KR20230133130A - 타파미디스의 신규 합성법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 우수한 합성 수율을 가지면서도 경제성이 있는 타파미디스의 신규한 제조 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로 본 발명은 4-아미노-3-히드록시벤조산과 3,5-디클로로벤즈알데하이드를 반응시켜 이민을 형성한 후, 공기 중에서 염기성 조건 하에 시안화 음이온 함유 촉매를 사용하여 산화 고리화 반응을 통해서 벤조옥사졸 골격을 갖는 타파미디스를 합성함으로써, 기존의 금속 촉매 및/또는 고농도 산소와 같은 별도의 산화제를 배제하면서도 분리 과정을 최소화시켜 우수한 합성 수율을 갖는 타파미디스의 신규 합성법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 우수한 합성 수율을 가지면서도 경제성이 있는 타파미디스의 신규한 제조 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로 본 발명은 4-아미노-3-히드록시벤조산과 3,5-디클로로벤즈알데하이드를 반응시켜 이민을 형성한 후, 공기 중에서 염기성 조건 하에 시안화 음이온 함유 촉매를 사용하여 산화 고리화 반응을 통해서 벤조옥사졸 골격을 갖는 타파미디스를 합성함으로써, 기존의 금속 촉매 및/또는 고농도 산소와 같은 별도의 산화제를 배제하면서도 분리 과정을 최소화시켜 우수한 합성 수율을 갖는 타파미디스의 신규 합성법에 관한 것이다.
타파미디스(tafamidis, 상품명: vyndaqel 또는 vyndamax)는 특정 형태의 트랜스티레틴 아밀로이드증(transthyretin amyloidosis)이 있는 성인의 질병 진행을 지연시키는 데 사용되는 약물이다. 이 약은 유전성 형태인 가족성 아밀로이드성 심근병증 및 가족성 아밀로이드성 다발신경병증과 이전에 노인성 전신성 아밀로이드증으로 불렸던 와일드-형태 트랜스티레틴 아밀로이드증을 치료하는 데 사용되고 있다. 트랜스티레틴 아밀로이드증이 있는 사람의 경우, 트랜스티레틴이 떨어져서 신경과 심장을 포함한 조직에 해를 끼치는 (아밀로이드) 덩어리가 형성되게 되는데, 타파미디스는 단백질 트랜스티레틴의 4차 구조를 안정화함으로써 해당 질환들을 지연시키는 방법으로 작동한다.
타파미디스는 2003년 Scripps Research Institute에 재직 중이던 제프리 켈리(Jeffery W. Kelly) 교수팀에 의해서 최초로 개발되었고, 같은 연도에 켈리 교수팀과 MIT의 수전 린드퀴스트(Susan Lindquist) 교수와 함께 FoldRx를 설립한 후, 2010년에 화이자에 인수되어 개발되었다. 타파미디스는 2011년 EMA(European Medicines Agency)로부터 승인을 받은 이후, 2013년 일본에서도 사용승인을 받았다. 2019년에는 미국 FDA로부터 티레틴-관련 아밀로이드성 심근병증에 대해서도 승인을 받았고, 2020년 기준으로 전세계 매출이 1조 5천억원(1.29 billion dollar)에 이를 정도로 큰 시장성을 나타내었고, 향후 유병율 증가 및 처방의 증가를 고려한다면, 관련 시장은 더욱 커질 것으로 예상된다. 타파미디스의 물질 특허는 각국별로 상이하지만 대체로 2023년 말부터 2024년 초에 만료되기 때문에 국내를 포함한 다양한 제약회사에서 해당 화합물의 제네릭 합성에 대한 많은 관심과 연구가 활발히 진행되고 있는 실정이다.
타파미디스는 구조적으로 벤조옥사졸을 기본 골격으로 하여 벤조옥사졸의 2번 위치에 3,5-디클로로페닐 그룹을 가지고 있고, 5번 위치에 큰 극성을 띠는 카복실기를 가지고 있는데, 현재는 아래에서 나타낸 바와 같이 켈리 교수팀이 2003년 개발한 경로를 통해서 상업적으로 양산되고 있다(Scheme 1).
Scheme 1. 기존의 타파미디스 합성 경로
상기 경로를 보면, 우선 4-아미노-3-히드록시벤조산과 3,5-디클로로벤조일 클로라이드를 반응시켜 아마이드를 형성한 후, 산성 조건에서 탈수고리화 반응을 통해서 벤조옥사졸 골격을 갖는 타파미디스를 합성하였다. 이후 카복실산기를 디아조메탄(diazomethane)과의 반응을 통해서 메틸에스터기로 변환시킨 후, 에스터기의 가수분해를 통해서 최종 화합물인 타파미디스를 합성하였다. 하지만, 상술한 합성 방법은 카복실산 작용기를 에스터기로 변환시킨 후, 다시 가수분해를 통해서 카복실산기로 변환시키는 불필요한 과정이 존재하며, 해당 에스터화 반응을 진행하기 위해 디아조메테인을 사용하여야 하는 문제점이 있을 뿐만 아니라 전체적인 수율이 10% 내외에 지나지 않을 정도로 낮아 많은 개선이 필요한 실정이다.
한편, 펄린 등은 이민을 형성한 후 벤조옥사졸을 만드는 방법에 대하여 문헌(Francesco Ferlin, et al., Continuous flow/waste-minimized synthesis of benzoxazoles catalyzed by heterogeneous mangamese systems, Green Chem., 2019, 21, 5298)을 통해 보고한 바 있으나, 상기 방법은 이전에 금속 촉매를 사용하여 산화 반응을 통해 벤조옥사졸을 제조하는 방법을 서로 다른 종류로 이루어진 촉매 즉, 이종 혼합 원자가 망간 팔면체 분자체(heterogeneous mixed valence manganese octahedral molecular sieves, OMSs) 및 고농도 산소(산소 100%)를 동시에 사용하여 반응성을 개선한 것으로서, 금속 촉매 및 고농도 산소를 사용하지 않는 본 발명과 차이가 있다.
본 발명자들은 기존 타파미디스 제조 방법들의 문제를 해결하기 위해, 4-아미노-3-히드록시벤조산과 3,5-디클로로벤즈알데하이드를 반응시켜 이민을 형성한 후, 공기 중에서 염기성 조건 하에 시안화 음이온 함유 촉매를 사용하여 산화 고리화 반응을 통해서 벤조옥사졸 골격을 갖는 타파미디스를 합성하는 경우, 제조 단계의 경제성 및 수율에서 우수한 장점을 갖는다는 점을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 기존 타파미디스의 제조 방법에서 사용하였던 금속 촉매를 배제하면서도 고농도 산소와 같은 별도의 산화제를 필요로 하지 않으므로, 잔존하는 금속을 제거하는 과정이 필요 없고 공기 중에서도 반응을 수행할 수 있는 타파미디스의 신규한 제조 방법을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 다른 목적은 1번의 분리 과정을 통해 타파미디스를 경제적이면서도 우수한 합성 수율 및 순도로 얻을 수 있는 타파미디스의 신규한 제조 방법을 제공하기 위한 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 일 구체예에서는,
(a) 화합물 2와 화합물 3을 반응시켜 화합물 S1을 얻는 단계;
(b) M을 포함하는 염기 1 당량을 사용하여 상기 화합물 S1을 화합물 S1'로 변환시키는 단계;
(c) 염기성 조건하에서 M'CN을 촉매로 사용하여 상기 화합물 S1'을 화합물 S2로 변환시키는 단계; 및
(d) 화합물 S2를 산 처리하여 화합물 1로 변환시키는 단계;
를 포함하는 화합물 1의 제조 방법:
2
3
S1
S1'
S2
1
여기서,
M 및 M'은 각각 독립적으로 알칼리 금속, 알칼리 토금속 및 암모늄으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 제조 방법은 공기 중에서 수행되며 금속 촉매 및/또는 별도의 산화제를 사용하지 않는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 (a) 단계인 화합물 S1을 얻는 단계는 탈수제의 존재 하에 수행되는 것이 바람직하다. 이러한 탈수제의 사용은 이민 중간체 형성시 생성되는 물 분자를 제거함으로써 전체 반응을 촉진할 수 있다. 본 발명에서 사용될 수 있는 탈수제의 바람직한 예로는, MgSO4 및 Na2SO4로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물 등을 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 또한, 본 발명의 일 구체예에서 탈수제로 TiCl4를 사용하는 경우에는 염기를 필수적으로 사용하며, 상기 염기의 바람직한 예는 Et3N이다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 (a) 단계는 분자체(molecular sieves)와 함께 반응시키거나, 공비 증류법(azeotropic distillation)을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 일 구체예에서, 상기 (a) 단계는 딘-스타크 장치를 사용하여 수행할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, "알칼리 금속"은 화학 원소 리튬(Li), 소듐(Na), 칼륨(K), 루비듐(Rb), 세슘(Cs) 등으로 구성된 화학 계열로 주기율표의 1족 원소를 말한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "알칼리 토금속"은 화학 원소 베릴륨(Be), 마그네슘(Mg), 칼슘(Ca), 스트론튬(Sr), 바륨(Ba) 등으로 구성된 화학 계열로 주기율표의 2족 원소를 말한다.
본 발명에서 사용되는 "M을 포함하는 염기"는 알칼리 금속, 알칼리 토금속 및 암모늄으로 이루어진 군으로부터 선택되는 M을 포함하는 무기 염기로서, 산 염기 반응을 통해 화합물 S1을 화합물 S1'으로 변환시킬 수 있는 염기를 의미한다. 구체적으로 무기 염기는 비-유기 염기로서, M의 양성자를 포함하는 염, 예를 들어, 하이드록사이드 염, 카보네이트 염, 포스페이트 염, 시아나이드 염 및 아세테이트 염 등을 지칭하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구체예에서, M은 알칼리 금속인 것이 바람직하다.
본 발명의 일 구체예에서 사용되는 "M을 포함하는 염기"의 바람직한 예들은, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화루비듐, 수산화세슘, 수산화암모늄, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산루비듐, 탄산세슘, 탄산암모늄, 인산리튬, 인산나트륨, 인산칼륨, 인산루비듐, 인산세슘, 인산암모늄, 시안화리튬, 시안화나트륨, 시안화칼륨, 시안화루비듐, 시안화세슘, 시안화암모늄, 아세트산리튬, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 아세트산루비듐, 아세트산 세슘, 아세트산암모늄 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 염기는 상-이동 촉매의 존재 하에서 사용된다. 또 다른 구체예에서, 상기 염기는 유기 용매의 존재 하에서 사용된다. 또 다른 구체예에서, 상기 염기는 상-이동 촉매, 물 또는 유기 용매 중 하나 이상의 존재 하에서 사용된다.
본 발명에서 사용되는 "시안화 음이온 함유 촉매"는 M'CN으로 표현될 수 있으며, M'은 알칼리 금속, 알칼리 토금속 및 암모늄으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 (c) 단계는 공기 중에서 염기성 조건 하에 시안화 음이온 함유 촉매를 사용하여 산화 고리화 반응을 통해서 벤조옥사졸 고리를 형성하게 되므로, 본 단계에서는 금속 촉매를 사용할 필요가 없으며, 고농도 산소와 같은 별도의 산화제도 필요하지 않다. 본 발명에서 사용되는 바람직한 시안화 음이온 함유 촉매의 예는 시안화나트륨 또는 시안화칼륨이지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구체예에서 일부 시안화 음이온 함유 촉매는 염기 및 촉매로 모두 사용될 수 있다. 예를 들어, 시안화나트륨을 염기 및 촉매로 모두 사용하는 경우, 1.1 당량의 시안화나트륨을 사용하게 되며 이를 통해 (b) 및 (c) 단계가 모두 수행될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서 임의의 적합한 용매가 (b) 및 (c) 단계에 사용될 수 있다. 구체적으로 상기 (b) 및 (c) 단계에는 극성 비양성자성 용매가 사용되는 것이 바람직하다. 본 발명에 사용되는 극성 비양성자성 용매의 예들은 아세톤, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 디메틸설폭사이드(DMSO), 디메틸포름아미드(DMF), 헥사메틸포스포라미드(HMPA) 등이 포함되지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 일 구체예에서 상기 (b) 및 (c) 단계에 사용되는 극성 비양성자성 용매는 DMF 또는 DMSO인 것이 바람직하다.
본 발명의 일 구체예에서 상기 (c) 단계는 염기성 조건에서 수행되는 것이 바람직하다.
본 발명의 일 구체예에서 상기 (c) 단계는 임의의 적합한 온도에서 수행될 수 있다. 예를 들어, (c) 단계에서 적합한 수행 온도는 실온 이상의 온도로서, 25℃ 내지 100℃, 또는 25℃ 내지 80℃, 또는 50℃ 내지 80℃일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서 상기 (a) 단계에서 얻은 화합물 S1은 당업자의 판단 하에 분리 과정을 통해 분리될 수 있거나, 별도의 분리 과정없이 바로 (b) 단계에 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에서는 (a) 단계에서 얻은 화합물 S1을 분리 과정없이 바로 (b) 단계에 사용하는 것이 바람직하며, 이를 통해 타파미디스를 경제적이면서도 우수한 합성 수율 및 순도로 얻을 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서 상기 (d) 단계에서는 염기성 조건하에서 얻은 화합물 S2를 최종적으로 산으로 처리하여 타파미디스를 얻는 단계이다. 본 발명에서 사용되는 산의 종류에는 제한이 없으나 바람직하게는 황산 또는 염산을 사용한다.
본 발명에서 사용되는 "공기"는 지구를 둘러싸고 있는 대기의 하층 부분을 구성하는 무색 투명한 기체를 말하며, 주성분인 질소와 산소 외에 소량의 이산화탄소, 아르곤 등을 포함한다.
본 발명의 각 단계의 반응 혼합물은 임의의 적합한 압력에 있을 수 있다. 이러한 압력은 통상적으로 화학 반응의 반응 속도, 반응 물질의 상태 등에 영향을 준다. 예를 들어, 상기 본 발명의 반응 혼합물은 압력을 가하지 않은 상압(normal pressure, 1기압) 조건에서 수행되는 것이 바람직하지만, 이로 제한되는 것은 아니다. 예를 들어, 본 발명의 각 단계의 반응 혼합물은 전체 반응 수율에 영향을 주지 않는 범위에서 상압 조건보다 상대적으로 저압 또는 고압 조건에서 수행될 수 있다. 다만, 본 발명에서는 압축 공기 등을 사용할 수 있지만, 별도의 고농도 산소(산소 100%) 등을 사용하지는 않는다.
본 발명에 따라 기존 타파미디스의 제조 방법에서 사용하였던 금속 촉매를 배제하면서도 고농도 산소와 같은 별도의 산화제를 필요로 하지 않으므로, 잔존하는 금속을 제거하는 과정이 필요 없고 공기 중에서도 반응을 수행할 수 있는 타파미디스의 신규한 제조 방법이 제공된다.
또한, 본 발명에 따라 단 1번의 분리 과정을 통해 타파미디스를 경제적이면서도 우수한 합성 수율 및 순도로 얻을 수 있는 타파미디스의 신규한 제조 방법이 제공된다.
도 1은 타파미디스 1의 NMR 스펙트럼이다.
이하 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 다만, 하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되지는 않는다.
일반적인 절차
달리 언급되지 않는 한, 모든 반응은 아르곤 분위기 하에서 오븐-건조된 글라스웨어에서 수행하였다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 반응은 자기 교반하였고 F254 지시약을 이용하여 사전 코팅된 실리카 겔 유리 플레이트(0.25 mm)를 사용하는 분석 박막 크로마토그래피(TLC)로 모니터링 하였으며, UV 광 (254 nm)으로 시각화하였다. 나타낸 용리액으로 실리카겔 60 (230 - 400 메시)을 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다. 상용 등급 시약을 추가 정제없이 사용하였다. 달리 언급되지 않는 한, 수율은 크로마토그래피 및 분광학적으로 순수한 화합물을 지칭한다. 1H NMR 및 13C NMR 스펙트럼을 각각 500 MHz 및 125 MHz 분광계에서 기록하였다. 테트라메틸실란(δTMS: 0.0ppm) 및 잔류 NMR 용매 (CDCl3 (δH: 7.26ppm, δC: 77.16ppm) 또는 (CD3)2SO (δH: 2.50ppm, δC: 39.52ppm)를 각각 1H NMR 및 13C NMR 스펙트럼의 내부 표준으로 사용하였다. 양성자 스펙트럼은 δ(양성자 위치, 다중도, 결합 상수 J, 양성자 수)로 나타내었다. 다중도는 s(singlet), d(doublet), t(triplet), q(quartet), p(quintet), m(multiplet) 및 br(broad)로 나타내었다. 이온화 방법으로서 전자 분무 이온화(ESI)를 사용하여 4중 극자 비행 시간 질량 분석기(QTOF-MS)에서 고해상도 질량 스펙트럼(HRMS)을 기록하였다.
사용된 주요 시약으로는 NaCN, 톨루엔, DMF 등이 있다.
합성예 1: 타파미디스 1
아닐린 화합물 2 (153 mg, 1.0 mmol)와 알데하이드 화합물 3 (175 mg, 1.0 mmol)을 딘-스타크 장치가 설치된 2구 플라스크에 넣고, 톨루엔 (10 mL)을 첨가한 후 140 ℃에서 교반시키면서 반응의 진행 정도를 TLC와 1H NMR 을 이용해서 관찰하였다. 화합물 2와 화합물 3이 완전히 소모된 후, 반응 혼합물을 농축하여 이민 화합물 S1의 혼합물을 수득하였고 추가적인 분리없이 바로 다음 반응에 사용하였다.
이민 화합물 S1의 혼합물을 디메틸포름아마이드 (2 mL)에 용해시킨 후, 이 혼합 용액에 탄산 칼륨 (138 mg, 1.0 mmol)과 시안화나트륨 (4.9 mg, 0.1 mmol)을 첨가한 후 80 ℃에서 교반시키면서 반응의 진행 정도를 TLC로 관찰하였다. 화합물 S1이 완전히 소모된 후, 증류수 (5 mL)를 적가하고 30분간 교반시켰다. 그 후, 반응 혼합물에 1 N HCl 수용액을 pH가 1이 될 때까지 적가하여 상아색 침전물이 생기게 하고, 얻어진 침전물을 여과한 후 증류수로 씻어내어 상아색 고체인 타파미디스 1 (270 mg, 0.87 mmol, 87%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 13.29 (br, 1H), 8.29 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 8.05 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.98 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H)
합성예 2: 타파미디스 1
아닐린 화합물 2 (153 mg, 1.0 mmol)와 알데하이드 화합물 3 (175 mg, 1.0 mmol)을 딘-스타크 장치가 설치된 2구 플라스크에 넣고, 톨루엔 (10 mL)을 첨가한 후 140 ℃에서 교반시키면서 반응의 진행 정도를 TLC와 1H NMR 석으로 관찰하였다. 화합물 2와 화합물 3이 완전히 소모된 후, 반응 혼합물을 농축하여 이민 화합물 S1의 혼합물을 수득하였고 추가적인 분리없이 바로 다음 반응에 사용하였다.
이민 화합물 S1의 혼합물을 디메틸포름아마이드 (2 mL)에 용해시킨 후, 이 혼합 용액에 시안화나트륨 (54 mg, 1.1 mmol)을 첨가한 후 80 ℃에서 교반시키면서 반응의 진행 정도를 TLC로 관찰하였다. 화합물 S1이 완전히 소모된 후, 증류수 (5 mL)를 적가하고 30분간 교반시켰다. 그 후, 반응 혼합물에 1 N HCl 수용액을 pH가 1이 될 때까지 적가하여 상아색 침전물이 생기게 하고, 얻어진 침전물을 여과한 후 증류수로 씻어내어 상아색 고체인 타파미디스 (1) (270 mg, 0.87 mmol, 87%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.29 (br, 1H), 8.29 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 8.05 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.98 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H)
Claims (15)
- (a) 화합물 2와 화합물 3을 반응시켜 화합물 S1을 얻는 단계;
(b) M을 포함하는 염기 1 당량을 사용하여 상기 화합물 S1을 화합물 S1'로 변환시키는 단계;
(c) 염기성 조건하에서 M'CN을 촉매로 사용하여 상기 화합물 S1'을 화합물 S2로 변환시키는 단계; 및
(d) 화합물 S2를 산 처리하여 화합물 1로 변환시키는 단계;
를 포함하는 화합물 1의 제조 방법:
2
3
S1
S1'
S2
1
여기서,
M 및 M'은 각각 독립적으로 알칼리 금속, 알칼리 토금속 및 암모늄으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 제조 방법은 공기 중에서 수행되며 금속 촉매 및/또는 별도의 산화제를 사용하지 않는 것을 특징으로 한다. - 제1항에 있어서, 상기 (a) 단계를 탈수제의 존재 하에 수행하는 제조 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 탈수제는 MgSO4 및 Na2SO4로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물이거나, 분자체(molecular sieve)인 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 (a) 단계를 TiCl4 및 염기의 존재 하에 수행하는 제조 방법.
- 제4항에 있어서, 상기 염기는 Et3N인 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 (a) 단계가 공비 증류법(azeotropic distillation)을 사용하여 수행되는 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 (a) 단계를 딘-스타크 장치를 사용하여 수행하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 M은 알칼리 금속인 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 M을 포함하는 염기가 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화루비듐, 수산화세슘, 수산화암모늄, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산루비듐, 탄산세슘, 탄산암모늄, 인산리튬, 인산나트륨, 인산칼륨, 인산루비듐, 인산세슘, 인산암모늄, 시안화리튬, 시안화나트륨, 시안화칼륨, 시안화루비듐, 시안화세슘, 시안화암모늄, 아세트산리튬, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 아세트산루비듐, 아세트산세슘, 아세트산암모늄으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제조 방법.
- 제9항에 있어서, 상기 염기가 시안화나트륨인 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 M'CN이 NaCN 또는 KCN인 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 (b) 및 (c) 단계를 극성 비양성자성 용매 하에 수행하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
- 제12항에 있어서, 상기 극성 비양성자성 용매가 DMF 또는 DMSO인 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 (c) 단계는 25 ℃ 내지 100 ℃의 조건에서 수행하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 (a) 단계에서 얻은 화합물 S1을 별도의 분리 과정없이 바로 (b) 단계에서 사용하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
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