: 266), I653-S675 (서열식별번호: 267), I653-Y667 (서열식별번호: 268), R662-V697 (서열식별번호: 269), R662-Q692 (서열식별번호: 270), R662-L680 (서열식별번호: 271), R662-S675 (서열식별번호: 272), L664-F678 (서열식별번호: 273), S668-V697 (서열식별번호: 274), S668-Q692 (서열식별번호: 275), S668-V677 (서열식별번호: 276), D679-V697 (서열식별번호: 277), L680-V697 (서열식별번호: 278), L680-Q692 (서열식별번호: 279), 및 R693-K700 (서열식별번호: 280)으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열식별번호: 1 (타운 균주)의 잔기를 포함하는 펩티드인 후보 치료제.
C20. 조항 C15-C19에 있어서, 핵산인 후보 치료제.
C21. 조항 C15-C20 중 어느 한 조항의 후보 치료제를 포함하는 제약 조성물.
C22. HCMV 감염과 연관된 질환 또는 장애를 갖는 대상체에게 조항 C21의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체를 치료하는 방법.
C23. 조항 C21의 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 HCMV 감염과 연관된 질환 또는 장애를 예방하는 방법.
C24. 조항 C21의 제약 조성물 및 임의로 사용 지침서를 포함하는, HCMV 감염과 연관된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 키트.
C25. 서열식별번호: 1의 잔기 K130-A135, D216-W233, R258-K260, A267-V273, R327-D329, W349-E350, V480-K518 및 N676-Y690을 포함하는 HCMV gB의 약물표적화가능한 영역.
C26. 조항 C25에 있어서, 약물표적화가능한 영역의 잔기가 융합후 입체형태인 HCMV gB의 약물표적화가능한 영역.
SEQUENCE LISTING
<110> Pfizer Inc.
Chi, Xiaoyuan Sherry
Dormitzer, Philip Ralph
Liu, Weifeng
Liu, Yuhang
<120> NOVEL DRUGGABLE REGIONS IN THE HUMAN CYTOMEGALOVIRUS
GLYCOPROTEIN B POLYPEPTIDE AND METHODS OF USE THEREOF
<130> PC072715
<160> 289
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 907
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic amino acid sequence: Original HCMV gB (Towne) sequence
<400> 1
Met Glu Ser Arg Ile Trp Cys Leu Val Val Cys Val Asn Leu Cys Ile
1 5 10 15
Val Cys Leu Gly Ala Ala Val Ser Ser Ser Ser Thr Arg Gly Thr Ser
20 25 30
Ala Thr His Ser His His Ser Ser His Thr Thr Ser Ala Ala His Ser
35 40 45
Arg Ser Gly Ser Val Ser Gln Arg Val Thr Ser Ser Gln Thr Val Ser
50 55 60
His Gly Val Asn Glu Thr Ile Tyr Asn Thr Thr Leu Lys Tyr Gly Asp
65 70 75 80
Val Val Gly Val Asn Thr Thr Lys Tyr Pro Tyr Arg Val Cys Ser Met
85 90 95
Ala Gln Gly Thr Asp Leu Ile Arg Phe Glu Arg Asn Ile Val Cys Thr
100 105 110
Ser Met Lys Pro Ile Asn Glu Asp Leu Asp Glu Gly Ile Met Val Val
115 120 125
Tyr Lys Arg Asn Ile Val Ala His Thr Phe Lys Val Arg Val Tyr Gln
130 135 140
Lys Val Leu Thr Phe Arg Arg Ser Tyr Ala Tyr Ile His Thr Thr Tyr
145 150 155 160
Leu Leu Gly Ser Asn Thr Glu Tyr Val Ala Pro Pro Met Trp Glu Ile
165 170 175
His His Ile Asn Ser His Ser Gln Cys Tyr Ser Ser Tyr Ser Arg Val
180 185 190
Ile Ala Gly Thr Val Phe Val Ala Tyr His Arg Asp Ser Tyr Glu Asn
195 200 205
Lys Thr Met Gln Leu Met Pro Asp Asp Tyr Ser Asn Thr His Ser Thr
210 215 220
Arg Tyr Val Thr Val Lys Asp Gln Trp His Ser Arg Gly Ser Thr Trp
225 230 235 240
Leu Tyr Arg Glu Thr Cys Asn Leu Asn Cys Met Val Thr Ile Thr Thr
245 250 255
Ala Arg Ser Lys Tyr Pro Tyr His Phe Phe Ala Thr Ser Thr Gly Asp
260 265 270
Val Val Asp Ile Ser Pro Phe Tyr Asn Gly Thr Asn Arg Asn Ala Ser
275 280 285
Tyr Phe Gly Glu Asn Ala Asp Lys Phe Phe Ile Phe Pro Asn Tyr Thr
290 295 300
Ile Val Ser Asp Phe Gly Arg Pro Asn Ser Ala Leu Glu Thr His Arg
305 310 315 320
Leu Val Ala Phe Leu Glu Arg Ala Asp Ser Val Ile Ser Trp Asp Ile
325 330 335
Gln Asp Glu Lys Asn Val Thr Cys Gln Leu Thr Phe Trp Glu Ala Ser
340 345 350
Glu Arg Thr Ile Arg Ser Glu Ala Glu Asp Ser Tyr His Phe Ser Ser
355 360 365
Ala Lys Met Thr Ala Thr Phe Leu Ser Lys Lys Gln Glu Val Asn Met
370 375 380
Ser Asp Ser Ala Leu Asp Cys Val Arg Asp Glu Ala Ile Asn Lys Leu
385 390 395 400
Gln Gln Ile Phe Asn Thr Ser Tyr Asn Gln Thr Tyr Glu Lys Tyr Gly
405 410 415
Asn Val Ser Val Phe Glu Thr Thr Gly Gly Leu Val Val Phe Trp Gln
420 425 430
Gly Ile Lys Gln Lys Ser Leu Val Glu Leu Glu Arg Leu Ala Asn Arg
435 440 445
Ser Ser Leu Asn Leu Thr His Asn Arg Thr Lys Arg Ser Thr Asp Gly
450 455 460
Asn Asn Ala Thr His Leu Ser Asn Met Glu Ser Val His Asn Leu Val
465 470 475 480
Tyr Ala Gln Leu Gln Phe Thr Tyr Asp Thr Leu Arg Gly Tyr Ile Asn
485 490 495
Arg Ala Leu Ala Gln Ile Ala Glu Ala Trp Cys Val Asp Gln Arg Arg
500 505 510
Thr Leu Glu Val Phe Lys Glu Leu Ser Lys Ile Asn Pro Ser Ala Ile
515 520 525
Leu Ser Ala Ile Tyr Asn Lys Pro Ile Ala Ala Arg Phe Met Gly Asp
530 535 540
Val Leu Gly Leu Ala Ser Cys Val Thr Ile Asn Gln Thr Ser Val Lys
545 550 555 560
Val Leu Arg Asp Met Asn Val Lys Glu Ser Pro Gly Arg Cys Tyr Ser
565 570 575
Arg Pro Val Val Ile Phe Asn Phe Ala Asn Ser Ser Tyr Val Gln Tyr
580 585 590
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595 600 605
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610 615 620
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675 680 685
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850 855 860
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885 890 895
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<211> 907
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic amino acid sequence: gB-001 Q98C, G271C sequence
<400> 2
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100 105 110
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145 150 155 160
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165 170 175
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<213> Human cytomegalovirus
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370 375 380
Asn Met Ser Asp Pro Val Leu Asp Cys Val Arg Asp Gln Ala Leu Asn
385 390 395 400
Lys Leu Gln Gln Ile Phe Asn Ala Ser Tyr Asn Gln Thr Tyr Glu Lys
405 410 415
Tyr Gly Asn Val Ser Val Phe Glu Thr Thr Gly Gly Leu Val Val Phe
420 425 430
Trp Gln Gly Ile Lys Gln Lys Ser Leu Leu Glu Leu Glu Arg Leu Ala
435 440 445
Asn Ser Ser Gly Val Asn Ala Thr Arg Arg Ser Lys Arg Ser Thr Asn
450 455 460
Asn Thr Thr Thr Leu Ser Leu Glu Asn Asp Ser Val Arg Ser Val Leu
465 470 475 480
Tyr Ala Gln Leu Gln Phe Thr Tyr Asp Thr Leu Arg Asn Tyr Ile Asn
485 490 495
Arg Ala Leu Ala Gln Ile Ala Glu Ala Trp Cys Val Asp Gln Arg Arg
500 505 510
Thr Leu Glu Val Phe Lys Glu Leu Ser Lys Ile Asn Pro Ser Ala Ile
515 520 525
Leu Ser Ala Ile Tyr Asn Lys Pro Ile Ala Ala Arg Phe Met Gly Asp
530 535 540
Val Leu Gly Leu Ala Ser Cys Val Thr Ile Asn Gln Thr Ser Val Lys
545 550 555 560
Val Leu Arg Asp Met Thr Ile Lys Asp Ser Thr Gly Arg Cys Tyr Ser
565 570 575
Arg Pro Val Val Ile Phe Thr Phe Ala Asn Ser Ser His Val Gln Tyr
580 585 590
Gly Gln Leu Gly Glu Asp Asn Glu Ile Leu Leu Gly Asn His Arg Thr
595 600 605
Glu Glu Cys Gln Leu Pro Ser Leu Lys Ile Phe Ile Ala Gly Asn Ser
610 615 620
Ala Tyr Glu Tyr Val Asp Tyr Leu Phe Lys Arg Met Ile Asp Leu Ser
625 630 635 640
Ser Ile Ser Thr Val Asp Ser Met Ile Ala Leu Asp Ile Asp Pro Leu
645 650 655
Glu Asn Thr Asp Phe Arg Val Leu Glu Leu Tyr Ser Gln Lys Glu Leu
660 665 670
Arg Ser Ser Asn Val Phe Asp Leu Glu Glu Ile Met Arg Glu Phe Asn
675 680 685
Ser Tyr Lys Gln Arg Val Lys Tyr Val Glu Asp Lys Val Val Asp Pro
690 695 700
Leu Pro Pro Tyr Leu Lys Gly Leu Asp Asp Leu Met Ser Gly Leu Gly
705 710 715 720
Ala Ala Gly Lys Ala Val Gly Val Ala Ile Gly Ala Val Gly Gly Ala
725 730 735
Val Ala Ser Val Val Glu Gly Val Ala Thr Phe Leu Lys Asn Pro Phe
740 745 750
Gly Ala Phe Thr Ile Ile Leu Val Ala Ile Ala Val Val Ile Ile Thr
755 760 765
Tyr Leu Ile Tyr Thr Arg Gln Arg Arg Leu Cys Thr Gln Pro Leu Gln
770 775 780
Asn Leu Phe Pro Tyr Leu Val Ser Ala Asp Gly Thr Thr Val Thr Ser
785 790 795 800
Gly Ser Thr Lys Asp Thr Ser Leu Gln Ala Pro Pro Ser Tyr Glu Glu
805 810 815
Ser Val Tyr Asn Ser Gly Arg Lys Gly Pro Gly Pro Pro Ser Ser Asp
820 825 830
Ala Ser Thr Ala Ala Gln Pro Tyr Thr Asn Glu Gln Ala Tyr Gln Met
835 840 845
Leu Leu Ala Leu Ala Arg Leu Asp Ala Glu Gln Arg Ala Gln Gln Asn
850 855 860
Gly Thr Asp Ser Leu Asn Gly Gln Thr Gly Thr Gln Asp Lys Gly Gln
865 870 875 880
Lys Pro Asn Leu Leu Asp Arg Leu Arg His Arg Lys Asn Gly Tyr Arg
885 890 895
His Leu Lys Asp Ser Asp Glu Glu Glu Asn Val
900 905
<210> 141
<211> 2437
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic nucleotide sequence
<400> 141
tcaagctttt ggaccctcgt acagaagcta atacgactca ctatagggaa ataagagaga 60
aaagaagagt aagaagaaat ataagagcca ccatgcggcc aggcctcccc tcctacctca 120
tcatcctcgc cgtctgtctc ttcagccacc tactttcgtc acgatatggc gcagaagccg 180
tatccgaacc gctggacaaa gcgtttcacc tactgctcaa cacctacggg agacccatcc 240
gcttcctgcg tgaaaatacc acccagtgta cctacaacag cagcctccgt aacagcacgg 300
tcgtcaggga aaacgccatc agtttcaact tcttccaaag ctataatcaa tactatgtat 360
tccatatgcc tcgatgtctc tttgcgggtc ctctggcgga gcagtttctg aaccaggtag 420
atctgaccga aaccctggaa agataccaac agagacttaa cacttacgcg ctggtatcca 480
aagacctggc cagctaccga tctttctcgc agcagctaaa ggcacaagac agcctaggtg 540
aacagcccac cactgtgcca ccgcccattg acctgtcaat acctcacgtt tggatgccac 600
cgcaaaccac tccacacggc tggacagaat cacataccac ctcaggacta caccgaccac 660
actttaacca gacctgtatc ctctttgatg gacacgatct actattcagc accgtcacac 720
cttgtttgca ccaaggcttt tacctcatcg acgaactacg ttacgttaaa ataacactga 780
ccgaggactt cttcgtagtt acggtgtcca tagacgacga cacacccatg ctgcttatct 840
tcggccatct tccacgcgta cttttcaaag cgccctatca acgcgacaac tttatactac 900
gacaaactga gaaacacgag ctcctggtgc tagttaagaa agatcaactg aaccgtcact 960
cttatctcaa agacccggac tttcttgacg ccgcacttga cttcaactac ctagacctca 1020
gcgcactact acgtaacagc tttcaccgtt acgccgtgga tgtactcaag agcggtcgat 1080
gtcagatgct ggaccgccgc acggtagaaa tggccttcgc ctacgcatta gcactgttcg 1140
cagcagcccg acaagaagag gccggcgccc aagtctccgt cccacgggcc ctagaccgcc 1200
aggccgcact cttacaaata caagaattta tgatcacctg cctctcacaa acaccaccac 1260
gcaccacgtt gctgctgtat cccacggccg tggacctggc caaacgagcc ctttggacac 1320
cgaatcagat caccgacatc accagcctcg tacgcctggt ctacatactc tctaaacaga 1380
atcagcaaca tctcatcccc caatgggcac tacgacagat cgccgacttt gccctaaaac 1440
tacacaaaac gcacctggcc tcttttcttt cagccttcgc acgccaagaa ctctacctca 1500
tgggcagcct cgtccactcc atgctggtac atacgacgga gagacgcgaa atcttcatcg 1560
tagaaacggg cctctgttca ttggccgagc tatcacactt tacgcagttg ttagctcatc 1620
cacaccacga atacctcagc gacctgtaca caccctgttc cagtagcggg cgacgcgatc 1680
actcgctcga acgcctcacg cgtctcttcc ccgatgccac cgtccccgct accgttcccg 1740
ccgccctctc catcctatct accatgcaac caagcacgct ggaaaccttc cccgacctgt 1800
tttgcttgcc gctcggcgaa tccttctccg cgctgaccgt ctccgaacac gtcagttata 1860
tcgtaacaaa ccagtacctg atcaaaggta tctcctaccc tgtctccacc accgtcgtag 1920
gccagagcct catcatcacc cagacggaca gtcaaactaa atgcgaactg acgcgcaaca 1980
tgcataccac acacagcatc acagtggcgc tcaacatttc gctagaaaac tgcgcctttt 2040
gccaaagcgc cctgctagaa tacgacgaca cgcaaggcgt catcaacatc atgtacatgc 2100
acgactcgga cgacgtcctt ttcgccctgg atccctacaa cgaagtggtg gtctcatctc 2160
cgcgaactca ctacctcatg cttttgaaga acggtacggt actagaagta actgacgtcg 2220
tcgtggacgc caccgacagt cgtctcctca tgatgtccgt ctacgcgcta tcggccatca 2280
tcggcatcta tctgctctac cgcatgctca agacatgctg ataataggct ggagcctcgg 2340
tggccatgct tcttgcccct tgggcctccc cccagcccct cctccccttc ctgcacccgt 2400
acccccgtgg tctttgaata aagtctgagt gggcggc 2437
<210> 142
<211> 1045
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic nucleotide sequence
<400> 142
tcaagctttt ggaccctcgt acagaagcta atacgactca ctatagggaa ataagagaga 60
aaagaagagt aagaagaaat ataagagcca ccatgtgccg ccgcccggat tgcggcttct 120
ctttctcacc tggaccggtg atactgctgt ggtgttgcct tctgctgccc attgtttcct 180
cagccgccgt cagcgtcgct cctaccgccg ccgagaaagt ccccgcggag tgccccgaac 240
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gcccgttggt gaatgttacc gggcgcgatg gcccgctatc gcaacttatc cgttaccgtc 360
ccgttacgcc ggaggccgcc aactccgtgc tgttggacga ggctttcctg gacactctgg 420
ccctgctgta caacaatccg gatcaattgc gggccctgct gacgctgttg agctcggaca 480
cagcgccgcg ctggatgacg gtgatgcgcg gctacagcga gtgcggcgat ggctcgccgg 540
ccgtgtacac gtgcgtggac gacctgtgcc gcggctacga cctcacgcga ctgtcatacg 600
ggcgcagcat cttcacggaa cacgtgttag gcttcgagct ggtgccaccg tctctcttta 660
acgtggtggt ggccatacgc aacgaagcca cgcgtaccaa ccgcgccgtg cgtctgcccg 720
tgagcaccgc tgccgcgccc gagggcatca cgctctttta cggcctgtac aacgcagtga 780
aggaattctg cctgcgtcac cagctggacc cgccgctgct acgccaccta gataaatact 840
acgccggact gccgcccgag ctgaagcaga cgcgcgtcaa cctgccggct cactcgcgct 900
atggccctca agcagtggat gctcgctgat aataggctgg agcctcggtg gccatgcttc 960
ttgccccttg ggcctccccc cagcccctcc tccccttcct gcacccgtac ccccgtggtc 1020
tttgaataaa gtctgagtgg gcggc 1045
<210> 143
<211> 724
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic nucleotide sequence
<400> 143
tcaagctttt ggaccctcgt acagaagcta atacgactca ctatagggaa ataagagaga 60
aaagaagagt aagaagaaat ataagagcca ccatgagtcc caaagatctg acgccgttct 120
tgacggcgtt gtggctgcta ttgggtcaca gccgcgtgcc gcgggtgcgc gcagaagaat 180
gttgcgaatt cataaacgtc aaccacccgc cggaacgctg ttacgatttc aaaatgtgca 240
atcgcttcac cgtcgcgctg cggtgtccgg acggcgaagt ctgctacagt cccgagaaaa 300
cggctgagat tcgcgggatc gtcaccacca tgacccattc attgacacgc caggtcgtac 360
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agcccctcct ccccttcctg cacccgtacc cccgtggtct ttgaataaag tctgagtggg 720
cggc 724
<210> 144
<211> 846
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic nucleotide sequence
<400> 144
tcaagctttt ggaccctcgt acagaagcta atacgactca ctatagggaa ataagagaga 60
aaagaagagt aagaagaaat ataagagcca ccatgctgcg gcttctgctt cgtcaccact 120
ttcactgcct gcttctgtgc gcggtttggg caacgccctg tctggcgtct ccgtggtcga 180
cgctaacagc aaaccagaat ccgtccccgc catggtctaa actgacgtat tccaaaccgc 240
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cgaaaccgag cgacggaaac gtgcagatca gcgtggaaga cgccaagatt tttggagcgc 540
acatggtgcc caagcgctgc tacgcttcgt cgtcaacgat ggcacacgtt atcagatgtg 600
tgtgatgaag ctggagagct gggctcacgt cttccgggac tacagcgtgt cttttcaggt 660
gcgattgacg ttcaccgagg ccaataacca gacttacacc ttctgcaccc atcccaatct 720
catcgtttga taataggctg gagcctcggt ggccatgctt cttgcccctt gggcctcccc 780
ccagcccctc ctccccttcc tgcacccgta cccccgtggt ctttgaataa agtctgagtg 840
ggcggc 846
<210> 145
<211> 598
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic nucleotide sequence
<400> 145
tcaagctttt ggaccctcgt acagaagcta atacgactca ctatagggaa ataagagaga 60
aaagaagagt aagaagaaat ataagagcca ccatgcggct gtgtcgggtg tggctgtctg 120
tttgtctgtg cgccgtggtg ctgggtcagt gccagcggga aaccgcggaa aagaacgatt 180
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acaagtatgt ggaacagctc gtggacctca cgttgaacta ccactacgat gcgagccacg 300
gcttggacaa ctttgacgtg ctcaagagaa tcaacgtgac cgaggtgtcg ttgctcatca 360
gcgactttag acgtcagaac cgtcgcggcg gcaccaacaa aaggaccacg ttcaacgccg 420
ccggttcgct ggcgccacac gcccggagcc tcgagttcag cgtgcggctc tttgccaact 480
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tcctcccctt cctgcacccg tacccccgtg gtctttgaat aaagtctgag tgggcggc 598
<210> 146
<211> 2933
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic nucleotide sequence
<400> 146
tcaagctttt ggaccctcgt acagaagcta atacgactca ctatagggaa ataagagaga 60
aaagaagagt aagaagaaat ataagagcca ccatggaatc caggatctgg tgcctggtag 120
tctgcgttaa cttgtgtatc gtctgtctgg gtgctgcggt ttcctcatct tctactcgtg 180
gaacttctgc tactcacagt caccattcct ctcatacgac gtctgctgct cactctcgat 240
ccggttcagt ctctcaacgc gtaacttctt cccaaacggt cagccatggt gttaacgaga 300
ccatctacaa cactaccctc aagtacggag atgtggtggg ggtcaatacc accaagtacc 360
cctatcgcgt gtgttctatg gcccagggta cggatcttat tcgctttgaa cgtaatatcg 420
tctgcacctc gatgaagccc atcaatgaag acctggacga gggcatcatg gtggtctaca 480
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gtcgtagcta cgcttacatc cacaccactt atctgctggg cagcaacacg gaatacgtgg 600
cgcctcctat gtgggagatt catcatatca acagccacag tcagtgctac agttcctaca 660
gccgcgttat agcaggcacg gttttcgtgg cttatcatag ggacagctat gaaaacaaaa 720
ccatgcaatt aatgcccgac gattattcca acacccacag tacccgttac gtgacggtca 780
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gtatggtgac catcactact gcgcgctcca aatatcctta tcattttttc gccacttcca 900
cgggtgacgt ggttgacatt tctcctttct acaacggaac caatcgcaat gccagctact 960
ttggagaaaa cgccgacaag tttttcattt ttccgaacta cactatcgtc tccgactttg 1020
gaagaccgaa ttctgcgtta gagacccaca ggttggtggc ttttcttgaa cgtgcggact 1080
cggtgatctc ctgggatata caggacgaaa agaatgtcac ttgtcaactc actttctggg 1140
aagcctcgga acgcaccatt cgttccgaag ccgaggactc gtatcacttt tcttctgcca 1200
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actgcgtacg tgatgaggct ataaataagt tacagcagat tttcaatact tcatacaatc 1320
aaacatatga aaaatatgga aacgtgtccg tctttgaaac cactggtggt ttggtagtgt 1380
tctggcaagg tatcaagcaa aaatctctgg tggaactcga acgtttggcc aaccgctcca 1440
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tatccaacat ggaatcggtg cacaatctgg tctacgccca gctgcagttc acctatgaca 1560
cgttgcgcgg ttacatcaac cgggcgctgg cgcaaatcgc agaagcctgg tgtgtggatc 1620
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cggccattta caacaaaccg attgccgcgc gtttcatggg tgatgtcttg ggcctggcca 1740
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aatgtcagct tcccagcctc aagatcttca tcgccgggaa ctcggcctac gagtacgtgg 1980
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aagagctgcg ttccagcaac gtttttgacc tcgaagagat catgcgcgaa ttcaactcgt 2160
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cccttcctgc acccgtaccc ccgtggtctt tgaataaagt ctgagtgggc ggc 2933
<210> 147
<211> 1882
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic nucleotide sequence
<400> 147
tcaagctttt ggaccctcgt acagaagcta atacgactca ctatagggaa ataagagaga 60
aaagaagagt aagaagaaat ataagagcca ccatggagtc gcgcggtcgc cgttgtcccg 120
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acacgcgcgc aaccaagatg caggtgatag gtgaccagta cgtcaaggtg tacctggagt 780
ccttctgcga ggacgtgccc tccggcaagc tctttatgca cgtcacgctg ggctctgacg 840
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tctgggacgc caacgacatc taccgcatct tcgccgaatt ggaaggcgta tggcagcccg 1680
ctgcgcaacc caaacgtcgc cgccaccggc aagacgcctt gcccgggcca tgcatcgcct 1740
cgacgcccaa aaagcaccga ggttgataat aggctggagc ctcggtggcc atgcttcttg 1800
ccccttgggc ctccccccag cccctcctcc ccttcctgca cccgtacccc cgtggtcttt 1860
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<210> 148
<211> 3364
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic nucleotide sequence
<400> 148
tcaagctttt ggaccctcgt acagaagcta atacgactca ctatagggaa ataagagaga 60
aaagaagagt aagaagaaat ataagagcca ccatggagtc gcgcggtcgc cgttgtcccg 120
aaatgatatc cgtactgggt cccatttcgg ggcacgtgct gaaagccgtg tttagtcgcg 180
gcgatacgcc ggtgctgccg cacgagacgc gactcctgca gacgggtatc cacgtacgcg 240
tgagccagcc ctcgctgatc ctggtgtcgc agtacacgcc cgactcgacg ccatgccacc 300
gcggcgacaa tcagctgcag gtgcagcaca cgtactttac gggcagcgag gtggagaacg 360
tgtcggtcaa cgtgcacaac cccacgggcc gaagcatctg ccccagccaa gagcccatgt 420
cgatctatgt gtacgcgctg ccgctcaaga tgctgaacat ccccagcatc aacgtgcacc 480
actacccgtc ggcggccgag cgcaaacacc gacacctgcc cgtagccgac gctgttattc 540
acgcgtcggg caagcagatg tggcaggcgc gtctcacggt ctcgggactg gcctggacgc 600
gtcagcagaa ccagtggaaa gagcccgacg tctactacac gtcagcgttc gtgtttccca 660
ccaaggacgt ggcactgcgg cacgtggtgt gcgcgcacga gctggtttgc tccatggaga 720
acacgcgcgc aaccaagatg caggtgatag gtgaccagta cgtcaaggtg tacctggagt 780
ccttctgcga ggacgtgccc tccggcaagc tctttatgca cgtcacgctg ggctctgacg 840
tggaagagga cctaacgatg acccgcaacc cgcaaccctt catgcgcccc cacgagcgca 900
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caaggcgtca tcaacatcat gtacatgcac gactcggacg acgtcctttt cgccctggat 2040
ccctacaacg aagtggtggt ctcatctccg cgaactcact acctcatgct tttgaagaac 2100
ggtacggtac tagaagtaac tgacgtcgtc gtggacgcca ccgacagtcg tctcctcatg 2160
atgtccgtct acgcgctatc ggccatcatc ggcatctatc tgctctaccg catgctcaag 2220
acatgc 2226
<210> 154
<211> 2226
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic nucleotide sequence
<400> 154
atgcggccag gcctcccctc ctacctcatc atcctcgccg tctgtctctt cagccaccta 60
ctttcgtcac gatatggcgc agaagccgta tccgaaccgc tggacaaagc gtttcaccta 120
ctgctcaaca cctacgggag acccatccgc ttcctgcgtg aaaataccac ccagtgtacc 180
tacaacagca gcctccgtaa cagcacggtc gtcagggaaa acgccatcag tttcaacttc 240
ttccaaagct ataatcaata ctatgtattc catatgcctc gatgtctctt tgcgggtcct 300
ctggcggagc agtttctgaa ccaggtagat ctgaccgaaa ccctggaaag ataccaacag 360
agacttaaca cttacgcgct ggtatccaaa gacctggcca gctaccgatc tttctcgcag 420
cagctaaagg cacaagacag cctaggtgaa cagcccacca ctgtgccacc gcccattgac 480
ctgtcaatac ctcacgtttg gatgccaccg caaaccactc cacacggctg gacagaatca 540
cataccacct caggactaca ccgaccacac tttaaccaga cctgtatcct ctttgatgga 600
cacgatctac tattcagcac cgtcacacct tgtttgcacc aaggctttta cctcatcgac 660
gaactacgtt acgttaaaat aacactgacc gaggacttct tcgtagttac ggtgtccata 720
gacgacgaca cacccatgct gcttatcttc ggccatcttc cacgcgtact tttcaaagcg 780
ccctatcaac gcgacaactt tatactacga caaactgaga aacacgagct cctggtgcta 840
gttaagaaag atcaactgaa ccgtcactct tatctcaaag acccggactt tcttgacgcc 900
gcacttgact tcaactacct agacctcagc gcactactac gtaacagctt tcaccgttac 960
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gccttcgcct acgcattagc actgttcgca gcagcccgac aagaagaggc cggcgcccaa 1080
gtctccgtcc cacgggccct agaccgccag gccgcactct tacaaataca agaatttatg 1140
atcacctgcc tctcacaaac accaccacgc accacgttgc tgctgtatcc cacggccgtg 1200
gacctggcca aacgagccct ttggacaccg aatcagatca ccgacatcac cagcctcgta 1260
cgcctggtct acatactctc taaacagaat cagcaacatc tcatccccca atgggcacta 1320
cgacagatcg ccgactttgc cctaaaacta cacaaaacgc acctggcctc ttttctttca 1380
gccttcgcac gccaagaact ctacctcatg ggcagcctcg tccactccat gctggtacat 1440
acgacggaga gacgcgaaat cttcatcgta gaaacgggcc tctgttcatt ggccgagcta 1500
tcacacttta cgcagttgtt agctcatcca caccacgaat acctcagcga cctgtacaca 1560
ccctgttcca gtagcgggcg acgcgatcac tcgctcgaac gcctcacgcg tctcttcccc 1620
gatgccaccg tccccgctac cgttcccgcc gccctctcca tcctatctac catgcaacca 1680
agcacgctgg aaaccttccc cgacctgttt tgcttgccgc tcggcgaatc cttctccgcg 1740
ctgaccgtct ccgaacacgt cagttatatc gtaacaaacc agtacctgat caaaggtatc 1800
tcctaccctg tctccaccac cgtcgtaggc cagagcctca tcatcaccca gacggacagt 1860
caaactaaat gcgaactgac gcgcaacatg cataccacac acagcatcac agtggcgctc 1920
aacatttcgc tagaaaactg cgccttttgc caaagcgccc tgctagaata cgacgacacg 1980
caaggcgtca tcaacatcat gtacatgcac gactcggacg acgtcctttt cgccctggat 2040
ccctacaacg aagtggtggt ctcatctccg cgaactcact acctcatgct tttgaagaac 2100
ggtacggtac tagaagtaac tgacgtcgtc gtggacgcca ccgacagtcg tctcctcatg 2160
atgtccgtct acgcgctatc ggccatcatc ggcatctatc tgctctaccg catgctcaag 2220
acatgc 2226
<210> 155
<211> 513
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic nucleotide sequence
<400> 155
atgagtccca aagatctgac gccgttcttg acggcgttgt ggctgctatt gggtcacagc 60
cgcgtgccgc gggtgcgcgc agaagaatgt tgcgaattca taaacgtcaa ccacccgccg 120
gaacgctgtt acgatttcaa aatgtgcaat cgcttcaccg tcgcgctgcg gtgtccggac 180
ggcgaagtct gctacagtcc cgagaaaacg gctgagattc gcgggatcgt caccaccatg 240
acccattcat tgacacgcca ggtcgtacac aacaaactga cgagctgcaa ctacaatccg 300
ttatacctcg aagctgacgg gcgaatacgc tgcggcaaag taaacgacaa ggcgcagtac 360
ctgctgggcg ccgctggcag cgttccctat cgatggatca atctggaata cgacaagata 420
acccggatcg tgggcctgga tcagtacctg gagagcgtta agaaacacaa acggctggat 480
gtgtgccgcg ctaaaatggg ctatatgctg cag 513
<210> 156
<211> 834
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic nucleotide sequence
<400> 156
atgtgccgcc gcccggattg cggcttctct ttctcacctg gaccggtgat actgctgtgg 60
tgttgccttc tgctgcccat tgtttcctca gccgccgtca gcgtcgctcc taccgccgcc 120
gagaaagtcc ccgcggagtg ccccgaacta acgcgccgat gcttgttggg tgaggtgttt 180
gagggtgaca agtatgaaag ttggctgcgc ccgttggtga atgttaccgg gcgcgatggc 240
ccgctatcgc aacttatccg ttaccgtccc gttacgccgg aggccgccaa ctccgtgctg 300
ttggacgagg ctttcctgga cactctggcc ctgctgtaca acaatccgga tcaattgcgg 360
gccctgctga cgctgttgag ctcggacaca gcgccgcgct ggatgacggt gatgcgcggc 420
tacagcgagt gcggcgatgg ctcgccggcc gtgtacacgt gcgtggacga cctgtgccgc 480
ggctacgacc tcacgcgact gtcatacggg cgcagcatct tcacggaaca cgtgttaggc 540
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cgtaccaacc gcgccgtgcg tctgcccgtg agcaccgctg ccgcgcccga gggcatcacg 660
ctcttttacg gcctgtacaa cgcagtgaag gaattctgcc tgcgtcacca gctggacccg 720
ccgctgctac gccacctaga taaatactac gccggactgc cgcccgagct gaagcagacg 780
cgcgtcaacc tgccggctca ctcgcgctat ggccctcaag cagtggatgc tcgc 834
<210> 157
<211> 642
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic nucleotide sequence
<400> 157
atgctgcggc ttctgcttcg tcaccacttt cactgcctgc ttctgtgcgc ggtttgggca 60
acgccctgtc tggcgtctcc gtggtcgacg ctaacagcaa accagaatcc gtccccgcca 120
tggtctaaac tgacgtattc caaaccgcat gacgcggcga cgttttactg tccttttctc 180
tatccctcgc ccccacgatc ccccttgcaa ttctcggggt tccagcgggt atcaacgggt 240
cccgagtgtc gcaacgagac cctgtatctg ctgtacaacc gggaaggcca gaccttggtg 300
gagagaagct ccacctgggt gaaaaaggtg atctggtacc tgagcggtcg gaaccaaacc 360
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gtggaagacg ccaagatttt tggagcgcac atggtgccca agcagaccaa gctgctacgc 480
ttcgtcgtca acgatggcac acgttatcag atgtgtgtga tgaagctgga gagctgggct 540
cacgtcttcc gggactacag cgtgtctttt caggtgcgat tgacgttcac cgaggccaat 600
aaccagactt acaccttctg cacccatccc aatctcatcg tt 642
<210> 158
<211> 1671
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic nucleotide sequence
<400> 158
atggagtcgc gcggtcgccg ttgtcccgaa atgatatccg tactgggtcc catttcgggg 60
cacgtgctga aagccgtgtt tagtcgcggc gatacgccgg tgctgccgca cgagacgaga 120
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tactttacgg gcagcgaggt ggagaacgtg tcggtcaacg tgcacaaccc cacgggccga 300
agcatctgcc ccagccaaga gcccatgtcg atctatgtgt acgcgctgcc gctcaagatg 360
ctgaacatcc ccagcatcaa cgtgcaccac tacccgtcgg cggccgagcg caaacaccga 420
cacctgcccg tagccgacgc tgttattcac gcgtcgggca agcagatgtg gcaggcgcgt 480
ctcacggtct cgggactggc ctggacgcgt cagcagaacc agtggaaaga gcccgacgtc 540
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gaccagtacg tcaaggtgta cctggagtcc ttctgcgagg acgtgccctc cggcaagctc 720
tttatgcacg tcacgctggg ctctgacgtg gaagaggacc taacgatgac ccgcaacccg 780
caacccttca tgcgccccca cgagcgcaac ggctttacgg tgttgtgtcc caaaaatatg 840
ataatcaaac cgggcaagat ctcgcacatc atgctggatg tggcttttac ctcacacgag 900
cattttgggc tgctgtgtcc caagagcatc ccgggcctga gcatctcagg taacctgttg 960
atgaacgggc agcaaatctt cctggaggta caagcgatac gcgagaccgt ggaactgcgt 1020
cagtacgatc ccgtggctgc gctcttcttt ttcgatatcg acttgttgct gcagcgcggg 1080
cctcagtaca gcgagcaccc caccttcacc agccagtatc gcatccaggg caagcttgag 1140
taccgacaca cctgggaccg gcacgacgag ggtgccgccc agggcgacga cgacgtctgg 1200
accagcggat cggactccga cgaagaactc gtaaccaccg agcgtaagac gccccgcgtc 1260
accggcggcg gagccatggc gagcgcctcc acttccgcgg gctcagcatc ctcggcgacg 1320
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ggtcagaatc tgaagtacca ggagttcttc tgggacgcca acgacatcta ccgcatcttc 1560
gccgaattgg aaggcgtatg gcagcccgct gcgcaaccca aacgtcgccg ccaccggcaa 1620
gacgccttgc ccgggccatg catcgcctcg acgcccaaaa agcaccgagg t 1671
<210> 159
<211> 1683
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic nucleotide sequence
<400> 159
atggagtcgc gcggtcgccg ttgtcccgaa atgatatccg tactgggtcc catttcgggg 60
cacgtgctga aagccgtgtt tagtcgcggc gatacgccgg tgctgccgca cgagacgcga 120
ctcctgcaga cgggtatcca cgtacgcgtg agccagccct cgctgatcct ggtgtcgcag 180
tacacgcccg actcgacgcc atgccaccgc ggcgacaatc agctgcaggt gcagcacacg 240
tactttacgg gcagcgaggt ggagaacgtg tcggtcaacg tgcacaaccc cacgggccga 300
agcatctgcc ccagccaaga gcccatgtcg atctatgtgt acgcgctgcc gctcaagatg 360
ctgaacatcc ccagcatcaa cgtgcaccac tacccgtcgg cggccgagcg caaacaccga 420
cacctgcccg tagccgacgc tgttattcac gcgtcgggca agcagatgtg gcaggcgcgt 480
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gaccagtacg tcaaggtgta cctggagtcc ttctgcgagg acgtgccctc cggcaagctc 720
tttatgcacg tcacgctggg ctctgacgtg gaagaggacc taacgatgac ccgcaacccg 780
caacccttca tgcgccccca cgagcgcaac ggctttacgg tgttgtgtcc caagaatatg 840
ataatcaaac cgggcaagat ctcgcacatc atgctggatg tggcttttac ctcacacgag 900
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accggcggcg gcgccatggc gagcgcctcc acttccgcgg gccgcaaacg caaatcagca 1320
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accgtcgcgc ccgaagagga caccgacgag gattccgaca acgaaatcca caatccggcc 1440
gtgttcacct ggccgccctg gcaggccggc atcctggccc gcaacctggt gcccatggtg 1500
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cgccaccggc aagacgcctt gcccgggcca tgcatcgcct cgacgcccaa gaagcaccga 1680
ggt 1683
<210> 160
<211> 2721
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic nucleotide sequence
<400> 160
atggaaagcc ggatctggtg tcttgtggtg tgcgtgaatc tttgcatcgt gtgcttgggt 60
gccgccgtgt catctagcag cacaagaggc acctccgcca ctcactcaca ccacagcagc 120
cacacgacca gcgccgctca ctccagaagc ggctctgtaa gccagagagt gaccagttct 180
caaaccgtca gccacggcgt caatgagacg atatataata caaccctgaa gtatggagac 240
gtggtgggtg tcaataccac caagtaccct tatcgcgtgt gcagcatggc ccagggcact 300
gacctgatca gattcgagag aaatatcgtc tgcacctcca tgaagcctat caacgaggac 360
cttgacgagg gcatcatggt tgtctacaag agaaacattg tggctcacac cttcaaggtg 420
agagtgtatc agaaagtact gacctttagg agatcctacg cttacatcca caccacgtac 480
ctgctcggct ccaacaccga gtatgtggct ccacccatgt gggagattca tcacatcaat 540
tcccacagcc aatgttacag ttcctatagc agagtcattg ctggtaccgt gttcgtcgct 600
taccacagag acagctatga gaacaagacc atgcagttga tgcccgatga ctactccaat 660
acacactcta caaggtatgt gacagtcaaa gatcagtggc acagccgggg cagcacctgg 720
ctgtaccgag agacatgtaa tctgaattgt atggtgacta tcactacagc caggagcaaa 780
tatccatacc acttcttcgc cactagcacc ggggacgtcg tggacatttc cccattctac 840
aatggcacaa acagaaacgc cagctacttc ggcgagaatg ccgacaagtt ctttatattc 900
cccaactata ccatcgtgag cgacttcggc cgccccaaca gcgccctgga aacccaccgg 960
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aatgtgacat gccagctgac cttctgggag gcctccgagc gtaccatccg gtccgaggca 1080
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attttcaact tcgccaacag ctcctatgtg cagtacggac agctcggaga ggataacgag 1800
atcttgctcg gcaatcacag aactgaggag tgtcagctgc catcactgaa gatatttatt 1860
gccgggaatt ccgcctacga atacgttgac taccttttca agagaatgat cgacctgagc 1920
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tttagagtcc ttgagctgta ttcacagaag gagctgagga gctccaatgt gttcgacctg 2040
gaggaaatca tgagagagtt caactcttac aagcagcggg tgaagtacgt ggaggataag 2100
gtagtggacc cactcccacc atacctgaaa ggactcgacg atctcatgag cggactgggc 2160
gcagccggga aggctgttgg cgtcgccatc ggagcggtcg gaggagcagt ggctagcgtg 2220
gtggagggcg tggccacctt cctgaagaac cctttcggcg cctttaccat catcctggtg 2280
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tccgatgagg aggagaacgt t 2721
<210> 161
<211> 2721
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic nucleotide sequence
<400> 161
atggaatcca ggatctggtg cctcgtggtc tgtgtgaact tgtgcatcgt gtgcttgggt 60
gccgccgtga gcagtagcag caccagaggc accagcgcaa cacactcaca ccacagctcc 120
cataccactt ccgccgccca ctccagatcg ggctccgtga gccagagggt caccagcagc 180
cagacggtgt cccacggagt gaatgaaacc atctacaaca ctactctgaa gtacggagac 240
gtcgtcggcg tgaataccac taagtacccc tacagggtct gctctatggc ccaaggcaca 300
gacctgatca gatttgaaag aaatatcgtc tgtacctcca tgaagcccat caatgaggac 360
ttagacgagg gcattatggt ggtgtataaa cgcaacattg tggcccacac tttcaaggtc 420
agagtgtatc agaaagtgct caccttcagg cgtagctatg cctatatcca caccacttat 480
ctcctcggca gcaacaccga gtatgttgcc ccgcctatgt gggagattca ccatataaat 540
agccatagcc agtgctacag ctcctattcg agagtaatcg ccggaaccgt tttcgtcgcc 600
taccacagag actcgtacga gaacaagaca atgcagctga tgccagatga ctattcgaac 660
acccacagca cgagatatgt caccgtgaaa gatcagtggc acagcagggg tagtacatgg 720
ttgtataggg aaacctgcaa tctcaattgc atggtgacca tcaccaccgc cagaagcaaa 780
tacccctatc atttcttcgc tacctcgaca ggagacgtgg tggacatatc tcccttttat 840
aatggcacaa atagaaatgc tagctacttt ggagagaacg ccgacaaatt cttcatcttc 900
cctaactata ccatcgtgag cgactttggg cgacctaaca gcgccctcga gactcacagg 960
ctggtggctt tcttagagag ggctgatagt gttatctctt gggacattca ggatgagaag 1020
aacgtgacat gccagctgac attttgggag gctagcgagc gaaccatcag gtccgaggcc 1080
gaggacagct accatttctc tagtgccaag atgaccgcca ccttcttgtc aaagaagcaa 1140
gaggtgaaca tgtccgactc tgcgctggac tgtgtccgcg acgaggcaat taataaactg 1200
cagcagatct ttaataccag ctacaaccag acatacgaga agtatggcaa cgtgagcgtc 1260
ttcgaaacca caggcggcct tgtcgtcttt tggcaaggca tcaagcagaa gagtctggtg 1320
gagctggaaa gactcgccaa ccggtcatcc ctgaatctga cccacaatag gacaaagcgc 1380
agcaccgatg ggaacaacgc cacccacctg tcgaacatgg agtcagtgca caacctggtg 1440
tacgcccagc tgcagttcac ttatgatacc ctcagaggct acattaaccg cgcactggct 1500
cagatcgccg aagcatggtg cgtggaccag cggcgaaccc tggaagtgtt taaagagctc 1560
tccaagatta atcctagcgc catcctgagt gctatctaca ataagcctat cgccgcaaga 1620
tttatgggcg acgtgctggg actggcttcc tgcgtgacaa ttaaccagac ctccgtcaag 1680
gtgctgaggg acatgaacgt gaaggagagc cccggcagat gctatagccg gccagtggtg 1740
atcttcaatt tcgccaacag ctcatacgtg cagtacggcc agctcgggga ggataatgaa 1800
atcctgctgg gaaatcacag aaccgaggag tgtcagctgc ccagtctgaa gattttcatc 1860
gcaggcaaca gtgcctatga atacgtggac tatctgttca aacgcatgat cgatctgagc 1920
tctatctcca ccgtggactc catgattgcc ttggatatcg acccactgga gaacaccgat 1980
ttcagagtgc tggagctgta cagccagaag gagctcaggt ccagcaatgt gttcgacctg 2040
gaggaaatca tgagagagtt caactcctac aaacagagag tcaagtacgt ggaggacaag 2100
gtggtggatc ccctgcctcc ctacctgaag gggctggacg acctgatgag tggcctggga 2160
gccgccggca aagctgtggg agtggccatc ggtgccgtcg gaggggctgt ggccagcgtc 2220
gtcgagggag ttgccacatt cctgaagaac cccttcgggg ccttcaccat tatcctagtc 2280
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cgcctcgtct acatcctctc caagcagaac cagcaacacc tgatacctca gtgggctctg 1320
cggcagatcg ccgacttcgc cctcaagctc cacaagaccc atttggcctc cttcctgagt 1380
gccttcgcta gacaggagct gtacctgatg ggctccctgg tgcactccat gctggttcac 1440
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tcgcatttca cccagctgct ggcccacccg caccacgagt atctgagtga cctctacaca 1560
ccatgcagtt cgtcaggaag gcgcgaccac agcctggagc gactgacccg cctcttcccc 1620
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ccctacaacg aggtcgtcgt gtccagtcca cgaactcatt acctcatgct gcttaagaac 2100
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atgtgcagaa gaccagactg cggattcagc ttctccccag gcccagtgat cttactttgg 60
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cctttgagcc agctcatcag atacagacca gtaacacctg aggccgccaa ttccgtcctg 300
ctggatgagg ccttcctgga caccctcgcc ctcctttaca ataacccaga ccagctgaga 360
gccctgttga cccttctcag cagcgacacc gctccacggt ggatgaccgt catgagaggc 420
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ctgttctatg gcctctacaa cgccgtgaag gagttctgtt tgcggcacca gctggaccca 720
ccactgctca gacacctgga taagtactac gctggcctgc ctccggagct gaagcaaaca 780
cgtgtgaatc tgccagccca ctctcggtac ggaccgcagg ccgtggacgc ccgg 834
<210> 180
<211> 834
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic nucleotide sequence
<400> 180
atgtgcagga ggccagactg cggcttctca ttcagcccag gcccagtcat cctcctttgg 60
tgttgcctcc ttctccctat agttagcagt gccgccgtga gcgtggcccc tacagccgcg 120
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gagggcgata agtatgagtc ctggctgcgg cctctggtga acgtgaccgg cagagacgga 240
cctctgtccc agctgatcag atacagacca gtgacccctg aagccgcaaa cagcgtgctg 300
ctggacgagg ccttcctgga caccctggcc ctgttataca acaaccctga ccagcttcgc 360
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<211> 834
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic nucleotide sequence
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atgtgcagaa ggccagactg cggcttcagc ttctctccag gaccagtgat cctcctctgg 60
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<211> 834
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic nucleotide sequence
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<211> 834
<212> DNA
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<211> 834
<212> DNA
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<223> Synthetic nucleotide sequence
<400> 184
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<212> DNA
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<220>
<223> Synthetic nucleotide sequence
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<212> DNA
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<220>
<223> Synthetic nucleotide sequence
<400> 186
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<212> DNA
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<220>
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<400> 189
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cgggtgtacc agaaggtgct gaccttccgg cggagctacg cctacatcca tacaacctac 480
ctgctgggca gcaacaccga gtacgtggcg cctcccatgt gggagatcca ccacatcaac 540
tctcactcgc agtgctacag cagctacagc cgggtgatcg ccggcaccgt gttcgtggcc 600
taccaccggg acagctacga gaacaagacc atgcagctga tgcccgacga ctattctaac 660
acccactcca ccagatacgt gaccgtgaag gaccagtggc acagcagggg cagcacctgg 720
ctgtaccggg agacttgcaa cctgaactgc atggtgacca tcaccaccgc ccggagtaag 780
tatccatatc acttcttcgc caccagcacg ggcgacgttg tggacatcag ccccttctac 840
aacggcacca accggaacgc cagctacttc ggcgagaacg ccgacaagtt cttcatcttc 900
cccaactaca ccatcgtgag cgacttcggc cggcccaaca gcgccctgga aacccaccgg 960
ctggtggcct tcctggagcg ggccgacagc gtgatcagct gggacatcca ggacgagaag 1020
aacgtgacct gccagctgac tttctgggag gccagcgagc ggaccatccg gagcgaggcc 1080
gaagactcct accacttcag cagcgccaag atgaccgcca ccttcctgag caagaagcag 1140
gaggtgaaca tgagcgattc agctctggac tgcgtgcggg acgaggccat caacaagctg 1200
cagcagatct tcaacaccag ctacaaccag acttacgaga agtatggaaa cgtgagcgtg 1260
ttcgagacaa ccggcggcct cgtggtgttc tggcagggta tcaagcagaa gtctctcgtg 1320
gagctggaga gactggccaa cagaagcagc ctgaacctga cccacaaccg gaccaagcgg 1380
agcaccgacg gcaacaacgc tacccatctg tctaacatgg agtcagtgca caacctggtg 1440
tacgcccagc tgcagttcac ctacgacacc ctgcggggct acatcaaccg ggccctggcc 1500
cagatcgccg aggcctggtg cgtggaccag cggcggaccc tggaggtgtt caaggagctg 1560
tccaagatca acccttccgc catcctgagc gccatttata ataagccgat cgccgcccgg 1620
ttcatgggcg atgttctggg cctggccagc tgcgtcacca ttaatcagac cagcgttaag 1680
gtcctgcggg acatgaatgt caaggagagc cccggcaggt gctactcccg ccccgtggtg 1740
atattcaact tcgccaactc tagctacgtg cagtacggcc aactaggcga ggacaacgag 1800
atcttgctcg gtaaccaccg gaccgaggag tgccagttac cttccctgaa gattttcatc 1860
gcgggcaact ccgcctacga gtatgtggac tacctgttca agcggatgat cgatctttct 1920
agcatcagca ccgtggacag catgatagcc ctggacatcg acccactgga gaacaccgac 1980
ttccgggtgc tggagctgta cagccagaag gagcttcgga gcagcaatgt gttcgacctg 2040
gaggagatca tgcgggagtt caattcttac aagcagcacc accaccatca tcac 2094
<210> 198
<211> 2094
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic nucleotide sequence
<400> 198
atggagagcc ggatctggtg cctcgtggtg tgcgtgaacc tctgcatcgt gtgcctcggc 60
gccgccgtgt cttcatcctc cacccggggc acctccgcca cccactccca ccactcctcc 120
cacaccacta gtgccgccca ctcacgctcc ggctccgtct cccagcgcgt cacctcatcc 180
cagacagtga gccacggcgt caacgaaacc atctacaaca ccaccctcaa gtacggcgac 240
gtcgtgggcg tgaacactac aaagtacccc taccgcgtct gctccatggc ccagggcacc 300
gacctgatcc gcttcgagcg caacatcgtc tgcacctcca tgaagcccat caacgaggac 360
ctcgacgagg gcatcatggt cgtctacaag aggaacattg tggcccacac cttcaaggtc 420
cgcgtctacc agaaggtcct caccttccgc cgctcctacg cctacatcca cactacgtac 480
ctcctcggct ccaacaccga gtacgtcgcc cctcccatgt gggagatcca ccacatcaac 540
tcgcacagcc agtgctactc ctcctactcc cgcgtcatcg ccggcaccgt cttcgtcgcc 600
taccaccgcg actcctacga gaacaagacc atgcagctca tgcccgacga ctatagcaac 660
acacatagca cccgctacgt caccgtcaag gaccagtggc atagcagagg ctccacctgg 720
ctctaccgcg agacgtgcaa cctcaactgc atggtcacca tcaccaccgc ccgcagcaag 780
tatccatatc acttcttcgc cacctccaca ggagacgtgg tcgacatctc gcctttctac 840
aacggcacca accgcaacgc tagctacttc ggcgagaacg ccgacaagtt cttcatcttc 900
cccaactaca ccatcgtctc cgacttcggc cgccccaact ccgccctcga gactcaccgc 960
ttggtggcct tcctcgagcg cgccgactcc gtcatctcct gggacatcca ggacgagaag 1020
aacgtcacct gccagctgac cttctgggag gcctccgagc gcaccatccg ctccgaggcc 1080
gaggacagct accacttcag cagcgccaag atgaccgcca ccttcctctc caagaagcag 1140
gaggtcaaca tgagcgacag cgcccttgac tgcgtccgcg acgaggccat caacaagctc 1200
cagcagatct tcaacacctc ctacaaccag acttatgaga agtacggaaa cgtctccgtt 1260
ttcgagacaa caggaggcct ggttgtcttc tggcagggca ttaagcagaa gtccctcgtc 1320
gagctggaga gactcgccaa ccgctcctcc ctcaacctca cccacaaccg caccaagcgc 1380
tccaccgacg gcaacaatgc tacacacctg agcaacatgg agtccgtcca caacctcgtc 1440
tacgcccagc tccagttcac ctacgacacc ctccgcggct acatcaaccg cgccctcgcc 1500
cagatcgccg aggcgtggtg cgtcgaccag cgccgcaccc tcgaggtctt caaggagctg 1560
tccaagatca accctagcgc catcctgtcc gcaatctata acaagcctat cgcggctagg 1620
ttcatgggcg atgtgctcgg cctcgcctcc tgcgtgacta ttaatcagac cagcgtcaag 1680
gtgctgcgcg acatgaacgt gaaggagagc cctggccgct gctattccag gcccgtcgtc 1740
atcttcaatt tcgccaattc cagctatgtc cagtacggcc agctcggcga ggacaacgag 1800
atcctgcttg gcaaccaccg caccgaggag tgtcagctcc ctagcctgaa gattttcatt 1860
gccggcaata gcgcttatga gtatgtggac tacctcttca agcgcatgat cgacctctcc 1920
tccatctcca ccgtcgactc catgatcgcc ctggacatcg acccactgga gaacaccgac 1980
ttccgcgtgc tcgaactcta ctcccagaag gaactgagat caagcaacgt gttcgacctc 2040
gaggagatca tgcgcgagtt caactcttat aagcagcacc accaccatca tcac 2094
<210> 199
<211> 642
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic nucleotide sequence
<400> 199
atgctcagac ttctcctcag acaccacttc cactgcctct tgctttgtgc cgtctgggcc 60
acaccttgcc tcgccagccc ttggagcacc ttgacagcca accagaaccc ttcccctcct 120
tggtcaaagt tgacctacag caagcctcac gacgctgcta ccttctactg tccattcctg 180
taccctagcc ctccaagatc tccgctgcag ttcagcggct tccagagggt gtctaccgga 240
cctgagtgca ggaatgagac gctgtacctg ctgtacaaca gagagggcca gaccctggtg 300
gaaagaagct ccacctgggt caagaaggta atctggtacc tgagcggcag aaaccagaca 360
atactccaga gaatgccacg gaccgctagc aagcctagcg atggaaacgt gcagattagc 420
gtggaggacg caaagatttt cggcgcccac atggtgccaa agcagacaaa gctgctgcgg 480
ttcgtggtca acgacggcac ccggtaccag atgtgcgtga tgaagctgga gagctgggct 540
cacgtgttca gagattactc tgtgagcttc caagtgcggc tcaccttcac cgaagccaac 600
aatcagacct acactttctg tactcaccct aacctgatcg tg 642
<210> 200
<211> 642
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic nucleotide sequence
<400> 200
atgcttagac tcctcctcag acaccacttc cattgtctcc ttttgtgcgc cgtgtgggcc 60
accccttgcc ttgcatcacc ttggtctacc ctcaccgcca accagaaccc tagccctcct 120
tggagtaagt taacatactc taagccgcac gacgccgcca ccttctactg tcctttcctc 180
tacccaagcc cacctcgtag cccacttcag ttctctggat tccagagagt ttcaacaggc 240
cctgagtgtc ggaacgagac tctgtacctg ttgtataaca gagagggaca gaccctggtg 300
gagcggtcct ccacctgggt gaagaaggtg atctggtatc tgagcggcag aaaccagacc 360
atcctgcagc ggatgccaag gaccgctagc aagccaagcg acggcaatgt gcagattagc 420
gtggaggatg ctaagatttt cggcgcacac atggttccta agcagaccaa gctgttacgg 480
ttcgtggtga acgatggaac tcggtaccaa atgtgcgtga tgaagctgga gtcatgggca 540
catgtgttcc gtgactactc tgtttctttc caggtgcgcc tgaccttcac cgaggccaat 600
aaccagacat acaccttctg tacgcaccca aatctgatcg ta 642
<210> 201
<211> 642
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic nucleotide sequence
<400> 201
atgctcagac ttttgctcag acaccacttc cactgtttgt tgttatgtgc cgtgtgggct 60
accccttgcc tcgcatctcc gtggtccaca ctcacagcca accagaatcc ttctcctcct 120
tggagcaagc tcacatatag caagcctcac gacgcggcaa ccttctactg cccattcctg 180
tatccttctc ctccgcggag ccctctgcag ttctccggat tccagagagt gtccaccggt 240
cctgagtgca gaaatgaaac actgtatctt ctctacaaca gagagggcca gacccttgtg 300
gagagaagca gcacctgggt gaagaaggtc atttggtatc tgtctggcag aaaccagacc 360
atactgcagc ggatgccaag aacagcctcc aagccatccg acggtaacgt gcagatctcc 420
gtggaggacg ccaagatttt cggcgcccac atggtgccaa agcagaccaa gctgctgaga 480
ttcgtggtga acgatggcac caggtaccag atgtgcgtta tgaagcttga gtcctgggct 540
cacgtgttca gagactactc tgtgagcttc caggtgagac tgacattcac agaggccaac 600
aaccagactt acaccttctg cacgcatcct aatctgatcg tg 642
<210> 202
<211> 642
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic nucleotide sequence
<400> 202
atgctcagac ttcttctcag acaccacttc cactgtttgc ttctctgcgc agtgtgggca 60
accccttgcc ttgcttcccc ttggtcgact ctcaccgcca accagaatcc aagccctcct 120
tggagcaagc tcacttacag caagccgcac gacgccgcca ccttctactg tcctttcctg 180
taccctagcc ctccaagatc tcctctgcaa ttctctggat tccagagagt gagcaccggc 240
ccagagtgcc ggaacgagac tctgtatctg ctgtacaata gggagggaca aaccctggtg 300
gagaggagca gcacatgggt gaagaaggtg atctggtacc tgagcggcag aaaccagacc 360
atcctgcaga gaatgccacg gaccgccagc aagccaagcg atggcaacgt ccagattagc 420
gtggaagacg ccaagatctt cggagcccac atggtgccta agcagaccaa gcttctgcga 480
ttcgtggtga acgacggtac ccgctaccaa atgtgcgtga tgaagctgga gtcatgggcc 540
cacgtcttcc gcgactacag cgtatccttc caggtgaggc ttaccttcac cgaggccaac 600
aaccaaacct acacattctg cacccatcca aatttgattg tg 642
<210> 203
<211> 642
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic nucleotide sequence
<400> 203
atgctcagac tattgttgag acatcacttc cattgcctcc ttttgtgcgc cgtgtgggct 60
accccttgcc tcgcctcacc ttggagcacc ttgaccgcca accagaaccc gagccctccg 120
tggtcaaagc tcacctacag caagcctcac gacgccgcaa ccttctattg tccattcctg 180
tacccttctc cgccgaggtc ccctcttcag ttcagcggat tccagagagt gtctaccgga 240
ccagaatgca gaaacgaaac actgtatctg ctgtacaacc gggagggcca gaccctggtc 300
gagcggagct ctacctgggt caagaaggtt atatggtatc tgagcggcag gaaccagacc 360
atcctgcagc gcatgcctag aaccgctagc aagccaagcg acggcaacgt tcagatctcc 420
gtggaggacg ctaagatctt cggcgcccat atggtgccaa agcagactaa gctgctgaga 480
ttcgtggtaa acgacggcac aagatatcag atgtgcgtga tgaagctgga gagctgggct 540
catgtgttca gggactactc cgtgagtttc caggtgaggc tgacattcac cgaggctaat 600
aatcagacct acaccttctg cactcaccca aatctgatcg tg 642
<210> 204
<211> 642
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic nucleotide sequence
<400> 204
atgctcagat tattgctcag acaccacttc cactgcctcc tcttgtgcgc cgtgtgggcg 60
acaccgtgtc tcgcaagccc ttggtccaca ctaacggcca accagaaccc tagccctcct 120
tggagcaagc tcacttatag caagccacac gatgcggcca ctttctactg tcctttcctg 180
tatccatccc ctcctagatc tcctctgcag ttcagcggat tccagagagt atctactggc 240
cctgagtgca gaaatgaaac cctctatctc ctgtacaatc gggagggcca gactttggtg 300
gagcgcagct ccacctgggt gaagaaggtg atctggtacc tgagcggcag aaaccagacc 360
atcctacaga ggatgccaag gaccgccagc aagccatctg acggcaacgt gcagatctct 420
gtggaggacg ccaagatctt cggagcccat atggtgccta agcagacaaa gctgttgagg 480
ttcgtcgtga atgacggcac aagataccag atgtgtgtga tgaagctgga gagctgggct 540
cacgtgttcc gagactacag cgtctcgttc caggtgagac tgacattcac cgaggcaaac 600
aaccagacct acaccttctg tacgcaccct aacctgatcg tt 642
<210> 205
<211> 642
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic nucleotide sequence
<400> 205
atgcttcggc tcctccttcg gcaccacttc cactgcctcc tcctctgcgc cgtgtgggcc 60
acaccttgcc tcgccagccc ctggagcacc ctcaccgcca accagaaccc cagccctccg 120
tggtctaagt taacctacag caagccccac gacgccgcca ccttctactg ccccttcctg 180
tacccttcac cgccgcggag cccgctgcag ttcagcggct tccagcgggt gagcaccggc 240
cccgagtgcc ggaacgagac gctgtacctg ctgtacaacc gggagggcca gaccctggtg 300
gagcggagca gcacctgggt gaagaaggtg atctggtacc tgagcggccg gaaccagacc 360
atcctgcagc ggatgccccg gaccgcctca aagccaagcg acggcaacgt gcagatcagc 420
gtggaggacg ccaagatctt cggcgcccac atggtgccca agcagaccaa gttgctgcgc 480
ttcgtggtga acgacggcac ccggtaccag atgtgcgtga tgaagctgga gagctgggcc 540
cacgtgttcc gggactacag cgtgagcttc caggtgcggc tgacattcac cgaggccaac 600
aatcagacct acaccttctg cacccacccc aacctgatcg tg 642
<210> 206
<211> 642
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic nucleotide sequence
<400> 206
atgttacggc tccttctccg ccaccacttc cactgcctct tactctgcgc cgtgtgggcc 60
actccatgcc ttgccagccc ctggagcacc ttgaccgcca accagaaccc cagcccacct 120
tggagtaagc tcacctacag caagccccac gacgccgcca ccttctactg ccccttcctg 180
tatccgagcc caccgcggag cccgctgcag ttcagcggct tccagcgggt gagcaccggc 240
cccgagtgcc ggaacgaaac cctgtacctg ctgtacaacc gggagggcca gaccctggtg 300
gagcggagca gcacctgggt gaagaaggtg atctggtacc tgagcggccg gaaccagacc 360
atcctgcagc ggatgccccg gaccgctagt aagcctagcg acggcaacgt gcagatcagc 420
gtggaggacg ccaagatctt cggcgcccac atggtgccca agcagaccaa gctgcttagg 480
ttcgtggtga acgacggcac ccggtaccag atgtgcgtga tgaagctgga gagctgggcc 540
cacgtgttcc gggactacag cgtgagcttc caggtgcggc tgaccttcac cgaggccaac 600
aaccagacat acaccttctg cacccacccc aacctgatcg tg 642
<210> 207
<211> 642
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic nucleotide sequence
<400> 207
atgctacggc tcctactccg ccaccacttc cactgcttac ttttgtgcgc cgtgtgggcc 60
acaccatgct tggccagccc ctggagcacc ctcaccgcca accagaaccc ctcacctccc 120
tggtccaagc tcacctactc caagccccac gacgccgcca ccttctactg ccccttcctc 180
tatccatctc ctccacgcag cccactccag ttctccggct tccagcgcgt ctccaccggc 240
cccgagtgcc gcaacgagac gctctacctc ctctacaacc gcgagggcca gaccctcgtc 300
gagaggtcat ccacctgggt caagaaggtc atctggtacc tctccggccg caaccagacc 360
atcctccagc gcatgccccg caccgcgtct aagccgtccg acggcaacgt ccagatctcc 420
gtcgaggacg ccaagatctt cggcgcccac atggtcccca agcagaccaa gctcctccgc 480
ttcgtcgtca acgacggcac ccgctaccag atgtgcgtca tgaagctcga gtcctgggcc 540
cacgtcttcc gcgactactc cgtctccttc caggtccgcc tcaccttcac cgaggccaat 600
aaccagactt acaccttctg cacccacccc aacctcatcg tc 642
<210> 208
<211> 642
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic nucleotide sequence
<400> 208
atgctacggc tcctactccg ccaccacttc cactgcttac ttttgtgcgc cgtgtgggcc 60
acaccatgct tggccagccc ctggagcacc ctcaccgcca accagaaccc ctcacctccc 120
tggtccaagc tcacctactc caagccccac gacgccgcca ccttctactg ccccttcctc 180
tatccatctc ctccacgcag cccactccag ttctccggct tccagcgcgt ctccaccggc 240
cccgagtgcc gcaacgagac gctctacctc ctctacaacc gcgagggcca gaccctcgtc 300
gagaggtcat ccacctgggt caagaaggtc atctggtacc tctccggccg caaccagacc 360
atcctccagc gcatgccccg caccgcgtct aagccgtccg acggcaacgt ccagatctcc 420
gtcgaggacg ccaagatctt cggcgcccac atggtcccca agcagaccaa gctcctccgc 480
ttcgtcgtca acgacggcac ccgctaccag atgtgcgtca tgaagctcga gtcctgggcc 540
cacgtcttcc gcgactactc cgtctccttc caggtccgcc tcaccttcac cgaggccaat 600
aaccagactt acaccttctg cacccacccc aacctcatcg tc 642
<210> 209
<211> 642
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic nucleotide sequence
<400> 209
atgcttcggc tcctcctaag gcaccacttc cactgccttt tgctttgcgc cgtgtgggcc 60
accccttgct tggccagccc ctggagcacc ctcaccgcca accagaaccc ctcccctccc 120
tggtccaagc tcacctactc caagccccac gacgccgcca ccttctactg ccccttcctc 180
tacccgtccc ctccacgcag cccactccag ttctccggct tccagcgcgt ctccaccggc 240
cccgagtgcc gcaacgaaac actctacctc ctctacaacc gcgagggcca gaccctcgtc 300
gagcgctcct ccacctgggt caagaaggtc atctggtacc tctccggccg caaccagacc 360
atcctccagc gcatgccccg caccgcaagc aagccatccg acggcaacgt ccagatctcc 420
gtcgaggacg ccaagatctt cggcgcccac atggtcccca agcagaccaa gctcctccgc 480
ttcgtcgtca acgacggcac ccgctaccag atgtgcgtca tgaagctcga gtcctgggcc 540
cacgtcttcc gcgactactc cgtctccttc caggtccgcc tcaccttcac cgaggccaat 600
aatcagacat acaccttctg cacccacccc aacctcatcg tc 642
<210> 210
<211> 387
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic nucleotide sequence
<400> 210
atgcggctgt gtcgggtgtg gctgtctgtt tgtctgtgcg ccgtggtgct gggtcagtgc 60
cagcgggaaa ccgcggaaaa gaacgattat taccgagtac cgcattactg ggacgcgtgc 120
tctcgcgcgc tgcccgacca aacccgttac aagtatgtgg aacagctcgt ggacctcacg 180
ttgaactacc actacgatgc gagccacggc ttggacaact ttgacgtgct caagagaatc 240
aacgtgaccg aggtgtcgtt gctcatcagc gactttagac gtcagaaccg tcgcggcggc 300
accaacaaaa ggaccacgtt caacgccgcc ggttcgctgg cgccacacgc ccggagcctc 360
gagttcagcg tgcggctctt tgccaac 387
<210> 211
<211> 742
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic amino acid sequence
<400> 211
Met Arg Pro Gly Leu Pro Ser Tyr Leu Ile Ile Leu Ala Val Cys Leu
1 5 10 15
Phe Ser His Leu Leu Ser Ser Arg Tyr Gly Ala Glu Ala Val Ser Glu
20 25 30
Pro Leu Asp Lys Ala Phe His Leu Leu Leu Asn Thr Tyr Gly Arg Pro
35 40 45
Ile Arg Phe Leu Arg Glu Asn Thr Thr Gln Cys Thr Tyr Asn Ser Ser
50 55 60
Leu Arg Asn Ser Thr Val Val Arg Glu Asn Ala Ile Ser Phe Asn Phe
65 70 75 80
Phe Gln Ser Tyr Asn Gln Tyr Tyr Val Phe His Met Pro Arg Cys Leu
85 90 95
Phe Ala Gly Pro Leu Ala Glu Gln Phe Leu Asn Gln Val Asp Leu Thr
100 105 110
Glu Thr Leu Glu Arg Tyr Gln Gln Arg Leu Asn Thr Tyr Ala Leu Val
115 120 125
Ser Lys Asp Leu Ala Ser Tyr Arg Ser Phe Ser Gln Gln Leu Lys Ala
130 135 140
Gln Asp Ser Leu Gly Glu Gln Pro Thr Thr Val Pro Pro Pro Ile Asp
145 150 155 160
Leu Ser Ile Pro His Val Trp Met Pro Pro Gln Thr Thr Pro His Gly
165 170 175
Trp Thr Glu Ser His Thr Thr Ser Gly Leu His Arg Pro His Phe Asn
180 185 190
Gln Thr Cys Ile Leu Phe Asp Gly His Asp Leu Leu Phe Ser Thr Val
195 200 205
Thr Pro Cys Leu His Gln Gly Phe Tyr Leu Ile Asp Glu Leu Arg Tyr
210 215 220
Val Lys Ile Thr Leu Thr Glu Asp Phe Phe Val Val Thr Val Ser Ile
225 230 235 240
Asp Asp Asp Thr Pro Met Leu Leu Ile Phe Gly His Leu Pro Arg Val
245 250 255
Leu Phe Lys Ala Pro Tyr Gln Arg Asp Asn Phe Ile Leu Arg Gln Thr
260 265 270
Glu Lys His Glu Leu Leu Val Leu Val Lys Lys Asp Gln Leu Asn Arg
275 280 285
His Ser Tyr Leu Lys Asp Pro Asp Phe Leu Asp Ala Ala Leu Asp Phe
290 295 300
Asn Tyr Leu Asp Leu Ser Ala Leu Leu Arg Asn Ser Phe His Arg Tyr
305 310 315 320
Ala Val Asp Val Leu Lys Ser Gly Arg Cys Gln Met Leu Asp Arg Arg
325 330 335
Thr Val Glu Met Ala Phe Ala Tyr Ala Leu Ala Leu Phe Ala Ala Ala
340 345 350
Arg Gln Glu Glu Ala Gly Ala Gln Val Ser Val Pro Arg Ala Leu Asp
355 360 365
Arg Gln Ala Ala Leu Leu Gln Ile Gln Glu Phe Met Ile Thr Cys Leu
370 375 380
Ser Gln Thr Pro Pro Arg Thr Thr Leu Leu Leu Tyr Pro Thr Ala Val
385 390 395 400
Asp Leu Ala Lys Arg Ala Leu Trp Thr Pro Asn Gln Ile Thr Asp Ile
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His Leu Ile Pro Gln Trp Ala Leu Arg Gln Ile Ala Asp Phe Ala Leu
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Lys Leu His Lys Thr His Leu Ala Ser Phe Leu Ser Ala Phe Ala Arg
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Thr Thr Glu Arg Arg Glu Ile Phe Ile Val Glu Thr Gly Leu Cys Ser
485 490 495
Leu Ala Glu Leu Ser His Phe Thr Gln Leu Leu Ala His Pro His His
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740
<210> 225
<211> 2464
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic nucleotide sequence
<400> 225
tcaagctttt ggaccctcgt acagaagcta atacgactca ctatagggaa ataagagaga 60
aaagaagagt aagaagaaat ataagagcca ccatgcggcc aggcctcccc tcctacctca 120
tcatcctcgc cgtctgtctc ttcagccacc tactttcgtc acgatatggc gcagaagccg 180
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gcttcctgcg tgaaaatacc acccagtgta cctacaacag cagcctccgt aacagcacgg 300
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cggc 2464
<210> 226
<211> 1045
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic nucleotide sequence
<400> 226
tcaagctttt ggaccctcgt acagaagcta atacgactca ctatagggaa ataagagaga 60
aaagaagagt aagaagaaat ataagagcca ccatgtgccg ccgcccggat tgcggcttct 120
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<210> 227
<211> 1072
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic nucleotide sequence
<400> 227
tcaagctttt ggaccctcgt acagaagcta atacgactca ctatagggaa ataagagaga 60
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<211> 2932
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic nucleotide sequence
<400> 228
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic nucleotide sequence
<400> 229
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gccagagcct catcatcacc cagacggaca gtcaaactaa atgcgaactg acgcgcaaca 1980
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cgcgaactca ctacctcatg cttttgaaaa acggtacggt actagaagta actgacgtcg 2220
tcgtggacgc caccgactga taataggctg gagcctcggt ggccatgctt cttgcccctt 2280
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<210> 231
<211> 2383
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic nucleotide sequence
<400> 231
tcaagctttt ggaccctcgt acagaagcta atacgactca ctatagggaa ataagagaga 60
aaagaagagt aagaagaaat ataagagcca ccatgcggcc aggcctcccc tcctacctca 120
tcatcctcgc cgtctgtctc ttcagccacc tactttcgtc acgatatggc gcagaagccg 180
tatccgaacc gctggacaaa gcgtttcacc tactgctcaa cacctacggg agacccatcc 240
gcttcctgcg tgaaaatacc acccagtgta cctacaacag cagcctccgt aacagcacgg 300
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aacagcccac cactgtgcca ccgcccattg acctgtcaat acctcacgtt tggatgccac 600
cgcaaaccac tccacacggc tggacagaat cacataccac ctcaggacta caccgaccac 660
actttaacca gacctgtatc ctctttgatg gacacgatct actattcagc accgtcacac 720
cttgtttgca ccaaggcttt tacctcatcg acgaactacg ttacgttaaa ataacactga 780
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<210> 232
<211> 2377
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic nucleotide sequence
<400> 232
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<400> 234
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ttcactgcct gcttctgtgc gcggtttggg caacgccctg tctggcgtct ccgtggtcga 180
cgctaacagc aaaccagaat ccgtccccgc catggtctaa actgacgtat tccaaaccgc 240
atgacgcggc gacgttttac tgtccttttc tctatccctc gcccccacga tcccccttgc 300
aattctcggg gttccagcgg gtatcaacgg gtcccgagtg tcgcaacgag accctgtatc 360
tgctgtacaa ccgggaaggc cagaccttgg tggagagaag ctccacctgg gtgaaaaagg 420
tgatctggta cctgagcggt cggaaccaaa ccatcctcca acggatgccc cgaacggctt 480
cgaaaccgag cgacggaaac gtgcagatca gcgtggaaga cgccaagatt tttggagcgc 540
acatggtgcc caagcagacc aagctgctac gcttcgtcgt caacgatggc acacgttatc 600
agatgtgtgt gatgaagctg gagagctggg ctcacgtctt ccgggactac agcgtgtctt 660
ttcaggtgcg attgacgttc accgaggcca ataaccagac ttacaccttc tgcacccatc 720
ccaatctcat cgttgattac aaggacgatg acgataagtg atgataatag gctggagcct 780
cggtggccat gcttcttgcc ccttgggcct ccccccagcc cctcctcccc ttcctgcacc 840
cgtacccccg tggtctttga ataaagtctg agtgggcggc 880
<210> 240
<211> 598
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic nucleotide sequence
<400> 240
tcaagctttt ggaccctcgt acagaagcta atacgactca ctatagggaa ataagagaga 60
aaagaagagt aagaagaaat ataagagcca ccatgcggct gtgtcgggtg tggctgtctg 120
tttgtctgtg cgccgtggtg ctgggtcagt gccagcggga aaccgcggaa aaaaacgatt 180
attaccgagt accgcattac tgggacgcgt gctctcgcgc gctgcccgac caaacccgtt 240
acaagtatgt ggaacagctc gtggacctca cgttgaacta ccactacgat gcgagccacg 300
gcttggacaa ctttgacgtg ctcaagagaa tcaacgtgac cgaggtgtcg ttgctcatca 360
gcgactttag acgtcagaac cgtcgcggcg gcaccaacaa aaggaccacg ttcaacgccg 420
ccggttcgct ggcgccacac gcccggagcc tcgagttcag cgtgcggctc tttgccaact 480
gataataggc tggagcctcg gtggccatgc ttcttgcccc ttgggcctcc ccccagcccc 540
tcctcccctt cctgcacccg tacccccgtg gtctttgaat aaagtctgag tgggcggc 598
<210> 241
<211> 625
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic nucleotide sequence
<400> 241
tcaagctttt ggaccctcgt acagaagcta atacgactca ctatagggaa ataagagaga 60
aaagaagagt aagaagaaat ataagagcca ccatgcggct gtgtcgggtg tggctgtctg 120
tttgtctgtg cgccgtggtg ctgggtcagt gccagcggga aaccgcggaa aaaaacgatt 180
attaccgagt accgcattac tgggacgcgt gctctcgcgc gctgcccgac caaacccgtt 240
acaagtatgt ggaacagctc gtggacctca cgttgaacta ccactacgat gcgagccacg 300
gcttggacaa ctttgacgtg ctcaagagaa tcaacgtgac cgaggtgtcg ttgctcatca 360
gcgactttag acgtcagaac cgtcgcggcg gcaccaacaa aaggaccacg ttcaacgccg 420
ccggttcgct ggcgccacac gcccggagcc tcgagttcag cgtgcggctc tttgccaacg 480
attacaagga cgatgacgat aagtgatgat aataggctgg agcctcggtg gccatgcttc 540
ttgccccttg ggcctccccc cagcccctcc tccccttcct gcacccgtac ccccgtggtc 600
tttgaataaa gtctgagtgg gcggc 625
<210> 242
<211> 2434
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic nucleotide sequence
<400> 242
tcaagctttt ggaccctcgt acagaagcta atacgactca ctatagggac agacgagaga 60
gaagcacgcc aattctgcct gcttaagcca tgcggccagg cctcccctcc tacctcatca 120
tcctcgccgt ctgtctcttc agccacctac tttcgtcacg atatggcgca gaagccgtat 180
ccgaaccgct ggacaaagcg tttcacctac tgctcaacac ctacgggaga cccatccgct 240
tcctgcgtga aaataccacc cagtgtacct acaacagcag cctccgtaac agcacggtcg 300
tcagggaaaa cgccatcagt ttcaactttt tccaaagcta taatcaatac tatgtattcc 360
atatgcctcg atgtcttttt gcgggtcctc tggcggagca gtttctgaac caggtagatc 420
tgaccgaaac cctggaaaga taccaacaga gacttaacac ttacgcgctg gtatccaaag 480
acctggccag ctaccgatct ttttcgcagc agctaaaggc acaagacagc ctaggtgaac 540
agcccaccac tgtgccaccg cccattgacc tgtcaatacc tcacgtttgg atgccaccgc 600
aaaccactcc acacggctgg acagaatcac ataccacctc aggactacac cgaccacact 660
ttaaccagac ctgtatcctc tttgatggac acgatctact attcagcacc gtcacacctt 720
gtttgcacca aggcttttac ctcatcgacg aactacgtta cgttaaaata acactgaccg 780
aggacttctt cgtagttacg gtgtccatag acgacgacac acccatgctg cttatcttcg 840
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aaactgaaaa acacgagctc ctggtgctag ttaagaaaga tcaactgaac cgtcactctt 960
atctcaaaga cccggacttt cttgacgccg cacttgactt caactaccta gacctcagcg 1020
cactactacg taacagcttt caccgttacg ccgtggatgt actcaagagc ggtcgatgtc 1080
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cagcccgaca agaagaggcc ggcgcccaag tctccgtccc acgggcccta gaccgccagg 1200
ccgcactctt acaaatacaa gaatttatga tcacctgcct ctcacaaaca ccaccacgca 1260
ccacgttgct gctgtatccc acggccgtgg acctggccaa acgagccctt tggacaccga 1320
atcagatcac cgacatcacc agcctcgtac gcctggtcta catactctct aaacagaatc 1380
agcaacatct catcccccaa tgggcactac gacagatcgc cgactttgcc ctaaaactac 1440
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gcagcctcgt ccactccatg ctggtacata cgacggagag acgcgaaatc ttcatcgtag 1560
aaacgggcct ctgttcattg gccgagctat cacactttac gcagttgtta gctcatccac 1620
accacgaata cctcagcgac ctgtacacac cctgttccag tagcgggcga cgcgatcact 1680
cgctcgaacg cctcacgcgt ctcttccccg atgccaccgt ccccgctacc gttcccgccg 1740
ccctctccat cctatctacc atgcaaccaa gcacgctgga aaccttcccc gacctgtttt 1800
gcttgccgct cggcgaatcc ttctccgcgc tgaccgtctc cgaacacgtc agttatatcg 1860
taacaaacca gtacctgatc aaaggtatct cctaccctgt ctccaccacc gtcgtaggcc 1920
agagcctcat catcacccag acggacagtc aaactaaatg cgaactgacg cgcaacatgc 1980
ataccacaca cagcatcaca gtggcgctca acatttcgct agaaaactgc gccttttgcc 2040
aaagcgccct gctagaatac gacgacacgc aaggcgtcat caacatcatg tacatgcacg 2100
actcggacga cgtccttttc gccctggatc cctacaacga agtggtggtc tcatctccgc 2160
gaactcacta cctcatgctt ttgaaaaacg gtacggtact agaagtaact gacgtcgtcg 2220
tggacgccac cgacagtcgt ctcctcatga tgtccgtcta cgcgctatcg gccatcatcg 2280
gcatctatct gctctaccgc atgctcaaga catgctgata ataggctgga gcctcggtgg 2340
ccatgcttct tgccccttgg gcctcccccc agcccctcct ccccttcctg cacccgtacc 2400
cccgtggtct ttgaataaag tctgagtggg cggc 2434
<210> 243
<211> 1044
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic nucleotide sequence
<400> 243
tcaagctttt ggaccctcgt acagaagcta atacgactca ctatagggct taagcaggca 60
gaattggccc ttagcctgta ccagccgaac catgtgccgc cgcccggatt gcggcttctc 120
tttctcacct ggaccggtga tactgctgtg gtgttgcctt ctgctgccca ttgtttcctc 180
agccgccgtc agcgtcgctc ctaccgccgc cgagaaagtc cccgcggagt gccccgaact 240
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cgttacgccg gaggccgcca actccgtgct gttggacgag gctttcctgg acactctggc 420
cctgctgtac aacaatccgg atcaattgcg ggccctgctg acgctgttga gctcggacac 480
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cgtgtacacg tgcgtggacg acctgtgccg cggctacgac ctcacgcgac tgtcatacgg 600
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ttgaataaag tctgagtggg cggc 1044
<210> 244
<211> 1045
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic nucleotide sequence
<400> 244
tcaagctttt ggaccctcgt acagaagcta atacgactca ctatagggtg gctcttatat 60
ttcttcttac tcttcttttc tctcttattt ccatgtgccg ccgcccggat tgcggcttct 120
ctttctcacc tggaccggtg atactgctgt ggtgttgcct tctgctgccc attgtttcct 180
cagccgccgt cagcgtcgct cctaccgccg ccgagaaagt ccccgcggag tgccccgaac 240
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gcccgttggt gaatgttacc gggcgcgatg gcccgctatc gcaacttatc cgttaccgtc 360
ccgttacgcc ggaggccgcc aactccgtgc tgttggacga ggctttcctg gacactctgg 420
ccctgctgta caacaatccg gatcaattgc gggccctgct gacgctgttg agctcggaca 480
cagcgccgcg ctggatgacg gtgatgcgcg gctacagcga gtgcggcgat ggctcgccgg 540
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ggcgcagcat cttcacggaa cacgtgttag gcttcgagct ggtgccaccg tctctcttta 660
acgtggtggt ggccatacgc aacgaagcca cgcgtaccaa ccgcgccgtg cgtctgcccg 720
tgagcaccgc tgccgcgccc gagggcatca cgctctttta cggcctgtac aacgcagtga 780
aggaattctg cctgcgtcac cagctggacc cgccgctgct acgccaccta gataaatact 840
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atggccctca agcagtggat gctcgctgat aataggctgg agcctcggtg gccatgcttc 960
ttgccccttg ggcctccccc cagcccctcc tccccttcct gcacccgtac ccccgtggtc 1020
tttgaataaa gtctgagtgg gcggc 1045
<210> 245
<211> 722
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic nucleotide sequence
<400> 245
tcaagctttt ggaccctcgt acagaagcta atacgactca ctatagggtt cggctggtac 60
aggctaacca gaagacagat aagagcctcc atgagtccca aagatctgac gccgttcttg 120
acggcgttgt ggctgctatt gggtcacagc cgcgtgccgc gggtgcgcgc agaagaatgt 180
tgcgaattca taaacgtcaa ccacccgccg gaacgctgtt acgatttcaa aatgtgcaat 240
cgcttcaccg tcgcgctgcg gtgtccggac ggcgaagtct gctacagtcc cgagaaaacg 300
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cagtgataat aggctggagc ctcggtggcc atgcttcttg ccccttgggc ctccccccag 660
cccctcctcc ccttcctgca cccgtacccc cgtggtcttt gaataaagtc tgagtgggcg 720
gc 722
<210> 246
<211> 853
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic nucleotide sequence
<400> 246
tcaagctttt ggaccctcgt acagaagcta atacgactca ctatagggtg gctcttatat 60
ttcttcttag tccgaattcg aagtacggct acatgctgcg gcttctgctt cgtcaccact 120
ttcactgcct gcttctgtgc gcggtttggg caacgccctg tctggcgtct ccgtggtcga 180
cgctaacagc aaaccagaat ccgtccccgc catggtctaa actgacgtat tccaaaccgc 240
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tgctgtacaa ccgggaaggc cagaccttgg tggagagaag ctccacctgg gtgaaaaagg 420
tgatctggta cctgagcggt cggaaccaaa ccatcctcca acggatgccc cgaacggctt 480
cgaaaccgag cgacggaaac gtgcagatca gcgtggaaga cgccaagatt tttggagcgc 540
acatggtgcc caagcagacc aagctgctac gcttcgtcgt caacgatggc acacgttatc 600
agatgtgtgt gatgaagctg gagagctggg ctcacgtctt ccgggactac agcgtgtctt 660
ttcaggtgcg attgacgttc accgaggcca ataaccagac ttacaccttc tgcacccatc 720
ccaatctcat cgtttgataa taggctggag cctcggtggc catgcttctt gccccttggg 780
cctcccccca gcccctcctc cccttcctgc acccgtaccc ccgtggtctt tgaataaagt 840
ctgagtgggc ggc 853
<210> 247
<211> 853
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic nucleotide sequence
<400> 247
tcaagctttt ggaccctcgt acagaagcta atacgactca ctatagggtg gctcttatat 60
ttcttcttag tccgaattcg aagtacggct acatgctgcg gcttctgctt cgtcaccact 120
ttcactgcct gcttctgtgc gcggtttggg caacgccctg tctggcgtct ccgtggtcga 180
cgctaacagc aaaccagaat ccgtccccgc catggtctaa actgacgtat tccaaaccgc 240
atgacgcggc gacgttttac tgtccttttc tctatccctc gcccccacga tcccccttgc 300
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ccaatctcat cgtttgataa taggctggag cctcggtggc catgcttctt gccccttggg 780
cctcccccca gcccctcctc cccttcctgc acccgtaccc ccgtggtctt tgaataaagt 840
ctgagtgggc ggc 853
<210> 248
<211> 597
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic nucleotide sequence
<400> 248
tcaagctttt ggaccctcgt acagaagcta atacgactca ctatagggta gccgtacttc 60
gaattcggac aagcttctct ctcgtctgtc catgcggctg tgtcgggtgt ggctgtctgt 120
ttgtctgtgc gccgtggtgc tgggtcagtg ccagcgggaa accgcggaaa aaaacgatta 180
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cgactttaga cgtcagaacc gtcgcggcgg caccaacaaa aggaccacgt tcaacgccgc 420
cggttcgctg gcgccacacg cccggagcct cgagttcagc gtgcggctct ttgccaactg 480
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<210> 249
<211> 597
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic nucleotide sequence
<400> 249
tcaagctttt ggaccctcgt acagaagcta atacgactca ctatagggta gccgtacttc 60
gaattcggac tttcttttct ctcttatttc catgcggctg tgtcgggtgt ggctgtctgt 120
ttgtctgtgc gccgtggtgc tgggtcagtg ccagcgggaa accgcggaaa aaaacgatta 180
ttaccgagta ccgcattact gggacgcgtg ctctcgcgcg ctgcccgacc aaacccgtta 240
caagtatgtg gaacagctcg tggacctcac gttgaactac cactacgatg cgagccacgg 300
cttggacaac tttgacgtgc tcaagagaat caacgtgacc gaggtgtcgt tgctcatcag 360
cgactttaga cgtcagaacc gtcgcggcgg caccaacaaa aggaccacgt tcaacgccgc 420
cggttcgctg gcgccacacg cccggagcct cgagttcagc gtgcggctct ttgccaactg 480
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<210> 250
<211> 3364
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic nucleotide sequence
<400> 250
tcaagctttt ggaccctcgt acagaagcta atacgactca ctatagggaa ataagagaga 60
aaagaagagt aagaagaaat ataagagcca ccatggagtc gcgcggtcgc cgttgtcccg 120
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acacgcgcgc aaccaagatg caggtgatag gtgaccagta cgtcaaggtg tacctggagt 780
ccttctgcga ggacgtgccc tccggcaagc tctttatgca cgtcacgctg ggctctgacg 840
tggaagagga cctaacgatg acccgcaacc cgcaaccctt catgcgcccc cacgagcgca 900
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ccacttccgc gggccgcaaa cgcaaatcag catcctcggc gacggcgtgc acggcgggcg 1440
ttatgacacg cggccgcctt aaggccgagt ccaccgtcgc gcccgaagag gacaccgacg 1500
aggattccga caacgaaatc cacaatccgg ccgtgttcac ctggccgccc tggcaggccg 1560
gcatcctggc ccgcaacctg gtgcccatgg tggctacggt tcagggtcag aatctgaagt 1620
accaggagtt cttctgggac gccaacgaca tctaccgcat cttcgccgaa ttggaaggcg 1680
tatggcagcc cgctgcgcaa cccaaacgtc gccgccaccg gcaagacgcc ttgcccgggc 1740
catgcatcgc ctcgacgccc aaaaagcacc gaggtgagtc ctctgccaag agaaagatgg 1800
accctgataa tcctgacgag ggcccttcct ccaaggtgcc acggcccgag acacccgtga 1860
ccaaggccac gacgttcctg cagactatgt taaggaagga ggttaacagt cagctgagcc 1920
tgggagaccc gctgttccca gaattggccg aagaatccct caaaaccttt gaacaagtga 1980
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agacggaaga aaaattcact ggcgccttta atatgatggg aggatgtttg cagaatgcct 2160
tagatatctt agataaggtt catgagcctt tcgaggacat gaagtgtatt gggctaacta 2220
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic nucleotide sequence
<400> 251
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<211> 3352
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic nucleotide sequence
<400> 252
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<223> Synthetic nucleotide sequence
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tcgaggagaa tcctggacct atgcggctgt gtcgggtgtg gctgtctgtt tgtctgtgcg 4680
ccgtggtgct gggtcagtgc cagcgggaaa ccgcggaaaa aaacgattat taccgagtac 4740
cgcattactg ggacgcgtgc tctcgcgcgc tgcccgacca aacccgttac aagtatgtgg 4800
aacagctcgt ggacctcacg ttgaactacc actacgatgc gagccacggc ttggacaact 4860
ttgacgtgct caagagaatc aacgtgaccg aggtgtcgtt gctcatcagc gactttagac 4920
gtcagaaccg tcgcggcggc accaacaaaa ggaccacgtt caacgccgcc ggttcgctgg 4980
cgccacacgc ccggagcctc gagttcagcg tgcggctctt tgccaactga taataggctg 5040
gagcctcggt ggccatgctt cttgcccctt gggcctcccc ccagcccctc ctccccttcc 5100
tgcacccgta cccccgtggt ctttgaataa agtctgagtg ggcggc 5146
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20
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Gly
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Leu Glu Leu Tyr Ser Gln Lys Glu Leu Arg Ser Ser Asn Val Phe Asp
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Leu Glu Leu Tyr Ser Gln Lys Glu Leu Arg Ser Ser Asn Val Phe Asp
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Ile Ser Thr Val Asp Ser Met Ile Ala Leu Asp Ile Asp Pro Leu Glu
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<400> 283
Gln Phe Thr Tyr Asp Thr Leu Arg Gly Tyr Ile Asn Arg Ala Leu Ala
1 5 10 15
Gln Ile Ala Glu Ala Trp Cys Val Asp Gln Arg Arg Thr Leu Glu Val
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Phe Lys Glu Leu
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Leu Arg Ser Ser Asn Val Phe Asp Leu Glu Glu Ile Met Arg Glu Phe
1 5 10 15
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Asp Asp Tyr Ser Asn Thr His Ser Thr Arg Tyr Val Thr Val Lys Asp
1 5 10 15
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic amino acid sequence
<400> 289
Asn Val Phe Asp Leu Glu Glu Ile Met Arg Glu Phe Asn Ser Tyr
1 5 10 15
Claims (26)
- 약물표적화가능한(druggable) 영역을 포함하는 당단백질 B (gB) 폴리펩티드를 갖는 인간 시토메갈로바이러스 (HCMV)를 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, HCMV 감염에 의해 유발되는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 후보 치료제를 확인하는 방법으로서, 여기서 상기 화합물의 결합은 후보 치료제를 나타내는 것인 방법.
- 약물표적화가능한 영역을 포함하는 HCMV gB 폴리펩티드를 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, HCMV 감염에 의해 유발되는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 후보 치료제를 확인하는 방법으로서, 여기서 상기 gB 폴리펩티드의 기능 또는 활성의 조정은 후보 치료제를 나타내는 것인 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 gB 폴리펩티드의 활성의 상기 조정이 융합후 입체형태에서 도메인 V 결합 홈에 대한 도메인 V의 결합을 배제하는 것을 수반하는 것인 방법.
- 약물표적화가능한 영역을 포함하는 gB 폴리펩티드를 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, gB 폴리펩티드를 갖는 HCMV에 의한 감염에 의해 유발되는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 후보 치료제를 확인하는 방법으로서, 여기서 상기 바이러스의 융합의 억제는 후보 치료제를 나타내는 것인 방법.
- 약물표적화가능한 영역을 포함하는 gB 폴리펩티드를 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, gB 폴리펩티드를 갖는 HCMV에 의한 감염에 의해 유발되는 질환에 대한 후보 치료제를 확인하는 방법으로서, 여기서 상기 바이러스의 바이러스 감염성의 억제는 후보 치료제를 나타내는 것인 방법.
- 약물표적화가능한 영역을 포함하는 gB 폴리펩티드를 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, gB 폴리펩티드를 갖는 HCMV에 의한 감염에 의해 유발되는 질환에 대한 후보 치료제를 확인하는 방법으로서, 여기서 대상체에서 상기 질환의 적어도 하나의 증상의 감소는 후보 치료제를 나타내는 것인 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물 부류: 단백질, 펩티드, 폴리펩티드, 펩티드모방체, 항체, 핵산 및 소분자로부터 선택되는 것인 방법.
- 제7항에 있어서, 결합이 시험관내 검정을 사용하여 결정되는 것인 방법.
- 제7항에 있어서, 결합이 생체내 검정을 사용하여 결정되는 것인 방법.
- 제7항에 있어서, 약물표적화가능한 영역이 서열식별번호(SEQ ID NO): 1의 잔기 K130-A135, D216-W233, R258-K260, A267-V273, R327-D329, W349-E350, V480-K518 또는 N676-Y690으로부터의 적어도 1개의 잔기를 포함하는 것인 방법.
- 제10항에 있어서, 약물표적화가능한 영역의 잔기가 융합후 입체형태인 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 M648-K700 (서열식별번호: 260), M648-V697 (서열식별번호: 261), S647-V697 (서열식별번호: 262), S647-V663 (서열식별번호: 263), I653-V697 (서열식별번호: 264), I653-Q692 (서열식별번호: 265), I653-L680 (서열식별번호: 266), I653-S675 (서열식별번호: 267), I653-Y667 (서열식별번호: 268), R662-V697 (서열식별번호: 269), R662-Q692 (서열식별번호: 270), R662-L680 (서열식별번호: 271), R662-S675 (서열식별번호: 272), L664-F678 (서열식별번호: 273), S668-V697 (서열식별번호: 274), S668-Q692 (서열식별번호: 275), S668-V677 (서열식별번호: 276), D679-V697 (서열식별번호: 277), L680-V697 (서열식별번호: 278), L680-Q692 (서열식별번호: 279) 및 R693-K700 (서열식별번호: 280)으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열식별번호: 1 (타운(Towne) 균주)의 잔기를 포함하는 펩티드인 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화합물의 라이브러리에 있는 것인 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 라이브러리가 조합 합성 방법을 사용하여 생성되는 것인 방법.
- HCMV의 당단백질 B (gB)의 도메인 V 영역과 상호작용하는 HCMV 활성의 조정제인 후보 치료제.
- HCMV의 당단백질 B (gB)의 도메인 V의 이동을 배제하는 HCMV 활성의 조정제인 후보 치료제.
- 융합후 삼량체 내의 임의의 서브유닛에 의해 형성되는 삼량체 계면에서 도메인 V 잔기로부터의 적어도 1개의 잔기와 상호작용함으로써 입체형태 변화의 완료를 배제하는 HCMV 활성의 조정제인 후보 치료제.
- 서열식별번호: 1에 대해 적어도 80%의 상동성을 갖는 폴리펩티드 서열을 포함하는 HCMV 활성의 억제제인 후보 치료제.
- 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 후보 억제제가 M648-K700 (서열식별번호: 260), M648-V697 (서열식별번호: 261), S647-V697 (서열식별번호: 262), S647-V663 (서열식별번호: 263), I653-V697 (서열식별번호: 264), I653-Q692 (서열식별번호: 265), I653-L680 (서열식별번호: 266), I653-S675 (서열식별번호: 267), I653-Y667 (서열식별번호: 268), R662-V697 (서열식별번호: 269), R662-Q692 (서열식별번호: 270), R662-L680 (서열식별번호: 271), R662-S675 (서열식별번호: 272), L664-F678 (서열식별번호: 273), S668-V697 (서열식별번호: 274), S668-Q692 (서열식별번호: 275), S668-V677 (서열식별번호: 276), D679-V697 (서열식별번호: 277), L680-V697 (서열식별번호: 278), L680-Q692 (서열식별번호: 279) 및 R693-K700 (서열식별번호: 280)으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열식별번호: 1 (타운 균주)의 잔기를 포함하는 펩티드인 후보 치료제.
- 제15항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 핵산인 후보 치료제.
- 제15항 내지 제20항 중 어느 한 항의 후보 치료제를 포함하는 제약 조성물.
- HCMV 감염과 연관된 질환 또는 장애를 갖는 대상체에게 제21항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체를 치료하는 방법.
- 제21항의 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 HCMV 감염과 연관된 질환 또는 장애를 예방하는 방법.
- 제21항의 제약 조성물 및 임의로 사용 지침서를 포함하는, HCMV 감염과 연관된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 키트.
- 서열식별번호: 1의 잔기 K130-A135, D216-W233, R258-K260, A267-V273, R327-D329, W349-E350, V480-K518 및 N676-Y690을 포함하는 HCMV gB의 약물표적화가능한 영역.
- 제25항에 있어서, 약물표적화가능한 영역의 잔기가 융합후 입체형태인 HCMV gB의 약물표적화가능한 영역.
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