CN116768745A - 一种光诱导n-芳基苯甲酰胺化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新型的光诱导N‑芳基苯甲酰胺化合物的合成方法。具体为在可见光的条件下，FeCl2催化N‑甲氧基苯甲酰胺与苯硼酸衍生物反应得到目标化合物。本发明由简单易保存的原料出发，较温和的条件下得到一系列N‑芳基苯甲酰胺衍生物。
Description
技术领域
本发明涉及一种新型的光诱导N-芳基苯甲酰胺化合物的合成方法。
背景技术
酰胺类化合物广泛存在于天然产物、药物分子、材料分子等中。酰胺类化合物在生命功能中具有不可或缺的作用，如多肽，蛋白质等重要生物分子的构建都源自于酰胺的合成。并且在药物研发过程中，酰胺骨架的构建通常在所有反应中起着重要的作用，2018年，ACS GCI制药圆桌会议重新定义了开发催化/可持续(直接)酰胺或肽形成的通用方法的目标，反映了可持续酰胺化的重要地位。
传统合成酰胺的方法，往往通过使用缩合试剂活化羧酸，并进一步与胺类化合物作用得到酰胺，但反应过程中产生大量的有机废物难以处理，降低了反应的原子经济性，不符合绿色化学发展的要求。而本发明通过使用在可见光的作用下，利用廉价的金属铁盐作为催化剂，将廉价易得的芳基硼酸化合物在温和的条件下通过亲电胺化反应实现酰胺类化合物的高效合成。
总之，本文描述了一种从简单易得原料出发，创新性地将可见光应用到铁催化的有机反应中，直接合成高附加值N-芳基酰胺类化合物的方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种合成N-芳基酰胺衍生物的方法。
反应方程式1：取代酰胺衍生物的合成
具体操作步骤如下(反应方程式1)：
在N2保护下，于光反应管中依次加入N-甲氧基苯甲酰胺化合物1、硼酸衍生物2、添加剂、溶剂，于40℃下并在可见光光照下反应18小时；反应结束后，分离得到N-芳基苯甲酰胺衍生物3。
N-甲氧基苯甲酰胺1与硼酸衍生物2的摩尔用量比为2:1。
所使用的铁催化剂可以为醋酸亚铁，三氟甲磺酸亚铁，二氯亚铁，以及三氯化铁，优选二氯亚铁作为反应的催化剂，用量为0.10-0.50摩尔当量。
添加剂为分子筛粉末中的一种，添加剂的用量为硼酸衍生物用量的0.10-0.50摩尔当量，优选/>分子筛粉末，用量0.10-0.20摩尔当量。
所使用的光照波长为380-480nm处于可见光波长范围内，优选波长为450-450nm的蓝光光照。
溶剂为二氯甲烷，1,2-二氯乙烷、氯苯、四氢呋喃、丙酮中的一种或两种以上，优选二氯甲烷；溶剂的用量为每毫摩尔苯硼酸衍生物2用溶剂0.2-2.0mL，优选0.5mL。
本发明由简单易保存的原料出发，收率高，较温和的条件下得到一系列N-芳基苯甲酰胺衍生物。
本发明有以下优点：
首先，反应反应原料N-甲氧基苯甲酰胺简单易易存储、硼酸化合物为商品化产物，廉价易得，反应条件温和简单。其次，通过使用可见光促进反应的发生，避免了大量缩合剂、强酸、强碱的使用，使得反应更加绿色。最后，所得产物N-芳基苯甲酰胺衍生物附加值高，可作为合成各种天然产物，药物，有机功能材料结构单元的中间体等。
如贝曲西班(Betrixaban)[1](参考文献：[1.] Garland,S.G.,DeRemer,C.E.,Smith,S.M.,Gums,J.G.,Betrixaban:A New Oral Factor Xa Inhibitor for ExtendedVenous Thromboembolism Prophylaxis in High-Risk Hospitalized Patients.Annalsof Pharmacotherapy 2018,52(6),554-561.)可作为一种可以直接口服的高选择性凝血因子Xa抑制剂，而由本发明所提出的如下过程可将传统合成路径进一步缩短，提高药物合成的效率，具有远大的应用前景。
如下例：
反应方程式2：本发明中药物贝曲西班(Betrixaban)的中间体TM1
在N2保护下，于光反应管中依次加入SM1(0.40mmol)、SM2(0.20mmol)、FeCl2(0.02mmol)、 分子筛(0.02mmol)、二氯甲烷(0.5mL)于40℃下并在450nm光照下反应18小时；反应结束后，经柱层析分离得到化合物TM1，收率为35％。
具体实施方式
为了更好地理解本发明，通过以下实例进行说明。实施例1-16的反应原料及结果见表1。
表1不同取代底物的反应结果
实施例1
在N2保护下，于光反应管中依次加入N-甲氧基苯甲酰胺化合物1a(0.40 mmol)、苯硼酸2a(0.20mmol)、FeCl2(0.02mmol)、分子筛(0.02mmol)、二氯甲烷(0.5mL)于40℃下并在450nm光照下反应18小时；反应结束后，经柱层析分离得到N-苯基苯甲酰胺化合物3aa，收率为95％，经核磁(氢谱和碳谱)鉴定结构。
检测数据如下：
3aa:White solid,37.6mg,95％yield,Rf＝0.3(petroleum ether/ethylacetate: 8/1).1H NMR(700MHz,CDCl3)δ7.88(s,1H),7.86(s,1H),7.65(d,J＝7.9Hz, 2H),7.55(t,J＝7.3Hz,1H),7.48(t,J＝7.6Hz,2H),7.37(t,J＝7.8Hz,2H),7.16(t, J＝7.3Hz,1H).13C NMR(175MHz,CDCl3)δ165.88,138.05,135.14,131.98, 129.24,128.93,127.15,124.71,120.33.mp 161-163℃.
实施例2：
操作过程和条件同实施例1，产物3ba，收率为72％，化合物经过核磁(氢谱和碳谱)鉴定结构。
检测数据如下：
3ba:white solid,39.5mg,72％yield,Rf＝0.2(petroleum ether/ethylacetate: 8/1).1H NMR(400MHz,acetone-d6)δ9.52(s,1H),7.82(d,J＝7.9Hz,2H),7.66(d,J＝7.9Hz,1H),7.56(d,J＝7.5Hz,1H),7.46(t,J＝7.5Hz,1H),7.39-7.35(m, 3H),7.14(t,J＝7.4Hz,1H).13C NMR(100MHz,acetone-d6)δ166.60,140.21, 140.02,133.78,131.88,129.70,129.59,128.41,124.75,120.49,119.98.mp 120 -121℃.
实施例3：
操作过程和条件同实施例1，与其不同之处在于原料1和/或原料2(详见表 1)，产物3ca，收率为65％，化合物经过核磁(氢谱和碳谱)鉴定结构。
检测数据如下：
3ca:white solid,51.7mg,65％yield,Rf＝0.2(petroleum ether/ethylacetate: 8/1).1H NMR(700MHz,acetone-d6)δ9.80(s,1H),8.31(s,1H),8.29(d,J＝7.8Hz,1H),7.91(d,J＝7.8Hz,1H),7.84(d,J＝8.1Hz,2H),7.75(t,J＝7.8Hz,1H), 7.37(t,J＝7.9Hz,2H),7.14(t,J＝7.4Hz,1H).13C NMR(175MHz,acetone-d6)δ 164.91,139.93,137.23,132.22,131.06(q,J＝32.2Hz),130.41,129.54,128.82 (q,J＝3.7),125.08(q,J＝3.8Hz),125.02(q,J＝270.1Hz),124.93,121.19.19F NMR(376MHz,acetone-d6)δ-63.10.mp 199-200℃.
实施例4：
操作过程和条件同实施例1，与其不同之处在于原料1和/或原料2(详见表 1)，产物3da，收率为55％，化合物经过核磁(氢谱和碳谱)鉴定结构。
检测数据如下：
3da:white solid,23.2mg,55％yield,Rf＝0.3(petroleum ether/ethylacetate: 8/1).1H NMR(400MHz,acetone-d6)δ9.44(s,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,2H),7.85(d,J＝7.9Hz,2H),7.37-7.29(m,4H),7.10(t,J＝7.3Hz,1H),2.40(s,3H).13C NMR(100MHz,acetone-d6)δ166.17,142.67,140.45,133.47,129.82,129.44, 128.35,124.39,120.96,21.37.mp 145-146℃.
实施例5：
操作过程和条件同实施例1，与其不同之处在于原料1和/或原料2(详见表 1)，产物3ea，收率为52％，化合物经过核磁(氢谱和碳谱)鉴定结构。
实施例6：
操操作过程和条件同实施例1，与其不同之处在于原料1和/或原料2(详见表1)，产物3fa，收率为76％，化合物经过核磁(氢谱和碳谱)鉴定结构。
实施例7：
操作过程和条件同实施例1，与其不同之处在于原料1和/或原料2(详见表1)，产物3ga，收率为82％，化合物经过核磁(氢谱和碳谱)鉴定结构。
实施例8：
操作过程和条件同实施例1，与其不同之处在于原料1和/或原料2(详见表 1)，产物3ha，收率为38％，化合物经过核磁(氢谱和碳谱)鉴定结构。
实施例9：
操作过程和条件同实施例1，与其不同之处在于原料1和/或原料2(详见表 1)，产物3ab，收率为70％，化合物经过核磁(氢谱和碳谱)鉴定结构。
检测数据如下：
3ab:white solid,32.0mg,70％yield,Rf＝0.2(petroleum ether/ethylacetate: 8/1).1H NMR(400MHz,acetone-d6)δ9.05(s,1H),8.21-8.15(m,1H),8.05(d,J ＝7.2Hz,2H),7.66-7.47(m,4H),7.39(t,J＝7.4Hz,1H),7.22(t,J＝7.1Hz,1H). 13C NMR(100MHz,acetone-d6)δ165.96,136.07,135.44,132.78,130.14, 129.52,128.33,128.24,126.79,126.71,125.51.mp:102-103℃.
实施例10：
操作过程和条件同实施例1，与其不同之处在于原料1和/或原料2(详见表 1)，产物3ac，收率为90％，化合物经过核磁(氢谱和碳谱)鉴定结构。
检测数据如下：
3ac:white solid,41.5mg,90％yield,Rf＝0.3(petroleum ether/ethylacetate: 8/1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(s,1H),7.81(d,J＝7.4Hz,2H),7.75(s, 1H),7.54-7.45(m,2H),7.41(t,J＝7.6Hz,2H),7.27-7.19(m,1H),7.09(d,J＝8.7 Hz,1H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ166.28,139.20,134.69,134.54,132.11, 130.05,128.81,127.20,124.67,120.64,118.55.mp:125-126℃.
实施例11：
操作过程和条件同实施例1，与其不同之处在于原料1和/或原料2(详见表 1)，产物3ad，收率为78％，化合物经过核磁(氢谱和碳谱)鉴定结构。
检测数据如下：
3ad:white solid,43.1mg,78％yield,Rf＝0.3(petroleum ether/ethylacetate: 8/1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(t,J＝1.9Hz,1H),7.88-7.83(m,2H),7.81(s,1H),7.59-7.54(m,1H),7.52-7.47(m,1H),7.30-7.20(m,4H).13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ165.79,139.32,134.68,132.68,130.52,129.04,127.70,127.15, 123.21,122.85,118.72.mp:135-136℃.
实施例12：
操作过程和条件同实施例1，与其不同之处在于原料1和/或原料2(详见表 1)，产物3ae，收率为65％，化合物经过核磁(氢谱和碳谱)鉴定结构。
检测数据如下：
3ae:white solid,29.4mg,65％yield,Rf＝0.2(petroleum ether/ethylacetate: 8/1).1H NMR(400MHz,acetone-d6)δ10.04(s,1H),9.80(s,1H),8.45(s,1H),8.16(d,J＝7.9Hz,1H),8.04(d,J＝7.6Hz,2H),7.68(d,J＝7.5Hz,1H),7.59(t,J ＝6.7Hz,2H),7.52(t,J＝7.3Hz,2H).The 13C NMR spectra of this compound display two setof signals for carbons.13C NMR(175MHz,acetone-d6)δ192.84, 192.74,166.62,141.12,138.21,138.20,135.79,132.56,130.32,129.30,128.36, 126.58,125.87,121.17.mp:116-117℃.
实施例13：
操作过程和条件同实施例1，与其不同之处在于原料1和/或原料2(详见表 1)，产物3af，收率为95％，化合物经过核磁(氢谱和碳谱)鉴定结构。
检测数据如下：
3af:white solid,61.3mg,95％yield,Rf＝0.2(petroleum ether/ethylacetate: 8/1).1H NMR(700MHz,acetone-d6)δ9.58(s,1H),7.99(d,J＝7.6Hz,2H),7.87(dd,J＝8.9,5.0Hz,2H),7.57(t,J＝7.3Hz,1H),7.50(t,J＝7.6Hz,2H),7.13(t,J ＝8.8Hz,2H).13C NMR(175MHz,acetone-d6)δ166.24,159.82(d,J＝239.3Hz), 136.63,136.12,132.36,129.27,128.29,122.84(d,J＝7.7Hz),115.91(d,J＝ 22.3Hz).19F NMR(376MHz,acetone-d6)δ-120.52.mp 193-195℃.
实施例14：
操作过程和条件同实施例1，与其不同之处在于原料1和/或原料2(详见表 1)，产物3ag，收率为93％，化合物经过核磁(氢谱和碳谱)鉴定结构。
实施例15：
操作过程和条件同实施例1，与其不同之处在于原料1和/或原料2(详见表 1)，产物3ah，收率为82％，化合物经过核磁(氢谱和碳谱)鉴定结构。
实施例16：
操作过程和条件同实施例1，与其不同之处在于原料1和/或原料2(详见表 1)，产物3ai，收率为41％，化合物经过核磁(氢谱和碳谱)鉴定结构。
实施例17：
操作过程和条件同实施例1，与其不同之处在于，但反应中使用催化剂FeCl2的用量为0.50摩尔当量(相对硼酸衍生物2)，产物为3aa，收率为68％，化合物经过核磁(氢谱和碳谱)鉴定结构。
实施例18：
操作过程和条件同实施例1，与其不同之处在于，但反应中使用光的波长为 380-385nm，产物为3aa，收率为76％，化合物经过核磁(氢谱和碳谱)鉴定结构。
实施例19：
操作过程和条件同实施例1，与其不同之处在于，但反应中不使用添加剂分子筛，产物为3aa，收率为56％，化合物经过核磁(氢谱和碳谱)鉴定结构。
实施例20：
操作过程和条件同实施例1，与其不同之处在于，但反应中分别使用添加剂为乙酸或者三乙胺(0.10摩尔当量)(相对硼酸衍生物2)，未能得到目标化合物3aa。
实施例21：
操作过程和条件同实施例1，与其不同之处在于，但反应中使用丙酮作为溶剂，产物为3aa，收率为67％，化合物经过核磁(氢谱和碳谱)鉴定结构。
实施例22：
操作过程和条件同实施例1，与其不同之处在于，但反应中使用FeCl3为催化剂，产物为3aa，收率为75％，化合物经过核磁(氢谱和碳谱)鉴定结构。
实施例23：
在N2保护下，于反应管中依次加入N-甲氧基苯甲酰胺化合物1g(0.40mmol)、苯硼酸2a(0.20mmol)、FeCl2(0.02mmol)、分子筛(0.02mmol)、二氯甲烷(0.5mL)于80℃下反应24小时；反应结束后，未能得到目标化合物3ga。
Claims (7)
1.一种光诱导N-芳基苯甲酰胺化合物的合成方法，其特征在于：
其中R1可为下述基团中的一种或二种以上：
取代芳基：
芳香杂环化合物：
烯基化合物：
炔基化合物：
R2可以为下述基团中的一种或二种以上：
取代芳基：
芳香杂环化合物：
烯基化合物：
稠环化合物：
2.按照权利要求1所述的合成方法，其特征在于：
具体操作步骤如下：
在惰性气氛(如：N2)保护下，于光反应管或光反应器中加入N-甲氧基苯甲酰胺化合物1、硼酸衍生物2、铁催化剂、溶剂，加入或不加添加剂，于30-50℃下并在可见光光照下反应10-24小时；反应结束后，分离得到N-芳基苯甲酰胺衍生物3。
3.按照权利要求1或2所述的方法，其特征在于：
N-甲氧基苯甲酰胺1与硼酸衍生物2的摩尔用量比为1-2∶1，优选比为2∶1。
4.按照权利要求2所述的方法，其特征在于：
所使用的铁催化剂可以为醋酸亚铁、三氟甲磺酸亚铁、二氯亚铁、以及三氯化铁中的一种或二种以上，优选二氯亚铁作为反应的催化剂，用量为0.10-0.50摩尔当量(相对于原料硼酸衍生物2计)。
5.按照权利要求2所述的方法，其特征在于：
添加剂为分子筛粉末中的一种或二种以上，优选/>分子筛粉末；添加剂的用量为硼酸衍生物用量的0.10-0.50摩尔当量，用量为硼酸衍生物用量的0.10-0.20摩尔当量。
6.按照权利要求2所述的方法，其特征在于：
所使用的光照波长为380-480nm处于可见光波长范围内，优选波长为450-455nm的蓝光光照。
7.按照权利要求2所述的方法，其特征在于：
溶剂为二氯甲烷，1,2-二氯乙烷、氯苯、四氢呋喃、丙酮中的一种或两种以上，优选二氯甲烷；溶剂的用量为每毫摩尔硼酸衍生物2用溶剂0.2-2.0mL，优选0.5mL。
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