KR20230117162A - 신보조 및 보조 요로상피 암종 요법을 위한 방법 및조성물 - Google Patents

신보조 및 보조 요로상피 암종 요법을 위한 방법 및조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 예를 들어, 환자로부터 수득한 생물학적 샘플에서 ctDNA의 존재 또는 수준에 기초하여 신보조 또는 보조 요법으로서 PD-1 축 결합 길항제(예컨대, 아테졸리주맙)를 포함하는 치료 요법을 상기 환자에게 투여함으로써, 환자에서 요로상피 암종을 치료하는 방법 및 조성물을 제공한다. 또한, 환자에서 요로상피 암종의 치료에 사용하기 위한 조성물(예컨대, PD-1 축 결합 길항제(예컨대, 아테졸리주맙), 이의 약학적 조성물, 이의 키트, 및 이의 제조 물품)이 제공된다.

Description

신보조 및 보조 요로상피 암종 요법을 위한 방법 및 조성물
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 12월 2일에 출원한 미국 가출원 특허 제63/120,643호 및 2021년 6월 15일에 출원한 미국 가출원 특허 제63/210,950호의 우선권 이익을 주장하며, 그 전체가 본원에 원용된다.
서열 목록
본 출원은 ASCII 포맷으로 전자적으로 제출된 서열 목록을 포함하며, 이의 내용은 그 전체가 본원에 원용된다. 2021년 11월 29일에 작성된 상기 ASCII 사본은 파일명을 50474_242WO3_Sequence_Listing_11_29_21_ST25라고 하고, 크기는 9,574 바이트이다.
본 발명은, 예를 들어, PD-1 축 결합 길항제(예를 들어, 아테졸리주맙)를 포함하는 치료 요법을 환자에게 투여함으로써 환자의 요로상피 암종(urothelial carcinoma, UC)을 치료하는데 사용하기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다.
요로상피 암종(urothelial carcinoma, UC)은 전 세계적으로 가장 흔한 비뇨기계 암이다. 대부분의 경우는 방광에서 발생한다. UC는 비근육 침윤성, 근육-침윤성, 또는 전이성 질병으로 진단될 수 있으며, 신규 사례 3건 중 1건은 근육-침윤성 질환(종양, 결절 및 전이(TNM) 분류에 따른 cT2-T4a Nx M0)으로 진단된다. 근육-침윤성 UC(muscle-invasive UC, MIUC)는 근육-침윤성 방광암(muscle-invasive bladder cancer, MIBC) 및 근육-침윤성 요로 상피암(urinary tract urothelial cancer, UTUC)을 통칭한다. 2018년에는, 전 세계적으로 549,393명의 새로운 방광암 사례 및 199,922명의 사망자가 발생한 것으로 추산되었다. 유럽에서는, 197,110명의 새로운 방광암 사례 및 64,970명의 사망자가 발생한 것으로 추정되며, 여기에는 유럽 연합의 28개 회원국에서 164,450명의 새로운 사례 및 52,930명의 사망이 포함된다. 미국에서는, 2020년에 81,400명의 새로운 방광암 사례 및 17,980명의 사망자가 발생할 것으로 추정된다. 미국에서 UC로 진단된 환자의 연령 중앙값은 73세이며, 이는 모든 종양 유형의 진단 시 가장 높은 연령이다.
MIBC의 경우, 양쪽 골반 림프절절제술을 이용한 근치적 방광절제술이 관리의 핵심이다. 수술은 방광, 인접 장기 및 국소 림프절의 절제를 포함한다. 또한, 수술 접근법에는 성별에 따른 차이점이 있다: 남성의 경우, 수술은 전립선 및 정낭의 제거를 포함하고; 여성의 경우, 수술은 자궁, 자궁경부, 난소, 및 전방 질(anterior vagina)의 제거를 포함한다. 방광 제거 후 요로 전환이 필요하다. 수술 전후 사망률은 우수한 센터에서 방광절제술을 실시할 때 대략 2%-3%이다.
이러한 수술에도 불구하고, MIBC는 많은 환자에서 재발하며, 이는 통증 또는 체질적 증상, 예컨대, 피로, 체중 감소, 식욕부진, 성장 장애 등을 나타낸다. MIBC 환자의 대략 절반은 방광절제술 후 2년 이내에 해당 질병의 국소적 및/또는 전이적 재발을 일으킬 것이며, 결국 상기 질병으로 사망할 것이다. 신보조 화학요법(NAC)을 받지 않은 고위험 특성을 가진 환자들(pT3-T4a 또는 pN+)의 경우, 전체 5년 생존율은 10% 내지 40%의 범위에 이른다. 수많은 임상시험 시도에도 불구하고, 현재까지 MIBC에서 개선된 생존율을 보인 보조 요법은 없었다.
따라서, UC에 대한 개선된 신보조 및 보조 치료 접근법에 대한 당업계에서의 요구가 남아 있다.
본 발명은 특히 UC의 보조 치료를 위한 방법, 조성물(예를 들어, 약학적 조성물), 사용, 키트 및 제조 물품에 관한 것이다.
일 양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 환자에서 근육-침윤성 요로상피 암종(MIUC)을 치료하는 방법으로서,
상기 방법은 항-PD-L1 항체를 포함하는 치료 요법의 유효량을 환자에게 투여하는 단계로서, 여기서 상기 항-PD-L1 항체는 (a) GFTFSDSWIH(서열번호 3), AWISPYGGSTYYADSVKG(서열번호 4) 및 RHWPGGFDY(서열번호 5) 각각의 초가변 영역(HVR)-H1, HVR-H2, 및 HVR-H3 서열, 및 (b) RASQDVSTAVA(서열번호 6), SASFLYS(서열번호 7) 및 QQYLYHPAT(서열번호 8) 각각의 HVR-L1, HVR-L2, 및 HVR-L3 서열을 포함하고, 여기서 상기 치료 요법은 보조 요법이며, 그리고 여기서 상기 환자는 환자로부터 수득한 생물학적 샘플 중 순환 종양 DNA(ctDNA)의 존재에 기초하여 치료 요법으로부터 이득을 얻을 가능성이 있는 것으로 식별된, 단계를 포함하는, 방법을 특징으로 한다.
다른 양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 환자에서 MIUC를 치료하는 방법으로서,
상기 방법은: (a) 상기 환자로부터 수득한 생물학적 샘플 중에 ctDNA가 존재하는지 여부를 결정하는 단계로서, 상기 생물학적 샘플 중 ctDNA의 존재는 환자가 PD-L1 항체를 포함하는 치료 요법으로부터 이득을 얻을 가능성이 있다는 것을 나타내는, 단계; 및 (b) 상기 생물학적 샘플 중 ctDNA의 존재에 기초하여 PD-L1 항체를 포함하는 치료 요법의 유효량을 환자에게 투여하는 단계로서, 여기서 상기 치료 요법은 보조 요법이며, 그리고 여기서 상기 항-PD-L1 항체는 (a) GFTFSDSWIH(서열번호 3), AWISPYGGSTYYADSVKG(서열번호 4) 및 RHWPGGFDY(서열번호 5) 각각의 HVR-H1, HVR-H2, 및 HVR-H3 서열, 및 (b) RASQDVSTAVA(서열번호 6), SASFLYS(서열번호 7) 및 QQYLYHPAT(서열번호 8) 각각의 HVR-L1, HVR-L2, 및 HVR-L3 서열을 포함하는, 단계를 포함하는, 방법을 특징으로 한다.
다른 양태에서, 본 발명은 항-PD-L1 항체를 포함하는 치료 요법으로부터 이득을 얻을 수 있는 MIUC를 갖는 환자를 식별하는 방법으로서,
상기 방법은 상기 환자로부터 수득한 생물학적 샘플 중에 ctDNA가 존재하는지 여부를 결정하는 단계로서, 여기서 상기 생물학적 샘플 중 ctDNA의 존재는 상기 환자를 항-PD-L1 항체를 포함하는 치료 요법을 이용한 치료로부터 이득을 얻을 수 있는 환자로서 식별하고, 여기서 상기 치료 요법은 보조 요법이며, 그리고 여기서 상기 항-PD-L1 항체는 (a) GFTFSDSWIH(서열번호 3), AWISPYGGSTYYADSVKG(서열번호 4) 및 RHWPGGFDY(서열번호 5) 각각의 HVR-H1, HVR-H2, 및 HVR-H3 서열, 및 (b) RASQDVSTAVA(서열번호 6), SASFLYS(서열번호 7) 및 QQYLYHPAT(서열번호 8) 각각의 HVR-L1, HVR-L2, 및 HVR-L3 서열을 포함하는, 단계를 포함하는, 방법을 특징으로 한다.
다른 양태에서, 본 발명은 MIUC를 갖는 환자를 위한 요법을 선택하는 방법으로서,
상기 방법은 (a) 상기 환자로부터 수득한 생물학적 샘플 중에 ctDNA가 존재하는지 여부를 결정하는 단계로서, 상기 생물학적 샘플 중 ctDNA의 존재는 환자가 항-PD-L1 항체를 포함하는 치료 요법으로부터 이득을 얻을 가능성이 있다는 것을 나타내는, 단계; 및 (b) 상기 생물학적 샘플 중 ctDNA의 존재에 기초하여 항-PD-L1 항체를 포함하는 치료 요법을 선택하는 단계로서, 여기서 상기 치료 요법은 보조 요법이며, 그리고 여기서 상기 항-PD-L1 항체는 (a) GFTFSDSWIH(서열번호 3), AWISPYGGSTYYADSVKG(서열번호 4) 및 RHWPGGFDY(서열번호 5) 각각의 HVR-H1, HVR-H2, 및 HVR-H3 서열, 및 (b) RASQDVSTAVA(서열번호 6), SASFLYS(서열번호 7) 및 QQYLYHPAT(서열번호 8) 각각의 HVR-L1, HVR-L2, 및 HVR-L3 서열을 포함하는, 단계를 포함하는, 방법을 특징으로 한다.
다른 양태에서, 본 발명은 항-PD-L1 항체를 포함하는 치료 요법의 적어도 제1 용량을 투여받은 MIUC를 갖는 환자의 반응을 모니터링하는 방법으로서,
상기 치료 요법은 신보조 요법 또는 보조 요법이며, 여기서 ctDNA는 상기 치료 요법의 제1 용량 이전에 또는 이와 동시에 상기 환자로부터 수득한 생물학적 샘플 중에 존재하였고, 여기서 상기 방법은 상기 치료 요법의 제1 용량의 투여 후 시점에서 환자로부터 수득한 생물학적 샘플 중에 ctDNA가 존재하는지 여부를 결정함으로써, 환자의 반응을 모니터링하는 단계로서, 여기서 상기 항-PD-L1 항체는 (a) GFTFSDSWIH(서열번호 3), AWISPYGGSTYYADSVKG(서열번호 4) 및 RHWPGGFDY(서열번호 5) 각각의 HVR-H1, HVR-H2, 및 HVR-H3 서열, 및 (b) RASQDVSTAVA(서열번호 6), SASFLYS(서열번호 7) 및 QQYLYHPAT(서열번호 8) 각각의 HVR-L1, HVR-L2, 및 HVR-L3 서열을 포함하는, 단계를 포함하는, 방법을 특징으로 한다. 일부 구현예들에서, 치료 요법은 신보조 요법이다. 다른 구현예들에서, 치료 요법은 보조 요법이다.
다른 양태에서, 본 발명은 항-PD-L1 항체를 포함하는 치료 요법으로부터 이득을 얻을 수 있는 MIUC를 갖는 환자를 식별하는 방법으로서,
상기 치료 요법은 신보조 요법 또는 보조 요법이며, 상기 환자는 상기 치료 요법의 적어도 제1 용량을 투여받고, 여기서 ctDNA는 상기 치료 요법의 제1 용량 이전에 또는 이와 동시에 상기 환자로부터 수득한 생물학적 샘플 중에 존재하였고, 여기서 상기 방법은: 상기 치료 요법의 제1 용량의 투여 후 시점에서 환자로부터 수득한 생물학적 샘플 중에 ctDNA가 존재하는지 여부를 결정하는 단계로서, 여기서 상기 치료 요법의 투여 후 시점에서 생물학적 샘플 중 ctDNA의 부재는 상기 환자를 항-PD-L1 항체를 포함하는 치료 요법을 이용한 치료로부터 이득을 얻을 수 있는 환자로서 식별하고, 여기서 상기 항-PD-L1 항체는 (a) GFTFSDSWIH(서열번호 3), AWISPYGGSTYYADSVKG(서열번호 4) 및 RHWPGGFDY(서열번호 5) 각각의 HVR-H1, HVR-H2, 및 HVR-H3 서열, 및 (b) RASQDVSTAVA(서열번호 6), SASFLYS(서열번호 7) 및 QQYLYHPAT(서열번호 8) 각각의 HVR-L1, HVR-L2, 및 HVR-L3 서열을 포함하는, 단계를 포함하는, 방법을 특징으로 한다. 일부 구현예들에서, 치료 요법은 신보조 요법이다. 다른 구현예들에서, 치료 요법은 보조 요법이다.
다른 양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 환자에서 MIUC의 치료에 사용하기 위한 항-PD-L1 항체, 또는 항-PD-L1 항체를 포함하는 약학적 조성물로서,
상기 치료는 항-PD-L1 항체를 포함하는 치료 요법의 유효량의 투여를 포함하고, 여기서 상기 치료 요법은 보조 요법이며, 여기서 상기 환자는 환자로부터 수득한 생물학적 샘플 중 ctDNA의 존재에 기초하여 치료 요법으로부터 이득을 얻을 가능성이 있는 것으로 식별되며, 그리고 여기서 상기 항-PD-L1 항체는 (a) GFTFSDSWIH(서열번호 3), AWISPYGGSTYYADSVKG(서열번호 4) 및 RHWPGGFDY(서열번호 5) 각각의 HVR-H1, HVR-H2, 및 HVR-H3 서열, 및 (b) RASQDVSTAVA(서열번호 6), SASFLYS(서열번호 7) 및 QQYLYHPAT(서열번호 8) 각각의 HVR-L1, HVR-L2, 및 HVR-L3 서열을 포함하는, 항-PD-L1 항체, 또는 항-PD-L1 항체를 포함하는 약학적 조성물을 특징으로 한다.
다른 양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 환자에서 MIUC의 치료에 사용하기 위한 항-PD-L1 항체, 또는 항-PD-L1 항체를 포함하는 약학적 조성물로서,
상기 치료는: (a) 상기 환자로부터 수득한 생물학적 샘플 중에 ctDNA가 존재하는지 여부를 결정하는 단계로서, 상기 생물학적 샘플 중 ctDNA의 존재는 환자가 항-PD-L1 항체를 포함하는 치료 요법으로부터 이득을 얻을 가능성이 있다는 것을 나타내는, 단계; 및 (b) 상기 생물학적 샘플 중 ctDNA의 존재에 기초하여 항-PD-L1 항체를 포함하는 치료 요법의 유효량을 환자에게 투여하는 단계로서, 여기서 상기 치료 요법은 보조 요법이며, 그리고 여기서 상기 항-PD-L1 항체는 (a) GFTFSDSWIH(서열번호 3), AWISPYGGSTYYADSVKG(서열번호 4) 및 RHWPGGFDY(서열번호 5) 각각의 HVR-H1, HVR-H2, 및 HVR-H3 서열, 및 (b) RASQDVSTAVA(서열번호 6), SASFLYS(서열번호 7) 및 QQYLYHPAT(서열번호 8) 각각의 HVR-L1, HVR-L2, 및 HVR-L3 서열을 포함하는, 항-PD-L1 항체, 또는 항-PD-L1 항체를 포함하는 약학적 조성물을 특징으로 한다.
다른 양태에서, 본 발명은 항-PD-L1 항체를 포함하는 치료 요법의 적어도 제1 용량을 투여받은 MIUC를 갖는 환자를 치료하는데 사용하기 위한 항-PD-L1 항체, 또는 항-PD-L1 항체를 포함하는 약학적 조성물로서,
상기 치료 요법은 신보조 요법 또는 보조 요법이며, 여기서 ctDNA는 상기 치료 요법의 제1 용량 이전에 또는 이와 동시에 상기 환자로부터 수득한 생물학적 샘플 중에 존재하였고, 여기서 상기 치료 요법의 제1 용량의 투여 후 시점에서 환자로부터 수득한 생물학적 샘플 중에 ctDNA가 존재하는지 여부를 결정하는 단계를 포함하는 방법에 의해 상기 환자의 반응이 모니터링되고, 여기서 상기 항-PD-L1 항체는 (a) GFTFSDSWIH(서열번호 3), AWISPYGGSTYYADSVKG(서열번호 4) 및 RHWPGGFDY(서열번호 5) 각각의 HVR-H1, HVR-H2, 및 HVR-H3 서열, 및 (b) RASQDVSTAVA(서열번호 6), SASFLYS(서열번호 7) 및 QQYLYHPAT(서열번호 8) 각각의 HVR-L1, HVR-L2, 및 HVR-L3 서열을 포함하는, 항-PD-L1 항체, 또는 항-PD-L1 항체를 포함하는 약학적 조성물을 특징으로 한다. 일부 구현예들에서, 치료 요법은 신보조 요법이다. 다른 구현예들에서, 치료 요법은 보조 요법이다.
도 1a는 IMvigor010 연구에서 ctDNA 바이오마커-평가대상 집단(BEP)에 대한 선정 기준을 도시하는 개략도이다.
도 1b 및 도 1c는 아테졸리주맙으로 치료한 환자(암회색)를 결절 상태, PD-L1 상태 및 종양 단계에 대해 계층화된 ctDNA BEP 집단에서 무병 생존(DFS)의 확률(도 1b), 및 결절 상태, PD-L1 상태 및 종양 단계에 대해 계층화된 ctDNA BEP 집단에서 전체 생존(OS)의 중간 확률(도 1c)과 비교하는 카플란-마이어 플롯을 도시한 일련의 그래프이다. HR, 위험비.
도 2a-2d는 ctDNA(+)(암회색)를 아테졸리주맙 군에서 DFS에 대한 C1D1의 ctDNA(-)(연회색) 상태(도 2a), 관찰군에서의 DFS(도 2b), 아테졸리주맙 군에서의 OS(도 2c), 및 관찰군에서의 OS(도 2d)와 비교하는 카플란-마이어 플롯을 도시한 일련의 그래프이다. DFS의 확률 및 OS의 확률은 y축에 도시된다. C1D1, 주기 1의 1일.
도 3은 C1D1 ctDNA(+) 하위군내의 환자에 대한 C1D1 ctDNA(+) 시험 및 방사선 재발 사이의 지속시간의 분포를 도시하는 히스토그램 플롯이다.
도 4a 및 도 4b는 아테졸리주맙으로 치료한 ctDNA(+) 환자와 관찰군의 ctDNA(+) 환자를 비교하고, 아테졸리주맙으로 치료한 ctDNA(-) 환자와 관찰군의 ctDNA(-) 환자를 비교한 DFS(도 4a), 및 아테졸리주맙으로 치료한 ctDNA(+) 환자와 관찰군의 ctDNA(+) 환자를 비교하고, 아테졸리주맙으로 치료한 ctDNA(-) 환자와 관찰군의 ctDNA(-) 환자를 비교한 ctDNA 상태에 대해 평가된 환자의 중간 OS(도 4b)의 카플란-마이어 플롯을 도시한 일련의 그래프이다. DFS의 확률 및 OS의 확률은 y축에 도시된다.
도 5a 및 도 5b는 아테졸리주맙 대 확립된 예후 인자에 의해 규정된 하위군에서의 관찰을 비교하는 BEP에서의 DFS(도 5a) 및 OS(도 5b)를 도시하는 일련의 포레스트(forest) 플롯이다. 결절 상태, 종양 단계, 절제된 림프절의 수, 이전의 신보조 화학요법, 조직 면역조직화학(IHC)에 의한 PD-L1 상태, 조직 전장-엑솜 서열분석(WES)에 의한 TMB 상태, 뿐만 아니라 tGE3, TBRS, 혈관신생 및 TCGA 아형을 포함하는 전사체 시그니처(signature)를 포함하는 기준선 임상 특징 및 조직 면역 바이오마커에 의해 정의된 하위군이 도시된다. 포레스트 플롯은 통합변수 콕스 비례 위험 모델을 사용하여 추정된 재발 또는 사망에 대한 HR을 도시하고, HR의 95% 신뢰 구간은 수평 막대로 나타낸다.
도 5c는 기준선 예후 인자와 ctDNA(-) 상태(연회색) 및 ctDNA(+) 상태(진회색)와의 연관성을 도시하는 막대 플롯이며, 여기서 결절-양성 환자는 ctDNA-양성 상태가 풍부하였다(결절-양성 환자는 47.5% ctDNA 양성이었고, 결절-음성 환자는 25.2% ctDNA 양성이었다).
도 6a 및 도 6b는 ctDNA(+) 환자(도 6a) 및 ctDNA(-) 환자(도 6B)에 대한 아테졸리주맙 대 관찰군의 DFS를 도시하는 일련의 포레스트 플롯이다. 결절 상태, 종양 단계, 절제된 림프절의 수, 사전 신보조 화학요법, 조직 IHC에 의한 PD-L1 상태, WES에 의한 TMB 상태뿐만 아니라 tGE3, TBRS, 혈관신생 및 TCGA 아형을 포함하는 전사체 시그니처(signature)를 포함하는 기준선 임상 특징 및 조직 면역 바이오마커에 의해 정의된 하위군이 도시된다. 포레스트 플롯은 통합변수 콕스 비례 위험 모델을 사용하여 추정된 사망에 대한 HR을 도시하고, HR의 95% 신뢰 구간은 수평 막대로 나타낸다.
도 7a 및 도 7b는 ctDNA(+) 환자(도 7a) 및 ctDNA(-) 환자(도 7b)에 대한 아테졸리주맙 대 관찰군의 DFS를 도시하는 일련의 포레스트 플롯이다. 결절 상태, 종양 단계, 절제된 림프절의 수, 사전 신보조 화학요법, 조직 IHC에 의한 PD-L1 상태, WES에 의한 TMB 상태뿐만 아니라 tGE3, TBRS, 혈관신생 및 TCGA 아형을 포함하는 전사체 시그니처(signature)를 포함하는 기준선 임상 특징 및 조직 면역 바이오마커에 의해 정의된 하위군이 도시된다. 포레스트 플롯은 통합변수 콕스 비례 위험 모델을 사용하여 추정된 사망에 대한 HR을 도시하고, HR의 95% 신뢰 구간은 수평 막대로 나타낸다.
도 8a-8h는 TMB 또는 PD-L1 하위군에 대한 카플란-마이어 플롯을 도시한 일련의 그래프이다. 도 8a 및 도 8c는 모든 ctDNA BEP 환자에서의 DFS(도 8a), 및 모든 ctDNA BEP 환자에서의 OS(도 8c)에 대해 TMB(+) 및 아테졸리주맙 군, TMB(+) 및 관찰 군, TMB(-) 및 아테졸리주맙 군, 및 TMB(-) 및 관찰 군인 환자에 대한 카플란-마이어 플롯을 도시한 일련의 그래프이다. 도 8b 및 도 8d는 ctDNA(+) 환자에서의 DFS(도 8b) 및 ctDNA(+) 환자에서의 OS(도 8d)에 대해 TMB(+)/높음 및 아테졸리주맙 군, TMB(+)/높음 및 관찰 군, TMB(-)/낮음 및 아테졸리주맙 군, 및 TMB(-)/낮음 및 관찰 군인 환자에 대한 카플란-마이어 플롯을 도시한 일련의 그래프이다. TMB는 WES로 측정하였다. 도 8e 및 도 8g는 모든 ctDNA BEP 환자에서의 DFS(도 8e), 및 모든 ctDNA BEP 환자에서의 OS(도 8g)에 대해 PD-L1(+) 및 아테졸리주맙 군, PD-L1(+) 및 관찰 군, PD-L1(-) 및 아테졸리주맙 군, 및 PD-L1(-) 및 관찰 군인 환자에 대한 카플란-마이어 플롯을 도시한 일련의 그래프이다. 도 8f 및 도 8h는 ctDNA(+) 환자에서의 DFS(도 8f) 및 ctDNA(+) 환자에서의 OS(도 8h)에 대해 PD-L1(+)/높음 및 아테졸리주맙 군, PD-L1(+)/높음 및 관찰 군, PD-L1(-)/낮음 및 아테졸리주맙 군, 및 PD-L1(-)/낮음 및 관찰 군인 환자에 대한 카플란-마이어 플롯을 도시한 일련의 그래프이다. TMB, 종양 돌연변이 부담. PD-L1 IC, IHC에 의한 종양-침투 면역 세포(IC) 상에서의 PD-L1 발현.
도 9a 및 도 9b는 아테졸리주맙 군 및 관찰 군에서 ctDNA(-) 및 TMB(+)인 환자에서 DFS, 및 아테졸리주맙 군 및 관찰 군에서 ctDNA(-) 및 TMB(-)인 환자에서 DFS(도 9a); 그리고 아테졸리주맙 군 및 관찰 군에서 ctDNA(-) 및 TMB(+)인 환자에서 OS, 및 아테졸리주맙 군 및 관찰 군에서 ctDNA(-) 및 TMB(-)인 환자에서 OS(도 9b)에 대한 카플란-마이어 플롯을 도시한 일련의 그래프이다.
도 10a 및 도 10b는 아테졸리주맙 군 및 관찰 군에서 ctDNA(-) 및 PD-L1(+)인 환자에서 DFS, 및 아테졸리주맙 군 및 관찰 군에서 ctDNA(-) 및 PD-L1(-)인 환자에서 DFS(도 10a); 그리고 아테졸리주맙 군 및 관찰 군에서 ctDNA(-) 및 PD-L1(+)인 환자에서 OS, 및 아테졸리주맙 군 및 관찰 군에서 ctDNA(-) 및 PD-L1(-)인 환자에서 OS(도 10b)에 대한 카플란-마이어 플롯을 도시한 일련의 그래프이다.
도 11a-11d는 ctDNA(+)(암회색)를 아테졸리주맙 군에서 DFS에 대한 C3D1의 ctDNA(-)(연회색) 상태(도 11a), 아테졸리주맙 군에서의 OS(도 11b), 관찰 군에서의 DFS(도 11c), 및 관찰군에서의 OS(도 11d)와 비교하는 카플란-마이어 플롯을 도시한 일련의 그래프이다.
도 12a는 아테졸리주맙 군 및 관찰 군에 대해 C3D1(양성>양성)에서 ctDNA(+)로 남아있는 환자와 비교하여 C3D1에 의해 ctDNA(-)로 전환된 C1D1의 ctDNA(+)였던 환자의 비율(양성>음성; 제거율)을 도시하는 그래프이다. C3D1, 주기 3의 1일차; 양성, ctDNA(+); 음성, ctDNA(-).
도 12b-12e는 아테졸리주맙 군에서의 DFS(청색) (도 12b), 관찰 군에서의 DFS(도 12c), 아테졸리주맙 군에서의 OS(도 12d), 및 관찰 군에서의 OS(도 12e)에 대해 c1D1에서 ctDNA(+)였고 C3D1에 의해 ctDNA를 제거한 환자(양성>음성; 어두운 실선), C1D1에서 ctDNA(+)였고 ctDNA를 제거하지 않은 환자(양성>양성; 어두운 점선), C1D1에서 ctDNA(-)였고 C3D1에서 ctDNA(-)를 유지한 환자(음성>음성; 밝은 실선), 및 C1D1에서 ctDNA(-)였고 C3D1에서 ctDNA(+)가 된 환자(음성>양성; 밝은 점선)를 포함하여 C1D1으로부터 C3D1으로의 상이한 ctDNA 역학을 도시하는 카플란-마이어 플롯을 도시한 일련의 그래프이다.
도 12f는 아테졸리주맙 신보조 요법에 반응한 환자(병리학적 완전 반응(pCR)/주요 병리학적 반응(MPR), 좌측)와 반응하지 않은 환자(무반응자, 우측)를 비교하는 ctDNA(+)(암회색) 또는 ctDNA(-)(연회색)인 ABACUS 연구 참가자의 비율을 도시하는 막대 플롯이다. 사전-치료 및 사후-치료 시점을 도시한다(x-축).
도 12g는 아테졸리주맙 신보조 요법에 반응한 환자(pCR/MPR, 좌측)와 반응하지 않은 환자(무반응자, 우측)를 비교하는 ctDNA(+) 및 ctDNA(-)인 ABACUS 연구 참가자의 ctDNA 농도(샘플 MTM/mL)를 도시하는 막대 플롯이다. 사전-치료 및 사후-치료 시점을 도시한다(x-축). 좌측에서 우측으로의 막대 플롯의 샘플 크기는 n = 17, 15, 23 및 15이다. 막대 플롯은 중간선에서의 중앙값을 도시하며, 하부 및 상부 힌지는 각각 제1 및 제3 사분위수에 있고, 위스커는 사분위수 범위의 1.5× 이하의 최소값 내지 최대값을 나타내고, 나머지 외부 데이터 포인트는 개별적으로 플롯팅된다.
도 12h는 아테졸리주맙 신보조 요법에 반응한 환자(pCR/MPR, 좌측)와 반응하지 않은 환자(무반응자, 우측)를 비교하는 사후-치료 시점에 의해 ctDNA 제거(암회색) 또는 비-제거(연회색)를 갖는 ctDNA(+) 환자의 분획을 도시하는 막대 플롯이다.
도 13a는 수 개월 내 혈장 mL당 샘플 평균 종양 분자(샘플 MTM/mL) 대 DFS에 의해 측정된 바와 같은 ctDNA 농도를 도시하는 산점도이다. 실선은 사례를 나타내고, 빈 점은 절단을 나타낸다. 관찰 군 ctDNA(+) 환자를 도시하였다.
도 13b는 높은 ctDNA 농도(암회색; 중간 샘플 MTM/mL 이상(즉, 샘플 MTM/mL ≥ 중간)) 대 낮은 ctDNA 농도(연회색; 중간 샘플 MTM/mL 미만(즉, 샘플 MTM/mL < 중간))를 갖는 환자에서 DFS를 도시하는 카플란-마이어 플롯이다. 관찰 군 ctDNA(+) 환자를 도시하였다.
도 13c는 10% 사분위수, 25% 사분위수, 50%(중앙값) 사분위수, 75% 사분위수, 및 90% 사분위수를 포함하는 샘플 MTM/mL를 분할하기 위한 상이한 사분위수 임계치를 사용하여 높은 수준 대 낮은 ctDNA 수준을 갖는 환자에서 DFS를 도시하는 포레스트 플롯이다. 관찰 군 ctDNA(+) 환자를 도시하였다. 포레스트 플롯은 통합변수 콕스 비례 위험 모델을 사용하여 추정된 재발 또는 사망에 대한 HR을 도시하고, HR의 95% 신뢰 구간은 수평 막대로 나타낸다.
도 13d는 샘플 MTM/mL에 의해 측정된 바와 같은 ctDNA 농도에 대한 수 개월(x-축) 단위의 OS를 도시하는 산점도이다. 실선은 사례를 나타내고, 빈 점은 절단을 나타낸다. 관찰 군 ctDNA(+) 환자를 도시하였다.
도 13e는 높은 ctDNA 농도(암회색; 중간 샘플 MTM/mL 이상(즉, 샘플 MTM/mL ≥ 중간)) 대 낮은 ctDNA 농도(연회색; 중간 샘플 MTM/mL 미만(즉, 샘플 MTM/mL < 중간))를 갖는 환자에서 OS를 도시하는 카플란-마이어 플롯이다. 관찰 군 ctDNA(+) 환자를 도시하였다.
도 13f는 10% 사분위수, 25% 사분위수, 50%(중앙값) 사분위수, 75% 사분위수, 및 90% 사분위수를 포함하는 ctDNA 샘플 MTM/mL를 분할하기 위한 상이한 사분위수 임계치를 사용하여 높은 수준 대 낮은 ctDNA 농도를 갖는 환자에서 OS를 도시하는 포레스트 플롯이다. 관찰 군 ctDNA(+) 환자를 도시하였다. 포레스트 플롯은 통합변수 콕스 비례 위험 모델을 사용하여 추정된 재발 또는 사망에 대한 HR을 도시하고, HR의 95% 신뢰 구간은 수평 막대로 나타낸다.
도 14a는 아테졸리주맙 군(암회색) 및 관찰 군(연회색)에서 C3D1에 의해 ctDNA가 감소된 C1D1에서의 ctDNA(+)인 환자의 백분율을 도시하는 막대 플롯이다. 감소는 C1/C3 BEP에서 C1D1 ctDNA(+) 환자에서 평가되었고 샘플 MTM/mL에서 C1에서 C3으로의 감소로서 정의되었다.
도 14b-14e는 아테졸리주맙 군에서의 DFS(도 14b), 관찰 군에서의 DFS(도 14c), 아테졸리주맙 군에서의 OS(도 14d), 및 관찰 군에서의 OS(도 14e)에 대해 ctDNA 수준이 증가된 환자("비-감소"(증가); 연회색)와 비교하여 ctDNA가 감소된 환자("감소"(감소); 암회색)를 도시하는 일련의 카플란-마이어 플롯이다. 감소는 C1/C3 BEP에서 C1D1 ctDNA(+) 환자에서 평가되었고 샘플 MTM/mL에서 C1D1에서 C3D1로의 감소로서 정의되었다.
도 15a는 ctDNA 감소가 ctDNA를 제거한 환자("제거율 감소"; 암회색, 실선) 및 제거율 없이 ctDNA를 감소시킨 환자("제거율 감소"; 암회색, 점선)로 분할되는 DFS를 도시하는 카플란-마이어 플롯이다. 또한, ctDNA의 증가를 갖는 환자가 도시된다("증가"; 연회색, 실선).
도 15b는 -100% 변화(제거율을 갖는 감소 대 제거율이 없는 감소), -50% 변화, -25% 변화 및 -10% 변화를 포함하는 샘플 MTM/mL의 백분율 변화에 대해 상이한 임계치를 사용하는 ctDNA 감소(제거(-100% 변화)에서 ctDNA의 미미한 감소(< 0% 변화))를 갖는 환자들을 비교하는 DFS를 도시하는 포레스트 플롯이다. 백분율 변화 비율은 -100%(제거율)에서 무한대에 이르고, 여기서 음수 값은 감소를 나타내고 양수 값은 증가를 나타내는 것에 유의한다.
도 15c는 ctDNA 감소가 ctDNA를 제거한 환자("제거율 감소"; 암회색, 실선) 및 제거율 없이 ctDNA를 감소시킨 환자("제거율 감소"; 암회색, 점선)로 분할되는 OS를 도시하는 카플란-마이어 플롯이다. 또한, ctDNA의 증가를 갖는 환자가 도시된다("증가"; 연회색, 실선).
도 15d는 -100% 변화(제거율을 갖는 감소 대 제거율이 없는 감소), -50% 변화, -25% 변화 및 -10% 변화를 포함하는 샘플 MTM/mL의 백분율 변화에 대해 상이한 임계치를 사용하는 ctDNA 감소(제거(-100% 변화)에서 ctDNA의 미미한 감소(< 0% 변화))를 갖는 환자들을 비교하는 OS를 도시하는 포레스트 플롯이다. 백분율 변화 비율은 -100%(제거율)에서 무한대에 이르고, 여기서 음수 값은 감소를 나타내고 양수 값은 증가를 나타내는 것에 유의한다.
도 16a는 근육-침윤성 방광암(MIBC) 환자에서 ctDNA 농도(C1D1 샘플 MTM/mL) 대 C1D1 수집 시간(수술 후 일수)을 도시하는 산점도이다.
도 16b는 ctDNA-음성(x-축, 좌측 막대 플롯, n=339) 및 ctDNA-양성(x-축, 우측 막대 플롯, n=199) MIBC 환자에 대한 C1D1 수집 시간(y-축, 수술 후 일수)을 도시하는 막대 플롯이다. ctDNA-음성 환자 및 ctDNA-양성 환자에 대한 수집 시간 사이에는 차이가 발견되지 않았다(윌콕슨 P = 0.18, 양방향). 막대 플롯 중간선은 중앙값이고, 하부 및 상부 힌지는 제1 및 제3 사분위수에 대응하고, 상부 위스커는 힌지로부터 힌지의 1.5 × IQR 이하의 가장 큰 값으로 연장되고, 하부 위스커는 힌지로부터 힌지의 최대 1.5 × IQR의 가장 작은 값으로 연장되는 반면, 위스커의 단부를 넘는 데이터는 개별적으로 플롯팅된 이상점이다.
도 16c는 C1D1 수집 시간이 중간 수집 시간(x-축, 좌측 막대 그래프)보다 짧고 중간 수집 시간(x-축, 우측 막대 그래프)보다 긴 환자에 대해 ctDNA 양성(암회색 채우기)인 환자의 분획을 도시하는 막대 그래프이다. MIBC 환자가 표시된다.
도 16d는 MIBC 환자에 대한 수술과 C1D1 사이의 시간(일)을 도시하는 히스토그램이다.
도 17a는 ctDNA 바이오마커-평가대상 집단(BEP, n=40)에서의 환자가 전체 ABACUS 연구 집단(n=95)으로부터 어떻게 식별되었는지를 도시하는 콘소트(consort) 다이어그램이다.
도 17b는 신보조 치료 전 기준선(C1D1) 시점에서 평가된 바와 같이 ctDNA-양성 환자(연회색)와 ctDNA-음성 환자(암회색)의 무재발 생존을 비교하는 카플란-마이어 플롯이다.
도 17c는 사후-신보조 시점에서 평가된 바와 같이 ctDNA-양성 환자(연회색)와 ctDNA-음성 환자(암회색)의 무재발 생존을 비교하는 카플란-마이어 플롯이다.
도 18a는 ctDNA 양성률(ctDNA+) 및 ctDNA 음성률(ctDNA-)과 연관된 유전자를 나타내는 ctDNA BEP에서의 차별적 유전자 발현 분석을 도시하는 볼케이노(volcano) 플롯이다.
도 18b는 ctDNA 양성률(ctDNA+; 암회색) 및 ctDNA 음성률(ctDNA-; 연회색)과 연관된 경로를 나타내는 ctDNA BEP에서의 홀마크(hallmark) 유전자 세트 농축 분석 결과를 도시하는 그래프이다.
도 18c는 재발 및 무-재발과 연관된 경로를 보여주는 아테졸리주맙 군에서의 ctDNA(+) 환자에서의 홀마크 유전자 세트 농축 분석 결과를 도시하는 그래프이다. DN, 감소; EMT, 상피 중간엽 전이.
도 18d-18f는 면역요법에 대한 반응(도 18d) 및 내성(도 18e 및 도 18f)의 면역 바이오마커에 의해 규정된 하위군 내의 아테졸리주맙 및 관찰 군의 ctDNA(+) 환자에 대한 OS를 도시하는 일련의 카플란-마이어 플롯이다. 면역요법 반응 바이오마커 tGE3 유전자 발현 시그니처(도 18d)를 도시한다. 면역요법 pan-TBRS 유전자 발현 시그니처(도 18e) 및 혈관신생 유전자 발현 시그니처(도 18f)에 대한 내성의 면역 바이오마커가 도시된다. 높은 바이오마커 발현은 더 어두운 음영으로 표시된다. 낮은 바이오마커 발현은 더 밝은 음영으로 표시된다.
도 19a-19c는 면역요법에 대한 반응(도 19a) 및 내성(도 19b 및 도 19c)의 면역 바이오마커에 의해 규정된 하위군 내의 아테졸리주맙 및 관찰 군의 ctDNA(+) 환자에 대한 DFS를 도시하는 일련의 카플란-마이어 플롯이다. 면역요법 반응 바이오마커 tGE3 유전자 발현 시그니처(도 19a)를 도시한다. 면역요법 pan-TBRS 유전자 발현 시그니처(도 19b) 및 혈관신생 유전자 발현 시그니처(도 19c)에 대한 내성의 면역 바이오마커가 도시된다. 높은 바이오마커 발현은 더 어두운 음영으로 표시된다. 낮은 바이오마커 발현은 더 밝은 음영으로 표시된다.
도 19d는 비-재발자(연회색)와 재발자(암회색)를 비교하는 관찰군의 ctDNA+ 환자에서 홀마크 유전자 세트 농축 분석 결과를 도시하는 그래프이다.
도 20a-20c는 DFS(좌측) 및 OS(우측)에 대한 아테졸리주맙 및 관찰 군의 ctDNA(-) 환자를 도시하는 일련의 카플란-마이어 플롯이다. tGE3(도 20a), pan F-TBRS(도 20b), 및 혈관신생(도 20c)을 포함하는 전사체 시그너처가 도시된다. 높은 바이오마커 발현은 더 어두운 음영으로 표시된다. 낮은 바이오마커 발현은 더 밝은 음영으로 표시된다.
도 21a는 ctDNA 바이오마커 평가 대상 집단에서 계층적 클러스터링이 요로상피 암종에 대한 TCGA 아형을 개괄한다는 것을 도시하는 열지도(heatmap)이다. APM, 항원-제시 장치; ECM, 세포외 기질; IC, 종양-침투 면역 세포; TC, 종양 세포.
도 21b-21e는 아테졸리주맙 및 관찰 군에서의 환자에 대한 OS를 도시하는 일련의 카플란-마이어 플롯이다. 내강 유두상(도 21b), 내강 침윤상(도 21c), 내강(도 21d), 및 기저/편평상(도 21e)에 대한 ctDNA BEP에서의 ctDNA 상태 및 TCGA 아형의 예후 및/또는 예측값이 도시된다. ctDNA(-) 상태 및 ctDNA(+) 상태를 나타낸다.
도 21f는 재발(좌측) 및 비-재발(우측)과 연관된 유전자를 나타내는 관찰(Obs) 군 ctDNA(-) 환자에서의 차별적 유전자 발현 분석을 도시하는 볼케이노 플롯이다. ECM, 세포외 기질. IFN, 인터페론.
도 21g는 재발 및 비-재발과 연관된 경로를 보여주는 관찰 군(Obs)에서의 ctDNA(-) 환자에서의 홀마크 유전자 세트 농축 분석 결과를 도시하는 그래프이다.
도 21h 및 도 21i는 재발(좌측) 또는 비-재발(우측)에 의해 비닝(binning)된 TCGA 아형의 분포를 도시하는 ctDNA(-) 환자(군 조합)(도 21h), 및 원격 재발(좌측) 또는 국소 재발(우측)에 의해 비닝된 ctDNA(+)(암회색) 및 ctDNA(-)(연회색)인 환자의 분획을 도시하는 재발성 환자(군 조합)(도 21i)에서의 일련의 막대 플롯이다.
도 22a 및 도 22b는 ctDNA(-)와 ctDNA(+) 집단 사이에서 비교되고(도 22a) PD-L1 상태 집단 사이에서 비교되는(IC01 및 IC23)(도 22b) TCGA 하위군 내의 환자의 분포를 도시하는 일련의 막대 플롯이다.
도 22c-22h는 TCGA 하위군(도 22c-22f)에 대한 아테졸리주맙 및 관찰 군에서의 ctDNA(+)(어두운 음영) 및 ctDNA(-)(밝은 음영) 환자에 대한 DFS 및 뉴런 TCGA 하위군에서의 DFS(도 22g) 및 OS(도 22h)를 도시하는 일련의 카플란-마이어 플롯이다.
도 23은 방광절제술 후 ctDNA-양성인 고위험 근육-침윤성 방광암 환자에서 보조 요법으로서 아테졸리주맙 대 위약의 IMvigor011 상 III, 이중-맹검, 무작위 연구에 대한 연구 방안을 도시한다. Min., 최소; NAC, 신보조 화학요법; SOC, 표준 치료; Cx, 방광절제술; WES, 전장 유전체 서열분석.
본 발명은 요로상피 암종을 위한 치료 방법 및 조성물을 제공한다. 본 발명은 III상 IMvigor010 연구의 예상 분석에서 PD-1 축 결합 길항제(예를 들어, 항-PD-L1 항체, 예컨대, 아테졸리주맙)를 포함하는 보조 요법을 받은 요로상피 암종 환자를 대상으로 기준선에서의 ctDNA 양성률이 유의하게 개선된 DFS 및 OS와 연관된다는 발견에 적어도 부분적으로 기초한다(예를 들어, 실시예 1을 참조). 본 발명은 또한 신보조 아테졸리주맙 요법의 III상 IMvigor010 연구 및 II상 ABACUS 연구에서 연구 관찰과 비교하여 PD-1 축 결합 길항제를 포함하는 신보조 요법 또는 보조 요법을 받는 환자에서 ctDNA 제거율이 더 높았고, 제거율은 신보조 유의하게 개선된 DFS 및 OS와 연관된다는 발견에 적어도 부분적으로 기초한다(예를 들어, 실시예 1을 참조). 따라서, 본원에 제공된 방법 및 조성물은 외과적 절제(예를 들어, 방광절제술) 후 ctDNA-양성인 MIBC(예를 들어, 고위험 MIBC)를 갖는 환자를 포함하여 PD-1 축 결합 길항제(예를 들어, 아테졸리주맙)를 포함하는 신보조 또는 보조 요법으로부터 이득을 얻을 수 있는 환자를 동정 및 치료할 수 있다. 본원에 제공된 방법 및 조성물은 또한 PD-1 축 결합 길항제를 포함하는 신보조 또는 보조 요법에 대한 환자의 반응을 모니터링할 수 있다.
I. 정의
본원에 사용된 "순환 종양 DNA" 및 "ctDNA"는 세포와 연관되지 않은 순환계의 종양 유래 DNA를 지칭한다. ctDNA는 종양 세포 또는 순환 종양 세포(CTC)에서 유래할 수 있는 일종의 무세포 DNA(cfDNA)이다. ctDNA는, 예컨대, 환자의 혈류 또는 환자로부터 수득한 생물학적 샘플(예컨대, 혈액, 혈청, 혈장 또는 소변)에서 발견될 수 있다. 일부 구현예들에서, ctDNA는 비정상적인 돌연변이(예컨대, 환자-특이적 변이체) 및/또는 메틸화 패턴을 포함할 수 있다.
용어 "PD-1 축 결합 길항제"는 상기 PD-1 신호전달 축에서 신호전달로 인한 T 세포 기능이상을 제거하기 위하여, PD-1 축 결합 짝과 이의 하나 이상의 결합 짝과의 상호작용을 억제하는 분자를 지칭하며, 그 결과 T 세포 기능(예컨대, 증식, 사이토카인 생산, 및/또는 표적 세포 사멸)이 복원 또는 강화된다. 본 명세서에서 이용되는 PD-1 축 결합 길항제는 PD-L1 결합 길항제, PD-1 결합 길항제 및 PD-L2 결합 길항제를 포함한다. 일부 경우들에서, 상기 PD-1 축 결합 길항제는 PD-L1 결합 길항제 또는 PD-1 결합 길항제를 포함한다. 바람직한 일 양태에서, 상기 PD-1 축 결합 길항제는 PD-L1 결합 길항제이다.
용어 "PD-L1 결합 길항제"는 PD-L1의 이의 결합 파트너 중 하나 이상, 예컨대 PD-1 및/또는 B7-1과의 상호작용으로부터 발생하는 신호 전달을 감소시키거나, 차단하거나, 저해하거나, 제거하거나 또는 간섭하는 분자를 지칭한다. 일부 경우들에서, PD-L1 결합 길항제는 PD-L1이 이의 결합 짝에 결합하는 것을 억제하는 분자이다. 특정 양태에서, 상기 PD-L1 결합 길항제는 PD-L1이 PD-1 및/또는 B7-1에 결합하는 것을 억제한다. 일부 경우들에서, PD-L1 결합 길항제는 PD-L1의 이의 결합 파트너 중 하나 이상, 예컨대, PD-1 및/또는 B7-1과의 상호작용으로부터 발생하는 신호 전달을 감소시키거나, 차단하거나, 저해하거나, 제거하거나 또는 간섭하는 항-PD-L1 항체, 이들의 항원 결합 단편, 면역부착소, 융합 단백질, 올리고펩티드 및 기타 분자를 포함한다. 일 경우에서, PD-L1 결합 길항제는 PD-L1을 통하여 T 림프구 매개된 신호 전달에서 발현된 세포 표면 단백질에 의해 또는 이를 통하여 매개된 음성 공동 자극 신호를 감소시켜, 이상기능 T 세포의 기능 이상을 더 적게 한다(예를 들어, 항원 인지에 대한 효과기 반응을 강화). 일부 경우들에서, 상기 PD-L1 결합 길항제는 PD-L1에 결합한다. 일부 경우들에서, PD-L1 결합 길항제는 항-PD-L1 항체(예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)이다. 예시적인 항-PD-L1 길항제 항체는 아테졸리주맙, MDX-1105, MEDI4736(더발루맙), MSB0010718C(아벨루맙), SHR-1316, CS1001, 엔바폴리맙, TQB2450, ZKAB001, LP-002, CX-072, IMC-001, KL-A167, APL-502, 코시벨리맙, 로다폴리맙, FAZ053, TG-1501, BGB-A333, BCD-135, AK-106, LDP, GR1405, HLX20, MSB2311, RC98, PDL-GEX, KD036, KY1003, YBL-007, 및 Hs-636을 포함한다. 일부 양태들에서, 상기 항 PD-L1 항체는 아테졸리주맙, MDX-1105, MEDI4736(더발루맙), 또는 MSB0010718C(아벨루맙)이다. 일 특정 양태에서, 상기 PD-L1 결합 길항제는 MDX-1105이다. 다른 특정 양태에서, 상기 PD-L1 결합 길항제는 MEDI4736 (더발루맙)이다. 다른 특정 양태에서, 상기 PD-L1 결합 길항제는 MSB0010718C(아벨루맙)이다. 다른 양태들에서, 상기 PD-L1 결합 길항제는 소분자, 예컨대, GS-4224, INCB086550, MAX-10181, INCB090244, CA-170 또는 ABSK041일 수 있으며, 이는 일부 경우들에서 경구 투여될 수 있다. 다른 예시적인 PD-L1 결합 길항제들은 AVA-004, MT-6035, VXM10, LYN192, GB7003, 및 JS-003을 포함한다. 바람직한 양태에서, 상기 PD-L1 결합 길항제는 아테졸리주맙이다.
용어 "PD-1 결합 길항제"는 PD-1의 이의 결합 파트너 중 하나 이상, 예컨대 PD-L1 및/또는 PD-L2와의 상호작용으로부터 발생하는 신호 전달을 감소시키거나, 차단하거나, 저해하거나, 제거하거나 또는 간섭하는 분자를 지칭한다. PD-1(예정된 사멸 1)은 또한, 당해 분야에서 "예정된 세포 사멸 1", "PDCD1", "CD279" 및 "SLEB2"로서 지칭된다. 예시적인 인간 PD-1는 UniProtKB/Swiss-Prot 수탁 번호 Q15116에서 도시된다. 일부 경우들에서, 상기 PD-1 결합 길항제는 PD-1이 이의 하나 이상의 결합 짝에 결합하는 것을 억제하는 분자이다. 특정 양태에서, 상기 PD-1 결합 길항제는 PD-1이 PD-L1 및/또는 PD-L2에 결합하는 것을 억제한다. 예를 들어, PD-1 결합 길항제는 PD-1의 PD-L1 및/또는 PD-L2와의 상호작용으로부터 발생하는 신호 전달을 감소시키거나, 차단하거나, 억제하거나, 제거하거나 또는 간섭하는 항 PD-1 항체, 이의 항원 결합 단편, 면역부착소, 융합 단백질, 올리고펩티드 및 기타 분자를 포함한다. 일 경우에서, PD-1 결합 길항제는 PD-1을 통하여 T 림프구 매개된 신호 전달에서 발현된 세포 표면 단백질에 의해 또는 이를 통하여 매개된 음성 공동 자극 신호를 감소시켜, 이상기능 T 세포의 기능 이상을 더 적게 한다(예를 들어, 항원 인지에 대한 효과기 반응을 강화). 일부 경우들에서, 상기 PD-1 결합 길항제는 PD-1에 결합한다. 일부 경우들에서, 상기 PD-1 결합 길항제는 항 PD-1 항체(예컨대, 항 PD-1 길항제 항체)이다. 예시적인 항 PD-L1 길항제 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, MEDI-0680, PDR001(스파르탈리주맙), REGN2810(세미플리맙), BGB-108, 프롤골리맙, 캄렐리주맙, 신틸리맙, 티슬렐리주맙, 토리팔리맙, 도스탈리맙, 레티판리맙, 사산리맙, 펜풀리맙, CS1003, HLX10, SCT-I10A, 짐베렐리맙, 발스틸리맙, 제놀림주맙, BI 754091, 세트렐리맙, YBL-006, BAT1306, HX008, 부디갈리맙, AMG 404, CX-188, JTX-4014, 609A, Sym021, LZM009, F520, SG001, AM0001, ENUM 244C8, ENUM 388D4, STI-1110, AK-103, 및 hAb21을 포함한다. 특정 양태에서, PD-1 결합 길항제는 MDX-1106 (니볼루맙)이다. 다른 특정 양태에서, PD-1 결합 길항제는 MK-3475 (펨브롤리주맙)이다. 다른 특정 양태에서, PD-1 결합 길항제는 PD-L2 Fc 융합 단백질, 예컨대, AMP-224이다. 다른 특정 양태에서, PD-1 결합 길항제는 MED1-0680이다. 다른 특정 양태에서, PD-1 결합 길항제는 PDR001(스파르탈리주맙)이다. 다른 특정 양태에서, PD-1 결합 길항제는 REGN2810(세미플리맙)이다. 다른 특정 양태에서, PD-1 결합 길항제는 BGB-108이다. 다른 특정 양태에서, PD-1 결합 길항제는 프롤골리맙이다. 다른 특정 양태에서, PD-1 결합 길항제는 캄렐리주맙이다. 다른 특정 양태에서, PD-1 결합 길항제는 신틸리맙이다. 다른 특정 양태에서, PD-1 결합 길항제는 티슬렐리주맙이다. 다른 특정 양태에서, PD-1 결합 길항제는 토리팔리맙이다. 다른 추가의 예시적인 PD-1 결합 길항제는 BION-004, CB201, AUNP-012, ADG104, 및 LBL-006을 포함한다.
용어 "PD-L2 결합 길항제"는 PD-L2와 이의 하나 또는 그 이상의 결합 짝, 예컨대, PD-1과의 상호작용으로 인하여 신호전달을 감소, 차단, 억제, 소멸 또는 간섭하는 분자를 지칭한다. PD-L2(예정된 사멸 리간드 2)는 또한 당해 분야에서 "예정된 세포 사멸 1 리간드 2", "PDCD1LG2", "CD273", "B7-DC", "Btdc" 및 "PDL2"로서 지칭된다. 예시적인 인간 PD-L2는 UniProtKB/Swiss-Prot 수탁 번호 Q9BQ51에서 도시된다. 일부 경우들에서, PD-L2 결합 길항제는 PD-L2와 이의 결합 짝들 중 하나 이상과의 결합을 억제하는 분자이다. 특정 양태에서, 상기 PD-L2 결합 길항제는 PD-L2가 PD-1에 결합하는 것을 억제한다. 예시적인 PD-L2 길항제들은 PD-L2와 하나 또는 그 이상의 이의 결합 짝, 예컨대, PD-1과의 상호작용으로 인하여 생성되는 신호 전달을 감소, 차단, 억제, 소멸 또는 간섭하는 항-PD-L2 항체, 이의 항원 결합 단편들, 면역접합체, 융합 단백질, 올리고펩티드 및 기타 분자를 포함한다. 일 양태에서, PD-L2 결합 길항제는 PD-L2를 통하여 T 림프구 매개된 신호 전달에서 발현된 세포 표면 단백질에 의해 또는 이를 통하여 매개된 음성 공동 자극 신호를 감소시켜, 이상기능 T 세포의 기능 이상을 더 적게 한다(예컨대, 항원 인지에 대한 효과기 반응을 강화). 일부 양태들에서, 상기 PD-L2 결합 길항제는 PD-L2에 결합한다. 일부 양태들에서, PD-L2 결합 길항제는 면역접합체이다. 다른 양태들에서, PD-L2 결합 길항제는 항-PD-L2 길항제 항체이다.
용어 "예정된 사멸 리간드 1" 및 "PD-L1"은 본원에서 천연 서열 인간 PD-L1 폴리펩티드를 지칭한다. 천연 서열 PD-L1 폴리펩티드는 Uniprot 수탁 번호 Q9NZQ7로 제공된다. 예를 들어, 천연 서열 PD-L1은 Uniprot 수탁 번호 Q9NZQ7-1(이소형 1)에 기재된 아미노산 서열을 가질 수 있다. 다른 예에서, 천연 서열 PD-L1은 Uniprot 수탁 번호 Q9NZQ7-2(이소형 2)에 기재된 아미노산 서열을 가질 수 있다. 또 다른 예에서, 천연 서열 PD-L1은 Uniprot 수탁 번호 Q9NZQ7-3(이소형 3)에 기재된 아미노산 서열을 가질 수 있다. PD-L1은 또한 당업계에서 "예정된 세포 사멸 1 리간드 1," "PDCD1LG1," "CD274," "B7-H," 및 "PDL1"로 지칭된다.
상기 카바트 넘버링 시스템은 가변 도메인 내 잔기(대략 경쇄의 잔기 1-107 및 중쇄의 잔기 1-113)에 대하여 지칭할 때 일반적으로 사용된다(예를 들어, Kabat et al., Sequences of Immunological Interest. 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991)). "EU 넘버링 체계" 또는 "EU 색인"은 면역글로불린 중쇄 불변 영역에서 잔기를 지칭할 때 일반적으로 사용된다 (예컨데, 상기 Kabat 외의 문헌에서 보고된 EU 색인). "Kabat에서와 같은 EU 색인"은 인간 IgG1 EU 항체의 잔기 넘버링을 나타낸다.
본원의 목적을 위해, "아테졸리주맙"은 PD-L1에 결합하는 Fc 조작, 인간화, 비당화 IgG1 카파 면역글로불린이고, 서열번호 1의 중쇄 서열 및 서열번호 2의 경쇄 서열을 포함한다. 아테졸리주맙은 Fc 영역 아미노산 잔기의 EU 넘버링을 사용하여 중쇄(N297A)의 위치 297에서 단일 아미노산 치환(아스파라긴에서 알라닌으로)을 포함하며, 이는 Fc 수용체에 대한 최소 결합을 갖는 비당화된 항체를 발생시킨다. 아테졸리주맙은 또한 WHO 약물 정보(제약 물질에 대한 국제 일반명칭), Proposed INN: List 112, Vol. 28, No. 4(2015년 1월 16일에 공개, 485 페이지 참조)에 기재되어 있다.
용어 "암"은 신체의 일부에서 비정상 세포의 통제되지 않은 분열로 인해 발생하는 질병을 지칭한다. 일 경우에서, 암은 요로상피 암종이다. 암은 국소 진행성 또는 전이성일 수 있다. 일부 경우들에서, 암은 국소 진행성이다. 다른 경우들에서, 암은 전이성이다. 일부 경우들에서, 암은 절제불가능할 수 있다(예를 들어, 절제 불가능한 국소 진행성 또는 전이성일 수 있다).
본원에 사용된, "요로상피 암종" 및 "UC"는 비뇨기계에서 전형적으로 발생하는 암의 유형을 지칭하며, 근육-침윤성 방광암(MIBC) 및 근육-침윤성 요로상피 암종(UTUC)을 포함한다. UC는 또한 당업계에서 이행 세포 암종(TCC)으로 지칭된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "종양, 결절, 및 전이 분류" 및 "TNM 분류"는 AJCC(American Joint Committee on Cancer Staging Manual, 7th Edition)에 기재된 암 병기 분류를 지칭한다.
"백금계 화학요법을 이용한 치료에 부적격" 또는 "백금계 화학요법을 이용한 치료에 부적합"이라는 용어는 담당 임상의의 판단에 따라 또는 당업계에 공지된 백금계 화학요법에 대한 적격성에 대한 표준화된 기준에 따라 대상체가 백금계 화학요법을 이용한 치료에 부적격 또는 부적합인 것을 의미한다. 예를 들어, 시스플라틴 부적격은 하기의 기준들 중 임의의 하나로 정의될 수 있다: (i) 손상된 신장 기능(사구체 여과속도(GFR) <60 mL/분); GFR은 직접 측정(즉, 크레아티닌 청소율 또는 에틸렌디아민테트라아세테이트), 또는 입수 가능하지 않은 경우 혈청/혈장 크레아티닌(콕크로프트-가울트 공식)에서 계산하여 평가할 수 있음; (ii) 두 개의 인접한 주파수에서 25dB의 청력 손실(청력 검사로 측정); (iii) 2등급 이상의 말초 신경병증(즉, 감각 변화 또는 따끔거림을 포함한 마비); 및 (iv) ECOG 전신 활동도 2.
본원에 사용된 바와 같이, "치료하는"은 유효량의 치료제(예컨대, PD-1 축 결합 길항제(예를 들어, 아테졸리주맙) 또는 치료제의 조합물(예를 들어, PD-1 축 길항제 및 하나 이상의 추가의 치료제)로의 효과적인 암 치료를 포함한다. 본원의 치료는 특히 보조 요법, 신보조 요법, 비-전이성 암 요법(예를 들어, 국소 진행성 암 요법), 및 전이성 암 요법을 포함한다. 치료는 1차 치료(예를 들어, 환자가 이전에 치료를 받지 않았거나 선행 전신 요법을 받지 않았을 수 있음), 또는 2차 또는 그 이후의 치료일 수 있다. 바람직한 예들에서, 치료는 보조 요법이다. 다른 바람직한 예들에서, 치료는 신보조 요법이다.
본원에서, "유효량"은 치료 결과를 달성하는 치료제(예를 들어, PD-1 축 결합 길항제(예를 들어, 아테졸리주맙) 또는 치료제의 조합물(예를 들어, PD-1 축 길항제 및 하나 이상의 추가의 치료제))의 양을 지칭한다. 일부 예들에서, 치료제 또는 치료제들의 조합의 유효량은 개선된 전체 반응 속도(ORR), 완전 반응(CR), 병리학적 완전 반응(pCR), 부분 반응(PR), 개선된 생존(예를 들어, 무병 생존(DFS), 질병-특이적 생존(DSS), 원격 무전이 생존, 무진행 생존(PFS) 및/또는 전체 생존(OS)), 개선된 반응 기간(DOR), 개선된 기능 및 삶의 질의 악화 시간(QoL), 및/또는 ctDNA 제거의 임상적 종점을 달성하는 작용제 또는 작용제들의 조합의 양이다. (예를 들어, 반응률(예를 들어, ORR, CR, 및/또는 PR), 생존(예를 들어, DFS, DSS, 원격 무전이 생존, PFS, 및/또는 OS), DOR, 기능 및 QoL의 악화에 대한 개선된 시간, 및/또는 ctDNA 제거율의 관점에서) 개선은 적합한 참조, 예를 들어, 관찰 또는 참조 치료(예를 들어, PD-1 축 결합 길항제를 포함하지 않는 치료(예를 들어, 위약을 사용한 치료))에 비할 수 있다. 일부 경우들에서, (예를 들어, 반응률(예를 들어, ORR, CR, 및/또는 PR), 생존(예를 들어, DFS, DSS, 원격 무전이 생존, PFS, 및/또는 OS), DOR, 기능 악화에 대한 개선된 시간 및 QoL, 및/또는 ctDNA 제거율의 관점에서) 개선은 관찰과 관련될 수 있다.
본원에서 사용되는 "완전 반응" 또는 "CR"은 모든 표적 병변들이 사라짐을 지칭한다.
본원에서 사용되는 "부분 반응" 또는 "PR"은 치료 전 기준선 SLD를 기준으로 하여 표적 병변의 최장 직경의 합(SLD)의 적어도 30% 감소를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "전체 반응률" 또는 "객관적인 반응률" 미 ORR은 CR 비율 및 PR 비율의 합계를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "무병 생존(disease-free survival)" 및 "DFS"는 1차 치료(예를 들어, 외과적 절제) 후, 환자가 암의 재발 없이 생존하는 시간의 길이를 의미한다. 일부 경우들에서, DFS는 무작위화로부터 DFS 사례의 첫 번째 발생까지의 시간으로 정의되고, 이는 다음의: UC의 국소(골반) 재발(연조직 및 국소 림프절을 포함); UC의 요로 재발(모든 병리학적 단계 및 등급 포함); UC의 원거리 전이; 또는 임의의 원인으로인한 사망 중 임의의 것으로 정의된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "질병-특이적 생존" 및 "DSS"는 환자가 특정 질병(예를 들어, UC)으로부터 사망하지 않은 시간의 길이를 지칭한다. 일부 경우들에서, DSS는 무작위화로부터 UC로 인한 사망까지의 시간으로 정의될 수 있다(예를 들어, 사망 원인의 조사자 평가).
본원에서 사용된 바와 같이, "원격 무전이 생존"은 환자가 여전히 살아있고 암이 신체의 다른 부분으로 확산되지 않은 진단 날짜 또는 치료 시작일로부터 시간의 길이를 지칭한다. 일부 경우들에서, 원격 무전이 생존은 무작위화로부터 원격(즉, 비국소적) 전이 또는 임의의 원인으로 인한 사망의 진단까지의 시간으로 정의된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "무진행 생존" 또는 "PFS"는 암이 악화되지 않는 치료 중 및 치료 후 시간의 길이를 지칭한다. PFS는 환자가 CR 또는 PR을 경험한 시간의 양뿐만 아니라 환자가 안정 병변을 경험한 시간의 양을 포함할 수 있다.
본원에서 사용된, "전체 생존" 및 "OS"는 환자가 여전히 살아있는 질병(예컨대, 암)에 대한 진단일 또는 치료 시작으로부터의 기간을 의미한다. 예를 들어, OS는 무작위 배정으로부터 임의의 원인으로 인한 사망까지의 시간으로서 정의될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "반응 기간" 및 "DOR"은 종양 반응의 문서화로부터 임의의 원인으로부터 질병 진행 또는 사망 중 임의의 것이 먼저 발생하는 것까지의 시간의 길이를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "기능 및 QoL의 저하까지의 시간"은 진단일 또는 치료 시작일로부터 기능 저하 또는 삶의 질 저하까지의 시간을 의미한다. 일부 경우들에서, 기능 및 QoL의 악화에 대한 시간은 무작위화로부터 환자의 제1 점수 감소의 날짜까지의 시간으로서, 유럽 암 연구 및 치료를 위한 기구(EORTC) 삶의 질 질문서-핵심(Quality of Life Questionnaire-Core) 30(QLQ-C30) 물리적 기능 척도, 역할 기능 척도, 및 글로벌 건강 상태(GHS)/QoL 척도(별도로)에서의 기준선으로부터 ≥ 10 포인트씩 정의된다.
본원에서 사용된 용어 "ctDNA 제거율"는 기준선에서 ctDNA-양성인 것으로 결정된 환자 또는 환자 집단에서 ctDNA의 제거율을 지칭한다. 일부 경우들에서, ctDNA 제거율은 기준선에서 ctDNA-양성이고 주기 3의 1일차 또는 주기 5의 1일차에서 ctDNA-음성인 환자의 비율로서 정의될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "화학치료제"는 암, 예컨대 요로상피 암종의 치료에 유용한 화합물을 포함한다. 화학치료제의 예는 EGFR 억제제(소분자 억제제를 포함(예를 들어, 엘로티닙(TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.); PD 183805(CI 1033, 2-프로펜아미드, N-[4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[3-(4-모르폴리닐)프로폭시]-6-퀴나졸리닐]-, 디히드로클로라이드, Pfizer Inc.); ZD1839, 게피티닙(IRESSA®) 4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린, 아스트라제네카); ZM 105180 ((6-아미노-4-(3-메틸페닐-아미노)-퀴나졸린, 제네카); BIBX-1382(N8-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-N2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피리미도[5,4-d]피리미딘-2,8-디아민, 베링거 인겔하임); PKI-166 ((R)-4-[4-[(1-페닐에틸)아미노]-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일]-페놀); (R)-6-(4-히드록시페닐)-4-[(1-페닐에틸)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘); CL-387785 (N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-퀴나졸리닐]-2-부티나미드); EKB-569 (N-[4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀리닐]-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드) (Wyeth); AG1478(화이자); AG1571(SU 5271; 화이자); 및 이중 EGFR/HER2 티로신 키나아제 억제제, 예컨대, 라파티닙(TYKERB®, GSK572016 또는 N-[3-클로로-4-[(3 플루오로페닐)메톡시]페닐]-6[5[[[2메틸술포닐)에틸]아미노]메틸]-2-푸라닐]-4-퀴나졸린아민)); 티로신 키나아제 억제제(예를 들어, EGFR 억제제; TAK165(다케다)와 같은 소분자 HER2 티로신 키나제 억제제; CP-724,714, ErbB2 수용체 티로신 키나아제의 경구 선택적 억제제(화이자 및 OSI); EGFR에 우선적으로 결합하지만 HER2 및 EGFR-과발현 세포 둘 다를 억제하는 EKB-569(Wyeth로부터 입수가능함)와 같은 이중 HER 억제제; PKI-166(노바티스); 카너티닙(CI-1033; 파마시아)과 같은 pan-HER 억제제; Raf-1 신호전달을 억제하는 안티센스 작용제 ISIS-5132(이시스 파마슈티칼스)와 같은 Raf-1 억제제; 이마티닙 메실레이트(글리벡®, 글락소 스미스클라인)와 같은 비-HER-표적화된 티로신 키나아제 억제제; 수니티닙(수텐트®, 화이자)과 같은 다중-표적화된 티로신 키나아제 억제제; 바탈라닙(PTK787/ZK222584, Novartis/Schering AG)과 같은 VEGF 수용체 티로신 키나제 억제제; MAPK 세포외 조절된 키나제 I 억제제 CI-1040(파마시아); 퀴나졸린, 예컨대, PD 153035,4-(3-클로로아닐리노)퀴나졸린; 피리도피리미딘; 피리미도피리미딘; 피롤로피리미딘, 예컨대, CGP 59326, CGP 60261 및 CGP 62706; 피라졸로피리미딘, 4-(페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d] 피리미딘; 쿠르쿠민(디페룰로일 메탄, 4,5-비스 (4-플루오로아닐리노)프탈이미드); 니트로티오펜 모이어티를 함유하는 티르포스틴; PD-0183805(워너-램버); 안티센스 분자(예를 들어, HER-인코딩 핵산에 결합하는 분자); 퀴녹살린(미국 특허 제5,804,396호); 트립호스틴(미국 특허 제5,804,396호); ZD6474(아스트라 제네카); PTK-787(노바티스/쉐어링 AG); pan-HER 억제제, 예컨대, CI-1033(화이자); 아피니탁(ISIS 3521; Isis/Lilly); PKI 166 (Novartis); GW2016 (Glaxo SmithKline); CI-1033(화이자); EKB-569(Wyeth); 세막시닙(Pfizer); ZD6474(아스트라제네카); PTK-787(Novartis/Schering AG); INC-1C11(임클론); 및 라파마이신(시롤리무스, RAPAMUNE®)); 보르테조밉(벨케이드®, 밀레니엄 팜.)과 같은 프로테아솜 억제제; 디술피람; 에피갈로카테킨 갈레이트; 살리노스포라미드 A; 카르필조밉; 17-AAG(겔다나마이신); 라디시콜; 락테이트 데하이드로게나제 A(LDH-A); 풀베스트란트(파슬로덱스®, 아스트라제네카); 레트로졸(페마라®, 노바티스), 피나선에이트(바탈라닙®, 노바티스); 옥살리플라틴(엘록사틴®, 사노피); 5-FU(5-플루오로우라실); 류코보린; 로나파닙(SCH 66336); 소라페닙(NEXAVAR®, Bayer Labs); AG1478, 알킬화제, 예컨대 티오테파 및 시톡산® 시클로스포스파미드; 알킬 술포네이트, 예컨대 부술판, 임프로술판 및 피포술판; 아지리딘, 예컨대 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파 및 우레도파; 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸올멜라민을 포함하는 에틸렌이민 및 메틸아멜라민; 아세토게닌(특히 불라타신 및 불라타시논); 캄프토테신(토포테칸 및 이리노테칸 포함); 브리오스타틴; 칼릴스타틴; CC-1065(이의 아도젤렌신, 카젤레신 및 비젤레신 합성 유사체 포함); 크립토피신(특히 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 부신 피질 스테로이드(프레드니손 및 프레드니솔론 포함); 사이프로테론 아세테이트; 피나스테리드 및 두타스테리드를 포함하는 5α-환원 효소); 보리노스타트, 로미뎁신, 파노비노스타트, 발프로산, 모세티노스타트 돌라스타틴; 알데스류킨, 탈크 듀오카르마이신(합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1 포함); 엘류테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕티인; 스폰기스타틴; 클로람부실, 클로마파진, 클로로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥사이드 염산염, 멜팔란, 노펨비신, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드와 같은 질소 머스타드; 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴 및 라니무스틴과 같은 니트로소우레아; 항생제, 예컨대, 엔디인 항생제(예를 들어, 칼리케아미신, 특히 칼리케아미신 γ1 및 칼리케아미신 ω1); 디네미신 A를 포함하는 디네미신; 클로드로네이트와 같은 비스포스포네이트; 에스페라미신; 뿐만 아니라 네오카르지노스타틴 크로모포어 및 관련 색소단백질 엔디인 항생제 발색소), 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 칵티노마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이시니스, 닥티노마이신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 예컨대, 미토마이신 C, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포르피로마이신, 푸로마이신, 켈라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실(5-FU)과 같은 항-대사물; 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트와 같은 엽산 유사체; 플루다라빈, 6-머캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌과 같은 퓨린 유사체; 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘과 같은 피리미딘 유사체; 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스톨락톤과 같은 안드로겐; 아미노글루테티미드, 미토탄, 트리로스탄과 같은 항-아드레날; 프로린산과 같은 엽산 보충제; 아세토글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 디포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포미틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 질산갈륨; 하이드록시우레아; 렌티난; 로니데이닌; 메이탄신 및 안사미토신과 같은 메이탄시노이드; 미토구아존; 미톡산트론; 모피담놀; 니트라크라인; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로소잔트론; 포도필린산; 2-에틸하이드라지드; 프로카르바진; PSK® 폴리사카라이드 복합체(JHS Natural Products); 라족산; 리족신; 시조푸란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센(특히, T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우르탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토프로니톨; 미톨라크톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드("Ara-C"); 시클로포스파미드; 티오테파; 클로람부실; GEMZAR®(겜시타빈); 6-티오구아닌; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 에토포시드(VP-16); 이포스파미드; 미톡산트론; 노브트론; 테니포시드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 카페시타빈(XELODA®); 이반드로네이트; CPT-11; 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴(DMFO); 레티노산과 같은 레티노이드; 및 상기 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염, 산, 전구약물 및 유도체를 포함한다.
화학치료제는 또한 다음을 포함한다: (i) 종양에서 호르몬 작용을 조절하거나 또는 억제시키는 작용을 하는 항-호르몬제, 예컨대, 항-에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (SERMs), 예를 들어, 타목시펜(NOLVADEX®; 타목시펜 시트레이트 포함), 랄록시펜, 드롤록시펜, 요오독시펜, 4-하이드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜,LY117018, 오나프리스톤, 및 FARESTON®(토레미펜 시트레이트); (ii) 아로마타제 효소를 억제시켜, 부신에서 에스트로겐 생산을 조절하는 아로마타제 억제제, 예컨대, 예를 들어, 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, MEGASE®(메게스트롤 아세테이트), AROMASIN®(엑스메스탄; Pfizer), 포르메스테인, 파드로졸, RIVISOR®(보로졸), FEMARA®(레트로졸; Novartis), 및 ARIMIDEX®(아나스트로졸; AstraZeneca); (iii) 항-안드로겐, 예컨대, 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프로라이드 및 고세렐린; 부세렐린, 트리프테렐린, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 디에틸스틸베스트롤, 프레마린, 플루옥시메스테론, 모든 트랜스레티온산, 펜레티니드, 뿐만 아니라 트록사시타빈(1,3-디옥솔란 뉴클레오시드 시토신 유사체); (iv) 단백질 키나제 억제제; (v) 지질 키나제 억제제; (vi) 안티센스 올리고뉴클레오티드, 특히 비정상적인 세포 증식과 관련된 신호 전달 경로에서 유전자의 발현을 억제하는 것들, 예컨대, 예를 들어, PKC-알파, Ralf 및 H-Ras; (vii) 리보자임, 예컨대, VEGF 발현 억제제(예컨대, ANGIOZYME®) 및 HER2 발현 억제제; (viii) 백신, 예컨대, 유전자 치료요법 백신, 예를 들어, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN®, 및 VAXID®; (ix) 빈카(예를 들어, 빈크리스틴 및 빈블라스틴), NAVELBINE®(비노렐빈), 탁산(예를 들어, 파클리탁셀, nab-파클리탁셀, 및 도세탁셀), 토포이소메라제 II 억제제(예를 들어, 독소루비신, 에피루비신, 다우노루비신, 에토포사이드 및 블레오마이신)을 포함하는 성장 억제성 물질, 그리고 DNA 알킬화제(예를 들어, 타목시겐, 프레드니손, 다카르바진, 메클로레타민, 시스플라틴, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 및 ara-C); 그리고 (x) 상기 중 임의의 것의 약학적으로 허용되는 염, 산, 전구약물 및 유도체들.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "세포독성 작용제"는 세포에게 유해한 (예를 들면, 세포 사멸을 유발하거나, 증식을 저해하거나, 또는 만약 그렇지 않으면 세포 기능을 방해하는) 임의의 작용제를 지칭한다. 세포독성 작용제는 방사성동위원소(예를 들어, At211, I131, I125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32, Pb212 및 Lu의 방사성동위원소); 화학요법제; 효소 및 이들의 단편, 예컨대 핵산분해 효소; 그리고 독소, 예컨대 소형 분자 독소, 또는 세균, 진균, 식물 또는 동물 기원의 효소적으로 활성 독소뿐만 아니라 이들의 단편 및/또는 변이체를 포함하지만 이들에 제한되지는 않는다. 예시적인 세포독성 작용제는 항미소관 작용제, 백금 배위 복합체, 알킬화제, 항생제, 국소이성화효소 II 저해제, 대사길항물질, 국소이성화효소 I 저해제, 호르몬 및 호르몬 유사체, 신호 전달 경로 저해제, 비-수용체 티로신 키나아제 혈관형성 저해제, 면역치료제, 친아폽토시스성 작용제, LDH-A의 저해제, 지방산 생합성의 저해제, 세포 주기 신호전달 저해제, HDAC 저해제, 프로테아좀 저해제, 및 암 물질대사의 저해제로부터 선택될 수 있다. 일 경우에서, 상기 세포독성제는 백금계 화학요법제(예컨대, 카보플라틴 또는 시스플라틴)이다. 일 경우에서, 상기 세포독성제는 EGFR의 길항제, 예컨대, N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민(예컨대, 에를로티닙)이다. 일 경우에서, 상기 세포독성제는 RAF 억제제, 예컨대, BRAF 및/또는 CRAF 억제제이다. 일 경우에서, 상기 RAF 억저제는 베무라페닙이다. 일 경우에서, 상기 세포독성 작용제는 PI3K 억제제이다.
화학요법제는 또한, "백금 기반" 화학요법제를 포함하는데, 이들은 백금을 분자의 필수적인 부분으로서 내포하는 유기 화합물을 포함한다. 전형적으로, 백금 기반 화학요법제는 백금의 배위 복합체이다. 백금 기반 화학요법제는 당해 분야에서 때때로 "플라틴"으로 불린다. 백금계 화학요법제의 예는 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 네다플라틴, 트리플라틴 테트라니트레이트, 페난트리플라틴, 피코플라틴, 리포플라틴 및 사트라플라틴을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 일부 경우들에서, 백금-기반 화학요법제(예를 들어, 시스플라틴 또는 카르보플라틴)는 하나 이상의 추가적인 화학요법제, 예를 들어, 뉴클레오시드 유사체(예를 들어, 겜시타빈)와 조합하여 투여될 수 있다.
본원에서 사용되는 "백금계 화학요법"은 백금계 화학요법제를 포함하는 화학요법 요법을 지칭한다. 예를 들어, 백금-기반 화학요법은 백금-기반 화학요법제(예를 들어, 시스플라틴 또는 카르보플라틴), 및 선택적으로, 하나 이상의 추가적인 화학요법제, 예를 들어, 뉴클레오시드 유사체(예를 들어, 겜시타빈)를 포함할 수 있다.
"환자"라는 용어는 인간 환자를 지칭한다. 예를 들어, 상기 환자는 성인이다.
본원에서 용어 "항체"는 원하는 생물학적 활성을 나타내는 한, 구체적으로 단클론 항체 (전장 단클론 항체 포함), 다클론 항체, 다중특이적 항체 (예를 들면, 이중특이적 항체), 및 항체 단편을 포괄한다. 한 예에서, 항체는 전장 단클론 항체이다.
본원에서 사용되는 용어 IgG "이소형" 또는 "하위분류"는 그의 불변 영역들의 화학적 및 항원성 특징에 의해 정의된 면역글로불린의 임의의 하위분류들을 의미한다.
그 중쇄 불변 도메인의 아미노산 서열에 따라, 항체 (면역글로불린)는 상이한 분류에 할당될 수 있다. 5가지 주요 분류의 면역글로불린이 존재한다: IgA, IgD, IgE, IgG, 및 IgM, 그리고 이들 중 몇 가지는 하위분류(이소형), 예를 들면, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, 및 IgA2로 더 세분될 수 있다. 면역글로불린의 상이한 분류에 상응하는 중쇄 불변 도메인은 각각 α, γ, ε, γ, 및 μ로 불린다. 면역글로불린의 상이한 분류의 하부단위 구조 및 3차원 입체배치는 널리 공지되어 있고, 일반적으로, 예를 들어, Abbas et al. Cellular and Mol. Immunology, 4th ed. (W.B. Saunders, Co., 2000)에 기재되어 있다. 항체는 하나 이상의 다른 단백질 또는 펩티드와 항체의 공유 또는 비공유 결합에 의해 형성된 더 큰 융합 분자의 일부일 수 있다.
본원에서 사용된 용어들 "전장 항체", "무손상 항체" 및 "전체 항체"는 상호교환적으로 아래에서 정의된 바와 같은 항체 단편이 아니라, 이의 실질적으로 무손상 형태의 항체를 지칭한다. 이 용어는 Fc 영역을 포함하는 항체를 말한다.
본원에서 용어 "Fc 영역"은 불변 영역의 적어도 일부를 함유하는 면역글로불린 중쇄의 C-말단 영역을 정의하는데 사용된다. 상기 용어는 천연 서열 Fc 영역 및 변이체 Fc 영역을 포함한다. 일 양태에서, 인간 IgG 중쇄 Fc 영역은 Cys226, 또는 Pro230에서 중쇄의 카르복실-말단까지 연장된다. 그러나, 숙주 제포에 의해 생성된 항체는 중쇄의 C-말단으로부터 하나 이상, 특히 1개 또는 2개의 아미노산의 번역후 절단을 거칠 수 있다. 따라서, 전장 중쇄를 인코딩하는 특이성 핵산 분자의 발현에 의해 숙주 세포에 의해 생성되는 항체는 전장 중쇄를 포함할 수 있고, 또는 전장 중쇄의 절단된 변이체를 포함할 수 있다. 이는 중쇄의 최종 2개의 C-말단 아미노산이 글리신(G446) 및 리신(K447)인 경우일 수 있다. 따라서, Fc 영역의 C-말단 리신(Lys447), 또는 C-말단 글리신(Gly446) 및 리신(Lys447)은 존재하거나 존재하지 않을 수 있다. Fc 영역을 포함하는 중쇄의 아미노산 서열은 본원에서 달리 지시가 없는 한, C-말단 리신(Lys447) 없이 표시된다. 일 양태에서, 본원에 개시된 항체에 포함되는 본원에 특정된 Fc 영역을 포함하는 중쇄는 또 다른 C-말단 글리신-리신 디펩티드(G446 및 K447)를 포함한다. 일 양태에서, 본원에 개시된 항체에 포함되는 본원에 특정된 Fc 영역을 포함하는 중쇄는 또 다른 C-말단 글리신 잔기(G446)를 포함한다. 일 양태에서, 본원에 개시된 항체에 포함되는 본원에 특정된 Fc 영역을 포함하는 중쇄는 또 다른 C-말단 리신 잔기(K447)를 포함한다. 일 구현예에서, Fc 영역은 중쇄의 단일 아미노산 치환 N297A를 함유한다. 본원에서 다르게 명시되지 않는 한, Fc 영역 또는 불변 영역에서 아미노산 잔기의 넘버링은 Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1991에 기재된 바와 같이 EU 인덱스라고도 하는 EU 넘버링 시스템에 따른다.
"네이키드(naked) 항체"는 이질성 모이어티 (예로써, 세포독성 모이어티) 또는 방사성표지에 접합되지 않은 항체를 말한다. 상기 네이키드 항체는 약학 조성물에 존재할 수 있다.
"항체 단편"은 바람직하게는 이들의 항원-결합 영역을 포함하는 원형 항체의 일부를 포함한다. 일부 경우들에서, 본원에 기재된 항체 단편은 항원-결합 단편이다. 항체 단편의 예는 Fab, Fab', F(ab')2, 및 Fv 단편; 디아바디; 선형 항체(linear antibodies); 단쇄 항체 분자(예를 들어, scFvs); 및 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "단클론 항체"는 실질적으로 동질성 항체 집단으로부터 획득된 항체를 말하는데, 예를 들어, 개별 항체는 동일한 집단 및/또는 같은 에피토프에 결합하는 집단을 포함하는데, 다만, 변이체 항체, 예를 들어, 자연 발생적 돌연변이 또는 단클론 항체 제재를 만드는 동안 발생되는 돌연변이를 가진 변이체 항체 가능성이 있으며, 이러한 변이체들은 일반적으로 소량으로 존재한다. 상이한 결정부위(에피토프)에 대해 지시된 상이한 항체를 통상적으로 포함하는 다클론 항체 제제와 대조적으로, 단클론 항체 제제의 각각의 단클론 항체는 항원 상의 단일 결정부위에 대해 지시된다. 따라서, 수식어 "단클론(monoclonal)"은 실질적으로 동질성 항체 집단으로부터 수득되는 항체의 특성을 나타내며, 임의의 특정 방법에 의한 항체 제조를 필요로 하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 예를 들면, 본 발명에 따른 단클론 항체는 하이브리도마 방법, 재조합 DNA 방법, 파지-디스플레이 방법 그리고 인간 면역 글로불린 좌위의 전부 또는 일부를 포함하는 유전자삽입 동물을 이용하는 방법들을 비롯한 (그러나 이에 제한되지 않음) 다양한 기술에 의해 제조될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "초가변 영역" 또는 "HVR"은 서열에서 초가변적이고, 항원 결합 특이성을 결정하는 항체 가변 도메인 영역들 각각, 예를 들면, "상보성 결정 영역들" ("CDR들")을 지칭한다.
일반적으로, 항체들은 6개의 HVR: VH에 3개(CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3), 및 VL에 3개(CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3)를 포함한다. 본원에서 예시적인 CDR들은 다음을 포함한다:
(a) 아미노산 잔기 26-32(L1), 50-52(L2), 91-96(L3), 26-32(H1), 53-55(H2), 및 96-101(H3)에서 발생하는 초가변 루프(Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987));
(b) 아미노산 잔기 24-34(L1), 50-56(L2), 89-97(L3), 31-35b(H1), 50-65(H2), 및 95-102(H3)에서 발생하는 CDR(Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)); 및
(c) 아미노산 잔기 27c-36(L1), 46-55(L2), 89-96(L3), 30-35b(H1), 47-58(H2), 및 93-101(H3)에 발생하는 항원 접촉(MacCallum et al. J. Mol. Biol. 262: 732-745 (1996)).
달리 지시되지 않는 한, CDR들은 상기 Kabat 외의 문헌에 따라 결정된다. 당업자는 CDR 표시가 또한 상기 Chothia, 상기 McCallum의 문헌, 또는 임의의 다른 과학적으로 허용되는 명명법에 따라 결정될 수 있음을 이해할 것이다.
"프레임워크" 또는 "FR"은 상보성 결정 영역(CDR) 이외의 가변 도메인 잔기를 지칭한다. 가변 도메인의 FR은 일반적으로 4개의 FR 도메인들로 구성된다: FR1, FR2, FR3, 및 FR4. 따라서, CDR 및 FR 서열들은 일반적으로 VH (또는 VL)에서 다음의 순서로 나타난다: FR1-CDR-H1(CDR-L1)-FR2- CDR-H2(CDR-L2)-FR3- CDR-H3(CDR-L3)-FR4.
용어 "Kabat에서와 같은 가변 도메인 잔기 넘버링" 또는 "Kabat와 같은 아미노산 위치 넘버링", 및 이의 변형은 Kabat 외, 상기 문헌들에서 항체 컴파일에 관한 중쇄 가변 도메인 또는 경쇄 가변 도메인에 사용되는 넘버링 체계를 의미한다. 이 넘버링 체계를 사용하여, 실제 선형 아미노산 서열은 가변 도메인의 FR 또는 HVR의 단축 또는 삽입에 상응하도록 몇개 더 적은 수의 아미노산을, 또는 추가의 아미노산을 함유할 수 있다. 예를 들면, 중쇄 가변 도메인은 H2의 잔기 52 다음에 단일 아미노산 삽입(Kabat에 따른 잔기 52a)과 중쇄 FR 잔기 82 다음에 삽입된 잔기(가령, Kabat에 따른 잔기 82a, 82b, 및 82c, 등등)를 포함할 수 있다. Kabat의 잔기 넘버링은 "표준" Kabat 넘버링 서열과 항체의 서열의 상동성 영역을 정렬하여 주어진 항체에 대하여 결정될 수 있다.
"약품 지침서"라는 용어는 치료 제품의 사용에 관한 적응증, 사용법, 투여량, 투여, 병용 요법, 금기 및/또는 경고에 대한 정보를 포함하는 치료 제품의 상용 패키지에 관례적으로 포함된 지침을 지칭하는 데 사용된다.
본원에서 사용되는 "~와 병용하여"는 또 다른 치료 방식, 예를 들어, PD-1 축 결합 길항제(예를 들어, 아테졸리주맙) 및 추가 치료제의 투여를 포함하는 치료 요법 외에 하나의 치료 방식의 투여를 지칭한다. 따라서, "~와 병용하여"는 환자에게 하나의 치료 방식을 기타 치료 방식의 투여 전, 동안, 또는 후에 투여하는 것을 지칭한다.
하나 이상의 다른 약물과 "동시" 투여되는 약물은 하나 이상의 다른 약물과 동일한 치료 주기 동안, 동일한 치료일에, 그리고 선택적으로 하나 이상의 다른 약물과 동시에 투여된다. 예를 들어, 3주마다 시행되는 암 치료의 경우, 동시에 투여되는 약물은 각각 3주 주기의 1일차에 투여된다.
용어 "검출"은 직접 검출 및 간접 검출을 비롯한, 임의의 검출 수단을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "바이오마커"는 샘플에서 검출될 수 있는 지표, 예를 들어, 예측적, 진단적, 및/또는 예후적 지표, 예를 들어, ctDNA, PD-L1, 또는 조직 종양 돌연변이 부담(tTMB)을 지칭한다. 일부 양태들에서, 바이오마커는 환자로부터 수득한 생물학적 샘플에서 ctDNA의 존재 또는 수준이다. 바이오마커는 특정한 분자적, 병리학적, 조직학적, 및/또는 임상적 특질에 의해 특징화되는 질병 또는 장애(예를 들어, 암)의 특정 아형의 지표로서 역할을 할 수 있다. 일부 양태들에서, 바이오마커는 치료 이득의 가능성의 지표로서 작용할 수 있다. 바이오마커는 폴리뉴클레오티드(예를 들어, DNA 및/또는 RNA), 폴리뉴클레오티드 복제수 변경(예를 들어, DNA 복제수), 폴리펩티드, 폴리펩티드와 폴리뉴클레오티드 변형(예를 들어, 번역후 변형), 탄수화물, 및/또는 당지질-기반 분자 마커를 포함하지만, 이들에 제한되지는 않는다.
환자에 대한 증가된 임상적 유익성과 연관된 바이오마커(예를 들어, ctDNA)의 "양" 또는 "수준"은 생물학적 샘플 중에서 검출 가능한 수준이다. 이들은 당업자에게 공지되고, 또한 본원에서 개시된 방법에 의해 측정될 수 있다. 평가된 바이오마커의 존재, 발현 수준 또는 양은 치료에 대한 반응을 결정하는 데 이용될 수 있다.
용어 "발현의 수준" 또는 "발현 수준"은 일반적으로 교체가능하게 이용되고, 그리고 일반적으로 생물학적 샘플에서 바이오마커의 양을 지칭한다. "발현"은 일반적으로 정보 (예를 들면, 유전자-인코딩된 및/또는 후성적 정보)가 세포에서 존재하고 작동하는 구조로 전환되는 과정을 지칭한다. 따라서, 본원에서 사용된 바와 같이, "발현"이란 폴리뉴클레오티드로 전사, 폴리펩티드로 해독, 또는 나아가 폴리뉴클레오티드 및/또는 폴리펩티드 변형들 (예를 들자면, 폴리펩티드의 해독-후 변형)을 지칭한다. 상기 전사된 폴리뉴클레오티드, 해독된 폴리펩티드, 또는 폴리뉴클레오티드의 단편들 및/또는 폴리펩티드 변형들 (예를 들자면, 폴리펩티드의 해독-후 변형)은 대안적 스플라이싱 또는 분해된 전사체에 의해 생성된 전사체로부터 유래된 것인지, 또는 예를 들어, 단백질분해에 의한 해당 폴리펩티드의 해독-후 처리로 인하여 생성된 것에 대한 표현으로 또한 간주될 것이다. "발현된 유전자들"에는 mRNA로서 폴리뉴클레오티드로 전사되고, 그 다음 폴리펩티드로 해독되는 것들, 그리고 RNA로 전사되지만, 그러나 폴리펩티드로 해독역되지 않는 것(예를 들어, 트랜스퍼 및 리보솜 RNAs)이 또한 내포된다.
"증가된 발현," "증가된 발현 수준," "증가된 수준," "상승된 발현," "상승된 발현 수준," 또는 "상승된 수준"은 대조군, 예컨대, 암(예를 들어, 요로상피 암종)을 앓고 있지 않은 개체 또는 개체들, 또는 내부 대조군(예를 들어, 하우스키핑 바이오마커)에 비하여, 환자에서 바이오마커의 증가된 발현 또는 증가된 수준을 지칭한다.
"감소된 발현," "감소된 발현 수준," "감소된 수준," "축소된 발현," "축소된 발현 수준," 또는 "축소된 수준"은 대조군, 예컨대, 암(예를 들어, 요로상피 암종)을 앓고 있지 않은 개체 또는 개체들, 또는 내부 대조군(예를 들어, 하우스키핑 바이오마커)에 비하여, 환자에서 바이오마커의 감소된 발현 또는 감소된 수준을 지칭한다. 일부 구현예들에서, 감소된 발현은 발현이 거의 또는 전혀 없다.
용어 "하우스키핑 바이오마커"는 전형적으로 모든 세포 유형에서 유사하게 존재하는 바이오마커 또는 바이오마커의 군 (예를 들면, 폴리뉴클레오티드 및/또는 폴리펩티드)을 지칭한다. 일부 구현예들에서, 하우스키핑 바이오마커는 "하우스키핑 유전자"이다. "하우스키핑 유전자"는 본원에서 세포 기능의 유지를 위해 활성이 필수적인 단백질을 인코딩하고, 그리고 전형적으로 모든 세포 유형에서 유사하게 존재하는 유전자 또는 유전자의 군을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "샘플"은, 예를 들어, 물리적, 생화학적, 화학적, 및/또는 생리학적 특징에 근거하여 특징화되고 및/또는 식별되는 세포 및/또는 다른 분자 실체를 함유하는 관심 환자로부터 획득되거나 또는 유래되는 조성물을 지칭한다. 예를 들어, 어구 "질병 샘플" 및 이의 변화는 특성화되는 세포성 및/또는 분자 독립체를 함유하기 위해 공지된 또는 예상될 관심 환자로부터 수득된 임의의 샘플을 지칭한다. 샘플은 조직 샘플, 일차 또는 배양된 세포 또는 세포주, 세포 상층액, 세포 용해물, 혈소판, 혈청, 혈장, 유리체액, 림프액, 윤활액, 여포액, 정액, 양수, 유액, 전혈, 혈액-유래된 세포, 소변, 뇌척수액, 타액, 객담, 눈물, 땀, 점액, 종양 용해물, 및 조직 배양 배지, 조직 추출물, 예컨대, 균질화된 조직, 종양 조직, 세포 추출물, 및 이들의 조합을 포함하지만 이들에 제한되지는 않는다. 일부 양태들에서, 상기 샘플은 혈액 샘플, 혈장 샘플, 혈청 샘플, 소변 샘플, 뇌척수액(CSF) 샘플, 비강 면봉 샘플, 타액 샘플, 대변 샘플, 또는 질액 샘플이다.
"조직 샘플" 또는 "세포 샘플"은 환자의 조직으로부터 수득한 유사한 세포의 수집물을 의미한다. 조직 또는 세포 샘플의 출처는 신선한, 동결된 및/또는 보존된 장기, 조직 샘플, 생검 및/또는 흡인물로부터 얻은 고형 조직; 혈액 또는 임의의 혈액 성분, 예컨대 혈장; 체액, 예컨대 뇌척수액, 양수, 복막액, 또는 사이질액; 환자의 임신 또는 발생에 있어서의 임의의 시점에서 얻은 세포일 수 있다. 조직 샘플은 또한 일차 또는 배양된 세포 또는 세포주일 수 있다. 임의적으로, 조직 또는 세포 샘플은 질환 조직/장기로부터 획득된다. 예를 들어, "종양 샘플"은 종양(예를 들어, 간 종양) 또는 다른 암성 조직으로부터 획득된 조직 샘플이다. 조직 샘플은 세포 유형의 혼합된 모집단 (예를 들면, 종양 세포 및 비종양 세포, 암성 세포 및 비암성 세포)을 내포할 수 있다. 조직 샘플은 자연에서 조직과 자연적으로 혼합되지 않는 화합물, 예컨대 보존제, 항응고제, 완충액, 고정제, 영양소, 항생제, 또는 기타 유사한 것을 내포할 수 있다.
본원에서 사용되는 "종양-침투 면역 세포"는 종양 또는 이의 샘플에 존재하는 임의의 면역 세포를 지칭한다. 종양-침투 면역 세포는 종양내 면역 세포, 종양주위 면역 세포, 다른 종양 기질 세포(예를 들어, 섬유아세포) 또는 이들의 임의의 조합을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 이러한 종양-침투 면역 세포는, 예를 들어, T 림프구(예컨대, CD8+ T 림프구 및/또는 CD4+ T 림프구), B 림프구, 또는, 과립구를 포함한 기타 골수 계통 세포(예컨대, 호중구, 호산구 및 호염기구), 단핵구, 대식세포, 수지상 세포(예컨대, 깍지낀 수지상 세포), 조직구 및 자연 살해 세포일 수 있다.
본원에서 이용된 바와 같이, "종양 세포"는 종양 또는 이의 샘플 중에서 존재하는 임의의 종양 세포를 지칭한다. 종양 세포는 당해 분야에서 공지된 및/또는 본원에서 설명된 방법을 이용하여, 종양 샘플 중에서 존재할 수 있는 다른 세포, 예를 들면, 간질 세포 및 종양-침투 면역 세포로부터 구별될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "참조 기준", "참조 샘플", "참조 세포", "참조 조직", "대조 샘플", "대조 세포", 또는 "대조 조직"은 비교 목적으로 사용되는 기준, 샘플, 세포, 조직, 또는 표준을 지칭한다. 일 예에서, 참조 수준, 참조 샘플, 참조 세포, 참조 조직, 대조군 샘플, 대조군 세포, 또는 대조군 조직은 동일한 환자의 신체(예를 들어, 조직 또는 세포)의 건강한 및/또는 비-이환 부분으로부터 수득된다. 예를 들어, 참조 수준, 참조 샘플, 참조 세포, 참조 조직, 대조군 샘플, 대조군 세포, 또는 대조군 조직은 이환 세포 또는 조직에 인접한 건강한 및/또는 비-이환 세포 또는 조직(예를 들어, 종양에 인접한 세포 또는 조직)일 수 있다. 다른 예에서, 참조 샘플은 동일한 환자의 신체의 비처리된 조직 및/또는 세포로부터 수득된다. 또 다른 예에서, 참조 수준, 참조 샘플, 참조 세포, 참조 조직, 대조군 샘플, 대조군 세포, 또는 대조군 조직은 환자가 아닌 개체의 신체(예를 들어, 조직 또는 세포)의 건강한 및/또는 비-이환 부분으로부터 수득된다. 또 다른 구현예에서, 참조 샘플, 참조 세포, 참조 조직, 대조 샘플, 대조 세포, 또는 대조군 조직은, 상기 환자가 아닌 개체의 신체의 비처리된 조직 및/또는 세포로부터 수득될 수 있다.
본원에서 목적을 위해, 조직 샘플의 "섹션"은 조직 샘플의 단일 부분 또는 조각, 예를 들면, 조직 샘플 (예를 들면, 종양 샘플)로부터 절단된 조직 또는 세포의 얇은 슬라이스인 것으로 의미된다. 조직 샘플의 동일한 섹션이 형태학적 수준 및 분자 수준 둘 모두에서 분석될 수 있거나, 또는 폴리펩티드 (예를 들면, 면역조직화학에 의해) 및/또는 폴리뉴클레오티드 (예를 들면, 제자리 혼성화에 의해)에 대하여 분석될 수 있는 것으로 이해된다면, 조직 샘플의 복수의 섹션이 채취되고 분석이 진행될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
"상관시킨다" 또는 "상관시키는"은 일차 분석 또는 프로토콜의 성과 및/또는 결과를 이차 분석 또는 프로토콜의 성과 및/또는 결과와, 어떤 방식으로든 비교하는 것으로 의미된다. 예를 들어, 두 번째 프로토콜을 실시할 때 첫 번째 분석 또는 프로토콜의 결과를 사용할 수 있고, 및/또는 두 번째 분석 또는 프로토콜을 실시해야 하는지 여부를 결정하기 위해 첫 번째 분석 또는 프로토콜의 결과를 사용할 수 있다. 폴리펩티드 분석 또는 프로토콜의 구현예와 관련하여, 특정 치료 요법이 수행되어야하는지 여부를 결정하기 위해 폴리펩티드 발현 분석 또는 프로토콜의 결과를 사용할 수 있다. 폴리뉴클레오티드 분석 또는 프로토콜의 구현예와 관련하여, 특정 치료 요법이 수행되어야하는지 여부를 결정하기 위해 폴리뉴클레오티드 발현 분석 또는 프로토콜의 결과를 사용할 수 있다.
관용구 "에 근거하여"는 본원에서 이용될 때, 하나 이상의 바이오마커에 관한 정보가 치료 결정, 포장 삽입물 상에 제공된 정보, 또는 마케팅/홍보 지침, 기타 등등을 통지하는 데 이용된다는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "돌연변이적 부하", "돌연변이 부하", "돌연변이적 부담", "종양 돌연변이적 부담 점수", "TMB 점수", "조직 종양 돌연변이적 부담 점수" 및 "tTMB 점수"는 각각 함께 사용될 수 있으며, 종양 조직 샘플(예를 들어, 포르말린-고정 및 파라핀-내장(FFPE) 종양 샘플, 보관된 종양 샘플, 새로운 종양 샘플 또는 동결된 종양 샘플)에서 검출된 유전자의 미리 결정된 세트(예를 들어, 유전자의 미리 결정된 세트의 코딩 영역)에서 미리 선택된 단위 당(예를 들어, 메가베이스 당) 변경(예를 들어, 하나 이상의 변경, 예를 들어, 하나 이상의 체세포 변경)의 수준(예를 들어, 수)을 지칭한다. tTMB 점수는, 예를 들어, 전체의 게놈 또는 엑솜 기준, 또는 게놈 또는 엑솜의 하위집합을 기준으로 측정될 수 있다. 특정 구현예들에서, 게놈 또는 엑솜의 하위집합을 기준으로 하여 측정된 tTMB 점수는 전체 게놈 또는 엑솜 돌연변이 부하를 측정하기 위하여 외삽될 수 있다. 일부 구현예들에서, tTMB 점수는 환자 내의 축적된 체세포 돌연변이의 수준을 지칭한다. tTMB 점수는 암(예를 들어, 요로상피 암종)을 갖는 환자에서 축적된 체세포 돌연변이를 지칭할 수 있다. 일부 구현예들에서, tTMB 점수는 환자의 전체 게놈내에서 추적된 돌연변이를 지칭한다. 일부 구현예들에서, tTMB 점수는 환자로부터 수집된 특정 조직 샘플(예를 들어, 종양 조직 샘플 생검, 예를 들어, 요로상피 암종 종양 샘플) 내의 축적된 돌연변이를 지칭한다.
"체세포 변이체", "체세포 돌연변이" 또는 "체세포 변경"이란 용어는 체세포 조직(예를 들어, 생식계열 외부의 세포)에서 발생하는 유전적 변이를 지칭한다. 유전적 변이의 예로는 점 돌연변이(예를 들어, 침묵 돌연변이, 미스센스 돌연변이 및 논센스 돌연변이와 같은 또 다른 돌연변이에 대한 단일 뉴클레오타이드의 교환), 삽입 및 결실(예를 들어, 하나 이상의 뉴클레오타이드(예를 들어, 삽입-결실)의 첨가 및/또는 제거), 증폭, 유전자 중복, 복제수 변경(CNA), 재배열 및 스플라이스 변이체를 비제한적으로 포함한다. 특정 돌연변이의 존재는 질병 상태(예를 들어, 암, 예를 들어, 요로상피 암종)과 관련될 수 있다.
용어 "환자-특이적 변이체"는 주어진 환자의 종양에 존재하는 변이체(예를 들어, 체세포 변이체)를 지칭한다. 환자-특이적 변이체는, 예를 들어, 개인화된 ctDNA 다중 중합효소 연쇄 반응(mPCR) 접근법을 사용하여 ctDNA에서 검출될 수 있다. 주어진 환자-특이적 변이체는 환자에 고유할 수 있거나 환자가 아닌 다른 개체의 종양 내에 존재할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "기준 tTMB 점수"는, 예를 들어, 진단, 예측, 예후, 및/또는 치료학적 결정을 하기 위해 다른 tTMB 점수가 비교되는 tTMB 점수를 지칭한다. 예를 들어, 기준 tTMB 점수는 기준 샘플, 기준 집단, 및/또는 미리 결정된 값에서의 tTMB 점수일 수 있다. 일부 경우들에서, 기준 tTMB 점수는 치료 부재 또는 PD-1 축 결합 길항제 요법으로의 치료에 대한 환자의 반응성과 비-PD-1 축 결합 길항제 요법으로의 치료에 대한 환자의 반응성과의 컷오프 값 이상 및/또는 컷오프 값 미만에서의 유의적인 차이를 기초로 하여, 참조 집단에서 PD-1 축 결합 길항제 요법으로 치료된 환자의 제1 하위집합, 및 동일한 참조 집단에서 요법을 받지 않았거나 비-PD-1 축 결합 길항제 요법으로의 치료된 환자의 제2 하위집합을 유의적으로 분리하는 컷오프 값이다. 일부 경우들에서, PD-1 축 결합 길항제 요법을 이용한 치료에 대한 환자의 반응성은 요법의 부재 하에서의 환자의 반응성에 비해 또는 컷오프 값 이상에서의 비-PD-1 축 결합 길항제 요법을 이용한 치료에 대해 유의적으로 개선된다. 일부 경우들에서, 비-PD-L1 축 결합 길항제 요법을 사용한 치료 또는 부재하에서의 환자의 반응성은 컷오프 값 미만의 PD-1 축 결합 길항제 요법을 사용한 치료에 대한 환자의 반응성에 비해 유의적으로 개선된다.
기준 tTMB 점수에 대한 수치 값은 암의 유형, tTMB 점수를 측정하기 위해 사용되는 방법, 및/또는 tTMB 점수를 생성하기 위해 사용되는 통계적 방법에 따라 가변될 수 있다는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다.
용어 "동등한 TMB 값"은 체세포 변이체들의 개수를 서열분석된 염기들의 수로 나눔으로써 계산될 수 있는 tTMB 점수에 대응하는 수치 값을 지칭한다. 일부 경우들에서, 전체 엑솜은 서열분석된다. 다른 경우들에서, 서열분석한 염기의 수는, 예를 들어, FOUNDATIONONE® 패널에 의해 평가되는 바와 같이, 약 1.1 Mb(예를 들어, 약 1.125 Mb)이다. 일반적으로, tTMB 점수는 서열분석된 게놈 영역의 크기와 선형적으로 관련된다는 것을 이해해야 한다. 이러한 동등한 tTMB 값은 tTMB 점수와 비교하여 동등한 정도의 종양 돌연변이 부담을 나타내고, 예를 들어, PD-1 축 결합 길항제(예를 들어, 항-PD-L1 항체, 예를 들어, 아테졸리주맙)에 대한 암 환자의 반응을 예측하기 위해 본원에 기재된 방법에서 함께 사용될 수 있다. 예로서, 일부 경우들에서, 동등한 tTMB 값은 체세포 변이체(예를 들어, 체세포 돌연변이)의 개수를 서열분석된 염기의 수로 나눔으로써 계산될 수 있는 정규화된 tTMB 값이다. 예를 들어, 동등한 tTMB 값은, 예를 들어, FOUNDATIONONE® 패널에 의해 평가되는 바와 같이, 서열분석된 염기의 정의된 수에 걸쳐 계수된 체세포 돌연변이의 수로서 표현될 수 있다(예를 들어, 약 1.1 Mb(예를 들어, 약 1.125 Mb)). 예를 들어, 약 25의 tTMB 점수(약 1.1 Mb에 걸쳐 계수된 체세포 돌연변이의 수로 결정됨)는 약 23 돌연변이/Mb의 동등한 tTMB 값에 대응한다. 본원에 기재된 바와 같은 tTMB 점수(예를 들어, 서열분석된 염기(예를 들어, FOUNDATIONONE® 패널에 의해 평가되는 바와 같이, 약 1.1 Mb(예를 들어, 약 1.125 Mb))의 정의된 수에 걸쳐 계수된 체세포 돌연변이의 수로 표현되는 TMB 점수)는 상이한 방법론(예를 들어, 전체-엑솜 서열분석 또는 전체-게놈 서열분석)을 사용하여 수득된 동등한 tTMB 값을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 일례로서, 전체-엑솜 패널에 대해, 표적 영역은 대략 50 Mb일 수 있고, 약 500개의 체세포 돌연변이가 검출된 샘플은 약 10 돌연변이/Mb의 tTMB 점수에 대한 동등한 tTMB 값이다. 일부 경우들에서, 게놈 또는 엑솜의 하위집합(예를 들어, 유전자의 미리 결정된 세트)에서 서열분석된 염기(예를 들어, 약 1.1 Mb(예를 들어, 약 1.125 Mb), 예를 들어, FOUNDATIONONE® 패널에 의해 평가되는 바와 같이)의 정의된 수에 걸쳐 계수된 체세포 돌연변이의 수로서 결정된 tTMB 점수는 전체-엑솜 서열분석에 의해 결정된 tTMB 점수로부터 약 30% 미만(예를 들어, 약 30%, 약 25%, 약 20%, 약 15%, 약 10%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 약 1%, 또는 그 미만)만큼 벗어난다. 예를 들어, Chalmers et al. Genome Medicine 9:34, 2017을 참조한다.
II. 요로상피 암종을 위한 치료 방법 및 조성물
본원에서는 치료를 필요로 하는 환자에서 요로상피 암종(예를 들어, MIUC)의 신보조 요법 및/또는 보조 요법을 위한 방법, 조성물 및 사용이 제공된다. 방법, 조성물 및 사용은 환자로부터 수득한 생물학적 샘플에서 ctDNA의 존재 및/또는 수준에 기초하여 환자에게 PD-1 축 결합 길항제(예를 들어, 항-PD-L1 항체, 예컨대, 아테졸리주맙)를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 경우들에서, 방법, 조성물 및 사용은 환자로부터 수득한 생물학적 샘플 중에 ctDNA가 존재하는지 또는 부재하는지(즉, 생물학적 샘플이 ctDNA-양성인지 또는 ctDNA-음성인지)를 결정하는 것을 포함할 수 있다. 다른 경우들에서, 방법, 조성물 및 사용은 생물학적 샘플에서 ctDNA의 수준을 결정하는 것을 포함할 수 있으며, 이는 기준 ctDNA 수준과 비교될 수 있다.
일 양태에서, 본원에서는 치료를 필요로 하는 환자에서 요로상피 암종(예컨대, MIUC)을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 PD-1 축 결합 길항제를 포함하는 치료 요법의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 치료 요법은 보조 요법이며, 그리고 여기서 상기 환자는 환자로부터 수득한 생물학적 샘플 중 ctDNA의 존재에 기초하여 치료 요법으로부터 이득을 얻을 가능성이 있는 것으로 식별된, 방법이 제공된다.
다른 양태에서, 본원에서는 치료를 필요로 하는 환자에서 요로상피 암종(MIUC)을 치료하는 방법으로서,
상기 방법은: (a) 상기 환자로부터 수득한 생물학적 샘플 중에 ctDNA가 존재하는지 여부를 결정하는 단계로서, 상기 생물학적 샘플 중 ctDNA의 존재는 환자가 PD-1 축 결합 길항제를 포함하는 치료 요법으로부터 이득을 얻을 가능성이 있다는 것을 나타내는, 단계; 및 (b) 상기 생물학적 샘플 중 ctDNA의 존재에 기초하여 PD-1 축 결합 길항제를 포함하는 치료 요법의 유효량을 환자에게 투여하는 단계로서, 여기서 상기 치료 요법은 보조 요법인, 단계를 포함하는, 방법이 제공된다.
다른 양태에서, 본원에서는 치료를 필요로 하는 환자에서 요로상피 암종(예컨대, MIUC)의 치료에 사용하기 위한 PD-1 축 결합 길항제, 또는 PD-1 축 결합 길항제를 포함하는 약학적 조성물로서, 여기서 상기 치료는 PD-1 축 결합 길항제를 포함하는 치료 요법의 유효량의 투여를 포함하고, 여기서 치료 요법은 보조 요법이며, 그리고 여기서 상기 환자는 환자로부터 수득한 생물학적 샘플 중 ctDNA의 존재에 기초하여 치료 요법으로부터 이득을 얻을 가능성이 있는 것으로 식별된, PD-1 축 결합 길항제, 또는 PD-1 축 결합 길항제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
다른 양태에서, 본원에서는 치료를 필요로 하는 환자에서 요로상피 암종(예컨대, MIUC)의 치료에 사용하기 위한 PD-1 축 결합 길항제, 또는 PD-1 축 결합 길항제를 포함하는 약학적 조성물로서,
여기서 상기 치료는: (a) 상기 환자로부터 수득한 생물학적 샘플 중에 ctDNA가 존재하는지 여부를 결정하는 단계로서, 상기 생물학적 샘플 중 ctDNA의 존재는 환자가 PD-1 축 결합 길항제를 포함하는 치료 요법으로부터 이득을 얻을 가능성이 있다는 것을 나타내는, 단계; 및 (b) 상기 생물학적 샘플 중 ctDNA의 존재에 기초하여 PD-1 축 결합 길항제를 포함하는 치료 요법의 유효량을 환자에게 투여하는 단계로서, 여기서 상기 치료 요법은 보조 요법인, 단계를 포함하는, PD-1 축 결합 길항제, 또는 PD-1 축 결합 길항제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
다른 양태에서, 본원에서는 치료를 필요로 하는 환자에서 요로상피 암종(예컨대, MIUC)을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 PD-1 축 결합 길항제를 포함하는 치료 요법의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 치료 요법은 보조 요법이며, 그리고 여기서 ctDNA에 대한 기준 수준 이상인 환자로부터 수득한 생물학적 샘플 중 ctDNA의 수준은 환자가 PD-1 축 결합 길항제를 포함하는 치료 요법으로부터 이득을 얻을 가능성이 있다는 것을 나타내는, 방법이 제공된다.
다른 양태에서, 본원에서는 치료를 필요로 하는 환자에서 요로상피 암종(MIUC)을 치료하는 방법으로서,
상기 방법은: (a) 상기 환자로부터 수득한 생물학적 샘플 중 ctDNA의 수준을 결정하는 단계로서, 상기 생물학적 샘플 중 ctDNA의 존재는 ctDNA에 대한 기준 수준 이상인 생물학적 샘플 중 ctDNA의 수준은 환자가 PD-1 축 결합 길항제를 포함하는 치료 요법으로부터 이득을 얻을 가능성이 있다는 것을 나타내는, 단계; 및 (b) 상기 생물학적 샘플 중 ctDNA의 수준에 기초하여 PD-1 축 결합 길항제를 포함하는 치료 요법의 유효량을 환자에게 투여하는 단계로서, 여기서 상기 치료 요법은 보조 요법인, 단계를 포함하는, 방법이 제공된다.
다른 양태에서, 본원에서는 치료를 필요로 하는 환자에서 요로상피 암종(예컨대, MIUC)의 치료에 사용하기 위한 PD-1 축 결합 길항제, 또는 PD-1 축 결합 길항제를 포함하는 약학적 조성물로서, 여기서 상기 치료는 PD-1 축 결합 길항제를 포함하는 치료 요법의 유효량의 투여를 포함하고, 여기서 치료 요법은 보조 요법이며, 그리고 여기서 ctDNA에 대한 기준 수준 이상인 환자로부터 수득한 생물학적 샘플 중 ctDNA의 수준은 환자가 PD-1 축 결합 길항제를 포함하는 치료 요법으로부터 이득을 얻을 가능성이 있다는 것을 나타내는, PD-1 축 결합 길항제, 또는 PD-1 축 결합 길항제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
다른 양태에서, 본원에서는 치료를 필요로 하는 환자에서 요로상피 암종(예컨대, MIUC)의 치료에 사용하기 위한 PD-1 축 결합 길항제, 또는 PD-1 축 결합 길항제를 포함하는 약학적 조성물로서,
여기서 상기 치료는: (a) 상기 환자로부터 수득한 생물학적 샘플 중 ctDNA의 수준을 결정하는 단계로서, 상기 생물학적 샘플 중 ctDNA의 존재는 ctDNA에 대한 기준 수준 이상인 생물학적 샘플 중 ctDNA의 수준은 환자가 PD-1 축 결합 길항제를 포함하는 치료 요법으로부터 이득을 얻을 가능성이 있다는 것을 나타내는, 단계; 및 (b) 상기 생물학적 샘플 중 ctDNA의 수준에 기초하여 PD-1 축 결합 길항제를 포함하는 치료 요법의 유효량을 환자에게 투여하는 단계로서, 여기서 상기 치료 요법은 보조 요법인, 단계를 포함하는, PD-1 축 결합 길항제, 또는 PD-1 축 결합 길항제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
다른 양태에서, 본원에서는 PD-1 축 결합 길항제를 포함하는 치료 요법으로부터 이득을 얻을 수 있는 요로상피 암종(예컨대, MIUC)을 갖는 환자를 식별하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 환자로부터 수득한 생물학적 샘플 중에 ctDNA가 존재하는지 여부를 결정하는 단계로서, 여기서 상기 생물학적 샘플 중 ctDNA의 존재는 상기 환자를 PD-1 축 결합 길항제를 포함하는 치료 요법을 이용한 치료로부터 이득을 얻을 수 있는 환자로서 식별하고, 여기서 상기 치료 요법은 보조 요법인, 단계를 포함하는, 방법이 제공된다. 일부 경우들에서, 상기 방법은 PD-1 축 결합 길항제를 포함하는 치료 요법의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
다른 양태에서, 본원에서는 PD-1 축 결합 길항제를 포함하는 치료 요법으로부터 이득을 얻을 수 있는 요로상피 암종(예컨대, MIUC)을 갖는 환자를 식별하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 환자로부터 수득한 생물학적 샘플 중에 ctDNA가 존재하는지 여부를 결정하는 단계로서, 여기서 ctDNA에 대한 기준 수준 이상인 생물학적 샘플 중 ctDNA의 수준은 환자가 PD-1 축 결합 길항제를 포함하는 치료 요법으로부터 이득을 얻을 가능성이 있다는 것을 나타내고, 여기서 상기 치료 요법은 보조 요법인, 단계를 포함하는, 방법이 제공된다. 일부 경우들에서, 상기 방법은 PD-1 축 결합 길항제를 포함하는 치료 요법의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
다른 양태에서, 본원에서는 요로상피 암종(예컨대, MIUC)을 갖는 환자를 위한 요법을 선택하는 방법으로서, 상기 방법은 (a) 상기 환자로부터 수득한 생물학적 샘플 중에 ctDNA가 존재하는지 여부를 결정하는 단계로서, 상기 생물학적 샘플 중 ctDNA의 존재는 환자가 PD-1 축 결합 길항제를 포함하는 치료 요법으로부터 이득을 얻을 가능성이 있다는 것을 나타내는, 단계; 및 (b) 상기 생물학적 샘플 중 ctDNA의 존재에 기초하여 PD-1 축 결합 길항제를 포함하는 치료 요법을 선택하는 단계로서, 여기서 상기 치료 요법은 보조 요법인, 단계를 포함하는, 방법이 제공된다. 일부 경우들에서, 상기 방법은 PD-1 축 결합 길항제를 포함하는 치료 요법의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
다른 양태에서, 본원에서는 요로상피 암종(예컨대, MIUC)을 갖는 환자를 위한 요법을 선택하는 방법으로서, 상기 방법은 (a) 상기 환자로부터 수득한 생물학적 샘플 중에 ctDNA의 수준을 결정하는 단계로서, 여기서 ctDNA에 대한 기준 수준 이상인 생물학적 샘플 중 ctDNA의 수준은 환자가 PD-1 축 결합 길항제를 포함하는 치료 요법으로부터 이득을 얻을 가능성이 있다는 것을 나타내는, 단계; 및 (b) 상기 생물학적 샘플 중 ctDNA의 존재에 기초하여 PD-1 축 결합 길항제를 포함하는 치료 요법을 선택하는 단계로서, 여기서 상기 치료 요법은 보조 요법인, 단계를 포함하는, 방법이 제공된다. 일부 경우들에서, 상기 방법은 PD-1 축 결합 길항제를 포함하는 치료 요법의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 경우들에서, 상기 생물학적 샘플은 상기 치료 요법의 제1 용량의 투여 전에 또는 이와 동시에 수득한다. 일부 경우들에서, 상기 생물학적 샘플은 상기 치료 요법의 주기 1의 1일(C1D1)차에 수득한다. 일부 경우들에서, 상기 생물학적 샘플은 외과적 절제으로부터 약 60주 이내(예를 들어, 약 60주, 약 55주, 약 50주, 약 45주, 약 40주, 약 35주, 약 30주, 약 25주, 약 20주, 약 19주, 약 18주, 약 17주, 약 16주, 약 15주, 약 14주, 약 13주, 약 12주, 약 11주, 약 10주, 약 9주, 약 8주, 약 7주, 약 6주, 약 5주, 약 4주, 약 3주, 약 2주, 또는 약 1주 이내)에 수득한다. 일부 경우들에서, 상기 생물학적 샘플은 외과적 절제으로부터 약 30주 이내에 수득한다. 일부 경우들에서, 상기 생물학적 샘플은 외과적 절제으로부터 약 20주 이내에 수득한다.
일부 경우들에서, 상기 생물학적 샘플은 외과적 절제으로부터 약 2주 내지 20주(예를 들어, 약 2 내지 약 20주, 약 2 내지 약 19주, 약 2 내지 약 18주, 약 2 내지 약 17주, 약 2 내지 약 16주, 약 2 내지 약 15주, 약 2 내지 약 14주, 약 2 내지 약 13주, 약 2 내지 약 12주, 약 2 내지 약 11주, 약 2 내지 약 10주, 약 2 내지 약 9주, 약 2 내지 약 8주, 약 2 내지 약 7주, 약 2 내지 약 6주, 약 2 내지 약 5주, 약 2 내지 약 4주, 약 2 내지 약 3주, 약 4 내지 약 20주, 약 4 내지 약 19주, 약 4 내지 약 18주, 약 4 내지 약 17주, 약 4 내지 약 16주, 약 4 내지 약 15주, 약 4 내지 약 14주, 약 4 내지 약 13주, 약 4 내지 약 12주, 약 4 내지 약 11주, 약 4 내지 약 10주, 약 4 내지 약 10주, 약 4 내지 약 9주, 약 4 내지 약 8주, 약 4 내지 약 7주, 약 4 내지 약 6주, 약 4 내지 약 5주, 약 6 내지 약 20주, 약 6 내지 약 19주, 약 6 내지 약 18주, 약 6 내지 약 17주, 약 6 내지 약 16주, 약 6 내지 약 15주, 약 6 내지 약 14주, 약 6 내지 약 13주, 약 6 내지 약 12주, 약 6 내지 약 11주, 약 6 내지 약 10주, 약 6 내지 약 9주, 약 6 내지 약 8주, 약 6 내지 약 7주, 약 8 내지 약 20주, 약 8 내지 약 19주, 약 8 내지 약 18주, 약 8 내지 약 17주, 약 6 내지 약 16주, 약 6 내지 약 15주, 약 6 내지 약 14주, 약 8 내지 약 13주, 약 8 내지 약 12주, 약 8 내지 약 11주, 약 8 내지 10주, 약 8 내지 9주, 약 10 내지 약 20주, 약 10 내지 약 19주, 약 10 내지 약 18주, 약 10 내지 약 17주, 약 10 내지 약 16주, 약 10 내지 약 15주, 약 10 내지 약 14 주, 약 10 내지 약 13주, 약 10 내지 약 12주, 약 10 내지 약 11주, 약 12 내지 약 20주, 약 12 내지 약 19주, 약 12 내지 약 18주, 약 12 내지 약 17주, 약 12 내지 약 16주, 약 12 내지 약 15주, 약 12 내지 약 14주, 약 12 내지 약 13주, 약 14 내지 약 20주, 약 14 내지 약 19주, 약 14 내지 약 18주, 약 14 내지 약 17주, 약 14 내지 약 16주, 약 14 내지 약 15주, 약 16 내지 약 20주, 약 16 내지 약 19주, 약 16 내지 약 18주, 약 16 내지 약 17주, 약 18 내지 약 20주, 또는 약 18 내지 약 19주)에 수득한다.
ctDNA는 임의의 적합한 생물학적 샘플에서 검출될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 일부 경우들에서, 상기 생물학적 샘플은 혈액 샘플, 혈장 샘플, 혈청 샘플, 소변 샘플, CSF 샘플, 비강 면봉 샘플, 타액 샘플, 대변 샘플, 또는 질액 샘플이다. 일부 경우들에서, 상기 생물학적 샘플은 혈액 샘플, 혈장 샘플, 또는 혈청 샘플이다. 일부 경우들에서, 상기 생물학적 샘플은 혈장 샘플이다.
다른 양태에서, 본원에서는 PD-1 축 결합 길항제를 포함하는 치료 요법의 적어도 제1 용량을 투여받은 요로상피 암종(예컨대, MIUC)을 갖는 환자의 반응을 모니터링하는 방법으로서,
상기 치료 요법은 신보조 요법 또는 보조 요법이며, 여기서 ctDNA는 상기 치료 요법의 제1 용량 이전에 또는 이와 동시에 상기 환자로부터 수득한 생물학적 샘플 중에 존재하였고, 여기서 상기 방법은 상기 치료 요법의 제1 용량의 투여 후 시점에서 환자로부터 수득한 생물학적 샘플 중에 ctDNA가 존재하는지 여부를 결정함으로써, 환자의 반응을 모니터링하는 단계를 포함하는, 방법이 제공된다. 일부 경우들에서, 상기 치료 요법의 제1 용량의 투여 후 시점에서 환자로부터 수득한 생물학적 샘플 중 ctDNA의 부재는 상기 환자가 상기 치료 요법에 반응하는 중이라는 것을 나타낸다. 일부 구현예들에서, 치료 요법은 신보조 요법이다. 다른 구현예들에서, 치료 요법은 보조 요법이다.
다른 양태에서, 본원에서는 PD-1 축 결합 길항제를 포함하는 치료 요법의 적어도 제1 용량을 투여받은 요로상피 암종(예컨대, MIUC)을 갖는 환자의 반응을 모니터링하는 방법으로서,
상기 치료 요법은 신보조 요법 또는 보조 요법이며, 여기서 ctDNA의 수준은 상기 치료 요법의 제1 용량 이전에 또는 이와 동시에 상기 환자로부터 수득한 생물학적 샘플 중에 존재하였고, 여기서 상기 방법은 상기 치료 요법의 제1 용량의 투여 후 시점에서 환자로부터 수득한 생물학적 샘플 중에 ctDNA의 수준을 결정함으로써, 환자의 반응을 모니터링하는 단계를 포함하는, 방법이 제공된다. 일부 경우들에서, 치료 요법의 제1 용량 이전에 또는 이와 동시에 환자로부터 수득한 생물학적 샘플 중 ctDNA의 수준과 비교하여 치료 요법의 제1 용량의 투여 이후의 시점에서 환자로부터 수득한 생물학적 샘플 중 ctDNA의 수준의 감소는 환자가 치료 요법에 반응하고 있음을 나타낸다. 일부 구현예들에서, 치료 요법은 신보조 요법이다. 다른 구현예들에서, 치료 요법은 보조 요법이다.
다른 양태에서, 본원에서는 PD-1 축 결합 길항제를 포함하는 치료 요법의 적어도 제1 용량을 투여받은 요로상피 암종(예컨대, MIUC)을 갖는 환자의 치료를 위해 PD-1 축 결합 길항제, 또는 PD-1 축 결합 길항제를 포함하는 약학적 조성물로서, 여기서 상기 치료 요법은 신보조 요법 또는 보조 요법이며, 그리고 여기서 ctDNA는 상기 치료 요법의 제1 용량 이전에 또는 이와 동시에 상기 환자로부터 수득한 생물학적 샘플 중에 존재하였던, PD-1 축 결합 길항제, 또는 PD-1 축 결합 길항제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. 일부 구현예들에서, 치료 요법은 신보조 요법이다. 다른 구현예들에서, 치료 요법은 보조 요법이다.
다른 양태에서, 본원에서는 PD-1 축 결합 길항제를 포함하는 치료 요법으로부터 이득을 얻을 수 있는 요로상피 암종(예컨대, MIUC)을 갖는 환자를 식별하는 방법으로서,
상기 치료 요법은 신보조 요법 또는 보조 요법이며, 상기 환자는 상기 치료 요법의 적어도 제1 용량을 투여받고, 여기서 ctDNA는 상기 치료 요법의 제1 용량 이전에 또는 이와 동시에 상기 환자로부터 수득한 생물학적 샘플 중에 존재하였고, 여기서 상기 방법은: 상기 치료 요법의 제1 용량의 투여 후 시점에서 환자로부터 수득한 생물학적 샘플 중에 ctDNA가 존재하는지 여부를 결정하는 단계로서, 여기서 상기 치료 요법의 투여 후 시점에서 생물학적 샘플 중 ctDNA의 부재는 상기 환자를 PD-1 축 결합 길항제를 포함하는 치료 요법을 이용한 치료로부터 이득을 얻을 수 있는 환자로서 식별하는, 단계를 포함하는, 방법이 제공된다. 일부 구현예들에서, 치료 요법은 신보조 요법이다. 다른 구현예들에서, 치료 요법은 보조 요법이다.
다른 양태에서, 본원에서는 PD-1 축 결합 길항제를 포함하는 치료 요법으로부터 이득을 얻을 수 있는 요로상피 암종(예컨대, MIUC)을 갖는 환자를 식별하는 방법으로서,
상기 치료 요법은 신보조 요법 또는 보조 요법이며, 상기 환자는 상기 치료 요법의 적어도 제1 용량을 투여받고, 여기서 ctDNA의 수준은 상기 치료 요법의 제1 용량 이전에 또는 이와 동시에 상기 환자로부터 수득한 생물학적 샘플 중에 존재하였고, 여기서 상기 방법은: 상기 치료 요법의 제1 용량의 투여 후 시점에서 환자로부터 수득한 생물학적 샘플 중에 ctDNA의 수준을 결정하는 단계로서, 여기서 치료 요법의 제1 용량 이전에 또는 이와 동시에 환자로부터 수득한 생물학적 샘플 중의 ctDNA의 수준에 비해 치료 요법의 투여 후 시점에서 생물학적 샘플 중 ctDNA의 수준의 감소는 상기 환자를 PD-1 축 결합 길항제를 포함하는 치료 요법을 이용한 치료로부터 이득을 얻을 수 있는 환자로서 식별하는, 단계를 포함하는, 방법이 제공된다. 일부 구현예들에서, 치료 요법은 신보조 요법이다. 다른 구현예들에서, 치료 요법은 보조 요법이다.
치료 요법의 제1 용량의 투여 후 임의의 적합한 시점이 사용될 수 있다. 예를 들어, 일부 경우들에서, 치료 요법의 제1 용량의 투여 후 시점은 치료 요법의 주기 2의 1일(C2D1)차, 주기 3의 1일(C3D1)차, 주기 4의 1일(C4D1)차, 주기 5의 1일(C5D1)차, 주기 6의 1일(C6D1)차, 주기 7의 1일(C7D1)차, 주기 8의 1일(C8D1)차, 주기 9의 1일(C9D1)차, 주기 10의 1일(C10D1)차, 주기 11의 1일(C11D1)차, 주기 12의 1일(C12D1)차, 또는 후속 주기이다. 하지만, 치료 요법의 투여 후 시점에서 수득한 생물학적 샘플은 치료 주기의 임의의 날(예를 들어, 14일 주기의 임의의 날, 21일 주기의 임의의 날, 또는 28일 주기의 임의의 날)에 수득될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
일부 경우들에서, 상기 치료 요법의 제1 용량 이전에 또는 이와 동시에 상기 환자로부터 수득한 생물학적 샘플 및/또는 상기 치료 요법의 제1 용량의 투여 후 시점에서 상기 환자로부터 수득한 생물학적 샘플은 혈액 샘플, 혈장 샘플, 혈청 샘플, 소변 샘플, CSF 샘플, 비강 면봉 샘플, 타액 샘플, 대변 샘플, 또는 질액 샘플이다. 예를 들어, 일부 경우들에서, 상기 치료 요법의 제1 용량 이전에 또는 이와 동시에 상기 환자로부터 수득한 생물학적 샘플 및/또는 상기 치료 요법의 제1 용량의 투여 후 시점에서 상기 환자로부터 수득한 생물학적 샘플은 혈장 샘플이다.
일부 경우들에서,
상기 이득은 개선된 무병 생존(DFS), 개선된 전체 생존(OS), 개선된 질병-특이적 생존, 또는 개선된 원격 무전이 생존의 관점이다. 일부 경우들에서, 상기 이득은 개선된 DFS의 관점이다. 일부 경우들에서, 상기 이득은 개선된 OS의 관점이다. 일부 경우들에서, 개선은 관찰과 관련되거나 또는 위약을 이용한 보조 요법과 관련된다.
생물학적 샘플 중 ctDNA의 존재 및/또는 수준은 임의의 적합한 접근법, 예를 들어, 당업계에 공지된 또는 하기 섹션 V에 기재된 임의의 접근법을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 일부 경우들에서, ctDNA의 존재 및/또는 수준은 중합효소 연쇄 반응(PCR)-기반 접근법, 혼성화 포획-기반 접근법, 메틸화-기반 접근법, 또는 단편화 접근법에 의해 결정된다.
일부 경우들에서, ctDNA의 존재 및/또는 수준은 개인화된 ctDNA 다중 중합효소 연쇄 반응(mPCR) 접근법에 의해 결정된다. 일부 경우들에서, 상기 개인화된 ctDNA mPCR 접근법은: (a) (i) 환자로부터 수득한 종양 샘플로부터 수득한 DNA를 서열분석하여 종양 서열 판독을 생성하는 단계; 및 (ii) 환자로부터 수득한 정상 조직 샘플(예컨대, 연막)로부터 수득한 DNA를 서열분석하여 정상 서열 판독을 생성하는 단계; (b) 상기 종양 서열 판독으로부터 식별한 체세포 변이체를 호출함으로써 하나 이상의 환자-특이적 변이체를 식별하고, 생식계열 변이체 및/또는 판정불능 클론성 조혈증(CHIP) 변이체를 배제하는 단계로서, 여기서 상기 생식계열 변이체 또는 CHIP 변이체는 정상 서열 판독으로부터 또는 공개적으로 입수가능한 데이터베이스로부터 식별하는, 단계; (c) 환자-특이적 변이체의 세트를 검출하는 환자에 대한 mPCR 검정을 설계하는 단계; 및 (d) mPCR 검정을 이용하여 환자로부터 수득한 생물학적 샘플을 분석하여 상기 생물학적 샘플 중에 ctDNA가 존재하는지 여부를 결정하는 단계를 포함한다. 일부 경우들에서, 서열분석은 WES 또는 WGS이다. 일부 경우들에서, 서열분석은 WES이다. 일부 경우들에서, 환자-특이적 변이체는 단일 뉴클레오티드 변이체(SNV) 또는 짧은 삽입-결실(염기의 삽입 또는 결실)이다. 일부 경우들에서, 환자-특이적 변이체의 세트는 적어도 1개의 환자-특이적 변이체를 포함한다. 일부 경우들에서, 환자-특이적 변이체의 세트는 적어도 2개의 환자-특이적 변이체를 포함한다. 일부 경우들에서, 환자-특이적 변이체의 세트는 적어도 8개의 환자-특이적 변이체를 포함한다. 일부 경우들에서, 환자-특이적 변이체의 세트는 적어도 2 내지 200개의 환자-특이적 변이체를 포함한다. 일부 경우들에서, 환자-특이적 변이체의 세트는 적어도 8 내지 50개의 환자-특이적 변이체를 포함한다. 일부 경우들에서, 환자-특이적 변이체의 세트는 적어도 8 내지 32개의 환자-특이적 변이체를 포함한다. 일부 경우들에서, 환자-특이적 변이체의 세트는 적어도 16개의 환자-특이적 변이체를 포함한다. 일부 경우들에서, mPCR 검정을 이용하여 환자로부터 수득한 생물학적 샘플을 분석하는 단계는 mPCR 검정에 의해 생성된 앰플리콘을 서열분석하여 상기 생물학적 샘플 중의 환자-특이적 변이체를 식별하는 단계를 포함한다. 일부 경우들에서, 상기 개인화된 ctDNA mPCR 접근법은 SIGNATERA® ctDNA 시험 또는 ArcherDx 개인화된 암 모니터링(Personalized Cancer Monitoring, PCM™) 시험이다. 일부 경우들에서, 상기 생물학적 샘플 중 적어도 하나의 환자-특이적 변이체의 존재가 생물학적 샘플 중 ctDNA의 존재를 식별한다. 일부 경우들에서, 상기 생물학적 샘플 중 2개의 환자-특이적 변이체의 존재가 생물학적 샘플 중 ctDNA의 존재를 식별한다.
일부 경우들에서, 약 2 내지 약 200개의 환자-특이적 변이체, 예를 들어, 약 2 내지 약 200, 약 2 내지 약 175개, 약 2 내지 약 150개, 약 2 내지 약 125개, 약 2 내지 약 100개, 약 2 내지 약 75개, 약 2 내지 약 50개, 약 2 내지 약 48개, 약 2 내지 46개, 약 2 내지 44개, 약 2 내지 42개, 약 2 내지 40개, 약 2 내지 38개, 약 2 내지 36개, 약 2 내지 34개, 약 2 내지 약 32개, 약 2 내지 약 30개, 약 2 내지 약 28개, 약 2 내지 약 26개, 약 2 내지 약 24개, 약 2 내지 약 22개, 약 2 내지 약 20개, 약 2 내지 약 18개, 약 2 내지 약 16개, 약 2 내지 약 14개, 약 2 내지 약 12개, 약 2 내지 약 10개, 약 2 내지 약 8개, 약 2 내지 약 6개, 약 2 내지 약 4개, 약 4 내지 약 32개, 약 4 내지 약 30개, 약 4 내지 약 28개, 약 4 내지 약 26개, 약 4 내지 약 24개, 약 4 내지 약 22개, 약 4 내지 약 20개, 약 4 내지 약 18개, 약 4 내지 약 16개, 약 4 내지 약 14개, 약 4 내지 약 12개, 약 4 내지 약 10개, 약 4 내지 약 8개, 약 4 내지 약 6개, 약 6 내지 약 32개, 약 6개 내지 약 30개, 약 6개 내지 약 28, 약 6개 내지 약 26, 약 6개 내지 약 24, 약 6개 내지 약 22, 약 6개 내지 약 20, 약 6개 내지 약 18, 약 6개 내지 약 16, 약 6개 내지 약 14, 약 6개 내지 약 12, 약 6개 내지 약 10, 약 6개 내지 약 8, 약 8개 내지 약 32, 약 8개 내지 약 30, 약 8개 내지 약 28, 약 8개 내지 약 26, 약 8개 내지 약 24, 약 8개 내지 약 22, 약 8개 내지 약 20, 약 8개 내지 약 18, 약 8개 내지 약 16, 약 8개 내지 약 14, 약 8개 내지 약 12, 약 8개 내지 약 10, 약 10개 내지 약 32, 약 10개 내지 약 30, 약 10개 내지 약 28, 약 10개 내지 약 26, 약 10개 내지 약 24, 약 10개 내지 약 22, 약 10개 내지 약 20, 약 10개 내지 약 18, 약 10개 내지 약 16, 약 10개 내지 약 14, 약 10개 내지 약 12, 약 12개 내지 약 32, 약 12개 내지 약 30, 약 12개 내지 약 28, 약 12개 내지 약 26, 약 12개 내지 약 24, 약 12개 내지 약 22, 약 12개 내지 약 20, 약 12개 내지 약 18, 약 12개 내지 약 16, 약 12개 내지 약 14, 약 14개 내지 약 32, 약 14개 내지 약 30, 약 14개 내지 약 28, 약 14개 내지 약 26, 약 14개 내지 약 24, 약 14개 내지 약 22, 약 14개 내지 약 20, 약 14개 내지 약 18, 약 14개 내지 약 16, 약 16개 내지 약 32, 약 16개 내지 약 30, 약 16개 내지 약 28, 약 16개 내지 약 26, 약 16개 내지 약 24, 약 16개 내지 약 22, 약 16개 내지 약 20, 약 16개 내지 약 18, 약 18개 내지 약 32, 약 18개 내지 약 30, 약 18개 내지 약 28, 약 18개 내지 약 26, 약 18개 내지 약 24, 약 18개 내지 약 22, 약 18개 내지 약 20, 약 20개 내지 약 32, 약 20개 내지 약 30, 약 20개 내지 약 28, 약 20개 내지 약 26, 약 20개 내지 약 24, 약 20개 내지 약 22, 약 22개 내지 약 32, 약 22개 내지 약 30, 약 22개 내지 약 28, 약 22개 내지 약 26, 약 22개 내지 약 24, 약 24개 내지 약 32, 약 24개 내지 약 30, 약 24개 내지 약 28, 약 24개 내지 약 26, 약 26개 내지 약 32, 약 26개 내지 약 30, 약 26개 내지 약 28, 약 28개 내지 약 32, 약 28개 내지 약 30, 또는 약 30개 내지 약 32개의 환자-특이적 변이체가 생물학적 샘플 중에서 검출된다. 일부 경우들에서, 약 2 내지 약 16개의 환자-특이적 변이체가 생물학적 샘플 중에서 검출된다.
일부 경우들에서, 생물학적 샘플 중의 주어진 환자-특이적 변이체에 대한 평균 대립유전자 빈도는 약 0.0001% 내지 약 99%, 예를 들어, 약 0.0001%, 약 0.0002%, 약 0.0003%, 약 0.0004%, 약 0.0005%, 약 0.0006%, 약 0.0007%, 약 0.0008%, 약 0.0009%, 약 0.001%, 약 0.002%, 약 0.003%, 약 0.004%, 약 0.005%, 약 0.006%, 약 0.007%, 약 0.008%, 약 0.009%, 약 0.01%, 약 0.02%, 약 0.03%, 약 0.04%, 약 0.05%, 약 0.06%, 약 0.07%, 약 0.08%, 약 0.09%, 약 0.1%, 약 0.15%, 약 0.2%, 약 0.25%, 약 0.3%, 약 0.35%, 약 0.4%, 약 0.45%, 약 0.5%, 약 0.55%, 약 0.6%, 약 0.65%, 약 0.7%, 약 0.75%, 약 0.8%, 약 0.85%, 약 0.9%, 약 0.95%, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 99%이다. 일부 경우들에서, 생물학적 샘플 중의 주어진 환자-특이적 변이체에 대한 평균 대립유전자 빈도는 약 0.001% 내지 약 99%이다.
생물학적 샘플은 임의의 적절한 부피를 가질 수 있다. 예를 들어, 일부 경우들에서, 생물학적 샘플은 약 0.02 mL 내지 약 80 mL(예를 들어, 약 0.02 mL, 약 0.3 mL, 약 0.4 mL, 약 0.5 mL, 약 0.6 mL, 약 0.7 mL, 약 0.8 mL, 약 0.9 mL, 약 1 mL, 약 2 mL, 약 3 mL, 약 4 mL, 약 5 mL, 약 6 mL, 약 7 mL, 약 8 mL, 약 9 mL, 약 10 mL, 약 12 mL, 약 14 mL, 약 16 mL, 약 18 mL, 약 20 mL, 약 22 mL, 약 24 mL, 약 26 mL, 약 28 mL, 약 30 mL, 약 32 mL, 약 34 mL, 약 36 mL, 약 38 mL, 약 40 mL, 약 45 mL, 약 50 mL, 약 55 mL, 약 60 mL, 약 65 mL, 약 70 mL, 약 75 mL, 또는 약 80 mL)의 부피를 가진다.
예를 들어, 일부 경우들에서, 생물학적 샘플은 약 1 mL 내지 약 20 mL (예를 들어, 약 2 mL 내지 약 20 mL, 약 2 mL 내지 약 18 mL, 약 2 mL 내지 약 16 mL, 약 2 mL 내지 약 14 mL, 약 2 mL 내지 약 12 mL, 약 2 mL 내지 약 10 mL, 약 2 mL 내지 약 8 mL, 약 2 mL 내지 약 6 mL, 약 2 mL 내지 약 4 mL, 약 4 mL 내지 약 20 mL, 약 4 mL 내지 약 18 mL, 약 4 mL 내지 약 16 mL, 약 4 mL 내지 약 14 mL, 약 4 mL 내지 약 12 mL, 약 4 mL 내지 약 10 mL, 약 4 mL 내지 약 8 mL, 약 4 mL 내지 약 6 mL, 약 6 mL 내지 약 20 mL, 약 6 mL 내지 약 18 mL, 약 6 mL 내지 약 16 mL, 약 6 mL 내지 약 14 mL, 약 6 mL 내지 약 12 mL, 약 6 mL 내지 약 10 mL, 약 6 mL 내지 약 8 mL, 약 8 mL 내지 약 20 mL, 약 8 mL 내지 약 18 mL, 약 8 mL 내지 약 16 mL, 약 8 mL 내지 약 14 mL, 약 8 mL 내지 약 12 mL, 약 8 mL 내지 약 10 mL, 약 10 mL 내지 약 20 mL, 약 10 mL 내지 약 18 mL, 약 10 mL 내지 약 16 mL, 약 10 mL 내지 약 14 mL, 약 10 mL 내지 약 12 mL, 약 12 mL 내지 약 20 mL, 약 12 mL 내지 약 18 mL, 약 12 mL 내지 약 16 mL, 약 12 mL 내지 약 14 mL, 약 14 mL 내지 약 20 mL, 약 14 mL 내지 약 18 mL, 약 14 mL 내지 약 16 mL, 약 16 mL 내지 약 20 mL, 약 16 mL 내지 약 18 mL, 또는 약 18 mL 내지 약 20 mL)의 부피를 가진다. 일부 경우들에서, 생물학적 샘플은 약 1 mL, 약 2 mL, 약 3 mL, 약 4 mL, 약 5 mL, 약 6 mL, 약 7 mL, 약 8 mL, 약 9 mL, 약 10 mL, 약 11 mL, 약 12 mL, 약 13 mL, 약 14 mL, 약 15 mL, 약 16 mL, 약 17 mL, 약 18 mL, 약 19 mL, 또는 약 20 mL의 부피를 가진다. 일부 경우들에서, 생물학적 샘플은 약 2 내지 약 10 mL의 부피를 가진다. 일부 경우들에서, 생물학적 샘플은 약 2 내지 약 8 mL의 부피를 가진다.
생물학적 샘플은 임의의 적합한 양의 cfDNA(예를 들어, ctDNA)를 함유할 수 있다. 예를 들어, 생물학적 샘플은 약 2 ng 내지 약 200 ng(예를 들어, 약 2 ng, 약 5 ng, 약 10 ng, 약 15 ng, 약 20 ng, 약 25 ng, 약 30 ng, 약 35 ng, 약 40 ng, 약 45 ng, 약 50 ng, 약 55 ng, 약 60 ng, 약 65 ng, 약 70 ng, 약 80 ng, 약 85 ng, 약 90 ng, 약 95 ng, 약 100 ng, 약 105 ng, 약 110 ng, 약 115 ng, 약 120 ng, 약 125 ng, 약 130 ng, 약 135 ng, 약 140 ng, 약 145 ng, 약 150 ng, 약 155 ng, 약 160 ng, 약 165 ng, 약 170 ng, 약 175 ng, 약 180 ng, 약 185 ng, 약 190 ng, 약 195 ng, 또는 약 200 ng)의 cfDNA(예를 들어, ctDNA)를 함유할 수 있다. 일부 경우들에서, 생물학적 샘플은 약 10 내지 약 70 ng의 cfDNA(예를 들어, ctDNA)를 함유할 수 있다.
ctDNA의 수준이 결정되는 경우들에서, ctDNA의 수준은, 예를 들어, 변이 대립유전자 빈도(VAF)로서 또는 돌연변이/mL의 관점에서 발현될 수 있다.
ctDNA의 수준이 결정되는 경우들에서, ctDNA에 대한 임의의 적합한 기준 수준이 사용될 수 있다. 예를 들어, ctDNA에 대한 기준 수준은 (1) PD-1 축 결합 길항제를 포함하는 치료 요법의 투여 이전에 또는 이와 동시에 환자로부터 수득한 생물학적 샘플에서의 ctDNA의 수준; (2) 기준 집단으로부터의 ctDNA의 수준; (3) ctDNA에 대한 사전-할당된 수준; 또는 (4) 제1 시점 이전 또는 이후의 제2 시점에서 환자로부터 수득한 생물학적 샘플 중 ctDNA의 수준일 수 있다.
일부 경우들에서, 요로상피 암종은 MIUC이다. 일부 경우들에서, 상기 MIUC는 근육-침윤성 방광암(MIBC) 또는 근육-침윤성 요로 상피암(근육-침윤성 UTUC)이다. 일부 경우들에서, 상기 MIUC는 조직학적으로 확인되고, 그리고/또는 상기 환자는 2 이하의 동부협력종양학회(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 전신 활동도를 갖는다.
일부 경우들에서, 상기 환자는 이전에 신보조 화학요법으로 치료되었다. 일부 경우들에서, 상기 환자의 MIUC는 외과적 절제에서 ypT2-4a 또는 ypN+ 및 M0이다. 일부 경우들에서, 상기 환자는 사전 신보조 화학요법을 받지 않았다.
다른 경우들에서, 상기 환자는 시스플라틴-부적격이거나 또는 시스플라틴-기반 보조 화학요법을 거부하였다. 일부 경우들에서, 상기 환자의 MIUC는 외과적 절제에서 pT3-4a 또는 pN+ 및 M0이다.
일부 경우들에서, 상기 환자는 림프절 절제를 이용한 외과적 절제를 받았다. 일부 경우들에서, 상기 외과적 절제는 낭절제술 또는 신경절제술이다.
일부 경우들에서, 상기 환자는 수술후 방사선 이미징에 의해 평가된 바와 같은 잔존 질병 또는 전이의 증거를 갖지 않는다.
일부 경우들에서, 상기 환자로부터 수득한 종양 샘플은 기준 tTMB 점수 이상인 조직 종양 돌연변이 부담(tissue tumor mutational burden, tTMB) 점수를 갖는 것으로 결정되었다. 일부 경우들에서, 기준 tTMB 점수는 사전 할당된 tTMB 점수이다. 일부 경우들에서, 상기 사전-할당된 tTMB 점수는 약 8 내지 약 30 mut/Mb이다. 일부 경우들에서, 상기 사전-할당된 tTMB 점수는 메가염기 당 약 10개의 돌연변이(mut/Mb)이다.
일부 경우들에서, 상기 종양 샘플은 외과적 절제으로부터 유래된다.
일부 경우들에서, 상기 환자는 환자로부터 수득한 생물학적 샘플에서 하나 이상의 유전자의 기준 발현 수준에 비해 PD-L1, IFNG 및 CXCL9로부터 선택된 하나 이상의 유전자의 증가된 발현 수준을 갖는다.
일부 경우들에서, 상기 환자는 환자로부터 수득한 생물학적 샘플에서 2개 이상의 유전자의 기준 발현 수준에 비해 PD-L1, IFNG 및 CXCL9로부터 선택된 2개 이상의 유전자의 증가된 발현 수준을 갖는다. 예를 들어, 일부 경우들에서, 상기 환자는 2개 이상의 유전자의 기준 발현 수준에 비해 PD-L1 및 IFNG, PD-L1 및 CXCL9, 또는 IFNG 및 CXCL9의 증가된 발현 수준을 갖는다.
일부 경우들에서, 상기 환자는 환자로부터 수득한 생물학적 샘플에서 PD-L1, IFNG, 및 CXCL9의 기준 발현 수준에 비해 PD-L1, IFNG 및 CXCL9의 증가된 발현 수준을 갖는다.
PD-L1, IFNG, 및/또는 CXCL9의 발현 수준의 결정을 수반하는 일부 경우들에서, 기준 발현 수준을 초과하는 발현 수준, 또는 상승된 또는 증가된 발현 또는 개수는 기준 발현 수준, 기준 샘플, 기준 세포, 기준 조직, 대조군 샘플, 대조군 세포, 또는 대조군 조직과 비교하여, 본원에서 기재된 및/또는 당해 분야에서 공지된 것들과 같은 방법에 의해 검출된, 바이오마커(예를 들어, 단백질, 핵산(예를 들어, 유전자 또는 mRNA), 또는 세포)의 수준 또는 개수에서 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 전반적인 증가를 지칭할 수 있다. 특정 구현예들에서, 상승된 발현 또는 개수는 샘플 중 바이오마커(예를 들어, PD-L1, IFNG, 및/또는 CXCL9 중 하나 이상)의 발현 수준/양의 증가를 지칭하며, 여기서 상기 증가는 기준 발현 수준, 기준 샘플, 기준 세포, 기준 조직, 대조군 샘플, 대조군 세포, 또는 대조군 조직 내 각각의 바이오마커의 발현 수준/양의 1.1x, 1.2x, 1.3x, 1.4x, 1.5x, 1.6x, 1.7x, 1.8x, 1.9x, 2x, 2.1x, 2.2x, 2.3x, 2.4x, 2.5x, 2.6x, 2.7x, 2.8x, 2.9x, 3x, 3.5x, 4x, 4.5x, 5x, 6x, 7x, 8x, 9x, 10x, 15x, 20x, 30x, 40x, 50x, 100x, 500x, 또는 1000x 중 적어도 약 임의의 것이다. 일부 구현예들에서, 상승된 발현 또는 개수는 기준 발현 수준, 기준 샘플, 기준 세포, 기준 조직, 대조군 샘플, 대조군 세포, 대조군 조직, 또는 내부 대조군(예를 들어, 하우스키핑 유전자)와 비교하여 약 1.1배, 약 1.2배, 약 1.3배, 약 1.4배, 약 1.5배, 약 1.6배, 약 1.7배 약 1.8배, 약 1.9배, 약 2배, 약 2.1배, 약 2.2배, 약 2.3배, 약 2.4배, 약 2.5배, 약 2.6배, 약 2.7배 약 2.8배, 약 2.9배, 약 3배, 약 3.5배, 약 4배, 약 4.5배, 약 5배, 약 6배, 약 7배, 약 8배 약 9배, 약 10배, 약 15배, 약 20배, 약 30배, 약 40배, 약 50배, 약 100배, 약 500배, 약 1,000배 또는 그 이상의 바이오마커(예를 들어, PD-L1, IFNG, 및/또는 CXCL9)의 발현 수준/양의 전반적인 증가를 지칭한다.
일부 경우들에서, PD-L1, IFNG, 및/또는 CXCL9의 발현 수준은 mRNA 발현 수준이다. 다른 경우들에서, PD-L1, IFNG, 및/또는 CXCL9의 발현 수준은 단백질 발현 수준이다.
일부 경우들에서, pan-F-TBRS 시그니처의 발현 수준은 환자로부터 수득한 생물학적 샘플에서 결정될 수 있다. pan-F-TBRS 시그니처의 발현 수준은, 예를 들어, 미국 특허 출원 공보 제2020/0263261호에 기재된 바와 같이 결정될 수 있으며, 이는 그 전체가 본원에 원용된다. 다른 예들에서, 미국 특허 출원 공보 제2020/0263261호에 기재된 유전자의 임의의 조합을 포함하는, 22-유전자(예를 들어, TGFB1, TGFBR2, ACTA2, ACTG2, ADAM12, ADAM19, COMP, CNN1, COL4A1, CTGF, CTPS1, FAM101B, FSTL3, HSPB1, IGFBP3, PXDC1, SEMA7A, SH3PXD2A, TAGLN, TGFBI, TNS1, 및/또는 TPM1) 또는 6-유전자(ACTA2, ADAM19, COMP, CTGF, TGFB1, 및/또는 TGFBR2) 시그니처를 포함하여, 미국 특허 출원 공보 제2020/0263261호에 기재된 임의의 시그니처의 발현 수준이 결정될 수 있다. 다른 경우들에서, 상기 시그니처는 ACTA2, ACTG2, TAGLN, TNS1, CNN1, TPM1, CTGF, PXDC1, ADAM12, FSTL3, TGFBI, 및 ADAM19로부터 선택된 하나 이상의 유전자를 포함하는 pan-F-TBRS 시그니처일 수 있다.
일부 경우들에서, 상기 환자는 환자로부터 수득한 생물학적 샘플에서 하나 이상의 pan-F-TBRS 유전자의 기준 발현 수준에 비해 ACTA2, ACTG2, TAGLN, TNS1, CNN1, TPM1, CTGF, PXDC1, ADAM12, FSTL3, TGFBI, 및 ADAM19로부터 선택된 하나 이상의 pan-F-TBRS 유전자의 감소된 발현 수준을 갖는다.
일부 경우들에서, 상기 환자는 환자로부터 수득한 생물학적 샘플에서 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 또는 12개 모두의 pan-F-TBRS 유전자의 기준 발현 수준에 비해 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 또는 12개 모두의 pan-F-TBRS 유전자의 감소된 발현 수준을 갖는다.
pan-F-TBRS 시그니처를 수반하는 예들에서, 참조 발현 수준, 또는 축소된(감소된) 발현 또는 개수 미만의 발현 수준은 참조 수준, 참조 샘플, 참조 세포, 참조 조직, 대조군 샘플, 대조군 세포, 또는 대조군 조직과 비교하여, 당해 분야에서 공지된 방법, 예컨대, 본원에서 기재된 것들에 의해 검출된, 바이오마커(예를 들어, 단백질, 핵산(예를 들어, 유전자 또는 mRNA), 또는 세포)의 수준에서 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상 중 약 임의의 것의 전반적인 감소를 지칭한다. 특정 구현예들에서, 감소된 발현 또는 수는 바이오마커(예를 들어, ACTA2, ACTG2, TAGLN, TNS1, CNN1, TPM1, CTGF, PXDC1, ADAM12, FSTL3, TGFBI, 및/또는 ADAM19 중 하나 이상)의 발현 수준/양에서의 감소를 지칭하고, 여기서 상기 감소는 참조 발현 수준, 참조 샘플, 참조 세포, 참조 조직, 대조군 샘플, 대조군 세포, 또는 대조군 조직에서 각각의 바이오마커의 적어도 약 임의의 0.9x, 0.8x, 0.7x, 0.6x, 0.5x, 0.4x, 0.3x, 0.2x, 0.1x, 0.05x, 또는 0.01x 발현 수준/양이다. 일부 구현예들에서, 축소된(감소된) 발현 또는 개수는 기준 발현 수준, 기준 샘플, 기준 세포, 기준 조직, 대조군 샘플, 대조군 세포, 대조군 조직, 또는 내부 대조군(예를 들어, 하우스키핑 유전자)와 비교하여, 바이오마커(예를 들어, ACTA2, ACTG2, TAGLN, TNS1, CNN1, TPM1, CTGF, PXDC1, ADAM12, FSTL3, TGFBI, 및/또는 ADAM19)의 발현 수준/양에서 약 1.1-배, 약 1.2-배, 약 1.3-배, 약 1.4-배, 약 1.5-배, 약 1.6-배, 약 1.7-배, 약 1.8-배, 약 1.9-배, 약 2-배, 약 2.1-배, 약 2.2-배, 약 2.3-배, 약 2.4-배, 약 2.5-배, 약 2.6-배, 약 2.7-배, 약 2.8-배, 약 2.9-배, 약 3-배, 약 3.5-배, 약 4-배, 약 4.5-배, 약 5-배, 약 6-배, 약 7-배, 약 8-배, 약 9-배, 약 10-배, 약 15-배, 약 20-배, 약 30-배, 약 40-배, 약 50-배, 약 100-배, 약 500-배, 약 1,000-배 또는 그 이상의 상회하는 전반적인 감소를 지칭한다.
일부 경우들에서, 상기 하나 이상의 pan-F-TBRS 유전자의 발현 수준은 mRNA 발현 수준이다. 다른 경우들에서, 상기 하나 이상의 pan-F-TBRS 유전자의 발현 수준은 단백질 발현 수준이다.
일부 경우들에서, 환자로부터 수득한 생물학적 샘플은 종양 샘플이다.
일부 경우들에서, 환자의 종양은 기저-편평상 아형을 갖는다. 일부 경우들에서, 기저-편평상 아형은 암 유전체 지도(The Cancer Genome Atlas, TCGA) 분류에 의해 평가될 수 있다. TCGA 분류는, 예를 들어, Robertson et al. Cell 171(3):540-556, e25, 2017에 기재된 바와 같이 실시될 수 있다.
일부 경우들에서, 상기 환자는 하나 이상의 유전자의 기준 발현 수준에 비해 CD44, KRT6A, KRT5, KRT14, COL17A1, DSC3, GSDMC, TGM1, 및 PI3으로부터 선택된 하나 이상의 유전자의 증가된 발현 수준을 갖는다.
당해 분야에서 공지되어 있거나 또는 아래의 섹션 IV에서 설명된 임의의 PD-1 축 결합 길항제를 포함하여, 임의의 적합한 PD-1 축 결합 길항제가 사용될 수 있다. 일부 경우들에서, PD-L1 축 결합 길항제는 PD-L1 결합 길항제, PD-1 결합 길항제, 및 PD-L2 결합 길항제로부터 선택된다. 일부 경우들에서, 상기 PD-1 축 결합 길항제는 PD-L1 결합 길항제이다. 일부 경우들에서, 상기 PD-L1 결합 길항제는 항 PD-L1 항체이다. 일부 경우들에서, 상기 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙, 더발루맙, 아벨루맙, 또는 MDX-1105이다. 다른 경우들에서, 상기 PD-1 축 결합 길항제는 PD-1 결합이다. 일부 경우들에서, 상기 PD-1 결합 길항제는 항-PD-1 항체이다. 일부 경우들에서, 상기 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, MEDI-0680, 스파르탈리주맙, 세미플리맙, 캄렐리주맙, 신틸리맙, 티스렐리주맙, 토리팔리맙, 또는 도스타릴맙이다.
바람직한 경우들에서, 상기 PD-1 축 결합 길항제는 아테졸리주맙이다.
예를 들어, 일 양태에서, 본원에서는 치료를 필요로 하는 환자에서 MIUC(예를 들어, MIBC 또는 근육-침윤성 UTUC)를 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은: (a) 환자가 ctDNA-양성인지 여부를 결정하는 단계; 및 (b) 아테졸리주맙을 포함하는 치료 요법의 유효량을 환자에게 투여하는 단계로서, 상기 치료 요법은 보조 요법인, 단계를 포함한다.
다른 양태에서, 본원에서는 치료를 필요로 하는 환자에서 MIUC(예를 들어, MIBC 또는 근육-침윤성 UTUC)의 치료에 사용하기 위한 아테졸리주맙, 또는 아테졸리주맙을 포함하는 약학적 조성물이 제공되고, 여기서 상기 치료는 아테졸리주맙을 포함하는 치료 요법의 유효량의 투여를 포함하고, 여기서 치료 요법은 보조 요법이며, 그리고 여기서 환자는 ctDNA-양성이다.
다른 양태에서, 본원에서는 치료를 필요로 하는 환자에서 MIUC(예를 들어, MIBC 또는 근육-침윤성 UTUC)의 치료에 사용하기 위한 아테졸리주맙, 또는 아테졸리주맙을 포함하는 약학적 조성물이 제공되고, 상기 치료는: (a) 환자가 ctDNA-양성인지 여부를 결정하는 단계; 및 (b) 아테졸리주맙을 포함하는 치료 요법의 유효량을 환자에게 투여하는 단계로서, 상기 치료 요법은 보조 요법인, 단계를 포함한다.
전술한 양태들 중 임의의 것에서, 상기 환자는 외과적 절제(예를 들어, 방광절제술) 후 ctDNA-양성인 것으로 결정될 수 있다.
예를 들어, 일 양태에서, 본원에서는 치료를 필요로 하는 환자에서 MIUC(예를 들어, MIBC 또는 근육-침윤성 UTUC)에 대한 보조 치료 방법이 제공되고, 여기서 상기 환자는 외과적 절제 후 ctDNA-양성인 것으로 결정되고, 상기 방법은 아테졸리주맙을 포함하는 치료 요법의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 양태에서, 본원에서는 치료를 필요로 하는 환자에서 MIUC(예를 들어, MIBC 또는 근육-침윤성 UTUC)에 대한 보조 치료에 사용하기 위한 아테졸리주맙, 또는 아테졸리주맙을 포함하는 약학적 조성물이 제공되고, 여기서 상기 환자는 외과적 절제 후 ctDNA-양성인 것으로 결정되고, 상기 치료는 아테졸리주맙을 포함하는 치료 요법의 유효량의 투여를 포함한다.
일 양태에서, 본원에서는 치료를 필요로 하는 환자에서 MIUC(예를 들어, MIBC 또는 근육-침윤성 UTUC)에 대한 보조 치료 방법이 제공되고, 여기서 상기 환자는 외과적 절제 후 ctDNA-양성인 것으로 결정되고, 상기 방법은 아테졸리주맙을 포함하는 치료 요법의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 치료 요법은 아테졸리주맙을 각각의 21일 주기의 1일차에 1200 mg의 용량으로 환자에게 정맥내(예를 들어, 주입에 의해) 투여하는 단계를 포함한다.
다른 양태에서, 본원에서는 치료를 필요로 하는 환자에서 MIUC(예를 들어, MIBC 또는 근육-침윤성 UTUC)에 대한 보조 치료에 사용하기 위한 아테졸리주맙, 또는 아테졸리주맙을 포함하는 약학적 조성물이 제공되고, 여기서 상기 환자는 외과적 절제 후 ctDNA-양성인 것으로 결정되며, 그리고 여기서 상기 치료는 아테졸리주맙을 포함하는 치료 요법의 유효량의 투여를 포함하고, 여기서 상기 치료 요법은 아테졸리주맙을 각각의 21일 주기의 1일차에 1200 mg의 용량으로 환자에게 정맥내(예를 들어, 주입에 의해) 투여하는 단계를 포함한다.
일 양태에서, 본원에서는 치료를 필요로 하는 환자에서 MIBC에 대한 보조 치료 방법이 제공되고, 여기서 상기 환자는 외과적 절제 후 ctDNA-양성인 것으로 결정되고, 상기 방법은 아테졸리주맙을 포함하는 치료 요법의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 치료 요법은 아테졸리주맙을 각각의 21일 주기의 1일차에 1680 mg의 용량으로 환자에게 정맥내(예를 들어, 주입에 의해) 투여하는 단계를 포함한다.
다른 양태에서, 본원에서는 치료를 필요로 하는 환자에서 MIBC에 대한 보조 치료에 사용하기 위한 아테졸리주맙, 또는 아테졸리주맙을 포함하는 약학적 조성물이 제공되고, 여기서 상기 환자는 외과적 절제 후 ctDNA-양성인 것으로 결정되며, 그리고 여기서 상기 치료는 아테졸리주맙을 포함하는 치료 요법의 유효량의 투여를 포함하고, 여기서 상기 치료 요법은 아테졸리주맙을 각각의 21일 주기의 1일차에 1200 mg의 용량으로 환자에게 정맥내(예를 들어, 주입에 의해) 투여하는 단계를 포함한다.
상기 양태들 중 임의의 것에 대한 일부 예들에서, 치료 요법은 최대 16회의 주기를 포함한다. 다른 예들에서, 치료 요법은 16회 초과의 주기를 포함한다.
일 양태에서, 본원에서는 치료를 필요로 하는 환자에서 MIUC(예를 들어, MIBC 또는 근육-침윤성 UTUC)에 대한 보조 치료 방법이 제공되고, 여기서 상기 환자는 외과적 절제 후 ctDNA-양성인 것으로 결정되고, 상기 방법은 아테졸리주맙을 포함하는 치료 요법의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 치료 요법은 아테졸리주맙을 각각의 28일 주기의 1일차에 1680 mg의 용량으로 환자에게 정맥내(예를 들어, 주입에 의해) 투여하는 단계를 포함한다.
다른 양태에서, 본원에서는 치료를 필요로 하는 환자에서 MIUC(예를 들어, MIBC 또는 근육-침윤성 UTUC)에 대한 보조 치료에 사용하기 위한 아테졸리주맙, 또는 아테졸리주맙을 포함하는 약학적 조성물이 제공되고, 여기서 상기 환자는 외과적 절제 후 ctDNA-양성인 것으로 결정되며, 그리고 여기서 상기 치료는 아테졸리주맙을 포함하는 치료 요법의 유효량의 투여를 포함하고, 여기서 상기 치료 요법은 아테졸리주맙을 각각의 28일 주기의 1일차에 1680 mg의 용량으로 환자에게 정맥내(예를 들어, 주입에 의해) 투여하는 단계를 포함한다.
일 양태에서, 본원에서는 치료를 필요로 하는 환자에서 MIBC에 대한 보조 치료 방법이 제공되고, 여기서 상기 환자는 외과적 절제 후 ctDNA-양성인 것으로 결정되고, 상기 방법은 아테졸리주맙을 포함하는 치료 요법의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 치료 요법은 아테졸리주맙을 각각의 28일 주기의 1일차에 1680 mg의 용량으로 환자에게 정맥내(예를 들어, 주입에 의해) 투여하는 단계를 포함한다.
다른 양태에서, 본원에서는 치료를 필요로 하는 환자에서 MIBC에 대한 보조 치료에 사용하기 위한 아테졸리주맙, 또는 아테졸리주맙을 포함하는 약학적 조성물이 제공되고, 여기서 상기 환자는 외과적 절제 후 ctDNA-양성인 것으로 결정되며, 그리고 여기서 상기 치료는 아테졸리주맙을 포함하는 치료 요법의 유효량의 투여를 포함하고, 여기서 상기 치료 요법은 아테졸리주맙을 각각의 28일 주기의 1일차에 1680 mg의 용량으로 환자에게 정맥내(예를 들어, 주입에 의해) 투여하는 단계를 포함한다.
상기 양태들 중 임의의 것에 대한 일부 예들에서, 치료 요법은 최대 12회의 주기를 포함한다. 다른 예들에서, 치료 요법은 12회 초과의 주기를 포함한다.
전술한 양태들 중 임의의 것에서, 환자의 ctDNA 상태는 임의의 적합한 샘플, 예를 들어, 혈액 샘플, 혈장 샘플, 혈청 샘플, 소변 샘플, CSF 샘플, 비강 면봉 샘플, 타액 샘플, 대변 샘플, 또는 질액 샘플에서 결정될 수 있다. 일부 경우들에서, 상기 샘플은 혈장 샘플이다.
예를 들어, 일 양태에서, 본원에서는 치료를 필요로 하는 환자에서 MIUC(예를 들어, MIBC 또는 근육-침윤성 UTUC)를 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은: (a) 환자로부터 수득한 혈장 샘플이 ctDNA-양성인지 여부를 결정하는 단계로서, 여기서 ctDNA-양성 혈장 샘플은 환자가 아테졸리주맙을 포함하는 치료 요법으로부터 이득을 얻을 가능성이 있음을 나타내는, 단계; 및 (b) 혈장 샘플이 ctDNA-양성임을 기초로 하여 아테졸리주맙을 포함하는 치료 요법의 유효량을 환자에게 투여하는 단계로서, 여기서 치료 요법은 보조 요법인, 단계를 포함한다.
다른 양태에서, 본원에서는 치료를 필요로 하는 환자에서 MIUC(예를 들어, MIBC 또는 근육-침윤성 UTUC)의 치료에 사용하기 위한 아테졸리주맙, 또는 아테졸리주맙을 포함하는 약학적 조성물이 제공되고, 여기서 상기 치료는 아테졸리주맙을 포함하는 치료 요법의 유효량의 투여를 포함하고, 여기서 치료 요법은 보조 요법이며, 그리고 여기서 환자는 ctDNA-양성인 환자로부터 수득한 혈장 샘플에 기초하여 치료 요법으로부터 이득을 얻을 가능성이 있는 것으로 확인되었다.
다른 양태에서, 본원에서는 치료를 필요로 하는 환자에서 MIUC(예를 들어, MIBC 또는 근육-침윤성 UTUC)의 치료에 사용하기 위한 아테졸리주맙, 또는 아테졸리주맙을 포함하는 약학적 조성물이 제공되고, 상기 치료는: (a) 환자로부터 수득한 혈장 샘플이 ctDNA-양성인지 여부를 결정하는 단계로서, 여기서 ctDNA-양성 혈장 샘플은 환자가 아테졸리주맙을 포함하는 치료 요법으로부터 이득을 얻을 가능성이 있음을 나타내는, 단계; 및 (b) 혈장 샘플이 ctDNA-양성임을 기초로 하여 아테졸리주맙을 포함하는 치료 요법의 유효량을 환자에게 투여하는 단계로서, 여기서 치료 요법은 보조 요법인, 단계를 포함한다.
일 양태에서, 본원에서는 치료를 필요로 하는 환자에서 MIUC(예를 들어, MIBC 또는 근육-침윤성 UTUC)에 대한 보조 치료 방법이 제공되고, 여기서 상기 환자는 방광절제술 후 ctDNA-양성 혈장 샘플을 가진 것으로 결정되고, 상기 방법은 아테졸리주맙을 포함하는 치료 요법의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 양태에서, 본원에서는 치료를 필요로 하는 환자에서 MIUC(예를 들어, MIBC 또는 근육-침윤성 UTUC)에 대한 보조 치료에 사용하기 위한 아테졸리주맙, 또는 아테졸리주맙을 포함하는 약학적 조성물이 제공되고, 여기서 상기 환자는 방광절제술 후 ctDNA-양성 혈장 샘플을 가진 것으로 결정되고, 상기 치료는 아테졸리주맙을 포함하는 치료 요법의 유효량의 투여를 포함한다.
일 양태에서, 본원에서는 치료를 필요로 하는 환자에서 MIUC(예를 들어, MIBC 또는 근육-침윤성 UTUC)에 대한 보조 치료 방법이 제공되고, 여기서 상기 환자는 방광절제술 후 ctDNA-양성 혈장 샘플을 가진 것으로 결정되고, 상기 방법은 아테졸리주맙을 포함하는 치료 요법의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 치료 요법은 아테졸리주맙을 각각의 21일 주기의 1일차에 1200 mg의 용량으로 환자에게 정맥내(예를 들어, 주입에 의해) 투여하는 단계를 포함한다.
다른 양태에서, 본원에서는 치료를 필요로 하는 환자에서 MIUC(예를 들어, MIBC 또는 근육-침윤성 UTUC)에 대한 보조 치료에 사용하기 위한 아테졸리주맙, 또는 아테졸리주맙을 포함하는 약학적 조성물이 제공되고, 여기서 상기 환자는 방광절제술 후 ctDNA-양성 혈장 샘플을 가진 것으로 결정되며, 그리고 여기서 상기 치료는 아테졸리주맙을 포함하는 치료 요법의 유효량의 투여를 포함하고, 여기서 상기 치료 요법은 아테졸리주맙을 각각의 21일 주기의 1일차에 1200 mg의 용량으로 환자에게 정맥내(예를 들어, 주입에 의해) 투여하는 단계를 포함한다.
일 양태에서, 본원에서는 치료를 필요로 하는 환자에서 MIBC에 대한 보조 치료 방법이 제공되고, 여기서 상기 환자는 방광절제술 후 ctDNA-양성 혈장 샘플을 가진 것으로 결정되고, 상기 방법은 아테졸리주맙을 포함하는 치료 요법의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 치료 요법은 아테졸리주맙을 각각의 21일 주기의 1일차에 1680 mg의 용량으로 환자에게 정맥내(예를 들어, 주입에 의해) 투여하는 단계를 포함한다.
다른 양태에서, 본원에서는 치료를 필요로 하는 환자에서 MIBC에 대한 보조 치료에 사용하기 위한 아테졸리주맙, 또는 아테졸리주맙을 포함하는 약학적 조성물이 제공되고, 여기서 상기 환자는 방광절제술 후 ctDNA-양성 혈장 샘플을 가진 것으로 결정되며, 그리고 여기서 상기 치료는 아테졸리주맙을 포함하는 치료 요법의 유효량의 투여를 포함하고, 여기서 상기 치료 요법은 아테졸리주맙을 각각의 21일 주기의 1일차에 1200 mg의 용량으로 환자에게 정맥내(예를 들어, 주입에 의해) 투여하는 단계를 포함한다.
상기 양태들 중 임의의 것에 대한 일부 예들에서, 치료 요법은 최대 16회의 주기를 포함한다. 다른 예들에서, 치료 요법은 16회 초과의 주기를 포함한다.
일 양태에서, 본원에서는 치료를 필요로 하는 환자에서 MIUC(예를 들어, MIBC 또는 근육-침윤성 UTUC)에 대한 보조 치료 방법이 제공되고, 여기서 상기 환자는 방광절제술 후 ctDNA-양성 혈장 샘플을 가진 것으로 결정되고, 상기 방법은 아테졸리주맙을 포함하는 치료 요법의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 치료 요법은 아테졸리주맙을 각각의 28일 주기의 1일차에 1680 mg의 용량으로 환자에게 정맥내(예를 들어, 주입에 의해) 투여하는 단계를 포함한다.
다른 양태에서, 본원에서는 치료를 필요로 하는 환자에서 MIUC(예를 들어, MIBC 또는 근육-침윤성 UTUC)에 대한 보조 치료에 사용하기 위한 아테졸리주맙, 또는 아테졸리주맙을 포함하는 약학적 조성물이 제공되고, 여기서 상기 환자는 방광절제술 후 ctDNA-양성 혈장 샘플을 가진 것으로 결정되며, 그리고 여기서 상기 치료는 아테졸리주맙을 포함하는 치료 요법의 유효량의 투여를 포함하고, 여기서 상기 치료 요법은 아테졸리주맙을 각각의 28일 주기의 1일차에 1680 mg의 용량으로 환자에게 정맥내(예를 들어, 주입에 의해) 투여하는 단계를 포함한다.
일 양태에서, 본원에서는 치료를 필요로 하는 환자에서 MIBC에 대한 보조 치료 방법이 제공되고, 여기서 상기 환자는 방광절제술 후 ctDNA-양성 혈장 샘플을 가진 것으로 결정되고, 상기 방법은 아테졸리주맙을 포함하는 치료 요법의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 치료 요법은 아테졸리주맙을 각각의 28일 주기의 1일차에 1680 mg의 용량으로 환자에게 정맥내(예를 들어, 주입에 의해) 투여하는 단계를 포함한다.
다른 양태에서, 본원에서는 치료를 필요로 하는 환자에서 MIBC에 대한 보조 치료에 사용하기 위한 아테졸리주맙, 또는 아테졸리주맙을 포함하는 약학적 조성물이 제공되고, 여기서 상기 환자는 방광절제술 후 ctDNA-양성 혈장 샘플을 가진 것으로 결정되며, 그리고 여기서 상기 치료는 아테졸리주맙을 포함하는 치료 요법의 유효량의 투여를 포함하고, 여기서 상기 치료 요법은 아테졸리주맙을 각각의 28일 주기의 1일차에 1680 mg의 용량으로 환자에게 정맥내(예를 들어, 주입에 의해) 투여하는 단계를 포함한다.
상기 양태들 중 임의의 것에 대한 일부 예들에서, 치료 요법은 최대 12회의 주기를 포함한다. 다른 예들에서, 치료 요법은 12회 초과의 주기를 포함한다.
전술한 양태들 중 임의의 것에서, ctDNA 양성률은 개인화된 mPCR 검정(예를 들어, Natera SIGNATERA® 검정)을 사용하여 결정될 수 있으며, 여기서 개인화된 mPCR 검정에 의해 평가되는 바와 같이 2개 이상의 돌연변이를 갖는 것으로 평가된 혈장 샘플은 ctDNA-양성인 것으로 간주된다.
전술한 양태들 중 임의의 것에서, ctDNA 양성률은 식품 의약국(Food and Drug Administration)-승인된 시험을 사용하여 결정될 수 있다.
일부 예들에서, PD-1 축 결합 길항제는 단일요법으로서 투여된다. 다른 예들에서, PD-1 축 결합 길항제는 하나 이상의 추가적인 치료제의 유효량과 병용으로 투여된다.
일부 경우들에서, 상기 방법, 사용을 위한 PD-1 축 결합 길항제, 사용을 위한 약학적 조성물, 또는 사용은 환자에게 추가의 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 경우들에서, 추가 치료제는 면역요법 작용제, 세포독성 작용제, 성장 억제제, 방사선요법 작용제, 항신생혈관제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
전술한 예들 중 임의의 것에서, 각각의 투약 주기는 임의의 적합한 길이, 예를 들어, 약 7일, 약 14일, 약 21일, 약 28일 또는 그 이상일 수 있다. 일부 경우들에서, 각 투약 주기는 약 14일이다. 일부 경우들에서, 각 투약 주기는 약 21일이다. 일부 경우들에서, 각 투약 주기는 약 28일(예를 들어, 28일 ± 3일)이다.
상기 환자는 바람직하게는 인간이다.
일반적의 제안으로서, 인간에게 투여된 PD-1 축 결합 길항제(예컨대, 아테졸리주맙)의 치료적 유효량은 1회 또는 그 이상의 투여이든지 간에 환자 체중당 약 0.01 내지 약 50 mg/kg의 범위일 것이다.
일부 예시적인 구현예들에서, 상기 PD-1 축 결합 길항제는, 예를 들어, 매일, 매주, 2주마다, 3주마다, 또는 4주마다 약 0.01 내지 약 45 mg/kg, 약 0.01 내지 약 40 mg/kg, 약 0.01 내지 약 35 mg/kg, 약 0.01 내지 약 30 mg/kg, 약 0.01 내지 약 25 mg/kg, 약 0.01 내지 약 20 mg/kg, 약 0.01 내지 약 15 mg/kg, 약 0.01 내지 약 10 mg/kg, 약 0.01 내지 약 5 mg/kg, 또는 약 0.01 내지 약 1 mg/kg의 용량으로 투여된다.
일 경우에서, PD-1 축 결합 길항제는 약 100 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 약 900 mg, 약 1000 mg, 약 1100 mg, 약 1200 mg, 약 1300 mg, 약 1400 mg, 또는 약 1500 mg의 용량으로 인간에게 투여된다. 일부 경우들에서, 상기 PD-1 축 결합 길항제는 3주마다 약 1000 mg 내지 약 1400 mg(예를 들어, 3주마다 약 1100 mg 내지 약 1300 mg, 예를 들어, 3주마다 약 1150 mg 내지 약 1250 mg)의 용량으로 투여될 수 있다.
일부 경우들에서, 환자는 PD-1 축 결합 길항제의 총 1 내지 50회 용량, 예컨대, 1회 내지 50회 용량, 1회 내지 45회 용량, 1회 내지 40회 용량, 1회 내지 35회 용량, 1 내지 30회 용량, 1회 내지 25회 용량, 1회 내지 20회 용량, 1회 내지 15회 용량, 1회 내지 10회 용량, 1회 내지 5회 용량, 2회 내지 50회 용량, 2회 내지 45회 용량, 2회 내지 40회 용량, 2회 내지 35회 용량, 2회 내지 30회 용량, 2회 내지 25회 용량, 2회 내지 20회 용량, 2회 내지 15회 용량, 2회 내지 10회 용량, 2회 내지 5회 용량, 3회 내지 50회 용량, 3회 내지 45회 용량, 3회 내지 40회 용량, 3회 내지 35회 용량, 3회 내지 30회 용량, 3회 내지 25회 용량, 3회 내지 20회 용량, 3회 내지 15회 용량, 3회 내지 10회 용량, 3회 내지 5회 용량, 4회 내지 50회 용량, 4회 내지 45회 용량, 4회 내지 40회 용량, 4회 내지 35회 용량, 4회 내지 30회 용량, 4회 내지 25회 용량, 4회 내지 20회 용량, 4회 내지 15회 용량, 4회 내지 10회 용량, 4회 내지 5회 용량, 5회 내지 50회 용량, 5회 내지 45회 용량, 5회 내지 40회 용량, 5회 내지 35회 용량, 5회 내지 30회 용량 5회 내지 25회 용량, 5회 내지 20회 용량, 5회 내지 15회 용량, 5회 내지 10회 용량, 10회 내지 50회 용량, 10회 내지 45회 용량, 10회 내지 40회 용량, 10회 내지 35회 용량, 10회 내지 30회 용량, 10회 내지 25회 용량, 10회 내지 20회 용량, 10회 내지 15회 용량, 15회 내지 50회 용량, 15회 내지 45회 용량, 15회 내지 40회 용량, 15회 내지 35회 용량, 15회 내지 30회 용량, 15회 내지 25회 용량, 15회 내지 20회 용량, 20회 내지 50회 용량, 20회 내지 45회 용량, 20회 내지 40회 용량, 20회 내지 35회 용량, 20회 내지 30회 용량, 20회 내지 25회 용량, 25회 내지 50회 용량, 25회 내지 45회 용량, 25회 내지 40회 용량, 25회 내지 35회 용량, 25회 내지 30회 용량, 30회 내지 30회 용량, 30회 내지 45회 용량, 30회 내지 40회 용량, 30회 내지 35회 용량, 35회 내지 50회 용량, 35회 내지 45회 용량, 35회 내지 40회 용량, 40회 내지 50회 용량, 40회 내지 45회 용량, 또는 45회 내지 50회 용량이 투여된다. 특정 경우들에서, 상기 용량은 정맥내 투여될 수 있다. 일부 경우들에서, 환자에게 총 16회 용량의 PD-1 축 결합 길항제를 투여한다. 다른 경우들에서, 환자에게 총 12회 용량의 PD-1 축 결합 길항제를 투여한다.
일부 경우들에서, 아테졸리주맙은 2주마다 약 840 mg, 3주마다 약 1200 mg, 또는 4주마다 약 1680 mg의 용량으로 환자에게 정맥내 투여된다. 일부 경우들에서, 아테졸리주맙은 2주마다 840 mg의 용량으로 상기 환자에게 정맥내 투여된다. 일부 경우들에서, 아테졸리주맙은 3주마다 1200 mg의 용량으로 상기 환자에게 정맥내 투여된다. 일부 경우들에서, 상기 아테졸리주맙은 16회 주기 또는 1년 중 먼저 발생하는 기간 동안 각 21일(± 3일) 주기의 1일차에 투여된다. 일부 경우들에서, 아테졸리주맙은 4주마다 1680 mg의 용량으로 상기 환자에게 정맥내 투여된다. 일부 경우들에서, 상기 아테졸리주맙은 12회 주기 또는 1년 중 먼저 발생하는 기간 동안 각 28일(± 3일) 주기의 1일차에 투여된다.
상기 PD-1 축 결합 길항제 및/또는 추가 치료제(들)는 당업계에 공지된 임의의 적합한 방식으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 상기 PD-1 축 결합 길항제 및/또는 임의의 추가 치료제(들)는 순차적으로(상이한 날에) 또는 동시에(동일한 날 또는 동일한 치료 주기 동안) 투여될 수 있다. 일부 경우들에서, 상기 PD-1 축 결합 길항제는 추가 치료제 이전에 투여된다. 다른 경우들에서, 상기 PD-1 축 결합 길항제는 추가 치료제 이후에 투여된다. 일부 경우들에서, 상기 PD-1 축 결합 길항제 및/또는 임의의 추가 치료제(들)는 동일한 날에 투여될 수 있다. 일부 경우들에서, 상기 PD-1 축 결합 길항제는 동일한 날에 투여되는 추가 치료제 이전에 투여될 수 있다. 예를 들어, 상기 PD-1 축 결합 길항제는 화학요법 이전에 당일에 투여될 수 있다. 다른 예에서, 상기 PD-1 축 결합 길항제는 화학요법 및 다른 약물(예를 들어, 베바시주맙) 둘 모두 이전에 동일한 날에 투여될 수 있다. 일부 경우들에서, 상기 PD-1 축 결합 길항제는 동일한 날에 투여되는 추가 치료제 이후에 투여될 수 있다. 또 다른 경우들에서, 상기 PD-1 축 결합 길항제는 상기 추가 치료제로서 동일한 시간에 투여된다. 일부 경우들에서, 상기 PD-1 축 결합 길항제는 추가 치료제로서 개별 조성물 상태이다. 일부 경우들에서, 상기 PD-1 축 결합 길항제는 추가 치료제로서 동일한 조성물 상태이다. 일부 경우들에서, 상기 PD-1 축 결합 길항제는 동일한 날에 환자에게 투여된 임의의 다른 치료제와 별개의 정맥내 라인을 통해 투여된다.
상기 PD-1 축 결합 길항제 및 임의의 추가 치료제(들)는 동일한 투여 경로 또는 상이한 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 일부 경우들에서, 상기 PD-1 축 결합 길항제는 정맥내로, 근육내로, 피하로, 국소로, 경구로, 경피로, 복강내로, 안와내로, 이식에 의하여, 흡입으로, 척추강내로, 심실내로, 또는 비강내로 투여된다. 일부 경우들에서, 상기 추가 치료제는 정맥내로, 근육내로, 피하로, 국소로, 경구로, 경피로, 복강내로, 안와내로, 이식에 의하여, 흡입으로, 척추강내로, 심실내로, 또는 비강내로 투여된다.
바람직한 구현예에서, 상기 PD-1 축 결합 길항제는 정맥내 투여된다. 일례에서, 아테졸리주맙은 60분에 걸쳐 정맥내 투여될 수 있고; 제1 주입이 허용되면, 모든 후속 주입은 30분에 걸쳐 전달될 수 있다. 일부 예들에서, 상기 PD-1 축 결합 길항제는 정맥내 푸시(push) 또는 볼루스(bolus)로 투여되지 않는다.
또한, 본원에서는 유효량의 PD-1 축 결합 길항제(예를 들어, 아테졸리주맙)를 포함하는 치료 요법을 다른 항암제 또는 암 요법과 병용으로 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 요로상피 암종 암을 치료하는 방법이 제공된다. 예를 들어, PD-1 축 결합 길항제는 추가 화학요법 또는 화학요법제(상기 정의를 참조); 표적 요법 또는 표적 치료제; 면역요법 또는 면역요법제, 예를 들어, 단일클론 항체; 하나 이상의 세포독성제(상기 정의를 참조); 또는 이들의 조합과 병용하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 상기 PD-1 축 결합 길항제는 베바시주맙, 파클리탁셀, 파클리탁셀 단백질-결합된(예를 들어, nab-파클리탁셀), 카르보플라틴, 시스플라틴, 페메트렉세드, 겜시타빈, 에토포시드, 코비메티닙, 베무라페닙, 또는 이의 조합과 병용으로 투여될 수 있다. 상기 PD-1 축 결합 길항제는 항-PD-L1 항체(예를 들어, 아테졸리주맙) 또는 항-PD-1 항체일 수 있다.
예를 들어, 베바시주맙과 함께 또는 베바시주맙 없이 화학요법과 함께 투여하는 경우, 아테졸리주맙은 화학요법 및 베바시주맙 이전에 3주마다 1200 mg의 용량으로 투여될 수 있다. 다른 예에서, 화학요법의 4-6회 주기의 완료 후, 그리고 베바시주맙이 중단되면, 아테졸리주맙은 2주마다 840 mg, 3주마다 1200 mg, 또는 4주마다 1680 mg의 용량으로 투여될 수 있다. 다른 예에서, 아테졸리주맙은 840 mg의 용량에 이어서 100 mg/m2의 파클리탁셀 단백질-결합(예를 들어, nab-파클리탁셀)으로 투여될 수 있고; 각각의 28일 주기에 대해, 아테졸리주맙은 1일 및 15일차에 투여되고, 파클리탁셀 단백질-결합은 1일, 8일, 및 15일차에 투여된다. 다른 예에서, 카르보플라틴 및 에토포시드와 함께 투여하는 경우, 아테졸리주맙은 화학요법 이전에 3주마다 1200 mg의 용량으로 투여될 수 있다. 또 다른 예에서, 카르보플라틴 및 에토포시드의 4회 주기의 완료 후에, 아테졸리주맙은 2주마다 840 mg, 3주마다 1200 mg, 또는 4주마다 1680 mg의 용량으로 투여될 수 있다. 다른 예에서, 코비메니티브 및 베무라페닙의 28일 주기의 완료 후, 아테졸리주맙은 매일 한 번 경구로 60 mg의 용량으로 코비메티닙과 함께 2주마다 840 mg의 용량으로 투여될 수 있고(21일 복용, 7일 휴지), 베무라페닙은 매일 두 번 경구로 720 mg의 용량으로 투여될 수 있다.
일부 경우들에서, 상기 치료는 추가 요법을 더 포함할 수 있다. 당업계에 공지되어 있거나 본원에 기재된 임의의 적합한 추가 요법이 사용될 수 있다. 부가적인 요법은 방사선 요법, 수술, 유전자 요법, DNA 요법, 바이러스 요법, RNA 요법, 면역요법, 골수 이식, 나노요법, 단일클론 항체 요법, 감마선 조사, 또는 전술한 것의 조합일 수 있다.
일부 경우들에서, 상기 추가 요법은 부작용 제한 제제(예컨대, 치료의 부작용의 발생 및/또는 중증도를 줄이고자 하는 제제, 예컨대, 항 메스꺼움 제제, 코르티코스테로이드(예컨대, 프레드니손 또는 등가물, 예컨대 1~2 mg/kg/일의 용량), 및 호르몬 대체 약물(들) 등)의 투여이다.
III. PD-L1 발현의 평가
PD-L1의 발현은 본원에 기재된 임의의 방법 및 용도를 위한 조성물에 따라 치료되는 환자에서 평가될 수 있다. 상기 방법 및 용도를 위한 조성물은 상기 환자로부터 수득한 생물학적 샘플(예를 들어, 종양 샘플)에서 PD-L1의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 예들에서, 상기 환자로부터 수득한 생물학적 샘플(예를 들어, 종양 샘플)에서 PD-L1의 발현 수준은 치료 개시 전 또는 치료 개시 후에 결정되었다. PD-L1 발현은 임의의 적합한 접근법을 사용하여 결정할 수 있다. 예를 들어, PD-L1 발현은 미국 특허 출원 제 15/787,988 및 15/790,680호에 기재된 바와 같이 결정할 수 있다. 임의의 적합한 종양 샘플은 포르말린 고정 및 파라핀 포매(FFPE) 종양 샘플, 보관 종양 샘플, 냉장 종양 샘플, 또는 냉동 종양 샘플일 수 있다.
예를 들어, PD-L1 발현은 종양 샘플 중에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 발현하는 종양-침투 면역 세포가 차지하는 백분율의 관점에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 발현하는 종양 샘플에서 종양 침윤성 면역 세포의 백분율로서, 및/또는 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 발현하는 종양 샘플 중 종양 세포의 백분율로서 결정될 수 있다. 임의의 선행하는 예들에서, 종양 샘플 중에서 종양-침투 면역 세포가 차지하는 백분율은, 예를 들어 항-PD-L1 항체(예를 들어, SP142 항체)를 이용한 IHC로 평가할 때, 환자로부터 수득한 샘플의 절편에서 종양 침윤성 면역 세포에 의해 커버되는 종양 구역의 백분율의 관점에서일 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, SP142 (Ventana), SP263 (Ventana), 22C3 (Dako), 28-8 (Dako), E1L3N (Cell Signaling Technology), 4059 (ProSci, Inc.), h5H1 (Advanced Cell Diagnostics), 및 9A11를 비롯한 임의의 적합한 항-PD-L1 항체가 사용될 수 있다. 일부 예들에서, 상기 항-PD-L1 항체는 SP142이다. 다른 예들에서, 상기 항-PD-L1 항체는 SP263이다.
일부 예들에서, 상기 환자로부터 수득한 종양 샘플은 PD-L1의 검출가능한 발현 수준이 상기 종양 샘플 중 종양 세포의 1% 미만, 상기 종양 샘플 중 종양 세포의 1% 이상, 상기 종양 샘플 중 종양 세포의 1% 내지 5% 미만, 상기 종양 샘플 중 종양 세포의 5% 이상, 상기 종양 샘플 중 종양 세포의 5% 내지 50% 미만, 또는 상기 종양 샘플에서 종양 세포의 50% 이상이다.
일부 예들에서, 상기 환자로부터 수득한 종양 샘플은 종양-침투 면역 세포 내 PD-L1의 검출가능한 발현 수준이 상기 종양 샘플의 1% 미만, 상기 종양 샘플의 1% 초과, 상기 종양 샘플의 1% 내지 5% 미만, 상기 종양 샘플의 5% 초과, 상기 종양 샘플의 5% 내지 10% 미만, 또는 상기 종양 샘플의 10% 초과를 포함한다.
일부 예들에서, 종양 샘플은 각각 표 A 및/또는 표 B에 제시된 진단 평가 기준에 따라 종양-침투 면역 세포 및/또는 종양 세포에서 PD-L1 양성률에 대해 점수를 매길 수 있다.
IV. PD-1 축 결합 길항제
PD-1 축 결합 길항제는 PD-L1 결합 길항제, PD-1 결합 길항제, 및 PD-L2 결합 길항제를 포함할 수 있다. 임의의 적합한 PD-1 축 결합 길항제가 사용될 수 있다.
A. PD-L1 결합 길항제
일부 경우들에서, PD-L1 결합 길항제는 PD-L1이 하나 또는 그 이상의 이의 리간드 결합 짝에 결합하는 것을 억제한다. 다른 경우들에서, PD-L1 결합 길항제는 PD-L1이 PD-1에 결합하는 것을 억제한다. 또 다른 경우들에서, 상기 PD-L1 결합 길항제는 PD-L1이 B7-1에 결합하는 것을 억제한다. 일부 경우들에서, 상기 PD-L1 결합 길항제는 PD-L1이 PD-1 및 B7-1 모두에 결합하는 것을 억제한다. 상기 PD-L1 결합 길항제는 제한 없이 항체, 이의 항원 결합 단편, 면역접합체, 융합 단백질, 올리고펩티드, 또는 소분자일 수 있다. 일부 경우들에서, 상기 PD-L1 결합 길항제는 PD-L1(예컨대, GS-4224, INCB086550, MAX-10181, INCB090244, CA-170, 또는 ABSK041)을 억제하는 소분자이다. 일부 경우들에서, 상기 PD-L1 결합 길항제는 PD-L1 및 VISTA를 억제하는 소분자이다. 일부 경우들에서, 상기 PD-L1 결합 길항제는 CA-170(AUPM-170으로도 공지된)이다. 일부 경우들에서, 상기 PD-L1 결합 길항제는 PD-L1 및 TIM3을 억제하는 소분자이다. 일부 경우들에서, 상기 소분자는 WO 2015/033301 및/또는 WO 2015/033299에 기재된 화합물이다.
일부 경우들에서, 상기 PD-L1 결합 길항제는 항-PD-L1 항체이다. 다양한 항-PD-L1 항체가 고려되며 본원에 기재되어 있다. 본원에서 임의의 경우들에서, 단리된 항-PD-L1 항체는 인간 PD-L1, 예를 들면, UniProtKB/Swiss-Prot 수탁 번호 Q9NZQ7.1에서 도시된 바와 같은 인간 PD-L1, 또는 이의 변이체에 결합할 수 있다. 일부 경우들에서, 항-PD-L1 항체는 PD-L1과 PD-1 사이 및/또는 PD-L1과 B7-1 사이의 결합을 억제 할 수 있다. 일부 경우들에서, 항-PD-L1 항체는 단클론 항체이다. 일부 경우들에서, 상기 항-PD-L1 항체는 Fab, Fab’-SH, Fv, scFv, 및 F(ab’)2 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 단편이다. 일부 경우들에서, 항-PD-L1 항체는 인간화 항체이다. 일부 경우들에서, 항-PD-L1 항체는 인간 항체이다. 예시적인 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙, MDX-1105, MEDI4736(더발루맙), MSB0010718C(아벨루맙), SHR-1316, CS1001, 엔바폴리맙, TQB2450, ZKAB001, LP-002, CX-072, IMC-001, KL-A167, APL-502, 코시벨리맙, 로다폴리맙, FAZ053, TG-1501, BGB-A333, BCD-135, AK-106, LDP, GR1405, HLX20, MSB2311, RC98, PDL-GEX, KD036, KY1003, YBL-007, 및 Hs-636을 포함한다. 본 발명의 방법에 유용한 항-PD-L1 항체의 예 및 이의 제조 방법은 국제 특허 출원 공보 제 WO 2010/077634호 및 미국 특허 제8,217,149호에 기재되어 있으며, 이는 그 전체가 본원에 원용된다.
일부 경우들에서, 상기 항-PD-L1 항체는:
(a) GFTFSDSWIH(서열번호 3), AWISPYGGSTYYADSVKG(서열번호 4) 및 RHWPGGFDY(서열번호 5)의 HVR-H1, HVR-H2 및 HVR-H3 서열을 각각 포함하고,
(b) RASQDVSTAVA(서열번호 6), SASFLYS(서열번호 7) 및 QQYLYHPAT(서열번호 8) 각각의 HVR-L1, HVR-L2, 및 HVR-L3 서열을 포함한다.
일 구현예에서, 상기 항-PD-L1 항체는:
(a) 하기의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH): EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSS(서열번호 9), 및
(b) 하기의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL): DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR(서열번호 10)을 포함한다.
일부 경우들에서, 상기 항-PD-L1 항체는 (a) 서열번호 9 또는 이의 서열과 적어도 95%의 서열 동일성(예컨대, 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 포함한 아미노산 서열을 포함하는 VH; (b) 서열번호 10 또는 이의 서열과 적어도 95% 서열 동일성(예컨대, 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 포함한 아미노산 서열을 포함하는 VL; 또는 (c) (a)에서와 같은 VH 및 (b)에서와 같은 VL을 포함한다.
일 구현예에서, 상기 항-PD-L1 항체는:
(a) 다음의 중쇄 아미노산 서열: EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (서열번호 1), 및
(b) 다음의 경쇄 아미노산 서열: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열번호 2)을 포함하는 아테졸리주맙을 포함한다.
일부 경우들에서, 상기 항-PD-L1 항체는 아벨루맙(CAS(Chemical Abstract Service) 등록 번호: 1537032-82-8)이다. MSB0010718C로도 공지된 아벨루맙은 인간 단클론 IgG1 항-PD-L1 항체(Merck KGaA, Pfizer)이다.
일부 경우들에서, 상기 항-PD-L1 항체는 더발루맙(CAS 등록 번호: 1428935-60-7)이다. MEDI4736으로도 공지된 더발루맙은 WO 2011/066389 및 US 2013/034559에 기재된 Fc 최적화 인간 단클론 IgG1 카파 항-PD-L1 항체(MedImmune, AstraZeneca)이다.
일부 경우들에서, 상기 항-PD-L1 항체는 MDX-1105(Bristol Myers Squibb)이다. BMS-936559로도 공지된 MDX-1105는 WO2007/005874에 기재된 항-PD-L1 항체이다.
일부 경우들에서, 상기 항-PD-L1 항체는 LY3300054(Eli Lilly)이다.
일부 경우들에서, 상기 항-PD-L1 항체는 STI-A1014(Sorrento)이다. STI-A1014는 인간 항-PD-L1 항체이다.
일부 경우들에서, 상기 항-PD-L1 항체는 KN035(Suzhou Alphamab)이다. KN035는 낙타 파지 디스플레이 라이브러리로부터 생성된 단일 도메인 항체(dAB)이다.
일부 경우들에서, 상기 항-PD-L1 항체는 절단될 때(예를 들어, 종양 미세 환경에서 프로테아제에 의해) 항체 항원 결합 도메인을 활성화하여, 예를 들어 비 결합 입체 모이어티를 제거함으로써 이의 항원에 결합하도록 하는 절단성 모이어티 또는 링커를 포함한다. 일부 경우들에서, 상기 항-PD-L1 항체는 CX-072(CytomX Therapeutics)이다.
일부 경우들에서, 상기 항 PD-L1 항체는 US 20160108123호, WO 2016/000619, WO 2012/145493, 미국 특허 제9,205,148호, WO 2013/181634호, 또는 WO 2016/061142호에 기재된 항 PD-L1 항체로부터의 6개의 HVR 서열(예컨대, 3개의 중쇄 HVR 및 3개의 경쇄 HVR) 및/또는 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 추가의 특정 양태에서, 상기 항-PD-L1 항체는 감소된 또는 최소의 효과기 기능을 갖는다. 다른 추가의 특정 양태에서, 상기 최소의 효과기 기능은 "효과기-없는 Fc 돌연변이" 또는 비당화 돌연변이로부터 발생한다. 또 다른 추가 경우에서, 효과기-없는 Fc 돌연변이는 불변 영역에서 N297A 또는 D265A/N297A 치환이다. 다른 추가의 경우에서, 상기 효과기 없는 Fc 돌연변이는 불변 영역에서 N297A 치환이다. 일부 경우들에서, 단리된 항-PD-L1 항체는 탈글리코실화된다. 항체들의 당화는 전형적으로 N-연결 또는 O-연결된다. N-연결은 아스파라긴 잔기의 측쇄에 대한 탄수화물 잔기의 부착을 지칭한다. 트리펩티드 서열 아스파라긴-X-세린 및 아스파라긴-X-트레오닌(여기서 X는 프롤린을 제외한 임의의 아미노산임)은 아스파라긴 측쇄에 탄수화물 잔기가 효소적으로 부착하기 위한 인식 서열이다. 따라서, 폴리펩티드에 이러한 트리펩티드 서열 중 하나가 존재하면 잠재적인 당화 부위가 생성된다. O-연결된 당화는 당 N-아세틸갈락토사민, 갈락토스 또는 자일로스 중 하나가 하이드록시아미노산(가장 일반적으로 세린 또는 트레오닌)에 부착되는 것을 말하며 5-하이드록시프롤린 또는 5-하이드록시리신도 사용될 수 있다. 항체로부터의 당화 부위 제거는 (N-연결된 당화 부위에 대해) 상기 기재된 트리펩티드 서열들 중 하나가 제거되도록 아미노산 서열을 변경함으로써 편리하게 이루어진다. 상기 변경은 당화 부위 내의 아스파라긴, 세린 또는 트레오닌 잔기를 다른 아미노산 잔기로 치환(예를 들어, 글리신, 알라닌 또는 보존적 치환)함으로써 이루어질 수 있다.
B. PD-1 결합 길항제
일부 경우들에서, 상기 PD-1 축 결합 길항제는 PD-1 결합 길항제이다. 예를 들어, PD-1 결합 길항제는 PD-1이 하나 또는 그 이상의 이의 리간드 결합 짝에 결합하는 것을 억제한다. 일부 경우들에서, PD-1 결합 길항제는 PD-1이 PD-L1에 결합하는 것을 억제한다. 다른 경우들에서, PD-1 결합 길항제는 PD-1이 PD-L2에 결합하는 것을 억제한다. 또 다른 경우들에서, PD-1 결합 길항제는 PD-1이 PD-L1 및 PD-L2 모두에 결합하는 것을 억제한다. 상기 PD-1 결합 길항제는 제한 없이 항체, 이의 항원 결합 단편, 면역접합체, 융합 단백질, 올리고펩티드, 또는 소분자일 수 있다. 일부 경우들에서, PD-1 결합 길항제는 면역접합체(예컨대, 불변 영역(예컨대, 면역글로불린 서열의 Fc 영역)에 융합된 PD-L1 또는 PD-L2의 세포외 또는 PD-1 결합 부위를 포함하는 면역접합체)이다. 예를 들어, 일부 경우들에서, 상기 PD-1 결합 길항제는 Fc-융합 단백질이다. 일부 경우들에서, PD-1 결합 길항제는 AMP-224이다. B7-DCIg로도 공지된 AMP-224는, WO 2010/027827 및 WO 2011/066342에 기재된 PD-L2-Fc 융합 가용성 수용체이다. 일부 경우들에서, 상기 PD-1 결합 길항제는 펩티드 또는 소분자 화합물이다. 일부 경우들에서, 상기 PD-1 결합 길항제는 AUNP-12(피에르파브르(PierreFabre)/오리진(Aurigene))이다. 예컨대, WO 2012/168944, WO 2015/036927, WO 2015/044900, WO 2015/033303, WO 2013/144704, WO 2013/132317, 및 WO 2011/161699를 참조한다. 일부 경우들에서, 상기 PD-1 결합 길항제는 PD-1을 억제하는 소분자이다.
일부 경우들에서, 상기 PD-1 결합 길항제는 항-PD-1 항체이다. 다양한 항-PD-1 항체들이 본원에 개시된 방법 및 용도에서 이용될 수 있다. 본원의 임의의 경우에 있어서, PD-1 항체는 인간 PD-1 또는 그의 변종에 결합할 수 있다. 일부 경우들에서, 상기 항-PD-1 항체는 단클론 항체이다. 일부 경우들에서, 상기 항-PD-1 항체는 Fab, Fab’, Fab’-SH, Fv, scFv, 및 (Fab’)2 단편들로 구성된 군에서 선택된 항체 단편이다. 일부 예들에서, 항-PD-1 항체는 인간화 항체이다. 다른 경우들에서, 상기 항-PD-1 항체는 인간 항체다. 예시적인 항 PD-L1 길항제 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, MEDI-0680, PDR001(스파르탈리주맙), REGN2810(세미플리맙), BGB-108, 프롤골리맙, 캄렐리주맙, 신틸리맙, 티슬렐리주맙, 토리팔리맙, 도스탈리맙, 레티판리맙, 사산리맙, 펜풀리맙, CS1003, HLX10, SCT-I10A, 짐베렐리맙, 발스틸리맙, 제놀림주맙, BI 754091, 세트렐리맙, YBL-006, BAT1306, HX008, 부디갈리맙, AMG 404, CX-188, JTX-4014, 609A, Sym021, LZM009, F520, SG001, AM0001, ENUM 244C8, ENUM 388D4, STI-1110, AK-103, 및 hAb21을 포함한다.
일부 경우들에서, 상기 항-PD-1 항체는 니볼루맙(CAS 등록 번호: 946414-94-4)이다. MDX-1106-04, MDX-1106, ONO-4538, BMS-936558, 및 OPDIVO®으로도 공지된 니보루맙(Bristol-Myers Squibb/Ono)은 WO 2006/121168에 기재된 항-PD-1 항체이다.
일부 경우들에서, 상기 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙(CAS 등록 번호: 1374853-91-4)이다. MK-3475, Merck 3475, 람브롤리주맙, SCH-900475, 및 KEYTRUDA®으로도 또한 공지된 펨브롤리주맙 (Merck)은 WO 2009/114335에서 기술된 항-PD-1 항체다.
일부 경우들에서, 상기 항-PD-1 항체는 MEDI-0680 (AMP-514; AstraZeneca)이다. MEDI-0680은 인간화된 IgG4 항-PD-1 항체다.
일부 경우들에서, 상기 항-PD-1 항체는 PDR001 (CAS 레지스트리 번호 1859072-53-9; Novartis)이다. PDR001은 PD-L1 및 PD-L2가 PD-1에 결합하는 것을 차단시키는 인간화된 IgG4 항-PD-1 항체다.
일부 경우들에서, 상기 항-PD-1 항체는 REGN2810 (Regeneron)이다. REGN2810는 인간 항-PD-1 항체이다.
일부 경우들에서, 상기 항-PD-1 항체는 BGB-108 (BeiGene)이다.
일부 경우들에서, 상기 항-PD-1 항체는 BGB-A317 (BeiGene)이다.
일부 경우들에서, 상기 항-PD-1 항체는 JS-001 (Shanghai Junshi)이다. JS-001은 인간화된 항-PD-1 항체다.
일부 예들에서, 상기 항-PD-1 항체는 STI-A1110(Sorrento)이다. STI-A1110는 인간 항-PD-1 항체이다.
일부 경우들에서, 상기 항-PD-1 항체는 INCSHR-1210 (Incyte)이다. INCSHR-1210은 인간 IgG4 항-PD-1 항체다.
일부 경우들에서, 상기 항-PD-1 항체는 PF-06801591 (Pfizer)이다.
일부 경우들에서, 상기 항-PD-1 항체는 TSR-042 (ANB011로도 또한 공지됨; Tesaro/AnaptysBio)이다.
일부 경우들에서, 상기 항-PD-1 항체는 AM0001 (ARMO Biosciences)이다.
일부 경우들에서, 상기 항-PD-1 항체는 ENUM 244C8 (Enumeral Biomedical Holdings)이다. ENUM 244C8은 PD-L1이 PD-1에 결합하는 것을 차단시키지 않고, PD-1 기능을 억제하는 항-PD-1 항체다.
일부 경우들에서, 상기 항-PD-1 항체는 ENUM 388D4 (Enumeral Biomedical Holdings)이다. ENUM 388D4는 PD-L1이 PD-1에 결합하는 것을 경쟁적으로 억제시키는 항-PD-1 항체다.
일부 경우들에서, 상기 항-PD-1 항체는 WO 2015/112800, WO 2015/112805, WO 2015/112900, US 20150210769 , WO2016/089873, WO 2015/035606, WO 2015/085847, WO 2014/206107, WO 2012/145493, US 9,205,148, WO 2015/119930, WO 2015/119923, WO 2016/032927, WO 2014/179664, WO 2016/106160, 및 WO 2014/194302에서 기술된 항-PD-1 항체의 6개의 HVR 서열 (예를 들자면, 3개의 중쇄 HVRs 및 3개의 경쇄 HVRs) 및/또는 중쇄 가변 도메인과 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 추가의 특정 양태에서, 상기 항-PD-1 항체는 감소된 또는 최소의 효과기 기능을 갖는다. 다른 추가의 특정 양태에서, 상기 최소의 효과기 기능은 "효과기-없는 Fc 돌연변이" 또는 비당화 돌연변이로부터 발생한다. 또 다른 추가 경우에서, 효과기-없는 Fc 돌연변이는 불변 영역에서 N297A 또는 D265A/N297A 치환이다. 일부 경우들에서, 단리된 항-PD-1 항체는 탈글리코실화된다.
C. PD-L2 결합 길항제
일부 경우들에서, 상기 PD-1 축 결합 길항제는 PD-L2 결합 길항제이다. 일부 경우들에서, 상기 PD-L2 결합 길항제는 이의 리간드 결합 짝으로의 PD-L2 결합을 억제하는 분자이다. 특정 양태에서, PD-L2 결합 리간드 짝은 PD-1이다. 상기 PD-L2 결합 길항제는 제한 없이 항체, 이의 항원 결합 단편, 면역접합체, 융합 단백질, 올리고펩티드, 또는 소분자일 수 있다.
일부 경우들에서, 상기 PD-L2 결합 길항제는 항-PD-L2 항체이다. 본원의 경우들 중 임의의 것에서, 상기 항 PD-L2 항체는 인간 PD-L2 또는 이의 변이체에 결합할 수 있다. 일부 경우들에서, 항-PD-L2 항체는 단클론 항체이다. 일부 경우들에서, 상기 항-PD-L2 항체는 Fab, Fab’, Fab’-SH, Fv, scFv, 및 (Fab’)2 단편들로 구성된 군에서 선택된 항체 단편이다. 일부 경우들에서, 항-PD-L2 항체는 인간화 항체이다. 다른 경우들에서, 상기 항-PD-L2 항체는 인간 항체다. 다른 추가의 특정 양태에서, 상기 항-PD-L2 항체는 감소된 또는 최소의 효과기 기능을 갖는다. 다른 추가의 특정 양태에서, 상기 최소의 효과기 기능은 "효과기-없는 Fc 돌연변이" 또는 비당화 돌연변이로부터 발생한다. 또 다른 추가의 경우에서, 효과기-없는 Fc 돌연변이는 불변 영역에서 N297A 또는 D265A/N297A 치환이다. 일부 경우들에서, 단리된 항-PD-L2 항체는 탈글리코실화된다.
V. ctDNA의 검출 및 평가
본원에서는 환자로부터 수득한 생물학적 샘플에서 ctDNA의 존재 및/또는 수준을 결정하는 것을 포함하는 PD-1 축 결합 길항제(예를 들어, 아테졸리주맙)를 포함하는 치료 요법을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 요로상피 암종을 치료하는 방법이 제공된다. 또한, 사용을 위한 관련 조성물(예를 들어, 약학적 조성물), 키트 및 제조 물품이 제공된다. 본원에 기재된 방법, 사용을 위한 조성물, 키트 또는 제조 물품 중 임의의 것은 ctDNA의 검출을 위한 임의의 적합한 접근법을 포함할 수 있다. 일부 예들에서, ctDNA는 표적화된 접근법(예를 들어, PCR-기반 접근법, 심층 서열분석에 의한 암 개인화된 프로파일링(CAPP-Seq) 또는 통합된 디지털 오류 억제(iDES) CAPP-Seq, TAM-Seq, Safe-Seq, 또는 이중체 서열분석)을 사용하여 검출될 수 있다. 다른 예들에서, ctDNA는 표적화되지 않은 접근법을 사용하여(예를 들어, 디지털 핵형 분석, 재배열된 말단의 개인화된 분석(PARE), 또는 ctDNA에서 DNA 메틸화 및/또는 히드록시메틸화의 검출에 의해) 검출될 수 있다.
임의의 적합한 생물학적 샘플이 ctDNA의 검출을 위해 사용될 수 있다. 일부 예들에서, ctDNA는 혈액, 혈청 또는 혈장에서 평가될 수 있다. 특정 예에서, 본원에 개시된 접근법들 중 임의의 것은 혈장 내의 ctDNA의 검출을 수반할 수 있다. 다른 예들에서, ctDNA는 비-혈액 샘플, 예를 들어, 뇌척수액, 타액, 객담, 흉막 삼출액, 소변, 대변, 또는 정액에서 평가될 수 있다.
ctDNA는 임의의 적합한 접근법을 사용하여 생물학적 샘플로부터 추출될 수 있다. 예를 들어, 혈액은 EDTA 튜브 및/또는 세포 안정화 튜브(예를 들어, Steck 튜브)로 수집될 수 있다. 혈액은 적합한 양의 시간 내에(예를 들어, EDTA 튜브에 대해 약 2시간 내에 또는 세포 안정화 튜브(예를 들어, Steck 튜브)에 대해 약 4일 내에) 환자로부터의 수집하여 처리할 수 있다.
비-제한적인 일례로서, ctDNA는 Reinert et al. JAMA Oncol. 5(8):1124-1131, 2019에 기재된 바와 같이 추출될 수 있다. 간략하게는, 혈액 샘플을 실온에서 혈액을 이중 원심분리하여 EDTA 튜브로 수집한 지 2시간 이내에, 먼저 3000 g에서 10분 동안, 이어서 30000 g에서 10분 동안 혈장을 원심분리하여 처리할 수 있다. 혈장을 5 mL 냉동튜브로 분취하고 -80°C에서 저장할 수 있다. cfDNA는 QIAamp® 순환 핵산 키트(Circulating Nucleic Acid kit, Qiagen)를 사용하여 추출하고, DNA 현탁 완충액(Suspension Buffer, Sigma)으로 용리시킬 수 있다. cfDNA 샘플은, 예를 들어, QUANT-iT™ 고감도 dsDNA 분석 키트(High Sensitivity dsDNA Assay Kit, Invitrogen)를 사용하여 또는 형광계(예를 들어, QUBIT™ 형광계)를 사용하여 정량화할 수 있다. ctDNA를 추출하기 위한 다른 접근법은 당업계에 공지되어 있다.
일부 예들에서, ctDNA는 PCR-기반 접근법, 혼성화 포획-기반 접근법, 메틸화-기반 접근법, 또는 단편화 접근법을 사용하여 검출할 수 있다.
일부 예들에서, ctDNA는 PCR-기반 접근법, 예를 들어, 디지털 PCR(dPCR)(예를 들어, 디지털 액적 PCR(ddPCR) 또는 BEAMing dPCR)을 사용하여 검출할 수 있다. 예를 들어, PCR-기반 접근법은, 예를 들어, 서열분석(예를 들어, 차세대 서열분석) 또는 질량 분광법에 의한 암과 연관된 하나 이상의 돌연변이(예를 들어, 요로상피 암종)의 검출을 수반할 수 있다. PCR-기반 접근법은 표적화 또는 비표적화될 수 있다. PCR-기반 접근법은 암 관련 유전자의 패널, 예를 들어, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 325, 350, 375, 400개 또는 그 이상의 유전자를 포함하는 패널에서 체세포 변이체의 검출을 포함할 수 있다. 예시적인 PCR-기반 접근법은 개인화된 ctDNA 다중 중합효소 연쇄 반응(mPCR) 접근법, TAM-SEQ™, 및 Safe-Seq를 포함한다.
특정 예들에서, 개인화된 ctDNA 다중 중합효소 연쇄 반응 mPCR 접근법을 사용하여 ctDNA를 검출할 수 있다. 일부 경우들에서, 개인화된 ctDNA mPCR 접근법은: (a) (i) 환자로부터 수득한 종양 샘플로부터 수득한 DNA를 서열분석하여 종양 서열 판독을 생성하는 단계; 및 (ii) 환자로부터 수득한 정상 조직 샘플로부터 수득한 DNA를 서열분석하여 정상 서열 판독을 생성하는 단계; (b) 상기 종양 서열 판독으로부터 식별한 체세포 변이체를 호출함으로써 하나 이상의 환자-특이적 변이체를 식별하고, 생식계열 변이체 및/또는 CHIP 변이체를 배제하는 단계로서, 여기서 상기 생식계열 변이체 또는 CHIP 변이체는 정상 서열 판독으로부터 또는 공개적으로 입수가능한 데이터베이스로부터 식별하는, 단계; (c) 환자-특이적 변이체의 세트를 검출하는 환자에 대한 mPCR 검정을 설계하는 단계; 및 (d) mPCR 검정을 이용하여 환자로부터 수득한 생물학적 샘플을 분석하여 상기 생물학적 샘플 중에 ctDNA가 존재하는지 여부를 결정하는 단계 중 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 또는 모두 4개)을 포함한다. 일부 경우들에서, 서열분석은 WES 또는 WGS이다. 일부 경우들에서, 서열분석은 WES이다. 일부 경우들에서, 환자-특이적 변이체는 SNV 또는 짧은 삽입-결실이다. 일부 경우들에서, 환자-특이적 변이체는 SNV이다. 일부 경우들에서, 환자-특이적 변이체의 세트는 적어도 2개(예를 들어, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 적어도 20개, 적어도 25개, 적어도 30개, 적어도 35개, 적어도 40개, 적어도 45개, 적어도 50개, 적어도 60개, 적어도 70개, 적어도 80개, 적어도 90개, 적어도 100개, 또는 그 이상)의 환자-특이적 변이체를 포함한다. 일부 경우들에서, 환자-특이적 변이체의 세트는 적어도 1개의 환자-특이적 변이체를 포함한다. 일부 경우들에서, 환자-특이적 변이체의 세트는 적어도 2개의 환자-특이적 변이체를 포함한다. 일부 경우들에서, 환자-특이적 변이체의 세트는 적어도 8개의 환자-특이적 변이체를 포함한다. 일부 경우들에서, 환자-특이적 변이체의 세트는 적어도 2 내지 200개의 환자-특이적 변이체를 포함한다. 일부 경우들에서, 환자-특이적 변이체의 세트는 적어도 8 내지 50개의 환자-특이적 변이체를 포함한다. 일부 경우들에서, 환자-특이적 변이체의 세트는 적어도 8 내지 32개의 환자-특이적 변이체를 포함한다. 일부 경우들에서, 환자-특이적 변이체의 세트는 적어도 16개의 환자-특이적 변이체를 포함한다. 일부 경우들에서, mPCR 검정을 이용하여 환자로부터 수득한 생물학적 샘플을 분석하는 단계는 mPCR 검정에 의해 생성된 앰플리콘을 서열분석하여 상기 생물학적 샘플 중의 환자-특이적 변이체를 식별하는 단계를 포함한다. 일부 경우들에서, 상기 생물학적 샘플 중 적어도 하나의 환자-특이적 변이체의 존재가 생물학적 샘플 중 ctDNA의 존재를 식별한다. 일부 경우들에서, 상기 생물학적 샘플 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50개 또는 그 이상의 환자-특이적 변이체의 존재가 생물학적 샘플 중 ctDNA의 존재를 식별한다. 특정 경우들에서, 상기 생물학적 샘플 중 2개의 환자-특이적 변이체의 존재가 생물학적 샘플 중 ctDNA의 존재를 식별한다. 일부 경우들에서, 상기 생물학적 샘플 중 0 또는 1개의 환자-특이적 변이체의 존재는 ctDNA가 생물학적 샘플에 부재한다는 것을 나타낸다.
일부 경우들에서, 상기 개인화된 ctDNA mPCR 접근법은 Natera SIGNATERA® ctDNA 시험 또는 ArcherDx 개인화된 암 모니터링(Personalized Cancer Monitoring, PCM™) 시험이다. 일부 예들에서, 상기 개인화된 ctDNA mPCR 접근법은 미국 특허 제10,538,814호; 10,557,172호; 10,590,482호; 및/또는 10,597,708호 중 하나 이상에 기재된 바와 같을 수 있다.
다른 예들에서, ctDNA는 혼성화 포획-기반 접근법을 사용하여, 예를 들어, 심층 서열분석에 의한 암 개별화 프로파일링(CAPP-Seq)(예를 들어, Newman et al. Nat. Med. 20(5):548-554, 2014를 참조) 또는 통합된 디지털 오류 억제(iDES) CAPP-Seq(예를 들어, Newman et al. Nat. Biotechnol. 34(5):547-555, 2016을 참조)에 의해 검출할 수 있다
다른 예들에서, ctDNA는 메틸화 또는 단편화 접근법(예를 들어, 가던트 루나(Guardant LUNAR) 검정, GRAIL 검정, 프레놈(Freenome) 검정, 또는 무세포 메틸화 DNA 면역침전 및 고-처리량 서열분석(cfMeDIP-seq))을 사용하여 검출할 수 있다(예를 들어, Nuzzo et al. Nature Med. 26:1041-1043, 2020을 참조)). 메틸화-기반 접근법은, 예를 들어, 전체-게놈 바이설파이트 서열분석 접근법 또는 표적화된 메틸화 검정을 포함할 수 있다. 일부 예들에서, 상기 메틸화 접근법은 GRAIL 검정과 같은 표적화된 메틸화 검정을 포함한다(예를 들어, Liu et al. Annals Oncol. 31(6):745-759, 2020을 참조). 일부 예들에서, 메틸화-기반 접근법은 또한 기원 조직 정보를 제공할 수 있다(예를 들어, Liu et al. supra 및 Guo et al. Nat. Genet. 49(4):635-642, 2017을 참조).
VI. TMB의 평가
본원에서는 환자로부터 수득한 샘플에서 tTMB 점수를 결정하는 것을 포함하는 PD-1 축 결합 길항제(예를 들어, 아테졸리주맙)를 포함하는 치료 요법을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 요로상피 암종(예를 들어, MIUC)을 치료하는 방법이 제공된다. 또한, 사용을 위한 관련 조성물(예를 들어, 약학적 조성물), 키트 및 제조 물품이 제공된다. 본원에 기재된 방법, 사용을 위한 조성물, 키트 또는 제조 물품 중 임의의 것은 tTMB 점수의 결정을 위한 임의의 적합한 접근법을 포함할 수 있다. 예를 들어, tTMB 점수는 전체-엑솜 서열분석, 전체-게놈 서열분석을 이용하거나, 또는 표적화된 패널(예를 들어, FOUNDATIONONE® 패널)을 이용하여 결정할 수 있다. 예를 들어, 일부 경우들에서, WES는 ctDNA를 검출하기 위한 개인화된 mPCR 검정을 설계하고 환자의 tTMB 점수를 결정하기 위해 사용할 수 있다. 일부 양태들에서, tTMB 점수는 국제 특허 출원 공보 제PCT/US2017/055669호에 개시된 바와 같이 결정될 수 있으며, 이는 그 전체가 본원에 원용된다. 다른 양태들에서, bTMB 점수는 환자로부터 수득한 혈액 샘플에서 결정할 수 있다. 환자의 bTMB 점수를 결정하기 위해 임의의 적합한 접근법이 사용될 수 있다. 예를 들어, 일부 양태들에서, bTMB 점수는 국제 특허 출원 공보 제PCT/US2018/043074호에 기재된 바와 같이 결정될 수 있으며, 이는 그 전체가 본원에 원용된다.
일부 양태들에서, 상기 환자로부터 수득한 종양 샘플은 기준 tTMB 점수 이상인 조직 tTMB 점수를 갖는 것으로 결정되었다. 임의의 적합한 기준 tTMB 점수가 사용될 수 있다.
일부 경우들에서, 기준 tTMB 점수는 요로상피 암종을 갖는 개체의 기준 집단에서의 tTMB 점수이고, 여기서, 개체의 집단은 PD-1 축 결합 길항제 요법으로 치료된 개체의 제1 하위집합 및 (i) 치료되지 않았거나 또는 (ii) PD-L1 축 결합 길항제를 포함하지 않는 비-PD-L1 축 결합 길항제 요법으로 치료된 개체의 제2 하위집합으로 이루어진다. 일부 경우들에서, 기준 tTMB 점수는 (i) 치료의 부재하에서의 반응성 또는 (ii) 비-PD-L1 축 결합 길항제 요법으로의 치료에 대한 반응성에 대한 PD-L1 축 결합 길항제 요법으로의 치료에 대한 반응성의 유의한 차이를 기준으로 하여 개체의 제1 및 제2 하위집합 각각을 유의하게 분리한다. 반응성은 개선된 ORR, CR 속도, pCR 속도, PR 속도, 개선된 생존(예를 들어, DFS, DSS, 원격 무전이 생존, PFS 및/또는 OS), 개선된 DOR, 기능 및 QoL 저하까지의 시간, 및/또는 ctDNA 제거율의 관점에서 존재할 수 있다. (예를 들어, 반응률(예를 들어, ORR, CR, 및/또는 PR), 생존(예를 들어, DFS, DSS, 원격 무전이 생존, PFS, 및/또는 OS), DOR, 기능 및 QoL의 악화에 대한 개선된 시간, 및/또는 ctDNA 제거율의 관점에서) 개선은 적합한 참조, 예를 들어, 관찰 또는 참조 치료(예를 들어, PD-1 축 결합 길항제를 포함하지 않는 치료(예를 들어, 위약을 사용한 치료))에 비할 수 있다. 일부 경우들에서, (예를 들어, 반응률(예를 들어, ORR, CR, 및/또는 PR), 생존(예를 들어, DFS, DSS, 원격 무전이 생존, PFS, 및/또는 OS), 또는 DOR의 관점에서) 개선은 관찰과 관련될 수 있다.
일부 경우들에서, 기준 tTMB 점수는 사전 할당된 tTMB 점수이다. 일부 경우들에서, 기준 tTMB 점수는 Mb당 약 5 내지 약 100개의 돌연변이(mut/Mb), 예를 들어, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 약 20, 약 21, 약 22, 약 23, 약 24, 약 25, 약 26, 약 27, 약 28, 약 29, 약 30, 약 31, 약 32, 약 33, 약 34, 약 35, 약 36, 약 37, 약 38, 약 39, 약 40, 약 41, 약 42, 약 43, 약 44, 약 45, 약 46, 약 47, 약 48, 약 49, 약 50, 약 51, 약 52, 약 53, 약 54, 약 55, 약 56, 약 57, 약 58, 약 59, 약 60, 약 61, 약 62, 약 63, 약 64, 약 65, 약 66, 약 67, 약 68, 약 69, 약 70, 약 71, 약 72, 약 73, 약 74, 약 75, 약 76, 약 77, 약 78, 약 79, 약 80, 약 81, 약 82, 약 83, 약 84, 약 85, 약 86, 약 87, 약 88, 약 89, 약 90, 약 91, 약 92, 약 93, 약 94, 약 95, 약 96, 약 97, 약 98, 약 99, 또는 약 100 mut/Mb이다. 예를 들어, 일부 경우들에서, 기준 tTMB 점수는 약 8 내지 약 30 mut/Mb(예를 들어, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 약 20, 약 21, 약 22, 약 23, 약 24, 약 25, 약 26, 약 27, 약 28, 약 29, 또는 약 30 mut/Mb)이다. 일부 경우들에서, 기준 tTMB 점수는 약 10 내지 약 20 mut/Mb(예를 들어, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 또는 약 20 mut/Mb)이다. 특정 경우들에서, 기준 tTMB 점수는 10 mut/Mb, 16 mut/Mb, 또는 20 mut/Mb일 수 있다. 특정 경우들에서, 기준 tTMB 점수는 10 mut/Mb일 수 있다. 기준 tTMB 점수는 전술한 사전 할당된 tTMB 점수 중 임의의 것과 등가의 tTMB 값일 수 있다.
일부 경우들에서, 환자로부터의 종양 샘플은 약 5 mut/Mb 이상의 tTMB 점수를 갖는다. 예를 들어, 일부 경우들에서, 종양 샘플로부터의 tTMB 점수는 약 5 내지 약 100 mut/Mb(예를 들어, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 약 20, 약 21, 약 22, 약 23, 약 24, 약 25, 약 26, 약 27, 약 28, 약 29, 약 30, 약 31, 약 32, 약 33, 약 34, 약 35, 약 36, 약 37, 약 38, 약 39, 약 40, 약 41, 약 42, 약 43, 약 44, 약 45, 약 46, 약 47, 약 48, 약 49, 약 50, 약 51, 약 52, 약 53, 약 54, 약 55, 약 56, 약 57, 약 58, 약 59, 약 60, 약 61, 약 62, 약 63, 약 64, 약 65, 약 66, 약 67, 약 68, 약 69, 약 70, 약 71, 약 72, 약 73, 약 74, 약 75, 약 76, 약 77, 약 78, 약 79, 약 80, 약 81, 약 82, 약 83, 약 84, 약 85, 약 86, 약 87, 약 88, 약 89, 약 90, 약 91, 약 92, 약 93, 약 94, 약 95, 약 96, 약 97, 약 98, 약 99, 또는 약 100 mut/Mb)이다. 일부 경우들에서, 환자로부터의 종양 샘플은 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 약 20, 약 21, 약 22, 약 23, 약 24, 약 25, 약 26, 약 27, 약 28, 약 29, 약 30, 약 31, 약 32, 약 33, 약 34, 약 35, 약 36, 약 37, 약 38, 약 39, 약 40, 약 41, 약 42, 약 43, 약 44, 약 45, 약 46, 약 47, 약 48, 약 49, 또는 약 50 mut/Mb 이상의 tTMB 점수를 갖는다. 예를 들어, 일부 경우들에서, 환자로부터의 종양 샘플은 약 10 mut/Mb 이상의 tTMB 점수를 갖는다. 일부 구현예들에서, 기준 tTMB 점수는 10 mut/Mb이다. 일부 경우들에서, 종양 샘플로부터의 tTMB 점수는 약 10 내지 약 100 mut/Mb이다. 일부 경우들에서, 종양 샘플로부터의 tTMB 점수는 약 10 내지 약 20 mut/Mb이다. 일부 경우들에서, 환자로부터의 종양 샘플은 약 16 mut/Mb 이상의 tTMB 점수를 갖는다. 일부 경우들에서, 환자로부터의 종양 샘플은 약 16 mut/Mb 이상의 tTMB 점수를 갖고, 기준 tTMB 점수는 16 mut/Mb이다. 다른 경우들에서, 환자로부터의 종양 샘플은 약 20 mut/Mb 이상의 tTMB 점수를 갖는다. 일부 경우들에서, 환자로부터의 종양 샘플은 약 20 mut/Mb 이상의 tTMB 점수를 갖고, 기준 tTMB 점수는 약 20 mut/Mb이다.
일부 경우들에서, tTMB 점수 또는 기준 tTMB 점수는 서열 분석한 염기의 정의된 수 당 계산된 체세포 돌연변이의 수로서 표현된다. 예를 들어, 일부 경우들에서, 서열 분석한 염기의 정의된 수는 약 100 kb 내지 약 10 Mb이다. 일부 경우들에서, 서열분석한 염기의 정의된 수는, 예를 들어, FOUNDATIONONE® 패널에 의해 평가되는 바와 같이, 약 1.1 Mb(예를 들어, 약 1.125 Mb)이다. 일부 경우들에서, tTMB 점수 또는 기준 tTMB 점수는 동등한 TMB 값이다. 일부 경우들에서, 등가의 TMB 값은 WES에 의해 결정된다. 다른 경우들에서, 등가의 TMB 값은 WGS에 의해 결정된다.
일부 경우들에서, 시험은 적어도 약 0.05 Mb 내지 약 10 Mb(예를 들어, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 Mb) 내지 적어도 약 500x(예를 들어, 500x, 550x, 600x, 650x, 700x, 750x, 800x, 850x, 900x, 950x, 또는 1,000x)의 엑손 커버리지의 전형적인 중간 깊이를 포함하는 약 300개의 유전자(예를 들어, 적어도 약 300 내지 약 400개 유전자의 다양한 세트, 예를 들어, 약 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 또는 400개의 유전자)의 코딩 영역을 동시에 서열분석한다. 다른 경우들에서, 시험은 적어도 약 400개 유전자, 약 425개의 유전자, 약 450개의 유전자, 약 475개의 유전자, 약 500개의 유전자, 약 525개의 유전자, 약 550개의 유전자, 약 575개의 유전자, 약 600개의 유전자, 약 625개의 유전자, 약 650개의 유전자, 약 675개의 유전자, 약 700개의 유전자, 약 725개의 유전자, 약 750개의 유전자, 약 775개의 유전자, 약 800개의 유전자, 약 825개의 유전자, 약 850개의 유전자, 약 875개의 유전자, 약 900개의 유전자, 약 925개의 유전자, 약 950개의 유전자, 약 975개의 유전자, 약 1000개의 유전자, 또는 1000개 초과의 유전자의 코딩 영역을 동시에 서열분석한다. 일부 경우들에서, 유전자 세트는 FOUNDATIONONE® CDx 패널의 유전자 세트이다(예를 들어, 이의 전체가 본원에 원용된 Frampton et al. Nat. Biotechnol. 31: 1023-31, 2013를 참조한다). 일부 경우들에서, 유전자 세트는 FOUNDATIONONE® CDx 패널의 유전자 세트이다. 일부 구현예들에서, 시험은 개체의 유전체의 약 10 Mb 초과, 예를 들어, 약 10 Mb 초과, 약 15 Mb 초과, 약 20 Mb 초과, 약 25 Mb 초과, 약 30 Mb 초과, 약 35 Mb 초과, 약 40 Mb 초과, 약 45 Mb 초과, 약 50 Mb 초과, 약 55 Mb 초과, 약 60 Mb 초과, 약 65 Mb 초과, 약 70 Mb 초과, 약 75 Mb 초과, 약 80 Mb 초과, 약 85 Mb 초과, 약 90 Mb 초과, 약 95 Mb 초과, 약 100 Mb 초과, 약 200 Mb 초과, 약 300 Mb 초과, 약 400 Mb 초과, 약 500 Mb 초과, 약 600 Mb 초과, 약 700 Mb 초과, 약 800 Mb 초과, 약 900 Mb 초과, 약 1 Gb 초과, 약 2 Gb 초과, 약 3 Gb 초과, 또는 약 3.3 Gb 초과를 서열분석한다. 일부 경우들에서, 시험은 동시에, 암에서 재배열되거나 변경된 28개의 유전자의 인트론과 315개의 암-관련 유전자의 코딩 영역을 500 배 초과의 적용범위의 전형적인 중앙 깊이로 서열분석한다. 일부 경우들에서, 각각의 적용된 서열분석 판독은 종양 불균질성, 낮은 종양 순도 및 작은 조직 샘플로 인해 낮은 빈도로 발생하는 유전체 변경의 고도로 민감하고 특정한 검출을 가능하게 하는 특유의 DNA 단편을 나타낸다. 다른 경우들에서, 체세포 돌연변이의 존재 및/또는 수준은 WES에 의해 결정된다. 일부 경우들에서, 체세포 돌연변이의 존재 및/또는 수준은 WGS에 의해 결정된다.
환자의 tTMB 점수는 환자로부터 수득한 종양 샘플에서의 체세포 변경의 수에 기초하여 결정될 수 있다. 특정 경우들에서, 체세포 변경은 침묵 돌연변이(예를 들어, 동의어 변경)이다. 다른 경우들에서, 체세포 변경은 비-동일 SNV이다. 다른 경우들에서, 체세포 변경은 패신저 돌연변이(예를 들어, 클론의 적합성에 대한 검출가능한 효과가 없는 변경)이다. 특정 경우들에서, 체세포 변경은 미공지된 유의성의 변이체(VUS), 예를 들어, 이의 병원성이 확인되거나 제외될 수 없는 변경이다. 특정 경우들에서, 체세포 변경은 암 표현형과 관련된 것으로 확인되지 않았다.
특정 경우들에서, 체세포 변경은 세포 분열, 성장 또는 생존에 대한 효과와 관련되지 않거나, 또는 관련된 것으로 공지되지 않았다. 다른 경우들에서, 체세포 변경은 세포 분열, 성장 또는 생존에 대한 효과와 관련된다.
특정 경우들에서, 체세포 변경의 수는 하위-유전체 간격에서의 기능성 변경을 제외한다.
일부 경우들에서, 작용적 변경은, 참조 서열(예컨대, 야생형 또는 비돌연변이화 서열)과 비교하여, 세포 분할, 성장, 또는 생존에서의 효과를 갖는(예컨대, 세포 분할, 성장, 또는 생존을 촉진하는) 변경이다. 특정 경우들에서, 작용적 변경은 기능성 변경의 데이터베이스, 예컨대 COSMIC 데이터베이스에서의 포함에 의해 그와 같이 확인된다(이의 전체가 본원에 원용된 Forbes et al. Nucl. Acids Res. 43 (D1): D805-D811, 2015를 참조). 다른 경우들에서, 작용적 변경은 공지된 기능성 상태(예를 들어, COSMIC 데이터베이스의 공지된 체세포 변경으로서 발생)를 갖는 변경이다. 특정 경우들에서, 작용적 변경은 가능한 기능성 상태(예를 들어, 종양 억제인자 유전자에서 절단)를 갖는 변경이다. 특정 경우들에서, 작용적 변경은 드라이버 돌연변이(예를 들어, 세포 생존 또는 재생을 증가시킴으로써 이의 미세환경에서 클론에 선택적 장점을 부여하는 변경)이다. 다른 경우들에서, 작용적 변경은 클론 팽창을 발생시킬 수 있는 변경이다. 특정 경우들에서, 작용적 변경은 하기 중 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개를 모두 발생시킬 수 있는 변경이다: (a) 성장 신호의 자급-자족; (b) 반성장 신호에 대해 감소된, 예컨대, 비감수성; (c) 감소된 세포자멸사; (d) 증가된 복제 가능성; (e) 지속된 혈관신생; 또는 (f) 조직 침습 또는 전이.
특정 경우들에서, 작용적 변경은 패신저 돌연변이가 아니다(예를 들어, 세포의 클론의 적합성에 대한 검출가능한 효과가 없는 변경이 아니다). 특정 경우들에서, 작용적 변경은 미공지된 유의성의 변이체가 아니다(VUS)(예를 들어, 병원성이 확인되거나 제외될 수 없는 변경이 아니다).
특정 경우들에서, 소정의 유전자 세트 내 사전-선택된 종양 유전자 중 복수(예컨대, 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 이상)의 작용성 변경이 배제된다. 특정 경우들에서, 소정의 유전자 세트 내의 사전-선택된 유전자(예를 들어, 종양 유전자)에서의 모든 작용적 변경은 제외된다. 특정 경우들에서, 소정의 유전자 세트 내의 복수의 사전-선택된 유전자(예를 들어, 종양 유전자)에서의 복수의 작용성 변경은 제외된다. 특정 경우들에서, 소정의 유전자 세트 내의 모든 유전자(예를 들어, 종양 유전자)에서의 모든 작용적 변경은 제외된다.
특정 경우들에서, 체세포 변경의 수는 하위-유전체 간격에서의 생식계열 돌연변이를 제외한다.
특정 경우들에서, 생식계열 변경은 SNP, 염기 치환, 삽입, 결실, 삽입-결실, 또는 침묵 돌연변이(예컨대, 동일 돌연변이)이다.
특정 경우들에서, 생식계열 변경은 매칭된 정상 서열과의 비교를 사용하지 않는 방법의 사용에 의해 제외된다. 다른 경우들에서, 생식계열 변경은 알고리즘의 사용을 포함하는 방법에 의해 제외된다. 특정 경우들에서, 생식계열 변경은 생식계열 변경의 데이터베이스, 예를 들어, dbSNP 데이터베이스에서 포함에 의해 그와 같이 확인된다(이의 전체가 본원에 원용되는 Sherry et al. Nucleic Acids Res. 29(1): 308-311, 2001을 참조). 다른 경우들에서, 생식계열 변경은 ExAC 데이터베이스의 2 이상의 계수에서의 포함에 의해 그와 같이 확인된다(이의 전체가 본원에 원용되는 Exome Aggregation Consortium et al. bioRxiv preprint, October 30, 2015를 참조). 일부 경우들에서, 생식계열 변경은 1000 Genome Project 데이터베이스에서의 포함에 의해 그와 같이 확인된다(McVean et al. Nature 491, 56-65, 2012, 이의 전체가 본원에 원용됨). 일부 경우들에서, 생식계열 변경은 ESP 데이터베이스에서의 포함에 의하여 그와 같이 확인된다(Exome Variant Server, NHLBI GO Exome Sequencing Project (ESP), Seattle, WA).
VII. 약학적 조성물 및 제제
본원에서는 PD-1 축 결합 길항제(예를 들어, 아테졸리주맙) 및 임의적으로 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물 및 제제가 또한 제공된다.
본원에 기재된 바와 같은 약학적 조성물 및 제제는 원하는 정도의 순도를 갖는 활성 성분(예컨대, PD-1 축 결합 길항제)과 하나 이상의 임의의 약학적으로 허용가능한 담체를 혼합함으로써 제조될 수 있다(예를 들어, Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980))와 혼합함으로써, 예를 들어, 동결건조 제제 또는 수용액 형태로 제조된다.
예시적인 아테졸리주맙 제제는 5.8의 pH를 갖는 아세트산, L-히스티딘, 폴리소르베이트 20 및 수크로스를 포함한다. 예를 들어, 아테졸리주맙은 5.8의 pH를 갖는 아세트산(16.5 mg), L-히스티딘(62 mg), 폴리소르베이트 20(8 mg), 및 수크로스(821.6 mg)으로 제형화된 1200 mg의 아테졸리주맙을 함유하는 20 mL 바이알에 제공될 수 있다. 다른 예에서, 아테졸리주맙은 5.8의 pH를 갖는 빙초산(11.5 mg), L-히스티딘(43.4 mg), 폴리소르베이트 20(5.6 mg), 및 수크로스(575.1 mg)로 제형화된 840 mg의 아테졸리주맙을 함유하는 14 mL 바이알에 제공될 수 있다.
VIII. 제조 물품 또는 키트
다른 양태에서, 본원에서는 PD-1 축 결합 길항제(예컨대, 아테졸리주맙)를 포함하는 제조 물품 또는 키트가 제공된다. 일부 경우들에서, 제조 물품 또는 키트는 환자에게서 요로상피 암종을 치료하거나 이의 진행을 지연시키기 위해 PD-1 축 결합 길항제를 사용하기 위한 지침서를 포함하는 패키지 삽입물을 추가로 포함한다. 일부 경우들에서, 제조 물품 또는 키트는 환자에게서 요로상피 암종을 치료하거나 이의 진행을 지연시키기 위해 하나 이상의 추가적인 치료제와 병용으로 상기 PD-1 축 결합 길항제를 사용하기 위한 지침서를 포함하는 패키지 삽입물을 추가로 포함한다. 본원에 기재된 임의의 PD-1 축 결합 길항제 및/또는 임의의 추가적인 치료제가 상기 제조 물품 또는 키트에 포함될 수 있다.
일부 경우들에서, 상기 PD-1 축 결합 길항제 및 임의의 추가적인 치료제(들)이 동일한 용기 또는 별도의 용기 내에 존재한다. 적합한 용기는, 예를 들어, 병, 바이알, 백 및 주사기를 포함한다. 용기는 다양한 재료, 가령, 유리, 플라스틱 (예를 들어, 폴리비닐 클로라이드 또는 폴리올레핀) 또는 금속 합금 (예를 들어, 스테인리스 강 또는 하스텔로이)으로 형성 될 수 있다. 일부 예들에서, 용기는 제제를 보유하며 용기 위의 라벨 또는 용기와 관련된 라벨은 사용지침을 표시할 수 있다. 제조 물품 또는 키트는 다른 완충제, 희석제, 필터, 바늘, 주사기 및 사용 지침서가 있는 약품 지침서를 비롯하여, 상업적 및 사용자 관점에서 필요한 다른 물질을 추가로 포함 할 수 있다. 일부 예들에서, 제조 물품은 하나 이상의 또 다른 제제(예를 들어, 추가 화학요법제, 또는 항-종양제)를 추가로 포함한다. 한 가지 또는 그 이상의 작용제에 대한 적합한 용기는, 예를 들어, 병, 바이알, 백 및 주사기를 포함한다.
임의의 제조 물품 또는 키트는 본원에 기재된 임의의 방법, 예를 들어, 상기 섹션 II에 기재된 임의의 방법에 따라 환자에게 PD-1 축 결합 길항제 및/또는 임의의 추가의 치료제를 투여하기 위한 지침서를 포함할 수 있다.
다른 양태에서, 본원에서는 치료를 필요로 하는 환자에서 요로상피 암종의 치료를 위한 PD-1 축 결합 길항제 및 상기 PD-1 축 결합 길항제를 투여하기 위한 지침서를 포함하는 제조 물품으로서, 여기서 상기 치료는 PD-1 축 결합 길항제를 포함하는 치료 요법의 유효량의 투여를 포함하고, 여기서 치료 요법은 보조 요법이며, 그리고 여기서 상기 환자는 환자로부터 수득한 생물학적 샘플 중 ctDNA의 존재에 기초하여 치료 요법으로부터 이득을 얻을 가능성이 있는 것으로 식별된, 제조 물품이 제공된다.
다른 양태에서, 본원에서는 치료를 필요로 하는 환자에서 요로상피 암종의 치료를 위한 PD-1 축 결합 길항제 및 상기 PD-1 축 결합 길항제를 투여하기 위한 지침서를 포함하는 제조 물품으로서, 여기서 상기 치료는: (a) 상기 환자로부터 수득한 생물학적 샘플 중에 ctDNA가 존재하는지 여부를 결정하는 단계로서, 상기 생물학적 샘플 중 ctDNA의 존재는 환자가 PD-1 축 결합 길항제를 포함하는 치료 요법으로부터 이득을 얻을 가능성이 있다는 것을 나타내는, 단계; 및 (b) 상기 생물학적 샘플 중 ctDNA의 존재에 기초하여 PD-1 축 결합 길항제를 포함하는 치료 요법의 유효량을 환자에게 투여하는 단계로서, 여기서 상기 치료 요법은 보조 요법인, 단계를 포함하는, 제조 물품이 제공된다.
다른 양태에서, 본원에서는 PD-1 축 결합 길항제를 포함하는 치료 요법의 적어도 제1 용량을 투여받은 요로상피 암종을 갖는 환자의 치료를 위해 PD-1 축 결합 길항제 및 상기 PD-1 축 결합 길항제를 투여하기 위한 지침서를 포함하는 제조 물품으로서, 여기서 상기 치료 요법은 신보조 요법 또는 보조 요법이며, 여기서 ctDNA는 상기 치료 요법의 제1 용량 이전에 또는 이와 동시에 상기 환자로부터 수득한 생물학적 샘플 중에 존재하였던, 제조 물품이 제공된다. 일부 구현예들에서, 치료 요법은 신보조 요법이다. 다른 구현예들에서, 치료 요법은 보조 요법이다.
실시예
실시예 1: 보조 면역요법으로 치료된 ctDNA-양성 요로상피 암종 환자에서의 임상 결과
역사적으로, 종양 병기 결정, 방사선 촬영, 및 조직-기반 예후 바이오마커의 진보에도 불구하고, 수술 후에 어떤 환자들이 잔존 질병을 보유하게 되고 치유되는 지를 결정하는 것은 어려웠다. 이러한 결과로서, 수술에 의해 치료된 많은 환자들은 보조 요법 독성에 불필요하게 노출되고, 잔존 질병을 갖는 다른 환자들은 영상화에 의해 질병 진행이 검출 가능할 때까지 추가적인 치료를 받지 않을 수 있다(아마도 치료 의도로 적시에 보조 요법을 받을 기회를 상실함). 외과적 절제 직후에 ctDNA를 검출하는 것은 방사선학적 재발의 가장 높은 위험에서 최소 잔존 질병(MRD)을 갖는 환자를 조기에 식별할 수 있게 함으로써 이러한 한계를 극복할 수 있다. ctDNA에 의해 평가되는 바와 같은 MRD 상태가 어느 환자가 보조 요법으로부터 이득을 얻을 수 있는지, 및 어느 환자가 추가적인 치료를 피할 수 있는지를 식별할 수 있는지 여부는 아직 무작위 설정으로 조사되지 않았다.
본 실시예는 IMvigor010(NCT02450331)의 결과를 기재하며, 이는 방광 또는 상부 관의 고위험 근육 침윤성 요로상피 암종(MIUC)을 갖는 환자에 대한 보조 치료로서 아테졸리주맙의 글로벌, III상, 개방-표지, 무작위 시험이었다. IMvigor010은 선택되지 않은 환자에서 유의적인 무병 생존(DFS) 이득을 보이지 않았고, 전체 생존(OS) 이득도 보이지 않았다. 따라서, 이는 높은 재발 가능성을 갖는 ctDNA에 의한 MRD(+) 환자가 면역 관문 억제를 이용한(예를 들어, 아테졸리주맙과 같은 PD-1 축 결합 길항제를 이용한) 보조 치료로부터 임상적 이득을 도출할 수 있는지 여부에 대한 질문을 조사하기 위한 이상적인 설정이었다.
A. 목적 및 평가변수
i. 1차 유효성 목표
본 연구를 위한 1차 유효성 목표는 국소(골반) 또는 요로 재발, 원격 UC 전이 또는 임의의 원인으로 인한 사망에 의해 정의된 DFS를 기초로 한 MIUC에서의 관찰과 비교하여 아테졸리주맙을 이용한 보조 치료의 유효성을 평가하는 것이었다.
ii. 2차 유효성 목표
본 연구를 위한 2차 유효성 목표는 무작위화에서부터 임의의 원인으로 인한 사망에 이르기 까지의 시간에 의해 정의된 OS를 기초로 한 MIUC에서의 관찰과 비교하여 아테졸리주맙을 이용한 보조 치료의 유효성을 평가하는 것이었다.
iii. 탐색적 유효성 목표
본 연구를 위한 전향적 탐색 목표는 아테졸리주맙 치료로부터 이득을 얻을 수 있는 환자를 식별하기 위한 ctDNA의 유용성을 평가하는 것이었다. ctDNA는 치료 시작 시(C1D1) 및 9주(C3D1)에 측정하였다.
B. 연구 설계
IMvigor010은 절제 후 재발의 위험이 높은 MIUC 환자 809명에서 관찰한 것과 비교하여 아테졸리주맙을 이용한 보조 치료의 유효성 및 안전성을 평가하기 위해 고안된 글로벌, III상, 개방-표지, 무작위, 대조 연구였다. 1차 평가변수는 시험자에 의해 평가된 바와 같은 DFS였고, 이는 무작위화로부터 침윤성 요로상피 암종 재발 또는 사망까지의 시간으로 정의되었다.
환자는 아테졸리주맙 또는 관찰 군에 1:1로 무작위 배정되었다. 아테졸리주맙(3주마다 1200 mg)을 사용한 치료를 1년 동안 또는 UC 재발 또는 허용되지 않는 독성까지 실시(또는 환자에 대한 관찰)하였다. 질병 재발에 대한 영상화 평가는 기준선에서 및 3년 동안 12주마다, 4-5년 동안 24주마다, 및 6년째에 실시하였다. 관찰 군의 환자에 대한 질병 재발 평가는 아테졸리주맙 군의 일정과 동일한 일정을 따랐다. 본 연구는 809명의 환자(406명의 아테졸리주맙 및 403명의 관찰)를 등록하였다. 581명의 환자가 ctDNA C1D1 바이오마커 평가대상 집단(BEP, 치료 의향(ITT) 집단의 72%)에 포함되었다.
교차는 아테졸리주맙과 관찰 군 사이에서 허용되지 않았다.
종양 조직을 외과적 절제 샘플로부터 수집하였고, 여기서 포르말린 고정 파라핀-포매된(FFPE) 조직 블록이 바람직하였고(n = 138), 이어서 보관 염색되지 않은 FFPE 조직 슬라이드(n = 443)였다. PD-L1 발현에 대한 중앙 평가는 VENTANA SP142 IHC 검정을 사용하여 실시하였다. 종양은 PD-L1-발현 종양-침투 면역 세포가 종양 면적의 5% 이상을 차지할 때 PD-L1(IC2/3 상태)을 발현하는 것으로 분류되었다.
C. 재료 및 방법
i. 환자
총 809명의 환자를 IMvigor010 연구에 등록하였다(406명은 아테졸리주맙군 및 403명은 관찰군). 581명의 환자가 ctDNA C1D1 BEP(ITT 집단의 72%)에 포함되었다.
ii. 선정 기준
포함 기준은 환자에게 병리학적 병기결정(신보조 화학요법으로 치료되지 않은 환자의 경우 pT3-T4a 또는 N+, 또는 신보조 화학요법으로 치료된 환자의 경우 pT2-T4a 또는 N+)에서 위험성이 높을 것을 요구하였다. 환자는 수술후 음성의 방사선 영상촬영으로 확인된 바와 같이 잔존 질병 또는 전이의 증거가 없는 림프절 절제로 수술적 절제(방광절제술 또는 신경절제술)를 받아야 했다.
iii. 연구 치료
아테졸리주맙(3주마다 1200 mg)을 사용한 치료를 1년 동안 또는 UC 재발 또는 허용되지 않는 독성까지 실시(또는 환자에 대한 관찰)하였다. 질병 재발에 대한 영상화 평가는 기준선에서 및 3년 동안 12주마다, 4-5년 동안 24주마다, 및 6년째에 실시하였다. 관찰 군의 환자에 대한 질병 재발 평가는 아테졸리주맙 군의 일정과 동일한 일정을 따랐다. 교차는 아테졸리주맙과 관찰 군 사이에서 허용되지 않았다.
iv. 중간 분석
평균 추적 검사는 21.9개월(역 카플란-마이어 접근법을 사용하여 계산됨)이었고, 범위는 16-45개월이었다. 데이터 컷오프에서, ITT 집단에서 OS 추적 검사는 미숙하고 진행 중이었다. 중간 분석에서 중간 OS에 도달하지 못하였으며; 아테졸리주맙 군에서 118명(29.1%) 및 관찰 군에서 124명(30.8%)이 사망하였다. 재발한 환자의 33.3% 및 29.6%는 각각 아테졸리주맙 및 관찰 군에서 후속 암 치료를 받았다. 이는 각각 25.6% 및 24.3%의 화학요법 및 각각 8.6% 및 20.3%의 면역 요법을 포함하였으며, 이는 일선 진행성 질병에 대한 예상 치료 패턴을 나타낸다.
v. 채혈 및 처리
주기 1의 1일(C1D1)차 혈장 시점은 ctDNA 수준과 상관되지 않은, 외과적 절제 후 79일(MIBC 환자에 대한 IQR 65-92일)의 중간값에서 수집되었다(도 16a-16d). 수집 시간 분석은 MIBC만을 갖는 환자를 대상으로 실시하였는데, 이는 상부-관 UC 환자는 종종 2회의 수술을 받았기 때문이다. 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)를 C1D1의 시작 시에 3개의 8.5 mL ACD 튜브에 수집하고, 말초 혈장을 C1D1 및 C3D1의 시작 시에 2개의 6 mL EDTA 튜브에 수집하였다. 수집 30분 이내에 세포 펠렛으로부터 혈장을 분리하고, 80°C에서의 저장을 위해 분취하였다. 본 연구에서 사용된 Natera 검정은 수집 2시간 이내에 스핀-다운 K2-EDTA 수집된 혈액 샘플을 활용하여 냉동 혈장에 대해 입증되지만, 검정의 임상 버전은 cfDNA를 안정화시키고 7일 이내에 주변 선적을 허용하는 Streck 수집 튜브를 활용한다는 점에 주목한다. 591명의 환자로부터의 총 1076개의 혈장 샘플(C1D1로부터의 581개, C3D1로부터의 495개)을 본 분석에 사용하였으며, 이때 환자 당 사용된 혈장의 중앙값은 3.7 mL(IQR 3.2 내지 4.2 mL) 및 추출된 cfDNA(IQR 13.2 내지 34.2 ng)의 중앙값은 21.5 ng이었다. 환자의 혈장에서 ctDNA를 식별하기 위해, cfDNA 추출 및 라이브러리 준비 단계를 실시하였다(예를 들어, Reinert et al. JAMA Oncol. 5(8): 1124-31 (2019)을 참조).
vi. 종양 조직 처리
종양 조직을 외과적 절제 샘플로부터 수집하였고, 여기서 포르말린 고정 파라핀-포매된(FFPE) 조직 블록이 바람직하였고(n = 138), 이어서 보관 염색되지 않은 FFPE 조직 슬라이드(n = 443)였다. 게놈 DNA를 QIAamp® DNA FFPE 조직 키트(Tissue Kit)를 사용하여 추출하였다. PD-L1 발현에 대한 중앙 평가는 VENTANA SP142 IHC 검정을 사용하여 실시하였다. 종양은 PD-L1-발현 종양-침투 면역 세포가 종양 면적의 5% 이상을 차지할 때 PD-L1(IC2/3 상태)을 발현하는 것으로 분류되었다.
vii. 종양 조직 및 매칭된 정상 DNA의 전체 엑솜 서열분석
500 ng의 게놈 DNA(gDNA)의 중앙값을 종양 및 정상 공급원 둘 모두에 대한 전체 엑솜 서열분석 작업흐름에 사용하였다. 일루미나-어댑터(Illumina-adapter) 기반 라이브러리 제조를 상기 gDNA에 대해 실시하였다. 그런 다음, ~19,500개의 유전자를 표적으로 하는 커스텀(custom) 포획 프로브 세트를 사용하여 표적화된 엑솜 포획을 실시하였다. 이들 표적화된 라이브러리를 NovaSeq™ 플랫폼 상에서 2 x 100 bp로 서열분석하여 종양 조직에 대해 180X 및 연관된 매칭된 정상 샘플에 대해 50X의 중복 제거된 표적상 평균 적용범위를 달성하였다. bcl2fastq2를 사용하여 FastQ 파일을 준비하고, FastQC를 사용하여 품질을 점검하였다. Burrows-Wheeler Alignment tool (v.0.7.12)을 사용하여 판독물을 인간 참조 게놈 hg19에 맵핑하고, Picard 및 MultiQC를 사용하여 품질을 점검하였다.
viii. 체세포 변이체 호출 및 SIGNATERA® ctDNA 검정 설계
종양 조직의 입력 및 매칭된 정상 서열분석 데이터를 사용하여, Natera에 의해 개발된 컨센서스(consensus) 변이체 호출 방법을 사용하여 체세포 변이체 호출을 실시하였다. 이전에 공개 데이터세트에서 생식세포계열인 것으로 보고된 변이체(1000 게놈 프로젝트, ExAC, ESP, dbSNP)를 여과하였고, 다른 수집물도 여과하였다. 쌍을 이룬 종양 및 매칭된 정상으로부터의 WES 데이터를 품질 메트릭 및 샘플 일치성에 대해 먼저 분석한 다음, 추정적 클론 체세포 단일 뉴클레오티드 변이체의 식별을 허용하는 생물정보학 파이프라인을 통해 처리하였다. 추정적 생식계열 및 판정불능 클론성 조혈증 돌연변이를 계산적으로 제거하기 위해 매칭된 정상 서열분석을 실시하였다. 각 환자의 종양 DNA에 특이적인 추정적 클론 변이체의 후보 풀(pool) 중에서, 변이체의 우선 순위가 매겨진 목록을 사용하여 최적화된 설계 매개변수에 기초하여 PCR 앰플리콘을 설계함으로써, 인간 게놈에서의 고유성, 앰플리콘 효율 및 프라이머 상호작용을 보장하였다. 종양 돌연변이 부담(TMB)은 포획된 엑솜의 메가염기 당 체세포 돌연변이의 총 수로 계산하였고, TMB 양성 환자는 ≥ 10 돌연변이/Mb(ctDNA BEP의 평균)를 갖는 환자였다.
혈장 cfDNA 추출 및 라이브러리 제조 후에, 멀티플렉싱된 표적화 PCR을 cfDNA 라이브러리의 분취량 상에서 실시한 후, 앰플리콘-기반 서열분석을 실시하고, 일루미나 플랫폼 상에서 앰플리콘 당 평균 차세대 서열분석 깊이가 100,000x 초과가 되도록 실시하였다. 환자의 혈장에서 적어도 2개 이상의 돌연변이를 관찰할 때, 환자는 ctDNA-양성으로 간주되었다(Coombes et al. Clin Cancer Res. 25(14): 4255-4263 (2019)). ctDNA(+) 샘플은 추가적으로 혈장 mL 당 샘플 평균 종양 분자(샘플 MTM/mL)를 보고하였는데, 이는 혈장 mL 당 QC 요건을 충족하는 모든 변이체에 걸친 종양 분자의 평균이다. 이전에 공개된 바와 같이, Natera SIGNATERA® 검정의 분석 연구는 높은 특이성을 갖는 0.01% 변이체 대립유전자 빈도에서 95% 초과의 민감성을 입증하였다(Coombes et al. Clin Cancer Res. 25(14): 4255-4263 (2019)). SIGNATERA® 검정을 위한 턴어라운드 시간은 (i) 조직 WES, 검정 설계, 및 혈장 ctDNA 분석/보고를 포함하는 제1 혈장 샘플에 대해 2-3주이고, (ii) 모든 후속 혈장 처리 및 ctDNA 분석/보고에 대해 1주이다.
ix. RNA 처리
헤마톡실린과 에오신(H&E)을 가이드로 이용하여 포르말린-고정된 파라핀-포매된(FFPE) 조직을 종양 부위에 대해 매크로-해부하였다. RNA는 고순도 FFPET RNA 분리 키트(Roche)를 사용하여 추출하였고, Qubit 및 Agilent Bioanalyzer에 의해 양 및 품질에 대해 평가하였다. 랜덤 프라이머를 사용하여 전체 RNA로부터 제1 가닥 cDNA 합성을 프라이밍한 후, 가닥 정보의 보존을 용이하게 하기 위해 마스터 믹스에서 dTTP 대신에 dUTP를 사용하여 제2 가닥 cDNA를 생성하였다. 라이브러리는 게놈의 코딩 영역에 대응하는 비오티닐화 올리고의 칵테일을 사용하여 양성 선별에 의해 mRNA 분획에 대해 풍부하게 하였다. 라이브러리를 일루미나 서열분석 방법을 사용하여 서열분석하였다.
x.RNA-seq 데이터 생성 및 처리
전체 전사체 프로파일은 TruSeq® RNA 액세스 기술(Illumina)을 사용하여 생성하였다. RNA-seq 판독들을 먼저 리보솜 RNA 서열에 정렬하여 리보솜 리드들을 제거했다. 나머지 판독들은 GSNAP(Wu and Nacu. Bioinformatics. 26(7): 873-881 (2010); Wu et al. Methods Mol Biol. 1418: 283-334 (2016)) 버전 2013-10-10을 사용하여 인간 기준 게놈(NCBI Build 38)에 대하여 정렬하였고, 이는 75개의 염기 서열당 최대 2개의 불일치를 허용한다(매개변수: ‘-M 2 -n 10 -B 2 -i 1 -N 1 -w 200000 -E 1-pairmax-rna = 200000 -clip-overlap). 유전자 발현 수준을 정량화하기 위해, 각각의 RefSeq 유전자의 엑손에 맵핑된 판독의 수를 R/바이오컨덕터(Bioconductor) 패키지 GenomicAlignments에 의해 제공된 기능성을 사용하여 계산하였다. 미가공 개수는 TPM(transcript-per-million) 정규화를 사용하여 유전자 길이에 대해 조정하였고, 이어서 로그2-형질전환하였다. 미가공 및 처리된 데이터는 RNA-seq 데이터가 입수가능한 N=728명의 환자에 대한 데이터 공유 협정하에 입수가능하였다. 본 연구의 모든 분석은 RNA-seq 및 ctDNA 데이타 둘 모두가 입수 가능한 N=573 환자를 사용하였다.
xi. 감독되지 않은 mRNA 발현 클러스터링
TCGA 아형은 이전에 기재된 방법론에 따라 할당되었다(Robertson et al. Cell. 171(3): 540-556.e25 (2017)). 간략하게, 샘플에 대한 RNA 발현 데이터를 M-값 정규화의 트리밍된 평균을 사용하여 정규화하고, voom으로 형질전환시켜, 관련된 정밀도 가중치와 함께 백만당 로그2-개수를 생성하였다. 고려되는 모든 샘플에 걸쳐 표준 편차로 순위를 매긴 상위 25%의 가장 다양한 유전자를 선별하였다. 4660개의 유전자의 로그2 정규화된 발현은 샘플을 5개의 클러스터로 분류하면서, 컨센서스(consensus) 클러스터링을 실시하기 전에 중앙값 센터링되었다. 발현 클러스터링 분석은 1 - C의 거리 매트릭스를 사용하는 컨센서스(consensus) 계층적 클러스터링 접근법으로 실시되었으며, 요소 C ij 는 R에서 4660개의 유전자에 걸쳐 샘플 i와 j 사이의 스피어만(Spearman) 상관관계를 나타낸다. 평균 연결 옵션과 샘플 공간에서의 80% 리샘플링을 사용하여 표준 계층적 클러스터링(K × 500)을 반복함으로써, 클러스터의 수인 K=5인 컨센서스 매트릭스(consensus matrix) M K 를 계산하였다. 클러스터링은 열지도에 표시된 시그니처에 의해 표시되는 바와 같이 Robertson et al. Cell 171(3): 540-556.e25 (2017)에 보고된 바와 같이 5개의 구별되는 클러스터를 반복하였다.
xii. 유전자 세트 농축 분석(GSEA)
GSEA는 차등 발현에 기초하여 데이터세트 내의 모든 유전자의 순위를 매긴다. GSEA를 실시한 후, CAMERA 농축 방법을 적용하여(Wu and Smyth. Nucleic Acids Res. 40(17): e133 (2012)) 주어진 세트의 유전자가 세트에 있지 않은 유전자에 비해 차등 발현의 관점에서 높게 순위가 매겨지는지 여부를 평가하기 위한 경쟁 시험을 실시하였다. 분자 시그니처 데이터베이스(Molecular Signature Database)로부터의 홀마크 유전자 세트 수집물(Subramanian et al. Proc Natl Acad Sci U S A 102(43): 15545-15550 (2005))을 풍부화된 경로를 식별하는 데 사용하였다. 조정된 P 값이 0.05 미만인 경로를 포함하였다.
xiii. 통계적 분석
ctDNA 통계분석 계획(ctDNA SAP)은 1차 시험 분석을 위한 임상 데이터를 밝혀내기 전에 계획 및 확정되었다. ctDNA 연구에 대한 1차 목적은 1) C1D1의 ctDNA 양성 환자에서, 아테졸리주맙이 관찰 군에 비해 개선된 DFS를 제공하고, 2) C1D1의 혈장 중 ctDNA의 존재가 감소된 DFS와 연관되고, 3) C3D1의 혈장 중 ctDNA의 존재가 감소된 DFS와 연관되며, 4a) C3D1에 의한 혈장 중 ctDNA의 제거율이 증가된 DFS와 연관되고, 4b) 제거율이 관찰 군에 비해 아테졸리주맙 군에서 더 높은 비율로 발생한다는 증거를 제공하는 것이었다. 제거율은 본 연구에서 C1의 ctDNA(+)에서 C3의 ctDNA(-)로 진행하는 것으로 정의되고, C1의 ctDNA(+)인 환자에서만 평가된다. 1차 분석은 범주형 ctDNA(ctDNA+/-)를 이용한 통합변수 접근법을 사용하였다. 2차 목적은 연속 변수(혈장 mL당 샘플 평균 종양 분자)로서 ctDNA, 및 공지된 위험 인자를 조정하는 다변수 접근법을 포함하였다. 2차 평가변수는 OS를 포함하고, 2차 바이오마커는 임상적 및 병리학적 위험 인자, PD-L1, TMB, 및 RNAseq로부터의 분자 유전자 시그너처를 포함한다. 2차 평가변수로서 OS의 IMvigor010에서의 공식적인 시험은 계층적 연구 설계에 기초하여 허용되지 않았다. 분석 계획은 일차 분석에 대한 유의성 평가가 p-값 < 0.05 수준에서 실시되도록 하였다. 본페로니(Bonferroni) 보정은 4개의 사전 지정된 1차 목적(총 5개의 가설)에 대한 p-값에 적용되었다.
재발 또는 사망에 대한 위험 비율(HR)은 통합변수 콕스 비례-위험 모델(univariable Cox proportional-hazard model)을 사용하여 추정하였다. 완전성을 위해, (표 1, 2 및 7) 본 발명가들은 1) IMvigor010 일차 임상 분석(결절 상태, PD-L1 상태 및 종양 단계)에 대해 기재된 것과 동일한 계층화 인자를 사용하는 계층화된 콕스 모델, 및 2) 결절 상태, PD-L1 상태, 종양 단계, 사전 신보조 화학요법 및 절제된 림프절의 수에 대해 조정하는 다변수 콕스 회귀 분석에 대한 추가의 추정치를 제공한다. 모든 콕스 모델들은 관련된 사례 시간들을 처리하기 위해 "정확한" 방법을 사용하였다. DFS와 OS는 로그-순위 시험을 사용하여 처리군 간에 비교하였으며, 카플란-마이어 방법론을 Greenwood 공식에 의한 95% CIs를 사용하여 DFS와 OS에 적용하였다.
모델　 DFS HR (95% CI) OS HR　(95% CI) 환자 수
아테졸리주맙 군: C1D1 ctDNA(+) 대 C1D1 ctDNA(-) ctDNA(-): 184
ctDNA(+): 116
합계: 300
통합변수*　 3.36 (2.44-4.62) 3.63 (2.34-5.64)
IMvigor010 일차†　 3.56 (2.51-5.04) 4.19 (2.61-6.73)
다변수‡　 3.39 (2.43-4.47) 4.08 (2.57-6.47)
관찰: C1D1 ctDNA(+) 대 C1D1 ctDNA(-) ctDNA(-): 183
ctDNA(+): 98
합계: 281
통합변수　 6.30 (4.45-8.92) 8.00 (4.92-12.99)
IMvigor010 일차 6.27 (4.32-9.09) 8.08 (4.83-13.51)
다변수　 6.19 (4.29-8.91) 7.92 (4.81-13.05)
아테졸리주맙 군: C3D1 ctDNA(+) 대 C3D1 ctDNA(-) ctDNA(-): 170
ctDNA(+): 93
합계: 263
통합변수 5.24 (3.68-7.45) 6.00 (3.6-10.00)
IMvigor010 일차 5.87 (3.99-8.63) 7.35 (4.26-12.69)
다변수 5.37 (3.73-7.74) 6.94 (4.08-11.82)
관찰 군: C3D1 ctDNA(+) 대 C3D1 ctDNA(-) ctDNA(-): 129
ctDNA(+): 93
합계: 222
통합변수　 8.65 (5.67-13.18) 12.74 (6.26-25.93)
IMvigor010 일차 8.10 (5.15-12.76) 12.07 (5.63-25.86)
다변수　 8.36 (5.35-13.07) 11.80 (5.67-24.48)
DFS 및 OS: 아테졸리주맙 및 관찰 군에 대한 ctDNA(+) 대 ctDNA(-)
C1D1 BEP에 기초한 C1D1 ctDNA 상태. C1/C3 BEP에 기초한 C3D1 ctDNA 상태.* 통합변수 콕스 비례-위험 모델을 ctDNA 통계 분석 계획에 미리 명시하였다. † 계층화된 콕스 비례-위험 모델을 IMvigor010 일차 분석에 사용하였다. 계층화 요인은: 결절 상태
(+ 또는 -), PD-L1 상태(IC0/1 또는 IC2/3) 및 종양 단계(≤ pT2 또는 pT3/4)였다. ‡ 다변수 콕스 비례-위험 회귀 분석을 ctDNA 통계 분석 계획에 미리 명시하였다. 계층화 요인은: 결절 상태
(+ 또는 -), PD-L1 상태(IC0/1 또는 IC2/3), 종양 단계(≤ pT2 또는 pT3/4), 사전 신보조 화학요법(있음 또는 없음), 및 림프절 수(< 10 또는 ≥ 10)였다.
모델　 DFS HR (95% CI) OS HR　(95% CI) 환자 수
C1D1 ctDNA(+) 하위군: 아테졸리주맙 대 관찰 아테졸리주맙: 116
관찰: 98
합계: 214
통합변수*　 0.58 (0.43-0.79) 0.59 (0.41-0.86)
IMvigor010 일차†　 0.57 (0.41-0.79) 0.58 (0.39-0.85)
다변수‡　 0.56 (0.41-0.77) 0.58 (0.40-0.86)
C1D1 ctDNA(-) 하위군: 아테졸리주맙 대 관찰 아테졸리주맙: 184
관찰: 183
합계: 367
통합변수　 1.14 (0.81-1.62) 1.31 (0.77-2.23)
IMvigor010 일차 1.07 (0.75-1.53) 1.22 (0.71-2.09)
다변수　 1.07 (0.75-1.52) 1.22 (0.71-2.08)
DFS 및 OS: C1D1 ctDNA 상태에 기초한 아테졸리주맙 대 관찰
* 통합변수 콕스 비례-위험 모델을 ctDNA 통계 분석 계획에 미리 명시하였다. † 계층화된 콕스 비례-위험 모델을 IMvigor010 일차 분석에 사용하였다. 계층화 요인은: 결절 상태(+ 또는 -), PD-L1 상태(IC0/1 또는 IC2/3) 및 종양 단계(≤ pT2 또는 pT3/4)였다. ‡ 다변수 콕스 비례-위험 회귀 분석을 ctDNA 통계 분석 계획에 미리 명시하였다. 계층화 요인은: 결절 상태
(+ 또는 -), PD-L1 상태(IC0/1 또는 IC2/3), 종양 단계(≤ pT2 또는 pT3/4), 사전 신보조 화학요법(있음 또는 없음), 및 림프절 수(< 10 또는 ≥ 10)였다.
연속형 변수에 대한 평균, 중앙값 및 범위, 그리고 범주형 변수에 대한 빈도 및 백분율을 포함하는 임상 특성을 요약하기 위해 기술 통계를 사용하였다. 군들 사이의 ctDNA 제거율의 비교는 피셔 정확 검정(Fisher's Exact test)(양방향)를 사용하여 평가하였다. ctDNA 양성률과 기준선 예후 인자 사이의 연관성은 수치 변수에 대한 크러스칼-왈리스(Kruskal-Wallis) 순위 합 검정(Rank Sum test) 및 범주형 변수에 대한 피셔 정확 검정(양방향)을 사용하여 측정하였다. 수술 후 C1D1 수집 시간(일)과 ctDNA 상태 사이의 연관성을 윌콕슨 검정(Wilcoxon test)(양방향)을 사용하여 측정하였다. 모든 통계 분석은 R에서 실시하였다.
xiv. ABACUS 시험 설계
본 임상 시험은 IMvigor010과 동시에 분석되도록 설계되지 않았다. ABACUS의 임상적 양태들은 이전에 공개되었다(Powles et al. Nat Med. 25(11): 1706-1714 (2019)). 본 ctDNA 분석은 탐색적이었다. 시험의 방법을 간단히 요약하면 다음과 같다. 본 연구는 계획된 방광절제술을 기다리는 조직학적으로 확인된(T2-T4a) 요로상피 방광암 환자를 대상으로 수술전 아테졸리주맙의 2회 주기(1200 mg Q3W)의 유효성을 평가하는 개방-표지, 국제, 다기관 II상 시험이었다. 설계 평가변수 및 선정 조건은 이전에 공개되었다(Powles et al. Nat Med. 25(11): 1706-1714 (2019)). 간략하게, 적격성 기준은 시스플라틴-기반 신보조 화학요법을 거부하거나 또는 이를 실시할 수 없고, 진행된 질병의 증거가 없고, ECOG 전신 활동도가 0 또는 1이며, 적절한 말단-기관 기능을 갖는 MIBC 환자를 포함하였다. 주요 배제 기준은 면역 관문 억제제의 사전 사용 및 면역 요법 또는 방광절제술에 대한 금기를 포함하였다. 모든 환자는 여기에 기재된 탐색적 바이오마커 평가변수를 포함하는 서면 동의서를 제공하였다. 본 연구는 관련 기관 심사 위원회 및 윤리 위원회에 의해 각 참여 기관에 대해 승인되었고, 임상시험 실시 기준(Good Clinical Practice)의 원칙, 헬싱키 선언(Declaration of Helsinki_의 규정, 및 기타 적용 가능한 지역 규정(NCT02662309)에 따라 실시하였다. 본 연구는 런던 퀸메리 대학교에서 의뢰하였다. 바츠 실험 암센터 임상시험그룹(Barts Experimental Cancer Centre Clinical Trials Group)은 시험 관리와 매일 시험 운영에 대한 전반적인 책임을 맡았으며, 독립 데이터 모니터링 위원회(IDMC)가 시험을 감독하였다. 신흥 안전 데이터는 IDMC에 의해 정기적으로 검토하였다.
D. 결과
i. IMvigor010 ctDNA 바이오마커 평가대상 집단
총 809명의 환자를 IMvigor010 연구(406 아테졸리주맙 군; 403 관찰 군)에 등록하였고, 중앙값은 21.9개월이었다. 581명의 환자가 ctDNA C1D1 BEP에 포함되었고(ITT 집단의 72%), 중앙값은 23.0개월이었다(도 1a). ctDNA BEP 집단의 기준선 특성은 유사하고 군 사이에서 균형이 잘 유지되었고(표 3), 생존 결과는 DFS(HR = 0.88(0.70-1.11); p = 0.2720)(도 1b) 및 OS(HR = 0.89(0.66-1.21))(도 1c)에 대해 기재된 바와 같았다.
아테졸리주맙
(n=300)		 관찰
(n=281)
연령 중앙값 (범위) - yr 67 (31-85) 66 (37-88)
인종 - no. (%)
백인 242 (80.7%) 220 (78.3%)
아시아인 42 (14.1%) 42 (15.0%)
흑인 또는 아프리카계 미국인 2 (0.7%) 1 (0.4%)
기타 6 (2.0%) 3 (1.1%)
알 수 없음 7 (2.3%) 15 (5.3%)
성별 - no. (%)
여성 67 (22.3%) 62 (21.4%)
남성 233 (77.7%) 221 (78.7%)
동부협력종양학회의 기준선 전신 활동도 - no.(%)
0 188 (62.7%) 183 (65.1%)
1 99 (33.0%) 88 (31.3%)
2 13 (4.3%) 10 (3.6%)
원발성 종양 부위 - no.(%)
근육-침윤성 방광암 278 (92.7%) 260 (92.5%)
상관 요로상피 암종 22 (7.3%) 21 (7.4%)
종양 단계 - no.(%)
<PT2/PT2 77 (25.7%) 71 (25.3%)
PT3/PT4 223 (74.3%) 210 (74.7%)
사전 신보조 또는 보조 치료 - no. (%)
없음 154 (51.3%) 147 (52.3%)
있음 146 (48.7%) 134 (47.7%)
PD-L1 상태* - no. (%)
IC0/1: PD-L1(-) 160 (53.3%) 145 (51.9%)
IC2/3: PD-L1(+) 140 (46.7%) 136 (48.1%)
림프절 - no. (%)
<10 65 (21.7%) 62 (22.1%)
≥10 235 (78.3%) 219 (77.9%)
결절 상태 - no. (%)
음성 145 (48.3%) 133 (47.3%)
양성 155 (51.7%) 148 (52.7%)
중간 TMB(범위), mut/mb 6.75 (0.51-52.73) 7.02 (0.41-73.52)
주기 1의 1일차 ctDNA 바이오마커-평가대상 집단(BEP)에서의 기준선 특성의 비교
* VENTANA SP142 면역조직화학 검정에 따름. †85명 환자들의 자료가 누락되었다. ‡109명 환자들의 자료가 누락되었다.C1D1에서, 환자의 37%(214/581)가 ctDNA(+)인 것으로 나타났다. ctDNA 양성률은 ctDNA(-)와 비교하여 질병 재발의 위험이 더 높은 환자를 식별하였다(관찰군 DFS HR = 6.3 (4.45-8.92); p < 0.0001), 및 더 짧은 OS(관찰군 HR = 8.0 (4.92-12.99))(도 2b 및 도 2d). C1D1 ctDNA(+) 집단에서, 아테졸리주맙 군에 116명의 환자가 있었고, 관찰 군에 98명의 환자가 있었으며, 면역 바이오마커를 포함한 기준선 특성이 군 전반에 걸쳐 균형을 이루었다(표 4). 다변수 접근법을 사용하여 분석을 반복하였으며 결과는 유사하였다(표 1). 수술 후 C1D1 수집 시간(중앙값 79일)은 더 높은 비율의 ctDNA 양성률 또는 더 높은 ctDNA 수준과 관련되지 않았다(도 16a-16d). ctDNA-음성 환자 및 ctDNA-양성 환자에 대한 수집 시간 사이에는 차이가 발견되지 않았다(윌콕슨 p=0.18, 양방향). C1D1에서의 ctDNA 양성률은 방사선 영상화에 의한 임상적 재발 전에 중앙값 4.3개월(범위 0.7 - 32.3개월)만큼 선행하였다(도 3).
아테졸리주맙
(n=116)		 관찰
(n=98)
연령 중앙값 (범위) - yr 67 (32-83) 68 (37-88)
인종 - no. (%)
아시아인 16 (13.8%) 11 (11.2%)
기타 1 (0.9%) 2 (2.0%)
알 수 없음 4 (3.4%) 8 (8.2%)
백인 95 (81.9%) 77 (78.6%)
성별 - no. (%)
여성 28 (24.1%) 24 (24.5%)
남성 88 (75.9%) 74 (75.5%)
동부협력종양학회의 기준선 전신 활동도 - no.(%)
0 71 (61.2%) 64 (65.3%)
1 36 (31.0%) 31 (31.6%)
2 9 (7.8%) 3 (3.1%)
원발성 종양 부위 - no.(%)
근육-침윤성 방광암 106 (91.4%) 93 (94.9%)
상관 요로상피 암종 10 (8.6%) 5 (5.1%)
종양 단계 - no.(%) NA
<PT2/PT2 24 (20.7%) 22 (22.4%)
PT3/PT4 92 (79.3%) 76 (77.6%)
사전 신보조 요법 - no. (%)
아니오 64 (55.2%) 47 (48.0%)
예 52 (44.8%) 51 (52.0%)
PD-L1 상태* - no. (%)
IC0/1: PD-L1(-) 54 (46.6%) 58 (59.2%)
IC2/3: PD-L1(+) 62 (53.4%) 40 (40.8%)
림프절 - no. (%)
<10 25 (21.6%) 22 (22.4%)
≥10 91 (78.4%) 76 (77.6%)
결절 상태 - no. (%)
음성 35 (30.2%) 35 (35.7%)
양성 81 (69.8%) 63 (64.3%)
TMB 상태
TMB_높음 37 (31.9%) 32 (32.7%)
TMB_낮음 79 (68.1%) 66 (67.3%)
아테졸리주맙
(n=114) 		관찰
(n=98)
tGE3 - no. (%)
높음 63 (55.3%) 43 (43.9%)
낮음 51 (44.7%) 55 (56.1%)
TBRS - no. (%)
높음 52 (45.6%) 51 (52.0%)
낮음 62 (54.4%) 47 (48.0%)
TCGA 아형 - no. (%)
기저-편평상 44 (38.6%) 32 (32.7%)
내강 12 (10.5%) 11 (11.2%)
내강-침윤상 24 (21.1%) 32 (32.7%)
내강-유두상 32 (28.1%) 22 (22.4%)
뉴런 2 (1.8%) 1 (1.0%)
혈관신생 - no. (%)
높음 54 (47.4%) 50 (51.0%)
낮음 60 (52.6%) 48 (49.0%)
ctDNA(+) 집단 내의 군 사이의 기준선 특성의 균형
* VENTANA SP142 면역조직화학 검정에 따름. NA, 해당 없음.ii. C1D1에서의 ctDNA 양성률은 관찰과 비교하여 아테졸리주맙에서 개선된 DFS와 연관되었다
C1D1에서 ctDNA(+)인 환자는 관찰을 받은 환자에 비해 보조 아테졸리주맙에서 DFS가 개선되었다(HR = 0.58 (0.43-0.79); p = 0.0024, 중간 DFS 4.4 대 5.9개월)(도 4a). 유사하게, 상기 ctDNA(+) 환자 집단은 관찰과 비교하여 아테졸리주맙을 이용하여 OS가 개선되었다(HR = 0.59 (0.41-0.86); 중간 OS 15.8 대 25.8개월)(도 4b). 군 사이의 DFS 또는 OS의 차이는 ctDNA 음성(ctDNA(-))인 환자에 대해 발견되지 않았다(HR = 1.14(0.81-1.62); 및 HR = 1.31(0.77-2.23) 각각(각각의 집단에서 중앙값은 도달하지 않음). 다변량 접근법을 사용하여 분석을 반복하였고 결과는 유사하였다(표 2).
다른 중요한 기준선 임상 인자가 이들 결과를 유도하는지 여부를 평가하기 위해, 결절 상태, 종양 단계, 사전 신보조 화학요법, PD-L1 상태, 및 절제된 림프절의 수를 포함하는 기준선에서의 특징에 대해 탐색적 분석을 실시하였다. 바이오마커 평가대상 집단에서의 통합변수 분석은 아테졸리주맙에서 개선된 결과를 갖는 하위군을 발견하지 못하였다(도 5a-5c). 또한, DFS 및 OS의 다변수 분석에서 이들 임상적 특징을 조정하는 것은 ctDNA가 아테졸리주맙에 대한 개선된 결과를 갖는 환자를 독립적으로 식별할 수 있음을 확인하였다(표 1, 표 2 및 표 6). 마지막으로, ctDNA(+) 집단 내의 하위군은 단일 임상 특징이 ctDNA(+) 환자에서 보이는 개선된 결과를 유도한다는 명확한 증거를 나타내지 않았다(도 6a, 도 6b, 도 7a 및 도 7b).
ctDNA에 대한 이진 컷오프를 사용한 발견을 뒷받침하기 위해, 연속 ctDNA 메트릭이 또한 2차 탐색적 목적으로서 평가되었다. 샘플 MTM/mL의 더 높은 임계값(혈장 mL당 샘플 평균 종양 분자)은 실질적으로 더 높은 재발 또는 사망 위험이 있는 군룹을 식별하지 못하였고(도 13a-13f), 이는 ctDNA의 임의의 존재가 고위험 환자를 식별하는데 있어서 ctDNA의 총 부담보다 더 관련이 있음을 시사한다.
iii. ctDNA(+)/TMB(+) 환자 및 ctDNA(+)/PD-L1(+) 환자에서 DFS 개선
바이오마커 연구의 모든 환자에 걸쳐(ctDNA 상태에 관계없이), 높은 TMB(TMB+)는 아테졸리주맙으로부터 DFS 이득을 예측하지 않았다(HR = 0.84 (0.55-1.28))(도 8a, 도 9a, 및 도 9b). 하지만, ctDNA(+)/TMB(+) 환자는 ctDNA(+)/TMB(-)(HR=0.72(0.501.04))에 비해 개선된 DFS 위험비(HR=0.34(0.19-0.6))를 나타내었다(도 8b). 동일한 집단에서 OS를 측정했을 때(ctDNA(+)/TMB(+) HR = 0.47 (0.22-0.99) 대 ctDNA(+)/TMB(-) HR = 0.63 (0.4 0.97))(도 8c 및 도 8d) 뿐만 아니라 다변량 접근법이 사용되었을 때 유사한 발견이 관찰되었다.
유사하게, PD-L1 높음(PD-L1+) 상태는 바이오마커 연구 집단에서 DFS 이득을 위해 풍부화되지 않았다(ctDNA 상태에 관계없이)(HR = 1.09 (0.76-1.56))(도 8e, 도 10a, 및 도 10b). 하지만, ctDNA(+)/PD-L1(+)은 ctDNA(+)/PD-L1(-)(HR=0.70(0.461.06))에 비해 개선된 DFS 위험비(HR=0.52(0.330.82))을 나타내었다(도 8f). 동일한 집단에서 OS를 측정했을 때 유사한 발견이 관찰되었다(ctDNA(+)/PD-L1(+) HR = 0.46 (0.260.82) 대 ctDNA(+)/PD-L1(-) HR = 0.79 (0.481.30))(도 8g 및 도 8h). 다변량 접근법은 비슷한 결과를 낳았다.
치료에 대한 반응으로 ctDNA 상태의 변화를 평가하기 위해, C1D1 및 C3D1 둘 모두로부터의 혈장 샘플을 갖는 환자들을 연구하였다(485명의 환자, ITT의 60%). 이러한 C1D1/C3D1 BEP는 아테졸리주맙과 관찰 군 및 임상 인자 사이의 불균형에 대해 분석되었다. 기준선 특성은 일반적으로 균형을 잘 유지하였고, 불균형이 발견되지 않았다(표 5).
아테졸리주맙
(n=263)		 관찰
(n=222)
연령 중앙값 (범위) - yr 67 (31-85) 66 (37-88)
인종 - no. (%)
백인 208 (79.1%) 169 (76.1%)
유색 55 (20.9%) 53 (23.9%)
성별 - no. (%)
여성 60 (22.8%) 51 (23.0%)
남성 203 (77.2%) 171 (77.0%)
동부협력종양학회의 기준선 전신 활동도 - no.(%)
0 168 (63.9%) 147 (66.2%)
1 85 (32.3%) 66 (29.7%)
2 10 (3.8%) 9 (4.1%)
원발성 종양 부위 - no.(%)
근육-침윤성 방광암 244 (92.8%) 204 (91.9%)
상관 요로상피 암종 19 (7.2%) 18 (8.1%)
종양 단계 - no.(%)
<PT2/PT2 70 (26.6%) 56 (25.2%)
PT3/PT4 193 (73.38%) 166 (74.77%)
사전 신보조 또는 보조 치료 - no. (%)
없음 134 (51.0%) 115 (51.8%)
있음 129 (49.1%) 107 (48.2%)
PD-L1 상태† - no. (%)
IC0/1: PD-L1(-) 143 (54.4%) 116 (52.3%)
IC2/3: PD-L1(+) 120 (45.6%) 106 (47.8%)
림프절 - no. (%)
<10 55 (20.9%) 48 (21.6%)
≥10 208 (79.1%) 174 (78.4%)
결절 상태 - no. (%)
음성 128 (48.7%) 101 (45.5%)
양성 135 (51.3%) 121 (54.5%)
C1/C3 BEP에서의 기준선 특성 비교*
*환자는 C1 및 C3에서 ctDNA 샘플을 가졌다. † VENTANA SP142 면역조직화학 검정에 따름.C3D1에서, 38.4%(186/485)의 환자가 ctDNA(+)이고, 이들 환자는 ctDNA(-)에 비해 질병 진행 및 재발의 위험이 더 높은 것으로 나타났다(관찰군 DFS HR = 8.65 (5.67-13.18); p < 0.0001)(도 11a-11d). C3D1 ctDNA 양성률은 또한 OS에 대한 음의 예후 인자였다(관찰군 OS HR = 12.74 (6.26-25.93); p < 0.0001). 다변량 접근법을 사용한 경우 결과는 유사하였다(표 1).
iv. 기준선(C1D1)으로부터 치료-중(C3D1) 시점으로의 ctDNA 상태의 변화; ctDNA 제거는 개선된 DFS와 연관되었다
C1D1에서 ctDNA(+)이고 C3D1에 의해 ctDNA(-) 상태를 달성하는 것으로 정의된 환자에서 평가된 ctDNA 제거율을 정량화하고 치료 군들 사이에서 비교하였다. 제거율은 C3D1에 의해 후속적으로 ctDNA(-)인 환자에서 발생하였으며, 비-제거율은 C3D1에서 ctDNA(+)로 남아있는 환자에서 발생하였다. 관찰 군(p=0.0204)에서의 3.8%(3/79)와 비교하여 아테졸리주맙 군에서는 환자의 18.2%(18/99)에서 제거율이 관찰되었다(도 12a). 아테졸리주맙 군 내에서 ctDNA를 제거한 환자는 ctDNA에 대해 양성으로 남아 있는 환자에 비해 우수한 DFS 및 OS를 가졌다(DFS HR = 0.26 (0.12-0.56); p = 0.0014; 중간 DFS 5.7개월 대 도달하지 않은 경우; 및 OS HR = 0.14 (0.03-0.59))(도 12b-12e 및 표 6). 단변량 접근법을 사용할 때 유사한 발견이 관찰되었다(표 7). 전체적으로, 두 시점에서 ctDNA(-)이거나 또는 ctDNA가 제거된 환자는 두 시점에서 ctDNA(+)이거나 또는 ctDNA(+)가 된 환자보다 더 긴 DFS를 가졌다(도 12a-12e).
ctDNA 상태 변화 DFS 중앙값
(95% CI) 		OS 중앙값
(95% CI)
아테졸리주맙 군
음성>음성 도달하지 않음 도달하지 않음
양성>음성(제거율) 도달하지 않음 도달하지 않음
양성>양성(비-제거율) 5.7 (5.5-10.8) 22.1 (18.2-NE)
음성>양성 5.7 (2.9-10.1) 20.6 (16.9-NE)
관찰 군
음성>음성 도달하지 않음 도달하지 않음
양성>음성(제거율) 8.8 (5.5-NE) 8.8 (8.8-NE)
양성>양성(비-제거율) 4.4 (2.9-5.5) 16.3 (10.4-19.9)
음성>양성 8.3 (3-13.4) 26.8 (15.5-NE)
아테졸리주맙 및 관찰 군에 대한 기준선(C1D1)으로부터 치료 중(C3D1) 시점으로의 ctDNA 상태의 변화에 기초한 중간 DFS 및 OS
아테졸리주맙 군의 중앙값 DFS 및 OS 및 관찰 군의 중앙값 DFS 및 OS에 대한 C1D1에서 ctDNA(+)이고 C3D1에 의해 ctDNA를 제거한 환자(양성>음성), C1D1에서 ctDNA(+)이고 ctDNA를 제거하지 않은 환자(양성>양성), C1D1에서 ctDNA(-)이고 C3D1에서 ctDNA(-)를 유지한 환자(음성>음성), 및 C1D1에서 ctDNA(-)이고 C3D1에서 ctDNA(+)가 된 환자(음성>양성)를 포함한 C1D1에서 C3D1으로의 ctDNA 동역학.
모델　 DFS HR (95% CI) OS HR　(95% CI) 환자 수
아테졸리주맙 군: 제거율 대 비 제거율 제거율: 18
비 제거율: 81
합계: 99
통합변수*　 0.26 (0.12-0.56) 0.41 (0.1-1.70)
IMvigor010 일차†　 0.35 (0.16-0.78) 0.51 (0.12-2.19)
다변수‡　 0.32 (0.14-0.71) 0.42 (0.10-1.79)
관찰 군: 제거율 대 비 제거율 제거율: 3
비 제거율: 76
합계: 79
통합변수　 0.14 (0.03-0.59) 0.66 (0.09-4.81)
IMvigor010 일차 0.17 (0.04-0.73) 1.15 (0.14-9.41)
다변수　 0.17 (0.04-0.72) 1.17 (0.15-9.08)
DFS 및 OS: 아테졸리주맙 및 관찰 군에 대한 ctDNA 제거율 대 비-제거율
C1D1 ctDNA(+) 상태를 갖는 환자를 기준으로 한 분석. * 통합변수 콕스 비례-위험 모델을 ctDNA 통계 분석 계획에 미리 명시하였다. † 계층화된 콕스 비례-위험 모델을 IMvigor010 일차 분석에 사용하였다. 계층화 인자는: 결절 상태(+ 또는 -), PD-L1 상태(IC0/1 또는 IC2/3) 및 종양 단계(≤ pT2 또는 pT3/4)였다. ‡ 다변수 콕스 비례-위험 회귀 분석을 ctDNA 통계 분석 계획에 미리 명시하였다. 계층화 인자는: 결절 상태(+ 또는 -), PD-L1 상태(IC0/1 또는 IC2/3), 종양 단계(≤ pT2 또는 pT3/4), 사전 신보조 화학요법(있음 또는 없음), 및 림프절 수(< 10 또는 ≥ 10)였다. ctDNA 수준에서의 감소를 갖는 환자를 증가를 갖는 환자와 비교할 때, 아테졸리주맙 군에서의 ctDNA 감소를 갖는 환자의 더 높은 빈도가 발견되었다(관찰에서 44.4% 대 19.0%). ctDNA의 감소는 개선된 결과와 관련이 있었다(도 14a-14e). ctDNA를 감소시키지만 ctDNA(+)로 남아있는 환자에 대한 DFS/OS 개선은 ctDNA의 제거에 의해 달성되는 것처럼 현저하지 않았다(도 15a-15d).
v. ABACUS ctDNA 연구는 ctDNA가 신보조 환경에서 임상 결과와 관련된다는 것을 지지하였다
상기 기재된 작업의 발견을 뒷받침하기 위해, 본 발명가들은 근육 침윤성 요로상피암에서의 방광절제술 이전에 신보조 아테졸리주맙의 전향적 II상 연구로부터 ctDNA 데이터를 탐색하였다(도 17a-17c). 환자의 임상적 특징 및 연구의 유효성 평가변수는 이전에 공개되었다(Powles et al. Nat Med. 25(11): 1706-1714 (2019)). 간단히, 3주당 2회 주기의 아테졸리주맙을 투여한 후, 방광절제술을 실시하였다. 연구는 병리학적 완전 반응의 일차 평가변수를 충족시켰고, ctDNA 분석은 탐색적이었다. 환자의 40/96명은 ctDNA 분석을 위해 기준선(사전-신보조)에서 입수가능한 혈장 샘플을 가졌다. 샘플은 신보조 아테졸리주맙(사전-방광절제술) 이전 및 이후에 취하였다. IMvigor010과의 동시 분석이 미리 명시되지 않았으므로 결과는 신중하게 해석되어야 함에도 불구하고, 동일한 ctDNA 방법론이 두 연구 모두에서 사용되었다. 기준선에서, 환자의 62.5%(25/40)는 ctDNA(+)였고, 이는 불량한 결과와 상관관계가 있었다(도 17a-17c). 아테졸리주맙은 병리학적 완전 반응(pCR) 또는 주요 병리학적 반응(MPR)을 달성한 환자에서 ctDNA 수준의 감소와 연관되었다(도 12f-12g). 기준선에서 ctDNA(+)이고 입수가능한 사후-신보조 혈장을 갖는 환자(n=17)에서 제거율을 평가하였다. 아테졸리주맙은 3/17명(18%)의 환자에서 ctDNA 제거율과 연관되었다(도 12h). 무반응 환자는 ctDNA 수준에서 뚜렷한 변화를 보이지 않았다. 신보조 환경에서의 이러한 결과는 아테졸리주맙에 대한 임상적 반응과 ctDNA 역학 사이의 연결을 더욱 뒷받침한다. 따라서, 이들 데이터는 ctDNA 양성률이 신보조 환경에서 아테졸리주맙 반응의 예측 치료 마커로서 유용할 수 있음을 나타낸다.
vi. ctDNA(+) 집단 내의 아테졸리주맙에 대한 반응을 위한 바이오마커와 ctDNA 양성률의 전사 상관관계
상기 발견의 근본적인 메카니즘을 조사하기 위해, 탐색적 전사 분석을 IMvigor010에서 종양으로부터 실시하였다. 유전자 발현 프로파일은 C1D1 ctDNA 양성률 및 임상적 재발과 상관관계가 있었다. 선형 모델링을 먼저 적용하여 ctDNA(+) 및 ctDNA(-) 환자 사이에 차별적으로 발현된 유전자를 식별한 후, MSigDB로부터의 홀마크 유전자 세트를 사용하여 경로 농축 분석을 실시하였다(Subramanian et al. Proc Natl Acad Sci U S A 102(43): 15545-15550 (2005)). ctDNA(-) 환자와 비교하여 ctDNA(+)로부터의 종양은 세포 주기 및 케라틴 유전자가 풍부하였고(도 18a-18b), 이는 보다 공격적인 암 표현형을 나타낼 수 있다. 아테졸리주맙 군의 ctDNA(+) 환자 집단 내에서, 비-재발 환자는 인터페론 유도성 유전자가 추가로 풍부하였고, 재발은 혈관신생 및 형질전환 성장 인자-β 신호전달과 관련되었다(도 18c). 다음으로, PD-L1 및 TMB를 탐색하였는데, 이는 전이성 환경에서 암의 스펙트럼에 걸쳐 면역 관문 억제제에 대한 반응을 선택하는 것으로 이전에 나타났다. 보조 환경에서 이의 역할은 불확실하다. 본 연구에서, TMB 및 PD-L1은 전체 환자 집단(BEP)에서 아테졸리주맙으로부터 이득을 얻은 하위군을 식별할 수 없었다. 하지만, ctDNA(+) 환자 집단 내에서, TMB(+) 및 PD-L1(+)은 아테졸리주맙으로 개선된 임상 결과가 풍부하였고(도 6a, 도 6b, 도 7a, 도 7b, 도 8b, 도 8d, 도 8f, 도 8h, 및 도 19a-19d), 이는 ctDNA 음성 환자에 대해서는 관찰되지 않았다(도 도 6a, 도 6b, 도 7a, 도 7b, 도 9a, 도 9b, 도 10a, 도 10b, 및 도 20a-20c). 전이성 환경에서 아테졸리주맙에 반응하는 환자를 식별하는 것으로 이전에 밝혀진 tGE3(CD274, IFNG, CXCL9) 시그니처는 또한 ctDNA(+) 집단 내의 아테졸리주맙에 대한 개선된 결과가 풍부하였다(도 18d). 전이성 요로상피암에서 면역요법에 대한 내성은 F-TBRS(pan-섬유아세포 TGFβ 반응) 시그니처의 높은 발현과 관련이 있다. 여기서, 본 발명가들은 보조 환경에서 아테졸리주맙이 또한 ctDNA(+)에서 높은 F-TBRS(도 18e) 및 높은 혈관신생 시그니처(도 18f)를 갖는 환자에서 더 나쁜 결과와 관련이 있다는 것을 보여주었다. 이들 데이터는 반응의 예측 바이오마커들이 수술 후 환경에서 MRD의 맥락으로 해석되어야 함을 강조한다.
Vii. ctDNA(-) 집단에서 TCGA 아형 및 재발의 상관관계
요로상피암에서의 TCGA 연구는 뚜렷한 임상적 특징을 갖는 분자 하위군을 식별하였다(Robertson et al. Cell. 171(3): 540-556.e25 (2017)). 하지만, 이러한 아형이 무작위 데이타로부터의 임상 결과에 어떻게 영향을 미치는지는 불명확하다. 계층적 클러스터링은 TCGA 하위군(도 21a)에서의 생물학적 특징을 개괄하였는데, 이는 BEP에서 ctDNA(+) 및 ctDNA(-) 환자에 걸쳐 유사하게 분포되었다(도 22a). ctDNA-선택되지 않은 환자에서, TCGA 분류는 아테졸리주맙으로 개선된 결과를 갖는 환자 하위군을 식별하지 않았다(도 6a, 도 6b, 도 7a 및 도 7b). 하지만, ctDNA(+) 집단 내에서, 임상 결과는 기저-편평상 하위군에서 개선되는 것으로 나타났으며, 이는 면역요법에 대한 반응의 확립된 바이오마커에 대해 부분적으로 풍부하였다(도 6a, 도 6b, 도 7a, 도 7b, 도 21b-21e, 및 도 22a-22h)(Robertson et al. Cell 171(3): 540-556.e25 (2017)). 이러한 발견은 ctDNA(-) 환자에서는 관찰되지 않았다(도 도 6a, 도 6b, 도 7a, 도 7b, 도 9a, 도 9b, 도 10a, 도 10b, 도 20a-20c, 및 도 21b-21e). 이들 데이터는 TCGA 분석이 수술 후 ctDNA(+) 환자의 결과를 더 잘 예측하는데 이용될 수 있음을 시사하였다.
ctDNA(-) 환자의 하위집합이 재발하였기 때문에(관찰에서 30.6%), 관찰 군에서 ctDNA(-) 환자의 기준선 임상 매개변수 및 분자 특징에 대한 탐색적 분석을 실시하였다(도 21f-21i). 재발성 ctDNA(-) 환자로부터의 종양은 세포외 기질(ECM), 기질 및 TGFβ-유도성 유전자의 발현의 증가를 나타내었으며(도 21f-21g), 이는 임의의 기존의 면역에 반대할 수 있다. 내강-침윤상 TCGA 아형은 또한 재발성 ctDNA(-) 환자들에서 가장 두드러졌다(도 21h). 비-재발 ctDNA(-) 환자는 성공적인 수술을 받았을 수 있지만, 유전자 발현 분석은 추가로 이들 환자에서 인터페론(IFN) 유도성 유전자의 증가된 발현을 밝혀냈으며(도 21g), 이는 기존의 면역이 또한 재발을 예방하는데 관련될 수 있음을 시사한다. 마지막으로, 재발의 해부학적 위치는 ctDNA(-)와 ctDNA(+) 환자 사이에서 상이한데, 여기서 ctDNA(-) 재발은 국소 재발 및 원격 재발을 갖는 ctDNA(+)와 연관되었다(도 21i). 이들 데이터는 종양-유래 분자 특징이 ctDNA 상태와 재발 사이의 관계에 영향을 미칠 수 있음을 강조한다.
viii. 논의
본 실시예는 재발에 대한 위험이 높은 환자에서 수술 후 관찰에 비해 보조 치료로서 PD-L1 억제제를 평가하기 위한 III상 시험인 IMvigor010에 대한 ctDNA에 의한 환자에서 DFS 및 OS의 전향적 탐색 분석을 제시한다. 수술 후 ctDNA(+)인 환자는 ctDNA(-) 환자와 비교하여 재발 위험이 6배 증가하였고 사망 위험이 8배 증가하였다. 이는 수술후 ctDNA 양성률이 MRD에 대한 대리자일 수 있음을 시사한다. 이러한 수술후 고위험 ctDNA(+) 집단 내에서, 관찰과 비교하여 아테졸리주맙을 받은 환자에 대한 재발률의 대략 42% 감소 및 사망률의 41% 감소가 발견되었다. 또한, 2회 주기의 아테졸리주맙을 이용한 치료는 관찰 군의 3.8%와 비교하여 18%의 ctDNA(+) 환자에서 ctDNA의 제거율을 유도하였다. 아테졸리주맙 군에서 ctDNA 제거율을 가진 환자는 제거율이 없는 환자에 비해 내구성 있는 DFS를 가졌다. 이러한 발견은 ctDNA(+) 환자에서 결과에 대한 아테졸리주맙의 효과를 관련시키고, 치료 반응에 대한 가능한 대용물로서 ctDNA 제거율을 시사한다. ctDNA(-) 환자에서 아테졸리주맙을 이용한 임상 결과에서의 차이는 발견되지 않았으며, 이는 이러한 낮은 위험의 환자(ITT의 63%)가 보조 아테졸리주맙 치료를 피할 수 있음을 의미한다. 이러한 소견은 임상적으로 관련이 있으며, 검증된 혈액 검사를 사용하는 중재술로부터 잠재적으로 이득을 얻을 수 있는 고위험군 환자의 선택은 수술 후 환경에서 광범위하게 매력적이다.
선택되지 않은 환자를 치료하거나 방사선학적 재발을 기다리는 것보다 MRD의 식별에 기초하여 개인화된 치료를 개시하는 것은 수술후 암 치료에 유의적 변화일 것이다. 본 실시예는 보조 아테졸리주맙으로 치료한 ctDNA(+) 환자의 임상 결과에서의 실질적인 개선을 나타낸다. 이들 개체는 수술 후 분자 잔존 질병을 가질 가능성이 있다. 또한, UC에서 병행 신보조 아테졸리주맙 연구를 제시하였는데(ABACUS 연구), 이는 또한 ctDNA(+) 환자가 불량한 예후를 갖는 것으로 나타났다. 이러한 신보조 환경에서, ctDNA 수준의 감소는 반응과 연관되었고, 이는 보조 연구의 발견을 뒷받침한다.
단백질 및 전사체 바이오마커 분석은 면역 및 기질 입체구조의 관련성을 강조하면서, 이러한 집단에서 아테졸리주맙에 대한 반응 및 ctDNA 양성률을 넘어서는 생물학에 대한 통찰력을 제공하였다. 종양-기반 바이오마커와 ctDNA 사이의 관계는 반응의 예측 바이오마커가 MRD의 맥락에서 해석되어야 함을 강조하여, 질병 및 치료에 대한 반응에 대한 우리의 이해를 개선시킨다.
조직-기반 TMB 및 PD-L1 바이오마커가 특히 전이성 환경에서 면역 관문 억제제에 대한 반응을 예측하는데 사용될 수 있음이 이전에 밝혀졌다. IMvigor010에서, 이들 조직-기반 바이오마커는 아테졸리주맙으로부터 이득을 얻는 환자를 식별하지 않았다. 하지만, ctDNA(+) 집단에서, TMB(+) 또는 PD-L1(+)은 아테졸리주맙을 갖는 TMB(-) 또는 PD-L1(-)과 비교하여 개선된 결과를 가졌다. 이론에 구애되고자 함이 없이, 보조 환경에서, 유효성의 예측 바이오마커는 수술 후 MRD를 갖는 환자에게 가장 적용가능할 수 있다. 수술 후 환자의 비율은 완전 관해 상태에 있을 것이고, 따라서 조직 바이오마커 상태는 잔존 종양의 부재로 인해 무관할 것이다. 하지만, ctDNA(+) 환자 내에서, TMB 및 PD-L1은 잔존 종양에 대한 면역요법의 작용으로 인해, 관문 억제의 유효성과의 상관관계를 제공할 수 있다. PD-L1, TMB, 및 기저-편평상 전사체 시그니처는 ctDNA(+) 집단에서 아테졸리주맙으로 개선된 결과를 잠재적으로 풍부하게 하는 것으로 나타났다. 멀티플랫폼 접근법이 미래에 환자를 선택하는 데 최적일 수 있다. 혈액 채취를 통해 식별된 치료 가능한 수술 후 집단을 식별하는 원리는 매력적인 개입이다.
수많은 연구들이 유의적 생존 이득을 입증하지 않고 MIUC에서 보조 요법의 역할을 평가하였다. IMvigor010은 그러한 연구였지만; 관찰과 비교하여 아테졸리주맙으로 치료한 ctDNA(+) 환자에서 DFS 및 OS에서 개선이 관찰되었다. 이러한 발견은 면역요법을 이용한 개인화된 접근법이 수술 후 MRD(+) UC의 치료에 최적일 수 있음을 나타낸다. 선택되지 않은 환자에서는 다른 보조 연구가 DFS 이득에 대해 긍정적일 수 있지만, 면역요법을 위한 MRD(+) 환자를 선택하기 위한 개인화된 접근법은 OS 이득을 입증할 뿐만 아니라, 더 낮은 위험에 있고 불필요한 치료로부터 이득을 얻을 가능성이 덜 한 MRD(-) 환자를 식별해야 할 수 있다. 순차적 시험("감시" 또는 "모니터링")은 전향적 시험에서 탐색되고 있는 보조 환경에서 ctDNA 검출에 대한 감도를 증가시킬 수 있다.
요약하면, 이러한 III상 시험은 수술 후 ctDNA 시험이 아마도 MRD로 인한 재발 및 사망의 고위험에 있는 ctDNA(+) 환자를 식별할 수 있다는 것을 보여주었다. ctDNA(+) 환자는 치료 군에서 증가된 ctDNA 제거율을 가졌고, TMB 및 PD-L1 면역 바이오마커에 대해 또한 양성일 때 결과가 개선되었다. 이들 신규한 발견은 MRD 및 아테졸리주맙에 대한 반응에 대한 마커로서 ctDNA를 입증하고, 종양의 생물학에 ctDNA를 연결시킨다. 전체 데이터에 기초하여, 아테졸리주맙을 이용한 개입은 수술 후 선별된 MIUC 환자에 대한 결과를 개선시켜 아테졸리주맙을 중요한 새로운 보조 치료 옵션으로 뒷받침할 수 있다.
실시예 2: IMvigor011: 방광절제술 후 ctDNA-양성인 고위험 근육-침윤성 방광암 환자를 대상으로 한 보조 요법으로서 아테졸리주맙(항-PD-L1 항체) 대 위약의 III상, 이중-맹검, 다기관, 무작위 연구
본 실시예는 ctDNA-양성이고 방광절제술 이후 재발의 위험이 높은 MIBC 환자를 대상으로 위약과 비교하여 아테졸리주맙을 이용한 보조 치료의 유효성 및 안전성을 평가하기 위해 고안된 IMvigor011, III상, 무작위, 위약-대조, 이중-맹검 연구를 기재한다.
A. 목적 및 평가변수
i. 1차 유효성 목표
본 연구를 위한 1차 유효성 목표는
다음의 평가변수를 기준으로 위약과 비교하여 아테졸리주맙의 유효성을 평가하는 것이다:
Figure pct00003
무작위화로부터 다음 중 임의의 것에 의해 정의되는 DFS 사례의 첫 번째 발생까지의 시간으로 정의되는, 방광절제술(1차 분석 모집단) 후 20주 이내에 ctDNA 양성인 환자를 대상으로 한 IRF(Independent Review Facility) 평가의 무병 생존(DFS):
Figure pct00004
요로상피 암종(UC)(연조직 및 국소 림프절을 포함)의 국소(골반) 재발
UC의 요로 재발(모든 병리학적 단계 및 등급을 포함)
UC의 원격 전이
임의의 원인으로 인한 사망
ii. 2차 유효성 목표
본 연구에 대한 이차 유효성 목표는 다음의 평가변수를 기준으로 위약과 비교하여 아테졸리주맙의 유효성을 평가하는 것이다:
Figure pct00008
무작위화로부터 임의의 원인으로 인한 사망까지의 시간으로 정의되는, 방광절제술 후 20주 이내에 ctDNA-양성인 환자(1차 분석 집단)의 전체 생존(OS)
모든 무작위 환자에서 IRF가 평가한 DFS
1차 분석 모집단에서 시험자가 평가한 DFS
모든 무작위 환자에서 시험자가 평가한 DFS
무작위화로부터 사망까지의 시간으로 정의되는, 1차 분석 모집단에서 시험자가 평가한 질병-특이적 생존
무작위화로부터 원격(즉, 비국소적) 전이 또는 임의의 원인으로 인한 사망의 진단까지의 시간으로 정의되는, 1차 분석 모집단에서 시험자가 평가한 원격 무전이 생존
무작위화에서부터 유럽 암 연구 및 치료를 위한 기구(EORTC) 삶의 질 질문서-핵심(Quality of Life Questionnaire-Core) 30(QLQ-C30) 신체 기능 척도, 역할 기능 척도 및 글로벌 건강 상태(GHS)/QoL 척도(별도로)에서의 기준선으로부터 환자가 보이는 10 포인트 이상의 첫 번째 점수 감소까지의 시간으로 정의되는, 1차 분석 모집단 및 모든 무작위 모집단에서 기능 및 삶의 질(QoL)의 저하까지의 시간
기준선에서 ctDNA-양성이고 주기 3의 1일차 또는 주기 5의 1일차에서 ctDNA-음성인 환자의 비율로서 정의되는, 1차 분석 모집단의 ctDNA 제거율
B. 연구 설계
이는 ctDNA-양성이고 방광절제술 이후 재발의 위험이 높은 MIBC 환자를 대상으로 위약과 비교하여 아테졸리주맙을 이용한 보조 치료의 유효성 및 안전성을 평가하기 위해 고안된 글로벌 III상, 무작위, 위약-대조, 이중-맹검 연구이다(도 23을 참조).
방광의 근육-침윤성 요로상피 암종(이행 세포 암종(TCC)이라고도 함)이 조직학적으로 확인된 ECOG 전신 활동도 2 이하인 18세 이상의 환자가 적격이다. 원발성 관여 부위로서의 방광 환자는 림프절 절개를 동반한 근치적 방광절제술을 받아야 한다. 사전 NAC를 받은 환자는 적격이지만, 방광절제술 표본의 병리학적 검사에서 ypT24a 또는 ypN+ 및 M0의 종양 병기를 가질 필요가 있다. 사전 NAC를 받지 않은 환자는 시스플라틴계 보조 화학요법을 이용항 치료를 거부하거나 이에 부적격이어야 하며, pT34a 또는 pN+ 및 M0의 종양 병기가 필요하다.
적격 환자로부터의 종양 조직 표본 및 혈액 수집은 본 연구를 위해 수술 후 ctDNA의 존재에 대해 전향적으로 시험하고, 감시 및 치료 단계로의 적격에 대해 선별검사하며, 연구 동안 계속된 ctDNA 제거율 분석 또는 계속된 ctDNA 감시를 위해 필요하다. 사전 동의를 제공한 환자로부터의 외과적 절제(즉, 근치적 방광절제술 또는 림프절 절제)로부터의 종양 표본을 수집하고, 면역조직화학(IHC)에 의해 PD-L1 발현에 대해 평가한다. 종양 표본은 또한 전체 엑솜 서열분석(WES)을 거친다. 환자의 혈액 내의 정상 DNA 및 ctDNA 둘 모두를 결정하기 위해 혈액 샘플을 수집한다. 종양이 WES에 대해 충분한 양의 생존가능한 종양을 갖고, 연구에서 환자 등록 전에 중앙 병리학 실험실에 의해 확인된 바와 같이 PD-L1 발현에 대해 평가 대상인 환자만이 적격이다. 환자의 종양 표본을 매칭된 정상 DNA에 대해 서열분석하여, 각각의 환자의 종양 조직에 독특한 상위 16개의 클론 돌연변이에 대한 다중 중합효소 연쇄 반응(mPCR) 분석의 패널을 생성한다.
혈장 ctDNA 상태에 관계없이, 개인화된 mPCR 검정을 갖는 모든 적격 환자는 연구의 감시 단계에 등록되는데, 단, 이들은 감시 단계에 참여하기로 동의하였고 IRF에 의해 평가되는 바와 같은 잔존 질병이 없다. 환자들은 방광절제술일로부터 최소 6주 내지 14주 이내에 감시 단계에 등록될 수 있다.
감시 단계에 등록된 환자들은 혈장 ctDNA 시험을 위한 채혈 및 종양 재발을 위한 감시 영상화를 거친다. 채혈은 등록일로부터 36주까지 또는 방광절제술일로부터 36주가 지난 시점 중에 먼저 발생한 시점까지 6주마다 실시한다. 방광절제술로부터 36주 이전에 가장 최근의 채혈에 도달한 후, 채혈은 앞으로 진행되는 감시 영상화 일정을 따른다. 감시단계에 대한 감시 영상화는 등록일로부터 제84주까지 또는 방광절제술일로부터 21개월 후 21개월이 지난 시점 중 먼저 발생한 시점까지 12주마다 실시한다. 환자는 시험자-평가된 질병 재발의 경우에 감시 단계에서 중단된다.
감시 단계 동안 수집된 환자의 혈액 샘플은 일차 종양으로부터 식별된 16개까지의 돌연변이의 존재에 대해 평가된다. 2개 이상의 돌연변이를 갖는 것으로 평가된 혈장 샘플은 ctDNA-양성으로 간주된다. 환자가 방광절제술로부터 완전히 회복되고, IRF 평가에 따라 치료 개시 후 28일 이전에 영상화에서 질병 재발의 증거가 없으며, 치료 단계에 참여하기로 동의하였다면, 환자는 연구의 치료 단계로 들어가고, ctDNA-양성인 제1 혈장 샘플에서 치료를 위해 무작위배정된다. ctDNA-양성 환자만 치료 단계로 들어갈 것이다. ctDNA-음성인 환자는, 이들이 방광절제술일로부터 21개월째에 ctDNA-양성, ctDNA-음성이거나 또는 시험자-평가된 방사선학적 재발을 가질 때까지 계속 감시를 받을 것이다.
환자로부터의 종양 조직 표본은 또한 선별검사 기간 동안 중앙 실험실에 의해 PD-L1 발현에 대해 전향적으로 시험되고, PD-L1 상태(IC0/1 대 IC2/3의 IHC 점수)는 계층화 인자 중 하나로서 사용된다.
치료 단계에 들어가는 환자는 2:1 비율로 다음의 군 중 하나로 무작위 배정된다:
군 A (실험군): 각 28일 주기의 1일차에 4주마다(Q4W) 아테졸리주맙 1680 mg IV 주입
군 B(대조군): 각 28일 주기의 1일차에 Q4W로 위약 IV 주입
두 치료군에 있는 환자는 아테졸리주맙(1680 mg의 고정 용량) 또는 매칭 위약으로 12회 주기 또는 최대 1년(어느 것이든 먼저 발생한 시점)의 치료를 받을 것이다. 치료는 각 28일 주기의 1일차에 IV 주입으로 실시한다.
아테졸리주맙/위약은 IRF-평가된 질병 재발, 허용가능하지 않은 독성, 동의 철회, 또는 연구 종료의 경우에 중단된다.
무작위 배정은 다음과 같은 요인에 의해 계층화된다:
결절 상태(양성 대 음성)
방광절제술 후 종양 단계(≤ pT2 대 pT3/pT4)
PD-L1 IHC 상태(IC0/1 대 IC2/3의 IHC 점수)
Figure pct00021
PD-L1 발현(종양 세포가 차지하는 종양 면적, 연관된 종양내 및 인접 종양내 기질의 5% 이상을 차지하는 종양-침투 면역 세포에서의 임의의 강도의 PD-L1 염색의 존재에 대응하는 IC2/3)을 VENTANA PD-L1(SP142) 검정을 사용하여 중앙 실험실에 의해 평가하였다.
방광절제술로부터 첫 번째 ctDNA-양성 샘플까지의 시간(≤ 20주 대 > 20주)
무작위 배정은 환자의 혈장 샘플이 ctDNA-양성으로 확인된 지 14일 이내에 발생한다. 연구 약물 투여는 무작위 배정 4일 이내에 시작한다.
치료 단계에 들어간 모든 환자는 무작위 배정 후 첫 해에 기준선에서 및 9주마다(± 7일) 종양 재발에 대한 계획된 평가를 받는다. 치료/위약 단계의 완료시, 종양 재발에 대한 질병 상태 평가는 2년차에 대해 9주마다(± 7일); 3년차에 대해 12주마다(± 10일); 45년차에 대해 24주마다(± 10일); 및 6년차에(5년차의 최종 평가 후 대략 48주) 실시한다.
방광절제술일로부터 21개월째에 ctDNA-음성으로 남아 있는 환자는 치료에 무작위로 배정되지 않고, 연구로부터 중단된다.
C. 재료 및 방법
i. 선정 기준
환자는 연구 등록을 위해 다음의 기준에 부합해야 한다:
감시 단계에 대한 포함 기준
조직학적으로 확인된 방광의 MIUC(TCC라고도 함)
Figure pct00024
혼합 조직을 나타내는 암종을 환자는 지배적인 이행 세포 패턴을 가져야 한다.
외과적 절제 표본에 대한 병리학적 검사에서 다음과 같은 TNM 분류(AJCC Cancer Staging Manual, 7th Edition; Edge et al. 2010):
Figure pct00026
사전 NAC로 치료된 환자의 경우: ypT24a 또는 ypN+ 및 M0의 종양 단계
Figure pct00027
사전 NAC를 받지 않은 환자의 경우: pT34a 또는 pN+ 및 M0의 종양 단계
방광 MIUC의 외과적 절제
Figure pct00029
근치적 방광절제술은 개방, 복강경, 또는 로봇 접근법에 의해 실시될 수 있다. 방광절제술은 양쪽 림프절 절개를 포함할 것이 요구되며, 그 정도는 치료 외과의사의 재량에 따르지만 최적으로 중간 공통 장골 동맥으로부터 근위방향으로, 쿠퍼의 인대로 원위방향으로, 생식기 신경으로 측방향으로, 그리고 폐색 신경으로 하위로 최소한으로 연장되어야 한다. 방광절제술을 받는 환자에 대한 비뇨기 전환 방법은 외과의의 재량 및 환자의 선택에 따른다.
Figure pct00030
음성의 수술 절제면(즉, R0 절제)을 갖거나 원위 요관 또는 요도 절제면에서 제자리 암종을 갖는 환자가 적격이다.
Figure pct00031
원위 요관 또는 요도 절제면에서의 제자리 암종을 제외하고, 양성 R2 절제면(방광절제술 표본을 둘러싸는 문제의(inked) 방광주위 지방 절제면에서 식별된 종양으로서 정의됨) 또는 R1 절제면(종양 절제면에서 식별된 현미경 상의 질병의 증거로서 정의됨)을 갖는 환자는 배제된다.
사전 백금-기반 NAC를 받지 않은 환자는 시스플라틴-기반 보조 화학요법을 거부했거나 부적격이다("부적합").
Figure pct00033
백금-함유 요법의 적어도 3회 주기를 받은 환자는 사전 NAC를 받은 것으로 간주된다.
Figure pct00034
시스플라틴 부적격성은 다음 기준 중 적어도 하나로 정의된다:
신장 기능 손상(사구체 여과율(GFR) < 60 mL/분); GFR은 직접 측정(즉, 크레아티닌 청소율 또는 에틸데디아미노테트라-아세테이트)에 의해, 또는 입수가능하지 않은 경우, 혈청/혈장 크레아티닌으로부터의 계산(콕크로프트-가울트 공식)에 의해 평가되어야 한다
두 개의 인접한 주파수에서 25dB의 청력 손실(청력검사로 측정)
등급 2 이상의 말초 신경병증(즉, 얼얼함을 포함하는 감각적 변화 또는 감각이상)
2의 ECOG 전신 활동도
ctDNA 상태를 결정하는데 사용하기에 적합하고 중앙 실험실 시험에 의해 평가된 탐색적 바이오마커 연구에 적합한(예를 들어, 적절한 품질 및 양) 수술 종양 표본의 입수가능성. 관련된 병리학 보고서와 함께 제출된 대표적인 포르말린-고정된, 파라핀-매립된(FFPE) 종양 블록; 입수가능한 경우, 2개의 FFPE 종양 블록이 권장된다. 기준선에서 입수가능한 20개 미만의 슬라이드(하지만, 16개 미만)를 갖는 환자는 의료 모니터 요원의 승인을 획득한 후에도 여전히 연구에 적격일 수 있다.
ctDNA 검정 개발을 위해 방광절제술 후 10주 이내에 제출된 종양 조직 표본.
종양 조직 표본 및 혈액으로부터 수득한 매칭된 정상 DNA에 기초한 ctDNA 검정.
종양 조직에서의 체세포 돌연변이의 식별을 위한 선별검사 및 ctDNA 상태를 결정하기 위한 혈장 제조를 위해 제출된 수술 후 혈액 샘플.
대표적인 종양 조직 표본에 대한 중앙 시험을 통해 입증된 바와 같이 MIUC의 확인된 진단 및 IHC에 따른 종양 PD-L1 발현.
등록 전 4주 이내의 골반, 복부 및 흉부의 음성 기준선 컴퓨터 단층촬영(CT) 또는 자기 공명 영상(MRI) 스캔으로 확인된 바와 같은 잔존 질병의 부재 및 전이의 부재.
Figure pct00045
무질병 상태의 확인은 영상화 데이터의 독립적인 중앙 방사선학적 검토에 의해 평가된다.
Figure pct00046
상부 요로의 영상화가 요구되고, 다음 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 정맥내 파일로그램(IVP), CT 요로조영법, 역행 파일로그램을 사용한 신장 초음파, 요도경검사 또는 MRI 요로조영사진. 하지만, 복부 및 골반의 영상화에서 상부 관을 커버되는 경우, 이들 중 하나를 통한 상부 요로의 별도의 영상화가 필요하지 않다. 등록 전 4주 이내에 영상화 작업을 완료해야 한다.
방광절제술 후 14주 이내에 등록 및 방광절제술로부터의 완전 회복
Figure pct00048
수술 후 최소 6주가 경과해야 한다.
치료 단계에 대한 추가 포함 기준
감시 단계에 등록된 환자들은 연구의 치료단계로의 무작위 배정을 위해 다음의 기준을 충족시킬 필요가 있다:
환자의 개인화된 ctDNA mPCR 검정에 기초하여 2개 이상의 돌연변이의 존재로서 정의되는 ctDNA-양성인 것으로 평가된 혈장 샘플.
2 이하의 ECOG 전신 활동도
무작위 배정 전 4주 이내의 골반, 복부 및 흉부의 음성 기준선 CT 또는 MRI 스캔으로 확인된 바와 같은 잔존 질병의 부재 및 전이의 부재.
Figure pct00052
무질병 상태의 확인은 영상화 데이터의 독립적인 중앙 방사선학적 검토에 의해 평가된다.
Figure pct00053
상부 요로의 영상화가 필요하며, 다음 중 하나 이상을 포함할 수 있다: IVP, CT 요로조영법, 역행 파이로그램을 사용한 신장 초음파, 요관경검사 또는 MRI 요로조영사진. 하지만, 복부 및 골반의 영상화에서 상부 관을 커버되는 경우, 이들 중 하나를 통한 상부 요로의 별도의 영상화가 필요하지 않다. 등록 전 4주 이내에 영상화 작업을 완료해야 한다.
ii. 배제 기준
다음 기준 중 어느 하나를 충족하는 환자는 연구 참가에서 제외된다:
키메라성 또는 인간화된 항체 또는 융합 단백질에 중증 알러지성, 과민성, 또는 다른 과민증 반응의 이력.
중국 햄스터 난소 세포 또는 아테졸리주맙 제형의 임의의 성분에서 생산된 생물약제에 대한 공지된 과민성.
연구 등록 전 3주 이내에 화학 요법 또는 호르몬 요법을 포함한 임의의 승인된 항암 요법.
Figure pct00057
호르몬 대체 요법 또는 경구 피임약은 허용된다.
방광절제술 후 UC를 위한 보조 화학요법 또는 방사선 요법.
Figure pct00059
방광절제술 이전에 방광 보존을 위해 1차 화학요법을 받은 환자가 적격이며, 사전 NAC를 받은 환자와 동일하게 치료된다.
다음의 추가 약물 관련 기준 중 임의의 것을 충족하는 감시 단계 환자는
치료 단계의 등록에서 배제된다:
항-CD40, 항-CTLA-4, 항-PD-1 및 항-PD-L1 치료 항체를 포함한 CD137 작용제 또는 면역 관문 차단 요법을 사용한 사전 치료.
주기 1의 1일차에 앞서, 어느 것이 더 짧든지 간에, 약물의 5 반감기 또는 6주 이내(비제한적으로 IFNα, IL-2를 포함하는) 전신 면역자극성 제제를 이용한 치료.
iii. 연구 치료
본 연구를 위한 임상시험용 의약품(IMP)은 아테졸리주맙이다. 위약은 외관상 아테졸리주맙과 동일할 것이고, 아테졸리주맙 완제 의약품(Drug Product)이 없는 것을 제외하고는 동일한 부형제를 포함할 것이다. 아테졸리주맙/위약은 12회의 주기 또는 1년 중 먼저 발생하는 시점의 각각의 28일(± 3일) 주기의 1일차에 1680 mg의 고정 용량으로 IV 주입에 의해 투여될 것이다. 이러한 용량 수준은 대략 20 mg/kg의 평균 체중-기반 용량과 동등하다.
iv. 통계적 분석
1차 유효성 평가변수는 무작위 배정으로부터 DFS 사례의 첫 번째 발생까지의 시간으로 정의되는 IRF-평가된 DFS이다. DFS는 방광절제술 이후 20주 내에 수득한 ctDNA-양성 샘플을 가진 무작위 배정된 환자로 정의되는 1차 분석 집단에서 분석한다. DFS 사례가 없는 환자에 대한 데이터는 환자가 생존 및 무재발인 것으로 평가된 마지막 날짜에 절단된다. 기준선 이후 질병 평가가 없는 환자에 대한 데이터는 무작위 배정 날짜에 절단된다.
계층화된 로그-순위 시험을 사용하여 치료 부문들 간의 DFS를 비교한다. 귀무 가설 및 대체 가설은 각각 군 A(아테졸리주맙) 및 군 B(위약)에서의 생존 함수 SA (t) 및 SB (t)의 관점에서 표현될 수 있다:
H0: SA(t) = SB(t) 대 H1: SA(t) ≠ SB(t)
HR, λA/λB(여기서, λA 및 λB는 각각 군 A 및 군 B에서의 DFS 사례의 위험성을 나타냄)는 계층화된 로그-순위 시험에 사용되는 동일한 계층화 변수를 갖는 계층화된 콕스 회귀 모델을 사용하여 추정될 것이고, 95% CI가 제공된다. 층화되지 않은 분석 결과도 제공된다. HR < 1은 아테졸리주맙에 유리한 치료 이득을 나타낸다. 1차 분석 집단에 대한 계층화 인자는 결절 상태, 방광절제술 후 종양 단계, PD-L1 IHC 상태, 및 방광절제술로부터 제1 ctDNA-양성 샘플까지의 시간을 포함할 것이지만; 계층화 인자는 작은 층 세포 크기를 최소화하기 위해 필요한 경우 분석 목적으로 조합될 수 있다.
본 연구의 1형 오차(α)는 0.05(양방향)이다. 1형 오차는 IRF-평가된 DFS의 1차 평가변수 및 1차 분석 모집단에 대한 OS의 주요 2차 평가변수 및 모든 무작위 모집단에 대한 IRF-평가된 DFS에 대해 조절된다. IRF-평가된 DFS 및 OS 평가변수에 대한 α=0.05(양방향)에서 1형 오차를 조절하기 위해, 치료군은 다음과 같이 계층적 방식으로 비교된다: 단계 1: 1차 분석 모집단에 대한 IRF-평가된 DFS는 α=0.05(양방향)에서 평가된다. 단계 2: 1차 분석 모집단에 대한 IRF-평가된 DFS 분석 결과가 통계적으로 유의하면, α=0.05은 1차 분석 모집단에 대한 OS의 분석에 전달된다. 1차 분석 모집단에 대한 IRF-평가된 DFS 결과가 통계적으로 유의하지 않으면, OS의 공식적인 처리 비교는 실시되지 않는다. 단계 3: 1차 분석 모집단의 OS 결과가 중간 또는 최종 OS 분석에서 통계적으로 유의하다면, α=0.05은 모든 무작위 모집단에서 IRF-평가된 DFS의 분석에 전달된다. 1차 분석 모집단의 결과에 대한 OS가 중간 또는 최종 분석에서 통계적으로 유의하지 않은 경우, 모든 무작위 모집단에서 IRF-평가된 DFS의 공식적인 처리 비교는 실시되지 않는다.
카플란-마이어 방법론을 사용하여 각 치료 군의 DOR 중앙값을 추정하고 카플란-마이어 곡선을 생성한다. 브룩마이어-크롤리 방법론은 각 치료군의 DFS 중앙값에 대한 95% CI를 구성하는 데 사용된다. 다양한 시점(즉, 무작위 배정 후 6개월마다)에서의 DFS 속도는 각 치료군에 대해 카플란-마이어 방법론에 의해 추정되고, 95% CI는 그린우드 공식을 사용하여 계산된다. 두 치료군 간의 비율 차이에 대한 95% CI는 정규 근사법을 사용하여 추정한다.
선택된 시점에서의 분석 및 하위군 분석을 포함하여, 상기 기재된 IRF-평가된 DFS 평가변수 둘 모두에 대해 추가적인 분석을 실시한다.
IRF-평가된 DFS는 1차 분석 모집단에 대한 IRF-평가된 DFS 및 OS 분석 결과가 모두 통계적으로 유의한 경우 모든 무작위 배정된 모집단(즉, 방광절제술과 ctDNA-양성 상태 사이의 시간의 길이에 관계없이 치료를 위해 무작위 배정된 모든 환자)에서 공식적으로 분석된다. 그러한 상황에서, 모든 무작위 배정된 모집단(Haybittle-Peto 경계)에서 IRF-평가된 DFS에 대한 가족간 1형 오차 조절을 유지하기 위해 α의 명목상 양(즉, 0.0001)이 각각의 OS 중간 분석에 할당된다. I형 오차 조절에 대한 이러한 접근법은 1차 분석 모집단이 모든 무작위 배정된 모집단의 분석에 포함되기 때문에, 모든 무작위 배정된 모집단에서 IRF-평가된 DFS의 분석 전에 맹목없는 연구 결과를 설명한다.
2차 유효성 평가변수는 무작위 배정에서부터 임의의 원인으로 인한 사망까지의 시간으로 정의되는 OS이다. OS는 방광절제술 후 20주 이내에 수득한 ctDNA-양성 샘플을 갖는 무작위 배정된 환자로 정의된 1차 분석 집단에서 분석된다. 치료군 사이의 OS의 비교 방법은 IRF-평가된 DFS의 1차 유효성 평가변수에 대한 치료 비교를 위한 방법과 동일하다. 중간 및 최종 OS 분석에서 통계적 유의도의 경계는 O'Brien-Fleming 사용 함수의 Lan-DeMets 구현을 기반으로 결정된다. OS는 또한 1차 분석 모집단에서 OS에 대한 것과 동일한 방법론을 사용하여 탐색적 분석으로서 모든 무작위 배정된 모집단에서 분석된다.
기준선에서 ctDNA-양성 및 주기 3의 1일차 또는 주기 5의 1일차에서 ctDNA-음성인 환자로 정의된 ctDNA 제거율은 1차 분석 모집단에서 분석된다. ctDNA 제거율을 갖는 환자의 비율에 대한 추정치 및 이의 95% CI는 각 치료군에 대해 클로퍼-피어슨(Cloper-Pearson) 방법을 사용하여 계산된다. 두 치료군 간의 비율에서의 차이에 대한 CI는 이항 분포에 대한 정규 근사치를 사용하여 결정된다. 계층화된 코크란-멘텔-헨젤(Cochran-Mantel-Haenszel) 검정을 사용하여 두 군 사이의 비율을 비교한다.
기타 구현예
본원에 기재된 기술의 일부 구현예들은 하기의 일련 번호가 부여된 구현예들 중 임의의 것에 따라 정의할 수 있다:
1. 치료를 필요로 하는 환자에서 요로상피 암종을 치료하는 방법으로서,
상기 방법은 PD-1 축 결합 길항제를 포함하는 치료 요법의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 치료 요법은 보조 요법이며, 그리고 여기서 상기 환자는 환자로부터 수득한 생물학적 샘플 중 순환 종양 DNA(ctDNA)의 존재에 기초하여 치료 요법으로부터 이득을 얻을 가능성이 있는 것으로 식별된, 방법.
2. 치료를 필요로 하는 환자에서 요로상피 암종을 치료하는 방법으로서,
상기 방법은:
(a) 상기 환자로부터 수득한 생물학적 샘플 중에 ctDNA가 존재하는지 여부를 결정하는 단계로서, 상기 생물학적 샘플 중 ctDNA의 존재는 환자가 PD-1 축 결합 길항제를 포함하는 치료 요법으로부터 이득을 얻을 가능성이 있다는 것을 나타내는, 단계; 및
(b) 상기 생물학적 샘플 중 ctDNA의 존재에 기초하여 PD-1 축 결합 길항제를 포함하는 치료 요법의 유효량을 환자에게 투여하는 단계로서, 여기서 상기 치료 요법은 보조 요법인, 단계를 포함하는, 방법.
3. PD-1 축 결합 길항제를 포함하는 치료 요법으로부터 이득을 얻을 수 있는 요로상피 암종을 갖는 환자를 식별하는 방법으로서,
상기 방법은 상기 환자로부터 수득한 생물학적 샘플 중에 ctDNA가 존재하는지 여부를 결정하는 단계로서, 여기서 상기 생물학적 샘플 중 ctDNA의 존재는 상기 환자를 PD-1 축 결합 길항제를 포함하는 치료 요법을 이용한 치료로부터 이득을 얻을 수 있는 환자로서 식별하고, 여기서 상기 치료 요법은 보조 요법인, 단계를 포함하는, 방법.
4. 요로상피 암종을 갖는 환자를 위한 요법을 선택하는 방법으로서,
상기 방법은:
(a) 상기 환자로부터 수득한 생물학적 샘플 중에 ctDNA가 존재하는지 여부를 결정하는 단계로서, 상기 생물학적 샘플 중 ctDNA의 존재는 환자가 PD-1 축 결합 길항제를 포함하는 치료 요법으로부터 이득을 얻을 가능성이 있다는 것을 나타내는, 단계; 및
(b) 상기 생물학적 샘플 중 ctDNA의 존재에 기초하여 PD-1 축 결합 길항제를 포함하는 치료 요법을 선택하는 단계로서, 여기서 상기 치료 요법은 보조 요법인, 단계를 포함하는, 방법.
5. 구현예 3 또는 구현예 4에 있어서,
상기 환자에게 PD-1 축 결합 길항제를 포함하는 치료 요법의 유효량을 투여하는 단계를 더 포함하는, 방법.
6. 구현예 1 내지 구현예 5 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 생물학적 샘플은 상기 치료 요법의 제1 용량의 투여 전에 또는 이와 동시에 수득하는, 방법.
7. 구현예 6에 있어서,
상기 생물학적 샘플은 상기 치료 요법의 주기 1의 1일(C1D1)차에 수득하는, 방법.
8. 구현예 1 내지 구현예 7 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 생물학적 샘플은 외과적 절제로부터 약 30주 내에 수득하는, 방법.
9. 구현예 8에 있어서,
상기 생물학적 샘플은 외과적 절제로부터 약 20주 내에 수득하는, 방법.
10. 구현예 8 또는 구현예 9에 있어서,
상기 생물학적 샘플은 외과적 절제 후 약 2주 내지 약 20주에 수득하는, 방법.
11. 구현예 1 내지 구현예 10 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 생물학적 샘플은 혈액 샘플, 혈장 샘플, 혈청 샘플, 소변 샘플, 뇌척수액(CSF) 샘플, 비강 면봉 샘플, 타액 샘플, 대변 샘플, 또는 질액 샘플인, 방법.
12. 구현예 11에 있어서,
상기 샘플학적 샘플은 혈장 샘플인, 방법.
13. PD-1 축 결합 길항제를 포함하는 치료 요법의 적어도 제1 용량을 투여받은 요로상피 암종을 갖는 환자의 반응을 모니터링하는 방법으로서,
상기 치료 요법은 신보조 요법 또는 보조 요법이며, 여기서 ctDNA는 상기 치료 요법의 제1 용량 이전에 또는 이와 동시에 상기 환자로부터 수득한 생물학적 샘플 중에 존재하였고, 여기서 상기 방법은 상기 치료 요법의 제1 용량의 투여 후 시점에서 환자로부터 수득한 생물학적 샘플 중에 ctDNA가 존재하는지 여부를 결정함으로써, 환자의 반응을 모니터링하는 단계를 포함하는, 방법.
14. 구현예 13에 있어서,
상기 치료 요법의 제1 용량의 투여 후 시점에서 환자로부터 수득한 생물학적 샘플 중 ctDNA의 부재는 상기 환자가 상기 치료 요법에 반응하는 중이라는 것을 나타내는, 방법.
15. PD-1 축 결합 길항제를 포함하는 치료 요법으로부터 이득을 얻을 수 있는 요로상피 암종을 갖는 환자를 식별하는 방법으로서,
상기 치료 요법은 신보조 요법 또는 보조 요법이며, 상기 환자는 상기 치료 요법의 적어도 제1 용량을 투여받고, 여기서 ctDNA는 상기 치료 요법의 제1 용량 이전에 또는 이와 동시에 상기 환자로부터 수득한 생물학적 샘플 중에 존재하였고, 여기서 상기 방법은:
상기 치료 요법의 제1 용량의 투여 후 시점에서 환자로부터 수득한 생물학적 샘플 중에 ctDNA가 존재하는지 여부를 결정하는 단계로서, 여기서 상기 치료 요법의 투여 후 시점에서 생물학적 샘플 중 ctDNA의 부재는 상기 환자를 PD-1 축 결합 길항제를 포함하는 치료 요법을 이용한 치료로부터 이득을 얻을 수 있는 환자로서 식별하는, 단계를 포함하는, 방법.
16. 구현예 13 내지 구현예 15 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 치료 요법은 보조 요법인, 방법.
17. 구현예 13 내지 구현예 16 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 치료 요법의 제1 용량의 투여 후 시점은 치료 요법의 주기 3의 1일(C3D1)차 또는 주기 5의 1일(C5D1)차인, 방법.
18. 구현예 13 내지 구현예 17 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 치료 요법의 제1 용량 이전에 또는 이와 동시에 상기 환자로부터 수득한 생물학적 샘플 및/또는 상기 치료 요법의 제1 용량의 투여 후 시점에서 상기 환자로부터 수득한 생물학적 샘플은 혈액 샘플, 혈장 샘플, 혈청 샘플, 소변 샘플, CSF 샘플, 비강 면봉 샘플, 타액 샘플, 대변 샘플, 또는 질액 샘플인, 방법.
19. 구현예 18에 있어서,
상기 치료 요법의 제1 용량 이전에 또는 이와 동시에 상기 환자로부터 수득한 생물학적 샘플 및/또는 상기 치료 요법의 제1 용량의 투여 후 시점에서 상기 환자로부터 수득한 생물학적 샘플은 혈장 샘플인, 방법.
20. 구현예 1 내지 구현예 12 및 구현예 15 내지 구현예 19 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 이득은 개선된 무병 생존(DFS), 개선된 전체 생존(OS), 개선된 질병-특이적 생존, 또는 개선된 원격 무전이 생존의 관점에서의 이득인, 방법.
21. 구현예 20에 있어서,
상기 이득은 개선된 DFS의 관점에서의 이득인, 방법.
22. 구현예 20에 있어서,
상기 이득은 개선된 OS의 관점에서의 이득인, 방법.
23. 구현예 20 내지 구현예 22 중 어느 한 구현예에 있어서,
개선은 관찰에 상대적이거나 또는 위약을 이용한 보조 요법에 상대적인, 방법.
24. 구현예 1 내지 구현예 23 중 어느 한 구현예에 있어서,
ctDNA의 존재는 중합효소 연쇄 반응(PCR)-기반 접근법, 혼성화 포획-기반 접근법, 메틸화-기반 접근법, 또는 단편화 접근법에 의해 결정되는, 방법.
25. 구현예 24에 있어서,
ctDNA의 존재는 개인화된 ctDNA 다중 중합효소 연쇄 반응(mPCR) 접근법에 의해 결정되는, 방법.
26. 구현예 25에 있어서,
상기 개인화된 ctDNA mPCR 접근법은:
(a)
(i) 환자로부터 수득한 종양 샘플로부터 수득한 DNA를 서열분석하여 종양 서열 판독을 생성하는 단계; 및
(ii) 환자로부터 수득한 정상 조직 샘플로부터 수득한 DNA를 서열분석하여 정상 서열 판독을 생성하는 단계;
(b) 상기 종양 서열 판독으로부터 식별한 체세포 변이체를 호출함으로써 하나 이상의 환자-특이적 변이체를 식별하고, 생식계열 변이체 또는 판정불능 클론성 조혈증(CHIP) 변이체를 배제하는 단계로서, 여기서 상기 생식계열 변이체 또는 CHIP 변이체는 정상 서열 판독으로부터 또는 공개적으로 입수가능한 데이터베이스로부터 식별하는, 단계;
(c) 환자-특이적 변이체의 세트를 검출하는 환자에 대한 mPCR 검정을 설계하는 단계; 및
(d) mPCR 검정을 이용하여 환자로부터 수득한 생물학적 샘플을 분석하여 상기 생물학적 샘플 중에 ctDNA가 존재하는지 여부를 결정하는 단계를 포함하는, 방법.
27. 구현예 26에 있어서,
상기 서열분석은 전장 엑솜 서열분석(whole-exome sequencing, WES) 또는 전장 유전체 서열분석(whole-genome sequencing, WGS)인, 방법.
28. 구현예 27에 있어서,
상기 서열분석은 WES인, 방법.
29. 구현예 26 내지 구현예 28 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 환자-특이적 변이체는 단일 뉴클레오티드 변이체(SNV) 또는 짧은 삽입-결실(indel)인, 방법.
30. 구현예 26 내지 구현예 29 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 환자-특이적 변이체의 세트는 적어도 2개의 환자-특이적 변이체를 포함하는, 방법.
31. 구현예 30에 있어서,
상기 환자-특이적 변이체의 세트는 2 내지 200개의 환자-특이적 변이체를 포함하는, 방법.
32. 구현예 31에 있어서,
상기 환자-특이적 변이체의 세트는 16개의 환자-특이적 변이체를 포함하는, 방법.
33. 구현예 26 내지 구현예 32 중 어느 한 구현예에 있어서,
mPCR 검정을 이용하여 환자로부터 수득한 생물학적 샘플을 분석하는 단계는 mPCR 검정에 의해 생성된 앰플리콘을 서열분석하여 상기 생물학적 샘플 중의 환자-특이적 변이체를 식별하는 단계를 포함하는, 방법.
34. 구현예 25 내지 구현예 33 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 개인화된 ctDNA mPCR 접근법은 SIGNATERA® ctDNA 시험 또는 ArcherDx 개인화된 암 모니터링(Personalized Cancer Monitoring, PCM™) 시험인, 방법.
35. 구현예 25 내지 구현예 34 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 생물학적 샘플 중 적어도 하나의 환자-특이적 변이체의 존재는 생물학적 샘플 중 ctDNA의 존재를 식별하는, 방법.
36. 구현예 35에 있어서,
상기 생물학적 샘플 중 2개의 환자-특이적 변이체의 존재는 생물학적 샘플 중 ctDNA의 존재를 식별하는, 방법.
37. 구현예 1 내지 구현예 36 중 어느 한 구현예에 있어서,
요로상피 암종은 근육-침윤성 요로상피 암종(MIUC)인, 방법.
38. 구현예 37에 있어서,
상기 MIUC는 근육-침윤성 방광암(MIBC) 또는 근육-침윤성 요로 상피암(근육-침윤성 UTUC)인, 방법.
39. 구현예 37 또는 구현예 38에 있어서,
상기 MIUC는 조직학적으로 확인되고, 그리고/또는 상기 환자는 2 이하의 동부협력종양학회(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 전신 활동도를 갖는, 방법.
40. 구현예 37 내지 구현예 39 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 환자는 이전에 신보조 화학요법으로 치료받은 적이 있는, 방법.
41. 구현예 40에 있어서,
상기 환자의 MIUC는 외과적 절제에서 ypT2-4a 또는 ypN+ 및 M0인, 방법.
42. 구현예 37 내지 구현예 41 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 환자는 사전 신보조 화학요법을 받지 않은, 방법.
43. 구현예 42에 있어서,
상기 환자는 시스플라틴-부적격이거나 또는 시스플라틴-기반 보조 화학요법을 거부한, 방법.
44. 구현예 42 또는 구현예 43에 있어서,
상기 환자의 MIUC는 외과적 절제에서 pT3-4a 또는 pN+ 및 M0인, 방법.
45. 구현예 1 내지 구현예 44 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 환자는 림프절 절제를 이용한 외과적 절제를 받은, 방법.
46. 구현예 45에 있어서,
상기 외과적 절제는 방광절제술 또는 신경절제술인, 방법.
47. 구현예 1 내지 구현예 46 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 환자는 수술후 방사선 영상화에 의해 평가된 바와 같은 잔존 질병 또는 전이의 증거를 갖지 않는, 방법.
48. 구현예 1 내지 구현예 47 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 환자로부터 수득한 종양 샘플은 상기 종양 샘플의 약 1% 이상을 포함하는 종양-침투 면역 세포에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정된, 방법.
49. 구현예 48에 있어서,
상기 종양 샘플은 상기 종양 샘플의 약 1% 이상 내지 5% 미만을 포함하는 종양-침투 면역 세포에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정된, 방법.
50. 구현예 48에 있어서,
상기 종양 샘플은 상기 종양 샘플의 약 5% 이상을 포함하는 종양-침투 면역 세포에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정된, 방법.
51. 구현예 50에 있어서,
상기 종양 샘플은 상기 종양 샘플의 약 5% 이상 내지 10% 미만을 포함하는 종양-침투 면역 세포에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정된, 방법.
52. 구현예 48 또는 구현예 50에 있어서,
상기 환자로부터 수득한 종양 샘플은 상기 종양 샘플의 약 10% 이상을 포함하는 종양-침투 면역 세포에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정된, 방법.
53. 구현예 1 내지 구현예 47 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 환자로부터 수득한 종양 샘플은 상기 종양 샘플의 1% 미만을 포함하는 종양-침투 면역 세포에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정된, 방법.
54. 구현예 1 내지 구현예 53 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 환자로부터 수득한 종양 샘플은 기준 tTMB 점수 이상인 조직 종양 돌연변이 부담(tissue tumor mutational burden, tTMB) 점수를 갖는 것으로 결정된, 방법.
55. 구현예 54에 있어서,
상기 기준 tTMB 점수는 미리 할당된 tTMB 점수인, 방법.
56. 구현예 55에 있어서,
상기 미리 할당된 tTMB 점수는 약 8 내지 약 30 mut/Mb인, 방법.
57. 구현예 56에 있어서,
상기 미리 할당된 tTMB 점수는 메가염기 당 약 10개의 돌연변이(mut/Mb)인, 방법.
58. 구현예 48 내지 구현예 57 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 종양 샘플은 외과적 절제로부터 유래된, 방법.
59. 구현예 1 내지 구현예 58 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 환자는 환자로부터 수득한 생물학적 샘플에서 하나 이상의 유전자의 기준 발현 수준에 비해 PD-L1, IFNG 및 CXCL9로부터 선택된 하나 이상의 유전자의 증가된 발현 수준을 갖는, 방법.
60. 구현예 59에 있어서,
상기 환자는 환자로부터 수득한 생물학적 샘플에서 2개 이상의 유전자의 기준 발현 수준에 비해 PD-L1, IFNG 및 CXCL9로부터 선택된 2개 이상의 유전자의 증가된 발현 수준을 갖는, 방법.
61. 구현예 60에 있어서,
상기 환자는 환자로부터 수득한 생물학적 샘플에서 PD-L1, IFNG, 및 CXCL9의 기준 발현 수준에 비해 PD-L1, IFNG 및 CXCL9의 증가된 발현 수준을 갖는, 방법.
62. 구현예 59 내지 구현예 61 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 PD-L1, IFNG, 및/또는 CXCL9의 발현 수준은 mRNA 발현 수준인, 방법.
63. 구현예 1 내지 구현예 62 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 환자는 환자로부터 수득한 생물학적 샘플에서 하나 이상의 pan-F-TBRS 유전자의 기준 발현 수준에 비해 ACTA2, ACTG2, TAGLN, TNS1, CNN1, TPM1, CTGF, PXDC1, ADAM12, FSTL3, TGFBI, 및 ADAM19로부터 선택된 하나 이상의 pan-F-TBRS 유전자의 감소된 발현 수준을 갖는, 방법.
64. 구현예 63에 있어서,
상기 환자는 환자로부터 수득한 생물학적 샘플에서 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 또는 12개 모두의 pan-F-TBRS 유전자의 기준 발현 수준에 비해 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 또는 12개 모두의 pan-F-TBRS 유전자의 감소된 발현 수준을 갖는, 방법.
65. 구현예 63 또는 구현예 64에 있어서,
상기 하나 이상의 pan-F-TBRS 유전자의 발현 수준은 mRNA 발현 수준인, 방법.
66. 구현예 59 내지 구현예 65 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 환자로부터 수득한 생물학적 샘플은 종양 샘플인, 방법.
67. 구현예 1 내지 구현예 66 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 환자의 종양은 기저-편평상 아형을 갖는, 방법.
68. 구현예 67에 있어서,
상기 환자는 하나 이상의 유전자의 기준 발현 수준에 비해 CD44, KRT6A, KRT5, KRT14, COL17A1, DSC3, GSDMC, TGM1, 및 PI3으로부터 선택된 하나 이상의 유전자의 증가된 발현 수준을 갖는, 방법.
69. 구현예 1 내지 구현예 68 중 어느 한 구현예에 있어서
PD-1 축 결합 길항제는 PD-L1 결합 길항제, PD-1 결합 길항제, 및 PD-L2 결합 길항제로부터 선택되는, 방법.
70. 구현예 69에 있어서,
상기 PD-1 축 결합 길항제는 PD-L1 결합 길항제인, 방법.
71. 구현예 70에 있어서,
상기 PD-L1 결합 길항제는 항-PD-L1 항체인, 방법.
72. 구현예 71에 있어서,
항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙, 더발루맙, 아벨루맙, 또는 MDX-1105인, 방법.
73. 구현예 72에 있어서,
항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙인, 방법.
74. 구현예 73에 있어서,
상기 아테졸리주맙은 약 840 mg의 용량에서 2주마다 정맥내 투여되는, 방법.
75. 구현예 73에 있어서,
상기 아테졸리주맙은 약 1200 mg의 용량에서 3주마다 정맥내 투여되는, 방법.
76. 구현예 73에 있어서,
상기 아테졸리주맙은 약 1680 mg의 용량에서 4주마다 정맥내 투여되는, 방법.
77. 구현예 76에 있어서,
상기 아테졸리주맙은 12회 주기 또는 1년 중 먼저 발생하는 기간 동안 각 28일(± 3일) 주기의 1일차에 투여되는, 방법.
78. 구현예 69에 있어서,
상기 PD-1 축 결합 길항제는 PD-1 결합 길항제인, 방법.
79. 구현예 78에 있어서,
상기 PD-1 결합 길항제는 항-PD-1 항체인, 방법.
80. 구현예 79에 있어서,
상기 항-PD-1 항체는 니보루맙, 펨브롤리주맙, MEDI-0680, 스파르탈리주맙, 세미플리맙, 캄렐리주맙, 신틸리맙, 티스렐리주맙, 토리팔리맙, 또는 도스타리맙인, 방법.
81. 구현예 1 내지 구현예 80 중 어느 한 구현예에 있어서,
추가 치료제를 상기 환자에게 투여하는 단계를 더 포함하는, 방법.
82. 구현예 81에 있어서,
상기 추가 치료제는 면역요법 작용제, 세포독성 작용제, 성장 억제제, 방사선요법 작용제, 항-신생혈관제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
83. 치료를 필요로 하는 환자에서 요로상피 암종의 치료에 사용하기 위한 PD-1 축 결합 길항제로서,
상기 치료는 PD-1 축 결합 길항제를 포함하는 치료 요법의 유효량의 투여를 포함하고, 여기서 치료 요법은 보조 요법이며, 그리고 여기서 상기 환자는 환자로부터 수득한 생물학적 샘플 중 ctDNA의 존재에 기초하여 치료 요법으로부터 이득을 얻을 가능성이 있는 것으로 식별된, PD-1 축 결합 길항제.
84. 치료를 필요로 하는 환자에서 요로상피 암종의 치료에 사용하기 위한 PD-1 축 결합 길항제로서,
상기 치료는:
(a) 상기 환자로부터 수득한 생물학적 샘플 중에 ctDNA가 존재하는지 여부를 결정하는 단계로서, 상기 생물학적 샘플 중 ctDNA의 존재는 환자가 PD-1 축 결합 길항제를 포함하는 치료 요법으로부터 이득을 얻을 가능성이 있다는 것을 나타내는, 단계; 및
(b) 상기 생물학적 샘플 중 ctDNA의 존재에 기초하여 PD-1 축 결합 길항제를 포함하는 치료 요법의 유효량을 환자에게 투여하는 단계로서, 여기서 상기 치료 요법은 보조 요법인, 단계를 포함하는, PD-1 축 결합 길항제.
85. PD-1 축 결합 길항제를 포함하는 치료 요법의 적어도 제1 용량을 투여받은 요로상피 암종을 갖는 환자의 치료에 사용하기 위한 PD-1 축 결합 길항제로서,
치료 요법은 신보조 요법 또는 보조 요법이며, 여기서 ctDNA는 상기 치료 요법의 제1 용량 이전에 또는 이와 동시에 상기 환자로부터 수득한 생물학적 샘플 중에 존재하였던, PD-1 축 결합 길항제.
86. 치료를 필요로 하는 환자에서 요로상피 암종의 치료에 사용하기 위한 PD-1 축 결합 길항제를 포함하는 약학적 조성물로서,
상기 치료는 PD-1 축 결합 길항제를 포함하는 치료 요법의 유효량의 투여를 포함하고, 여기서 치료 요법은 보조 요법이며, 그리고 여기서 상기 환자는 환자로부터 수득한 생물학적 샘플 중 ctDNA의 존재에 기초하여 치료 요법으로부터 이득을 얻을 가능성이 있는 것으로 식별된, 약학적 조성물.
87. 치료를 필요로 하는 환자에서 요로상피 암종의 치료에 사용하기 위한 PD-1 축 결합 길항제를 포함하는 약학적 조성물로서, 상기 치료는:
(a) 상기 환자로부터 수득한 생물학적 샘플 중에 ctDNA가 존재하는지 여부를 결정하는 단계로서, 상기 생물학적 샘플 중 ctDNA의 존재는 환자가 PD-1 축 결합 길항제를 포함하는 치료 요법으로부터 이득을 얻을 가능성이 있다는 것을 나타내는, 단계; 및
(b) 상기 생물학적 샘플 중 ctDNA의 존재에 기초하여 PD-1 축 결합 길항제를 포함하는 치료 요법의 유효량을 환자에게 투여하는 단계로서, 여기서 상기 치료 요법은 보조 요법인, 단계를 포함하는, 약학적 조성물.
88. PD-1 축 결합 길항제를 포함하는 치료 요법의 적어도 제1 용량을 투여받은 요로상피 암종을 갖는 환자의 치료에 사용하기 위한 PD-1 축 결합 길항제를 포함하는 약학적 조성물로서,
치료 요법은 신보조 요법 또는 보조 요법이며, 여기서 ctDNA는 상기 치료 요법의 제1 용량 이전에 또는 이와 동시에 상기 환자로부터 수득한 생물학적 샘플 중에 존재하였던, 약학적 조성물.
89. 치료를 필요로 하는 환자에서 요로상피 암종의 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 PD-1 축 결합 길항제의 사용으로서,
상기 치료는 PD-1 축 결합 길항제를 포함하는 치료 요법의 유효량의 투여를 포함하고, 여기서 치료 요법은 보조 요법이며, 그리고 여기서 상기 환자는 환자로부터 수득한 생물학적 샘플 중 ctDNA의 존재에 기초하여 치료 요법으로부터 이득을 얻을 가능성이 있는 것으로 식별된, 사용.
90. 치료를 필요로 하는 환자에서 요로상피 암종의 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 PD-1 축 결합 길항제의 사용으로서,
상기 치료는:
(a) 상기 환자로부터 수득한 생물학적 샘플 중에 ctDNA가 존재하는지 여부를 결정하는 단계로서, 상기 생물학적 샘플 중 ctDNA의 존재는 환자가 PD-1 축 결합 길항제를 포함하는 치료 요법으로부터 이득을 얻을 가능성이 있다는 것을 나타내는, 단계; 및
(b) 상기 생물학적 샘플 중 ctDNA의 존재에 기초하여 PD-1 축 결합 길항제를 포함하는 치료 요법의 유효량을 환자에게 투여하는 단계로서, 여기서 상기 치료 요법은 보조 요법인, 단계를 포함하는, 사용.
91. PD-1 축 결합 길항제를 포함하는 치료 요법의 적어도 제1 용량을 투여받은 요로상피 암종을 갖는 환자의 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 PD-1 축 결합 길항제의 사용으로서,
치료 요법은 신보조 요법 또는 보조 요법이며, 여기서 ctDNA는 상기 치료 요법의 제1 용량 이전에 또는 이와 동시에 상기 환자로부터 수득한 생물학적 샘플 중에 존재하였던, 사용.
92. 치료를 필요로 하는 환자에서 요로상피 암종의 치료를 위한 PD-1 축 결합 길항제 및 상기 PD-1 축 결합 길항제를 투여하기 위한 지침서를 포함하는 제조 물품으로서,
상기 치료는 PD-1 축 결합 길항제를 포함하는 치료 요법의 유효량의 투여를 포함하고, 여기서 치료 요법은 보조 요법이며, 그리고 여기서 상기 환자는 환자로부터 수득한 생물학적 샘플 중 ctDNA의 존재에 기초하여 치료 요법으로부터 이득을 얻을 가능성이 있는 것으로 식별된, 제조 물품.
93. 치료를 필요로 하는 환자에서 요로상피 암종의 치료를 위한 PD-1 축 결합 길항제 및 상기 PD-1 축 결합 길항제를 투여하기 위한 지침서를 포함하는 제조 물품으로서,
상기 치료는:
(a) 상기 환자로부터 수득한 생물학적 샘플 중에 ctDNA가 존재하는지 여부를 결정하는 단계로서, 상기 생물학적 샘플 중 ctDNA의 존재는 환자가 PD-1 축 결합 길항제를 포함하는 치료 요법으로부터 이득을 얻을 가능성이 있다는 것을 나타내는, 단계; 및
(b) 상기 생물학적 샘플 중 ctDNA의 존재에 기초하여 PD-1 축 결합 길항제를 포함하는 치료 요법의 유효량을 환자에게 투여하는 단계로서, 여기서 상기 치료 요법은 보조 요법인, 단계를 포함하는, 제조 물품.
94. PD-1 축 결합 길항제를 포함하는 치료 요법의 적어도 제1 용량을 투여받은 요로상피 암종을 갖는 환자의 치료를 위해 PD-1 축 결합 길항제 및 상기 PD-1 축 결합 길항제를 투여하기 위한 지침서를 포함하는 제조 물품으로서,
상기 치료 요법은 신보조 요법 또는 보조 요법이며, 여기서 ctDNA는 상기 치료 요법의 제1 용량 이전에 또는 이와 동시에 상기 환자로부터 수득한 생물학적 샘플 중에 존재하였던, 제조 물품.
전술한 발명을 이해를 명확히 하기 위해 예시 및 실시예를 예로 들어 상세히 설명하였으나, 이러한 예시 및 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
SEQUENCE LISTING <110> Genentech, Inc. <120> METHODS AND COMPOSITIONS FOR NEOADJUVANT AND ADJUVANT UROTHELIAL CARCINOMA THERAPY <130> 50474-242WO3 <150> US 63/210,950 <151> 2021-06-15 <150> US 63/120,643 <151> 2020-12-02 <160> 10 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 447 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 1 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser 20 25 30 Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Trp Ile Ser Pro Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Arg His Trp Pro Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125 Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 130 135 140 Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 145 150 155 160 Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 165 170 175 Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 180 185 190 Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 195 200 205 Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 210 215 220 His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser 225 230 235 240 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 245 250 255 Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 260 265 270 Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 275 280 285 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val 290 295 300 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 305 310 315 320 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 325 330 335 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 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Claims (83)

  1. 근육-침윤성 요로상피 암종(MIUC)의 치료를 필요로 하는 환자에서 MIUC를 치료하는 방법으로서,
    항-PD-L1 항체를 포함하는 치료 요법의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하며,
    상기 항-PD-L1 항체는
    (a) GFTFSDSWIH (서열번호 3), AWISPYGGSTYYADSVKG (서열번호 4) 및 RHWPGGFDY (서열번호 5) 각각의 초가변 영역(HVR)-H1, HVR-H2, 및 HVR-H3 서열, 및
    (b) RASQDVSTAVA (서열번호 6), SASFLYS (서열번호 7) 및 QQYLYHPAT (서열번호 8) 각각의 HVR-L1, HVR-L2, 및 HVR-L3 서열
    을 포함하고,
    상기 치료 요법은 보조 요법이며,
    상기 환자는 환자로부터 수득한 생물학적 샘플 중 순환 종양 DNA(ctDNA)의 존재에 기초하여 상기 치료 요법으로부터 이득을 얻을 가능성이 있는 것으로 식별되었던 것인 방법.
  2. MIUC의 치료를 필요로 하는 환자에서 MIUC를 치료하는 방법으로서,
    (a) 환자로부터 수득한 생물학적 샘플 중에 ctDNA가 존재하는지 여부를 결정하는 단계로서, 상기 생물학적 샘플 중 ctDNA의 존재는 환자가 항-PD-L1 항체를 포함하는 치료 요법으로부터 이득을 얻을 가능성이 있다는 것을 나타내는 것인 단계, 및
    (b) 상기 생물학적 샘플 중 ctDNA의 존재에 기초하여 항-PD-L1 항체를 포함하는 치료 요법의 유효량을 환자에게 투여하는 단계
    를 포함하며,
    상기 치료 요법은 보조 요법이며,
    상기 항-PD-L1 항체는
    (a) GFTFSDSWIH (서열번호 3), AWISPYGGSTYYADSVKG (서열번호 4) 및 RHWPGGFDY (서열번호 5) 각각의 HVR-H1, HVR-H2, 및 HVR-H3 서열, 및
    (b) RASQDVSTAVA (서열번호 6), SASFLYS (서열번호 7) 및 QQYLYHPAT (서열번호 8) 각각의 HVR-L1, HVR-L2, 및 HVR-L3 서열
    을 포함하는 것인 방법.
  3. 항-PD-L1 항체를 포함하는 치료 요법으로부터 이득을 얻을 수 있는 MIUC를 갖는 환자를 식별하는 방법으로서,
    상기 환자로부터 수득한 생물학적 샘플 중에 ctDNA가 존재하는지 여부를 결정하는 단계를 포함하며,
    상기 생물학적 샘플 중 ctDNA의 존재는 상기 환자를 항-PD-L1 항체를 포함하는 치료 요법을 이용한 치료로부터 이득을 얻을 수 있는 환자로서 식별하고,
    상기 치료 요법은 보조 요법이며,
    상기 항-PD-L1 항체는
    (a) GFTFSDSWIH (서열번호 3), AWISPYGGSTYYADSVKG (서열번호 4) 및 RHWPGGFDY (서열번호 5) 각각의 HVR-H1, HVR-H2, 및 HVR-H3 서열, 및
    (b) RASQDVSTAVA (서열번호 6), SASFLYS (서열번호 7) 및 QQYLYHPAT (서열번호 8) 각각의 HVR-L1, HVR-L2, 및 HVR-L3 서열
    을 포함하는 것인 방법.
  4. MIUC를 갖는 환자를 위한 요법을 선택하는 방법으로서,
    (a) 환자로부터 수득한 생물학적 샘플 중에 ctDNA가 존재하는지 여부를 결정하는 단계로서, 상기 생물학적 샘플 중 ctDNA의 존재는 환자가 항-PD-L1 항체를 포함하는 치료 요법으로부터 이득을 얻을 가능성이 있다는 것을 나타내는 것인 단계, 및
    (b) 상기 생물학적 샘플 중 ctDNA의 존재에 기초하여 항-PD-L1 항체를 포함하는 치료 요법을 선택하는 단계
    를 포함하며,
    상기 치료 요법은 보조 요법이며,
    상기 항-PD-L1 항체는
    (a) GFTFSDSWIH (서열번호 3), AWISPYGGSTYYADSVKG (서열번호 4) 및 RHWPGGFDY (서열번호 5) 각각의 HVR-H1, HVR-H2, 및 HVR-H3 서열, 및
    (b) RASQDVSTAVA (서열번호 6), SASFLYS (서열번호 7) 및 QQYLYHPAT (서열번호 8) 각각의 HVR-L1, HVR-L2, 및 HVR-L3 서열
    을 포함하는 것인 방법.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, 상기 환자에게 상기 항-PD-L1 항체를 포함하는 치료 요법의 유효량을 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생물학적 샘플은 상기 치료 요법의 제1 용량의 투여 전에 또는 이와 동시에 수득되는 것인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 생물학적 샘플은 상기 치료 요법의 주기 1의 1일(C1D1)차에 수득되는 것인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생물학적 샘플은 외과적 절제(surgical resection)로부터 약 30주 내에 수득되는 것인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 생물학적 샘플은 외과적 절제로부터 약 20주 내에 수득되는 것인 방법.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 생물학적 샘플은 외과적 절제 후 약 2주 내지 약 20주에 수득되는 것인 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생물학적 샘플은 혈액 샘플, 혈장 샘플, 혈청 샘플, 소변 샘플, 뇌척수액(CSF) 샘플, 비강 면봉 샘플, 타액 샘플, 대변 샘플, 또는 질액 샘플인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 샘플학적 샘플은 혈장 샘플인 방법.
  13. 항-PD-L1 항체를 포함하는 치료 요법의 적어도 제1 용량을 투여받은 적이 있는 MIUC를 갖는 환자의 반응을 모니터링하는 방법으로서,
    상기 치료 요법은 신보조 요법 또는 보조 요법이며,
    ctDNA는 상기 치료 요법의 제1 용량 이전에 또는 이와 동시에 상기 환자로부터 수득한 생물학적 샘플 중에 존재하였고,
    상기 방법은 상기 치료 요법의 제1 용량의 투여 후 시점에서 환자로부터 수득한 생물학적 샘플 중에 ctDNA가 존재하는지 여부를 결정함으로써 환자의 반응을 모니터링하는 단계를 포함하며,
    상기 항-PD-L1 항체는
    (a) GFTFSDSWIH (서열번호 3), AWISPYGGSTYYADSVKG (서열번호 4) 및 RHWPGGFDY (서열번호 5) 각각의 HVR-H1, HVR-H2, 및 HVR-H3 서열, 및
    (b) RASQDVSTAVA (서열번호 6), SASFLYS (서열번호 7) 및 QQYLYHPAT (서열번호 8) 각각의 HVR-L1, HVR-L2, 및 HVR-L3 서열
    을 포함하는 것인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 치료 요법의 제1 용량의 투여 후 시점에서 환자로부터 수득한 생물학적 샘플 중 ctDNA의 부재는 상기 환자가 상기 치료 요법에 반응하고 있음을 나타내는 것인 방법.
  15. 항-PD-L1 항체를 포함하는 치료 요법으로부터 이득을 얻을 수 있는 MIUC를 갖는 환자를 식별하는 방법으로서,
    상기 치료 요법은 신보조 요법 또는 보조 요법이며,
    상기 환자는 상기 치료 요법의 적어도 제1 용량을 투여받고,
    ctDNA는 상기 치료 요법의 제1 용량 이전에 또는 이와 동시에 상기 환자로부터 수득한 생물학적 샘플 중에 존재하였고,
    상기 방법은 상기 치료 요법의 제1 용량의 투여 후 시점에서 환자로부터 수득한 생물학적 샘플 중에 ctDNA가 존재하는지 여부를 결정하는 단계를 포함하며,
    상기 치료 요법의 투여 후 시점에서 생물학적 샘플 중 ctDNA의 부재는 상기 환자를 항-PD-L1 항체를 포함하는 치료 요법을 이용한 치료로부터 이득을 얻을 수 있는 환자로서 식별하고,
    상기 항-PD-L1 항체는
    (a) GFTFSDSWIH (서열번호 3), AWISPYGGSTYYADSVKG (서열번호 4) 및 RHWPGGFDY (서열번호 5) 각각의 HVR-H1, HVR-H2, 및 HVR-H3 서열, 및
    (b) RASQDVSTAVA (서열번호 6), SASFLYS (서열번호 7) 및 QQYLYHPAT (서열번호 8) 각각의 HVR-L1, HVR-L2, 및 HVR-L3 서열
    을 포함하는 것인 방법.
  16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 요법은 보조 요법인 방법.
  17. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 요법의 제1 용량의 투여 후 시점은 치료 요법의 주기 3의 1일(C3D1)차 또는 주기 5의 1일(C5D1)차인 방법.
  18. 제13항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 요법의 제1 용량 이전에 또는 이와 동시에 상기 환자로부터 수득한 생물학적 샘플 및/또는 상기 치료 요법의 제1 용량의 투여 후 시점에서 상기 환자로부터 수득한 생물학적 샘플은 혈액 샘플, 혈장 샘플, 혈청 샘플, 소변 샘플, CSF 샘플, 비강 면봉 샘플, 타액 샘플, 대변 샘플, 또는 질액 샘플인 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 치료 요법의 제1 용량 이전에 또는 이와 동시에 상기 환자로부터 수득한 생물학적 샘플 및/또는 상기 치료 요법의 제1 용량의 투여 후 시점에서 상기 환자로부터 수득한 생물학적 샘플은 혈장 샘플인 방법.
  20. 제1항 내지 제12항 및 제15항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이득은 개선된 무병 생존(DFS), 개선된 전체 생존(OS), 개선된 질병-특이적 생존, 또는 개선된 원격 무전이 생존의 관점에서의 이득인 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 이득은 개선된 DFS의 관점에서의 이득인 방법.
  22. 제20항에 있어서, 상기 이득은 개선된 OS의 관점에서의 이득인 방법.
  23. 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 개선은 관찰에 상대적이거나 또는 위약을 이용한 보조 요법에 상대적인 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, ctDNA의 존재는 중합효소 연쇄 반응(PCR)-기반 접근법, 혼성화 포획-기반 접근법, 메틸화-기반 접근법, 또는 단편화 접근법에 의해 결정되는 것인 방법.
  25. 제24항에 있어서, ctDNA의 존재는 개인화된 ctDNA 다중 중합효소 연쇄 반응(mPCR) 접근법에 의해 결정되는 것인 방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 개인화된 ctDNA mPCR 접근법은
    (a) (i) 환자로부터 수득한 종양 샘플로부터 수득한 DNA를 서열분석하여 종양 서열 판독을 생성하고,
    (ii) 환자로부터 수득한 정상 조직 샘플로부터 수득한 DNA를 서열분석하여 정상 서열 판독을 생성하고,
    (b) 상기 종양 서열 판독으로부터 식별한 체세포 변이체를 호출(calling)함으로써 하나 이상의 환자-특이적 변이체를 식별하고,
    생식계열 변이체 또는 판정불능 클론성 조혈증(clonal hematopoiesis of indeterminate potential, CHIP) 변이체를 배제하고,
    상기 생식계열 변이체 또는 CHIP 변이체는 정상 서열 판독으로부터 또는 공개적으로 입수가능한 데이터베이스로부터 식별되며,
    (c) 환자-특이적 변이체의 세트를 검출하는, 환자에 대한 mPCR 검정을 설계하고,
    (d) mPCR 검정을 이용하여 환자로부터 수득한 생물학적 샘플을 분석하여 상기 생물학적 샘플 중에 ctDNA가 존재하는지 여부를 결정하는 것
    을 포함하는 것인 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 서열분석은 전장 엑솜 서열분석(whole-exome sequencing, WES) 또는 전장 유전체 서열분석(whole-genome sequencing, WGS)인 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 서열분석은 WES인 방법.
  29. 제26항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자-특이적 변이체는 단일 뉴클레오티드 변이체(SNV) 또는 짧은 삽입-결실(indel)인 방법.
  30. 제26항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자-특이적 변이체의 세트는 적어도 2개의 환자-특이적 변이체를 포함하는 것인 방법.
  31. 제30항에 있어서, 상기 환자-특이적 변이체의 세트는 2 내지 200개의 환자-특이적 변이체를 포함하는 것인 방법.
  32. 제31항에 있어서, 상기 환자-특이적 변이체의 세트는 16개의 환자-특이적 변이체를 포함하는 것인 방법.
  33. 제26항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, mPCR 검정을 이용하여 환자로부터 수득한 생물학적 샘플을 분석하는 것은, mPCR 검정에 의해 생성된 앰플리콘을 서열분석하여 상기 생물학적 샘플 중의 환자-특이적 변이체를 식별하는 것을 포함하는 것인 방법.
  34. 제25항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개인화된 ctDNA mPCR 접근법은 SIGNATERA® ctDNA 시험 또는 ArcherDx 개인화된 암 모니터링(Personalized Cancer Monitoring, PCM™) 시험인 방법.
  35. 제25항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생물학적 샘플 중 적어도 하나의 환자-특이적 변이체의 존재는 생물학적 샘플 중 ctDNA의 존재를 식별하는 것인 방법.
  36. 제35항에 있어서, 상기 생물학적 샘플 중 2개의 환자-특이적 변이체의 존재는 생물학적 샘플 중 ctDNA의 존재를 식별하는 것인 방법.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MIUC는 근육-침윤성 방광암(MIBC) 또는 근육-침윤성 요로 상피암(근육-침윤성 UTUC)인 방법.
  38. 제37항에 있어서,
    상기 MIUC는 조직학적으로 확인되고/거나
    상기 환자는 2 이하의 동부협력종양학회(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 전신 활동도를 갖는 것인 방법.
  39. 제1항 내지 제12항 및 제16항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 이전에 신보조 화학요법으로 치료받은 적이 있는 것인 방법.
  40. 제39항에 있어서, 상기 환자의 MIUC는 외과적 절제에서 ypT2-4a 또는 ypN+ 및 M0인 방법.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 사전 신보조 화학요법을 받은 적이 없는 것인 방법.
  42. 제41항에 있어서, 상기 환자는 시스플라틴-부적격이거나 또는 시스플라틴-기반 보조 화학요법을 거부했던 것인 방법.
  43. 제41항 또는 제42항에 있어서, 상기 환자의 MIUC는 외과적 절제에서 pT3-4a 또는 pN+ 및 M0인 방법.
  44. 제1항 내지 제12항 및 제16항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 림프절 절제(lymph node dissection)를 이용한 외과적 절제를 받은 적이 있는 것인 방법.
  45. 제44항에 있어서, 상기 외과적 절제는 방광절제술 또는 신경절제술인 방법.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 수술후 방사선 영상화에 의해 평가시 잔존 질병 또는 전이의 증거를 갖지 않는 것인 방법.
  47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자로부터 수득한 종양 샘플은, 상기 종양 샘플의 약 1% 이상을 포함하는 종양-침투 면역 세포에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었던 것인 방법.
  48. 제47항에 있어서, 상기 종양 샘플은, 상기 종양 샘플의 약 1% 이상 내지 5% 미만을 포함하는 종양-침투 면역 세포에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었던 것인 방법.
  49. 제47항에 있어서, 상기 종양 샘플은, 상기 종양 샘플의 약 5% 이상을 포함하는 종양-침투 면역 세포에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었던 것인 방법.
  50. 제49항에 있어서, 상기 종양 샘플은, 상기 종양 샘플의 약 5% 이상 내지 10% 미만을 포함하는 종양-침투 면역 세포에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었던 것인 방법.
  51. 제47항 또는 제49항에 있어서, 상기 환자로부터 수득한 종양 샘플은, 상기 종양 샘플의 약 10% 이상을 포함하는 종양-침투 면역 세포에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었던 것인 방법.
  52. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자로부터 수득한 종양 샘플은, 상기 종양 샘플의 1% 미만을 포함하는 종양-침투 면역 세포에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었던 것인 방법.
  53. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자로부터 수득한 종양 샘플은, 조직 종양 돌연변이 부담(tissue tumor mutational burden, tTMB) 점수가 기준 tTMB 점수 이상인 것으로 결정되었던 것인 방법.
  54. 제53항에 있어서, 상기 기준 tTMB 점수는 미리 할당된 tTMB 점수인 방법.
  55. 제54항에 있어서, 상기 미리 할당된 tTMB 점수는 약 8 내지 약 30 mut/Mb인 방법.
  56. 제55항에 있어서, 상기 미리 할당된 tTMB 점수는 메가염기 당 약 10개의 돌연변이(mut/Mb)인 방법.
  57. 제47항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 종양 샘플은 외과적 절제로부터의 것인 방법.
  58. 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 환자로부터 수득한 생물학적 샘플 중 PD-L1, IFNG 및 CXCL9로부터 선택된 하나 이상의 유전자의 발현 수준이 상기 하나 이상의 유전자의 기준 발현 수준에 비해 증가된 것인 방법.
  59. 제58항에 있어서, 상기 환자는 환자로부터 수득한 생물학적 샘플 중 PD-L1, IFNG 및 CXCL9로부터 선택된 2개 이상의 유전자의 발현 수준이 상기 2개 이상의 유전자의 기준 발현 수준에 비해 증가된 것인 방법.
  60. 제59항에 있어서, 상기 환자는 환자로부터 수득한 생물학적 샘플 중 PD-L1, IFNG 및 CXCL9의 발현 수준이 PD-L1, IFNG, 및 CXCL9의 기준 발현 수준에 비해 증가된 것인 방법.
  61. 제58항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PD-L1, IFNG, 및/또는 CXCL9의 발현 수준은 mRNA 발현 수준인 방법.
  62. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 환자로부터 수득한 생물학적 샘플 중 ACTA2, ACTG2, TAGLN, TNS1, CNN1, TPM1, CTGF, PXDC1, ADAM12, FSTL3, TGFBI, 및 ADAM19로부터 선택된 하나 이상의 pan-F-TBRS 유전자의 발현 수준이 상기 하나 이상의 pan-F-TBRS 유전자의 기준 발현 수준에 비해 감소된 것인 방법.
  63. 제62항에 있어서, 상기 환자는 환자로부터 수득한 생물학적 샘플 중 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 또는 12개 모두의 pan-F-TBRS 유전자의 발현 수준이 상기 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 또는 12개 모두의 pan-F-TBRS 유전자의 기준 발현 수준에 비해 감소된 것인 방법.
  64. 제62항 또는 제63항에 있어서, 상기 하나 이상의 pan-F-TBRS 유전자의 발현 수준은 mRNA 발현 수준인 방법.
  65. 제58항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자로부터 수득한 생물학적 샘플은 종양 샘플인 방법.
  66. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자의 종양은 기저-편평상 아형을 갖는 것인 방법.
  67. 제66항에 있어서, 상기 환자는 CD44, KRT6A, KRT5, KRT14, COL17A1, DSC3, GSDMC, TGM1, 및 PI3으로부터 선택된 하나 이상의 유전자의 발현 수준이 상기 상기 하나 이상의 유전자의 기준 발현 수준에 비해 증가된 것인 방법.
  68. 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙인 방법.
  69. 제68항에 있어서, 아테졸리주맙은 약 840 mg의 용량으로 2주마다 정맥내 투여되는 것인 방법.
  70. 제68항에 있어서, 아테졸리주맙은 약 1200 mg의 용량으로 3주마다 정맥내 투여되는 것인 방법.
  71. 제68항에 있어서, 아테졸리주맙은 약 1680 mg의 용량으로 4주마다 정맥내 투여되는 것인 방법.
  72. 제71항에 있어서, 아테졸리주맙은 12회 주기 또는 1년 중 먼저 발생하는 기간 동안 각 28일(± 3일) 주기의 1일차에 투여되는 것인 방법.
  73. 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 추가 치료제를 상기 환자에게 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  74. 제73항에 있어서, 상기 추가 치료제는 면역요법 작용제, 세포독성 작용제, 성장 억제제, 방사선요법 작용제, 항-신생혈관제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  75. MIUC의 치료를 필요로 하는 환자에서 MIUC의 치료에 사용하기 위한, 항-PD-L1 항체, 또는 항-PD-L1 항체를 포함하는 약학적 조성물로서,
    상기 치료는
    (a) GFTFSDSWIH (서열번호 3), AWISPYGGSTYYADSVKG (서열번호 4) 및 RHWPGGFDY (서열번호 5) 각각의 초가변 영역(HVR)-H1, HVR-H2, 및 HVR-H3 서열, 및
    (b) RASQDVSTAVA (서열번호 6), SASFLYS (서열번호 7) 및 QQYLYHPAT (서열번호 8) 각각의 HVR-L1, HVR-L2, 및 HVR-L3 서열
    을 포함하는 항-PD-L1 항체를 포함하는 치료 요법의 유효량의 투여를 포함하고,
    상기 치료 요법은 보조 요법이며,
    상기 환자는 환자로부터 수득한 생물학적 샘플 중 ctDNA의 존재에 기초하여 상기 치료 요법으로부터 이득을 얻을 가능성이 있는 것으로 식별되었던 것인
    항-PD-L1 항체, 또는 항-PD-L1 항체를 포함하는 약학적 조성물.
  76. MIUC의 치료를 필요로 하는 환자에서 MIUC의 치료에 사용하기 위한, 항-PD-L1 항체, 또는 항-PD-L1 항체를 포함하는 약학적 조성물로서,
    상기 치료는
    (a) 환자로부터 수득한 생물학적 샘플 중에 ctDNA가 존재하는지 여부를 결정하는 단계로서, 상기 생물학적 샘플 중 ctDNA의 존재는 환자가 항-PD-L1 항체를 포함하는 치료 요법으로부터 이득을 얻을 가능성이 있다는 것을 나타내는 것인 단계, 및
    (b) 상기 생물학적 샘플 중 ctDNA의 존재에 기초하여 항-PD-L1 항체를 포함하는 치료 요법의 유효량을 환자에게 투여하는 단계
    를 포함하며,
    상기 치료 요법은 보조 요법이며,
    상기 항-PD-L1 항체는
    (a) GFTFSDSWIH (서열번호 3), AWISPYGGSTYYADSVKG (서열번호 4) 및 RHWPGGFDY (서열번호 5) 각각의 초가변 영역(HVR)-H1, HVR-H2, 및 HVR-H3 서열, 및
    (b) RASQDVSTAVA (서열번호 6), SASFLYS (서열번호 7) 및 QQYLYHPAT (서열번호 8) 각각의 HVR-L1, HVR-L2, 및 HVR-L3 서열
    을 포함하는 것인
    항-PD-L1 항체, 또는 항-PD-L1 항체를 포함하는 약학적 조성물.
  77. 항-PD-L1 항체를 포함하는 치료 요법의 적어도 제1 용량을 투여받은 적이 있는 MIUC를 갖는 환자의 치료에 사용하기 위한, 항-PD-L1 항체, 또는 항-PD-L1 항체를 포함하는 약학적 조성물로서,
    상기 항-PD-L1 항체는
    (a) GFTFSDSWIH (서열번호 3), AWISPYGGSTYYADSVKG (서열번호 4) 및 RHWPGGFDY (서열번호 5) 각각의 초가변 영역(HVR)-H1, HVR-H2, 및 HVR-H3 서열, 및
    (b) RASQDVSTAVA (서열번호 6), SASFLYS (서열번호 7) 및 QQYLYHPAT (서열번호 8) 각각의 HVR-L1, HVR-L2, 및 HVR-L3 서열
    을 포함하고,
    상기 치료 요법은 신보조 요법 또는 보조 요법이며,
    ctDNA는 상기 치료 요법의 제1 용량 이전에 또는 이와 동시에 상기 환자로부터 수득한 생물학적 샘플 중에 존재하였던 것인
    항-PD-L1 항체, 또는 항-PD-L1 항체를 포함하는 약학적 조성물.
  78. MIUC의 치료를 필요로 하는 환자에서 MIUC의 치료를 위한 약제를 제조하는데 있어서 항-PD-L1 항체의 용도로서,
    상기 치료는 항-PD-L1 항체를 포함하는 치료 요법의 유효량의 투여를 포함하고,
    상기 항-PD-L1 항체는
    (a) GFTFSDSWIH (서열번호 3), AWISPYGGSTYYADSVKG (서열번호 4) 및 RHWPGGFDY (서열번호 5) 각각의 초가변 영역(HVR)-H1, HVR-H2, 및 HVR-H3 서열, 및
    (b) RASQDVSTAVA (서열번호 6), SASFLYS (서열번호 7) 및 QQYLYHPAT (서열번호 8) 각각의 HVR-L1, HVR-L2, 및 HVR-L3 서열
    을 포함하고,
    상기 치료 요법은 보조 요법이며,
    상기 환자는 환자로부터 수득한 생물학적 샘플 중 ctDNA의 존재에 기초하여 상기 치료 요법으로부터 이득을 얻을 가능성이 있는 것으로 식별되었던 것인 용도.
  79. MIUC의 치료를 필요로 하는 환자에서 MIUC의 치료를 위한 약제를 제조하는데 있어서 항-PD-L1 항체의 용도로서,
    상기 치료는
    (a) 환자로부터 수득한 생물학적 샘플 중에 ctDNA가 존재하는지 여부를 결정하는 단계로서, 상기 생물학적 샘플 중 ctDNA의 존재는 환자가 항-PD-L1 항체를 포함하는 치료 요법으로부터 이득을 얻을 가능성이 있다는 것을 나타내는 것인 단계, 및
    (b) 상기 생물학적 샘플 중 ctDNA의 존재에 기초하여 항-PD-L1 항체를 포함하는 치료 요법의 유효량을 환자에게 투여하는 단계
    를 포함하며,
    상기 치료 요법은 보조 요법이며,
    상기 항-PD-L1 항체는
    (a) GFTFSDSWIH (서열번호 3), AWISPYGGSTYYADSVKG (서열번호 4) 및 RHWPGGFDY (서열번호 5) 각각의 초가변 영역(HVR)-H1, HVR-H2, 및 HVR-H3 서열, 및
    (b) RASQDVSTAVA (서열번호 6), SASFLYS (서열번호 7) 및 QQYLYHPAT (서열번호 8) 각각의 HVR-L1, HVR-L2, 및 HVR-L3 서열
    을 포함하는 것인 용도.
  80. 항-PD-L1 항체를 포함하는 치료 요법의 적어도 제1 용량을 투여받은 적이 있는 MIUC를 갖는 환자의 치료를 위한 약제를 제조하는데 있어서 항-PD-L1 항체의 용도로서,
    상기 항-PD-L1 항체는
    (a) GFTFSDSWIH (서열번호 3), AWISPYGGSTYYADSVKG (서열번호 4) 및 RHWPGGFDY (서열번호 5) 각각의 초가변 영역(HVR)-H1, HVR-H2, 및 HVR-H3 서열, 및
    (b) RASQDVSTAVA (서열번호 6), SASFLYS (서열번호 7) 및 QQYLYHPAT (서열번호 8) 각각의 HVR-L1, HVR-L2, 및 HVR-L3 서열
    을 포함하고,
    상기 치료 요법은 신보조 요법 또는 보조 요법이며,
    ctDNA는 상기 치료 요법의 제1 용량 이전에 또는 이와 동시에 상기 환자로부터 수득한 생물학적 샘플 중에 존재하였던 것인 용도.
  81. 항-PD-L1 항체 및
    MIUC의 치료를 필요로 하는 환자에서 MIUC의 치료를 위해 상기 항-PD-L1 항체를 투여하기 위한 지침서
    를 포함하는 제조 물품으로서,
    상기 치료는 항-PD-L1 항체를 포함하는 치료 요법의 유효량의 투여를 포함하고,
    상기 항-PD-L1 항체는
    (a) GFTFSDSWIH (서열번호 3), AWISPYGGSTYYADSVKG (서열번호 4) 및 RHWPGGFDY (서열번호 5) 각각의 초가변 영역(HVR)-H1, HVR-H2, 및 HVR-H3 서열, 및
    (b) RASQDVSTAVA (서열번호 6), SASFLYS (서열번호 7) 및 QQYLYHPAT (서열번호 8) 각각의 HVR-L1, HVR-L2, 및 HVR-L3 서열
    을 포함하고,
    상기 치료 요법은 보조 요법이며,
    상기 환자는 환자로부터 수득한 생물학적 샘플 중 ctDNA의 존재에 기초하여 상기 치료 요법으로부터 이득을 얻을 가능성이 있는 것으로 식별되었던 것인 제조 물품.
  82. 항-PD-L1 항체 및
    MIUC의 치료를 필요로 하는 환자에서 MIUC의 치료를 위해 상기 항-PD-L1 항체를 투여하기 위한 지침서
    를 포함하는 제조 물품으로서,
    상기 치료는
    (a) 환자로부터 수득한 생물학적 샘플 중에 ctDNA가 존재하는지 여부를 결정하는 단계로서, 상기 생물학적 샘플 중 ctDNA의 존재는 환자가 항-PD-L1 항체를 포함하는 치료 요법으로부터 이득을 얻을 가능성이 있다는 것을 나타내는 것인 단계, 및
    (b) 상기 생물학적 샘플 중 ctDNA의 존재에 기초하여 항-PD-L1 항체를 포함하는 치료 요법의 유효량을 환자에게 투여하는 단계
    를 포함하며,
    상기 치료 요법은 보조 요법이며,
    상기 항-PD-L1 항체는
    (a) GFTFSDSWIH (서열번호 3), AWISPYGGSTYYADSVKG (서열번호 4) 및 RHWPGGFDY (서열번호 5) 각각의 초가변 영역(HVR)-H1, HVR-H2, 및 HVR-H3 서열, 및
    (b) RASQDVSTAVA (서열번호 6), SASFLYS (서열번호 7) 및 QQYLYHPAT (서열번호 8) 각각의 HVR-L1, HVR-L2, 및 HVR-L3 서열
    을 포함하는 것인 제조 물품.
  83. 항-PD-L1 항체 및
    항-PD-L1 항체를 포함하는 치료 요법의 적어도 제1 용량을 투여받은 적이 있는 MIUC를 갖는 환자의 치료를 위해 상기 항-PD-L1 항체를 투여하기 위한 지침서
    를 포함하는 제조 물품으로서,
    상기 항-PD-L1 항체는
    (a) GFTFSDSWIH (서열번호 3), AWISPYGGSTYYADSVKG (서열번호 4) 및 RHWPGGFDY (서열번호 5) 각각의 초가변 영역(HVR)-H1, HVR-H2, 및 HVR-H3 서열, 및
    (b) RASQDVSTAVA (서열번호 6), SASFLYS (서열번호 7) 및 QQYLYHPAT (서열번호 8) 각각의 HVR-L1, HVR-L2, 및 HVR-L3 서열
    을 포함하고,
    상기 치료 요법은 신보조 요법 또는 보조 요법이며,
    ctDNA는 상기 치료 요법의 제1 용량 이전에 또는 이와 동시에 상기 환자로부터 수득한 생물학적 샘플 중에 존재하였던 것인 제조 물품.
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024049949A1 (en) * 2022-09-01 2024-03-07 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer
WO2024077095A1 (en) * 2022-10-05 2024-04-11 Genentech, Inc. Methods and compositions for classifying and treating bladder cancer
WO2024097217A1 (en) * 2022-11-01 2024-05-10 Petdx, Inc. Detection of non-cancer somatic mutations

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5804396A (en) 1994-10-12 1998-09-08 Sugen, Inc. Assay for agents active in proliferative disorders
KR101339628B1 (ko) 2005-05-09 2013-12-09 메다렉스, 인코포레이티드 예정 사멸 인자 1(ｐｄ-1)에 대한 인간 모노클로날 항체, 및 항-ｐｄ-1 항체를 단독 사용하거나 기타 면역 요법제와 병용한 암 치료 방법
KR101888321B1 (ko) 2005-07-01 2018-08-13 이. 알. 스퀴부 앤드 선즈, 엘.엘.씨. 예정 사멸 리간드 1 (피디-엘1)에 대한 인간 모노클로날 항체
EP2262837A4 (en) 2008-03-12 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme PD-1 BINDING PROTEINS
CA2735006A1 (en) 2008-08-25 2010-03-11 Amplimmune, Inc. Pd-1 antagonists and methods of use thereof
KR20210060670A (ko) 2008-12-09 2021-05-26 제넨테크, 인크. 항-ｐｄ-ｌ１ 항체 및 ｔ 세포 기능을 향상시키기 위한 그의 용도
US20130017199A1 (en) 2009-11-24 2013-01-17 AMPLIMMUNE ,Inc. a corporation Simultaneous inhibition of pd-l1/pd-l2
WO2011066389A1 (en) 2009-11-24 2011-06-03 Medimmmune, Limited Targeted binding agents against b7-h1
US9677118B2 (en) 2014-04-21 2017-06-13 Natera, Inc. Methods for simultaneous amplification of target loci
US20190010543A1 (en) 2010-05-18 2019-01-10 Natera, Inc. Methods for simultaneous amplification of target loci
US8907053B2 (en) 2010-06-25 2014-12-09 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunosuppression modulating compounds
BR112013016193B1 (pt) 2010-12-22 2019-10-22 Natera Inc método ex vivo para determinar se um suposto pai é o pai biológico de um feto que está em gestação em uma gestante e relatório
WO2012145493A1 (en) 2011-04-20 2012-10-26 Amplimmune, Inc. Antibodies and other molecules that bind b7-h1 and pd-1
EP2717895A1 (en) 2011-06-08 2014-04-16 Aurigene Discovery Technologies Limited Therapeutic compounds for immunomodulation
EP2822957A1 (en) 2012-03-07 2015-01-14 Aurigene Discovery Technologies Limited Peptidomimetic compounds as immunomodulators
KR20140142736A (ko) 2012-03-29 2014-12-12 오리진 디스커버리 테크놀로지스 리미티드 인간의 pd1의 bc 루프로부터의 면역조절 사이클릭 화합물
AU2013267161A1 (en) 2012-05-31 2014-11-20 Sorrento Therapeutics, Inc. Antigen binding proteins that bind PD-L1
EP3770176A1 (en) 2013-05-02 2021-01-27 AnaptysBio, Inc. Antibodies directed against programmed death-1 (pd-1)
CA3175360C (en) 2013-05-31 2024-05-28 Sorrento Therapeutics, Inc. Antigen binding proteins that bind pd-1
CN104250302B (zh) 2013-06-26 2017-11-14 上海君实生物医药科技股份有限公司 抗pd‑1抗体及其应用
SG11201601682RA (en) 2013-09-06 2016-04-28 Aurigene Discovery Tech Ltd 1,2,4-oxadiazole derivatives as immunomodulators
KR20160081898A (ko) 2013-09-06 2016-07-08 오리진 디스커버리 테크놀로지스 리미티드 면역조절제로서 1,3,4-옥사디아졸 및 1,3,4-티아디아졸 유도체
ES2683356T3 (es) 2013-09-06 2018-09-26 Aurigene Discovery Technologies Limited Compuestos peptidomiméticos cíclicos como inmunomoduladores
WO2015036927A1 (en) 2013-09-10 2015-03-19 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunomodulating peptidomimetic derivatives
PT3702373T (pt) 2013-09-13 2022-09-27 Beigene Switzerland Gmbh Anticorpos anti-pd1 e a sua utilização como agentes terapêuticos e de diagnóstico
WO2015044900A1 (en) 2013-09-27 2015-04-02 Aurigene Discovery Technologies Limited Therapeutic immunomodulating compounds
JP6502959B2 (ja) 2013-12-12 2019-04-17 上海恒瑞医薬有限公司 Ｐｄ−１抗体、その抗原結合性断片及びそれらの医学的使用
TWI681969B (zh) 2014-01-23 2020-01-11 美商再生元醫藥公司 針對ｐｄ-１的人類抗體
TWI680138B (zh) 2014-01-23 2019-12-21 美商再生元醫藥公司 抗ｐｄ-ｌ１之人類抗體
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
ES2783026T3 (es) 2014-02-04 2020-09-16 Pfizer Combinación de un antagonista de PD-1 y un agonista de 4-1BB para el tratamiento de cáncer
MX2016010082A (es) 2014-02-04 2016-10-07 Pfizer Combinacion de un antagonista de proteina de muerte programada 1 (pd-1) y un inhibidor del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegfr) para tratar cancer.
KR102130600B1 (ko) 2014-07-03 2020-07-08 베이진 엘티디 Pd-l1 항체와 이를 이용한 치료 및 진단
US10695426B2 (en) 2014-08-25 2020-06-30 Pfizer Inc. Combination of a PD-1 antagonist and an ALK inhibitor for treating cancer
CR20170143A (es) 2014-10-14 2017-06-19 Dana Farber Cancer Inst Inc Moléculas de anticuerpo que se unen a pd-l1 y usos de las mismas
EP3226856A4 (en) 2014-12-02 2018-07-11 Celgene Corporation Combination therapies
WO2016106160A1 (en) 2014-12-22 2016-06-30 Enumeral Biomedical Holdings, Inc. Methods for screening therapeutic compounds
CN111213059B (zh) 2017-11-06 2024-01-09 豪夫迈·罗氏有限公司 用于癌症的诊断和治疗方法

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