JP2023551906A - ネオアジュバントおよびアジュバント尿路上皮癌腫療法のための方法および組成物 - Google Patents

ネオアジュバントおよびアジュバント尿路上皮癌腫療法のための方法および組成物 Download PDF

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ゾーイ ジューン ファーガソン アッサフ，
カルロス エルネスト バイス，
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Abstract

本発明は、例えば、患者から得られた生物学的試料中のｃｔＤＮＡの存在またはレベルに基づいて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンをネオアジュバントまたはアジュバント療法として患者に投与することによって、患者における尿路上皮癌腫を治療するための方法および組成物を提供する。患者における尿路上皮癌腫を治療する上で使用するための組成物（例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）、その医薬組成物、そのキットおよびその製品）も提供される。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年１２月２日に出願された米国仮特許出願第６３／１２０，６４３号および２０２１年６月１５日に出願された米国仮特許出願第６３／２１０，９５０号の優先権の恩典を主張し、これらの内容全体は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出された配列表を含み、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。２０２１年１１月２９日に作成された前記ＡＳＣＩＩコピーの名称は５０４７４＿２４２ ＷＯ３＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ＿１１＿２９＿２１＿ＳＴ２５であり、サイズは９，５７４バイトである。
発明の分野
本発明は、例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンを患者に投与することにより、患者の尿路上皮癌腫（ＵＣ）を治療する上で使用するための方法および組成物に関する。
発明の背景
ＵＣは、世界中で最も一般的な泌尿器系のがんである。症例の大部分は膀胱を起源とする。ＵＣは、非筋層浸潤性、筋層浸潤性または転移性疾患と診断することができ、３つの新たな症例中１つが筋層浸潤性疾患と診断される（腫瘍、リンパ節および転移（ＴＮＭ）分類によるｃＴ２－Ｔ４ａ Ｎｘ Ｍ０）。筋層浸潤性ＵＣ（ＭＩＵＣ）は、筋層浸潤性膀胱がん（ＭＩＢＣ）および筋層浸潤性尿路上皮がん（ＵＴＵＣ）の総称である。２０１８年には、世界中で推定５４９，３９３の膀胱がんの新規症例および１９９，９２２の死亡例が存在した。欧州では、１９７，１１０の膀胱がんの新規症例および６４，９７０の死亡が存在したと推定され、欧州連合の２８の加盟国における１６４，４５０の新規症例および５２，９３０の死亡が含まれる。米国では、２０２０年に、８１，４００の膀胱がんの新規症例および１７，９８０の死亡が存在すると推定されている。米国でＵＣと診断された患者の年齢中央値は７３歳であり、全ての腫瘍タイプの診断時での最高年齢である。
ＭＩＢＣの場合、両側性骨盤リンパ節郭清術を伴う根治的膀胱摘除術が管理の骨格である。手術は、膀胱、隣接臓器および所属リンパ節の切除を含む。外科的アプローチには性別に基づく相違も存在し、男性の場合、外科は前立腺および精嚢の除去を含み、女性の場合、手術は子宮、子宮頸部、卵巣および前膣の除去を含む。膀胱の除去後には、尿路変向が必要とされる。膀胱摘除術が中核的施設で行われる場合、周術期死亡率は約２％～３％である。
この手術にもかかわらず、ＭＩＢＣは多くの患者で再発し、患者は、疼痛または疲労、体重減少、食欲不振および高度虚弱などの体質性症候を呈する。ＭＩＢＣを有する患者の約半分は、膀胱摘除術の２年以内に疾患の局所性および／または転移性再発を発症し、最終的に疾患によって死亡する。ネオアジュバント化学療法（ＮＡＣ）を受けたことがない高リスクの特徴（ｐＴ３－Ｔ４ａまたはｐＮ＋）を有する者については、５年全生存率は１０％～４０％の範囲である。多数の臨床試験が試みられたにもかかわらず、現在までのところ、ＭＩＢＣにおける生存率の改善を示したアジュバント療法は存在しない。
したがって、当技術分野では、ＵＣのための改善されたネオアジュバントおよびアジュバント治療アプローチが依然として必要とされている。
本発明は、とりわけ、ＵＣのアジュバント治療のための方法、組成物（例えば、医薬組成物）、使用、キットおよび製品に関する。
一局面において、本発明は、筋層浸潤性尿路上皮癌腫（ＭＩＵＣ）を治療することを必要とする患者における筋層浸潤性尿路上皮癌腫（ＭＩＵＣ）を治療する方法であって、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む有効量の治療レジメンを前記患者に投与することを含み、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、（ａ）それぞれ、ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号３）、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号４）およびＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号５）の超可変領域（ＨＶＲ）－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２およびＨＶＲ－Ｈ３配列と、（ｂ）それぞれ、ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号６）、ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号７）およびＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号８）のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２およびＨＶＲ－Ｌ３配列とを含み、前記治療レジメンはアジュバント療法であり、前記患者は、前記患者から得られた生物学的試料中の循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）の存在に基づいて、前記治療レジメンから利益を受ける可能性が高いとして同定されたことがある、方法を特徴とする。
別の局面において、本発明は、ＭＩＵＣを治療することを必要とする患者におけるＭＩＵＣを治療する方法であって、（ａ）前記患者から得られた生物学的試料中にｃｔＤＮＡが存在するかどうかを決定することであって、前記生物学的試料中のｃｔＤＮＡの存在は、前記患者がＰＤ－Ｌ１抗体を含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、前記患者から得られた生物学的試料中にｃｔＤＮＡが存在するかどうかを決定する決定することと；（ｂ）前記生物学的試料中のｃｔＤＮＡの存在に基づいて、有効量の、ＰＤ－Ｌ１抗体を含む治療レジメンを前記患者に投与することであって、前記治療レジメンはアジュバント療法であり、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、（ａ）それぞれ、ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号３）、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号４）およびＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号５）のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２およびＨＶＲ－Ｈ３配列と、（ｂ）それぞれ、ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号６）、ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号７）およびＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号８）のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２およびＨＶＲ－Ｌ３配列とを含む、ＰＤ－Ｌ１抗体を含む治療レジメンを前記患者に投与することとを含む、方法を特徴とする。
別の局面において、本発明は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む治療レジメンから利益を受け得る、ＭＩＵＣを有する患者を同定する方法であって、前記患者から得られた生物学的試料中にｃｔＤＮＡが存在するかどうかを決定することを含み、前記生物学的試料中のｃｔＤＮＡの存在は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む治療レジメンでの治療から利益を受け得る者として前記患者を同定し、前記治療レジメンはアジュバント療法であり、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、（ａ）それぞれ、ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号３）、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号４）およびＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号５）のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２およびＨＶＲ－Ｈ３配列と、（ｂ）それぞれ、ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号６）、ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号７）およびＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号８）のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２およびＨＶＲ－Ｌ３配列とを含む、方法を特徴とする。
別の局面において、本発明は、ＭＩＵＣを有する患者に対する治療を選択するための方法であって、（ａ）前記患者から得られた生物学的試料中にｃｔＤＮＡが存在するかどうかを決定することであって、前記生物学的試料中のｃｔＤＮＡの存在は、前記患者が抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、前記患者から得られた生物学的試料中にｃｔＤＮＡが存在するかどうかを決定することと；（ｂ）前記生物学的試料中のｃｔＤＮＡの存在に基づいて、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む治療レジメンを選択することであって、前記治療レジメンはアジュバント療法であり、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、（ａ）それぞれ、ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号３）、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号４）およびＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号５）のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２およびＨＶＲ－Ｈ３配列と、（ｂ）それぞれ、ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号６）、ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号７）およびＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号８）のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２およびＨＶＲ－Ｌ３配列とを含む、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む治療レジメンを選択することとを含む、方法を特徴とする。
別の局面において、本発明は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む治療レジメンの少なくとも第１の用量を投与されたことがある、ＭＩＵＣを有する患者の応答をモニタリングする方法であって、前記治療レジメンはネオアジュバント療法またはアジュバント療法であり、前記治療レジメンの前記第１の用量の前またはそれと同時に前記患者から得られた生物学的試料中にｃｔＤＮＡが存在し、前記治療レジメンの前記第１の用量の投与後の時点で前記患者から得られた生物学的試料中にｃｔＤＮＡが存在するかどうかを決定し、それによって前記患者の前記応答をモニタリングすることを含み、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、（ａ）それぞれ、ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号３）、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号４）およびＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号５）のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２およびＨＶＲ－Ｈ３配列と、（ｂ）それぞれ、ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号６）、ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号７）およびＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号８）のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２およびＨＶＲ－Ｌ３配列とを含む、方法を特徴とする。いくつかの実施形態において、治療レジメンはネオアジュバント療法である。他の実施形態において、治療レジメンはアジュバント療法である。
別の局面において、本発明は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む治療レジメンから利益を受け得る、ＭＩＵＣを有する患者を同定する方法であって、前記治療レジメンはネオアジュバント療法またはアジュバント療法であり、前記患者は、前記治療レジメンの少なくとも第１の用量を投与されており、前記治療レジメンの前記第１の用量の前またはそれと同時に前記患者から得られた生物学的試料中にｃｔＤＮＡが存在し、前記治療レジメンの前記第１の用量の投与後の時点で前記患者から得られた生物学的試料中にｃｔＤＮＡが存在するかどうかを決定することを含み、前記治療レジメンの投与後の前記時点での、前記生物学的試料中のｃｔＤＮＡの非存在は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む治療レジメンでの治療から利益を受け得る者として前記患者を同定し、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、（ａ）それぞれ、ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号３）、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号４）およびＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号５）のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２およびＨＶＲ－Ｈ３配列と、（ｂ）それぞれ、ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号６）、ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号７）およびＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号８）のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２およびＨＶＲ－Ｌ３配列とを含む、方法を特徴とする。いくつかの実施形態において、治療レジメンはネオアジュバント療法である。他の実施形態において、治療レジメンはアジュバント療法である。
別の局面において、本発明は、ＭＩＵＣの治療を必要とする患者におけるＭＩＵＣの治療において使用するための抗ＰＤ－Ｌ１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む医薬組成物であって、前記治療は、有効量の、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む治療レジメンの投与を含み、前記治療レジメンは、アジュバント療法であり、前記患者は、前記患者から得られた生物学的試料中のｃｔＤＮＡの存在に基づいて、前記治療レジメンから利益を受ける可能性が高いとして同定されており、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、（ａ）それぞれ、ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号３）、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号４）およびＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号５）のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２およびＨＶＲ－Ｈ３配列と、（ｂ）それぞれ、ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号６）、ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号７）およびＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号８）のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２およびＨＶＲ－Ｌ３配列とを含む、抗ＰＤ－Ｌ１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む医薬組成物を特徴とする。
別の局面において、本発明は、ＭＩＵＣの治療を必要とする患者におけるＭＩＵＣの治療において使用するための抗ＰＤ－Ｌ１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む医薬組成物であって、前記治療は、（ａ）前記患者から得られた生物学的試料中にｃｔＤＮＡが存在するかどうかを決定することであって、前記生物学的試料中のｃｔＤＮＡの存在は、前記患者が抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、前記患者から得られた生物学的試料中にｃｔＤＮＡが存在するかどうかを決定することと；（ｂ）前記生物学的試料中のｃｔＤＮＡの存在に基づいて、有効量の、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む治療レジメンを前記患者に投与することであって、前記治療レジメンはアジュバント療法であり、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、（ａ）それぞれ、ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号３）、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号４）およびＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号５）のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２およびＨＶＲ－Ｈ３配列と、（ｂ）それぞれ、ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号６）、ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号７）およびＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号８）のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２およびＨＶＲ－Ｌ３配列とを含む、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む治療レジメンを前記患者に投与することとを含む、抗ＰＤ－Ｌ１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む医薬組成物を特徴とする。
別の局面において、本発明は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む治療レジメンの少なくとも第１の用量を投与されたことがある、ＭＩＵＣを有する患者の治療において使用するための抗ＰＤ－Ｌ１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む医薬組成物であって、前記治療レジメンはネオアジュバント療法またはアジュバント療法であり、前記治療レジメンの前記第１の用量の前またはそれと同時に前記患者から得られた生物学的試料中にｃｔＤＮＡが存在し、前記患者の応答は、前記治療レジメンの前記第１の用量の投与後の時点で前記患者から得られた生物学的試料中にｃｔＤＮＡが存在するかどうかを決定することを含む方法によってモニターされており、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、（ａ）それぞれ、ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号３）、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号４）およびＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号５）のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２およびＨＶＲ－Ｈ３配列と、（ｂ）それぞれ、ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号６）、ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号７）およびＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号８）のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２およびＨＶＲ－Ｌ３配列とを含む、抗ＰＤ－Ｌ１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む医薬組成物を特徴とする。いくつかの実施形態において、治療レジメンはネオアジュバント療法である。他の実施形態において、治療レジメンはアジュバント療法である。
図１Ａは、ＩＭｖｉｇｏｒ０１０研究におけるｃｔＤＮＡバイオマーカー評価可能集団（ＢＥＰ）の組み入れ基準を示す概略図である。図１Ｂおよび１Ｃは、リンパ節状態、ＰＤ－Ｌ１状態および腫瘍ステージに関して層別化された、ｃｔＤＮＡ ＢＥＰ集団における無病生存期間（ＤＦＳ）の確率（図１Ｂ）、ならびにリンパ節状態、ＰＤ－Ｌ１状態および腫瘍ステージに関して層別化されたｃｔＤＮＡ ＢＥＰ集団における全生存期間（ＯＳ）の中間確率（ｉｎｔｅｒｉｍ ｐｒｏｂａｂｉｌｉｔｙ）（図１Ｃ）について、アテゾリズマブで治療された患者（濃い灰色）を観察（薄い灰色）と比較するカプラン・マイヤープロットを示す一連のグラフである。ＨＲ、ハザード比 図２Ａ～２Ｄは、アテゾリズマブ群におけるＤＦＳ（図２Ａ）、観察群におけるＤＦＳ（図２Ｂ）、アテゾリズマブ群におけるＯＳ（図２Ｃ）および観察群におけるＯＳ（図２Ｄ）について、Ｃ１Ｄ１でのｃｔＤＮＡ（＋）（濃い灰色）をｃｔＤＮＡ（－）（薄い灰色）状態と比較するカプラン・マイヤープロットを示す一連のグラフである。ＤＦＳの確率とＯＳの確率がｙ軸上に示されている。Ｃ１Ｄ１、サイクル１の１日目。 図３は、Ｃ１Ｄ１ｃｔＤＮＡ（＋）サブグループ内の患者についての、Ｃ１Ｄ１ｃｔＤＮＡ（＋）試験と放射線学的再発との間の期間の分布を示すヒストグラムプロットである。 図４Ａおよび４Ｂは、アテゾリズマブで治療されたｃｔＤＮＡ（＋）患者を観察群のｃｔＤＮＡ（＋）患者と比較し、アテゾリズマブで治療されたｃｔＤＮＡ（－）患者を観察群のｃｔＤＮＡ（－）患者と比較するＤＦＳ（図４Ａ）、およびアテゾリズマブで治療されたｃｔＤＮＡ（＋）患者を観察群のｃｔＤＮＡ（＋）患者と比較し、アテゾリズマブで治療されたｃｔＤＮＡ（－）患者を観察群のｃｔＤＮＡ（－）患者と比較する、ｃｔＤＮＡ状態について評価された患者における暫定ＯＳ（図４Ｂ）のカプラン・マイヤープロットを示す一連のグラフである。ＤＦＳの確率とＯＳの確率がｙ軸上に示されている。 図５Ａおよび５Ｂは、確立された予後因子によって定義されたサブグループにおいてアテゾリズマブ対観察を比較する、ＢＥＰにおけるＤＦＳ（図５Ａ）およびＯＳ（図５Ｂ）を示す一連のフォレストプロットである。リンパ節状態、腫瘍ステージ、切除されたリンパ節の数、以前のネオアジュバント化学療法、組織免疫組織化学（ＩＨＣ）によるＰＤ－Ｌ１状態、組織全エクソーム配列決定（ＷＥＳ）によるＴＭＢ状態、ならびにｔＧＥ３、ＴＢＲＳ、血管新生を含むトランスクリプトームシグネチャ、およびＴＣＧＡサブタイプを含む、ベースライン臨床的特徴および組織免疫バイオマーカーによって定義されるサブグループが示されている。フォレストプロットは、単変量Ｃｏｘ比例ハザードモデルを使用して推定された再発または死亡についてのＨＲを示し、ＨＲの９５％信頼区間が水平のバーによって表されている。図５Ｃは、ベースライン予後因子の、ｃｔＤＮＡ（－）状態（薄い灰色）およびｃｔＤＮＡ（＋）状態（濃い灰色）との関連を示すバープロットであり、リンパ節陽性患者はｃｔＤＮＡ陽性状態について濃縮されていた（リンパ節陽性患者は４７．５％のｃｔＤＮＡ陽性であり、リンパ節陰性患者は２５．２％のｃｔＤＮＡ陽性であった）。 図６Ａおよび６Ｂは、ｃｔＤＮＡ（＋）患者（図６Ａ）およびｃｔＤＮＡ（－）患者（図６Ｂ）についての、アテゾリズマブ対観察におけるＤＦＳを示す一連のフォレストプロットである。リンパ節状態、腫瘍ステージ、切除されたリンパ節の数、従前のネオアジュバント化学療法、組織ＩＨＣによるＰＤ－Ｌ１状態、組織ＷＥＳによるＴＭＢ状態、ならびにｔＧＥ３、ＴＢＲＳ、血管新生を含むトランスクリプトームシグネチャ、およびＴＣＧＡサブタイプを含む、ベースライン臨床的特徴および組織免疫バイオマーカーによって定義されるサブグループが示されている。フォレストプロットは、単変量Ｃｏｘ比例ハザードモデルを使用して推定された死亡についてのＨＲを示し、ＨＲの９５％信頼区間が水平のバーによって表されている。 図７Ａおよび７Ｂは、ｃｔＤＮＡ（＋）患者（図７Ａ）およびｃｔＤＮＡ（－）患者（図７Ｂ）についての、アテゾリズマブ対観察におけるＯＳを示す一連のフォレストプロットである。リンパ節状態、腫瘍ステージ、切除されたリンパ節の数、従前のネオアジュバント化学療法、組織ＩＨＣによるＰＤ－Ｌ１状態、組織ＷＥＳによるＴＭＢ状態、ならびにｔＧＥ３、ＴＢＲＳ、血管新生を含むトランスクリプトームシグネチャ、およびＴＣＧＡサブタイプを含む、ベースライン臨床的特徴および組織免疫バイオマーカーによって定義されるサブグループが示されている。フォレストプロットは、単変量Ｃｏｘ比例ハザードモデルを使用して推定された死亡についてのＨＲを示し、ＨＲの９５％信頼区間が水平のバーによって表されている。 図８Ａ～８Ｈは、ＴＭＢまたはＰＤ－Ｌ１サブグループについてのカプラン・マイヤープロットを示す一連のグラフである。図８Ａおよび８Ｃは、ＴＭＢ（＋）およびアテゾリズマブ群、ＴＭＢ（＋）および観察群、ＴＭＢ（－）およびアテゾリズマブ群、ならびにＴＭＢ（－）および観察群である患者に対する、全てのｃｔＤＮＡ ＢＥＰ患者におけるＤＦＳ（図８Ａ）および全てのｃｔＤＮＡ ＢＥＰ患者におけるＯＳ（図８Ｃ）についてのカプラン・マイヤープロットを示す一連のグラフである。図８Ｂおよび８Ｄは、ＴＭＢ（＋）／高およびアテゾリズマブ群、ＴＭＢ（＋）／高および観察群、ＴＭＢ（－）／低およびアテゾリズマブ群、ならびにＴＭＢ（－）／低および観察群である患者に対する、ｃｔＤＮＡ（＋）患者におけるＤＦＳ（図８Ｂ）およびｃｔＤＮＡ（＋）患者におけるＯＳ（図８Ｄ）についてのカプラン・マイヤープロットを示す一連のグラフである。ＴＭＢは、ＷＥＳによって測定された。図８Ｅおよび８Ｇは、ＰＤ－Ｌ１（＋）およびアテゾリズマブ群、ＰＤ－Ｌ１（＋）および観察群、ＰＤ－Ｌ１（－）およびアテゾリズマブ群、ならびにＰＤ－Ｌ１（－）および観察群である患者に対する、全てのｃｔＤＮＡ ＢＥＰ患者におけるＤＦＳ（図８Ｅ）および全てのｃｔＤＮＡ ＢＥＰ患者におけるＯＳ（図８Ｇ）についてのカプラン・マイヤープロットを示す一連のグラフである。図８Ｆおよび８Ｈは、ＰＤ－Ｌ１（＋）／高およびアテゾリズマブ群、ＰＤ－Ｌ１（＋）／高および観察群、ＰＤ－Ｌ１（－）／低およびアテゾリズマブ群、ならびにＰＤ－Ｌ１（－）／低および観察群である患者に対する、ｃｔＤＮＡ（＋）患者におけるＤＦＳ（図８Ｆ）およびｃｔＤＮＡ（＋）患者におけるＯＳ（図８Ｈ）についてのカプラン・マイヤープロットを示す一連のグラフである。ＴＭＢ、腫瘍遺伝子変異量。ＰＤ－Ｌ１ ＩＣ、ＩＨＣによる腫瘍浸潤免疫細胞（ＩＣ）上でのＰＤ－Ｌ１発現。 図９Ａおよび９Ｂは、アテゾリズマブ群および観察群中のｃｔＤＮＡ（－）およびＴＭＢ（＋）である患者におけるＤＦＳ、アテゾリズマブ群および観察群中のｃｔＤＮＡ（－）およびＴＭＢ（－）である患者におけるＤＦＳ（図９Ａ）、ならびにアテゾリズマブ群および観察群中のｃｔＤＮＡ（－）およびＴＭＢ（＋）である患者におけるＯＳ、アテゾリズマブ群および観察群中のｃｔＤＮＡ（－）およびＴＭＢ（－）である患者におけるＯＳ（図９Ｂ）についてのカプラン・マイヤープロットを示す一連のグラフである。 図１０Ａおよび１０Ｂは、アテゾリズマブ群および観察群中のｃｔＤＮＡ（－）およびＰＤ－Ｌ１（＋）である患者におけるＤＦＳ、アテゾリズマブおよび観察中のｃｔＤＮＡ（－）およびＰＤ－Ｌ１（－）である患者におけるＤＦＳ（図１０Ａ）、ならびにアテゾリズマブ群および観察群中のｃｔＤＮＡ（－）およびＰＤ－Ｌ１（＋）である患者におけるＯＳ、アテゾリズマブ群および観察群中のｃｔＤＮＡ（－）およびＰＤ－Ｌ１（－）である患者におけるＯＳ（図１０Ｂ）についてのカプラン・マイヤープロットを示す一連のグラフである。 図１１Ａ～１１Ｄは、アテゾリズマブ群におけるＤＦＳ（図１１Ａ）、アテゾリズマブ群におけるＯＳ（図１１Ｂ）、観察群におけるＤＦＳ（図１１Ｃ）および観察群におけるＯＳ（図１１Ｄ）について、Ｃ３Ｄ１でのｃｔＤＮＡ（＋）（濃い灰色）をｃｔＤＮＡ（－）（薄い灰色）状態と比較するカプラン・マイヤープロットを示す一連のグラフである。 図１２Ａは、アテゾリズマブ群および観察群について、Ｃ３Ｄ１にｃｔＤＮＡ（＋）のままであった患者（Ｐｏｓ＞Ｐｏｓ）と比較された、Ｃ３Ｄ１までにｃｔＤＮＡ（－）に転換したＣ１Ｄ１にｃｔＤＮＡ（＋）であった患者（Ｐｏｓ＞Ｎｅｇ；排除）の割合を示すグラフである。Ｃ３Ｄ１、サイクル３の１日目；Ｐｏｓ、ｃｔＤＮＡ（＋）；Ｎｅｇ、ｃｔＤＮＡ（－）。図１２Ｂ～１２Ｅは、アテゾリズマブ群（青色）におけるＤＦＳ（図１２Ｂ）、観察群におけるＤＦＳ（図１２Ｃ）、アテゾリズマブ群におけるＯＳ（図１２Ｄ）および観察群におけるＯＳ（図１２Ｅ）について、Ｃ１Ｄ１にｃｔＤＮＡ（＋）であり、Ｃ３Ｄ１までにｃｔＤＮＡを排除した患者（Ｐｏｓ＞Ｎｅｇ；濃い実線）、Ｃ１Ｄ１にｃｔＤＮＡ（＋）であり、ｃｔＤＮＡを排除しなかった患者（Ｐｏｓ＞Ｐｏｓ；濃い破線）、Ｃ１Ｄ１にｃｔＤＮＡ（－）であり、Ｃ３Ｄ１にｃｔＤＮＡ（－）のままであった患者（Ｎｅｇ＞Ｎｅｇ；薄い実線）、およびＣ１Ｄ１にｃｔＤＮＡ（－）であり、Ｃ３Ｄ１にｃｔＤＮＡ（＋）になった患者（Ｎｅｇ＞Ｐｏｓ；薄い破線）を含む、Ｃ１Ｄ１からＣ３Ｄ１までの異なるｃｔＤＮＡ動態を示すカプラン・マイヤープロットを示す一連のグラフである。図１２Ｆは、アテゾリズマブネオアジュバント療法に応答した患者（病理学的完全奏効（ｐＣＲ）／主要な病理学的奏効（ＭＰＲ）、左）と応答しなかった患者（非応答者、右）とを比較して、ｃｔＤＮＡ（＋）（濃い灰色）またはｃｔＤＮＡ（－）（薄い灰色）であったＡＢＡＣＵＳ試験参加者の割合を示すバープロットである。治療前および治療後の時点が示されている（ｘ軸）。図１２Ｇは、アテゾリズマブネオアジュバント療法に対して応答した患者（ｐＣＲ／ＭＰＲ、左）と応答しなかった患者（非応答者、右）を比較して、ｃｔＤＮＡ（＋）およびｃｔＤＮＡ（－）であったＡＢＡＣＵＳ研究参加者におけるｃｔＤＮＡ濃度（試料ＭＴＭ／ｍＬ）を示す箱ひげ図である。治療前および治療後の時点が示されている（ｘ軸）。箱ひげ図のサンプルサイズは、左から右に、ｎ＝１７、１５、２３および１５である。箱ひげ図は、中央の線で中央値を示し、下側ヒンジおよび上側ヒンジはそれぞれ第１および第３の四分位にあり、ひげは、１．５×四分位範囲以下の最小値～最大値を示し、残りの外れたデータ点は個別にプロットされている。図１２Ｈは、アテゾリズマブネオアジュバント療法に応答した患者（ｐＣＲ／ＭＰＲ、左）と応答しなかった患者（非応答者、右）を比較して、治療後の時点までにｃｔＤＮＡ排除（濃い灰色）または非排除（薄い灰色）を有したｃｔＤＮＡ（＋）患者の割合を示すバープロットである。 図１３Ａは、月で表されたＤＦＳに対して、血漿１ｍＬ当たりの試料平均腫瘍分子（試料ＭＴＭ／ｍＬ）によって測定されたｃｔＤＮＡ濃度を示す散布図である。黒塗りの点は事象を示し、白抜きの点は打ち切りを示す。観察群ｃｔＤＮＡ（＋）患者が示されている。図１３Ｂは、高いｃｔＤＮＡ濃度（濃い灰色；中央値試料ＭＴＭ／ｍＬ以上（すなわち、試料ＭＴＭ／ｍＬ≧中央値））を有する患者対低いｃｔＤＮＡ濃度（薄い灰色；中央値試料ＭＴＭ／ｍＬ未満（すなわち、試料ＭＴＭ／ｍＬ＜中央値））を有する患者におけるＤＦＳを示すカプラン・マイヤープロットである。観察群ｃｔＤＮＡ（＋）患者が示されている。図１３Ｃは、１０％分位点、２５％分位点、５０％（中央値）分位点、７５％分位点および９０％分位点を含む、試料ＭＴＭ／ｍＬを分割するための異なる分位点閾値を使用した、高いｃｔＤＮＡレベルを有する患者対低いｃｔＤＮＡレベルを有する患者におけるＤＦＳを示すフォレストプロットである。観察群ｃｔＤＮＡ（＋）患者が示されている。フォレストプロットは、単変量Ｃｏｘ比例ハザードモデルを使用して推定された再発または死亡についてのＨＲを示し、ＨＲの９５％信頼区間が水平のバーによって表されている。図１３Ｄは、月で表したＯＳ（ｘ軸）対試料ＭＴＭ／ｍＬによって測定されたｃｔＤＮＡ濃度を示す散布図である。黒塗りの点は事象を示し、白抜きの点は打ち切りを示す。観察群ｃｔＤＮＡ（＋）患者が示されている。図１３Ｅは、高いｃｔＤＮＡ濃度（濃い灰色；中央値試料ＭＴＭ／ｍＬ以上（すなわち、試料ＭＴＭ／ｍＬ≧中央値））を有する患者対低いｃｔＤＮＡ濃度（薄い灰色；中央値試料ＭＴＭ／ｍＬ未満（すなわち、試料ＭＴＭ／ｍＬ＜中央値））を有する患者におけるＯＳを示すカプラン・マイヤープロットである。観察群ｃｔＤＮＡ（＋）患者が示されている。図１３Ｆは、１０％分位点、２５％分位点、５０％（中央値）分位点、７５％分位点および９０％分位点を含む、ｃｔＤＮＡ試料ＭＴＭ／ｍＬを分割するための異なる分位点閾値を使用した、高いｃｔＤＮＡ濃度を有する患者対低いｃｔＤＮＡ濃度を有する患者におけるＯＳを示すフォレストプロットである。観察群ｃｔＤＮＡ（＋）患者が示されている。フォレストプロットは、単変量Ｃｏｘ比例ハザードモデルを使用して推定された再発または死亡についてのＨＲを示し、ＨＲの９５％信頼区間が水平のバーによって表されている。 図１４Ａは、アテゾリズマブ群（濃い灰色）および観察群（薄い灰色）においてＣ３Ｄ１までに低下したｃｔＤＮＡを有した、Ｃ１Ｄ１にｃｔＤＮＡ（＋）であった患者のパーセントを示すバープロットである。低下は、Ｃ１／Ｃ３ ＢＥＰ中のＣ１Ｄ１ ｃｔＤＮＡ（＋）患者において評価され、Ｃ１からＣ３への試料ＭＴＭ／ｍＬの減少として定義された。図１４Ｂ～１４Ｅは、アテゾリズマブ群におけるＤＦＳ（図１４Ｂ）、観察群におけるＤＦＳ（図１４Ｃ）、アテゾリズマブ群におけるＯＳ（図１４Ｄ）および観察群におけるＯＳ（図１４Ｅ）について、増加したｃｔＤＮＡレベルを有する患者（「非低下」（増加）；薄い灰色（ｈｒａｓｙ））と比較された、ｃｔＤＮＡの低下を有した患者（「低下」（減少）；濃い灰色）を示す一連のカプラン・マイヤープロットである。低下は、Ｃ１／Ｃ３ ＢＥＰ中のＣ１Ｄ１ ｃｔＤＮＡ（＋）患者において評価され、Ｃ１Ｄ１からＣ３Ｄ１への試料ＭＴＭ／ｍＬの減少として定義された。 図１５Ａは、ｃｔＤＮＡ低下がｃｔＤＮＡを排除した患者（「排除を伴う低下」；濃い灰色、実線）と、排除なしに減少したｃｔＤＮＡを有した患者（「排除を伴わない低下」；濃い灰色、破線）とに分けられている、ＤＦＳを示すカプラン・マイヤープロットである。ｃｔＤＮＡの増加を有する患者も示されている（「増加」；薄い灰色、実線）。図１５Ｂは、－１００％の変化（排除を伴う低下対排除を伴わない低下）、－５０％の変化、－２５％の変化および－１０％の変化を含む、試料ＭＴＭ／ｍＬのパーセント変化に対する異なる閾値を使用して、ｃｔＤＮＡの低下（排除（－１００％の変化）からｃｔＤＮＡのわずかな減少（＜０％の変化）まで）を有する患者を比較するＤＦＳを示すフォレストプロットである。パーセント変化のスケールは－１００％（排除）から無限大に及び、負の値は低下を示し、正の値は増加を示すことに留意されたい。図１５Ｃは、ｃｔＤＮＡ低下がｃｔＤＮＡを排除した患者（「排除を伴う低下」；濃い灰色、実線）と、排除なしに減少したｃｔＤＮＡを有した患者（「排除を伴わない低下」；濃い灰色、破線）とに分けられている、ＯＳを示すカプラン・マイヤープロットである。ｃｔＤＮＡの増加を有する患者も示されている（「増加」；薄い灰色、実線）。図１５Ｄは、－１００％の変化（排除を伴う低下対排除を伴わない低下）、－５０％の変化、－２５％の変化および－１０％の変化を含む、試料ＭＴＭ／ｍＬのパーセント変化に対する異なる閾値を使用して、ｃｔＤＮＡの低下（排除（－１００％の変化）からｃｔＤＮＡのわずかな減少（＜０％の変化）まで）を有する患者を比較するＯＳを示すフォレストプロットである。パーセント変化のスケールは－１００％（排除）から無限大に及び、負の値は低下を示し、正の値は増加を示すことに留意されたい。 図１６Ａは、筋層浸潤性膀胱がん（ＭＩＢＣ）患者におけるｃｔＤＮＡ濃度（Ｃ１Ｄ１試料ＭＴＭ／ｍＬ）対Ｃ１Ｄ１収集時間（術後日数）を示す散布図である。図１６Ｂは、ｃｔＤＮＡ陰性（ｘ軸、左箱ひげ図、ｎ＝３３９）およびｃｔＤＮＡ陽性（ｘ軸、右箱ひげ図、ｎ＝１９９）ＭＩＢＣ患者に対してＣ１Ｄ１収集時間（ｙ軸、術後日数）を示す箱ひげ図である。ｃｔＤＮＡ陰性患者とｃｔＤＮＡ陽性患者についての収集時間の間に差は見られなかった（ウィルコクソンＰ＝０．１８、両側）。箱ひげ図の中央線は中央値であり、下側および上側ヒンジは第１および第３の四分位に対応し、上側のひげは、ヒンジから、ヒンジから１．５×ＩＱＲを超えない最大の値まで延び、下側のひげは、ヒンジから、ヒンジの最大１．５×ＩＱＲでの最小の値まで延び、ひげの末端を超えるデータは個別にプロットされた外れ点である。図１６Ｃは、中央値収集時間を下回る（ｘ軸、左バープロット）および中央値収集時間を上回る（ｘ軸、右バープロット）Ｃ１Ｄ１収集時間を有する患者についてｃｔＤＮＡ陽性であった患者の割合（濃い灰色で塗られた部分）を示すバープロットである。ＭＩＢＣ患者が示されている。図１６Ｄは、ＭＩＢＣ患者について、手術とＣ１Ｄ１の間の時間（日）を示すヒストグラムである。 図１７Ａは、ｃｔＤＮＡバイオマーカー評価可能集団（ＢＥＰ、ｎ＝４０）中の患者が総ＡＢＡＣＵＳ研究集団（ｎ＝９５）からどのように特定されたかを示すコンソートダイアグラムである。図１７Ｂは、ネオアジュバント治療前のベースライン（Ｃ１Ｄ１）時点で評価した、ｃｔＤＮＡ陽性患者（薄い灰色）の無再発生存をｃｔＤＮＡ陰性患者（濃い灰色）と比較するカプラン・マイヤープロットである。図１７Ｃは、ネオアジュバント後の時点で評価した、ｃｔＤＮＡ陽性患者（薄い灰色）の無再発生存をｃｔＤＮＡ陰性患者（濃い灰色）と比較するカプラン・マイヤープロットである。 図１８Ａは、ｃｔＤＮＡ陽性（ｃｔＤＮＡ＋）およびｃｔＤＮＡ陰性（ｃｔＤＮＡ－）に関連する遺伝子を示すｃｔＤＮＡ ＢＥＰにおける遺伝子発現差異分析を示すボルケーノプロットである。図１８Ｂは、ｃｔＤＮＡ陽性（ｃｔＤＮＡ＋；濃い灰色）およびｃｔＤＮＡ陰性（ｃＤＮＡ－；薄い灰色）に関連する経路を示す、ｃｔＤＮＡ ＢＥＰにおけるホールマーク遺伝子セット濃縮分析の結果を示すグラフである。図１８Ｃは、再発および非再発に関連する経路を示す、アテゾリズマブ群中のｃｔＤＮＡ（＋）患者におけるホールマーク遺伝子セット濃縮分析の結果を示すグラフである。ＤＮ、ダウン；ＥＭＴ、上皮間葉転換。図１８Ｄ～１８Ｆは、免疫療法に対する応答（図１８Ｄ）および耐性（図１８Ｅおよび１８Ｆ）の免疫バイオマーカーによって定義されたサブグループ中のアテゾリズマブおよび観察群におけるｃｔＤＮＡ（＋）患者についてのＯＳを示す一連のカプラン・マイヤープロットである。免疫療法応答バイオマーカーｔＧＥ３遺伝子発現シグネチャ（図１８Ｄ）が示されている。免疫療法に対する耐性の免疫バイオマーカー、汎ＴＢＲＳ遺伝子発現シグネチャ（図１８Ｅ）および血管新生遺伝子発現シグネチャ（図１８Ｆ）が示されている。高いバイオマーカー発現は、より濃い陰影で示されている。低いバイオマーカー発現は、より薄い陰影で示されている。 図１９Ａ～１９Ｃは、免疫療法に対する応答（図１９Ａ）および耐性（図１９Ｂおよび１９Ｃ）の免疫バイオマーカーによって定義されたサブグループ中のアテゾリズマブおよび観察群におけるｃｔＤＮＡ（＋）患者についてのＤＦＳを示す一連のカプラン・マイヤープロットである。免疫療法応答バイオマーカーｔＧＥ３遺伝子発現シグネチャ（図１９Ａ）が示されている。免疫療法に対する耐性の免疫バイオマーカー、汎ＴＢＲＳ遺伝子発現シグネチャ（図１９Ｂ）および血管新生遺伝子発現シグネチャ（図１９Ｃ）が示されている。高いバイオマーカー発現は、より濃い陰影で示されている。低いバイオマーカー発現は、より薄い陰影で示されている。図１９Ｄは、非再発者（薄い灰色）を再発者（濃い灰色）と比較した、観察群中のｃｔＤＮＡ＋患者におけるホールマーク遺伝子セット濃縮分析結果を示すグラフである。 図２０Ａ～２０Ｃは、ＤＦＳ（左）およびＯＳ（右）について、アテゾリズマブおよび観察群中のｃｔＤＮＡ（－）患者を示す一連のカプラン・マイヤープロットである。ｔＧＥ３（図２０Ａ）、汎Ｆ－ＴＢＲＳ（図２０Ｂ）および血管新生（図２０Ｃ）を含むトランスクリプトームシグネチャが示されている。高いバイオマーカー発現は、より濃い陰影で示されている。低いバイオマーカー発現は、より薄い陰影で示されている。 図２１Ａは、ｃｔＤＮＡバイオマーカー評価可能集団における階層的クラスタ化が尿路上皮癌腫のＴＣＧＡサブタイプを要約することを示すヒートマップである。ＡＰＭ、抗原提示機構；ＥＣＭ、細胞外マトリックス；ＩＣ、腫瘍浸潤免疫細胞；ＴＣ、腫瘍細胞。図２１Ｂ～２１Ｅは、アテゾリズマブおよび観察群中の患者についてのＯＳを示す一連のカプラン・マイヤープロットである。管腔乳頭（図２１Ｂ）、管腔浸潤（図２１Ｃ）、管腔（図２１Ｄ）および基底／扁平上皮（図２１Ｅ）に対して、ｃｔＤＮＡ ＢＥＰにおけるｃｔＤＮＡ状態およびＴＣＧＡサブタイプの予後および／または予測値が示されている。ｃｔＤＮＡ（－）状態およびｃｔＤＮＡ（＋）状態が示されている。図２１Ｆは、再発（左）および非再発（右）に関連する遺伝子を示す観察（Ｏｂｓ）群ｃｔＤＮＡ（－）患者における遺伝子発現差異分析を示すボルケーノプロットである。ＥＣＭ、細胞外マトリックス。ＩＦＮ、インターフェロン。図２１Ｇは、再発および非再発に関連する経路を示す観察群（Ｏｂｓ）ｃｔＤＮＡ（－）患者におけるホールマーク遺伝子セット濃縮分析結果を示すグラフである。図２１Ｈおよび２１Ｉは、再発（左）または非再発（右）によってビン分割されたＴＣＧＡサブタイプの分布を示す（群を統合した）ｃｔＤＮＡ（－）患者における（図２１Ｈ）、および遠隔再発（左）または局所再発（右）のいずれかによってビン分割されたｃｔＤＮＡ（＋）（濃い灰色）およびｃｔＤＮＡ（－）（薄い灰色）である患者の割合を示す（群を統合した）再発患者における（図２１Ｉ）一連のバープロットである。 図２２Ａおよび２２Ｂは、ｃｔＤＮＡ（－）集団とｃｔＤＮＡ（＋）集団の間で比較された（図２２Ａ）、およびＰＤ－Ｌ１状態集団（ＩＣ０１およびＩＣ２３）の間で比較された（図２２Ｂ）ＴＣＧＡサブグループ群における患者の分布を示す一連のバープロットである。図２２Ｃ～２２Ｈは、ＴＣＧＡサブグループについての、アテゾリズマブおよび観察群におけるｃｔＤＮＡ（＋）（濃い陰影）およびｃｔＤＮＡ（－）（薄い陰影）患者のＤＦＳ（図２２Ｃ～２２Ｆ）、ならびに神経細胞のＴＣＧＡサブグループにおけるＤＦＳ（図２２Ｇ）およびＯＳ（図２２Ｈ）を示す一連のカプラン・マイヤープロットである。 図２３は、膀胱摘除術後にｃｔＤＮＡ陽性である高リスクの筋層浸潤性膀胱がん患者におけるアジュバント療法としてのアテゾリズマブ対プラセボのＩＭｖｉｇｏｒ０１１第ＩＩＩ相二重盲検無作為化試験の試験スキームを示す。Ｍｉｎ．、最小；ＮＡＣ、ネオアジュバント化学療法；ＳＯＣ、標準治療；Ｃｘ、膀胱摘除術；ＷＥＳ、全エクソーム配列決定。
発明の詳細な説明
本開示は、尿路上皮癌腫の治療方法および組成物を提供する。本発明は、少なくとも部分的には、第ＩＩＩ相ＩＭｖｉｇｏｒ０１０試験での前向き分析において、ベースラインでのｃｔＤＮＡ陽性が、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブなどの抗ＰＤ－Ｌ１抗体）を含むアジュバント療法を受けている尿路上皮癌腫患者における有意に改善されたＤＦＳおよびＯＳに関連していたという発見に基づく（例えば、実施例１を参照）。本発明はまた、少なくとも部分的には、ｃｔＤＮＡ排除の割合が、観察と比較して、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含むネオアジュバント療法またはアジュバント療法を受けている患者においてより高く、排除が、ネオアジュバントであるアテゾリズマブ療法の第ＩＩＩ相ＩＭｖｉｇｏｒ０１０試験および第ＩＩ相ＡＢＡＣＵＳ試験における改善されたＤＦＳおよびＯＳに関連していたという発見に基づく（例えば、実施例１を参照のこと。）。したがって、本明細書で提供される方法および組成物は、外科的切除後（例えば、膀胱摘除術）にｃｔＤＮＡ陽性であるＭＩＢＣ（例えば、高リスクＭＩＢＣ）患者を含む、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含むネオアジュバントまたはアジュバント療法から利益を受け得る患者の同定および治療を可能にする。本明細書で提供される方法および組成物はまた、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含むネオアジュバントまたはアジュバント療法に対する患者の応答のモニタリングを可能にする。
Ｉ．定義
本明細書で使用される場合、「循環腫瘍ＤＮＡ」および「ｃｔＤＮＡ」は、細胞に付随しない循環系中の腫瘍由来ＤＮＡを指す。ｃｔＤＮＡは、腫瘍細胞または循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）に由来し得る無細胞ＤＮＡ（ｃｆＤＮＡ）の一種である。ｃｔＤＮＡは、例えば、患者の血流中、または患者から得られた生物学的試料（例えば、血液、血清、血漿または尿）中に見出され得る。いくつかの実施形態において、ｃｔＤＮＡは、異常突然変異（例えば、患者特異的バリアント）および／またはメチル化パターンを含み得る。
「ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ－１シグナル伝達軸上のシグナル伝達に起因するＴ細胞機能障害を除去するようにＰＤ－１軸結合パートナーの、その結合パートナーの１つまたは複数のいずれかとの相互作用を阻害し、その結果、Ｔ細胞機能（例えば、増殖、サイトカイン産生および／または標的細胞死滅）を回復または増強する分子を指す。本明細書で使用される場合、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、ＰＤ－１結合アンタゴニストおよびＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストを含む。いくつかの例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストまたはＰＤ－１結合アンタゴニストを含む 好ましい局面において、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストである。
「ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ－Ｌ１の、その結合パートナーのうちのいずれか１つまたは複数、例えば、ＰＤ－１および／またはＢ７－１との相互作用に起因するシグナル伝達を減少する、遮断する、阻害する、抑止する、または妨害する分子を指す。いくつかの例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１のその結合パートナーへの結合を阻害する分子である。具体的な局面では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１のＰＤ－１および／またはＢ７－１への結合を阻害する。いくつかの例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、ならびにＰＤ－Ｌ１の、その結合パートナーのうちの１つまたは複数、例えば、ＰＤ－１および／またはＢ７－１との相互作用に起因するシグナル伝達を減少させる、遮断する、阻害する、抑止する、または妨害する他の分子を含む。一例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、機能不全のＴ細胞の機能不全を軽減する（例えば、抗原認識に対するエフェクター応答を増強する）ように、ＰＤ－Ｌ１を介するシグナル伝達を介してＴリンパ球上で発現される細胞表面タンパク質によってまたはそれを介して媒介される負の共刺激性シグナルを低減する。いくつかの例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストはＰＤ－Ｌ１に結合する。いくつかの例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）である。例示的な抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体としては、アテゾリズマブ、ＭＤＸ－１１０５、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）、ＳＨＲ－１３１６、ＣＳ１００１、エンバホリマブ、ＴＱＢ２４５０、ＺＫＡＢ００１、ＬＰ－００２、ＣＸ－０７２、ＩＭＣ－００１、ＫＬ－Ａ１６７、ＡＰＬ－５０２、コシベリマブ、ロダポリマブ、ＦＡＺ０５３、ＴＧ－１５０１、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＢＣＤ－１３５、ＡＫ－１０６、ＬＤＰ、ＧＲ１４０５、ＨＬＸ２０、ＭＳＢ２３１１、ＲＣ９８、ＰＤＬ－ＧＥＸ、ＫＤ０３６、ＫＹ１００３、ＹＢＬ－００７およびＨＳ－６３６が挙げられる。いくつかの局面では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ、ＭＤＸ－１１０５、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）、またはＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）である。特定の一局面では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストはＭＤＸ－１１０５である。別の特定の局面では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストはＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）である。別の特定の局面では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストはＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）である。他の局面では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、小分子、例えばＧＳ－４２２４、ＩＮＣＢ０８６５５０、ＭＡＸ－１０１８１、ＩＮＣＢ０９０２４４、ＣＡ－１７０またはＡＢＳＫ０４１であり得、いくつかの例では経口投与され得る。他の例示的なＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストとしては、ＡＶＡ－００４、ＭＴ－６０３５、ＶＸＭ１０、ＬＹＮ１９２、ＧＢ７００３およびＪＳ－００３が挙げられる。好ましい局面では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、アテゾリズマブである。
「ＰＤ－１結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ－１の、その結合パートナーのうちの１つまたは複数、例えば、ＰＤ－Ｌ１および／またはＰＤ－Ｌ２との相互作用に起因するシグナル伝達を減少させる、遮断する、阻害する、抑止する、または妨害する分子を指す。ＰＤ－１（プログラム死１）は、当技術分野で「プログラム細胞死１」、「ＰＤＣＤ１」、「ＣＤ２７９」、および「ＳＬＥＢ２」とも呼ばれる。例示的なヒトＰＤ－１は、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ受託番号Ｑ１５１１６に示される。いくつかの例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１の、その結合パートナーのうちの１つまたは複数への結合を阻害する分子である。特定の局面では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１のＰＤ－Ｌ１および／またはＰＤ－Ｌ２への結合を阻害する。例えば、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－１抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、ならびにＰＤ－１のＰＤ－Ｌ１および／またはＰＤ－Ｌ２との相互作用に起因するシグナル伝達を減少させる、遮断する、阻害する、抑止する、または妨害する他の分子を含む。一例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、機能不全のＴ細胞の機能不全を軽減する（例えば、抗原認識に対するエフェクター応答を増強する）ように、ＰＤ－１を介するシグナル伝達を介してＴリンパ球上で発現される細胞表面タンパク質によってまたはそれを介して媒介される負の共刺激性シグナルを低減する。いくつかの例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはＰＤ－１に結合する。いくつかの例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－１抗体（例えば、抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体）である。例示的な抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体としては、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ＭＥＤＩ－０６８０、ＰＤＲ００１（スパルタリズマブ）、ＲＥＧＮ２８１０（セミプリマブ）、ＢＧＢ－１０８、プロルゴリマブ、カンレリズマブ、シンチリマブ、チスレリズマブ、トリパリマブ、ドスタルリマブ、レチファンリマブ、ササンリマブ、ペンプリマブ、ＣＳ１００３、ＨＬＸ１０、ＳＣＴ－Ｉ１０Ａ、ジンベレリマブ、バルスチリマブ、ゲノリムズマブ、ＢＩ７５４０９１、セトレリマブ、ＹＢＬ－００６、ＢＡＴ１３０６、ＨＸ００８、ブジカリマブ、ＡＭＧ４０４、ＣＸ－１８８、ＪＴＸ－４０１４、６０９Ａ、Ｓｙｍ０２１、ＬＺＭ００９、Ｆ５２０、ＳＧ００１、ＡＭ０００１、ＥＮＵＭ ２４４Ｃ８、ＥＮＵＭ ３８８Ｄ４、ＳＴＩ－１１１０、ＡＫ－１０３およびｈＡｂ２１が挙げられる。特定の局面では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＭＤＸ－１１０６（ニボルマブ）である。別の特定の局面では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＭＫ－３４７５（ペンブロリズマブ）である。別の特定の局面では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ２ Ｆｃ融合タンパク質、例えばＡＭＰ－２２４である。別の特定の局面では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはＭＥＤ１－０６８０である。別の特定の局面では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはＰＤＲ００１（スパルタリズマブ）である。別の特定の局面では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはＲＥＧＮ２８１０（セミプリマブ）である。別の特定の局面では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはＢＧＢ－１０８である。別の特定の局面では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはプロルゴリマブである。別の特定の局面では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはカンレリズマブである。別の特定の局面では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはシンチリマブである。別の特定の局面では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはチスレリズマブである。別の特定の局面では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはトリパリマブである。他のさらなる例示的なＰＤ－１結合アンタゴニストとしては、ＢＩＯＮ－００４、ＣＢ２０１、ＡＵＮＰ－０１２、ＡＤＧ１０４およびＬＢＬ－００６が挙げられる。
「ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ－Ｌ２の、その結合パートナーのうちのいずれか１つまたは複数、例えば、ＰＤ－１との相互作用に起因するシグナル伝達を減少する、遮断する、阻害する、抑止する、または妨害する分子を指す。ＰＤ－Ｌ２（プログラム死リガンド２）は、当技術分野で「プログラム細胞死１リガンド２」、「ＰＤＣＤ１ＬＧ２」、「ＣＤ２７３」、「Ｂ７－ＤＣ」、「Ｂｔｄｃ」および「ＰＤＬ２」とも呼ばれる。例示的なヒトＰＤ－Ｌ２は、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ受託番号Ｑ９ＢＱ５１に示される。いくつかの例では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ２のその結合パートナーの１つまたは複数への結合を阻害する分子である。特定の局面では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ２のＰＤ－１への結合を阻害する。例示的なＰＤ－Ｌ２アンタゴニストとしては、抗ＰＤ－Ｌ２抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチドおよびＰＤ－Ｌ２の、ＰＤ－１などのその結合パートナーのいずれか１つまたは複数との相互作用に起因するシグナル伝達を減少する、遮断する、阻害する、抑止する、または妨害する他の分子が挙げられる。一局面では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、機能不全のＴ細胞の機能不全を軽減する（例えば、抗原認識に対するエフェクター応答を増強する）ように、ＰＤ－Ｌ２を介するシグナル伝達を介してＴリンパ球上で発現される細胞表面タンパク質によってまたはそれを介して媒介される負の共刺激性シグナルを低減する。いくつかの局面では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストはＰＤ－Ｌ２に結合する。いくつかの局面では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストはイムノアドヘシンである。他の局面では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ２アンタゴニスト抗体である。
「プログラム死リガンド１」および「ＰＤ－Ｌ１」という用語は、本明細書では、天然配列のヒトＰＤ－Ｌ１ポリペプチドを指す。天然配列ＰＤ－Ｌ１ポリペプチドは、Ｕｎｉｐｒｏｔ受託番号Ｑ９ＮＺＱ７で提供される。例えば、天然配列ＰＤ－Ｌ１は、Ｕｎｉｐｒｏｔ受託番号Ｑ９ＮＺＱ７－１（アイソフォーム１）に記載のアミノ酸配列を有し得る。別の例において、天然配列ＰＤ－Ｌ１は、Ｕｎｉｐｒｏｔ受託番号Ｑ９ＮＺＱ７－２（アイソフォーム２）に記載のアミノ酸配列を有し得る。さらに別の例において、天然配列ＰＤ－Ｌ１は、Ｕｎｉｐｒｏｔ受託番号Ｑ９ＮＺＱ７－３（アイソフォーム３）に記載のアミノ酸配列を有し得る。ＰＤ－Ｌ１はまた、当技術分野において「プログラム細胞死１リガンド１」、「ＰＤＣＤ１ＬＧ１」、「ＣＤ２７４」、「Ｂ７－Ｈ」、および「ＰＤＬ１」とも称される。
Ｋａｂａｔナンバリングシステムは一般に、可変ドメイン（およそ軽鎖の残基１～１０７および重鎖の残基１～１１３）内の残基に言及するときに使用される（例えば、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ．５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（１９９１））。「ＥＵナンバリングシステム」または「ＥＵインデックス」は、一般に、免疫グロブリン重鎖定常領域中の残基について言及する際に使用される（例えば、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，上記で報告されるＥＵインデックス、）。「ＫａｂａｔにおけるようなＥＵインデックス」は、ヒトＩｇＧ１ ＥＵ抗体の残基ナンバリングを指す。
本明細書において、「アテゾリズマブ」は、ＰＤ－Ｌ１を結合し、配列番号１の重鎖配列および配列番号２の軽鎖配列を含むＦｃ操作され、ヒト化された非グリコシル化ＩｇＧ１カッパ免疫グロブリンである。アテゾリズマブは、Ｆｃ領域アミノ酸残基のＥＵナンバリングを使用して重鎖上の２９７位に単一のアミノ酸置換（アスパラギンをアラニンへ）（Ｎ２９７Ａ）を含み、Ｆｃ受容体への最小限の結合を有する非グリコシル化抗体をもたらす。アテゾリズマブは、ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｎｏｎｐｒｏｐｒｉｅｔａｒｙ Ｎａｍｅｓ ｆｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ），Ｐｒｏｐｏｓｅｄ ＩＮＮ：Ｌｉｓｔ １１２，Ｖｏｌ．２８，Ｎｏ．４、２０１５年１月１６日発行（４８５頁参照）に記載される。
「がん」という用語は、身体の一部における異常細胞の制御されない分裂によって引き起こされる疾患を指す。一例では、がんは尿路上皮癌腫である。がんは、局所進行性または転移性であり得る。いくつかの例では、がんは局所進行性である。他の例では、がんは転移性である。いくつかの例では、がんは切除不能であり得る（例えば、切除不能な局所進行がんまたは転移性がん）。
本明細書で使用される場合、「尿路上皮癌腫」および「ＵＣ」は、典型的には泌尿器系で発生するがんの種類を指し、筋層浸潤性膀胱がん（ＭＩＢＣ）および筋層浸潤性尿路上皮がん（ＵＴＵＣ）を含む。ＵＣは、当技術分野では移行細胞癌腫（ＴＣＣ）とも呼ばれる。
本明細書で使用される場合、「腫瘍、リンパ節および転移分類」および「ＴＮＭ分類」は、米国がん合同委員会（ＡＪＣＣ）がん病期分類マニュアル、第７版に記載されているがん病期分類を指す。
「白金系化学療法による治療に不適格である」または「白金系化学療法による治療に不適合である」という用語は、主治医の判断において、または当該技術分野で公知の白金系化学療法に適格であるための標準化された基準に従って、対象が白金系化学療法による治療に不適格または不適合であることを意味する。例えば、シスプラチンの不適格性は、以下の基準のいずれか１つによって定義され得る：（ｉ）腎機能障害（糸球体濾過率（ＧＦＲ）＜６０ｍＬ／分）；ＧＦＲは、直接測定（すなわち、クレアチニンクリアランスまたはエチレンジアミンテトラアセテート）によって、または利用可能でない場合、血清／血漿クレアチニンからの計算（Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ Ｇａｕｌｔ式）によって評定され得る；（ｉｉ）隣接する２つの周波数で２５ｄＢの難聴（聴力検査によって測定）；（ｉｉｉ）グレード２以上の末梢神経障害（すなわち、刺痛を含む感覚変化または知覚異常（ｐａｒａｓｔｈｅｓｉｓ））；および（ｉｖ）２のＥＣＯＧパフォーマンスステータス。
本明細書で使用される場合、「治療する」は、有効量の治療剤（例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）または治療剤の組み合わせ（例えば、ＰＤ－１軸アンタゴニストおよび１つまたは複数の追加の治療剤）による有効ながん治療を含む。本明細書における治療には、とりわけ、アジュバント療法、ネオアジュバント療法、非転移性がん療法（例えば、局所進行性がん治療）および転移性がん療法が含まれる。治療は、第一選択治療（例えば、患者は以前に治療されていないことがあり得、または従前の全身治療を受けたことがないことがあり得る）または第二選択治療もしくはそれ以降の治療であり得る。好ましい例では、治療はアジュバント療法である。他の好ましい例では、治療はネオアジュバント療法である。
本明細書において、「有効量」とは、治療結果を達成する治療剤（例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）または治療剤の組み合わせ（例えば、ＰＤ－１軸アンタゴニストおよび１つまたは複数の追加の治療剤））の量を指す。いくつかの例において、治療剤または治療剤の組み合わせの有効量は、改善された全奏効率（ＯＲＲ）、完全奏効（ＣＲ）、病理学的完全奏効（ｐＣＲ）、部分奏効（ＰＲ）、改善された生存期間（例えば、無病生存期間（ＤＦＳ）、疾患特異的生存期間（ＤＳＳ）、無遠隔転移生存期間、無増悪生存期間（ＰＦＳ）および／または全生存期間（ＯＳ））、改善された奏効の期間（ＤＯＲ）、機能および生活の質（ＱｏＬ）の低下までの改善された時間ならびに／またはｃｔＤＮＡ排除という臨床評価項目を達成する作用物質の量または作用物質の組み合わせの量である。（例えば、奏効率（例えば、ＯＲＲ、ＣＲおよび／またはＰＲ）、生存期間（例えば、ＤＦＳ、ＤＳＳ、無遠隔転移生存期間、ＰＦＳおよび／またはＯＳ）、ＤＯＲ、機能およびＱｏＬの低下までの改善された時間、ならびに／またはｃｔＤＮＡ排除に関する）改善は、適切な基準、例えば観察または基準治療（例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含まない治療（例えば、プラセボによる治療））との比較であり得る。いくつかの例では、（例えば、奏効率（例えば、ＯＲＲ、ＣＲおよび／またはＰＲ）、生存期間（例えば、ＤＦＳ、ＤＳＳ、無遠隔転移生存期間、ＰＦＳおよび／またはＯＳ）、ＤＯＲ、機能およびＱｏＬの低下までの改善された時間、ならびに／またはｃｔＤＮＡ排除に関する）改善は、観察との比較であり得る。
本明細書で使用される場合、「完全奏効」および「ＣＲ」は、全ての標的病巣の消滅を指す。
本明細書で使用される場合、「部分奏効」または「ＰＲ」は、治療前のベースラインＳＬＤを基準として、標的病巣の最長径の合計（ＳＬＤ）の少なくとも３０％の減少を指す。
本明細書で使用される場合、「全奏効率」、「客観的奏効率」および「ＯＲＲ」は、ＣＲ率とＰＲ率の和を互換的に指す。
本明細書で使用される場合、「無病生存期間」および「ＤＦＳ」は、患者ががんの再発なしに生存する一次治療（例えば、外科的切除）後の時間の長さを指す。いくつかの例では、ＤＦＳは、ランダム化から以下のいずれかとして定義されるＤＦＳ事象の最初の発生までの時間として定義される：ＵＣの局所的（骨盤）再発（軟部組織および所属リンパ節を含む）；ＵＣの尿路再発（全ての病理学的ステージおよびグレードを含む）；ＵＣの遠隔転移；または何らかの原因による死亡。
本明細書で使用される場合、「疾患特異的生存期間」および「ＤＳＳ」は、患者が特定の疾患（例えば、ＵＣ）で死亡していない時間の長さを指す。いくつかの例では、ＤＳＳは、ランダム化から（例えば、治験責任医師による死因の評価による）ＵＣが原因での死亡までの時間として定義され得る。
本明細書で使用される場合、「無遠隔転移生存期間」は、患者がまだ生存しており、がんが身体の他の部分に広がっていない、診断または治療の開始日のいずれかからの時間の長さを指す。いくつかの例では、無遠隔転移生存期間は、ランダム化から遠隔（すなわち、非局所領域）転移または何らかの原因による死亡の診断までの時間と定義される。
本明細書で使用される場合、「無増悪生存期間」および「ＰＦＳ」は、その間にがんが悪化しない治療中および治療後の時間の長さを指す。ＰＦＳは、患者がＣＲまたはＰＲを経験した時間の量、および患者が安定な疾患を経験した時間の量を含み得る。
本明細書で使用される場合、「全生存期間」および「ＯＳ」は、患者がまだ生存している、診断の日または疾患（例えばがん）の治療の開始日のいずれかからの時間の長さを指す。例えば、ＯＳは、ランダム化から任意の原因による死亡までの時間として定義され得る。
本明細書で使用される場合、「奏効の期間」およびＤＯＲという用語は、腫瘍応答の記録から疾患の進行または任意の原因による死亡のうちいずれか早い方までの時間の長さを指す。
本明細書で使用される場合、「機能およびＱｏＬの低下までの時間」は、診断の日または治療の開始日のいずれかから機能の低下または低下した生活の質までの時間の長さを指す。いくつかの例では、機能およびＱｏＬの低下までの時間は、ランダム化から、欧州がん研究治療機構（ＥＯＲＴＣ）生活の質質問票－コア３０（ＱＬＱ－Ｃ３０）身体機能尺度、役割機能尺度および全般的健康状態（ＧＨＳ）／ＱｏＬ尺度で（別々に）ベースラインから１０ポイント以上の患者の最初のスコア減少の日付までの時間として定義される。
本明細書で使用される「ｃｔＤＮＡ排除」という用語は、ベースラインでｃｔＤＮＡ陽性であると決定された患者または患者の集団におけるｃｔＤＮＡの排除を指す。いくつかの例では、ｃｔＤＮＡ排除は、ベースラインでｃｔＤＮＡ陽性であり、サイクル３、１日目またはサイクル５、１日目でｃｔＤＮＡ陰性である患者の割合として定義され得る。
本明細書で使用される場合、「化学療法剤」という用語は、尿路上皮癌腫などのがんの治療において有用な化合物を指す。化学療法剤の例としては、ＥＧＦＲ阻害剤（小分子阻害剤（例えば、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍ．）；ＰＤ １８３８０５（ＣＩ１０３３、２－プロペンアミド、Ｎ－［４－［（３－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ］－７－［３－（４－モルホリニル）プロポキシ］－６－キナゾリニル］－、二塩酸塩、Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）；ＺＤ１８３９、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））４－（３’－クロロ－４’－フルオロアニリノ）－７－メトキシ－６－（３－モルホリノプロポキシ）キナゾリン、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＺＭ １０５１８０（（６－アミノ－４－（３－メチルフェニル－アミノ）－キナゾリン、Ｚｅｎｅｃａ）；ＢＩＢＸ－１３８２（Ｎ８－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－Ｎ２－（１－メチル－ピペリジン－４－イル）－ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２，８－ジアミン、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；ＰＫＩ－１６６（（Ｒ）－４－［４－［（１－フェニルエチル）アミノ］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－フェノール）；（Ｒ）－６－（４－ヒドロキシフェニル）－４－［（１－フェニルエチル）アミノ］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン）；ＣＬ－３８７７８５（Ｎ－［４－［（３－ブロモフェニル）アミノ］－６－キナゾリニル］－２－ブチンアミド）；ＥＫＢ－５６９（Ｎ－［４－［（３－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル］－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミド）（Ｗｙｅｔｈ）；ＡＧ１４７８（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１；Ｐｆｉｚｅｒ）；およびラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６またはＮ－［３－クロロ－４－［（３－フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］－６［５［［２メチルスルホニル］）エチル］アミノ］メチル］－２－フラニル］－４－キナゾリンアミン）などの二重ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤を含む。）；チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ＥＧＦＲ阻害剤；ＴＡＫ１６５（Ｔａｋｅｄａ）などの小分子ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤；ＥｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの経口選択的阻害剤であるＣＰ－７２４，７１４（ＰｆｉｚｅｒおよびＯＳＩ）；ＥＧＦＲを優先的に結合するが、ＨＥＲ２およびＥＧＦＲ過剰発現細胞の両方を阻害するＥＫＢ－５６９（Ｗｙｅｔｈから入手可能）などの二重ＨＥＲ阻害剤；ＰＫＩ－１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；カネルチニブ（ＣＩ－１０３３；Ｐｈａｒｍａｃｉａ）などの汎ＨＥＲ阻害剤；Ｒａｆ－１シグナル伝達を阻害するアンチセンス剤ＩＳＩＳ－５１３２（ＩＳＩＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）などのＲａｆ－１阻害剤；メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｇｌａｘｏ ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）などの非ＨＥＲ標的チロシンキナーゼ阻害剤；スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）などの多標的チロシンキナーゼ阻害剤；バタラニブ（ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４、Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）などのＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤；ＭＡＰＫ細胞外調節キナーゼＩ阻害剤ＣＩ－１０４０（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）；ＰＤ１５３０３５、４－（３－クロロアニリノ）キナゾリンなどのキナゾリン；ピリドピリミジン；ピリミドピリミジン；ＣＧＰ５９３２６、ＣＧＰ６０２６１およびＣＧＰ６２７０６などのピロロピリミジン；ピラゾロピリミジン、４－（フェニルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン；クルクミン（ジフェルロイルメタン、４，５－ビス（４－フルオロアニリノ）フタルイミド）；ニトロチオフェン部分を含有するチロホスチン；ＰＤ－０１８３８０５（Ｗａｒｎｅｒ－Ｌａｍｂｅｒ）；アンチセンス分子（例えば、ＨＥＲコード核酸に結合するもの）；キノキサリン（米国特許第５，８０４，３９６号）；トリフォスチン（米国特許第５，８０４，３９６号）；ＺＤ６４７４（Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ－７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）；ＣＩ－１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）などの汎ＨＥＲ阻害剤；Ａｆｆｉｎｉｔａｃ（ＩＳＩＳ３５２１；Ｉｓｉｓ／Ｌｉｌｌｙ）；ＰＫＩ １６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＧＷ２０１６（Ｇｌａｘｏ ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；ＣＩ－１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＥＫＢ－５６９（Ｗｙｅｔｈ）；Ｓｅｍａｘｉｎｉｂ（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＺＤ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ－７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）；ＩＮＣ－１Ｃ１１（Ｉｍｃｌｏｎｅ）；およびラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）））；ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍ．）などのプロテアソーム阻害剤；ジスルフィラム；没食子酸エピガロカテキン；サリノスポラミドＡ；カルフィルゾミブ；１７－ＡＡＧ（ゲルダナマイシン）；ラジシコール；乳酸脱水素酵素Ａ（ＬＤＨ－Ａ）；フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ）；レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フィナスネート（ＶＡＴＡＬＡＮＩＢ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）；５－ＦＵ（５－フルオロウラシル）；ロイコボリン；ロナファミブ（ＳＣＨ６６３３６）；ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ Ｌａｂｓ）；ＡＧ１４７８、チオテパおよびＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロホスファミドなどのアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファンなどのアルキルスルホナート；ベンゾドパ、カルボコン、メツレドパおよびウレドパなどのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミドおよびトリメチロメラミンを含むエチレンイミンおよびメチルアメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅｓ）；アセトゲニン（特にブラタシンおよびブラタシノン）；カンプトテシン（トポテカおよびイリノテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ－１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビゼレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；副腎皮質ステロイド（プレドニゾンおよびプレドニゾロンを含む）；酢酸シプロテロン；フィナステリドおよびデュタステリドを含む５α－レダクターゼ）；ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、モセチノスタットドラスタチン；アルデスロイキン、タルクデュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ－２１８９およびＣＢ１－ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチン；スポンジスタチン；クロラムブシル、クロマファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチンおよびラニムスチンなどのニトロソ尿素；エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特にカリケアマイシンγ１およびカリケアマイシンω１）などの抗生物質；ダイネマイシンＡを含むダイネマイシン；クロドロネートなどのビスホスホネート；エスペラマイシン；また、ネオカルジノスタチン発色団および関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサートおよび５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）などの代謝拮抗剤；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキセートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなどのピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤（ａｎｔｉ－ａｄｒｅｎａｌｓ）；フロリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）などの葉酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジコン；エルホミチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン（ｌｏｎｉｄａｉｎｉｎｅ）；メイタンシンおよびアンサミトシンなどのメイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダムノール；ニトラクリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ－２毒素、ベラキュリンＡ、ロリジンＡおよびアンギジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｎｍｂｕｃｉｌ）；ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））；イバンドロネート；ＣＰＴ－１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸などのレチノイド；ならびに上記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸、プロドラッグおよび誘導体が挙げられる。
また、化学療法剤としては、（ｉ）腫瘍に対するホルモン作用を調節または阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；クエン酸タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミフィン）を含む抗エストロゲン薬および選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）など；（ｉｉ）副腎におけるエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、４（５）－イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、フォルメスタン（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｉｅ）、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）およびＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）など；（ｉｉｉ）抗アンドロゲン、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリドおよびゴセレリン；ブセレリン、トリプテレリン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ジエチルスチルベストロール、プレマリン、フルオキシメステロン、全トランスレチノイン酸、フェンレチニドおよびトロキサシタビン（ａ１，３－ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；（ｉｖ）プロテインキナーゼ阻害剤；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの、例えば、ＰＫＣ－アルファ、ＲａｌｆおよびＨ－Ｒａｓなど；（ｖｉｉ）リボザイム、例えばＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））およびＨＥＲ２発現阻害剤；（ｖｉｉｉ）遺伝子治療ワクチンなどのワクチン、例えばＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）およびＶＡＸＩＤ（登録商標）；（ｉｘ）ビンカ（例えば、ビンクリスチンおよびビンブラスチン）、ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン）、タキサン（例えば、パクリタキセル、ｎａｂ－パクリタキセル、およびドセタキセル）、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えば、ドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、エトポシドおよびブレオマイシン）およびＤＮＡアルキル化剤（例えば、タモキシゲン、プレドニゾン、ダカルバジン、メクロレタミン、シスプラチン、メトトレキサート、５－フルオロウラシルおよびａｒａ－Ｃ）を含む増殖阻害剤；ならびに（ｘ）上記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸、プロドラッグ、および誘導体が挙げられる。
「細胞傷害剤」という用語は、本明細書で使用される場合、細胞に有害である（例えば、細胞死を引き起こすか、増殖を阻害するか、またはさもなければ細胞機能を妨害する）任意の作用物質を指す。細胞傷害剤としては、放射性同位体（例えばＡｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、およびＬｕの放射性同位体）；化学療法剤；核酸分解酵素などの酵素およびその断片；ならびにその断片および／またはバリアントを含む、細菌、真菌、植物または動物由来の低分子毒素または酵素的に活性な毒素などの毒素が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な細胞傷害剤は、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗薬、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモンおよびホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、免疫療法薬、アポトーシス促進剤、ＬＤＨ－Ａの阻害剤、脂肪酸生合成の阻害剤、細胞周期シグナル伝達阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、ならびにがん代謝の阻害剤から選択され得る。一例では、細胞傷害剤は白金系化学療法剤（例えば、カルボプラチンまたはシスプラチン）である。一例では、細胞傷害剤は、ＥＧＦＲのアンタゴニスト、例えば、Ｎ－（３－エチニルフェニル）－６，７－ビス（２－メトキシエトキシ）キナゾリン－４－アミン（例えば、エルロチニブ）である。一例では、細胞傷害剤は、ＲＡＦ阻害剤、例えばＢＲＡＦおよび／またはＣＲＡＦ阻害剤である。一例では、ＲＡＦ阻害剤はベムラフェニブである。一例では、細胞傷害剤はＰＩ３Ｋ阻害剤である。
化学療法剤には、分子の不可欠な部分として白金を含有する有機化合物を含む「白金系」化学療法剤も含まれる。典型的には、白金系化学療法剤は、白金の配位錯体である。白金系化学療法剤は、当技術分野において「プラチン」と呼ばれることもある。白金系化学療法剤の例としては、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、トリプラチンテトラニトレート、フェナントリプラチン、ピコプラチン、リポプラチンおよびサトラプラチンが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの例では、白金系化学療法剤（例えば、シスプラチンまたはカルボプラチン）は、１つまたは複数の追加の化学療法剤、例えばヌクレオシド類似体（例えば、ゲムシタビン）と組み合わせて投与され得る。
本明細書で使用される「白金系化学療法」は、白金系化学療法剤を含む化学療法レジメンを指す。例えば、白金系化学療法は、白金系化学療法剤（例えば、シスプラチンまたはカルボプラチン）、および任意に１つまたは複数の追加の化学療法剤、例えばヌクレオシド類似体（例えば、ゲムシタビン）を含み得る。
「患者」という用語は、ヒト患者を指す。例えば、患者は成人であり得る。
本明細書において「抗体」という用語は、具体的には、それらが所望の生物学的活性を示す限り、モノクローナル抗体（完全長モノクローナル抗体等）、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）および抗体断片を包含する。一例では、抗体は完全長モノクローナル抗体である。
本明細書で使用されるＩｇＧ「アイソタイプ」または「サブクラス」という用語は、免疫グロブリンの定常領域の化学的および抗原的特性によって定義される免疫グロブリンのサブクラスのいずれかを意味する。
抗体（免疫グロブリン）の重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、抗体（免疫グロブリン）は、異なるクラスに割り当てられ得る。免疫グロブリンには５つの主なクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭが存在し、これらのいくつかは、サブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２にさらに分類され得る。免疫グロブリンの異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインは、それぞれ、α、γ、ε、γ、およびμと呼ばれる。免疫グロブリンの異なるクラスのサブユニット構造および三次元構成は周知であり、例えば、Ａｂｂａｓ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，４ｔｈ ｅｄ．（Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ，Ｃｏ．，２０００）に一般に記載されている。抗体は、１つまたは複数の他のタンパク質またはペプチドとの抗体の共有的または非共有的結合により形成される、より大きな融合分子の一部であり得る。
「完全長抗体」、「インタクトな抗体」、および「全抗体」という用語は、以下に記載の抗体断片ではない、その実質的にインタクトな形態の抗体を指すために本明細書で同義に使用される。この用語は、Ｆｃ領域を含む抗体を指す。
本明細書の「Ｆｃ領域」という用語は、定常領域の少なくとも一部を含有する免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を定義するために使用される。この用語には、天然配列Ｆｃ領域および変異Ｆｃ領域が含まれる。一局面において、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は、Ｃｙｓ２２６から、またはＰｒｏ２３０から、重鎖のカルボキシル末端までに及ぶ。しかしながら、宿主細胞によって産生される抗体は、重鎖のＣ末端から１つまたは複数の、特に１つまたは２つのアミノ酸の翻訳後切断を受け得る。したがって、完全長重鎖をコードする特定の核酸分子の発現によって、宿主細胞によって産生される抗体は、完全長重鎖を含み得るか、または完全長重鎖の切断されたバリアントを含み得る。これは、重鎖の最後の２つのＣ末端アミノ酸がグリシン（Ｇ４４６）およびリジン（Ｋ４４７）である場合であり得る。したがって、Ｆｃ領域のＣ末端リジン（Ｌｙｓ４４７）、またはＣ末端グリシン（Ｇｌｙ４４６）およびリジン（Ｌｙｓ４４７）が存在してもよく、または存在していなくてもよい。Ｆｃ領域を含む重鎖のアミノ酸配列は、別途示されない限り、本明細書ではＣ末端リジン（Ｌｙｓ４４７）なしで示される。一局面において、本明細書に開示される抗体に含まれる、本明細書で明記したＦｃ領域を含む重鎖は、さらなるＣ末端グリシン－リジンジペプチド（Ｇ４４６およびＫ４４７）を含む。一局面において、本明細書に開示される抗体に含まれる、本明細書で明記したＦｃ領域を含む重鎖は、さらなるＣ末端グリシン残基（Ｇ４４６）を含む。一局面において、本明細書に開示される抗体に含まれる、本明細書で明記したＦｃ領域を含む重鎖は、さらなるＣ末端リジン残基（Ｋ４４７）を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、重鎖の単一アミノ酸置換Ｎ２９７Ａを含む。本明細書で特に明記されない限り、Ｆｃ領域または定常領域におけるアミノ酸残基のナンバリングは、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ，１９９１に記載されるような、ＥＵインデックスとも呼ばれるＥＵナンバリング方式に従う。
「裸の抗体」は、異種性部分（例えば、細胞傷害性部分）または放射標識にコンジュゲートされていない抗体を指す。裸の抗体は、医薬組成物中に存在し得る。
「抗体断片」は、好ましくはその抗原－結合領域を含む、インタクトな抗体の一部を含む。いくつかの例では、本明細書に記載の抗体断片は、抗原結合断片である。抗体断片の例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、およびＦｖ断片、ダイアボディ、直鎖状抗体、一本鎖抗体分子（例えば、ｓｃＦｖ）、ならびに抗体断片から形成される多重特異性抗体が挙げられる。
本明細書で使用される用語「モノクローナル抗体」は、実質的に均一な抗体の集団から得られる抗体を指し、すなわち集団を構成する個々の抗体が、例えば天然に生じる変異を含むかまたはモノクローナル抗体調製物の生成中に生じる、通常少量で存在するバリアントなどありうるバリアント抗体を除き、同一である、および／または同じエピトープを結合する。典型的には異なる決定基（エピトープ）に対して指向する異なる抗体を含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、モノクローナル抗体調製物のそれぞれのモノクローナル抗体は、１つの抗原上の単一の決定基に対して指向する。したがって、「モノクローナル」という修飾語は、抗体の実質的に均一な集団から得られるという抗体の特徴を示し、任意の特定の方法による抗体の産生を必要とすると解釈されるべきではない。例えば、本発明によるモノクローナル抗体は、ハイブリドーマ法、組換えＤＮＡ法、ファージディスプレイ法、およびヒト免疫グロブリン遺伝子座の全部または一部を含むトランスジェニック動物を利用する方法を含むがこれらに限定されない種々の技術によって作製され得る。
本明細書で使用される場合、「超可変領域」または「ＨＶＲ」という用語は、配列において超可変性であり、抗原結合特異性を決定する、抗体可変ドメインの領域、例えば「相補性決定領域」（ＣＤＲ）のそれぞれを指す。
一般に、抗体は６つのＣＤＲを含み、３つがＶＨにあり（ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３）、３つがＶＬにある（ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３）。本明細書の例示的なＣＤＲには、以下が含まれる：
（ａ）アミノ酸残基２６－３２（Ｌ１）、５０－５２（Ｌ２）、９１－９６（Ｌ３）、２６－３２（Ｈ１）、５３－５５（Ｈ２）および９６－１０１（Ｈ３）で生じる超可変ループ（Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７（１９８７））；
（ｂ）アミノ酸残基２４－３４（Ｌ１）、５０－５６（Ｌ２）、８９－９７（Ｌ３）、３１－３５ｂ（Ｈ１）、５０－６５（Ｈ２）および９５－１０２（Ｈ３）で生じるＣＤＲ（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、ＭＤ（１９９１））；ならびに
（ｃ）アミノ酸残基２７ｃ－３６（Ｌ１）、４６－５５（Ｌ２）、８９－９６（Ｌ３）、３０－３５ｂ（Ｈ１）、４７－５８（Ｈ２）および９３－１０１（Ｈ３）で生じる抗原接触（ＭａｃＣａｌｌｕｍ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２６２：７３２－７４５（１９９６））。
特に指示がない限り、ＣＤＲは、上記Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．に従い決定される。当業者は、ＣＤＲの表記は、上記Ｃｈｏｔｈｉａ、上記ＭｃＣａｌｌｕｍ、または、任意の他の、科学的に受容された命名システムに従い決定することもできることを理解するであろう。
「フレームワーク」または「ＦＲ」は、相補性決定領域（ＣＤＲ）以外の可変ドメイン残基を指す。可変ドメインのＦＲは、一般に、４つのＦＲドメイン：ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４からなる。したがって、ＣＤＲおよびＦＲ配列は、一般に、ＶＨ（またはＶＬ）中で以下の配列：ＦＲ１－ＣＤＲ－Ｈ１（ＣＤＲ－Ｌ１）－ＦＲ２－ＣＤＲ－Ｈ２（ＣＤＲ－Ｌ２）－ＦＲ３－ＣＤＲ－Ｈ３（ＣＤＲ－Ｌ３）－ＦＲ４。
「Ｋａｂａｔにおけるような可変ドメイン残基ナンバリング」または「Ｋａｂａｔにおけるようなアミノ酸位置ナンバリング」という用語、およびそれらの変形は、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，上記における抗体の編集物の重鎖可変ドメインまたは軽鎖可変ドメインに使用されるナンバリングシステムを指す。このナンバリング方式を使用して、実際の直鎖状アミノ酸配列は、可変ドメインのＦＲもしくはＨＶＲの短縮、または可変ドメインのＦＲもしくはＨＶＲ中への挿入に対応する、より少ないアミノ酸または追加のアミノ酸を含み得る。例えば、重鎖可変ドメインは、Ｈ２の残基５２の後に単一のアミノ酸挿入（Ｋａｂａｔに従う残基５２ａ）を含み、重鎖ＦＲ残基８２の後に挿入された残基（例えば、Ｋａｂａｔに従う残基８２ａ、８２ｂ、および８２ｃなど）を含み得る。残基のＫａｂａｔナンバリングは、所与の抗体に対して、抗体の配列と「標準の」Ｋａｂａｔによってナンバリングされた配列との相同領域での整列によって決定され得る。
「添付文書」という用語は、そのような治療用製品の使用に関する適応症、使用法、投与量、投与、併用療法、禁忌および／または警告に関する情報を含む、治療用製品の市販のパッケージに慣習的に含まれている説明書を指すために使用される。
本明細書で使用される場合、「と組み合わせて」とは、別の治療様式に加えて１つの治療様式、例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）および追加の治療剤の投与を含む治療レジメンの投与を指す。したがって、「と組み合わせて」とは、患者への他の治療様式の投与前、投与中、または投与後の１つの治療様式の投与を指す。
１つまたは複数の他の薬物と「同時に」投与される薬物は、同一治療サイクル中、１つまたは複数の他の薬物と同じ治療日に、および任意に１つまたは複数の他の薬物と同じ時間に投与される。例えば、３週間毎に付与されるがん療法の場合、同時に投与される薬物はそれぞれ、３週間のサイクルの１日目に投与される。
「検出」という用語は、直接および間接検出を含む、検出の任意の手段を含む。
本明細書で使用される「バイオマーカー」という用語は、試料中で検出することができる指標、例えば予測、診断および／または予後の指標、例えばｃｔＤＮＡ、ＰＤ－Ｌ１または組織腫瘍遺伝子変異量（ｔＴＭＢ）を指す。いくつかの局面において、バイオマーカーは、患者から得られた生物学的試料中のｃｔＤＮＡの存在またはレベルである。バイオマーカーは、ある特定の分子的、病理学的、組織学的および／または臨床的特徴によって特徴付けられる疾患または障害（例えば、がん）の特定のサブタイプの指標としての機能を果たし得る。いくつかの局面において、バイオマーカーは、治療利益の可能性の指標として機能を果たし得る。バイオマーカーとしては、ポリヌクレオチド（例えば、ＤＮＡおよび／またはＲＮＡ）、ポリヌクレオチドコピー数の変化（例えば、ＤＮＡコピー数）、ポリペプチド、ポリペプチドおよびポリヌクレオチド修飾（例えば、翻訳後修飾）、炭水化物、ならびに／または糖脂質に基づく分子マーカーが挙げられるが、これらに限定されない。
患者に対する臨床的利益の増加に関連するバイオマーカー（例えば、ｃｔＤＮＡ）の「量」または「レベル」は、生物学的試料中で検出可能なレベルである。これらは、当業者に公知であり、本明細書にも開示されている方法によって測定することができる。評価されるバイオマーカーの存在、発現レベルまたは量を使用して、治療への応答を決定することができる。
「発現のレベル」または「発現レベル」という用語は、一般に、交換可能に使用され、通常、生物学的試料中のバイオマーカーの量を指す。「発現」は、一般に、情報（例えば、遺伝子によってコードされる情報および／またはエピジェネティック情報）が、細胞中に存在し、細胞中で機能する構造に変換されるプロセスを指す。したがって、本明細書で使用される場合、「発現」とは、ポリヌクレオチドへの転写、ポリペプチドへの翻訳、またはさらにポリヌクレオチドおよび／もしくはポリペプチド修飾（例えば、ポリペプチドの翻訳後修飾）を指す場合がある。また、転写されたポリヌクレオチド、翻訳されたポリペプチド、またはポリヌクレオチドおよび／もしくはポリペプチド修飾（例えば、ポリペプチドの翻訳後修飾）の断片は、それらが選択的スプライシングによって生成された転写物もしくは分解された転写物に由来するか、または例えばタンパク質分解によるポリペプチドの翻訳後プロセシングに由来するかどうかにかかわらず、発現されたものとみなされるべきである。「発現した遺伝子」とは、ｍＲＮＡとしてポリヌクレオチドに転写され、その後、ポリペプチドに翻訳されるものを含み、ＲＮＡに転写されるが、ポリペプチドに翻訳されないもの（例えば、転移およびリボソームＲＮＡ）も含む。
「増加した発現」、「増加した発現レベル」、「増加したレベル」、「上昇した発現」、「上昇した発現レベル」または「上昇したレベル」とは、がん（例えば、尿路上皮癌腫）に罹患していない１もしくは複数の個体または内部対照（例えば、ハウスキーピングバイオマーカー）などの対照と比較した患者におけるバイオマーカーの増加した発現または増加したレベルを指す。
「減少した発現」、「減少した発現レベル」、「減少したレベル」、「低減した発現」、「低減した発現レベル」または「低減したレベル」とは、がん（例えば、尿路上皮癌腫）に罹患していない１もしくは複数の個体または内部対照（例えば、ハウスキーピングバイオマーカー）などの対照と比較した患者におけるバイオマーカーの減少した発現または減少したレベルを指す。いくつかの実施形態において、低減した発現とは、発現がほとんどまたはまったくないことである。
「ハウスキーピングバイオマーカー」という用語は、全ての細胞型中に典型的には同様に存在するバイオマーカーまたはバイオマーカーの群（例えば、ポリヌクレオチドおよび／またはポリペプチド）を指す。いくつかの実施形態において、ハウスキーピングバイオマーカーは、「ハウスキーピング遺伝子」である。「ハウスキーピング遺伝子」は、本明細書において、その活性が細胞機能の維持に必須であるタンパク質をコードし、典型的には全ての細胞型に同様に存在する遺伝子または遺伝子の群を指す。
本明細書で使用される「試料」という用語は、例えば、物理的、生化学的、化学的および／または生理的特徴に基づいて特徴付けられおよび／または特定されることになる細胞的実体および／または他の分子的実体を含有する、関心対象の患者から得られるか、または関心対象の患者に由来する、組成物を指す。例えば、「疾患試料」という語句およびその変化形は、特徴付けられるべき細胞的および／または分子的実体を含有することが予期されるか、または含有することが既知である、関心対象の患者から得られた任意の試料を指す。試料には、組織試料、初代または培養細胞または細胞株、細胞上清、細胞溶解物、血小板、血清、血漿、硝子体液、リンパ液、滑液、卵胞液、精液、羊水、乳、全血、血液由来の細胞、尿、脳脊髄液、唾液、痰、涙、汗、粘液、腫瘍溶解物、および組織培養培地、ホモジナイズされた組織などの組織抽出物、腫瘍組織、細胞抽出物、ならびにこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの局面において、試料は、血液試料、血漿試料、血清試料、尿試料、脳脊髄液（ＣＳＦ）試料、鼻腔スワブ試料、唾液試料、便試料または膣液試料である。
「組織試料」または「細胞試料」は、患者の組織から得られた同様の細胞の集合を意味する。組織または細胞試料の供給源は、新鮮な、凍結した、および／または保存された器官、組織試料、生検材料および／または吸引液からなどの固形組織；血漿などの血液または任意の血液構成物；脳脊髄液、羊水、腹水または間質液などの体液；患者の妊娠または発育における任意の時期の細胞であり得る。組織試料は、初代または培養細胞または細胞株でもあり得る。任意に、組織または細胞試料は、疾患組織／器官から得られる。例えば、「腫瘍試料」は、腫瘍（例えば、肝臓腫瘍）または他のがん性組織から得られた組織試料である。組織試料は、細胞型（例えば、腫瘍細胞および非腫瘍細胞、がん性細胞および非がん性細胞）の混合集団を含有し得る。組織試料は、防腐剤、抗凝固剤、緩衝剤、固定剤、栄養剤、抗生物質などの、天然の組織と天然では混合していない化合物を含有し得る。
「腫瘍浸潤免疫細胞」とは、本明細書で使用される場合、腫瘍またはその試料中に存在する任意の免疫細胞を指す。腫瘍浸潤免疫細胞としては、腫瘍内免疫細胞、腫瘍周辺免疫細胞、他の腫瘍間質細胞（例えば、線維芽細胞）、またはこれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。かかる腫瘍浸潤免疫細胞は、例えばＴリンパ球（ＣＤ８＋Ｔリンパ球および／またはＣＤ４＋Ｔリンパ球など）、Ｂリンパ球、または顆粒球（例えば、好中球、好酸球および好塩基球）、単球、マクロファージ、樹状細胞（例えば、指状嵌樹状細胞）、組織球、およびナチュラルキラー細胞を含む他の骨髄系細胞であり得る。
本明細書で使用される場合、「腫瘍細胞」は、腫瘍またはその試料中に存在する任意の腫瘍細胞を指す。腫瘍細胞は、当技術分野において公知である、および／または本明細書に記載されている方法を使用して、腫瘍試料中に存在し得る他の細胞、例えば、間質細胞および腫瘍浸潤免疫細胞と区別され得る。
「基準レベル」、「基準試料」、「基準細胞」、「基準組織」、「対照試料」、「対照細胞」または「対照組織」は、本明細書で使用される場合、比較目的のために使用されるレベル、試料、細胞、組織または標準物を指す。一例では、基準レベル、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞または対照組織は、同じ患者の身体の健常なおよび／または非疾患の部分（例えば、組織または細胞）から得られる。例えば、基準レベル、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞または対照組織は、疾患細胞または組織に隣接する健常なおよび／または非疾患の細胞または組織（例えば、腫瘍に隣接する細胞または組織）であり得る。別の例では、基準試料は、同じ患者の身体の治療されていない組織および／または細胞から得られる。さらに別の例では、基準レベル、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞または対照組織は、患者でない個体の身体の健常なおよび／または非疾患の部分（例えば、組織または細胞）から得られる。なお別の実施形態において、基準レベル、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞または対照組織は、患者ではない個体の身体の治療されていない組織および／または細胞から得られる。
本明細書において、組織試料の「切片」は、組織試料の単一の部分または片、例えば、組織試料（例えば、腫瘍試料）から切り取られた組織または細胞の薄いスライスを意味する。組織試料の複数の切片が採取され、分析に供され得ることが理解されるべきであるが、但し、組織試料の同じ切片は、形態学的レベルおよび分子レベルの両方で分析され得るか、またはポリペプチド（例えば、免疫組織化学によって）および／もしくはポリヌクレオチド（例えば、インサイチュハイブリダイゼーションによって）に関して分析され得ることが理解される。
「相関させる」または「相関させること」とは、任意の方法で、第１の分析またはプロトコルの性能および／または結果を、第２の分析またはプロトコルの性能および／または結果と比較することを意味する。例えば、第２のプロトコルを行う際に第１の分析もしくはプロトコルの結果を使用し得、および／または、第２の分析もしくはプロトコルが行われるべきかどうかを決定するために、第１の分析もしくはプロトコルの結果を使用し得る。ポリペプチド分析またはプロトコルの実施形態に関して、特定の治療レジメンが行われるべきかどうかを決定するために、ポリペプチド発現分析またはプロトコルの結果を使用し得る。ポリヌクレオチド分析またはプロトコルの実施形態に関して、特定の治療レジメンが行われるべきかどうかを決定するために、ポリヌクレオチド発現分析またはプロトコルの結果を使用し得る。
「に基づく」という語句は、本明細書で使用される場合、１つまたは複数のバイオマーカーについての情報が、治療の決定、添付文書に提供される情報またはマーケティング／宣伝指針などを伝えるために使用されることを意味する。
本明細書で使用される場合、それぞれ互換的に使用され得る「突然変異の加重」、「突然変異荷重」、「遺伝子変異量」、「腫瘍遺伝子変異量スコア」、「ＴＭＢスコア」、「組織腫瘍遺伝子変異量スコア」および「ｔＴＭＢスコア」という用語は、腫瘍組織試料（例えば、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍試料、保管腫瘍試料、新鮮腫瘍試料または凍結腫瘍試料）において検出された所定の遺伝子セット内（例えば、所定の遺伝子セットのコード領域内）の所定の単位あたりの（例えば、メガベースあたりの）変化（例えば、１つまたは複数の変化、例えば、１つまたは複数の体細胞変化）のレベル（例えば、数）を指す。ｔＴＭＢスコアは、例えば、全ゲノムもしくはエクソームベースで、またはゲノムもしくはエクソームのサブセットベースで測定され得る。ある実施形態において、ゲノムまたはエクソームのサブセットに基づいて測定されたｔＴＭＢスコアは、全ゲノムまたはエクソーム突然変異荷重を決定するために外挿され得る。いくつかの実施形態において、ｔＴＭＢスコアは、患者内の蓄積された体細胞変異のレベルを指す。ｔＴＭＢスコアは、がん（例えば、尿路上皮癌腫）を有する患者における蓄積された体細胞変異を指し得る。いくつかの実施形態において、ｔＴＭＢスコアは、患者のゲノム全体に蓄積された突然変異を指す。いくつかの実施形態において、ｔＴＭＢスコアは、患者から採取された特定の組織試料（例えば、腫瘍組織試料生検、例えば、尿路上皮癌腫腫瘍試料）内の蓄積された突然変異を指す。
「体細胞バリアント」、「体細胞変異」または「体細胞変化」という用語は、体細胞組織（例えば、生殖系列の外側の細胞）に生じる遺伝子変化を指す。遺伝子改変の例としては、点突然変異（例えば、単一ヌクレオチドの別のものへの交換（例えば、サイレント変異、ミスセンス変異およびナンセンス変異））、挿入および欠失（例えば、１つまたは複数のヌクレオチドの付加および／または除去（例えば、インデル））、増幅、遺伝子重複、コピー数変化（ＣＮＡ）、再編成ならびにスプライスバリアントが挙げられるが、これらに限定されない。特定の突然変異の存在は、疾患状態（例えば、がん、例えば、尿路上皮癌腫）に関連し得る。
「患者特異的バリアント」という用語は、所与の患者の腫瘍に存在するバリアント（例えば、体細胞バリアント）を指す。患者特異的バリアントは、例えば、個別化されたｃｔＤＮＡ多重化ポリメラーゼ連鎖反応（ｍＰＣＲ）アプローチを使用して、ｃｔＤＮＡ中で検出され得る。所与の患者特異的バリアントは、その患者に固有であり得るか、またはその患者ではない他の個体の腫瘍中に存在し得ることを理解されたい。
本明細書で使用される場合、「基準ｔＴＭＢスコア」という用語は、例えば、診断、予測、予後および／または治療判定を行うために、別のｔＴＭＢスコアに対して比較されるｔＴＭＢスコアを指す。例えば、基準ｔＴＭＢスコアは、基準試料、基準集団および／または所定の値におけるｔＴＭＢスコアであり得る。いくつかの例では、基準ｔＴＭＢスコアは、カットオフ値以上および／またはカットオフ値未満で、治療の非存在下でのまたはＰＤ－１軸結合アンタゴニスト療法による治療に対する患者の応答性と、非ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト療法による治療に対する患者の応答性との間での有意な差に基づいて、基準集団中のＰＤ－１軸結合アンタゴニスト療法で治療されたことがある患者の第１のサブセットと、同じ基準集団中の治療を受けたことがないまたは非ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト療法で治療されたことがある患者の第２のサブセットとを有意に分離するカットオフ値である。いくつかの例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト療法による治療に対する患者の応答性は、カットオフ値以上で、治療の非存在下でのまたは非ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト療法による治療に対する患者の応答性と比較して有意に改善される。いくつかの例では、治療の非存在下での（ｉｎ ｔｈｅ ａｂｓｅｎｃｅ ｏｒ ｔｈｅｒａｐｙ）または非ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト療法による治療に対する患者の応答性は、カットオフ値未満で、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト療法による治療に対する患者の応答性と比較して有意に改善される。
基準ｔＴＭＢスコアに対する数値は、がんの種類、ｔＴＭＢスコアを測定するために使用される方法論、および／またはｔＴＭＢスコアを生成するために使用される統計的方法に応じて異なり得ることが当業者には理解されよう。
「同等のＴＭＢ値」という用語は、体細胞バリアントの数を配列決定された塩基の数で割ることによって計算することができるｔＴＭＢスコアに対応する数値を指す。いくつかの例では、エクソーム全体が配列決定される。他の例では、配列決定された塩基の数は、例えばＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ（登録商標）パネルによって評価される場合、約１．１Ｍｂ（例えば、約１．１２５Ｍｂ）である。一般に、ｔＴＭＢスコアは、配列決定されたゲノム領域のサイズに線形的に関連していることを理解されたい。そのような同等のｔＴＭＢ値は、ｔＴＭＢスコアと比較して同等の程度の腫瘍遺伝子変異量を示し、例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）に対するがん患者の応答を予測するために、本明細書に記載の方法において交換可能に使用することができる。一例として、いくつかの例では、同等のｔＴＭＢ値は、体細胞バリアント（例えば、体細胞変異）の数を配列決定された塩基数で割ることによって計算できる正規化されたｔＴＭＢ値である。例えば、同等のｔＴＭＢ値は、規定された数の配列決定された塩基（例えば、ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ（登録商標）パネルによって評価される場合、例えば、約１．１Ｍｂ（例えば、約１．１２５Ｍｂ））にわたってカウントされた体細胞変異の数として表され得る。例えば、約２５のｔＴＭＢスコア（約１．１Ｍｂにわたってカウントされた体細胞変異の数として決定される）は、約２３変異／Ｍｂの同等のｔＴＭＢ値に対応する。本明細書に記載のｔＴＭＢスコア（例えば、配列決定された塩基の規定された数（例えば、ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ（登録商標）パネルによって評価される場合、例えば、約１．１Ｍｂ（例えば、約１．１２５Ｍｂ）にわたってカウントされた体細胞変異の数として表されるＴＭＢスコア）は、異なる方法論（例えば、全エクソーム配列決定または全ゲノム配列決定）を使用して得られた同等のｔＴＭＢ値を包含することを理解するべきである。一例として、全エクソームパネルの場合、標的領域は約５０Ｍｂであり得、約５００の体細胞変異が検出された試料は、約１０変異／ＭｂのｔＴＭＢスコアと同等のｔＴＭＢ値である。いくつかの例では、ゲノムまたはエクソームのサブセット（例えば、所定の遺伝子セット）において、配列決定された塩基の規定された数（例えば、ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ（登録商標）パネルによって評価される場合、例えば、約１．１Ｍｂ（例えば、約１．１２５Ｍｂ））にわたってカウントされた体細胞変異の数として決定されるｔＴＭＢスコアは、全エクソーム配列決定によって決定されたｔＴＭＢスコアから、約３０％未満（例えば、約３０％未満、約２５％未満、約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％またはそれ未満）逸脱する。例えば、Ｃｈａｌｍｅｒｓ ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｏｍｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ９：３４，２０１７を参照。
ＩＩ．尿路上皮癌腫の治療方法および組成物
尿路上皮癌腫（例えば、ＭＩＵＣ）のネオアジュバント療法および／またはアジュバント療法を必要とする患者における尿路上皮癌腫（例えば、ＭＩＵＣ）のネオアジュバント療法および／またはアジュバント療法のための方法、組成物および使用が本明細書で提供される。本方法、組成物および使用は、患者から得られた生物学的試料中のｃｔＤＮＡの存在および／またはレベルに基づいて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブなどの抗ＰＤ－Ｌ１抗体）を患者に投与することを含み得る。いくつかの例では、本方法、組成物および使用は、ｃｔＤＮＡが患者から得られた生物学的試料中に存在するかまたは存在しないかどうか（換言すれば、生物学的試料がｃｔＤＮＡ陽性であるか、またはｃｔＤＮＡ陰性であるかどうか）を決定することを含み得る。他の例では、本方法、組成物および使用は、基準ｃｔＤＮＡレベルと比較され得る生物学的試料中のｃｔＤＮＡのレベルを決定することを含み得る。
一局面において、尿路上皮癌腫（例えば、ＭＩＵＣ）を治療することを必要とする患者における尿路上皮癌腫を治療する方法であって、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む有効量の治療レジメンを前記患者に投与することを含み、前記治療レジメンはアジュバント療法であり、前記患者は、前記患者から得られた生物学的試料中のｃｔＤＮＡの存在に基づいて、前記治療レジメンから利益を得る可能性が高いとして同定されたことがある、方法が本明細書で提供される。
別の局面において、尿路上皮癌腫（例えば、ＭＩＵＣ）を治療することを必要とする患者における尿路上皮癌腫（例えば、ＭＩＵＣ）を治療する方法であって、（ａ）前記患者から得られた生物学的試料中にｃｔＤＮＡが存在するかどうかを決定することであって、前記生物学的試料中のｃｔＤＮＡの存在は、前記患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、前記患者から得られた生物学的試料中にｃｔＤＮＡが存在するかどうかを決定することと；（ｂ）前記生物学的試料中のｃｔＤＮＡの存在に基づいて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む有効量の治療レジメンを前記患者に投与することであって、前記治療レジメンはアジュバント療法である、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む有効量の治療レジメンを前記患者に投与することとを含む、方法が本明細書において提供される。
別の局面において、尿路上皮癌腫（例えば、ＭＩＵＣ）の治療を必要とする患者における尿路上皮癌腫（例えば、ＭＩＵＣ）の治療において使用するためのＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、またはＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む医薬組成物であって、前記治療は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む有効量の治療レジメンの投与を含み、前記治療レジメンはアジュバント療法であり、前記患者は、前記患者から得られた生物学的試料中のｃｔＤＮＡの存在に基づいて前記治療レジメンから利益を受ける可能性が高いとして同定されたことがある、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、またはＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む医薬組成物が本明細書において提供される。
別の局面において、尿路上皮癌腫（例えば、ＭＩＵＣ）の治療を必要とする患者における尿路上皮癌腫（例えば、ＭＩＵＣ）の治療において使用するための、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、またはＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む医薬組成物であって、前記治療は、（ａ）前記患者から得られた生物学的試料中にｃｔＤＮＡが存在するかどうかを決定することであって、前記生物学的試料中のｃｔＤＮＡの存在は、前記患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、前記患者から得られた生物学的試料中にｃｔＤＮＡが存在するかどうかを決定することと；（ｂ）前記生物学的試料中のｃｔＤＮＡの存在に基づいて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む有効量の治療レジメンを前記患者に投与することであって、前記治療レジメンはアジュバント療法である、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む有効量の治療レジメンを前記患者に投与することとを含む、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、またはＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む医薬組成物が本明細書において提供される。
別の局面において、尿路上皮癌腫（例えば、ＭＩＵＣ）を治療することを必要とする患者における尿路上皮癌腫（例えば、ＭＩＵＣ）を治療する方法であって、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む有効量の治療レジメンを前記患者に投与することを含み、前記治療レジメンはアジュバント療法であり、ｃｔＤＮＡに対する基準レベル以上である、前記患者から得られた生物学的試料中のｃｔＤＮＡのレベルは、前記患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、方法が本明細書で提供される。
別の局面において、尿路上皮癌腫（例えば、ＭＩＵＣ）を治療することを必要とする患者における尿路上皮癌腫（例えば、ＭＩＵＣ）を治療する方法であって、（ａ）前記患者から得られた生物学的試料中のｃｔＤＮＡのレベルを決定することであって、ｃｔＤＮＡに対する基準レベル以上である、前記生物学的試料中のｃｔＤＮＡのレベルは、前記患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、前記患者から得られた生物学的試料中のｃｔＤＮＡのレベルを決定することと；（ｂ）前記生物学的試料中のｃｔＤＮＡのレベルに基づいて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む有効量の治療レジメンを前記患者に投与することであって、前記治療レジメンはアジュバント療法である、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む有効量の治療レジメンを前記患者に投与することとを含む、方法が本明細書において提供される。
別の局面において、尿路上皮癌腫（例えば、ＭＩＵＣ）の治療を必要とする患者における尿路上皮癌腫（例えば、ＭＩＵＣ）の治療において使用するためのＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、またはＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む医薬組成物であって、前記治療は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む有効量の治療レジメンの投与を含み、前記治療レジメンはアジュバント療法であり、ｃｔＤＮＡに対する基準レベル以上である、前記患者から得られた生物学的試料中のｃｔＤＮＡのレベルは、前記患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、またはＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む医薬組成物が本明細書において提供される。
別の局面において、尿路上皮癌腫（例えば、ＭＩＵＣ）の治療を必要とする患者における尿路上皮癌腫（例えば、ＭＩＵＣ）の治療において使用するための、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、またはＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む医薬組成物であって、前記治療は、（ａ）前記患者から得られた生物学的試料中のｃｔＤＮＡのレベルを決定することであって、ｃｔＤＮＡに対する基準レベル以上である、前記生物学的試料中のｃｔＤＮＡのレベルは、前記患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、前記患者から得られた生物学的試料中のｃｔＤＮＡのレベルを決定することと；（ｂ）前記生物学的試料中のｃｔＤＮＡのレベルに基づいて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む有効量の治療レジメンを前記患者に投与することであって、前記治療レジメンはアジュバント療法である、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む有効量の治療レジメンを前記患者に投与することとを含む、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、またはＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む医薬組成物が本明細書において提供される。
別の局面において、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受け得る、尿路上皮癌腫（例えば、ＭＩＵＣ）を有する患者を同定する方法であって、前記患者から得られた生物学的試料中にｃｔＤＮＡが存在するかどうかを決定することを含み、前記生物学的試料中のｃｔＤＮＡの存在は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンによる治療から利益を受け得る患者として前記患者を同定し、前記治療レジメンはアジュバント療法である、方法が本明細書において提供される。いくつかの例では、本方法は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む有効量の治療レジメンを患者に投与することをさらに含む。
別の局面において、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受け得る、尿路上皮癌腫（例えば、ＭＩＵＣ）を有する患者を同定する方法であって、前記患者から得られた生物学的試料中のｃｔＤＮＡのレベルを決定することを含み、ｃｔＤＮＡに対する基準レベル以上である、前記生物学的試料中のｃｔＤＮＡのレベルは、前記患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示し、前記治療レジメンはアジュバント療法である、方法が本明細書において提供される。いくつかの例では、本方法は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む有効量の治療レジメンを患者に投与することをさらに含む。
別の局面において、尿路上皮癌腫（例えば、ＭＩＵＣ）を有する患者に対する治療を選択するための方法であって、（ａ）前記患者から得られた生物学的試料中にｃｔＤＮＡが存在するかどうかを決定することであって、前記生物学的試料中のｃｔＤＮＡの存在は、前記患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、前記患者から得られた生物学的試料中にｃｔＤＮＡが存在するかどうかを決定することと；（ｂ）前記生物学的試料中のｃｔＤＮＡの存在に基づいて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンを選択することであって、前記治療レジメンはアジュバント療法である、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンを選択することとを含む、方法が本明細書において提供される。いくつかの例では、本方法は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む有効量の治療レジメンを患者に投与することをさらに含む。
別の局面において、尿路上皮癌腫（例えば、ＭＩＵＣ）を有する患者に対する治療を選択するための方法であって、（ａ）前記患者から得られた生物学的試料中のｃｔＤＮＡのレベルを決定することであって、ｃｔＤＮＡに対する基準レベル以上である前記生物学的試料中のｃｔＤＮＡのレベルは、前記患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、前記患者から得られた生物学的試料中のｃｔＤＮＡのレベルを決定することと；（ｂ）前記生物学的試料中のｃｔＤＮＡの存在に基づいて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンを選択することであって、前記治療レジメンはアジュバント療法である、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンを選択することとを含む、方法が本明細書において提供される。いくつかの例では、本方法は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む有効量の治療レジメンを患者に投与することをさらに含む。
いくつかの例では、生物学的試料は、治療レジメンの第１の用量の投与前または投与と同時に得られる。いくつかの例では、生物学的試料は、治療レジメンのサイクル１、１日目（Ｃ１Ｄ１）に得られる。いくつかの例では、生物学的試料は、外科的切除から約６０週間以内（例えば、約６０週間以内、約５５週間以内、約５０週間以内、約４５週間以内、約４０週間以内、約３５週間以内、約３０週間以内、約２５週間以内、約２０週間以内、約１９週間以内、約１８週間以内、約１７週間以内、約１６週間以内、約１５週間以内、約１４週間以内、約１３週間以内、約１２週間以内、約１１週間以内、約１０週間以内、約９週間以内、約８週間以内、約７週間以内、約６週間以内、約５週間以内、約４週間以内、約３週間以内、約２週間以内、または約１週間以内）に得られる。いくつかの例では、生物学的試料は、外科的切除から約３０週間以内に得られる。いくつかの例では、生物学的試料は、外科的切除から約２０週間以内に得られる。
いくつかの例では、生物学的試料は、外科的切除後約２～約２０週間（例えば、約２～約２０週間、約２～約１９週間、約２～約１８週間、約２～約１７週間、約２～約１６週間、約２～約１５週間、約２～約１４週間、約２～約１３週間、約２～約１２週間、約２～約１１週間、約２～約１０週間、約２～約９週間、約２～約８週間、約２～約７週間、約２～約６週間、約２～約５週間、約２～約４週間、約２～約３週間、約４～約２０週間、約４～約１９週間、約４～約１８週間、約４～約１７週間、約４～約１６週間、約４～約１５週間、約４～約１４週間、約４～約１３週間、約４～約１２週間、約４～約１１週間、約４～約１０週間、約４～約９週間、約４～約８週間、約４～約７週間、約４～約６週間、約４～約５週間、約６～約２０週間、約６～約１９週間、約６～約１８週間、約６～約１７週間、約６～約１６週間、約６～約１５週間、約６～約１４週間、約６～約１３週間、約６～約１２週間、約６～約１１週間、約６～約１０週間、約６～約９週間、約６～約８週間、約６～約７週間、約８～約２０週間、約８～約１９週間、約８～約１８週間、約８～約１７週間、約６～約１６週間、約６～約１５週間、約６～約１４週間、約８～約１３週間、約８～約１２週間、約８～約１１週間、約８～約１０週間、約８～約９週間、約１０～約２０週間、約１０～約１９週間、約１０～約１８週間、約１０～約１７週間、約１０～約１６週間、約１０～約１５週間、約１０～約１４週間、約１０～約１３週間、約１０～約１２週間、約１０～約１１週間、約１２～約２０週間、約１２～約１９週間、約１２～約１８週間、約１２～約１７週間、約１２～約１６週間、約１２～約１５週間、約１２～約１４週間、約１２～約１３週間、約１４～約２０週間、約１４～約１９週間、約１４～約１８週間、約１４～約１７週間、約１４～約１６週間、約１４～約１５週間、約１６～約２０週間、約１６～約１９週間、約１６～約１８週間、約１６～約１７週間、約１８～約２０週間または約１８～約１９週間）で得られる。
ｃｔＤＮＡは、任意の適切な生物学的試料中で検出され得ることが理解されるべきである。いくつかの例では、生物学的試料は、血液試料、血漿試料、血清試料、尿試料、ＣＳＦ試料、鼻腔スワブ試料、唾液試料、便試料、または膣液試料である。いくつかの例では、生物学的試料は、血液試料、血漿試料または血清試料である。いくつかの例では、生物学的試料は血漿試料である。
別の局面において、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンの少なくとも第１の用量を投与されたことがある、尿路上皮癌腫（例えば、ＭＩＵＣ）を有する患者の応答をモニタリングする方法であって、前記治療レジメンはネオアジュバント療法またはアジュバント療法であり、前記治療レジメンの前記第１の用量の前またはそれと同時に前記患者から得られた生物学的試料中にｃｔＤＮＡが存在し、前記治療レジメンの前記第１の用量の投与後の時点で前記患者から得られた生物学的試料中にｃｔＤＮＡが存在するかどうかを決定し、それによって前記患者の前記応答をモニタリングすることを含む、方法が本明細書において提供される。いくつかの例では、前記治療レジメンの前記第１の用量の投与後の時点で前記患者から得られた前記生物学的試料におけるｃｔＤＮＡの非存在は、前記患者が前記治療レジメンに応答していることを示す。いくつかの実施形態において、治療レジメンはネオアジュバント療法である。他の実施形態において、治療レジメンはアジュバント療法である。
別の局面において、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンの少なくとも第１の用量を投与されたことがある、尿路上皮癌腫（例えば、ＭＩＵＣ）を有する患者の応答をモニタリングする方法であって、前記治療レジメンはネオアジュバント療法またはアジュバント療法であり、前記治療レジメンの前記第１の用量の前またはそれと同時に前記患者から得られた生物学的試料中にｃｔＤＮＡのレベルが存在し、前記治療レジメンの前記第１の用量の投与後の時点で前記患者から得られた生物学的試料中のｃｔＤＮＡのレベルを決定し、それによって前記患者の前記応答をモニタリングすることを含む、方法が本明細書において提供される。いくつかの例では、治療レジメンの第１の用量の前またはそれと同時に患者から得られた生物学的試料中のｃｔＤＮＡのレベルと比較した、治療レジメンの第１の用量の投与後の時点で患者から得られた生物学的試料中のｃｔＤＮＡのレベルの減少は、患者が治療レジメンに応答していることを示す。いくつかの実施形態において、治療レジメンはネオアジュバント療法である。他の実施形態において、治療レジメンはアジュバント療法である。
別の局面において、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンの少なくとも第１用量が投与されたことがある、尿路上皮癌腫（例えば、ＭＩＵＣ）を有する患者の治療において使用するためのＰＤ－１軸結合アンタゴニストまたはＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む医薬組成物であって、前記治療レジメンはネオアジュバント療法またはアジュバント療法であり、ｃｔＤＮＡは治療レジメンの第１の用量の前またはそれと同時に患者から得られた生物学的試料中に存在した、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストまたはＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む医薬組成物が本明細書において提供される。いくつかの実施形態において、治療レジメンはネオアジュバント療法である。他の実施形態において、治療レジメンはアジュバント療法である。
別の局面において、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受け得る、尿路上皮癌腫（例えば、ＭＩＵＣ）を有する患者を同定する方法であって、前記治療レジメンはネオアジュバント療法またはアジュバント療法であり、前記患者は前記治療レジメンの少なくとも第１の用量を投与されており、前記治療レジメンの前記第１の用量の前またはそれと同時に前記患者から得られた生物学的試料中にｃｔＤＮＡが存在し、前記治療レジメンの前記第１の用量の投与後の時点で前記患者から得られた生物学的試料中にｃｔＤＮＡが存在するかどうかを決定することを含み、前記治療レジメンの投与後の時点での前記生物学的試料におけるｃｔＤＮＡの非存在は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンによる治療から利益を受け得る者として前記患者を同定する、方法が本明細書において提供される。いくつかの実施形態において、治療レジメンはネオアジュバント療法である。他の実施形態において、治療レジメンはアジュバント療法である。
別の局面において、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受け得る、尿路上皮癌腫（例えば、ＭＩＵＣ）を有する患者を同定する方法であって、前記治療レジメンはネオアジュバント療法またはアジュバント療法であり、前記患者は前記治療レジメンの少なくとも第１の用量を投与されており、前記治療レジメンの前記第１の用量の前またはそれと同時に前記患者から得られた生物学的試料中にｃｔＤＮＡのレベルが存在し、前記治療レジメンの前記第１の用量の投与後の時点で前記患者から得られた生物学的試料中のｃｔＤＮＡのレベルを決定することを含み、前記治療レジメンの前記第１の用量の前またはそれと同時に前記患者から得られた前記生物学的試料中のｃｔＤＮＡの前記レベルと比較した、前記治療レジメンの投与後の時点での前記生物学的試料中のｃｔＤＮＡの前記レベルの減少は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンによる治療から利益を受け得る者として前記患者を同定する、方法が本明細書において提供される。いくつかの実施形態において、治療レジメンはネオアジュバント療法である。他の実施形態において、治療レジメンはアジュバント療法である。
治療レジメンの第１の用量の投与後の任意の適切な時点が使用され得る。例えば、いくつかの例では、治療レジメンの第１の用量の投与後の時点は、治療レジメンのサイクル２、１日目（Ｃ２Ｄ１、サイクル３、１日目（Ｃ３Ｄ１）、サイクル４、１日目（Ｃ４Ｄ１）、サイクル５、１日目（Ｃ５Ｄ１）、サイクル６、１日目（Ｃ６Ｄ１）、サイクル７、１日目（Ｃ７Ｄ１）、サイクル８、１日目（Ｃ８Ｄ１）、サイクル９、１日目（Ｃ９Ｄ１）、サイクル１０、１日目（Ｃ１０Ｄ１）、サイクル１１、１日目（Ｃ１１Ｄ１）、サイクル１２、１日目（Ｃ１２Ｄ１）、またはそれより後のサイクルである。しかしながら、治療レジメンの投与後の時点で得られた生物学的試料は、治療サイクルの任意の日（例えば、１４日サイクルの任意の日、２１日サイクルの任意の日または２８日サイクルの任意の日）に取得され得ることを理解されたい。
いくつかの例では、治療レジメンの第１の用量の前またはそれと同時に患者から得られた生物学的試料および／または治療レジメンの第１の用量の投与後の時点で患者から得られた生物学的試料は、血液試料、血漿試料、血清試料、尿試料、ＣＳＦ試料、鼻腔スワブ試料、唾液試料、便試料または膣液試料である。例えば、いくつかの例では、治療レジメンの第１の用量の前またはそれと同時に患者から得られた生物学的試料および／または治療レジメンの第１の用量の投与後の時点で患者から得られた生物学的試料は、血漿試料である。
いくつかの例では、利益は、改善された無病生存期間（ＤＦＳ）、改善された全生存期間（ＯＳ）、改善された疾患特異的生存期間または改善された無遠隔転移生存期間に関する。いくつかの例では、利益は改善されたＤＦＳに関する。いくつかの例では、利益は改善されたＯＳに関する。いくつかの例では、改善は、観察に対するものまたはプラセボを用いたアジュバント療法に対するものである。
生物学的試料中のｃｔＤＮＡの存在および／またはレベルは、任意の適切なアプローチ、例えば当技術分野で公知のまたは以下のセクションＶに記載されている任意のアプローチを使用して決定され得る。例えば、いくつかの例では、ｃｔＤＮＡの存在および／またはレベルは、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）に基づくアプローチ、ハイブリダイゼーション捕捉に基づくアプローチ、メチル化に基づくアプローチまたはフラグメントミクスアプローチによって決定される。
いくつかの例では、ｃｔＤＮＡの存在および／またはレベルは、個別化されたｃｔＤＮＡ多重化ポリメラーゼ連鎖反応（ｍＰＣＲ）アプローチによって決定される。いくつかの例では、個別化されたｃｔＤＮＡ ｍＰＣＲアプローチは、（ａ）（ｉ）腫瘍配列リードを生成するために、前記患者から得られた腫瘍試料から得られたＤＮＡを配列決定することと；（ｉｉ）正常配列リードを生成するために、前記患者から得られた正常組織試料（例えば、バフィーコート）から得られたＤＮＡを配列決定することと；（ｂ）前記腫瘍配列リードから同定された体細胞バリアントをコールし、生殖細胞系列バリアントおよび／または未確定の潜在能を持つクローン性造血（ＣＨＩＰ）バリアントを除外することによって、１つまたは複数の患者特異的バリアントを同定することであって、前記生殖細胞系列バリアントまたはＣＨＩＰバリアントは、正常な配列リードからまたは公に利用可能なデータベースから同定される、１つまたは複数の患者特異的バリアントを同定することと；（ｃ）患者特異的バリアントのセットを検出する、前記患者に対するｍＰＣＲアッセイを設計することと；（ｄ）前記ｍＰＣＲアッセイを使用して前記患者から得られた生物学的試料を分析して、生物学的試料中にｃｔＤＮＡが存在するかどうかを決定するために、することと、を含む。いくつかの例では、配列決定はＷＥＳまたはＷＧＳである。いくつかの例では、配列決定はＷＥＳである。いくつかの例では、患者特異的バリアントは、一塩基バリアント（ＳＮＶ）または短いインデル（塩基の挿入または欠失）である。いくつかの例では、患者特異的バリアントのセットは、少なくとも１つの患者特異的バリアントを含む。いくつかの例では、患者特異的バリアントのセットは、少なくとも２つの患者特異的バリアントを含む。いくつかの例では、患者特異的バリアントのセットは、少なくとも８つの患者特異的バリアントを含む。いくつかの例では、患者特異的バリアントのセットは、２～２００の患者特異的バリアントを含む。いくつかの例では、患者特異的バリアントのセットは、８～５０の患者特異的バリアントを含む。いくつかの例では、患者特異的バリアントのセットは、８～３２の患者特異的バリアントを含む。いくつかの例では、患者特異的バリアントのセットは、１６の患者特異的バリアントを含む。いくつかの例では、ｍＰＣＲアッセイを使用して、患者から得られた生物学的試料を分析することは、生物学的試料中の患者特異的バリアントを同定するためにｍＰＣＲアッセイによって産生されたアンプリコンを配列決定することを含む。いくつかの例では、個別化されたｃｔＤＮＡ ｍＰＣＲアプローチは、ＳＩＧＮＡＴＥＲＡ（登録商標）ｃｔＤＮＡ検査またはＡｒｃｈｅｒＤｘ Ｐｅｒｓｏｎａｌｉｚｅｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ（ＰＣＭ（商標））検査である。いくつかの例では、生物学的試料中の少なくとも１つの患者特異的バリアントの存在は、生物学的試料中のｃｔＤＮＡの存在を同定する。いくつかの例では、生物学的試料中の２つの患者特異的バリアントの存在は、生物学的試料中のｃｔＤＮＡの存在を同定する。
いくつかの例では、約２～約２００の患者特異的バリアント、例えば、約２～約２００、約２～約１７５、約２～約１５０、約２～約１２５、約２～約１００、約２～約７５、約２～約５０、約２～約４８、約２～４６、約２～４４、約２～４２、約２～４０、約２～３８、約２～３６、約２～３４、約２～約３２、約２～約３０、約２～約２８、約２～約２６、約２～約２４、約２～約２２、約２～約２０、約２～約１８、約２～約１６、約２～約１４、約２～約１２、約２～約１０、約２～約８、約２～約６、約２～約４、約４～約３２、約４～約３０、約４～約２８、約４～約２６、約４～約２４、約４～約２２、約４～約２０、約４～約１８、約４～約１６、約４～約１４、約４～約１２、約４～約１０、約４～約８、約４～約６、約６～約３２、約６～約３０、約６～約２８、約６～約２６、約６～約２４、約６～約２２、約６～約２０、約６～約１８、約６～約１６、約６～約１４、約６～約１２、約６～約１０、約６～約８、約８～約３２、約８～約３０、約８～約２８、約８～約２６、約８～約２４、約８～約２２、約８～約２０、約８～約１８、約８～約１６、約８～約１４、約８～約１２、約８～約１０、約１０～約３２、約１０～約３０、約１０～約２８、約１０～約２６、約１０～約２４、約１０～約２２、約１０～約２０、約１０～約１８、約１０～約１６、約１０～約１４、約１０～約１２、約１２～約３２、約１２～約３０、約１２～約２８、約１２～約２６、約１２～約２４、約１２～約２２、約１２～約２０、約１２～約１８、約１２～約１６、約１２～約１４、約１４～約３２、約１４～約３０、約１４～約２８、約１４～約２６、約１４～約２４、約１４～約２２、約１４～約２０、約１４～約１８、約１４～約１６、約１６～約３２、約１６～約３０、約１６～約２８、約１６～約２６、約１６～約２４、約１６～約２２、約１６～約２０、約１６～約１８、約１８～約３２、約１８～約３０、約１８～約２８、約１８～約２６、約１８～約２４、約１８～約２２、約１８～約２０、約２０～約３２、約２０～約３０、約２０～約２８、約２０～約２６、約２０～約２４、約２０～約２２、約２２～約３２、約２２～約３０、約２２～約２８、約２２～約２６、約２２～約２４、約２４～約３２、約２４～約３０、約２４～約２８、約２４～約２６、約２６～約３２、約２６～約３０、約２６～約２８、約２８～約３２、約２８～約３０または約３０～約３２の患者特異的バリアントが生物学的試料中に検出される。いくつかの例では、約２～約１６の患者特異的バリアントが生物学的試料中に検出される。
いくつかの例では、生物学的試料中の所与の患者特異的バリアントの平均対立遺伝子頻度は、いくつかの例では、生物学的試料中の所与の患者特異的バリアントの平均対立遺伝子頻度は、約０．０００１％～約９９％、例えば、約０．０００１％、約０．０００２％、約０．０００３％、約０．０００４％、約０．０００５％、約０．０００６％、約０．０００７％、約０．０００８％、約０．０００９％、約０．００１％、約０．００２％、約０．００３％、約０．００４％、約０．００５％、約０．００６％、約０．００７％、約０．００８％、約０．００９％、約０．０１％、約０．０２％、約０．０３％、約０．０４％、約０．０５％、約０．０６％、約０．０７％、約０．０８％、約０．０９％、約０．１％、約０．１５％、約０．２％、約０．２５％、約０．３％、約０．３５％、約０．４％、約０．４５％、約０．５％、約０．５５％、約０．６％、約０．６５％、約０．７％、約０．７５％、約０．８％、約０．８５％、約０．９％、約０．９５％、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％または約９９％である。いくつかの例では、生物学的試料中の所与の患者特異的バリアントの平均対立遺伝子頻度は、約０．００１％～約９９％である。
生物学的試料は、任意の適切な体積を有し得る。例えば、いくつかの例では、生物学的試料は、約０．０２ｍＬ～約８０ｍＬ（例えば、約０．０２ｍＬ、約０．３ｍＬ、約０．４ｍＬ、約０．５ｍＬ、約０．６ｍＬ、約０．７ｍＬ、約０．８ｍＬ、約０．９ｍＬ、約１ｍＬ、約２ｍＬ、約３ｍＬ、約４ｍＬ、約５ｍＬ、約６ｍＬ、約７ｍＬ、約８ｍＬ、約９ｍＬ、約１０ｍＬ、約１２ｍＬ、約１４ｍＬ、約１６ｍＬ、約１８ｍＬ、約２０ｍＬ、約２２ｍＬ、約２４ｍＬ、約２６ｍＬ、約２８ｍＬ、約３０ｍＬ、約３２ｍＬ、約３４ｍＬ、約３６ｍＬ、約３８ｍＬ、約４０ｍＬ、約４５ｍＬ、約５０ｍＬ、約５５ｍＬ、約６０ｍＬ、約６５ｍＬ、約７０ｍＬ、約７５ｍＬまたは約８０ｍＬ）の体積を有する。
例えば、いくつかの例では、生物学的試料は、約１ｍＬ～約２０ｍＬ（例えば、約２ｍＬ～約２０ｍＬ、約２ｍＬ～約１８ｍＬ、約２ｍＬ～約１６ｍＬ、約２ｍＬ～約１４ｍＬ、約２ｍＬ～約１２ｍＬ、約２ｍＬ～約１０ｍＬ、約２ｍＬ～約８ｍＬ、約２ｍＬ～約６ｍＬ、約２ｍＬ～約４ｍＬ、約４ｍＬ～約２０ｍＬ、約４ｍＬ～約１８ｍＬ、約４ｍＬ～約１６ｍＬ、約４ｍＬ～約１４ｍＬ、約４ｍＬ～約１２ｍＬ、約４ｍＬ～約１０ｍＬ、約４ｍＬ～約８ｍＬ、約４ｍＬ～約６ｍＬ、約６ｍＬ～約２０ｍＬ、約６ｍＬ～約１８ｍＬ、約６ｍＬ～約１６ｍＬ、約６ｍＬ～約１４ｍＬ、約６ｍＬ～約１２ｍＬ、約６ｍＬ～約１０ｍＬ、約６ｍＬ～約８ｍＬ、約８ｍＬ～約２０ｍＬ、約８ｍＬ～約１８ｍＬ、約８ｍＬ～約１６ｍＬ、約８ｍＬ～約１４ｍＬ、約８ｍＬ～約１２ｍＬ、約８ｍＬ～約１０ｍＬ、約１０ｍＬ～約２０ｍＬ、約１０ｍＬ～約１８ｍＬ、約１０ｍＬ～約１６ｍＬ、約１０ｍＬ～約１４ｍＬ、約１０ｍＬ～約１２ｍＬ、約１２ｍＬ～約２０ｍＬ、約１２ｍＬ～約１８ｍＬ、約１２ｍＬ～約１６ｍＬ、約１２ｍＬ～約１４ｍＬ、約１４ｍＬ～約２０ｍＬ、約１４ｍＬ～約１８ｍＬ、約１４ｍＬ～約１６ｍＬ、約１６ｍＬ～約２０ｍＬ、約１６ｍＬ～約１８ｍＬまたは約１８ｍＬ～約２０ｍＬ）の体積を有する。いくつかの例では、生物学的試料は、約１ｍＬ、約２ｍＬ、約３ｍＬ、約４ｍＬ、約５ｍＬ、約６ｍＬ、約７ｍＬ、約８ｍＬ、約９ｍＬ、約１０ｍＬ、約１１ｍＬ、約１２ｍＬ、約１３ｍＬ、約１４ｍＬ、約１５ｍＬ、約１６ｍＬ、約１７ｍＬ、約１８ｍＬ、約１９ｍＬまたは約２０ｍＬの体積を有する。いくつかの例では、生物学的試料は、約２～約１０ｍＬの体積を有する。いくつかの例では、生物学的試料は、約２～約８ｍＬの体積を有する。
生物学的試料は、任意の適切な量のｃｆＤＮＡ（例えば、ｃｔＤＮＡ）を含有し得る。例えば、生物学的試料は、約２ｎｇ～約２００ｎｇ（例えば、約２ｎｇ、約５ｎｇ、約１０ｎｇ、約１５ｎｇ、約２０ｎｇ、約２５ｎｇ、約３０ｎｇ、約３５ｎｇ、約４０ｎｇ、約４５ｎｇ、約５０ｎｇ、約５５ｎｇ、約６０ｎｇ、約６５ｎｇ、約７０ｎｇ、約８０ｎｇ、約８５ｎｇ、約９０ｎｇ、約９５ｎｇ、約１００ｎｇ、約１０５ｎｇ、約１１０ｎｇ、約１１５ｎｇ、約１２０ｎｇ、約１２５ｎｇ、約１３０ｎｇ、約１３５ｎｇ、約１４０ｎｇ、約１４５ｎｇ、約１５０ｎｇ、約１５５ｎｇ、約１６０ｎｇ、約１６５ｎｇ、約１７０ｎｇ、約１７５ｎｇ、約１８０ｎｇ、約１８５ｎｇ、約１９０ｎｇ、約１９５ｎｇまたは約２００ｎｇ）のｃｆＤＮＡ（例えば、ｃｔＤＮＡ）を含有し得る。いくつかの例では、生物学的試料は、約１０～約７０ｎｇのｃｆＤＮＡ（例えば、ｃｔＤＮＡ）を含有し得る。
ｃｔＤＮＡのレベルが決定される例では、ｃｔＤＮＡのレベルは、例えばバリアント対立遺伝子頻度（ＶＡＦ）として、または変異／ｍＬの観点で表され得る。
ｃｔＤＮＡのレベルが決定される例では、ｃｔＤＮＡに対する任意の適切な基準レベルが使用され得る。例えば、ｃｔＤＮＡに対する基準レベルは、（１）ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンの投与前または投与と同時に患者から得られた生物学的試料中のｃｔＤＮＡのレベル；（２）基準集団からのｃｔＤＮＡのレベル；（３）ｃｔＤＮＡに対する予め割り当てられたレベル；または（４）第１の時点より前または後の第２の時点で患者から得られた生物学的試料中のｃｔＤＮＡのレベルであり得る。
いくつかの例では、尿路上皮癌腫はＭＩＵＣである。いくつかの例では、ＭＩＵＣは、筋層浸潤性膀胱がん（ＭＩＢＣ）または筋層浸潤性尿路上皮がん（筋層浸潤性ＵＴＵＣ）である。いくつかの例では、ＭＩＵＣは組織学的に確認され、および／または、患者は２以下の米国東海岸癌臨床試験グループ（Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ））パフォーマンスステータスを有する。
いくつかの例では、患者は、ネオアジュバント化学療法で以前に治療されたことがある。いくつかの例では、患者のＭＩＵＣは、外科的切除時にｙｐＴ２～４ａまたはｙｐＮ＋およびＭ０である。いくつかの例では、患者は、従前のネオアジュバント化学療法を受けたことがない。
他の例では、患者はシスプラチン不適格であるか、またはシスプラチンに基づくアジュバント化学療法を拒否している。いくつかの例では、患者のＭＩＵＣは、外科的切除時にｐＴ３～４ａまたはｐＮ＋およびＭ０である。
いくつかの例では、患者は、リンパ節郭清を伴う外科的切除を受けたことがある。いくつかの例では、外科的切除は膀胱摘除術または腎尿管摘除術である。
いくつかの例では、患者は、術後の放射線画像診断によって評価された場合に残存疾患または転移の証拠を有さない。
いくつかの例では、患者から得られた腫瘍試料は、基準ｔＴＭＢスコア以上である組織腫瘍遺伝子変異量（ｔＴＭＢ）スコアを有すると判定されたことがある。いくつかの例では、基準ｔＴＭＢスコアは、予め割り当てられたｔＴＭＢスコアである。いくつかの例では、予め割り当てられたｔＴＭＢスコアは、約８ｍｕｔ／Ｍｂと約３０ｍｕｔ／Ｍｂの間である。いくつかの例では、予め割り当てられたｔＴＭＢスコアは、メガベース当たり約１０変異（ｍｕｔ／Ｍｂ）である。
いくつかの例では、腫瘍試料は外科的切除から得られる。
いくつかの例では、患者は、患者から得られた生物学的試料中のＰＤ－Ｌ１、ＩＦＮＧおよびＣＸＣＬ９から選択される１つまたは複数の遺伝子の基準発現レベルと比較して、１つまたは複数の前記遺伝子の増加した発現レベルを有する。
いくつかの例では、患者は、患者から得られた生物学的試料中のＰＤ－Ｌ１、ＩＦＮＧおよびＣＸＣＬ９から選択される２つ以上の遺伝子の基準発現レベルと比較して、２つ以上の前記遺伝子の増加した発現レベルを有する。例えば、いくつかの例では、患者は、２つ以上の遺伝子の基準発現レベルと比較して、ＰＤ－Ｌ１およびＩＦＮＧ、ＰＤ－Ｌ１およびＣＸＣＬ９またはＩＦＮＧおよびＣＸＣＬ９の増加した発現レベルを有し得る。
いくつかの例では、患者は、患者から得られた生物学的試料中のＰＤ－Ｌ１、ＩＦＮＧおよびＣＸＣＬ９の基準発現レベルと比較して、ＰＤ－Ｌ１、ＩＦＮＧおよびＣＸＣＬ９の増加した発現レベルを有する。
ＰＤ－Ｌ１、ＩＦＮＧおよび／またはＣＸＣＬ９の発現レベルの決定を伴ういくつかの例では、基準発現レベルを上回る発現レベル、または上昇したもしくは増加した発現もしくは数は、基準発現レベル、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞または対照組織と比較して、本明細書中に記載される方法および／または当技術分野で公知の方法などの方法によって検出されるバイオマーカー（例えば、タンパク質、核酸（例えば、遺伝子またはｍＲＮＡ）または細胞）のレベルまたは数の約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれを超えるいずれかの全体的な増加を指し得る。ある実施形態において、上昇した発現または数は、増加が、基準発現レベル、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞または対照組織におけるそれぞれのバイオマーカー（例えば、ＰＤ－Ｌ１、ＩＦＮＧおよび／またはＣＸＣＬ９の１つまたは複数）の発現レベル／量の少なくとも約１．１倍、１．２倍、１．３倍、１．４倍、１．５倍、１．６倍、１．７倍、１．８倍、１．９倍、２倍、２．１倍、２．２倍、２．３倍、２．４倍、２．５倍、２．６倍、２．７倍、２．８倍、２．９倍、３倍、３．５倍、４倍、４．５倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍のうちのいずれかである、試料中のバイオマーカーの発現レベル／量における増加を指す。いくつかの実施形態において、上昇した発現または数は、基準発現レベル、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞、対照組織または内部対照（例えば、ハウスキーピング遺伝子）と比較して、約１．１倍、約１．２倍、約１．３倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．６倍、約１．７倍、約１．８倍、約１．９倍、約２倍、約２．１倍、約２．２倍、約２．３倍、約２．４倍、約２．５倍、約２．６倍、約２．７倍、約２．８倍、約２．９倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約１５倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約１００倍、約５００倍、約１，０００倍またはそれより多くを上回るバイオマーカー（例えば、ＰＤ－Ｌ１、ＩＦＮＧおよび／またはＣＸＣＬ９）の発現レベル／量の全体的な増加を指す。
いくつかの例では、ＰＤ－Ｌ１、ＩＦＮＧおよび／またはＣＸＣＬ９の発現レベルは、ｍＲＮＡ発現レベルである。他の例では、ＰＤ－Ｌ１、ＩＦＮＧおよび／またはＣＸＣＬ９の発現レベルは、タンパク質発現レベルであり得る。
いくつかの例では、汎Ｆ－ＴＢＲＳシグネチャの発現レベルは、患者から得られた生物学的試料において決定され得る。汎Ｆ－ＴＢＲＳシグネチャの発現レベルは、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる米国特許出願公開第２０２０／０２６３２６１号に記載されているように決定され得る。他の例では、米国特許出願公開第２０２０／０２６３２６１号に記載されている遺伝子の任意の組み合わせを含む、２２の遺伝子（例えば、ＴＧＦＢ１、ＴＧＦＢＲ２、ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＮＮ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＴＧＦ、ＣＴＰＳ１、ＦＡＭ１０１Ｂ、ＦＳＴＬ３、ＨＳＰＢ１、ＩＧＦＢＰ３、ＰＸＤＣ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＴＡＧＬＮ、ＴＧＦＢＩ、ＴＮＳ１および／またはＴＰＭ１）または６つの遺伝子（ＡＣＴＡ２、ＡＤＡＭ１９、ＣＯＭＰ、ＣＴＧＦ、ＴＧＦＢ１および／またはＴＧＦＢＲ２）シグネチャを含む、米国特許出願公開第２０２０／０２６３２６１号に記載されている任意のシグネチャの発現レベルが決定され得る。別の例では、シグネチャは、ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＴＡＧＬＮ、ＴＮＳ１、ＣＮＮ１、ＴＰＭ１、ＣＴＧＦ、ＰＸＤＣ１、ＡＤＡＭ１２、ＦＳＴＬ３、ＴＧＦＢＩおよびＡＤＡＭ１９から選択される１つまたは複数の遺伝子を含む汎Ｆ－ＴＢＲＳシグネチャであり得る。
いくつかの例では、患者は、患者から得られた生物学的試料中のＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＴＡＧＬＮ、ＴＮＳ１、ＣＮＮ１、ＴＰＭ１、ＣＴＧＦ、ＰＸＤＣ１、ＡＤＡＭ１２、ＦＳＴＬ３、ＴＧＦＢＩおよびＡＤＡＭ１９から選択される１つまたは複数の汎Ｆ－ＴＢＲＳ遺伝子の基準発現レベルと比較して、前記１つまたは複数の汎Ｆ－ＴＢＲＳ遺伝子の減少した発現レベルを有する。
いくつかの例では、患者は、患者から得られた生物学的試料中の少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１または１２全部の汎Ｆ－ＴＢＲＳ遺伝子の基準発現レベルと比較して、汎Ｆ－ＴＢＲＳ遺伝子の少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１または１２全部の減少した発現レベルを有する。
汎Ｆ－ＴＢＲＳシグネチャを伴う例では、基準発現レベル未満の発現レベル、または低減した（減少した）発現もしくは数は、基準発現レベル、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞、または対照組織と比較して、本明細書に記載の方法などの当技術分野において公知である標準的な方法によって検出されるバイオマーカー（例えば、タンパク質、核酸（例えば、遺伝子またはｍＲＮＡ）、または細胞）のレベルにおいて、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれより多くのうちのいずれかの全体的な低減を指し得る。ある実施形態において、低減した発現または数は、減少が、基準発現レベル、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞、または対照組織におけるそれぞれのバイオマーカー（例えば、ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＴＡＧＬＮ、ＴＮＳ１、ＣＮＮ１、ＴＰＭ１、ＣＴＧＦ、ＰＸＤＣ１、ＡＤＡＭ１２、ＦＳＴＬ３、ＴＧＦＢＩ、および／またはＡＤＡＭ１９のうちの１つまたは複数）の発現レベル／量の少なくとも約０．９倍、０．８倍、０．７倍、０．６倍、０．５倍、０．４倍、０．３倍、０．２倍、０．１倍、０．０５倍、または０．０１倍のうちのいずれかである、試料中のバイオマーカーの発現レベル／量における減少を指す。いくつかの実施形態において、低減した（減少した）発現または数は、基準発現レベル、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞、対照組織または内部対照（例えば、ハウスキーピング遺伝子）と比較して、約１．１倍、約１．２倍、約１．３倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．６倍、約１．７倍、約１．８倍、約１．９倍、約２倍、約２．１倍、約２．２倍、約２．３倍、約２．４倍、約２．５倍、約２．６倍、約２．７倍、約２．８倍、約２．９倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約１５倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約１００倍、約５００倍、約１，０００倍またはそれより多くを上回るバイオマーカー（例えば、ＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＴＡＧＬＮ、ＴＮＳ１、ＣＮＮ１、ＴＰＭ１、ＣＴＧＦ、ＰＸＤＣ１、ＡＤＡＭ１２、ＦＳＴＬ３、ＴＧＦＢＩ、および／またはＡＤＡＭ１９）の発現レベル／量の全体的な減少を指す。
いくつかの例では、１つまたは複数の汎Ｆ－ＴＢＲＳ遺伝子の発現レベルはｍＲＮＡ発現レベルである。他の例では、１つまたは複数の汎Ｆ－ＴＢＲＳ遺伝子の発現レベルはタンパク質発現レベルである。
いくつかの例では、患者から得られた生物学的試料は腫瘍試料である。
いくつかの例では、患者の腫瘍は基底扁平上皮サブタイプを有する。いくつかの例では、基底扁平上皮サブタイプは、Ｔｈｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓ（ＴＣＧＡ）分類によって評価される通りであり得る。ＴＣＧＡ分類は、例えば、Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ １７１（３）：５４０－５５６，ｅ２５，２０１７に記載されているように行われ得る。
いくつかの例では、患者は、ＣＤ４４、ＫＲＴ６Ａ、ＫＲＴ５、ＫＲＴ１４、ＣＯＬ１７Ａ１、ＤＳＣ３、ＧＳＤＭＣ、ＴＧＭ１およびＰＩ３から選択される１つまたは複数の遺伝子の基準発現レベルと比較して、１つまたは複数の前記遺伝子の増加した発現レベルを有する。
当技術分野で公知であるか、または下記のセクションＩＶに記載される任意のＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む、任意の適切なＰＤ－１軸結合アンタゴニストが使用され得る。いくつかの例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、ＰＤ－１結合アンタゴニストおよびＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストから選択される。いくつかの例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストはＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストである。いくつかの例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。いくつかの例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブまたはＭＤＸ－１１０５である。他の例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストはＰＤ－１結合である。いくつかの例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－１抗体である。いくつかの例では、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ＭＥＤＩ－０６８０、スパルタリズマブ、セミプリマブ、カンレリズマブ、シンチリマブ、チスレリズマブ、トリパリマブまたはドスタルリマブである。
好ましい例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストはアテゾリズマブである。
例えば、一局面において、ＭＩＵＣ（例えば、ＭＩＢＣまたは筋層浸潤性ＵＴＵＣ）を治療することを必要とする患者におけるＭＩＵＣ（例えば、ＭＩＢＣまたは筋層浸潤性ＵＴＵＣ）を治療する方法であって、（ａ）患者がｃｔＤＮＡ陽性であるかどうかを決定することと；（ｂ）アテゾリズマブを含む有効量の治療レジメンを前記患者に投与することとを含み、前記治療レジメンはアジュバント療法である、方法が本明細書において提供される。
別の局面において、ＭＩＵＣ（例えば、ＭＩＢＣまたは筋層浸潤性ＵＴＵＣ）の治療を必要とする患者におけるＭＩＵＣ（例えば、ＭＩＢＣまたは筋層浸潤性ＵＴＵＣ）の治療において使用するための、アテゾリズマブ、またはアテゾリズマブを含む医薬組成物であって、前記治療は、アテゾリズマブを含む有効量の治療レジメンの投与を含み、前記治療レジメンはアジュバント療法であり、前記患者はｃｔＤＮＡ陽性である、アテゾリズマブ、またはアテゾリズマブを含む医薬組成物が本明細書において提供される。
別の局面において、ＭＩＵＣ（例えば、ＭＩＢＣまたは筋層浸潤性ＵＴＵＣ）の治療を必要とする患者におけるＭＩＵＣ（例えば、ＭＩＢＣまたは筋層浸潤性ＵＴＵＣ）の治療において使用するための、アテゾリズマブ、またはアテゾリズマブを含む医薬組成物であって、前記治療は、（ａ）患者がｃｔＤＮＡ陽性であるかどうかを決定することと；（ｂ）アテゾリズマブを含む有効量の治療レジメンを前記患者に投与することとを含み、前記治療レジメンはアジュバント療法である、アテゾリズマブ、またはアテゾリズマブを含む医薬組成物が本明細書において提供される。
前述の局面のいずれかにおいて、患者は、外科的切除（例えば、膀胱摘除術）後にｃｔＤＮＡ陽性であることが決定され得る。
例えば、一局面において、ＭＩＵＣ（例えば、ＭＩＢＣまたは筋層浸潤性ＵＴＵＣ）のためのアジュバント治療を必要とする患者におけるＭＩＵＣ（例えば、ＭＩＢＣまたは筋層浸潤性ＵＴＵＣ）のためのアジュバント治療の方法であって、前記患者は、外科的切除後にｃｔＤＮＡ陽性であることが決定されており、アテゾリズマブを含む有効量の治療レジメンを前記患者に投与することを含む、方法が本明細書において提供される。
別の局面において、ＭＩＵＣ（例えば、ＭＩＢＣまたは筋層浸潤性ＵＴＵＣ）のアジュバント治療を必要とする患者におけるＭＩＵＣ（例えば、ＭＩＢＣまたは筋層浸潤性ＵＴＵＣ）のアジュバント治療において使用するための、アテゾリズマブ、またはアテゾリズマブを含む医薬組成物であって、前記患者は、外科的切除後にｃｔＤＮＡ陽性であることが決定されており、前記治療は、アテゾリズマブを含む有効量の治療レジメンの投与を含む、アテゾリズマブ、またはアテゾリズマブを含む医薬組成物が本明細書において提供される。
一局面において、ＭＩＵＣ（例えば、ＭＩＢＣまたは筋層浸潤性ＵＴＵＣ）のためのアジュバント治療を必要とする患者におけるＭＩＵＣ（例えば、ＭＩＢＣまたは筋層浸潤性ＵＴＵＣ）のためのアジュバント治療の方法であって、前記患者は、外科的切除後にｃｔＤＮＡ陽性であることが決定されており、前記方法は、アテゾリズマブを含む有効量の治療レジメンを前記患者に投与することを含み、前記治療レジメンは、各２１日サイクルの１日目に、（例えば、注入によって）静脈内に１２００ｍｇの用量でアテゾリズマブを前記患者に投与することを含む、方法が本明細書において提供される。
別の局面において、ＭＩＵＣ（例えば、ＭＩＢＣまたは筋層浸潤性ＵＴＵＣ）のアジュバント治療を必要とする患者におけるＭＩＵＣ（例えば、ＭＩＢＣまたは筋層浸潤性ＵＴＵＣ）のアジュバント治療において使用するための、アテゾリズマブ、またはアテゾリズマブを含む医薬組成物であって、前記患者は、外科的切除後にｃｔＤＮＡ陽性であることが決定されており、前記治療は、アテゾリズマブを含む有効量の治療レジメンの投与を含み、前記治療レジメンは、各２１日サイクルの１日目に、（例えば、注入によって）静脈内に１２００ｍｇの用量でアテゾリズマブを前記患者に投与することを含む、アテゾリズマブ、またはアテゾリズマブを含む医薬組成物が本明細書において提供される。
一局面において、ＭＩＢＣのためのアジュバント治療を必要とする患者におけるＭＩＢＣのためのアジュバント治療の方法であって、前記患者は、外科的切除後にｃｔＤＮＡ陽性であることが決定されており、前記方法は、アテゾリズマブを含む有効量の治療レジメンを前記患者に投与することを含み、前記治療レジメンは、各２１日サイクルの１日目に、（例えば、注入によって）静脈内に１６８０ｍｇの用量でアテゾリズマブを前記患者に投与することを含む、方法が本明細書において提供される。
別の局面において、ＭＩＢＣのアジュバント治療を必要とする患者におけるＭＩＢＣのアジュバント治療において使用するための、アテゾリズマブ、またはアテゾリズマブを含む医薬組成物であって、前記患者は、外科的切除後にｃｔＤＮＡ陽性であることが決定されており、前記治療は、アテゾリズマブを含む有効量の治療レジメンの投与を含み、前記治療レジメンは、各２１日サイクルの１日目に、（例えば、注入によって）静脈内に１２００ｍｇの用量でアテゾリズマブを前記患者に投与することを含む、アテゾリズマブ、またはアテゾリズマブを含む医薬組成物が本明細書において提供される。
上記局面のいずれかのいくつかの例では、治療レジメンは最大１６サイクルを含む。他の例では、治療レジメンは１６を超えるサイクルを含む。
一局面において、ＭＩＵＣ（例えば、ＭＩＢＣまたは筋層浸潤性ＵＴＵＣ）のためのアジュバント治療を必要とする患者におけるＭＩＵＣ（例えば、ＭＩＢＣまたは筋層浸潤性ＵＴＵＣ）のためのアジュバント治療の方法であって、前記患者は、外科的切除後にｃｔＤＮＡ陽性であることが決定されており、前記方法は、アテゾリズマブを含む有効量の治療レジメンを前記患者に投与することを含み、前記治療レジメンは、各２８日サイクルの１日目に、（例えば、注入によって）静脈内に１６８０ｍｇの用量でアテゾリズマブを前記患者に投与することを含む、方法が本明細書において提供される。
別の局面において、ＭＩＵＣ（例えば、ＭＩＢＣまたは筋層浸潤性ＵＴＵＣ）のアジュバント治療を必要とする患者におけるＭＩＵＣ（例えば、ＭＩＢＣまたは筋層浸潤性ＵＴＵＣ）のアジュバント治療において使用するための、アテゾリズマブ、またはアテゾリズマブを含む医薬組成物であって、前記患者は、外科的切除後にｃｔＤＮＡ陽性であることが決定されており、前記治療は、アテゾリズマブを含む有効量の治療レジメンの投与を含み、前記治療レジメンは、各２８日サイクルの１日目に、（例えば、注入によって）静脈内に１６８０ｍｇの用量でアテゾリズマブを前記患者に投与することを含む、アテゾリズマブ、またはアテゾリズマブを含む医薬組成物が本明細書において提供される。
一局面において、ＭＩＢＣのためのアジュバント治療を必要とする患者におけるＭＩＢＣのためのアジュバント治療の方法であって、前記患者は、外科的切除後にｃｔＤＮＡ陽性であることが決定されており、前記方法は、アテゾリズマブを含む有効量の治療レジメンを前記患者に投与することを含み、前記治療レジメンは、各２８日サイクルの１日目に、（例えば、注入によって）静脈内に１６８０ｍｇの用量でアテゾリズマブを前記患者に投与することを含む、方法が本明細書において提供される。
別の局面において、ＭＩＢＣのアジュバント治療を必要とする患者におけるＭＩＢＣのアジュバント治療において使用するための、アテゾリズマブ、またはアテゾリズマブを含む医薬組成物であって、前記患者は、外科的切除後にｃｔＤＮＡ陽性であることが決定されており、前記治療は、アテゾリズマブを含む有効量の治療レジメンの投与を含み、前記治療レジメンは、各２８日サイクルの１日目に、（例えば、注入によって）静脈内に１６８０ｍｇの用量でアテゾリズマブを前記患者に投与することを含む、アテゾリズマブ、またはアテゾリズマブを含む医薬組成物が本明細書において提供される。
上記局面のいずれかのいくつかの例では、治療レジメンは最大１２サイクルを含む。他の例では、治療レジメンは１２を超えるサイクルを含む。
前述の局面のいずれかでは、患者のｃｔＤＮＡ状態は、任意の適切な試料、例えば血液試料、血漿試料、血清試料、尿試料、ＣＳＦ試料、鼻腔スワブ試料、唾液試料、便試料、または膣液試料において決定され得る。いくつかの例では、試料は、血漿試料である。
例えば、一局面において、ＭＩＵＣ（例えば、ＭＩＢＣまたは筋層浸潤性ＵＴＵＣ）を治療することを必要とする患者におけるＭＩＵＣ（例えば、ＭＩＢＣまたは筋層浸潤性ＵＴＵＣ）を治療する方法であって、（ａ）前記患者から得られた血漿試料がｃｔＤＮＡ陽性であるかどうかを決定することであって、ｃｔＤＮＡ陽性血漿試料は、前記患者がアテゾリズマブを含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、前記患者から得られた血漿試料がｃｔＤＮＡ陽性であるかどうかを決定することと；（ｂ）前記血漿試料がｃｔＤＮＡ陽性であることに基づいて、アテゾリズマブを含む有効量の治療レジメンを前記患者に投与することとを含み、前記治療レジメンはアジュバント療法である、方法が本明細書において提供される。
別の局面において、ＭＩＵＣ（例えば、ＭＩＢＣまたは筋層浸潤性ＵＴＵＣ）の治療を必要とする患者におけるＭＩＵＣ（例えば、ＭＩＢＣまたは筋層浸潤性ＵＴＵＣ）の治療において使用するための、アテゾリズマブ、またはアテゾリズマブを含む医薬組成物であって、前記治療は、アテゾリズマブを含む有効量の治療レジメンの投与を含み、前記治療レジメンはアジュバント療法であり、前記患者は、前記患者から得られた血漿試料がｃｔＤＮＡ陽性であることに基づいて、前記治療レジメンから利益を受ける可能性が高いとして同定されたことがある、アテゾリズマブ、またはアテゾリズマブを含む医薬組成物が本明細書において提供される。
別の局面において、ＭＩＵＣ（例えば、ＭＩＢＣまたは筋層浸潤性ＵＴＵＣ）の治療を必要とする患者におけるＭＩＵＣ（例えば、ＭＩＢＣまたは筋層浸潤性ＵＴＵＣ）の治療において使用するための、アテゾリズマブ、またはアテゾリズマブを含む医薬組成物であって、前記治療は、（ａ）前記患者から得られた血漿試料がｃｔＤＮＡ陽性であるかどうかを決定することであって、ｃｔＤＮＡ陽性血漿試料は、前記患者がアテゾリズマブを含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、前記患者から得られた血漿試料がｃｔＤＮＡ陽性であるかどうかを決定することと；（ｂ）前記血漿試料がｃｔＤＮＡ陽性であることに基づいて、アテゾリズマブを含む有効量の治療レジメンを前記患者に投与することとを含み、前記治療レジメンはアジュバント療法である、アテゾリズマブ、またはアテゾリズマブを含む医薬組成物が本明細書において提供される。
一局面において、ＭＩＵＣ（例えば、ＭＩＢＣまたは筋層浸潤性ＵＴＵＣ）のためのアジュバント治療を必要とする患者におけるＭＩＵＣ（例えば、ＭＩＢＣまたは筋層浸潤性ＵＴＵＣ）のためのアジュバント治療の方法であって、前記患者は、膀胱摘除術後にｃｔＤＮＡ陽性血漿試料を有することが決定されており、アテゾリズマブを含む有効量の治療レジメンを前記患者に投与することを含む、アテゾリズマブ、またはアテゾリズマブを含む医薬組成物が本明細書において提供される。
別の局面において、ＭＩＵＣ（例えば、ＭＩＢＣまたは筋層浸潤性ＵＴＵＣ）のアジュバント治療を必要とする患者におけるＭＩＵＣ（例えば、ＭＩＢＣまたは筋層浸潤性ＵＴＵＣ）のアジュバント治療において使用するための、アテゾリズマブ、またはアテゾリズマブを含む医薬組成物であって、前記患者は、膀胱摘除術後にｃｔＤＮＡ陽性血漿試料を有することが決定されており、前記治療は、アテゾリズマブを含む有効量の治療レジメンの投与を含む、アテゾリズマブ、またはアテゾリズマブを含む医薬組成物が本明細書において提供される。
一局面において、ＭＩＵＣ（例えば、ＭＩＢＣまたは筋層浸潤性ＵＴＵＣ）のためのアジュバント治療を必要とする患者におけるＭＩＵＣ（例えば、ＭＩＢＣまたは筋層浸潤性ＵＴＵＣ）のためのアジュバント治療の方法であって、前記患者は、膀胱摘除術後にｃｔＤＮＡ陽性血漿試料を有することが決定されており、前記方法は、アテゾリズマブを含む有効量の治療レジメンを前記患者に投与することを含み、前記治療レジメンは、各２１日サイクルの１日目に、（例えば、注入によって）静脈内に１２００ｍｇの用量でアテゾリズマブを前記患者に投与することを含む、方法が本明細書において提供される。
別の局面において、ＭＩＵＣ（例えば、ＭＩＢＣまたは筋層浸潤性ＵＴＵＣ）のアジュバント治療を必要とする患者におけるＭＩＵＣ（例えば、ＭＩＢＣまたは筋層浸潤性ＵＴＵＣ）のアジュバント治療において使用するための、アテゾリズマブ、またはアテゾリズマブを含む医薬組成物であって、前記患者は、膀胱摘除術後にｃｔＤＮＡ陽性血漿試料を有することが決定されており、前記治療は、アテゾリズマブを含む有効量の治療レジメンの投与を含み、前記治療レジメンは、各２１日サイクルの１日目に、（例えば、注入によって）静脈内に１２００ｍｇの用量でアテゾリズマブを前記患者に投与することを含む、アテゾリズマブ、またはアテゾリズマブを含む医薬組成物が本明細書において提供される。
一局面において、ＭＩＢＣのためのアジュバント治療を必要とする患者におけるＭＩＢＣのためのアジュバント治療の方法であって、前記患者は、膀胱摘除術後にｃｔＤＮＡ陽性血漿試料を有することが決定されており、前記方法は、アテゾリズマブを含む有効量の治療レジメンを前記患者に投与することを含み、前記治療レジメンは、各２１日サイクルの１日目に、（例えば、注入によって）静脈内に１６８０ｍｇの用量でアテゾリズマブを前記患者に投与することを含む、方法が本明細書において提供される。
別の局面において、ＭＩＢＣのアジュバント治療を必要とする患者におけるＭＩＢＣのアジュバント治療において使用するための、アテゾリズマブ、またはアテゾリズマブを含む医薬組成物であって、前記患者は、膀胱摘除術後にｃｔＤＮＡ陽性血漿試料を有することが決定されており、前記治療は、アテゾリズマブを含む有効量の治療レジメンの投与を含み、前記治療レジメンは、各２１日サイクルの１日目に、（例えば、注入によって）静脈内に１２００ｍｇの用量でアテゾリズマブを前記患者に投与することを含む、アテゾリズマブ、またはアテゾリズマブを含む医薬組成物が本明細書において提供される。
上記局面のいずれかのいくつかの例では、治療レジメンは最大１６サイクルを含む。他の例では、治療レジメンは１６を超えるサイクルを含む。
一局面において、ＭＩＵＣ（例えば、ＭＩＢＣまたは筋層浸潤性ＵＴＵＣ）のためのアジュバント治療を必要とする患者におけるＭＩＵＣ（例えば、ＭＩＢＣまたは筋層浸潤性ＵＴＵＣ）のためのアジュバント治療の方法であって、前記患者は、膀胱摘除術後にｃｔＤＮＡ陽性血漿試料を有することが決定されており、前記方法は、アテゾリズマブを含む有効量の治療レジメンを前記患者に投与することを含み、前記治療レジメンは、各２８日サイクルの１日目に、（例えば、注入によって）静脈内に１６８０ｍｇの用量でアテゾリズマブを前記患者に投与することを含む、方法が本明細書において提供される。
別の局面において、ＭＩＵＣ（例えば、ＭＩＢＣまたは筋層浸潤性ＵＴＵＣ）のアジュバント治療を必要とする患者におけるＭＩＵＣ（例えば、ＭＩＢＣまたは筋層浸潤性ＵＴＵＣ）のアジュバント治療において使用するための、アテゾリズマブ、またはアテゾリズマブを含む医薬組成物であって、前記患者は、膀胱摘除術後にｃｔＤＮＡ陽性血漿試料を有することが決定されており、前記治療は、アテゾリズマブを含む有効量の治療レジメンの投与を含み、前記治療レジメンは、各２８日サイクルの１日目に、（例えば、注入によって）静脈内に１６８０ｍｇの用量でアテゾリズマブを前記患者に投与することを含む、アテゾリズマブ、またはアテゾリズマブを含む医薬組成物が本明細書において提供される。
一局面において、ＭＩＢＣのためのアジュバント治療を必要とする患者におけるＭＩＢＣのためのアジュバント治療の方法であって、前記患者は、膀胱摘除術後にｃｔＤＮＡ陽性血漿試料を有することが決定されており、前記方法は、アテゾリズマブを含む有効量の治療レジメンを前記患者に投与することを含み、前記治療レジメンは、各２８日サイクルの１日目に、（例えば、注入によって）静脈内に１６８０ｍｇの用量でアテゾリズマブを前記患者に投与することを含む、方法が本明細書において提供される。
別の局面において、ＭＩＢＣのアジュバント治療を必要とする患者におけるＭＩＢＣのアジュバント治療において使用するための、アテゾリズマブ、またはアテゾリズマブを含む医薬組成物であって、前記患者は、膀胱摘除術後にｃｔＤＮＡ陽性血漿試料を有することが決定されており、前記治療は、アテゾリズマブを含む有効量の治療レジメンの投与を含み、前記治療レジメンは、各２８日サイクルの１日目に、（例えば、注入によって）静脈内に１６８０ｍｇの用量でアテゾリズマブを前記患者に投与することを含む、アテゾリズマブ、またはアテゾリズマブを含む医薬組成物が本明細書において提供される。
上記局面のいずれかのいくつかの例では、治療レジメンは最大１２サイクルを含む。他の例では、治療レジメンは１２を超えるサイクルを含む。
前述の局面のいずれかにおいて、ｃｔＤＮＡ陽性は、個別化されたｍＰＣＲアッセイ（例えば、Ｎａｔｅｒａ ＳＩＧＮＡＴＥＲＡ（登録商標）アッセイ）を使用して決定され得、個別化されたｍＰＣＲアッセイによって評価された場合に２つ以上の変異を有すると評価された血漿試料はｃｔＤＮＡ陽性であると考えられる。
前述の局面のいずれかにおいて、ｃｔＤＮＡ陽性は、食品医薬品局によって承認された試験を使用して決定され得る。
いくつかの例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、単剤療法として投与される。他の例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、有効量の１つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせて投与される。
いくつかの例では、前記方法、使用のためのＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、使用のための医薬組成物または使用は、追加の治療剤を患者に投与することをさらに含む。いくつかの例では、追加の治療剤は、免疫治療剤、細胞傷害剤、成長阻害剤、放射線治療剤、抗血管新生剤およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
先述の例のいずれかにおいて、各投薬サイクルは、任意の適切な長さ、例えば、約７日、約１４日、約２１日、約２８日またはそれより長い長さを有し得る。いくつかの例では、各投薬サイクルは約１４日である。いくつかの例では、各投薬サイクルは約２１日である。いくつかの例では、各投薬サイクルは約２８日（例えば、２８日±３日）である。
患者は、好ましくはヒトである。
一般的な提案として、ヒトに投与されるＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）の治療有効量は、１つまたは複数の投与によるかどうかにかかわらず、患者の体重のｋｇ当たり約０．０１～約５０ｍｇの範囲である。
いくつかの例示的実施形態において、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、約０．０１～約４５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１～約４０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１～約３５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１～約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１～約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１～約２０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１～約１５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１～約５ｍｇ／ｋｇまたは約０．０１～約１ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、例えば、毎日、毎週、２週間ごと、３週間ごと、または４週間ごとに投与される。
一例において、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１４００ｍｇまたは約１５００ｍｇの用量でヒトに投与される。いくつかの例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、３週間ごとに約１０００ｍｇ～約１４００ｍｇ（例えば、３週間ごとに約１１００ｍｇ～約１３００ｍｇ、例えば、３週間ごとに約１１５０ｍｇ～約１２５０ｍｇ）の用量で投与され得る。
いくつかの例では、患者は、合計で１～５０用量、例えば、１～５０用量、１～４５用量、１～４０用量、１～３５用量、１～３０用量、１～２５用量、１～２０用量、１～１５用量、１～１０用量、１～５用量、２～５０用量、２～４５用量、２～４０用量、２～３５用量、２～３０用量、２～２５用量、２～２０用量、２～１５用量、２～１０用量、２～５用量、３～５０用量、３～４５用量、３～４０用量、３～３５用量、３～３０用量、３～２５用量、３～２０用量、３～１５用量、３～１０用量、３～５用量、４～５０用量、４～４５用量、４～４０用量、４～３５用量、４～３０用量、４～２５用量、４～２０用量、４～１５用量、４～１０用量、４～５用量、５～５０用量、５～４５用量、５～４０用量、５～３５用量、５～３０用量、５～２５用量、５～２０用量、５～１５用量、５～１０用量、１０～５０用量、１０～４５用量、１０～４０用量、１０～３５用量、１０～３０用量、１０～２５用量、１０～２０用量、１０～１５用量、１５～５０用量、１５～４５用量、１５～４０用量、１５～３５用量、１５～３０用量、１５～２５用量、１５～２０用量、２０～５０用量、２０～４５用量、２０～４０用量、２０～３５用量、２０～３０用量、２０～２５用量、２５～５０用量、２５～４５用量、２５～４０用量、２５～３５用量、２５～３０用量、３０～５０用量、３０～４５用量、３０～４０用量、３０～３５用量、３５～５０用量、３５～４５用量、３５～４０用量、４０～５０用量、４０～４５用量、または４５～５０用量のＰＤ－１軸結合アンタゴニストを投与される。特定の例では、用量は静脈内投与され得る。いくつかの例では、患者は、合計１６用量のＰＤ－１軸結合アンタゴニストを投与される。他の例では、患者は、合計１２用量のＰＤ－１軸結合アンタゴニストを投与される。
いくつかの例では、アテゾリズマブは、２週間ごとに約８４０ｍｇ、３週間ごとに約１２００ｍｇ、または４週間ごとに約１６８０ｍｇの用量で患者に静脈内投与される。いくつかの例では、アテゾリズマブは、２週間ごとに８４０ｍｇの用量で患者に静脈内投与される。いくつかの例では、アテゾリズマブは、３週間ごとに１２００ｍｇの用量で患者に静脈内投与される。いくつかの例では、アテゾリズマブは、１６サイクルまたは１年のうちいずれか早く到来する方の間、各２１日（±３日）サイクルの１日目に投与される。いくつかの例では、アテゾリズマブは、４週間ごとに１６８０ｍｇの用量で患者に静脈内投与される。いくつかの例では、アテゾリズマブは、１２サイクルまたは１年のうちいずれか早く到来する方の間、各２８日（±３日）サイクルの１日目に投与される。
ＰＤ－１軸結合アンタゴニストおよび／または任意の追加の治療剤は、当技術分野で公知の任意の適切な様式で投与され得る。例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストおよび／または任意の追加の治療剤は、逐次に（異なる日に）または同時に（同じ日にまたは同じ治療サイクル中に）投与され得る。いくつかの例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、追加の治療剤の前に投与される。他の例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、追加の治療剤の後に投与される。いくつかの例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストおよび／または任意の追加の治療剤は、同じ日に投与され得る。いくつかの例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、同じ日に投与される追加の治療剤の前に投与され得る。例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、同じ日に、化学療法より前に投与され得る。別の例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、同じ日に、化学療法および別の薬物（例えば、ベバシズマブ）の両方より前に投与され得る。他の例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、同じ日に投与される追加の治療剤の後に投与され得る。さらに他の例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、追加の治療剤と同時に投与される。いくつかの例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、追加の治療剤として別個の組成物中に存在する。いくつかの例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、追加の治療剤として同じ組成物中に存在する。いくつかの例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、同じ日に患者に投与される任意の他の治療剤とは別個の静脈内ラインを介して投与される。
ＰＤ－１軸結合アンタゴニストおよび任意の追加の治療剤は、同じ投与経路によってまたは異なる投与経路によって投与され得る。いくつかの例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、静脈内に、筋肉内に、皮下に、局所的に、経口的に、経皮的に、腹腔内に、眼窩内に、移植により、吸入により、髄腔内に、脳室内に、または鼻腔内に投与される。いくつかの例では、追加の治療剤は、静脈内に、筋肉内に、皮下に、局所的に、経口的に、経皮的に、腹腔内に、眼窩内に、移植により、吸入により、髄腔内に、脳室内に、または鼻腔内に投与される。
好ましい実施形態において、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは静脈内投与される。一例では、アテゾリズマブは６０分かけて静脈内投与され得、最初の注入が耐容されれば、その後の注入は全て３０分かけて送達され得る。いくつかの例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、静脈内プッシュまたはボーラスとして投与されない。
患者における尿路上皮癌腫がんを治療するための方法であって、別の抗がん剤またはがん治療と組み合わせて、有効量のＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンを前記患者に投与することを含む方法も本明細書で提供される。例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、追加の化学療法もしくは化学療法剤（上記の定義を参照）；標的化療法もしくは標的化治療剤；免疫療法もしくは免疫療法剤、例えばモノクローナル抗体；１つもしくは複数の細胞傷害剤（上記の定義を参照）；またはこれらの組み合わせと組み合わせて投与され得る。例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、ベバシズマブ、パクリタキセル、タンパク質結合パクリタキセル（例えば、ｎａｂ－パクリタキセル）、カルボプラチン、シスプラチン、ペメトレキセド、ゲムシタビン、エトポシド、コビメチニブ、ベムラフェニブ、またはこれらの組み合わせと組み合わせて投与され得る。ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）または抗ＰＤ－１抗体であり得る。
例えば、ベバシズマブを伴うまたは伴わない化学療法とともに投与する場合、アテゾリズマブは、化学療法およびベバシズマブより前に、３週間ごとに１２００ｍｇの用量で投与され得る。別の例では、４～６サイクルの化学療法の完了後、およびベバシズマブが中止されれば、アテゾリズマブは、２週間ごとに８４０ｍｇ、３週間ごとに１２００ｍｇ、または４週間ごとに１６８０ｍｇの用量で投与され得る。別の例では、アテゾリズマブは、８４０ｍｇの用量で投与され得、その後１００ｍｇ／ｍ２のタンパク質結合パクリタキセル（例えば、ｎａｂ－パクリタキセル）が投与され得、各２８日サイクルにつき、アテゾリズマブは、１および１５日目に投与され、タンパク質結合パクリタキセルは、１、８および１５日目に投与される。別の例では、カルボプラチンおよびエトポシドとともに投与する場合、アテゾリズマブは、化学療法の前に、３週間ごとに１２００ｍｇの用量で投与され得る。さらに別の例では、カルボプラチンおよびエトポシドの４サイクルの完了後に、アテゾリズマブは、２週間ごとに８４０ｍｇ、３週間ごとに１２００ｍｇ、または４週間ごとに１６８０ｍｇの用量で投与され得る。別の例では、コビメニチブ（ｃｏｂｉｍｅｎｉｔｉｂ）およびベムラフェニブの２８日サイクルの完了後に、アテゾリズマブは２週間ごとに８４０ｍｇの用量で、コビメチニブは６０ｍｇの用量で１日１回（２１日間オン、７日間オフ）経口的に、ベムラフェニブは７２０ｍｇの用量で１日２回経口的に投与され得る。
いくつかの例では、治療は追加の治療をさらに含み得る。当技術分野で公知であるかまたは本明細書に記載される任意の適切な追加の治療が使用され得る。追加の治療は、放射線療法、外科手術、遺伝子療法、ＤＮＡ療法、ウイルス療法、ＲＮＡ療法、免疫療法、骨髄移植、ナノ療法、モノクローナル抗体療法、ガンマ線照射、またはこれらの組み合わせであり得る。
いくつかの例では、追加の治療は、副作用制限剤（例えば、治療の副作用の発生および／または重症度を軽減することを意図した薬剤、例えば、抗悪心剤、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾンまたは同等物、例えば１～２ｍｇ／ｋｇ／日の用量）、ホルモン補充薬など）の投与である。
ＩＩＩ．ＰＤ－Ｌ１発現の評価
ＰＤ－Ｌ１の発現は、本明細書に記載されている使用のための方法および組成物のいずれかに従って治療された患者において評価され得る。使用のための方法および組成物は、患者から得られた生物学的試料（例えば、腫瘍試料）中のＰＤ－Ｌ１の発現レベルを決定することを含み得る。他の例では、患者から得られた生物学的試料（例えば、腫瘍試料）中のＰＤ－Ｌ１の発現レベルは、治療の開始前または治療の開始後に決定されている。ＰＤ－Ｌ１発現は、任意の適切なアプローチを使用して決定され得る。例えば、ＰＤ－Ｌ１発現は、米国特許出願公開第１５／７８７，９８８号および同第１５／７９０，６８０号に記載されているように決定され得る。任意の適切な腫瘍試料、例えばホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍試料、保管腫瘍試料、新鮮腫瘍試料または凍結腫瘍試料が使用され得る。
例えば、ＰＤ－Ｌ１の発現は、検出可能な発現レベルのＰＤ－Ｌ１を発現する腫瘍浸潤免疫細胞によって構成される腫瘍試料のパーセンテージに関して、検出可能な発現レベルのＰＤ－Ｌ１を発現する腫瘍試料中の腫瘍浸潤免疫細胞のパーセンテージとして、および／または検出可能な発現レベルのＰＤ－Ｌ１を発現する腫瘍試料中の腫瘍細胞のパーセンテージとして決定され得る。前述の例のいずれにおいても、腫瘍浸潤免疫細胞によって構成される腫瘍試料のパーセンテージは、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、ＳＰ１４２抗体）を使用するＩＨＣによって評価される、患者から得られた腫瘍試料の切片における腫瘍浸潤免疫細胞によって覆われる腫瘍面積のパーセンテージに関してであり得ることが理解されるべきである。例えば、ＳＰ１４２（Ｖｅｎｔａｎａ）、ＳＰ２６３（Ｖｅｎｔａｎａ）、２２Ｃ３（Ｄａｋｏ）、２８－８（Ｄａｋｏ）、Ｅ１Ｌ３Ｎ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、４０５９（ＰｒｏＳｃｉ，Ｉｎｃ．）、ｈ５Ｈ１（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｅｌｌ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）および９Ａ１１を含む任意の適切な抗ＰＤ－Ｌ１抗体が使用され得る。いくつかの例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＳＰ１４２である。他の例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＳＰ２６３である。
いくつかの例では、患者から得られる腫瘍試料は、腫瘍試料中の１％未満の腫瘍細胞において、腫瘍試料中の１％以上の腫瘍細胞において、腫瘍試料中の１％～５％未満の腫瘍細胞において、腫瘍試料中の５％以上の腫瘍細胞において、腫瘍試料中の５％～５０％未満の腫瘍細胞において、または腫瘍試料中の５０％以上の腫瘍細胞において、検出可能な発現レベルのＰＤ－Ｌ１を有する。
いくつかの例では、患者から得られた腫瘍試料は、腫瘍試料の１％未満、腫瘍試料の１％超、腫瘍試料の１％～５％未満、腫瘍試料の５％超、腫瘍試料の５％～１０％未満、または腫瘍試料の１０％超を含む腫瘍浸潤免疫細胞において検出可能な発現レベルのＰＤ－Ｌ１を有する。
いくつかの例では、腫瘍試料は、表Ａおよび／または表Ｂにそれぞれ示される診断評価のための基準に従って、腫瘍浸潤免疫細胞におけるおよび／または腫瘍細胞におけるＰＤ－Ｌ１陽性についてスコア化され得る。
ＩＶ．ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト
ＰＤ－１軸結合アンタゴニストには、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、ＰＤ－１結合アンタゴニストおよびＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストが含まれ得る。任意の適切なＰＤ－１軸結合アンタゴニストが使用され得る。
Ａ．ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト
いくつかの例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１の、そのリガンド結合パートナーのうちの１つまたは複数への結合を阻害する。他の例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１の、ＰＤ－１への結合を阻害する。さらに他の例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１の、Ｂ７－１への結合を阻害する。いくつかの例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１の、ＰＤ－１およびＢ７－１の両方への結合を阻害する。ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、限定されないが、抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチドまたは小分子であり得る。いくつかの例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１を阻害する小分子（例えば、ＧＳ－４２２４、ＩＮＣＢ０８６５５０、ＭＡＸ－１０１８１、ＩＮＣＢ０９０２４４、ＣＡ－１７０またはＡＢＳＫ０４１）である。いくつかの例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１およびＶＩＳＴＡを阻害する小分子である。いくつかの例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストはＣＡ－１７０（ＡＵＰＭ－１７０としても知られる）である。いくつかの例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１およびＴＩＭ３を阻害する小分子である。いくつかの例では、小分子は、国際公開第２０１５／０３３３０１号および／または国際公開第２０１５／０３３２９９号に記載されている化合物である。
いくつかの例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。様々な抗ＰＤ－Ｌ１抗体が本明細書において企図され、記載される。本明細書の例のいずれにおいても、単離された抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ヒトＰＤ－Ｌ１、例えば、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ受託番号Ｑ９ＮＺＱ７－１に示されるようなヒトＰＤ－Ｌ１、またはそのバリアントに結合することができる。いくつかの例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＰＤ－Ｌ１とＰＤ－１との間および／またはＰＤ－Ｌ１とＢ７－１との間の結合を阻害することができる。いくつかの例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖおよび（Ｆａｂ’）２断片からなる群から選択される抗体断片である。いくつかの例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ヒト化抗体である。いくつかの例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ヒト抗体である。例示的な抗ＰＤ－Ｌ１抗体としては、アテゾリズマブ、ＭＤＸ－１１０５、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）、ＳＨＲ－１３１６、ＣＳ１００１、エンバホリマブ、ＴＱＢ２４５０、ＺＫＡＢ００１、ＬＰ－００２、ＣＸ－０７２、ＩＭＣ－００１、ＫＬ－Ａ１６７、ＡＰＬ－５０２、コシベリマブ、ロダポリマブ、ＦＡＺ０５３、ＴＧ－１５０１、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＢＣＤ－１３５、ＡＫ－１０６、ＬＤＰ、ＧＲ１４０５、ＨＬＸ２０、ＭＳＢ２３１１、ＲＣ９８、ＰＤＬ－ＧＥＸ、ＫＤ０３６、ＫＹ１００３、ＹＢＬ－００７およびＨＳ－６３６が挙げられる。本発明の方法において有用な抗ＰＤ－Ｌ１抗体およびそれらを作製する方法の例は、国際特許出願公開第２０１０／０７７６３４号および米国特許第８，２１７，１４９号に記載されており、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
いくつかの例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、
（ａ）それぞれ、ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号３）、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号４）およびＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号５）のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２およびＨＶＲ－Ｈ３配列、ならびに
（ｂ）それぞれ、ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号６）、ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号７）およびＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号８）のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２およびＨＶＲ－Ｌ３配列を含む。
一実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、
（ａ）以下：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号９）のアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域（ＶＨ）、および
（ｂ）以下：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号１０）のアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含む。
いくつかの例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、（ａ）配列番号９の配列と少なくとも９５％の配列同一性（例えば、少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列もしくは配列番号９の配列を含むＶＨ、（ｂ）配列番号１０の配列と少なくとも９５％の配列同一性（例えば、少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列もしくは配列番号１０を含むＶＬ、または（ｃ）（ａ）におけるＶＨおよび（ｂ）におけるＶＬを含む。
一実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、
（ａ）重鎖アミノ酸配列：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＡＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号１）、および
（ｂ）軽鎖アミノ酸配列：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号２）
を含む、アテゾリズマブを含む。
いくつかの例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アベルマブ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＣＡＳ）登録番号１５３７０３２－８２－８）である。ＭＳＢ００１０７１８Ｃとしても知られるアベルマブは、ヒトモノクローナルＩｇＧ１抗ＰＤ－Ｌ１抗体（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、Ｐｆｉｚｅｒ）である。
いくつかの例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、デュルバルマブ（ＣＡＳ登録番号：１４２８９３５－６０－７）である。ＭＥＤＩ４７３６としても知られるデュルバルマブは、国際公開第２０１１／０６６３８９号および米国特許出願公開第２０１３／０３４５５９号に記載されている、Ｆｃ最適化ヒトモノクローナルＩｇＧ１カッパ抗ＰＤ－Ｌ１抗体（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）である。
いくつかの例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＭＤＸ－１１０５（Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）である。ＢＭＳ－９３６５５９としても知られているＭＤＸ－１１０５は、国際公開第２００７／００５８７４号に記載されている抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。
いくつかの例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＬＹ３３０００５４（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）である。
いくつかの例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＳＴＩ－Ａ１０１４（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ）である。ＳＴＩ－Ａ１０１４はヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。
いくつかの例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＫＮ０３５（Ｓｕｚｈｏｕ Ａｌｐｈａｍａｂ）である。ＫＮ０３５は、ラクダファージディスプレイライブラリーから生成されたシングルドメイン抗体（ｄＡＢ）である。
いくつかの例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、（例えば、腫瘍微小環境中のプロテアーゼによって）切断されると、抗体抗原結合ドメインを活性化して、例えば、非結合性立体部分を除去することによって、その抗原を結合させることができるようにする切断可能な部分またはリンカーを含む。いくつかの例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＣＸ－０７２（ＣｙｔｏｍＸ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）である。
いくつかの例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、米国特許出願公開第２０１６０１０８１２３号、国際公開第２０１６／０００６１９号、国際公開第２０１２／１４５４９３号、米国特許第９，２０５，１４８号、国際公開第２０１３／１８１６３４号または国際公開第２０１６／０６１１４２号に記載される抗ＰＤ－Ｌ１抗体由来の、６つのＨＶＲ配列（例えば、３つの重鎖ＨＶＲおよび３つの軽鎖ＨＶＲ）ならびに／または重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含む。
なおさらなる特定の局面において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、低下したまたは最小のエフェクター機能を有する。さらに特定の局面では、最小のエフェクター機能は、「エフェクターレスＦｃ変異（ｅｆｆｅｃｔｏｒ－ｌｅｓｓ Ｆｃ ｍｕｔａｔｉｏｎ）」または非グリコシル化（ａｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｏｎ）変異に起因する。なおさらなる例では、エフェクターレスＦｃ変異は、定常領域内のＮ２９７ＡまたはＤ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａ置換である。なおさらなる例では、エフェクターレスＦｃ変異は、定常領域内のＮ２９７Ａ置換である。いくつかの例では、単離された抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、非グリコシル化されている。抗体のグリコシル化は、典型的には、Ｎ結合型またはＯ結合型のいずれかである。Ｎ結合型とは、炭水化物部分のアスパラギン残基の側鎖への結合を指す。トリペプチド配列であるアスパラギン－Ｘ－セリンおよびアスパラギン－Ｘ－トレオニン（Ｘは、プロリン以外の任意のアミノ酸である）は、炭水化物部分のアスパラギン側鎖への酵素結合の認識配列である。したがって、ポリペプチド内でのこれらのトリペプチド配列のいずれかの存在により、潜在的なグリコシル化部位が作製される。Ｏ結合型グリコシル化とは、糖類、Ｎ－アセチルガラクトサミン、ガラクトース、またはキシロースのうちの１つのヒドロキシアミノ酸、最も一般的にはセリンまたはトレオニンへの結合を指すが、５－ヒドロキシプロリンまたは５－ヒドロキシリジンも使用され得る。抗体からのグリコシル化部位の除去は、（Ｎ結合型グリコシル化部位について）上述のトリペプチド配列のうちの１種が除去されるようにアミノ酸配列を改変することによって好都合に達成される。この改変は、グリコシル化部位内のアスパラギン、セリンまたはトレオニン残基の別のアミノ酸残基（例えば、グリシン、アラニンまたは保存的置換）との置換によって行われ得る。
Ｂ．ＰＤ－１結合アンタゴニスト
いくつかの例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ－１結合アンタゴニストである。例えば、いくつかの例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１の、そのリガンド結合パートナーのうちの１つまたは複数への結合を阻害する。いくつかの例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１の、ＰＤ－Ｌ１への結合を阻害する。他の例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１の、ＰＤ－Ｌ２への結合を阻害する。さらに他の例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１の、ＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２両方への結合を阻害する。ＰＤ－１結合アンタゴニストは、限定されないが、抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチドまたは小分子であり得る。いくつかの例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、イムノアドヘシン（例えば、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）に融合されたＰＤ－Ｌ１もしくはＰＤ－Ｌ２の細胞外またはＰＤ－１結合部分を含むイムノアドヘシン）である。例えば、いくつかの例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、Ｆｃ融合タンパク質である。いくつかの例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはＡＭＰ－２２４である。Ｂ７－ＤＣＩｇとしても知られているＡＭＰ－２２４は、国際公開第２０１０／０２７８２７号および同第２０１１／０６６３４２号に記載されているＰＤ－Ｌ２－Ｆｃ融合可溶性受容体である。いくつかの例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ペプチドまたは低分子化合物である。いくつかの例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＡＵＮＰ－１２（ＰｉｅｒｒｅＦａｂｒｅ／Ａｕｒｉｇｅｎｅ）である。例えば、国際公開第２０１２／１６８９４４号、国際公開第２０１５／０３６９２７号、国際公開第２０１５／０４４９００号、国際公開第２０１５／０３３３０３号、国際公開第２０１３／１４４７０４号、国際公開第２０１３／１３２３１７号および国際公開第２０１１／１６１６９９号を参照されたい。いくつかの例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１を阻害する小分子である。
いくつかの例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－１抗体である。様々な抗ＰＤ－１抗体が、本明細書に開示される方法および使用において利用され得る。本明細書の例のいずれかでは、ＰＤ－１抗体はヒトＰＤ－１またはそのバリアントに結合することができる。いくつかの例では、抗ＰＤ－１抗体はモノクローナル抗体である。いくつかの例では、抗ＰＤ－１抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖおよび（Ｆａｂ’）２断片からなる群から選択される抗体断片である。いくつかの例では、抗ＰＤ－１抗体は、ヒト化抗体である。他の例では、抗ＰＤ－１抗体はヒト抗体である。例示的な抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体としては、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ＭＥＤＩ－０６８０、ＰＤＲ００１（スパルタリズマブ）、ＲＥＧＮ２８１０（セミプリマブ）、ＢＧＢ－１０８、プロルゴリマブ、カンレリズマブ、シンチリマブ、チスレリズマブ、トリパリマブ、ドスタルリマブ、レチファンリマブ、ササンリマブ、ペンプリマブ、ＣＳ１００３、ＨＬＸ１０、ＳＣＴ－Ｉ１０Ａ、ジンベレリマブ、バルスチリマブ、ゲノリムズマブ、ＢＩ７５４０９１、セトレリマブ、ＹＢＬ－００６、ＢＡＴ１３０６、ＨＸ００８、ブジガリマブ、ＡＭＧ４０４、ＣＸ－１８８、ＪＴＸ－４０１４、６０９Ａ、Ｓｙｍ０２１、ＬＺＭ００９、Ｆ５２０、ＳＧ００１、ＡＭ０００１、ＥＮＵＭ ２４４Ｃ８、ＥＮＵＭ ３８８Ｄ４、ＳＴＩ－１１１０、ＡＫ－１０３およびｈＡｂ２１が挙げられる。
いくつかの例では、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ（ＣＡＳ登録番号：９４６４１４－９４－４）である。ニボルマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ／Ｏｎｏ）は、ＭＤＸ－１１０６－０４、ＭＤＸ－１１０６、ＯＮＯ－４５３８、ＢＭＳ－９３６５５８およびＯＰＤＩＶＯ（登録商標）としても知られており、国際公開第２００６／１２１１６８号に記載の抗ＰＤ－１抗体である。
いくつかの例では、抗ＰＤ－１抗体は、ペンブロリズマブ（ＣＡＳ登録番号：１３７４８５３－９１－４）である。ペンブロリズマブ（Ｍｅｒｃｋ）は、ＭＫ－３４７５、Ｍｅｒｃｋ ３４７５、ランブロリズマブ、ＳＣＨ－９００４７５およびＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）としても知られており、国際公開第２００９／１１４３３５号に記載の抗ＰＤ－１抗体である。
いくつかの例では、抗ＰＤ－１抗体は、ＭＥＤＩ－０６８０（ＡＭＰ－５１４；Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）である。ＭＥＤＩ－０６８０は、ヒト化ＩｇＧ４抗ＰＤ－１抗体である。
いくつかの例では、抗ＰＤ－１抗体は、ＰＤＲ００１（ＣＡＳ登録番号１８５９０７２－５３－９；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）である。ＰＤＲ００１は、ＰＤ－１へのＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２の結合を遮断するヒト化ＩｇＧ４抗ＰＤ－１抗体である。
いくつかの例では、抗ＰＤ－１抗体は、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）である。ＲＥＧＮ２８１０はヒト抗ＰＤ－１抗体である。
いくつかの例では、抗ＰＤ－１抗体はＢＧＢ－１０８（ＢｅｉＧｅｎｅ）である。
いくつかの例では、抗ＰＤ－１抗体はＢＧＢ－Ａ３１７（ＢｅｉＧｅｎｅ）である。
いくつかの例では、抗ＰＤ－１抗体はＪＳ－００１（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｊｕｎｓｈｉ）である。ＪＳ－００１はヒト化抗ＰＤ－１抗体である。
いくつかの例では、抗ＰＤ－１抗体はＳＴＩ－Ａ１１１０（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ）である。ＳＴＩ－Ａ１１１０はヒト抗ＰＤ－１抗体である。
いくつかの例では、抗ＰＤ－１抗体はＩＮＣＳＨＲ－１２１０（Ｉｎｃｙｔｅ）である。ＩＮＣＳＨＲ－１２１０は、ヒトＩｇＧ４抗ＰＤ－１抗体である。
いくつかの例では、抗ＰＤ－１抗体はＰＦ－０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ）である。
いくつかの例では、抗ＰＤ－１抗体は、ＴＳＲ－０４２（ＡＮＢ０１１としても知られている；Ｔｅｓａｒｏ／ＡｎａｐｔｙｓＢｉｏ）である。
いくつかの例では、抗ＰＤ－１抗体はＡＭ０００１（ＡＲＭＯ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）である。
いくつかの例では、抗ＰＤ－１抗体は、ＥＮＵＭ ２４４Ｃ８（Ｅｎｕｍｅｒａｌ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ）である。ＥＮＵＭ ２４４Ｃ８は、ＰＤ－１へのＰＤ－Ｌ１の結合を遮断することなくＰＤ－１機能を阻害する抗ＰＤ－１抗体である。
いくつかの例では、抗ＰＤ－１抗体は、ＥＮＵＭ ３８８Ｄ４（Ｅｎｕｍｅｒａｌ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ）である。ＥＮＵＭ ３８８Ｄ４は、ＰＤ－１へのＰＤ－Ｌ１の結合を競合的に阻害する抗ＰＤ－１抗体である。
いくつかの例では、抗ＰＤ－１抗体は、国際公開第２０１５／１１２８００号、国際公開第２０１５／１１２８０５号、国際公開第２０１５／１１２９００号、米国特許出願公開第２０１５０２１０７６９号、国際公開第２０１６／０８９８７３号、国際公開第２０１５／０３５６０６号、国際公開第２０１５／０８５８４７号、国際公開第２０１４／２０６１０７号、国際公開第２０１２／１４５４９３号、米国特許第９，２０５，１４８号、国際公開第２０１５／１１９９３０号、国際公開第２０１５／１１９９２３号、国際公開第２０１６／０３２９２７号、国際公開第２０１４／１７９６６４号、国際公開第２０１６／１０６１６０号および国際公開第２０１４／１９４３０２に記載される抗ＰＤ－１抗体由来の、６つのＨＶＲ配列（例えば、３つの重鎖ＨＶＲおよび３つの軽鎖ＨＶＲ）ならびに／または重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含む。
なおさらなる特定の局面において、抗ＰＤ－１抗体は、低下したまたは最小のエフェクター機能を有する。さらに特定の局面では、最小のエフェクター機能は、「エフェクターレスＦｃ変異（ｅｆｆｅｃｔｏｒ－ｌｅｓｓ Ｆｃ ｍｕｔａｔｉｏｎ）」または非グリコシル化（ａｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｏｎ）変異に起因する。なおさらなる例では、エフェクターレスＦｃ変異は、定常領域内のＮ２９７ＡまたはＤ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａ置換である。いくつかの例では、単離された抗ＰＤ－１抗体は、非グリコシル化されている。
Ｃ．ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニスト
いくつかの例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストはＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストである。いくつかの例では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ２のそのリガンド結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の局面において、ＰＤ－Ｌ２結合リガンドパートナーはＰＤ－１である。ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、限定されないが、抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチドまたは小分子であり得る。
いくつかの例では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは抗ＰＤ－Ｌ２抗体である。本明細書の例のいずれかでは、抗ＰＤ－Ｌ２抗体は、ヒトＰＤ－Ｌ２またはそのバリアントに結合することができる。いくつかの例では、抗ＰＤ－Ｌ２抗体はモノクローナル抗体である。いくつかの例では、抗ＰＤ－Ｌ２抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖおよび（Ｆａｂ’）２断片からなる群から選択される抗体断片である。いくつかの例では、抗ＰＤ－Ｌ２抗体はヒト化抗体である。他の例では、抗ＰＤ－Ｌ２抗体はヒト抗体である。なおさらなる特定の局面において、抗ＰＤ－Ｌ２抗体は、低下したまたは最小のエフェクター機能を有する。さらに特定の局面では、最小のエフェクター機能は、「エフェクターレスＦｃ変異（ｅｆｆｅｃｔｏｒ－ｌｅｓｓ Ｆｃ ｍｕｔａｔｉｏｎ）」または非グリコシル化（ａｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｏｎ）変異に起因する。なおさらなる例では、エフェクターレスＦｃ変異は、定常領域内のＮ２９７ＡまたはＤ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａ置換である。いくつかの例では、単離された抗ＰＤ－Ｌ２抗体は、非グリコシル化されている。
Ｖ．ｃｔＤＮＡの検出および評価
患者から得られた生物学的試料中のｃｔＤＮＡの存在および／またはレベルを決定することを含む、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンを患者に投与することを含む、患者における尿路上皮癌腫を治療するための方法が本明細書で提供される。使用のための関連組成物（例えば、医薬組成物）、キットおよび製品も提供される。本明細書に記載される方法、使用のための組成物、キットまたは製品のいずれもが、ｃｔＤＮＡの検出のための任意の適切なアプローチを含み得る。いくつかの例では、ｃｔＤＮＡは、標的化アプローチ（例えば、ＰＣＲベースのアプローチ、ディープシーケンシングによるがん個別化プロファイリング（ＣＡＰＰ－Ｓｅｑ）ＣＡＰＰ－Ｓｅｑまたは統合デジタルエラー抑制（ｉＤＥＳ）、ＴＡＭ－Ｓｅｑ、Ｓａｆｅ－Ｓｅｑまたは二本鎖シーケンシング）を使用して検出され得る。他の例では、ｃｔＤＮＡは、非標的化アプローチ（例えば、デジタル核型分析、再編成された末端の個別化分析（ＰＡＲＥ）、またはｃｔＤＮＡ中のＤＮＡメチル化および／もしくはヒドロキシメチル化の検出による）を使用して検出され得る。
任意の適切な生物学的試料が、ｃｔＤＮＡの検出のために使用される。いくつかの例では、ｃｔＤＮＡは、血液、血清または血漿中で評価され得る。特定の例では、本明細書に開示されるアプローチのいずれもが、血漿中のｃｔＤＮＡの検出を含み得る。他の例では、ｃｔＤＮＡは、非血液試料、例えば脳脊髄液、唾液、痰、胸水、尿、便または精液中で評価され得る。
ｃｔＤＮＡは、任意の適切なアプローチを使用して生物学的試料から抽出され得る。例えば、血液は、ＥＤＴＡチューブおよび／または細胞安定化チューブ（例えば、Ｓｔｅｃｋチューブ）中に採取され得る。血液は、患者からの採取から適切な時間（例えば、ＥＤＴＡチューブの場合、約２時間または細胞安定化チューブ（例えば、Ｓｔｅｃｋチューブ）の場合、約４時間以内）以内に処理され得る。
１つの非限定的な例として、ｃｔＤＮＡは、Ｒｅｉｎｅｒｔ ｅｔ ａｌ．ＪＡＭＡ Ｏｎｃｏｌ．５（８）：１１２４－１１３１、２０１９に記載されているように抽出され得る。簡単に説明すると、最初に３０００ｇで１０分間の室温での血液の二重遠心分離、続いて３００００ｇで１０分間の血漿の遠心分離によって、ＥＤＴＡチューブ中への採取の２時間以内に、血液試料は処理され得る。血漿は、５ｍＬのクライオチューブ中に等分され、－８０°Ｃで保存され得る。ｃｆＤＮＡは、ＱＩＡａｍｐ（登録商標）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ）を用いて抽出され、ＤＮＡ Ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒ（Ｓｉｇｍａ）に溶出され得る。ｃｆＤＮＡ試料は、例えば、ＱＵＡＮＴ－ｉＴ（商標）Ｈｉｇｈ Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｄｓＤＮＡ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して、または蛍光光度計（例えば、ＱＵＢＩＴ（商標）蛍光光度計）を使用して定量され得る。ｃｔＤＮＡを抽出するための他のアプローチは、当技術分野で公知である。
いくつかの例では、ｃｔＤＮＡは、ＰＣＲベースのアプローチ、ハイブリダイゼーション捕捉ベースのアプローチ、メチル化ベースのアプローチ、またはフラグメントミクスアプローチを使用して検出され得る。
いくつかの例では、ｃｔＤＮＡは、ＰＣＲベースのアプローチ、例えばデジタルＰＣＲ（ｄＰＣＲ）（例えば、デジタル液滴ＰＣＲ（ｄｄＰＣＲ）またはＢＥＡＭｉｎｇ ｄＰＣＲ）を使用して検出され得る。例えば、ＰＣＲベースのアプローチは、例えば配列決定（例えば、次世代シーケンシング）または質量分析による、がん（例えば、尿路上皮癌腫）に関連する１つまたは複数の変異の検出を含み得る。ＰＣＲベースのアプローチは、標的化され得るか、または非標的化され得る。ＰＣＲベースのアプローチは、がん関連遺伝子のパネル、例えば、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３２５、３５０、３７５、４００またはそれより多くの遺伝子を含むパネルにおける体細胞バリアントの検出を含み得る。例示的なＰＣＲベースのアプローチには、個別化ｃｔＤＮＡ多重化ポリメラーゼ連鎖反応（ｍＰＣＲ）アプローチ、ＴＡＭ－ＳＥＱ（商標）およびＳａｆｅ－Ｓｅｑが含まれる。
特定の例では、ｃｔＤＮＡを検出するために、個別化ｃｔＤＮＡ多重化ポリメラーゼ連鎖反応ｍＰＣＲアプローチが使用され得る。いくつかの例では、個別化されたｃｔＤＮＡ ｍＰＣＲアプローチは、（ａ）（ｉ）腫瘍配列リードを生成するために、患者から得られた腫瘍試料から得られたＤＮＡを配列決定し；および（ｉｉ）正常配列リードを生成するために、患者から得られた正常組織試料から得られたＤＮＡを配列決定する工程；（ｂ）腫瘍配列リードから同定された体細胞バリアントをコールし、生殖細胞系列バリアントおよび／またはＣＨＩＰバリアントを除外することによって、１つまたは複数の患者特異的バリアントを同定する工程であって、前記生殖細胞系列バリアントまたはＣＨＩＰバリアントは、正常配列リードからまたは公に利用可能なデータベースから同定される工程；（ｃ）患者特異的バリアントのセットを検出する、前記患者に対するｍＰＣＲアッセイを設計する工程；ならびに（ｄ）前記ｍＰＣＲアッセイを使用して前記患者から得られた生物学的試料を分析して、前記生物学的試料中にｃｔＤＮＡが存在するかどうかを決定する工程、のうちの１つまたは複数（例えば、１、２、３または４つすべて）を含む。いくつかの例では、配列決定はＷＥＳまたはＷＧＳである。いくつかの例では、配列決定はＷＥＳである。いくつかの例では、患者特異的バリアントはＳＮＶまたは短いインデルである。いくつかの例では、患者特異的バリアントはＳＮＶである。いくつかの例では、患者特異的バリアントのセットは、少なくとも２つ（例えば、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０、少なくとも２５、少なくとも３０、少なくとも３５、少なくとも４０、少なくとも４５、少なくとも５０、少なくとも６０、少なくとも７０、少なくとも８０、少なくとも９０、少なくとも１００またはそれより多く）の患者特異的バリアントを含む。いくつかの例では、患者特異的バリアントのセットは、少なくとも１つの患者特異的バリアントを含む。いくつかの例では、患者特異的バリアントのセットは、少なくとも２つの患者特異的バリアントを含む。いくつかの例では、患者特異的バリアントのセットは、少なくとも８つの患者特異的バリアントを含む。いくつかの例では、患者特異的バリアントのセットは、２～２００の患者特異的バリアントを含む。いくつかの例では、患者特異的バリアントのセットは、８～５０の患者特異的バリアントを含む。いくつかの例では、患者特異的バリアントのセットは、８～３２の患者特異的バリアントを含む。いくつかの例では、患者特異的バリアントのセットは、１６の患者特異的バリアントを含む。いくつかの例では、ｍＰＣＲアッセイを使用して、患者から得られた生物学的試料を分析することは、生物学的試料中の患者特異的バリアントを同定するためにｍＰＣＲアッセイによって産生されたアンプリコンを配列決定することを含む。いくつかの例では、生物学的試料中の少なくとも１つの患者特異的バリアントの存在は、生物学的試料中のｃｔＤＮＡの存在を同定する。いくつかの例では、生物学的試料中の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０またはそれより多くの患者特異的バリアントの存在は、生物学的試料中のｃｔＤＮＡの存在を同定する。特定の例では、生物学的試料中の２つの患者特異的バリアントの存在は、生物学的試料中のｃｔＤＮＡの存在を同定する。いくつかの例では、生物学的試料中の０または１個の患者特異的バリアントの存在は、ｃｔＤＮＡが生物学的試料に存在しないことを示す。
いくつかの例では、個別化されたｃｔＤＮＡ ｍＰＣＲアプローチは、Ｎａｔｅｒａ ＳＩＧＮＡＴＥＲＡ（登録商標）ｃｔＤＮＡ検査またはＡｒｃｈｅｒＤｘ Ｐｅｒｓｏｎａｌｉｚｅｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ（ＰＣＭ（商標））検査である。いくつかの例では、個別化されたｃｔＤＮＡ ｍＰＣＲアプローチは、米国特許第１０，５３８，８１４号；同第１０，５５７，１７２号；同第１０，５９０，４８２号；および／または同第１０，５９７，７０８号の１つまたは複数に記載されているとおりであり得る。
他の例では、ｃｔＤＮＡは、ハイブリダイゼーション捕捉ベースのアプローチを使用して、例えばディープシーケンシングによるがん個別化プロファイリング（ＣＡＰＰ－Ｓｅｑ）（例えば、Ｎｅｗｍａｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２０（５）：５４８－５５４，２０１４）または統合デジタルエラー抑制（ｉＤＥＳ）ＣＡＰＰ－Ｓｅｑ（例えば、Ｎｅｗｍａｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．３４（５）：５４７－５５５，２０１６）によって検出され得る。
他の例では、ｃｔＤＮＡは、メチル化またはフラグメントミクスアプローチ（例えば、Ｇｕａｒｄａｎｔ ＬＵＮＡＲアッセイ、ＧＲＡＩＬアッセイ、Ｆｒｅｅｎｏｍｅアッセイ、または無細胞メチル化ＤＮＡ免疫沈降およびハイスループットシーケンシング（ｃｆＭｅＤＩＰ－ｓｅｑ）を使用して検出され得る（例えば、Ｎｕｚｚｏ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．２６：１０４１－１０４３，２０２０）を参照）。メチル化ベースのアプローチには、例えば、全ゲノムバイサルファイトシーケンシングアプローチまたは標的化メチル化アッセイが含まれ得る。いくつかの例において、メチル化アプローチには、ＧＲＡＩＬアッセイなどの標的化メチル化アッセイが含まれる（例えば、Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．Ａｎｎａｌｓ Ｏｎｃｏｌ．３１（６）：７４５－７５９，２０２０を参照）。いくつかの例では、メチル化ベースのアプローチは、原発組織情報も提供し得る（例えば、Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．前出およびＧｕｏ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．４９（４）：６３５－６４２，２０１７を参照）。
ＶＩ．ＴＭＢの評価
患者から得られた試料におけるｔＴＭＢスコアを決定することを含む、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンを患者に投与することを含む、患者における尿路上皮癌腫（例えば、ＭＩＵＣ）を治療するための方法が本明細書で提供される。使用のための関連組成物（例えば、医薬組成物）、キットおよび製品も提供される。本明細書に記載される方法、使用のための組成物、キットまたは製品のいずれもが、ｔＴＭＢスコアの決定のための任意の適切なアプローチを含み得る。例えば、ｔＴＭＢスコアは、全エクソーム配列決定、全ゲノムシーケンシングを使用して、または標的化されたパネル（例えば、ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ（登録商標）パネル）を使用することによって決定され得る。例えば、いくつかの例では、ｃｔＤＮＡを検出するための個別化されたｍＰＣＲアッセイを設計するために、および患者のｔＴＭＢスコアを決定するために、ＷＥＳが使用され得る。いくつかの局面において、ｔＴＭＢスコアは、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる国際特許出願公開第ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０５５６６９号に開示されているように決定され得る。他の局面において、患者から得られた血液試料において、ｂＴＭＢスコアが決定され得る。患者のｂＴＭＢスコアを決定するために、任意の適切なアプローチが使用され得る。例えば、いくつかの局面において、ｂＴＭＢスコアは、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる国際特許出願公開第ＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０４３０７４号に記載されているように決定され得る。
いくつかの局面において、患者から得られた腫瘍試料は、基準ｔＴＭＢスコア以上である組織ｔＴＭＢスコアを有すると判定されたことがある。任意の適切な基準ｔＴＭＢスコアが使用され得る。
いくつかの例では、基準ｔＴＭＢスコアは、尿路上皮癌腫を有する個体の基準集団におけるｔＴＭＢスコアであり、個体の集団は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト療法で治療されたことがある個体の第１のサブセットと、（ｉ）治療されたことがないか、または（ｉｉ）ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない非ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト療法で治療されたことがある個体の第２のサブセットとからなる。いくつかの例では、基準ｔＴＭＢスコアスコアは、（ｉ）治療の非存在下でのまたは（ｉｉ）非ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト療法での治療に対する応答性と比較した、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストでの治療に対する応答性の有意な差に基づいて、個体の第１のサブセットと第２のサブセットのそれぞれを有意に分ける。応答性は、改善されたＯＲＲ、ＣＲ率、ｐＣＲ率、ＰＲ率、改善された生存期間（例えば、ＤＦＳ、ＤＳＳ、無遠隔転移生存期間、ＰＦＳおよび／またはＯＳ）、改善されたＤＯＲ、機能およびＱｏＬの低下までの改善された時間、ならびに／またはｃｔＤＮＡ排除に関してであり得る。（例えば、奏効率（例えば、ＯＲＲ、ＣＲおよび／またはＰＲ）、生存期間（例えば、ＤＦＳ、ＤＳＳ、無遠隔転移生存期間、ＰＦＳおよび／またはＯＳ）、ＤＯＲ、機能およびＱｏＬの低下までの改善された時間、ならびに／またはｃｔＤＮＡ排除に関する）改善は、適切な基準、例えば観察または基準治療（例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含まない治療（例えば、プラセボによる治療））との比較であり得る。いくつかの例では、（例えば、奏効率（例えば、ＯＲＲ、ＣＲおよび／またはＰＲ）、生存期間（例えば、ＤＦＳ、ＤＳＳ、無遠隔転移生存期間、ＰＦＳおよび／またはＯＳ）またはＤＯＲに関する）改善は、観察との比較であり得る。
いくつかの例では、基準ｔＴＭＢスコアは、予め割り当てられたｔＴＭＢスコアである。いくつかの例では、基準ｔＴＭＢスコアは、Ｍｂ当たり約５個と約１００個の間の変異（ｍｕｔ／Ｍｂ）、例えば、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９、約３０、約３１、約３２、約３３、約３４、約３５、約３６、約３７、約３８、約３９、約４０、約４１、約４２、約４３、約４４、約４５、約４６、約４７、約４８、約４９、約５０、約５１、約５２、約５３、約５４、約５５、約５６、約５７、約５８、約５９、約６０、約６１、約６２、約６３、約６４、約６５、約６６、約６７、約６８、約６９、約７０、約７１、約７２、約７３、約７４、約７５、約７６、約７７、約７８、約７９、約８０、約８１、約８２、約８３、約８４、約８５、約８６、約８７、約８８、約８９、約９０、約９１、約９２、約９３、約９４、約９５、約９６、約９７、約９８、約９９または約１００ｍｕｔ／Ｍｂである。例えば、いくつかの例では、基準ｔＴＭＢスコアは、約８ｍｕｔ／Ｍｂと約３０ｍｕｔ／Ｍｂの間（例えば、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９または約３０ｍｕｔ／Ｍｂ）である。いくつかの例では、基準ｔＴＭＢスコアは、約１０ｍｕｔ／Ｍｂと約２０ｍｕｔ／Ｍｂの間（例えば、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９または約２０ｍｕｔ／Ｍｂ）である。特定の例では、基準ｔＴＭＢスコアは、１０ｍｕｔ／Ｍｂ、１６ｍｕｔ／Ｍｂまたは２０ｍｕｔ／Ｍｂであり得る。特定の例では、基準ｔＴＭＢスコアは１０ｍｕｔ／Ｍｂであり得る。基準ｔＴＭＢスコアは、前述の予め割り当てられたｔＴＭＢスコアのいずれかと同等のｔＴＭＢ値であり得る。
いくつかの例では、患者からの腫瘍試料は、約５ｍｕｔ／Ｍｂ以上のｔＴＭＢスコアを有する。例えば、いくつかの例では、腫瘍試料からのｔＴＭＢスコアは、約５ｍｕｔ／Ｍｂと約１００ｍｕｔ／Ｍｂの間（例えば、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９、約３０、約３１、約３２、約３３、約３４、約３５、約３６、約３７、約３８、約３９、約４０、約４１、約４２、約４３、約４４、約４５、約４６、約４７、約４８、約４９、約５０、約５１、約５２、約５３、約５４、約５５、約５６、約５７、約５８、約５９、約６０、約６１、約６２、約６３、約６４、約６５、約６６、約６７、約６８、約６９、約７０、約７１、約７２、約７３、約７４、約７５、約７６、約７７、約７８、約７９、約８０、約８１、約８２、約８３、約８４、約８５、約８６、約８７、約８８、約８９、約９０、約９１、約９２、約９３、約９４、約９５、約９６、約９７、約９８、約９９または約１００ｍｕｔ／Ｍｂ）である。いくつかの例では、患者からの腫瘍試料は、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９、約３０、約３１、約３２、約３３、約３４、約３５、約３６、約３７、約３８、約３９、約４０、約４１、約４２、約４３、約４４、約４５、約４６、約４７、約４８、約４９または約５０ｍｕｔ／Ｍｂ以上のｔＴＭＢスコアを有する。例えば、いくつかの例では、患者からの腫瘍試料は、約１０ｍｕｔ／Ｍｂ以上のｔＴＭＢスコアを有する。いくつかの実施形態において、基準ｔＴＭＢスコアは１０ｍｕｔ／Ｍｂである。いくつかの例では、腫瘍試料からのｔＴＭＢスコアは、約１０ｍｕｔ／Ｍｂと１００ｍｕｔ／Ｍｂの間である。いくつかの例では、腫瘍試料からのｔＴＭＢスコアは、約１０ｍｕｔ／Ｍｂと２０ｍｕｔ／Ｍｂの間である。いくつかの例では、患者からの腫瘍試料は、約１６ｍｕｔ／Ｍｂ以上のｔＴＭＢスコアを有する。いくつかの例では、患者からの腫瘍試料は、約１６ｍｕｔ／Ｍｂ以上のｔＴＭＢスコアを有し、基準ｔＴＭＢスコアは１６ｍｕｔ／Ｍｂである。他の例では、患者からの腫瘍試料は、約２０ｍｕｔ／Ｍｂ以上のｔＴＭＢスコアを有する。いくつかの例では、患者からの腫瘍試料は、約２０ｍｕｔ／Ｍｂ以上のｔＴＭＢスコアを有し、基準ｔＴＭＢスコアは約２０ｍｕｔ／Ｍｂである。
いくつかの例では、ｔＴＭＢスコアまたは基準ｔＴＭＢスコアは、定められた数の配列決定された塩基あたりのカウントされた体細胞変異の数として表される。例えば、いくつかの例では、定められた数の配列決定された塩基は、約１００ｋｂと約１０Ｍｂの間である。いくつかの例では、定められた数の配列決定された塩基は、例えば、ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ（登録商標）パネル）によって評価される場合、約１．１Ｍｂ（例えば、約１．１２５Ｍｂ）である。いくつかの例では、ｔＴＭＢスコアまたは基準ｔＴＭＢスコアは、同等のＴＭＢ値である。いくつかの例では、同等のＴＭＢ値はＷＥＳによって決定される。他の例では、同等のＴＭＢ値はＷＧＳによって決定される。
いくつかの例では、試験は、少なくとも約０．０５Ｍｂ～約１０Ｍｂ（例えば、０．０５、０．０６．０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０Ｍｂ）をカバーする約３００個の遺伝子（例えば、少なくとも約３００～約４００個の遺伝子、例えば約３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０または４００個の遺伝子の多様なセット）のコード領域を、少なくとも約５００ｘ（例えば、５００ｘ、５５０ｘ、６００ｘ、６５０ｘ、７００ｘ、７５０ｘ、８００ｘ、８５０ｘ、９００ｘ、９５０ｘまたは１，０００ｘ）のエクソンカバレッジの典型的な中央値深度まで同時に配列決定する。他の例では、試験は、約４００個の遺伝子、約４２５個の遺伝子、約４５０個の遺伝子、約４７５個の遺伝子、約５００個の遺伝子、約５２５個の遺伝子、約５５０個の遺伝子、約５７５個の遺伝子、約６００個の遺伝子、約６２５個の遺伝子、約６５０個の遺伝子、約６７５個の遺伝子、約７００個の遺伝子、約７２５個の遺伝子、約７５０個の遺伝子、約７７５個の遺伝子、約８００個の遺伝子、約８２５個の遺伝子、約８５０個の遺伝子、約８７５個の遺伝子、約９００個の遺伝子、約９２５個の遺伝子、約９５０個の遺伝子、約９７５個の遺伝子、約１０００個の遺伝子または１０００個を超える遺伝子のコード領域を同時に配列決定する。いくつかの例では、遺伝子のセットは、ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ（登録商標）パネルの遺伝子のセットである（例えば、参照によりその全体が本明細書に組み入れられるＦｒａｍｐｔｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．３１：１０２３－３１，２０１３を参照。）。いくつかの例では、遺伝子のセットはＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ（登録商標）ＣＤｘパネルの遺伝子のセットである。いくつかの実施形態において、試験配列は、個体のゲノムの約１０Ｍｂを超える、例えば、約１０Ｍｂを超える、約１５Ｍｂを超える、約２０Ｍｂを超える、約２５Ｍｂを超える、約３０Ｍｂを超える、約３５Ｍｂを超える、約４０Ｍｂを超える、約４５Ｍｂを超える、約５０Ｍｂを超える、約５５Ｍｂを超える、約６０Ｍｂを超える、約６５Ｍｂを超える、約７０Ｍｂを超える、約７５Ｍｂを超える、約８０Ｍｂを超える、約８５Ｍｂを超える、約９０Ｍｂを超える、約９５Ｍｂを超える、約１００Ｍｂを超える、約２００Ｍｂを超える、約３００Ｍｂを超える、約４００Ｍｂを超える、約５００Ｍｂを超える、約６００Ｍｂを超える、約７００Ｍｂを超える、約８００Ｍｂを超える、約９００Ｍｂを超える、約１Ｇｂを超える、約２Ｇｂを超える、約３Ｇｂを超えるか、または約３．３Ｇｂである。いくつかの例では、試験は、３１５個のがん関連遺伝子のコード領域に加えて、がんにおいて多くの場合に再配列または改変される２８個の遺伝子からのイントロンを、５００倍を超える典型的な中央値カバレッジ深度まで同時に配列決定する。いくつかの例では、それぞれのカバーされた配列決定リードは特有のＤＮＡ断片に相当し、腫瘍の不均一性、低い腫瘍純度および小さな組織試料のために低頻度で生じるゲノム改変の高感度かつ高度に特異的な検出を可能にする。他の例では、体細胞変異の存在および／またはレベルは、ＷＥＳによって決定される。いくつかの例では、体細胞変異の存在および／またはレベルは、ＷＧＳによって決定される。
患者のｔＴＭＢスコアは、患者から得られた腫瘍試料中の体細胞変化の数に基づいて決定され得る。ある例では、体細胞変化は、サイレント変異（例えば、同義的変化）である。他の例では、体細胞変化は非同義ＳＮＶである。他の例では、体細胞変化は、パッセンジャー変異（例えば、クローンの適応度に対して検出可能な影響を及ぼさない変化）である。ある例では、体細胞変化は、重要性が不明なバリアント（ＶＵＳ）、例えば、その病原性を確認することも除外することもできない変化である。ある例では、体細胞変化は、がん表現型に関連するものとして同定されていない。
ある例では、体細胞変化は、細胞分裂、増殖または生存に対する影響と関連していないか、または関連していることが知られていない。他の例では、体細胞変化は、細胞分裂、増殖または生存に対する影響と関連している。
ある例では、体細胞変化の数は、サブゲノム範囲内で機能的変化を除外する。
いくつかの例では、機能的変化は、基準配列（例えば、野生型または非変異配列）と比較して、細胞分裂、増殖または生存に対して影響を与える（例えば、細胞分裂、増殖または生存を促進する）変化である。ある例では、機能的変化は、機能的変化のデータベース、例えば、ＣＯＳＭＩＣデータベース中に含まれることによって、そのように同定される（参照により全体が本明細書に組み入れられる、Ｆｏｒｂｅｓ ｅｔ ａｌ．Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．４３（Ｄ１）：Ｄ８０５－Ｄ８１１，２０１５を参照）。他の例では、機能的変化は、既知の機能的状態を有する（例えば、ＣＯＳＭＩＣデータベースにおいて既知の体細胞変化として存在する）変化である。ある例では、機能的変化は、機能的状態の可能性が高い変化（例えば、腫瘍抑制遺伝子におけるトランケーション）である。ある例では、機能的変化は、ドライバー変異（例えば、細胞の生存または複製を増加させることによって、その微小環境においてクローンに選択的利点を与える変化）である。他の例では、機能的変化は、クローンの拡大増殖を引き起こすことができる変化である。ある例において、機能的変化は、以下のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたは６つすべてを引き起こすことができる変化である：（ａ）増殖シグナルにおける自己充足性；（ｂ）抗増殖シグナルに対する減少した、例えば、非感受性；（ｃ）減少したアポトーシス；（ｄ）増加した複製能；（ｅ）持続的な血管新生；または（ｆ）組織浸潤もしくは転移。
ある例では、機能的変化は、パッセンジャー変異ではない（例えば、細胞のクローンの適応度に対して検出可能な影響を及ぼさない変化ではない）。ある例では、機能的変化は、重要性が不明なバリアント（ＶＵＳ）ではない（例えば、その病原性を確認することも除外することもできない変化ではない）。
ある例では、遺伝子の事前に決定されたセットにおける事前に選択された腫瘍遺伝子中の複数（例えば、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれより多く）の機能的変化が除外される。ある例では、遺伝子の予め決定されたセットにおける事前に選択された遺伝子（例えば、腫瘍遺伝子）中の全ての機能的変化が除外される。ある例では、遺伝子の予め決定されたセットにおける複数の事前に選択された遺伝子（例えば、腫瘍遺伝子）中の複数の機能的変化が除外される。ある例では、遺伝子の予め決定されたセットにおける全ての遺伝子（例えば、腫瘍遺伝子）中の全ての機能的変化が除外される。
ある例では、体細胞変化の数は、サブゲノム範囲内で生殖細胞系列変異を除外する。
ある例では、生殖細胞系列変化は、ＳＮＰ、塩基置換、挿入、欠失、インデルまたはサイレント変異（例えば、同義変異）である。
ある例では、生殖細胞系列変化は、対応する正常な配列との比較を使用しない方法を使用することによって除外される。他の例では、生殖細胞系列変化は、アルゴリズムの使用を含む方法によって除外される。ある例では、生殖細胞系列変化は、生殖細胞系列変化のデータベース、例えば、ｄｂＳＮＰデータベース中に含まれることによって、そのように同定される（参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、Ｓｈｅｒｒｙ ｅｔ ａｌ．Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２９（１）：３０８－３１１，２００１を参照）。他の例では、生殖細胞系列変化は、ＥｘＡＣデータベースの２つ以上のカウントに含まれることによって、そのように同定される（参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、Ｅｘｏｍｅ Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ ｅｔ ａｌ．ｂｉｏＲｘｉｖ ｐｒｅｐｒｉｎｔ，Ｏｃｔｏｂｅｒ ３０，２０１５を参照）。いくつかの例では、生殖細胞系列変化は、１０００ Ｇｅｎｏｍｅ Ｐｒｏｊｅｃｔ データベース中に含まれることによって、そのように同定される（参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、ＭｃＶｅａｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ４９１，５６－６５，２０１２）。いくつかの例では、生殖細胞系列変化は、ＥＳＰデータベース（Ｅｘｏｍｅ Ｖａｒｉａｎｔ Ｓｅｒｖｅｒ，ＮＨＬＢＩ ＧＯ Ｅｘｏｍｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ Ｐｒｏｊｅｃｔ（ＥＳＰ），Ｓｅａｔｔｌｅ，ＷＡ）中に含まれることによって、そのように同定される。
ＶＩＩ．医薬組成物および製剤
ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含み、薬学的に許容され得る担体を任意に含む医薬組成物および製剤も本明細書において提供される。
本明細書に記載の医薬組成物および製剤は、所望の純度を有する活性成分（例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト）を１つまたは複数の任意に含まれる薬学的に許容され得る担体（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０）を参照）と混合することにより、例えば、凍結乾燥製剤または水溶液の形態で調製され得る。
例示的なアテゾリズマブ製剤は、５．８のｐＨを有する氷酢酸、Ｌ－ヒスチジン、ポリソルベート２０およびスクロースを含む。例えば、アテゾリズマブは、氷酢酸（１６．５ｍｇ）、Ｌ－ヒスチジン（６２ｍｇ）、ポリソルベート２０（８ｍｇ）およびスクロース（８２１．６ｍｇ）中に製剤化された１２００ｍｇのアテゾリズマブを含有する２０ｍＬバイアル中で提供され得、ｐＨは５．８である。別の例では、アテゾリズマブは、氷酢酸（１１．５ｍｇ）、Ｌ－ヒスチジン（４３．４ｍｇ）、ポリソルベート２０（５．６ｍｇ）およびスクロース（５７５．１ｍｇ）中に製剤化された８４０ｍｇのアテゾリズマブを含有する１４ｍＬバイアルで提供され得、ｐＨは５．８である。
ＶＩＩＩ．製品またはキット
別の局面では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む製品またはキットが本明細書で提供される。いくつかの例では、製品またはキットは、患者における尿路上皮癌腫を治療するためにまたはその進行を遅延させるためにＰＤ－１軸結合アンタゴニストを使用するための説明書を含む添付文書をさらに含む。いくつかの例では、製品またはキットは、患者における尿路上皮癌腫がんを治療するためにまたはその進行を遅延させるために、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを１つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせて使用するための説明書を含む添付文書をさらに含む。本明細書に記載されるＰＤ－１軸結合アンタゴニストおよび／または任意の追加の治療剤のいずれもが、製品またはキットに含められ得る。
いくつかの例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストおよび任意の追加の治療剤は、同じ容器または別個の容器に入っている。好適な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、袋、およびシリンジが挙げられる。容器は、ガラス、プラスチック（ポリ塩化ビニルまたはポリオレフィンなど）、または金属合金（ステンレス鋼若しくはハステロイなど）などの様々な材料から形成され得る。いくつかの例では、容器は、製剤を保持し、容器上のラベルまたは容器に関連するラベルは、使用上の指示を示し得る。製品またはキットは、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、シリンジ、および使用説明書付きの添付文書を含む、商業的観点および使用者の観点から望ましい他の材料を更に含み得る。いくつかの例では、製品は、１つまたは複数の別の作用物質（例えば、追加の化学療法剤または抗新生物剤）をさらに含む。１つまたは複数の作用物質に好適な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、袋、およびシリンジが挙げられる。
製品またはキットのいずれもが、本明細書中に記載される方法のいずれか、例えば、上記のセクションＩＩに記載される方法のいずれかに従って、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストおよび／または任意の追加の治療剤を患者に投与するための説明書を含み得る。
別の局面では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストと、尿路上皮癌腫の治療を必要とする患者における尿路上皮癌腫の治療のために前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを投与するための説明書とを含む製品であって、前記治療は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む有効量の治療レジメンの投与を含み、前記治療レジメンはアジュバント療法であり、前記患者は、前記患者から得られた生物学的試料中のｃｔＤＮＡの存在に基づいて前記治療レジメンから利益を受ける可能性が高いとして同定されたことがある、製品が本明細書において提供される。
別の局面では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストと、尿路上皮癌腫の治療を必要とする患者における尿路上皮癌腫の治療のために前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを投与するための説明書とを含む製品であって、前記治療は、（ａ）前記患者から得られた生物学的試料中にｃｔＤＮＡが存在するかどうかを決定することであって、前記生物学的試料中のｃｔＤＮＡの存在は、前記患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、前記患者から得られた生物学的試料中にｃｔＤＮＡが存在するかどうかを決定する決定することと；（ｂ）前記生物学的試料中のｃｔＤＮＡの存在に基づいて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む有効量の治療レジメンを前記患者に投与することであって、前記治療レジメンはアジュバント療法である、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む有効量の治療レジメンを前記患者に投与することとを含む、製品が本明細書において提供される。
別の局面では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストと、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンの少なくとも第１の用量が投与されたことがある、尿路上皮癌腫を有する患者の治療のために前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを投与するための説明書とを含む製品であって、前記治療レジメンはネオアジュバント療法またはアジュバント療法であり、ｃｔＤＮＡは治療レジメンの第１の用量の前またはそれと同時に前記患者から得られた生物学的試料中に存在した、製品が本明細書において提供される。いくつかの実施形態において、治療レジメンはネオアジュバント療法である。他の実施形態において、治療レジメンはアジュバント療法である。
実施例
実施例１：アジュバント免疫療法で治療されたｃｔＤＮＡ陽性尿路上皮癌腫患者における臨床成績
歴史的に、腫瘍病期分類、放射線画像診断および組織ベースの予後バイオマーカーの進歩にもかかわらず、どの患者が残存疾患を有し、どの患者が治癒しているかを術後に決定することは困難であった。この結果として、手術によって治癒した多くの患者がアジュバント療法の毒性に不必要にさらされ、残存疾患を有するその他の患者は、画像診断によって疾患の進行が検出可能になるまで追加の治療を受けないことがあり得る（おそらくは、治癒を目的として適時のアジュバント療法を受ける機会を逸する）。外科的切除直後のｃｔＤＮＡの検出は、放射線学的再発のリスクが最も高い微小残存疾患（ＭＲＤ）を有する患者の早期特定を可能にすることによって、これらの制限を克服し得る。ｃｔＤＮＡによって評価されるＭＲＤの状態が、いずれの患者がアジュバント療法から利益を受け得るか、およびいずれの患者が追加の治療を免れることができるかを特定することができるかは、無作為化された状況においてはまだ調査されていない。
本実施例は、膀胱または上部尿路のいずれかの高リスク筋層浸潤性尿路上皮癌腫（ＭＩＵＣ）を有する患者のアジュバント治療としての、アテゾリズマブの世界的な第ＩＩＩ相非盲検無作為化試験であったＩＭｖｉｇｏｒ０１０（ＮＣＴ０２４５０３３１）の結果を記載する。ＩＭｖｉｇｏｒ０１０は、選択されていない患者において有意な無病生存期間（ＤＦＳ）利益も全生存期間（ＯＳ）利益も示さなかった。したがって、これは、再発の高い可能性を有するｃｔＤＮＡによるＭＲＤ（＋）患者が免疫チェックポイント阻害での（例えば、アテゾリズマブなどのＰＤ－１軸結合アンタゴニストでの）アジュバント治療から臨床的利益を得ることができるかどうかという問題を調査するための理想的な状況であった。
Ａ．目的および評価項目
ｉ．主要有効性目標
本研究の主要有効性目標は、局所（骨盤）または尿路再発、遠隔ＵＣ転移または任意の原因による死亡によって定義されたＤＦＳに基づいて、ＭＩＵＣにおける観察と比較したアテゾリズマブによるアジュバント治療の有効性を評価することであった。
ｉｉ．副次的有効性目標
本研究の副次的有効性目標は、無作為化から任意の原因による死亡までの時間によって定義されたＯＳに基づいて、ＭＩＵＣにおける観察と比較したアテゾリズマブによるアジュバント治療の有効性を評価することであった。
ｉｉｉ．探索的有効性目標
本研究のための前向きの探索的目標は、アテゾリズマブ治療から利益を受け得る患者を特定するためのｃｔＤＮＡの有用性を評価することであった。治療の開始時（Ｃ１Ｄ１）および９週目（Ｃ３Ｄ１）にｃｔＤＮＡを測定した。
Ｂ．研究デザイン
ＩＭｖｉｇｏｒ０１０は、切除後に再発するリスクが高かった８０９人のＭＩＵＣ患者における、観察と比較したアテゾリズマブによるアジュバント治療の有効性および安全性を評価するように設計された世界的な第ＩＩＩ相非盲検無作為化対照研究であった。主要評価項目は治験責任医師によって評価されたＤＦＳであり、ＤＦＳは無作為化から浸潤性尿路上皮がんの再発または死亡までの時間として定義された。
患者をアテゾリズマブまたは観察群のいずれかに１：１で無作為化した。１年間またはＵＣ再発もしくは許容できない毒性まで、アテゾリズマブ（３週間ごとに１２００ｍｇ）による治療を投与した（または患者は観察を受けた）。ベースライン時および３年間は１２週間ごと、４～５年目は２４週間ごと、および６年目に、疾患再発についての画像診断評価を行った。観察群における患者の疾患再発評価は、アテゾリズマブ群と同じスケジュールに従った。本研究は、８０９人の患者を登録した（４０６人のアテゾリズマブおよび４０３人の観察）。ｃｔＤＮＡ Ｃ１Ｄ１バイオマーカー評価可能集団（ＢＥＰ、治療企図解析対象（ＩＴＴ）集団の７２％）に含まれる患者は５８１人であった。
アテゾリズマブ群と観察群間でのクロスオーバーは許容されなかった。
外科的切除試料から腫瘍組織を収集し、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）組織ブロックが好ましく（ｎ＝１３８）、保管用非染色ＦＦＰＥ組織スライド（ｎ＝４４３）が続いた。ＶＥＮＴＡＮＡ ＳＰ１４２ ＩＨＣアッセイを使用して、ＰＤ－Ｌ１発現の中央評価を行った。ＰＤ－Ｌ１発現腫瘍浸潤免疫細胞が腫瘍面積の５％以上を占めた場合、腫瘍をＰＤ－Ｌ１発現（ＩＣ２／３状態）と分類した。
Ｃ．材料および方法
ｉ．患者
合計８０９人の患者がＩＭｖｉｇｏｒ０１０研究に登録された（４０６人のアテゾリズマブおよび４０３人の観察）。ｃｔＤＮＡ Ｃ１Ｄ１ ＢＥＰに含まれる患者は５８１人であった（ＩＴＴ集団の７２％）。
ｉｉ．組み入れ基準
組み入れ基準は、患者が病理的病期分類で高リスクであることを要求した（ネオアジュバント化学療法で治療されていない患者についてはｐＴ３～Ｔ４ａもしくはＮ＋、またはネオアジュバント化学療法で治療された患者についてはｐＴ２～Ｔ４ａもしくはＮ＋）。患者は、リンパ節郭清を伴う外科的切除（膀胱摘除術または腎尿管摘除術）を受けたことがある必要があり、術後陰性放射線画像診断によって確認されたところによると残存疾患または転移の証拠はなかった。
ｉｉｉ．研究治療
１年間またはＵＣ再発もしくは許容できない毒性まで、アテゾリズマブ（３週間ごとに１２００ｍｇ）による治療を投与した（または患者は観察を受けた）。ベースライン時および３年間は１２週間ごと、４～５年目は２４週間ごと、および６年目に、疾患再発についての画像診断評価を行った。観察群における患者の疾患再発評価は、アテゾリズマブ群と同じスケジュールに従った。アテゾリズマブ群と観察群間でのクロスオーバーは許容されなかった。
ｉｖ．中間解析
追跡期間の中央値は２１．９ヶ月（逆カプラン・マイヤーアプローチを用いて計算された）であり、１６～４５ヶ月の範囲であった。データカットオフ時に、ＯＳ追跡調査は熟しておらず、ＩＴＴ集団において進行していた。中間解析では、ＯＳ中央値に達しなかった；アテゾリズマブ群中の１１８人の患者（２９．１％）および観察群中の１２４人の患者（３０．８％）が死亡した。再発した患者の３３．３％および２９．６％が、それぞれアテゾリズマブおよび観察群においてその後のがん治療を受けた。これは、それぞれ２５．６および２４．３％における化学療法ならびにそれぞれ８．６％および２０．３％における免疫療法を含み、第一線の進行性疾患に対する予想される治療パターンに相当する。
ｖ．採血および処理
外科的切除後７９日の中央値（ＭＩＢＣ患者についてはＩＱＲ６５～９２日）で、サイクル１の１日目（Ｃ１Ｄ１）の血漿時点が収集されたが、これはｃｔＤＮＡレベルと相関しなかった（図１６Ａ～１６Ｄ）。上部尿路ＵＣを有する患者は２回の手術を受けることが多いので、ＭＩＢＣを有する患者に対してのみ収集時間分析を行った。Ｃ１Ｄ１の最初に、３本の８．５ｍＬのＡＣＤチューブ中に末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を収集し、Ｃ１Ｄ１およびＣ３Ｄ１の最初に、２本の６ｍＬのＥＤＴＡチューブ中に末梢血血漿を収集した。収集の３０分以内に細胞ペレットから血漿を分離し、－８０℃での保存のために一定量に分割した。本研究において使用されるＮａｔｅｒａアッセイは、収集の２時間以内に、遠心沈殿された、Ｋ２－ＥＤＴＡで収集された血液試料を利用して凍結血漿に対して確認されているが、本アッセイの臨床バージョンは、ｃｆＤＮＡを安定化させ、７日以内の周囲条件輸送を可能にするＳｔｒｅｃｋ収集チューブを利用することに留意されたい。使用された血漿の中央値３．７ｍＬ（ＩＱＲ ３．２～４．２ｍＬ）および患者あたりの抽出されたｃｆＤＮＡ２１．５ｎｇ（ＩＱＲ１３．２～３４．２ｎｇ）で、５９１人の患者から得た合計１０７６の血漿試料（Ｃ１Ｄ１から５８１、Ｃ３Ｄ１から４９５）をこの分析において使用した。患者の血漿中のｃｔＤＮＡを同定するために、ｃｆＤＮＡ抽出およびライブラリー調製工程を実施した（例えば、Ｒｅｉｎｅｒｔ ｅｔ ａｌ．ＪＡＭＡ Ｏｎｃｏｌ．５（８）：１１２４－３１（２０１９）を参照）。
ｖｉ．腫瘍組織処理
外科的切除試料から腫瘍組織を収集し、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）組織ブロックが好ましく（ｎ＝１３８）、保管用非染色ＦＦＰＥ組織スライド（ｎ＝４４３）が続いた。ＱＩＡａｍｐ（登録商標）ＤＮＡ ＦＦＰＥ Ｔｉｓｓｕｅ Ｋｉｔを使用して、ゲノムＤＮＡを抽出した。ＶＥＮＴＡＮＡ ＳＰ１４２ ＩＨＣアッセイを使用して、ＰＤ－Ｌ１発現の中央評価を行った。ＰＤ－Ｌ１発現腫瘍浸潤免疫細胞が腫瘍面積の５％以上を占めた場合、腫瘍をＰＤ－Ｌ１発現（ＩＣ２／３状態）と分類した。
ｖｉｉ．腫瘍組織および対応する正常ＤＮＡの全エクソーム配列決定
腫瘍および正常源の両方について、５００ｎｇの中央値のゲノムＤＮＡ（ｇＤＮＡ）を全エクソーム配列決定ワークフローのために使用した。Ｉｌｌｕｍｉｎａ－ａｄａｐｔｅｒに基づくライブラリー調製をこのｇＤＮＡに対して行った。次いで、約１９，５００個の遺伝子を標的とするカスタム捕捉プローブセットを使用して、標的化されたエクソーム捕捉を行った。腫瘍組織に対しては１８０倍、関連する対応する正常試料に対しては５０倍の重複を排除したオンターゲット平均カバレッジを達成するために、ＮｏｖａＳｅｑ（商標）プラットフォーム上で、２×１００ｂｐでこれらの標的化ライブラリーを配列決定した。ｂｃｌ２ｆａｓｔｑ２を使用してＦａｓｔＱファイルを調製し、ＦａｓｔＱＣを使用して品質を確認した。Ｂｕｒｒｏｗｓ－Ｗｈｅｅｌｅｒ Ａｌｉｇｎｍｅｎｔツール（ｖ．０．７．１２）を使用してヒト基準ゲノムｈｇ１９にリードをマッピングし、ＰｉｃａｒｄおよびＭｕｌｔｉＱＣを使用して品質を確認した。
ｖｉｉｉ．体細胞バリアントコーリングおよびＳＩＧＮＡＴＥＲＡ（登録商標）ｃｔＤＮＡアッセイ設計
腫瘍組織および対応する正常配列決定データの入力を使用し、Ｎａｔｅｒａによって開発されたコンセンサスバリアントコーリング方法を使用して、体細胞バリアントコーリングを行った。公的データセット（１０００ Ｇｅｎｏｍｅプロジェクト、ＥｘＡＣ、ＥＳＰ、ｄｂＳＮＰ）において生殖細胞系列であると以前に報告されたバリアントは除外され、その他の収集物も除外された。対になった腫瘍および対応する正常からのＷＥＳデータを、まず品質基準および試料一致について分析し、次いで、推定クローン性体細胞一塩基バリアントの同定を可能にするバイオインフォマティクスパイプラインを通じて処理した。未確定の潜在的変異を持つ推定生殖細胞系列およびクローン性造血を計算的に除去するために、対応する正常配列決定を行った。各患者の腫瘍ＤＮＡに特異的な推定クローン性バリアントの候補プールから、最適化された設計パラメータに基づいてＰＣＲアンプリコンを設計するために、バリアントの優先順位付けされたリストを使用し、ヒトゲノムにおける特有性、アンプリコン効率およびプライマー相互作用を確保した。捕捉されたエクソームのメガベースあたりの体細胞変異の総数として腫瘍遺伝子変異量（ＴＭＢ）を計算し、ＴＭＢ陽性患者は、１０変異／Ｍｂ以上（ｃｔＤＮＡ ＢＥＰの平均）を有する患者であった。
血漿ｃｆＤＮＡ抽出およびライブラリー調製の後、ｃｆＤＮＡライブラリーの一定分量に対して多重化標的化ＰＣＲを行った後、アンプリコンに基づく配列決定を行い、Ｉｌｌｕｍｉｎａプラットフォームで、アンプリコン当たり１０万倍超の平均次世代配列決定深度になるようにした。患者の血漿中に少なくとも２つまたはそれより多くの変異を観察すると、患者はｃｔＤＮＡ陽性とみなされた（Ｃｏｏｍｂｅｓ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２５（１４）：４２５５－４２６３（２０１９））。ｃｔＤＮＡ（＋）試料はさらに、血漿１ｍＬ当たりの試料平均腫瘍分子（試料ＭＴＭ／ｍＬ）を報告しており、これは血漿１ｍＬ当たりのＱＣ要件を満たすすべてのバリアントにわたる腫瘍分子の平均である。以前に公開されたように、Ｎａｔｅｒａ ＳＩＧＮＡＴＥＲＡ（登録商標）アッセイの分析研究は、高い特異度で、０．０１％のバリアント対立遺伝子頻度での９５％を超える感度を実証した（Ｃｏｏｍｂｅｓ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２５（１４）：４２５５－４２６３（２０１９））。ＳＩＧＮＡＴＥＲＡ（登録商標）アッセイの所要時間は、（ｉ）組織ＷＥＳ、アッセイ設計および血漿ｃｔＤＮＡ分析／報告を含め、最初の血漿試料については２～３週間、（ｉｉ）その後のすべての血漿処理およびｃｔＤＮＡ分析／報告については１週間である。
ｉｘ．ＲＮＡ処理
ヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）をガイドとして使用して、腫瘍領域についてホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）組織にマイクロダイセクションを行った。Ｈｉｇｈ Ｐｕｒｅ ＦＦＰＥＴ ＲＮＡ Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ Ｋｉｔ（Ｒｏｃｈｅ）を使用してＲＮＡを抽出し、ＱｕｂｉｔおよびＡｇｉｌｅｎｔ Ｂｉｏａｎａｌｙｚｅｒによって量および品質について評価した。ランダムプライマーを使用して全ＲＮＡから第１鎖ｃＤＮＡ合成を開始させた後、鎖情報の保存を容易にするためにマスターミックス中のｄＴＴＰの代わりにｄＵＴＰを用いて第２鎖ｃＤＮＡを生成させた。ゲノムのコード領域に対応するビオチン化オリゴのカクテルを使用する陽性選択によって、ライブラリーをｍＲＮＡ画分について濃縮した。Ｉｌｌｕｍｉｎａ配列決定法を使用してライブラリーを配列決定した。
ｘ．ＲＮＡ－ｓｅｑデータの生成および処理
ＴｒｕＳｅｑ（登録商標）ＲＮＡ Ａｃｃｅｓｓ技術（Ｉｌｌｕｍｉｎａ）を用いて全トランスクリプトームプロファイルを作成した。まず、リボソームリードを除去するために、ＲＮＡ－ｓｅｑリードをリボソームＲＮＡ配列にアラインメントした。ＧＳＮＡＰ（Ｗｕ ａｎｄ Ｎａｃｕ．Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ．２６（７）：８７３－８８１（２０１０）；Ｗｕ ｅｔ ａｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．１４１８：２８３－３３４（２０１６））バージョン２０１３－１０－１０を使用して、残りのリードをヒト基準ゲノム（ＮＣＢＩ Ｂｕｉｌｄ ３８）にアラインメントし、７５塩基配列あたり最大２つのミスマッチを許容した（パラメータ：’－Ｍ ２－ｎ １０－Ｂ ２－ｉ １－Ｎ １－ｗ ２０００００－Ｅ １－ｐａｉｒｍａｘ－ｒｎａ＝２０００００－ｃｌｉｐ－ｏｖｅｒｌａｐ）。遺伝子発現レベルを定量するために、Ｒ／ＢｉｏｃｏｎｄｕｃｔｏｒパッケージＧｅｎｏｍｉｃＡｌｉｇｎｍｅｎｔによって提供される機能性を使用して、各ＲｅｆＳｅｑ遺伝子のエクソンにマッピングされたリードの数を計算した。１００万当たり転写産物（ＴＰＭ）正規化を使用して、生のカウントを遺伝子長について調整し、続いてｌｏｇ２変換した。ＲＮＡ－ｓｅｑデータが利用可能であるＮ＝７２８の患者について、生のデータおよび処理されたデータがデータ共有契約に基づいて利用可能であった。本研究における全ての分析は、ＲＮＡ－ｓｅｑおよびｃｔＤＮＡデータの両方が利用可能なＮ＝５７３の患者を使用した。
ｘｉ．教師なしｍＲＮＡ発現クラスタリング
以前に記載された方法に従って、ＴＣＧＡサブタイプを割り当てた（Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ．１７１（３）：５４０－５５６．ｅ２５（２０１７））。要約すれば、Ｍ値のトリム平均正規化を用いて、試料のＲＮＡ発現データを正規化し、ｖｏｏｍで変換し、関連する精度重みで１００万あたりのｌｏｇ２カウントを得た。検討されるすべての試料にわたる標準偏差によって順位付けされた上位２５％の最も変動する遺伝子を選択した。コンセンサスクラスタリングを行い、試料を５つのクラスタに分類する前に、４６６０個の遺伝子のｌｏｇ２正規化発現の中央値を中心とした。発現クラスタリング分析は、要素ＣｉｊがＲでの４６６０個の遺伝子にわたる試料ｉとｊ間のスピアマン相関を表す１－Ｃの距離行列を使用して、コンセンサス階層的クラスタリングアプローチで行われた。コンセンサス行列ＭＫ（Ｋ＝５はクラスタの数である）は、平均リンケージオプションおよびサンプル空間における８０％リサンプリングを用いて、標準的な階層クラスタリング（Ｋ×５００）回反復することによって計算された。クラスタリングは、ヒートマップ上に示されたシグネチャによって示されるように、Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ１７１（３）：５４０－５５６．ｅ２５（２０１７）に報告されているとおり、５つの異なるクラスタを再現した。
ｘｉｉ．遺伝子セット濃縮分析（ＧＳＥＡ）
ＧＳＥＡは、発現の差異に基づいて、データセット内の遺伝子のすべてを順位付けする。ＧＳＥＡを実施した後、所与のセット内の遺伝子が、該セット内に存在しない遺伝子と比較した発現の差異に関して高度に順位付けされているかどうかを評価するために、ＣＡＭＥＲＡ濃縮法（Ｗｕ ａｎｄ Ｓｍｙｔｈ．Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．４０（１７）：ｅ１３３（２０１２））を適用して競合試験を実施した。濃縮された経路を同定するために、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｉｇｎａｔｕｒｅ ＤａｔａｂａｓｅからのＨａｌｌｍａｒｋ遺伝子セットコレクション（Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ１０２（４３）：１５５４５－１５５５０（２００５））を使用した。調整されたＰ値＜０．０５を有する経路を含めた。
ｘｉｉｉ．統計解析
一次試験解析のために臨床データを盲検解除する前に、ｃｔＤＮＡ統計解析計画（ｃｔＤＮＡ ＳＡＰ）を計画し、確定した。ｃｔＤＮＡ研究の主要目標は、１）Ｃ１Ｄ１でのｃｔＤＮＡ陽性患者において、アテゾリズマブは、観察群と比較して改善されたＤＦＳを提供する、２）Ｃ１Ｄ１での血漿中のｃｔＤＮＡの存在は、減少したＤＦＳと関連する、３）Ｃ３Ｄ１での血漿中のｃｔＤＮＡの存在は、減少したＤＦＳと関連する、４ａ）Ｃ３Ｄ１までの血漿中のｃｔＤＮＡの排除は、増加したＤＦＳと関連する、４ｂ）観察群と比較してアテゾリズマブ群において、排除がより高い速度で起こるという証拠を提供することであった。本研究においては、排除は、Ｃ１でのｃｔＤＮＡ（＋）からＣ３でのｃｔＤＮＡ（－）に移行するものとして定義され、Ｃ１においてｃｔＤＮＡ（＋）である患者においてのみ評価される。一次解析は、カテゴリカルｃｔＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ＋／－）を用いた単変量アプローチを使用した。副次的目標には、連続変数としてのｃｔＤＮＡ（血漿１ｍＬ当たりの試料平均腫瘍分子）、および既知の危険因子に対して調整する多変量アプローチが含まれた。副次的評価項目にはＯＳが含まれ、副次的バイオマーカーには臨床的および病理学的危険因子であるＰＤ－Ｌ１、ＴＭＢ、およびＲＮＡｓｅｑからの分子遺伝子シグネチャが含まれた。副次的評価項目としてのＯＳのＩＭｖｉｇｏｒ０１０における正式な試験は、階層的試験設計に基づいて許容されなかった。解析計画は、一次解析に対する有意性評価がｐ値＜０．０５の水準で行われることを必要とした。４つの予め指定された主要目標（合計５つの仮説）に対するｐ値に対して、ボンフェローニ補正を適用した。
再発または死亡のハザード比（ＨＲ）は、単変量Ｃｏｘ比例ハザードモデルを用いて推定した。完全を期すために、（表１、２および７）本発明者らは、１）ＩＭｖｉｇｏｒ０１０一次臨床分析（リンパ節状態、ＰＤ－Ｌ１状態および腫瘍ステージ）について記載されたものと同じ層別化因子を使用した層別化Ｃｏｘモデル、ならびに２）リンパ節状態、ＰＤ－Ｌ１状態、腫瘍ステージ、従前のネオアジュバント化学療法および切除されたリンパ節の数について調整する多変量Ｃｏｘ回帰分析について追加の推定を提供する。すべてのＣｏｘモデルは、同時発生イベント（ｔｉｅｄ ｅｖｅｎｔ ｔｉｍｅｓ）を処理するために「厳密な（ｅｘａｃｔ）」方法を使用した。ログランク検定を使用してＤＦＳおよびＯＳを治療群間で比較し、グリーンウッドの式によって構築された９５％ＣＩを用いて、カプラン・マイヤー法をＤＦＳおよびＯＳに適用した。
Ｃ１Ｄ１ ＢＥＰに基づくＣ１Ｄ１ ｃｔＤＮＡの状態。Ｃ１／Ｃ３ ＢＥＰに基づくＣ３Ｄ１ ｃｔＤＮＡの状態。
＊ｃｔＤＮＡ統計解析計画において、単変量Ｃｏｘ比例ハザードモデルを事前に指定した。†ＩＭｖｉｇｏｒ０１０一次解析のために、層別Ｃｏｘ比例ハザードモデルを使用した。層別化因子は、リンパ節状態（＋または－）、ＰＤ－Ｌ１状態（ＩＣ０／１またはＩＣ２／３）および腫瘍ステージ（≦ｐＴ２またはｐＴ３／４）であった。‡ｃｔＤＮＡ統計解析計画において、多変量コックス比例ハザード回帰分析を事前に指定した。層別化因子は、リンパ節状態（＋または－）、ＰＤ－Ｌ１状態（ＩＣ０／１またはＩＣ２／３）、腫瘍ステージ（≦ｐＴ２またはｐＴ３／４）、従前のネオアジュバント化学療法（ありまたはなし）およびリンパ節の数（＜１０または≧１０）であった。
＊ｃｔＤＮＡ統計解析計画において、単変量Ｃｏｘ比例ハザードモデルを事前に指定した。†ＩＭｖｉｇｏｒ０１０一次解析のために、層別Ｃｏｘ比例ハザードモデルを使用した。層別化因子は、リンパ節状態（＋または－）、ＰＤ－Ｌ１状態（ＩＣ０／１またはＩＣ２／３）および腫瘍ステージ（≦ｐＴ２またはｐＴ３／４）であった。‡ｃｔＤＮＡ統計解析計画において、多変量コックス比例ハザード回帰分析を事前に指定した。層別化因子は、リンパ節状態（＋または－）、ＰＤ－Ｌ１状態（ＩＣ０／１またはＩＣ２／３）、腫瘍ステージ（≦ｐＴ２またはｐＴ３／４）、従前のネオアジュバント化学療法（ありまたはなし）およびリンパ節の数（＜１０または≧１０）であった。
連続変数についての平均、中央値および範囲ならびにカテゴリ変数についての頻度およびパーセンテージを含む臨床的特徴を要約するために、記述統計学を使用した。フィッシャーの直接確率検定（両側）を使用して、群間でのｃｔＤＮＡ排除の比較を評価した。数値変数についてはクラスカル・ウォリス順位和検定を用い、カテゴリ変数についてはフィッシャーの直接確率検定（両側）を用いて、ｃｔＤＮＡ陽性とベースライン予後因子の間の関連を測定した。ウィルコクソン検定（両側）を用いて、手術からの日数でのＣ１Ｄ１収集時間とｃｔＤＮＡ状態との間の関連を測定した。全ての統計解析をＲで行った。
ｘｉｖ．ＡＢＡＣＵＳ試験設計
この臨床試験は、ＩＭｖｉｇｏｒ０１０と同時に分析されるように設計されていなかった。ＡＢＡＣＵＳの臨床的側面は以前に公表されている（Ｐｏｗｌｅｓ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｍｅｄ．２５（１１）：１７０６－１７１４（２０１９））。このｃｔＤＮＡ分析は探索的であった。試験の方法は、以下のように簡潔に要約される。この研究は、計画された膀胱摘除術を待っている、組織学的に確認された（Ｔ２～Ｔ４ａ）尿路上皮膀胱がんを有する患者における２サイクル（１２００ｍｇ Ｑ３Ｗ）の術前アテゾリズマブの有効性を評価する、非盲検、国際的多施設第ＩＩ相試験であった。設計評価項目および組み入れ基準は以前に公表されている（Ｐｏｗｌｅｓ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｍｅｄ．２５（１１）：１７０６－１７１４（２０１９））。簡潔に述べると、適格基準には、シスプラチンに基づくネオアジュバント化学療法を拒否したか、またはこれを有することができず、進行した疾患の証拠を有さず、０または１のＥＣＯＧパフォーマンスステータスを有し、適切な末端器官機能を有するＭＩＢＣ患者が含まれた。主な除外基準には、免疫チェックポイント阻害剤の従前の使用および免疫療法または膀胱摘除術の禁忌が含まれた。全ての患者は、本明細書に記載される探索的バイオマーカー評価項目を含む書面によるインフォームドコンセントを交付した。本研究は、参加する各センターの関連する施設内倫理委員会によって承認され、優良臨床試験基準の原則、ヘルシンキ宣言の規定、および他の適用され得る現地規制（ＮＣＴ０２６６２３０９）に従って実施された。本研究は、ロンドンのクイーン・メリー大学をスポンサーとした。Ｂａｒｔｓ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｎｔｒｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ Ｇｒｏｕｐは、試験の管理および試験の日々の実施に対して総合的な責任を有し、試験は独立したデータモニタリング委員会（ＩＤＭＣ）によって監督された。新たに発生する安全性データは、ＩＤＭＣによって定期的に審査された。
Ｄ．結果
ｉ．ＩＭｖｉｇｏｒ０１０ ｃｔＤＮＡバイオマーカー評価可能集団
合計８０９人の患者がＩＭｖｉｇｏｒ０１０研究に登録され（４０６人のアテゾリズマブ群；４０３人の観察群）、追跡調査の中央値は２１．９ヶ月であった。ｃｔＤＮＡ Ｃ１Ｄ１ ＢＥＰに含まれる患者は５８１人であり（ＩＴＴ集団の７２％）、追跡調査の中央値は２３．０ヶ月であった（図１Ａ）。ｃｔＤＮＡ ＢＥＰ集団のベースライン特性は同等であり、群間でバランスがよく取れており（表３）、生存転帰は、ＤＦＳ（ＨＲ＝０．８８（０．７０－１．１１）；ｐ＝０．２７２０）（図１Ｂ）およびＯＳ（ＨＲ＝０．８９（０．６６－１．２１））について記載されているとおりであった（図１Ｃ）。
＊ＶＥＮＴＡＮＡ ＳＰ１４２免疫組織化学アッセイによる。†８５人の患者は欠損データを有した。‡１０９人の患者は欠損データを有した。
Ｃ１Ｄ１では、患者の３７％（２１４／５８１）がｃｔＤＮＡ（＋）であることが明らかとなった。ｃｔＤＮＡ陽性は、ｃｔＤＮＡ（－）と比較して疾患再発のリスクがより高く（観察群ＤＦＳ ＨＲ＝６．３（４．４５－８．９２）；ｐ＜０．０００１）、ＯＳがより短い（観察群ＨＲ＝８．０（４．９２－１２．９９））患者を同定した（図２Ｂおよび図２Ｄ）。Ｃ１Ｄ１ ｃｔＤＮＡ（＋）集団には、アテゾリズマブ群に１１６人の患者、観察群に９８人の患者が存在し、免疫バイオマーカーを含むベースライン特性は群間でバランスが取れていた（表４）。多変量アプローチを用いて解析を繰り返し、結果は同様であった（表１）。手術後でのＣ１Ｄ１収集時間（中央値７９日）は、より高い割合のｃｔＤＮＡ陽性またはより高いｃｔＤＮＡレベルと関連しなかった（図１６Ａ～１６Ｄ）。ｃｔＤＮＡ陰性患者とｃｔＤＮＡ陽性患者についての収集時間の間に差は見られなかった（ウィルコクソン ｐ＝０．１８、両側）。Ｃ１Ｄ１でのｃｔＤＮＡ陽性は、放射線画像化による臨床的再発に４．３ヶ月（範囲０．７～３２．３ヶ月）の中央値で先行した（図３）。
＊ＶＥＮＴＡＮＡ ＳＰ１４２免疫組織化学アッセイによる。ＮＡ、入手不可。
ｉｉ．Ｃ１Ｄ１でのｃｔＤＮＡ陽性は、観察と比較して、アテゾリズマブで改善したＤＦＳと関連していた
Ｃ１Ｄ１でｃｔＤＮＡ（＋）であった患者は、観察を受けた患者と比較して、アジュバントアテゾリズマブで改善したＤＦＳを有していた（ＨＲ＝０．５８（０．４３－０．７９）；ｐ＝０．００２４、中央値ＤＦＳ ４．４対５．９ヶ月）（図４Ａ）。同様に、このｃｔＤＮＡ（＋）患者集団は、観察と比較して、アテゾリズマブで改善されたＯＳを有していた（ＨＲ＝０．５９（０．４１－０．８６）；ＯＳ中央値 １５．８対２５．８ヶ月）（図４Ｂ）。ｃｔＤＮＡ陰性（ｃｔＤＮＡ（－））であった患者では、群間でＤＦＳまたはＯＳに差は見られなかった（それぞれ、ＨＲ＝１．１４（０．８１－１．６２）；およびＨＲ＝１．３１（０．７７－２．２３）（いずれの集団でも中央値に達しなかった））。多変量アプローチを用いて解析を繰り返し、結果は同様であった（表２）。
他の重要なベースライン臨床因子がこれらの結果を推進しているかどうかを評価するために、リンパ節状態、腫瘍ステージ、従前のネオアジュバント化学療法、ＰＤ－Ｌ１状態および切除されたリンパ節の数を含むベースラインでの特徴に対して探索的解析を行った。バイオマーカー評価可能集団における単変量解析は、アテゾリズマブで改善された転帰を有するサブグループを見出さなかった（図５Ａ～５Ｃ）。さらに、ＤＦＳおよびＯＳの多変量解析においてこれらの臨床的特徴を調整することにより、ｃｔＤＮＡがアテゾリズマブに対して改善された転帰を有する患者を独立して同定できることが確認された（表１、２および６）。最後に、ｃｔＤＮＡ（＋）集団内のサブグループは、単一の臨床的特徴がｃｔＤＮＡ（＋）患者において見られる改善された転帰を推進しているという明確な証拠を示さなかった（図６Ａ、６Ｂ、７Ａおよび７Ｂ）。
ｃｔＤＮＡに対して２値的カットオフを使用した知見を裏付けるために、連続的なｃｔＤＮＡ評価基準も副次的探索目標として評価した。試料ＭＴＭ／ｍＬ（血漿１ｍＬ当たりの試料平均腫瘍分子）のより高い閾値は、再発または死亡の実質的により高いリスクを有する群を同定せず（図１３Ａ～１３Ｆ）、ｃｔＤＮＡの何らかの存在は、高リスク患者を同定する上で、ｃｔＤＮＡの総負荷量より適切であることを示唆した。
ｉｉｉ．ｃｔＤＮＡ（＋）／ＴＭＢ（＋）患者およびｃｔＤＮＡ（＋）／ＰＤ－Ｌ１（＋）患者における改善されたＤＦＳ
バイオマーカー研究における（ｃｔＤＮＡの状態に関わらない）全ての患者全体では、高いＴＭＢ（ＴＭＢ＋）は、アテゾリズマブからのＤＦＳの利益を予測するものではなかった（ＨＲ＝０．８４（０．５５～１．２８））（図８Ａ、９Ａおよび９Ｂ）。しかしながら、ｃｔＤＮＡ（＋）／ＴＭＢ（＋）患者は、ｃｔＤＮＡ（＋）／ＴＭＢ（－）（ＨＲ＝０．７２（０．５０～１．０４））と比較して、改善されたＤＦＳハザード比を示した（ＨＲ＝０．３４（０．１９～０．６））（図８Ｂ）。同様の知見は、同じ集団においてＯＳを測定した場合に観察された（ｃｔＤＮＡ（＋）／ＴＭＢ（＋）ＨＲ＝０．４７（０．２２～０．９９）対ｃｔＤＮＡ（＋）／ＴＭＢ（－）ＨＲ＝０．６３（０．４～０．９７））（図８Ｃおよび８Ｄ）のみならず、多変量アプローチを使用した場合にも観察された。
同様に、ＰＤ－Ｌ１高（ＰＤ－Ｌ１＋）状態は、（ｃｔＤＮＡ状態に関わらない）バイオマーカー研究集団においてＤＦＳ利益を高めなかった（ＨＲ＝１．０９（０．７６～１．５６））（図８Ｅ、１０Ａおよび１０Ｂ）。しかしながら、ｃｔＤＮＡ（＋）／ＰＤ－Ｌ１（＋）は、ｃｔＤＮＡ（＋）／ＰＤ－Ｌ１（－）（ＨＲ＝０．７０（０．４６～１．０６））と比較して、改善されたＤＦＳハザード比（ＨＲ＝０．５２（０．３３～０．８２））を示した（図８Ｆ）。同じ集団においてＯＳが測定された場合、同様の知見が観察された（ｃｔＤＮＡ（＋）／ＰＤ－Ｌ１（＋）ＨＲ＝０．４６（０．２６～０．８２）対ｃｔＤＮＡ（＋）／ＰＤ－Ｌ１（－）ＨＲ＝０．７９（０．４８～１．３０））（図８Ｇおよび８Ｈ）。多変量アプローチは、類似の結果を与えた。
治療に応答したｃｔＤＮＡ状態の変化を評価するために、Ｃ１Ｄ１およびＣ３Ｄ１の両方からの血漿試料を有する患者を調べた（４８５人の患者、ＩＴＴの６０％）。アテゾリズマブと観察群の間での不均衡および臨床因子について、このＣ１Ｄ１／Ｃ３Ｄ１ ＢＥＰを分析した。ベースライン特性は、全般的によくバランスが取れており、不均衡は見られなかった（表５）。
＊患者はＣ１およびＣ３にｃｔＤＮＡ試料を有した。†ＶＥＮＴＡＮＡ ＳＰ１４２免疫組織化学アッセイによる。
Ｃ３Ｄ１では、患者の３８．４％（１８６／４８５）がｃｔＤＮＡ（＋）であり、これらの患者は、ｃｔＤＮＡ（－）と比較して疾患進行および再発についてのリスクがより高いことが見出された（観察群ＤＦＳ ＨＲ＝８．６５（５．６７～１３．１８）；ｐ＜０．０００１）（図１１Ａ～１１Ｄ）。Ｃ３Ｄ１ ｃｔＤＮＡ陽性は、ＯＳについての負の予後因子でもあった（観察群ＯＳ ＨＲ＝１２．７４（６．２６～２５．９３）；ｐ＜０．０００１）。多変量アプローチを使用した場合、結果は同様であった（表１）。
ｉｖ．ベースライン（Ｃ１Ｄ１）から治療中（Ｃ３Ｄ１）時点までのｃｔＤＮＡ状態の変化；ｃｔＤＮＡ排除は改善されたＤＦＳと関連していた
Ｃ１Ｄ１でｃｔＤＮＡ（＋）であり、Ｃ３Ｄ１までにｃｔＤＮＡ（－）状態を達成するとして定義された患者において評価されたｃｔＤＮＡ排除を定量化し、治療群間で比較した。その後にＣ３Ｄ１までにｃｔＤＮＡ（－）であった患者では排除が起こり、Ｃ３Ｄ１でｃｔＤＮＡ（＋）のままであった患者では非排除が起こった。観察群での３．８％（３／７９）と比較して、アテゾリズマブ群では１８．２％（１８／９９）の患者で排除が観察された（ｐ＝０．０２０４）（図１２Ａ）。アテゾリズマブ群内のｃｔＤＮＡを排除した患者は、ｃｔＤＮＡについて陽性のままであった患者と比較して優れたＤＦＳおよびＯＳを有していた（ＤＦＳ ＨＲ＝０．２６（０．１２～０．５６）；ｐ＝０．００１４；中央値ＤＦＳ ５．７ヶ月対非達成；ＯＳ ＨＲ＝０．１４（０．０３～０．５９））（図１２Ｂ～１２Ｅおよび表６）。単変量アプローチを使用した場合、同様の所見が観察された（表７）。全体として、両方の時点でｃｔＤＮＡ（－）であったか、またはｃｔＤＮＡを除去した患者は、両方の時点でｃｔＤＮＡ（＋）であったか、またはｃｔＤＮＡ（＋）になった患者よりも長いＤＦＳを有していた（図１２Ａ～１２Ｅ）。
アテゾリズマブ群におけるＤＦＳおよびＯＳの中央値、ならびに観察群におけるＤＦＳおよびＯＳの中央値についての、Ｃ１Ｄ１でｃｔＤＮＡ（＋）であり、Ｃ３Ｄ１までにｃｔＤＮＡを排除した患者（陽性＞陰性）、Ｃ１Ｄ１でｃｔＤＮＡ（＋）であり、ｃｔＤＮＡを排除しなかった患者（陽性＞陽性）、Ｃ１Ｄ１でｃｔＤＮＡ（－）であり、Ｃ３Ｄ１でｃｔＤＮＡ（－）のままであった患者（陰性＞陰性）、およびＣ１Ｄ１でｃｔＤＮＡ（－）であり、Ｃ３Ｄ１でｃｔＤＮＡ（＋）になった患者（陰性＞陽性）を含む、Ｃ１Ｄ１からＣ３Ｄ１までのｃｔＤＮＡ動態。
Ｃ１Ｄ１ ｃｔＤＮＡ（＋）状態を有する患者に基づく解析。＊ｃｔＤＮＡ統計解析計画において、単変量Ｃｏｘ比例ハザードモデルを事前に指定した。†ＩＭｖｉｇｏｒ０１０一次解析のために、層別Ｃｏｘ比例ハザードモデルを使用した。層別化因子は、リンパ節状態（＋または－）、ＰＤ－Ｌ１状態（ＩＣ０／１またはＩＣ２／３）、および腫瘍ステージ（≦ｐＴ２またはｐＴ３／４）であった。‡ｃｔＤＮＡ統計解析計画において、多変量コックス比例ハザード回帰分析を事前に指定した。層別化因子は、リンパ節状態（＋または－）、ＰＤ－Ｌ１状態（ＩＣ０／１またはＩＣ２／３）、腫瘍ステージ（≦ｐＴ２またはｐＴ３／４）、従前のネオアジュバント化学療法（ありまたはなし）およびリンパ節の数（＜１０または≧１０）であった。
ｃｔＤＮＡレベルの低下を有する患者を、増加を有する患者と比較すると、アテゾリズマブ群においてｃｔＤＮＡ低下を有する患者のより高い頻度が見出された（観察における１９．０％に対して４４．４％）。ｃｔＤＮＡの低下は、改善した転帰と関連していた（図１４Ａ～１４Ｅ）。ｃｔＤＮＡを低下させるが、ｃｔＤＮＡ（＋）を保った患者についてのＤＦＳ／ＯＳ改善は、ｃｔＤＮＡの排除によって達成されるほど顕著ではなかった（図１５Ａ～１５Ｄ）。
ｖ．ＡＢＡＣＵＳ ｃｔＤＮＡ研究は、ｃｔＤＮＡがネオアジュバント状況における臨床転帰と関連することを裏付けた
上記研究の知見を裏付けるために、本発明者らは、筋層浸潤性尿路上皮がんにおける膀胱摘除術前のネオアジュバント、アテゾリズマブの前向き第ＩＩ相試験からのｃｔＤＮＡデータを調査した（図１７Ａ～１７Ｃ）。患者の臨床的特徴および本試験の有効性評価項目は、以前に公表されている（Ｐｏｗｌｅｓ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｍｅｄ．２５（１１）：１７０６－１７１４（２０１９））。簡潔に述べると、週３回のアテゾリズマブ２サイクルを与え、その後膀胱摘除術を行った。本試験は、病理学的完全奏効というその主要評価項目を満たし、ｃｔＤＮＡ分析は探索的であった。４０／９６の患者は、ｃｔＤＮＡ分析のためにベースライン（ネオアジュバント前）で利用可能な血漿試料を有していた。ネオアジュバント、アテゾリズマブ（膀胱摘除術前）の前および後に試料を採取した。両試験では同一のｃｔＤＮＡ方法論が使用されたが、ＩＭｖｉｇｏｒ０１０との同時分析が事前に指定されておらず、したがって結果は慎重に解釈されるべきである。ベースライン時に、６２．５％（２５／４０）の患者がｃｔＤＮＡ（＋）であり、これは不良な転帰（図１７Ａ～１７Ｃ）と相関していた。アテゾリズマブは、病理学的完全奏効（ｐＣＲ）または主要な病理学的奏効（ＭＰＲ）を達成した患者におけるｃｔＤＮＡレベルの低下に関連していた（図１２Ｆ～１２Ｇ）。ベースライン時にｃｔＤＮＡ（＋）であり、ネオアジュバント後の血漿が利用可能であった患者（ｎ＝１７）において、排除を評価した。アテゾリズマブは、３／１７（１８％）の患者においてｃｔＤＮＡ排除と関連していた（図１２Ｈ）。無応答患者はｃｔＤＮＡレベルの顕著な変化を示さなかった。ネオアジュバント状況におけるこれらの結果は、ｃｔＤＮＡ動態とアテゾリズマブに対する臨床応答との間の関連性をさらに裏付ける。したがって、これらのデータは、ｃｔＤＮＡ陽性がネオアジュバント状況におけるアテゾリズマブ応答の予測的治療マーカーとして有用であり得ることを示している。
ｖｉ．ｃｔＤＮＡ陽性の転写的相関およびｃｔＤＮＡ（＋）集団内のアテゾリズマブに対する応答のためのバイオマーカー
上記知見の根底に存在する機構を調べるために、ＩＭｖｉｇｏｒ０１０中の腫瘍から探索的転写分析を行った。遺伝子発現プロファイルは、Ｃ１Ｄ１ ｃｔＤＮＡ陽性および臨床的再発と相関していた。ｃｔＤＮＡ（＋）患者とｃｔＤＮＡ（－）患者の間で異なって発現した遺伝子を同定するために、まず線形モデリングをした後、ＭＳｉｇＤＢからのＨａｌｌｍａｒｋ遺伝子セットを使用してパスウェイエンリッチメント解析を行った（Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ１０２（４３）：１５５４５－１５５５０（２００５））。ｃｔＤＮＡ（－）患者と比較したｃｔＤＮＡ（＋）由来の腫瘍は、細胞周期およびケラチン遺伝子が濃縮されており（図１８Ａ～１８Ｂ）、これはより攻撃的ながん表現型を表し得る。アテゾリズマブ群中のｃｔＤＮＡ（＋）患者集団内では、非再発患者はインターフェロン誘導性遺伝子がさらに濃縮されていたのに対して、再発は血管新生およびトランスフォーミング増殖因子βシグナル伝達に関連していた（図１８Ｃ）。次に、ＰＤ－Ｌ１およびＴＭＢを調査したが、これらは転移性の状況において、幅広いがんにわたって免疫チェックポイント阻害剤に対する応答のために選択することが以前に示されている。アジュバント状況におけるそれらの役割は確かでない。本研究では、ＴＭＢもＰＤ－Ｌ１も、患者集団全体（ＢＥＰ）において、アテゾリズマブから利益を受けたサブグループを特定することができなかった。しかしながら、ｃｔＤＮＡ（＋）患者集団内では、ＴＭＢ（＋）およびＰＤ－Ｌ１（＋）はアテゾリズマブによる改善された臨床転帰について濃縮されたが（図６Ａ、６Ｂ、７Ａ、７Ｂ、８Ｂ、８Ｄ、８Ｆ、８Ｈおよび１９Ａ～１９Ｄ）、これはｃｔＤＮＡ陰性患者では観察されなかった（図６Ａ、６Ｂ、７Ａ、７Ｂ、９Ａ、９Ｂ、１０Ａ、１０Ｂおよび２０Ａ～２０Ｃ）。転移状況においてアテゾリズマブに応答する患者を同定することが以前に示されたｔＧＥ３（ＣＤ２７４、ＩＦＮＧ、ＣＸＣＬ９）シグネチャも、ｃｔＤＮＡ（＋）集団内で、アテゾリズマブに対する改善された転帰について濃縮された（図１８Ｄ）。転移性尿路上皮がんにおける免疫療法に対する耐性は、Ｆ－ＴＢＲＳ（汎線維芽細胞ＴＧＦβ応答）シグネチャの高発現に関連する。ここで、本発明者らは、アジュバント状況において、アテゾリズマブが、ｃｔＤＮＡ（＋）で高いＦ－ＴＢＲＳ（図１８Ｅ）および高い血管新生シグネチャ（図１８Ｆ）を有する患者でのより悪い転帰に関連することも示した。これらのデータは、応答の予測バイオマーカーが術後の状況においてＭＲＤの文脈で解釈されるべきであることを強調している。
ｖｉｉ．ｃｔＤＮＡ（－）集団におけるＴＣＧＡサブタイプと再発の相関
尿路上皮がんにおけるＴＣＧＡ研究により、明確な臨床的特徴を有する分子サブグループが同定されている（Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ．１７１（３）：５４０－５５６．ｅ２５（２０１７））。しかしながら、これらのサブタイプが、無作為化されたデータから臨床転帰に対してどのように影響を及ぼすかは不明である。階層的クラスタリングは、ＴＣＧＡサブグループにおける生物学的特徴を再現し（図２１Ａ）、これはＢＥＰ中のｃｔＤＮＡ（＋）およびｃｔＤＮＡ（－）患者にわたって同様に分布していた（図２２Ａ）。ｃｔＤＮＡを選択していない患者では、ＴＣＧＡ分類は、アテゾリズマブにより改善した転帰を有する患者サブグループを特定しなかった（図６Ａ、６Ｂ、７Ａおよび７Ｂ）。しかしながら、ｃｔＤＮＡ（＋）集団内では、基底－扁平上皮サブグループにおいて臨床転帰は改善されたようであり、免疫療法に対する応答の確立されたバイオマーカーが部分的に濃縮されていた（図６Ａ、６Ｂ、７Ａ、７Ｂ、２１Ｂ～２１Ｅおよび２２Ａ～２２Ｈ）（Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ １７１（３）：５４０－５５６．ｅ ２５（２０１７））。これらの所見は、ｃｔＤＮＡ（－）患者では観察されなかった（図６Ａ、６Ｂ、７Ａ、７Ｂ、９Ａ、９Ｂ、１０Ａ、１０Ｂ、２０Ａ～２０Ｃ、および２１Ｂ～２１Ｅ）。これらのデータは、手術後のｃｔＤＮＡ（＋）患者の転帰をより良好に予測するためにＴＣＧＡ解析を利用できることを示唆した。
ｃｔＤＮＡ（－）患者の一部が再発したので（観察中の３０．６％）、観察群中のｃｔＤＮＡ（－）患者のベースライン臨床パラメータおよび分子的特徴の探索的解析を次に行った（図２１Ｆ～２１Ｉ）。再発したｃｔＤＮＡ（－）患者からの腫瘍は、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）、間質およびＴＧＦβ誘導性遺伝子の発現が増加しており（図２１Ｆ～２１Ｇ）、既存の免疫を妨害し得る。再発したｃｔＤＮＡ（－）患者においては、管腔－浸潤ＴＣＧＡサブタイプも最も顕著であった（図２１Ｈ）。再発していないｃｔＤＮＡ（－）患者は手術に成功した可能性があるが、遺伝子発現解析はさらに、これらの患者におけるインターフェロン（ＩＦＮ）誘導性遺伝子の増加した発現を明らかにし（図２１Ｇ）、既存の免疫も再発の予防に関連し得ることを示唆している。最後に、再発の解剖学的位置はｃｔＤＮＡ（－）患者とｃｔＤＮＡ（＋）患者の間で異なり、ｃｔＤＮＡ（－）再発は局所再発に関連し、ｃｔＤＮＡ（＋）は遠隔再発に関連した（図２１Ｉ）。これらのデータは、腫瘍由来の分子的特徴がｃｔＤＮＡ状態と再発の間の関係に影響を及ぼし得ることを強調する。
ｖｉｉｉ．考察
本実施例は、高い再発リスクを有する患者において、術後に、観察と比較してアジュバント治療としてのＰＤ－Ｌ１阻害剤を評価するために、ＩＭｖｉｇｏｒ０１０、第ＩＩＩ相試験に対してｃｔＤＮＡによる患者のＤＦＳおよびＯＳの前向き探索的分析を提示する。術後にｃｔＤＮＡ（＋）であった患者は、ｃｔＤＮＡ（－）患者と比較して再発リスクが６倍増加し、死亡リスクが８倍増加した。これは、術後ｃｔＤＮＡ陽性がＭＲＤの代替であり得ることを示唆している。この高リスク術後ｃｔＤＮＡ（＋）集団内で、観察と比較して、アテゾリズマブを受けている患者について再発率の約４２％の低下および死亡率の４１％の低下が見られた。また、２サイクルのアテゾリズマブによる治療は、観察群における３．８％と比較して、ｃｔＤＮＡ（＋）患者の１８％でｃｔＤＮＡの排除をもたらした。アテゾリズマブ群でｃｔＤＮＡ排除を有した患者は、排除のない患者と比較して持続的なＤＦＳを有していた。これらの知見は、ｃｔＤＮＡ（＋）患者での転帰に対するアテゾリズマブの効果を示唆しており、ｃｔＤＮＡ排除が治療応答に対する代替となり得ることを示唆する。アテゾリズマブによる臨床転帰の差はｃｔＤＮＡ（－）患者では検出されず、これらのより低リスクの患者（ＩＴＴの６３％）はアジュバント、アテゾリズマブ治療を省略できることが示唆された。これらの知見は臨床的に意義があり、検証された血液検査を使用して、介入から利益を受ける可能性がある患者の高リスク群を選択することは、術後状況において広く魅力的である。
選択が行われていない患者を治療するか、または放射線学的再発を待つのではなく、ＭＲＤの同定に基づいて個別化された治療を開始することは、術後がん治療における重要な変化であろう。本実施例は、アジュバントアテゾリズマブで治療されたｃｔＤＮＡ（＋）患者の臨床転帰の実質的な改善を明らかにする。これらの個体は、手術後に分子残存疾患を有する可能性が高い。さらに、ＵＣでの並行するネオアジュバントアテゾリズマブ研究が提示され（ＡＢＡＣＵＳ研究）、この研究もｃｔＤＮＡ（＋）患者が予後不良を有することを示した。このネオアジュバント状況では、ｃｔＤＮＡレベルの低下が応答と関連しており、アジュバント研究の知見を裏付けている。
タンパク質およびトランスクリプトームバイオマーカー分析は、この集団におけるｃｔＤＮＡ陽性とアテゾリズマブへの応答の背後に存在する生物学への洞察を与え、免疫および間質の構成の重要性を強調した。腫瘍ベースのバイオマーカーとｃｔＤＮＡの間の関係は、応答の予測バイオマーカーはＭＲＤの文脈で解釈されるべきであることを強調し、疾患および治療に対する応答の我々の理解を向上させる。
特に転移状況において、免疫チェックポイント阻害剤に対する応答を予測するために、組織ベースのＴＭＢおよびＰＤ－Ｌ１バイオマーカーを使用することができることが以前に示されている。ＩＭｖｉｇｏｒ０１０では、これらの組織ベースのバイオマーカーは、アテゾリズマブから利益を受ける患者を特定しなかった。しかしながら、ｃｔＤＮＡ（＋）集団においては、ＴＭＢ（＋）またはＰＤ－Ｌ１（＋）は、アテゾリズマブありのＴＭＢ（－）またはＰＤ－Ｌ１（－）と比較して改善された転帰を有していた。理論に拘束されることを望むものではないが、アジュバント状況においては、有効性の予測バイオマーカーは、手術後にＭＲＤを有する患者に最も適用可能であり得る。術後患者の一部は完全寛解状態にあり、したがって、残存腫瘍を欠くために、組織バイオマーカー状態は無関係であろう。しかしながら、ｃｔＤＮＡ（＋）患者内では、ＴＭＢおよびＰＤ－Ｌ１は、残存腫瘍に対する免疫療法の作用のために、チェックポイント阻害の有効性との相関を提供し得る。ＰＤ－Ｌ１、ＴＭＢおよび基底－扁平上皮トランスクリプトームシグネチャは、ｃｔＤＮＡ（＋）集団においてアテゾリズマブによる改善された転帰について潜在的に割合を高めることが示された。マルチプラットフォームアプローチは、将来、患者を選択するために最適であり得る。採血によって特定される治療可能な術後集団の同定の原理（ｐｒｉｎｃｉｐａｌ）は、魅力的な介入である。
多数の研究が、有意な生存利益を実証することなく、ＭＩＵＣにおけるアジュバント療法の役割を評価してきた。ＩＭｖｉｇｏｒ０１０はそのような研究であったが、観察と比較して、アテゾリズマブで治療されたｃｔＤＮＡ（＋）患者においてＤＦＳおよびＯＳに改善が観察された。これらの知見は、免疫療法を用いる個別化されたアプローチがＭＲＤ（＋）術後ＵＣの治療に最適であり得ることを示している。他のアジュバント研究は、選択が行われていない患者でのＤＦＳ利益について肯定的であり得るが、ＯＳ利益を実証するために、およびよりリスクが低く、不必要な治療から利益を受ける可能性がより低いＭＲＤ（－）患者を同定するために、ＭＲＤ（＋）患者を免疫療法のために選択するための個別化されたアプローチが必要とされ得る。逐次試験（「監視」または「モニタリング」）は、前向き試験で調査されている、アジュバント状況でのｃｔＤＮＡ検出の感度を増加させ得る。
要約すると、この第ＩＩＩ相試験は、手術後のｃｔＤＮＡ検査が、ＭＲＤに起因する可能性がある再発および死亡リスクが高いｃｔＤＮＡ（＋）患者を同定できることを示した。ｃｔＤＮＡ（＋）患者は、治療群において上昇した割合のｃｔＤＮＡ排除を有し、ＴＭＢおよびＰＤ－Ｌ１免疫バイオマーカーについても陽性である場合、改善された転帰を有した。これらの新規な知見は、ＭＲＤおよびアテゾリズマブに対する応答についてのマーカーとしてｃｔＤＮＡを実証し、ｃｔＤＮＡを腫瘍の生物学に結び付ける。データの全体に基づいて、アジュバントアテゾリズマブによる介入は、選択された術後ＭＩＵＣ患者の転帰を改善することができ、重要な新しいアジュバント治療の選択肢としてアテゾリズマブを支持する。
実施例２：ＩＭｖｉｇｏｒ０１１：膀胱摘除術後にｃｔＤＮＡ陽性である高リスク筋層浸潤性膀胱がんを有する患者における、プラセボと比較したアジュバント療法としてのアテゾリズマブ（抗ＰＤ－Ｌ１抗体）の第ＩＩＩ相二重盲検多施設無作為化試験
本実施例は、ｃｔＤＮＡ陽性であり、膀胱摘除術後に再発するリスクが高いＭＩＢＣ患者において、プラセボと比較したアテゾリズマブによるアジュバント治療の有効性および安全性を評価するように設計された第ＩＩＩ相無作為化プラセボ対照二重盲検試験であるＩＭｖｉｇｏｒ０１１を記載する。
Ａ．目標および評価項目
ｉ．主要有効性目標
本研究の主要有効性目標は、アテゾリズマブの有効性を評価することである。
以下の評価項目に基づいてプラセボと比較した：
●膀胱摘除術の２０週間以内にｃｔＤＮＡ陽性である患者（一次解析集団）における、独立審査施設（ＩＲＦ）によって評価された無病生存期間（ＤＦＳ）、ＤＦＳは無作為化から以下のいずれかとして定義されるＤＦＳ事象が最初に発生するまでの時間として定義される：
○尿路上皮癌腫（ＵＣ）の局所的（骨盤）再発（軟部組織および所属リンパ節を含む）
○ＵＣの尿路再発（全ての病理学的ステージおよびグレードを含む）
○ＵＣの遠隔転移
○任意の原因による死亡
ｉｉ．副次的有効性目標
本試験の副次的有効性目標は、以下の評価項目に基づいてプラセボと比較したアテゾリズマブの有効性を評価することである：
●無作為化から任意の原因による死亡までの時間として定義される、膀胱摘除術後２０週間以内にｃｔＤＮＡ陽性である患者（一次解析集団）における全生存期間（ＯＳ）
●無作為化された全ての患者における、ＩＲＦによって評価されたＤＦＳ
●一次解析集団における、治験責任医師によって評価されたＤＦＳ
●無作為化された全ての患者における、治験責任医師によって評価されたＤＦＳ
●無作為化から治験責任医師の死因評価によるＵＣによる死亡までの時間として定義される、一次解析集団における治験責任医師によって評価された疾患特異的生存期間
●無作為から遠隔（すなわち、非局所領域）転移または何らかの原因による死亡の診断までの時間として定義される、一次解析集団における治験責任医師によって評価される無遠隔転移生存期間
●無作為化から、欧州がん研究治療機構（ＥＯＲＴＣ）生活の質質問票－コア３０（ＱＬＱ－Ｃ３０）身体機能尺度、役割機能尺度および全般的健康状態（ＧＨＳ）／ＱｏＬ尺度で（別々に）ベースラインから１０ポイント以上、患者のスコアが最初に減少した日付までの時間として定義される、一次解析集団および無作為化された全ての集団における機能および生活の質（ＱｏＬ）の低下までの時間
●ベースラインでｃｔＤＮＡ陽性であり、サイクル３の１日目またはサイクル５の１日目でｃｔＤＮＡ陰性である患者の割合として定義される、一次解析集団におけるｃｔＤＮＡ排除
Ｂ．研究デザイン
これは、ｃｔＤＮＡ陽性であり、膀胱摘除術後に再発するリスクが高いＭＩＢＣ患者において、プラセボと比較したアテゾリズマブによるアジュバント治療の有効性および安全性を評価するように設計された世界的な第ＩＩＩ相無作為化プラセボ対照二重盲検試験であるＩＭｖｉｇｏｒ０１１を記載する（図２３参照）。
組織学的に確認された膀胱の筋層浸潤性尿路上皮癌腫（移行上皮がん（ＴＣＣ）とも呼ばれる）を有する１８歳以上でＥＣＯＧパフォーマンスステータスが２以下の患者が適格である。膀胱を原発部位とする患者は、リンパ節郭清を伴う根治的膀胱摘除術を受けている必要がある。従前のＮＡＣを受けたことがある患者は適格であるが、膀胱摘除術標本の病理学的検査においてｙｐＴ２－４ａまたはｙｐＮ＋およびＭ０の腫瘍病期分類を有する必要がある。従前のＮＡＣを受けたことがない患者は、シスプラチンに基づくアジュバント化学療法による治療に不適格であるか、またはこの治療が拒否されたことが必要であり、ｐＴ３～４ａまたはｐＮ＋およびＭ０の腫瘍病期分類を必要とする。
手術後のｃｔＤＮＡの存在について前向きに検査するために、監視および治療段階に入る適格性についてスクリーニングするために、ならびに試験中の継続的なｃｔＤＮＡ排除分析または継続的なｃｔＤＮＡ監視のために、本試験には、適格な患者からの腫瘍組織標本および血液の採取が必要とされる。インフォームドコンセントを提供した患者からの外科的切除（すなわち、根治的膀胱摘除術またはリンパ節郭清）からの腫瘍標本を収集し、免疫組織化学（ＩＨＣ）によってＰＤ－Ｌ１発現について評価する。腫瘍標本は、全エクソーム配列決定（ＷＥＳ）も受ける。患者の血液中の正常ＤＮＡとｃｔＤＮＡの両方を測定するために、血液試料を採取する。試験への患者の登録前に中央病理検査室によって確認されたように、腫瘍がＷＥＳのために十分な量の生存腫瘍を有し、ＰＤ－Ｌ１発現について評価可能な患者のみが適格である。患者の腫瘍標本を対応する正常ＤＮＡに対して配列決定して、各患者の腫瘍組織に固有の上位１６のクローン変異に対する多重ポリメラーゼ連鎖反応（ｍＰＣＲ）アッセイのパネルを作製する。
個別化されたｍＰＣＲアッセイを有する全ての適格な患者は、監視段階に参加することに同意し、ＩＲＦによって評価された場合に残存疾患を有さなければ、血漿ｃｔＤＮＡ状態にかかわらず、試験の監視段階に登録される。患者は、膀胱摘除術の日から最低６週間であるが１４週間を超えない監視段階に登録され得る。
監視段階に登録された患者は、血漿ｃｔＤＮＡ検査のための採血および腫瘍再発に関する監視イメージングを受ける。採血は、登録日から３６週目までまたは膀胱摘除術の日から３６週が経過するまでのいずれか先に到来する方まで、６週毎に行う。膀胱摘除術から３６週間前の最新の採血に達した後、採血は、その後進められる監視画像診断のスケジュールに従う。監視段階における監視イメージングは、登録日から８４週まで、または膀胱摘除術の日から２１ヶ月が経過するまでのいずれか先に到来する方まで、１２週間ごとに実施される。治験責任医師によって評価された疾患再発が生じた場合、患者は監視段階を継続しない。
原発腫瘍から同定された最大１６の変異の存在について、監視段階中に収集された患者の血液試料を評価する。２つ以上の変異を有すると評価された血漿試料は、ｃｔＤＮＡ陽性とみなされる。膀胱摘除術から完全に回復しており、ＩＲＦ評価により治療開始前２８日以内に画像診断での疾患再発の証拠が存在せず、かつ患者が治療段階に参加することに同意していれば、ｃｔＤＮＡ陽性である最初の血漿試料の時点で、患者は試験の治療段階に入り、治療に無作為に割り当てられる。ｃｔＤＮＡ陽性である患者のみが治療段階に入る。ｃｔＤＮＡ陰性である患者は、膀胱摘除術の日から２１ヶ月でｃｔＤＮＡ陽性、ｃｔＤＮＡ陰性であるか、または治験責任医師によって評価された放射線学的再発を有するまで、監視を受け続ける。
患者からの腫瘍組織標本はまた、スクリーニング期間中に中央検査室によってＰＤ－Ｌ１発現について前向きに試験され、ＰＤ－Ｌ１状態（ＩＣ０／１対ＩＣ２／３のＩＨＣスコア）が層別化因子の１つとして使用される。
治療段階に入る患者を以下の群の１つに２：１の比で無作為に割り当てる。
●Ａ群（実験群）：各２８日間サイクルの１日目に４週間毎（Ｑ４Ｗ）にアテゾリズマブ１６８０ｍｇのＩＶ注入
●Ｂ群（対照群）：各２８日間サイクルの１日目のプラセボＩＶ注入Ｑ４Ｗ
両治療群の患者は、アテゾリズマブ（１６８０ｍｇの固定用量）または対応するプラセボのいずれかによる治療を１２サイクルまたは最大１年間（いずれか先に到来する方）受ける。治療は、各２８日間サイクルの１日目にＩＶ注入によって投与される。
アテゾリズマブ／プラセボは、ＩＲＦによって評価された疾患再発、許容され得ない毒性、同意の撤回または試験終了の場合に中止される。
無作為化は、以下の因子によって層別化される。
●リンパ節状態（陽性対陰性）
●膀胱摘除術後の腫瘍ステージ（ｐＴ２以下対ｐＴ３／ｐＴ４）
●ＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ状態（ＩＣ０／１対ＩＣ２／３のＩＨＣスコア）
○ＶＥＮＴＡＮＡ ＰＤ－Ｌ１（ＳＰ１４２）Ａｓｓａｙを使用して、中央検査室によって、ＰＤ－Ｌ１発現（ＩＣ２／３、腫瘍細胞、関連する腫瘍内および隣接する腫瘍周囲間質によって占められる腫瘍面積の５％以上をカバーする腫瘍浸潤免疫細胞における任意の強度の識別可能なＰＤ－Ｌ１染色の存在に対応する）が評価される。
●膀胱摘除術から最初のｃｔＤＮＡ陽性試料までの時間（≦２０週間対＞２０週間）
無作為化は、患者の血漿試料がｃｔＤＮＡ陽性と確認されてから１４日以内に行われる。試験薬物投与は、無作為化の４暦日以内に開始する。
治療段階に入った全ての患者は、無作為化後の最初の年には、ベースライン時および９週間毎（±７日）に腫瘍再発について予定された評価を受ける。治療／プラセボ段階が完了したら、２年目には９週間毎（±７日）、３年目には１２週間毎（±１０日）、４年目～５年目には２４週間毎（±１０日）に、および６年目（５年目における最後の評価から約４８週間後）に、腫瘍再発についての疾患状態評価を行う。
膀胱摘除術の日から２１ヶ月でｃｔＤＮＡ陰性のままである患者は、治療に無作為に割り当てられず、試験を継続しない。
Ｃ．材料および方法
ｉ．組み入れ基準
研究に登録されるために、患者は以下の基準を満たす必要がある：
監視段階に対する組み入れ基準
●膀胱の組織学的に確認されたＭＩＵＣ（ＴＣＣとも呼ばれる）
○混合組織型を示す癌腫を有する患者は、優勢な移行上皮パターンを有する必要がある。
●外科的切除標本の病理学的検査におけるＴＮＭ分類（ＡＪＣＣ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｔａｇｉｎｇ Ｍａｎｕａｌ，７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ；Ｅｄｇｅ ｅｔ ａｌ．２０１０に基づく）は以下の通りである。
○従前のＮＡＣで治療された患者の場合：ｙｐＴ ２～４ａまたはｙｐＮ＋およびＭ０の腫瘍ステージ
○従前のＮＡＣを受けていない患者の場合：ｐＴ ３～４ａまたはｐＮ＋およびＭ０の腫瘍ステージ
●膀胱のＭＩＵＣの外科的切除
○根治的膀胱摘除術は、開腹、腹腔鏡またはロボットアプローチによって実施され得る。○膀胱摘除術は両側リンパ節郭清を含むことが必要であり、その程度は治療する外科医の裁量によるが、最適には、少なくとも、近位に中央総腸骨動脈から遠位にクーパー靭帯まで、外側に陰部大腿神経に、下方に閉鎖神経まで延びるべきである。膀胱摘除術を受ける患者に対する尿路変向の方法は、外科医の裁量および患者の選択による。
○陰性の外科的切除断端（すなわち、Ｒ０切除）を有する患者または遠位尿管もしくは尿道断端に上皮内がんを有する患者は適格である。
○遠位尿管断端または尿道断端における上皮内がんを除いて、陽性のＲ２断端（膀胱摘除術標本を取り囲む染められた膀胱周囲脂肪断端において同定される腫瘍として定義される）またはＲ１断端（腫瘍断端において同定される微視的疾患の証拠として定義される）を有する患者は除外される。
●従前の白金に基づくＮＡＣを受けていない、シスプラチンに基づくアジュバント化学療法を拒絶したか、または不適格（「不適合」）である患者
○少なくとも３サイクルの白金含有レジメンを受けた患者は、従前のＮＡＣを受けたものとみなされる。
○シスプラチン不適格性は、以下の基準のいずれか１つによって定義される。
■腎機能障害（糸球体濾過速度（ＧＦＲ）＜６０ｍＬ／分）；ＧＦＲは、直接測定（すなわち、クレアチニンクリアランスまたはエチレンジアミン（ｅｔｈｙｌｄｅｄｉａｍｉｎｅ）テトラアセタート）によって、または利用できなければ、血清／血漿クレアチニンからの計算（Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ Ｇａｕｌｔ式）によって評価すべきである。
■２つの近接する周波数で２５ｄＢの難聴（聴力検査で測定）
■グレード２以上の末梢神経障害（すなわち、刺痛を含む感覚変化または知覚異常（ｐａｒａｓｔｈｅｓｉｓ））
■２のＥＣＯＧパフォーマンスステータス
●ｃｔＤＮＡ状態を決定する上での使用および中央検査室試験によって評価される探索的バイオマーカー研究に適した（例えば、適切な質および量）外科的腫瘍標本の利用可能性。関連する病理報告とともに提出された代表的なホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍ブロック；利用可能であれば、２つのＦＦＰＥ腫瘍ブロックが推奨される。ベースライン時に利用可能なスライドが２０未満（ただし、１６を下回らない）の患者は、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｍｏｎｉｔｏｒの承認が得られた後も試験に適格であり得る。
●ｃｔＤＮＡアッセイの開発のために、膀胱摘除術の１０週間以内に腫瘍組織標本が提出された。
●腫瘍組織標本および血液から得た対応する正常ＤＮＡに基づいてｃｔＤＮＡアッセイが開発された。
●腫瘍組織中の体細胞変異の同定のためのスクリーニングおよびｃｔＤＮＡ状態を決定するための血漿調製のために術後血液試料が提出された
●ＩＨＣによる腫瘍ＰＤ－Ｌ１発現および代表的な腫瘍組織標本の中央検査を通じて実証されたＭＩＵＣの確定診断
●登録前４週間以内に骨盤、腹部および胸部の陰性ベースラインのコンピュータ断層撮影（ＣＴ）または磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）スキャンによって確認される残存疾患の不存在および転移の不存在。
○無病状態の確認は、画像診断データの独立した中央放射線学的審査によって評価される
○上部尿路の画像診断が必要とされ、以下のうちの１つまたは複数を含み得る：静脈内腎盂造影（ＩＶＰ）、ＣＴ尿路造影、逆行性腎盂造影を伴う腎超音波、尿管鏡検査またはＭＲＩ尿路造影。しかしながら、上部尿路が腹部および骨盤の画像診断においてカバーされていれば、これらの様式の１つによる上部尿路の別個の画像診断は必要とされない。画像診断は、登録前の４週間以内に完了されなければならない
●膀胱摘除術からの完全な回復および膀胱摘除術後１４週間以内の登録
○手術から最低６週間経過していなければならない
治療段階のための追加の組み入れ基準
監視段階に登録された患者は、試験の治療段階への無作為化のための以下の基準を満たすことが必要である。
●患者の個別化されたｃｔＤＮＡ ｍＰＣＲアッセイに基づく２つ以上の変異の存在として定義される、ｃｔＤＮＡ陽性であると血漿試料が評価された。
●２以下のＥＣＯＧパフォーマンスステータス
●無作為化前４週間以内に骨盤、腹部および胸部の陰性ベースラインのＣＴまたはＭＲＩスキャンによって確認される残存疾患の不存在および転移の不存在。
○無病状態の確認は、画像診断データの独立した中央放射線学的審査によって評価される。
○上部尿路の画像診断が必要とされ、以下のうちの１つまたは複数を含み得る：ＩＶＰ、ＣＴ尿路造影、逆行性腎盂造影を伴う腎超音波、尿管鏡検査またはＭＲＩ尿路造影。しかしながら、上部尿路が腹部および骨盤の画像診断においてカバーされていれば、これらの様式の１つによる上部尿路の別個の画像診断は必要とされない。画像診断は、登録前の４週間以内に完了されなければならない。
ｉｉ．除外基準
以下の基準のいずれかを満たす患者は、試験登録から除外される：
●キメラ抗体もしくはヒト化抗体または融合タンパク質に対する重度のアレルギー反応、アナフィラキシー反応または他の過敏症反応の病歴
●チャイニーズハムスター卵巣細胞中で産生されたバイオ医薬品またはアテゾリズマブ製剤のいずれかの成分に対する既知の過敏症
●試験登録前３週間以内の化学療法またはホルモン療法を含む任意の承認された抗がん療法。
○ホルモン補充療法または経口避妊薬は許容される。
●膀胱摘除術後の、ＵＣに対するアジュバント化学療法または放射線療法
○膀胱摘除術前に膀胱保存のための一次化学放射線療法を受けた患者は適格であり、従前のＮＡＣを受けた患者と同じように治療される。
以下の追加の医薬関連基準のいずれかを満たす監視段階の患者は、治療段階への導入から除外される。
●抗ＣＤ４０、抗ＣＴＬＡ－４、抗ＰＤ－１および抗ＰＤ－Ｌ１治療抗体を含む、ＣＤ１３７アゴニストまたは免疫チェックポイント遮断療法による従前の治療
●サイクル１、１日目の前、６週間以内または薬物の５半減期以内の（いずれか短い方）、全身免疫刺激剤（ＩＦＮ、ＩＬ－２を含むが、これらに限定されない）による治療
ｉｉｉ．試験治療
本試験のための治験薬（ＩＭＰ）はアテゾリズマブである。プラセボは、アテゾリズマブと外観が同一であり、同じ賦形剤を含むが、アテゾリズマブ原薬を含まない。アテゾリズマブ／プラセボは、１２サイクルまたは１年間のうち、いずれか先に到来する間、各２８日間（±３日）サイクルの１日目に、１６８０ｍｇの固定用量でＩＶ注入によって投与される。この用量レベルは、約２０ｍｇ／ｋｇの平均体重に基づく用量に相当する。
ｉｖ．統計解析
主要有効性評価項目は、無作為化からＤＦＳ事象の最初の発生までの時間として定義されるＩＲＦによって評価されたＤＦＳである。ＤＦＳは、膀胱摘除術後２０週間以内に得られたｃｔＤＮＡ陽性試料を有する無作為化された患者として定義される一次解析集団において分析される。ＤＦＳ事象を有さない患者のデータは、患者が生存しており、再発がないと評価された最終日に打ち切られる。ベースライン後の疾患評価がない患者のデータは、無作為化の日に打ち切られる。
層別化ログランク検定を使用して、治療群間でＤＦＳを比較する。帰無仮説および対立仮説は、それぞれ、群Ａ（アテゾリズマブ）および群Ｂ（プラセボ）における生存関数ＳＡ（ｔ）およびＳＢ（ｔ）に関して表すことができる。
Ｈ０：ＳＡ（ｔ）＝ＳＢ（ｔ）対Ｈ１：ＳＡ（ｔ）≠ＳＢ（ｔ）
ＨＲ、すなわち、λＡおよびλＢがそれぞれ群Ａおよび群ＢにおけるＤＦＳ事象のハザードを表すλＡ／λＢは、層別化ログランク検定に対して使用された同じ層別化変数を有する層別化Ｃｏｘ回帰モデルを使用して推定され、９５％ＣＩが提供される。非層別化解析からの結果も提供される。ＨＲ＜１は、アテゾリズマブを支持する治療利益を示す。一次解析集団の層別化因子には、リンパ節状態、膀胱摘除術後の腫瘍ステージ、ＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ状態および膀胱摘除術から最初のｃｔＤＮＡ陽性試料までの時間が含まれるが、層別化因子は、小さな層細胞サイズを最小限に抑えるために必要であれば、分析目的のために組み合わされ得る。
本試験の第１種過誤（α）は０．０５（両側）である。第１種過誤は、ＩＲＦによって評価されたＤＦＳという主要評価項目に対して、ならびに一次解析集団のＯＳおよび全ての無作為化された集団のＩＲＦによって評価されたＤＦＳという重要な副次的評価項目に関して調整される。ＩＲＦによって評価されたＤＦＳおよびＯＳエンドポイントについてα＝０．０５（両側）で第１種過誤を調整するために、治療群は以下のように階層的様式で比較される。ステップ１：一次解析集団のＩＲＦによって評価されたＤＦＳをα＝０．０５（両側）で評価する。ステップ２：一次解析集団についてのＩＲＦによって評価されたＤＦＳ解析結果が統計的に有意である場合、α＝０．０５が一次解析集団のＯＳの解析に引き継がれる。一次解析集団についてのＩＲＦによって評価されたＤＦＳ結果が統計学的に有意でない場合、ＯＳの正式な治療比較は行われない。ステップ３：一次解析集団におけるＯＳの結果が、中間または最終ＯＳ解析のいずれかにおいて統計学的に有意である場合、α＝０．０５が、すべての無作為化された集団におけるＩＲＦによって評価されたＤＦＳの解析に引き継がれる。一次解析集団のＯＳの結果が中間または最終解析のいずれかにおいて統計学的に有意でない場合、すべての無作為化された集団におけるＩＲＦによって評価されたＤＦＳの正式な治療比較は行われない。
カプラン・マイヤー法を使用して、各治療群のＤＦＳ中央値を推定し、カプラン・マイヤー曲線を作成する。Ｂｒｏｏｋｍｅｙｅｒ－Ｃｒｏｗｌｅｙ方法論を使用して、各治療群のＤＦＳ中央値の９５％ＣＩを構築する。各治療群について、カプラン・マイヤー法によって様々な時点での（すなわち、無作為化後６ヶ月ごとの）ＤＦＳ率を推定し、Ｇｒｅｅｎｗｏｏｄの式を使用して９５％ＣＩを計算する。２つの群間の率の差の９５％ＣＩは、通常の近似法を使用して推定される。
上記のＩＲＦによって評価されたＤＦＳ評価項目の両方に対して、選択された時点での解析およびサブグループ解析を含む、さらなる解析を行う。
一次解析集団に対するＩＲＦによって評価されたＤＦＳおよびＯＳ解析結果の両方が統計学的に有意である場合、全ての無作為化された集団（すなわち、膀胱摘除術とｃｔＤＮＡ陽性状態の間の時間の長さにかかわらず、治療に無作為に割り当てられた全ての患者）において、ＩＲＦによって評価されたＤＦＳを正式に分析する。その状況では、全ての無作為化された集団において、ＩＲＦによって評価されたＤＦＳに対する族ごとの第１種過誤調整を維持するために、αの名目量（すなわち、０．０００１）を各ＯＳ中間解析に割り当てる（Ｈａｙｂｉｔｔｌｅ－Ｐｅｔｏ境界）。一次解析集団がすべての無作為化された集団の解析中に含まれるので、第１種過誤調整のためのこのアプローチは、すべての無作為化された集団におけるＩＲＦによって評価されたＤＦＳの解析前の非盲検の研究結果を考慮する。
副次的有効性評価項目はＯＳであり、無作為化から任意の原因による死亡までの時間として定義される。ＯＳは、膀胱摘除術後２０週間以内に得られたｃｔＤＮＡ陽性試料を有する無作為化された患者として定義される一次解析集団において分析される。治療群間でのＯＳの比較のための方法は、ＩＲＦによって評価されたＤＦＳという主要有効性評価項目に対する治療比較のための方法と同じである。中間および最終ＯＳ解析における統計的有意性の境界は、Ｏ’Ｂｒｉｅｎ－Ｆｌｅｍｉｎｇ使用関数のＬａｎ－ＤｅＭｅｔｓ実行に基づいて決定される。ＯＳは、一次解析集団のＯＳと同じ方法を使用して探索的解析として、すべての無作為化された集団においても解析される。
ベースラインでｃｔＤＮＡ陽性であり、サイクル３の１日目またはサイクル５の１日目でｃｔＤＮＡ陰性である患者の割合として定義される、ｃｔＤＮＡ排除が、一次解析集団において解析される。各治療群に対してＣｌｏｐｐｅｒ－Ｐｅａｒｓｏｎ法を用いて、ｃｔＤＮＡ排除およびその９５％ＣＩを有する患者の割合の推定値を計算する。２つの群間の割合の差のＣＩは、二項分布の正規近似を使用して決定される。層別化されたＣｏｃｈｒａｎ－Ｍａｎｔｅｌ－Ｈａｅｎｓｚｅｌ検定を使用して、２つの群間で割合を比較する。
その他の実施形態
本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態は、以下の付番された実施形態のいずれかに従って定義され得る。
１．尿路上皮癌腫を治療することを必要とする患者における尿路上皮癌腫を治療する方法であって、前記方法は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む有効量の治療レジメンを前記患者に投与することを含み、前記治療レジメンはアジュバント療法であり、前記患者は、前記患者から得られた生物学的試料中の循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）の存在に基づいて、前記治療レジメンから利益を得る可能性が高いとして同定されたことがある、方法。
２．尿路上皮癌腫を治療することを必要とする患者における尿路上皮癌腫を治療する方法であって、
（ａ）前記患者から得られた生物学的試料中にｃｔＤＮＡが存在するかどうかを決定することであって、前記生物学的試料中のｃｔＤＮＡの存在は、前記患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、前記患者から得られた生物学的試料中にｃｔＤＮＡが存在するかどうかを決定することと；
（ｂ）前記生物学的試料中のｃｔＤＮＡの存在に基づいて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む有効量の治療レジメンを前記患者に投与することであって、前記治療レジメンはアジュバント療法である、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む有効量の治療レジメンを前記患者に投与することと
を含む、方法。
３．ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受け得る、尿路上皮癌腫を有する患者を同定する方法であって、前記方法は、前記患者から得られた生物学的試料中にｃｔＤＮＡが存在するかどうかを決定することを含み、前記生物学的試料中のｃｔＤＮＡの存在は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンによる治療から利益を受け得る患者として前記患者を同定し、前記治療レジメンはアジュバント療法である、方法。
４．尿路上皮癌腫を有する患者に対する治療を選択するための方法であって、
（ａ）前記患者から得られた生物学的試料中にｃｔＤＮＡが存在するかどうかを決定することであって、前記生物学的試料中のｃｔＤＮＡの存在は、前記患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、前記患者から得られた生物学的試料中にｃｔＤＮＡが存在するかどうかを決定することと；
（ｂ）前記生物学的試料中のｃｔＤＮＡの存在に基づいて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンを選択することであって、前記治療レジメンはアジュバント療法である、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンを選択することと
を含む、方法。
５．ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む有効量の治療レジメンを前記患者に投与することをさらに含む、実施形態３または４に記載の方法。
６．前記生物学的試料が、前記治療レジメンの第１の用量の投与の前または投与と同時に得られる、実施形態１～５のいずれか１つに記載の方法。
７．前記生物学的試料が、前記治療レジメンのサイクル１、１日目（Ｃ１Ｄ１）に得られる、実施形態６に記載の方法。
８．前記生物学的試料が外科的切除から約３０週間以内に得られる、実施形態１～７のいずれか１つに記載の方法。
９．前記生物学的試料が外科的切除から約２０週間以内に得られる、実施形態８に記載の方法。
１０．前記生物学的試料が外科的切除後約２～約２０週後で得られる、実施形態８または９に記載の方法。
１１．前記生物学的試料が、血液試料、血漿試料、血清試料、尿試料、脳脊髄液（ＣＳＦ）試料、鼻腔スワブ試料、唾液試料、便試料または膣液試料である、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の方法。
１２．前記生物学的試料が血漿試料である、実施形態１１に記載の方法。
１３．ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンの少なくとも第１の用量を投与されたことがある、尿路上皮癌腫を有する患者の応答をモニタリングする方法であって、前記方法は、前記治療レジメンはネオアジュバント療法またはアジュバント療法であり、前記治療レジメンの前記第１の用量の前またはそれと同時に前記患者から得られた生物学的試料中にｃｔＤＮＡが存在し、前記治療レジメンの前記第１の用量の投与後の時点で前記患者から得られた生物学的試料中にｃｔＤＮＡが存在するかどうかを決定し、それによって前記患者の前記応答をモニタリングすることを含む、方法。
１４．前記治療レジメンの前記第１の用量の投与後の時点で前記患者から得られた前記生物学的試料におけるｃｔＤＮＡの非存在が、前記患者が前記治療レジメンに応答していることを示す、実施形態１３に記載の方法。
１５．ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受け得る、尿路上皮癌腫を有する患者を同定する方法であって、前記治療レジメンはネオアジュバント療法またはアジュバント療法であり、前記患者は前記治療レジメンの少なくとも第１の用量を投与されており、前記治療レジメンの前記第１の用量の前またはそれと同時に前記患者から得られた生物学的試料中にｃｔＤＮＡが存在し、前記方法は、
前記治療レジメンの前記第１の用量の投与後の時点で前記患者から得られた生物学的試料中にｃｔＤＮＡが存在するかどうかを決定することを含み、前記治療レジメンの投与後の時点での前記生物学的試料におけるｃｔＤＮＡの非存在は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンによる治療から利益を受け得る者として前記患者を同定する、方法。
１６．前記治療レジメンがアジュバント療法である、実施形態１３～１５のいずれか１つに記載の方法。
１７．前記治療レジメンの前記第１の用量の投与後の前記時点が、前記治療レジメンのサイクル３、１日目（Ｃ３Ｄ１）またはサイクル５、１日目（Ｃ５Ｄ１）である、実施形態１３～１６のいずれか１つに記載の方法。
１８．前記治療レジメンの第１の用量の前またはそれと同時に前記患者から得られた前記生物学的試料および／または前記治療レジメンの前記第１の用量の投与後の時点で前記患者から得られた前記生物学的試料が、血液試料、血漿試料、血清試料、尿試料、ＣＳＦ試料、鼻腔スワブ試料、唾液試料、便試料または膣液試料である、実施形態１３～１７のいずれか１つに記載の方法。
１９．治療レジメンの第１の用量の前またはそれと同時に患者から得られた生物学的試料および／または治療レジメンの第１の用量の投与後の時点で患者から得られた生物学的試料が、血漿試料である、実施形態１８に記載の方法。
２０．前記利益が、改善された無病生存期間（ＤＦＳ）、改善された全生存期間（ＯＳ）、改善された疾患特異的生存期間または改善された無遠隔転移生存期間に関する、実施形態１～１２および１５～１９のいずれか１つに記載の方法。
２１．前記利益が、改善されたＤＦＳに関する、実施形態２０に記載の方法。
２２．前記利益が、改善されたＯＳに関する、実施形態２０に記載の方法。
２３．改善が、観察に対するものまたはプラセボを用いたアジュバント療法に対するものである、実施形態２０～２２のいずれか１つに記載の方法。
２４．ｃｔＤＮＡの存在が、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）に基づくアプローチ、ハイブリダイゼーション捕捉に基づくアプローチ、メチル化に基づくアプローチまたはフラグメントミクスアプローチによって決定される、実施形態１～２３のいずれか１つに記載の方法。
２５．ｃｔＤＮＡの存在が、個別化されたｃｔＤＮＡ多重化ポリメラーゼ連鎖反応（ｍＰＣＲ）アプローチによって決定される、実施形態２４に記載の方法。
２６．前記個別化されたｃｔＤＮＡ ｍＰＣＲアプローチが、
（ａ）
（ｉ）腫瘍配列リードを生成するために、前記患者から得られた腫瘍試料から得られたＤＮＡを配列決定することと；
（ｉｉ）正常配列リードを生成するために、前記患者から得られた正常組織試料から得られたＤＮＡを配列決定することと；
（ｂ）前記腫瘍配列リードから同定された体細胞バリアントをコールし、生殖細胞系列バリアントまたは未確定の潜在能を持つクローン性造血（ＣＨＩＰ）バリアントを除外することによって、１つまたは複数の患者特異的バリアントを同定することであって、前記生殖細胞系列バリアントまたはＣＨＩＰバリアントは、前記正常配列リードからまたは公に利用可能なデータベースから同定される、１つまたは複数の患者特異的バリアントを同定することと；
（ｃ）患者特異的バリアントのセットを検出する、前記患者に対するｍＰＣＲアッセイを設計することと；
（ｄ）前記ｍＰＣＲアッセイを使用して前記患者から得られた生物学的試料を分析して、前記生物学的試料中にｃｔＤＮＡが存在するかどうかを決定することと
を含む、実施形態２５に記載の方法。
２７．前記配列決定が、全エクソーム配列決定（ＷＥＳ）または全ゲノム配列決定（ＷＧＳ）である、実施形態２６に記載の方法。
２８．前記配列決定がＷＥＳである、実施形態２７に記載の方法。
２９．前記患者特異的バリアントが、一塩基バリアント（ＳＮＶ）または短いインデルである、実施形態２６～２８のいずれか１つに記載の方法。
３０．前記患者特異的バリアントのセットが、少なくとも２つの患者特異的バリアントを含む、実施形態２６～２９のいずれか１つに記載の方法。
３１．前記患者特異的バリアントのセットが、２～２００の患者特異的バリアントを含む、実施形態３０に記載の方法。
３２．前記患者特異的バリアントのセットが、１６の患者特異的バリアントを含む、実施形態３１に記載の方法。
３３．前記ｍＰＣＲアッセイを使用して、前記患者から得られた前記生物学的試料を分析することが、前記生物学的試料中の患者特異的バリアントを同定するために前記ｍＰＣＲアッセイによって産生されたアンプリコンを配列決定することを含む、実施形態２６～３２のいずれか１つに記載の方法。
３４．前記個別化されたｃｔＤＮＡ ｍＰＣＲアプローチが、ＳＩＧＮＡＴＥＲＡ（登録商標）ｃｔＤＮＡ検査またはＡｒｃｈｅｒＤｘ Ｐｅｒｓｏｎａｌｉｚｅｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ（ＰＣＭ（商標））検査である、実施形態２５～３３のいずれか１つに記載の方法。
３５．前記生物学的試料中の少なくとも１つの患者特異的バリアントの存在が、前記生物学的試料中のｃｔＤＮＡの存在を同定する、実施形態２５～３４のいずれか１つに記載の方法。
３６．前記生物学的試料中の２つの患者特異的バリアントの存在が、前記生物学的試料中のｃｔＤＮＡの存在を同定する、実施形態３５に記載の方法。
３７．前記尿路上皮癌腫が筋層浸潤性尿路上皮がん（ＭＩＵＣ）である、実施形態１～３６のいずれか１つに記載の方法。
３８．前記ＭＩＵＣが、筋層浸潤性膀胱がん（ＭＩＢＣ）または筋層浸潤性尿路上皮がん（筋層浸潤性ＵＴＵＣ）である、実施形態３７のいずれか１つに記載の方法。
３９．前記ＭＩＵＣが組織学的に確認され、および／または、前記患者が、２以下の米国東海岸癌臨床試験グループ（Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ））パフォーマンスステータスを有する、実施形態３７または３８に記載の方法。
４０．前記患者が、ネオアジュバント化学療法で以前に治療されたことがある、実施形態３７～３９のいずれか１つに記載の方法。
４１．前記患者のＭＩＵＣが、外科的切除時にｙｐＴ２～４ａまたはｙｐＮ＋およびＭ０である、実施形態４０に記載の方法。
４２．前記患者が従前のネオアジュバント化学療法を受けたことがない、実施形態３７～４１のいずれか１つに記載の方法。
４３．前記患者が、シスプラチン不適格であるか、またはシスプラチンに基づくアジュバント化学療法を拒絶したことがある、実施形態４２に記載の方法。
４４．前記患者のＭＩＵＣが、外科的切除時にｐＴ３～４ａまたはｐＮ＋およびＭ０である、実施形態４２または４３に記載の方法。
４５．前記患者が、リンパ節郭清を伴う外科的切除を受けたことがある、実施形態１～４４のいずれか１つに記載の方法。
４６．前記外科的切除が、膀胱摘除術または腎尿管摘除術である、実施形態４５に記載の方法。
４７．前記患者が、術後の放射線画像によって評価された場合に残存疾患または転移の証拠を有さない、実施形態１～４６のいずれか１つに記載の方法。
４８．前記患者から得られた腫瘍試料が、前記腫瘍試料の約１％以上を含む腫瘍浸潤免疫細胞において、ＰＤ－Ｌ１の検出可能な発現レベルを有すると判定されたことがある、実施形態１～４７のいずれか１つに記載の方法。
４９．前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料の約１％以上～５％未満を含む腫瘍浸潤免疫細胞において、ＰＤ－Ｌ１の検出可能な発現レベルを有すると判定されたことがある、実施形態４８に記載の方法。
５０．前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料の約５％以上を含む腫瘍浸潤免疫細胞において、ＰＤ－Ｌ１の検出可能な発現レベルを有すると判定されたことがある、実施形態４８に記載の方法。
５１．前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料の約５％以上～１０％未満を含む腫瘍浸潤免疫細胞において、ＰＤ－Ｌ１の検出可能な発現レベルを有すると判定されたことがある、実施形態５０に記載の方法。
５２．前記患者から得られた前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料の約１０％以上を含む腫瘍浸潤免疫細胞において、ＰＤ－Ｌ１の検出可能な発現レベルを有すると判定されたことがある、実施形態４８または５０に記載の方法。
５３．前記患者から得られた腫瘍試料が、前記腫瘍試料の１％未満を含む腫瘍浸潤免疫細胞において、ＰＤ－Ｌ１の検出可能な発現レベルを有すると判定されたことがある、実施形態１～４７のいずれか一項に記載の方法。
５４．前記患者から得られた腫瘍試料が、基準ｔＴＭＢスコア以上である組織腫瘍遺伝子変異量（ｔＴＭＢ）スコアを有すると判定されたことがある、実施形態１～５３のいずれか１つに記載の方法。
５５．前記基準ｔＴＭＢスコアが、予め割り当てられたｔＴＭＢスコアである、実施形態５４に記載の方法。
５６．前記予め割り当てられたｔＴＭＢスコアが約８ｍｕｔ／Ｍｂと約３０ｍｕｔ／Ｍｂの間である、実施形態５５に記載の方法。
５７．前記予め割り当てられたｔＴＭＢスコアが、メガベース当たり約１０変異（ｍｕｔ／Ｍｂ）である、実施形態５６に記載の方法。
５８．前記腫瘍試料が外科的切除からのものである、実施形態４８～５７のいずれか１つに記載の方法。
５９．前記患者が、前記患者から得られた生物学的試料中のＰＤ－Ｌ１、ＩＦＮＧおよびＣＸＣＬ９から選択される１つまたは複数の遺伝子の基準発現レベルと比較して、前記１つまたは複数の遺伝子の増加した発現レベルを有する、実施形態１～５８のいずれか１つに記載の方法。
６０．前記患者が、前記患者から得られた前記生物学的試料中のＰＤ－Ｌ１、ＩＦＮＧおよびＣＸＣＬ９から選択される２つ以上の遺伝子の基準発現レベルと比較して、前記２つ以上の遺伝子の増加した発現レベルを有する、実施形態５９に記載の方法。
６１．前記患者が、前記患者から得られた前記生物学的試料中のＰＤ－Ｌ１、ＩＦＮＧおよびＣＸＣＬ９の基準発現レベルと比較して、ＰＤ－Ｌ１、ＩＦＮＧおよびＣＸＣＬ９の増加した発現レベルを有する、実施形態６０に記載の方法。
６２．ＰＤ－Ｌ１、ＩＦＮＧおよび／またはＣＸＣＬ９の前記発現レベルがｍＲＮＡ発現レベルである、実施形態５９～６１のいずれか１つに記載の方法。
６３．前記患者が、前記患者から得られた生物学的試料中のＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＴＡＧＬＮ、ＴＮＳ１、ＣＮＮ１、ＴＰＭ１、ＣＴＧＦ、ＰＸＤＣ１、ＡＤＡＭ１２、ＦＳＴＬ３、ＴＧＦＢＩおよびＡＤＡＭ１９から選択される１つまたは複数の汎Ｆ－ＴＢＲＳ遺伝子の基準発現レベルと比較して、前記１つまたは複数の汎Ｆ－ＴＢＲＳ遺伝子の減少した発現レベルを有する、実施形態１～６２のいずれか１つに記載の方法。
６４．前記患者が、前記患者から得られた前記生物学的試料中の少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１または１２全部の汎Ｆ－ＴＢＲＳ遺伝子の基準発現レベルと比較して、前記汎Ｆ－ＴＢＲＳ遺伝子の少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１または１２全部の減少した発現レベルを有する、実施形態６３に記載の方法。
６５．前記１つまたは複数の汎Ｆ－ＴＢＲＳ遺伝子の前記発現レベルがｍＲＮＡ発現レベルである、実施形態６３または６４に記載の方法。
６６．前記患者から得られた前記生物学的試料が腫瘍試料である、実施形態５９～６５のいずれか１つに記載の方法。
６７．前記患者の腫瘍が基底扁平上皮サブタイプを有する、実施形態１～６６のいずれか１つに記載の方法。
６８．前記患者が、ＣＤ４４、ＫＲＴ６Ａ、ＫＲＴ５、ＫＲＴ１４、ＣＯＬ１７Ａ１、ＤＳＣ３、ＧＳＤＭＣ、ＴＧＭ１およびＰＩ３から選択される１つまたは複数の遺伝子の基準発現レベルと比較して、前記１つまたは複数の遺伝子の増加した発現レベルを有する、実施形態６７に記載の方法。
６９．前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、ＰＤ－１結合アンタゴニストおよびＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストから選択される、実施形態１～６８のいずれか１つに記載の方法。
７０．前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストである、実施形態６９に記載の方法。
７１．前記ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストが、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、実施形態７０に記載の方法。
７２．前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブまたはＭＤＸ－１１０５である、実施形態７１に記載の方法。
７３．前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体がアテゾリズマブである、実施形態７２に記載の方法。
７４．前記アテゾリズマブが、８４０ｍｇの用量で２週間ごとに静脈内に投与される、実施形態７３に記載の方法。
７５．前記アテゾリズマブが、１２００ｍｇの用量で３週間ごとに静脈内に投与される、実施形態７３に記載の方法。
７６．前記アテゾリズマブが、１６８０ｍｇの用量で４週間ごとに静脈内に投与される、実施形態７３に記載の方法。
７７．前記アテゾリズマブが、１２サイクルまたは１年のうちいずれか早く到来する方の間、各２８日（±３日）サイクルの１日目に投与される、実施形態７６に記載の方法。
７８．前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストがＰＤ－１結合アンタゴニストである、実施形態６９に記載の方法。
７９．前記ＰＤ－１結合アンタゴニストが、抗ＰＤ－１抗体である、実施形態７８に記載の方法。
８０．前記抗ＰＤ－１抗体がニボルマブ、ペンブロリズマブ、ＭＥＤＩ－０６８０、スパルタリズマブ、セミプリマブ、カンレリズマブ、シンチリマブ、チスレリズマブ、トリパリマブまたはドスタルリマブである、実施形態７９に記載の方法。
８１．追加の治療剤を前記患者に投与することをさらに含む、実施形態１～８０のいずれか１つに記載の方法。
８２．前記追加の治療剤が、免疫治療剤、細胞傷害剤、成長阻害剤、放射線治療剤、抗血管新生剤およびこれらの組合せからなる群から選択される、実施形態８１に記載の方法。
８３．尿路上皮癌腫の治療を必要とする患者における尿路上皮癌腫の治療において使用するためのＰＤ－１軸結合アンタゴニストであって、前記治療は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む有効量の治療レジメンの投与を含み、前記治療レジメンはアジュバント療法であり、前記患者は、前記患者から得られた生物学的試料中のｃｔＤＮＡの存在に基づいて前記治療レジメンから利益を受ける可能性が高いとして同定されたことがある、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。
８４．尿路上皮癌腫の治療を必要とする患者における尿路上皮癌腫の治療において使用するためのＰＤ－１軸結合アンタゴニストであって、前記治療は、
（ａ）前記患者から得られた生物学的試料中にｃｔＤＮＡが存在するかどうかを決定することであって、前記生物学的試料中のｃｔＤＮＡの存在は、前記患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、前記患者から得られた生物学的試料中にｃｔＤＮＡが存在するかどうかを決定することと；
（ｂ）前記生物学的試料中のｃｔＤＮＡの存在に基づいて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む有効量の治療レジメンを前記患者に投与することであって、前記治療レジメンはアジュバント療法である、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む有効量の治療レジメンを前記患者に投与する投与することと
を含む、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。
８５．ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンの少なくとも第１の用量が投与された、尿路上皮癌腫を有する患者の治療において使用するためのＰＤ－１軸結合アンタゴニストであって、前記治療レジメンはネオアジュバント療法またはアジュバント療法であり、ｃｔＤＮＡが前記治療レジメンの前記第１の用量の前またはそれと同時に前記患者から得られた生物学的試料中に存在した、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。
８６．尿路上皮癌腫の治療を必要とする患者における尿路上皮癌腫の治療において使用するためのＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む医薬組成物であって、前記治療は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む有効量の治療レジメンの投与を含み、前記治療レジメンはアジュバント療法であり、前記患者は、前記患者から得られた生物学的試料中のｃｔＤＮＡの存在に基づいて前記治療レジメンから利益を受ける可能性が高いとして同定されたことがある、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む医薬組成物。
８７．尿路上皮癌腫の治療を必要とする患者における尿路上皮癌腫の治療において使用するためのＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む医薬組成物であって、前記治療は、
（ａ）前記患者から得られた生物学的試料中にｃｔＤＮＡが存在するかどうかを決定することであって、前記生物学的試料中のｃｔＤＮＡの存在は、前記患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、前記患者から得られた生物学的試料中にｃｔＤＮＡが存在するかどうかを決定することと；
（ｂ）前記生物学的試料中のｃｔＤＮＡの存在に基づいて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む有効量の治療レジメンを前記患者に投与することであって、前記治療レジメンはアジュバント療法である、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む有効量の治療レジメンを前記患者に投与することと
を含む、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む医薬組成物。
８８．ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンの少なくとも第１の用量が投与された、尿路上皮癌腫を有する患者の治療において使用するためのＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む医薬組成物であって、前記治療レジメンはネオアジュバント療法またはアジュバント療法であり、ｃｔＤＮＡが前記治療レジメンの前記第１の用量の前またはそれと同時に前記患者から得られた生物学的試料中に存在した、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む医薬組成物。
８９．尿路上皮癌腫の治療を必要とする患者における尿路上皮癌腫の治療のための医薬の製造におけるＰＤ－１軸結合アンタゴニストの使用であって、前記治療は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む有効量の治療レジメンの投与を含み、前記治療レジメンはアジュバント療法であり、前記患者は、前記患者から得られた生物学的試料中のｃｔＤＮＡの存在に基づいて前記治療レジメンから利益を受ける可能性が高いとして同定されたことがある、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの使用。
９０．尿路上皮癌腫の治療を必要とする患者における尿路上皮癌腫の治療のための医薬の製造におけるＰＤ－１軸結合アンタゴニストの使用であって、前記治療は、
（ａ）前記患者から得られた生物学的試料中にｃｔＤＮＡが存在するかどうかを決定することであって、前記生物学的試料中のｃｔＤＮＡの存在は、前記患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、前記患者から得られた生物学的試料中にｃｔＤＮＡが存在するかどうかを決定することと；
（ｂ）前記生物学的試料中のｃｔＤＮＡの存在に基づいて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む有効量の治療レジメンを前記患者に投与することであって、前記治療レジメンはアジュバント療法である、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む有効量の治療レジメンを前記患者に投与することと
を含む、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの使用。
９１．ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンの少なくとも第１の用量が投与された、尿路上皮癌腫を有する患者の治療のための医薬の製造におけるＰＤ－１軸結合アンタゴニストの使用であって、前記治療レジメンはネオアジュバント療法またはアジュバント療法であり、ｃｔＤＮＡが前記治療レジメンの前記第１の用量の前またはそれと同時に前記患者から得られた生物学的試料中に存在した、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの使用。
９２．ＰＤ－１軸結合アンタゴニストと、尿路上皮癌腫の治療を必要とする患者における尿路上皮癌腫の治療のために前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを投与するための説明書とを含む製品であって、前記治療は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む有効量の治療レジメンの投与を含み、前記治療レジメンはアジュバント療法であり、前記患者は、前記患者から得られた生物学的試料中のｃｔＤＮＡの存在に基づいて前記治療レジメンから利益を受ける可能性が高いとして同定されたことがある、製品。
９３．ＰＤ－１軸結合アンタゴニストと、尿路上皮癌腫の治療を必要とする患者における尿路上皮癌腫の治療のために前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを投与するための説明書とを含む製品であって、前記治療は、
（ａ）前記患者から得られた生物学的試料中にｃｔＤＮＡが存在するかどうかを決定することであって、前記生物学的試料中のｃｔＤＮＡの存在は、前記患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、前記患者から得られた生物学的試料中にｃｔＤＮＡが存在するかどうかを決定することと；
（ｂ）前記生物学的試料中のｃｔＤＮＡの存在に基づいて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む有効量の治療レジメンを前記患者に投与することであって、前記治療レジメンはアジュバント療法である、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む有効量の治療レジメンを前記患者に投与することと
を含む、製品。
９４．ＰＤ－１軸結合アンタゴニストと、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンの少なくとも第１の用量が投与されたことがある、尿路上皮癌腫を有する患者の治療のために前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを投与するための説明書とを含む製品であって、前記治療レジメンはネオアジュバント療法またはアジュバント療法であり、ｃｔＤＮＡは治療レジメンの第１の用量の前またはそれと同時に前記患者から得られた生物学的試料中に存在した、製品。
上述の発明は、理解を明確にする目的のために説明および実施例によってある程度詳細に記載されているが、これらの説明および実施例は、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。

Claims (83)

  1. 筋層浸潤性尿路上皮癌腫（ＭＩＵＣ）を治療することを必要とする患者におけるＭＩＵＣを治療する方法であって、前記方法は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む有効量の治療レジメンを前記患者に投与することを含み、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、（ａ）それぞれ、ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号：３）、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号：４）およびＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号：５）の超可変領域（ＨＶＲ）－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２およびＨＶＲ－Ｈ３配列と、（ｂ）それぞれ、ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号：６）、ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号：７）およびＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号：８）のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２およびＨＶＲ－Ｌ３配列とを含み、前記治療レジメンはアジュバント療法であり、前記患者は、前記患者から得られた生物学的試料中の循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）の存在に基づいて、前記治療レジメンから利益を受ける可能性が高いとして同定されたことがある、方法。
  2. ＭＩＵＣを治療することを必要とする患者におけるＭＩＵＣを治療する方法であって、
    （ａ）前記患者から得られた生物学的試料中にｃｔＤＮＡが存在するかどうかを決定することであって、前記生物学的試料中のｃｔＤＮＡの存在は、前記患者が抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、前記患者から得られた生物学的試料中にｃｔＤＮＡが存在するかどうかを決定することと；
    （ｂ）前記生物学的試料中のｃｔＤＮＡの存在に基づいて、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む有効量の治療レジメンを前記患者に投与することであって、前記治療レジメンはアジュバント療法であり、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、（ａ）それぞれ、ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号：３）、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号：４）およびＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号：５）のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２およびＨＶＲ－Ｈ３配列と、（ｂ）それぞれ、ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号：６）、ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号：７）およびＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号：８）のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２およびＨＶＲ－Ｌ３配列とを含む、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む有効量の治療レジメンを前記患者に投与することと
    を含む、方法。
  3. 抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む治療レジメンから利益を受け得る、ＭＩＵＣを有する患者を同定する方法であって、前記方法は、前記患者から得られた生物学的試料中にｃｔＤＮＡが存在するかどうかを決定することを含み、前記生物学的試料中のｃｔＤＮＡの存在は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む治療レジメンでの治療から利益を受け得る者として前記患者を同定し、前記治療レジメンは、アジュバント療法であり、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、（ａ）それぞれ、ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号：３）、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号：４）およびＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号：５）のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２およびＨＶＲ－Ｈ３配列と、（ｂ）それぞれ、ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号：６）、ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号：７）およびＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号：８）のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２およびＨＶＲ－Ｌ３配列とを含む、方法。
  4. ＭＩＵＣを有する患者に対する治療を選択するための方法であって、
    （ａ）前記患者から得られた生物学的試料中にｃｔＤＮＡが存在するかどうかを決定することであって、前記生物学的試料中のｃｔＤＮＡの存在は、前記患者が抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、前記患者から得られた生物学的試料中にｃｔＤＮＡが存在するかどうかを決定することと；
    （ｂ）前記生物学的試料中のｃｔＤＮＡの存在に基づいて、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む治療レジメンを選択することであって、前記治療レジメンはアジュバント療法であり、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、（ａ）それぞれ、ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号：３）、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号：４）およびＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号：５）のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２およびＨＶＲ－Ｈ３配列と、（ｂ）それぞれ、ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号：６）、ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号：７）およびＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号：８）のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２およびＨＶＲ－Ｌ３配列とを含む、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む治療レジメンを選択することと
    を含む、方法。
  5. 前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む有効量の治療レジメンを前記患者に投与することをさらに含む、請求項３または４に記載の方法。
  6. 前記生物学的試料が、前記治療レジメンの第１の用量の投与の前または投与と同時に得られる、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記生物学的試料が、前記治療レジメンのサイクル１、１日目（Ｃ１Ｄ１）に得られる、請求項６に記載の方法。
  8. 前記生物学的試料が、外科的切除から約３０週間以内に得られる、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 前記生物学的試料が、外科的切除から約２０週間以内に得られる、請求項８に記載の方法。
  10. 前記生物学的試料が、外科的切除後約２～約２０週間で得られる、請求項８または９に記載の方法。
  11. 前記生物学的試料が、血液試料、血漿試料、血清試料、尿試料、脳脊髄液（ＣＳＦ）試料、鼻腔スワブ試料、唾液試料、便試料または膣液試料である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記生物学的試料が血漿試料である、請求項１１に記載の方法。
  13. 抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む治療レジメンの少なくとも第１の用量を投与されている、ＭＩＵＣを有する患者の応答をモニタリングする方法であって、前記治療レジメンはネオアジュバント療法またはアジュバント療法であり、前記治療レジメンの前記第１の用量の前またはそれと同時に前記患者から得られた生物学的試料中にｃｔＤＮＡが存在し、前記方法は、前記治療レジメンの前記第１の用量の投与後の時点で前記患者から得られた生物学的試料中にｃｔＤＮＡが存在するかどうかを決定し、それによって前記患者の前記応答をモニタリングすることを含み、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、（ａ）それぞれ、ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号：３）、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号：４）およびＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号：５）のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－２およびＨＶＲ－Ｈ３配列と、（ｂ）それぞれ、ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号：６）、ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号：７）およびＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号：８）のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２およびＨＶＲ－Ｌ３配列とを含む、方法。
  14. 前記治療レジメンの前記第１の用量の投与後の時点で前記患者から得られた前記生物学的試料におけるｃｔＤＮＡの非存在が、前記患者が前記治療レジメンに応答していることを示す、請求項１３に記載の方法。
  15. 抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む治療レジメンから利益を受け得る、ＭＩＵＣを有する患者を同定する方法であって、前記治療レジメンはネオアジュバント療法またはアジュバント療法であり、前記患者は前記治療レジメンの少なくとも第１の用量を投与されており、前記治療レジメンの前記第１の用量の前またはそれと同時に前記患者から得られた生物学的試料中にｃｔＤＮＡが存在し、前記方法は、
    前記治療レジメンの前記第１の用量の投与後の時点で前記患者から得られた生物学的試料中にｃｔＤＮＡが存在するかどうかを決定することを含み、前記治療レジメンの投与後の前記時点での前記生物学的試料におけるｃｔＤＮＡの非存在は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む治療レジメンでの治療から利益を受け得る者として前記患者を同定し、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、（ａ）それぞれ、ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号：３）、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号：４）およびＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号：５）のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２およびＨＶＲ－Ｈ３配列と、（ｂ）それぞれ、ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号：６）、ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号：７）およびＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号：８）のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２およびＨＶＲ－Ｌ３配列とを含む、方法。
  16. 前記治療レジメンがアジュバント療法である、請求項１３～１５のいずれか一項に記載の方法。
  17. 前記治療レジメンの前記第１の用量の投与後の前記時点が、前記治療レジメンのサイクル３、１日目（Ｃ３Ｄ１）またはサイクル５、１日目（Ｃ５Ｄ１）である、請求項１３～１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. 前記治療レジメンの第１の用量の前またはそれと同時に前記患者から得られた前記生物学的試料および／または前記治療レジメンの前記第１の用量の投与後の時点で前記患者から得られた前記生物学的試料が、血液試料、血漿試料、血清試料、尿試料、ＣＳＦ試料、鼻腔スワブ試料、唾液試料、便試料または膣液試料である、請求項１３～１７のいずれか一項に記載の方法。
  19. 前記治療レジメンの第１の用量の前またはそれと同時に前記患者から得られた前記生物学的試料および／または前記治療レジメンの前記第１の用量の投与後の時点で前記患者から得られた前記生物学的試料が、血漿試料である、請求項１８に記載の方法。
  20. 前記利益が、改善された無病生存期間（ＤＦＳ）、改善された全生存期間（ＯＳ）、改善された疾患特異的生存期間または改善された無遠隔転移生存期間に関する、請求項１～１２および１５～１９のいずれか一項に記載の方法。
  21. 前記利益が、改善されたＤＦＳに関する、請求項２０に記載の方法。
  22. 前記利益が、改善されたＯＳに関する、請求項２０に記載の方法。
  23. 改善が、観察に対するものまたはプラセボを用いたアジュバント療法に対するものである、請求項２０～２２のいずれか一項に記載の方法。
  24. ｃｔＤＮＡの存在が、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）に基づくアプローチ、ハイブリダイゼーション捕捉に基づくアプローチ、メチル化に基づくアプローチまたはフラグメントミクスアプローチによって決定される、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。
  25. ｃｔＤＮＡの存在が、個別化されたｃｔＤＮＡ多重化ポリメラーゼ連鎖反応（ｍＰＣＲ）アプローチによって決定される、請求項２４に記載の方法。
  26. 前記個別化されたｃｔＤＮＡ ｍＰＣＲアプローチが、
    （ａ）
    （ｉ）腫瘍配列リードを生成するために、前記患者から得られた腫瘍試料から得られたＤＮＡを配列決定することと；
    （ｉｉ）正常配列リードを生成するために、前記患者から得られた正常組織試料から得られたＤＮＡを配列決定することと；
    （ｂ）前記腫瘍配列リードから同定された体細胞バリアントをコールし、生殖細胞系列バリアントまたは未確定の潜在能を持つクローン性造血（ＣＨＩＰ）バリアントを除外することによって、１つまたは複数の患者特異的バリアントを同定することであって、前記生殖細胞系列バリアントまたはＣＨＩＰバリアントは、前記正常配列リードからまたは公に利用可能なデータベースから同定される、１つまたは複数の患者特異的バリアントを同定することと；
    （ｃ）患者特異的バリアントのセットを検出する、前記患者に対するｍＰＣＲアッセイを設計することと；
    （ｄ）前記ｍＰＣＲアッセイを使用して前記患者から得られた生物学的試料を分析して、前記生物学的試料中にｃｔＤＮＡが存在するかどうかを決定することと
    を含む、請求項２５に記載の方法。
  27. 前記配列決定が、全エクソーム配列決定（ＷＥＳ）または全ゲノム配列決定（ＷＧＳ）である、請求項２６に記載の方法。
  28. 前記配列決定がＷＥＳである、請求項２７に記載の方法。
  29. 前記患者特異的バリアントが、一塩基バリアント（ＳＮＶ）または短いインデルである、請求項２６～２８のいずれか一項に記載の方法。
  30. 前記患者特異的バリアントのセットが、少なくとも２つの患者特異的バリアントを含む、請求項２６～２９のいずれか一項に記載の方法。
  31. 前記患者特異的バリアントのセットが、２～２００の患者特異的バリアントを含む、請求項３０に記載の方法。
  32. 前記患者特異的バリアントのセットが、１６の患者特異的バリアントを含む、請求項３１に記載の方法。
  33. 前記ｍＰＣＲアッセイを使用して、前記患者から得られた前記生物学的試料を分析することが、前記生物学的試料中の患者特異的バリアントを同定するために前記ｍＰＣＲアッセイによって産生されたアンプリコンを配列決定することを含む、請求項２６～３２のいずれか一項に記載の方法。
  34. 前記個別化されたｃｔＤＮＡ ｍＰＣＲアプローチが、ＳＩＧＮＡＴＥＲＡ（登録商標）ｃｔＤＮＡ検査またはＡｒｃｈｅｒＤｘ Ｐｅｒｓｏｎａｌｉｚｅｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ（ＰＣＭ（商標））検査である、請求項２５～３３のいずれか一項に記載の方法。
  35. 前記生物学的試料中の少なくとも１つの患者特異的バリアントの存在が、前記生物学的試料中のｃｔＤＮＡの存在を同定する、請求項２５～３４のいずれか一項に記載の方法。
  36. 前記生物学的試料中の２つの患者特異的バリアントの存在が、前記生物学的試料中のｃｔＤＮＡの存在を同定する、請求項３５に記載の方法。
  37. 前記ＭＩＵＣが、筋層浸潤性膀胱がん（ＭＩＢＣ）または筋層浸潤性尿路上皮がん（筋層浸潤性ＵＴＵＣ）である、請求項１～３６のいずれか一項に記載の方法。
  38. 前記ＭＩＵＣが組織学的に確認され、および／または、前記患者が、２以下の米国東海岸癌臨床試験グループ（Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ）（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータスを有する、請求項３７に記載の方法。
  39. 前記患者が、ネオアジュバント化学療法で以前に治療されたことがある、請求項１～１２および１６～３８のいずれか一項に記載の方法。
  40. 前記患者のＭＩＵＣが、外科的切除時にｙｐＴ２～４ａまたはｙｐＮ＋およびＭ０である、請求項３９に記載の方法。
  41. 前記患者が、従前のネオアジュバント化学療法を受けたことがない、請求項１～４０のいずれか一項に記載の方法。
  42. 前記患者が、シスプラチン不適格であるか、またはシスプラチンに基づくアジュバント化学療法を拒絶したことがある、請求項４１に記載の方法。
  43. 前記患者のＭＩＵＣが、外科的切除時にｐＴ３～４ａまたはｐＮ＋およびＭ０である、請求項４１または４２に記載の方法。
  44. 前記患者が、リンパ節郭清を伴う外科的切除を受けたことがある、請求項１～１２および１６～４３のいずれか一項に記載の方法。
  45. 前記外科的切除が、膀胱摘除術または腎尿管摘除術である、請求項４４に記載の方法。
  46. 前記患者が、術後の放射線画像によって評価された場合に残存疾患または転移の証拠を有さない、請求項１～４５のいずれか一項に記載の方法。
  47. 前記患者から得られた腫瘍試料が、前記腫瘍試料の約１％以上を含む腫瘍浸潤免疫細胞において、ＰＤ－Ｌ１の検出可能な発現レベルを有すると判定されたことがある、請求項１～４６のいずれか一項に記載の方法。
  48. 前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料の約１％以上～５％未満を含む腫瘍浸潤免疫細胞において、ＰＤ－Ｌ１の検出可能な発現レベルを有すると判定されたことがある、請求項４７に記載の方法。
  49. 前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料の約５％以上を含む腫瘍浸潤免疫細胞において、ＰＤ－Ｌ１の検出可能な発現レベルを有すると判定されたことがある、請求項４７に記載の方法。
  50. 前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料の約５％以上～１０％未満を含む腫瘍浸潤免疫細胞において、ＰＤ－Ｌ１の検出可能な発現レベルを有すると判定されたことがある、請求項４９に記載の方法。
  51. 前記患者から得られた前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料の約１０％以上を含む腫瘍浸潤免疫細胞において、ＰＤ－Ｌ１の検出可能な発現レベルを有すると判定されたことがある、請求項４７または４９に記載の方法。
  52. 前記患者から得られた腫瘍試料が、前記腫瘍試料の１％未満を含む腫瘍浸潤免疫細胞において、ＰＤ－Ｌ１の検出可能な発現レベルを有すると判定されたことがある、請求項１～４６のいずれか一項に記載の方法。
  53. 前記患者から得られた腫瘍試料が、基準ｔＴＭＢスコア以上である組織腫瘍遺伝子変異量（ｔＴＭＢ）スコアを有すると判定されたことがある、請求項１～５２のいずれか一項に記載の方法。
  54. 前記基準ｔＴＭＢスコアが、予め割り当てられたｔＴＭＢスコアである、請求項５３に記載の方法。
  55. 前記予め割り当てられたｔＴＭＢスコアが、約８ｍｕｔ／Ｍｂと約３０ｍｕｔ／Ｍｂの間である、請求項５４に記載の方法。
  56. 前記予め割り当てられたｔＴＭＢスコアが、メガベース当たり約１０変異（ｍｕｔ／Ｍｂ）である、請求項５５に記載の方法。
  57. 前記腫瘍試料が外科的切除からのものである、請求項４７～５６のいずれか一項に記載の方法。
  58. 前記患者が、前記患者から得られた生物学的試料中のＰＤ－Ｌ１、ＩＦＮＧおよびＣＸＣＬ９から選択される１つまたは複数の遺伝子の基準発現レベルと比較して、前記１つまたは複数の遺伝子の増加した発現レベルを有する、請求項１～５７のいずれか一項に記載の方法。
  59. 前記患者が、前記患者から得られた前記生物学的試料中のＰＤ－Ｌ１、ＩＦＮＧおよびＣＸＣＬ９から選択される２つ以上の遺伝子の基準発現レベルと比較して、前記２つ以上の遺伝子の増加した発現レベルを有する、請求項５８に記載の方法。
  60. 前記患者が、前記患者から得られた前記生物学的試料中のＰＤ－Ｌ１、ＩＦＮＧおよびＣＸＣＬ９の基準発現レベルと比較して、ＰＤ－Ｌ１、ＩＦＮＧおよびＣＸＣＬ９の増加した発現レベルを有する、請求項５９に記載の方法。
  61. ＰＤ－Ｌ１、ＩＦＮＧおよび／またはＣＸＣＬ９の前記発現レベルがｍＲＮＡ発現レベルである、請求項５８～６０のいずれか一項に記載の方法。
  62. 前記患者が、前記患者から得られた生物学的試料中のＡＣＴＡ２、ＡＣＴＧ２、ＴＡＧＬＮ、ＴＮＳ１、ＣＮＮ１、ＴＰＭ１、ＣＴＧＦ、ＰＸＤＣ１、ＡＤＡＭ１２、ＦＳＴＬ３、ＴＧＦＢＩおよびＡＤＡＭ１９から選択される１つまたは複数の汎Ｆ－ＴＢＲＳ遺伝子の基準発現レベルと比較して、前記１つまたは複数の汎Ｆ－ＴＢＲＳ遺伝子の減少した発現レベルを有する、請求項１～６１のいずれか一項に記載の方法。
  63. 前記患者が、前記患者から得られた前記生物学的試料中の少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１または１２全部の汎Ｆ－ＴＢＲＳ遺伝子の基準発現レベルと比較して、前記汎Ｆ－ＴＢＲＳ遺伝子の少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１または１２全部の減少した発現レベルを有する、請求項６２に記載の方法。
  64. 前記１つまたは複数の汎Ｆ－ＴＢＲＳ遺伝子の前記発現レベルがｍＲＮＡ発現レベルである、請求項６２または６３に記載の方法。
  65. 前記患者から得られた前記生物学的試料が腫瘍試料である、請求項５８～６４のいずれか一項に記載の方法。
  66. 前記患者の腫瘍が基底扁平上皮サブタイプを有する、請求項１～６５のいずれか一項に記載の方法。
  67. 前記患者が、ＣＤ４４、ＫＲＴ６Ａ、ＫＲＴ５、ＫＲＴ１４、ＣＯＬ１７Ａ１、ＤＳＣ３、ＧＳＤＭＣ、ＴＧＭ１およびＰＩ３から選択される１つまたは複数の遺伝子の基準発現レベルと比較して、前記１つまたは複数の遺伝子の増加した発現レベルを有する、請求項６６に記載の方法。
  68. 前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、アテゾリズマブである、請求項１～６７のいずれか一項に記載の方法。
  69. 前記アテゾリズマブが、８４０ｍｇの用量で２週間ごとに静脈内に投与される、請求項６８に記載の方法。
  70. 前記アテゾリズマブが、１２００ｍｇの用量で３週間ごとに静脈内に投与される、請求項６８に記載の方法。
  71. 前記アテゾリズマブが、１６８０ｍｇの用量で４週間ごとに静脈内に投与される、請求項６８に記載の方法。
  72. 前記アテゾリズマブが、１２サイクルまたは１年のうちいずれか早く到来する方の間、各２８日（±３日）サイクルの１日目に投与される、請求項７１に記載の方法。
  73. 追加の治療剤を前記患者に投与することをさらに含む、請求項１～７２のいずれか１項に記載の方法。
  74. 前記追加の治療剤が、免疫治療剤、細胞傷害剤、成長阻害剤、放射線治療剤、抗血管新生剤およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項７３に記載の方法。
  75. ＭＩＵＣの治療を必要とする患者におけるＭＩＵＣの治療において使用するための抗ＰＤ－Ｌ１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む医薬組成物であって、前記治療は、（ａ）それぞれ、ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号：３）、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号：４）およびＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号：５）の超可変領域（ＨＶＲ）－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２およびＨＶＲ－Ｈ３配列と、（ｂ）それぞれ、ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号：６）、ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号：７）およびＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号：８）のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２およびＨＶＲ－Ｌ３配列とを含む抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む有効量の治療レジメンの投与を含み、前記治療レジメンはアジュバント療法であり、前記患者は、前記患者から得られた生物学的試料中のｃｔＤＮＡの存在に基づいて、前記治療レジメンから利益を受ける可能性が高いとして同定されたことがある、抗ＰＤ－Ｌ１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む医薬組成物。
  76. ＭＩＵＣの治療を必要とする患者におけるＭＩＵＣの治療において使用するための抗ＰＤ－Ｌ１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む医薬組成物であって、前記治療は、
    （ａ）前記患者から得られた生物学的試料中にｃｔＤＮＡが存在するかどうかを決定することであって、前記生物学的試料中のｃｔＤＮＡの存在は、前記患者が抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、前記患者から得られた生物学的試料中にｃｔＤＮＡが存在するかどうかを決定することと；
    （ｂ）前記生物学的試料中のｃｔＤＮＡの存在に基づいて、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む有効量の治療レジメンを前記患者に投与することであって、前記治療レジメンはアジュバント療法であり、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、（ａ）それぞれ、ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号：３）、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号：４）およびＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号：５）の超可変領域（ＨＶＲ）－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２およびＨＶＲ－Ｈ３配列と、（ｂ）それぞれ、ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号：６）、ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号：７）およびＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号：８）のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２およびＨＶＲ－Ｌ３配列とを含む、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む有効量の治療レジメンを前記患者に投与することと
    を含む、抗ＰＤ－Ｌ１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む医薬組成物。
  77. 抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む治療レジメンの少なくとも第１の用量が投与されたことがある、ＭＩＵＣを有する患者の治療において使用するための抗ＰＤ－Ｌ１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む医薬組成物であって、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、（ａ）それぞれ、ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号：３）、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号：４）およびＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号：５）の超可変領域（ＨＶＲ）－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２およびＨＶＲ－Ｈ３配列と、（ｂ）それぞれ、ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号：６）、ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号：７）およびＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号：８）のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２およびＨＶＲ－Ｌ３配列とを含み、前記治療レジメンはネオアジュバント療法またはアジュバント療法であり、前記治療レジメンの前記第１の用量の前またはそれと同時に前記患者から得られた生物学的試料中に、ｃｔＤＮＡが存在していた、抗ＰＤ－Ｌ１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む医薬組成物。
  78. ＭＩＵＣの治療を必要とする患者におけるＭＩＵＣの治療のための医薬の製造における抗ＰＤ－Ｌ１抗体の使用であって、前記治療は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む有効量の治療レジメンの投与を含み、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、（ａ）それぞれ、ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号：３）、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号：４）およびＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号：５）の超可変領域（ＨＶＲ）－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２およびＨＶＲ－Ｈ３配列と、（ｂ）それぞれ、ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号：６）、ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号：７）およびＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号：８）のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２およびＨＶＲ－Ｌ３配列とを含み、前記治療レジメンはアジュバント療法であり、前記患者は、前記患者から得られた生物学的試料中のｃｔＤＮＡの存在に基づいて、前記治療レジメンから利益を受ける可能性が高いとして同定されたことがある、使用。
  79. ＭＩＵＣの治療を必要とする患者におけるＭＩＵＣの治療のための医薬の製造における抗ＰＤ－Ｌ１抗体の使用であって、前記治療は、
    （ａ）前記患者から得られた生物学的試料中にｃｔＤＮＡが存在するかどうかを決定することであって、前記生物学的試料中のｃｔＤＮＡの存在は、前記患者が抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、前記患者から得られた生物学的試料中にｃｔＤＮＡが存在するかどうかを決定することと；
    （ｂ）前記生物学的試料中のｃｔＤＮＡの存在に基づいて、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む有効量の治療レジメンを前記患者に投与することであって、前記治療レジメンはアジュバント療法であり、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、（ａ）それぞれ、ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号：３）、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号：４）およびＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号：５）の超可変領域（ＨＶＲ）－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２およびＨＶＲ－Ｈ３配列と、（ｂ）それぞれ、ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号：６）、ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号：７）およびＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号：８）のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２およびＨＶＲ－Ｌ３配列とを含む、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む有効量の治療レジメンを前記患者に投与することと
    を含む、使用。
  80. 抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む治療レジメンの少なくとも第１の用量が投与されたことがある、ＭＩＵＣを有する患者の治療のための医薬の製造における抗ＰＤ－Ｌ１抗体の使用であって、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、（ａ）それぞれ、ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号：３）、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号：４）およびＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号：５）の超可変領域（ＨＶＲ）－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２およびＨＶＲ－Ｈ３配列と、（ｂ）それぞれ、ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号：６）、ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号：７）およびＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号：８）のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２およびＨＶＲ－Ｌ３配列とを含み、前記治療レジメンはネオアジュバント療法またはアジュバント療法であり、前記治療レジメンの前記第１の用量の前またはそれと同時に前記患者から得られた生物学的試料中に、ｃｔＤＮＡが存在していた、使用。
  81. 抗ＰＤ－Ｌ１抗体と、ＭＩＵＣの治療を必要とする患者におけるＭＩＵＣの治療のために前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体を投与するための説明書とを備える製品であって、前記治療は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む有効量の治療レジメンの投与を含み、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、（ａ）それぞれ、ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号：３）、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号：４）およびＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号：５）の超可変領域（ＨＶＲ）－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２およびＨＶＲ－Ｈ３配列と、（ｂ）それぞれ、ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号：６）、ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号：７）およびＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号：８）のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２およびＨＶＲ－Ｌ３配列とを含み、前記治療レジメンはアジュバント療法であり、前記患者は、前記患者から得られた生物学的試料中のｃｔＤＮＡの存在に基づいて、前記治療レジメンから利益を受ける可能性が高いとして同定されたことがある、製品。
  82. 抗ＰＤ－Ｌ１抗体と、ＭＩＵＣの治療を必要とする患者におけるＭＩＵＣの治療のために前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体を投与するための説明書とを備える製品であって、前記治療は、
    （ａ）前記患者から得られた生物学的試料中にｃｔＤＮＡが存在するかどうかを決定することであって、前記生物学的試料中のｃｔＤＮＡの存在は、前記患者が抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、前記患者から得られた生物学的試料中にｃｔＤＮＡが存在するかどうかを決定することと；
    （ｂ）前記生物学的試料中のｃｔＤＮＡの存在に基づいて、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む有効量の治療レジメンを前記患者に投与することであって、前記治療レジメンはアジュバント療法であり、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、（ａ）それぞれ、ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号：３）、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号：４）およびＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号：５）の超可変領域（ＨＶＲ）－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２およびＨＶＲ－Ｈ３配列と、（ｂ）それぞれ、ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号：６）、ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号：７）およびＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号：８）のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２およびＨＶＲ－Ｌ３配列とを含む、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む有効量の治療レジメンを前記患者に投与することと
    を含む、製品。
  83. 抗ＰＤ－Ｌ１抗体と、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む治療レジメンの少なくとも第１の用量を投与されたことがある、ＭＩＵＣを有する患者の治療のために前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体を投与するための説明書とを備える製品であって、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、（ａ）それぞれ、ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号：３）、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号：４）およびＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号：５）の超可変領域（ＨＶＲ）－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２およびＨＶＲ－Ｈ３配列と、（ｂ）それぞれ、ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号：６）、ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号：７）およびＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号：８）のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２およびＨＶＲ－Ｌ３配列とを含み、前記治療レジメンはネオアジュバント療法またはアジュバント療法であり、前記治療レジメンの前記第１の用量の前またはそれと同時に前記患者から得られた生物学的試料中に、ｃｔＤＮＡが存在していた、製品。
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