KR20230146606A - Sting (인터페론 유전자의 자극인자)의 조정제 - Google Patents

Sting (인터페론 유전자의 자극인자)의 조정제 Download PDF

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KR20230146606A
KR20230146606A KR1020237031579A KR20237031579A KR20230146606A KR 20230146606 A KR20230146606 A KR 20230146606A KR 1020237031579 A KR1020237031579 A KR 1020237031579A KR 20237031579 A KR20237031579 A KR 20237031579A KR 20230146606 A KR20230146606 A KR 20230146606A
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케탄 사티쉬 가지왈라
찬 우 허
메흐란 잘라이
라이언 로이드 팻맨
유진 위안진 루이
졘민 쑨
?캣? 쑨
마틴 제임스 위시즈
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화이자 인코포레이티드
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Abstract

하기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 이들 화합물의 제조 방법, 이들 화합물을 함유하는 조성물, 및 이들 화합물의 용도가 본원에 제공된다:

Description

STING (인터페론 유전자의 자극인자)의 조정제
본 발명은 화학식 (A), (I), (II), (III), (III-A), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), 또는 (IX)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 이러한 화합물 또는 그의 염을 포함하는 제약 조성물, 및 의약으로서 사용하기 위한 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물, 염 및 조성물은 질환 또는 상태, 예컨대 염증성 질환 및 상태, 알레르기성 질환, 자가면역 질환, 감염성 질환, 암을 비롯한 비정상적 세포 성장의 치료 또는 호전에서 및 백신 보조제로서 유용하다.
선천성 면역계는 병원체로부터의 리간드 뿐만 아니라 손상 연관된 분자 패턴의 검출 시 패턴 인식 수용체 (PRR)에 의해 개시되는 제1 방어선이다. 이중 가닥 DNA 및 시클릭 디뉴클레오티드 (CDN)로 불리는 특유한 핵산의 센서를 포함하는, 점점 더 많은 수의 이들 수용체가 확인되었다. PRR의 활성화는, 병원체 복제를 억제하고 적응 면역을 촉진하는 제1형 인터페론 (IFN 또는 INF로도 공지됨), 염증유발 시토카인 및 케모카인을 포함한 염증 반응에 수반되는 유전자의 상향 조절을 유발한다.
TMEM173으로도 공지된 어댑터 단백질 STING는 시토졸 핵산에 반응하는 선천성 면역 센싱 경로에서 중심 신호전달 분자로서 확인되었다. STING는 병원체 또는 숙주 기원의 시토졸 DNA에 대한 반응에 중요하다. 시토졸 DNA에 반응하여 발생되는 CDN에 의한 STING의 활성화는 인터페론 베타 (INF-β) 및 다른 시토카인의 유도로 이어지는 IRF3 및 NFκB 경로의 상향-조절을 유발한다. [G.N. Barber, "Sting: infection, inflammation and cancer," Nat. Rev. Immun., 2015, 15, pp760].
CDN은 원핵 세포에서 수많은 반응을 제어하는 것을 담당하는 박테리아 메신저로서 최초로 확인되었다. 박테리아 CDN, 예컨대 c-di-GMP는 2개의 3',5' 포스포디에스테르 연결을 특징으로 하는 대칭 분자이다. 박테리아 CDN에 의한 STING의 직접 활성화는 최근에 X선 결정학을 통해 확인되었다 (Burdette D. L. and Vance R. E., Nature Immunology, 2013: 14 19-26). 박테리아 CDN은 결과적으로 잠재적 백신 보조제로서 관심을 끌었다 (Libanova R. et al., Microbial Biotechnology 2012: 5, 168-176). 보다 최근에, 시토졸 DNA에 대한 반응은 시클릭 구아닌 아데닌 신타제 (cGAS)로 불리는 효소에 의한 내인성 CDN의 생성을 수반하며, STING에 결합하고 이를 활성화시키는 시클릭 구아닌 아데닌 모노포스페이트 (cGAMP)로서 확인된 신규 포유동물 CDN 신호전달 분자를 생산하는 것으로 밝혀졌다. cGAMP와 STING의 상호작용은 또한 X선 결정학에 의해 입증되었다. 박테리아 CDN과 달리, cGAMP는 그의 혼합된 2',5' 및 3',5' 포스포디에스테르 연결을 특징으로 하는 비대칭 분자이다. 박테리아 CDN과 같이, cGAMP는 STING를 활성화시켜 제1형 인터페론 (제1형 INF)을 유도한다. 침입 병원체에 반응하는 제1형 INF의 역할은 널리 확립되어 있다. 재조합 인터페론 알파 (IFNα)는 최초로 승인된 생물학적 치료제였으며, 바이러스 감염 및 암에서 중요한 요법이 되었다. INF는 또한 면역계의 세포에 작용하는 면역 반응의 강력한 조정제인 것으로 알려져 있다.
제1형 INF 및 다른 시토카인의 활성화를 포함한 선천성 면역 반응을 자극할 수 있는 소분자 화합물의 투여는 바이러스 감염 및 암을 비롯한 인간 질환의 치료 및 예방을 위한 중요한 전략이 될 수 있다. 이러한 유형의 면역조절 전략은 질환 및 상태, 예컨대 염증성 질환 및 상태, 알레르기성 질환, 자가면역 질환, 감염성 질환, 암을 비롯한 비정상적 세포 성장의 치료에서 및 백신 보조제로서 유용할 수 있는 화합물을 확인할 수 있는 잠재력을 갖는다.
다양한 생물학적 과정을 조절하는데 있어서의 그의 역할을 고려하면, STING는 소분자를 이용한 조정을 위한 지속적으로 매력적인 표적이다. STING에 결합하는 추가의 화합물을 찾아야 할 필요가 남아있다. STING를 활성화시키는 추가의 화합물을 찾아야 할 필요가 남아있다. 적절한 세포 투과성을 갖는 추가의 화합물을 찾아야 할 필요가 남아있다. 추가로, STING에 결합하고/거나 그를 활성화시키고 치료제로서 유용할 수 있는 화합물에 대한 필요가 남아있다.
예를 들어 치료제의 인간 경구 생체이용률을 비롯한 치료제의 인간 생체이용률은 치료제의 흡수, 분포, 대사 및 배출 특성과 같은 인자에 의해 결정된다. STING에 결합하고/거나 STING를 활성화시키고 생체이용가능한 화합물을 찾아야 할 필요가 남아있다. STING에 결합하고/거나 STING를 활성화시키고 경구로 생체이용가능한 화합물을 찾아야 할 필요가 남아있다. 따라서, STING에 결합하고/거나 STING를 활성화시키고, 용해도, 투과성, 흡수, 약동학 등과 같은, 그러나 이에 제한되지는 않는 적절한 특성을 갖는 화합물을 찾아야 할 필요가 남아있다.
본 발명은 부분적으로 신규 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 이러한 화합물은 STING에 결합할 수 있고/거나, STING를 활성화시킬 수 있고/거나, 인간 수지상 세포 (DC)와의 인큐베이션 시 제1형 INF 및/또는 다른 시토카인 및/또는 공동-자극 인자를 유도할 수 있고, 이에 의해 질환 또는 상태, 예컨대 염증성 질환 및 상태, 알레르기성 질환, 자가면역 질환, 감염성 질환, 암을 포함한 비정상적 세포 성장의 치료 또는 호전에서 및 백신 보조제로서 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물 또는 염을 단독으로 또는 다른 치료제 또는 완화제와 조합하여 포함하는 제약 조성물 및 의약이 제공된다. 본 발명은 또한 부분적으로 신규 화합물, 그의 염 및 조성물의 제조 방법, 및 그의 사용 방법을 제공한다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00001
여기서
Figure pct00002
은 5-원 헤테로아릴 고리 내의 2개의 공액 이중 결합을 나타내고;
X1은 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X2는 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 C1-C4알킬, 시클로프로필, 시클로부틸, C1-C2알킬렌-(시클로프로필) 및 C1-C2알킬렌-(시클로부틸)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-C4알킬, 시클로프로필, 시클로부틸, C1-C2알킬렌-(시클로프로필) 또는 C1-C2알킬렌-(시클로부틸)은 할로, 히드록시 및 -OC1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
Z1, Z2 및 Z3은 하기와 같이 선택되고:
Z1은 C이고, Z2는 NR2이고, Z3은 CR4이거나; 또는
Z1은 N이고, Z2는 CR3이고, Z3은 CR4이거나; 또는
Z1은 C이고, Z2는 CR3이고, Z3은 NR2이고;
R2는 C1-C4알킬, 시클로프로필, 시클로부틸, 옥세타닐, C1-C2알킬렌-(시클로프로필), C1-C2알킬렌-(시클로부틸) 및 C1-C2알킬렌-(옥세타닐)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-C4알킬, 시클로프로필, 시클로부틸, 옥세타닐, C1-C2알킬렌-(시클로프로필), C1-C2알킬렌-(시클로부틸) 또는 C1-C2알킬렌-(옥세타닐)은 할로, 히드록시, -CN 및 -OC1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R3은 할로, 히드록시, -CN, -OC1-C4알킬, C1-C4알킬, 시클로프로필, 시클로부틸, 옥세타닐, C1-C2알킬렌-(시클로프로필), C1-C2알킬렌-(시클로부틸) 및 C1-C2알킬렌-(옥세타닐)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 -OC1-C4알킬, C1-C4알킬, 시클로프로필, 시클로부틸, 옥세타닐, C1-C2알킬렌-(시클로프로필), C1-C2알킬렌-(시클로부틸) 또는 C1-C2알킬렌-(옥세타닐)은 할로, 히드록시, -CN 및 -OC1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R4는 H, 할로, 히드록시, C1-C4알킬, 및 -OC1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-C4알킬, 또는 -OC1-C4알킬은 할로 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R5는 H, 할로, 히드록시, -CN, C1-C4알킬, 및 -OC1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-C4알킬, 또는 -OC1-C4알킬은 할로 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R6은 C1-C4알킬, 시클로프로필, 시클로부틸, 옥세타닐, C1-C2알킬렌-(시클로프로필), C1-C2알킬렌-(시클로부틸) 및 C1-C2알킬렌-(옥세타닐)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-C4알킬, 시클로프로필, 시클로부틸, 옥세타닐, C1-C2알킬렌-(시클로프로필), C1-C2알킬렌-(시클로부틸) 또는 C1-C2알킬렌-(옥세타닐)은 할로, 히드록시, -CN 및 -OC1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법 및 용도를 제공한다.
포유동물에게 치료 유효량의 본원에 기재된 화학식 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 비정상적 세포 성장을 치료하는 방법이 또한 본 발명에서 구현된다.
추가로, 본 발명의 실시양태는 포유동물에게 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 포유동물에서 STING의 활성을 상향조절하는 방법; 및/또는 포유동물에게 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 포유동물에서 인터페론-베타 수준을 증가시키는 방법이 제공되는 실시양태를 포함한다. 한 실시양태에서, 포유동물은 인간이다. 이러한 실시양태에서, 포유동물은 치료를 필요로 하는 인간이다.
본 발명의 추가 실시양태는 포유동물에게 유효량의 본원에 기재된 화합물 또는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 포유동물에서 STING를 활성화시키는 방법이 제공되는 실시양태를 포함한다. 포유동물에게 유효량의 본원에 기재된 화합물 또는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 포유동물에서 선천성 면역 반응을 자극하는 방법이 또한 제공된다. 한 실시양태에서, 포유동물은 인간이다. 이러한 실시양태에서, 포유동물은 치료를 필요로 하는 인간이다.
달리 언급되지 않는 한, 본 명세서 및 청구항에서 사용되는 다음의 용어는 이하에서 논의되는 의미를 갖는다. 본 섹션에서 정의된 가변기, 예컨대 R, X, n 등은 단지 본 섹션 내에서 참조를 위한 것이고, 본 정의 섹션 밖에서 사용될 경우에 동일한 의미를 갖는 것으로 의도되지 않는다. 또한, 본원에 정의된 많은 기는 임의로 치환될 수 있다. 본 정의 섹션에서 전형적인 치환기의 목록은 예시적인 것이고, 본 명세서 및 청구 범위 내의 다른 곳에 정의된 치환기를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
본원에 사용된 단수 형태는 달리 나타내지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다. 예를 들어, 단수형 치환기는 1개 이상의 치환기를 포함한다.
"알콕시"는 -O-알킬을 지칭하며, 여기서 알킬은, 달리 정의되지 않는 한, 바람직하게는 C1-C8, C1-C7, C1-C6, C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2 또는 C1 알킬이고, 예를 들어, -OC1-C4알킬로서 표현될 수 있다.
"알킬"은 달리 정의되지 않는 한 1 내지 20개의 탄소 원자 ("C1-C20알킬"), 바람직하게는 1 내지 12개의 탄소 원자 ("C1-C12알킬"), 보다 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소 원자 ("C1-C8알킬"), 또는 1 내지 6개의 탄소 원자 ("C1-C6알킬"), 또는 1 내지 4개의 탄소 원자 ("C1-C4알킬")의 직쇄 및 분지쇄 기를 포함하는 포화, 1가, 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필 (2-프로필로도 공지됨), n-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, 펜틸, 네오펜틸 등을 포함한다. 알킬은 치환 또는 비치환될 수 있다. 특히, 달리 명시되지 않는 한, 전형적인 치환기는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로지환족, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 메르캅토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로겐, 카르보닐, 티오카르보닐, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, C-카르복시, O-카르복시, 니트로, 옥소, 티옥소, 아미노 및 -NRxRy (여기서 Rx 및 Ry는 예를 들어 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 카르보닐, 아세틸, 술포닐, 트리플루오로메탄술포닐임), 및 조합된 5- 또는 6-원 헤테로지환족 고리를 포함한다. "할로알킬"은 1개 이상의 할로 치환기를 갖는 알킬을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 할로알킬은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 할로 치환기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 할로알킬은 1, 2 또는 3개의 할로 치환기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 할로알킬은 플루오로알킬이다.
"알킬렌"은 2개의 다른 기를 함께 연결할 수 있는 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 2가 히드로카르빌 기를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 알킬렌은 -(CH2)n-이고, 여기서 n은 1-8이다. 일부 실시양태에서, n은 1-4이다. 일부 실시양태에서, n은 1-2이다. 명시된 경우에, 알킬렌은 또한 다른 기에 의해 치환될 수 있다. 전형적인 치환기는 알킬에 적합한 것으로 본원에 기재된 것과 동일한 기를 포함한다. 알킬렌의 개방 원자가는 쇄의 반대 말단들에 있을 필요는 없다. 알킬렌 기가 임의로 치환된 것으로 기재된 경우에, 치환기는 본원에 기재된 바와 같은 알킬 기 상에 전형적으로 존재하는 것들을 포함한다. 예를 들어, "C1-C2알킬렌"은 -CH2-, -CH2CH2-, 또는 -CH(CH3)-를 지칭하고, 여기서 알킬렌은 본원에 정의된 바와 같이 치환 또는 비치환될 수 있다.
"아미노"는 -NH2 기를 지칭한다.
"시아노"는 -C≡N 기를 지칭한다. 시아노는 -CN으로 표현될 수 있다.
본원에 상호교환가능하게 사용된 용어 "시클로알킬" 또는 "카르보시클릭"은 특정 실시양태에서 3 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 비-방향족, 모노시클릭, 융합 또는 가교된 비시클릭 또는 트리시클릭 카르보시클릭 고리 기를 지칭한다. 본원에 사용된 시클로알킬 기는 임의로 1 또는 2개의 이중 결합을 함유할 수 있다. 용어 "시클로알킬"은 또한 단일 원자에 의해 연결된 다중-고리계를 비롯한 스피로시클릭 카르보시클릭 기를 포함한다. 용어 "C3-C10 시클로알킬", "C3-C7 시클로알킬", "C3-C6시클로알킬", "C3-C5 시클로알킬", "C3-C4 시클로알킬", 및 "C5-C7 시클로알킬"은 각각 3 내지 10개, 3 내지 7개, 3 내지 6개, 3 내지 5개, 3 내지 4개, 및 5 내지 7개의 탄소 원자를 함유한다. 시클로알킬 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 옥타히드로펜탈레닐, 옥타히드로-1H-인데닐, 비시클로[2.2.1]헵타닐, 비시클로[3.2.1]옥타닐, 비시클로[5.2.0]노나닐, 아다만타닐, 시클로헥사디에닐, 아다만타닐, 시클로헵타닐, 시클로헵타트리에닐 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 시클로알킬 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 전형적인 치환기는 알킬에 적합한 것으로 본원에 기재된 것과 동일한 기를 포함한다.
"할로겐" 또는 접두어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 할로겐 또는 할로는 플루오로 또는 클로로를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 할로겐 또는 할로는 플루오로를 지칭한다.
본원에서 상호교환가능하게 사용될 수 있는 용어 "헤테로시클릴", "헤테로시클릭" 또는 "헤테로지환족"은 특정 실시양태에서 총 3 내지 10개의 고리 원자, 3 내지 7개의 고리 원자, 또는 4 내지 6개의 고리 원자를 함유하며, 여기서 1, 1 내지 2, 1 내지 3, 또는 1 내지 4개의 고리 원자가 헤테로원자인 비-방향족, 모노시클릭, 포화 또는 부분 불포화, 융합 또는 가교된 비시클릭 또는 트리시클릭, 또는 스피로시클릭 고리 기를 지칭한다. 상기 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택되고, 여기서 황 원자는 1 또는 2개의 산소 원자로 임의로 산화될 수 있고, 나머지 고리 원자는 탄소이며, 단 이러한 고리계는 2개의 인접한 산소 원자 또는 2개의 인접한 황 원자를 함유하지 않을 수 있다. 헤테로사이클 고리는 또한 임의의 이용가능한 탄소 원자에서 옥소 (=O) 기에 의해 치환될 수 있다. 고리는 또한 1개 이상의 이중 결합을 가질 수 있다. 헤테로시클릭 고리는 1개 이상의 다른 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리에 융합될 수 있으며, 융합된 고리는 포화, 부분 불포화 또는 방향족일 수 있다. 또한, 이러한 기는 가능한 경우에 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 본원에 개시된 실시양태의 화합물의 나머지에 결합될 수 있다. 헤테로사이클 기의 예는 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다:
헤테로시클릴 기는 임의로 치환될 수 있다. 전형적인 치환기는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에 적합한 것으로 본원에 기재된 것들을 포함한다. 또한, 고리 N 원자는 아민에 적합한 기, 예를 들어 알킬, 아실, 카르바모일, 술포닐 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
"히드록시" 또는 "히드록실"은 -OH 기를 지칭한다.
"옥소"는 =O 기를 지칭한다.
"티옥소"는 =S 기를 지칭한다.
"아릴" 또는 "방향족"은 방향족성의 널리 공지된 특징을 갖는 임의로 치환된 모노시클릭, 비아릴 또는 융합된 비시클릭 또는 폴리시클릭 고리계를 지칭하며, 여기서 적어도 1개의 고리는 완전 공액 파이-전자계를 함유한다. 전형적으로, 아릴 기는 고리원으로서 6 내지 20개의 탄소 원자 ("C6-C20 아릴"), 바람직하게는 6 내지 14개의 탄소 원자 ("C6-C14 아릴") 또는 보다 바람직하게는 6 내지 12개의 탄소 원자 ("C6-C12 아릴")를 함유한다. 융합된 아릴 기는 또 다른 아릴 고리에 융합되거나, 또는 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리에 융합된 아릴 고리 (예를 들어, 페닐 고리)를 포함할 수 있다. 이러한 융합된 아릴 고리계 상의 베이스 분자에 대한 부착 지점은 방향족 부분의 C 원자 또는 고리계의 비-방향족 부분의 C 또는 N 원자일 수 있다. 아릴 기의 예는 비제한적으로 페닐, 비페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐, 인다닐, 인데닐 및 테트라히드로나프틸을 포함한다. 아릴 기는 비치환되거나 또는 본원에 추가로 기재된 바와 같이 치환될 수 있다.
유사하게, "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"은 명시된 개수의 고리 원자를 함유하고 방향족 고리 내의 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는, 방향족성의 널리 공지된 특징을 갖는 모노시클릭, 헤테로비아릴 또는 융합된 비시클릭 또는 폴리시클릭 고리계를 지칭한다. 헤테로원자의 포함은 5-원 고리 뿐만 아니라 6-원 고리에서 방향족성을 허용한다. 전형적으로, 헤테로아릴 기는 5 내지 20개의 고리 원자 ("5-20원 헤테로아릴"), 바람직하게는 5 내지 14개의 고리 원자 ("5-14원 헤테로아릴"), 보다 바람직하게는 5 내지 12개의 고리 원자 ("5-12원 헤테로아릴")를 함유한다. 헤테로아릴 고리는 방향족성이 유지되도록 헤테로방향족 고리의 고리 원자를 통해 베이스 분자에 부착된다. 따라서, 6-원 헤테로아릴 고리는 고리 C 원자를 통해 베이스 분자에 부착될 수 있는 반면, 5-원 헤테로아릴 고리는 고리 C 또는 N 원자를 통해 베이스 분자에 부착될 수 있다. 비치환된 헤테로아릴 기의 예는 종종 피롤, 푸란, 티오펜, 피라졸, 이미다졸, 이속사졸, 옥사졸, 이소티아졸, 티아졸, 트리아졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 벤조푸란, 벤조티오펜, 인돌, 벤즈이미다졸, 인다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퓨린, 트리아진, 나프티리딘 및 카르바졸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 5- 또는 6-원 헤테로아릴 기는 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐 고리로 이루어진 군으로부터 선택된다. 헤테로아릴 기는 비치환되거나 또는 본원에 추가로 기재된 바와 같이 치환될 수 있다.
모노시클릭 헤테로아릴 기의 예시적인 예는 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다:
융합된 고리 헤테로아릴 기의 예시적인 예는 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다:
임의로 치환된 바와 같은 본원에 기재된 아릴 및 헤테로아릴 모이어티는 달리 나타내지 않는 한 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 치환기의 총수는, 치환이 화학적으로 타당하고 아릴 및 헤테로아릴 고리의 경우에 방향족성이 유지되는 정도로, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 모이어티 상의 수소 원자의 총수와 동일할 수 있다. 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 전형적으로 1 내지 5개의 임의적인 치환기, 일부 실시양태에서 1 내지 4개의 임의적인 치환기, 일부 실시양태에서 1 내지 3개의 임의적인 치환기, 및 일부 다른 실시양태에서 1 내지 2개의 임의적인 치환기를 함유한다. 전형적인 치환기는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로지환족, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 메르캅토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로, 카르보닐, 티오카르보닐, C-카르복시, O-카르복시, O-카르바밀, N-카르바밀, C-아미도, N-아미도, 니트로, 옥소, 티옥소 및 아미노를 포함한다.
"임의적인" 또는 "임의로"는 이어서 기재된 사건 또는 상황이 발생할 수 있으나 반드시 발생할 필요는 없다는 것을 의미하며, 상기 기재는 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우를 포함한다.
용어 "임의로 치환된" 및 "치환 또는 비치환된"은 기재된 특정한 기가 비-수소 치환기를 갖지 않을 수 있거나 (즉, 비치환됨), 또는 기가 1개 이상의 비-수소 치환기를 가질 수 있음 (즉, 치환됨)을 나타내기 위해 상호교환가능하게 사용될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 존재할 수 있는 치환기의 총 수는, 치환이 화학적으로 타당한 정도로, 기재된 기의 비치환된 형태 상에 존재하는 H 원자의 수와 동일하다. 임의적인 치환기가 이중 결합을 통해 부착되는 경우, 예컨대 옥소 (=O) 치환기인 경우에, 기는 2개의 이용가능한 원자가를 점유하여, 포함될 수 있는 다른 치환기의 총수는 2만큼 감소된다. 임의적인 치환기가 대안의 목록으로부터 독립적으로 선택된 경우에, 선택된 기는 동일하거나 상이할 수 있다. 예를 들어, "알킬 기로 임의로 치환된 헤테로사이클 기"는 알킬이 존재할 수 있지만 반드시 존재할 필요는 없음을 의미하고, 기재는 헤테로사이클 기가 알킬 기로 치환된 상황 및 헤테로사이클 기가 알킬 기로 치환되지 않은 상황을 포함한다. 일부 실시양태에서, 특정한 기는 1-6개의 비-수소 치환기로 치환된다. 일부 실시양태에서, 특정한 기는 1-4개의 비-수소 치환기로 치환된다. 일부 실시양태에서, 특정한 기는 1-2개의 비-수소 치환기로 치환된다. 일부 실시양태에서, 임의적인 치환기는 독립적으로 D, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, =O, -NH(CH3), -N(CH3)2, -NH(시클로프로필), -CH3, -CH2CH3, -CF3, -OCH3, 및 -OCF3으로부터 선택된다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (A)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00007
여기서
Figure pct00008
은 5-원 헤테로아릴 고리 내의 2개의 공액 이중 결합을 나타내고;
X1은 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X2는 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 C1-C6알킬, 시클로프로필, 시클로부틸, C1-C2알킬렌-(시클로프로필) 및 C1-C2알킬렌-(시클로부틸)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-C6알킬, 시클로프로필, 시클로부틸, C1-C2알킬렌-(시클로프로필) 또는 C1-C2알킬렌-(시클로부틸)은 할로, 히드록시 및 -OC1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
Z1, Z2 및 Z3은 하기와 같이 선택되고:
Z1은 C이고, Z2는 NR2이고, Z3은 CR4이거나; 또는
Z1은 N이고, Z2는 CR3이고, Z3은 CR4이거나; 또는
Z1은 C이고, Z2는 CR3이고, Z3은 NR2이고;
Z4는 N 또는 NR7이고;
R2는 C1-C6알킬, 시클로프로필, 시클로부틸, 옥세타닐, C1-C2알킬렌-(시클로프로필), C1-C2알킬렌-(시클로부틸) 및 C1-C2알킬렌-(옥세타닐)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-C6알킬, 시클로프로필, 시클로부틸, 옥세타닐, C1-C2알킬렌-(시클로프로필), C1-C2알킬렌-(시클로부틸) 또는 C1-C2알킬렌-(옥세타닐)은 할로, 히드록시, 옥소, 아미노, -CN, -OC1-C6알킬 및 -OC1-C6할로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R3은 H, 할로, 히드록시, -CN, -OC1-C6알킬, C1-C6알킬, 시클로프로필, 시클로부틸, 옥세타닐, C1-C2알킬렌-(시클로프로필), C1-C2알킬렌-(시클로부틸) 및 C1-C2알킬렌-(옥세타닐)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 -OC1-C6알킬, C1-C6알킬, 시클로프로필, 시클로부틸, 옥세타닐, C1-C2알킬렌-(시클로프로필), C1-C2알킬렌-(시클로부틸) 또는 C1-C2알킬렌-(옥세타닐)은 할로, 히드록시, -CN 및 -OC1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R4는 H, 할로, 히드록시, C1-C6알킬 및 -OC1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-C6알킬 또는 -OC1-C6알킬은 할로 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R5는 H, 할로, 히드록시, -CN, C1-C6알킬, 및 -OC1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-C6알킬, 또는 -OC1-C6알킬은 할로 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R6은 C1-C6알킬, 시클로프로필, 시클로부틸, 옥세타닐, C1-C2알킬렌-(시클로프로필), C1-C2알킬렌-(시클로부틸) 및 C1-C2알킬렌-(옥세타닐)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-C6알킬, 시클로프로필, 시클로부틸, 옥세타닐, C1-C2알킬렌-(시클로프로필), C1-C2알킬렌-(시클로부틸) 또는 C1-C2알킬렌-(옥세타닐)은 할로, 히드록시, 페닐, -CN 및 -OC1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R7은 H 또는 C1-C6알킬이고, 상기 C1-C6알킬은 할로, 히드록시 및 -OC1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, Z4는 N이다. 일부 실시양태에서, Z4는 NR7이다. 일부 실시양태에서, R7은 H이다. 일부 실시양태에서, R7은 C1-C4알킬이다. 일부 실시양태에서, R7은 -CH3이다. 일부 실시양태에서, R7은 -CH2CH3이다. 일부 실시양태에서, R7은 -CH2F이다. 일부 실시양태에서, R7은 -CH2CF3이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00009
여기서
Figure pct00010
은 5-원 헤테로아릴 고리 내의 2개의 공액 이중 결합을 나타내고;
X1은 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X2는 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 C1-C4알킬, 시클로프로필, 시클로부틸, C1-C2알킬렌-(시클로프로필) 및 C1-C2알킬렌-(시클로부틸)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-C4알킬, 시클로프로필, 시클로부틸, C1-C2알킬렌-(시클로프로필) 또는 C1-C2알킬렌-(시클로부틸)은 할로, 히드록시 및 -OC1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
Z1, Z2 및 Z3은 하기와 같이 선택되고:
Z1은 C이고, Z2는 NR2이고, Z3은 CR4이거나; 또는
Z1은 N이고, Z2는 CR3이고, Z3은 CR4이거나; 또는
Z1은 C이고, Z2는 CR3이고, Z3은 NR2이고;
R2는 C1-C4알킬, 시클로프로필, 시클로부틸, 옥세타닐, C1-C2알킬렌-(시클로프로필), C1-C2알킬렌-(시클로부틸) 및 C1-C2알킬렌-(옥세타닐)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-C4알킬, 시클로프로필, 시클로부틸, 옥세타닐, C1-C2알킬렌-(시클로프로필), C1-C2알킬렌-(시클로부틸) 또는 C1-C2알킬렌-(옥세타닐)은 할로, 히드록시, -CN 및 -OC1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R3은 할로, 히드록시, -CN, -OC1-C4알킬, C1-C4알킬, 시클로프로필, 시클로부틸, 옥세타닐, C1-C2알킬렌-(시클로프로필), C1-C2알킬렌-(시클로부틸) 및 C1-C2알킬렌-(옥세타닐)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 -OC1-C4알킬, C1-C4알킬, 시클로프로필, 시클로부틸, 옥세타닐, C1-C2알킬렌-(시클로프로필), C1-C2알킬렌-(시클로부틸) 또는 C1-C2알킬렌-(옥세타닐)은 할로, 히드록시, -CN 및 -OC1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R4는 H, 할로, 히드록시, C1-C4알킬, 및 -OC1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-C4알킬, 또는 -OC1-C4알킬은 할로 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R5는 H, 할로, 히드록시, -CN, C1-C4알킬, 및 -OC1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-C4알킬, 또는 -OC1-C4알킬은 할로 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R6은 C1-C4알킬, 시클로프로필, 시클로부틸, 옥세타닐, C1-C2알킬렌-(시클로프로필), C1-C2알킬렌-(시클로부틸) 및 C1-C2알킬렌-(옥세타닐)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-C4알킬, 시클로프로필, 시클로부틸, 옥세타닐, C1-C2알킬렌-(시클로프로필), C1-C2알킬렌-(시클로부틸) 또는 C1-C2알킬렌-(옥세타닐)은 할로, 히드록시, -CN 및 -OC1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00011
여기서
Figure pct00012
은 5-원 헤테로아릴 고리 내의 2개의 공액 이중 결합을 나타내고; 여기서 R1; Z1; Z2; Z3; R2; R3; R4; R5; 및 R6은 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00013
여기서 R1; R2; R4; R5; 및 R6은 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00014
여기서 R1; R3; R4; R5; 및 R6은 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (V)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00015
여기서 R1; R2; R3; R5; 및 R6은 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (VI)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00016
여기서
Figure pct00017
은 5-원 헤테로아릴 고리 내의 2개의 공액 이중 결합을 나타내고; 여기서 R1; Z1; Z2; Z3; R2; R3; R4; R5; 및 R6은 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (VII)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00018
여기서 R1; R2; R4; R5; 및 R6은 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (VIII)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00019
여기서
Figure pct00020
은 5-원 헤테로아릴 고리 내의 2개의 공액 이중 결합을 나타내고; 여기서 R1; Z1; Z2; Z3; R2; R3; R4; R5; 및 R6은 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (IX)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00021
여기서 R1; R2; R4; R5; 및 R6은 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 (A), (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), 및 (IX)의 화합물을 비롯한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 한 실시양태에서, R1은 C1-C4알킬, 예를 들어 -CH3 또는 -CH2CH3이다. 화학식 (A), (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), 및 (IX)의 화합물을 비롯한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 한 실시양태에서, R1은 -CH3 및 -CH2CH3으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R1은 -CH3이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CH2CH3이다.
화학식 (A), (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), 및 (IX)의 화합물을 비롯한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 한 실시양태에서, R2는 C1-C4알킬 및 C1-C2알킬렌-(시클로프로필)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-C4알킬 또는 C1-C2알킬렌-(시클로프로필)은 할로, 히드록시, -CN 및 -OC1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기에 의해 임의로 치환된다. 화학식 (A), (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), 및 (IX)의 화합물을 비롯한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 한 실시양태에서, R2는 C1-C4알킬, 예를 들어 -CH3, -CH2CH3 또는 -(CH2)2CH3이고, 여기서 C1-C4알킬은 할로, 히드록시, -CN 및 -OC1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기에 의해 임의로 치환되어, 예를 들어 -CH2CF3, -(CH2)2CF3, -(CH2)3OH, -(CH2)2OCH3 또는 -(CH2)3OCH3을 형성한다. 화학식 (A), (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), 및 (IX)의 화합물을 비롯한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 한 실시양태에서, R2는 C1-C2알킬렌-(시클로프로필), 예를 들어 -CH2(시클로프로필)이고, 상기 C1-C2알킬렌-(시클로프로필)은 할로, 히드록시, -CN 및 -OC1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기에 의해 임의로 치환된다. 화학식 (A), (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), 및 (IX)의 화합물을 비롯한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 한 실시양태에서, R2는 -CH3, -CH2CH3, -(CH2)2CH3, -CH2CF3, -(CH2)2CF3, -(CH2)3OH, -(CH2)2OCH3, -(CH2)3OCH3 및 -CH2(시클로프로필)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R2는 -CH3이다. 일부 실시양태에서, R2는 -CH2CH3이다. 일부 실시양태에서, R2는 -(CH2)2CH3이다. 일부 실시양태에서, R2는 -CH2CF3이다. 일부 실시양태에서, R2는 -(CH2)2CF3이다. 일부 실시양태에서, R2는 -(CH2)3OH이다. 일부 실시양태에서, R2는 -(CH2)2OCH3이다. 일부 실시양태에서, R2는 -(CH2)3OCH3이다. 일부 실시양태에서, R2는 -CH2(시클로프로필)이다.
화학식 (A), (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), 및 (IX)의 화합물을 비롯한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 한 실시양태에서, R3은 C1-C4알킬, 예를 들어 -CH2CH3이고, 여기서 C1-C4알킬은 할로, 히드록시, -CN 및 -OC1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
화학식 (A), (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), 및 (IX)의 화합물을 비롯한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 한 실시양태에서, R4는 H 및 C1-C4알킬, 예를 들어 -CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-C4알킬은 할로 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된다. 화학식 (A), (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), 및 (IX)의 화합물을 비롯한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 한 실시양태에서, R4는 H 및 -CH3으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R4는 H이다. 일부 실시양태에서, R4는 -CH3이다.
화학식 (A), (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), 및 (IX)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 비롯한 본 발명의 화합물의 한 실시양태에서, R5는 H, 할로, 예를 들어 플루오로 또는 클로로, 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (A), (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), 및 (IX)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 비롯한 본 발명의 화합물의 한 실시양태에서, R5는 H, 클로로 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R5는 H이다. 일부 실시양태에서, R5는 클로로이다. 일부 실시양태에서, R5는 히드록시이다.
화학식 (A), (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), 및 (IX)의 화합물을 비롯한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 한 실시양태에서, R6은 C1-C4알킬, 예를 들어 -CH3, -CH2CH3 또는 -CH(CH3)2 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-C4알킬 또는 시클로프로필은 할로, 예를 들어 플루오로 (예를 들어 -CH2CHF2를 형성), 히드록시, -CN 및 -OC1-C4알킬)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된다. 화학식 (A), (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), 및 (IX)의 화합물을 비롯한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 한 실시양태에서, R6은 -CH3, -CH2CH3, -CH2CHF2, -CH(CH3)2 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R6은 -CH3이다. 일부 실시양태에서, R6은 -CH2CH3이다. 일부 실시양태에서, R6은 -CH2CHF2이다. 일부 실시양태에서, R6은 -CH(CH3)2이다. 일부 실시양태에서, R6은 시클로프로필이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (III-A)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00022
여기서
R1은 C1-C4알킬 또는 C1-C4플루오로알킬이고;
R2는 C1-C4알킬 또는 (C1-C4알킬렌)-OC1-C4알킬이고, 상기 C1-C4알킬 또는 (C1-C4알킬렌)-OC1-C4알킬은 할로, 옥소 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R4는 C1-C4알킬이고;
R5는 H이고;
R6은 C1-C4알킬이다.
화학식 (III-A)의 화합물의 일부 실시양태에서, R1은 C1-C4알킬이다. 일부 실시양태에서, R1은 C1-C2알킬이다. 일부 실시양태에서, R1은 C1-C4플루오로알킬이다. 일부 실시양태에서, R1은 C1-C2플루오로알킬이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CHFCH3, -CF2CH3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, 또는 -CH2CF3이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH2F이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CH3이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CH2CH3이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CH2F이다. 일부 실시양태에서, R2는 C1-C4알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 C1-C2알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 (C1-C4알킬렌)-OC1-C2알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 -CH3, -CH2CH3, -(CH2)2OCH3, -(CH2)3OCH3, -(CH2)2OCH2CH3, 또는 -(CH2)3OCH2CH3이다. 일부 실시양태에서, R2는 -CH3, -CH2CH3, -(CH2)2OCH3, 또는 -(CH2)3OCH3이다. 일부 실시양태에서, R2는 -CH3이다. 일부 실시양태에서, R2는 -CH2CH3이다. 일부 실시양태에서, R2는 -(CH2)2OCH3이다. 일부 실시양태에서, R2는 -(CH2)3OCH3이다. 일부 실시양태에서, R4는 C1-C3알킬이다. 일부 실시양태에서, R4는 C1-C2알킬이다. 일부 실시양태에서, R4는 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이다. 일부 실시양태에서, R4는 -CH3 또는 -CH2CH3이다. 일부 실시양태에서, R4는 -CH3이다. 일부 실시양태에서, R4는 -CH2CH3이다. 일부 실시양태에서, R6은 C1-C3알킬이다. 일부 실시양태에서, R6은 C1-C2알킬이다. 일부 실시양태에서, R6은 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이다. 일부 실시양태에서, R6은 -CH3 또는 -CH2CH3이다. 일부 실시양태에서, R6은 -CH3이다. 일부 실시양태에서, R6은 -CH2CH3이다.
본 발명의 추가 실시양태는 하기로부터 선택된 화합물을 포함한다:
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염.
본 발명의 추가 실시양태는 하기로부터 선택된 화합물을 포함한다:
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염.
본 발명의 화합물을 합성하기 위한 반응식은 본원의 실시예 섹션에서 찾아볼 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에서 본 발명의 화합물에 대한 모든 언급은 그의 염, 용매화물, 수화물 및 복합체, 및 그의 호변이성질체, 다형체, 입체이성질체 및 동위원소 표지된 형태를 비롯한 그의 염의 용매화물, 수화물 및 복합체에 대한 언급을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은, 달리 나타내지 않는 한, 본원에 개시된 화학식의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다.
예를 들어, 사실상 염기성인 본 발명의 화합물은 다양한 무기 및 유기 산과 매우 다양한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염은 동물에게 투여하기 위해 제약상 허용되어야 하지만, 실제로 본 발명의 화합물을 반응 혼합물로부터 제약상 허용되지 않는 염으로서 초기에 단리한 다음, 알칼리성 시약으로의 처리에 의해 후자를 다시 유리 염기 화합물로 단순히 전환시키고, 후속적으로 후자의 유리 염기를 제약상 허용되는 산 부가염으로 전환시키는 것이 종종 바람직하다. 본 발명의 염기 화합물의 산 부가염은 염기 화합물을 수성 용매 매질 중에서 또는 적합한 유기 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 중에서 실질적으로 등가량의 선택된 무기 또는 유기 산으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 용매의 증발시, 목적하는 고체 염이 수득된다. 목적하는 산 염은 또한 적절한 무기 또는 유기 산을 용액에 첨가함으로써 유기 용매 중 유리 염기의 용액으로부터 침전될 수 있다.
이러한 염기성 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염을 제조하는데 사용될 수 있는 산은 비-독성 산 부가염, 즉 약리학상 허용되는 음이온을 함유하는 염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 니트레이트, 술페이트, 비술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 겐티세이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 및 파모에이트 [즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)] 염을 형성한다.
염의 예는 아세테이트, 아크릴레이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트 (예컨대 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 및 메톡시벤조에이트), 비카르보네이트, 비술페이트, 비술파이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 부틴-1,4-디오에이트, 에데트산칼슘, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 카프로에이트, 카프릴레이트, 클라불라네이트, 시트레이트, 데카노에이트, 디히드로클로라이드, 디히드로겐포스페이트, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 에틸숙시네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헵타노에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 헥실레조르시네이트, 히드라바민, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, γ-히드록시부티레이트, 아이오다이드, 이소부티레이트, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메타포스페이트, 메탄-술포네이트, 메틸술페이트, 모노히드로겐포스페이트, 뮤케이트, 나프실레이트, 나프탈렌-1-술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 파모에이트 (엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 페닐아세테이트, 페닐부티레이트, 페닐프로피오네이트, 프탈레이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로판술포네이트, 프로피오네이트, 프로피올레이트, 피로포스페이트, 피로술페이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 수베레이트, 숙시네이트, 술페이트, 술포네이트, 술파이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오도드 및 발레레이트 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
적합한 염의 예시적인 예는 아미노산, 예컨대 글리신 및 아르기닌, 암모니아, 1급, 2급 및 3급 아민 및 시클릭 아민, 예컨대 피페리딘, 모르폴린 및 피페라진으로부터 유래된 유기 염, 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망가니즈, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유래된 무기 염을 포함한다.
염기성 모이어티, 예컨대 아미노 기를 포함하는 본 발명의 화합물은 상기 언급된 산 이외에 다양한 아미노산과 제약상 허용되는 염을 형성할 수 있다.
사실상 산성인 본 발명의 화합물은 다양한 약리학상 허용되는 양이온과 염기 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 특히 나트륨 및 칼륨 염을 포함한다. 이들 염은 모두 통상적인 기술에 의해 제조된다. 본 발명의 제약상 허용되는 염기 염을 제조하기 위한 시약으로서 사용되는 화학적 염기는 본원의 산성 화합물과 비-독성 염기 염을 형성하는 것들이다. 이들 염은 임의의 적합한 방법, 예를 들어 유리 산을 무기 또는 유기 염기, 예컨대 아민 (1급, 2급 또는 3급), 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 등으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 이들 염은 또한 상응하는 산성 화합물을 목적하는 약리학상 허용되는 양이온을 함유하는 수용액으로 처리한 다음, 생성된 용액을 바람직하게는 감압 하에 증발 건조시킴으로써 제조될 수 있다. 대안적으로, 이들은 또한 산성 화합물의 저급 알칸올성 용액 및 목적하는 알칼리 금속 알콕시드를 함께 혼합한 다음, 생성된 용액을 이전과 동일한 방식으로 증발 건조시킴으로써 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 반응의 완결 및 목적하는 최종 생성물의 최대 수율을 보장하기 위해 화학량론적 양의 시약이 사용된다.
사실상 산성인 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염기 염을 제조하기 위한 시약으로서 사용될 수 있는 화학적 염기는 이러한 화합물과 비-독성 염기 염을 형성하는 것들이다. 이러한 비-독성 염기 염은 이러한 약리학상 허용되는 양이온, 예컨대 알칼리 금속 양이온 (예를 들어, 칼륨 및 나트륨) 및 알칼리 토금속 양이온 (예를 들어, 칼슘 및 마그네슘), 암모늄 또는 수용성 아민 부가염, 예컨대 N-메틸글루카민-(메글루민), 및 저급 알칸올암모늄 및 제약상 허용되는 유기 아민의 다른 염기 염으로부터 유래된 것들을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
산 및 염기의 헤미염, 예를 들어 헤미술페이트 및 헤미칼슘 염이 또한 형성될 수 있다.
적합한 염에 대한 검토를 위해, 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002)]을 참조한다. 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염의 제조 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다.
본 발명의 염은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염은 화합물 및 목적하는 산 또는 염기의 용액을 적절하게 함께 혼합함으로써 용이하게 제조될 수 있다. 염은 용액으로부터 침전되어 여과에 의해 수집될 수 있거나 또는 용매의 증발에 의해 회수될 수 있다. 염에서의 이온화도는 완전히 이온화된 것에서부터 거의 비-이온화된 것까지 다양할 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 염기성 관능기를 갖는 유리 염기 형태의 본 발명의 화합물을 화학량론적 과량의 적절한 산으로 처리함으로써 산 부가염으로 전환될 수 있음을 이해할 것이다. 본 발명의 화합물의 산 부가염은 전형적으로 수성 용매의 존재 하에 약 0℃ 내지 약 100℃의 실온에서 화학량론적 과량의 적합한 염기, 예컨대 탄산칼륨 또는 수산화나트륨으로 처리함으로써 상응하는 유리 염기로 재전환될 수 있다. 유리 염기 형태는 통상의 수단, 예컨대 유기 용매로의 추출에 의해 단리될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 산 부가염은 염의 시차 용해도, 산의 휘발성 또는 산도를 이용함으로써, 또는 적절하게 로딩된 이온 교환 수지로 처리함으로써 상호교환될 수 있다. 예를 들어, 상호교환은 본 발명의 화합물의 염과 출발 염의 산 성분보다 낮은 pK의 약간의 화학량론적 과량의 산의 반응에 의해 영향을 받을 수 있다. 이러한 전환은 전형적으로 약 0℃ 내지 절차를 위한 매질로서 사용되는 용매의 비점의 온도에서 수행된다. 전형적으로 유리 염기 형태의 중개를 통해 염기 부가염과 유사한 교환이 가능하다.
본 발명의 화합물은 비용매화 및 용매화 형태 둘 다로 존재할 수 있다. 용매 또는 물이 단단히 결합될 때, 복합체는 습도와 무관하게 잘 정의된 화학량론을 가질 것이다. 그러나, 채널 용매화물 및 흡습성 화합물에서와 같이 용매 또는 물이 약하게 결합된 경우에, 물 / 용매 함량은 습도 및 건조 조건에 좌우될 것이다. 이러한 경우에, 비-화학량론이 존재할 수 있다. 용어 '용매화물'은 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 용매 분자, 예를 들어 에탄올을 포함하는 분자 복합체를 기재하기 위해 본원에 사용된다. 용매가 물인 경우에, 용어 '수화물'은 임의로 용어 '용매화물'과 상호교환가능하게 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물은 결정화의 용매가 동위원소 치환될 수 있는, 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO인 수화물 및 용매화물을 포함한다.
또한 상기 언급된 용매화물과 달리 약물 및 호스트가 화학량론적 또는 비-화학량론적 양으로 존재하는 약물-호스트 포접 복합체인 클라트레이트와 같은 복합체가 본 발명의 범주에 포함된다. 화학량론적 또는 비-화학량론적 양으로 존재할 수 있는 2종 이상의 유기 및/또는 무기 성분을 함유하는 약물의 복합체가 또한 포함된다. 생성된 복합체는 이온화, 부분 이온화, 또는 비-이온화될 수 있다. 이러한 복합체의 검토를 위해, 문헌 [J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 by Haleblian (August 1975)]을 참조하며, 그 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
또한 본 발명의 화합물의 다형체, 전구약물 및 이성질체 (광학 이성질체, 기하 이성질체 및 호변이성질체 포함)가 본 발명의 범주 내에 있다.
본 발명의 화합물의 유도체는 그 자체로는 약리학적 활성을 거의 또는 전혀 갖지 않지만, 대상체 또는 환자에게 투여되는 경우에 예를 들어 가수분해성 절단에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 유도체는 '전구약물'로 지칭된다. 전구약물의 사용에 대한 추가의 정보는 문헌 ['Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella) and 'Bioreversible Carriers in Drug Design', Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association), the disclosures of which are incorporated herein by reference in their entireties]에서 찾을 수 있다.
본 발명에 따른 전구약물은, 예를 들어 본 발명의 화합물에 존재하는 적절한 관능기를, 예를 들어 문헌 ["Design of Prodrugs" by H Bundgaard (Elsevier, 1985)]에 기재된 바와 같은 '전구-모이어티'로서 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 특정 모이어티로 대체함으로써 생성될 수 있으며, 상기 문헌의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
전구약물의 일부 비제한적 예는 하기를 포함한다:
(i) 화합물이 카르복실산 관능기 -(COOH)를 함유하는 경우에, 그의 에스테르, 예를 들어 수소의 (C1-C8)알킬로의 대체;
(ii) 화합물이 알콜 관능기 (-OH)를 함유하는 경우에, 그의 에테르, 예를 들어 수소의 (C1-C6)알카노일옥시메틸로의 대체; 및
(iii) 화합물이 1급 또는 2급 아미노 관능기 (-NH2 또는 -NHR, 여기서 R ≠ H)를 함유하는 경우에, 그의 아미드, 예를 들어 1개 또는 2개의 수소의 적합하게는 대사적으로 불안정한 기, 예컨대 아미드, 카르바메이트, 우레아, 포스포네이트, 술포네이트 등으로의 대체.
상기 예에 따른 대체 기의 추가의 예 및 다른 전구약물 유형의 예는 상기 언급된 참고문헌에서 찾아볼 수 있다.
마지막으로, 본 발명의 특정 화합물은 그 자체로 본 발명의 화합물 중 다른 화합물의 전구약물로서 작용할 수 있다.
1개 이상의 비대칭 탄소 및/또는 인 원자를 함유하는 본 발명의 화합물은 2종 이상의 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물의 탄소-탄소 결합은 실선, 쐐기형 실선 또는 쐐기형 점선을 사용하여 본원에 도시될 수 있다. 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하기 위한 실선의 사용은 그 탄소 원자에서의 모든 가능한 입체이성질체 (예를 들어, 특정 거울상이성질체, 라세미 혼합물 등)가 포함됨을 나타내는 것으로 의도된다. 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하기 위한 쐐기형 실선 또는 쐐기형 점선의 사용은 단지 제시된 입체이성질체만이 포함되는 것을 나타내는 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물은 1개 초과의 비대칭 원자를 함유할 수 있는 것이 가능하다. 본 발명에 따른 화합물이 적어도 1개의 키랄 중심을 갖는 경우에, 이들은 따라서 거울상이성질체로서 존재할 수 있다. 화합물이 2개 이상의 키랄 중심을 보유하는 경우에, 이들은 추가적으로 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다.
키랄 중심을 갖는 본 발명의 화합물은 입체이성질체, 예컨대 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다.
1종 초과의 유형의 이성질현상을 나타내는 화합물을 비롯한 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체, 기하 이성질체 및 호변이성질체 형태, 및 그의 1종 이상의 혼합물이 본 발명의 범주 내에 포함된다. 본원의 화학식의 화합물의 입체이성질체는 1종 초과의 유형의 이성질현상을 나타내는 화합물을 비롯한 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 (또는 Z/E) 이성질체, 광학 이성질체, 예컨대 (R) 및 (S) 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 기하 이성질체, 회전 이성질체, 회전장애이성질체, 형태 이성질체 및 호변이성질체; 및 그의 혼합물 (예컨대 라세미체 및 부분입체이성질체 쌍)을 포함할 수 있다. 또한, 반대이온이 광학 활성인 산 부가 염 또는 염기 염, 예를 들어 D-락테이트 또는 L-리신, 또는 라세미, 예를 들어 DL-타르트레이트 또는 DL-아르기닌이 포함된다.
라세미체가 결정화되는 경우에, 2종의 상이한 유형의 결정이 가능할 수 있다. 제1 유형은 거울상이성질체 둘 다를 등몰량으로 함유하는 결정의 하나의 균질한 형태가 생성되는 것인 상기 언급된 라세미 화합물 (진성 라세미체)이다. 제2 유형은 단일 거울상이성질체를 포함하는 2가지 형태의 결정이 각각 등몰량으로 생성되는 것인 라세미 혼합물 또는 집합체이다.
본 발명의 화합물은 호변이성질현상 및 구조 이성질현상을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 화합물은 엔올 및 이민 형태, 및 케토 및 엔아민 형태 및 기하 이성질체 및 그의 혼합물을 포함한 여러 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 모든 이러한 호변이성질체 형태는 본 발명의 화합물의 범주 내에 포함된다. 호변이성질체는 용액 중 호변이성질체 세트의 혼합물로서 존재한다. 고체 형태에서, 통상적으로 1종의 호변이성질체가 우세하다. 하나의 호변이성질체가 기재될 수 있지만, 본 발명은 제공된 화학식의 화합물의 모든 호변이성질체를 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물 중 일부는 회전장애이성질체 (예를 들어, 치환된 비아릴)를 형성할 수 있다. 회전장애이성질체는, 분자들의 다른 부분들과의 입체 상호작용의 결과로서, 분자 내의 단일 결합에 대한 회전이 방지되거나 또는 크게 느려지고, 단일 결합의 양쪽 말단에서의 치환기가 비대칭인 경우에 발생하는 형태 입체이성질체이다. 회전장애이성질체의 상호전환은 미리 결정된 조건 하에 분리 및 단리를 가능하게 하기에 충분히 느리다. 열적 라세미화에 대한 에너지 장벽은 키랄 축을 형성하는 하나 이상의 결합의 자유 회전에 대한 입체 장애에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물이 알케닐 또는 알케닐렌 기를 함유하는 경우에, 기하 시스/트랜스 (또는 Z/E) 이성질체가 가능할 수 있다. 시스/트랜스 이성질체는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 통상적인 기술, 예를 들어 크로마토그래피 및 분별 결정화에 의해 분리될 수 있다.
개별 거울상이성질체의 제조/단리를 위한 통상적인 기술은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성, 또는 예를 들어 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) 또는 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC)를 사용하는 라세미체 (또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분해를 포함한다.
대안적으로, 라세미체 (또는 라세미 전구체)는 적합한 광학 활성 화합물, 예를 들어 알콜, 또는 화합물이 산성 또는 염기성 모이어티를 함유하는 경우에는 산 또는 염기, 예컨대 타르타르산 또는 1-페닐에틸아민과 반응할 수 있다. 생성된 부분입체이성질체 혼합물은 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 분리될 수 있고, 부분입체이성질체 중 하나 또는 둘 다는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 수단에 의해 상응하는 순수한 거울상이성질체(들)로 전환될 수 있다.
입체이성질체 집합체는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 분리될 수 있으며; 예를 들어, 문헌 ["Stereochemistry of Organic Compounds" by E L Eliel (Wiley, New York, 1994)]을 참조하며, 그의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 발명은 또한 1개 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 사실을 제외하고는 제공된 화학식 중 하나에서 언급된 것과 동일한 본 발명의 동위원소-표지된 화합물을 포함한다.
본 발명의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 본원에 기재된 것과 유사한 방법에 의해, 달리 사용되는 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물에 포함되기에 적합한 동위원소의 예는 수소의 동위원소, 예컨대 2H 및 3H, 탄소의 동위원소, 예컨대 11C, 13C 및 14C, 염소의 동위원소, 예컨대 36Cl, 플루오린의 동위원소, 예컨대 18F, 아이오딘의 동위원소, 예컨대 123I 및 125I, 질소의 동위원소, 예컨대 13N 및 15N, 산소의 동위원소, 예컨대 15O, 17O 및 18O, 인의 동위원소, 예컨대 32P, 및 황의 동위원소, 예컨대 35S를 포함한다. 본 발명의 특정 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소가 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소 삼중수소, 3H, 및 탄소-14, 14C는 혼입의 용이성 및 용이한 검출 수단의 관점에서 이러한 목적에 특히 유용하다. 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 2H로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건으로 인한 특정의 치료 이점을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N으로의 치환은 기질 수용체 점유율을 조사하기 위한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 연구에 유용할 수 있다.
제약 용도를 위해 의도된 본 발명의 화합물은 결정질 또는 무정형 생성물, 또는 그의 혼합물로서 투여될 수 있다. 이들은 예를 들어 침전, 결정화, 동결 건조, 분무 건조 또는 증발 건조와 같은 방법에 의해 고체 플러그, 분말 또는 필름으로서 수득될 수 있다. 마이크로웨이브 또는 고주파 건조가 이러한 목적을 위해 사용될 수 있다.
제약 조성물 및 투여 경로
한 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
"제약상 허용되는 부형제"는 화합물의 투여를 추가로 용이하게 하기 위해 제약 조성물에 첨가되는 불활성 물질을 지칭한다. 부형제의 예는 비제한적으로 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당 및 전분 유형, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 식물성 오일 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 부형제의 선택은 특정한 투여 방식에 대한 부형제의 효과, 용해도 및 안정성, 및 투여 형태의 성질과 같은 인자에 크게 좌우될 것이다.
"제약 조성물"은 본원에 기재된 화합물 중 1종 이상, 또는 그의 생리학상/제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물과, 다른 화학적 성분, 예컨대 생리학상/제약상 허용되는 담체 및 부형제의 혼합물을 지칭한다. 제약 조성물의 목적은 유기체에 대한 화합물의 투여를 용이하게 하는 것이다.
본원에 사용된 "생리학상/제약상 허용되는 담체"는 유기체에 유의한 자극을 유발하지 않고 투여된 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 제거하지 않는 담체 또는 희석제를 지칭한다.
본 발명의 화합물의 전달에 적합한 제약 조성물 및 그의 제조 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이다. 이러한 조성물 및 그의 제조 방법은, 예를 들어 문헌 ['Remington's Pharmaceutical Sciences', 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995]에서 찾아볼 수 있으며, 그의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
제약상 허용되는 담체는 임의의 통상적인 제약 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 담체 및/또는 부형제의 선택은 특정한 투여 방식에 대한 부형제의 효과, 용해도 및 안정성, 및 투여 형태의 성질과 같은 인자에 크게 좌우될 것이다.
적합한 제약 담체는 불활성 희석제 또는 충전제, 물 및 다양한 유기 용매 (예컨대 수화물 및 용매화물)를 포함한다. 제약 조성물은, 원하는 경우에, 추가의 성분, 예컨대 향미제, 결합제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 따라서, 경구 투여를 위해, 다양한 부형제, 예컨대 시트르산을 함유하는 정제는 다양한 붕해제, 예컨대 전분, 알긴산, 및 특정 복합 실리케이트 및 결합제, 예컨대 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 함께 사용될 수 있다. 부형제의 예는 비제한적으로 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당 및 전분 유형, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 식물성 오일 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 추가로, 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 소듐 라우릴 술페이트 및 활석은 종종 정제화 목적에 유용하다. 유사한 유형의 고체 조성물이 또한 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐에 사용될 수 있다. 따라서, 물질의 비제한적 예는 락토스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액 또는 엘릭시르가 경구 투여에 바람직한 경우에, 그 안의 활성 화합물은 다양한 감미제 또는 향미제, 착색 물질 또는 염료, 및 원하는 경우에 유화제 또는 현탁화제와, 희석제 예컨대 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 또는 그의 조합과 함께 조합될 수 있다.
한 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 예컨대 화학식 (A), (I), (II), (III), (III-A), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), 및 (IX)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 2종 이상의 제약상 허용되는 담체 및/또는 부형제를 포함한다. 임의로, 이러한 조성물은 항체-약물 접합체의 성분인 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 염을 포함할 수 있고/거나; 입자-기반 전달 시스템의 성분인 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 화학식 (A), (I), (II), (III), (III-A), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), 또는 (IX)의 화합물을 비롯한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 경구로 투여될 수 있다. 경구 투여는 화합물이 위장관으로 들어가도록 삼키는 것을 포함할 수 있거나, 또는 화합물이 구강으로부터 혈류로 직접 들어가는 협측 또는 설하 투여가 사용될 수 있다. 따라서, 제약 조성물은, 예를 들어 정제, 캡슐, 환제, 분말, 지속 방출 제제, 용액 또는 현탁액으로서의 경구 투여에 적합한 형태일 수 있다.
경구 투여에 적합한 제제는 고체 제제, 예컨대 정제, 미립자, 액체 또는 분말을 함유하는 캡슐, 로젠지 (액체-충전 포함), 츄잉제, 다중- 및 나노-미립자, 겔, 고체 용액, 리포솜, 필름 (점막-접착제 포함), 오뷸, 스프레이 및 액체 제제를 포함한다.
액체 제제는 현탁액, 용액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 이러한 제제는 연질 또는 경질 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있고, 전형적으로 담체, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 메틸셀룰로스, 또는 적합한 오일, 및 1종 이상의 유화제 및/또는 현탁화제를 포함한다. 액체 제제는 또한, 예를 들어 사쉐로부터의 고체의 재구성에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 신속-용해, 신속-붕해 투여 형태, 예컨대 문헌 [Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 by Liang and Chen (2001)]에 기재된 형태로 사용될 수 있으며, 상기 문헌의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
정제 투여 형태의 경우, 활성제는 투여 형태의 1 중량% 내지 80 중량%, 보다 전형적으로 투여 형태의 5 중량% 내지 60 중량%를 구성할 수 있다. 활성제 이외에, 정제는 일반적으로 붕해제를 함유한다. 붕해제의 예는 소듐 스타치 글리콜레이트, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 저급 알킬-치환된 히드록시프로필 셀룰로스, 전분, 예비젤라틴화 전분 및 알긴산나트륨을 포함한다. 일반적으로, 붕해제는 투여 형태의 1 중량% 내지 25 중량%, 일부 실시양태에서 5 중량% 내지 20 중량%를 차지할 수 있다.
결합제는 일반적으로 정제 제제에 응집 품질을 부여하기 위해 사용된다. 적합한 결합제는 미세결정질 셀룰로스, 젤라틴, 당, 폴리에틸렌 글리콜, 천연 및 합성 검, 폴리비닐피롤리돈, 예비젤라틴화 전분, 히드록시프로필 셀룰로스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함한다. 정제는 또한 희석제, 예컨대 락토스 (1수화물, 분무-건조 1수화물, 무수 등), 만니톨, 크실리톨, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 미세결정질 셀룰로스, 전분 및 이염기성 인산칼슘 2수화물을 함유할 수 있다.
정제는 또한 임의로 표면 활성제, 예컨대 소듐 라우릴 술페이트 및 폴리소르베이트 80, 및 활택제, 예컨대 이산화규소 및 활석을 포함할 수 있다. 존재하는 경우, 표면 활성제는 전형적으로 정제의 0.2 중량% 내지 5 중량%의 양이고, 활택제는 전형적으로 정제의 0.2 중량% 내지 1 중량%이다.
정제는 또한 일반적으로 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산아연, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 및 스테아르산마그네슘과 소듐 라우릴 술페이트의 혼합물을 함유한다. 윤활제는 일반적으로 정제의 0.25 중량% 내지 10 중량%, 일부 실시양태에서는 0.5 중량% 내지 3 중량%의 양으로 존재한다.
다른 통상적인 성분은 항산화제, 착색제, 향미제, 보존제 및 맛-차폐제를 포함한다.
예시적인 정제는 최대 약 80 중량% 활성제, 약 10 중량% 내지 약 90 중량% 결합제, 약 0 중량% 내지 약 85 중량% 희석제, 약 2 중량% 내지 약 10 중량% 붕해제, 및 약 0.25 중량% 내지 약 10 중량% 윤활제를 함유할 수 있다.
정제 블렌드는 직접 또는 롤러에 의해 압축되어 정제를 형성할 수 있다. 정제 블렌드 또는 블렌드의 일부는 대안적으로 정제화 전에 습식-, 건식- 또는 용융-과립화, 용융 응결 또는 압출될 수 있다. 최종 제제는 하나 이상의 층을 포함할 수 있고, 코팅 또는 비코팅되거나; 또는 캡슐화될 수 있다.
정제의 제제화는 문헌 ["Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", by H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X)]에 상세히 논의되어 있으며, 그의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
경구 투여용 고체 제제는 즉시 및/또는 변형 방출되도록 제제화될 수 있다. 변형 방출 제제는 지연-, 지속-, 펄스-, 제어-, 표적화 및 프로그램화 방출을 포함한다.
적합한 변형 방출 제제는 미국 특허 번호 6,106,864에 기재되어 있다. 다른 적합한 방출 기술, 예컨대 고에너지 분산액 및 삼투성 및 코팅된 입자의 세부사항은 문헌 [Verma et al., Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001)]에서 찾아볼 수 있다. 제어 방출을 달성하기 위한 츄잉 검의 사용은 WO 00/35298에 기재되어 있다. 이들 참고문헌의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한 혈류 내로, 근육 내로, 또는 내부 기관 내로 직접 투여될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 수단은 정맥내, 동맥내, 복강내, 척수강내, 뇌실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내, 방광내 (예를 들어, 방광), 피하 및 종양내를 포함한다. 비경구 투여에 적합한 장치는 바늘 (미세 바늘 포함) 시린지, 무바늘 시린지 및 주입 기술을 포함한다. 비경구 투여에 적합한 제제는 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀젼을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태에서, 화학식 (A), (I), (II), (III), (III-A), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), 또는 (IX)의 화합물을 비롯한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 정맥내로 투여될 수 있다.
한 실시양태에서, 화학식 (A), (I), (II), (III), (III-A), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), 또는 (IX)의 화합물을 비롯한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 방광내로 투여될 수 있다.
비경구 제제는 전형적으로 부형제, 예컨대 염, 탄수화물 및 완충제 (예를 들어 3 내지 9의 pH로)를 함유할 수 있는 수용액이지만, 일부 적용을 위해, 이들은 보다 적합하게는 멸균 비-수성 용액으로서 또는 적합한 비히클, 예컨대 멸균, 발열원-무함유 물과 함께 사용되는 건조 형태로서 제제화될 수 있다.
멸균 조건 하에, 예를 들어 동결건조에 의한 비경구 제제의 제조는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 표준 제약 기술을 사용하여 용이하게 달성될 수 있다.
비경구 용액의 제조에 사용되는 본 발명의 화합물의 용해도는 용해도-증진제의 혼입과 같은 적절한 제제화 기술의 사용에 의해 잠재적으로 증가될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제는 즉시 및/또는 변형 방출되도록 제제화될 수 있다. 변형 방출 제제는 지연-, 지속-, 펄스-, 제어-, 표적화- 및 프로그램화- 방출을 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 잠재적으로 활성 화합물의 변형 방출을 제공하는 이식된 데포로서 투여하기 위한 고체, 반고체 또는 요변성 액체로서 제제화될 수 있다. 이러한 제제의 예는 약물-코팅된 스텐트 및 PGLA 마이크로구체를 포함한다.
예시적인 비경구 투여 형태는 멸균 수용액, 예를 들어 수성 프로필렌 글리콜 또는 덱스트로스 용액 중 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 포함한다. 이러한 투여 형태는 원하는 경우에 적합하게 완충될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 잠재적으로 피부 또는 점막에 국소적으로, 즉 피부로 또는 경피로 투여될 수 있다. 이러한 목적을 위한 전형적인 제제는 겔, 히드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고, 산포제, 드레싱, 폼, 필름, 피부 패치, 웨이퍼, 임플란트, 스폰지, 섬유, 붕대 및 마이크로에멀젼을 포함한다. 리포솜이 또한 사용될 수 있다. 전형적인 담체는 알콜, 물, 미네랄 오일, 액체 페트롤라툼, 백색 페트롤라툼, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 침투 증진제가 혼입될 수 있고; 예를 들어, 문헌 [J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 by Finnin and Morgan (October 1999)]을 참조한다. 국소 투여의 다른 수단은 전기천공, 이온영동, 음파영동, 초음파영동 및 미세 바늘 또는 무바늘 (예를 들어 파우더젝트(Powderject)TM, 바이오젝트(Bioject)TM 등) 주사에 의한 전달을 포함한다. 이들 참고문헌의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
국소 투여를 위한 제제는 즉시 및/또는 변형 방출되도록 제제화될 수 있다. 변형 방출 제제는 지연-, 지속-, 펄스-, 제어-, 표적화- 및 프로그램화- 방출을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 잠재적으로 비강내로 또는 흡입에 의해, 전형적으로 건조 분말 흡입기로부터의 건조 분말의 형태로 (단독으로, 혼합물로서, 예를 들어 락토스와의 건조 블렌드로, 또는 예를 들어 인지질, 예컨대 포스파티딜콜린과 혼합된 혼합 성분 입자로서), 또는 적합한 추진제, 예컨대 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판을 사용하거나 사용하지 않는 가압 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저 (바람직하게는 미세 연무를 생성하기 위해 전기유체역학을 사용하는 아토마이저) 또는 네뷸라이저로부터의 에어로졸 스프레이로서 투여될 수 있다. 비강내 사용을 위해, 분말은 생체접착제, 예를 들어 키토산 또는 시클로덱스트린을 포함할 수 있다.
가압 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저 또는 네뷸라이저는, 예를 들어 에탄올, 수성 에탄올, 또는 활성제의 분산, 가용화 또는 연장 방출을 위한 적합한 대안적 작용제, 용매로서의 추진제(들) 및 임의적인 계면활성제, 예컨대 소르비탄 트리올레에이트, 올레산 또는 올리고락트산을 포함하는 본 발명의 화합물(들)의 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있다.
건조 분말 또는 현탁액 제제로 사용하기 전에, 화합물은 흡입에 의한 전달에 적합한 크기 (전형적으로 5 마이크로미터 미만)로 마이크로화될 수 있다. 이는 임의의 적절한 분쇄 방법, 예컨대 나선형 제트 밀링, 유동층 제트 밀링, 나노입자를 형성하기 위한 초임계 유체 가공, 고압 균질화, 또는 분무 건조에 의해 달성될 수 있다.
흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 캡슐 (예를 들어, 젤라틴 또는 HPMC로부터 제조됨), 블리스터 및 카트리지는 본 발명의 화합물, 적합한 분말 베이스, 예컨대 락토스 또는 전분 및 성능 개질제, 예컨대 l-류신, 만니톨 또는 스테아르산마그네슘의 분말 믹스를 함유하도록 제제화될 수 있다. 락토스는 무수 또는 1수화물, 바람직하게는 후자의 형태일 수 있다. 다른 적합한 부형제는 덱스트란, 글루코스, 말토스, 소르비톨, 크실리톨, 프룩토스, 수크로스 및 트레할로스를 포함한다.
미세 연무를 생성하기 위해 전기유체역학을 사용하는 아토마이저에서 사용하기에 적합한 용액 제제는 작동당 1 μg 내지 20 mg의 본 발명의 화합물을 함유할 수 있고, 작동 부피는 1 μL 내지 100 μL로 다양할 수 있다. 전형적인 제제는 본 발명의 화합물, 프로필렌 글리콜, 멸균수, 에탄올 및 염화나트륨을 포함한다. 프로필렌 글리콜 대신에 사용될 수 있는 대안적 용매는 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
적합한 향미제, 예컨대 멘톨 및 레보멘톨, 또는 감미제, 예컨대 사카린 또는 사카린 소듐이 흡입/비강내 투여를 위해 의도된 본 발명의 제제에 첨가될 수 있다.
흡입/비강내 투여를 위한 제제는, 예를 들어 폴리(DL-락트산-코-글리콜산 (PGLA)을 사용하여 즉시 및/또는 변형 방출되도록 제제화될 수 있다. 변형 방출 제제는 지연-, 지속-, 펄스-, 제어-, 표적화 및 프로그램화 방출을 포함한다.
건조 분말 흡입기 및 에어로졸의 경우에, 투여 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브에 의해 결정된다. 본 발명에 따른 단위는 전형적으로 목적하는 양의 본 발명의 화합물을 함유하는 계량된 용량 또는 "퍼프"를 투여하도록 배열된다. 전체 1일 용량은 단일 용량으로, 또는 보다 통상적으로는 하루에 걸쳐 분할 용량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 잠재적으로 직장으로 또는 질로, 예를 들어 좌제, 페사리 또는 관장제의 형태로 투여될 수 있다. 코코아 버터는 통상적인 좌제 베이스이지만, 적절한 경우 다양한 대안이 사용될 수 있다.
직장/질 투여를 위한 제제는 즉시 및/또는 변형 방출되도록 제제화될 수 있다. 변형 방출 제제는 지연-, 지속-, 펄스-, 제어-, 표적화 및 프로그램화 방출을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 잠재적으로 전형적으로 등장성, pH-조정된, 멸균 염수 중 마이크로화 현탁액 또는 용액의 점적제의 형태로 안구 또는 귀에 직접 투여될 수 있다. 안구 및 귀 투여에 적합한 다른 제제는 연고, 생분해성 (예를 들어 흡수성 겔 스폰지, 콜라겐) 및 비-생분해성 (예를 들어 실리콘) 이식물, 웨이퍼, 렌즈 및 미립자 또는 소포성 시스템, 예컨대 니오솜 또는 리포솜을 포함할 수 있다. 중합체, 예컨대 가교된 폴리아크릴산, 폴리비닐알콜, 히알루론산, 셀룰로스 중합체, 예를 들어 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스 또는 메틸 셀룰로스, 또는 헤테로폴리사카라이드 중합체, 예를 들어 겔란 검이 보존제, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드와 함께 혼입될 수 있다. 이러한 제제는 또한 이온영동에 의해 전달될 수 있다.
안구/귀 투여를 위한 제제는 즉시 및/또는 변형 방출되도록 제제화될 수 있다. 변형 방출 제제는 지연-, 지속-, 펄스-, 제어-, 표적화-, 또는 프로그램화-방출을 포함한다.
본 발명의 화합물은 상기 언급된 투여 방식 중 임의의 것에 사용하기 위한 그의 용해도, 용해 속도, 맛-차폐성, 생체이용률 및/또는 안정성을 개선시키기 위해 가용성 거대분자 물질, 예컨대 시클로덱스트린 및 그의 적합한 유도체 또는 폴리에틸렌 글리콜-함유 중합체와 조합될 수 있다.
약물-시클로덱스트린 복합체는, 예를 들어 상이한 투여 형태 및 투여 경로에 유용할 수 있다. 포함 및 비-포함 복합체 둘 다가 잠재적으로 사용될 수 있다. 약물과의 직접 복합체화에 대한 대안으로서, 시클로덱스트린이 보조 첨가제로서, 즉 담체, 희석제 또는 가용화제로서 사용될 수 있다. 이들 목적을 위해 가장 통상적으로 사용되는 것은 알파-, 베타- 및 감마-시클로덱스트린이고, 그의 예는 PCT 공개 번호 WO 91/11172, WO 94/02518 및 WO 98/55148에서 찾아볼 수 있으며, 그의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
나노입자는 또한 대부분의 투여 경로에 적합한 약물 전달 시스템을 나타낸다. 수년에 걸쳐, 다양한 천연 및 합성 중합체가 나노입자의 제조를 위해 연구되었으며, 이들 중 폴리(락트산) (PLA), 폴리(글리콜산) (PGA), 및 그의 공중합체 (PLGA)가 그의 생체적합성 및 생분해성으로 인해 광범위하게 조사되었다. 나노입자 및 다른 나노담체는 여러 부류의 약물, 예컨대 항암제, 항고혈압제, 면역조정제 및 호르몬; 및 거대분자, 예컨대 핵산, 단백질, 펩티드 및 항체에 대한 잠재적 담체로서 작용한다. 예를 들어, 문헌 [Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst. 21:387-422, 2004; Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine I:22-30, 2005]을 참조한다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 항체-약물 접합체 또는 다른 표적화된 전달 양식의 성분으로서 투여될 수 있다.
제약 조성물은 정확한 양의 단일 투여에 적합한 단위 투여 형태일 수 있다.
치료 방법 및 용도
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물, 예컨대 화학식 (A), (I), (II), (III), (III-A), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), 또는 (IX)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 단독으로 또는 1종 이상의 치료제 또는 완화제와 조합하여 포함하는 치료 방법 및 용도를 제공한다.
본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 세포 장애 및/또는 그의 수반되는 증상을 완화 또는 제거하는 방법을 지칭한다. 특히 암과 관련하여, 이들 용어는 단순히 암에 걸린 개체의 기대 수명이 증가되거나 또는 질환의 증상 중 하나 이상이 감소될 것임을 의미한다.
"시험관내"는 인공 환경에서, 예를 들어 비제한적으로 시험 튜브 또는 배양 배지에서 수행되는 절차를 지칭한다.
"생체내"는 살아있는 유기체, 예컨대 비제한적으로 마우스, 래트, 토끼 및/또는 인간 내에서 수행되는 절차를 지칭한다.
"유기체"는 적어도 하나의 세포로 구성된 임의의 살아있는 실체를 지칭한다. 살아있는 유기체는, 예를 들어 단일 진핵 세포만큼 간단할 수 있거나 또는 인간을 비롯한 포유동물만큼 복잡할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 인간 또는 동물 대상체를 지칭한다. 특정의 바람직한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에 사용된 용어 "환자"는 요법을 필요로 하는 "대상체"를 지칭한다. 특정의 바람직한 실시양태에서, 환자는 인간이다.
용어 "비정상적 세포 성장" 및 "과다증식성 장애"는 상호교환가능하게 사용된다. "비정상적 세포 성장"은, 달리 나타내지 않는 한, 정상 조절 메카니즘과 독립적인 세포 성장 (예를 들어, 접촉 억제의 상실)을 지칭한다. 비정상적 세포 성장은 양성 (비-암성) 또는 악성 (암성)일 수 있다.
본원에 사용된 "암"은 비정상적 세포 성장에 의해 유발된 임의의 악성 및/또는 침습성 성장 또는 종양을 지칭한다. 본원에 사용된 "암"은 초기에 그를 형성하는 세포의 유형, 혈액, 골수 또는 림프계의 암에 대해 명명된 고형 종양을 지칭한다. 고형 종양의 예는 육종 및 암종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 혈액의 암의 예는 백혈병, 림프종 및 골수종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 용어 "암"은 신체 내의 특정 부위에서 기원하는 원발성 암, 암이 시작된 장소로부터 신체의 다른 부분으로 확산된 전이성 암, 완화 후 원래의 원발성 암으로부터의 재발, 및 후자와 상이한 유형의 이전 암의 병력을 갖는 사람에서의 새로운 원발성 암인 제2 원발성 암을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특히, 본 발명의 화합물은 다양한 인간 과다증식성 장애, 예컨대 악성 또는 양성 비정상적 세포 성장의 예방 및 치료에 유용할 수 있다.
인터페론 유전자의 자극인자 (STING) 단백질은 유형 1 인터페론 신호전달에서 시토졸 DNA 센서 및 어댑터 단백질 둘 다로서 기능한다. 용어 "STING" 및 "인터페론 유전자의 자극인자"는 STING 단백질의 임의의 형태, 뿐만 아니라 STING의 활성의 적어도 일부를 보유하는 변이체, 이소형 및 종 상동체를 지칭한다. 예컨대 인간 STING에 대한 구체적 언급에 의해 달리 나타내지 않는 한, STING는 모든 포유동물 종, 예를 들어 인간, 원숭이 및 마우스의 천연 서열 STING를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "STING 활성화제" 또는 "STING 효능제"는 결합 시, (1) STING를 자극 또는 활성화시키고, STING 기능과 연관된 분자의 활성화를 특징으로 하는 하류 신호 전달을 유도하거나; (2) STING의 활성, 기능 또는 존재를 증진, 증가, 촉진, 유도 또는 연장시키거나, 또는 (3) STING의 발현을 증진, 증가, 촉진 또는 유도하는 화합물을 지칭한다. 이러한 작용은 STING, IRF3 및/또는 NF-κB의 직접 인산화를 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 또한 STAT6을 포함할 수 있다. STING 경로 활성화는, 예를 들어 제1형 인터페론 (주로 IFN-α 및 IFN-β)의 증가된 생산 및 인터페론-자극된 유전자의 발현을 유발한다 (Chen H, et al. "Activation of STAT6 by STING is Critical for Antiviral Innate Immunity". Cell, 2011, vol 14: 433-446; and Liu S-Y., et al. "Systematic identification of type I and type II interferon-induced antiviral factors". Proc. Natl. Acad. Sci. 2012: vol 109 4239-4244).
본원에 사용된 용어 "STING-조정된"은 염증성 질환 및 상태, 알레르기성 질환, 자가면역 질환, 감염성 질환, 암을 포함한 비정상적 세포 성장을 포함하나 이에 제한되지는 않는, STING에 의해 직접적으로 또는 STING 경로를 통해 및 백신 보조제로서 영향을 받는 상태를 지칭한다.
한 실시양태에서, 화학식 (A), (I), (II), (III), (III-A), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) 및 (IX)의 화합물을 비롯한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 STING에 결합한다.
한 실시양태에서, 화학식 (A), (I), (II), (III), (III-A), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) 및 (IX)의 화합물을 비롯한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 인터페론-β 유도의 조정, IRF3의 인산화 등에 의해 결정된 바와 같이, STING를 활성화시킨다.
한 측면에서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 화학식 (A), (I), (II), (III), (III-A), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), 및 (IX)의 화합물을 비롯한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
한 측면에서, 본 발명은 화학식 (A), (I), (II), (III), (III-A), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), 및 (IX)의 화합물을 비롯한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법 및 용도를 제공한다.
한 측면에서, 본 발명은 포유동물에게 치료 유효량의 화학식 (A), (I), (II), (III), (III-A), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), 및 (IX)의 화합물을 비롯한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 염증성 질환 및 상태, 알레르기성 질환, 자가면역 질환, 감염성 질환 및 비정상적 세포 성장을 치료하는 방법이다. 이 방법은 임의로 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 염을 항체-약물 접합체의 성분으로서, 또는 입자-기반 전달 시스템의 성분으로서 사용할 수 있다. 본 발명의 한 실시양태는 포유동물에서 염증성 질환 및 상태를 치료하는 방법이다. 본 발명의 한 실시양태는 포유동물에서 알레르기성 질환을 치료하는 방법이다. 본 발명의 한 실시양태는 포유동물에서 자가면역 질환을 치료하는 방법이다. 본 발명의 한 실시양태는 포유동물에서 감염성 질환을 치료하는 방법이다. 한 실시양태에서, 포유동물은 인간이다. 이러한 실시양태에서, 포유동물은 치료를 필요로 하는 인간이다.
한 측면에서, 본 발명은 포유동물에게 치료 유효량의 화학식 (A), (I), (II), (III), (III-A), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), 및 (IX)의 화합물을 비롯한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 비정상적 세포 성장을 치료하는 방법이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 포유동물에게 비정상적 세포 성장을 치료하는데 효과적인 양의 화학식 (A), (I), (II), (III), (III-A), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), 및 (IX)의 화합물을 비롯한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 비정상적 세포 성장을 치료하는 방법을 제공한다.
이러한 실시양태에서, 비정상적 세포 성장은 암일 수 있다. 비정상적 세포 성장이 암인 경우에, 치료할 암은 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부암, 위암, 결장암, 유방암, 자궁암, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 호지킨병, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연부 조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구성 림프종, 방광암, 신장암 또는 요관암, 신세포 암종, 신우 암종, 중추 신경계 (CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 척수축 종양, 뇌간 신경교종 또는 뇌하수체 선종일 수 있다. 한 실시양태에서, 암은 방광암이다. 한 실시양태에서, 방광암은 요로상피 암종이다. 한 실시양태에서, 방광암은 비-근육 침습성 방광암 (NMIBC)이다. 한 실시양태에서, 방광암은 근육 침습성 방광암 (MIBC)이다. 한 실시양태에서, 방광암은 비-전이성 요로상피 암종이다. 한 실시양태에서, 방광암은 전이성 요로상피 암종이다. 한 실시양태에서, 방광암은 비-요로상피 암종이다. 한 실시양태에서, 포유동물은 인간이다. 이러한 실시양태에서, 포유동물은 치료를 필요로 하는 인간이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 암 세포 증식을 억제하는데 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암 세포 증식을 억제하는 방법을 제공한다.
본원에 기재된 본 발명의 이들 방법은 임의로 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 염을 항체-약물 접합체의 성분으로서, 또는 입자-기반 전달 시스템의 성분으로서 사용할 수 있다.
포유동물에서의 비정상적 세포 성장의 치료에 사용하기 위한, 화학식 (A), (I), (II), (III), (III-A), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), 및 (IX)의 화합물을 포함한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 또한 본 발명에서 구현된다. 이러한 실시양태에서, 비정상적 세포 성장은 암일 수 있다. 이러한 실시양태에서, 포유동물은 인간이다. 이러한 실시양태에서, 포유동물은 치료를 필요로 하는 인간이다.
포유동물에서의 비정상적 세포 성장의 치료에 유용한 의약의 제조를 위한, 화학식 (A), (I), (II), (III), (III-A), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), 및 (IX)의 화합물을 비롯한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 또한 본 발명에서 구현된다. 이러한 실시양태에서, 비정상적 세포 성장은 암일 수 있다. 이러한 실시양태에서, 포유동물은 인간이다. 이러한 실시양태에서, 포유동물은 치료를 필요로 하는 인간이다.
추가로, 본 발명의 실시양태는 포유동물에게 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 염을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 STING의 활성을 상향조절하는 방법; 및/또는 포유동물에게 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 염을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 인터페론-베타 수준을 증가시키는 방법을 제공하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 포유동물은 인간이다. 이러한 실시양태에서, 포유동물은 치료를 필요로 하는 인간이다.
본 발명의 추가 실시양태는 포유동물에게 유효량의 본원에 기재된 화합물 또는 염을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 STING를 활성화시키는 방법을 제공하는 것을 포함한다. 또한, 포유동물에게 유효량의 본원에 기재된 화합물 또는 염을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 선천성 면역 반응을 자극하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 포유동물은 인간이다. 이러한 실시양태에서, 포유동물은 치료를 필요로 하는 인간이다.
투여 요법
투여되는 활성 화합물의 양은 치료되는 대상체, 장애 또는 상태의 중증도, 투여 속도, 화합물의 배치 및 처방 의사의 판단에 따라 달라질 것이다.
투여 요법은 최적의 목적하는 반응을 제공하도록 조정될 수 있다. 예를 들어, 단일 볼루스가 투여될 수 있거나, 여러 분할 용량이 시간에 걸쳐 투여될 수 있거나, 또는 용량이 치료 상황의 위급성에 의해 지시되는 바와 같이 비례적으로 감소 또는 증가될 수 있다. 본원에 사용된 "투여 단위 형태"는 치료될 포유동물 대상체에 대한 단일 투여량으로서 적합한 물리적 이산 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 요구되는 제약 담체와 함께 목적하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 화합물을 함유한다.
통상의 기술자는 본원에 제공된 개시내용에 기초하여, 용량 및 투여 요법이 치료 기술분야에 널리 공지된 방법에 따라 조정된다는 것을 인지할 것이다. 즉, 최대 허용 용량이 용이하게 확립될 수 있고, 검출가능한 치료 이익을 환자에게 제공하는 유효량이 또한 결정될 수 있으며, 마찬가지로 검출가능한 치료 이익을 환자에게 제공하기 위해 각각의 작용제를 투여하기 위한 일시적 요건도 결정될 수 있다.
투여량 값은 완화될 상태의 유형 및 중증도에 따라 달라질 수 있고, 단일 또는 다중 용량을 포함할 수 있음을 유념해야 한다. 임의의 특정한 대상체에 대해, 구체적 투여 요법은 개별 필요성, 및 조성물을 투여하거나 그의 투여를 감독하는 사람의 전문적 판단에 따라 시간 경과에 따라 조정되어야 하고, 본원에 제시된 투여량 범위는 단지 예시적이며, 청구된 발명의 범주 또는 실시를 제한하는 것으로 의도되지 않음이 추가로 이해되어야 한다. 예를 들어, 용량은 임상 효과, 예컨대 독성 효과 및/또는 실험실 값을 포함할 수 있는 약동학적 또는 약역학적 파라미터에 기초하여 조정될 수 있다. 따라서, 본 발명은 통상의 기술자에 의해 결정된 바와 같은 환자내 용량-증량을 포괄한다. 화학요법제의 투여에 적절한 투여량 및 요법을 결정하는 것은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 일단 본원에 개시된 교시가 제공되면 통상의 기술자에 의해 포괄되는 것으로 이해될 것이다.
한 가능한 투여량은 매일, 격일, 3일마다, 4일마다, 5일마다, 6일마다, 매주, 2주마다, 3주마다, 매월, 또는 다른 투여 스케줄로 투여되는, 체중 kg당 약 0.001 내지 약 100 mg의 범위이다. 일부 경우에, 상기 범위의 하한치 미만의 투여량 수준이 보다 적절할 수 있는 반면, 다른 경우에는 훨씬 더 많은 용량이 임의의 유해한 부작용을 유발하지 않으면서 사용될 수 있으며, 이러한 더 많은 용량은 전형적으로 하루에 걸쳐 투여하기 위해 수회의 더 적은 용량으로 분할된다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 적절한 면역 반응을 유도, 변형 또는 자극하기에 충분한 양으로 단독으로 또는 제약상 허용되는 부형제와 조합되어 대상체에게 투여된다. 면역 반응은, 비제한적으로, 특이적 면역 반응, 비-특이적 면역 반응, 특이적 및 비-특이적 반응 둘 다, 선천성 반응, 1차 면역 반응, 적응 면역, 2차 면역 반응, 기억 면역 반응, 면역 세포 활성화, 면역 세포 증식, 면역 세포 분화, 및 시토카인 발현을 포함할 수 있다.
조합 요법
본원에 사용된 용어 "조합 요법"은 화학식 (A), (I), (II), (III), (III-A), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), 및 (IX)의 화합물을 비롯한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 적어도 1종의 추가의 치료제 (예를 들어, 항암제) 또는 요법과 함께 순차적으로 또는 동시에 투여하는 것을 지칭한다.
한 실시양태에서, 추가의 치료제 또는 요법은 본 발명의 화합물의 투여 전에 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제 또는 요법은 본 발명의 화합물의 투여 후에 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제 또는 요법은 본 발명의 화합물의 투여와 동시에 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 투여된다.
본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물의 양을 1종 이상 (바람직하게는 1, 2 또는 3종)의 추가의 치료제, 및 제약상 허용되는 담체와 조합하여 포함하는, 인간을 포함한 포유동물에서 암을 포함한 비정상적 세포 성장의 치료를 위한 제약 조성물에 관한 것이고, 여기서 활성제 및 추가의 치료제의 양은 전체로서 취해지는 경우에 상기 비정상적 세포 성장을 치료하는데 치료상 유효하다.
본 발명의 화합물 및 그의 조성물은 초기 치료로서, 또는 통상적인 요법에 비반응성인 암의 치료를 위해 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 및 그의 조성물은 다른 요법 (예를 들어, 외과적 절제, 방사선, 추가의 항암 약물 등)과 조합되어 사용되어, 이에 의해 상가적 또는 강화적 치료 효과를 도출하고/거나 일부 항암제의 세포독성을 감소시킬 수 있다. 본 발명의 화합물 및 그의 조성물은 추가의 작용제와 공-투여 또는 공-제제화될 수 있거나, 또는 임의의 순서로 추가의 작용제와의 연속 투여를 위해 제제화될 수 있다. 조합 요법의 경우, 화합물은 의도된 요법의 수행에 적합한 임의의 시간 프레임 내에 투여된다. 따라서, 단일 작용제는 실질적으로 동시에 (즉, 단일 제제로서 또는 수분 또는 수시간 내에) 또는 임의의 순서로 연속적으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 단일 작용제 치료는 서로 약 1년 이내에, 예컨대 약 10, 8, 6, 4, 또는 2개월 이내에, 또는 4, 3, 2 또는 1주 이내에, 또는 약 5, 4, 3, 2 또는 1일 이내에 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 대상체에게 항암 치료제 또는 완화제, 특히 특정한 암에 적절한 표준 관리제의 양을 투여하는 것을 추가로 포함하며, 상기 양은 상기 비정상적 세포 성장을 치료 또는 개선하는데 함께 효과적일 수 있다.
한 실시양태에서, 추가의 치료제는 1종 이상의 완화제이다.
한 실시양태에서, 추가의 치료제는 1종 이상의 항암 치료제이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 항암 치료제는 항종양제, 항혈관신생제, 신호 전달 억제제 및 항증식제로부터 선택되며, 이들 양은 함께 상기 비정상적 세포 성장을 치료하는데 효과적이다.
본 발명의 한 측면에서, 본원에 기재된 방법은 대상체를 추가의 형태의 요법으로 치료하는 단계를 추가로 포함한다. 한 측면에서, 추가의 형태의 요법은 화학요법, 방사선, 수술, 호르몬 요법 및/또는 추가의 면역요법을 포함하나 이에 제한되지는 않는 추가의 항암 요법이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 그의 조성물은 1종 이상의 미리 결정된 항원 또는 아주반트에 대한 면역 반응을 자극하도록 의도된 백신을 포함한 1종 이상의 추가의 조성물과 함께 투여된다.
본 발명의 화합물 및 그의 조성물은 치료 항체, 항체 약물 접합체 (ADC), 면역조정제, 세포독성제 및 세포증식억제제를 포함하나 이에 제한되지는 않는 다른 치료제와 조합되어 사용될 수 있다. 세포독성 효과는 표적 세포 (즉, 종양 세포)의 고갈, 제거 및/또는 사멸을 지칭한다. 세포독성제는 세포에 대한 세포독성 및/또는 세포증식억제 효과를 갖는 작용제를 지칭한다. 세포증식억제 효과는 세포 증식의 억제를 지칭한다. 세포증식억제제는 세포에 대한 세포증식억제 효과를 가짐으로써 세포의 특정 하위세트 (즉, 종양 세포)의 성장 및/또는 확장을 억제하는 작용제를 지칭한다. 면역조정제는 시토카인 및/또는 항체의 생산을 통해 면역 반응을 자극하고/거나 T 세포 기능을 조정하여, 또 다른 작용제가 보다 효과적이게 함으로써 직접적으로 또는 간접적으로 세포 (즉, 종양 세포)의 하위세트의 성장을 억제 또는 감소시키는 작용제를 지칭한다. 본 발명의 화합물, 및 1종 이상의 다른 치료제는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 표준 제약 실시에 따라 동일하거나 상이한 투여 경로를 통해 및 동일하거나 상이한 투여 스케줄로, 동일 또는 개별 투여 형태의 일부로서 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 그의 조성물은 또한 B7 공동자극 분자, 인터류킨-2, 인터페론, 인터페론-7, GM-CSF, CTLA-4 길항제, PD-1 경로 길항제, 항 41BB 항체, OX-40/OX-40 리간드, CD40/CD40 리간드, 사르그라모스팀, 레바미솔, 백시니아 바이러스, 바실레 칼메트-게랭 (BCG), 리포솜, 명반, 프로인트 완전 또는 불완전 아주반트, 해독된 내독소, 미네랄 오일, 표면 활성 물질, 예컨대 리포레시틴, 플루로닉 폴리올, 다가음이온, 펩티드, 오일 또는 탄화수소 에멀젼, 아주반트, 지질, 이중층내 가교된 다층 소포, 생분해성 폴리(D, L-락트산-코-글리콜산) [PLGA]-기재 또는 폴리 무수물-기재 나노입자 또는 마이크로입자, 및 나노다공성 입자-지지된 지질 이중층, 예컨대 리포솜, 선천성 면역을 유도하는 불활성화 박테리아 (예를 들어, 불활성화 또는 약독화 리스테리아 모노시토게네스), 톨-유사 수용체 (TLR), (NOD)-유사 수용체 (NLR), 레티노산 유도성 유전자-기반 (RIG)-I-유사 수용체 (RLR), C-유형 렉틴 수용체 (CLR), 병원체 연관 분자 패턴 ("PAMP"), 화학요법제 등을 통해 선천성 면역 활성화를 매개하는 조성물을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다른 치료제와 조합되어 사용될 수 있다. 항체 반응에 비해 세포용해 T 세포 반응을 우선적으로 자극하는 T 세포 면역 반응을 유도하기 위한 담체가 바람직하지만, 두 유형의 반응을 자극하는 것이 또한 사용될 수 있다. 작용제가 폴리펩티드인 경우에, 폴리펩티드 자체 또는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드가 투여될 수 있다. 담체는 세포, 예컨대 항원 제시 세포 (APC) 또는 수지상 세포일 수 있다. 항원 제시 세포는 대식세포, 수지상 세포 및 B 세포와 같은 세포 유형을 포함한다. 다른 전문적인 항원-제시 세포는 단핵구, 변연부 쿠퍼 세포, 소교세포, 랑게르한스 세포, 상호교차 수지상 세포, 여포성 수지상 세포, 및 T 세포를 포함한다. 통성 항원-제시 세포가 또한 사용될 수 있다. 통성 항원 제시 세포의 예는 성상세포, 여포 세포, 내피 및 섬유모세포를 포함한다. 담체는 폴리펩티드를 발현하도록 또는 백신접종된 개체의 세포에서 후속적으로 발현되는 폴리뉴클레오티드를 전달하도록 형질전환된 박테리아 세포일 수 있다. 면역 반응을 촉발, 증진 또는 연장시키는 백신의 능력을 증가시키기 위해 아주반트, 예컨대 수산화알루미늄 또는 인산알루미늄이 첨가될 수 있다. 기재된 조성물과 개별적으로 또는 조합되어 사용되는 추가의 물질, 예컨대 시토카인, 케모카인, 및 박테리아 핵산 서열, 예컨대 CpG, 톨-유사 수용체 (TLR) 9 효능제, 뿐만 아니라 TLR 2, TLR 4, TLR 5, TLR 7, TLR 8, TLR9에 대한 추가의 효능제, 예컨대 지단백질, LPS, 모노포스포릴 지질 A, 리포테이코산, 이미퀴모드, 레시퀴모드, 및 추가로 레티노산-유도성 유전자 I (RIG-I) 효능제, 예컨대 폴리 I:C가 또한 잠재적 아주반트이다. 아주반트의 다른 대표적인 예는 퀼라야 사포나리아(Quillaja saponaria) 및 콜린박테리움 파르붐(Colynebacterium parvum)의 목피로부터 정제된 균질 사포닌을 포함하는 합성 아주반트 QS-21을 포함한다 (McCune et al., Cancer, 1979; 43:1619). 아주반트는 최적화되는 것으로 이해될 것이다. 다시 말해서, 통상의 기술자는 사용하기 위한 최상의 아주반트를 결정하기 위해 상용 실험에 참여할 수 있다.
한 실시양태에서, 다른 치료제는 인터페론이다. 각각 상호교환가능하게 사용될 수 있는 용어 "인터페론" 또는 "IFN" 또는 "INF"는 바이러스 복제 및 세포 증식을 억제하고 면역 반응을 조정하는 고도로 상동성인 종-종 단백질의 패밀리의 임의의 구성원을 지칭한다. 예를 들어, 인간 인터페론은 3가지 부류로 이루어진 군이다: 인터페론-알파, 인터페론-베타 및 인터페론-오메가를 포함하는 유형 I; 인터페론-감마를 포함하는 유형 II, 및 인터페론-람다를 포함하는 유형 III. 개발되어 상업적으로 입수가능한 인터페론의 재조합 형태는 본원에 사용된 용어 "인터페론"에 포괄된다. 인터페론의 하위유형, 예컨대 화학적으로 변형된 또는 돌연변이된 인터페론이 또한 본원에 사용된 용어 "인터페론"에 포괄된다. 화학적으로 변형된 인터페론은 PEG화 인터페론 및 글리코실화 인터페론을 포함할 수 있다. 인터페론의 예는 또한 인터페론-알파-2a, 인터페론-알파-2b, 인터페론-알파-n1, 인터페론-베타-1a, 인터페론-베타-1b, 인터페론-람다-1, 인터페론-람다-2 및 인터페론-람다-3을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. PEG화 인터페론의 예는 PEG화 인터페론-알파-2a 및 PEG화 인터페론-알파-2b를 포함한다.
한 실시양태에서, 다른 치료제는 CTLA-4 경로 길항제이다.
한 실시양태에서, 다른 치료제는 항-4-1BB 항체이다. 본원에 사용된 용어 "4-1BB 항체"는 인간 4-1BB 수용체에 결합할 수 있는, 본원에 정의된 바와 같은 항체 (본원에서 "항-4-1BB 항체"로도 지칭됨)를 의미한다. 용어 "4-1BB" 및 "4-1BB 수용체"는 본 출원에서 상호교환가능하게 사용되고, 임의의 형태의 4-1BB 수용체, 뿐만 아니라 4-1BB 수용체의 활성의 적어도 일부를 보유하는 그의 변이체, 이소형 및 종 상동체를 지칭한다. 따라서, 본원에 정의되고 개시된 바와 같은 결합 분자는 또한 인간 이외의 종으로부터의 4-1BB에 결합할 수 있다. 다른 경우에, 결합 분자는 인간 4-1BB에 대해 완전히 특이적일 수 있고, 종 또는 다른 유형의 교차 반응성을 나타내지 않을 수 있다. 예컨대 인간 4-1BB에 대한 구체적인 언급에 의해 달리 명시되지 않는 한, 4-1BB는 천연 서열: 4-1BB의 모든 포유동물 종, 예를 들어, 인간, 개, 고양이, 말 및 소를 포함한다. 한 예시적인 인간 4-1BB는 255 아미노산 단백질 (수탁 번호 NM_001561; NP_001552)이다. 4-1BB는 신호 서열 (아미노산 잔기 1-17), 이어서 세포외 도메인 (169개 아미노산), 막횡단 영역 (27개 아미노산), 및 세포내 도메인 (42개 아미노산)을 포함한다 (Cheuk ATC et al. 2004 Cancer Gene Therapy 11: 215-226). 수용체는 세포 표면 상에서 단량체 및 이량체 형태로 발현되고, 아마도 4-1BB 리간드와 삼량체화되어 신호를 전달한다. 본원에 사용된 "4-1BB 효능제"는 4-1BB에 결합시, (1) 4-1BB를 자극 또는 활성화시키거나, (2) 4-1BB의 활성, 기능 또는 존재를 증진, 증가, 촉진, 유도 또는 연장시키거나, 또는 (3) 4-1BB의 발현을 증진, 증가, 촉진 또는 유도하는, 본원에 정의된 바와 같은 임의의 화학적 화합물 또는 생물학적 분자를 의미한다. 본 발명의 임의의 치료 방법, 의약 및 용도에 유용한 4-1BB 효능제는 4-1BB에 특이적으로 결합하는 모노클로날 항체 (mAb) 또는 그의 항원 결합 단편을 포함한다. 4-1BB에 대한 대체 명칭 또는 동의어는 CD137 및 TNFRSF9를 포함한다. 인간 개체를 치료하는 본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도 중 임의의 것에서, 4-1BB 효능제는 4-1BB-매개 반응을 증가시킨다. 본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도의 일부 실시양태에서, 4-1BB 효능제는 세포독성 T-세포 반응을 현저하게 증진시켜 여러 모델에서 항종양 활성을 유발한다. 인간 4-1BB는 신호 서열 (아미노산 잔기 1-17), 이어서 세포외 도메인 (169개 아미노산), 막횡단 영역 (27개 아미노산), 및 세포내 도메인 (42개 아미노산)을 포함한다 (Cheuk ATC et al. 2004 Cancer Gene Therapy 11: 215-226). 수용체는 세포 표면 상에서 단량체 및 이량체 형태로 발현되고, 아마도 4-1BB 리간드와 삼량체화되어 신호를 전달한다. 인간 4-1BB에 결합하고, 본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도에 유용한 mAb의 예는 US 8,337,850 및 US20130078240에 기재되어 있다. 일부 실시양태에서, 항-4-1BB 항체는 WO2017/130076의 서열식별번호: 17에 제시된 VH 및 서열식별번호: 18에 제시된 VL을 갖는다.
한 실시양태에서, 다른 치료제는 PD-1 경로 길항제이다. 한 실시양태에서, 다른 치료제는 항-PD-1 항체이다. 한 실시양태에서, 다른 치료제는 항-PD-L1 항체이다. 프로그램화된 사멸 1 (PD-1) 수용체 및 PD-1 리간드 1 및 2 (각각 PD-L1 및 PD-L2)는 면역 조절에서 필수적인 역할을 한다. 활성화된 T 세포 상에서 발현되면, PD-1은 PD-L1 (B7-H1로도 공지됨)에 의해 활성화되고, PD-L2는 기질 세포, 종양 세포, 또는 둘 다에 의해 발현되어, T-세포 사멸 및 국재화된 면역 억제를 개시하고 (Dong et al., Nat Med 1999; 5:1365-69; Freeman et al. J Exp Med 2000; 192:1027-34), 잠재적으로 종양 발생 및 성장을 위한 면역-내성 환경을 제공한다. 반대로, 이러한 상호작용의 억제는 비임상 동물 모델에서 국부 T-세포 반응을 증진시키고 항종양 활성을 매개할 수 있다 (Iwai Y, et al. Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99:12293-97). 본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도에 유용한 항-PD-1 항체의 예는 BCD-100, 캄렐리주맙, 세미플리맙, 게놀림주맙 (CBT-501), MEDI0680, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, RN888 (WO2016/092419 참조), 신틸리맙, 스파르탈리주맙, STI-A1110, 티셀리주맙 및 TSR-042를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 US10155037의 서열식별번호: 4에 제시된 바와 같은 VH 및 서열식별번호: 8에 제시된 바와 같은 VL을 갖는다. 본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도에 유용한 항-PD-L1 항체의 예는 아테졸리주맙, 두르발루맙, BMS-936559 (MDX-1105) 및 LY3300054를 포함한다.
개시된 조합 요법은 상승작용적 치료 효과, 즉 그의 개별 효과 또는 치료 결과의 합보다 더 큰 효과를 도출할 수 있다. 예를 들어, 상승작용적 치료 효과는 단일 작용제에 의해 도출된 치료 효과, 또는 주어진 조합의 단일 작용제에 의해 도출된 치료 효과의 합보다 적어도 약 2배 더 큰, 또는 적어도 약 5배 더 큰, 또는 적어도 약 10배 더 큰, 또는 적어도 약 20배 더 큰, 또는 적어도 약 50배 더 큰, 또는 적어도 약 100배 더 큰 효과일 수 있다. 상승작용적 치료 효과는 또한 단일 작용제에 의해 도출된 치료 효과, 또는 주어진 조합의 단일 작용제에 의해 도출된 치료 효과의 합과 비교하여 적어도 10%, 또는 적어도 20%, 또는 적어도 30%, 또는 적어도 40%, 또는 적어도 50%, 또는 적어도 60%, 또는 적어도 70%, 또는 적어도 80%, 또는 적어도 90%, 또는 적어도 100%, 또는 그 초과의 치료 효과의 증가로서 관찰될 수 있다. 상승작용적 효과는 또한 1종 이상의 치료제가 조합되어 사용되는 경우에 그의 감소된 투여를 허용하는 효과이다.
부분들의 키트
예를 들어 특정한 질환 또는 상태의 치료 목적을 위해 활성 화합물의 조합을 투여하는 것이 바람직할 수 있으므로, 2종 이상의 제약 조성물 (이중 적어도 1종은 본 발명에 따른 화합물을 함유함)이 조성물의 공투여에 적합한 키트의 형태로 편리하게 조합될 수 있으며, 이는 본 발명의 범주에 속한다. 따라서, 본 발명의 키트는 2종 이상의 개별 제약 조성물 (이중 적어도 1종은 본 발명의 화합물을 함유함), 및 상기 조성물들을 개별적으로 유지하기 위한 수단, 예컨대 용기, 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷을 포함한다. 이러한 키트의 예는 정제, 캡슐 등의 포장에 사용되는 익숙한 블리스터 팩이다.
본 발명의 키트는 상이한 투여 형태, 예를 들어 경구 및 비경구 투여 형태를 투여하거나, 개별 조성물을 상이한 투여 간격으로 투여하거나, 개별 조성물을 서로에 대하여 적정하기에 특히 적합하다. 순응도를 보조하기 위해, 키트는 전형적으로 투여 지침서를 포함하고, 기억 보조물이 제공될 수도 있다.
실시예
일반적 방법
합성 실험 절차:
실험은 특히 산소- 또는 수분-민감성 시약 또는 중간체를 사용하는 경우에, 일반적으로 불활성 분위기 (질소 또는 아르곤) 하에 수행하였다. 상업적 용매 및 시약을 일반적으로 추가 정제 없이 사용하고, 분자체 (일반적으로 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Company, 위스콘신주 밀워키)로부터의 슈어-실(Sure-Seal)TM 제품) 상에서 건조시켰다. 질량 분광측정법 데이터는 액체 크로마토그래피-질량 분광측정법 (LC-MS), 대기압 화학적 이온화 (APCI), 전기분무 이온화 (ESI) 또는 액체 크로마토그래피-비행 시간 (LC-TOF) 방법으로부터 보고된다. 핵 자기 공명 (NMR) 데이터에 대한 화학적 이동은 사용된 중수소화 용매로부터의 잔류 피크를 참조하여 백만분율 (ppm)로 표현된다.
다른 실시예 또는 방법에서의 절차를 참고하는 합성의 경우에, 반응 프로토콜 (반응 시간 및 온도)은 달라질 수 있다. 일반적으로, 반응에 이어서 박층 크로마토그래피, LC-MS 또는 HPLC를 수행하고, 적절한 경우에는 후처리에 적용시켰다. 정제는 실험에 따라 달라질 수 있다: 일반적으로, 용리액/구배에 사용된 용매 및 용매 비는 적절한 체류 시간을 제공하도록 선택하였다. 달리 명시되지 않는 한, 역상 HPLC 분획을 냉동건조/동결-건조를 통해 농축시켰다. 중간체 및 최종 화합물은 (0℃) 또는 실온에서 질소 하에 밀폐된 바이알 또는 플라스크 내에 저장하였다. 화합물 명칭은 켐드로우(Chemdraw) 또는 ACD 랩스(ACD Labs) 소프트웨어를 사용하여 생성하였다.
용매 및/또는 시약의 약어는 미국 화학 학회 가이드라인에 기초하며, 하기에 표기된다:
Ac = 아세틸; AcOH = 아세트산; Ac2O = 아세트산 무수물; Ad = 아다만틸; Bipy = 2,2'-비피리딘 = 2,2'-디피리딘 = 2,2'-디피리딜; Bn = 벤질; Bu = 부틸; CataCXium A = 디-(1-아다만틸)-n-부틸포스핀; CataXCium A-Pd-G3 = [(디(1-아다만틸)-부틸포스핀)-2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) 메탄술포네이트; CO = 일산화탄소; DIAD = 디이소프로필 아조디카르복실레이트; DBU = 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔; DCE = 1,2-디클로로에탄; DCM = 디클로로메탄; DIPEA = N,N-디이소프로필에틸아민; DMA = 디메틸아세트아미드; DMB = 2,4-디메톡시벤질; DMF = N,N-디메틸포름아미드; DMF·DMA = N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈; DMSO = 디메틸 술폭시드; dppf = 1,1'-페로센디일-비스(디페닐포스핀); dtbbpy = 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-디피리딜; Et = 에틸; EtOAc = 에틸 아세테이트; h = hr = 시간; HFIP = 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올; HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피; [Ir(cod)OMe]2 = 비스(1,5-시클로옥타디엔)디-μ-메톡시디이리듐(I) = [Ir(OMe)(1,5-cod)]2 = (1,5-시클로옥타디엔)(메톡시)이리듐(I) 이량체; KOAc = 아세트산칼륨; LC = 액체 크로마토그래피; LCMS = 액체 크로마토그래피 질량 분광측정법; m-CPBA = 3-클로로퍼옥시벤조산 = 메타-클로로퍼벤조산 = mCPBA; Me = 메틸; MeOH = 메탄올; MeCN = ACN = 아세토니트릴; MsOH = 메탄술폰산; n-Bu = n-부틸; n-BuLi = n-부틸리튬; NCS = N-클로로숙신이미드; Pin = 피나콜 = 2,3-디메틸-2,3-부탄디올 = 테트라메틸에틸렌 글리콜; Pd(OAc)2 = 아세트산팔라듐(II); Pd(dppf)Cl2 = [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II); Phen = 1,10-페난트롤린; Ph = 페닐; PMB = p-메톡시벤질; PhMe = Tol = 톨루엔; PivOH = 피발산; rt = 실온; TEA = 트리에틸 아민; TFA = 트리플루오로아세트산; Tf2O = 트리플산 무수물; THF = 테트라히드로푸란; TMS = 트리메틸실릴; Ts = 토실 = 톨루엔술포닐; T3P = 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스포리난-2,4,6-트리옥시드; Xantphos = 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐.
반응식 I:
Figure pct00029
반응식 I에 예시된 바와 같이, 유형 GS1a의 화합물을 -20℃ 내지 실온 범위의 온도에서 적절한 용매 (예컨대 THF, PhMe 또는 유사한 용매) 중에서 적합한 활성화제 (예컨대 디-이소프로필 아조디카르복실레이트) 및 트리알킬/트리아릴 포스핀 (예컨대 트리-n-부틸 포스핀 또는 트리페닐포스핀)을 사용하는 미츠노부 알킬화 조건 하에 알콜 (HO-R2)로 알킬화시켜 화합물 예컨대 GS1b를 수득할 수 있다. 화합물 예컨대 GS1b를 적합한 용매 (예컨대 THF, MeOH, 물 또는 유사한 용매) 중에서 적절한 염기 (MOH, 여기서 M = Li, Na, K, 또는 Cs)를 사용하여 알칼리성 조건 하에 가수분해시킨 다음, 적합한 용매 (예컨대 THF, PhMe, DCM, DCE, 또는 DMF) 중에서 적합한 염소화제 (예컨대 옥살릴 디클로라이드 또는 티오닐 클로라이드)로 염소화시켜 화합물 예컨대 GS1c를 수득할 수 있다. 화합물 예컨대 GS1c를 적합한 용매 (예컨대 디에틸 에테르, THF, MeCN, 또는 유사한 용매) 중에서 디아조메탄 또는 그의 등가물 (예컨대 트리메틸실릴 디아조메탄)로 알킬화시킨 다음, 적합한 용매 (예컨대 AcOH, DCM, 디에틸 에테르, MeCN, EtOAc, 또는 유사한 용매) 중에서 적합한 브로민화제 (예컨대 HBr, 브로민화제2철 (III), 또는 유사한 시약)로 브로민화하여 화합물 예컨대 GS1d를 제공할 수 있다. 화합물 예컨대 GS1d를 전형적으로 >140℃의 온도에서 순수한 포름아미드 중에서 축합시켜 화합물 예컨대 GS1e를 제공할 수 있다. 화합물 예컨대 GS1e를 적절한 용매 (DMF, DMSO, THF 또는 유사한 용매) 중에서 적절한 염기 (예컨대 Cs2CO3, MH, 여기서 M= Na, K 또는 유사한 염기)를 사용하여 적합한 이탈기 (LG) (예컨대 Cl, Br, OTs 또는 유사한 이탈기)를 보유하는 알킬 기 (R6-LG)로 알킬화시켜 화합물 예컨대 GS1f를 수득할 수 있다. 유형 GS1f의 화합물을 적합한 촉매 시스템 (예컨대 Pd(dppf)Cl2 또는 Pd(OAc)2 또는 유사한 촉매)의 존재 하에, 때때로 구리 조촉매 (예컨대 CuCl, CuBr, CuI, Cu(Xantphos)Cl, Cu(MeCN)4PF6, Cu(Phen)PPh3Br 또는 유사한 촉매)의 존재 하에, 때때로 추가의 포스핀 리간드 (예컨대 PPh3, cataCXium A, Xantphos, PCy3·HBF4, 또는 유사한 포스핀 리간드)의 존재 하에, 적합한 염기 (예컨대 CsOPiv, CsOAc, K2CO3 + PivOH, TMPMgCl·LiCl, 또는 TMPZnCl·LiCl, DBU, n-BuLi + ZnCl2, 또는 유사한 염기/조합)와 함께, 적절한 용매 (예컨대 PhMe, 디옥산, MeCN, TFE, t-아밀 알콜 또는 유사한 용매) 중에서, 실온 내지 150℃ 범위의 온도에서 C-H 활성화 (SynLett. 2020, 31, 1015-1021;)를 통해 유형 GS1g의 화합물에 교차-커플링시켜 화합물 예컨대 GS1h를 수득할 수 있다. 화합물 예컨대 GS1h는 산 불안정성 보호기를 함유할 수 있으며, 이는 관련 기술분야에 공지된 조건 (예컨대 TFA/DCM 또는 MsOH/HFIP) (Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981 또는 Protecting Groups, 10 Georg Thieme Verlag, 1994)을 사용하여 이 단계에서 제거되어 화합물 예컨대 GS1i를 수득할 수 있다. 모든 단계에서 화합물들은 표준 기술, 예컨대 칼럼 크로마토그래피, 결정화, 또는 역상 SFC 또는 HPLC에 의해 정제될 수 있다. 필요한 경우에, 합성 순서 중 임의의 생성물의 위치이성질체 또는 입체이성질체의 분리를 관련 기술분야에 공지된 표준 방법, 예컨대 키랄 SFC 또는 HPLC 하에 수행하여 단일 위치- 또는 입체이성질체를 수득할 수 있다. 가변기, 예컨대 PG, LG 및 R1-R6는 본원의 실시양태, 반응식, 실시예 및 청구범위에 정의 및/또는 도시된 바와 같다.
머리기 (HG) 중간체의 제조:
반응식 HG-1에 따른 4-브로모-N-(2,4-디메톡시벤질)-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (Int-HG-1)의 제조.
반응식 HG-1
Figure pct00030
단계 1: 에틸 1-메틸-5-{[(4Z)-2-메틸-5-옥소-1,3-옥사졸-4-일리덴]메틸}피라졸-4-카르복실레이트 (HG-1a)의 합성
실온에서 아세트산 무수물 (15 mL, 4 M) 중 에틸 5-포르밀-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (10.7 g, 58.6 mmol) 및 N-아세틸글리신 (10.3 g, 88.0 mmol, 1.5 당량)의 용액에 아세트산칼륨 (9.09 g, 88.0 mmol, 1.5 당량)을 첨가하고, 이 슬러리에 추가의 5 mL Ac2O를 첨가하여 교반을 재유도하였다. 이어서, 이에 핀덴서를 장착하고, 100℃로 가열하였다. 가열 동안, 백색의 탁한 현탁액은 투명한 황색 용액이 되었고, 10분 후에 갈색 용액이 되었다. 1시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. TLC 분석 (2:1 헵탄/EtOAc, KMnO4 염색)은 생성물의 형성 (Rf = 0.29)과 동시에 출발 물질의 소모 (Rf = 0.61)를 나타내었다. 이어서, 반응물을 100 mL 비커로 옮기고, 반응 바이알을 DCM으로 헹구고, 포화 수성 중탄산나트륨을 발포가 중지될 때까지 자기 교반하면서 적가하였다. 그 후, 이 비커의 내용물을 분리 깔때기로 옮기고, 여기서 유기 층을 분리하였다. 후속적으로, 수성 층을 3:1 DCM/iPrOH 4x 100mL 및 DCM 2x 150 mL로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 용매를 제거하였다. 생성된 암갈색 잔류물을 약 5 mL DCM 중에 용해시켰다. 여기에 MTBE (약 5 mL)를 적가하고, 이 혼합물을 후속적으로 200 mL 헵탄을 함유하는 플라스크에 부었다. 초음파처리 시, 황색 고체가 용액으로부터 침전되었고, 이를 감압 하에 여과하였다. 이어서, 모액을 0℃에서 2시간 동안 정치되도록 두고, 생성물의 또 다른 수확물을 분쇄하고, 다시 감압 하에 여과하였다. 이들 2개의 배치를 합하여 표제 화합물 에틸 1-메틸-5-{[(4Z)-2-메틸-5-옥소-1,3-옥사졸-4-일리덴]메틸}피라졸-4-카르복실레이트 (HG-1a)를 담황색 고체 (15.2 g, 98%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.93 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 2: 1-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복실산 (HG-1b)의 합성
메탄올 (57.8 mL, 1 M) 중 에틸 1-메틸-5-{[(4Z)-2-메틸-5-옥소-1,3-옥사졸-4-일리덴]메틸}피라졸-4-카르복실레이트 (HG-1a) (15.2 g, 57.8 mmol)에 탄산칼륨 (16.8 g, 116 mmol, 2 당량)을 첨가하고, 용기를 후속적으로 마개를 막고, 70℃로 가열하였다. 16시간 동안 교반한 후, 이전에 짙은 갈색의 탁한 용액이 황갈색-갈색으로 연해졌다. LCMS에 기초하여, 모든 출발 물질이 소모되어, 냉각된 혼합물을 감압 하에 여과하고, 필터 케이크를 MeOH 및 MTBE로 세척하였다. 생성된 여과물에 MTBE를 첨가하여 추가의 고체를 침전시켰으며, 이를 동일한 장치를 사용하여 재여과하였다. 이어서, 고체 필터 케이크를 H2O 중에 현탁시키고, 진한 HCl을 첨가하여 pH 1로 산성화시켰다. 황갈색 고체가 침전되었으며, 이를 감압 하에 여과한 후, 여과물을 1:1 MeOH/MTBE로 희석하고, 감압 하에 다시 여과하였다. 이들 2개의 배치를 합하여 표제 화합물 1-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복실산 (HG-1b)을 황갈색 고체 (10.46 g, 94% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (s, 1H), 8.11 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H).
단계 3: 메틸 1-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복실레이트 (HG-1c)의 합성
메탄올 (40 mL, 1.4 M) 중 1-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복실산 (HG-1b) (10.46 g, 54.17 mmol)에 진한 황산 (90 mmol, 5 mL, 2 당량)을 적가하였다. 이는 각각의 방울의 첨가시 발열을 유발하였다. 생성된 황색 슬러리를 70℃로 가열하였다. 17시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시켰으며, 이 시점에 출발 물질이 소모된 것으로 보였고, 백색의 미세결정질 고체가 용액으로부터 침전되기 시작하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 여과하고, 필터 케이크를 물로 세척하였다. 이 제1 배치를 수집한 후, 여과물을 5 mL ACN, 5 mL MTBE 및 10 mL EtOH로 희석한 후, 0℃에서 정치하였다. 2시간 후, 용액으로부터 침전된 백색 미세결정을 진공 여과를 통해 수집하고, 이전 배치와 합하여 표제 화합물 메틸 1-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복실레이트 (HG-1c)를 백색 고체 (11.1 g, 99.0%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.20 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.04 (s, 3H).
단계 4: 메틸 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복실레이트 (HG-1d)의 합성
아세토니트릴 (53.9 mL, 1.0 M) 중 1-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복실레이트 (HG-1c) (11.1 g)에 피리딘 (6.51 mL, 80.8 mmol, 1.5 당량)을 1 부분으로 첨가하고, 이어서 Tf2O 무수물 (13.6 mL, 80.8 mmol, 1.5 당량)을 대략 1 mL 부분으로 조금씩 첨가하였다. 6 mL의 첨가 후, 용액은 황색에서 적색으로 변하였고 (잔류하는 혼탁함에도 불구하고), 잔류 트리플산 무수물의 첨가 후, 반응물은 다시 황색으로 변하였고 투명해지기 시작하였다. 45분 후, LCMS는 트리플레이트의 깨끗한 형성과 함께 출발 물질의 소모를 나타내었다. 이어서, 반응 혼합물에 브로민화리튬 (23.4 g, 269 mmol, 5 당량) 및 트리플루오로아세트산 (5.23 mL, 59.3 mmol, 1.1 당량)을 첨가하여 오렌지색 현탁액을 수득하였다. 이 시점으로부터 1시간 후, LCM 분석은 트리플레이트의 소멸 및 브로마이드로의 전환을 나타내었다. 이어서, 반응 혼합물을 자기 교반하면서 200 mL 포화 NaHCO3를 함유하는 삼각 플라스크에 천천히 부었다. 기체 발생이 중지되면, 2상을 800 mL EtOAc를 함유하는 분리 깔때기로 옮기고, 진탕시키고, 수성 층을 버렸다. 이어서, 유기 층을 티오황산나트륨으로 1회 세척하여 탈색시키고, 2개의 층을 분리하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 갈색 오일을 10 mL DCM 중에 용해시키고, 여기에 10 mL MeCN 및 10 mL 아세톤을 첨가하였다. 이 탁한 용액을 0℃에서 밤새 방치한 후, 생성물을 침전시키고, 진공 여과를 통해 수집하여 표제 화합물 메틸 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복실레이트 (HG-1d)를 황갈색 고체 (11.77 g, 81%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.23 (1H, d, J = 1 Hz), 8.14 (1H, d, J = 1.0 Hz), 4.16 (3H, s), 4.05 (3H, s).
단계 5: 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복실산 (HG-1e)의 합성
4-브로모-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복실레이트 (HG-1d) (1333 mg, 4.935 mmol)를 5 mL 테트라히드로푸란 및 2 mL H2O를 함유하는 플라스크에 첨가하였다. 이 용액에 실온에서 수산화리튬 (177 mg, 7.40 mmol, 1.5 당량)을 첨가하고, 교반되도록 하였다. 2시간 후, LCMS 분석은 생성물 형성과 동시에 출발 물질의 소모를 나타내었다. 반응 혼합물을 진한 HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시켰으며, 이 시점에 이는 탁해졌다. 생성된 산성 현탁액을 0℃에서 1시간 동안 방치한 후, 생성물이 침전된 것으로 관찰되었다. 이 고체를 진공 여과를 사용하여 수집하여 표제 화합물 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복실산 (HG-1e)을 백색 반결정질 고체 (1.15 g, 90%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.43 (1H, br s), 8.49 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.32 (1H, d, J = 0.8 Hz), 4.18 (3H, s)
단계 6: 4-브로모-N-(2,4-디메톡시벤질)-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (Int-HG-1)의 합성
DMF (2 mL) 중 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복실산 (HG-1e) (1.90 g, 9.79 mmol)의 현탁액에 먼저 트리에틸아민 (4.13 mL, 29.4 mmol)에 이어서 디메톡시벤질아민 (1.64 g, 9.79 mmol)을 첨가하고, 후자는 투명한 용액을 생성하였다. 용액에 T3P (8.60 mL, EtOAc 중 50%, 14.7 mmol)를 첨가한 후, 용액이 황색으로 변하였고, 상당히 가온되었다. 30분 후, 탁한 황색 현탁액의 LCMS 분석은 출발 물질의 소모 및 생성물의 형성을 나타내었다. 이를 자기 교반하면서 5 mL EtOAc로 희석한 다음, 감압 하에 여과하였다. 고체를 EtOAc로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 4-브로모-N-(2,4-디메톡시벤질)-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (Int-HG-1)를 백색 고체 (3.18 g, 81%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.53-8.38 (1H, m), 8.26 (1H, d, J = 1 Hz), 8.09 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.28 (1H, s), 6.50 (2H, dd, J = 8.2, 2.4 Hz), 6.45 (2H, dd, J = 8.2, 2.4 Hz), 4.63 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.13 (3H, s), 3.90 (3H, s), 3.80 (3H, s).
반응식 HG-2에 따른 4,6-디클로로-1-에틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (Int-HG-2)의 제조.
반응식 HG-2
Figure pct00031
단계 1: 4,6-디클로로-1-에틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (Int-HG-2)의 합성
THF (16 mL) 중 용액으로서의 4,6-디클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (HG-2a) (1000 mg, 5.35 mmol)을 함유한 반응 플라스크를 빙수조에서 0℃로 냉각시키고, 그에 NaH (미네랄 오일 중 60wt%, 428 mg, 10.7 mmol)를 조금씩 충전하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이 시점에 갈색 용액이 수득되었다. 반응 혼합물에 에틸 아이오다이드 (917 mg, 5.88 mmol)를 첨가하고, 이어서 0℃에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 이 단계에서, 빙조를 제거하고, 반응물을 실온으로 서서히 가온되도록 하고, 추가 16시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질이 여전히 존재함을 나타내었고, 따라서 반응물을 50℃로 가열하고, 추가로 2시간 동안 교반하였다. 추가 분취량의 에틸 아이오다이드 (415 mg, 2.66 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응물을 MeOH (5 mL)로 켄칭하고, 용액을 진공 하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (40g SiO2, 이스코, 0-20% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물 4,6-디클로로-1-에틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (Int-HG-2) (482.3 mg, 42%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H] = 215.9 관찰치; 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 8.12 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.54 (t, J = 7.3 Hz, 4H).
하기 표의 중간체를 반응식 HG-2에 따른 4,6-디클로로-1-에틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (Int-HG-2)의 합성을 위한 단계 1에 사용된 방법에 따라 출발 물질로서 상업적으로 입수가능한 4,6-디클로로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘을 사용하여 관련 기술분야의 통상의 기술자가 실현할 수 있을 예시된 절차에 대한 결정적이지 않은 변화 또는 치환 하에 제조하였다.
Figure pct00032
반응식 HG-3에 따른 4-클로로-N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카르복스아미드 (Int-HG-3)의 제조
반응식 HG-3
Figure pct00033
단계 1: 에틸 1-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d] 피리미딘-6-카르복실레이트 (HG-3b)의 합성
5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (HG-3a) (1.5 g, 10.70 mmol)를 함유한 반응 플라스크에 디에틸 에탄디오에이트 (25 mL)를 첨가하였다. 반응물을 185℃에서 밤새 가열하였다. 플라스크를 가열로부터 제거하고, 실온으로 서서히 냉각되도록 하여 회색 고체를 침전시켰다. 회색 고체를 여과하고, 석유 에테르로 세척하였다. 고체를 수집하여 표제 화합물 에틸 1-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d] 피리미딘-6-카르복실레이트 (HG-3b) (582 mg, 25%)를 회색 고체로서 수득하였다. GC/MS m/z 222.1 [M]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.68-12.41 (m, 1H), 8.27-7.99 (m, 1H), 4.52-4.27 (m, 2H), 4.03-3.82 (m, 3H), 1.44-1.18 (m, 3H).
단계 2: 4-히드록시-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (HG-3c)의 합성
에틸 1-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d] 피리미딘-6-카르복실레이트 (HG-3b) (300.0 mg, 1.35 mmol)를 함유한 반응 플라스크에 THF (12 mL) 및 물 (3 mL) 중 수산화리튬 (80.8 mg, 3.38 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 밤새 교반한 다음, 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 가열로부터 제거하고, 서서히 실온으로 냉각되도록 하였다. 용액을 감압 하에 농축시켰다. 이에 따라 수득된 수용액을 pH = 2-3에 도달할 때까지 HCl (1N)의 적가에 의해 산성화시켰다. 용액을 물로 희석하고, 분리 깔때기로 옮겼다. 수성 상을 2 부분 DCM/IPA (3:1, 각각 60 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여 수득한 잔류물을 추가로 고진공 하에 밤새 건조시켜 표제 화합물 4-히드록시-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (HG-3c) (240 mg, 91%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS m/z 195.1 [M+1]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.37-12.16 (m, 1H), 8.23-8.03 (m, 1H), 4.09-3.83 (m, 3H).
단계 3: 4-클로로-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d] 피리미딘-6-카르보닐 클로라이드 (HG-3d)의 합성
4-히드록시-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (HG-3c) (300 mg, 1.55 mmol)을 함유한 반응 플라스크에 옥시염화인 (4.74 g, 30.9 mmol, 2.88 ml)을 첨가하였다. 플라스크에 환류 응축기를 장착하고, 반응물을 90℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음, PhMe와 2회 공비 증류시켜 표제 화합물 4-클로로-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d] 피리미딘-6-카르보닐 클로라이드 (HG-3d) (357 mg, 98%)를 갈색 고체로서 수득하였다. LC/MS m/z 227 [M-1] (메틸 에스테르)
단계 4: 4-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d] 피리미딘-6-카르복스아미드 (Int-HG-3)의 합성
4-클로로-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d] 피리미딘-6-카르보닐 클로라이드 (HG-3d) (357 mg, 1.55 mmol)를 함유한 반응 플라스크에 DCM (8 mL)을 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 이어서 트리에틸 아민 (938 mg, 9.27 mmol, 1.29 ml)을 첨가하였다. 이 혼합물에 1-(2,4-디메톡시페닐)메탄아민 (775 mg, 4.64 mmol, 0.696 ml)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 진공 하에 농축시키고, 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (12g SiO2, 이스코, 3% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물 4-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d] 피리미딘-6-카르복스아미드 (Int-HG-3) (224 mg, 40%)를 담황색 고체로서 수득하였다. LC/MS m/z 362 [M+1]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.22-9.13 (m, 1H), 8.59-8.54 (m, 1H), 7.17-7.10 (m, 1H), 6.61-6.56 (m, 1H), 6.52-6.46 (m, 1H), 4.48-4.41 (m, 2H), 4.18-4.11 (m, 3H), 3.87-3.82 (m, 3H), 3.77-3.74 (m, 3H).
반응식 HG-4에 따른 메틸 4,6-디클로로-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (Int-HG-4)의 제조.
반응식 HG-4:
Figure pct00034
단계 1: 2,4,6-트리클로로피리딘-3-카르브알데히드 (HG-4b)의 합성.
무수 THF 중 2,4,6-트리클로로피리딘 (HG-4a) (9.00 g, 49.3 mmol)의 용액을 N2의 분위기 하에 -68℃ (내부 온도)로 냉각시키고, 반응 온도를 -63℃ (내부 온도) 미만으로 유지하면서 n-BuLi (헥산 중 2.5 M, 20.7 mL, 51.8 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 -68℃ (내부 온도)에서 30분 동안 교반하였다. 반응 온도를 -63℃ (내부 온도) 미만으로 유지하면서 에틸 포르메이트 (4.75 g, 64.1 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 -68℃(내부 온도)에서 1시간 동안 교반하였다. TLC 분석은 출발 물질의 소모를 나타내었다. 혼합물을 얼음 및 포화 수성 NH4Cl의 1:1 혼합물 (100 mL)에 부었다. 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, EtOAc (2x200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2x100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (80 g SiO2, 0-5% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하였다. 혼합된 분획을 플래쉬 크로마토그래피 (20 g SiO2, 0-5% EtOAc/석유 에테르)에 의해 재정제하였다. 생성물 배치를 합하여 표제 화합물 2,4,6-트리클로로피리딘-3-카르브알데히드 (HG-4b) (8.62 g, 83% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.42 (s, 1H), 7.46 (s, 1H).
단계 2: 4,6-디클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (HG-4c)의 합성.
EtOH (100 mL) 중 2,4,6-트리클로로피리딘-3-카르브알데히드 (HG-4b) (4.00 g, 19.0 mmol) 및 DIPEA (7.62 g, 58.9 mmol)의 용액을 N2의 분위기 하에 -20℃로 냉각시키고, 히드라진 1수화물 (3.81 g, 76.0 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 -20℃에서 24시간 동안 교반한 다음, 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 목적 생성물 물질의 형성을 나타내었다. 용액을 농축 건조시켰다. 생성된 고체를 1:2 EtOAc/석유 에테르 (300 mL)로 30분 동안 슬러리화하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 플래쉬 크로마토그래피 (40 g SiO2, 8-50% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물 4,6-디클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (HG-4c) (1.6 g, 45% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.06 (br s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.78 (d, J = 1.0 Hz, 1H).
단계 3: 4,6-디클로로-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (Int-HG-4)의 합성.
0℃에서 무수 THF 중 4,6-디클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (HG-4c) (1.25 g, 6.65 mmol)의 용액에 NaH (미네랄 오일 중 60% 분산액, 500 mg, 12.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, 아이오도메탄 (1.89 g, 13.3 mmol)을 동일한 온도에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간에 이어서 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC 분석 (2:1 EtOAc/석유 에테르)은 출발 물질의 완전한 소모를 나타내었다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (20 mL)의 첨가에 의해 켄칭한 다음, 농축시켜 THF를 제거하였다. 수성 혼합물을 EtOAc (3x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (40 g SiO2, 5-30% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물 4,6-디클로로-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (Int-HG-4) (510 mg, 38% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H).
반응식 HG-5에 따른 4-(4-브로모-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (Int-HG-5)의 제조.
반응식 HG-5
Figure pct00035
단계 1: 4-(4-브로모-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (Int-HG-5)의 합성
PhMe (130 mL) 중 4-브로모-N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (Int-HG-1) (7.23 g, 17.8 mmol), 브로모-1-메틸-이미다졸 (HG-5a) (2.34 g, 14.5 mmol), Pd(OAc)2 (320 mg, 1.43 mmol), CuIXantphos (3.29 g, 4.27 mmol), dppf (397 mg, 0.717 mmol), 및 Cs2CO3 (14.0 g, 42.9 mmol)의 농후한 담갈색 현탁액을 N2로 5 사이클 동안 퍼징하고, 17시간 동안 교반하면서 125℃로 가열하였다. 반응물을 가열로부터 제거하고, 서서히 실온으로 냉각되도록 하였다. 현탁액을 셀라이트의 패드 상에서 여과하고, 필터 케이크를 DCM (100 mL) 및 EtOAc (100 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (330 g SiO2, 이스코, 0-100% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 소량의 불순물로 오염된 목적 생성물을 수득하였다. 이 물질을 추가로 정제용 HPLC (YMC 트리아트 C18 250x50mmx7um 칼럼, 36-76% MeCN/H2O, 0.05% NH4OH 함유, 60 mL/분)에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 진공 하에 농축시키고, MeOH로 1시간 동안 연화처리하였다. 현탁액을 여과하고, 고체를 수집하였다. 단리된 물질을 추가로 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 4-(4-브로모-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (Int-HG-5) (2.47 g, 31%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H] = 486.1 관찰치; 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 8.88 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.50 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 2.4, 8.3 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.65 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.16 (s, 3H), 4.13 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.81 (s, 3H).
반응식 HG-7에 따른 4,6-디클로로-1-시클로프로필-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (Int-HG-7)의 제조.
반응식 HG-7
Figure pct00036
단계 1: 4,6-디클로로-1-시클로프로필-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (Int-HG-7)의 합성
1,2-디클로로에탄 (2.5 mL) 중 4,6-디클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (HG-2a) (150 mg, 0.798 mmol), 시클로프로필보론산 (129 mg, 1.50 mmol), Na2CO3 (159 mg, 1.50 mmol), Cu(OAc)2 (136 mg, 0.749 mmol), 및 2,2'-비피리딘 (117 mg, 0.749 mmol)을 함유하는 반응 용기를 70℃로 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (20 mL), CH2Cl2 (20 mL)로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 CH2Cl2 (10 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO3 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (12 g SiO2, 콤비-플래쉬, 5-30% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물 4,6-디클로로-1-시클로프로필-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (Int-HG-7) (132 mg, 72%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H] = 227.9 관찰치; 1H NMR (클로로포름-d) δ: 8.06 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 3.57-3.63 (m, 1H), 1.21-1.26 (m, 4H).
반응식 HG-8에 따른 4,6-디클로로-1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (Int-HG-8)의 제조.
반응식 HG-8
Figure pct00037
단계 1: 4,6-디클로로-1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (Int-HG-8)의 합성
MeCN (10 mL) 중 4,6-디클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (HG-2a) (300 mg, 1.60 mmol) 및 KF (275 mg, 4.73 mmol)의 용액에 디에틸 (브로모디플루오로메틸)포스포네이트 (HG-8a) (511 mg, 1.91 mmol)를 실온 (30℃)에서 첨가하고, 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 진공 하에 농축시킨 다음, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (40 g SiO2, 콤비-플래쉬, 5-20% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물 4,6-디클로로-1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (Int-HG-8) (120 mg, 32%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H] = 237.9 관찰치; 1H NMR (클로로포름-d) δ: 8.24 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.46 (t, J=59.0 Hz, 1H).
반응식 HG-9에 따른 4,6-디클로로-1-(플루오로메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (Int-HG-9)의 제조
반응식 HG-9
Figure pct00038
단계 1: 4,6-디클로로-1-(플루오로메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (Int-HG-9)의 합성
무수 DMF (3 mL) 중 4,6-디클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (HG-2a) (150 mg, 0.798 mmol) 및 Cs2CO3 (520 mg, 1.60 mmol)의 황색 현탁액에 플루오로(아이오도)메탄 (162.3 mg, 1.015 mmol)을 첨가하였다. 생성된 암회색 혼합물을 실온 (27℃)에서 1.5시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르: EtOAc=2:1, UV 및 I2)는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 생성된 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, EtOAc (10 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (10 mL*3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르 = 0%에서 12%, 12 g 실리카 겔 칼럼)에 의해 정제하여 표제 화합물 4,6-디클로로-1-(플루오로메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (Int-HG-9) (131 mg, 74.6%)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 8.24 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.30 (d, J = 53.8 Hz, 2H).
반응식 HG-11에 따른 메틸 6-클로로-4-(메틸아미노)-5-니트로피리딘-2-카르복실레이트 (Int-HG-11)의 제조
반응식 HG-11
Figure pct00039
단계 1: 2,6-디클로로-N-메틸-3-니트로피리딘-4-아민 (HG-11b)의 합성
MeCN (30 mL) 중 2,6-디클로로-3-니트로피리딘-4-아민 (HG-11a) (2.00 g, 9.61 mmol) 및 K2CO3 (2.66 g, 19.2 mmol)을 함유한 반응 용기에 실온에서 아이오도메탄 (0.921 mL, 14.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃로 5시간 동안 가열한 다음, 추가의 아이오도메탄 (0.898 mL, 14.4 mmol)을 첨가하고, 90℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물에 추가의 아이오도메탄 (1.20 mL, 19.2 mmol)을 첨가하고, 반응물을 90℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (80 g SiO2, 콤비-플래쉬, 5-20% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물 2,6-디클로로-N-메틸-3-니트로피리딘-4-아민 (HG-11b) (960 mg, 45%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H] = 221.8 관찰치; 1H NMR (클로로포름-d) δ: 6.80 (br s, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.02 (d, J = 5.0 Hz, 3H).
단계 2: 2-클로로-6-에테닐-N-메틸-3-니트로피리딘-4-아민 (HG-11c)의 합성
1,4-디옥산 (10.6 mL) 및 H2O (5.3 mL) 중 2,6-디클로로-N-메틸-3-니트로피리딘-4-아민 (HG-11b) (1.06 g, 4.77 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 (882 mg, 5.73 mmol), CsF (2.18 g, 14.3 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (335 mg, 0.477 mmol)의 용액을 N2로 3회 탈기하고, 90℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (20 mL)로 희석하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (80 g SiO2, 콤비-플래쉬, 3-15% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물 2-클로로-6-에테닐-N-메틸-3-니트로피리딘-4-아민 (HG-11c) (385 mg, 38%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H] = 213.9 관찰치; 1H NMR (클로로포름-d) δ: 6.96-7.08 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 6.53 (dd, J = 16.6, 1.8 Hz, 1H), 5.68 (dd, J = 10.5, 1.7 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 5.1 Hz, 3H).
단계 3: 6-클로로-4-(메틸아미노)-5-니트로피리딘-2-카르복실산 (HG-11d)의 합성
27℃에서 아세톤 (9 mL) 중 2-클로로-6-에테닐-N-메틸-3-니트로피리딘-4-아민 (HG-11c) (340 mg, 1.59 mmol)을 함유한 반응 용기에 NaHCO3 (67 mg, 0.80 mmol) 및 KMnO4 (755 mg, 4.77 mmol, 30분에 걸쳐 조금씩 첨가함)를 첨가하였다. 용액을 4시간 동안 교반한 다음, MeOH (3 mL), H2O (3 mL)로 희석하고, NaOH (2 N)를 사용하여 pH 10으로 염기성화시켰다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 이어서, 생성된 수성 층을 HCl (2 N)을 사용하여 pH 1~2로 산성화시키고, 여과하여 침전물을 제거하였다. 여과된 액체를 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기 상을 Na2CO3 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 표제 화합물 6-클로로-4-(메틸아미노)-5-니트로피리딘-2-카르복실산 (HG-11d) (208 mg, 56%)을 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 4: 메틸 6-클로로-4-(메틸아미노)-5-니트로피리딘-2-카르복실레이트 (Int-HG-11)의 합성
DMF (1.8 mL) 중 6-클로로-4-(메틸아미노)-5-니트로피리딘-2-카르복실산 (HG-11d) (178 mg, 0.769 mmol)을 함유한 반응 용기에 K2CO3 (212 mg, 1.54 mmol) 및 아이오도메탄 (0.057 mL, 0.922 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, H2O (5 mL)로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (10 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수 (15 mL x 3)로 세척하였다. 유기상을 Na2CO3 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (20 g SiO2, 콤비-플래쉬, 5-30% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물 메틸 6-클로로-4-(메틸아미노)-5-니트로피리딘-2-카르복실레이트 (Int-HG-11) (108 mg, 3개의 합한 배치에 대해 43%)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H] = 245.9 관찰치; 1H NMR (클로로포름-d) δ: 8.07 (br s, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.08 (d, J = 5.0 Hz, 3H).
꼬리기 (TG) 중간체의 제조
반응식 TG-1에 따른 1-에틸-5-(1H-이미다졸-4-일)-3-메틸-1H-피라졸 (Int-TG-1)의 제조.
반응식 TG-1
Figure pct00040
단계 1: 2-브로모-1-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)에탄-1-온 (TG-1b)의 합성
무수 DCM (100 mL) 중 1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 (TG-1a) (3 g, 19.4 mmol)의 황색 현탁액에 DMF (0.1 mL)를 첨가하고, 이어서 (COCl)2 (3.0 mL, 35 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 용액을 진공 하에 농축시키고, 조 잔류물을 2회 DCM (각각 50 mL)과 공증발시켰다. 생성물을 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다. 생성물을 MeCN (100 mL) 중에 용해시키고, 빙수조에서 냉각시키고, TMSCHN2 (4890 mg, 42.8 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, HBr (AcOH 중 33% 용액, 8.3 mL, 50 mmol)을 내부 온도를 30℃ 미만으로 유지하는 속도로 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL) 및 물 (100 mL)로 희석하고, 분리 깔때기로 옮겼다. 상을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 3 부분 염수 (각각 50 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (220g SiO2, 콤비-플래쉬, 85-100% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물 2-브로모-1-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)에탄-1-온 (TG-1b) (2.65 g, 59%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 6.68 (s, 1H), 4.52 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.29 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 2: 1-에틸-5-(1H-이미다졸-4-일)-3-메틸-1H-피라졸 (Int-TG-1)의 합성
포름아미드 (14.0 mL) 중 2-브로모-1-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)에탄-1-온 (TG-1b) (3.20 g 13.8 mmol)의 담황색 혼합물을 140℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (40 mL)으로 희석하고, 분리 깔때기로 옮겼다. 상을 분리하고, 포름아미드 상을 3 부분 DCM (각각 30 mL)으로 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (80 g SiO2, 콤비-플래쉬, 0-100% EtOAc/석유 에테르에 이어서 0-5% MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 잔류 포름아미드를 함유하는 목적 생성물을 수득하였다. 혼합물을 EtOAc 중에 용해시키고, 1N 수성 HCl (4 mL)로 희석하고, 분리 깔때기로 옮겼다. 상을 분리하고, 수성 상을 3 부분 EtOAc (각각 30 mL)로 추출하였다. 이어서, 수성 상의 pH를 2N 수성 NaOH로 pH = ~10까지 조정하였다. 수성 상을 3 부분 EtOAc (각각 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (80g SiO2, 콤비-플래쉬, 0-5% MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 1-에틸-5-(1H-이미다졸-4-일)-3-메틸-1H-피라졸 (Int-TG-1) (790 mg, 32%)을 포름아미드 ~2당량으로 오염된 황색 고체로서 수득하였다. 이와 같이 수득한 물질을 추가 정제없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 7.71 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
하기 표의 중간체를 1-에틸-5-(1H-이미다졸-4-일)-3-메틸-1H-피라졸 (Int-TG-1)의 합성을 위한 단계 1-2에 사용된 방법에 따라 출발 물질로서 상업적으로 입수가능한 1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여 관련 기술분야의 통상의 기술자가 실현할 수 있는 예시된 절차에 결정적이지 않은 변화 또는 치환 하에 제조하였다.
Figure pct00041
반응식 TG-2에 따른 2-에틸-1',4-디메틸-1'H-1,4'-비이미다졸 (Int-TG-2)의 제조.
반응식 TG-2
Figure pct00042
단계 1: 2-에틸-1',4-디메틸-1'H-1,4'-비이미다졸 (Int-TG-2)의 합성
무수 DMF (10 mL) 중 4-아이오도-1-메틸이미다졸 (TG-2a) (500 mg, 2.40 mmol) 및 2-에틸-5-메틸-1H-이미다졸 (TG-2b) (530 mg, 4.81 mmol)의 혼합물에 Cs2CO3 (3.13 g 9.62 mmol), CuI (458 mg, 2.40 mmol), L-프롤린 (332 mg, 2.88 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2로 2분 동안 플러싱하고, 밀봉하고, 120℃로 가열하고 (가열 블록), 40시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc를 함유하는 분리 깔때기로 옮겼다. 상을 분리하고, 수성 상을 3 부분의 EtOAc (각각 20 mL)로 추출하였다. 수성 상을 염수로 포화시키고, 추가의 3 부분의 EtOAc (각각 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 3 부분 염수 (각각 15 mL)로 세척하였다. 합한 수성 염수 세척물을 3 부분 EtOAc (각각 10 mL)로 역추출하였다. 유기 추출물을 다시 합하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (20g SiO2, 콤비-플래쉬, 0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 목적 생성물을 잔류 DMF로 오염된 황색 오일로서 수득하였다. 오일을 DCM/MeOH (10:1, 20 mL)로 희석하고, 분리 깔때기로 옮겼다. 용액을 3 부분 염수 (각각 15 mL)로 세척하였다. 유기상을 건조(Na2SO4)시키고 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (20g SiO2, 콤비-플래쉬, 0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물 2-에틸-1',4-디메틸-1'H-1,4'-비이미다졸 (Int-TG-2) (140 mg, 30%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 7.36 (s, 1H), 6.83 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.77 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.24 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
반응식 TG-3에 따른 1-[3-(벤질옥시)프로필]-5-(1H-이미다졸-4-일)-3-메틸-1H-피라졸 (Int-TG-3)의 제조.
반응식 TG-3
Figure pct00043
단계 1: 에틸 1-[3-(벤질옥시)프로필]-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (TG-3b)의 합성
THF (300 mL) 중 에틸 3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (TG-3a) (11.5 g, 74.6 mmol) 및 3-(벤질옥시)프로판-1-올 (13.0 g, 78.3 mmol)의 용액을 빙수조에서 냉각시키고, 이어서 내부 반응 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 P(n-Bu)3 (33.2 g, 164 mmol) 및 DIAD (31.7 g, 157 mmol)를 적가하였다. 빙조를 제거하고, 무색 반응 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 이와 같이 하여 수득한 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (330g SiO2, 콤비-플래쉬, 0-15% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물 에틸 1-[3-(벤질옥시)프로필]-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (TG-3b) (21.4 g, 94%)를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H] = 302.8 관찰치; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.43-7.25 (m, 5H), 6.64 (s, 1H), 4.50 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.06-1.95 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 2: 1-[3-(벤질옥시)프로필]-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 (TG-3c)의 합성
MeOH (70 mL) 중 에틸 1-[3-(벤질옥시)프로필]-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (TG-3b) (21.4 g, 70.8 mmol)의 용액에 THF (350 mL) 및 LiOH (4.45 g, 106 mmol)를 1N 수용액 (106 mL)으로서 첨가하였다. 반응물을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 휘발성 용매를 제거하였다. 이와 같이 하여 수득한 수성 현탁액을 EtOAc를 함유하는 분리 깔때기로 옮겼다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 이어서, 수성 상의 pH를 1N 수성 HCl을 사용하여 pH = ~1로 조정하고, 2 부분의 EtOAc (각각 150 mL)로 추출하였다. 이들 유기 추출물을 합하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 1-[3-(벤질옥시)프로필]-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 (TG-3c) (18.3 g, 94%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H] = 274.8 관찰치; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 13.20 (br s, 1H), 7.39-7.23 (m, 5H), 6.59 (s, 1H), 4.50 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.41 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.00 (quin, J = 6.7 Hz, 2H).
단계 3: 1-{1-[3-(벤질옥시)프로필]-3-메틸-1H-피라졸-5-일}-2-브로모에탄-1-온 (TG-3d)의 합성
반응을 각각 출발 물질 6.6 g을 사용하여 2개 배치의 세트로서 수행하였다. DCM (2000 mL) 중 1-[3-(벤질옥시)프로필]-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 (TG-3c) (6.60 g, 24.1 mmol)의 무색 용액에 DMF (0.3 mL)를 첨가하고, 이어서 (COCl)2 (3.66 mL, 43.3 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 3회 더 DCM (각각 100 mL)과 공증발시켰다. 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 조 생성물을 MeCN (200 mL) 중에 용해시키고, 용액을 빙수조에서 냉각시킨 다음, TMSCHN2 (헥산 중 2M 용액, 26.5 mL, 52.9 mmol)를 0℃에서 불활성 분위기 하에 적가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이 단계에서, HBr (AcOH 중 33% 용액, 10.3 mL, 62.6 mmol)을 내부 온도를 유지하는 속도로 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 2개의 반응 배치를 합하고, 물 (100 mL)로 켄칭하고, EtOAc (200 mL)를 함유하는 분리 깔때기로 옮겼다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 1 부분 염수 (200 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (330g SiO2, 바이오타지, 0-19% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물 1-{1-[3-(벤질옥시)프로필]-3-메틸-1H-피라졸-5-일}-2-브로모에탄-1-온 (TG-3d) (11.3 g, 66%)을 담황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H] = 351.8 관찰치; 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ = 7.37-7.34 (m, 4H), 7.33-7.29 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.63 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.53 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.16-2.09 (m, 2H).
단계 4: 1-[3-(벤질옥시)프로필]-5-(1H-이미다졸-4-일)-3-메틸-1H-피라졸 (Int-TG-3)의 합성
반응을 각각 출발 물질 1.13 g을 사용하여 10개 배치의 세트로서 수행하였다. 포름아미드 (2.0 mL) 중 1-{1-[3-(벤질옥시)프로필]-3-메틸-1H-피라졸-5-일}-2-브로모에탄-1-온 (TG-3d)의 용액을 140℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 모든 배치를 24시간에 걸쳐 실온으로 냉각되도록 한 다음, 합하였다. 합한 용액을 DCM으로 희석하고, 분리 깔때기로 옮겼다. 상을 분리하고, 포름아미드 상을 DCM (30 mL)으로 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 물 (50 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 [220g SiO2, 바이오타지, 0-7%MeOH/ (EtOAc/DCM 1:1)]에 의해 정제하여 표제 화합물 1-[3-(벤질옥시)프로필]-5-(1H-이미다졸-4-일)-3-메틸-1H-피라졸 (Int-TG-3) (5.4 g, 47%)을 정치 시 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H] = 297.0 관찰치; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.31 (br s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.38-7.25 (m, 5H), 6.16 (s, 1H), 4.46 (br t, J=6.9 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.42 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.04-1.95 (m, 2H).
하기 표의 중간체를 1-[3-(벤질옥시)프로필]-5-(1H-이미다졸-4-일)-3-메틸-1H-피라졸 (Int-TG-3)의 합성에 사용된 방법에 따라 관련 기술분야의 통상의 기술자가 실현할 수 있을 예시된 절차에 대한 결정적이지 않은 변화 또는 치환 하에 제조하였다.
Figure pct00044
Figure pct00045
하기 표의 중간체를 1-[3-(벤질옥시)프로필]-5-(1H-이미다졸-4-일)-3-메틸-1H-피라졸 (Int-TG-3)의 합성을 위한 단계 2-4에 사용된 방법에 따라 출발 물질로서 에틸 3-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (PCT 국제 출원, 2017198341, 2017년 11월 23일)를 사용하여 관련 기술분야의 통상의 기술자가 실현할 수 있는 예시된 절차에 대한 결정적이지 않은 변화 또는 치환 하에 제조하였다.
Figure pct00046
하기 표의 중간체를 1-[3-(벤질옥시)프로필]-5-(1H-이미다졸-4-일)-3-메틸-1H-피라졸 (Int-TG-3)의 합성에 사용된 방법에 따라 관련 기술분야의 통상의 기술자가 실현할 수 있을 예시된 절차에 대한 결정적이지 않은 변화 또는 치환 하에 제조하였다.
Figure pct00047
하기 표의 중간체를 1-[3-(벤질옥시)프로필]-5-(1H-이미다졸-4-일)-3-메틸-1H-피라졸 (Int-TG-3)의 합성에 사용된 방법에 따라 관련 기술분야의 통상의 기술자가 실현할 수 있을 예시된 절차에 대한 결정적이지 않은 변화 또는 치환 하에 제조하였다.
Figure pct00048
반응식 TG-10에 따른 1-에틸-4-[(4-메톡시페닐)메톡시]-3-메틸-5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸 (Int-TG-10)의 제조.
반응식 TG-10
Figure pct00049
단계 1: 1-에틸-4-[(4-메톡시페닐)메톡시]-3-메틸-1H-피라졸 (TG-10a)의 합성
1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (1.0 g, 7.24 mmol)를 함유한 100 mL 플라스크에 DCM 및 m-클로로퍼옥시벤조산 (mCPBA) (3.24 g, 77% 순도, 14.5 mmol)을 첨가하였다. 용액을 40℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, DCM으로 희석하고, 포화 Na2SO3 aq., 2 부분 포화 Na2CO3 aq., 염수의 혼합물로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일 포르메이트 (1 g)를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일 포르메이트 (1 g, 6.49 mmol)를 함유한 100 mL 플라스크에 MeOH 및 Et3N (0.9 mL, 6.48 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 진공 하에 농축시켜 1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-올을 분홍색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. DMF (8.5 mL) 중 1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-올 (546 mg, 4.33 mmol) 및 PMBCl (749 mg, 4.78 mmol)의 용액에 K2CO3 (660 mg, 4.77 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O (25 mL)로 켄칭하고, EtOAc를 함유하는 분리 깔때기로 옮겼다. 상을 분리하고, 수성 상을 3 부분 EtOAc (각각 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (20g SiO2, 콤비-플래쉬, 60-100% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물 1-에틸-4-[(4-메톡시페닐)메톡시]-3-메틸-1H-피라졸 (TG-10a) (903 mg, 84%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H] = 247.0 관찰치; 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.00 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
단계 2: 1-에틸-4-[(4-메톡시페닐)메톡시]-3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (TG-10b)의 합성
무수 THF (3.7 mL) 중 1-에틸-4-[(4-메톡시페닐)메톡시]-3-메틸-1H-피라졸 (TG-10a) (186 mg, 0.756 mmol)의 무색 용액에 (1,5-시클로옥타디엔)(메톡시)이리듐(I) 이량체 (18.0 mg, 0.027 mmol), 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-비피리딘 (203 mg, 0.756 mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]-디옥사보롤란 (246 mg, 1.92 mmol)을 N2 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가열하고, 불활성 분위기 하에 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 가열로부터 제거하고, 서서히 실온으로 냉각되도록 하였다. 용액을 진공 하에 농축시키고, 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (20 g SiO2, 콤비-플래쉬, 5-30% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물 1-에틸-4-[(4-메톡시페닐)메톡시]-3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (TG-10b) (108 mg, 38%)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H] = 373.2 관찰치.
단계 3: 1-에틸-4-[(4-메톡시페닐)메톡시]-3-메틸-5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸 (Int-TG-10)의 합성
DMF (2.0 mL)/H2O (0.50 mL) 중 1-에틸-4-[(4-메톡시페닐)메톡시]-3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (TG-10b) (108 mg, 0.291 mmol) 및 4-아이오도-1-메틸-1H-이미다졸 (89.3 mg, 0.429 mmol)의 혼합물에 K3PO4 (185 mg, 0.874 mmol) 및 cataCXium A-Pd-G3 (10.6 mg, 0.015 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 N2로 2분 동안 플러싱하고, 밀봉하고, 80℃로 가열하고, 불활성 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 가열로부터 제거하고, 서서히 실온으로 냉각되도록 하였다. 용액을 H2O (5 mL)로 희석하고, EtOAc를 함유하는 분리 깔때기로 옮겼다. 상을 분리하고, 수성 상을 3 부분 EtOAc (각각 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 3 부분 염수 (각각 15 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (20 g SiO2, 콤비-플래쉬, 0-7.5% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물 1-에틸-4-[(4-메톡시페닐)메톡시]-3-메틸-5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸 (Int-TG-10) (45.6 mg, 48%)을 담황색 검으로서 수득하였다. LCMS [M+H] = 327.2 관찰치; 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 7.58 (br s, 1H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.51 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
반응식 TG-11에 따른 4-클로로-1-에틸-3-메틸-5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸 (Int-TG-11)의 제조.
반응식 TG-11
Figure pct00050
단계 1: 4-클로로-1-에틸-3-메틸-5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸 (Int-TG-11)의 합성
무수 DMF (3.5 mL) 중 1-에틸-3-메틸-5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸 (A-1) (100 mg, 0.526 mmol)의 황색 현탁액에 NCS (105 mg, 0.788 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 10시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 H2O (5 mL)로 켄칭하고, EtOAc를 함유하는 분리 깔때기로 옮겼다. 상을 분리하고, 수성 상을 3 부분 EtOAc (각각 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 진공 하에 농축시키고, 조 잔류물을 정제용 박층 크로마토그래피 (SiO2, 10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물 4-클로로-1-에틸-3-메틸-5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸 (Int-TG-11) (101 mg, 85%)을 오렌지색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H] = 225.0 관찰치; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.31 (s, 1H), 7.69 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.25 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
반응식 TG-15에 따른 5-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-1-(3-메톡시프로필)-3-메틸-1H-피라졸 (Int-TG-15)의 제조.
반응식 TG-15
Figure pct00051
단계 1: 1-[3-(벤질옥시)프로필]-5-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-3-메틸-1H-피라졸 (TG-15a)의 합성
THF (25 mL) 중 1-[3-(벤질옥시)프로필]-5-(1H-이미다졸-4-일)-3-메틸-1H-피라졸 (Int-TG-3) (900 mg, 3.04 mmol)의 부분적으로 용해된 암황색 용액에 N2 하에 0℃에서 NaH (60 wt% 미네랄 오일) (364 mg, 9.11 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반하였으며, 그 동안 기체 발생이 관찰되었고, 암황색 현탁액이 형성되었다. 이 단계에서, THF (2 mL) 중 아이오도에탄 (616 mg, 3.95 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하였으며, 이 시점에 빙조를 제거하였다. 반응물을 25℃로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수조 (0℃)에서 냉각시키고, H2O (20 mL)를 적가하여 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc를 함유하는 분리 깔때기로 옮기고, 상을 분리하였다. 수성 상을 3 부분 EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 1 부분 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (40g SiO2, 0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물 1-[3-(벤질옥시)프로필]-5-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-3-메틸-1H-피라졸 (TG-15a) (858 mg, 87%)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H] = 325.1 관찰치; 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ = 7.50 (s, 1H), 7.38-7.30 (m, 5H), 7.18 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.54-4.46 (m, 4H), 3.89-3.80 (m, 2H), 3.55 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.24-2.16 (m, 2H), 1.39 (t, J=7.3 Hz, 3H).
단계 2: 3-[5-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-1-일]프로판-1-올 (TG-15b)의 합성
DCM (25 mL) 중 1-[3-(벤질옥시)프로필]-5-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-3-메틸-1H-피라졸 (TG-15a) (859 mg, 2.65 mmol)의 황색 용액에 BCl3 (931 mg, 7.94 mmol)를 N2 하에 0℃에서 적가하였다. 생성된 황색 현탁액을 실온 (22℃)으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수조 (0℃)에서 냉각시키고, MeOH (5 mL)로 켄칭하였다. 용액을 NH3/MeOH (7 M)의 첨가에 의해 pH ~7로 중화시켰다. 용액을 빙조로부터 제거하고, 30분에 걸쳐 교반하면서 실온으로 서서히 가온하였다. 현탁액을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (20g SiO2, 0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물 3-[5-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-1-일]프로판-1-올 (TG-15b) (180 mg, 29%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H] = 235.2 관찰치.
단계 3: 5-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-1-(3-메톡시프로필)-3-메틸-1H-피라졸 (Int-TG-15)의 합성
THF (2 mL) 중 3-[5-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-1-일]프로판-1-올 (TG-15b) (180 mg, 0.768 mmol)의 용액에 N2 하에 0℃에서 NaH (60 wt% 미네랄 오일) (76.8 mg, 1.92 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반하였으며, 그 동안 기체 발생이 관찰되었고, 암황색 현탁액이 형성되었다. 이 단계에서, THF (1 mL) 중 아이오도메탄 (164 mg, 1.15 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이 시점에 빙조를 제거하였다. 반응물을 25℃로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수조 (0℃)에서 냉각시키고, H2O (15 mL)를 적가하여 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc를 함유하는 분리 깔때기로 옮기고, 상을 분리하였다. 수성 상을 3 부분 EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 1 부분 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (4 g SiO2, 0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물 5-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-1-(3-메톡시프로필)-3-메틸-1H-피라졸 (Int-TG-15) (148 mg, 77%)을 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H] = 249.0 관찰치; 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ = 7.65 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.47 (t, J=7.1 Hz, 2H), 4.07 (q, J=7.3 Hz, 2H), 3.41 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.14 (quin, J=6.6 Hz, 2H), 1.54 (t, J=7.4 Hz, 3H).
반응식 TG-16에 따른 4-(벤질옥시)-1-(3-메톡시프로필)-3-메틸-5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸 (Int-TG-16)의 제조.
반응식 TG-16
Figure pct00052
단계 1: tert-부틸 2-알릴히드라진-1-카르복실레이트 (TG-16a)의 합성
실온 (15℃)에서 DMSO (150 mL) 중 알릴 브로마이드 (35.8 mL, 413 mmol) 및 tert-부틸 히드라진카르복실레이트 (65.5 g, 496 mmol)의 용액에 NEt3 (72.0 mL, 413 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 가열하고, 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 EtOAc (400 mL)로 희석하고, 수성 NaHCO3을 사용하여 pH 8-9로 염기성화시켰다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (400 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수 (100 mL x 2), 물 (100 mL)로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (220 g x 2 및 80 g SiO2 칼럼, 콤비-플래쉬, 0-30% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물 tert-부틸 2-알릴히드라진-1-카르복실레이트 (TG-16a) (31 g, 44%)를 무색 오일로서 수득하였으며, 이는 정치 시 응고하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.16 (br s, 1H), 5.71-5.83 (m, 1H), 5.14 (dq, J = 17.3, 1.7 Hz, 1H), 5.01-5.08 (m, 1H), 4.41-4.49 (m, J = 4.8 Hz, 1H), 3.27-3.32 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).
단계 2: 알릴히드라진 (TG-16b)의 합성
15℃에서 CH2Cl2 (100 mL) 중 tert-부틸 2-알릴히드라진-1-카르복실레이트 (TG-16a) (28 g, 163 mmol)의 용액에 디옥산 중 HCl (224 mL, 894 mmol, 4 M)을 첨가하고, 25-30℃에서 20시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물에 MeOH (100 mL)를 첨가하고, 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 부피의 3/4로 농축시키고, 추가의 MeOH (50 mL)에 이어서 MeOH 중 HCl (200 mL, 800 mmol, 4 M) 및 디옥산 중 HCl (100 mL, 400 mmol, 4 M)을 첨가하였다. 혼합물을 25-30℃에서 추가로 20시간 동안 교반한 후, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 알릴히드라진 (TG-16b) (24 g, 100%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 5.79-5.93 (m, 1H), 5.25-5.39 (m, 2H), 3.49-3.56 (m, 2H).
단계 3: 1-알릴-2-(프로판-2-일리덴)히드라진 (TG-16c)의 합성
15℃에서 CH2Cl2 (331 mL) 중 알릴히드라진 (TG-16b) (24.0 g, 165 mmol)의 용액에 아세톤 (14.0 mL, 190 mmol) 및 K2CO3 (80.0 g, 579 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 20℃에서 20시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고, CH2Cl2 (300 mL x 2)로 세척하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 1-알릴-2-(프로판-2-일리덴)히드라진 (TG-16c) (16.8 g, 90%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (클로로포름-d) δ: 5.92-6.04 (m, 1H), 5.09-5.24 (m, 2H), 4.45 (br s, 1H), 3.75-3.82 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.76 (s, 3H).
단계 4: 1-알릴-3-메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (TG-16d)의 합성
0℃에서 DMF (100 mL)을 함유한 반응 용기에 POCl3 (37.1 mL, 406 mmol)를 적가하고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -20 내지 -30℃로 냉각시키고, DMF (100 mL) 중 1-알릴-2-(프로판-2-일리덴)히드라진 (TG-16c) (17.9 g, 159 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 -15℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 실온으로 가온한 다음, 80℃로 5시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 빙수 (200 mL)에 천천히 붓고, 30% 수성 NaOH (~70 g의 고체 NaOH)를 사용하여 pH 9-10으로 염기성화시켰다. 이어서, 상을 분리하고, 수성 상을 CH2Cl2 (500 mL x 1, 200 mL x 2)로 추출하고, 염수 (300 mL x 3)로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (120 g SiO2, 콤비-플래쉬, 4-45% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물 1-알릴-3-메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (TG-16d) (19 g, 79%)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.81 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 5.95-6.06 (m, 1H), 5.13-5.26 (m, 2H), 4.74 (dt, J = 5.9, 1.4 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H).
단계 5: 1-알릴-3-메틸-1H-피라졸-4-올 (TG-16f)의 합성
10℃에서 CHCl3 (316 mL) 중 1-알릴-3-메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (TG-16d) (19.0 g, 126 mmol)의 용액에 3-클로로벤조퍼옥시산 (25.7 g, 127 mmol)을 첨가하고, 25-30℃에서 40시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (120 g SiO2, 콤비-플래쉬, 0-20% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 화합물 1-알릴-3-메틸-1H-피라졸-4-일 포르메이트 (TG-16e) (21 g)를 황색 반고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS [M+H] = 167.0 관찰치. 15℃에서 MeOH (150 mL) 및 H2O (20 mL) 중 1-알릴-3-메틸-1H-피라졸-4-일 포르메이트 (TG-16e) (21 g)의 용액에 NaHCO3 (12.7 g, 152 mmol)를 첨가하고, 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, MeOH로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (80 g SiO2, 콤비-플래쉬, 10-100% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물 1-알릴-3-메틸-1H-피라졸-4-올 (TG-16f) (11 g, 2 단계에 걸쳐 63%)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H] = 138.9 관찰치; 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.02 (s, 1H), 5.90-6.01 (m, 1H), 5.14-5.26 (m, 2H), 4.51-4.59 (m, 2H), 2.19 (s, 3H).
단계 6: 1-알릴-4-(벤질옥시)-3-메틸-1H-피라졸 (TG-16g)의 합성
15℃에서 DMF (186 mL) 중 1-알릴-3-메틸-1H-피라졸-4-올 (TG-16f) (11.1 g, 80.2 mmol) 및 K2CO3 (16.6 g, 120 mmol)의 용액에 벤질 브로마이드 (10.5 mL, 88.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 가열하고, 20시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 빙수 (400 mL)에 천천히 붓고, EtOAc (300 mL)로 희석하였다. 이어서, 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (200 mL x 2)로 추출하고, 물 (200 mL x 2), 염수 (200 mL x 2)로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (120 g SiO2, 콤비-플래쉬, 0-40% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물 1-알릴-4-(벤질옥시)-3-메틸-1H-피라졸 (TG-16g) (14.6 g, 80%)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H] = 229.0 관찰치; 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.30-7.43 (m, 5H), 6.97 (s, 1H), 5.91-6.03 (m, 1H), 5.14-5.26 (m, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.54-4.59 (m, 2H), 2.21 (s, 3H).
단계 7: 4-(벤질옥시)-1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-3-메틸-1H-피라졸 (TG-16i)의 합성
N2 하에 0℃에서 THF (110 mL) 중 1-알릴-4-(벤질옥시)-3-메틸-1H-피라졸 (TG-16g) (4.40 g, 19.3 mmol)의 용액에 9-보라비시클로[3.3.1]노난 (77.1 mL, 38.5 mmol, THF 중 0.5 M)을 적가하였다. 혼합물을 20-30℃로 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 0℃로 냉각시키고, 수성 NaOH (4.75 mL, 71.3 mmol, 6 M)에 이어서 H2O2 (7.28 mL, 71.3 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 0-15℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 0-5℃로 냉각시키고, 수성 Na2SO3 (30 g, 150 mL H2O)로 켄칭하고, 15분 동안 교반하였다. 이어서, 상을 분리하고, 수성 상을 MTBE/EtOAc (100 mL x 2.1:1 v/v)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수 (100 mL)로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (40 g SiO2, 콤비-플래쉬, 10-100% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 화합물 3-(4-(벤질옥시)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)프로판-1-올 (TG-16h) (5.30 g)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.31-7.44 (m, 5H), 6.96 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.07-4.11 (m, 2H), 3.60 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.97 (quin, J = 6.0 Hz, 2H). 0℃에서 CH2Cl2 (100 mL) 중 3-(4-(벤질옥시)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)프로판-1-올 (TG-16h) (5.30 g)의 용액에 이미다졸 (2.20 g, 32.3 mmol) 및 tert-부틸클로로디메틸실란 (3.57 g, 32.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온 (15-25℃)으로 가온하고, 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 H2O (100 mL)로 켄칭하고, CH2Cl2 (50 mL)로 희석하였다. 이어서, 상을 분리하고, 수성 상을 CH2Cl2 (50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (50 mL)로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (80 g SiO2, 콤비-플래쉬, 0-15% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물 4-(벤질옥시)-1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-3-메틸-1H-피라졸 (TG-16i) (5.2 g, 75%)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 8: 3-(4-(벤질옥시)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)프로판-1-올 (TG-16j)의 합성
실온에서 THF (15 mL) 중 4-(벤질옥시)-1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-3-메틸-1H-피라졸 (TG-16i) (1.49 g, 4.13 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (4.2 mL, 4.2 mmol, THF 중 1.0 M)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (20 g SiO2, 콤비-플래쉬, 1:1 EtOAc:CH2Cl2 중 0-5% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물 3-(4-(벤질옥시)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)프로판-1-올 (TG-16j) (974 mg, 96%)을 황색 오일로서 수득하였으며, 이는 정치 시 응고하였다. 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.30-7.44 (m, 5H), 6.96 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.06-4.14 (m, 2H), 3.60 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.97 (quin, J = 6.0 Hz, 2H).
단계 9: 4-(벤질옥시)-1-(3-메톡시프로필)-3-메틸-1H-피라졸 (TG-16k)의 합성
0℃에서 THF (13 mL) 중 3-(4-(벤질옥시)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)프로판-1-올 (TG-16j) (971 mg, 3.94 mmol)의 용액에 NaH (190 mg, 4.70 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃로 가온하고, 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물에 THF (2 mL) 중 아이오도메탄 (655 mg, 4.62 mmol)의 용액을 적가하고, 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O (5 mL)로 켄칭하고, 상을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (5 mL x 3)로 추출하고, 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 4-(벤질옥시)-1-(3-메톡시프로필)-3-메틸-1H-피라졸 (TG-16k) (1.03 mg, 101%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.30-7.45 (m, 5H), 6.95 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.04 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.26-3.31 (m, 5H), 2.22 (s, 3H), 1.98-2.08 (m, 2H).
단계 10: 4-(벤질옥시)-1-(3-메톡시프로필)-3-메틸-5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸 (Int-TG-16)의 합성
-65℃ (내부 온도)에서 무수 THF (7.2 mL) 중 4-(벤질옥시)-1-(3-메톡시프로필)-3-메틸-1H-피라졸 (TG-16k) (373 mg, 1.43 mmol)의 용액에 n-BuLi (1.5 mL, 3.8 mmol, 헥산 중 2.5 M)를 적가하여 내부 온도를 -60℃ 미만으로 유지하고, 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물에 트리이소프로필 보레이트 (3.3 mL, 14 mmol)를 첨가하고, 반응물을 냉각 조로부터 제거하고, 실온으로 서서히 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 NH4Cl의 포화 수용액 (3 mL)에 이어서 H2O로 켄칭하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (8 mL x 3)로 추출하고, 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 (4-(벤질옥시)-1-(3-메톡시프로필)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)보론산 (TG-16l) (529 mg)을 황색 검으로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS [M+H] = 305.1 관찰치. DMF (8 mL) 및 H2O (2 mL) 중 (4-(벤질옥시)-1-(3-메톡시프로필)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)보론산 (TG-16l) (529 mg), 4-아이오도-1-메틸-1H-이미다졸 (325 mg, 1.56 mmol), K3PO4 (885 mg, 4.17 mmol), cataCXium A Pd G3 (56 mg, 0.077 mmol)을 함유하는 반응 용기를 N2로 재충전하고, 80℃로 가열하고, 22시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 H2O (20 mL)로 희석하고, 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (20 mL x 4)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (20 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (20 g SiO2, 콤비-플래쉬, 0-21% EtOAc/석유 에테르에 이어서 20% MeOH/EtOAc)에 의해 정제하고, 정제용 박층 크로마토그래피 (EtOAc/MeOH 10:1)에 의해 재정제하여 표제 화합물 4-(벤질옥시)-1-(3-메톡시프로필)-3-메틸-5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸 (Int-TG-16) (31 mg, 2 단계에 걸쳐 6.4%)을 황색 검으로서 수득하였다. LCMS [M+H] = 341.1 관찰치. 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.47 (s, 1H), 7.30-7.39 (m, 5H), 7.15 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.53 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.36 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.03-2.11 (m, 2H).
반응식 TG-17에 따른 4-[(4-메톡시페닐)메톡시]-3-메틸-5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1-프로필-1H-피라졸 (Int-TG-17)의 제조.
반응식 TG-17
Figure pct00053
단계 1: 4-[(4-메톡시페닐)메톡시]-3-메틸-1-프로필-1H-피라졸 (TG-17a)의 합성
MeOH (10 mL) 및 THF (10 mL) 중 4-(벤질옥시)-3-메틸-1-(프로프-2-엔-1-일)-1H-피라졸 (TG-16g) (505 mg, 2.21 mmol), 습윤 Pd/C (10%, 230 mg, 0.22 mmol), NEt3 (1.0 mL, 7.2 mmol)를 함유하는 반응 용기를 H2 (15 psi, 풍선) 하에 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 3-메틸-1-(프로프-2-엔-1-일)-1H-피라졸-4-올을 회색 오일 (378 mg)로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS [M+H] = 140.8 관찰치; 1H NMR (클로로포름-d) δ: 6.99 (s, 1H), 3.88 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.79 (sxt, J = 7.3 Hz, 2H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H). DMF (5 mL) 중 3-메틸-1-(프로프-2-엔-1-일)-1H-피라졸-4-올 (378 mg) 및 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠 (390 mg, 2.49 mmol)의 용액에 K2CO3 (342 mg, 2.48 mmol)를 첨가하고, 20℃에서 17시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 50℃로 30분 동안 가열한 후, H2O (20 mL)로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (20 mL x 4)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수 (20 mL x 3)로 세척하고, Na2SO3 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (12 g SiO2, 콤비-플래쉬, 0-80% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (12 g SiO2, 콤비-플래쉬, 0-60% EtOAc/석유 에테르)에 의해 재정제하여 표제 화합물 4-[(4-메톡시페닐)메톡시]-3-메틸-1-프로필-1H-피라졸 (TG-17a) (419 mg, 2 단계에 걸쳐 73%)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H] = 260.9 관찰치; 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.29-7.35 (m, 2H), 6.88-6.96 (m, 3H), 4.81 (s, 2H), 3.89 (t, J=7.1 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.80 (sxt, J=7.3 Hz, 2H), 0.89 (t, J=7.4 Hz, 3H).
단계 2: {4-[(4-메톡시페닐)메톡시]-3-메틸-1-프로필-1H-피라졸-5-일}보론산 (TG-17b)의 합성
-65℃ (내부 온도)에서 무수 THF (6.0 mL) 중 4-[(4-메톡시페닐)메톡시]-3-메틸-1-프로필-1H-피라졸 (TG-17a) (337 mg, 1.29 mmol)의 용액에 n-BuLi (1.4 mL, 3.5 mmol, 헥산 중 2.5 M)를 적가하여 내부 온도를 -60℃ 미만으로 유지하고, 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물에 트리이소프로필 보레이트 (3.0 mL, 13 mmol)를 첨가하고, 반응물을 냉각 조로부터 제거하고, 실온으로 서서히 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O (5 mL)로 켄칭하고, 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (5 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 {4-[(4-메톡시페닐)메톡시]-3-메틸-1-프로필-1H-피라졸-5-일}보론산 (TG-17b) (564 mg)을 회백색 유성 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS [M+H] = 305.0 관찰치.
단계 3: 4-[(4-메톡시페닐)메톡시]-3-메틸-5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1-프로필-1H-피라졸 (Int-TG-17)의 합성
1,4-디옥산 (8.8 mL) 및 H2O (2.2 mL) 중 {4-[(4-메톡시페닐)메톡시]-3-메틸-1-프로필-1H-피라졸-5-일}보론산 (TG-17b) (564 mg), 4-아이오도-1-메틸-1H-이미다졸 (299 mg, 1.44 mmol), K3PO4 (834 mg, 3.93 mmol), cataCXium A Pd G3 (95 mg, 0.13 mmol)을 함유하는 반응 용기를 N2로 재충전하고, 80℃로 가열하고, 22시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 H2O (20 mL)로 희석하고, 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (20 mL x 4)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (20 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용 박층 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc:MeOH 20:1)에 의해 정제하여 불순한 화합물 4-[(4-메톡시페닐)메톡시]-3-메틸-5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1-프로필-1H-피라졸 (Int-TG-17) (268 mg)을 황색 검으로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS [M+H] = 341.1 관찰치; 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.48 (s, 1H), 7.23-7.26 (m, 2H), 7.12-7.16 (m, 1H), 6.85-6.89 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.39-4.43 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.77-1.85 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
반응식 TG-18에 따른 에틸 1-에스테르4-플루오로-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (Int-TG-18)의 제조.
반응식 TG-18
Figure pct00054
단계 1: 에틸 1-에틸-4-플루오로-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (TG-18)의 합성
MeCN (150 mL) 중 에틸 1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (13.0 g, 71.3 mmol)의 용액에 셀렉트플루오르 (75.8 g, 214 mmol)를 첨가하고, 90℃로 가열하고, 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (0-5% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (0-5% EtOAc/석유 에테르)에 의해 재정제하여 에틸 1-에틸-4-플루오로-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (Int-TG-18) (11.5 g, 80%)를 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS [M+H] = 201.0 관찰치. 1H NMR (클로로포름-d) δ: 4.35-4.50 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 1.37-1.43 (m, 6H).
하기 표의 중간체를 1-[3-(벤질옥시)프로필]-5-(1H-이미다졸-4-일)-3-메틸-1H-피라졸 (Int-TG-3)의 합성을 위한 반응식 TG-3의 단계 2-4에 사용된 방법에 따라 관련 기술분야의 통상의 기술자가 실현할 수 있을 예시된 절차에 대한 결정적이지 않은 변화 또는 치환 하에 제조하였다.
Figure pct00055
반응식 TG-20에 따른 1-에틸-4-아이오도-1H-이미다졸 (Int-TG-20)의 제조
반응식 TG-20
Figure pct00056
단계 1: 1-에틸-4,5-디아이오도-1H-이미다졸 (TG-20b)의 합성
0℃에서 THF (8.0 mL) 중 4,5-디아이오도-1H-이미다졸 (TG-20a) (1.00 g, 3.13 mmol)의 용액에 NaH (138 mg, 3.44 mmol, 미네랄 오일 중 60%)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 20℃로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물에 에틸 브로마이드 (1.56 mL, 20.9 mmol)를 첨가하고, 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (10 mL)에 녹이고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 EtOAc:석유 에테르 (1:1, 10 mL)로 실온에서 15분 동안 연화처리하고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 1-에틸-4,5-디아이오도-1H-이미다졸 (TG-20b) (690 mg, 63%)을 무색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H] = 348.8 관찰치; 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.65 (s, 1H), 4.03 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
단계 2: 1-에틸-4-아이오도-1H-이미다졸 (Int-TG-20)의 합성
0℃에서 THF (7.0 mL) 중 1-에틸-4,5-디아이오도-1H-이미다졸 (TG-20b) (690 mg, 1.98 mmol)의 용액에 이소프로필마그네슘 클로라이드 (0.992 mL, 1.98 mmol, THF 중 2.0 M)를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 교반하고, 20분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물에 H2O (0.5 mL)를 첨가하고, 20℃로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (5 mL)에 녹이고, 여과하였다. 여과물을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO3 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (12 g SiO2, 콤비-플래쉬, 0-30% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 표제 화합물 1-에틸-4-아이오도-1H-이미다졸 (Int-TG-20) (300 mg, 68%)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H] = 222.9 관찰치; 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.55 (s, 1H), 7.04 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.02 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.47 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
하기 표의 중간체를 1-에틸-4-[(4-메톡시페닐)메톡시]-3-메틸-5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸 (Int-TG-10)의 합성을 위한 반응식 TG-10의 단계 3에 사용된 방법에 따라 관련 기술분야의 통상의 기술자가 실현할 수 있을 예시된 절차에 대한 결정적이지 않은 변화 또는 치환 하에 제조하였다.
Figure pct00057
반응식 TG-23에 따른 3-메틸-5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1-[(옥세탄-3-일)메틸]-1H-피라졸 (Int-TG-23)의 제조
반응식 TG-23
Figure pct00058
단계 1: 5-브로모-3-메틸-1-[(옥세탄-3-일)메틸]-1H-피라졸 (TG-23c) 및 3-브로모-5-메틸-1-[(옥세탄-3-일)메틸]-1H-피라졸 (TG-23c')의 합성
디옥산 (37.5 mL) 중 5-브로모-3-메틸-1H-피라졸 (TG-23a) (1500 mg, 9.317 mmol) 및 (옥세탄-3-일)메탄올 (TG-23b) (1.5 mL, 19 mmol)의 용액에 실온 (19℃)에서 (시아노메틸렌)트리부틸포스포란 (4500 mg, 18.6 mmol)을 첨가하였다. 갈색 용액을 실온 (19℃)에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질이 여전히 남아있음을 나타내었다. 이 단계에서, 추가 분취량의 (시아노메틸렌)트리부틸포스포란 (1000 mg, 4.143 mmol) 및 (옥세탄-3-일)메탄올 (TG-23b) (334μL, 4.15mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온 (20℃)에서 19시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 분리 깔때기로 옮겼다. 용액을 3 부분 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 역상 정제용 HPLC (YMC 트리아트 C18 250*50mm*7um 칼럼, 11-51% MeCN/물 (0.05% NH4OH v/v), 60 mL/분)에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 수집하고, 2 부분 EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 5-브로모-3-메틸-1-[(옥세탄-3-일)메틸]-1H-피라졸 (TG-23c) 및 3-브로모-5-메틸-1-[(옥세탄-3-일)메틸]-1H-피라졸 (TG-23c') (1.71 g, ~3:2 r.r., 79%)을 황색 오일로서 수득하였다. TG-23c (주요 생성물) 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 6.06 (s, 1H), 4.82 (br d, J = 4.9 Hz, 2H), 4.57 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.39 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.60-3.46 (m, 1H), 2.23 (s, 3H). TG-23c' (부차 생성물) 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 6.02 (s, 1H), 4.87-4.77 (m, 2H), 4.49 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.29 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.61-3.43 (m, 1H), 2.29 (s, 3H). 위치이성질체 생성물의 혼합물 (1588 mg)을 추가로 정제용-SFC에 의해 정제하여 목적 주요 위치이성질체 5-브로모-3-메틸-1-[(옥세탄-3-일)메틸]-1H-피라졸 (TG-23c) (950 mg)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 6.07 (s, 1H), 4.81 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.39 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.62-3.43 (m, 1H), 2.23 (s, 3H).
단계 2: 3-메틸-5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1-[(옥세탄-3-일)메틸]-1H-피라졸 (Int-TG-23)의 합성
톨루엔 (9 mL) 중 5-브로모-3-메틸-1-[(옥세탄-3-일)메틸]-1H-피라졸 (TG-23c) (325 mg, 1.41 mmol)의 용액에 실온 (20℃)에서 1-메틸-4-(트리부틸스탄닐)-1H-이미다졸 (TG-23d) (650 mg, 1.4 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (325 mg, 0.281 mmol)를 첨가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 N2 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (20g SiO2, 이스코, 0-5% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물 3-메틸-5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1-[(옥세탄-3-일)메틸]-1H-피라졸 (Int-TG-23) (199 mg, 61%)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H] = 233.2 관찰치; 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 7.50 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.83-4.69 (m, 4H), 4.55 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.65-3.51 (m, 1H), 2.25 (s, 3H).
하기 표의 중간체를 3-메틸-5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1-[(옥세탄-3-일)메틸]-1H-피라졸 (Int-TG-23)의 합성에 사용된 방법에 따라 관련 기술분야의 통상의 기술자가 실현할 수 있을 예시된 절차에 대한 결정적이지 않은 변화 또는 치환 하에 제조하였다.
Figure pct00059
반응식 TG-25에 따른 1-(3-메톡시프로필)-3-메틸-5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸 (Int-TG-25)의 제조
반응식 TG-25
Figure pct00060
단계 1: 1-(3-메톡시프로필)-3-메틸-1H-피라졸 (TG-25c)의 합성
CH2Cl2 (40 mL) 중 3-메틸-1H-피라졸 (TG-25a) (5.00 g, 60.9 mmol) 및 1-브로모-3-메톡시프로판 (TG-25b) (18.6 g, 122 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (29.3 g, 89.9 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 환류 하에 가열하고, 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 CH2Cl2 (60 mL)로 세척하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류 1-브로모-3-메톡시프로판 (TG-25b)을 증류 (~0.1 MPa, 33-36℃)를 통해 제거하고, 나머지 조 1-(3-메톡시프로필)-3-메틸-1H-피라졸 (TG-25c) 및 1-(3-메톡시프로필)-5-메틸-1H-피라졸 (TG-25c') (7.50 g)을 ~3:2 위치이성질체 혼합물로서 단리시켰으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS [M+H] = 155.1 관찰치.
단계 2: 칼륨 트리플루오로 [1-(3-메톡시프로필)-3-메틸-1H-피라졸-5-일]보레이트 (TG-25d)의 합성
0℃에서 THF (43 mL) 중 1-(3-메톡시프로필)-3-메틸-1H-피라졸 (TG-25c) 및 1-(3-메톡시프로필)-5-메틸-1H-피라졸 (TG-25c') (1.65 g)의 용액에 n-BuLi (7.4 mL, 18 mmol, 헥산 중 2.5 M)을 적가하였다. 반응물을 10분 동안 교반한 후, 실온으로 2시간 동안 가온하였다. 이어서, 반응물을 0℃로 냉각시키고, 트리이소프로필 보레이트 (9.9 mL, 43 mmol)를 적가하였다. 첨가의 완결 후, 반응물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 0℃로 냉각시킨 다음, KHF2 (3.35 g, 42.9 mmol) 및 H2O (3 mL)를 첨가하였다. 반응물을 60℃ (내부 온도 = 45℃)로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 추가의 KHF2 (2.51 g, 32.1 mmol) 및 H2O (3 mL)를 첨가하고, 반응물을 80℃ (내부 온도 = 60℃)에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 조 물질을 경사분리하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 칼륨 트리플루오로 [1-(3-메톡시프로필)-3-메틸-1H-피라졸-5-일]보레이트 (TG-25d) (2.20 g)를 갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3: 1-(3-메톡시프로필)-3-메틸-5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸 (Int-TG-25)의 합성
칼륨 트리플루오로 [1-(3-메톡시프로필)-3-메틸-1H-피라졸-5-일]보레이트 (TG-25d) (2.20 g), 4-아이오도-1-메틸-1H-이미다졸 (1.35 g, 6.49 mmol), K3PO4 (4.09 g, 19.3 mmol), cataCXium A-Pd-G3 (237 mg, 0.326 mmol), H2O (6.0 mL), 및 1,4-디옥산 (30 mL)을 함유한 반응 용기를 N2로 재충전하고, 80℃ (내부 온도)에서 13시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (6 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상에 염수 (20 mL) 및 물 (20 mL)을 첨가하고, 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (15 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (40 g SiO2, 콤비-플래쉬, 0-100% EtOAc/석유 에테르에 이어서 0-20% MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 1-(3-메톡시프로필)-3-메틸-5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸 (Int-TG-25) (498 mg, 3 단계에 걸쳐 26%)을 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H] = 235.4 관찰치; 1H NMR (메탄올-d4) δ: 7.73 (s, 1H), 7.41 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.37 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.32-3.36 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.97-2.05 (m, 2H).
반응식 TG-27에 따른 [5-(1H-이미다졸-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-1-일]아세토니트릴 (Int-TG-27)의 제조
반응식 TG-27
Figure pct00061
단계 1: 메틸 1-(시아노메틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (TG-27b)의 합성
MeCN (30 mL) 중 에틸 3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (TG-3a) (3.00 g, 19.5 mmol) 및 2-브로모아세토니트릴 (2.80 g, 2.34 mmol)의 용액에 K2CO3 (5.38 g, 38.9 mmol)를 첨가하고, 85℃로 가열하고, 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (40 g SiO2, 콤비-플래쉬, 0-30% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물 메틸 1-(시아노메틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (TG-27b) (1.75 g, 46%)를 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (클로로포름-d) δ: 6.71 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.38 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
단계 2: 1-(시아노메틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 (TG-27c)의 합성
0℃에서 THF (37 mL) 및 H2O (9.25 mL) 중 메틸 1-(시아노메틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (TG-27b) (1.85 g, 9.57 mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물 (442 mg, 10.5 mmol)을 첨가하고, 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 수성 HCl (1 N)을 사용하여 pH 1로 산성화시키고, 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO3 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 1-(시아노메틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 (TG-27c) (1.55 g, 98%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H] = 166.0 관찰치; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 6.73 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 2.20 (s, 4H).
단계 3: 1-(시아노메틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 (TG-27d)의 합성
무수 DMF (23 mL) 중 1-(시아노메틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 (TG-27c) (1.38 g, 8.36 mmol) 및 O-메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (978 mg, 10.0 mmol)의 용액에 HATU (4.77 g, 12.5 mmol)를 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물에 N-N-디이소프로필에틸아민 (2.98 mL, 16.7 mmol)을 첨가하고, 반응물을 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O (20 mL)로 희석하고, 상을 분리하고, 수성 상을 CH2Cl2 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 NH4Cl의 포화 수용액 (20 mL x 3), Na2CO3의 포화 수용액 (20 mL x 3), 염수 (20 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (40 g SiO2, 콤비-플래쉬, 12.5-75% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 1-(시아노메틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 (TG-27d) (1.91 g, 3개의 합한 배치에 걸쳐 94%)을 일부 불순물을 함유하는 황색 고체로서 수득하였다. 이 물질을 추가 정제없이 사용하였다. LCMS [M+H] = 209.1 관찰치. 1H NMR (클로로포름-d) δ: 6.70 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
단계 4: (5-포르밀-3-메틸-1H-피라졸-1-일)아세토니트릴 (TG-27e)의 합성
N2 하에 -10℃에서 무수 THF (76.8 mL) 중 1-(시아노메틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 (TG-27d) (1.60 g, 7.68 mmol)의 용액에 디부틸알루미늄 히드라이드 (15.4 mL, 15.4 mmol, 1 M)를 적가하여 내부 온도를 -5℃ 미만으로 유지하였다. 반응물을 -5℃에서 2시간 동안 교반한 다음, NH4Cl의 포화 수용액 (50 mL)으로 켄칭하고, 셀라이트로 처리하고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과된 케이크를 EtOAc (20 mL x 5)로 세척하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (40 g SiO2, 콤비-플래쉬, 5-30% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물 (5-포르밀-3-메틸-1H-피라졸-1-일)아세토니트릴 (TG-27e) (465 mg, 41%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (클로로포름-d) δ: 9.81 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 2.34 (s, 3H).
단계 5: N-{(E)-[1-(시아노메틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-일]메틸리덴}-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (TG-27f)의 합성
무수 THF (7.7 mL) 중 (5-포르밀-3-메틸-1H-피라졸-1-일)아세토니트릴 (TG-27e) (385 mg, 2.58 mmol)의 용액에 2-메틸프로판-2-술핀아미드 (375 mg, 3.10 mmol) 및 테트라에톡시티타늄 (1.18 g, 5.16 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (20 g SiO2, 콤비-플래쉬, 10-50% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물 N-{(E)-[1-(시아노메틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-일]메틸리덴}-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (TG-27f) (607 mg, 93%)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H] = 253.8 관찰치; 1H NMR (클로로포름-d) δ: 8.52 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.62 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.31 (s, 9H).
단계 6: [5-(1H-이미다졸-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-1-일]아세토니트릴 (Int-TG-27)의 합성
-5℃에서 MeOH (6.8 mL) 중 N-{(E)-[1-(시아노메틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-일]메틸리덴}-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (TG-27f) (540 mg, 2.14 mmol)의 용액에 1-((이소시아노메틸)술포닐)-4-메틸벤젠 (460 mg, 2.35 mmol) 및 K2CO3 (355 mg, 2.57 mmol)를 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 반응물을 NH4Cl의 포화 수용액 (10 mL)으로 켄칭하고, 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (15 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (40 g SiO2, 콤비-플래쉬, 0-7% MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 [5-(1H-이미다졸-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-1-일]아세토니트릴 (Int-TG-27) (78 mg, 19%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H] = 188.0 관찰치; 1H NMR (메탄올-d4) δ: 7.81 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 2.26 (s, 3H).
실시예의 제조:
반응식 A에 따른 4-[4-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (실시예 AIA01)의 제조.
반응식 A:
Figure pct00062
단계 1: 1-에틸-3-메틸-5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸 (A-1)의 합성
무수 MeCN (8.0 mL) 중 1-에틸-5-(1H-이미다졸-4-일)-3-메틸-1H-피라졸 (Int-TG-1) (790 mg, 2.9 mmol) 및 K2CO3 (1.21 g, 8.74 mmol)의 황색 혼합물에 MeI (455 mg, 3.21 mmol)를 적가하였다. 반응물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (40g SiO2, 콤비-플래쉬, 50% EtOAc/DCM)에 의해 정제하여 포름아미드로 오염된 목적 생성물을 수득하였다. 생성물을 정제용 박층 크로마토그래피 (10% MeOH/DCM)로 다시 정제하여 표제 화합물 1-에틸-3-메틸-5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸 (A-1) (869 mg, 55%)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H] = 191.3 관찰치; 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 7.49 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.45 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 2: N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-4-[4-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (A-2)의 합성
반응 용기에 1-에틸-3-메틸-5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸 (A-1) (660 mg, 3.47 mmol), 4-브로모-N-(2,4-디메톡시벤질)-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (Int-HG-1) (2.10 g, 5.17 mmol), Pd(OAc)2 (236 mg, 1.09 mmol), CuI (200 mg, 1.05 mmol), PPh3 (273 mg, 1.04 mmol), Cs2CO3 (3401.7 mg, 10.440 mmol), PivOH (385 mg, 3.77 mmol), 및 PhMe (26 mL)를 충전하였다. 용액을 N2로 2분 동안 플러싱하고, 밀봉하고, 110℃로 27시간 동안 가열하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 불완전한 전환을 나타내었고, 따라서 추가의 분취량의 Pd(OAc)2 (124 mg, 0.551 mmol), CuI (101 mg, 0.529 mmol), PPh3 (139 mg, 0.529 mmol), Cs2CO3 (1.14 g, 3.51 mmol), 및 PivOH (184 mg, 1.80 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 다시 N2로 2분 동안 플러싱하고, 밀봉하고, 110℃로 19시간 동안 가열하였다. 반응물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 필터 케이크를 DCM (20 mL)에 이어서 3 부분의 DCM/MeOH (10:1, 각각 10 mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (40g SiO2, 이스코, 0-100% EtOAc/석유 에테르에 이어서 10% MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-4-[4-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (A-2) (1.15 g, 65%)를 약간의 잔류 (A-1) 출발 물질을 함유하는 황색 검으로서 수득하였다. 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS [M+H] = 515.1 관찰치.
단계 3: 4-[4-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (실시예 AIA01)의 합성
N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-4-[4-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (A-2) (1.15 g, 1.60 mmol)을 함유한 반응 용기에 HFIP (10 mL)를 첨가하고, 이어서 MsOH (1.50 g, 15.6 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였으며, 이는 암적색 용액의 점진적 형성을 수반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 DCM (8 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 7M NH3/MeOH로 중화시켜 pH를 ~8로 조정하였고, 이는 고체의 침전으로 이어졌다. 현탁액을 진공 하에 농축시키고, 조 잔류물을 DCM (20 mL) 및 물 (20 mL)로 희석하였다. 용해되지 않은 고체를 이 단계에서 여과하였다. 여과물을 분리 깔때기로 옮기고, 상을 분리하였다. 수성 상을 3부분 DCM (각각 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용 박층 크로마토그래피 (EtOAc/MeOH/NH4OH, 20:1:0.1)에 의해 정제하여 약간의 잔류물로 오염된 목적 생성물 (A-1)을 수득하였다. 이와 같이 하여 수득한 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 이스코, DCM/MeOH, 10:1)에 의해 추가로 정제하여 목적 생성물을 수득하였으며, 이는 여전히 잔류물 (A-1)을 함유하였다. 이와 같이 하여 수득한 베이지색 고체를 DMSO로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 추가로 정제용 HPLC (보스톤 프라임 C18 150x30mmx5um 칼럼, 27-57% MeCN/H2O, 0.05% NH4OH 함유, 25 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물 4-[4-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (실시예 AIA01) (114 mg, 20%)를 솜털모양의 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H] = 365.3 관찰치; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.73 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.94 (br s, 1H), 7.90 (br s, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.55 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.24 (s, 3H), 4.19 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
하기 표의 실시예를 4-[4-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (실시예 AIA01)의 합성에 사용된 방법에 따라 관련 기술분야의 통상의 기술자가 실현할 수 있을 예시된 절차에 대한 결정적이지 않은 변화 또는 치환 하에 제조하였다.
Figure pct00063
Figure pct00064
반응식 B에 따른 4-[1-시클로프로필-4-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-이미다졸-2-일]-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (실시예 AIB01)의 제조.
반응식 B:
Figure pct00065
단계 1: 5-(1-시클로프로필-1H-이미다졸-4-일)-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸 (B-1)의 합성
1-에틸-5-(1H-이미다졸-4-일)-3-메틸-1H-피라졸 (Int-TG-1) (106 mg, 0.430 mmol)을 함유한 반응 용기에 2,2'-비피리딜 (64.3 mg, 0.412 mmol), Cu(OAc)2 (73.3 mg, 0.404 mmol), 시클로프로필보론산 (103.6 mg, 1.21 mmol), Na2CO3 (134.3 mg, 1.27 mmol) 및 DCE (1.2 mL)를 첨가하였다. 반응물을 70℃로 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 가열로부터 제거하고, 실온으로 냉각되도록 하였다. 용액을 물 (10 mL)로 희석하고, DCM (10 mL)을 함유하는 분리 깔때기로 옮겼다. 상을 분리하고, 수성 상을 3 부분의 DCM (각각 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 2 부분 포화 NH4Cl 수성 (각각 10 mL), 1 부분 염수 (15 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용 박층 크로마토그래피 (SiO2, DCM/MeOH 10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 5-(1-시클로프로필-1H-이미다졸-4-일)-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸 (B-1) (45.3 mg)을 소량의 불순물을 함유하는 암갈색 오일로서 수득하였다. 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS [M+H] = 216.8 관찰치.
단계 2: 4-[1-시클로프로필-4-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-이미다졸-2-일]-N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (B-2)의 합성
5-(1-시클로프로필-1H-이미다졸-4-일)-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸 (B-1) (111 mg, 0.293 mmol)을 함유한 반응 용기에 4-브로모-N-(2,4-디메톡시벤질)-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (Int-HG-1) (175.4 mg, 0.433 mmol), Pd(OAc)2 (6.6 mg, 0.029 mmol), CuI (Xantphos) (67.1 mg, 0.087 mmol), dppf (8.8 mg, 0.016 mmol), Cs2CO3 (285 mg, 0.876 mmol) 및 PhMe (2.7 mL)를 첨가하였다. 용기를 5 사이클 동안 N2로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 110℃로 가열하고, 15시간 동안 교반하였다. 이 단계에서의 LCMS 분석은 출발 물질이 소모되지 않았음을 나타내었다. Pd(OAc)2 (7.8 mg, 0.035 mmol), 4-브로모-N-(2,4-디메톡시벤질)-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (Int-HG-1) (60.5 mg, 0.149 mmol), dppf (10.2 mg, 0.018 mmol)의 추가의 분취물을 첨가하고, 반응물을 110℃로 8시간 동안 가열하였다. 반응물을 가열로부터 제거하고, 실온으로 서서히 냉각되도록 하였다. 용액을 DCM (10 mL)으로 희석하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 3 부분 DCM (각각 5 mL)으로 세척하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용 박층 크로마토그래피 (SiO2, 100% EtOAc)에 의해 정제하여 소량의 불순물로 오염된 목적 생성물을 수득하였다. 물질을 정제용 박층 크로마토그래피 (EtOAc/MeOH 10:1)에 의해 재정제하여 표제 화합물 4-[1-시클로프로필-4-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-이미다졸-2-일]-N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (B-2) (109 mg)를 수득하였으며, 이는 소량의 잔류물 (B-1)을 함유하였다. 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS [M+H] = 541.2 관찰치.
단계 3: 4-[1-시클로프로필-4-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-이미다졸-2-일]-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (AIB01)의 합성
HFIP (2.0 mL) 중 4-[1-시클로프로필-4-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-이미다졸-2-일]-N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (B-2) (109 mg, 0.12 mmol)의 황색 용액에 MsOH (118 mg, 1.23 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였으며, 이는 암자색 용액의 점진적 형성을 수반하였다. 용액을 진공 하에 농축시키고, DCM (5 mL 각각)과 3회 공증발시켰다. 조 잔류물을 DMSO 및 MeOH 중에 현탁시키고, 이어서 여과하였다. 여과물을 정제용 HPLC (보스톤 프라임 C18 150x30mmx5um 칼럼, 28-58% MeCN/H2O, 0.05% NH4OH 함유, 25 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물 4-[1-시클로프로필-4-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-이미다졸-2-일]-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (AIB01) (10 mg, 22%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H] = 391.2 관찰치; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.67 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.98 (br s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.84 (br d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.55 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.48-4.40 (m, 1H), 4.19 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.08-1.00 (m, 2H), 1.00-0.93 (m, 2H).
반응식 C에 따른 1-에틸-4-[4-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (실시예 AIC01)의 제조.
반응식 C:
단계 1: 6-클로로-1-에틸-4-[4-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (C-1)의 합성
1-에틸-3-메틸-5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸 (A-1) (196 mg, 1.03 mmol)을 함유한 반응 용기에 THF (5 mL)를 첨가하였다. 용액을 드라이 아이스/AcMe 조에서 -78℃로 냉각시켰다. 용액에 n-BuLi (505μL, 1.26 mmol)를 불활성 분위기 하에 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, ZnCl2 (1.4 mL, 380 mg, 2.8 mmol)를 -78℃에서 첨가한 다음, 빙조를 제거하여 반응물을 실온으로 서서히 가온되도록 하였다. 이 단계에서, 4,6-디클로로-1-에틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (Int-HG-2) (235 mg, 1.09 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (255 mg, 0.221 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 60℃로 가열하고, 불활성 분위기 하에 14시간 동안 교반하였다. 용액을 진공 하에 농축시키고, 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (40g SiO2, 이스코, 100% DCM에서 1% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물 6-클로로-1-에틸-4-[4-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (C-1) (115 mg, 30%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H] = 370.1 관찰치; 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 8.86 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.67 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.41 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.28 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.55 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
단계 2: 1-에틸-4-[4-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르보니트릴 (C-2)의 합성
6-클로로-1-에틸-4-[4-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (C-1) (115 mg, 0.310 mmol)을 함유한 반응 용기에 DMA (5 mL), Zn(CN)2 (50.0mg, 0.426 mmol), Zn 분말 (14.4 mg, 0.220 mmol) 및 (t-Bu3P)2Pd (32.7 mg, 0.064 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 N2로 2분 동안 플러싱하고, 밀봉하고, 120℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 가열로부터 제거하고, 실온으로 서서히 냉각되도록 하였다. 용액을 셀라이트 패드 상에서 여과하고, 필터 케이크를 2 부분 EtOAc (각각 5 mL) 및 2 부분 H2O (각각 3 mL)로 세척하였다. 여과물을 분리 깔때기로 옮기고, 상을 분리하였다. 수성 상을 3 부분 EtOAc (5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 3 부분 염수 (각각 10 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 1-에틸-4-[4-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르보니트릴 (C-2) (143 mg)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS [M+H] = 361.1 관찰치.
단계 3: 1-에틸-4-[4-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (실시예 AIC01)의 합성
1-에틸-4-[4-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르보니트릴 (C-2) (143 mg, 0.311 mmol)을 함유한 반응 용기에 DMSO (2.7 mL), MeOH (5.5 mL), H2O2 (243μL, 3.11 mmol) 및 NaOH (H2O 중 2M, 777μL, 1.55 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 포화 Na2SO3 aq. (2 mL)로 켄칭하였다. 용액을 진공 하에 농축시키고, DMSO 현탁액을 여과하였다. 여과물을 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 BEH C18 100x25mmx5um 칼럼, 21-61% MeCN/H2O, 25 mL/분)에 의해 정제하여 소량의 불순물을 함유하는 목적 생성물을 수득하였다. 물질을 MTBE (2 mL)로 연화처리하여 추가로 정제하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 MTBE (1 mL)로 세척하였다. 고체를 수집하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 1-에틸-4-[4-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (실시예 AIC01) (37 mg, 31%)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H] = 379.4 관찰치; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.75 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.94 (br s, 1H), 7.89 (br s, 1H), 7.85 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.60 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.55 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.24 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.45 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
하기 표의 실시예를 1-에틸-4-[4-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (실시예 AIC01)의 합성에 사용된 방법에 따라 관련 기술분야의 통상의 기술자가 실현할 수 있을 예시된 절차에 대한 결정적이지 않은 변화 또는 치환 하에 제조하였다.
Figure pct00067
Figure pct00068
반응식 D에 따른 4-(2-에틸-1',4-디메틸-1'H-[1,4'-비이미다졸]-2'-일)-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (실시예 AID01)의 제조.
반응식 D:
Figure pct00069
단계 1: N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-4-(2-에틸-1',4-디메틸-1'H-[1,4'-비이미다졸]-2'-일)-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (D-1)의 합성
2-에틸-1',4-디메틸-1'H-1,4'-비이미다졸 (Int-TG-2) (135 mg, 0.710 mmol)을 함유한 반응 용기에 무수 THF (5.0 mL)를 첨가하고, 용액을 드라이 아이스/AcMe 조에서 -78℃로 냉각시켰다. 용액에 불활성 분위기 하에 -78℃에서 n-BuLi (0.6 mL, 1.50 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 단계에서, ZnCl2 (Me-THF 중 2M, 0.88 mL, 1.8mmol)를 -78℃에서 적가하고, 반응물을 10분 동안 교반하고, 이 시점에 드라이 아이스/AcMe 조를 제거하여 용액을 30분에 걸쳐 실온으로 서서히 가온되도록 하였다. 이어서, 용기에 4-브로모-N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (Int-HG-1) (317 mg, 0.782 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (82.0 mg, 0.071 mmol)를 충전하였다. 생성된 갈색 현탁액을 N2로 2분 동안 플러싱하고, 밀봉하고, 교반하면서 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 용기를 가열로부터 제거하고, 서서히 실온으로 냉각시켰다. 용액을 DCM/MeOH (10:1)로 희석하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (40 g SiO2, 콤비-플래쉬, 2.5-15% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 소량의 불순물로 오염된 목적 생성물을 수득하였다. 이 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (20g SiO2, 콤비-플래쉬, 50-100% EtOAc/석유 에테르)에 의해 재정제하여 표제 화합물 N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-4-(2-에틸-1',4-디메틸-1'H-[1,4'-비이미다졸]-2'-일)-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (D-1) (162 mg, 44%)를 소량의 불순물을 함유하는 황색 고체로서 수득하였다. 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS [M+H] = 515.4 관찰치.
단계 2: 4-(2-에틸-1',4-디메틸-1'H-[1,4'-비이미다졸]-2'-일)-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (실시예 AID01)의 합성
N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-4-(2-에틸-1',4-디메틸-1'H-[1,4'-비이미다졸]-2'-일)-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (D-1) (160 mg, 0.311 mmol)을 함유한 반응 용기에 HFIP (3mL) 및 MsOH (299 mg, 3.11 mmol)를 첨가하였다. 생성된 갈색-적색 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였으며, 이는 자주색 용액의 점진적 형성을 유발하였다. 용액을 DCM (20 mL)으로 희석하고, pH를 NH3 (MeOH 중 7M 용액)의 첨가에 의해 조정하여 pH = ~8을 달성하고, 이어서 진공 하에 농축시켰다. 조 고체를 5분 동안 교반하면서 DCM/MeOH (10:1, 5 mL)로 연화처리하고, 여과하고, 고체를 3 부분 DCM/MeOH (10:1, 각각 2 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 조 잔류물을 정제용 HPLC (YMC 트리아트 C18 250x50mmx7um 칼럼, 16-56% MeCN/H2O, 0.05% NH4OH 함유, 60 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물 4-(2-에틸-1',4-디메틸-1'H-[1,4'-비이미다졸]-2'-일)-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (실시예 AID01) (68 mg, 61%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H] = 365.1 관찰치; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.71 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.94 (br s, 1H), 7.88 (br s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.24 (s, 3H), 4.18 (s, 3H), 2.84 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.24 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
반응식 E에 따른 4-{4-[1-(3-히드록시프로필)-3-메틸-1H-피라졸-5-일]-1-메틸-1H-이미다졸-2-일}-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (실시예 AIE01)의 제조.
반응식 E:
Figure pct00070
단계 1: 1-[3-(벤질옥시)프로필]-3-메틸-5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸 (E-1)의 합성
1-[3-(벤질옥시)프로필]-5-(1H-이미다졸-4-일)-3-메틸-1H-피라졸 (Int-TG-3) (4.40 g, 14.9 mmol)을 함유한 반응 용기에 THF (140 mL)를 첨가하였다. 용액을 빙수조에서 0℃로 냉각시키고, 이어서 NaH (60 wt% 미네랄 오일, 831 mg, 20.8 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반하여 암황색 현탁액을 형성하였다. 상기 용액에 MeI (3.08 g, 21.7 mmol)를 첨가하고, 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이 시점에 빙조를 제거하였다. 반응물을 1시간에 걸쳐 실온으로 서서히 가온하였다. 반응물을 물 (50 mL)을 조심스럽게 첨가하여 켄칭하고, EtOAc를 함유하는 분리 깔때기로 옮겼다. 상을 분리하고, 수성 상을 3 부분 EtOAc (각각 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물 (3.5g)을 또 다른 배치로부터의 조 물질 (1.16 g)과 합하고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (120 g SiO2, 바이오타지, 0-10% MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 소량의 불순물로 오염된 목적 생성물을 수득하였다. 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (120 g SiO2, 콤비-플래쉬, 0-10% MeOH/EtOAc)에 의해 재정제하여 표제 화합물 1-[3-(벤질옥시)프로필]-3-메틸-5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸 (E-1) (2.82 g, 52%)을 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H] = 311.0 관찰치; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.66 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.37-7.24 (m, 6H), 6.12 (s, 1H), 4.43 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.41 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.03-1.95 (m, 2H).
단계 2: 4-(4-{1-[3-(벤질옥시)프로필]-3-메틸-1H-피라졸-5-일}-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (E-2)의 합성
1-[3-(벤질옥시)프로필]-3-메틸-5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸 (E-1) (1.08 g, 3.48 mmol)을 함유한 반응 용기에 4-브로모-N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (Int-HG-1) (2.82 g, 6.96 mmol), PhMe (36 mL), Cs2CO3 (3.40 g, 10.4 mmol), Pd(OAc)2 (391 mg, 1.74 mmol), PPh3 (456 mg, 1.74 mmol), CuI (331 mg, 1.74 mmol) 및 PivOH (711 mg, 6.96 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2로 3 사이클 동안 탈기하고, 밀봉하고, 18시간 동안 교반하면서 130℃로 가열하였다. 반응물을 가열로부터 제거하고, 서서히 실온으로 냉각되도록 하였다. 용액을 DCM/MeOH (10:1, 30 mL)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (120g SiO2, 콤비-플래쉬, 20-100% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물 4-(4-{1-[3-(벤질옥시)프로필]-3-메틸-1H-피라졸-5-일}-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (E-2) (1.10 g, 49%)를 일부 부차 불순물로 오염된 담황색 고체로서 수득하였다. 이러한 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS [M+H] = 635.5 관찰치.
단계 3: N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-4-{4-[1-(3-히드록시프로필)-3-메틸-1H-피라졸-5-일]-1-메틸-1H-이미다졸-2-일}-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (E-3)의 합성
4-(4-{1-[3-(벤질옥시)프로필]-3-메틸-1H-피라졸-5-일}-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (E-2) (1.10 g, 1.73 mmol)을 함유한 반응 용기에 DCM (26 mL)을 첨가하고, 용액을 빙수조에서 0℃로 냉각시켰다. 용액에 BCl3 (DCM 중 1M, 5.2 mL, 5.20 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 빙조를 제거하고, 반응물을 21시간 동안 교반하면서 실온으로 서서히 가온하였다. 용액을 빙수조에서 0℃로 냉각시키고, MeOH (12 mL)로 조심스럽게 켄칭하였다. 용액의 pH를 NH3 (MeOH 중 7M 용액)를 사용하여 pH = ~8로 조정하고, 30분 동안 교반하여 담황색 현탁액을 형성하였다. 현탁액을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (40 g SiO2, 콤비-플래쉬, 0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물 N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-4-{4-[1-(3-히드록시프로필)-3-메틸-1H-피라졸-5-일]-1-메틸-1H-이미다졸-2-일}-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (E-3) (680 mg, 72%)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H] = 545.4 관찰치.
단계 4: 4-{4-[1-(3-히드록시프로필)-3-메틸-1H-피라졸-5-일]-1-메틸-1H-이미다졸-2-일}-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (실시예 AIE01)의 합성
N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-4-{4-[1-(3-히드록시프로필)-3-메틸-1H-피라졸-5-일]-1-메틸-1H-이미다졸-2-일}-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (E-3) (680 mg, 1.25 mmol)을 함유한 반응 용기에 HFIP (12.5 mL) 및 MsOH (1.20 g, 12.5 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였으며, 이 시점에 암자주색 용액이 형성되었다. 용액을 진공 하에 농축시키고, DCM/MeOH (10:1, 30 mL)로 희석하였다. 이어서, 용액의 pH를 NH3 (MeOH 중 7M 용액)를 사용하여 pH = ~8로 조정하여 고체를 침전시켰다. 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 4 부분 DCM/MeOH (10:1, 각각 5 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (40 g SiO2, 콤비-플래쉬, 0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 농축시키고, 추가로 동결건조시켜 표제 화합물 4-{4-[1-(3-히드록시프로필)-3-메틸-1H-피라졸-5-일]-1-메틸-1H-이미다졸-2-일}-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (실시예 AIE01) (400 mg, 82%)를 담황색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H] = 395.3 관찰치; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.77 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.94 (br s, 1H), 7.87 (br s, 1H), 7.85 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.65-4.53 (m, 3H), 4.23 (s, 3H), 4.19 (s, 3H), 3.45 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.97 (quin, J = 6.7 Hz, 2H).
하기 표의 실시예를 반응식 E에 따른 4-{4-[1-(3-히드록시프로필)-3-메틸-1H-피라졸-5-일]-1-메틸-1H-이미다졸-2-일}-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (실시예 AIE01)의 합성에 사용된 방법에 따라 관련 기술분야의 통상의 기술자가 실현할 수 있을 예시된 절차에 대한 결정적이지 않은 변화 또는 치환 하에 제조하였다.
Figure pct00071
Figure pct00072
반응식 F에 따른 1-메틸-4-[1-메틸-4-(3-메틸-1-프로필-1H-피라졸-5-일)-1H-이미다졸-2-일]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (실시예 AIF01)의 제조.
반응식 F:
Figure pct00073
단계 1: 3-메틸-5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1-프로필-1H-피라졸 (F-1)의 합성
5-(1H-이미다졸-4-일)-3-메틸-1-프로필-1H-피라졸 (Int-TG-4) (417 mg, 1.33 mmol)을 함유한 반응 용기에 K2CO3 (461 mg, 3.34 mmol), MeCN (10 mL)을 첨가하였다. 용액에 MeI (91.4μL, 1.47 mmol)를 적가하고, 생성된 황색 현탁액을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 H2O (10 mL)로 희석하고, EtOAc를 함유하는 분리 깔때기로 옮겼다. 상을 분리하고, 수성 상을 2 부분 EtOAc (각각 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 진공 하에 농축시키고, 조 잔류물을 정제용 TLC (SiO2, 10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물 3-메틸-5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1-프로필-1H-피라졸 (F-1) (233 mg, 63%)을 소량의 불순물로 오염된 황색 오일로서 수득하였다. 이러한 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS [M+H] = 205.0 관찰치
단계 2: N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-1-메틸-4-[1-메틸-4-(3-메틸-1-프로필-1H-피라졸-5-일)-1H-이미다졸-2-일]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (F-2)의 합성
4-브로모-N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (Int-HG-1) (553 mg, 1.36 mmol)을 함유한 반응 용기에 PhMe (7 mL) 중 3-메틸-5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1-프로필-1H-피라졸 (F-1) (233 mg, 0.91 mmol), Cs2CO3 (874 mg, 2.68 mmol), PivOH (94.3 mg, 0.923 mmol), PPh3 (59.2 mg, 0.226 mmol), CuI (34.3 mg, 0.180 mmol), 및 Pd(OAc)2 (53.1 mg, 0.237 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2로 0.5분 동안 플러싱하고, 밀봉하고, 110℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 가열로부터 제거하고, 실온으로 서서히 냉각되도록 하였다. 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 2 부분 DCM (각각 10 mL)으로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 이스코, 0-3% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물 N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-1-메틸-4-[1-메틸-4-(3-메틸-1-프로필-1H-피라졸-5-일)-1H-이미다졸-2-일]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (F-2) (435 mg, 90%)를 소량의 불순물로 오염된 황색 오일로서 수득하였다. 이러한 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS [M+H] = 529.3 관찰치.
단계 3: 1-메틸-4-[1-메틸-4-(3-메틸-1-프로필-1H-피라졸-5-일)-1H-이미다졸-2-일]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (실시예 AIF01)의 합성
N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-1-메틸-4-[1-메틸-4-(3-메틸-1-프로필-1H-피라졸-5-일)-1H-이미다졸-2-일]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (F-2) (435 mg, 0.51 mmol)을 함유한 반응 용기에 HFIP (6 mL) 및 MsOH (490 mg, 5.10 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였고, 그 동안 용액은 서서히 자주색으로 변하였다. 용액을 진공 하에 농축시키고, 정제용 HPLC (페노메넥스 제미니-NX 80x40mmx3um 칼럼, 22-62% MeCN/H2O, 0.05% NH4OH 함유, 25 mL/분)에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 동결건조시켜 표제 화합물 1-메틸-4-[1-메틸-4-(3-메틸-1-프로필-1H-피라졸-5-일)-1H-이미다졸-2-일]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (실시예 AIF01) (86 mg, 38%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H] = 379.0 관찰치; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.73 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.93 (br s, 1H), 7.88 (br s, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.50 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.24 (s, 3H), 4.19 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.84 (sxt, J = 7.3 Hz, 2H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
하기 표의 실시예를 1-메틸-4-[1-메틸-4-(3-메틸-1-프로필-1H-피라졸-5-일)-1H-이미다졸-2-일]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (실시예 AIF01)의 합성에 사용된 방법에 따라 관련 기술분야의 통상의 기술자가 실현할 수 있을 예시된 절차에 대한 결정적이지 않은 변화 또는 치환 하에 제조하였다.
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
하기 표의 실시예를 1-메틸-4-[1-메틸-4-(3-메틸-1-프로필-1H-피라졸-5-일)-1H-이미다졸-2-일]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (실시예 AIF01)의 합성을 위한 단계 2-3에서 사용된 방법에 따라, 출발 물질로서 1-에틸-4-[(4-메톡시페닐)메톡시]-3-메틸-5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸 (Int-TG-10)을 사용하여, 관련 기술분야의 통상의 기술자가 실현할 수 있는 예시된 절차에 대한 결정적이지 않은 변화 또는 치환 하에 제조하였다.
Figure pct00077
하기 표의 실시예를 1-메틸-4-[1-메틸-4-(3-메틸-1-프로필-1H-피라졸-5-일)-1H-이미다졸-2-일]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (실시예 AIF01)의 합성을 위한 단계 2-3에서 사용된 방법에 따라, 출발 물질로서 4-클로로-1-에틸-3-메틸-5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸 (Int-TG-11)을 사용하여 관련 기술분야의 통상의 기술자가 실현할 수 있는 예시된 절차에 대한 결정적이지 않은 변화 또는 치환 하에 제조하였다.
Figure pct00078
하기 표의 실시예를 1-메틸-4-[1-메틸-4-(3-메틸-1-프로필-1H-피라졸-5-일)-1H-이미다졸-2-일]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (실시예 AIF01)의 합성에 사용된 방법에 따라 관련 기술분야의 통상의 기술자가 실현할 수 있을 예시된 절차에 대한 결정적이지 않은 변화 또는 치환 하에 제조하였다.
Figure pct00079
하기 표의 실시예를 1-메틸-4-[1-메틸-4-(3-메틸-1-프로필-1H-피라졸-5-일)-1H-이미다졸-2-일]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (실시예 AIF01)의 합성을 위해 단계 2-3에서 사용된 방법에 따라, 관련 기술분야의 통상의 기술자가 실현할 수 있을 예시된 절차에 대한 결정적이지 않은 변화 또는 치환 하에 제조하였다.
Figure pct00080
하기 표의 실시예를 1-메틸-4-[1-메틸-4-(3-메틸-1-프로필-1H-피라졸-5-일)-1H-이미다졸-2-일]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (실시예 AIF01)의 합성에 사용된 방법에 따라 관련 기술분야의 통상의 기술자가 실현할 수 있을 예시된 절차에 대한 결정적이지 않은 변화 또는 치환 하에 제조하였다.
Figure pct00081
하기 표의 실시예를 1-메틸-4-[1-메틸-4-(3-메틸-1-프로필-1H-피라졸-5-일)-1H-이미다졸-2-일]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (실시예 AIF01)의 합성을 위해 단계 2-3에서 사용된 방법에 따라, 관련 기술분야의 통상의 기술자가 실현할 수 있을 예시된 절차에 대한 결정적이지 않은 변화 또는 치환 하에 제조하였다.
Figure pct00082
하기 표의 실시예를 1-메틸-4-[1-메틸-4-(3-메틸-1-프로필-1H-피라졸-5-일)-1H-이미다졸-2-일]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (실시예 AIF01)의 합성에 사용된 방법에 따라 관련 기술분야의 통상의 기술자가 실현할 수 있을 예시된 절차에 대한 결정적이지 않은 변화 또는 치환 하에 제조하였다.
Figure pct00083
반응식 G에 따른 4-[4-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카르복스아미드 (실시예 AIG01)의 제조.
반응식 G:
Figure pct00084
단계 1: N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-4-[4-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카르복스아미드 (G-1)의 합성
PhMe (3.8 mL) 중 4-클로로-N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카르복스아미드 (Int-HG-3) (173 mg, 0.478 mmol) 및 1-에틸-3-메틸-5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸 (A-1) (70 mg, 0.37 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (360 mg, 1.10 mmol), Pd(OAc)2 (25 mg, 0.110 mmol), PPh3 (29 mg, 0.110 mmol), CuI (21 mg, 0.110 mmol), 및 PivOH (78 mg, 0.736 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 가열로부터 제거하고, 실온으로 냉각되도록 하였다. 용액을 DCM (30 mL)으로 희석하고, 셀라이트 상에서 여과하고, 셀라이트 케이크를 DCM 중 10% MeOH (30 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (12g SiO2, MeOH/DCM 1:10)에 의해 정제하여 표제 화합물 N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-4-[4-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카르복스아미드 (G-1) (22 mg, 12%)를 황색 오일로서 수득하였다. LC/MS m/z 516 [M+1].
단계 2: 4-[4-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카르복스아미드 (AIG01)의 합성
N-(2,4-디메톡시벤질)-4-(4-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d] 피리미딘-6-카르복스아미드 (G-1) (22 mg, 0.041 mmol)를 함유한 반응 플라스크에 TFA (1.0 mL)를 첨가하였다. 반응물을 35℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음, PhMe와 공비 증류시켰다. 조 잔류물을 DMSO (0.7 mL) 중에 용해시키고, 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 4-[4-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카르복스아미드 (AIG01) (2.6 mg, 17%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS m/z 366 [M+1].
반응식 H에 따른 실시예 AIH01-AIH19의 제조.
반응식 H
Figure pct00085
단계 1: 스즈키 교차-커플링 일반적 절차
각각의 반응 바이알에 적절한 상업적으로 입수가능한 헤테로아릴 보로네이트 에스테르 (120μM, 1.2 당량)를 첨가하고, 이어서 4-(4-브로모-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (Int-HG-5) (디옥산 중 0.125 M 용액 100μmol, 1.0 당량), K3PO4 (물 중 1.5 M 용액 300μmol, 3.0 당량) 및 Pd(dppf)Cl2 (5μmol, 0.05 당량)를 불활성 분위기 하에 첨가하였다. 바이알을 마개를 막고, 100℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 스피드백에 의해 농축시키고, 바이알을 H2O (각각 1 mL)로 희석하였다. 수용액을 3 부분의 EtOAc (각각 1 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 수집하고, 스피드백에 의해 농축시켰다.
단계 2: 아미드 탈보호 일반적 절차
단계 1로부터의 고유한 중간체를 함유하는 각각의 반응 바이알에 TFA/H2O (10:1)의 용액을 첨가하였다. 바이알을 마개를 막고, 80℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 스피드백에 의해 농축시키고, 조 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 AIH01-AIH19를 수득하였다.
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
반응식 J에 따른 1-에틸-4-{4-[1-(3-히드록시프로필)-3-메틸-1H-피라졸-5-일]-1-메틸-1H-이미다졸-2-일}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (실시예 AIJ01)의 제조.
반응식 J:
Figure pct00090
단계 1: 1-에틸-4-{4-[1-(3-히드록시프로필)-3-메틸-1H-피라졸-5-일]-1-메틸-1H-이미다졸-2-일}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (실시예 AIJ01)의 합성
빙수조로 냉각시킨 DCM (6 mL) 중 1-에틸-4-{4-[1-(3-메톡시프로필)-3-메틸-1H-피라졸-5-일]-1-메틸-1H-이미다졸-2-일}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (AIC03) (120 mg, 0.284mmol)의 황색 용액에 BCl3 (99.8 mg, 0.852 mmol)를 N2 하에 적가하였다. 생성된 황색 현탁액을 48시간 동안 교반하면서 실온 (20℃)으로 서서히 가온되도록 하였다. LCMS 분석은 반응이 완결되지 않았음을 나타내었고, 따라서 용액을 빙수 배치에서 냉각시키고, BCl3 (99.8 mg, 0.852 mmol)의 추가의 분취물을 N2 하에 적가하였다. 빙조를 제거하고, 생성된 황색 현탁액을 21시간 동안 교반하면서 실온 (20℃)으로 서서히 가온되도록 하였다. LCMS 분석은 반응이 완결되지 않았음을 나타내었고, 따라서 용액을 빙수 배치에서 냉각시키고, BCl3 (166 mg, 1.42 mmol)의 추가의 분취물을 N2 하에 적가하였다. 빙조를 제거하고, 생성된 황색 현탁액을 21시간 동안 교반하면서 실온 (20℃)으로 서서히 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, MeOH (2 mL)로 켄칭하고, NH3/MeOH (7 M)를 사용하여 pH 7~8로 염기성화시킨 다음, 실온으로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 물 (5 mL)로 희석하고, 분리 깔때기로 옮겼다. 용액을 2 부분 DCM/MeOH (10:1, 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (5 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 조 잔류물을 정제용 TLC (실리카 겔, DCM:MeOH=10:1, Rf~0.3)에 의해 정제하여 담황색 고체를 수득하였으며, 이를 추가로 16시간 동안 동결건조시켜 표제 화합물 1-에틸-4-{4-[1-(3-히드록시프로필)-3-메틸-1H-피라졸-5-일]-1-메틸-1H-이미다졸-2-일}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (실시예 AIJ01) (15.78 mg,14%)를 담황색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H] = 409.2 관찰치; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.80 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.84-8.01 (m, 3H), 6.32 (s, 1H), 4.55-4.68 (m, 4H), 4.23 (s, 3H), 3.46 (q, J = 5.3 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.93-2.03 (m, 2H), 1.45 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
하기 표의 실시예를 반응식 C의 단계 1-3에 사용된 방법에 이어서 1-에틸-4-{4-[1-(3-히드록시프로필)-3-메틸-1H-피라졸-5-일]-1-메틸-1H-이미다졸-2-일}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (실시예 AIJ01)의 합성을 위해 반응식 J에 사용된 절차에 따라 관련 기술분야의 통상의 기술자가 실현할 수 있을 예시된 절차에 대한 결정적이지 않은 변화 또는 치환 하에 제조하였다.
Figure pct00091
반응식 K에 따른 4-{1-에틸-4-[1-(3-메톡시프로필)-3-메틸-1H-피라졸-5-일]-1H-이미다졸-2-일}-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (실시예 AIK01)의 제조.
반응식 K:
단계 1: N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-4-{1-에틸-4-[1-(3-메톡시프로필)-3-메틸-1H-피라졸-5-일]-1H-이미다졸-2-일}-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (K-1)의 합성
무수 톨루엔 (16 mL) 중 5-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-1-(3-메톡시프로필)-3-메틸-1H-피라졸 (Int-TG-15) (510 mg, 2.05 mmol) 및 4-브로모-N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (Int-HG-1) (916 mg, 2.26 mmol)의 용액에 Pd(OAc)2 (46 mg, 0.205 mmol), dppf (228 mg, 0.411 mmol), ((티오펜-2-카르보닐)옥시)구리 (157 mg, 0.823 mmol), 및 피발산세슘 (961 mg, 4.11 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2로 2분 동안 플러싱하고, 밀봉하고, 100℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 여과하고, 진공 하에 농축시키고, CH2Cl2로 희석하고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (20 g SiO2, 콤비-플래쉬, 20-80% CH2Cl2/EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-4-{1-에틸-4-[1-(3-메톡시프로필)-3-메틸-1H-피라졸-5-일]-1H-이미다졸-2-일}-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (K-1) (1.067 g, 91%)를 갈색 검으로서 수득하였다. LCMS [M+H] = 573.2 관찰치; 1H NMR (클로로포름-d) δ: 8.92 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.09 (br t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.42-6.48 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 4.54-4.68 (m, 6H), 4.13 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.40 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.11-2.23 (m, 2H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 2: 4-{1-에틸-4-[1-(3-메톡시프로필)-3-메틸-1H-피라졸-5-일]-1H-이미다졸-2-일}-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (실시예 AIK01)의 합성
HFIP (15mL) 중 N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-4-{1-에틸-4-[1-(3-메톡시프로필)-3-메틸-1H-피라졸-5-일]-1H-이미다졸-2-일}-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (K-1) (1.067 g, 1.86 mmol)의 용액에 메탄술폰산 (895 mg, 9.32 mmol)을 실온에서 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 NH3/MeOH를 사용하여 pH = 8로 염기성화시키고, 진공 하에 농축시키고, CH2Cl2로 희석하고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (40 g SiO2, 콤비-플래쉬, 97-100% CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제한 다음, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (40 g SiO2, 콤비-플래쉬, 97-100% CH2Cl2/MeOH)에 의해 재정제하였다. 이어서, 물질을 동결건조에 의해 건조시키고, MTBE (50 mL)로 3시간 동안 연화처리하고, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 물질을 다시 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (40 g SiO2, 콤비-플래쉬, 99-100% EtOAc/MeOH)에 의해 정제하여 화합물 4-{1-에틸-4-[1-(3-메톡시프로필)-3-메틸-1H-피라졸-5-일]-1H-이미다졸-2-일}-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (실시예 AIK01) (559 mg, 56%))를 회색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H] = 423.3 관찰치. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.80 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.89-7.93 (m, 2H), 7.75 (br s, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.75 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.62 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.19 (s, 3H), 3.36 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.01-2.09 (m, 2H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
반응식 L에 따른 4-(4-{1-[3-(디플루오로메톡시)프로필]-3-메틸-1H-피라졸-5-일}-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (실시예 AIL01)의 제조.
반응식 L:
Figure pct00093
단계 1: 4-(4-{1-[3-(디플루오로메톡시)프로필]-3-메틸-1H-피라졸-5-일}-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (L-1)의 합성.
CH2Cl2 (0.4 mL) 중 N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-4-{4-[1-(3-히드록시프로필)-3-메틸-1H-피라졸-5-일]-1-메틸-1H-이미다졸-2-일}-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (E-3) (195 mg, 0.358 mmol)의 용액에 H2O (0.4 mL) 중 (브로모디플루오로메틸)트리메틸실란 (73 mg, 0.36 mmol) 및 KOAc (70 mg, 0.72 mmol)를 첨가하고, 18℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물에 MeOH를 첨가하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 (15 mL) 및 H2O (25 mL)에 녹이고, 상을 분리하였다. 수성 상을 수집하고, 진공 하에 농축시켜 4-(4-{1-[3-(디플루오로메톡시)프로필]-3-메틸-1H-피라졸-5-일}-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (L-1) (170 mg)를 갈색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS [M+H] = 595.4 관찰치.
단계 2: 4-(4-{1-[3-(디플루오로메톡시)프로필]-3-메틸-1H-피라졸-5-일}-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 포름산 염 (실시예 AIL01)의 합성.
HFIP (2.5 mL) 중 4-(4-{1-[3-(디플루오로메톡시)프로필]-3-메틸-1H-피라졸-5-일}-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (L-1) (250 mg)의 용액에 메탄술폰산 (402 mg, 4.18 mmol)을 실온 (18℃)에서 첨가하고, 1.5시간 동안 교반하였다. 조 혼합물을 정제용 HPLC (보스톤 프라임 C18 150 x 30 mm x 5 um 칼럼, 2-42% MeCN/H2O, 포름산 함유 (0.225%), 25 mL/분)에 의해 정제하여 4-(4-{1-[3-(디플루오로메톡시)프로필]-3-메틸-1H-피라졸-5-일}-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 포름산 염 (AIL01) (38 mg, 2개의 배치에 걸쳐 17%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H] = 445.4 관찰치. 1H NMR (메탄올-d4) δ: 8.80 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.42 (br s, 2H), 8.22 (t, J = 54.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 5.48 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.37 (s, 3H), 4.23 (s, 3H), 3.66 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.14-2.26 (m, 2H); 19F NMR (메탄올-d4) δ: -97.73 (s, 1F).
반응식 M에 따른 1-메틸-4-[1-메틸-4-(3-메틸-1-{[(2R)-옥세탄-2-일]메틸}-1H-피라졸-5-일)-1H-이미다졸-2-일]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (실시예 AIM01)의 제조.
반응식 M:
Figure pct00094
단계 1: (Rac)-메틸 1-메틸-4-(1-메틸-4-{3-메틸-1-[(옥세탄-2-일)메틸]-1H-피라졸-5-일}-1H-이미다졸-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복실레이트 (M-1)의 합성
반응 용기에 (Rac)-3-메틸-5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1-[(옥세탄-2-일)메틸]-1H-피라졸 (Int-TG-24) (297.8 mg, 1.28 mmol), 메틸 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복실레이트 (HG-1d) (519 mg, 1.92 mmol), Pd(OAc)2 (57.6 mg, 0.256 mmol), CuI (48.8 mg, 0.256 mmol), PPh3 (67.3 mg, 0.256 mmol), Cs2CO3 (1250 mg, 3.85 mmol), PivOH (157 mg, 1.54 mmol), 및 PhMe (8 mL)를 충전하였다. 용액을 N2로 2분 동안 플러싱하고, 밀봉하고, 110℃로 20시간 동안 가열하였다. 반응물을 가열로부터 제거하고, 실온으로 서서히 냉각시켰다. 현탁액을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용 HPLC (보스턴 프라임 C18150x30mmx5μm 칼럼, 20-60% MeCN/H2O (0.05% NH4OH v/v), 25 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물 (Rac)-메틸 1-메틸-4-(1-메틸-4-{3-메틸-1-[(옥세탄-2-일)메틸]-1H-피라졸-5-일}-1H-이미다졸-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복실레이트 (M-1) (80 mg, 15%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H] = 422.3 관찰치; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.76 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.27 (quin, J = 6.4 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 6.2, 14.1 Hz, 1H), 4.83-4.80 (m, 1H), 4.68-4.62 (m, 1H), 4.55-4.48 (m, 1H), 4.30 (s, 3H), 4.15 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 2.77-2.60 (m, 2H), 2.27 (s, 3H).
단계 2: 메틸 1-메틸-4-[1-메틸-4-(3-메틸-1-{[(2R)-옥세탄-2-일]메틸}-1H-피라졸-5-일)-1H-이미다졸-2-일]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복실레이트 (M-2) 및 메틸 1-메틸-4-[1-메틸-4-(3-메틸-1-{[(2S)-옥세탄-2-일]메틸}-1H-피라졸-5-일)-1H-이미다졸-2-일]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복실레이트 (M-3)의 합성
(Rac)-메틸 1-메틸-4-(1-메틸-4-{3-메틸-1-[(옥세탄-2-일)메틸]-1H-피라졸-5-일}-1H-이미다졸-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복실레이트 (M-1)의 라세미 혼합물 (90 mg, 0.214 mmol)을 키랄 정제용-SFC (다이셀 키랄팩 IC 250mm*30mm, 10μm 칼럼, 50% EtOH (0.1% NH4OH)/CO2, 80 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물 메틸 1-메틸-4-[1-메틸-4-(3-메틸-1-{[(2R)-옥세탄-2-일]메틸}-1H-피라졸-5-일)-1H-이미다졸-2-일]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복실레이트 (M-2) (40mg, 44%) LCMS [M+H] = 422.3 관찰치 및 메틸 1-메틸-4-[1-메틸-4-(3-메틸-1-{[(2S)-옥세탄-2-일]메틸}-1H-피라졸-5-일)-1H-이미다졸-2-일]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복실레이트 (M-3) (50 mg, 56%) LCMS [M+H] = 422.3 관찰치를 백색 고체로서 각각 수득하였다. 거울상이성질체의 절대 입체화학을 임의로 할당하였다 (1st 용리 피크 (R) 및 2nd 용리 피크 (S)).
단계 3: 1-메틸-4-[1-메틸-4-(3-메틸-1-{[(2R)-옥세탄-2-일]메틸}-1H-피라졸-5-일)-1H-이미다졸-2-일]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (실시예 AIM01)의 합성
메틸 1-메틸-4-[1-메틸-4-(3-메틸-1-{[(2R)-옥세탄-2-일]메틸}-1H-피라졸-5-일)-1H-이미다졸-2-일]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복실레이트 (M-2) (40.0 mg, 0.0949 mmol)을 함유한 반응 용기에 NH3 (MeOH 중 7 M 용액) (5 mL, 30 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 20℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용 HPLC (페노메넥스 제미니-NX 80*40mm*3μm 칼럼, 13-53% MeCN/H2O (0.05% NH4OH v/v), 25 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물 1-메틸-4-[1-메틸-4-(3-메틸-1-{[(2R)-옥세탄-2-일]메틸}-1H-피라졸-5-일)-1H-이미다졸-2-일]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (실시예 AIM01) (28 mg, 73%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H] = 407.4 관찰치; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.80 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.28 (quin, J = 6.3 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 6.3, 14.3 Hz, 1H), 4.85-4.79 (m, 1H), 4.68-4.62 (m, 1H), 4.50 (td, J = 6.0, 9.0 Hz, 1H), 4.27 (s, 3H), 4.19 (s, 3H), 2.78-2.58 (m, 2H), 2.28 (s, 3H).
하기 표의 실시예를 1-메틸-4-[1-메틸-4-(3-메틸-1-{[(2R)-옥세탄-2-일]메틸}-1H-피라졸-5-일)-1H-이미다졸-2-일]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (실시예 AIM01)의 합성을 위한 반응식 M의 단계 3에 사용된 방법에 따라 관련 기술분야의 통상의 기술자가 실현할 수 있을 예시된 절차에 대한 결정적이지 않은 변화 또는 치환 하에 제조하였다.
Figure pct00095
반응식 N에 따른 1-시클로프로필-4-{4-[1-(3-메톡시프로필)-3-메틸-1H-피라졸-5-일]-1-메틸-1H-이미다졸-2-일}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (실시예 AIN01)의 제조
반응식 N
Figure pct00096
단계 1: 6-클로로-1-시클로프로필-4-{4-[1-(3-메톡시프로필)-3-메틸-1H-피라졸-5-일]-1-메틸-1H-이미다졸-2-일}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (N-1)의 합성
무수 톨루엔 (3 mL) 중 4,6-디클로로-1-시클로프로필-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (Int-HG-7) (129.4 mg, 0.567 mmol) 및 1-(3-메톡시프로필)-3-메틸-5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸 (Int-TG-25) (160 mg, 0.681 mmol)의 황색 용액에 Pd(OAc)2 (25.5 mg, 0.113 mmol), dppf (62.9 mg, 0.113 mmol), 구리(I) 티오펜-2-카르복실레이트 (CuTC) (43.3 mg, 0.227 mmol) 및 CsOPiv (266 mg, 1.13 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2로 2분 동안 플러싱하고, 밀봉하고, 100℃ (가열 블록)로 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 가열 블록으로부터 제거하고, 실온으로 서서히 냉각시켰다. 용액을 10% MeOH/DCM으로 희석하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (20 g SiO2, 12-75% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물 6-클로로-1-시클로프로필-4-{4-[1-(3-메톡시프로필)-3-메틸-1H-피라졸-5-일]-1-메틸-1H-이미다졸-2-일}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (N-1) (160 mg, 66%)을 황색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 8.84 (s, 1H), 7.44 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.69 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.25 (s, 3H), 3.64-3.55 (m, 1H), 3.43 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.24-2.15 (m, 2H), 1.25-1.21 (m, 4H).
단계 2: 1-시클로프로필-4-{4-[1-(3-메톡시프로필)-3-메틸-1H-피라졸-5-일]-1-메틸-1H-이미다졸-2-일}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르보니트릴 (N-2)의 합성
DMA (2 mL) 중 6-클로로-1-시클로프로필-4-{4-[1-(3-메톡시프로필)-3-메틸-1H-피라졸-5-일]-1-메틸-1H-이미다졸-2-일}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (N-1) (160 mg, 0.376 mmol) 및 Zn 분말 (21.1 mg, 0.323 mmol), (t-Bu3P)2Pd (38.4 mg, 0.0751 mmol)의 용액에 Zn(CN)2 (90.0 mg, 0.766 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2로 2분 동안 플러싱하고, 밀봉하고, 120℃로 가열하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 가열 블록으로부터 제거하고, 실온으로 서서히 냉각시켰다. 용액을 EtOAc (5 mL)로 희석하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 EtOAc를 함유하는 분리 깔때기로 옮기고, H2O (5 mL)로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 3 부분 EtOAc (5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 3 부분 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 1-시클로프로필-4-{4-[1-(3-메톡시프로필)-3-메틸-1H-피라졸-5-일]-1-메틸-1H-이미다졸-2-일}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르보니트릴 (N-2) (150 mg)을 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS [M+H] = 417.3 관찰치.
단계 3: 1-시클로프로필-4-{4-[1-(3-메톡시프로필)-3-메틸-1H-피라졸-5-일]-1-메틸-1H-이미다졸-2-일}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (실시예 AIN01)의 합성
DMSO (1.2 mL)/MeOH (3.6 mL) 중 조 1-시클로프로필-4-{4-[1-(3-메톡시프로필)-3-메틸-1H-피라졸-5-일]-1-메틸-1H-이미다졸-2-일}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르보니트릴 (N-2) (150 mg, 0.360 mmol)의 담황색 현탁액에 NaOH (72 mg, 1.80 mmol, H2O 중 2M)를 5℃에서 적가하여 내부 온도를 10℃ 미만으로 유지하였다. 첨가가 완결된 후, H2O2 (408 mg, 3.60mmol, 30% 용액). 이 단계에서, 빙조를 제거하고, 반응물을 3시간 동안 교반하면서 실온 (27℃)으로 서서히 가온하였다. 반응물을 빙냉 포화 Na2SO3 (10 mL)를 함유한 플라스크 내로 역-켄칭하였다. 용액을 EtOAc를 함유하는 분리 깔때기로 옮기고, 상을 분리하였다. 수성 상을 3 부분 EtOAc (10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 3 부분 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용 HPLC (YMC-트리아트 정제용 C18 150*40mm*7μm 칼럼, 21-61 MeCN/H2O (0.05% NH4OH v/v), 60 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물 1-시클로프로필-4-{4-[1-(3-메톡시프로필)-3-메틸-1H-피라졸-5-일]-1-메틸-1H-이미다졸-2-일}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (실시예 AIN01) (85 mg, 2 단계에 걸쳐 52%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H] = 435.2 관찰치; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.75 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.89-7.99 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.61 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.22 (s, 3H), 3.95-4.00 (m, 1H), 3.34-3.37 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.00-2.08 (m, 2H), 1.16-1.24 (m, 4H).
하기 표의 실시예를 1-시클로프로필-4-{4-[1-(3-메톡시프로필)-3-메틸-1H-피라졸-5-일]-1-메틸-1H-이미다졸-2-일}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (실시예 AIN01)의 합성을 위한 반응식 N의 단계 1-3에 사용된 방법에 따라 관련 기술분야의 통상의 기술자가 실현할 수 있을 예시된 절차에 대한 결정적이지 않은 변화 또는 치환 하에 제조하였다.
Figure pct00097
하기 표의 실시예를 1-시클로프로필-4-{4-[1-(3-메톡시프로필)-3-메틸-1H-피라졸-5-일]-1-메틸-1H-이미다졸-2-일}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (실시예 AIN01)의 합성을 위한 반응식 N의 단계 1-3에 사용된 방법에 이어서 반응식 B의 단계 3에 사용된 절차에 따라 관련 기술분야의 통상의 기술자가 실현할 수 있을 예시된 절차에 대한 결정적이지 않은 변화 또는 치환 하에 제조하였다.
Figure pct00098
반응식 P에 따른 4-{4-[1-(시아노메틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-일]-1-메틸-1H-이미다졸-2-일}-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (실시예 AIP01) 및 4-{4-[1-(2-아미노-2-옥소에틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-일]-1-메틸-1H-이미다졸-2-일}-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (실시예 AIP02)의 제조
반응식 P
Figure pct00099
단계 1: [3-메틸-5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸-1-일]아세토니트릴 (P-1)의 합성
무수 DMF (2.0 mL) 중 [5-(1H-이미다졸-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-1-일]아세토니트릴 (Int-TG-27) (70 mg, 0.37 mmol)의 용액에 K2CO3 (129 mg, 0.935 mmol)에 이어서 아이오도메탄 (66 mg, 0.47 mmol)을 적가하였다. 반응물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 염수 (5 mL)로 희석하고, 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (5 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (5 mL x 3)로 세척하고, 무수 Na2SO3 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 [3-메틸-5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸-1-일]아세토니트릴 (P-1) (68 mg, 91%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H] = 202.1 관찰치; 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.51 (s, 1H), 7.14 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
단계 2: 4-{4-[1-(시아노메틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-일]-1-메틸-1H-이미다졸-2-일}-N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (P-2)의 합성
무수 톨루엔 (5.0 mL) 중 [3-메틸-5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸-1-일]아세토니트릴 (P-1) (65 mg, 0.32 mmol) 및 4-브로모-N-(2,4-디메톡시벤질)-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (Int-HG-1) (144 mg, 0.355 mmol)의 용액에 Pd(OAc)2 (27 mg, 0.12 mmol), dppf (36 mg, 0.065 mmol), ((티오펜-2-카르보닐)옥시)구리 (25 mg, 0.129 mmol), 및 피발산세슘 (151 mg, 0.646 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2로 2분 동안 플러싱하고, 밀봉하고, 100℃로 가열하고, 40시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (20 g SiO2, 콤비-플래쉬, 20-100% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물 4-{4-[1-(시아노메틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-일]-1-메틸-1H-이미다졸-2-일}-N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (P-2) (30 mg, 18%)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H] = 526.4 관찰치; 1H NMR (클로로포름-d) δ: 8.85 (s, 1H), 8.26-8.34 (m, 2H), 7.28-7.35 (m, 2H), 6.43-6.53 (m, 2H), 6.26 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.62-4.71 (m, 2H), 4.17-4.22 (m, 6H), 3.89 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
단계 3: 4-{4-[1-(시아노메틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-일]-1-메틸-1H-이미다졸-2-일}-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (실시예 AIP01) 및 4-{4-[1-(2-아미노-2-옥소에틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-일]-1-메틸-1H-이미다졸-2-일}-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (실시예 AIP02)의 합성
HFIP (1.0 mL) 중 4-{4-[1-(시아노메틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-일]-1-메틸-1H-이미다졸-2-일}-N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (P-2) (32 mg, 0.061 mmol)의 용액에 메탄술폰산 (58 mg, 0.61 mmol)을 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 진공 하에 농축시키고, CH2Cl2/MeOH (10:1 v:v, 5 mL)로 희석하고, MeOH 중 NH3 (7 M)를 사용하여 pH 7-8로 염기성화시키고, 여과하고, 필터 케이크를 CH2Cl2/MeOH (10:1 v:v, 1 mL x 3)로 세척하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 정제용 박층 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH, 10:1 v:v)에 의해 정제하여 표제 화합물 4-{4-[1-(시아노메틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-일]-1-메틸-1H-이미다졸-2-일}-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (실시예 AIP01) (9 mg, 39%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H] = 376.2 관찰치; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.84 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.85-8.02 (m, 3H), 6.46 (s, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.17-4.29 (m, 6H), 2.22 (s, 3H). 추가로, 표제 화합물 4-{4-[1-(2-아미노-2-옥소에틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-일]-1-메틸-1H-이미다졸-2-일}-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (실시예 AIP02) (4 mg, 17%)를 백색 고체로서 단리시켰다. LCMS [M+H] = 394.4 관찰치; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.76 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.95 (br s, 1H), 7.83-7.90 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.18 (br s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.22 (s, 3H), 4.19 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).
하기 표의 실시예를 4-{4-[1-(시아노메틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-일]-1-메틸-1H-이미다졸-2-일}-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (실시예 AIP01)의 합성을 위한 반응식 P의 단계 1-3에 사용된 방법에 따라 관련 기술분야의 통상의 기술자가 실현할 수 있을 예시된 절차에 대한 결정적이지 않은 변화 또는 치환 하에 제조하였다.
Figure pct00100
Figure pct00101
반응식 Q에 따른 4-{4-[1-(2-시아노에틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-일]-1-메틸-1H-이미다졸-2-일}-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (실시예 AIQ01)의 제조
반응식 Q
Figure pct00102
단계 1: N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-1-메틸-4-{1-메틸-4-[3-메틸-1-(3-옥소프로필)-1H-피라졸-5-일]-1H-이미다졸-2-일}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (Q-1)의 합성
DCM (20 mL) 중 N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-4-{4-[1-(3-히드록시프로필)-3-메틸-1H-피라졸-5-일]-1-메틸-1H-이미다졸-2-일}-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (E-3) (600 mg, 0.83 mmol)의 오렌지색 용액에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (526 mg, 1.24 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 황색 현탁액을 DCM (20 mL)으로 희석하고, 셀라이트의 패드 상에서 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (40 g SiO2, 0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물 N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-1-메틸-4-{1-메틸-4-[3-메틸-1-(3-옥소프로필)-1H-피라졸-5-일]-1H-이미다졸-2-일}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (Q-1) (500 mg, 83%)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H] = 543.1 관찰치; 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 9.86 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.31 (br t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.27 (br s, 1H), 6.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 2.4, 8.3 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.98 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.67 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.20 (s, 3H), 4.17 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.14 (dt, J = 1.3, 7.0 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H).
단계 2: 3-{5-[2-(6-{[(2,4-디메톡시페닐)메틸]카르바모일}-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-1-메틸-1H-이미다졸-4-일]-3-메틸-1H-피라졸-1-일}프로판산 (Q-2)의 합성
THF (10 mL) 중 N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-1-메틸-4-{1-메틸-4-[3-메틸-1-(3-옥소프로필)-1H-피라졸-5-일]-1H-이미다졸-2-일}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (Q-1) (420 mg, 0.774 mmol)의 무색 혼합물에 t-BuOH (5 mL) 및 2-메틸-2-부텐 (1630 mg, 23.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 빙수조 (0℃)에서 냉각시키고, 이어서 NaClO2 (700 mg, 7.74 mmol) 및 NaH2PO4 (929 mg, 7.74 mmol)를 H2O (5 mL) 중 용액으로서 천천히 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 빙조를 제거하고, 반응물을 실온 (20℃)에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 Na2S2O3 aq. (3 mL)로 켄칭하고, pH를 포화 NaHSO4 aq.의 첨가를 통해 ~3-4로 조정하고, 용액을 EtOAc를 함유하는 분리 깔때기로 옮겼다. 상을 분리하고, 수성 상을 3 부분 EtOAc (15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 이스코, 0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물 3-{5-[2-(6-{[(2,4-디메톡시페닐)메틸]카르바모일}-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-1-메틸-1H-이미다졸-4-일]-3-메틸-1H-피라졸-1-일}프로판산 (Q-2) (355 mg, 82%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H] = 559.1 관찰치.
단계 3: 4-{4-[1-(3-아미노-3-옥소프로필)-3-메틸-1H-피라졸-5-일]-1-메틸-1H-이미다졸-2-일}-N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (Q-3)의 합성
DMF (10 mL) 중 3-{5-[2-(6-{[(2,4-디메톡시페닐)메틸]카르바모일}-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-1-메틸-1H-이미다졸-4-일]-3-메틸-1H-피라졸-1-일}프로판산 (Q-2) (355 mg, 0.636 mmol)의 용액을 빙수조에서 0℃로 냉각시켰다. 용액에 DIPEA (246 mg, 1.91 mmol), HATU (290 mg, 0.763 mmol)를 첨가하고, 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 이 단계에서, NH4Cl (170 mg, 3.18 mmol)을 첨가하고, 반응물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수 (5 mL)를 함유한 플라스크로 역켄칭하고, 용액을 EtOAc를 함유하는 분리 깔때기로 옮겼다. 상을 분리하고, 수성 상을 3 부분 EtOAc (10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 1 부분 NH4Cl aq., 1 부분 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용-TLC (SiO2, 10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물 4-{4-[1-(3-아미노-3-옥소프로필)-3-메틸-1H-피라졸-5-일]-1-메틸-1H-이미다졸-2-일}-N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (Q-3) (280 mg, 79%)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H] = 558.1 관찰치.
단계 4: 4-{4-[1-(2-시아노에틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-일]-1-메틸-1H-이미다졸-2-일}-N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (Q-4)의 합성
DCM (20 mL) 중 4-{4-[1-(3-아미노-3-옥소프로필)-3-메틸-1H-피라졸-5-일]-1-메틸-1H-이미다졸-2-일}-N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (Q-3) (280 mg, 0.502 mmol)의 교반 현탁액에 메틸 N-(트리에틸암모니오술포닐)카르바메이트 (버지스 시약) (359 mg, 1.51 mmol)를 첨가하고, 반응물을 N2 하에 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O (10 mL)로 희석하고, DCM을 함유하는 분리 깔때기로 옮겼다. 상을 분리하고, 수성 상을 3 부분 DCM (10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용-TLC (SiO2, 10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물 4-{4-[1-(2-시아노에틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-일]-1-메틸-1H-이미다졸-2-일}-N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (Q-4) (160 mg, 59%)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H] = 540.1 관찰치.
단계 5: 4-{4-[1-(2-시아노에틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-일]-1-메틸-1H-이미다졸-2-일}-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (실시예 AIQ01)의 합성
HFIP (5 mL) 중 4-{4-[1-(2-시아노에틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-일]-1-메틸-1H-이미다졸-2-일}-N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (Q-4) (160 mg, 0.297 mmol)의 담황색 용액에 MeSO3H (214 mg, 2.22 mmol)를 첨가하였다. 반응물 색이 자주색으로 변하였고, 이를 실온 (20℃)에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 진공 하에 농축시키고, 조 잔류물을 정제용 HPLC (보스턴 프라임 C18 150*30mm*5μm 칼럼, 15-45 MeCN/H2O (0.05% NH4OH v/v), 30 mL/분)에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 수집하고, 동결건조시켜 표제 화합물 4-{4-[1-(2-시아노에틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-일]-1-메틸-1H-이미다졸-2-일}-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드 (실시예 AIQ01) (18mg, 31%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H] = 390.3 관찰치; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.74 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.85-8.00 (m, 3H), 6.37 (s, 1H), 4.86 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.16-4.28 (m, J = 15.4 Hz, 6H), 3.12 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H).
생물학적 실시예
생화학적 검정 방법
섬광 근접 검정 (SPA) 경쟁적 결합
화합물 상호작용이 삼중수소-표지된 버전의 천연 STING 리간드, 3H-시클릭 구아닌 (2',5') 모노포스페이트 아데닌 (3',5') 모노포스페이트 (3H-cGAMP)와 경쟁하는지 여부를 결정하기 위해 방사성리간드 결합 검정을 개발하였다. STING 구축물 (WT 및 H232R)은, N-말단 막횡단 도메인 (1-154) 뿐만 아니라 C-말단 꼬리 (342-379)가 제거된, N- 및 C-말단 말단절단 둘 다를 갖는 잔기 155-341로 구성되었다. 고도로 특이적인 N-말단 비오티닐화는 이. 콜라이 비오틴 리가제 (BirA)에 의해 효소적으로 달성되고 고친화도 비오티닐화 펩티드 아비태그(AviTag)TM를 포함하였다. 150 mM NaCl, 25 mM Hepes (pH 7.5), 0.1 mM EDTA, 1 mM DTT, 0.005% (v/v) 트윈-20, 1% (v/v) DMSO 중에서, 100 nM STING 단백질을 20 μg 스트렙타비딘 폴리비닐 톨루엔 (SA-PVT) 비드 상에 고정화시켰다. 100 nM 3H-cGAMP 및 화합물을 첨가하고, 실온에서 평형이 되도록 하였다 (20분). 화합물을 100 μM 출발 농도로부터 3배 희석 시리즈로 시험하고, 3H-cGAMP 결합을 완전히 차단하는 양성 대조군 화합물 및 음성 대조군 DMSO에 대해 정규화하였다. 쳉-프루소프 방정식 (Cheng & Prusoff, Biochemical Pharmacology, 22 (1973), pp. 3099-3108)을 사용하여 IC50으로부터 경쟁적 결합에 대한 KI를 결정하였다. 쳉-프루소프 방정식에 사용된 3H-cGAMP에 대한 KD 값은 WT STING에 대해 1 nM, 및 R232H STING에 대해 750 nM인 것으로 실험적으로 결정되었다. SPA 경쟁적 결합 데이터는 표 1에 제공된다.
표 1:
Figure pct00103
IRF3의 인산화: THP-1 세포 ELISA
STING 활성화는 제I형 인터페론의 유도 전에 TBK1의 동원 및 IRF3 전사 인자의 인산화를 유발한다. THP-1 세포 (인비보젠(InvivoGen))를 RPMI 배지 + 2 mM L-글루타민, 10% 태아 소 혈청 및 0.5% Pen-Strep에서 성장시켰다. 104개의 세포를 96-웰 플레이트에 시딩하고, 37℃, 5% CO2에서 밤새 인큐베이션하였다. 배지 중 연속 희석된 화합물 (최종 0.5% DMSO)을 세포에 첨가하고, 추가로 3시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후에, 플레이트를 2000 rpm에서 5분 동안 원심분리하였다. 이어서 세포를 100 μl RIPA 완충제 중에 용해시키고, 실온에서 30분 동안 볼텍싱하였다. 이어서 25 μl의 용해물을 사전에 마우스 항-인간 IRF-3 포획 항체 (BD 파미젠(BD Pharmigen))로 코팅된 투명한 폴리스티렌 하이 바인드(High Bind) 플레이트로 옮기고, 4℃에서 16시간 동안 인큐베이션되도록 하였다. 이어서 플레이트를 세척하고, 토끼 항-포스포-IRF3 검출 항체 (셀 시그널링 테크놀로지스(Cell Signaling Technologies))와 함께 실온에서 1.5시간 동안 인큐베이션하였다. 최종적으로, HRP-연결된 2차 항체 (셀 시그널링 테크놀로지스)를 30분 동안 첨가한 후, 글로 기질 시약 (알앤디 시스템즈)을 사용하여 발광 신호를 생성하였다. 신호를 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) 엔비전(Envision) 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 측정하였다. 데이터를 인산화 IRF3 신호를 최대화하는 것으로 공지된 양성 대조군 STING 효능제 및 음성 대조군은 DMSO를 사용하여 "% 효과"로 정규화하였다. IRF3 인산화 데이터는 표 2에 제공된다.
표 2:
Figure pct00104
인터페론-β 유도: THP-1 ISG 리포터 세포주
THP-1 루시아(Lucia)TM ISG 세포 (인비보젠)는 5개의 인터페론 반응 요소로 구성된 IRF-유도성 복합 프로모터의 제어 하에 분비되는 루시페라제 "루시아" 리포터 유전자를 발현한다. THP-1 루시아TM ISG 세포를 RPMI 배지 + 2 mM L-글루타민, 10% 태아 소 혈청 및 0.5% Pen-Strep에서 성장시켰다. 히그로마이신 B 및 제오신은 안정한 형질감염을 유지하기 위해 존재하였다. 104개의 세포를 96-웰 플레이트에 시딩하고, 37℃, 5% CO2에서 밤새 인큐베이션하였다. 배지 (최종 0.5% DMSO) 중 연속 희석된 화합물 50 μL을 추가로 24시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 플레이트를 2000 rpm에서 10분 동안 원심분리하였다. 각각의 웰의 세포 배양물 상청액 50 μl을 백색, 불투명 96-웰 플레이트로 옮겼다. 퀀티-루크(QUANTI-Luc)TM (인비보젠 (InvivoGen)) 분말의 1개의 파우치를 25 mL의 내독소-무함유 물에서 제조하고, 100 μL의 제조된 따뜻한 퀀티-루크 용액을 상청액을 함유하는 각각의 웰에 첨가하였다. 발광 신호를 퍼킨-엘머 엔비전 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 측정하였다. 데이터를 루시페라제 신호를 최대화하는 것으로 공지된 양성 대조군 STING 효능제 및 음성 대조군 DMSO를 사용하여 "% 효과"로 정규화하였다. 인터페론-β 유도 데이터는 표 3에 제공된다.
표 3:
Figure pct00105
이들 실시예는 단지 예시적인 목적으로 제공되며 본원에 제공된 청구범위를 제한하지 않는다. 청구범위의 취지 또는 범주를 벗어나지 않으면서 특정 변경 및 변형이 이루어질 수 있음이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다.
본 명세서에 인용된 모든 공개 문헌 및 특허 출원은 그 전체가 참고로 본 명세서에 포함된다.

Claims (23)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00106

    여기서
    Figure pct00107
    은 5-원 헤테로아릴 고리 내의 2개의 공액 이중 결합을 나타내고;
    X1은 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X2는 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1은 C1-C4알킬, 시클로프로필, 시클로부틸, C1-C2알킬렌-(시클로프로필) 및 C1-C2알킬렌-(시클로부틸)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-C4알킬, 시클로프로필, 시클로부틸, C1-C2알킬렌-(시클로프로필) 또는 C1-C2알킬렌-(시클로부틸)은 할로, 히드록시 및 -OC1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    Z1, Z2 및 Z3은 하기와 같이 선택되고:
    Z1은 C이고, Z2는 NR2이고, Z3은 CR4이거나; 또는
    Z1은 N이고, Z2는 CR3이고, Z3은 CR4이거나; 또는
    Z1은 C이고, Z2는 CR3이고, Z3은 NR2이고;
    R2는 C1-C4알킬, 시클로프로필, 시클로부틸, 옥세타닐, C1-C2알킬렌-(시클로프로필), C1-C2알킬렌-(시클로부틸) 및 C1-C2알킬렌-(옥세타닐)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-C4알킬, 시클로프로필, 시클로부틸, 옥세타닐, C1-C2알킬렌-(시클로프로필), C1-C2알킬렌-(시클로부틸) 또는 C1-C2알킬렌-(옥세타닐)은 할로, 히드록시, -CN 및 -OC1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    R3은 할로, 히드록시, -CN, -OC1-C4알킬, C1-C4알킬, 시클로프로필, 시클로부틸, 옥세타닐, C1-C2알킬렌-(시클로프로필), C1-C2알킬렌-(시클로부틸) 및 C1-C2알킬렌-(옥세타닐)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 -OC1-C4알킬, C1-C4알킬, 시클로프로필, 시클로부틸, 옥세타닐, C1-C2알킬렌-(시클로프로필), C1-C2알킬렌-(시클로부틸) 또는 C1-C2알킬렌-(옥세타닐)은 할로, 히드록시, -CN 및 -OC1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    R4는 H, 할로, 히드록시, C1-C4알킬, 및 -OC1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-C4알킬, 또는 -OC1-C4알킬은 할로 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    R5는 H, 할로, 히드록시, -CN, C1-C4알킬, 및 -OC1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-C4알킬, 또는 -OC1-C4알킬은 할로 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    R6은 C1-C4알킬, 시클로프로필, 시클로부틸, 옥세타닐, C1-C2알킬렌-(시클로프로필), C1-C2알킬렌-(시클로부틸) 및 C1-C2알킬렌-(옥세타닐)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-C4알킬, 시클로프로필, 시클로부틸, 옥세타닐, C1-C2알킬렌-(시클로프로필), C1-C2알킬렌-(시클로부틸) 또는 C1-C2알킬렌-(옥세타닐)은 할로, 히드록시, -CN 및 -OC1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 C1-C4알킬이고, 상기 C1-C4알킬이 할로, 히드록시 및 -OC1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제4항에 있어서, R1이 -CH3 및 -CH2CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 C1-C4알킬 및 C1-C2알킬렌-(시클로프로필)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-C4알킬 또는 C1-C2알킬렌-(시클로프로필)이 할로, 히드록시, -CN 및 -OC1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기에 의해 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제6항에 있어서, R2가 -CH3, -CH2CH3, -(CH2)2CH3, -CH2CF3, -(CH2)2CF3, -(CH2)3OH, -(CH2)2OCH3, -(CH2)3OCH3 및 -CH2(시클로프로필)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3이 C1-C4알킬이고, 상기 C1-C4알킬이 할로, 히드록시, -CN 및 -OC1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기에 의해 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 H 및 C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-C4알킬이 할로 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제9항에 있어서, R4가 H 및 -CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 H, 할로 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 제11항에 있어서, R5가 H, 클로로 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 C1-C4알킬 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-C4알킬 또는 시클로프로필이 할로, 히드록시, -CN 및 -OC1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  14. 제13항에 있어서, R6이 -CH3, -CH2CH3, -CH2CHF2, -CH(CH3)2 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  15. 하기로부터 선택된 화합물:



    또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염.
  16. 하기로부터 선택된 화합물:




    또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  18. 포유동물에게 치료 유효량의 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 비정상적 세포 성장을 치료하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 비정상적 세포 성장이 암인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 암이 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부암, 위암, 결장암, 유방암, 자궁암, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 호지킨병, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연부 조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구성 림프종, 방광암, 신장암 또는 요관암, 신세포 암종, 신우 암종, 중추 신경계 (CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 척수축 종양, 뇌간 신경교종 또는 뇌하수체 선종인 방법.
  21. 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 포유동물이 인간인 방법.
  22. 제18항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 추가의 치료제를 투여하는 것을 포함하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 추가의 치료제가 인터페론, CTLA-4 경로 길항제, 항-4-1BB 항체, 항-PD-1 항체 및 항-PD-L1 항체로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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GB9518953D0 (en) 1995-09-15 1995-11-15 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
WO2000035296A1 (en) 1996-11-27 2000-06-22 Wm. Wrigley Jr. Company Improved release of medicament active agents from a chewing gum coating
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
AR076601A1 (es) 2009-05-21 2011-06-22 Chlorion Pharma Inc Pirimidinas como agentes terapeuticos
SG10201506906VA (en) 2010-09-09 2015-10-29 Pfizer 4-1bb binding molecules
TWI595006B (zh) 2014-12-09 2017-08-11 禮納特神經系統科學公司 抗ｐｄ－１抗體類和使用彼等之方法
US20190031765A1 (en) 2016-01-25 2019-01-31 Pfizer Inc. Combination of an ox40 agonist and a 4-1bb agonist monoclonal antibody for treating cancer
US10975287B2 (en) 2016-04-07 2021-04-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides useful as protein modulators
CA3024482A1 (en) 2016-05-19 2017-11-23 Bayer Aktiengesellschaft Macrocyclic indole derivatives
EP3642198B1 (en) 2017-06-22 2022-03-16 Curadev Pharma Limited Small molecule modulators of human sting
TWI741268B (zh) * 2018-03-15 2021-10-01 美商輝瑞股份有限公司 干擾素基因刺激劑（ｓｔｉｎｇ）的環戊烷為主體之調節劑
WO2020028565A1 (en) * 2018-07-31 2020-02-06 Incyte Corporation Tricyclic heteraryl compounds as sting activators
PE20220166A1 (es) 2019-03-05 2022-01-28 F Star Therapeutics Inc Compuestos, composiciones y metodos para el tratamiento de enfermedad
CN114302875A (zh) 2019-05-16 2022-04-08 斯汀塞拉股份有限公司 氧代吖啶基乙酸衍生物及使用方法
AU2020355343B2 (en) 2019-09-25 2023-11-30 Pfizer Inc. Polyheterocyclic modulators of STING (stimulator of interferon genes)

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