KR20230136714A - 공복 혈당 장애와 2형 당뇨병 발병 리스크를 평가하기 위한 통합 바이오 마커 시스템 - Google Patents
공복 혈당 장애와 2형 당뇨병 발병 리스크를 평가하기 위한 통합 바이오 마커 시스템 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명에서는 공복 혈당 장애(IFG)와 2형 당뇨병(T2DM) 발병 리스크를 평가하기 위한 통합 바이오 마커 시스템을 공개하는 바, 상기 통합 바이오 마커 시스템은 샘플 중의 L-글루타민, L-발린, L-류신, L-라이신, L-프롤린, L-페닐알라닌, L-아르기닌, L-글루탐산, L-이소류신, L-메티오닌, L-카르니틴, 아세틸 L-카르니틴, 리소포스파티딜 콜린(LPC(P-16:0)), LPC(17:0), LPC(14:0), 프로피오닐 L-카르니틴의 정량 측정 결과를 포함한다. 본 발명은 최초로 IFG와 T2DM을 평가하기 위한 통합 바이오 마커 시스템을 공개한다. 본 발명에서 구성한 IFG와 T2DM 피험자 혈청 샘플 통합 바이오 마커 시스템은 상호 관련된 생물 네트워크 경로 상의 바이오 마커 그룹을 포함하고, IFG와 T2DM의 전반 대사 특징 정보를 반영하고, 단일하거나 고립되게 바이오 마커를 분석하고 전반적이고 종합적으로 질병의 특징 정보를 반영하는 것이 결여되는 것을 피하였다.
Description
본 발명은 약학 검사 분야에 관한 것으로서, 특히 공복 혈당 장애와 2형 당뇨병 발병 리스크를 평가하기 위한 통합 바이오 마커 시스템에 관한 것이다.
2형 당뇨병(T2DM)은 만성 대사성 질환이고, 공복 혈장 장애(IFG)는 당뇨병 전기의 한 가지 유형으로서, 그 공복 혈당값은 정상과 T2DM 사이에 있다. 일반적으로, T2DM은 비가역적인 평생 질환이지만, IFG는 가역적이다. 음식물에 대한 엄격한 통제, 신체 단련 강화 등 생화 방식 개입 후, IFG가 당뇨병으로 전환하는 전환율을 낮출 수 있다. 2007년 양문영 교수가 “저널 뉴잉글랜드 저널 오브 메디슨”에 발표한 전국적인 조사에 의하면, 중국 당뇨병 환자 수는 거의 1.0억명에 달하고, 2016년 세계보건기구에서 최초로 발표한 “세계 당뇨병 보고”에 의하면, 중국에서 약 5억명의 성인이 당뇨병 전기에 처하여 있지만, 당뇨병 전기 진단율이 낮기 때문에, 대부분 사람들은 자신치 당뇨병 전기에 처하여 있다는 것을 모르고 있다. 1999년 서계보건기구에서 IFG와 T2DM의 진단 표준을 공복 혈당값으로 정하기는 하였지만, 피험자가 곧 IFG 또는 T2DM로 발전하게 될 때, 공백 혈당 진단의 감도는 낮아진다. 그러므로, IFG 및 T2DM의 민감성 진단 바이오 마커를 탐색하는 것은 아주 중요하고, IFG와 T2DM의 조기 진단, IFG의 조기 개입, T2DM의 예방과 제어에 대하여 중요한 의미를 갖는다.
대사 산물은 게놈과 프로테옴의 변화를 반영할 뿐 아니라, 또한 기타 요소 예를 들면 환경 요소와 장내 세균총의 영향을 받아, 대사 산물을 더욱 강한 역동성을 갖고, 유기체의 변화에 대한 반영이 더욱 민감하다. 중국 특허 CN104769434B에서는 대사 산물 글리신, 리소포스파티딜 콜린과 아세틸 카르티닌 C2가 피험자 중에서 T2DM가 발전하는 경향을 식별하는데 사용될 수 있다는 것을 공개하였다. 하지만, IFG와 T2DM의 진단 바이오 마커는 고립 및 분산 상태를 나타낸다. 대부분 연구는 단일 중심의 미표적 메타보노믹스를 기반으로 연구를 진행하고, 재현성이 낮으며, 바이오 마커의 임상 응용 가치를 나타내기 어렵다. 시스템 생물학의 각도로부터 말하면, 복수의 대사 산물 간에는 관련 관계가 존재하고, 정량적인 복수의 대사 산물을 IFG와 T2DM의 진단 바이오 마커로 하는 것은 현실적인 응용 가치를 갖고 있다. 통합 바이오 마커 시스템은 질병 바이오 마커로 통합 형성된 특징성 변화 스펙트럼이고, 체내 중요 대사 산물 변화 추세 및 생물 네트워크 관련 관계 신호의 진실한 종합 응답이다. 하지만, 현재까지 IFG와 T2DM 환자의 통합 바이오 마커 시스템을 연구 구성하지 못하였다.
이를 감안하여, 본 발명을 고안하였다.
본 발명에서는 공복 혈당 장애와 2형 당뇨병 발병 리스크를 평가하기 위한 통합 바이오 마커 시스템을 제공하는 바, 상기 통합 바이오 마커 시스템에는 샘플 중의 L-글루타민의 2000-160000 ng/mL, L-발린의 1200-96000 ng/mL, L-류신의 1000-80000 ng/mL, L-라이신의 800-64000 ng/mL, L-프롤린의 800-64000 ng/mL, L-페닐알라닌의 500-40000 ng/mL, L-아르기닌의 500-40000 ng/mL, L-글루탐산의 500-40000 ng/mL, L-이소류신의 300-24000 ng/mL, L-메티오닌의 250-20000 ng/mL, L-카르니틴의 200-16000 ng/mL, 아세틸 L-카르니틴의 80-6400 ng/mL, 리소포스파티딜 콜린LPC(P-16:0) 의 60-4800 ng/mL, LPC(17:0) 의 60-4800 ng/mL, LPC(14:0)의 40-3200 ng/mL, 프로피오닐 L-카르니틴의 4-320 ng/mL 범위 내의 정량 측정 결과를 포함한다.
진일보로, 상기 샘플은 피험자 혈청이다.
진일보로, 상기 정량 측정 결과는 무세포 아미노산 혼합물 20 AA, O-아세틸-L-카르니틴 염산염(N-메틸-D3)과 리소포스파티딜 콜린(20:0)(이코사 아실-12,12,13,13-D4)을 동위원소 내부 표준으로 하여 분석하여 취득한 것이다.
진일보로, 상기 통합 바이오 마커 시스템은 또한 기계 학습 방법을 이용하여 구성한 모델을 포함한다.
진일보로, 상기 기계 학습 방법은 극단 그래디언트 부스팅 방법이다.
종래 기술에 비하여, 본 발명은 하기와 같은 장점을 갖는다.
본 발명은 최초로 IFG와 T2DM 리스크를 평가하기 위한 통합 바이오 마커 시스템을 공개한다. 본 발명에서 구성한 IFG와 T2DM 피험자 혈청 샘플 통합 바이오 마커 시스템은 상호 관련된 생물 네트워크 경로 상의 바이오 마커 그룹을 포함하고, IFG와 T2DM의 전반 대사 특징 정보를 반영하고, 단일하거나 고립되게 바이오 마커를 분석하고 전반적이고 종합적으로 질병의 특징 정보를 반영하는 것이 결여되는 것을 피하였다. 본 발명에서 제공하는 정량을 기반으로 하는 통합 바이오 마커 시스템은 임상의 진실한 세계로부터 유래된 것이고, 임상 다중 중심이고, 대표성이 비교적 강하여, 질병 바이오 마커의 잠재적인 임상 응용 가치를 향상시켰으며; 본 발명에서 구성한 타겟 정량 평가 검사 방법은 감도가 높고, 특이성이 강하며, 재현성이 좋고, 검사 샘플 사용량이 적고, 조작이 간단하다.
도1은 L-글루타민, L-발린, L-류신, L-라이신, L-프롤린과 L-페닐알라닌의 선택적 반응 모니터링(selective reaction monitoring, SRM) 크로마토그램이다.
도2는 L-아르기닌, L-글루탐산, L-이소류신, L-메티오닌, L-카르니틴과 아세틸 L-카르니틴의 SRM 크로마토그램이다.
도3은 리소포스파티딜 콜린(LPC, P-16:0), LPC(17:0), LPC(14:0)와 프로피오닐 L-카르니틴의 SRM 그로마토그램이다.
도4는 피험자 혈청 샘플 중 16 가지 대사 산물 농도의 바이올린 플랏이다.
도5는 피험자 혈청 샘플 중 16 가지 대사 산물이 샘플에 대하여 분류 진단을 진행한 성능 결과도이다.
도6은 세 가지 기계 학습 모델 중 16 가지 대사 산물의 곡선 하의 면적 결과도이다.
도7은 XGBoost 모델을 기반으로 하는 지니 불순도, 상호 정보와 분산 분석에서 상기 16 가지 대사 산물의 증가량 특징 선택 곡선도이다.
도8은 피험자 혈청 샘플 중 16 가지 대사 산물의 지니 불순도 랭킹 도면이다.
도9는 세 가지 기계 학습 모델의 바람직한 10 가지 대사 산물에 대한 곡선 하의 면적 결과도이다.
도10은 정상 포도당 내성, 공복 혈당 장애, 2형 당뇨병과 고지혈증의 통합 바이오 마커 시스템이다.
도11은 통합 바이오 마커 시스템을 이용하여 전형적 대표 샘플1을 평가한 결과 도면(정상 포도당 내성)이다.
도12는 통합 바이오 마커 시스템을 이용하여 전형적 대표 샘플2을 평가한 결과 도면(공복 혈당 장애)이다.
도13은 통합 바이오 마커 시스템을 이용하여 전형적 대표 샘플3을 평가한 결과 도면(2형 당뇨병)이다.
도14는 통합 바이오 마커 시스템을 이용하여 전형적 대표 샘플4을 평가한 결과 도면(고지혈증)이다.
그 중에서, 도1-3에서, 좌측, 중간, 우측은 각각 용제 공백, 표준 물질과 혈청 샘플의 결과이며; 도11-14 중의 LPC는 리소포스파티딜 콜린이다.
도2는 L-아르기닌, L-글루탐산, L-이소류신, L-메티오닌, L-카르니틴과 아세틸 L-카르니틴의 SRM 크로마토그램이다.
도3은 리소포스파티딜 콜린(LPC, P-16:0), LPC(17:0), LPC(14:0)와 프로피오닐 L-카르니틴의 SRM 그로마토그램이다.
도4는 피험자 혈청 샘플 중 16 가지 대사 산물 농도의 바이올린 플랏이다.
도5는 피험자 혈청 샘플 중 16 가지 대사 산물이 샘플에 대하여 분류 진단을 진행한 성능 결과도이다.
도6은 세 가지 기계 학습 모델 중 16 가지 대사 산물의 곡선 하의 면적 결과도이다.
도7은 XGBoost 모델을 기반으로 하는 지니 불순도, 상호 정보와 분산 분석에서 상기 16 가지 대사 산물의 증가량 특징 선택 곡선도이다.
도8은 피험자 혈청 샘플 중 16 가지 대사 산물의 지니 불순도 랭킹 도면이다.
도9는 세 가지 기계 학습 모델의 바람직한 10 가지 대사 산물에 대한 곡선 하의 면적 결과도이다.
도10은 정상 포도당 내성, 공복 혈당 장애, 2형 당뇨병과 고지혈증의 통합 바이오 마커 시스템이다.
도11은 통합 바이오 마커 시스템을 이용하여 전형적 대표 샘플1을 평가한 결과 도면(정상 포도당 내성)이다.
도12는 통합 바이오 마커 시스템을 이용하여 전형적 대표 샘플2을 평가한 결과 도면(공복 혈당 장애)이다.
도13은 통합 바이오 마커 시스템을 이용하여 전형적 대표 샘플3을 평가한 결과 도면(2형 당뇨병)이다.
도14는 통합 바이오 마커 시스템을 이용하여 전형적 대표 샘플4을 평가한 결과 도면(고지혈증)이다.
그 중에서, 도1-3에서, 좌측, 중간, 우측은 각각 용제 공백, 표준 물질과 혈청 샘플의 결과이며; 도11-14 중의 LPC는 리소포스파티딜 콜린이다.
진일보로 본 발명이 사전 설정된 발명의 목적에 도달하기 위하여 사용한 기술수단 및 결과를 부연하기 위하여, 하기 바람직한 실시예에 의하여 본 발명 출원의 구체적인 실시방식, 기술방안 및 특징에 대하여 상세한 설명을 진행하도록 한다. 하기 설명 중의 복수의 실시예 중의 특정 특징, 구조 또는 특점은 임의의 적합한 형식으로 조합될 수 있다.
발명의 하기 실시예에서 선택 사용되는 주요 재료 및 출처는 각각 하기와 같다.
분석에 사용된 L-글루타민(배치 번호: V900419), L-발린(배치 번호: 94619), L-류신(배치 번호: 61819), L-라이신(배치 번호: 23128), L-프롤린(배치 번호: 81709), L-페닐알라닌(배치 번호: 852465P), L-아르기닌(배치 번호: 11009-25G-F), L-글루탐산(배치 번호: 95436), L-이소류신(배치 번호: I2752), L-메티오닌(배치 번호: 64319-25G-F), 리소포스파티딜 콜린(LPC(P-16:0))(배치 번호: 852464P), LPC(17:0)(배치 번호: 855676P), LPC(14:0)(배치 번호: 855575P)와 프로피오닐 L-카르니틴(배치 번호: 91275)은 모두 미국 Sigma-Aldrich사로부터 구매한 것이며; L-카르니틴(배치 번호: DRE-C11045500)은 북경바이링웨이과기유한회사로부터 구매; 아세틸 L-카르니틴 염산염(배치 번호: DST190510-049)은 성도더스터생물과기유한회사로부터 구매; 동위 원소 무세포 아미노산 혼합물(Cell Free Amino Acid Mix(20 AA)(U-D，98%))(배치 번호: DLM-6819-PK), O-아세틸-L-카르니틴 염산염(N-메틸-D3, 98%)(배치 번호: DLM-754-0.05)과 LPC(20:0)(이코사 아실-12,12,13,13-D4, 98%)(배치 번호: DLM-10520-0.001)는 모두 미국 Cambridge Isotope Laboratories사로부터 구매; 아세트산 암모늄(배치 번호: E057G140)은 독일 CNW Technologies GmbH사로부터 구매; 초고성능 액체 크로마토그래피 사중극자-정전기장 오비트랩 고해상도 질량 분석기(미국 Thermo Fisher Scientific사, Q-Exactive); 초고성능 액체 크로마토그래피 삼중 사중극자 질량 분석기(미국 Thermo Fisher Scientific사, TSQ-Altis); 냉동 미량 원심기(미국 Thermo Fisher Scientific사, Heraeus Fresco 17); 다용도 와류 혼합기(미국 Scientific Industries사, Vortex Genie 2); 5 mL 혈청 분리관(미국 Becton, Dickinson and Company사, 367955); 역상 칼럼(Waters, ACQUITY BEH C18과 ACQUITY BEH HILIC)이다.
실시예1: 샘플 채집
본 발명의 상기 통합 바이오 마커 시스템의 샘플은 피험자의 혈청으로부터 유래된 것이다.
북경, 정주와 개봉 세 곳의 5개 임상센터에서 피험자를 모집하고 혈청 샘플을 수집하였다. 음식물 간섭을 제거하기 위하여, 금식시키고 밤이 지난 후 아침 7:00-9:00에 피험자 혈청 샘플을 수집하였다. 5 mL 혈청 분리관으로 피험자 말초 정맥혈을 취하였다. 30 min 정치한 후, 냉동 고속 원심 분리기로 1510 g, 4℃ 조건 하에서 10 min 동안 원신 분리시키고, 상청액 200 μL를 취하여 1.5 mL의 라벨이 구비된 Ep관에 나누어 담고, 분석 전에 -80oC 냉장고에 저장한다. 최종적으로 모두 1132개 혈청 샘플을 수집하여 차후의 분석 작업에 사용하였다.
실시예2: 표준 곡선 작업 액체 및 품질 제어(QC) 샘플의 조제
표준 물질 L-글루타민, L-발린, L-류신, L-라이신, L-프롤린, L-이소류신, L-메티오닌, L-페닐알라닌, L-아르기닌, L-글루탐산, L-카르니틴과 무세포 아미노산 혼합물(20 AA) 적당량을 취하여, 각각 10 mL 정량 플라스크에 넣고, 10% 메탄올 수용액을 첨가하고 용량을 고정하여 저장 용액으로 조제한다. 그 중에서, L-글루타민 농도는 4000 μg/mL이고, L-발린, L-류신, L-라이신, L-프롤린, L-이소류신과 L-메티오닌 농도는 모두 2000 μg/mL이며, L-페닐알라닌, L-아르기닌, L-글루탐산과 L-카르니틴 농도는 모두 1000 μg/mL이고, 20 AA 농도는 1000 μg/mL이다.
LPC(P-16:0), LPC(17:0), LPC(14:0), 프로피오닐 L-카르니틴, LPC(20:0)(이코사 아실-12,12,13,13-D4, 98%)(LPC(20:0)-d4) 적당량을 달아, 아세토니트릴-물(1:1, v:v) 용액을 첨가하여 용해하고 용량을 고정하여, LPC(P-16:0), LPC(17:0), LPC(14:0), 프로피오닐 L-카르니틴과 LPC(20:0)-d4 농도가 모두 100 μg/mL인 저장 용액으로 조제한다.
아세틸 L-카르니틴 염산염과 O-아세틸-L-카르니틴 염산염(N-메틸-D3, 98%)(아세틸-L-카르니틴-d3) 적당량을 달아, 4% 염산 수용액을 첨가하여 용해하고 용량을 고정하여, L-아세틸 카르니틴 농도가 100 μg/mL이고, 아세틸-L-카르니틴-d3 농도가 100 μg/mL인 저장 용액으로 조제한다.
상기 제조된 저장 용액을 4℃ 냉장고에 넣어 저장하여 사용을 위해 준비한다.
정밀하게 상기 제조된 20 AA, 아세틸-L-카르니틴-d3과 LPC(20:0)-d4 저장 용액 적당량을 취하여 500 mL 정량 플라스크에 넣고, 아세토니트릴-메탄올(3:1, v:v) 용액을 첨가하고 용량을 고정하여, 내부 표준 20 AA, 아세틸-L-카르니틴-d3과 LPC(20:0)-d4 농도가 각각 10 μg/mL, 500 ng/mL와 25 ng/mL인 아세토니트릴-메탄올 단백질 침전제 작업 용액으로 조제한다.
사람의 공백 혈청을 일반적으로 취득하기 어렵기 때문에, 1x의 인산 완충염 용액으로 공백 혈청을 대체하여 공백 대조로 사용한다. 표준 물질의 저장 용액 적당량을 취하고, 1x 인산 완충염 용액을 첨가하여 단계별로 희석시켜, 7개 농도 수준의 표준 곡선 작업 액체로 조제하고, 또한 저, 중, 고 세 개 농도의 QC 샘플(LQC, MQC, HQC)을 설정하여, 차후의 샘플 정량 분석에 사용하는 바, 표준 곡선 작업 액체와 QC 샘플 농도는 표1에 표시된 바와 같아.
선형성 중 표준 곡선 작업 용액과 QC 샘플 농도
| 대사 산물 | 표준 곡선 작업 농도 수준(ng/mL) | ||||||||
| 1 | 2(LQC) | 3 | 4 | 5(MQC) | 6 | 7 | HQC | ||
| L-글루타민 | 2000 | 4000 | 10000 | 40000 | 80000 | 120000 | 200000 | 160000 | |
| L-발린 | 1200 | 2400 | 6000 | 24000 | 48000 | 72000 | 120000 | 96000 | |
| L-류신 | 1000 | 2000 | 5000 | 20000 | 40000 | 60000 | 100000 | 80000 | |
| L-라이신 | 800 | 1600 | 4000 | 16000 | 32000 | 48000 | 80000 | 64000 | |
| L-프롤린 | 800 | 1600 | 4000 | 16000 | 32000 | 48000 | 80000 | 64000 | |
| L-페닐알라닌 | 500 | 1000 | 2500 | 10000 | 20000 | 30000 | 50000 | 40000 | |
| L-아르기닌 | 500 | 1000 | 2500 | 10000 | 20000 | 30000 | 50000 | 40000 | |
| L-글루탐산 | 500 | 1000 | 2500 | 10000 | 20000 | 30000 | 50000 | 40000 | |
| L-이소류신 | 300 | 600 | 1500 | 6000 | 12000 | 18000 | 30000 | 24000 | |
| L-메티오닌 | 250 | 500 | 1250 | 5000 | 10000 | 15000 | 25000 | 20000 | |
| L-카르니틴 | 200 | 400 | 1000 | 4000 | 8000 | 12000 | 20000 | 16000 | |
| 아세틸 L-카르니틴 | 80 | 160 | 400 | 1600 | 3200 | 4800 | 8000 | 6400 | |
| LPC(P-16:0) | 60 | 120 | 300 | 1200 | 2400 | 3600 | 6000 | 4800 | |
| LPC(17:0) | 60 | 120 | 300 | 1200 | 2400 | 3600 | 6000 | 4800 | |
| LPC(14:0) | 40 | 80 | 200 | 800 | 1600 | 2400 | 4000 | 3200 | |
| 프로피오닐 L-카르니틴 | 4 | 8 | 20 | 80 | 160 | 240 | 400 | 320 | |
실시예3: 샘플의 정량 분석
샘플의 사전 처리: 정밀하게 10 μL의 제조된 표준 곡선 작업 용액 또는 품질 제어(QC) 샘플을 흡취하여 1.5 mL 원심 분리관에 넣고, 각각 90 μL 혈청 샘플을 첨가하여 희석하며, 와류로 1 min 동안 균일하고 혼합하고, 아세토니트릴-메탄올 단백질 침전제 작업 용액 300 μL를 첨가하며, 와류로 5 min 동안 균일하게 혼합하고, 16200 g, 4℃ 조건 하에서 10 min 동안 원심 분리시키며, 상청액을 취하여 차후 분석에 사용한다.
스펙트럼 조건: Waters ACQUITY BEH HILIC(100 mm × 2.1 mm, 1.7 μm) 크로마토그래픽 칼럼을 사용하며; 유동상 A는 20 mmol/L 아세트산 암모늄을 함유하는 0.1% 포름산이고, 유동상 B는 0.1% 포름산을 함유하는 아세토니트릴이며; 주사 체적은 모두 3 μL이고, 유속은 0.30 mL/min이며, 칼럼 온도는 40℃이며; 액상 용리 과정은, 초기 유동상 B는 95%이고, 2.0 min 동안 유지하며, 4.0 min일 때 선형적으로 60% 낮추고, 6.0 min 동안 유지한 후, 0.2 min 내에 선형적으로 95%로 상승시키고 또한 1.8 min 유지하며, 전반 분석 작동 시간은 12 min이다.
질량 스펙트럼 조건: 전기 분사 이온화 모드는 양이온 모드(ESI+)이고, 모니터링 모드는 선택 반응 모니터링이다. 전기 분사 전압은 3.5 kV이고, 충돌 기체는 고순도 질소 기체이며, 보조 기체 유속은 17 L/min이고, 이온 전송관 온도는 325℃이고, 증발기 온도는 320℃이다. 쒸스 기체 유속은 20 L/min이다.
무작위로 6개의 실시예1에서 취득한 혈청 샘플을 취하고, 또한 상기 사전 처리의 방법에 따라 사전 처리를 진행하며, 아울러 사전 처리된 6개 공백 대조 및 6개 사전 처리된 1x의 인산 완충염 용액을 제조하고, 상기 샘플을 분석하며, 결과는 도1-3에 도시된 바와 같은 바, 혈청 샘플 중 각 내생 물질로 분석하고자 하는 물질을 처리한 것을 실제 측정하면, 동위원소 내부 표준은 모두 간섭을 발생하지 않고, 또한 분석하고자 하는 대사 산물 동위원소 내부 표준 간에는 양호한 분리도를 갖는다.
정량 하한과 검사 한계, 선형성과 농도 범위와 정밀도 결과는 표2에 표시된 바와 같고, 대사 산물은 조제된 농도 범위 내에서 모두 양호한 선형성을 나타내며(관계 계수 R값은 모두 0.99보다 큼); 관찰한 6 배치 LQC, MQC, HQC 일내 정밀도 상대 표준 편차(RSD) 값은 2.08%-11.87%이며; 일간 정밀도 RSD 값은 1.68%-11.23%이다.
정량 하한과 검사 한계, 선형성과 농도 범위와 정밀도 결과
| 대사 산물 | 선형성 범위(ng/mL) | 계수(R2) | 정량 하한(ng/mL) | 검사 한계(ng/mL) | 선택 사용한 동위원소 내부 표준 | 정밀도(RSD%) | |||||
| 일내 | 일간 | ||||||||||
| LQC | MQC | HQC | LQC | MQC | HQC | ||||||
| L-글루타민 | 2000-200000 | 0.9944 | 2000 | 600 | L-글루탐산-d5 | 5.48 | 6.56 | 5.45 | 6.75 | 8.39 | 5.46 |
| L-발린 | 1200-120000 | 0.9920 | 1200 | 360 | L-발린-d8 | 2.38 | 4.12 | 4.77 | 2.14 | 1.85 | 1.68 |
| L-류신 | 1000-100000 | 0.9938 | 1000 | 300 | L-류신-d10 | 2.69 | 3.31 | 6.02 | 6.42 | 2.24 | 3.31 |
| L-라이신 | 800-80000 | 0.9958 | 800 | 240 | L-아르기닌-d7 | 4.77 | 3.58 | 5.42 | 3.92 | 3.85 | 4.67 |
| L-프롤린 | 800-80000 | 0.9984 | 800 | 240 | L-프롤린-d7 | 3.52 | 2.61 | 5.18 | 2.87 | 2.73 | 2.21 |
| L-페닐알라닌 | 500-50000 | 0.996 | 500 | 150 | L-페닐알라닌-d8 | 7.52 | 4.26 | 2.10 | 9.70 | 3.71 | 2.96 |
| L-아르기닌 | 500-50000 | 0.996 | 500 | 150 | L-아르기닌-d7 | 3.04 | 4.14 | 2.31 | 1.68 | 2.20 | 3.50 |
| L-글루탐산 | 500-50000 | 0.9971 | 500 | 150 | L-글루탐산-d5 | 4.43 | 7.08 | 5.49 | 3.5 | 2.02 | 2.20 |
| L-이소류신 | 300-30000 | 0.9904 | 300 | 90 | L-류신-d10 | 4.76 | 3.27 | 6.01 | 5.57 | 1.74 | 3.27 |
| L-메티오닌 | 250-25000 | 0.9972 | 250 | 75 | L-메티오닌-d5+d3 | 11.87 | 3.62 | 7.35 | 8.78 | 4.02 | 5.34 |
| L-카르니틴 | 200-20000 | 0.9973 | 200 | 60 | 아세틸-L-카르니틴-d3 | 2.08 | 3.78 | 4.91 | 3.75 | 2.79 | 1.98 |
| 아세틸 L-카르니틴 | 80-8000 | 0.9954 | 80 | 24 | 아세틸-L-카르니틴-d3 | 6.02 | 3.23 | 7.23 | 4.68 | 4.4 | 1.98 |
| LPC(P-16:0) | 60-6000 | 0.9935 | 60 | 18 | LPC(20:0)-d4 | 6.21 | 5.19 | 8.9 | 10.64 | 3.86 | 3.62 |
| LPC(17:0) | 60-6000 | 0.9947 | 60 | 18 | LPC(20:0)-d4 | 3.65 | 7.06 | 3.70 | 5.11 | 4.33 | 3.68 |
| LPC(14:0) | 40-4000 | 0.9959 | 40 | 12 | LPC(20:0)-d4 | 6.66 | 5.48 | 10.42 | 3.69 | 4.58 | 4.69 |
| 프로피오닐 L-카르니틴 | 4-400 | 0.9848 | 4 | 1.2 | 아세틸-L-카르니틴-d3 | 2.60 | 4.88 | 7.39 | 4.20 | 2.50 | 11.23 |
일내 정확도, 추출 회수율과 매트릭스 효과 관찰 결과는 표3에 표시된 바와 같은 바, LQC, MQC, HQC 일내 정확도 상대 오차(RE) 값은 -13.33%-13.72%이고, 일간 정확도 RE 값은 -13.30%-13.18%이며, 16 가지 대사 산물의 LQC, HQC 샘플 농도 하의 추출 회수율 평균값은 68.68%-129.87%이며; 매트릭스 효과 평균값은 74.54%-142.93%이다.
정확도, 추출 회수율과 매트릭스 효과 결과
| 대사 산물 | 정확도(RE%) | 평균 추출 회수율(%) | 평균 매트릭스 효과(%) | |||||||
| 10oC에서 24 시간 정치 | 4oC에서 24 시간 정치 | |||||||||
| LQC | MQC | HQC | LQC | MQC | HQC | LQC | HQC | LQC | HQC | |
| L-글루타민 | -8.52 | 2.64 | -2.31 | -11.76 | -6.00 | -2.06 | 114.64 | 99.43 | 101.08 | 110.01 |
| L-발린 | 3.09 | 13.49 | 10.88 | -12.11 | 3.91 | 10.55 | 97.04 | 96.00 | 102.89 | 107.73 |
| L-류신 | -4.52 | 5.60 | 6.18 | -13.30 | 0.29 | 6.49 | 97.55 | 96.02 | 86.89 | 94.7 |
| L-라이신 | 9.20 | 13.03 | 10.42 | -8.03 | 7.75 | -3.00 | 98.42 | 99.61 | 94.33 | 94.79 |
| L-프롤린 | 13.72 | 8.25 | 8.90 | -5.29 | 1.56 | 5.55 | 99.31 | 97.75 | 103.19 | 105.83 |
| L-페닐알라닌 | 2.36 | 12.07 | 11.94 | 7.72 | -3.01 | 9.82 | 116.58 | 100.71 | 112.64 | 123.98 |
| L-아르기닌 | 0.25 | 12.96 | 12.6 | -10.12 | 5.10 | 13.18 | 100.75 | 98.51 | 99.87 | 104.81 |
| L-글루탐산 | -12.07 | 5.76 | 9.48 | -4.07 | -7.67 | 4.07 | 129.87 | 97.34 | 83.55 | 108.43 |
| L-이소류신 | -2.44 | 5.44 | 6.15 | -11.81 | -0.15 | 5.89 | 98.79 | 95.97 | 82.19 | 94.27 |
| L-메티오닌 | -1.61 | 9.17 | 12.94 | 10.83 | -0.59 | 10.36 | 89.42 | 92.79 | 98.92 | 107.60 |
| L-카르니틴 | -13.19 | -11.44 | -11.97 | 0.88 | 7.22 | 9.15 | 98.34 | 96.73 | 91.34 | 92.38 |
| 아세틸 L-카르니틴 | -13.33 | -6.39 | 9.69 | -8.33 | 0.42 | 12.93 | 96.54 | 94.40 | 79.37 | 84.33 |
| LPC(P-16:0) | -7.13 | 5.77 | 11.84 | 2.50 | 1.70 | 6.07 | 106.98 | 97.05 | 74.54 | 135.17 |
| LPC(17:0) | 10.26 | 8.64 | 7.75 | -9.65 | 4.79 | 10.81 | 87.76 | 93.25 | 128.89 | 142.51 |
| LPC(14:0) | 2.61 | 11.62 | 1.06 | -10.61 | 4.44 | 8.60 | 82.73 | 68.68 | 132.25 | 142.93 |
| 프로피오닐 L-카르니틴 | -12.13 | -5.94 | 13.35 | 0.27 | -12.07 | -9.55 | 95.77 | 93.37 | 106.17 | 128.11 |
안정성 결과는 표4에 도시된 바와 같은 바, 대사 산물은 LQC, MQC, HQC 농도 하에서 자동 주사기에 24 시간 정치한 안정성 RSD 값은 0.85%-9.78%이며, 4oC 냉장고 24 시간 정치한 안정성 RSD 값은 0.97%-10.20%이며; 대사 산물의 5배 희석 조건 하에서의 RSD 값은 0.60%-5.72%이고, 이는 5배 희석 조건 하에서 혈청 샘플 중 대사 산물 함량 특정에 영향을 미치지 않는다는 것을 뜻한다. 관찰에 의하면, 16개 대사 산물의 잔류 효과 공백 샘플 중의 잔류는 모두 정량 하한의 20%보다 작다.
안정성과 희석 효과 결과
| 대사 산물 | 안정성(RSD%) | ||||||
| 10oC에서 24 시간 정치 | 4oC에서 24 시간 정치 | 희석 효과 | |||||
| LQC | MQC | HQC | LQC | MQC | HQC | (RSD%) | |
| L-글루타민 | 0.85 | 1.94 | 1.70 | 2.67 | 1.89 | 1.60 | 1.32 |
| L-발린 | 5.51 | 2.86 | 3.12 | 4.68 | 1.03 | 4.41 | 0.60 |
| L-류신 | 3.96 | 3.39 | 6.89 | 2.54 | 2.74 | 3.07 | 2.31 |
| L-라이신 | 2.61 | 1.67 | 2.28 | 2.61 | 2.44 | 1.62 | 3.00 |
| L-프롤린 | 2.78 | 2.14 | 1.7 | 2.43 | 2.38 | 1.82 | 3.09 |
| L-페닐알라닌 | 5.34 | 4.08 | 2.31 | 10.2 | 3.99 | 3.97 | 1.84 |
| L-아르기닌 | 1.89 | 2.46 | 5.35 | 1.17 | 2.01 | 1.80 | 1.28 |
| L-글루탐산 | 2.32 | 1.90 | 2.81 | 4.67 | 1.73 | 1.84 | 2.64 |
| L-이소류신 | 3.54 | 2.05 | 4.44 | 2.49 | 1.12 | 4.61 | 1.75 |
| L-메티오닌 | 2.63 | 6.65 | 6.26 | 2.88 | 5.67 | 5.10 | 3.44 |
| L-카르니틴 | 6.23 | 3.18 | 2.26 | 4.93 | 2.85 | 0.97 | 1.71 |
| 아세틸 L-카르니틴 | 6.29 | 4.85 | 5.15 | 7.88 | 2.64 | 3.13 | 2.25 |
| LPC(P-16:0) | 9.78 | 4.38 | 1.79 | 6.71 | 3.64 | 4.92 | 3.77 |
| LPC(17:0) | 4.12 | 3.27 | 2.38 | 3.74 | 4.74 | 4.92 | 3.52 |
| LPC(14:0) | 3.81 | 3.09 | 2.74 | 3.96 | 5.99 | 6.26 | 5.72 |
| 프로피오닐 L-카르니틴 | 5.47 | 8.68 | 7.90 | 2.56 | 1.83 | 5.75 | 3.81 |
상기 결과는 본 발명에서 사용하는 타겟 검사 방법의 선택성, 정량 하한과 검사 한계, 선형성과 농도 범위, 정밀도와 정확도, 추출 회수율과 매트릭스 효과, 안정성, 희석 효과와 잔류 효과가 모두 혈청 생물 샘플 정량 분석 방법의 요구에 부합된다는 것을 설명한다.
실시예4: 통합 바이오 마크 시스템의 구성과 응용
실시예3의 상기 방법을 사용하여 실시예1에서 수집한 1132개 샘플을 분석 측정한다. 또한 그 중의 NGT(정상 포도당 내성), IFG, T2DM와 고지혈증 샘플을 사용하여 모델을 구성한다.
그 중에서, 70-30 홀드 아웃을 사용하여 샘플 데이터 집합을 무작위로 훈련 집합과 테스트 집합으로 구분하고, 훈련 집합(232개 NGT, 314개 IFG, 230개 T2DM과 96개 고지혈증)을 사용하여 모델에 대하여 훈련을 진행하며, 테스트 집합(80개 NGT, 97개 IFG, 113개 T2DM과 50개 고지혈증)은 모델을 테스트한다.
TraceFinder 소프트웨어를 사용하여 데이터를 추출한 후, 대사 산물 차이는 Kruskal-Wallis(크루스칼-왈리스)를 사용하여 검사하고, 복수 그룹 간의 검사는 본페로니(Bonferroni)를 사용하여 보정을 진행하며, Origin 2019 소프트웨어를 사용하여 훈련 집합과 테스트 집합 타겟 대산 산물 함량을 그리는 바, 도4에 도시된 바와 같으며, 결과는 훈련 집합과 테스트 집합 중 16개 타겟 대사 산물의 혈청 농도에 유의차가 존재한다는 것을 설명한다. 단일 대사 산물로 피험자 작업 특징 곡선 분석을 진행하고, 곡선 하 면적(AUC)을 사용하여 그 성능을 평가하였는 바, 결과는 도5에 도시된 바와 같고, 단일 대사 산물의 네 가지 유형 샘플에 대한 평가 성능이 비교적 좋지 않다. 시스템 생물학의 각도로부터 말하면, 복수의 관련된 대사 산물을 질병 리스크를 평가하는 바이오 마커로 하는 것은 더욱 높은 가치를 갖는다. 그러므로, 기계 학습 방법을 사용하여 16개 타겟 대사 산물로 IFG와 T2DM 통합 바이오 마커 시스템의 평가 모델을 구성하였다.
진일보로, 적합한 방법을 선별하여 IFG와 T2DM 통합 바이오 마커 시스템을 위한 평가 모델을 구성하기 위하여, 테스트 집합에서 AUC를 평가 지표로 하여 세 가지 기계 학습 방법(극단 그래디언트 부스팅(XGBoost), 로지스틱 회귀와 서포트 벡터 머신)을 평가하여 구성한 평가 모델 성능은 도6에 도시된 바와 같다. 도6으로부터 알 수 있는 바와 같이, AUC 값으로부터 보면, XGBoost 모델의 NGT, IFG, T2DM과 고지혈증 네 가지 유형 샘플에 대한 구분 성능이 가장 좋다(XGBoost 모델의 AUC 값은 0.819, 로지스틱 회귀 모델의 AUC 값은 0.791이며, 서포트 벡터 머신 모델의 AUC 값은 0.789임). 그러므로, XGBoost(극단 그래디언트 부스팅 방법)을 선택하여 통합 바이오 마커 시스템 모델의 구성을 진행하였다.
평가 모델의 특이성과 민감성을 개선하기 위하여, 지니 불순도, 상호 정보와 분산 분석을 사용하여 대사 산물 중요성애 대하여 랭킹을 진행하고, 증가량 특징 선택 정책을 사용하여 최적의 대사 산물 부분 집합을 사용하였다. 결과는 도7과 도8에 도시된 바와 같은 바, 지니 불손도를 기반으로 하는 XGBoost 모델에서, 주요 대사 산물의 수량이 11몸로 증가할 때, 모델의 성능이 더욱 좋아지는 것을 보여주지 않았다. 그러므로, 일 바람직한 방안으로서, 지니 불순도에 따라 랭킹을 진행하고, 앞 10개 대사 산물을 즉 LPC(P-16:0), L-이소류신, L-아르기닌, L-카르니틴, L-페닐알라닌, L-글루탐산, L-라이신, L-메티오닌, L-류신과 아세틸 L-카르니틴을 선택하여 통합 바이오 마커 시스템을 구성한다. 도9에 도시된 바와 같이, XGBoost 모델의 AUC값은 0.823이고, XGBoost 모델에서 10개 대사 산물을 사용하여 구성한 모델의 평가 성능이 16개 대사 산물보다 높은 것이 분명하다.
테스트 집합으로 해당 모델의 성능을 관찰하고, 또한 AUC, 정확도, 감도, 특이성, 정밀도와 F1 득점으로 평가하였는 바, 결과는 표5에 표시된 바와 같다.
통합 바이어 마커 시스템 평가 성능
| AUC | 정확도 | 감도 | 특이성 | 정밀도 | F1 득점 | |
| IFG 대 NGT | 0.804 | 0.701 | 0.713 | 0.690 | 0.667 | 0.689 |
| T2DM 대 NGT | 0.936 | 0.852 | 0.879 | 0.823 | 0.847 | 0.862 |
| 고지혈증 대 NGT | 0.689 | 0.703 | 0.541 | 0.762 | 0.455 | 0.494 |
| T2DM 대 IFG | 0.823 | 0.749 | 0.782 | 0.710 | 0.761 | 0.771 |
| IFG 대 고지혈증 | 0.754 | 0.739 | 0.625 | 0.786 | 0.543 | 0.581 |
| T2DM 대 고지혈증 | 0.937 | 0.889 | 0.786 | 0.786 | 0.805 | 0.795 |
| NGT 대 IFG 대 T2DM | 0.835 | 0.666 | 0.659 | 0.822 | 0.662 | 0.671 |
| NGT 대 IFG 대 T2DM 대 고지혈증 | 0.823 | 0.576 | 0.552 | 0.863 | 0.531 | 0.530 |
표5의 상기 데이터로부터 알 수 있는 바와 같이, 해당 모델의 2Dm과 NGT에 대하여 감별을 진행하는 정확성은 85%이고, T2DM과 IFG, T2DM과 고지혈증에 대한 감별 정확성은 각각 75%와 89%이다. 그러므로, 해당 모델은 NGT, IFG, T2DM과 고지혈증의 리스크 평가에 사용될 수 있다.
IFG와 T2DM의 통합 바이오 마커 시스템이 가시화되도록 하기 위하여, 공식을 사용하여 오리지널 데이터에 대하여 표준화를 진행하는 바, 바이오 마커 표준화 후 값 (B (i))=(바이오 마커 표준화 전의 농도(B (c))-바이오 마커 표준화 전 최소 농도(B (min)))/(바이오 마커 표준화 전의 최대 농도(B (max))-바이오 마커 표준화 전 최소 농도(B (min)))× 100, 표준화 후 B (i) 평균값±표준차(mean ± SD)를 계산하고, mean ± Sd로 이미지를 그린다. 결과는 도10에 도시된 바와 같은 바, 실선은 네 가지 유형 샘플 중 10 가지 대사 산물 농도 표준화 후의 평균값이고, 회색 구역은 mean ± SD이며, 점선은 미지 샘플의 10 가지 대사 산물 농도이다. XGBoost 기반으로 구성한 통합 바이오 마커 시스템은 미지 샘플이 네 가자 유형 중에서 가장 높은 평가치를 갖는 한 가지 유형으로 평가되는 것으로 해석할 수 있다.
그리고 대표성을 갖는 샘플 평가 결과 도면을 도시하는 바, 도11 내지 도14에 도시된 바와 같다. 샘플1은 비교적 큰 NGT 발병 리스크를 가지고(이의 NGT 그룹에서의 평가치는 0.795), 샘플2는 비교적 큰 IFG 발명 리스크를 가지며(이의 IFG 그룹에서의 평가치는 0.676), 샘플3은 비교적 큰 T2DM 발병 리스크를 가지고(이의 T2DM 그룹에서의 평가치는 0.597), 샘플4는 비교적 큰 고지혈증 발병 리스크를 가진다(이의 고지혈증 그룹에서의 평가치는 0.702).
이상에서는 본 고안을 특정의 실시예에 대해서 도시하고 설명하였지만, 본 고안은 상술한 실시예만 한정되는 것은 아니다. 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 이하의 청구범위에 기재된 본 발명의 기술적 사상의 요지를 벗어나지 않는 범위에서 얼마든지 다양하게 변경하여 실시할 수 있을 것이다.
Claims (5)
- 공복 혈당 장애와 2형 당뇨병 발병 리스크를 평가하기 위한 통합 바이오 마커 시스템에 있어서, 상기 통합 바이오 마커 시스템에는 샘플 중의 L-글루타민의 2000-160000ng/mL, L-발린의 1200-96000ng/mL, L-류신의 1000-80000ng/mL, L-라이신의 800-64000ng/mL, L-프롤린의 800-64000ng/mL, L-페닐알라닌의 500-40000ng/mL, L-아르기닌의 500-40000ng/mL, L-글루탐산의 500-40000ng/mL, L-이소류신의 300-24000ng/mL, L-메티오닌의 250-20000ng/mL, L-카르니틴의 200-16000ng/mL, 아세틸 L-카르니틴의 80-6400ng/mL, 리소포스파티딜 콜린LPC(P-16:0) 의 60-4800ng/mL, LPC(17:0) 의 60-4800ng/mL, LPC(14:0)의 40-3200ng/mL, 프로피오닐 L-카르니틴의 4-320ng/mL 범위 내의 정량 측정 결과를 포함하는 것을 특징으로 하는 공복 혈당 장애와 2형 당뇨병 발병 리스크를 평가하기 위한 통합 바이오 마커 시스템.
- 제1항에 있어서,
상기 샘플은 피험자 혈청인 것을 특징으로 하는 공복 혈당 장애와 2형 당뇨병 발병 리스크를 평가하기 위한 통합 바이오 마커 시스템. - 제1항에 있어서,
상기 정량 측정 결과는 무세포 아미노산 혼합물 20 AA, O-아세틸-L-카르니틴 염산염(N-메틸-D3)과 리소포스파티딜 콜린(20:0)(이코사 아실-12,12,13,13-D4)을 동위원소 내부 표준으로 하여 분석하여 취득한 것인 것을 특징으로 하는 공복 혈당 장애와 2형 당뇨병 발병 리스크를 평가하기 위한 통합 바이오 마커 시스템. - 제1항에 있어서,
상기 통합 바이오 마커 시스템은 또한 기계 학습 방법을 이용하여 구성한 모델을 포함하는 것을 특징으로 하는 공복 혈당 장애와 2형 당뇨병 발병 리스크를 평가하기 위한 통합 바이오 마커 시스템. - 제4항에 있어서,
상기 기계 학습 방법은 극단 그래디언트 부스팅 방법인 것을 특징으로 하는 공복 혈당 장애와 2형 당뇨병 발병 리스크를 평가하기 위한 통합 바이오 마커 시스템.
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