KR20230107818A - 조합 치료 - Google Patents

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알렉산더 시모낭
비티 채터지
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누맙 세러퓨틱스 아게
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Abstract

본 발명은 CD137과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(CD137-BD) 1개와, PDL1과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(PDL1-BD) 1개를 포함하는 제1 다중특이적 항체(MA1); 종양 세포 연관 항원과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(TAA-BD) 적어도 1개와, CD3과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(CD3-BD) 1개를 포함하는 제2 다중특이적 항체(MA2); 그리고 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 제1 다중특이적 항체 MA1 및 상기 제2 다중특이적 항체 MA2를 포함하는 키트에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 상기 약학 조성물 또는 상기 키트의 용도뿐 아니라, 사용 방법에 관한 것이다. 마지막으로, 본 발명은 암을 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 방법으로서, CD137과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(CD137-BD) 1개와, PDL1과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(PDL1-BD) 1개를 포함하는 제1 다중특이적 항체(MA1), 그리고 종양 세포 연관 항원과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(TAA-BD) 적어도 1개와, CD3과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(CD3-BD) 1개를 포함하는 제2 다중특이적 항체(MA2)를 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.

Description

조합 치료
본 발명은 CD137과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(CD137-BD) 1개와, PDL1과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(PDL1-BD) 1개를 포함하는 제1 다중 특이적 항체(MA1); 종양 세포 연관 항원과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(TAA-BD) 1개와, CD3과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(CD3-BD) 1개를 포함하는 제2 다중 특이적 항체(MA2); 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 제1 다중 특이적 항체 MA1 및 상기 제2 다중 특이적 항체 MA2를 포함하는 키트에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 약학 조성물 또는 상기 키트의 용도뿐 아니라, 이의 사용 방법에 관한 것이다. 마지막으로, 본 발명은 암을 앓고있는 환자를 치료하기 위한 방법으로서, CD137과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(CD137-BD) 1개와, PDL1과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(PDL1-BD) 1개를 포함하는 제1 다중 특이적 항체(MA1); 및 종양 세포 연관 항원과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(TAA-BD) 1개와, CD3과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(CD3-BD) 1개를 포함하는 제2 다중 특이적 항체(MA2)를 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
암 치료에 있어 상당한 발전이 있었음에도 불구, 암은 미충족된 의료적 요구사항을 제기하고 있다. 최근 몇 년간 암 치료에 있어 이루어진 발전중 가장 괄목할만한 발전 몇 가지가, 다양한 분자군의 면역치료제, 예컨대 모노클로날 항체(mAb), 2중 특이적 항체(bsAb), 재조합 단백질 및 키메라 항원 수용체-T 세포(CAR-T 세포) 치료제(이에 한정되는 것은 아님) 도래와 함께 달성되었다. 이러한 치료제는, a) 면역효과기 세포를 종양 상주 세포에 능동적으로 유도하고/유도하거나 b) 면역효과기 세포를 자극하고/자극하거나 c) 종양 매개 면역 억제를 완화함으로써 항종양 면역성을 유도한다. 이러한 면역치료제는 보통 (종양외 위치에 비하여) 종양 상주 세포(예컨대 악성 세포, 종양 혈관의 세포, 기질 세포, 면역 세포 등)에 의한 특이 항원의 과발현을 이용하고, 이 면역치료제의 약리학적 활성을 종양에 표적화한다. 이러한 항원들 중 종양 연관 항원(TAA)은 악성 세포에 의해 선택적으로 과발현되는 세포 표면 단백질을 포함한다. 면역치료제는 TAA와의 고친화도 결합을 통해 이 면역치료제의 면역조정 활성을, 종양 세포와 면역효과기 세포 사이 면역학적 시냅스로 어느 정도 제한할 수 있다.
TAA 결합 면역치료제의 통상적 군은 종양 세포를 옵소닌화하고, Fcγ 수용체(FcγR)-발현 세포, 주로 자연 살해(NK) 세포에 의해 항체 의존적 세포 매개 세포독성(ADCC)을 촉발함으로써 항종양 면역성을 유도하는 mAb이다. T 세포 항원 CD3을 동시에 점유하는 기타 TAA 결합 면역치료제, 예컨대 CAR-T 세포뿐 아니라 bsAb(TAA/CD3 bsAb)는 세포독성 T 림프구(CTL)에 영향을 미쳐 악성 세포의 표적화된 고갈을 유도한다.
TAA (재)유도 CTL 및 종래 TAA/CD3 bsAb의 치료적 유용성은 임상적으로 인증되었지만, 용량 제한 독성(DLT)은 종종 최고 유효 용량(MED)만큼의 투여를 방해하거나 치료의 불연속성을 초래하고, 이로 말미암아 효능은 제한될 수밖에 없다.
DLT의 이유 한 가지는, 종래 TAA/CD3 bsAb가 또한, 아마도 항CD3 도메인의 과다한 활성으로 말미암아, 통상적으로 사이토카인 방출 증후군(CRS)과 연관되어 있기 때문일 것이다. 면역치료제의 종양외 활성은 건강한 조직에서 전염증 사이토카인의 분비를 초래하고, 이는 원치않는 안전성 프로필을 초래할 수 있다. 더욱이, TAA/CD3 bsAb는 TAA 과발현 세포를 강력하게 고갈시키는 반면, 이 TAA/CD3 bsAb는 이러한 세포(즉 종양 반응성 T 세포)가, 종양 항원(들)을 인지하는 T 세포 수용체(TCR)를 발현하는지 여부에 상관없이 CTL을 보충 및 자극함으로써 TAA 과발현 세포를 고갈시킨다. 그러므로 TAA/CD3 bsAb는 숙주의 원산 항종양 면역성을 자극하거나 재활성화하기보다는 다소 무차별적으로 CTL을 자극하는 관계로, 잠재적으로 안전성을 위협한다.
이러한 DLT가 일어나는 정확한 경로는 다양할 수 있지만, 면역치료법 관련 독성이 발생할 위험은, 통상 약리학적 활성의 종양 국소화를 강화함으로써 최소화될 수 있거나 없어질 수 있다.
암세포상에 거의 독점적으로 발현되는 TAA, 예컨대 암태아 종양 항원은 클린 TAA(clean TAA)라 지칭된다. 정상의 비암세포상에도 또한 발현되는(통상적으로 암세포상에서에 비해 더 낮은 수준으로 발현되는) TAA는 논클린 TAA(non-clean TAA)라 간주된다. TAA/CD3 bsAb 접근법의 매우 큰 역가로 말미암아 논클린 TAA는 TAA를 또한 발현하는 비종양 세포를 손상시키므로 이 논클린 TAA는 걸림돌이 된다. 메소텔린(MSLN), EGFR, EpCAM 및 HER2는 논클린 TAA의 일례인데; 이는 낮은 수준으로라도 종양 세포상에서 발현될 뿐더러 기타 다양한 조직에서도 발현된다. 그러므로 어떤 치료제가 논클린 TAA를 표적화할 때, TAA/CD3 bsAb 접근법의 종양 조직에 대한 선택성을 개선하고 종양을 벗어난 효과(off-tumor effect)/표적 조준 효과(on-target effect)를 최소화하는 신규 치료제가 필요하다. 이는 구체적으로 MSLN/CD3 bsAb 접근법 및 HER2/CD3 bsAb 접근법에 적용된다.
TAA/CD3 bsAb 접근법의 효율과 선택성을 증가시키기 위하여 상이한 전략들이 추구되고 있다.
한 가지 전략은, 요망되는 TAA에 대해 2가인, 다중 특이적 T 세포 점유 항체, 즉 동일한 TAA에 특이적인 결합 도메인(TAA-BD) 2개 이상, 예컨대 MSLN-BD 2개 또는 HER2-BD 2개와, CD3과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(CD3-BD) 1개를 가지는 T 세포 점유 다중 특이적 항체를 제공함으로써 결합활성 효과(avidity effect)를 이용하는 것을 포함하되, 여기서 TAA-BD 2개 이상의 결합 친화도는 균형이 잘 잡힌 범위에 속한다. 이러한 2가 결합 전략은, TAA 발현 수준이 높은 종양 세포의 효율적 결합활성 구동 표적화를 허용하되, 단 건강한 세포(즉 TAA 발현수준이 낮은 세포)에 미치는 영향은 훨씬 적다. 이러한 다중 특이적 항체는 이론상 상당한 종양 국소화 및 개선된 선택성을 유도할 수 있으며, 이는 다양한 암에 대해 더욱 안전하고 더욱 효과적인 치료법을 제공할 수 있었다. 그러나 치료적 용도로 다중 특이적 항체를 사용하는 것은, 이 항체 자체의 분자 아키텍처, 이 항체 자체의 구성성분인 항원 결합 도메인, 이 항체 자체의 생산가능성 및/또는 좋지 않은 생물물리학적 특성에 따른 문제들로 말미암아 복잡했다. 따라서 지금까지 이러한 다중 특이적 분자는 제한된 수만큼만이 개발되었다.
예를 들어 WO 2019/157308에는, 저친화도 항HER2 결합 도메인 2개와 항CD3ε 결합 도메인 1개를 가지고, 고 HER2 발현 세포주에 대한 개선된 시험관내 선택성을 보이는 2중 특이적 1Fab-IgG 기반 항체가 기재되어 있다.
Yoon외 다수는, 저친화도 항 MSLN 결합 도메인 2개와 항 CD3ε 결합 도메인 1개를 가지는 2중 특이적 항체를 기재하였다(Biomolecules, 2020,10(3), 399). 이 2중 특이적 항체는 MSLN 및 CD3ε에 대한 특이성을 가지는 scFab 팔(arm) 2개와, CD3ε 특이적 scFab의 N 말단에 융합된 추가의 MSLN 특이 scFab 단편 1개를 가지는 IgG 기반 항체이다.
또 다른 전략은, 예컨대 종양 매개 면역 억제를 완화하고/완화하거나, 공자극 수용체를 한층 더 활성화하여 면역반응을 증가시킴으로써, 부작용을 증가시키지 않고 TAA (재)유도 면역치료제에 대한 환자의 반응을 향상시키고자 추가의 면역치료용 항체를 공동투여하는 것을 포함한다. 이상적으로 이 접근법은 DLT-임계 TAA/CD3 2중 특이적 항체 구성성분의 유효 용량 수준의 감소를 허용하여, 치료적 윈도우 확장을 초래하여야 할 것이다.
종양 매개 면역 억제는 종종 면역 관문 리간드/수용체(예컨대 PD-1, PDL1, CTLA-4)의 발현에 의해 유도된다. 면역 관문은 면역계의 조절인자로서, 암에서 자가 관용성(self-tolerance) 또는 면역 억제와 같은 과정에 연루되어 있다. 면역 억제성 항원, 예컨대 CTLA-4를 차단하는 모노클로날 항체(예컨대 이필리무맙), PD-1을 차단하는 모노클로날 항체(예컨대 니볼루맙, 펨브롤리주맙) 및 PDL1을 차단하는 모노클로날 항체(예컨대 아벨루맙, 아테졸리주맙)는 종양의 다양한 조직학적 표현형을 보이는 환자에서 인상적인 반응 속도를 유도하였다.
PDL1(CD274, B7-H1)은 40　kDa의 I형 경막 단백질이다. PDL1은 PD-1에 대한 표면 당단백 리간드이자, 활성화된 T 세포 및 B 세포에 의해 발현되는 핵심적인 면역 관문 수용체이며, 면역억제를 매개한다. PDL1은 만성 감염, 임신, 조직 동종이식, 자가면역성 질환 및 암에 있어 면역계 반응을 억제하는데 연루되어 있다. PDL1은 항원 제시 세포 및 인간 암세포, 예컨대 두경부의 편평세포암종, 중피종 및 뇌, 갑상선, 흉선, 식도, 폐, 유방, 위장관, 결장직장, 간, 췌장, 신장, 부신피질, 방광, 요로상피, 난소 및 피부 종양에서 발견된다(Katsuya Y, et al., Lung Cncer.88(2):154-159(2015); Nakanishi J, et al., Cancer Immunol Immunother. 56(8):1173-1182(2007); Nomi T, et al., Clin Cancer Res. 13(7):2151-2157(2007); Fay AP, et al., J Immunother Cancer. 3:3(2015); Strome SE, et al., Cancer Res. 63(19):6501-6505(2003); Jacobs JF, et al. Neuro Oncol.11(4):394-402(2009); Wilmotte R, et al. Neuroreport. 16(10):1081-1085(2005)). PDL1은 드물게 정상 조직에서 발현되기도 하지만, 종양 부위에 유도 발현된다(Dong H, et al., Nat Med. 8(8):793-800(2002); Wang et al., Onco Targets Ther. 9: 5023-5039(2016)). PDL1은 PD-1과 결합함으로써 T 세포 활성화 및 사이토카인 분비를 하향조절한다(Freeman et al., 2000; Latchman et al, 2001). PDL1에 의해 활성화된 PD-1은, 잠재적으로 종양 발달 및 생장을 위한 면역 관용성 환경을 제공한다. PDL1은 또한 또 다른 수용체 B7.1(B7-1, CD80)과의 상호작용을 통해 T 세포 기능을 음으로 조절한다.
PD-1 신호전달을 방해하는 항체 다수가 임상 개발에 돌입되었다. 이러한 항체는 이하 주요 범주 2개, 즉 PD-1을 표적화하는 항체들(니볼루맙(Bristol-Myers Squibb), 펨브롤리주맙(Merck; Whitehouse Station, NJ), 피딜리주맙(CureTech; Yavne, Israel)과, PDL1을 표적화하는 항체들(MPDL3280A(Genentech, South San Francisco, CA); MEDI4736(MedImmune/AstraZeneca); BMS-936559(Bristol-Myers Squibb); MSB0010718C(EMD Serono, Rockland, MA))에 속한다(검토하고자 한다면 문헌(Postow MA et al., J Clin Oncol. Jun 10;33(17):1974-82(2015))을 참조한다). PDL1을 표적화하는 것 대 PD-1을 표적화하는 것은, 상이한 생물학적 효과를 초래할 수 있다. PD-1 항체는 PD-1과 자체의 리간드 둘 다, 즉 PDL1 및 PDL2의 상호작용을 억제한다. PDL1 항체는 PD-1이 PDL2와 상호작용하는 것을 억제하지 않지만, 이 상호작용의 효과는 아직 공지되어 있지 않다. 그러나, PDL1 항체는 PDL1과 PD-1의 상호작용뿐 아니라, T 세포에 대한 음의 신호를 유도하는 것으로 생각되는 PDL1과 B7-1의 상호작용도 억제한다(Butte MJ, et al., Immunity 27:111-122,(2007)). PDL1을 차단하는 것은, 전도유망한 초기의 데이터를 입증하였으며, 현재 4개의 임상 항 PDL1 mAb, 즉 아테졸리주맙 및 MEDI4736(둘 다 인간 IgG1의 무Fc 변이체(Fc null variant)), MSB001078C(IgG1) 및 BMS-936559(IgG4)는 시험중에 있다(Chester C., et al., Cancer Immunol Immunother Oct;65(10):1243-8(2016)).
부상중인 신규 공동투여 치료는 종종 항 PDL1/PD1 항체와 TAA (재)유도CTL 기반 면역치료제를 조합한다.
예를 들어 WO 2017/112775에는, 종양을 치료하거나 그 생장을 억제하기 위한 방법으로서, 항 PD-1 항체를, CD20과 특이적으로 결합하는 제1 항원 결합 팔과 CD3과 특이적으로 결합하는 제2 항원 결합 팔을 포함하는 2중 특이적 항체와 조합하여 투여하는 단계를 포함하는 방법이 기재되어 있다.
WO 2015/095418에는, 항 PD-1 항체를, HER2 및 CD3과 특이적으로 결합하는 2중 특이적 항체와 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, HER2 양성 암을 치료하기 위한 방법이 기재되어 있다.
뿐 아니라, T 세포 공자극 수용체(예컨대 CD137, OX40, ICOS, GITR)는 현재 암에서 치료를 위한 T세포의 자극에 대한 표적으로서 임상 평가중이다. 이러한 표적을 통한 항 종양 T 세포 자극의 추정적 이점 한 가지는, TCR 신호전달시 이 표적이 일시적으로 발현된다는 점이다. 그러므로 표적 발현은 염증이 발생한 종양 미세환경(TME), 구체적으로 종양 반응성 T 세포에서 선택적으로 증가하는 경향이 있으며, 이 T 세포의 TCR은, 악성 세포 및 항원 제시 세포(APC)에 의해 발현된 주조직적합성복합체(MHC)와의 상호작용을 통해 일관된 자극을 받는다. 그러므로, 예컨대 mAb 및 bsAb로 공자극 수용체를 표적화하는 것은, 기존의 항종양 T 세포를, 예컨대 CD3 표적화 접근법보다 더욱 선택적으로 자극하고 증식시킬 것이며, 이는 잠재적으로 이러한 바이올로직스를 더 안전하게 만들고, 그 효과도 더 지속 가능하게 만들 것이다.
공자극 수용체들중 자체의 발현 프로필과 항 종양 면역성의 다능성 매개체로서의 자체의 역할로 말미암아, CD137(4-1BB, TNF-수용체 상과 9, TNFRSF9)이 특히 전도유망한 것으로 급부상하였다(Bartkowiak and Curran, Front Oncol. 2015, 5, 117; Yonezawa et al., Clin Cancer Res. 2015, 21, 3113-20). CD137은 유도성 T 세포 공자극 수용체이다. 이의 발현은 활성화 의존적이며, 면역세포의 광범위한 하위세트, 예컨대 활성화된 CD8+ T 세포, CD4+ T 세포, NK 세포 및 NKT 세포, Treg, 수지세포(DC), 예컨대 낭포성 DC, 자극된 비만세포, 분화중인 골수세포, 단핵구, 호중구 및 호산구(Wang et al, Immunol Rev. 229(1): 192-215 (2009)), 그리고 활성화된 B 세포(Zhang et al, J Immunol. 184(2):787-795 (2010))를 포함한다. 뿐 아니라, 종양 혈관조직(Broil K et al., Am J Clin Pathol. 115(4):543-549 (2001); Seaman et al, Cancer Cell 11(6):539-554 (2007)) 및 죽상경화내피세포(Olofsson et al, Circulation 117(10): 1292 1301 (2008))에서의 CD137 발현도 또한 입증되었다.
CD137은 T 세포를 공자극하여, 효과기 기능, 예컨대 확립된 종양의 제거, 1차 CD8+ T 세포 반응의 확대 및 항원 특이적 CD8+ T 세포의 기억 풀(memory pool) 보강을 수행한다. 마우스를 대상으로 한 생체내 효능 연구는, 단일치료로서 투여되었든 조합 투여계획의 한 성분으로서 투여되었든간에 두 가지 모두의 방식으로 투여된 CD137 효현성 mAb가, 다수의 종양 모델에서 항 종양 보호 T 세포 기억 반응 및 종양 퇴행을 유도함을 규명하였다.
그러므로 CD137 효현성 mAb와 TAA (재)유도 CTL 기반 면역치료제를 조합한몇 가지 공동투여 치료가 현재 연구중에 있다.
예를 들어 WO 2018/114754 및 WO 2018/114748에는, 암을 치료하거나 암의 진행을 지연시키기 위한 방법이 기재되어 있는데, 여기서, CD137 효현성 항체는 TAA 및 CD3, 구체적으로 CD20 및 CD3과 특이적으로 결합하는 2중 특이적 항체와 조합하여 적용된다.
비록 CD137 효현성 mAb를 활용하는 것은 매우 전도유망한 치료 전략이지만, 지금까지 수집된 임상 데이터는, CD137 자극에 대한 mAb 기반 접근법은 효능과 안전성 사이에 트레이드오프(trade-off)를 초래함을 암시하고 있다. 즉 활성이 큰 CD137 효현성 mAb는 치료법의 효능을 저하시키는 용량제한독성(DLT)을 유도하는 반면, 활성이 작은 CD137 효현성 mAb는 잘 관용되지만, 이의 예측 최소유효용량(MED)일 때를 비롯하여 매우 효과적인 것으로 보이지 않는다.
활성이 큰 CD137 효현성 mAb는 면역계 및 장기 기능의 변경을 유도하여, 독성 위험을 증가시킨다. 처녀 마우스 및 종양 보유 마우스에서 이러한 mAb의 고용량은 간염에서 일관되게 보이는 현상인 T 세포의 간으로의 침습과, 아스파르트산염 아미노기전이효소 및 알라닌 아미노기전이효소의 상승을 유도하는 것으로 보고된 바 있으며(Niu L, et al. J Immunol 178(7):4194-4213 (2007); Dubrot J, et al., Int J Cancer 128(1):105-118 (2011); Segal NH et al. Clin Canc Res:1929-1936(2016)), FcγR은 야생형 마우스 간에서 면역 세포 축적을 유도하였다(Claus et al. Sci Transl Med(11): 1-12(2019)). CD137 효현성 mAb의 인간 치료제로서의 사용에 관한 초기 임상 연구는 또한 간 효소 상승 및 간염 발생률 증가를 입증하였다(Sznol M., et al., J Clin Oncol 26(115S):3007 (2008); Ascierto PA, et al., Semin Oncol 37(5):508-516 (2010); Chester C., et al., Cancer Immunol Immunother Oct;65(10):1243-8 (2016)). 잠재적으로 치명적일 수 있는 간염은 이전에 치료된 III/IV기 흑색종(National Clinical Trial(NCT) 00612664)에 대한 Bristol-Myers Squibb(BMS) II상 항 CD137 연구를 통해 관찰되었다. 이 연구와 기타 몇 가지 연구(NCT00803374, NCT00309023, NCT00461110, NCT00351325)는 부작용으로 말미암아 종료되었다(Chester C., et al., Cancer Immunol Immunother Oct;65(10):1243-8 (2016)). 이러한 부작용은 T 세포의 전신 과자극으로 말미암을 가능성이 가장 크다. CD137 매개 간 독성은 간에서 골수양 세포의 표적 적중 활성화 이후, 활성화되었고 손상을 유발하는 CD4+/CD8+ T 세포의 보충으로 유발되는 것으로 여겨지고 있다.
최근 들어, 추가의 가교 기능을 획득하고, 임의의 수준의 TNRSF, 구체적으로 CD137 활성화를 달성하기 위해, PDL1 및 TNRSF 일원 또는 엽산염 수용체 알파(FRα) 및 TNRSF 일원과 결합하는 다가 및 다중 특이적 융합 폴리펩티드를 이용하는 것이 제안되었는데, 여기서 PDL1 또는 FRα와의 결합은 추가의 가교 기능을 제공할 수 있다(WO 2017/123650). Eckelman외 다수는, PDL1 결합 도메인 2개, CD137 결합 도메인 2개 및 Fc 영역을 가지는 다중 특이적 및 다가 폴리펩티드인 INBRX-105의 경우에서처럼 CD137의 2가 점유는 외인성 클러스터형성(clustering) 이벤트가 일어나지 않을 때 CD137을 효과적으로 클러스터형성하고, 생산적인 CD137 신호전달을 매개하기에 불충분하다는 것을, 리포터 T 세포주에 대한 분자의 효과를 단리하는 검정을 이용하여 입증하였다. 이와는 대조적으로, PDL1 양성 세포 존재시 제2 세포 표면 항원 PDL1에 대한 점유는, CD137의 클러스터형성과 생산적인 신호전달을 한층 더 가능하게 만든다(WO 2017/123650).
최근 들어, PDL1 및 CD137과 결합하는 다가 및 다중 특이적 융합 폴리펩티드의 T 세포 활성화 및 증식에 대한 효과가 시험관내 평가되었다. INBRX-105, 즉 2개의 PDL1 결합 도메인, 2개의 CD137 결합 도메인 및 Fc 영역을 가지는 것으로서, 다중 특이적이자 다가인 폴리펩티드는 일중 특이적 PDL1 sd-Ab-Fc 융합 단백질, CD137 sdAb-Fc 융합 단백질, 2개의 항 PDL1 항체 아테졸리주맙, 항 CD137 항체 우토밀루맙(PF-05082566) 또는 항 PDL1 항체 프렘브롤리주맙의 조합, 그리고 이것들의 조합들에 비하여, 인터페론 감마(IFNγ) 생산을 유도하거나 CD8+ T 세포 증식 및 활성화를 매개함에 있어 월등하다는 사실이, 미성숙 DC 및 공여 매칭 T 세포 배양을 수행하는 자기유래 시험관내 공동배양 시스템이 사용되어 입증된 바 있다(WO 2017/123650).
이러한 다가 CD137 효현성 및 PD-1/PDL1 길항성 2중 특이적 항체가 TAA/CD3 bsAb와 조합되어 최근 시험된 바 있다.
Berezhnoy외 다수는, 제30회 EORTC/AACR/NCI 심포지움(2018, Dublin)에서 제시된 PB-067을 홍보하고 있는데, 이들은 PDL1 결합 도메인 1개, CD137 결합 도메인 2개 및 Fc 영역을 가지는 3가의 2중 특이적 TRIDENT® 항체와, Fc 영역을 포함하는 2가 2중 특이적 항 5T4 x CD3 이중 친화도 재표적화(DART®) 항체의 RKO 종양 마우스 모델에서의 공동투여를 기재하였다. 이들 2중 특이적 항체 2개의 조합 투여는 개별 2중 특이적 구성성분 단독 투여에 비해 T 세포 매개 암세포 사멸의 강력한 개선을 달성함이 입증된 바 있다.
CD137 효현성 및 PDL1 길항성 2중 특이적 항체의 개별 적용 및/또는 공동 적용과 관련하여 상기 언급된 연구들에서 개시된 데이터는, CD137의 효율적인 클러스터형성과 생산적인 신호전달을 보장하고, 이에 따라 암세포의 TAA (재)유도 T 세포 매개 사멸 효능의 합리적으로 많은 증가를 달성하기 위해, 이러한 2중 특이적 항체는 적어도 2개의 CD137 결합 도메인을 포함하는 것이 매우 유리함(또는 심지어 필요함)을 암시한다. 또한 지금까지 개발된 모든 CD137 효현성 및 PDL1 길항성 2중 특이적 항체는 면역글로불린 Fc 영역을 가진다. 그러나, CD3을 표적화하는 2중 특이적 항체와, CD137 결합 도메인 2개를 가지는 다중 특이적 항체의 조합은, 이러한 공동치료 접근법의 안전성에 대한 우려를 증가시킨다. 이러한 우려는, 적용된 분자에 Fc 영역이 존재함(이는 일반적으로 종양을 벗어난 효과, 예컨대 T 세포의 체계적 활성화를 유발함)으로 말미암아 한층 더 심화된다. 이는, 구체적으로 TAA가 특정의 종양 세포에서보다 더 낮은 수준으로 발현된다고 하더라도, 논클린 TAA, 즉 건강한 세포에서도 또한 발현되는 TAA에 대해 TAA/CD3 bsAb가 유도된 경우에 특히 그러하다.
이와는 별도로, 이러한 공동치료 접근법의 개발은 까다로운 일이다. 다중 특이적 항체의 생물물리학적 및 기능의 특성규명뿐 아니라, 단독으로든 조합되어서든 적용된 다중 특이적 항체에 관한 생물학적 시험은, 생물계에서의 항체 자체의 다중 특이적 아키텍처 및 자체의 상호작용에 관한 복잡성으로 말미암아, 통상 어렵고도 고된 작업이다. 그러므로 이러한 공동치료 전략은, 이 전략의 더 많은 개발 비용, 승인 비용 및 생산 비용으로 말미암아, 일반적으로 단일 구성성분 요법에 비해 유의미한 경제적 및 상업적 단점을 가진다. 결과적으로 위험 대 이득(risk-to-benefit) 증가가 달성될 수 있는 이러한 공동치료 전략을 위해서 조차도, 이러한 개선은 더 많은 개발 노력 및 개발 비용과 관련된 불리함을 넘어서야 한다.
요약하면, 종양 세포 국소화능이 증가하고, 효과적인 T 세포 활성화를 보임과 동시에, 관용적인 독성학적 프로필을 보이는 신규 TAA (재)유도 면역치료제, 즉 위험 대 이득 비율의 개선을 보이는 면역치료제, 구체적으로 논클린 TAA를 표적화하는 신규 TAA (재)유도 면역치료제가 분명 필요한 실정이다.
증식성 질환, 구체적으로 암 치료를 개선하는 의약을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다. 더욱 구체적으로 증가한 표적화 효능 및 관용적인 독성학적 프로필을 보이는 신규 TAA (재)유도 면역치료제를 제공하는 것이 본 발명의 목적이었다.
본 발명자들은, 예전에 CD137 결합 도메인(CD137-BD) 1개와 PDL1 결합 도메인(PDL1-BD) 1개를 포함하는, 일련의 다중 특이적 항체를 동정할 수 있었다. 상기 다중 특이적 항체는 목표로 한 방식으로, 즉 단지 PDL1 양성 세포가 존재할 때, 예컨대 PDL1 양성 종양 미세환경에서 CD137 클러스터형성 및 CD137 신호전달 효현을 달성하고, 이로써 CD137의 전신 활성화를 피할 수 있었다. 이와 동시에, 상기 다중 특이적 항체는 PDL1과 PDL의 결합을 차단한다. 이러한 다중 특이적 항체뿐 아니라, 약학 조성물, 그리고 이의 사용 방법은 본원에 전체로서 참고문헌으로 포함된 국제특허출원 공개공보 WO　2019/072868에 개시되어 있다.
놀랍게도 본 발명자들은, 이러한 CD137 효현성 및 PDL-1 차단 다중 특이적 항체가 CD137 결합 도메인 단지 1개, PDL1 결합 도메인 단지 1개를 가지고, 면역글로불린 Fc 영역은 포함하지 않는다는 사실에도 불구, 본원에 정의된 바와 같은 이러한 CD137 효현성 및 PDL1 차단성 다중 특이적 항체와, TAA 및 CD3을 특이적으로 표적화하는 다중 특이적 항체의 조합 적용은, 상기 개별 다중 특이적 항체의 단독 적용에 비해 TAA (재)유도 표적 세포 사멸(시험관내)의 유의미하게 더 큰 효능을 달성하였고, 실질적으로 증가한 종양 생장 억제(생체내)를 달성하였음을 발견하였다.
이와 동시에, 본원에 기재된 바와 같은 PDL1/CD137 결합 다중 특이적 항체와, 항 TAAxCD3 다중 특이적 항체의 조합 적용의 독성학적 프로필은, TAAxCD3 다중 특이적 항체 단독 적용의 독성학적 프로필보다 더 나쁘지 않다.
그러므로, 제1 양태에서, 본 발명은
1) a) CD137과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(CD137-BD) 1개와,
b) PDL1과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(PDL1-BD) 1개
를 포함하는 제1 다중 특이적 항체(MA1),
2) a) 종양 세포 연관 항원과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(TAA-BD) 적어도 1개와,
b) CD3과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(CD3-BD) 1개
를 포함하는 제2 다중 특이적 항체(MA2), 그리고
3) 약학적으로 허용 가능한 담체
를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
제2 양태에서, 본 발명은
1) a) CD137과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(CD137-BD) 1개와,
b) PDL1과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(PDL1-BD) 1개
를 포함하는 제1 다중 특이적 항체(MA1),
2) a) 종양 세포 연관 항원과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(TAA-BD) 적어도 1개와,
b) CD3과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(CD3-BD) 1개
를 포함하는 제2 다중 특이적 항체(MA2)
를 포함하는 키트에 관한 것이다.
제3 양태에서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 본 발명의 약학 조성물 또는 키트에 관한 것이다.
제4 양태에서, 본 발명은 질환, 구체적으로 인간의 질환, 더욱 구체적으로 암으로부터 선택되는 인간의 질환을 치료하는데 사용하기 위한, 본 발명의 약학 조성물 또는 키트에 관한 것이다.
제5 양태에서, 본 발명은 질환, 구체적으로 인간의 질환, 더욱 구체적으로 암으로부터 선택되는 인간의 질환을 치료하기 위한 방법으로서, 본 발명의 약학 조성물 또는 키트를 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
제6 양태에서, 본 발명은 암을 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 방법으로서, CD137과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(CD137-BD) 1개 및 PDL1과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(PDL1-BD) 1개를 포함하는 제1 다중 특이적 항체(MA1)와, 종양 세포 연관 항원과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(TAA-BD) 적어도 1개 및 CD3과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(CD3-BD) 1개를 포함하는 제2 다중 특이적 항체(MA2)를 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
제7 양태에서, 본 발명은 CD137과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(CD137-BD) 1개 및 PDL1과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(PDL1-BD) 1개를 포함하는 다중 특이적 항체 MA1로서, 증식성 질환, 구체적으로 암을 앓고 있는 대상체를 치료하는데 사용하기 위한 다중 특이적 항체 MA1에 관한 것인데, 상기 다중 특이적 항체 MA1은 종양 세포 연관 항원과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(TAA-BD) 적어도 1개 및 CD3과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(CD3-BD) 1개를 포함하는 다중 특이적 항체 MA2와 조합되어 상기 대상체에 투여된다.
제8 양태에서, 본 발명은 종양 세포 연관 항원과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(TAA-BD) 적어도 1개 및 CD3과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(CD3-BD) 1개를 포함하는 다중 특이적 항체 MA2로서, 증식성 질환, 구체적으로 암을 앓고 있는 대상체를 치료하는데 사용하기 위한 다중 특이적 항체 MA2에 관한 것인데, 상기 다중 특이적 항체 MA2는 CD137과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(CD137-BD) 1개 및 PDL1과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(PDL1-BD) 1개를 포함하는 다중 특이적 항체 MA1과 조합되어 상기 대상체에 투여된다.
이하 항목에 요약된 본 발명의 양태, 유리한 특징 및 바람직한 구현예는 각각 단독으로, 또는 조합되었을 때, 본 발명의 과제를 해결하는데 추가로 기여한다:
1. 1) a) CD137과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(CD137-BD) 1개와,
b) PDL1과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(PDL1-BD) 1개
를 포함하는 제1 다중 특이적 항체(MA1),
2) a) 종양 세포 연관 항원과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(TAA-BD) 적어도 1개와,
b) CD3과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(CD3-BD) 1개,
를 포함하는 제2 다중 특이적 항체(MA2) 그리고
3) 약학적으로 허용 가능한 담체
를 포함하는 약학 조성물.
2. 1) a) CD137과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(CD137-BD) 1개와,
b) PDL1과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(PDL1-BD) 1개
를 포함하는 제1 다중 특이적 항체(MA1),
2) a) 종양 세포 연관 항원과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(TAA-BD) 적어도 1개와,
b) CD3과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(CD3-BD) 1개
를 포함하는 제2 다중 특이적 항체(MA2)
를 포함하는 키트.
3. 항목 1의 약학 조성물 또는 항목 2의 키트로서, 상기 MA2는 1개 또는 2개의 TAA-BD(들)를 포함하는 약학 조성물 또는 키트.
4. 항목 1 또는 3의 약학 조성물 또는 항목 2 또는 3의 키트로서, 상기 MA1 또는 상기 MA2, 또는 두 항체 MA1 및 MA2는 면역글로불린 Fc 영역 폴리펩티드를 포함하지 않는 약학 조성물 또는 키트.
5. 제1 항목 내지 제4 항목중 어느 한 항목의 약학 조성물로서, 상기 약학 조성물은
1) a) CD137과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(CD137-BD) 1개와,
b) PDL1과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(PDL1-BD) 1개
를 포함하는 제1 다중 특이적 항체(MA1),
2) a) 종양 세포 연관 항원과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(들)(TAA-BD) 1개 또는 2개와,
b) CD3과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(CD3-BD) 1개,
를 포함하는 제2 다중 특이적 항체(MA2) 그리고
3) 약학적으로 허용 가능한 담체
를 포함하고,
상기 MA1은 면역글로불린 Fc 영역 폴리펩티드를 포함하지 않는 약학 조성물.
6. 제1 항목 내지 제5 항목 중 어느 한 항목의 키트로서, 상기 키트는
1) a) CD137과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(CD137-BD) 1개와,
b) PDL1과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(PDL1-BD) 1개
를 포함하는 제1 다중 특이적 항체(MA1),
2) a) 종양 세포 연관 항원과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(들)(TAA-BD) 1개 또는 2개와,
b) CD3과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(CD3-BD) 1개
를 포함하는 제2 다중 특이적 항체(MA2)
를 포함하고, 상기 MA1은 면역글로불린 Fc 영역 폴리펩티드를 포함하지 않는 키트.
7. 제1 항목 내지 제6 항목 중 어느 한 항목의 약학 조성물 또는 키트로서, 상기 MA1 또는 MA2, 또는 두 항체 MA1 및 MA2는 인간 혈청 알부민 결합 도메인(hSA-BD) 1개를 추가로 포함하는 약학 조성물 또는 키트.
8. 제1 항목 내지 제7 항목 중 어느 한 항목의 약학 조성물 또는 키트로서, 상기 MA1 및 MA2의 결합 도메인, 예컨대 PDL1-BD, CD137-BD, TAA-BD, CD3-BD 또는 hSA-BD는 Fab, Fv, scFv, dsFv, sdAb, STAB, 및 대안적 스캐폴드(scaffold) 기반 결합 도메인, 예컨대 안키린 기반 도메인, 파이노머, 아비머, 안티칼린, 피브로넥틴, 그리고 항체의 불변 영역으로 구축되는 결합 부위(예컨대 f-스타 기술(f-star technology))(이에 한정되는 것은 아님)로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택되고, 구체적으로 MA1 및 MA2의 결합 도메인은 Fab, Fv, scFv, dsFv, sdAb 및 STAB으로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택되고, 더욱 구체적으로 MA1 및 MA2의 결합 도메인은 Fv, scFv, dsFv 및 STAB로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택되는, 약학 조성물 또는 키트.
9. 제1 항목 내지 제8 항목 중 어느 한 항목의 약학 조성물 또는 키트로서, 상기 MA1 또는 상기 MA2, 또는 두 항체 MA1 및 MA2는 CH1 및/또는 CL 영역을 포함하지 않고, 구체적으로 상기 MA1 또는 상기 MA2, 또는 두 항체 MA1 및 MA2는 면역글로불린 가변 도메인을 배타적으로 포함하는 약학 조성물 또는 키트.
10. 제1 항목 내지 제9 항목 중 어느 한 항목의 약학 조성물 또는 키트로서, MA1 및 MA2에 포함된 상기 결합 도메인 각각은
(a) VL 도메인 및 VH 도메인(Fv 단편)의 동족 쌍, 또는
(b) 폴리펩티드 링커 및/또는 이황화 결합에 의해 결합된 VL 도메인 및 VH 도메인(scFv 단편)의 동족 쌍
으로부터 독립적으로 선택되는 약학 조성물 또는 키트.
11. 제1 항목 내지 제10 항목 중 어느 한 항목의 약학 조성물 또는 키트로서, 상기 MA1의 결합 도메인은 자체의 각각의 항원과 동시에 결합할 수 있는 약학 조성물 또는 키트.
12. 제7 항목 내지 제11 항목 중 어느 한 항목의 약학 조성물 또는 키트로서, 상기 MA1은 CD137-BD 1개, PDL1-BD 1개 및 hSA-BD 1개로 이루어진 약학 조성물 또는 키트.
13. 제1 항목 내지 제12 항목 중 어느 한 항목의 약학 조성물 또는 키트로서, 상기 MA1은 PDL1 양성 세포의 존재하에 CD137의 효현제로서 작용하는 약학 조성물 또는 키트.
14. 제1 항목 내지 제13 항목 중 어느 한 항목의 약학 조성물 또는 키트로서, 상기 MA1은 구체적으로 경쟁 ELISA에 의해 측정되는 바와 같이 CD137과 자체의 리간드 CD137L 사이의 상호작용을 억제하지 않는 약학 조성물 또는 키트.
15. 제1 항목 내지 제14 항목 중 어느 한 항목의 약학 조성물 또는 키트로서, 상기 CD137-BD는
a. 표면플라스몬공명법(SPR)에 의해 측정되는 바에 따르면 50　nM 이하의 1가 해리상수(KD), 구체적으로 0.005 nM ~ 50　nM, 더욱 구체적으로 0.01 nM ~ 30 nM, 더욱 구체적으로 0.01 nM ~ 10 nM, 더욱 구체적으로 0.1 nM ~ 5 nM의 1가 KD로 인간 CD137과 결합하고(구체적으로 상기 CD137-BD는 scFv 임);
b. SPR에 의해 측정되는 바에 따르면 10-2 s-1 이하, 더욱 구체적으로 10-2 s-1 ~ 10-6 s-1, 더욱 구체적으로 5x10-3 s-1 ~ 10-5 s-1, 더욱 구체적으로 10-3 s-1 ~ 5x10-4 s-1의 Koff 비율로 인간 CD137과 결합하고;
c. SPR에 의해 측정되는 바에 따르면 적어도 104 M-1s-1 이상, 더욱 구체적으로 104 M-1s-1 ~ 107 M-1s-1, 더욱 구체적으로 105 M-1s-1 ~ 5x106 M-1s-1의 Kon 비율로 인간 CD137과 결합하고;
d. 우렐루맙 및 우토밀루맙과 교차 경쟁(cross-compete)하지 않고/않거나;
e. 마카카 파시큘라리스(Macaca fascicularis)(사이노몰거스) CD137과 교차 반응성으로서, 구체적으로 SPR에 의해 측정되는 바에 따르면 50　nM 이하의 1가 KD, 구체적으로 0.005 nM ~ 50　nM, 더욱 구체적으로 0.01 nM ~ 30 nM, 더욱 구체적으로 0.01 nM ~ 10 nM, 더욱 구체적으로 0.1 nM ~ 5 nM의 1가 KD로 사이노몰거스 CD137과 결합하고/결하하거나[단 구체적으로 상기 CD137-BD는 scFv임];
f. scFv 포맷을 가질 때, 시차주사형광도측정법에 의해 확정되는 용융 온도(Tm)가 적어도 50℃, 바람직하게는 적어도 55℃, 더욱 바람직하게는 적어도 60℃이고[단 구체적으로 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 150 mM NaCl를 포함하는 인산염-시트르산염 완충제(pH 6.4)중에 제제화되고, 구체적으로 상기 항체는 150 mM NaCl를 포함하는 50 mM의 인산염-시트르산염 완충제(pH 6.4)중에 제제화됨];
g. scFv 포맷을 가지고, 상기 항체의 출발 농도가 10　mg/ml일 때, 적어도 2주동안, 구체적으로 적어도 4주 동안 4℃에서 보관된 후의 단량체 함량 감소율이 7% 미만, 예컨대 6% 미만, 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 바람직하게 1% 미만이고/이거나[단 구체적으로 상기 항체는 150 mM NaCl를 포함하는 50 mM 인산염-시트르산염 완충제(pH 6.4)중에 제제화됨];
h. scFv 포맷을 가지고, 상기 항체의 출발 농도가 10　mg/ml일 때, 적어도 2주동안, 구체적으로 적어도 4주 동안 40℃에서 보관된 후의 단량체 함량 감소율이 5% 미만, 예컨대 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 바람직하게 1% 미만인[단 구체적으로 상기 항체는 150 mM NaCl를 포함하는 50 mM 인산염-시트르산염 완충제(pH 6.4)중에 제제화됨], 약학 조성물 또는 키트.
16. 제1 항목 내지 제15 항목 중 어느 한 항목의 약학 조성물 또는 키트로서, SPR에 의해 측정되었을 때 상기 CD137-BD는, 상기 PDL1-BD의 인간 PDL1과의 결합에 대한 1가 해리 상수(KD)보다 적어도 5배, 바람직하게는 적어도 10배, 예컨대 적어도 20배, 적어도 30배, 적어도 50배, 적어도 100배 더 큰 1가 해리 상수(KD)로 인간 CD137과 결합하는, 약학 조성물 또는 키트.
17. 제1 항목 내지 제16 항목 중 어느 한 항목의 약학 조성물 또는 키트로서, SPR에 의해 측정되었을 때 상기 CD137-BD는, 상기 PDL1-BD의 인간 PDL1과의 결합에 대한 1가 해리 상수(KD)보다 20배 ~ 1000배, 바람직하게 30배 ~ 800배, 구체적으로 50배 ~ 500배 더 큰 1가 해리 상수(KD)로 인간 CD137과 결합하는 약학 조성물 또는 키트.
18. 제13 항목 내지 제17 항목 중 어느 한 항목의 약학 조성물 또는 키트로서, 상기 CD137-BD는
(i) 서열 번호 1, 2 및 3의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3 서열 각각과, 서열 번호 8, 9 및 10의 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 서열 각각; 및
(ii) VH3 또는 VH4 도메인 틀 서열 FR1 ~ FR4; 구체적으로 VH3 도메인 틀 서열 FR1 ~ FR4; 및
(iii) Vκ 아형의 것, 구체적으로 Vκ1 및 Vκ3 아형의 것으로부터 선택되고, 구체적으로 Vκ1 아형의 것인 틀 영역 FR1, FR2 및 FR3, 그리고 Vκ FR4 및 Vλ FR4로부터 선택되거나, 구체적으로 서열 번호 94 ~ 서열 번호 101중 임의의 것에 대하여 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%의 동일성, 구체적으로 적어도 90%의 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 Vλ FR4, 더욱 구체적으로 서열 번호 94 ~ 서열 번호 101중 임의의 것으로부터 선택되는 Vλ FR4, 구체적으로 서열 번호 94 또는 101에 따른 Vλ FR4인 틀 FR4를 포함하는 VL 틀을 포함하는 VL 도메인
을 포함하는, 약학 조성물 또는 키트.
19. 제18 항목의 약학 조성물 또는 키트로서, 상기 CD137-BD는
a) 서열 번호 1, 2 및 3의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3 서열 각각;
b) 서열 번호 8, 9 및 10의 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 서열 각각;
c) 아미노산 서열 서열 번호 4, 5, 6 또는 7과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 VH 서열; 및
d) 아미노산 서열 서열 번호 11, 12, 13 또는 14와 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 VL 서열
을 포함하는, 약학 조성물 또는 키트.
20. 제18 항목 또는 제19 항목의 약학 조성물 또는 키트로서, 상기 VH 도메인은 51번 위치(AHo 번호매김)에 시스테인을 포함하고, 상기 VL 도메인은 141번 위치(AHo 번호매김)에 시스테인을 포함하는, 약학 조성물 또는 키트.
21. 제18 항목 내지 제20 항목 중 어느 한 항목의 약학 조성물 또는 키트로서, 상기 CD137-BD는 서열 번호 4, 5, 6 및 7중 임의의 것으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인과, 서열 번호 11, 12, 13 및 14중 임의의 것으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는, 약학 조성물 또는 키트.
22. 제21 항목의 약학 조성물 또는 키트로서, 상기 CD137-BD는
(a) 서열 번호 4의 VH 서열 및 서열 번호 11의 VL 서열;
(b) 서열 번호 5의 VH 서열 및 서열 번호 12의 VL 서열;
(c) 서열 번호 6의 VH 서열 및 서열 번호 13의 VL 서열; 또는
(d) 서열 번호 7의 VH 서열 및 서열 번호 14의 VL 서열
을 포함하는, 약학 조성물 또는 키트.
23. 제18 항목 내지 제20항목 중 어느 한 항목의 약학 조성물 또는 키트로서, 상기 CD137-BD는 아미노산 서열 서열 번호 7과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 VH 서열; 및 아미노산 서열 서열 번호 14와 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 VL 서열을 포함하고, 상기 VH 도메인은 51번 위치(AHo 번호매김)에 시스테인을 포함하고, 상기 VL 도메인은 141번 위치(AHo 번호매김)에 시스테인을 포함하는, 약학 조성물 또는 키트.
24. 제13 항목 내지 제17 항목 중 어느 한 항목의 약학 조성물 또는 키트로서, 상기 CD137-BD는
(i) 서열 번호 19, 20 및 21의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 서열 각각과, 서열 번호 23, 24 및 25의 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 서열 각각; 및
(ii) VH3 또는 VH4 도메인 틀 서열 FR1 ~ FR4; 구체적으로 VH3 도메인 틀 서열 FR1 ~ FR4; 및
(iii) Vκ 아형의 것, 구체적으로 Vκ1 및 Vκ3 아형의 것으로부터 선택되고, 구체적으로 Vκ1 아형의 것인 틀 영역 FR1, FR2 및 FR3과, Vκ FR4 및 Vλ FR4로부터 선택되는 틀 FR4, 구체적으로 서열 번호 94 ~ 서열 번호 101중 임의의 것에 대해 적어도 70%, 80%, 90% 동일성, 구체적으로 적어도 90% 동일성을 보이는 아미노산 서열을 포함하는 Vλ FR4, 더욱 구체적으로 서열 번호 94 ~ 서열 번호 101중 임의의 것으로부터 선택되는 Vλ FR4, 구체적으로 서열 번호 94 또는 서열 번호 101에 따른 Vλ FR4를 포함하는 VL 틀을 포함하는 VL 도메인
을 포함하는 약학 조성물 또는 키트.
25. 제24 항목의 약학 조성물 또는 키트로서, 상기 CD137-BD는 서열 번호 22의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 VH 서열과, 서열 번호 26의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 VL 서열을 포함하는, 약학 조성물 또는 키트.
26. 제24 항목 또는 제25 항목의 약학 조성물 또는 키트로서, 상기 VH 도메인 또는 VH 서열은 51번 위치(AHo 번호매김)에 시스테인을 포함하고, 상기 VL 도메인 또는 VL 서열은 141번 위치(AHo 번호매김)에 시스테인을 포함하는, 약학 조성물 또는 키트.
27. 제24 항목 내지 제26 항목 중 어느 한 항목의 약학 조성물 또는 키트로서, 상기 CD137-BD는 서열 번호 22의 VH 서열 및 서열 번호 26의 VL 서열을 포함하는, 약학 조성물 또는 키트.
28. 제13 항목 내지 제17 항목 중 어느 한 항목의 약학 조성물 또는 키트로서, 상기 CD137-BD는
(i) 서열 번호 28, 29 및 30의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 서열 각각과, 서열 번호 34, 35 및 36의 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 서열 각각; 및
(ii) VH3 또는 VH4 도메인 틀 서열 FR1 ~ FR4; 구체적으로 VH3 도메인 틀 서열 FR1 ~ FR4; 및
(iii) Vκ 아형의 것, 구체적으로 Vκ1 및 Vκ3 아형의 것으로부터 선택되고, 구체적으로 Vκ1 아형의 것인 틀 영역 FR1, FR2 및 FR3과, Vκ FR4 및 Vλ FR4로부터 선택되는 틀 FR4, 구체적으로 서열 번호 94 ~ 서열 번호 101중 임의의 것에 대해 적어도 70%, 80%, 90% 동일성, 구체적으로 적어도 90% 동일성을 보이는 아미노산 서열을 포함하는 Vλ FR4, 더욱 구체적으로 서열 번호 94 ~ 서열 번호 101중 임의의 것으로부터 선택되는 Vλ FR4, 구체적으로 서열 번호 94 또는 서열 번호 101에 따른 Vλ FR4를 포함하는 VL 틀을 포함하는 VL 도메인
을 포함하는, 약학 조성물 또는 키트.
29. 제28 항목의 약학 조성물 또는 키트로서, 상기 CD137-BD는 서열 번호 31, 32 및 33으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 VH 서열; 및 서열 번호 37, 38 및 39로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 VL 서열을 포함하는, 약학 조성물 또는 키트.
30. 제28 항목 또는 제29 항목의 약학 조성물 또는 키트로서, 상기 VH 서열 또는 VH 도메인은 51번 위치(AHo 번호매김)에 시스테인을 포함하고, 상기 VL 도메인 또는 VL 서열은 141번 위치(AHo 번호매김)에 시스테인을 포함하는, 약학 조성물 또는 키트.
31. 제28 항목 내지 제30 항목 중 어느 한 항목의 약학 조성물 또는 키트로서, 상기 CD137-BD는
(a) 서열 번호 31의 VH 서열 및 서열 번호 37의 VL 서열;
(b) 서열 번호 32의 VH 서열 및 서열 번호 38의 VL 서열; 또는
(c) 서열 번호 33의 VH 서열 및 서열 번호 39의 VL 서열
을 포함하는, 약학 조성물 또는 키트.
32. 제28 항목 내지 제31 항목 중 어느 한 항목의 약학 조성물 또는 키트로서, 상기 CD137-BD는 아미노산 서열 서열 번호 33과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 VH 서열; 및 아미노산 서열 서열 번호 39와 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 VL 서열을 포함하고, 상기 VH 서열은 51번 위치(AHo 번호매김)에 시스테인을 포함하고, 상기 VL 서열은 141번 위치(AHo 번호매김)에 시스테인을 포함하는, 약학 조성물 또는 키트.
33. 제1 항목 내지 제32 항목 중 어느 한 항목의 약학 조성물 또는 키트로서, 상기 PDL1-BD는 PDL1의 차단제(blocker)인 약학 조성물 또는 키트.
34. 제33 항목의 약학 조성물 또는 키트로서, 상기 PDL1-BD는
a. SPR에 의해 측정되는 바에 따르면 10　nM 이하의 1가 해리상수(KD), 구체적으로 0.05 pM ~ 10　nM, 더욱 구체적으로 0.1 pM ~ 5 nM, 더욱 구체적으로 0.2 pM ~ 1 nM, 더욱 구체적으로 0.5 pM ~ 500 pM, 더욱 구체적으로 1 pM ~ 200 pM, 더욱 구체적으로 1 pM ~ 100 pM의 1가 KD로 인간 PDL1과 결합하고;
b. SPR에 의해 측정되는 바에 따르면 5x10-3 s-1 이하, 더욱 구체적으로 5x10-3 s-1 ~ 10-7 s-1, 더욱 구체적으로 10-3 s-1 ~ 5x10-6 s-1, 더욱 구체적으로 10-3 s-1 ~ 10-6 s-1의 Koff 비율로 인간 PDL1과 결합하고;
c. SPR에 의해 측정되는 바에 따르면 적어도 104 M-1s-1 이상, 더욱 구체적으로 104 M-1s-1 ~ 108 M-1s-1, 더욱 구체적으로 105 M-1s-1 ~ 5x107 M-1s-1, 더욱 구체적으로 5x105 M-1s-1 ~ 107 M-1s-1의 Kon 비율로 인간 PDL1과 결합하고;
d. 마카카 파시큘라리스(사이노몰거스) PDL1과 교차 반응성이고;
e. 무스 무스큘러스(Mus musculus) PDL1에 교차 반응성이 아니고/아니거나;
f. scFv 포맷을 가질 때, 시차주사형광도측정법에 의해 확정되는 용융 온도(Tm)가 적어도 55℃, 예컨대 적어도 60℃, 바람직하게는 적어도 65℃, 더욱 바람직하게는 적어도 70℃이고, 구체적으로 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 150 mM NaCl를 포함하는 인산염-시트르산염 완충제(pH 6.4)중에 제제화되고, 구체적으로 상기 항체는 150 mM NaCl를 포함하는 50 mM의 인산염-시트르산염 완충제(pH 6.4)중에 제제화되고;
g. scFv 포맷을 가지고, 상기 항체의 출발 농도가 10　mg/ml일 때, 5회차의 연속 동결-해동 주기 이후의 단량체 함량 감소율이 5% 미만, 바람직하게 3% 미만, 더욱 바람직하게 1% 미만이고, 구체적으로 상기 항체는 150 mM NaCl를 포함하는 50 mM 인산염-시트르산염 완충제(pH 6.4)중에 제제화되고/제제화되거나;
h. scFv 포맷을 가지고, 상기 항원 결합 단편의 출발 농도가 10　mg/ml일 때, 적어도 2주동안, 구체적으로 적어도 4주 동안 4℃에서 보관된 후의 단량체 함량 감소율이 15% 미만, 예컨대 12% 미만, 10% 미만, 7% 미만, 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 바람직하게 1% 미만이고, 구체적으로 상기 항체는 150 mM NaCl를 포함하는 50 mM 인산염-시트르산염 완충제(pH 6.4)중에 제제화되는, 약학 조성물 또는 키트.
35. 제33 항목 또는 제34 항목의 약학 조성물 또는 키트로서, 상기 PDL1-BD는
(i) 서열 번호 43, 44 및 45의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 서열 각각과, 서열 번호 49, 50 및 51의 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 서열 각각; 및
(ii) VH3 또는 VH4 도메인 틀 서열 FR1 ~ FR4; 구체적으로 VH3 도메인 틀 서열 FR1 ~ FR4; 및
(iii) Vκ 아형의 것, 구체적으로 Vκ1 및 Vκ3 아형의 것으로부터 선택되고, 구체적으로 Vκ1 아형의 것인 틀 영역 FR1, FR2 및 FR3과, Vκ FR4 및 Vλ FR4로부터 선택되는 틀 FR4, 구체적으로 서열 번호 94 ~ 서열 번호 101중 임의의 것에 대해 적어도 70%, 80%, 90% 동일성, 구체적으로 적어도 90% 동일성을 보이는 아미노산 서열을 포함하는 Vλ FR4, 더욱 구체적으로 서열 번호 94 ~ 서열 번호 101중 임의의 것으로부터 선택되는 Vλ FR4, 구체적으로 서열 번호 94 또는 서열 번호 101에 따른 Vλ FR4를 포함하는 VL 틀을 포함하는 VL 도메인
을 포함하는, 약학 조성물 또는 키트.
36. 제33 항목 또는 제34 항목의 약학 조성물 또는 키트로서, 상기 PDL1-BD는
(i) 서열 번호 57, 58 및 59의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 서열 각각과, 서열 번호 63, 64 및 65의 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 서열 각각; 및
(ii) VH3 또는 VH4 도메인 틀 서열 FR1 ~ FR4; 구체적으로 VH3 도메인 틀 서열 FR1 ~ FR4; 및
(iii) Vκ 아형의 것, 구체적으로 Vκ1 및 Vκ3 아형의 것으로부터 선택되고, 구체적으로 Vκ1 아형의 것인 틀 영역 FR1, FR2 및 FR3과, Vκ FR4 및 Vλ FR4로부터 선택되는 틀 FR4, 구체적으로 서열 번호 94 ~ 서열 번호 101중 임의의 것에 대해 적어도 70%, 80%, 90% 동일성, 구체적으로 적어도 90% 동일성을 보이는 아미노산 서열을 포함하는 Vλ FR4, 더욱 구체적으로 서열 번호 94 ~ 서열 번호 101중 임의의 것으로부터 선택되는 Vλ FR4, 구체적으로 서열 번호 94 또는 서열 번호 101에 따른 Vλ FR4를 포함하는 VL 틀을 포함하는 VL 도메인
을 포함하는, 약학 조성물 또는 키트.
37. 제33 항목 내지 제36 항목 중 어느 한 항목의 약학 조성물 또는 키트로서, 상기 PDL1-BD는 서열 번호 46, 47, 48, 60, 61 및 62로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 VH 서열과, 서열 번호 52, 53, 66 및 67로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 VL 서열을 포함하는, 약학 조성물 또는 키트.
38. 제33 항목 내지 제36 항목 중 어느 한 항목의 약학 조성물 또는 키트로서, 상기 PDL1-BD는
(a) 서열 번호 46의 VH 서열 및 서열 번호 52의 VL 서열;
(b) 서열 번호 47의 VH 서열 및 서열 번호 52의 VL 서열;
(c) 서열 번호 48의 VH 서열 및 서열 번호 53의 VL 서열;
(d) 서열 번호 60의 VH 서열 및 서열 번호 66의 VL 서열;
(e) 서열 번호 61의 VH 서열 및 서열 번호 67의 VL 서열; 또는
(f) 서열 번호 62의 VH 서열 및 서열 번호 66의 VL 서열
을 포함하는, 약학 조성물 또는 키트.
39. 제38 항목의 약학 조성물 또는 키트로서, 상기 PDL1-BD는
(a) 서열 번호 46의 VH 서열 및 서열 번호 52의 VL 서열; 또는
(b) 서열 번호 48의 VH 서열 및 서열 번호 53의 VL 서열
을 포함하는, 약학 조성물 또는 키트.
40. 제38 항목의 약학 조성물 또는 키트로서, 상기 PDL1-BD는
(a) 서열 번호 61의 VH 서열 및 서열 번호 67의 VL 서열; 또는
(b) 서열 번호 62의 VH 서열 및 서열 번호 66의 VL 서열
을 포함하는, 약학 조성물 또는 키트.
41. 제7 항목 내지 제40 항목 중 어느 한 항목의 약학 조성물 또는 키트로서, 상기 hSA-BD는
(i) 항체 VH 틀, 구체적으로 인간 항체 VH 틀, 구체적으로 인간 VH3 틀에 매립된 서열 번호 71, 72 및 73의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 서열과,
(ii) 항체 VL 틀, 구체적으로 인간 항체 VL 틀에 매립된 서열 번호 75, 76 및 77의 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 서열[단 VL 틀은 Vκ 아형의 것, 구체적으로 Vκ1 및 Vκ3 아형의 것으로부터 선택되고, 구체적으로 Vκ1 아형의 것인 틀 영역 FR1, FR2 및 FR3과, Vκ FR4 및 Vλ FR4로부터 선택되고, 구체적으로 서열 번호 94 ~ 서열 번호 101 중 임의의 것에 대하여 적어도 70%, 80%, 90% 동일성, 구체적으로 적어도 90% 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 Vλ FR4, 더욱 구체적으로 서열 번호 94 ~ 서열 번호 101 중 임의의 것으로부터 선택되는 Vλ FR4, 구체적으로 서열 번호 94 또는 101에 따른 Vλ FR4인 틀 FR4을 포함함]
또는
(i) 항체 VH 틀, 구체적으로 인간 항체 VH 틀, 구체적으로 인간 VH3 틀에 매립된 서열 번호 80, 81 및 82의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 서열과,
(ii) 항체 VH 틀, 구체적으로 인간 항체 VL 틀에 매립된 서열 번호 84, 85 및 86의 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 서열[단 VL 틀은 Vκ 아형의 것, 구체적으로 Vκ1 및 Vκ3 아형의 것으로부터 선택되고, 구체적으로 Vκ1 아형의 것인 틀 영역 FR1, FR2 및 FR3과, Vκ FR4 및 Vλ FR4로부터 선택되고, 구체적으로 서열 번호 94 ~ 서열 번호 101 중 임의의 것에 대하여 적어도 70%, 80%, 90% 동일성, 구체적으로 적어도 90% 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 Vλ FR4, 더욱 구체적으로 서열 번호 94 ~ 서열 번호 101 중 임의의 것으로부터 선택되는 Vλ FR4, 구체적으로 서열 번호 94 또는 101에 따른 Vλ FR4인 틀 FR4을 포함함]
를 포함하는, 약학 조성물 또는 키트.
42. 제41 항목의 약학 조성물 또는 키트로서, 상기 hSA-BD는 서열 번호 74, 83, 189, 190 및 191로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 VH 서열과, 서열 번호 78, 87, 192 및 193으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 VL 서열을 포함하는, 약학 조성물 또는 키트.
43. 제41 항목 또는 제42 항목의 약학 조성물 또는 키트로서, 상기 hSA-BD는
(a) 서열 번호 74의 VH 서열 및 서열 번호 78의 VL 서열;
(b) 서열 번호 83의 VH 서열 및 서열 번호 87의 VL 서열;
(c) 서열 번호 190의 VH 서열 및 서열 번호 192의 VL 서열;
(d) 서열 번호 191의 VH 서열 및 서열 번호 192의 VL 서열; 또는
(e) 서열 번호 189의 VH 서열 및 서열 번호 193의 VL 서열;
을 포함하는, 약학 조성물 또는 키트.
44. 제42 항목 또는 제43 항목의 약학 조성물 또는 키트로서, 상기 VH 도메인은 51번 위치(AHo 번호매김)에 시스테인을 포함하고, 상기 VL 도메인은 141번 위치(AHo 번호매김)에 시스테인을 포함하는, 약학 조성물 또는 키트.
45. 제1 항목 내지 제44 항목 중 어느 한 항목의 약학 조성물 또는 키트로서, 상기 다중 특이적 항체 MA1은 scDB; 2중 특이적 T 세포 점유체(BiTE; 탠덤 디-scFv), 탠덤 트리-scFv; Fab-(scFv); scFab-dsscFv; 트리바디(Fab-(scFv)2); Fab2; Fab-Fv2; 다이아바디; 트리아바디; scDb-scFv; 이종이량체 Fc 도메인 이외의 이종이량체화 도메인의 N-말단 및/또는 C-말단에 융합된 scDb-scFv, 다이아바디, Fab-Fv2, Fab2, Fab-(scFv)2, scFab-dsscFv, Fab-(scFv), 탠덤 트리-scFv 또는 scDb; 및 MATCH로 이루어진 군으로부터 선택되는 포맷을 가지는, 약학 조성물 또는 키트.
46. 제1 항목 내지 제6 항목 중 어느 한 항목의 약학 조성물 또는 키트로서, 상기 MA1은 서열 번호 105, 106, 107, 108, 109, 110, 및 111중 임의의 것으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 scDb인, 약학 조성물 또는 키트.
47. 제1 항목 내지 제6 항목 중 어느 한 항목의 약학 조성물 또는 키트로서, 상기 MA1은 서열 번호 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129 및 130중 임의의 것으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 scDb-scFv이고, 바람직하게, 상기 MA1은 서열 번호 125, 126, 127 및 130으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 scDb-scFv이고, 더욱 바람직하게 상기 MA1은 서열 번호 125, 127 및 130으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 scDb-scFv인, 약학 조성물 또는 키트.
48. 제1 항목 내지 제47 항목 중 어느 한 항목의 약학 조성물 또는 키트로서, MA2의 상기 CD3-BD는 CD3ε과 결합하는, 약학 조성물 또는 키트.
49. 제48 항목의 약학 조성물 또는 키트로서, 상기 CD3-BD는 SPR에 의해 측정되는 바에 따르면 50　nM 이하의 1가 KD, 구체적으로 0.5 nM ~ 50　nM, 구체적으로 1 nM ~ 40 nM, 구체적으로 2 nM ~ 35 nM, 구체적으로 3 nM ~ 30 nM의 1가 KD로 CD3ε과 결합하는, 약학 조성물 또는 키트.
50. 제48 항목 또는 제49 항목의 약학 조성물 또는 키트로서, 상기 CD3-BD는
(i) 항체 VH 틀, 구체적으로 인간 항체 VH 틀, 구체적으로 인간 VH3 틀에 매립된 서열 번호 131, 132 및 133의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 서열과,
(ii) 항체 VH 틀, 구체적으로 인간 항체 VL 틀에 매립된 서열 번호 135, 136 및 137의 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 서열[단 VL 틀은 Vκ 아형의 것, 구체적으로 Vκ1 및 Vκ3 아형의 것으로부터 선택되고, 구체적으로 Vκ1 아형의 것인 틀 영역 FR1, FR2 및 FR3과, Vκ FR4 및 Vλ FR4로부터 선택되고, 구체적으로 서열 번호 94 ~ 서열 번호 101 중 임의의 것에 대하여 적어도 70%, 80%, 90% 동일성, 구체적으로 적어도 90% 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 Vλ FR4, 더욱 구체적으로 서열 번호 94 ~ 서열 번호 101 중 임의의 것으로부터 선택되는 Vλ FR4, 구체적으로 서열 번호 94 또는 101에 따른 Vλ FR4인 틀 FR4를 포함함]
을 포함하는, 약학 조성물 또는 키트.
51. 제50 항목의 약학 조성물 또는 키트로서, 상기 CD3-BD는
(i) 서열 번호 134 또는 182의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인, 및
(ii) 서열 번호 138의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인
을 포함하는, 약학 조성물 또는 키트.
52. 제1 항목 내지 제51 항목 중 어느 한 항목의 약학 조성물 또는 키트로서, 상기 종양 세포 연관 항원(TAA)은 CD138, CD79b, TPBG(5T4), HER2, MSLN, MUC1, CA-125(MUC16), PSMA, BCMA, CD19, EpCAM, CLEC12A(CLL1), CD20, CD22, CEA, CD33, EGFR, GPC3, CD123, CD38, CD33, CD276, CDH3(카데린 3), FGFR1, SSTR2, CD133, EPHA2, HLA-A2, IL13RA2, ROR1, CEACAM6, CD135, GD-2, GA733, CD135(FLT3), CSPG4 및 TAG-72로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게 TAA는 CD138, CD79b, CD123, HER2, MSLN, PSMA, BCMA, CD19, CD20, CEA, CD38, CD33, CLEC12a 및 ROR1로 이루어진 군으로부터 선택되고, 구체적으로 TAA는 HER2, MSLN 및 ROR1으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학 조성물 또는 키트.
53. 제1 항목 내지 제52 항목 중 어느 한 항목의 약학 조성물 또는 키트로서, 상기 MA2는 TAA-BD 1개를 포함하는, 약학 조성물 또는 키트.
54. 제53 항목의 약학 조성물 또는 키트로서, 상기 TAA-BD는 SPR에 의해 측정되는 바에 따르면 50　nM 미만의 1가 해리상수(KD), 구체적으로 20　nM 미만, 구체적으로 10 nM 미만, 구체적으로 5 nM 미만, 구체적으로 0.01 nM ~ 2 nM, 구체적으로 0.02 nM ~ 1 nM, 구체적으로 0.03 nM ~ 0.5 nM의 1가 KD로 상기 TAA와 결합하고, 구체적으로 상기 TAA-BD는 scFv인, 약학 조성물 또는 키트.
55. 제53 항목 또는 제54 항목의 약학 조성물 또는 키트로서, 상기 TAA-BD는 메소텔린(MSLN)과 특이적으로 결합하는 메소텔린 결합 도메인(MSLN-BD)인, 약학 조성물 또는 키트.
56. 제55 항목의 약학 조성물 또는 키트로서, 상기 MSLN-BD는
(i) 서열 번호 139, 140 및 141의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3 서열 각각과, 서열 번호 143, 144 및 145의 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 서열 각각; 및
(ii) VH3 또는 VH4 도메인 틀 서열 FR1 ~ FR4; 바람직하게 VH3 도메인 틀 서열 FR1 ~ FR4; 및
(iii) Vκ 아형의 것, 구체적으로 Vκ1 및 Vκ3 아형의 것으로부터 선택되고, 구체적으로 Vκ1 아형의 것인 틀 영역 FR1, FR2 및 FR3, 그리고 Vκ FR4 및 Vλ FR4로부터 선택되거나, 구체적으로 서열 번호 94 ~ 서열 번호 101중 임의의 것에 대하여 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%의 동일성, 구체적으로 적어도 90%의 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 Vλ FR4, 더욱 구체적으로 서열 번호 94 ~ 서열 번호 101중 임의의 것으로부터 선택되는 Vλ FR4, 구체적으로 서열 번호 94 또는 101에 따른 Vλ FR4인 틀 FR4를 포함하는 VL 틀을 포함하는 VL 도메인
을 포함하는, 약학 조성물 또는 키트.
57. 제55 항목 또는 제56 항목의 약학 조성물 또는 키트로서, 상기 MSLN-BD는
a) 서열 번호 139, 140 및 141의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3 서열 각각,
b) 서열 번호 143, 144 및 145의 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 서열 각각,
c) 아미노산 서열 서열 번호 142와 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 VH 서열, 및
d) 아미노산 서열 서열 번호 146과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 VL 서열
을 포함하는, 약학 조성물 또는 키트.
58. 제55 항목 내지 제57 항목 중 어느 한 항목의 약학 조성물 또는 키트로서, 상기 MSLN-BD는
a. 구체적으로 SPR에 의해 측정되는 바에 따르면 10　nM 미만, 구체적으로 0.01 nM ~ 5　nM, 구체적으로 0.02 nM ~ 1 nM의 1가 해리상수(KD)로 인간 MSLN과 결합하고, 구체적으로 상기 MSLN-BD는 scFv이고/이거나;
b. 마카카 파시큘라리스(사이노몰거스) MSLN과 교차 반응성으로서, 구체적으로 SPR에 의해 측정되는 바에 따르면 15　nM 미만, 구체적으로 0.01 nM ~ 10　nM, 구체적으로 0.02 nM ~ 5 nM의 1가 KD로 사이노몰거스 MSLN과 결합하되, 구체적으로 상기 MSLN-BD는 scFv인, 약학 조성물 또는 키트.
59. 제53 항목 또는 제54 항목의 약학 조성물 또는 키트로서, 상기 TAA-BD는 HER2(HER2)와 특이적으로 결합하는 HER2 결합 도메인(HER2-BD)인, 약학 조성물 또는 키트.
60. 제55 항목의 약학 조성물 또는 키트로서, 상기 HER2-BD는
(i) 서열 번호 165, 166 및 167의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3 서열 각각과, 서열 번호 170, 171 및 172의 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 서열 각각; 및
(ii) VH3 또는 VH4 도메인 틀 서열 FR1 ~ FR4; 구체적으로 VH3 도메인 틀 서열 FR1 ~ FR4; 및
(iii) Vκ 아형의 것, 구체적으로 Vκ1 및 Vκ3 아형의 것으로부터 선택되고, 구체적으로 Vκ1 아형의 것인 틀 영역 FR1, FR2 및 FR3, 그리고 Vκ FR4 및 Vλ FR4로부터 선택되거나, 구체적으로 서열 번호 94 ~ 서열 번호 101중 임의의 것에 대하여 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%의 동일성, 구체적으로 적어도 90%의 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 Vλ FR4, 더욱 구체적으로 서열 번호 94 ~ 서열 번호 101중 임의의 것으로부터 선택되는 Vλ FR4, 구체적으로 서열 번호 94 또는 101에 따른 Vλ FR4인 틀 FR4를 포함하는 VL 틀을 포함하는 VL 도메인
을 포함하는, 약학 조성물 또는 키트.
61. 제55 항목 또는 제56 항목의 약학 조성물 또는 키트로서, 상기 HER2-BD는
a) 서열 번호 165, 166 및 167의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3 서열 각각;
b) 서열 번호 170, 171 및 172의 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 서열 각각;
c) 아미노산 서열 서열 번호 168 또는 169와 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 VH 서열; 및
d) 아미노산 서열 서열 번호 173 또는 174와 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 VL 서열
을 포함하는, 약학 조성물 또는 키트.
62. 제53 항목 또는 제54 항목의 약학 조성물 또는 키트로서, 상기 TAA-BD는 ROR1과 특이적으로 결합하는 ROR1 결합 도메인(ROR1-BD)인, 약학 조성물 또는 키트.
63. 제62 항목의 약학 조성물 또는 키트로서, 상기 ROR1-BD는
(i) 서열 번호 215, 216 및 217의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3 서열 각각과, 서열 번호 218, 219 및 220의 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 서열 각각; 및
(ii) VH3 또는 VH4 도메인 틀 서열 FR1 ~ FR4; 바람직하게 VH3 도메인 틀 서열 FR1 ~ FR4; 및
(iii) Vκ 아형의 것, 구체적으로 Vκ1 및 Vκ3 아형의 것으로부터 선택되고, 구체적으로 Vκ1 아형의 것인 틀 영역 FR1, FR2 및 FR3, 그리고 Vκ FR4 및 Vλ FR4로부터 선택되거나, 구체적으로 서열 번호 94 ~ 서열 번호 101중 임의의 것에 대하여 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%의 동일성, 구체적으로 적어도 90%의 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 Vλ FR4, 더욱 구체적으로 서열 번호 94 ~ 서열 번호 101중 임의의 것으로부터 선택되는 Vλ FR4, 구체적으로 서열 번호 94 또는 101에 따른 Vλ FR4인 틀 FR4를 포함하는 VL 틀을 포함하는 VL 도메인
을 포함하는, 약학 조성물 또는 키트.
64. 제62 항목 또는 제63 항목의 약학 조성물 또는 키트로서, 상기 ROR1-BD는
a) 서열 번호 215, 216 및 217의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3 서열 각각;
b) 서열 번호 218, 219 및 220의 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 서열 각각;
c) 아미노산 서열 서열 번호 221 또는 222와 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 VH 서열; 및
d) 아미노산 서열 서열 번호 223과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 VL 서열
을 포함하는, 약학 조성물 또는 키트.
65. 제1 항목 내지 제52 항목 중 어느 한 항목의 약학 조성물 또는 키트로서, 상기 MA2는 TAA-BD 2개를 포함하는, 약학 조성물 또는 키트.
66. 제65 항목의 약학 조성물 또는 키트로서, MA2의 TAA-BD 2개는 동일한 항원과 결합하는, 약학 조성물 또는 키트.
67. 제65 항목 또는 제66 항목의 약학 조성물 또는 키트로서, TAA는 자체의 세포외 부분이 환자의 혈청중에 가용성 형태로서 나타나기도 하는 ROR1, HER2 및 종양 세포 연관 항원으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 구체적으로 TAA는 HER2, MSLN 및 ROR1으로 이루어진 군으로부터 선택되고/선택되거나, TAA는 항원결합능측정법(antigen binding capacity measurement)에 의해 확정되는 바에 따르면 암세포상 특정 TAA 밀도의 10% ~ 75%에 대응하는 양만큼 건강한 세포 표면에도 발현되는 ROR1 및 종양 세포 연관 항원으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학 조성물 또는 키트.
68. 제65 항목 내지 제67 항목 중 어느 한 항목의 약학 조성물 또는 키트로서, 상기 TAA-BD는 SPR에 의해 측정되는 바에 따르면 0.1 nM ~ 50 nM, 구체적으로 0.2 nM ~ 30　nM, 구체적으로 0.3 nM ~ 20 nM, 구체적으로 0.4 nM ~ 10 nM 범위의 1가 해리상수(KD)로 상기 TAA와 결합하고, 구체적으로 상기 TAA-BD는 scFv인, 약학 조성물 또는 키트.
69. 제65 항목 내지 제68 항목 중 어느 한 항목의 약학 조성물 또는 키트로서, 상기 TAA-BD는 메소텔린(MSLN), 구체적으로 인간 메소텔린과 특이적으로 결합하는 메소텔린 결합 도메인(MSLN-BD)인, 약학 조성물 또는 키트.
70. 제69 항목의 약학 조성물 또는 키트로서, 상기 MSLN-BD는 SPR에 의해 측정되는 바에 따르면 0.4 nM ~ 50 nM, 바람직하게 0.4 nM ~ 40　nM, 더욱 바람직하게 0.5 nM ~ 30 nM, 더욱더 바람직하게 0.5 nM ~ 20 nM 범위의 1가 해리상수(KD)로 메소텔린(MSLN)과 결합하고, 구체적으로 상기 MSLN-BD는 scFv인, 약학 조성물 또는 키트.
71. 제69 항목 또는 제70 항목의 약학 조성물 또는 키트로서, 상기 MSLN-BD는 마카카 파시큘라리스(사이노몰거스) MSLN과 교차 반응성으로서, 구체적으로 SPR에 의해 측정되는 바에 따르면 3 nM ~ 75 nM, 구체적으로 3 nM ~ 60 nM, 구체적으로 4 nM ~ 50 nM, 구체적으로 5 nM ~ 40　nM의 범위의 1가 KD로 사이노몰거스 MSLN과 결합하되, 구체적으로 상기 MSLN-BD는 scFv인, 약학 조성물 또는 키트.
72. 제69 항목 내지 제71 항목 중 어느 한 항목의 약학 조성물 또는 키트로서, 상기 MSLN-BD는
(i) 서열 번호 147, 148(또는 151) 및 149의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3 서열 각각과, 서열 번호 153, 154 및 155의 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 서열 각각; 또는 서열 번호 157, 158 및 159의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3 서열 각각과, 서열 번호 161, 162 및 163의 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 서열 각각; 또는 서열 번호 197, 198 및 199의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3 서열 각각과, 서열 번호 200, 201 및 202의 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 서열 각각; 및
(ii) VH3 또는 VH4 도메인 틀 서열 FR1 ~ FR4; 구체적으로 VH3 도메인 틀 서열 FR1 ~ FR4; 및
(iii) Vκ 아형의 것, 구체적으로 Vκ1 및 Vκ3 아형의 것으로부터 선택되고, 구체적으로 Vκ1 아형의 것인 틀 영역 FR1, FR2 및 FR3, 그리고 Vκ FR4 및 Vλ FR4로부터 선택되거나, 구체적으로 서열 번호 94 ~ 서열 번호 101중 임의의 것에 대하여 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%의 동일성, 구체적으로 적어도 90%의 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 Vλ FR4, 더욱 구체적으로 서열 번호 94 ~ 서열 번호 101중 임의의 것으로부터 선택되는 Vλ FR4, 구체적으로 서열 번호 94 또는 101에 따른 Vλ FR4인 틀 FR4를 포함하는 VL 틀을 포함하는 VL 도메인
을 포함하는, 약학 조성물 또는 키트.
73. 제72 항목의 약학 조성물 또는 키트로서, 상기 MSLN-BD는
a.1) 서열 번호 147, 148(또는 151) 및 149의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3 서열 각각,
b.1) 서열 번호 153, 154 및 155의 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 서열 각각,
c.1) 아미노산 서열 서열 번호 150과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 VH 서열, 및
d.1) 아미노산 서열 서열 번호 156과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 VL 서열
또는
a.2) 서열 번호 147, 148(또는 151) 및 149의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3 서열 각각,
b.2) 서열 번호 153, 154 및 155의 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 서열 각각,
c.2) 아미노산 서열 서열 번호 152와 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 VH 서열, 및
d.2) 아미노산 서열 서열 번호 156과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 VL 서열
또는
a.3) 서열 번호 157, 158 및 159의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3 서열 각각,
b.3) 서열 번호 161, 162 및 163의 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 서열 각각,
c.3) 아미노산 서열 서열 번호 160과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 VH 서열, 및
d.3) 아미노산 서열 서열 번호 164와 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 VL 서열
또는
a.4) 서열 번호 157, 158 및 159의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3 서열 각각,
b.4) 서열 번호 161, 162 및 163의 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 서열 각각,
c.4) 아미노산 서열 서열 번호 194 또는 195와 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 VH 서열, 및
d.4) 아미노산 서열 서열 번호 196과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 VL 서열
또는
a.5) 서열 번호 197, 198 및 199의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3 서열 각각,
b.5) 서열 번호 200, 201 및 202의 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 서열 각각,
c.5) 아미노산 서열 서열 번호 203 또는 204와 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 VH 서열, 및
d.5) 아미노산 서열 서열 번호 205와 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 VL 서열
을 포함하는, 약학 조성물 또는 키트.
74. 제65 항목 내지 제68 항목 중 어느 한 항목의 약학 조성물 또는 키트로서, 상기 TAA-BD는 ROR1, 구체적으로 인간 ROR1과 특이적으로 결합하는 ROR1 결합 도메인(ROR1-BD)인, 약학 조성물 또는 키트.
75. 제74 항목의 약학 조성물 또는 키트로서, 상기 ROR1-BD는
(i) 서열 번호 206, 207 및 208의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3 서열 각각과, 서열 번호 209, 210 및 211의 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 서열 각각; 및
(ii) VH3 또는 VH4 도메인 틀 서열 FR1 ~ FR4; 구체적으로 VH3 도메인 틀 서열 FR1 ~ FR4; 및
(iii) Vκ 아형의 것, 구체적으로 Vκ1 및 Vκ3 아형의 것으로부터 선택되고, 구체적으로 Vκ1 아형의 것인 틀 영역 FR1, FR2 및 FR3, 그리고 Vκ FR4 및 Vλ FR4로부터 선택되거나, 구체적으로 서열 번호 94 ~ 서열 번호 101중 임의의 것에 대하여 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%의 동일성, 구체적으로 적어도 90%의 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 Vλ FR4, 더욱 구체적으로 서열 번호 94 ~ 서열 번호 101중 임의의 것으로부터 선택되는 Vλ FR4, 구체적으로 서열 번호 94 또는 101에 따른 Vλ FR4인 틀 FR4를 포함하는 VL 틀을 포함하는 VL 도메인
을 포함하는, 약학 조성물 또는 키트.
76. 제74 항목의 약학 조성물 또는 키트로서, 상기 ROR1-BD는
a.1) 서열 번호 206, 207 및 208의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3 서열 각각,
b.1) 서열 번호 209, 210 및 211의 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 서열 각각,
c.1) 아미노산 서열 서열 번호 212와 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 VH 서열, 및
d.1) 아미노산 서열 서열 번호 214와 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 VL 서열
또는
a.2) 서열 번호 206, 207 및 208의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3 서열 각각,
b.2) 서열 번호 209, 210 및 211의 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 서열 각각,
c.2) 아미노산 서열 서열 번호 213과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 VH 서열, 및
d.2) 아미노산 서열 서열 번호 214와 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 VL 서열
을 포함하는, 약학 조성물 또는 키트.
77. 제72 항목, 제73 항목, 제75 항목 또는 제76 항목의 약학 조성물 또는 키트로서, 상기 VH 도메인은 51번 위치(AHo 번호매김)에 시스테인을 포함하고, 상기 VL 도메인은 141번 위치(AHo 번호매김)에 시스테인을 포함하는, 약학 조성물 또는 키트.
78. 제1 항목 내지 제77 항목 중 어느 한 항목의 약학 조성물 또는 키트로서, 상기 다중 특이적 항체 MA2는 scDB; 2중 특이적 T 세포 점유체(BiTE; 탠덤 디-scFv); 탠덤 트리-scFv; Fab-(scFv); scFab-dsscFv; 트리바디(Fab-(scFv)2); Fab2; Fab-Fv2; 다이아바디; 트리아바디; 테트라바디; scDb-scFv; 디-다이아바디; scFv-Fc-scFv 융합체(ADAPTIR); DVD-Ig; IgG-scFv 융합체, 예컨대 CODV-IgG, 모리슨(IgG CH3-scFv 융합체(모리슨 L) 또는 IgG CL-scFv 융합체(모리슨　H)), bsAb(경쇄의 C 말단에 결합된 scFv), Bs1Ab(경쇄의 N 말단에 결합된 scFv), Bs2Ab(중쇄의 N 말단에 결합된 scFv), Bs3Ab(중쇄의 C 말단에 결합된 scFv), Ts1Ab(중쇄 및 경쇄 둘 다의 N 말단에 결합된 scFv) 및 Ts2Ab(중쇄의 C 말단에 결합된 dsscFv); DARTTM; TRIDENTTM; 이종이량체 Fc 도메인 이외 이종이량체화 도메인의 N 말단 및/또는 C 말단에 융합된 scDb-scFv, 다이아바디, Fab-Fv2, Fab2, Fab-(scFv)2, scFab-dsscFv, Fab-(scFv), 탠덤 트리-scFv 또는 scDb; MATCH 및 DuoBodies로 이루어진 군으로부터 선택되는 포맷을 가지는, 약학 조성물 또는 키트.
79. 제1 항목 내지 제78 항목 중 어느 한 항목의 약학 조성물 또는 키트로서, 상기 다중 특이적 항체 MA2는 모리슨 L, 모리슨 H, scFv-Fc-scFv 융합체 및 MATCH 포맷, 바람직하게 모리슨 L 및 MATCH 포맷으로 이루어진 군으로부터 선택되는 포맷을 가지고; 구체적으로 상기 MA2는 MATCH 포맷을 가지고; 구체적으로 상기 MA2는 scMATCH3, MATCH3 또는 MATCH4인, 약학 조성물 또는 키트.
80. 제1 항목 내지 제79 항목 중 어느 한 항목의 약학 조성물 또는 키트로서, 상기 다중 특이적 항체 MA2는 단일 사슬 단백질인, 약학 조성물 또는 키트.
81. 제80 항목의 약학 조성물 또는 키트로서, 상기 단일 사슬 단백질은
(i) 제1 VL 도메인,
(ii) 제1 폴리펩티드 링커,
(iii) 제1 VH 도메인,
(iv) 제2 폴리펩티드 링커,
(v) 제2 VL 도메인,
(vi) 제3 폴리펩티드 링커, 및
(vii) 제2 VH 도메인
으로 이루어진 아미노산 서열을 진술된 순서로 일렬로 배열된채 포함하고,
상기 제1 VL 도메인은 상기 제2 VH 도메인과 결합하여, 제1 결합 도메인을 형성하고, 상기 제2 VL 도메인은 상기 제1 VH 도메인과 결합하여, 제2 결합 도메인을 형성하고,
상기 단일 사슬 단백질은
(viii) 제4 폴리펩티드 링커를 통해 연결된 제3 VL 도메인 및 제3 VH 도메인에 의해 형성된 제3 결합 도메인으로서, 제5 폴리펩티드 링커를 통해 상기 아미노산 서열의 C 말단 또는 N 말단쪽에 융합된 제3 결합 도메인
을 추가로 포함하고,
상기 결합 도메인 3개는 이하의 특이성, 즉
a) TAA와 특이적으로 결합하는 제1 결합 도메인(TAA-BD), 구체적으로 메소텔린과 특이적으로 결합하는 제1 결합 도메인(MSLN-BD), 또는 hSA와 특이적으로 결합하는 제1 결합 도메인(hSA-BD);
b) 인간 CD3과 특이적으로 결합하는 제2 결합 도메인(CD3-BD); 및
c) TAA와 특이적으로 결합하는 제3 결합 도메인(TAA-BD), 구체적으로 메소텔린과 특이적으로 결합하는 제3 결합 도메인(MSLN-BD)
을 가지는, 약학 조성물 또는 키트.
82. 제80 항목 또는 제81 항목의 약학 조성물 또는 키트로서, 상기 단일 사슬 단백질은 서열 번호 175로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하고, 더욱 구체적으로는 서열 번호 175의 아미노산 서열을 포함하고, 특히 아미노산 서열 서열 번호 175로 이루어진, 약학 조성물 또는 키트.
83. 제1 항목 내지 제79 항목 중 어느 한 항목의 약학 조성물 또는 키트로서, 상기 다중 특이적 항체 MA2는 제1 단일 사슬 단백질 및 제2 단일 사슬 단백질을 포함하는 MATCH3 또는 MATCH4 포맷의 이종이량체 단백질이고,
상기 제1 단일 사슬 단백질은
(ia) 제1 VL 도메인,
(iia) 제1 폴리펩티드 링커, 및
(iiia) 제2 VL 도메인
으로 이루어진 제1 아미노산 서열을 (N 말단 → C 말단으로) 포함하고,
상기 제2 단일 사슬 단백질은
(ib) 제1 VH 도메인,
(iib) 제2 폴리펩티드 링커, 및
(iiib) 제2 VH 도메인
으로 이루어진 제2 아미노산 서열을 (N 말단 → C 말단으로) 포함하고,
상기 제1 VL 도메인은 상기 제1 또는 상기 제2 VH 도메인들 중 어느 하나와 결합하여 제1 결합 도메인을 형성하고, 상기 제2 VL 도메인은 상기 VH 도메인들 중 다른 하나와 결합하여 제2 결합 도메인을 형성하고,
상기 제1 단일 사슬 단백질 및 상기 제2 단일 사슬 단백질중 적어도 1개는
(iv) 제3 폴리펩티드 링커를 통해 연결된 제3 VL 도메인 및 제3 VH 도메인에 의해 형성되었고, 제4 폴리펩티드 링커를 통해 상기 제1 아미노산 서열 또는 상기 제2 아미노산 서열과 융합되는 제3 결합 도메인
을 추가로 포함하고,
선택적으로 MATCH4 포맷일 때, 상기 제1 단일 사슬 단백질 및 상기 제2 단일 사슬 단백질 중 적어도 1개는
(v) 제5 폴리펩티드 링커를 통해 연결된 제4 VL 도메인 및 제4 VH 도메인에 의해 형성되었고, 제6 폴리펩티드 링커를 통해 상기 제1 아미노산 서열 또는 상기 제2 아미노산 서열과 융합되는 제4 결합 도메인
을 추가로 포함하고,
상기 3개(MATCH3) 또는 선택적으로 4개(MATCH4)의 결합 도메인은,
결합 도메인 3개가 존재할 때(MATCH3) 이하의 특이성, 즉
a) TAA와 특이적으로 결합하는 결합 도메인(TAA-BD), 구체적으로 메소텔린과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(MSLN-BD) 중 1개;
b) 인간 CD3과 특이적으로 결합하는 또 다른 결합 도메인(CD3-BD); 그리고
c) 동일한 TAA와 특이적으로 결합하는 잔여 결합 도메인(TAA-BD), 구체적으로 메소텔린과 특이적으로 결합하는 잔여 결합 도메인 (MSLN-BD), 또는 인간 혈청 알부민과 특이적으로 결합하는 잔여 결합 도메인(hSA-BD)
을 가지거나, 또는
선택적 제4 결합 도메인이 존재할 때(MATCH4) 이하의 특이성, 즉
a) 동일한 TAA와 특이적으로 결합하는 결합 도메인(TAA-BD), 구체적으로 메소텔린과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(MSLN-BD) 2개;
b) 인간 CD3과 특이적으로 결합하는 또 다른 결합 도메인(CD3-BD); 및
c) 인간 혈청 알부민과 특이적으로 결합하는 잔여 결합 도메인(hSA-BD)
을 가지는, 약학 조성물 또는 키트.
84. 제83 항목의 약학 조성물 또는 키트로서, 선택적 제4 결합 도메인이 존재하지 않고, 상기 제1 결합 도메인 및 제2 결합 도메인 중 1개는 CD3-BD이고, 상기 제1 결합 도메인 및 제2 결합 도메인 중 또 다른 1개는 TAA-BD인, 약학 조성물 또는 키트.
85. 제83 항목의 약학 조성물 또는 키트로서, 선택적 제4 결합 도메인이 존재하고, 제3 결합 도메인은 제1 아미노산 서열 또는 제2 아미노산 서열 중 1개에 융합되고, 제4 결합 도메인은 상기 아미노산 서열 2개 중 또 다른 1개에 융합되는, 약학 조성물 또는 키트.
86. 제83 항목 또는 제85 항목의 약학 조성물 또는 키트로서, 선택적 제4 결합 도메인이 존재하고, 상기 제1 결합 도메인 및 제2 결합 도메인 중 1개는 CD3-BD이고, 상기 제1 결합 도메인 및 제2 결합 도메인 중 또 다른 1개는 hSA-BD인, 약학 조성물 또는 키트.
87. 제83 항목 내지 제86 항목 중 어느 한 항목의 약학 조성물 또는 키트로서, 상기 이종이량체 단백질은 상기 제1 VL 및 VH 도메인 및 제2 VL 및 VH 도메인 이외에 제1 단백질성 상호작용 도메인 및 제2 단백질성 상호작용 도메인의 동족 쌍을 포함하지 않고, 상기 제1 단백질성 상호작용 도메인은 상기 제1 단일 사슬 단백질에 포함되고, 상기 제2 단백질성 상호작용 도메인은 상기 제2 단일 사슬 단백질에 포함되는, 약학 조성물 또는 키트.
88. 제83 항목 내지 제87 항목 중 어느 한 항목의 약학 조성물 또는 키트로서, 상기 제1 단일 사슬 단백질 및 상기 제2 단일 사슬 단백질은 평행 방향으로 이종이량체화하는데, 즉 상기 제1 VL 도메인은 상기 제1 VH 도메인과 결합하고, 상기 제2 VL 도메인은 상기 제2 VH 도메인과 결합하는, 약학 조성물 또는 키트.
89. 제83 항목 내지 제87 항목 중 어느 한 항목의 약학 조성물 또는 키트로서, 상기 제1 단일 사슬 단백질 및 상기 제2 단일 사슬 단백질은 역평행 방형으로 이종이량체화하는데, 즉 상기 제1 VL 도메인은 상기 제2 VH 도메인과 결합하고, 상기 제2 VL 도메인은 상기 제1 VH 도메인과 결합하는, 약학 조성물 또는 키트.
90. 제83 항목 내지 제89 항목 중 어느 한 항목의 약학 조성물 또는 키트로서, 상기 제1 단일 사슬 단백질은 서열 번호 176의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하고, 더욱 구체적으로 서열 번호 176의 아미노산 서열을 포함하고, 특히 아미노산 서열 서열 번호 176으로 이루어져 있고,
상기 제2 단일 사슬 단백질은 서열 번호 177의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하고, 더욱 구체적으로 서열 번호 177의 아미노산 서열을 포함하고, 특히 아미노산 서열 서열 번호 177로 이루어져 있거나; 또는
상기 제1 단일 사슬 단백질은 서열 번호 178의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하고, 더욱 구체적으로 서열 번호 178의 아미노산 서열을 포함하고, 특히 아미노산 서열 서열 번호 178로 이루어져 있고,
상기 제2 단일 사슬 단백질은 서열 번호 179의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하고, 더욱 구체적으로 서열 번호 179의 아미노산 서열을 포함하고, 특히 아미노산 서열 서열 번호 179로 이루어져 있거나; 또는
상기 제1 단일 사슬 단백질은 서열 번호 224의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하고, 더욱 구체적으로 서열 번호 224의 아미노산 서열을 포함하고, 특히 아미노산 서열 서열 번호 224로 이루어져 있고,
상기 제2 단일 사슬 단백질은 서열 번호 225의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하고, 더욱 구체적으로 서열 번호 225의 아미노산 서열을 포함하고, 특히 아미노산 서열 서열 번호 225로 이루어져 있거나; 또는
상기 제1 단일 사슬 단백질은 서열 번호 226의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하고, 더욱 구체적으로 서열 번호 226의 아미노산 서열을 포함하고, 특히 아미노산 서열 서열 번호 226으로 이루어져 있고,
상기 제2 단일 사슬 단백질은 서열 번호 227의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하고, 더욱 구체적으로 서열 번호 227의 아미노산 서열을 포함하고, 특히 아미노산 서열 서열 번호 227로 이루어져 있거나; 또는
상기 제1 단일 사슬 단백질은 서열 번호 228의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하고, 더욱 구체적으로 서열 번호 228의 아미노산 서열을 포함하고, 특히 아미노산 서열 서열 번호 228로 이루어져 있고,
상기 제2 단일 사슬 단백질은 서열 번호 229의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하고, 더욱 구체적으로 서열 번호 229의 아미노산 서열을 포함하고, 특히 아미노산 서열 서열 번호 229로 이루어져 있거나; 또는
상기 제1 단일 사슬 단백질은 서열 번호 230의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하고, 더욱 구체적으로 서열 번호 230의 아미노산 서열을 포함하고, 특히 아미노산 서열 서열 번호 230으로 이루어져 있고,
상기 제2 단일 사슬 단백질은 서열 번호 231의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하고, 더욱 구체적으로 서열 번호 231의 아미노산 서열을 포함하고, 특히 아미노산 서열 서열 번호 231로 이루어져 있거나; 또는
상기 제1 단일 사슬 단백질은 서열 번호 232의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하고, 더욱 구체적으로 서열 번호 232의 아미노산 서열을 포함하고, 특히 아미노산 서열 서열 번호 232로 이루어져 있고,
상기 제2 단일 사슬 단백질은 서열 번호 233의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하고, 더욱 구체적으로 서열 번호 233의 아미노산 서열을 포함하고, 특히 아미노산 서열 서열 번호 233으로 이루어져 있거나; 또는
상기 제1 단일 사슬 단백질은 서열 번호 234의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하고, 더욱 구체적으로 서열 번호 234의 아미노산 서열을 포함하고, 특히 아미노산 서열 서열 번호 234로 이루어져 있고,
상기 제2 단일 사슬 단백질은 서열 번호 235의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하고, 더욱 구체적으로 서열 번호 235의 아미노산 서열을 포함하고, 특히 아미노산 서열 서열 번호 235로 이루어져 있는, 약학 조성물 또는 키트.
91. 제1 항목 내지 제90 항목 중 어느 한 항목의 약학 조성물 또는 키트로서, MA1 및 MA2의 상기 항체 가변 도메인들 중 적어도 1개는 부모 토끼 항체로부터 유래하는 CDR 영역을 포함하는, 약학 조성물 또는 키트.
92. 제1 항목 내지 제91 항목 중 어느 한 항목의 약학 조성물 또는 키트로서, TAA-BD 및 CD3-BD, 또는 TAA-BD 2개 및 CD3-BD 중 적어도 1개는 자체의 각각의 항원과 동시에 결합할 수 있고, 구체적으로 TAA-BD 및 CD3-BD, 또는 TAA-BD 2개 및 CD3-BD는 자체의 각각의 항원과 동시에 결합할 수 있는, 약학 조성물 또는 키트.
93. 의약으로서 사용하기 위한, 제1 항목 내지 제92 항목 중 어느 한 항목의 약학 조성물 또는 키트.
94. 질환, 구체적으로 인간의 질환, 더욱 구체적으로 암으로부터 선택되는 인간의 잘환을 치료하는데 사용하기 위한, 제1 항목 내지 제92 항목 중 어느 한 항목의 약학 조성물 또는 키트.
95. 제94 항목에 따른 질환을 치료하는데 사용하기 위한 제1 항목 내지 제92 항목 중 어느 한 항목의 약학 조성물 또는 키트로서, 상기 질환은 증식성 질환, 구체적으로 암, 구체적으로 흑색종, 중피종, 췌장암, 위의 암, 유방암, 난소암 및 폐암으로부터 선택되는 암인, 약학 조성물 또는 키트.
96. 질환, 구체적으로 인간의 질환, 더욱 구체적으로 암으로부터 선택되는 인간의 질환을 치료하기 위한 방법으로서, 제1 항목 내지 제92 항목 중 어느 한 항목의 약학 조성물 또는 키트를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
97. 제96 항목의 방법으로서, 상기 질환은 증식성 질환, 구체적으로 암, 구체적으로 흑색종, 중피종, 췌장암, 위의 암, 유방암, 난소암 및 폐암으로부터 선택된 암인 방법.
98. 질환을 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 방법으로서, CD137과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(CD137-BD) 1개와 PDL1과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(PDL1-BD) 1개를 포함하는 제1 다중 특이적 항체(MA1)와, 종양 세포 연관 항원과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(TAA-BD) 적어도 1개와, CD3과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(CD3-BD) 1개를 포함하는 제2 다중 특이적 항체(MA2)를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 다중 특이적 항체 MA1 및 MA2는 제1 항목 내지 제94 항목 중 어느 항목에 정의된 바와 같은, 방법.
99. 제98 항목의 방법으로서, 상기 질환은 증식성 질환, 구체적으로 암, 구체적으로 흑색종, 중피종, 췌장암, 위의 암, 유방암, 난소암 및 폐암으로부터 선택되는 암인 방법.
100. CD137과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(CD137-BD) 1개와, PDL1과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(PDL1-BD) 1개를 포함하고, 질환을 앓고 있는 대상체를 치료하는데 사용하기 위한 다중 특이적 항체 MA1으로서, 상기 다중 특이적 항체 MA1은, 종양 세포 연관 항원과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(TAA-BD) 적어도 1개와, CD3과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(CD3-BD) 1개를 포함하는 다중 특이적 항체 MA2와 조합되어 상기 대상체에 투여되되, 상기 다중 특이적 항체 MA1 및 MA2는 본원에 정의된 바와 같은, 다중 특이적 항체 MA1.
101. 종양 세포 연관 항원과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(TAA-BD) 1개와, CD3과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(CD3-BD) 1개를 포함하고, 질환을 앓고 있는 대상체를 치료하는데 사용하기 위한 다중 특이적 항체 MA2로서, 상기 다중 특이적 항체 MA2는, CD137과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(CD137-BD) 적어도 1개와, PDL1과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(PDL1-BD) 1개를 포함하는 다중 특이적 항체 MA1과 조합되어 상기 대상체에 투여되되, 상기 다중 특이적 항체 MA1 및 MA2는 본원에 정의된 바와 같은, 다중 특이적 항체 MA2.
102. 제100 항목에 따라 사용하기 위한 다중 특이적 항체 MA1 또는 제101 항목에 따라 사용하기 위한 다중 특이적 항체 MA2로서, 상기 질환은 증식성 질환, 구체적으로 암, 구체적으로 흑색종, 중피종, 췌장암, 위의 암, 유방암, 난소암 및 폐암으로부터 선택되는 암인, 다중 특이적 항체 MA1 또는 다중 특이적 항체 MA2.
도 1은, 본 발명에 적용된 다중 특이적 항체에 의한 T 세포 공자극 수용체의 표적 세포 의존적 활성화를 보여준다. CD137과 2가 모노클로날 항체의 가교는 T 세포의 전신 공자극을 촉발하고, 이는 FcγR 결합 매개 가교에 의해 추가로 강화된다(A). 본 발명에 사용된 안정적 2중 특이적/3중 특이적 1가 분자는 고갈(depletion)을 의도하며 표적화되는 세포 유형이 존재하지 않을 때 T 세포상 공자극 수용체와 가교(또는 더 나아가 이 수용체를 효현)할 수 없다(B). 본 발명에 사용된 안정적 2중 특이적/3중 특이적 1가 분자는 고갈을 의도하며 표적화되는 세포 유형이 존재할 때 T 세포상 공자극 수용체와 가교(또는 더 나아가 이 수용체를 효현)한다(C). PDL1 및 CD137의 수반적 결합은 종양 반응성 T 세포의 선택적 활성화를 촉발하고, 이와 동시에 PD-1 신호전달을 차단한다(D).
도 2는 CD137(4-1BB) KD보다 더 큰(결합 친화도가 더 낮은) PDL1 결합 친화도(KD)를 보이는 PRO1124(A), CD137(4-1BB) KD보다 더 작은(결합 친화도가 더 높은) PDL1 KD를 보이는 PRO885(B), 그리고 CD137(4-1BB) KD보다 상당히 더 작은(결합 친화도가 더 높은) PDL1 결합 친화도(KD)를 보이는 NM21-1480(PRO1480)(C)의, Jurkat 리포터 세포에서의 NF-kB 신호전달의 농도 의존적 활성화(●, ■)와, NFAT 리포터 세포에서의 PDL1 활성의 억제(○, □)를 보여준다. 회색 화살표와 회색 점선은, 최대 PDL1 길항작용이 달성될 때의 농도를 나타낸다. 해당 농도에서의 CD137(4-1BB) 효현작용의 대응 수준과, PDL1 봉쇄 및 CD137(4-1BB) 자극 둘 다의 회대 활성이 관찰될 때의 농도 범위는, 회색 빗금친 박스 안에 나타낸 바와 같이 최적 용량 발견에 중요하다(C). PDL1에 대한 PDL1-BD의 KD 수준을 CD137(4-1BB)에 대한 CD137-BD의 KD 수준보다 유의미하게 더 낮게 변경함으로써, 각각의 기능 활성에 대한 EC50 값 및 IC50 값은 더 잘 매칭되고, CD137(4-1BB) 자극 수준이 일정해질 때의 범위는 더 넓어진다. NM21-1480(PRO1480)은 정교하게 최적화된 PDL1 및 CD137(4-1BB) 결합 도메인을 가지므로, 동일한 최적 용량에서 PDL1 봉쇄 및 CD137(4-1BB) 활성화 둘 다의 활성이 허용되고, 최대 CD137(4-1BB) 신호전달이 달성되는 농도 범위는 확대된다.
도 3은, 인간 혈청 알부민이 존재할 때 PRO2000 및 PRO1872의 CD8+ T 세포 활성화에 대한 세포독성 활성과 영향을 보여준다. (A) MSLN 고발현 암세포(H226 세포)의 비사멸률(specific killing). 메소텔린을 고수준 발현하는 암세포에서 PRO2000에 대해 관찰된 표적 세포 사멸 역가는 PRO1872에 대해 관찰된 표적 세포 사멸 역가보다 75배 더 크다. (B) MSLN 저발현 암세포(MeT-5A 세포)의 비사멸률. 메소텔린을 저수준 발현하는 건강한 중피 조직 유래 세포(MeT-5A; ATCC CRL-9444)에서 1가 메소텔린 결합 단백질 PRO1872는, 최고의 사멸 역가를 보여준다. (C) H226 세포 존재하에서의 CD8+ T 세포 활성화와, (D) MeT-5A 세포 존재하에서의 CD8+ T 세포 활성화. CD8+ T 세포 활성화에 대해 유사한 데이터가 관찰되었다. 공여체 #1 유래 PBMC가 사용되었다. 표적 세포 및 CD8+ T 세포는, 각각의 분자와의 항온처리 개시후 40시간 경과시에 유세포분석법으로 분석되었으며, 데이터는 S자형 4PL 피팅(sigmoidal 4PL fit)(GraphPad Prism)을 이용하여 피팅되었다.
도 4는, sMSLN이 존재할 때 또는 존재하지 않을 때 PRO2000 및 PRO1872의 CD8+ T 세포 활성화에 대한 영향과 세포독성 활성을 보여준다. (A ~ C) PRO2000 및 PRO1872의 H226 표적 세포에 대한 세포독성 활성. sMSLN이 존재하지 않을 때(A), 50 ng/ml sMSLN이 존재할 때(B), 그리고 500 ng/ml sMSLN이 존재할 때(C), H226 세포의 비사멸률. sMSLN의 농도가 증가하더라도 PRO2000 사멸 역가는 PRO1872 사멸 역가에 비해 덜 영향받는다. (D ~ F) 대응 조건에서 CD8+ T 세포 활성화에 대해 유사한 데이터가 관찰된다. sMSLN이 존재하지 않으면서, H226 세포가 존재할 때(D), 50 ng/ml sMLSN이 존재하면서, H226 세포가 존재할 때(E) 또는 500 ng/ml sMLSN이 존재하면서 H226 세포가 존재할 때(F) CD8+ T 세포 활성화. 공여체 #2 유래 PBMC가 사용되었다. 표적 세포 및 CD8+ T 세포는 각각의 분자와의 항온처리 개시후 40 시간 경과시 유세포분석법으로 분석되었으며, 데이터는 S자형 4PL 피팅(GraphPad Prism)을 이용하여 피팅되었다.
도 5는 대조군 조건에서와 비교되는, PRO2000 치료에 대한 종양 생장 억제를 규명해 주는, 분자 PRO2000(biMSLN.CD3)이 사용되는 MSLN 발현 NSCLC 종양 세포 이종이식편 실험 결과를 보여준다. (A) 치료가 행하여졌을 때 또는 행하여지지 않았을 때 종양 생장의 종방향 분석(longitudinal analysis). 라인은 중앙값을 나타낸다. 동물에는 1 x 107개 H292 MSLN 발현 NSCLC 종양 세포 및 1 x 107개 PBMC가 피하 공동이식되었으며, 치료는 5일차에 개시되어 정맥내 경로로 수행되었고, 실험 막바지에 이를때까지 5일마다 반복되었다. (B) 산포도로 도시된 40일차 데이터. 각각의 점은 동물 1마리에 대응하며, 데이터는 평균과 표준 편차로 표시되었다. 2원 반복 측정 ANOVA 이후, Tukey 다중비교검정이 수행되었고, 각각의 데이터 세트의 유의미성은 팔리비주맙 대조군(Ctrl, 하단 라인) 또는 미치료(상단 라인)시의 데이터 세트와 비교되어 도시되었다. ns = 유의미하지 않음; *, p < 0.05; **, p < 0.01, ***, p < 0.001. 회색의 스파크 라인(...)은 y축상 0을 나타낸다.
도 6은 분자 PRO1872(MSLN.CD3) 및 PRO1601(PDL1.CD137) 단일 치료와 비교되게, PRO1601 + PRO1872(MSLN.CD3) 조합 치료에 대한 종양 생장 억제가 유의미하게 향상되었음을 규명해주는, 분자 PRO1872 및 PRO1601 단독 투여시와, PRO1601 + PRO1872 조합 투여시 MSLN 발현 NSCLC 종양 세포 이종이식편 실험 결과를 보여준다. (A) 치료가 행하여졌을 때 또는 행하여지지 않았을 때 종양 생장의 종방향 분석. 라인은 중앙값을 나타낸다. 동물에는 1 x 107개 H292 MSLN 발현 NSCLC 종양 세포 및 1 x 107개 PBMC가 피하 공동이식되었으며, 치료는 5일차에 개시되어 정맥내 경로로 수행되었고, 실험 막바지에 이를때까지 5일마다 반복되었다. (B) PRO1601 단일 치료 당일 ~ 28일까지를 나타낸 확대도로서, PRO1601 단독 투여시 대조군 조건에서와 비교되게 종양 생장을 유의미하게 억제하였음을 규명해주는 그래프이다. 2원 반복 측정 ANOVA 이후, Tukey 다중비교검정이 수행되었다. PRO1601 + PRO1872 조합 투여시의 종양 생장 억제에 관한 유의미성은, 팔리비주맙 대조군 투여시의 종양 생장 억제와 비교되었던, PRO1601 단독 투여시 및 PRO1601 단독 투여시의 종양 생장 억제에 관한 유의미성과 비교되어 도시되었다(*, p < 0.001). 회색의 스파크 라인(....)은 y축상 0을 나타낸다.
도 7은 PRO2746(MSLN.CD3) 단일 치료 및 PRO1601(PDL1.CD137) 단일 치료와 비교되게, PRO1601 + PRO2746(MSLN.CD3) 조합 치료가 종양 생장 억제를 유의미하게 향상시켰음을 규명해주는, 분자 PRO2746 단독 투여시 및 PRO1601 단독 투여시뿐 아니라, PRO1601 + PRO2746 조합 투여시 MSLN 발현 HPAC 종양 세포 이종이식편 실험 결과를 보여준다. (A) 치료가 행하여졌을 때 또는 행하여지지 않았을 때 종양 생장의 종방향 분석. 라인은 중앙값을 나타낸다. (B) 40일차 데이터는 산포도로서 도시되었다. 각각의 점은 동물 1마리에 대응하며, 데이터는 평균과 표준 편차로 표시되었다. (C) 및 (D)는 각각의 군에 속하는 개별 동물에 대한 종방향 성향을 보여준다. 동물 전반에 걸쳐 PRO2746(0.2　mg/kg) 또는 PRO1601(1 mg/kg) 단독 처리시에 비해 PRO2746(0.2　mg/kg) 및 PRO1601(1 mg/kg) 조합 투여시 종양 생장 퇴행이 균일하게 관찰되었다.
도 8은, PRO1601(4-1BBxPDL-1xhSA) 및 PRO2668(ROR1xCD3xhSA) 조합투여시가 개별 분자 PRO1601(4-1BBxPDL-1xhSA) 또는 PRO2668(ROR1xCD3xhSA) 단독 투여시 및 미처리 대조군에 비하여 세포를 효과적으로 용해하는 능력을 가짐을 확정하기 위한, 시험관내 ROR1 발현 세포주 실시간 생세포 영상화 실험의 종방향 분석 결과를 보여준다. 사멸중인 세포(녹색) 수는 잔여 표적 세포(적색) 수로 나누어졌다. 곡선에 있어 기울기가 하향하였음은 세포가 생장하였음을 나타낸다.
공지의 TAA/CD3 bsAb 기반 면역치료법은, 통상 용량 제한 독성(dose-limiting toxicity) 및 제한된 생체내 효능이라는 단점이 있다. 그러므로 더 큰 효능을 가짐과 동시에, 독성학적 프로필은 현재 이용 가능한 접근법과 유사하거나 심지어 더 낮은 독성학적 프로필을 보이는, 개선된 TAA/CD3 bsAb 기반 면역치료법이 의료 분야에 필요하다.
본 발명은 CD137 효현성 결합 도메인 1개와 PDL1 길항성 결합 도메인 1개를 포함하되, 면역글로불린 Fc 영역은 포함하지 않는 제1 다중 특이적 항체, 그리고 TAA 및 CD3과 특이적으로 결합하는 제2 다중 특이적 항체를 포함하는 약학 조성물 또는 키트를 제공한다. 이러한 다중 특이적 항체 조합은, 개별 다중 특이적 항체 구성성분 단독보다 TAA-(재)유도 표적 세포 사멸 및 종양 생장 억제에서 유의미하게 더 큰 효능을 보인다.
비록 본 발명의 약학 조성물 또는 키트중 다중 특이적 CD137/PDL1 결합 항체는 CD137에 대해 1가일지라도, 이 항체는, 엄격하게 PDL1 양성 세포가 존재할 때 CD137을 클러스터형성시켜 효현할 수 있으므로, CD137의 전신 활성화를 피할 수 있다. 다중 특이적 항체의 1가 CD137 결합 및 무Fc 구조는, 항체가 표적 세포 표면상 PDL1과 수반적으로 결합할 때, 효과기 세포에 대한 CD137의 효현작용이 발생할 수 있도록 보장한다. 이와 동시에, 본 발명의 약학 조성물 또는 키트의 독성학적 프로필은, 이에 포함된 각각의 항 TAAxCD3 다중 특이적 항체 구성성분 단독에 대한 독성학적 프로필보다 더 나쁘지 않다. 그러므로 본 발명의 약학 조성물 또는 키트의 적용은 개별 항 TAAxCD3 다중 특이적 항체의 단일 적용과 비교되었을 때 유의미한 위험 대 이득 증가를 제공한다.
이러한 다중 특이적 CD137/PDL1 결합 항체가, 동일한 TAA 표적에 대해 중간 내지 낮은 결합 친화도를 가지는 TAA-BD 2개를 포함하는 항 TAAxCD3 다중 특이적 항체와 조합될 때, 이러한 접근법은, 구체적으로 논클린 TAA, 즉 건강한 세포에서도 유의미하게 다량으로 발현되는 TAA, 예컨대 메소텔린(MSLN), EGFR, EpCAM 및 HER2를 발현하는 종양 세포의 TAA-(재)유도 표적 세포 사멸을 허용한다. 본 발명의 약학 조성물 또는 키트의 이와 같은 특정의 변형예를 적용하는 것은, 단일 항 TAAxCD3 항체 치료법과 비교되었을 때, 논클린 TAA를 발현하는 종양 세포의 TAA-(재)유도 표적 세포 사멸에 대해서도 유의미한 위험 대 이득 증가를 제공한다.
더욱이, 반감기 연장 항 hSA 도메인의 선택적 부가는 편리한 투여를 가능하게할 뿐 아니라, 이 분자의 종양 미세환경으로의 전달을 촉진하기도 할 것이다.
그러므로 본 발명의 약학 조성물 또는 키트는 종래의 조성물 및 치료법에 비해 변별적인 치료 이점을 제공한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자가 통상 이해하는 의미와 동일한 의미를 가진다.
"~를 포함하는(comprising)" 및 "~를 포함하는(including)"과 같은 용어들은, 달리 명시되지 않는 한 본원에서 자체에 제약을 두지 않고 비제한적 의미로 사용된다. 이처럼 비제한적 의미로 사용되는 것과 관련하였을 때, "를 포함하는(comprising)"이란 용어는 이보다 더 협소한 범위를 나타내는 용어 "~로 이루어진(consisting of)"을 포함한다.
본 발명을 기술하는 내용(특히 하기 특허청구의 범위의 청구항들의 내용) 중 "하나의" 및 "한" 및 "본", 그리고 이와 유사한 용어는, 본원에 달리 명시되어 있거나 내용에 의해 명백하게 모순되지 않는 한, 단수의 것과 복수의 것 둘 다를 아우르는 것으로 해석되어야 할 것이다. 예를 들어 "하나의 세포"란 용어는, 세포들의 혼합물을 비롯한 복수의 세포를 포함한다. 복수의 형태가 화합물 및 염 등에 대해 사용되는 경우, 이는 단일 화합물 또는 염 등을 의미하기도 한다.
일 양태에서, 본 발명은
1) a) CD137과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(CD137-BD) 1개와,
b) PDL1과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(PDL1-BD) 1개
를 포함하는 제1 다중 특이적 항체(MA1),
2) a) 종양 세포 연관 항원과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(TAA-BD) 적어도 1개와,
b) CD3과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(CD3-BD) 1개
를 포함하는 제2 다중 특이적 항체(MA2),
3) 약학적으로 허용 가능한 담체
를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은
1) a) CD137과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(CD137-BD) 1개와,
b) PDL1과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(PDL1-BD) 1개
를 포함하는 제1 다중 특이적 항체(MA1),
2) a) 종양 세포 연관 항원과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(TAA-BD) 적어도 1개와,
b) CD3과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(CD3-BD) 1개
를 포함하는 제2 다중 특이적 항체(MA2)
를 포함하는 키트에 관한 것이다.
특정 구현예에서, 상기 제2 다중 특이적 항체(MA2)는 TAA-BD(들)를 1개 또는 2개 포함한다.
특정 구현예에서, 상기 다중 특이적 항체 MA1은 면역글로불린 Fc 영역 폴리펩티드를 포함하지 않는다.
특정 양태에서, 본 발명은
1) a) CD137과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(CD137-BD) 1개와,
b) PDL1과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(PDL1-BD) 1개
를 포함하는 제1 다중 특이적 항체(MA1),
2) a) 종양 세포 연관 항원과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(들)(TAA-BD) 1개 또는 2개와,
b) CD3과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(CD3-BD) 1개
를 포함하는 제2 다중 특이적 항체(MA2),
3) 약학적으로 허용 가능한 담체
를 포함하되, 단 상기 MA1은 면역글로불린 Fc 영역 폴리펩티드를 포함하지 않는, 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 특정 양태에서, 본 발명은
1) a) CD137과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(CD137-BD) 1개와,
b) PDL1과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(PDL1-BD) 1개
를 포함하는 제1 다중 특이적 항체(MA1),
2) a) 종양 세포 연관 항원과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(들)(TAA-BD) 1개 또는 2개와,
b) CD3과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(CD3-BD) 1개
를 포함하는 제2 다중 특이적 항체(MA2)
를 포함하되, 상기 MA1은 면역글로불린 Fc 영역 폴리펩티드를 포함하지 않는 키트에 관한 것이다.
본원에 사용된 바와 같은 "항체" 등의 용어는 전항체 또는 이의 단일 사슬; 및 임의의 항원 결합 단편(즉 "항원 결합부") 또는 이의 단일 사슬; 및 항체 CDR, VH 영역들 또는 VL 영역들을 포함하는 분자(예컨대 다중 특이적 항체(이에 한정되는 것은 아님))를 포함한다. 자연 발생 "전항체"는 적어도 2개의 중(H) 쇄 및 2개의 경(L) 쇄가 이황화 결합에 의해 상호 연결되어 포함되어 있는 당단백질이다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역(본원에서 VH로서 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역으로 구성되어 있다. 중쇄 불변 영역은 3개의 도메인, 즉 CH1, CH2 및 CH3로 구성되어 있다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역(본원에서 VL로서 약칭됨)과 경쇄 불변 영역으로 구성되어 있다. 경쇄 불변 영역은 1개의 도메인, 즉 CL로 구성되어 있다. VH 영역 및 VL 영역은 추가로, 틀 영역(FR)이라 칭하여지는 더욱 잘 보존된 영역들 사이에 배치된, 상보성 결정 영역(CDR)이라 칭하여지는 초가변 영역으로 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 아미노 말단으로부터 카복시 말단 방향으로 하기 순서로 배열된 CDR 3개와 FR 4개로 구성된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역들은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 함유한다. 항체의 불변 영역은 면역글로불린과, 숙주 조직 또는 인자, 예컨대 면역계의 다양한 세포(예컨대 효과기 세포) 및 고전적 보체계의 제1 성분(Clq)의 결합을 매개할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "면역글로불린 Fc 영역"이란 용어는, 중쇄 불변 영역의 CH2 도메인 및 CH3 도메인을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 항체의 "결합 도메인" "이의 항원 결합 단편", "항원 결합부"등의 용어는, 주어진 항원(예컨대 PDL1, CD137, TAA, CD3, hSA)과 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는, 비변형 항체의 1개 이상의 단편을 지칭한다. 항체의 항원 결합 기능은 비변형 항체의 단편에 의해 발휘될 수 있다. 몇몇 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물 또는 키트에 적용된 다중 특이적 항체의 결합 도메인은 VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 이루어진 1가 단편인 Fab 단편; 경첩 영역에 이황화물 가교에 의해 결합된 Fab 단편 2개를 포함하는 2가 단편인 F(ab)2 단편; VH 도메인 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; 항체 단일 팔의 VL 도메인 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편; VH 도메인으로 이루어진 단일 도메인 항체(dAb) 단편(Ward et al., 1989 Nature 341:544-546); 단리 상보성 결정 영역(CDR), dsFv, scAb, STAB, 그리고 대안적 스캐폴드 기반 결합 도메인, 예컨대 안키린 기반 도메인, 파이노머, 아비머, 안티칼린, 피브로넥틴, 및 항체의 불변 영역으로 구축될 결합 부위들(예컨대 f-star 기술(f-star의 Modular AntibodyTechnologyTM))(이에 한정되는 것은 아님)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 적합하게 본 발명에 적용된 항체의 결합 도메인은 단일 사슬 Fv 단편(scFv) 또는 단일 항체 가변 도메인이다. 바람직한 구현예에서, 본 발명에 적용된 항체의 결합 도메인은 단일 사슬 Fv 단편(scFv)이다. 특정 구현예에서, Fv 또는 scFv 단편에서처럼 항원 결합 단편의 가변 도메인 2개는 도메인간 이황화 결합에 의해 안정화되고, 구체적으로 상기 VH 도메인은 51번 위치(Aho 번호매김)에 1개의 시스테인 잔기를 포함하고, 상기 VL 도메인은 141번 위치(Aho 번호매김)에 1개의 시스테인 잔기를 포함한다.
"상보성 결정 영역"("CDR")이란 용어는, Kabat외 다수에 의해 기술된 체계(1991)("Sequences of Proteins of Immunological Interest,5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD)("Kabat" 번호매김 체계), Al-Lazikani외 다수에 의해 기술된 체계(1997)(JMB 273, 927-948)("Chothia" 번호매김 체계) 및 ImMunoGenTics(IMGT) 번호매김 체계(Lefranc, M.-P.,The Immunologist, 7, 132-136 (1999); Lefranc, M.-P외 다수(Dev. Comp. Immunol., 27, 55-77 (2003)("IMGT" 번호매김 체계) 및 문헌[Honegger & Pluckthun, J. Mol. Biol. 309 (2001) 657-670]에 기술된 번호매김 체계("AHo" 번호매김 체계)를 비롯한 다수의 널리 공지된 체계 중 임의의 것이 사용되어 경계가 결정되는 아미노산 서열을 지칭한다. 예를 들어 고전적인 포맷의 경우 Kabat 체계하에서 중쇄 가변 도메인(VH) 중의 CDR 아미노산 잔기들은 31번 ~ 35번(HCDR1), 50번 ~ 65번(HCDR2) 및 95번 ~ 102번(HCDR3)과 같이 번호가 매겨지고; 경쇄 가변 도메인(VL) 중의 CDR 아미노산 잔기들은 24번 ~ 34번(LCDR1), 50번 ~ 56번(LCDR2), 그리고 89번 ~ 97번(LCDR3)과 같이 번호가 매겨진다. Chothia 체계하에서 VH 중의 CDR 아미노산은 26번 ~ 32번(HCDR1), 52번 ~ 56번(HCDR2) 및 95번 ~ 102번(HCDR3)과 같이 번호가 매겨지고; VL 중의 아미노산 잔기들은 24번 ~ 34번(LCDR1), 50번 ~ 56번(LCDR2) 및 89번 ~ 97번(LCDR3)과 같이 번호가 매겨진다. Kabat 체계 및 Chothia 체계 둘 다에 의한 CDR 정의들을 조합하였을 때, 인간 VH 중의 CDR은 26번 ~ 35번(HCDR1), 50번 ~ 65번(HCDR2) 및 95번 ~ 102번(HCDR3) 아미노산 잔기들로 이루어지고, 인간 VL 중의 CDR은 24번 ~ 34번(LCDR1), 50번 ~ 56번(LCDR2) 및 89번 ~ 97번(LCDR3) 아미노산 잔기들로 이루어진다. IMGT 체계 하에서 VH 중의 CDR 아미노산 잔기들은 대략 26번 ~ 35번(HCDR1), 51번 ~ 57번(HCDR2) 및 93번 ~ 102번(HCDR3)으로 번호가 매겨지고, VL 중의 CDR 아미노산 잔기들은 대략 27번 ~ 32번(LCDR1), 50번 ~ 52번(LCDR2) 및 89번 ~ 97번(LCDR3)으로 번호가 매겨진다("Kabat"체계에 따른 번호매김). IMGT 체계 하에 항체의 CDR들은 IMGT/DomainGap Align이라는 프로그램이 사용되어 결정될 수 있다.
본 발명의 내용에서는 특별히 달리 언급되지 않는 한, Honegger 및 Pluckthun에 의해 제안된 번호매김 체계("AHo")가 사용된다(Honegger & Pluckthun, J. Mol. Biol. 309 (2001) 657-670). 구체적으로 하기 잔기들이 AHo 번호매김 체계에 따라 CDR로서 정의된다: LCDR1(CDR-L1라고도 지칭됨): L24 ~ L42; LCDR2(CDR-L2라고도 지칭됨): L58 ~ L72; LCDR3(CDR-L3라고도 지칭됨): L107 ~ L138; HCDR1(CDR-H1라고도 지칭됨): H27 ~ H42; HCDR2(CDR-H2라고도 지칭됨): H57 ~ H76; HCDR3(CDR-H3라고도 지칭됨): H108 ~ H138. 명료함을 도모하기 위해, Honegger 및 Pluckthun에 따른 번호매김 체계는 자연 발생 항체의 상이한 VH 및 VL 하위 과, 구체적으로 CDR에서 발견되는 길이의 다양성을 고려하고, 서열들에 갭을 제공한다. 그러므로 주어진 항체에서 보통 1번 ~ 149번 위치 모두인 것은 아닌 가변 도메인은 아미노산 잔기에 의해 점유될 것이다.
본원에 사용된 바와 같은 "결합 특이성"이란 용어는, 개별 항체가 하나의 항원 결정기와 반응하되, 상이한 항원 결정기와는 반응하지 않는 능력을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이 "~와 특이적으로 결합하다" 또는 "~에 특이적인"이란 용어는 측정 가능하거나 재현 가능한 상호작용, 예컨대 생물학적 분자를 비롯한 분자의 이종 모집단이 존재할 때 표적이 존재함을 나타내는, 표적과 항체 사이의 결합을 지칭한다. 예를 들어 표적(에피토프일 수 있음)과 특이적으로 결합하는 항체는, 더욱 높은 친화도, 결합활성으로 더욱 용이하게, 그리고/또는 다른 표적과 결합하는 기간 보다 더 오랜 기간 해당 표적과 결합하는 항체이다. 이것이 가장 일반적인 형태를 가질 때(그리고 한정된 참조기준이 언급되지 않을 때) "특이적 결합"이란, 항체가, 예를 들어 당 분야에 공지된 특이성 검정 방법에 따라 확정되는 바와 같이, 관심 표적과 무관 분자를 구별할 수 있는 능력을 지칭한다. 이러한 방법으로서는 웨스턴 블럿팅(Western blotting), ELISA, RIA, ECL, IRMA, SPR(표면플라스몬공명법) 검사 및 펩티드 스캔을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 예를 들어 표준 ELISA 검정이 수행될 수 있다. 점수매김(scoring)은 표준 발색법(예컨대 서양고추냉이 과산화물과 2차 항체, 그리고 테트라메틸벤지딘과 과산화수소)에 의해 수행될 수 있다. 임의의 웰 내에서의 반응은, 예컨대 450 nm에서의 광학 밀도에 의해 점수가 매겨진다. 통상의 백그라운드(= 음성 반응)는 약 0.1 OD일 수 있고, 통상의 양성 반응은 약 1 OD일 수 있다. 이는, 양의 점수와 음의 점수 사이의 비가 10배 이상일 수 있음을 의미한다. 추가의 예에서, SPR 검정이 수행될 수 있는데, 이때 백그라운드와 신호 간 적어도 10배, 구체적으로 적어도 100배 차이가 있음은 특이적 결합이 이루어졌음을 나타낸다. 통상적으로 결합 특이성의 확정은 단일 참조기준 분자가 사용되어 수행되는 것이 아니라, 약 3개 내지 약 5개의 무관한 분자, 예컨대 분유 또는 트랜스페린 등으로 이루어진 세트가 사용되어 수행된다.
적합하게 본 발명의 약학 조성물 또는 키트에 적용된 항체는 단리 항체이다. 본원에 사용된 바와 같은 "단리 항체"란 용어는, 상이한 항원 특이성을 가지는 기타 항체로부터 실질적으로 분리되어 있는 항체를 지칭한다(예컨대 PDL1 및 CD137과 특이적으로 결합하는 단리 항체는 실질적으로 PDL1 및 CD137 이외의 항원과 특이적으로 결합하는 항체로부터 실질적으로 분리되어 있으며, 예컨대 PDL1, CD137 및 hSA와 특이적으로 결합하는 단리 항체는 PDL1, CD137 및 hSA 이외의 항원과 특이적으로 결합하는 항체로부터 실질적으로 분리되어 있고, MSLN, CD3 및 hSA와 특이적으로 결합하는 항체는 MSLN, CD3 및 hSA 이외의 항원과 특이적으로 결합하는 항체로부터 실질적으로 분리됨). 게다가 단리 항체는 기타 세포성 물질 및/또는 화학물질로부터 실질적으로 분리되어 있을 수 있다.
적합하게 본 발명의 약학 조성물 또는 키트에 적용된 항체는 모노클로날 항체이다. 본원에 사용되는 바와 같은 "모노클로날 항체" 또는 "모노클로날 항체 조성물"이란 용어는, 아미노산 서열이 동일한 유전자 공급원의 아미노산 서열과 실질적으로 동일하거나 이러한 공급원으로부터 유래하는 항체를 지칭한다. 모노클로날 항체 조성물은 특정의 에피토프 하나에 결합 특이성 및 친화도 하나를 보이거나, 특이 에피토프들에 결합 특이성들 및 친화도들을 보인다.
본 발명의 약학 조성물 또는 키트에 적용된 항체는 키메라 항체, 인간 항체 및 인간화 항체를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"키메라 항체"(또는 이의 항원 결합 단편)란 용어는, (a) 불변 영역 또는 이의 일부가 변경, 치환 또는 교체되어, 항원 결합 부위(가변 영역)가 상이하거나 변경된 군의 불변 영역, 상이하거나 변경된 효과기 기능을 보이는 불변 영역 및/또는 상이한 종들의 불변 영역과 결합되거나, 또는 키메라 항체에 새로운 특성들을 부여하는 완전히 상이한 분자, 예컨대 효소, 독소, 호르몬, 생장 인자, 약물 등과 결합되었거나; 또는 (b) 가변 영역 또는 이의 일부가, 상이하거나 변경된 항원 특이성을 가지는 가변 영역으로 변경, 치환 또는 교체된 항체 분자(또는 이의 항원 결합 단편)이다. 예를 들어 마우스 항체는 자체의 불변 영역을 인간 면역글로불린 유래 불변 영역으로 치환함으로써 변형될 수 있다. 인간 불변 영역으로 치환됨으로 말미암아, 키메라 항체는 항원을 인지함에 있어서 자체의 특이성을 보유할 수 있는 동시에, 인간에서의 항원성은 원래 마우스 항체와 비교되었을 때 감소한다.
본원에 사용된 바와 같은 "인간 항체"(또는 이의 항원 결합 단편)란 용어는, 틀 영역 및 CDR 영역 둘 다가 인간 기원 서열로부터 유래하는 가변 영역을 가지는 항체(및 이의 항원 결합 단편)를 포함하도록 의도된다. 뿐 아니라, 만일 항체가 불변 영역을 함유하면, 이 불변 영역은 또한 이러한 인간 서열, 예컨대 인간 생식계열 서열 또는 인간 생식계열 서열의 돌연변이된 것으로부터 유래한다. 본 발명의 인간 항체 및 이의 항원 결합 단편은 인간 서열에 의해 암호화되지 않는 아미노산 잔기(예컨대 시험관내 랜덤 또는 부위 특이적 돌연변이발생 또는 생체내 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이)를 포함할 수 있다. 인간 항체에 관한 이러한 정의는 비인간 항원 결합 잔기를 포함하는 인간화 항체를 특별히 배제한다. 인간 항체는 당 분야에 공지된 다양한 기술, 예컨대 파아지 전시 라이브러리를 이용하여 제조될 수 있다(Hoogenboom and Winter, J. Mol. Biol, 227:381(1991); Marks et al, J. Mol. Biol, 222:581(1991)). 인간 모노클로날 항체의 제조를 위해서도 또한 이용 가능한 방법은 문헌[Cole et al, Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, p. 77(1985); Boemer et al, J. Immunol, 147(l):86-95(1991)]에 기재되어 있다. 문헌[van Dijk and van de Winkel, Curr. Opin. Pharmacol, 5: 368-74(2001)]도 또한 참조한다. 인간 항체는, 항원 공격에 반응하여 항체를 생산하도록 변형되되 그 내부 좌위는 무용지물이 된 유전자 이식 동물, 예컨대 면역화 제노마우스(xenomouse)에 항원을 투여함으로써 제조될 수 있다[예컨대 XENOMOUSETM기술에 관한 미국 특허 제6,075,181호 및 동 제6,150,584호를 참조한다]. 또한, 예를 들어 인간 B 세포 하이브리도마 기술을 통해 제조된 인간 항체에 관한 문헌[Li et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103:3557-3562(2006)]도 참조한다.
본원에 사용된 바와 같은 "인간화" 항체(또는 이의 항원 결합 단편)는 비인간 항체의 반응성을 보유하되, 인간에서의 면역원성은 작은 항체(또는 이의 항원 결합 단편)이다. 이는, 예를 들어 비인간 CDR 영역들은 유지시키면서, 항체의 잔여 부분들은 인간에 있어 대응 부분(즉 불변 영역과, 가변 영역의 틀 부분)으로 치환하여 달성될 수 있다. 추가의 틀 영역 변형은 인간 틀 서열뿐만 아니라 다른 포유동물 종의 생식계열로부터 유래하는 CDR 서열 내에서 이루어질 수 있다. 본 발명의 약학 조성물 또는 키트에 적용되는 인간화 항체 MA1 및 MA2는 인간 서열에 의해 암호화되지 않는 아미노산 잔기(예컨대 무작위 또는 부위 특이적 돌연변이유발법에 의해 시험관내 도입된 돌연변이, 또는 생체내 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이, 또는 안정성을 촉진하거나 제조를 용이하게 만들기 위한 보존적 치환에 의해 도입된 돌연변이)를 포함할 수 있다. 예를 들어 문헌[Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855, 1984; Morrison and Oi, Adv. Immunol., 44:65-92, 1988; Verhoeyen et al., Science, 239: 1534-1536, 1988; Padlan, Molec. Immun., 28:489-498, 1991; 및 Padlan, Molec. Immun., 31: 169-217, 1994]을 참조한다. 인간 공학 기술의 다른 예로서는 미국 특허 제5,766,886호에 개시된 Xoma 기술을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같은 "재조합 인간화 항체"란 용어는, 재조합 수단에 의해 제조, 발현, 생성 또는 단리된 인간 항체 모두, 예컨대 인간화 항체를 발현하도록 형질전환된 숙주 세포, 예컨대 트랜스펙토마(transfectoma)로부터 단리된 항체; 그리고 인간 면역글로불린 유전자 서열의 전부 또는 일부를 다른 DNA 서열에 스플라이싱(splicing)하는 것을 수반하는 임의의 기타 방법에 의해 제조, 발현, 생성 또는 단리된 항체를 포함한다.
바람직하게 본 발명의 약학 조성물 또는 키트에 적용된 항체는 인간화된 항체이다. 더욱 바람직하게 본 발명의 약학 조성물 또는 키트에 적용된 항체는 인간화 항체로서, 토끼 유래 CDR을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 "다중 특이적 항체"란 용어는, 적어도 2개 이상의 상이한 표적 상에 존재하는 상이한 에피토프(예컨대 CD137 및 PDL1) 2개 이상과 결합하는 항체를 지칭한다. "다중 특이적 항체"란 용어는 2중 특이적, 3중 특이적, 4중 특이적, 5중 특이적 및 6중 특이적 항체를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 "2중 특이적 항체"란 용어는, 상이한 표적 2개에 존재하는 상이한 에피토프(예컨대 CD137 및 PDL1) 적어도 2개와 결합하는 항체를 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같은 "3중 특이적 항체"란 용어는, 상이한 표적 3개에 존재하는 상이한 에피토프 3개(예컨대 CD137, PDL1 및 hSA)와 결합하는 항체를 지칭한다.
"에피토프"란 용어는, 항체와 특이적으로 결합할 수 있는 단백질로 된 결정기를 의미한다. 에피토프는, 보통 아미노산과 같은 분자 또는 당 측쇄의 화학 활성 표면 군 형성(grouping)으로 이루어지며, 일반적으로 특이적인 3차원 구조 특징뿐 아니라, 특이적 하전 특징을 가진다. "입체형" 및 "선형" 에피토프는, 변성 용매가 존재할 때 결합능을 상실하는지(입체형 에피토프), 아니면 상실하지 않는지(선형 에피토프)에 따라 구별된다.
본원에 사용된 바와 같은 "입체형 에피토프"란 용어는, 폴리펩티드 사슬이 폴딩(folding)되어 원산 단백질을 형성할 때 표면상에 모아지는 항원의 아미노산 잔기를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 "선형 에피토프"란 용어는, 단백질 및 상호작용 분자(예컨대 항체)간 상호작용 지점 모두가 단백질의 1차 아미노산 서열을 따라 직선으로 존재하는(연속적인) 에피토프를 지칭한다.
"원위 에피토프(distal epitope)"란 용어는, 세포 표면으로부터 원위에 있는 세포 결합 항원의 세포외 부분의 영역에 포함된 에피토프를 지칭한다.
"근위 에피토프(proximal epitope)"란 용어는, 세포 표면과 가까운 세포 결합 항원의 세포외 부분의 영역에 포함된 에피토프를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 "~를 인지하다"라는 용어는, 항체 및 이의 항원 결합 단편이 자체의 입체적 에피토프를 발견하여 상호작용(예컨대 결합)하는 경우를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 "결합활성"이란 용어는, 전체 안정성 또는 항체-항원 복합체의 세기에 대한 정보를 알려주는 척도를 지칭한다. 이는, 3가지 주요 요인, 즉 항체 에피토프 친화도; 항원 및 항체 둘 다의 결합가(valency); 그리고 상호작용 부분의 구조적 배열에 의해 제어된다. 궁극적으로 이 요인들은 항체의 특이성, 다시 말해서 특정 항체가 정확한 항원 에피토프와 결합할 가능성을 규정한다.
적합하게, MA1의 CD137-BD는 이하 매개변수들 중 1개 이상에 의해 특징지어진다:
a. 표면플라스몬공명법(SPR)에 의해 측정되는 바에 따르면 50　nM 이하의 1가 해리상수(KD), 구체적으로 0.005 nM ~ 50　nM, 더욱 구체적으로 0.01 nM ~ 30 nM, 더욱 구체적으로 0.01 nM ~ 10 nM, 더욱 구체적으로 0.1 nM ~ 5 nM의 1가 KD로 인간 CD137과 결합함(단 구체적으로 상기 CD137-BD는 scFv 임);
b. SPR에 의해 측정되는 바에 따르면 10-2 s-1 이하, 더욱 구체적으로 10-2 s-1 ~ 10-6 s-1, 더욱 구체적으로 5x10-3 s-1 ~ 10-5 s-1, 더욱 구체적으로 10-3 s-1 ~ 5x10-4 s-1의 Koff 비율로 인간 CD137과 결합함;
c. SPR에 의해 측정되는 바에 따르면 적어도 104 M-1s-1 이상, 더욱 구체적으로 104 M-1s-1 ~ 107 M-1s-1, 더욱 구체적으로 105 M-1s-1 ~ 5x106 M-1s-1의 Kon 비율로 인간 CD137과 결합함;
d. 우렐루맙 및 우토밀루맙과 교차 경쟁하지 않음;
e. 마카카 파시큘라리스(사이노몰거스) CD137과 교차 반응성으로서, 구체적으로 SPR에 의해 측정되는 바에 따르면 50　nM 이하의 1가 KD, 구체적으로 0.005 nM ~ 50　nM, 더욱 구체적으로 0.01 nM ~ 30 nM, 더욱 구체적으로 0.01 nM ~ 10 nM, 더욱 구체적으로 0.1 nM ~ 5 nM의 1가 KD로 사이노몰거스 CD137과 결합함[단 구체적으로 상기 CD137-BD는 scFv임].
본원에 사용된 바와 같은 "친화도"란 용어는, 항체 및 항원간 단일 항원 부위에서의 상호작용 세기를 지칭한다. 각각의 항원성 부위내에서 항체 "팔"의 가변 영역은 약한 비공유성 외력을 통해 다양한 부위에서 항원과 상호작용하고; 그 상호작용이 클수록 친화도도 더 높다.
"결합 친화도"란, 일반적으로 분자(예컨대 항체)의 단일 결합 부위와 이의 결합 파트너(예컨대 항원, 더욱 구체적으로 항원상 에피토프)간 비 공유 상호작용을 모두 합하였을 때의 세기를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 바와 같은 "결합 친화도", "~에 결합한다", "~에 결합하다" 또는 "~에 결합하는"이란, 고유의 결합 친화도가 결합 쌍의 일원들(예컨대 항체 단편과 항원)간 1:1 상호작용을 반영하는 경우를 지칭한다. 분자 X의, 이의 파트너인 Y에 대한 친화도는, 일반적으로 해리 상수(KD)로 표시될 수 있다. 친화도는 당 분야에 공지된 통상의 방법, 예컨대 본원에 기술된 방법들로 측정될 수 있다. 저친화도 항체는, 일반적으로 항원과 천천히 결합하고, 쉽게 항원과 해리되는 경향이 있는 반면, 고친화도 항체는, 일반적으로 항원과 더 빨리 결합하고, 결합된 채 더 오래 유지되는 경향이 있다. 결합 친화도를 측정하는 방법 다수가 당 분야에 공지되어 있는데, 이 방법들 중 임의의 방법이 본 발명을 위해 사용될 수 있다. 결합 친화도, 즉 결합 세기를 측정하기 위한 방법으로서, 특정의 예시적 및 모범적 구현예가 이하에 기술되어 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "K결합", "Ka" 또는 "Kon"이란 용어는, 특정의 항체-항원 상호작용에서의 결합 속도를 지칭하도록 의도되는 반면, 본원에 사용된 바와 같은 "K해리", "Kd"또는 "Koff"란 용어는, 특정의 항체-항원 상호작용에서의 해리 속도를 지칭하도록 의도된다. 일 구현예에서, 본원에 사용된 바와 같은 "KD"란 용어는, Kd 대 Ka의 비(즉 Kd/Ka)로부터 구하여진 해리 상수를 지칭하도록 의도되고, 몰 농도(M)로서 표현된다. 일 구현예에서, 본 발명에 따른 "KD" 또는 "KD 값" 또는 "KD" 또는 "KD 값"은 표면플라스몬공명 검정을 이용하여 측정된다. CD137에 대한 친화도는 EP20164913.4 및 EP20177337.1에 기재된 바와 같이 표면플라스몬공명(SPR) 측정법에 의해 확정되었다. PDL1에 대한 친화도는 EP20164913.4 및 EP20177337.1에 기재된 바와 같이 SPR에 의해 측정되었다. 재조합 인간 메소텔린(인간 MSLN) 및 재조합 사이노몰거스 메소텔린(사이노몰거스 MSLN)에 대한 친화도는 EP20164913.4 및 EP20177337.1에 기재된 바와 같이 표면프라스몬공명(SPR) 측정법에 의해 확정되었다. 재조합 인간 CD3에 대한 친화도는 EP20164913.4 및 EP20177337.1에 기재된 바와 같이 SPR에 의해 측정되었다.
적합하게 제1 다중 특이적 항체(MA1)는 CD137 및 PDL1 특이성에 대해 1가이다.
적합하게, MA1은 PDL1 양성 세포 존재하에 CD137 효현제로서 작용한다. "활성인자" 또는 "활성화 항체" 또는 "효현제" 또는 "효현제 항체"는 보통 이것과 결합하는 항원의 선천적 활성(항원과 그 천연 리간드의 결합, 구체적으로 항원에 의한 신호전달에 의해 촉발됨)을 향상시키거나 개시하는 것이다. 본 발명의 내용중 "CD137 효현제"란 용어는, 자체의 CD137-항원 결합 단편의 클러스터형성 수행시 CD137 신호전달을 활성화할 수 있는, 본 발명에 사용된 MA1을 포함하며, 예컨대 상기 CD137-항원 결합 단편 적어도 2개의 결합은, 결합된 CD137 분자의 다량체화 및 그 활성화를 허용한다. 몇몇 구현예에서, 효현제 항체는 천연 리간드 부재시 신호전달을 활성화한다.
MA1에 적합한 CD137-BD는 본 발명에 제공된 결합 도메인이다. 본 발명에 사용된 CD137-BD로서는 그 서열이 표 1에 나열된 인간화 CD137-결합 도메인을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본원에 기재된 바와 같은 MA1 및 그 결합 도메인의 생성 및 특성규명에 관한 추가의 세부사항은, 본원에 전체로서 참고문헌으로 포함된 국제특허출원공보 WO　2019/072868에 개시되어 있다.
"다가 항체"란 용어는, 가 수가 1을 초과하는 단일 결합 분자를 지칭하는데, 여기서 "가 수"는 표적 분자상 에피토프와 결합하는 항원 결합기의 수로서 기술된다. 그러므로 단일 결합 분자는 표적 분자상 1개를 초과하는 결합 부위 및/또는 1개를 초과하는 표적 분자와 결합할 수 있는데, 그 이유는 1개를 초과하는 대응 항원 결합기 복사체가 존재하기 때문이다. 다가 항체의 예로서는 2가 항체, 3가 항체, 4가 항체 및 5가 항체 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같은 "1가 항체"란 용어는, 단일 표적 분자, 더욱 구체적으로 표적 분자상 단일 에피토프, 예컨대 CD137과 결합하는 항체를 지칭한다. 또한 본원에 사용된 바와 같은 "결합 도메인" 또는 "1가 결합 도메인"이란 용어는, 표적 분자상 단일 에피토프, 예컨대 CD137과 결합하는 결합 도메인을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 "2가 항체"란 용어는, (i) 표적 2개와 결합하는 상이한 항원 결합기 2개를 포함하는 2중 특이적 항체, (ii) 동일한 표적 분자, 예컨대 CD137 표적 분자 2개상에 존재하는 상이한 에피토프 2개와 결합하는 상이한 항원 결합기 2개를 포함하는 항체, 또는 (iii) 동일한 표적 분자, 예컨대 CD137 표적 분자 2개와 결합하는 동일한 항원 결합기 2개를 포함하는 항체를 지칭한다.
본 발명의 발명자들은, (a) CD137 결합 도메인(CD137-BD) 단 1개와, (b) PDL1 결합 도메인(PDL1-BD) 1개를 포함하는 다중 특이적 항체가 CD137 신호전달을 목표로 하는 방식으로 효과적으로 활성화할 수 있음을 이전에 발견하였다. 이러한 다중 특이적 항체는 PDL1 결합 도메인에 의해 인지되는 또 다른 세포 유형이 존재하지 않을 때, T 세포상 CD137을 효현시킬 수 없다(도 1의 A). CD137의 효과적인 활성화는, 이러한 다중 특이적 항체의 항 PDL1 도메인과, PDL1 양성 세포 표면상에 노출된 PDL1 분자의 결합으로 말미암아, 단지 PDL1 양성 세포 존재하에서만 진행된다(도 1의 B 및 C). 이는, 특정 병소에서의 다중 특이적 항체 밀도 증가를 유도하므로, 이에 따라 CD137 결합 도메인의 밀도 증가도 달성된다. 그러므로 CD137-BD는 CD137이 효과적으로 클러스터형성하도록 만들고 효현시킬 수 있다. 이와 같은 PDL1 및 CD137과의 수반적 결합은 중양 반응성 T 세포의 선택적 활성화를 촉발함과 동시에 PD-1 신호전달을 차단한다(도 1의 C). 종양 세포상 PDL1의 초 과발현으로 말미암아, CD137 신호전달은 상기 종양 세포가 존재할 때 국소적으로만 활성화되고, 이로써 전신 독성 감소가 달성된다. 그러므로 이러한 다중 특이적 항체는 현재의 치료 선택권에 비해 몇 가지 유리한 효과, 예컨대 (i) 면역 관련 부작용 발생비율 저하, 그리고 (ii) 용량 제한 독성 발생비율 저하를 보일 것으로 예상된다.
본 발명의 발명자들은, CD137-BD 및 PDL1-BD 각각의 친화도 관련 기준 CD137-BD 및 PDL1-BD의 친화도들간 임의의 균형(즉 CD137에 대한 CD137-BD의 친화도 대비 PDL1에 대한 PDL1-BD의 유의미하게 더 높은 친화도)이, 유효 농도, 즉 PDL1/PD-1 상호작용의 최대 억제가 달성될 때의 농도(IC100)가, CD137 구동 NF-κ신호전달의 최대 활성화가 달성될 때의 농도 범위에 충분히 속하도록 보장하는데 필요함을 추가로 발견하였다. 이로써, 최대 활성의 농도 윈도우(concentration window)는 유의미하게 확대되는데(예컨대 도 2의 C와 도 2의 A 비교), 이는 치료적 응용예에 유리할 것으로 예상되고, 다중 특이적 항체 또는 이 다중 특이적 항체를 포함하는 약학 조성물 투여시 더 유연한 융통성을 허용한다. 만일 PDL1-BD 및 CD137-BD의, 이것들의 각각의 결합 표적에 대한 친화도가 유사하거나, 또는 PDL1에 대한 PDL+-BD의 친화도(KD)가 CD137에 대한 CD137-BD의 친화도(KD)보다 단지 약간 더 낮으면(KD가 더 크면), 최대 PDL1 봉쇄 및 최대 CD137 매개 신호전달을 달성하기 위한 유효 농도는 중첩되지 않는데(도 2의 A 및 B), 이는 이러한 항체의 전체 효능 및 치료적 응용가능성을 떨어뜨릴 것으로 생각된다. 그러므로 일 구현예에서, 본 발명에 사용된 다중 특이적 항체는 CD137-BD 적어도 1개와 PDL1-BD 적어도 1개를 포함하는데, 여기서 상기 CD137-BD는, 인간 PDL1과의 결합에 대한 상기 PDL1-BD의 1가 해리상수(KD)에 비해 적어도 5배, 바람직하게 적어도 10배, 예컨대 적어도 20배, 적어도 30배, 적어도 50배, 적어도 100배 더 큰 1가 해리상수(KD)로 인간 CD137과 결합하고, 구체적으로 상기 CD137-BD는, SPR에 의해 측정되는 바에 따르면 인간 PDL1과의 결합에 대한 상기 PDL1-BD의 1가 해리상수(KD)보다 20배 ~ 1000배, 바람직하게 30배 ~ 800배, 구체적으로 50배 ~ 500배 더 큰 1가 해리상수(KD)로 인간 CD137과 결합한다.
중요한 점은, PDL1-BD와 자체의 항원과의 결합에 의해 유발되는 클러스터형성이 일어나지 않으면 CD137 활성화도 일어나지 않는 관계로, CD137 특이성에 대해 1가이자 본 발명에 사용된 다중 특이적 항체 MA1은 CD137 신호전달을 유도할 수 없다는 점이다.
일 구현예에서, 다중 특이적 항체 MA1은 CD137-BD 1개와 PDL1-BD 1개로 이루어져 있다.
"CD137"이란 용어는, 구체적으로 UniProt ID 번호 Q07011인 인간 CD137(본원에서는 서열 번호 89로 재현됨)을 지칭한다. 적합하게 본 발명의 CD137-BD는 CD137, 구체적으로 UniProt ID 번호 Q07011인 인간 CD137(본원에서는 서열 번호 89로 재현됨)을 표적화한다. 적합하게, 본 발명에 사용된 다중 특이적 항체는 인간 및 사이노몰거스(마카카 파시큘라리스) CD137을 표적화하는 CD137-BD를 포함한다. 바람직하게 본 발명에 사용된 다중 특이적 항체는 CD137/CD137L 상호작용을 차단하지 않는 CD137-BD를 포함한다.
일 구현예에서, CD137-BD는 우렐루맙과의 결합에 대해 교차 경쟁하지 않는다. 그러므로 CD137-BD는 우렐루맙의 에피토프와 상이한 에피토프와 결합한다. BMS-663513라고도 지칭되는 우렐루맙은 전체가 인간화된 IgG4 mAb(Bristol-Myers Squibb사)로서, WO 2004/010947, 미국특허 제6,887,673호 및 미국특허 제7,214,493호에 기재되어 있다. 또 다른 구현예에서, 본 발명에 사용된 CD137-BD는 우렐루맙과의 결합에 대해 교차 경쟁한다.
일 구현예에서, CD137-BD는 우토밀루맙과 교차 경쟁하지 않는다. 그러므로, CD137-BD는 우토밀루맙 에피토프와 상이한 에피토프와 결합한다. PF-05082566이라고도 지칭되는 우토밀루맙은 전체가 인간의 것인 IgG2 mAb(Pfizer사)로서, WO 2012/032433 및 미국특허 제8,821,867호에 기재되어 있다. 또다른 구현예에서, 본 발명에 사용된 CD137-BD는 우토밀루맙과의 결합에 대해 교차 경쟁한다.
추가의 구현예에서, CD137-BD는 우렐루맙과의 결합 또는 우토밀루맙과의 결합 그 어떤 것에 대해서도 교차 경쟁하지 않는다. 그러므로 CD137-BD는 우렐루맙 및 우토밀루맙 에피토프와 상이한 에피토프와 결합한다.
"~와 경쟁하다" 또는 "~와 교차 경쟁하다"라는 용어 및 관련 용어는 본원에서 항체 또는 기타 결합 제제가, 표준적 경쟁결합검정에서 기타 항체 또는 결합 제제 및 CD137의 결합을 방해하는 능력을 가짐을 의미하는 것으로서 호환되어 사용된다.
본원에 사용된 바와 같은 "동일 에피토프"란 용어는, 항체와 특이적으로 결합할 수 있는 동일 단백질상 개별 단백질 결정기를 지칭하는데, 단 이러한 개별 단백질 결정기는 동일한데, 즉 동일한 3차원의 구조적 특징뿐 아니라 동일한 하전 특징을 가지는 아미노산과 같은 분자 또는 당 측쇄의 동일한 화학 활성 표면 군 락으로 이루어진다. 본원에서 특이적 단백질 표적과 연관되어 사용된 바와 같은 "상이한 에피토프"란 용어는, 항체와 특이적으로 결합할 수 있는 동일 단백질상 개별 단백질 결정기를 지칭하는데, 단 이러한 개별 단백질 결정기는 동일하지 않은데, 즉 상이한 3차원의 구조적 특징뿐 아니라 상이한 하전 특징을 가지는 아미노산과 같은 분자 또는 당 측쇄의 동일하지 않은 화학 활성 표면 군락으로 이루어진다. 이러한 상이한 에피토프는 중첩성일 수 있거나 중첩성이 아닐 수 있다.
적합하게, MA1의 CD137-BD는 이하 매개변수들 중 1개 이상에 의해 추가로 특징지어진다:
f. scFv 포맷을 가질 때, 시차주사형광도측정법에 의해 확정되는 용융 온도(Tm)가 적어도 50℃, 바람직하게 적어도 55℃, 더욱 바람직하게 적어도 60℃이고, 구체적으로 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 150 mM NaCl를 포함하는 인산염-시트르산염 완충제(pH 6.4)중에 제제화되고, 구체적으로 상기 항체는 150 mM NaCl를 포함하는 50 mM의 인산염-시트르산염 완충제(pH 6.4)중에 제제화됨;
g. scFv 포맷을 가지고, 상기 항체의 출발 농도가 10　mg/ml일 때, 적어도 2주, 구체적으로 적어도 4주 동안 4℃에 보관된 이후의 단량체 함량 감소율이 7% 미만, 예컨대 6% 미만, 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 바람직하게 1% 미만이고, 구체적으로 상기 항체는 150 mM NaCl를 포함하는 50 mM 인산염-시트르산염 완충제(pH 6.4)중에 제제화됨;
h. scFv 포맷을 가지고, 상기 항체의 출발 농도가 10　mg/ml일 때, 적어도 2주동안, 구체적으로 적어도 4주 동안 40℃에서 보관된 후의 단량체 함량 감소율이 5% 미만, 예컨대 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 바람직하게 1% 미만이고, 구체적으로 상기 항체는 150 mM NaCl를 포함하는 50 mM 인산염-시트르산염 완충제(pH 6.4)중에 제제화됨.
DSF는 이전에 기재된 바 있다[Egan, et al., MAbs, 9(1)(2017), 68-84; Niesen, et al., Nature Protocols, 2(9)(2007) 2212-2221]. scFv 구조체의 열 언폴딩 과도기의 중간점은 형광 염료 SYPRO® 오렌지를 사용하여 시차주사형광도측정법에 의해 확정된다[문헌(Wong & Raleigh, Protein Science 25(2016) 1834-1840) 참조]. 인산염-시트르산염 완충제(pH 6.4) 중 시료는 최종 단백질 농도 50 μg/ml이고, 최종 농도의 5x SYPRO® 오렌지를 함유하도록 제조되었다(최종 부피 100 μl). 제조된 시료 25 마이크로리터가 백색 벽으로 둘러싸인 AB 유전자 PCR 평판에 3회 첨가된다. 이 검정은 온도순환기로서 사용되는 qPCR 기계에서 수행되고, 소프트웨어상 사용자지정염료교정루틴을 이용하여 형광 발광이 검출되었다. 시험 시료를 담고있는 PCR 평판을 대상으로 그 온도를 25℃에서 96℃로 상승시켰다(1℃씩 상승시켰으며, 온도를 상승시킬 때마다 이후 30초간의 휴지기를 둠). 총 검정시간은 약 2시간이었다. 산술적2차도함수법을 이용하는 소프트웨어 GraphPad Prism으로 Tm을 추산하여, 곡선의 변곡점을 추정하였다. 보고된 Tm은 3회 측정의 평균치이다.
단량체 함량 감소율은 SE-HPLC 크로마토그램의 곡선하면적 산정으로 확정되는 바와 같다. SE-HPLC는 고체 정지상 및 액체 이동상을 기반으로 한 분리 기술로서, USP 챕터 621에 개략적으로 기재되어 있다. 이 방법은, 소수성 정지상과 수성 이동상을 이용하여 분자의 크기와 형상을 기반으로 분자를 분리한다. 분자의 분리는 특정 컬럼의 허공 부피(V0) 및 총 투과 부피(VT) 사이에서 이루어진다. SE-HPLC에 의한 측정은, 자동화 시료 주입기 및 UV 검출기(검출 파장 280 nm로 설정)가 장착된 Chromaster HPLC 시스템(Hitachi High-Technologies Corporation)상에서 수행된다. 장비는 획득된 크로마토그램 분석도 또한 지원하는 소프트웨어 EZChrom Elite(Agilent Technologies, Version 3.3.2 SP2)에 의해 제어된다. 단백질 시료는 원심분리에 의해 청징화되고, 자동시료수집기내 4℃ ~ 6℃의 온도에 유지되다가 주입된다. scFv 시료 분석을 위해, 컬럼 Shodex KW403-4F(Showa Denko Inc., #F6989202)이 사용되는데, 이 때 표준화 완충 염수 이동상(50 mM 인산나트륨 pH 6.5, 300 mM 염화나트륨)은 권장 유량 0.35 ml/분으로 흐른다. 매회 주입당 표적 시료 로딩량은 5 μg이었다. 시료는 280 nm 파장에서 UV 검출기에 의해 검출되고, 데이터는 적합한 소프트웨어 스위트에 의해 기록된다. 획득된 크로마토그램은 V0 ~ VT 범위에서 분석되고, 이로써 10분 이후의 용리 시간에 보이는 피크와 연관된 매트릭스는 배제된다.
본 발명에 사용된 다중 특이적 항체 MA1은 PDL1 결합 도메인(PDL1-BD) 1개를 포함한다.
"PDL1"이란 용어는, 구체적으로 UniProt ID 번호 Q9NZQ7(본원에서는 서열 번호 90으로 재현)인 인간 PDL1을 지칭한다. 적합하게, 본 발명에 사용된 PDL1-BD는 PDL1, 구체적으로 UniProt ID 번호 Q9NZQ7(본원에서는 서열 번호 90으로 재현)로 보인 바와 같은 인간 PDL1을 표적화한다. 적합하게, 본 발명에 사용된 항체 MA1은 인간 및 사이노몰거스(마카카 파시큘라리스) PDL1을 표적화하는 PDL1-BD를 포함하고, 바람직하게는 무스 무스큘러스 PDL1과는 교차 반응하지 않는다. 본 발명에 사용된 PDL1-BD는 인간 PDL1 단백질과 특이적으로 결합한다.
본 발명에 사용된 PDL1-BD는 PDL1 억제제이다. "차단제" 또는 "억제제" 또는 "길항제"란 용어는, 항원과 결합하여 항원의 생물 활성을 억제하거나 감소시키는 항체 또는 이의 결합 도메인을 지칭한다. 본 발명에 사용된 PDL1-BD는 PDL1을 표적화하여, PDL1의 자체의 결합 파트너와의 결합 능력을 감소 또는 억제하고, 이로써 PDL1 기능을 방해한다. 구체적으로 본 발명에 사용된 PDL1-BD는 PDL1과 자체의 수용체, 특히 PD-1의 상호작용을 차단한다. 구체적으로 본 발명에 사용된 PDL1-BD는 PDL1과 자체의 수용체 또는 수용체들, 구체적으로 PD-1 및/또는 B7-1의 상호작용을 차단한다.
적합하게, 본 발명에 사용된 MA1의 PDL1-BD는 본 발명에 제공된 결합 도메인이다. 본 발명에 사용된 PDL1-BD는 그 서열이 표 2에 나열된 인간화 PDL1-BD를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
적합하게, 본 발명에 사용된 PDL1-BD는 이하 매개변수들 중 1개 이상에 의해 특징지어진다:
a. SPR에 의해 측정되는 바에 따르면 10　nM 이하의 1가 해리상수(KD), 구체적으로 0.05 pM ~ 10　nM, 더욱 구체적으로 0.1 pM ~ 5 nM, 더욱 구체적으로 0.2 pM ~ 1 nM, 더욱 구체적으로 0.5 pM ~ 500 pM, 더욱 구체적으로 1 pM ~ 200 pM, 더욱 구체적으로 1 pM ~ 100 pM의 1가 KD로 인간 PDL1과 결합함;
b. SPR에 의해 측정되는 바에 따르면 5x10-3 s1 이하, 더욱 구체적으로 5x10-3 s-1 ~ 10-7 s-1, 더욱 구체적으로 10-3 s-1 ~ 5x10-6 s-1, 더욱 구체적으로 10-3 s-1 ~ 10-6 s-1의 Koff 비율로 인간 PDL1과 결합함;
c. SPR에 의해 측정되는 바에 따르면 적어도 104 M-1s-1 이상, 더욱 구체적으로 104 M-1s-1 ~ 108 M-1s-1, 더욱 구체적으로 105 M-1s-1 ~ 5x107 M-1s-1, 더욱 구체적으로 5x105 M-1s-1 ~ 107 M-1s-1의 Kon 비율로 인간 PDL1과 결합함;
d. 마카카 파시큘라리스(사이노몰거스) PDL1과 교차 반응성임;
e. 무스 무스큘러스 PDL1에 교차 반응성이 아님.
적합하게, 본 발명에 사용된 PDL1-BD는 이하 매개변수들 중 1개 이상에 의해 추가로 특징지어진다:
f. scFv 포맷을 가질 때, 시차주사형광도측정법에 의해 확정되는 용융 온도(Tm)가 적어도 55℃, 예컨대 적어도 60℃, 바람직하게는 적어도 65℃, 더욱 바람직하게는 적어도 70℃이고, 구체적으로 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 150 mM NaCl를 포함하는 인산염-시트르산염 완충제(pH 6.4)중에 제제화되고, 구체적으로 상기 항체는 150 mM NaCl를 포함하는 50 mM의 인산염-시트르산염 완충제(pH 6.4)중에 제제화됨;
g. scFv 포맷을 가지고, 상기 항체의 출발 농도가 10　mg/ml일 때, 5회차의 연속 동결-해동 주기 이후의 단량체 함량 감소율이 5% 미만, 바람직하게 3% 미만, 더욱 바람직하게 1% 미만이고, 구체적으로 상기 항체는 150 mM NaCl를 포함하는 50 mM 인산염-시트르산염 완충제(pH 6.4)중에 제제화됨;
h. scFv 포맷을 가지고, 상기 항체의 출발 농도가 10　mg/ml일 때, 적어도 2주동안, 구체적으로 적어도 4주 동안 4℃에서 보관된 후의 단량체 함량 감소율이 15% 미만, 예컨대 12% 미만, 10% 미만, 7% 미만, 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 바람직하게 1% 미만이고, 구체적으로 상기 항체는 150 mM NaCl를 포함하는 50 mM 인산염-시트르산염 완충제(pH 6.4)중에 제제화됨.
적합하게, 본 다중 특이적 항체 MA1은 면역글로불린 Fc 영역 폴리펩티드를 포함하지 않는다. 그러므로 본 발명에 사용된 다중 특이적 항체 MA1은, 통상 콤팩트한 다중도메인과, 저분자량 항체 아키텍처를 가진다. 본원에서 "Fc 영역"이란 용어는, 원산 서열 Fc 영역 및 변이체 Fc 영역을 포함하여 면역글로불린 중쇄 C 말단 영역을 정의하는 것으로서 사용된다. 원산 서열 Fc 영역은 인간 lgG1, lgG2(lgG2A, IgG2B), lgG3 및 lgG4를 포함한다. "Fc 수용체" 또는 "FcR"이란, 항체의 Fc 영역과 결합하는 수용체를 기술한다. 구체적으로 FcR은 IgG 항체(감마 수용체)와 결합하고, 대립형질 변이체 및 대안적으로 스플라이싱된 이러한 수용체의 형태, 주로 자체의 세포질 도메인에 차이가 나되 유사한 아미노산 서열을 가지는 FcγRII 수용체, 예컨대 FcγRIIA("활성화 수용체") 및 FcγRIIB("억제 수용체")를 포함하여 FcγRI, FcyRII, 및 FcγRIII 하위군 수용체를 포함하는 원산 서열 인간 FcR이다. 활성화 수용체 FcγRIIA는 자체의 세포질 도메인에 면역수용체 티로신 기반 활성화 모티프(Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motif; ITAM)를 함유한다. 억제 수용체 FcγRIIB는 자체의 세포질 도메인에 면역수용체 티로신 기반 억제 모티프(Immunoreceptor Tyrosine-based Inhibition Motif; ITIM)를 함유한다[문헌(M. Daeron, Annu. Rev. Immunol. 5:203-234(1997))을 참조한다]. FcR에 관하여는 문헌[Ravetch and Kinet, Annu. Rev. Immunol. 9: 457-92(1991); Capet et al, Immunomethods 4: 25-34(1994); 및 de Haas et al, J. Lab. Clin. Med. 126: 330-41(1995)]을 참조한다. 미래에 동정될 것들을 포함하여 기타 FcR은 본원의 "FcR"이라는 용어에 포함된다. "Fc 수용체" 또는 "FcR"이라는 용어는 또한 모체의 IgG를 태아로 운반하는 역할을 하는 신생아 수용체인 FcRn을 포함한다[Guyer et al, J. Immunol. 117: 587(1976) and Kim et al., J. Immunol. 24: 249(1994)]. FcRn과의 결합을 측정하는 방법이 공지되어 있다[예컨대 문헌(Ghetie and Ward, Immunol. Today 18:(12): 592-8(1997); Ghetie et al, Nature Biotechnology 15(7): 637-40(1997); Hinton et al, J. Biol. Chem. TJI(8): 6213-6(2004); WO 2004/92219(Hinton et al))을 참조한다]. 생체내 FcRn과의 결합과, 인간 FcRn 고친화도 결합 폴리펩티드의 혈청중 반감기는, 예컨대 인간 FcRn을 발현하는 유전자이식 마우스 또는 형질감염된 인간 세포주, 또는 변이 Fc 영역을 가지는 폴리펩티드가 투여된 영장류에서 검정될 수 있다. WO 2004/42072(Presta)에는 FcR과의 결합이 개선되었거나 감소된 항체 변이체가 기술되어 있다. 예컨대 문헌[Shields et al, J. Biol. Chem. 9(2): 6591-6604(2001)]도 또한 참조한다.
동일하거나 더 작은 분자량에서 특이성/기능성 수치를 증가시키기 위해서는 항체 단편, 예컨대 Fv, Fab, Fab' 및 F(ab')2 단편 및 기타 항체 단편을 포함하는 항체를 사용하는 것이 유리하다. 이와 같이 더 작은 분자는 전체 항체의 항원 결합 활성을 보유할뿐더러, 전체 면역글로불린 분자에 비하여 개선된 조직 침투성과 약동학적 특성을 보일 수 있다. 이러한 단편은 전체 면역글로불린에 비해 다수의 이점을 보이는 것으로 나타난 반면에, 생체내 반감기를 늘리는 Fc 도메인이 결여되어 있는 관계로 혈청으로부터의 소멸 속도가 증가한다는 단점을 가진다(Medasan et al., 1997, J. Immunol. 158:2211-2217). 분자량이 더 작은 분자는 더 효율적으로 표적 조직(예컨대 고형 암)에 침투하므로, 동일하거나 더 작은 용량일 때 개선된 효능을 보장한다.
발명자들은, 인간 혈청 알부민 결합 도메인(hSA-BD)이 본 발명에 적용된 다중 특이적 항체 MA1에 부가되면, 기타 결합 도메인이 각각의 자체 표적과 결합하는 능력은 방해되지 않음을 발견하였다. 복합 다중 표적, 다세포 생체내 환경에서 결합 도메인 3개 모두는 서로를 입체적으로나 달리 억제하지 않고 기능을 유지하며 남아있다는 사실은 예전에는 예상되지 못했던 것이었던 바, 이러한 발견은 놀라운 발견이었다.
적합하게, 본 발명의 약학 조성물 또는 키트에 적용된 다중 특이적 항체 MA1은 인간 혈청 알부민에 대한 특이성을 가지는 추가의 결합 도메인을 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 본 다중 특이적 항체 MA1은 (i) CD137-BD 1개; (ii) PDL1-BD 1개; 그리고 (iii) hSA-BD 1개를 포함한다.
"hSA"란 용어는, 구체적으로 UniProt 식별 번호 P02768의 인간 혈청 알부민을 지칭한다. 인간 혈청 알부민(hSA)은 인간의 혈청중에 풍부한(총 단백질의 50%) 66.4 kDa의 단백질로서, 585개의 아미노산으로 구성되어 있다(Sugio, Protein Eng, Vol. 12, 1999, 439-446). 다기능 hSA는 다수의 대사물질, 예컨대 지방산, 금속 이온, 빌리루빈 및 몇몇 약물의 운반을 허용할 수 있다(Fanali, Molecular Aspects of Medicine, Vol. 33, 2012, 209-290). 혈청중 hSA의 농도는 약 3.5 g/dL ~ 5 g/dL이다. 알부민 결합 항체 및 이의 단편은, 예를 들어 이에 접합된 단백질 또는 약물의 생체내 혈청중 반감기를 연장시키는데 사용될 수 있다.
몇몇 구현예에서, hSA-BD는 모노클로날 항체 또는 항체 단편으로부터 유래한다.
다중 특이적 항체 MA1에 적합한 hSA-BD는 본 발명에 제공된 결합 도메인이다. 다중 특이적 항체 MA1의 hSA-BD는, 그 서열이 표 3에 나열된 인간화 hSA-결합 도메인을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 적합한 hSA-결합 도메인의 추가 서열은 표 7에 나열되어 있다.
구체적으로 다중 특이적 항체 MA1의 hSA-BD는 인간 혈청 알부민과 특이적으로 결합한다.
다중 특이적 항체 MA1에 사용되기 적합한 또 다른 hSA-BD는 (i) 혈청 알부민과 결합하는 폴리펩티드(예컨대 문헌(Smith et al., 2001, Bioconjugate Chem. 12:750-756; EP 0 486 525; 미국특허 제6,267,964호; WO 2004/001064; WO 2002/076489; 및 WO 2001/45746) 참조); (ii) 문헌(Holt et al., Protein Engineering, Design & Selection, vol 21, 5, pp283-288, WO 2004/003019, WO 2008/096158, WO 2005/118642, WO 2006/0591056 및 WO 2011/006915)에 기재된 항혈청 알부민 결합 단일 가변 도메인; (iii) WO 2009/040562, WO 2010/035012 및 WO 2011/086091에 기재된 항혈청 알부민 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 결합 도메인을 포함하거나, 이로부터 유래한다.
적합하게, 본 발명의 약학 조성물 또는 키트에 적용된 다중 특이적 항체 MA2는 CD3 특이성에 대해 1가이다.
다중 특이적 항체 MA2에 사용되기 적합한 CD3-BD는 본 발명에 제공된 결합 도메인이다. 본 발명의 CD3-BD는 그 서열이 표 6에 나열된 인간화 CD3-결합 도메인을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
적합하게, 본 발명의 약학 조성물 또는 키트에 적용된 다중 특이적 항체 MA2는 TAA-BD 적어도 1개를 포함한다. TAA-BD 2개 이상을 가지는 MA2는 동일 TAA 또는 상이한 TAA 2개에 대한 특이성을 가질 수 있다.
"종양 연관 항원(TAA)"이란 용어는, 종양 세포의 표면상에 발현되는 항원을 지칭한다. 특정 구현예에서, TAA는 비 종양 세포와 비교되었을 때 종양 세포상에 우선적으로 발현되는 항원이고, 구체적으로 종양 세포상 TAA의 발현은, 동일 유기체 또는 환자로부터 유래한 비 종양 세포상 TAA 발현보다 적어도 5배 이상, 적어도 10배 이상, 적어도 20배 이상, 적어도 50배 이상 또는 적어도 100배 이상 더 많이 일어난다. 구체적으로 TAA는 ADRB3, AFP, ALK, BCMA, 베타 인간 융모생식샘자극호르몬, CA-125(MUC16), CAIX, CD123, CD133, CD135, CD135(FLT3), CD138, CD171, CD19, CD20, CD22, CD24, CD276, CD33, CD33, CD38, CD44v6, CD79b, CD97, CDH3(카데린 3), CEA, CEACAM6, CLDN6, CLEC12A(CLL1), CSPG4, CYP1B1, EGFR, EGFRvlll, EPCAM, EPHA2, 에프린 B2, ERBB(예컨대 ERBB2), FAP, FGFR1, 엽산염 수용체 알파, 엽산염 수용체 베타, Fos 관련 항원, GA733, GD2, GD3, GFR알파4, 글로보H, GPC3, GPR20, GPRC5D, HAVCR1, Her2/neu(HER2), HLA-A2, HMWMAA, HPV E6 또는 E7, 인간 텔로머라아제 역전사효소, IL-11Ra, IL-13Ra2, 장내카복실에스터라제, KIT, 레구마인, 루이스Y, LMP2, Ly6k, MAD-CT-1, MAD-CT-2, ML-IAP, MN-CA IX, MSLN, MUC1, mut hsp 70-2, NA-17, NCAM, 호중구 엘라스타아제, NY-BR-1, NY-ESO-1, o-아세틸-GD2, OR51E2, PANX3, PDGFR-베타, PLAC1, 폴리시알산, PSCA, PSMA, RAGE1, ROR1, sLe, 정자 단백질 17, SSEA-4, SSTR2, sTn 항원, sTn-O-글리코펩티드, TAG72, TARP, TEM1/CD248, TEM7R, 티로글로불린, Tn 항원, Tn-O-글리코펩티드, TPBG(5T4), TRP-2, TSHR, UPK2 및 VEGFR2의 군으로부터 취하여진다.
특정 구현예에서, TAA는 CD138, CD79b, TPBG(5T4), HER2, MSLN, MUC1, CA-125(MUC16), PSMA, BCMA, CD19, EpCAM, CLEC12A(CLL1), CD20, CD22, CEA, CD33, EGFR, GPC3, CD123, CD38, CD33, CD276, CDH3(카데린 3), FGFR1, SSTR2, CD133, EPHA2, HLA-A2, IL13RA2, ROR1, CEACAM6, CD135, GD-2, GA733, CD135(FLT3), CSPG4 및 TAG-72로 이루어진 군으로부터 선택되고, 구체적으로 CD138, CD79b, CD123, HER2, MSLN, PSMA, BCMA, CD19, CD20, CEA, CD38, CD33, CLEC12a, 및 ROR1으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, TAA는 HER2, MSLN 및 ROR1으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 본 약학 조성물 또는 본 키트에 적용된 다중 특이적 항체 MA2는 TAA-BD 1개를 포함하는데, 즉 TAA 특이성에 대해 1가이다.
특정 구현예에서, 본 약학 조성물 또는 본 키트에 적용된 다중 특이적 항체 MA2는 클린 TAA, 즉 암세포상에서 거의 배타적으로 발현되는 TAA, 예컨대 종양태아종양항원, 예컨대 ROR1과 결합하는 TAA-BD 1개를 포함한다.
본 발명의 내용에 있어 "클린 TAA"란 용어는, 건강한 세포 표면에는 발현되지 않거나, 암세포 표면상에 있는 각각의 TAA 밀도의 10% 미만, 구체적으로 5% 미만, 구체적으로 1% 미만, 구체적으로 0.5% 미만에 대응하는 양만큼 건강한 세포 표면에 발현되는 TAA를 지칭한다.
또 다른 특정 구현예에서, 본 약학 조성물 또는 본 키트에 적용된 다중 특이적 항체 MA2는, 논클린 TAA, 즉 건강한 세포 표면상에 유의미한 양으로 발현되기도 하는 TAA, 예컨대 메소텔린(MSLN), EGFR, EpCAM 및 HER2와 결합하는 TAA-BD 1개를 포함한다.
본 발명의 내용에 있어서 "클린 TAA"란 용어는, 암세포 표면상에 있는 각각의 TAA 밀도의 10% ~ 90%, 구체적으로 10% ~ 80%, 구체적으로 10% ~ 75%에 대응하는 양만큼 건강한 세포 표면에 발현되는 TAA를 지칭한다.
이러한 구현예에서, 상기 단일 TAA-BD는 SPR에 의해 측정되는 바에 따르면 50 nM 미만, 구체적으로 20 nM 미만, 구체적으로 10 nM 미만, 구체적으로 5 nM 미만, 구체적으로 0.01 nM ~ 2 nM, 구체적으로 0.02 nM ~ 1 nM, 구체적으로 0.03 nM ~ 0.5 nM의 1가 해리상수(KD)로 상기 TAA와 결합하고, 구체적으로 상기 TAA-BD는 scFv이다.
TAA-BD 1개 및 CD3-BD 1개를 포함하는 MA2의 특정 예로서는 그 서열이 표11에 나열되어 있는 PRO1872(MSLN소KDxCD3xhSA), PRO2510(ROR1xCD3xhSA), PRO2668(ROR1xCD3xhSA), PRO1766(HER2xCD3xhSA) 및 PRO1767(HER2xCD3xhSA)이 있다.
또 다른 구현예에서, 본 약학 조성물 또는 본 키트에 적용된 다중 특이적 항체 MA2는 TAA-BD 2개 또는 3개, 구체적으로 동일한 TAA에 대한 특이성을 가지는 TAA-BD 2개를 포함한다.
추가의 또 다른 구현예에서, 본 약학 조성물 또는 본 키트에 적용된 다중 특이적 항체 MA2는 TAA-BD 2개, 3개 또는 4개를 포함하고, 구체적으로 상이한 TAA2개에 대하여 특이성을 가지는 TAA-BD 2개를 포함한다.
이러한 구현예에서, TAA-BD들은 서로 독립적으로 클린 TAA 및 논클린 TAA와 결합한다.
특정 구현예에서, 본 약학 조성물 또는 본 키트에 적용된 다중 특이적 항체 MA2는 동일한 TAA에 대해 특이성을 가지는 TAA-BD 2개를 포함하는데, 이 TAA는 논클린 TAA로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 본 약학 조성물 또는 본 키트에 적용된 다중 특이적 항체 MA2는 동일한 TAA에 대해 특이성을 가지는 TAA-BD 2개를 포함하는데, 이 TAA는 그 세포외 부분이 환자 혈청중 가용성 형태로 출현하는 종양 세포 연관 항원으로부터 선택된다.
본 발명의 내용중 "환자 혈청중 가용성 형태로 출현한다"란 용어는, 관심 특정 단백질, 즉 TAA의 세포외 부분의 혈청중 농도가 적어도 1 ng/ml임을 의미한다.
동일한 TAA에 대한 특이성을 가지는 다중 특이적 항체 MA2의 TAA-BD 2개는 상기 TAA 표적 분자의 세포외 부분상 동일한 에피토프 또는 상이한 에피토프 중 어느 하나와 결합한다. 바람직하게 동일한 TAA에 대한 특이성을 가지는 다중 특이적 항체 MA2의 TAA-BD 2개는 TAA 표적 분자상 동일한 에피토프와 결합한다.
이러한 구현예에서, 동일한 TAA에 대한 특이성을 가지는 다중 특이적 항체 MA2의 TAA-BD 2개는 SPR에 의해 측정되는 바에 따르면, 0.1 nM ~ 50 nM, 구체적으로 0.2 nM ~ 30　nM, 구체적으로 0.3 nM ~ 20 nM, 구체적으로 0.4 nM ~ 10 nM 범위의 1가 해리상수(KD)로 상기 TAA와 결합하고, 구체적으로 상기 TAA-BD는 scFv이다.
저친화도 TAA-BD 2개를 포함하는 이와 같은 다중 특이적 항체 MA2는 결합활성 효과로 말미암아 논클린 TAA, 예컨대 메소텔린(MSLN), EGFR, EpCAM 및 HER2를 더욱 안전하게 다루도록 허용하고, 그 결과 건강한 TAA 저발현 세포보다는 TAA 고발현 세포를 향한 이 다중 특이적 항체 MA2 역가의 유의미한 증가가 달성된다. 게다가, 통상 TAA 결합 약물 유효 농도의 유의미한 감소를 유발하는 이러한 다중 특이적 항체 MA2와, 그 세포외 부분이 암환자 혈청에 비산(shedding)되는 TAA(가용성 TAA)의 결합은, 이러한 가용성 TAA가 유의미한 양만큼 존재한다고 하더라도 그것에 거의 영향받지 않는다. 이러한 TAA의 예로서는 MSLN, PSMA 및 MUC1이 있다.
특정 구현예에서, 다중 특이적 항체 MA2의 TAA-BD 2개는 메소텔린(MSLN), 구체적으로 인간 메소텔린과 특이적으로 결합하는 MSLN-BD이다. MSLN-BD 2개는 MSLN의 세포외 부분의 임의의 영역, 예컨대 MSLN의 영역 I, 영역 II 및/또는 영역 III과 결합한다. 바람직하게 이 특정 구현예의 다중 특이적 항체 MA2의 MSLN-BD 2개는 MSLN의 영역 I 및/또는 영역 II, 구체적으로 MSLN의 영역 I과 결합한다. 영역 I은 MSLN이 부착되어 있는 세포 표면으로부터 가장 멀리 떨어진 MSLN의 일부이다.
이러한 특정 구현예의 다중 특이적 항체 MA2의 MSLN-BD 2개는 MSLN 표적 분자상 동일한 에피토프 또는 상이한 에피토프중 어느 하나와 결합한다. 바람직하게 MSLN-BD 2개는 MSLN 표적 분자상 동일한 에피토프와 결합한다.
다중 특이적 항체 MA2에 사용되기 적합한 MSLN-BD가 본 발명에 제공된 결합 도메인이다. 본 발명에 적용된 MSLN-BD는 그 서열이 표 8에 나열된 인간화 MSLN-결합 도메인을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
적합하게, 본 발명의 약학 조성물 또는 키트에 적용된 다중 특이적 항체 MA2는 인간 혈청 알부민에 대한 특이성을 가지는 추가의 결합 도메인을 포함할 수 있다.
다중 특이적 항체 MA2에 적합한 hSA-BD는 상기 정의된 바와 같은 것으로서, 본 발명에 제공된 결합 도메인이다. 다중 특이적 항체 MA2의 hSA-BD는 그 서열이 표 3 및 표 7에 나열된 인간화 hSA-결합 도메인을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
저친화도 MSLN-BD 2개 및 CD3-BD 1개를 포함하는 MA2의 특정 예(예컨대 biMSLN대KDxCD3xhSA)로서는 그 서열이 표 11에 나열된 PRO2000, RPO2100, PRO2562, PRO2566, PRO2567, PRO2660, PRO2741 및 PRO2746이 있다. 이의 제작 및 기능적 특성에 관한 추가의 상세한 설명은 본원에 참고문헌으로서 포함된 미공개 국제특허출원 PCT/EP2021/064427에 개시되어 있다.
본 발명의 발명자들은 3중 특이적 분자(biMSLN대KDxCD3xhSA) PRO2000, PRO2562, PRO2565, PRO2566 및 PRO2567이, 유세포분석법에 의해 확정되는 바에 따르면 MSLN 발현 수준이 건강한 MeT-5A 세포(ATCC CRL-9444)보다 대략 7배 더 높은 표적 세포를, 상기 표적 세포 및 상기 MeT-5A 세포에 대한 T 세포 구동 세포독성 검정에서 확정되는 바에 따르면 높은 효율로, 그리고 상기 MeT-5A 세포를 사멸하기 위한 EC50보다 적어도 25배 더 낮은 EC50으로 사멸시킬 수 있음을 이전에 발견한 바 있다. 그러므로 비록 PRO2000, PRO2562, PRO2566 및 PRO2567은 MSLN 고발현 표적 세포에 대해 매우 큰 사멸 효능을 보이지만, 건강한 세포에 대한 이것들의 사멸 효능은 훨씬 작은데, 이는 PRO2000, PRO2562, PRO2566 및 PRO2567이 사용되는 치료에 대한 치료적 윈도우가 잠재적으로 큼을 나타낸다. 이와는 대조적으로, PRO2000, PRO2562, PRO2566 및 PRO2567의 MSLN-BD보다 결합 친화도(KD)가 5배 초과하여 더 높은, MSLN-BD 1개를 포함하는 3중 특이적 참조기준 분자 PRO1872(MSLN소KDxCD3xhSA)의 상기 MSLN 고발현 표적 세포 및 상기 건강한 Met-5A 세포 사멸에 대한 역가는 유의미하게 상이하지 않다. 이러한 발견은, 암환자 치료시 본 발명의 다중 특이적 항체의 용도에 대한 치료적 윈도우가 유의미하게 증가함을 나타낸다. 뿐 아니라, 본 발명의 발명자들은 놀랍게도, 유세포분석법에 의해 확정되는 바에 따르면 상기 건강한 MeT-5A 세포의 MSLN 발현 수준보다 대략 7배 더 높은 MSLN 발현 수준을 보이는 표적 세포 사멸을 위한 3중 특이적 분자 PRO2000, PRO2562, PRO2566 및 PRO2567(biMSLN대KDxCD3xhSA)의 EC50값은, 상기 표적 세포에 대한 T 세포 구동 세포독성 검정에서 확정되는 바에 따르면 50 ng/ml 가용성 메소텔린(sMSLN) 존재시 6배 초과하여 증가하지 않고, 500 ng/ml 가용성 메소텔린(sMSLN) 존재시 40배 이하로 증가하지 않음을 발견하였다. 다른 한편으로, 3중 특이적 참조기준 분자 PRO1872(MSLN소KDxCD3xhSA)의, 상기 표적 세포 사멸을 위한 EC50값은 50 ng/ml sMSLN 존재하에서는 거의 8배, 그리고 500 ng/ml sMSLN 존재하에서는 거의 75배 증가하였다. 그러므로 MSLN 고발현 표적 세포에 대한 3중 특이적 분자 PRO2000, PRO2562, PRO2566 및 PRO2567의 큰 사멸 역가는 단지 고농도 sMSLN에 의해 약간의 영향을 받을 따름이다.
특정 구현예에서, 다중 특이적 항체 MA2의 TAA-BD 또는 TAA-BD들은 ROR1과 특이적으로 결합한다.
"ROR1"이란 용어는, 구체적으로 UniProt ID 번호 Q01973인 인간 ROR1을 지칭한다. 적합하게 본 발명의 ROR1-BD는 인간 ROR1, 구체적으로 ROR1의 세포외 도메인(ECD)을 표적화한다. 특정 구현예에서, ROR1-BD는 ROR1의 곱슬한(frizzled) 도메인 및/또는 Ig 유사 도메인과 결합한다. 다른 특정 구현예에서, ROR1-BD는 Wnt5α와 ROR1의 결합을 차단하지 않는다.
적합하게, ROR1-BD가 scFv 포맷일 때, 이 ROR1-BD는 이하 매개변수들 중 1개 이상에 의해 특징지어진다:
a. 표면플라스몬공명법(SPR)에 의해 측정되는 바에 따르면 1 pM ~ 2 nM의 1가 해리상수(KD), 구체적으로 2 pM ~ 1　nM, 구체적으로 5 pM ~ 500 pM의 1가 KD로 인간 ROR1의 세포외 도메인과 결합함;
b. 5　pM ~ 10　nM의 EC50, 구체적으로 10 pM ~ 5 nM의 EC50, 구체적으로 20 pM ~ 4　nM의 EC50, 구체적으로 30 pM ~ 3 nM의 EC50으로 인간 ROR1 발현 MDA-MB-231 세포와 결합함.
적합하게 ROR1-BD가 scFv 포맷일 때, ROR1-BD는 이하 매개변수들 중 1개 이상에 의해 추가로 특징지어진다:
c. 시차주사형광도측정법(DSF)에 의해 확정되는 용융 온도(Tm)가 적어도 58℃, 구체적으로 적어도 59℃, 구체적으로 적어도 60℃, 구체적으로 적어도 61℃이고, 구체적으로 상기 scFv는 150 mM NaCl를 포함하는 50 mM의 인산염-시트르산염 완충제(pH 6.4)중에 제제화됨;
d. 상기 scFv의 출발 농도가 10　mg/ml일 때, 적어도 4주간 4℃에 보관된 이후의 단량체 함량 감소율이 3% 미만, 구체적으로 2% 미만, 구체적으로 1% 미만이고, 구체적으로 상기 scFv는 150 mM NaCl를 포함하는 50 mM 인산염-시트르산염 완충제(pH 6.4)중에 제제화됨; 및/또는
e. 상기 scFv의 출발 농도가 10　mg/ml일 때, 적어도 4주간 40℃에 보관된 이후의 단량체 함량 감소율이 10% 미만이고, 구체적으로 상기 scFv는 150 mM NaCl를 포함하는 50 mM 인산염-시트르산염 완충제(pH 6.4)중에 제제화됨; 및/또는
f. 상기 scFv 포맷의 출발 농도가 10　mg/ml일 때, 적어도 4주동안 4℃ 또는 40℃에서 보관된 후의 단백질 함량 감소율이 1% 미만이고, 구체적으로 상기 scFv 는 150 mM NaCl를 포함하는 50 mM 인산염-시트르산염 완충제(pH 6.4)중에 제제화됨.
적합하게, 다중 특이적 항체 MA2에 적용된 ROR1-BD는 그 서열이 표 10에 나열된 인간화 ROR1-BD를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
특정의 일 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물 또는 키트에 적용되는 다중 특이적 항체 MA2는 면역글로불린 Fc 영역 폴리펩티드를 포함하지 않는다.
또 다른 특정 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물 또는 키트에 적용된 다중 특이적 항체 MA2는 면역글로불린 Fc 영역 폴리펩티드를 포함하지 않는다.
본 발명에 사용된 기타 가변 도메인은 돌연변이되었되, CDR 영역이, 표 1 ~ 표 3 및 표 6 ~ 표 10에 기재된 서열에 서사된 CDR 영역과 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 동일성을 보이는 아미노산 서열을 포함한다. 본 발명에 사용된 기타 가변 도메인은 CDR 영역중 1개 이하, 2개 이하, 3개 이하, 4개 이하 또는 5개 이하의 아미노산이, 표 1 ~ 표 3 및 표 6 ~ 표 10에 기재된 서열에 서사된 CDR 영역의 아미노산과 비교되었을 때 돌연변이된, 돌연변이체 아미노산 서열을 포함한다.
적합하게 본 발명에 사용된 결합 도메인의 VH 도메인은 VH3과 또는 VH4과에 속한다. 일 구현예에서, 본 발명에 사용된 결합 도메인은 VH3과에 속하는 VH 도메인을 포함한다. 본 발명의 내용중 "VHx과(또는 VLx과)에 속하는"이란 용어는, 틀 서열 FR1 ~ FR3이 상기 VHx과(또는 VLx과 각각)에 대해 가장 높은 상동도를 보임을 의미한다. VH과 및 VL과의 예는 문헌[Knappik et al., J. Mol. Biol. 296(2000) 57-86, 또는 WO 2019/057787]에 제시되어 있다. VH3과에 속하는 VH 도메인의 구체예는 서열 번호 91에 의해 표시되고, VH4과에 속하는 VH 도메인의 구체예는 서열 번호 92에 의해 표시된다. 구체적으로 서열 번호 91로부터 취하여진 틀 영역 FR1 ~ FR3은 VH3과에 속한다(표 4 참조, 해당 영역은 보통의 글씨체로 표시). 적합하게 본원에 사용된 바와 같은 VH3과에 속하는 VH는 서열 번호 91의 FR1 ~ FR3에 대해 적어도 85%, 구체적으로 적어도 90%, 더욱 구체적으로 적어도 95%의 서열 동일성을 보이는 FR1 ~ FR3을 포함하는 VH이다. VH3 서열의 대안적 예와, VH4 서열의 대안적 예, 그리고 기타 VHx 서열의 예는 문헌[Knappik et al., J. Mol. Biol. 296(2000) 57-86 또는 WO 2019/057787]에서 확인할 수 있다. 적합하게, 본 발명의 약학 조성물 또는 키트에 적용된 MA1 및 MA2에 포함된 PDL1-BD, CD137-BD, hSA-BD, CD3-BD, MSLN-BD 및 HER2-BD는 Vκ틀 FR1, FR2 및 FR3, 구체적으로 Vκ 또는 Vκ틀, 구체적으로 Vκ틀 FR1 ~ FR3, 및 VκFR4, 그리고 Vλ FR4로부터 선택되거나, 구체적으로 VλFR4인 틀 FR4를 포함한다. 적합한 Vκ틀 FR1 ~ FR3뿐 아니라 예시적 VλFR4는 서열 번호 93에 제시되어 있다(표 4 참조, FR 영역은 보통의 글씨체로 표시). Vκ1 서열의 대안적 예와, Vκ2, Vκ3 또는 Vκ4 서열의 대안적 예는 문헌[Knappik et al., J. Mol. Biol. 296(2000) 57-86]에서 살펴볼 수 있다. 적합한 Vκ1 틀 FR1 ~ FR3은 서열 번호 93으로부터 취하여진 FR1 ~ FR3(표 4 참조, FR 영역은 보통의 글씨체로 표시)에 대응하는 아미노산 서열에 대해 적어도 70%, 80%, 90%의 동일성을 보이는 아미노산 서열을 포함한다. 도메인간 이황화 결합을 형성하는데 적합한 Vλ FR4는 서열 번호 94 ~ 서열 번호 100, 그리고 단일 시스테인 잔기를 포함하는 서열 번호 101에 제시된 바와 같고, 구체적으로 제2 단일 시스테인이 존재하는 경우에는 대응 VH 사슬, 구체적으로 VH의 51번 위치(AHo 번호매김)에 제시된 바와 같다. 일 구현예에서, 본 발명에 사용된 VL 도메인은 서열 번호 94 ~ 서열 번호 101중 임의의 것으로부터 선택되는 아미노산 서열, 구체적으로 서열 번호 94 또는 101로부터 선택되는 아미노산 서열에 대해 적어도 70%, 80%, 90%의 동일성을 보이는 아미노산 서열을 포함하는 Vλ FR4를 포함한다.
본 발명에 사용되는 결합 도메인은 표 1 ~ 표 3 및 표 6 ~ 표 10에 나열된 VH 도메인을 포함한다. 적합하게 본 발명에 사용된 결합 도메인은 표 1 ~ 표 3 및 표 6 ~ 표 10에 나열된 VH 아미노산 서열을 포함하는데, 여기서 틀 서열(예컨대 CDR이 아닌 서열)내 20개 이하의 아미노산은 돌연변이되었다(단 돌연변이의 다양한 비제한적 예는 부가, 치환 또는 결실임). 적합하게 본 발명에 사용된 결합 도메인은 표 1 ~ 표 3 및 표 6 ~ 표 10 중 1개에 나열된 VH 아미노산 서열을 포함하는데, 여기서 틀 서열(예컨대 CDR이 아닌 서열)내 15개 이하의 아미노산, 구체적으로 10개 이하의 아미노산, 구체적으로 5개 이하의 아미노산은 돌연변이되었다(단 돌연변이의 다양한 비제한적 예는 부가, 치환 또는 결실임). 본 발명에 사용된 기타 결합 도메인은 돌연변이되었으되, VH 영역 아미노산이 표 1 ~ 표 3 및 표 6 ~ 표 10 중 1개에 기재된 대응 서열로 서사된 VH 영역 아미노산, 예컨대 적어도 5번 ~ 140번 위치(AHo 번호매김), 구체적으로 표 1 ~ 표 3 및 표 6 ~ 표 10 중 1개에 보인 서열들 중 1개의 적어도 3번 ~ 145번 위치를 포함하는 VH 도메인 아미노산과 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 동일성을 보이는 아미노산을 포함한다.
구체적으로 본 발명에 사용된 결합 도메인은 표 1 ~ 표 3 및 표 6 ~ 표 10 중 1개에 나열된 VL 도메인을 포함한다. 적합하게, 본 발명에 사용된 결합 도메인은 표 1 ~ 표 3 및 표 6 ~ 표 10 중 1개에 나열된 VL 아미노산 서열을 포함하는데, 여기서 틀 서열(예컨대 CDR이 아닌 서열)내 약 10개 이하의 아미노산은 돌연변이되었다(단 돌연변이의 다양한 비제한적 예는 부가, 치환 또는 결실임). 적합하게 본 발명에 사용된 결합 도메인은 표 1 ~ 표 3 및 표 6 ~ 표 10 중 1개에 나열된 VL 아미노산 서열을 포함하는데, 여기서 틀 서열(예컨대 CDR이 아닌 서열)내 약 20개 이하의 아미노산은 돌연변이되었다(단 돌연변이의 다양한 비제한적 예는 부가, 치환 또는 결실임). 본 발명에 사용된 기타 결합 도메인은 돌연변이되었으되, VL 영역 아미노산이 표 1 ~ 표 3 및 표 6 ~ 표 10 중 1개에 기재된 서열로 서사된 VL 영역 아미노산, 예컨대 적어도 5번 ~ 140번 위치(AHo 번호매김), 구체적으로 표 1 ~ 표 3 및 표 6 ~ 표 10 중 1개에 보인 서열들 중 1개의 적어도 3번 ~ 145번 위치를 포함하는 VL 도메인 아미노산과 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 동일성을 보이는 아미노산을 포함한다.
본 발명의 내용에 있어 "본 발명에 사용된 결합 도메인"이란 용어는, 보통 말하는(즉 다중 특이적이라는 내용과는 독립되게) 결합 도메인, 구체적으로 다중 특이적 구조체에 포함된 결합 도메인, 예컨대 2중 특이적, 3중 특이적 또는 4중 특이적 구조체에 포함된 결합 도메인중 1개에 관한 것이다.
적합하게, 다중 특이적 항체 MA1 및 MA2의 결합 도메인은 Fab, Fv, scFv, dsFv, scAb, 및 STAB로 이루어진 군으로부터 선택된다.
적합하게, 다중 특이적 항체 MA1 및 MA2의 결합 도메인은 작동 가능하도록 결합되어 있다. 다중 특이적 항체 MA1 및 MA2의 결합 도메인은 자체의 각각의 항원 또는 수용체와 동시에 결합할 수 있다. 이와 관련하여, 그리고 MA1과 관련하여 사용된 바와 같은 "동시에"란 용어는, CD137-BD 및 PDL1-BD의 동시 결합을 지칭한다. 마찬가지로, MA2와 관련하여 사용된 바와 같은 "동시에"란 용어는, TAA-BD 및 CD3-BD중 적어도 1개의 동시 결합을 지칭한다. 특정의 경우, 예컨대 적용된 MA2가 동일한 TAA에 특이적인 TAA-BD 2개 이상을 가지고, 표적 세포가 그 세포 표면상에 상기 TAA를 고밀도로 가지는 경우, 결합 도메인 3개, 즉 TAA-BD 2개 및 CD3-BD는 동시에 결합하는 것이 또한 가능할 수 있을 것이다.
다중 특이적 항체 MA1은 CD137-BD 1개 및 PDL1-BD 1개를 포함하는데, 단 상기 CD137-BD 및 상기 PDL1-BD는 서로 작동 가능하도록 결합되어 있다.
다중 특이적 항체 MA1은 TAA-BD 적어도 1개와 CD3-BD 1개를 포함하는데, 여기서 상기 TAA-BD 1개와 상기 CD3-BD는 서로 작동 가능하도록 결합되어 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "~와 작동 가능하도록 결합된"이란 용어는, 각각의 분자가 기능적 활성을 보유하는 방식으로 2개의 분자(예컨대 폴리펩티드, 도메인, 결합 도메인)가 결합되는 것을 나타낸다. 2개의 분자는, 그것들이 직접적으로 결합되어 있거나, 아니면 (예컨대 링커, 기, 기에 대한 링커를 통해) 간접적으로 결합되어 있거나 간에 "작동 가능하도록 결합된" 것일 수 있다. "링커"란 용어는, 선택적으로 본 발명에 사용된 항체 단편 또는 결합 도메인 사이에 위치하는 펩티드 또는 기타 기를 지칭한다. 분자들을 함께 공유 결합하기 위해 다수의 전략이 사용될 수 있다. 이러한 전략으로서는 단백질 또는 단백질 도메인의 N-말단 및 C-말단간 폴리펩티드 결합, 이황화 결합을 통한 결합 및 화학적 가교 시약을 통한 결합을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 이 구현예의 일 양태에서, 링커는 재조합 기술 또는 펩티드 합성에 의해 형성된 펩티드 결합이다. 2개의 폴리펩티드 사슬이 연결될 특정의 경우에 적합한 링커를 선택하는 것은, 다양한 매개변수, 예컨대 두 폴리펩티드 사슬의 성질(예컨대 이 두 사슬이 자연적으로 올리고머화되는지 여부), 공지되어 있다면 연결될 N 말단 및 C 말단 사이의 거리 및/또는 단백분해와 산화에 대한 링커의 안정성(이에 한정되는 것은 아님)에 달려있다. 더욱이 링커는 가요성(flexibility)을 제공하는 아미노산 잔기들을 함유할 수 있다.
본 발명의 내용중 "폴리펩티드 링커"란 용어는, 펩티드 결합에 의해 결합된 아미노산 잔기들의 사슬로 이루어진 링커로서, 각각 링커의 한쪽 말단에 부착된 두 도메인을 연결해주는 링커를 지칭한다. 폴리펩티드 링커의 길이는 두 분자가 서로에 대해 올바른 입체형태를 이루어, 원하는 활성을 보유하게 만드는 방식으로 두 분자를 연결하는데 적당해야 한다. 구체적인 구현예에서, 폴리펩티드 링커는 2개 내지 30개 아미노산 잔기(예컨대 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 26개, 27개, 28개, 29개 또는 30개 아미노산 잔기)로 이루어진 연속 사슬을 가진다. 뿐 아니라, 폴리펩티드 링커에 포함되도록 선택된 아미노산 잔기는 폴리펩티드의 활성을 유의미하게 방해하지 않는 특성을 보여야 한다. 그러므로 링커 펩티드는 대체로 폴리펩티드 활성과 양립 불가능하거나, 내부 폴딩을 방해하거나, 또는 수용체 단량체 도메인들의 결합을 심각하게 방해할 단량체중 1개 이상의 아미노산 잔기와 결합을 형성하거나 기타 상호작용이 진행되도록 만드는 전하를 보여서는 안 된다. 구체적인 구현예들에서, 폴리펩티드 링커는 구조화되지 않은 폴리펩티드이다. 유용한 링커는 글리신-세린, 즉 GS 링커를 포함한다. "Gly-Ser"또는 "GS"링커란, 당 업자에 의해 이해될 바와 같이, 글리신과 세린이 일렬로 늘어선 중합체[예를 들어 (Gly-Ser)n, (GSGGS)n, (GGGGS)n 및(GGGS)n을 포함하되, 여기서 n은 1 이상의 정수임], 글리신-알라닌 중합체, 알라닌-세린 중합체 및 기타 가요성 링커, 예컨대 쉐이커 칼륨 채널(shaker potassium channel)용 테더(tether), 그리고 기타 매우 다양한 가요성 링커를 의미한다. 글리신과 세린을 포함하는 올리고펩티드는 비교적 구조화되지 않았으므로, 글리신-세린 중합체가 바람직하고, 따라서 구성성분들간 중성 테더로서 사용될 수 있다. 두 번째로, 세린은 친수성으로서, 구형 글리신 사슬일 수 있었던 것을 용해할 수 있다. 세 번째, 유사한 사슬이 재조합 단백질, 예컨대 단일 사슬 항체의 서브유닛들을 연결하는데 유효한 것으로 보였다.
적합하게 본 다중 특이적 항체 MA1은 당 분야에 공지된 임의의 적합한 다중 특이적 포맷으로부터 선택된 포맷, 즉 적어도 2중 특이적인 임의의 포맷으로서, 비제한적 예를 들자면 단일 사슬 다이아바디(scDb); 2중 특이적 T 세포 점유체(BiTE; 탠덤 디-scFv); 탠덤 트리-scFv; Fab-(scFv); scFab-dsscFv; 트리바디(Fab-(scFv)2); Fab2; Fab-Fv2; 다이아바디; 트리아바디; scDb-scFv; 이종이량체 Fc 도메인 이외에 이종이량체화 도메인 N 말단 및/또는 C 말단에 융합된 scDb-scFv, 다이아바디, Fab-Fv2, Fab2, Fab-(scFv)2, scFab-dsscFv, Fab-(scFv), 탠덤 트리-scFv 또는 scDb; 및 MATCH(문헌(WO 2016/0202457; Egan T., et al., MABS 9(2017) 68-84)에 기재됨) 및 DuoBodies이다. 본원에 사용하기 특히 적합한 것은 scDb, scDb-scFv, scMATCH3 및 MATCH3, 특히 scDb-scFv, scMATCH3 및 MATCH3이다.
"다이아바디"란 용어는 항원 결합 부위를 2개 가지는 항체 단편을 지칭하는데, 이 단편은 동일 폴리펩티드 사슬 내 VL과 결합된 VH(VH-VL)를 포함한다. 지나치게 짧아서 동일 사슬상 도메인 2개 사이의 쌍 형성을 허용하지 않는 링커가 사용되면, 이들 도메인은 다른 사슬의 상보성 도메인과 강제로 쌍을 형성하게 되고, 이로써 2개의 항원 결합 부위가 생성된다. 다이아바디는 2가 또는 2중 특이적일 수 있다. 다이아바디는, 예컨대 문헌[EP404097, WO1993/01161, Hudson et al., Nat. Med. 9:129-134 (2003), 및 Hollinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 6444-6448 (1993)]에 더욱 자세히 기술되어 있다. 트리아바디 및 테트라바디도 또한 문헌[Hudson et al., Nat. Med. 9:129-134 (2003)]에 기술되어 있다.
2중 특이적 scDb, 구체적으로 2중 특이적 단량체 scDb는, 구체적으로 링커 L1, L2 및 L3에 의해 VHA-L1-VLB-L2-VHB-L3-VLA, VHA-L1-VHB-L2-VLB-L3-VLA, VLA-L1-VLB-L2-VHB-L3-VHA, VLA-L1-VHB-L2-VLB-L3-VHA, VHB-L1-VLA-L2-VHA-L3-VLB, VHB-L1-VHA-L2-VLA-L3-VLB, VLB-L1-VLA-L2-VHA-L3-VHB 또는 VLB-L1-VHA-L2-VLA-L3-VHB와 같은 순서로 결합되어 있는, 2개의 가변 중쇄 도메인(VH) 또는 이의 단편과, 2개의 가변 경쇄 도메인(VL) 또는 이의 단편을 포함하되, 단 VLA 도메인 및 VHA 도메인은 함께 제1 항원에 대한 항원 결합 부위를 형성하고, VLB 및 VHB는 함께 제2 항원에 대한 항원 결합 부위를 형성한다.
링커 L1은, 구체적으로 2개 ~ 10개 아미노산, 더욱 구체적으로 3개 ~ 7개 아미노산, 그리고 가장 구체적으로 5개 아미노산으로 이루어진 펩티드이고, 링커 L3은, 구체적으로 1개 ~ 10개 아미노산, 더욱 구체적으로 2개 ~ 7개 아미노산, 그리고 가장 구체적으로 5개 아미노산으로 이루어진 펩티드이다. 특정 구현예들에서, 링커 L1 및/또는 L3은 4개(4)의 글리신 아미노산 잔기와, 1개(1)의 세린 아미노산 잔기의 단위 1개 또는 2개를 포함한다[(GGGGS)n, 단 식 중, n=1 또는 2, 바람직하게 n=1임].
중간 링커인 L2는, 구체적으로 10개 ~ 40개 아미노산, 더욱 구체적으로 15개 ~ 30개 아미노산, 그리고 가장 구체적으로 20개 ~ 25개 아미노산으로 이루어진 펩티드이다. 특정 구현예에서, 상기 링커 L2는 4개(4)의 글리신 아미노산 잔기와, 1개(1)의 세린 아미노산 잔기의 단위 2개 이상을 포함한다[(GGGGS)n, 단 식 중, n=2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8, 바람직하게 n=4 또는 5임].
일 구현예에서, 다중 특이적 항체 MA1은 scDb-scFv이다. "scDb-scFv"란 용어는, 단일 사슬 Fv(scFv) 단편이 가요성 Gly-Ser 링커에 의해 단일 사슬 다이아바디(scDb)에 융합된 항체 포맷을 지칭한다. 일 구현예에서, 상기 가요성 Gly-Ser 링커는 2개 ~ 40개의 아미노산, 예컨대 2개 ~ 35개, 2개 ~ 30개, 2개 ~ 25개, 2개 ~ 20개, 2개 ~ 15개, 2개 ~ 10개의 아미노산, 구체적으로 10개의 아미노산으로 이루어진 펩티드이다. 특정 구현예에서, 상기 링커는 4개(4)의 글리신 아미노산 잔기와, 1개(1)의 세린 아미노산 잔기의 단위 1개 이상을 포함한다[(GGGGS)n, 단 식 중, n=1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8, 바람직하게 n=2임].
또 다른 구현예에서, 다중 특이적 항체 MA1은 문헌[WO 2016/0202457; Egan T., et al., mAbs 9(2017) 68-84]에 기재된 scMATCH3 포맷 또는 MATCH3 포맷을 가진다.
일 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물 또는 키트에 적용된 다중 특이적 항체 MA1은 CH1 영역 및/또는 CL 영역을 포함하지 않는다.
본 발명의 약학 조성물 또는 키트에 적합하게 적용될 수 있는 다중 특이적 항체 MA1의 구체적이되 제한적이지 않은 예로서는 그 서열이 표 5에 나열된 바와 같은, scDb 기반 항체 PRO885, PRO951, PRO1123, PRO1124, PRO1125, PRO1126, PRO1134, 및 scDb-scFv 기반 항체 PRO963, PRO966, PRO1057, PRO1058, PRO1175, PRO1186, PRO1430, PRO1479, PRO1482, PRO1431, PRO1432, PRO1473, PRO1476, PRO1480, PRO1481, PRO1480diS, PRO1599, RPO1600, RPO1601이 있다. 구체적으로 다중 특이적 항체 MA1으로서 적합한 것으로서는 PRO1480, PRO1481, PRO1480diS 및 RPO1601이 있다.
이러한 다중 특이적 항체 MA1, 구체적으로 PRO1480, PRO1481, PRO1480diS 및 PRO1601은 매우 유리한 안전성 특성을 보인다. 예를 들어 PRO1480이 20 mg/kg 이하만큼 단일 용량 투여된 후, PRO1480이 암컷 사이노몰거스 원숭이를 대상으로 시험되었을 때,
- 우렐루맙에 의해 유발되는 간독성의 핵심 임상 병리학적 지표인 간효소(ALT/AST/GGT/CK) 수치의 상승은 없었고;
- 우렐루맙이 임상 적용될 때 관찰되었던 호중구 감소중 또는 혈소판 감소증은 발생하지 않았으며;
- 아벨루맙 투여시와 비교되었을 때, 비정형 간중량은 유발되지 않았고;
- 전신 중추 및 효과기 기억 T 세포의 유의미한 팽창은 일어나지 않았으며(잘 관용된 우토밀루맙에 대해 보고된 값 미만)(이는 TME에서 4-1BB에 대해 배타적으로 비활성(specific activity)이 있음을 확인시켜줌);
- 혈청중 반감기가 연장되었다(5일 ~ 5.5일)(인간의 경우 대략 2주에 대응함).
더욱이 4주간 사이노몰거스 원숭이를 대상으로 PRO1480이 사용되는 2차 반복 용량 독성학 연구에 있어서,
- 장기의 중량 변화, 조직 절편의 거시적 관찰 및 미시적 조직 병리학적 평가에 있어 미치료시와 관련된 결과가 발견되었고;
- 독성 징후, 구체적으로 트랜스아미나아제 또는 간 염증, 간독성 마커 증가를 보이지 않았고;
- 임상 화학, 혈액학 및 소변검사에서 시험 약품 관련 효과는 보이지 않았고;
- PRO1480 예비 용량(pre-dose), 제1차 용량 및 제4차 용량 투여후 사이토카인 GM-CSF, 인터루킨 18, IL1B, IFNg, IL-2, IL-4, IL-5 및 GM-CSF가 방출되지 않았고;
- PRO1480 투여후 저용량 투여 동물 및 중간 용량 투여 동물 일부에서 사이토카인 IL-6, MCP-1 및 IL-10은 단지 중간정도로 유도되었다(이는 ADA 반응과 일치함).
구체적으로 PRO1480의 정맥내 주입은, 일반적으로 사이노몰거스 원숭이에서 잘 관용되었지만, 이것이 140 mg/kg/용량 이하 주입될 때 독성에 관한 임의의 징후와는 연관되어 있지 않았다. 선행 기술의 경우 Fc 도메인이 존재하였던 관계로, 이러한 탁월한 독성학적 프로필은 선행 기술의 대응하는 임의의 항 CD137xPDL1 항체 치료제에 대해 확인된 바 없었다.
적합하게 다중 특이적 항체 MA2는 당 분야에 공지된 임의의 적합한 다중 특이적 포맷, 예컨대 적어도 2중 특이적 포맷, 비제한적 예를 들자면 탠덤 scDb(Tandab); 2중 특이적 T 세포 점유체(BiTE; 탠덤 디-scFv); 탠덤 트리-scFv; Fab-(scFv); scFab-dsscFv; 트리바디(Fab-(scFv)2); Fab2; Fab-Fv2; 다이아바디; 트리아바디; 테트라바디; scDb-scFv; 디-다이아바디; scFv-Fc-scFv 융합체(ADAPTIR); DVD-Ig; IgG-scFv 융합체, 예컨대 CODV-IgG, 모리슨(IgG CH3-scFv 융합체(모리슨 L) 또는 IgG CL-scFv 융합체(모리슨　H)), bsAb(경쇄의 C 말단에 결합된 scFv), Bs1Ab(경쇄의 N 말단에 결합된 scFv), Bs2Ab(중쇄의 N 말단에 결합된 scFv), Bs3Ab(중쇄의 C 말단에 결합된 scFv), Ts1Ab(중쇄 및 경쇄 둘 다의 N 말단에 결합된 scFv) 및 Ts2Ab(중쇄의 C 말단에 결합된 dsscFv); DARTTM; TRIDENTTM; 이종이량체 Fc 도메인 이외의 이종이량체화 도메인의 N 말단 및/또는 C 말단에 융합된 scDb-scFv, 다이아바디, Fab-Fv2, Fab2, Fab-(scFv)2, scFab-dsscFv, Fab-(scFv), 탠덤 트리-scFv 또는 scDb; MATCH(문헌(WO 2016/0202457; Egan T. et al., MABS 9(2017) 68-84)에 기재됨) 및 DuoBodies(Duobody technology에 의해 제조된 2중 특이적 IgG)(MAbs. 2017 Feb/Mar;9(2):182-212. doi: 10.1080/19420862.2016.1268307)로부터 선택되는 포맷을 가진다.
일 구현예에서, 다중 특이적 항체 MA2는 문헌(WO 2016/0202457; Egan T., et al., MABS 9(2017) 68-84)에 기재된 MATCH 포맷을 가진다. 구체적으로 본 다중 특이적 항체 MA2는 MATCH3 포맷 또는 MATCH4 포맷을 가진다.
또 다른 구현예에서, 다중 특이적 항체 MA2는 CODV-IgG, 모리슨(IgG CH3-scFv 융합체(모리슨 L) 또는 IgG CL-scFv 융합체(모리슨　H)), bsAb(경쇄의 C 말단에 결합된 scFv), Bs1Ab(경쇄의 N 말단에 결합된 scFv), Bs2Ab(중쇄의 N 말단에 결합된 scFv), Bs3Ab(중쇄의 C 말단에 결합된 scFv), Ts1Ab(중쇄 및 경쇄 둘 다의 N 말단에 결합된 scFv), Ts2Ab(중쇄의 C 말단에 결합된 dsscFv), DARTTM 및 TRIDENTTM로부터 선택되는 IgG-scFv 융합 포맷을 가진다.
본 발명의 약학 조성물 또는 키트에 적합하게 적용될 수 있는 다중 특이적 항체 MA2의 구체적이되, 제한적이지 않는 예로서는 그 서열이 표 11에 나열된 scMATCH3 기반 항체 PRO1766, PRO1767, PRO1872, PRO2510, PRO2668 및 MATCH4 기반 항체 PRO2000, PRO2100, PRO2562, PRO2566, PRO2567, PRO2590, PRO2660, PRO2670, PRO2741 및 PRO2746이 있다.
본 발명의 약학 조성물 또는 키트에 MA2로서 적합하게 적용될 수 있는 추가의 항체로서는, 본원에 정의된 바와 같은 TAA-BD 1개 또는 2개와, CD3-BD 1개를 포함하는 것으로, 선행기술에 기재된 항체가 있다. MA2로서 적합하게 적용될 수 있는 것으로서, 선행기술에 기재된 항체의 비제한적 예로서는
- WO 2015/095418에 개시된납-인투-홀(knob-into-whole) 기술을 기반으로 하는 2중 특이적 1가 항 HER2 x CD3 항체;
- WO 2019/157308(Genentech)에 개시된 저친화도 HER2 결합 도메인 2개 및 항CD3ε 결합 도메인 1개를 가지는 2중 특이적 1Fab-IgG 기반 항 HER2 x CD3 항체, 구체적으로 BTRC-4017A;
- Glenmark사의 2중 특이적 1가 항 HER2 x CD3 항체 GBR-1302;
- 문헌(Yoon et al.(Biomolecules, 2020,10(3), 399))에 개시된 바와 같이, 저친화도 MSLN 결합 도메인 2개 및 항 CD3ε결합 도메인 1개를 가지는 2중 특이적 항 MSLN x CD3 항체 MG1122-A, 및 저친화도 MSLN 결합 도메인 2개 및 항 CD3ε결합 도메인 1개를 가지는 2중 특이적 항 MSLN x CD3 항체 MG1122-B;
- Aptevo사의 (scFv)2-Fc-(scFv)2 융합체(ADAPTIR) 2중 특이적 항ROR1 x CD3 항체 APVO-425;
- WO 2017/142928(Macrogenics)에 개시된 항 TAA x CD3(ROR1 x CD3) DARTTM 항체 DART-1 ~ DART-33 및 DART-A ~ DART-D
이 있다.
본 발명의 약학 조성물 또는 키트에 적용되는 다중 특이적 항체 MA1 및 MA2는 당 분야에 공지된 임의의 편리한 항체 제작 방법이 이용되어 제조될 수 있다(예컨대 2중 특이적 구조체 제조에 관한 문헌(Fischer, N. & Leger, O., Pathobiology 74(2007) 3-14); 2중 특이적 다이아바디 및 탠덤 scFv에 관한 문헌(Hornig, N. & Farber-Schwarz, A., Methods Mol. Biol. 907(2012)713-727, 및 WO 99/57150)을 참조한다). 2중 특이적 구조체를 제조하기에 적합한 방법의 구체적 예로서는 무엇보다도 Genmab(문헌(Labrijn et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 110(2013) 5145-5150) 참조) 및 Merus(문헌(de Kruif et al., Biotechnol. Bioeng. 106(2010) 741-750) 참조) 기술을 추가로 포함한다. 기능성 항체 Fc 부분을 포함하는 2중 특이적 항체를 제조하기 위한 방법이 당 분야에 공지되어 있다(예컨대 문헌(Zhu et al., Cancer Lett. 86(1994) 127-134); 및 문헌(Suresh et al., Methods Enzymol. 121(1986) 210-228)을 참조한다).
이러한 방법은 통상, 예컨대 하이브리도마 기술을 이용하여 골수종 세포를, 원하는 항원으로 면역화된 마우스 유래 비장 세포와 융합하거나(예를 들어 문헌(Yokoyama et al., Curr. Protoc. Immunol. Chapter 2, Unit 2.5, 2006) 참조), 또는 재조합 항체 조작(레파토리 클로닝 또는 파아지 전시/효모 전시)(예컨대 문헌(Chames & Baty, FEMS Microbiol. Letters 189(2000) 1-8) 참조), 그리고 2개 이상의 상이한 모노클로날 항체의 항원 결합 도메인 또는 이의 단편 또는 일부를 조합하여 공지의 분자 클로닝 기술을 이용함으로써 2중 특이적 또는 다중 특이적 구조체를 제조하는, 모노클로날 항체를 생성하는 단계를 포함한다.
본 발명에 사용된 다중 특이적 분자 MA1 및 MA2는, 당 분야에 공지된 방법을 시용하여 구성적 결합 특이성을 접합함으로써 제조될 수 있다. 예를 들어 2중 특이적 분자의 각각의 결합 특이성은 별도로 생성된 후 서로간에 접합될 수 있다. 결합 특이성이 단백질 또는 펩티드일 때, 공유 접합을 위한 다양한 커플링제 또는 가교제가 사용될 수 있다. 가교제의 예로서는 단백질 A, 카보디이미드, N-숙신이미딜-5-아세틸-티오아세트산염(SATA), 5,5'-디티오비스(2-니트로벤조산)(DTNB), o-페닐렌디말레이미드(oPDM), N-숙신이미딜-3-(2-피리딜디티오)프로피온산염(SPDP) 및 설포숙신이미딜 4-(N-말레이미도메틸)사이클로헥산-1-카복실산염(설포-SMCC)을 포함한다[예를 들어 문헌(Karpovsky et al., 1984 J. Exp. Med. 160: 1686; Liu, M A et al., 1985 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82:8648)을 참조한다]. 기타 방법으로서는 문헌[Paulus, 1985 Behring Ins. Mitt. No. 78, 118-132; Brennan et al., 1985 Science 229:81-83] 및 문헌[Glennie et al., 1987 J. Immunol.139: 2367-2375]에 기술된 방법을 포함한다. 접합제는 SATA 및 설포-SMCC인데, 이것들 둘 다는 Pierce Chemical Co.(Rockford, Ill.)로부터 입수 가능하다.
결합 특이성이 항체일 때, 이는 중쇄 2개의 C 말단 경첩 영역의 설프히드릴 결합에 의해 접합될 수 있다. 구체적 구현예에서, 경첩 영역은 접합 전 홀수 개(예컨대 1개)의 설프히드릴 잔기를 함유하도록 변형된다.
대안적으로 2개 이상의 결합 특이성은 동일 벡터에서 암호화되어, 동일 숙주 세포에서 발현 및 조립될 수 있다. 이 방법은 2중 특이적 분자가 mAb X mAb, mAb X Fab, Fab X F (ab')2 또는 리간드 X Fab 융합 단백질일 때 특히 유용하다. 본 발명에 사용된 다중 특이적 항체는 적어도 2개의 결합 결정기를 포함하는 단일 사슬 다중 특이적 분자일 수 있다. 본 발명에 사용된 다중 특이적 항체는 또한 상기 단일 사슬 분자 적어도 2개를 포함할 수 있다. 다중 특이적 항체 및 분자를 제조하기 위한 방법은, 예를 들어 미국 특허 제5,260,203호; 미국 특허 제5,455,030호; 미국 특허 제4,881,175호; 미국 특허 제5,132,405호; 미국 특허 제5,091,513호; 미국 특허 제5,476,786호; 미국 특허 제5,013,653호; 미국 특허 제5,258,498호; 및 미국 특허 제5,482,858호에 기술되어 있다.
다중 특이적 항체와 이의 특이적 표적의 결합은, 예를 들어 효소결합면역흡착검정(ELISA), 방사성면역검정(REA), FACS 분석, 바이오검정(예컨대 생장 억제) 또는 웨스턴블럿검정(Western Blot assay)에 의해 확인될 수 있다. 이 검정들 각각은, 일반적으로 관심 복합체에 특이적인, 표지화된 시약(예컨대 항체)를 사용하여 특히 관심있는 단백질-항체 복합체의 존부를 확인한다.
적합하게, 본 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함한다.
"약학적으로 허용 가능한 담체"란, 항체 구조를 방해하지 않는 매질 또는 희석제를 의미한다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 조성물을 향상 또는 안정화하고, 조성물의 제조를 가속화한다. 이러한 담체중 임의의 것은, 약학 조성물이, 예컨대 대상체에 의한 경구 섭취용 정제, 알약, 드라제, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 및 로진즈로서 제형될 수 있도록 만든다. 이러한 담체중 임의의 것은, 약학 조성물이 주사, 주입 또는 국소 투여용으로 제형될 수 있도록 만든다. 예를 들어 약학적으로 허용 가능한 담체는 멸균 수용액일 수 있다.
약학적으로 허용 가능한 담체로서는 생리학적으로 양립 가능한 용매, 완충 용액, 분산 매질, 코팅, 항균제 및 항진균제, 등장제 및 흡수 지연제 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약학 조성물은 널리 공지되어 있고, 당 분야에서 일상적으로 행하여지는 방법에 따라 제조될 수 있다. 예컨대 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Co., 20th ed., 2000; 및 Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J. R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978]을 참조한다. 약학 조성물은, 바람직하게 GMP 조건 하에서 제조된다. 통상적으로 다중 특이적 항체 MA1 및 MA2의 치료적 유효 용량 또는 유효 용량만큼이 본 발명의 약학 조성물에 사용된다. 다중 특이적 항체 MA1 및 MA2는 당 업자들에게 공지된 종래의 방법에 의해 약학적으로 허용 가능한 투여형으로 제제화된다. 투여 계획은 최적의 원하는 반응(예컨대 치료 반응)이 제공되도록 조정된다. 예를 들어 단일 볼루스 투여가 수행될 수 있거나, 수 회 분할 용량만큼이 경시적으로 투여될 수 있거나, 용량은 치료 상황의 응급도에 의해 알려지는 바와 비례하여 감소 또는 증가할 수 있다. 투여의 용이함과 투여량의 균일성을 도모하기 위해 비경구 조성물을 투여 단위형으로 제제화하는 것이 특히 유리하다. 본원에 사용된 바와 같은 투여 단위형이란, 치료될 대상체에 맞춘, 단위 투여형과 같이 물리적으로 별개인 단위들을 지칭하는데; 이 경우 각각의 단위에는 원하는 치료 효과가 발휘되도록 추산된 소정량만큼의 활성 화합물이, 필요한 약학 담체와 함께 담겨있다.
본 약학 조성물 또는 본 키트중 활성 성분의 실제 투여량 수준은, 환자에게 독성을 미치지 않고 특정 환자, 조성물 및 투여 방식에 대해 원하는 치료 반응을 달성하는데 유효한 활성 성분의 양만큼을 수득하기 위해 변경될 수 있다. 선택된 투여량 수준은 다양한 약동학적 인자, 예컨대 사용된 본 발명의 특정 조성물, 또는 이의 에스테르, 염 또는 아미드의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용되는 특정 화합물의 배출 속도, 치료 기간, 사용된 특정 조성물과 함께 사용되는 기타 약물, 화합물 및/또는 재료, 치료중인 환자의 나이, 성별, 체중, 상태, 전반적인 건강상태 및 지금까지의 병력, 그리고 이와 유사한 인자들에 의존적이다.
본 발명의 약학 조성물 또는 키트는 당 분야에 공지된 다양한 방법에 의해 투여 또는 사용될 수 있다. 키트의 다중 특이적 항체 성분이 투여되는 경우, 투여는 수반적으로, 또는 순차적으로 수행될 수 있다. 순차 투여의 경우, 다중 특이적 항체 성분은 별도로 조정된 투여 계획 및 처방을 기반으로 투여될 수 있다. 투여 경로 및/또는 방식은 원하는 결과에 따라서 달라진다. 투여는 정맥내, 근육내, 복막내 또는 피하 투여될 수 있거나, 표적 부위에 가까운 부위에서 투여가 이루어질 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 (예컨대 주사 또는 주입에 의한) 정맥내, 근육내, 피하, 비경구, 척추 또는 표피 투여에 적합하여야 할 것이다. 투여 경로에 따라서, 활성 화합물, 즉 본 발명의 약학 조성물에 적용된 다중 특이적 항체 MA1 및 MA2는 재료로 코팅되어 그 내부에 들어갈 수 있고, 이로써 화합물은, 이 화합물을 비활성화할 수 있는 산의 작용 및 기타 자연 조건으로부터 보호될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물 또는 키트는 보통 다수의 때에 투여된다. 단일 투여간 간격은 1주일, 1개월 또는 1년일 수 있다. 간격은 또한 환자에 있어 본 발명의 다중 특이적 항체의 혈중 수준을 측정함으로써 알려지는 바와 같이 불규칙적일 수도 있다. 대안적으로 본 발명의 약학 조성물은 적은 투여 횟수가 요구되는 경우 지연 방출 제제로서 투여될 수 있다. 투여량과 투여횟수는 환자에 있어 항체MA1 및 MA2의 반감기에 따라 달라진다. 일반적으로, 인간화된 항체는 키메라 항체 및 비 인간 항체의 반감기보다 더 긴 반감기를 보인다. 투여량과 투여 횟수는 치료가 예방적인 것인지 또는 치료적인 것인지에 따라서 달라질 수 있다. 예방적 적용의 경우, 비교적 적은 투여량이 비교적 빈번하지 않은 간격을 두고 오랜 기간에 걸쳐 투여된다. 일부 환자들은 자신의 남은 생애 동안 계속해서 치료를 받기도 한다. 치료적 적용의 경우, 비교적 많은 투여량이 비교적 짧은 간격을 두고 투여되는데, 이는 종종 질환의 진행이 느려지거나 종결될 때까지 이루어져야 하고, 바람직하게는 환자가 질환 증상의 부분적 또는 완전한 완화를 보일 때까지 이루어져야 한다. 그 다음, 환자는 예방적 투여계획에 따라 투여받을 수 있다.
일 양태에서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 본 발명의 약학 조성물 또는 키트에 관한 것이다. 적합한 구현예에서, 본 발명은 증식성 질환, 구체적으로 암 치료가 필요한 대상체에서 그의 치료에 사용하기 위한 약학 조성물 또는 키트를 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 증식성 질환, 구체적으로 암을 치료하기 위한 의약을 제작할 때 사용하기 위한 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 증식성 질환, 구체적으로 암 치료가 필요한 대상체에서 이를 치료하기 위한 약학 조성물 또는 키트의 용도에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 약학 조성물 치료적 유효량만큼을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다. 적합한 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 약학 조성물 치료적 유효량만큼을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 증식성 질환, 구체적으로 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 추가의 양태에서, 본 발명은 증식성 질환, 구체적으로 암을 앓는 대상체를 치료하기 위한 방법으로서, CD137과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(CD137-BD) 1개와, PDL1과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(PDL1-BD) 1개를 포함하는 제1 다중 특이적 항체(MA1), 그리고 종양 세포 연관 항원과 특이적으로 결합하는 결합도메인(TAA-BD) 적어도 1개와, CD3과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(CD3-BD) 1개를 포함하는 제2 다중 특이적 항체(MA2) [단 상기 다중 특이적 항체 MA1 및 MA2는 본원에 정의된 바와 같음]를 상기 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 (i) 증식성 질환, 구체적으로 암을 앓고 있는 대상체를 치료하는데 사용하기 위한 것으로서, CD137과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(CD137-BD) 1개와, PDL1과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(PDL1-BD) 1개를 포함하는 다중 특이적 항체 MA1[단 상기 다중 특이적 항체 MA1은, 종양 세포 연관 항원과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(TAA-BD) 적어도 1개와, CD3과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(CD3-BD) 1개를 포함하는 제2 다중 특이적 항체 MA2와 조합되어 상기 대상체에 투여됨], 또는 (ii) 증식성 질환, 구체적으로 암을 앓고 있는 대상체를 치료하는데 사용하기 위한 것으로서, 종양 세포 연관 항원과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(TAA-BD) 1개와, CD3과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(CD3-BD) 1개를 포함하는 다중 특이적 항체 MA2[단 상기 다중 특이적 항체 MA2는, CD137과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(CD137-BD) 적어도 1개와, PDL1과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(PDL1-BD) 1개를 포함하는 제2의 다중 특이적 항체 MA1과 조합되어 상기 대상체에 투여됨]에 관한 것이되, 단 상기 다중 특이적 항체 MA1 및 MA2는 본원에 정의된 바와 같다.
"대상체"란 용어는, 인간 및 비인간 동물을 포함한다.
"동물"이란 용어는, 모든 척추동물, 예컨대 비인간 포유동물 및 비포유동물, 예컨대 비인간 영장류, 양, 개, 소, 닭, 양서류 및 파충류를 포함한다. 명시된 경우를 제외하고, "환자" 또는 "대상체"란 용어들은 본원에서 호환되어 사용된다.
본원에 사용된 바와 같은 "치료", "치료하는 것", "치료하다", "치료된" 등과 같은 용어는, 원하는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 수득하는 것을 지칭한다. 이 효과는 어떤 질환 및/또는 해당 질환으로 인할 수 있는 부작용을 부분적으로나 완전히 치유하거나, 해당 질환의 진행을 지연시킨다는 관점에서 치료적일 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 "치료"는, 포유동물, 예컨대 인간에서 어떤 질환에 대한 임의의 치료를 포괄하며, (a) 해당 질환을 억제하는 것, 예컨대 이 질환의 발달을 중단시키는 것; 그리고 (b) 해당 질환을 완화시키는 것, 즉 이 질환의 퇴행을 유발시키는 것을 포함한다.
"치료적 유효량" 또는 "유효 양"이란 용어들은, 어떤 질환을 치료하기 위해 포유동물 또는 기타 대상체에 투여될 때 해당 질환의 이와 같은 치료를 달성하기 충분한, 어떤 제제의 양을 지칭한다. "치료적 유효량"은 제제, 질환 및 이의 심각성, 치료받을 대상체의 나이, 체중 등에 따라서 달라질 것이다.
일 구현예에서, 증식성 질환은 암이다. "암"이란 용어는, 비정상 세포의 급속하고도 제어되지 않는 생장에 의해 특징지어지는 질환을 지칭한다. 암세포는 국소적으로 확산될 수 있거나, 또는 혈류와 림프계를 통해 체내 다른 부분에 확산될 수 있다. "종양" 및 "암"이란 용어는 본원에서 호환되어 사용되고 있는데, 예컨대 상기 두 용어는 고형 및 액체형, 예컨대 확산성(diffuse) 또는 순환성(circulating) 종양을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 "암" 또는 "종양"이란 용어는 전악성뿐만 아니라, 악성인 암과 종양을 포함한다. "암"이란 용어는, 모든 고형암 및 혈액암을 포함한 광범위한 종양을 의미하도록 본원에 사용된다. 이러한 종양의 예로서는 양성 또는 특히 악성인 종양, 고형 종양, 중피종, 뇌암, 신장암, 간암, 부신암, 방광암, 유방암, 위암(예컨대 위 종양), 식도암, 난소암, 자궁경부암, 결장암, 직장암, 전립선암, 췌장암, 폐암(예컨대 비소세포 폐암 및 소세포 폐암), 질암, 갑상선암, 흑색종(예컨대 절제불가 또는 전이 흑색종), 신세포암종, 육종, 교모세포종, 다발성골수종 또는 위장관암, 구체적으로 결장암종 또는 결장직장선암종, 두경부 종양, 자궁내막암, 코든증후군(Cowden syndrome), 레르미트-뒤클로병(Lhermitte-Duclos disease), 반나얀-조나나 증후군(Bannayan-Zonana syndrome), 전립선 비대증, 신생물, 구체적으로 상피 신생물, 바람직하게 유암종 또는 편평세포암종, 만성림프구성백혈병, 만성골수성백혈병(예컨대 필라델피아 염색체 양성 만성 골수성백혈병), 급성 림프아구성백혈병(예컨대 필라델피아 염색체 양성 급성 림프아구성백혈병), 비호지킨림프종, 형질세포골수종, 호지킨림프종, 백혈병 및 이의 임의의 조합을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직한 구현예에서, 암은 흑색종, 중피종, 췌장암, 위의 암, 유방암, 난소암 및 폐암으로부터 선택된다.
본 발명의 약학 조성물 또는 키트는 고형 종양뿐 아니라 액체형 종양의 생장을 억제한다. 추가의 구현예에서, 증식성 질환은 고형 종양이다. "고형 종양"이란 용어는, 특히 중피종, 유방암, 난소암, 결장암, 직장암, 전립선암, 위암(구체적으로 위의 암), 자궁경부암, 폐암(예컨대 비소세포폐암 및 소세포폐암), 췌장암 및 두경부 종양을 의미한다. 추가로, 종양의 유형과 사용된 특정 조합에 따라서, 종양 부피의 감소가 달성될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물 또는 키트는 또한 암이 발병한 대상체에서 종양의 전이적 확산 및 생장 또는 미세전이 발달을 예방하는데 적합하다.
서열 목록(AHo 번호매김 체계에 따라 지명된 돌연변이; 달리 명시되지 않는 한 Numab CDR 정의에 따라 지정된 CDR)
표 1
표 2
표 3
표 4
표 5
표 6
표 7
표 8
표 9
표 10
표 11
본 출원의 텍스트 전체에 걸쳐, 본 명세서의 텍스트(예컨대 표 1 ~ 11)와 서열 서열 목록 사이에 불일치가 있는 경우, 명세서의 텍스트가 우선한다.
명확함을 구현하기 위해 별도의 구현예들의 내용에 기술된 본 발명의 임의의 특징들은 또한 하나의 구현예와 조합하여 제공될 수 있음이 이해된다. 거꾸로 말하면, 간략함을 도모하기 위하여 하나의 구현예의 내용에 기술된 본 발명의 다양한 특징은 또한 별도로 제공될 수 있거나 임의의 적합한 하위 조합을 통해 제공될 수 있다. 본 발명에 관한 구현예들의 모든 조합들은, 특히 본 발명에 포함되고, 마치 각각의 조합과 모든 조합들이 개별적으로나 명백하게 개시되어 있는 것처럼 본원에 개시되어 있다. 더욱이 다양한 구현예 및 이를 이루는 요소의 모든 하위 조합도 또한 본 발명에 의해 특별히 포함되고, 마치 각각의 하위 조합과 모든 하위 조합이 개별적으로나 명백하게 개시되어 있는 것처럼 본원에 개시되어 있다.
본 발명은 본원에 기술된 특정 구현예들이 이루는 범위에 제한되지 않을 것이다. 실제로 본원에 기술된 변형 이외의 본 발명의 다양한 변형은 전술된 발명의 설명을 통해 당 업자들에게 명료해질 것이다. 이러한 변형은 첨부된 특허 청구의 범위 안에 속하도록 의도된다.
본원에 인용된 모든 특허, 특허출원, 간행물, 시험 방법, 문헌 및 기타 자료들은 각각의 특허법하에서 허용될 수 있는 정도로 본원에 참조로 인용되어 있다.
하기 실시예들은 전술된 본 발명을 설명하는 것이지, 본 발명의 범위를 어떤 방식으로든 제한하고자 하는 것은 아니다. 당 업자에게 공지되어 있는, 보통 말하는 그런 시험 모델로서 기타의 것도 또한 청구된 발명의 유리한 효과를 확정할 수 있다.
실시예
실시예 1: CD137을 발현하는 유전자이식 NF-kB Jurkat 리포터 세포주의 세포 기반 검정을 이용한, 항 PDL1xCD137 분자(MA1)의 CD137 효현 효과 평가
2중 특이적 scDb 기반 항체 PRO885, PRO951, PRO1123, PRO1124, PRO1125, PRO1126, PRO1134, 및 3중 특이적 scDb-scFv 기반 항체 PRO963, PRO966, PRO1057, PRO1058, PRO1175, PRO1186, PRO1430, PRO1479, PRO1482, PRO1431, PRO1432, PRO1473, PRO1476, PRO1480, PRO1481, PRO1480diS, PRO1599, RPO1600, RPO1601이, Jurkat 세포에서 CD137 신호전달을 활성화하는 능력을, CD137 발현 유전자이식 NF-kB Jurkat 리포터 세포주의 세포 기반 검정을 이용하여 평가하였다. PDL1 발현 CHO(클론 A2) 및 HCC827 세포 존재하에 측정을 수행하였으며, PDL1을 발현하지 않는 CHO WT 세포 존재하에 측정을 수행하였다(음성 대조실험).
측정은, 2중 특이적 scDb 기반 항체뿐 아니라, 3중 특이적 scDb-scFv 기반 항체는 PDL1 발현 CHO 세포 존재하에 우렐루맙보다 더욱 효율적인 CD137 신호전달을 활성화하였음을 입증하였다. PDL1이 존재하지 않을 때, 이러한 항체들중 그 어느 것도 리포터 세포내에서 CD137을 활성화할 수 없었던 반면, 우렐루맙은 PDL1과는 독립적으로 CD137 신호전달 활성화를 보여주었다. PDL1을 더 적은 양으로 발현하는 세포 존재하에 평가가 반복되었을 때, 동일한 결과가 획득될 수 있었다.
본 발명에 적용된 다중 특이적 항체 MA1뿐 아니라, 이에 포함된 결합 도메인에 대한 추가의 정보와 세부사항, 예컨대
- 이 항체 및 결합 도메인의 일반적인 설명,
- 이 항체 및 결합 도메인의 제작방법,
- 이 항체 및 결합 도메인의 생물물리학적 특성규명, 예컨대 안정성 연구 및 단량체 함량 평가 결과, 또는
- 이 항체 및 결합 도메인의 완전한 기능적 특성규명, 예컨대 인간 세포주 유래 폐암 이종이식편 모델 HCC827에서 이 항체 및 결합 도메인의 항종양 효능 평가 결과
, 구체적으로 상기 언급된 추가 정보는 전체로서 본원에 참고문헌으로 포함된 국제특허출원공보 WO 2019/072868에 상세히 개시되어 있다.
실시예 2: 예시적 항 MSLN 다중 특이적 항체 MA2의 생성, 약력학적 특성규명 및 기능적 특성규명
예시적 항 MSLN 다중 특이적 항체 PRO1872, PRO2000, PRO2100, PRO2562, PRO2566, PRO2567, PRO2660, PRO2741 및 PRO2746의 생성, 약력학적 특성규명 및 기능적 특성규명은, 본원에 참고문헌으로 포함된 미공개 특허출원 EP 20164913.4(PRO1872) 및 PCT/EP2021/064427(PRO2000, PRO2100, PRO2562, PRO2566, PRO2567, PRO2660, PRO2741 및 PRO2746)에 상세히 개시되어 있다. 이외에, PCT/EP2021/064427에 개시된 세포독성 검정(T 세포 구동 표적 세포 고갈) 데이터는, 예컨대 저친화도 MSLN-BD 2개 및 CD3-BD 1개를 포함하는 2가 항 MSLN 항체 PRO2000 및 PRO2100(예컨대 biMSLN대KDxCD3xhSA)이, 결합활성 효과를 이용하여 항원 밀도 의존적 방식으로 표적 세포를 사멸시킬 수 있음을 입증하였다(1가 항 MSLN 항체 PRO1872(MSLN소KDxCD3xhSA)는 불가능)(도 3). 더욱이, 데이터는 500 ng/ml 가용성 MSLN(sMSLN)이 존재할 때, 예컨대 PRO2000 및 PRO2100의 T 세포 구동 표적 세포 사멸 개시 역가가 거의 영향받지 않았음(즉 단지 17배까지만 감소하였음)을 입증하였다(도 4).
실시예 3: 예시적 항 HER2 다중 특이적 항체 MA2의 생성, 생물물리학적 특성규명
예시적 항 HER2 다중 특이적 항체 PRO1766 및 PRO1767에 사용된 HER2-BD는, VL 서열의 FW4가 서열 번호 95(AHo 번호매김)의 Vλ 생식계열 기반 FR4로 치환된 트라스투주맙의 항 HER2-BD VH 및 VL CDR 서열을 기반으로 한다. 더욱이 scFv 구조체를 생성하기 위해, 링커 서열을 상기 VH 도메인 및 VL 도메인 사이에 도입하였다. 뿐 아니라, VL 서열 Vλ-FR4의 141번 위치(AHo 번호매김) 및 VH 서열의 51번 위치 글리신 잔기를 시스테인으로 치환하여, 최종 scFv 포맷내 내부 이황화 가교 형성이 허용되도록 하였다. 마지막으로 이 트라스투주맙 기반 HER2 scFv를, 추가의 링커를 통해 CD3-BD(28-21-D09-sc04 또는 이황화물 안정화 변이체 28-21-D09-sc04-diS) 및 hSA-BD(19-01-H04-sc03)를 포함하는 scDB와 조합하여, scMATCH3 포맷을 생성하였다. 최종 항 (HER2 x CD3diS x hSA) scMATCH3 분자 PRO1766 및 PRO1767의 서열은 표 11에 나열되어 있다.
MATCH는 Numab사에 의해 개발된 포맷으로서, 매칭되는 도메인 쌍들만의 특이적 쌍형성을 허용하는 상이한 링커에 의해 연결된 가변 도메인들로만 이루어진 포맷이다(Egan TJ et al. "Novel multi-specific heterodimeric antibody format allowing modular assembly of variable domain fragments." MAbs. 2016 Oct 27:0. [http://dx.doi.org/10.1080/19420862.2016.1248012]). 이 포맷은 특히 최적의 협동작용을 도모하기 위한 항원 결합 도메인들의 상이한 조합들을 편리하게 스크리닝하는데 매우 적합하다. MATCH, 예컨대 scMATCH3 및 MATCH4는 포유동물 세포로부터 재조합 발현될 수 있다. 정제를 위해, 종래의 친화성 크로마토그래피 단계가 사용될 수 있다.
항 (HER2 x CD3diS x hSA) scMATCH3 분자 PRO1766 및 PRO1767은, 예컨대 미공개 특허출원 EP20164913.4에 기재된 표준적 단백질 생산 방법을 사용하여 포유동물 세포로부터 생산하였다.
150 mM NaCl을 포함하는 50 mM 인산염-시트르산염 완충제(pH 6.4)중 10 mg/ml의 농도로 제제화된 PRO1766, 구체적으로 PRO1767은 DSF에 의해 확정되는 바에 따르면 55℃를 초과하는 높은 언폴딩 과도기 중간점(Tm)을 보였으며, 또한 4주에 걸쳐 4℃에서뿐 아니라, 25℃에서 보관하였을 때, 단백질 함량과 단량체 함량 모두 실질적으로 감소하지 않는 것과 같이 월등한 안정성을 보였다.
실시예 4: PRO2000(biMSLN 대KD xCD3xhSA)에 의한 생체내 종양 생장 억제:
도입
PRO2000(biMSLN대KDxCD3xhSA)이 대조군 동물에 비해 종양 생장을 효과적으로 제어하는 능력을 확정하기 위해, 생체내 메소텔린 발현 세포주 이종이식편 실험을 Charles River Laboratories에서 수행하였다.
방법
동물
Charles River Laboratories에서 분양받은 암컷 NCG 마우스를 육종한 다음, 인간화 마우스 작업에 적합한 조건하에 수용하였다. 8주령 ~ 12주령의 동물을 사용하였다.
연구 디자인
처리군 동물(군당 n = 5마리 ~ 6마리) 옆구리에 1 x 107개 H292 NSCLC 종양 세포 및 1 x 107개 PBMC를 피하 공동이식하였다. 5일후 동물에 관심 분자를 정맥내 투여하였으며, 실험 막바지까지 5일마다 추가 투여하였다. 실험 동안 일정한 간격을 두고 캘리퍼 측정을 이용하여 종양의 생장에 대해, 그리고 체중 감소 여부에 대해 동물을 모니터링하였다. 대조군 동물의 평균 종양 부피가 800 mm3에 이르거나 또는 40일이 경과하였을 때 중 먼저 도달한 때 동물을 안락사시켰다. 동물을 모니터링한 다음, Charles River Laboratories의 동물 건강 및 복지 규정에 따라 안락사시켰다.
결과
본 발명자들은, "방법"에 기재된 바와 같이 PBMC/H292 공동이식 모델을 이용하여 종양 생장 억제를 촉진함에 있어 PRO2000(biMSLN대KDxCD3xhSA)의 효능을 평가하였다. H292 세포는 MSLN을 중간 수준으로 발현하였으며, 비소세포폐암종으로부터 확립하였다. 도 5에 보인 바와 같이 다수 용량 수준의 PRO2000을 정맥내 투여하였다. 비교예로서, 본 발명자들은 팔리비주맙(항 RSV 항체)(대조군 IgG 처리)과 PBMC 부재하에 이식된 종양 세포(미처리)를 이용하였다. 본 발명자들은, 대조군 조건은 종양 파생생장(tumor outgrowth)을 초래하였음(밝은 회색선, 도 5의 A)을 관찰하였다. PRO2000(biMSLN대KDxCD3xhSA) 분자 처리는 1 mg/kg 및 5 mg/kg 투여시가 대조군의 경우와 달리 종양 생장 억제를 초래하였다(도 5의 A에서 각각의 검정 라인 및 진한 회색 라인). 본 발명자들은 2원 ANOVA을 수행한 이후 Tukey 다중 비교 검정을 수행하여 처리의 유의미성을 관찰하였는데; 40일차의 데이터를 도 5의 B에 보였으며, 이 경우 각각의 점은 개별 동물을 나타낸다. 고용량 2가지(1 mg/kg 및 5 mg/kg)가 투여된 동물에서는 팔리비주맙 처리 동물(ctrl) 및 미처리 동물에서에 비해 종양 부피가 유의미하게 더 작아졌다. 이 동물에서의 비교가 팔리비주맙 처리 동물에서에 비해 유의미하지 않았던 것으로 보아, 최저 용량(0.2 mg/kg)은 준최적(suboptimal) 용량인 것으로 보였다. 동물 체중이 실험 내내 비교적 안정적이었던 것으로 보아, 전체 동물 건강에 대해 부작용은 없는 것으로 보였다(데이터는 보이지 않음). 종합하여 보았을 때, 이 데이터는 다중 특이적 항체 PRO2000(biMSLN대KDxCD3xhSA)이 생체내 종양 생장 억제 활성을 가지고, 본 발명의 약학 조성물 또는 키트에 적합한 MA2임을 보여주었다.
실시예 5: 생체내 조합 연구: PRO1601 단독 투여시 효과 또는 메소텔린 표적화 분자와의 조합 투여시 효과 비교
실험에 대한 설명
PRO1601(항 PDL1xCD137xhSA), PRO1872(항 MSLNxCD3xhSA), 그리고 PRO1601과 PRO1872의 조합이, 이것들을 투여한 동물에서의 종양 생장을 대조군 동물에서의 종양 생장에 비해 효과적으로 제어하는 능력을 확정하기 위해, Charles River Laboratories에서 생체내 메소텔린 발현 세포주 이식편 실험을 수행하였다.
방법
동물
Charles River Laboratories에서 분양받은 암컷 NCG 마우스를 육종한 다음, 인간화 마우스 작업에 적합한 조건하에 수용하였다. 8주령 ~ 12주령의 동물을 사용하였다.
연구 디자인
처리군 동물(군당 n = 7마리 ~ 8마리) 옆구리에 1 x 107개 H292 NSCLC 종양 세포 및 1 x 107개 PBMC를 피하 공동이식하였다. 5일후 동물에 관심 분자를 정맥내 투여하였으며, 실험 막바지까지 5일마다 추가 투여하였다. 실험 동안 일정한 간격을 두고 캘리퍼 측정을 이용하여 종양의 생장에 대해, 그리고 체중 감소 여부에 대해 동물을 모니터링하였다. 대조군 동물의 평균 종양 부피가 1000 mm3 에 이르거나 또는 50일이 경과하였을 때 중 먼저 도달한 때 동물을 안락사시켰다. 동물을 모니터링한 다음, Charles River Laboratories의 동물 건강 및 복지 규정에 따라 안락사시켰다.
데이터 분석
GraphPad Prism을 이용하여 데이터 분석을 수행하였다. 2원 ANOVA 및 Tukey 다중 비교 사후검정(post-hoc test)을 이용하여 군들을 비교하였다. 0.05 미만의 p값은 통계적으로 유의미한 것으로 간주하였다. *는 p가 0.05 미만임을 나타낸다.
결과 및 고찰
본 발명자들은 "방법"에 기재된 바와 같이, PBMC/H292 공동이식 모델을 이용하여 종양 생장 억제를 촉진함에 있어 4-1BB(CD137) 및 PDL1 표적화 분자 PRO1601, 그리고 MSLN-특이 및 CD3-특이 다중 특이적 분자 PRO1872의 효능을 평가하였다. H292 세포는 MSLN을 중간 수준으로 발현하였고, 비소세포폐암종으로부터 확립하였다. 이 세포주는 PDL1을 중간 수준으로 발현하였는데, 이는 이 세포를 PRO1601에 대해서도 잠재적인 표적으로 만들었다. PRO1601(1 mg/kg) 및 PRO1872(0.2 mg/kg 또는 1 mg/kg), 그리고 2개 분자의 조합을 정맥내 투여하였다(도 6의 A 참조). 비교로서, 본 발명자들은 팔리비주맙(항 RSV 항체)을 대조군 IgG 처리로 사용하였다.
본 발명자들은, 대조군 조건이 종양의 파생생장을 초래하였음을 관찰하였다(삼각형 동반 중간 회색선, 도 6의 A). PRO1601 분자 처리는 다수의 시점에서 팔리비주맙 투여시에 비해 유의미한 종양 생장 억제를 달성하였다(도 6의 B 참조, 다이아몬드 모양을 동반하는 진한 회색 선 대 삼각형 동반 중간 회색선). PRO1601 + PRO1872 조합 처리는 실험의 막바지에 이르기까지 PRO1601 단독 처리에 비해 유의미한 종양 생장 억제를 달성하였다(검정색 선 대 다이아몬드 모양 동반 진한 회색선, 도 6의 A). 28일차에, 0.2 mg/kg PRO1872 단독 처리(원 모양 동반 연한 회색 점선)는 PRO1601 + PRO1872 처리에 비해 유의미하게 더 떨어지는 종양 생장 억제를 초래하였다(2가지 용량, 검정색 선, p < 0.001).
동물 체중이 실험 내내 비교적 안정적이었던 것으로 보아, 전체 동물 건강에 대해 부작용은 없는 것으로 보였다(데이터는 보이지 않음). 종합하여 보았을 때, 이 데이터는 PRO1601 및 PRO1872를 사용한 조합 처리가 생체내 종양 생장 활성을 억제할 것이라는 전망을 나타내고, 이 PRO1601 및 PRO1872를 사용한 조합 처리가 암 면역치료법에 개념적으로 전도유망한 후보치료임을 보여준다.
실시예 6: PRO2746 및 PRO1601의 조합에 의한 생체내 종양 생장 억제
도입
PRO1601(4-1BBxPDL-1xhSA) 및 PRO2746(biMSLNxCD3xhSA)을 조합 투여하였을 때가, 이들 분자를 개별적으로 단독 투여하였을 때와 대조군 동물의 경우에 비해 종양 생장을 효과적으로 제어하는 능력을 확정하기 위해, Charles River Laboratories에서 생체내 메소텔린 발현 세포주 인간 이종이식편 실험을 수행하였다.
방법
동물
Charles River Laboratories에서 분양받은 암컷 NCG 마우스를 육종한 다음, 인간화 마우스 작업에 적합한 조건하에 수용하였다. 8주령 ~ 12주령의 동물을 사용하였다.
연구 디자인
처리군 동물(군당 n = 8마리) 옆구리에 1 x 107개 HPAC 종양 세포 및 2.5 x 108개 PBMC를 피하 공동이식하였다. 5일후 동물에 관심 분자를 정맥내 투여하였으며, 실험 막바지까지 5일마다 추가 투여하였다. 실험 동안 일정한 간격을 두고 캘리퍼 측정을 이용하여 종양의 생장에 대해, 그리고 체중 감소 여부에 대해 동물을 모니터링하였다. 대조군 동물의 평균 종양 부피가 1500 mm3에 이르거나 또는 40일이 경과하였을 때 중 먼저 도달한 때 동물을 안락사시켰다. 동물을 모니터링한 다음, Charles River Laboratories의 동물 건강 및 복지 규정에 따라 안락사시켰다.
결과
본 발명자들은 "방법"에 기재된 바와 같이 PBMC/HPAC 공동이식 모델을 이용하여 종양 생장 억제를 촉진함에 있어 PRO1601(4-1BBxPDL-1xhSA) 및 PRO2746(biMSLNxCD3xhSA)의 조합의 효능을 평가하였다. HPAC 세포는 중간 수준 ~ 높은 수준의 MSLN을 발현하였으며, 췌장선암종으로부터 확립하였다. 다수 용량 수준의 PRO2746(biMSLNxCD3xhSA)을 PRO1601과 함께, 또는 이 PRO1601 없이 정맥내 투여하였다(도 7 참조). 본 발명자들은 음성 대조군 IgG 처리로서 팔리비주맙(항 RSV 항체)을 사용하였다. 본 발명자들은, 대조군 조건이 경시적으로 종양의 파생생장을 초래하였음을 관찰하였다(역삼각형 모양 동반 진한 회색선, 도 7의 A). 1　mg/kg PRO2746(회색 원모양)이 처리되었을 때, 종양의 퇴행이 관찰되었고, PRO2746의 용량을 감소사켰을 때(점선) 종양 생장은 그다지 잘 제어되지 않았다. 1 mg/kg PRO1601 단독 처리만으로는 종양 생장 억제를 달성하지 못하였으며, 종양은 대조군 조건에서와 유사하게 생장하였다. 준최적 용량 0.2 mg/kg의 PRO2746과 1 mg/kg의 PRO1601의 조합 투여는, 해당 용량의 PRO2746 단독 투여시(진한 회색 사각형 모양 동반 점선)에 비해 종양 퇴행을 달성하였으며(진한 회색 사각형 모양 동반 실선), 0.04 mg/kg PRO2746 및 1 mg/kg PRO1601 조합 투여시(삼각형 모양 동반 실선)에는 0.04 mg/kg PRO2746 또는 1 mg/kg PRO1601 중 어느 한가지 처리시(삼각형 모양 동반 점선)에 비해 유의미하게 개선된 종양 생장 억제가 관찰되었다. 실험 막바지 데이터를 도 7의 B에 보였다. 각각의 독립된 점은, 동물 1마리를 나타낸다. 도 7의 C 및 D는 각각의 군에 속하는 개별 동물에 대한 종방향의 경향을 보여준다. 동물을 통틀어, 0.2 mg/kg PRO2746 및 1 mg/kg PRO1601 조합 투여시에서는 0.2 mg/kg PRO2746 또는 1 mg/kg PRO160 중 어느 한가지 처리시에 비해 종양 생장 퇴행이 균일하게 관찰되었다. 동물 체중이 실험 내내 비교적 안정적이었고, 감소하지 않았던 것으로 보아, 전체 동물 건강에 대해 부작용은 없는 것으로 보였다(데이터는 보이지 않음).
종합하여 보았을 때, 이 데이터는 준최적 용량의 다중 특이적 항체 PRO2746(biMSLNxCD3xhSA)가 PRO1601과 조합 투여될 때 PRO2746 단독 투여시에 비해 매우 개선된 생체내 종양 생장 억제 활성을 보임을 나타낸다. 초기에 T 세포 및 종양 세포에 PRO2746을 점유시키면, T 세포는 PRO1601의 작용을 통해 점유능이 한층 더 증가할 수 있으며, 더 효율적인 종양 세포 사멸을 매개할 수 있을 것으로 생각된다. 이러한 데이터는, 이것이 암 면역치료법에 대한 전도유망한 개념임을 나타낸다.
실시예 7: PRO2668 및 PRO1601의 조합에 의한 시험관내 세포 용해
도입
PRO1601(4-1BBxPDL-1xhSA) 및 PRO2668(ROR1xCD3xhSA)이 조합 투여되었을 때가, 이 분자들을 개별적으로 단독 투여하였을 때와 미처리하였을 때(대조군)에 비해 세포를 효과적으로 용해하는 능력을 확정하기 위해, ROR1 발현 세포주 실시간 생세포 영상화 실험을 시험관내에서 수행하였다.
방법
연구 디자인
0.4 nM NM21-1480 또는 0.4 nM NM32-2668중 어느 하나가 존재할 때, 또는 이것들이 조합하여 존재할 때, ROR1 발현 유방암 세포주 MDA-MB-231을 건강한 동종이계 T 세포와, 효과기 대 표적의 비 5:1로 공동배양하였다. 실험의 막바지까지 일정한 간격을 두고 웰을 영상화하였다. 사멸중인 세포(녹색)의 수를, 잔여 표적 세포(적색)의 수로 나누었다. 곡선에서 기울기가 하향하였음은 세포가 생장하였음을 나타낸다.
결과
도 8에 보인 바와 같이, 구조체 미투여 대조군(no construct control)(연한 회색)은 잔여 표적 세포와 관련된 사멸중 세포가 존재하지 않음을 나타내고, NM21-1480 첨가시 유사한 경향이 관찰되었다. NM32-2668의 준최적 농도가 0.4 nM임이 이전 실험에서 확정되었다. 대조군 또는 0.4 nM NM21-1480 투여시보다 더 많은 세포를 사멸시켰던 0.4 nM NM32-2668 단독 투여시(가장 진한 회색)와 비교되게, NM23-2668 및 NM21-1480의 조합 투여는 모든 조건의 잔여 표적 세포와 관련된 사멸중 세포를 최고 수준으로 달성하였다. 이러한 데이터는 공자극 분자, 예컨대 NM21-1480과 T 세포 점유체의 조합이 개선된 세포 용해를 달성하였음을 나타낸다.
실시예 8: 예시적 항 ROR1 다중 특이적 항체 MA2의 생성, 약력학적 특성규명 및 기능적 특성규명
예시적 항 ROR1 다중 특이적 항체 PRO2510 및 PRO2590의 생성, 약력학적 특성규명 및 기능적 특성규명은 본원에 참고문헌으로 포함된 미공개 특허출원 EP21154786.4에 상세히 개시되어 있다.
SEQUENCE LISTING <110> Numab Therapeutics AG <120> COMBINATION TREATMENT <130> 116994P877PC <150> EP20203110.0 <151> 2020-10-21 <160> 241 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> artificial antibody-based sequence <400> 1 Gly Phe Ser Phe Ser Asn Ser Tyr Trp Ile Cys 1 5 10 <210> 2 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> artificial antibody-based sequence <400> 2 Cys Thr Phe Val Gly Ser Ser Asp Ser Thr Tyr Tyr Ala Asn Trp Ala 1 5 10 15 Lys Gly <210> 3 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> artificial antibody-based sequence <400> 3 Arg His Pro Ser Asp Ala Val Tyr Gly Tyr Ala Asn Asn Leu 1 5 10 <210> 4 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> artificial antibody-based sequence <400> 4 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Lys Val Ser Gly Phe Ser Phe Ser Asn Ser 20 25 30 Tyr Trp Ile Cys Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 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Trp Ile Gly Ile Ile Leu Thr Ser Gly 675 680 685 Ser Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys 690 695 700 Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala 705 710 715 720 Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Val Arg Gly Ile Ala Ser Ser Ser 725 730 735 Leu Lys Ser Phe Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser 740 745 750 <210> 238 <211> 495 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> artificial antibody-based sequence <400> 238 Asp Val Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Gly 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Pro Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Arg Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Ser Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gly Gly Tyr Tyr Ser Ser Ser 85 90 95 Ser Thr Tyr Ile Ala Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Gln Ser Gln Val Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val 130 135 140 Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Asp 145 150 155 160 Leu Ser Ser Tyr Ala Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys 165 170 175 Leu Glu Trp Ile Gly Ile Ile Tyr Pro Arg Ala Asn Thr Tyr Tyr Ala 180 185 190 Ser Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn 195 200 205 Thr Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val 210 215 220 Tyr Phe Cys Ala Arg Asp Arg Tyr Asp Ser Gly Ala Tyr Leu Tyr Thr 225 230 235 240 Thr Tyr Phe Asn Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 245 250 255 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Phe Glu Leu Thr Gln 260 265 270 Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr 275 280 285 Cys Gln Ala Ser Glu Ser Ile Asn Ser Arg Leu Ala Trp Tyr Gln Gln 290 295 300 Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asp Leu 305 310 315 320 Thr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 325 330 335 Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr 340 345 350 Tyr Cys Gln Gly Tyr Gly Gly Ser Ser Thr Thr Thr Phe Gly Cys Gly 355 360 365 Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Asp Ile Gln 370 375 380 Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val 385 390 395 400 Thr Ile Thr Cys Gln Ser Ser Gln Ser Val Phe Ser Asn Asn Tyr Leu 405 410 415 Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Arg Leu Ile Tyr 420 425 430 Ser Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 435 440 445 Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 450 455 460 Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gly Ser Tyr Ala Cys Ser Ser Ala 465 470 475 480 Asp Cys Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly 485 490 495 <210> 239 <211> 518 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> artificial antibody-based sequence <400> 239 Asp Val Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Gly 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Pro Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Arg Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Ser Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gly Gly Tyr Tyr Ser Ser Ser 85 90 95 Ser Thr Tyr Ile Ala Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Gln Ser Gln Val Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val 130 135 140 Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Asp 145 150 155 160 Leu Ser Ser Tyr Ala Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys 165 170 175 Leu Glu Trp Ile Gly Ile Ile Tyr Pro Arg Ala Asn Thr Tyr Tyr Ala 180 185 190 Ser Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn 195 200 205 Thr Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val 210 215 220 Tyr Phe Cys Ala Arg Asp Arg Tyr Asp Ser Gly Ala Tyr Leu Tyr Thr 225 230 235 240 Thr Tyr Phe Asn Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 245 250 255 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu 260 265 270 Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys 275 280 285 Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr Asp Met Ser Trp Val Arg 290 295 300 Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Ala Trp Ile Gly Ala Ser Tyr Ala Ser 305 310 315 320 Gly Pro Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser 325 330 335 Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg 340 345 350 Ala Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Gly Gly Trp Thr Gly 355 360 365 Thr Ser His Ser Asn Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 370 375 380 Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Glu Val 385 390 395 400 Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu 405 410 415 Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr Ala Met 420 425 430 Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Ile Gly His 435 440 445 Ile Asn Ala Gly Asp Ile Ala Tyr Tyr Ala Thr Trp Ala Lys Gly Arg 450 455 460 Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln Met 465 470 475 480 Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg Gly 485 490 495 Ala Gly Gly Phe Ser Thr Gly Pro Phe Lys Leu Trp Gly Gln Gly Thr 500 505 510 Leu Val Thr Val Ser Ser 515 <210> 240 <211> 495 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> artificial antibody-based sequence <400> 240 Asp Val Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Gly 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Pro Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Arg Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Ser Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gly Gly Tyr Tyr Ser Ser Ser 85 90 95 Ser Thr Tyr Ile Ala Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Gln Ser Gln Val Val Glu Ser Gly Gly Gly Arg Val 130 135 140 Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Asp 145 150 155 160 Leu Ser Ser Tyr Ala Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys 165 170 175 Leu Glu Trp Ile Gly Ile Ile Tyr Pro Arg Ala Asn Thr Tyr Tyr Ala 180 185 190 Ser Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn 195 200 205 Thr Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Thr 210 215 220 Tyr Phe Cys Ala Arg Asp Arg Tyr Asp Ser Gly Ala Tyr Leu Tyr Thr 225 230 235 240 Thr Tyr Phe Asn Leu Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser 245 250 255 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Phe Glu Leu Thr Gln 260 265 270 Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr 275 280 285 Cys Gln Ala Ser Glu Ser Ile Asn Ser Arg Leu Ala Trp Tyr Gln Gln 290 295 300 Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asp Leu 305 310 315 320 Thr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 325 330 335 Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr 340 345 350 Tyr Cys Gln Gly Tyr Gly Gly Ser Ser Thr Thr Thr Phe Gly Cys Gly 355 360 365 Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Asp Ile Gln 370 375 380 Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val 385 390 395 400 Thr Ile Thr Cys Gln Ser Ser Gln Ser Val Phe Ser Asn Asn Tyr Leu 405 410 415 Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Arg Leu Ile Tyr 420 425 430 Ser Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 435 440 445 Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 450 455 460 Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gly Ser Tyr Ala Cys Ser Ser Ala 465 470 475 480 Asp Cys Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly 485 490 495 <210> 241 <211> 518 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> artificial antibody-based sequence <400> 241 Asp Val Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Gly 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Pro Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Arg Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Ser Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gly Gly Tyr Tyr Ser Ser Ser 85 90 95 Ser Thr Tyr Ile Ala Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Gln Ser Gln Val Val Glu Ser Gly Gly Gly Arg Val 130 135 140 Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Asp 145 150 155 160 Leu Ser Ser Tyr Ala Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys 165 170 175 Leu Glu Trp Ile Gly Ile Ile Tyr Pro Arg Ala Asn Thr Tyr Tyr Ala 180 185 190 Ser Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn 195 200 205 Thr Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Thr 210 215 220 Tyr Phe Cys Ala Arg Asp Arg Tyr Asp Ser Gly Ala Tyr Leu Tyr Thr 225 230 235 240 Thr Tyr Phe Asn Leu Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser 245 250 255 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu 260 265 270 Ser Gly Gly Gly Arg Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys 275 280 285 Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr Asp Met Ser Trp Val Arg 290 295 300 Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Ala Trp Ile Gly Ala Ser Tyr Ala Ser 305 310 315 320 Gly Pro Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser 325 330 335 Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg 340 345 350 Ala Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Gly Gly Trp Thr Gly 355 360 365 Thr Ser His Ser Asn Ile Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser 370 375 380 Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Glu Val 385 390 395 400 Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Arg Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu 405 410 415 Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr Ala Met 420 425 430 Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Ile Gly His 435 440 445 Ile Asn Ala Gly Asp Ile Ala Tyr Tyr Ala Thr Trp Ala Lys Gly Arg 450 455 460 Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln Met 465 470 475 480 Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Gly 485 490 495 Ala Gly Gly Phe Ser Thr Gly Pro Phe Lys Leu Trp Gly Gln Gly Thr 500 505 510 Gln Val Thr Val Ser Ser 515

Claims (17)

1) a) CD137과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(CD137-BD) 1개와,
b) PDL1과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(PDL1-BD) 1개
를 포함하는 제1 다중 특이적 항체(MA1),
2) a) 종양 세포 연관 항원과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(TAA-BD) 1개 또는 2개와,
b) CD3과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(CD3-BD) 1개,
를 포함하는 제2 다중 특이적 항체(MA2) 그리고
3) 약학적으로 허용 가능한 담체
를 포함하되, 단 상기 MA1은 면역글로불린 Fc 영역 폴리펩티드를 포함하지 않는, 약학 조성물.
1) a) CD137과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(CD137-BD) 1개와,
b) PDL1과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(PDL1-BD) 1개
를 포함하는 제1 다중 특이적 항체(MA1),
2) a) 종양 세포 연관 항원과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(TAA-BD) 1개 또는 2개와,
b) CD3과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(CD3-BD) 1개,
를 포함하는 제2 다중 특이적 항체(MA2)
를 포함하되, 단 상기 MA1은 면역글로불린 Fc 영역 폴리펩티드를 포함하지 않는, 키트.
제1항에 의한 약학 조성물 또는 제2항에 의한 키트로서, 상기 MA1 또는 상기 항체 MA1 및 MA2 둘 다는 인간 혈청 알부민 결합 도메인(hSA-BD) 1개를 추가로 포함하는, 약학 조성물 또는 키트.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CD137-BD는
(a) 서열 번호 4의 VH 서열 및 서열 번호 11의 VL 서열;
(b) 서열 번호 5의 VH 서열 및 서열 번호 12의 VL 서열;
(c) 서열 번호 6의 VH 서열 및 서열 번호 13의 VL 서열;
(d) 서열 번호 7의 VH 서열 및 서열 번호 14의 VL 서열;
(e) 서열 번호 22의 VH 서열 및 서열 번호 26의 VL 서열;
(f) 서열 번호 31의 VH 서열 및 서열 번호 37의 VL 서열;
(g) 서열 번호 32의 VH 서열 및 서열 번호 38의 VL 서열; 또는
(h) 서열 번호 33의 VH 서열 및 서열 번호 39의 VL 서열
을 포함하고/포함하거나
상기 PDL1-BD는
(a) 서열 번호 46의 VH 서열 및 서열 번호 52의 VL 서열;
(b) 서열 번호 47의 VH 서열 및 서열 번호 52의 VL 서열;
(c) 서열 번호 48의 VH 서열 및 서열 번호 53의 VL 서열;
(d) 서열 번호 60의 VH 서열 및 서열 번호 66의 VL 서열;
(e) 서열 번호 61의 VH 서열 및 서열 번호 67의 VL 서열; 또는
(f) 서열 번호 62의 VH 서열 및 서열 번호 66의 VL 서열
을 포함하고,
상기 hSA-BD는, 만약 이것이 존재하면,
(a) 서열 번호 74의 VH 서열 및 서열 번호 78의 VL 서열;
(b) 서열 번호 83의 VH 서열 및 서열 번호 87의 VL 서열
을 포함하고,
구체적으로 상기 CD137-BD는
(f) 서열 번호 31의 VH 서열 및 서열 번호 37의 VL 서열;
(g) 서열 번호 32의 VH 서열 및 서열 번호 38의 VL 서열; 또는
(h) 서열 번호 33의 VH 서열 및 서열 번호 39의 VL 서열
을 포함하고,
상기 PDL1-BD는
(a) 서열 번호 46의 VH 서열 및 서열 번호 52의 VL 서열;
(b) 서열 번호 47의 VH 서열 및 서열 번호 52의 VL 서열; 또는
(c) 서열 번호 48의 VH 서열 및 서열 번호 53의 VL 서열
을 포함하고,
상기 hSA-BD는, 만약 이것이 존재하면,
(a) 서열 번호 74의 VH 서열 및 서열 번호 78의 VL 서열;
(b) 서열 번호 83의 VH 서열 및 서열 번호 87의 VL 서열
을 포함하는, 약학 조성물 또는 키트.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MA1은 서열 번호 105, 106, 107, 108, 109, 110 및 111의 scDb, 그리고 서열 번호 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129 및 130의 scDb-scFv로부터 선택되고, 바람직하게 상기 MA1은 서열 번호 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129 및 130의 scDb-scFv로부터 선택되고, 더욱 바람직하게 상기 MA1은 서열 번호 125, 126, 127 및 130의 scDb-scFv로부터 선택되고, 구체적으로 상기 MA1은 서열 번호 125, 127 및 130의 scDb-scFv로부터 선택되는, 약학 조성물 또는 키트.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 종양 세포 연관 항원(TAA)은 CD138, CD79b, TPBG(5T4), HER2, MSLN, MUC1, CA-125(MUC16), PSMA, BCMA, CD19, EpCAM, CLEC12A(CLL1), CD20, CD22, CEA, CD33, EGFR, GPC3, CD123, CD38, CD33, CD276, CDH3(카데린 3), FGFR1, SSTR2, CD133, EPHA2, HLA-A2, IL13RA2, ROR1, CEACAM6, CD135, GD-2, GA733, CD135(FLT3), CSPG4 및 TAG-72로 이루어진 군으로부터 선택되고,
바람직하게 상기 TAA는 CD138, CD79b, CD123, HER2, MSLN, PSMA, BCMA, CD19, CD20, CEA, CD38, CD33, CLEC12a 및 ROR1으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
구체적으로 상기 TAA는 HER2, MSLN 및 ROR1으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학 조성물 또는 키트.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MA2는 TAA-BD 1개를 포함하는, 약학 조성물 또는 키트.
제7항에 있어서, 상기 TAA-BD는 메소텔린(MSLN)과 특이적으로 결합하는 메소텔린 결합 도메인(MSLN-BD)이고, 구체적으로 상기 MSLN-BD는
(i) 서열 번호 139, 140 및 141의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3 서열 각각과, 서열 번호 143, 144 및 145의 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 서열 각각; 및
(ii) VH3 또는 VH4 도메인 틀 서열 FR1 ~ FR4; 바람직하게 VH3 도메인 틀 서열 FR1 ~ FR4; 및
(iii) Vκ 아형의 것, 구체적으로 Vκ1 및 Vκ3 아형의 것으로부터 선택되고, 구체적으로 Vκ1 아형의 것인 틀 영역 FR1, FR2 및 FR3, 그리고 Vκ FR4 및 Vλ FR4로부터 선택되거나, 구체적으로 서열 번호 94 ~ 서열 번호 101중 임의의 것에 대하여 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%의 동일성, 구체적으로 적어도 90%의 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 Vλ FR4, 더욱 구체적으로 서열 번호 94 ~ 서열 번호 101중 임의의 것으로부터 선택되는 Vλ FR4, 구체적으로 서열 번호 94 또는 101에 따른 Vλ FR4인 틀 FR4를 포함하는 VL 틀을 포함하는 VL 도메인
을 포함하고,
구체적으로 상기 MSLN-BD는
a) 서열 번호 139, 140 및 141의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3 서열 각각,
b) 서열 번호 143, 144 및 145의 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 서열 각각,
c) 아미노산 서열 서열 번호 142와 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 VH 서열, 및
d) 아미노산 서열 서열 번호 146과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 VL 서열
을 포함하거나, 또는
HER2와 특이적으로 결합하는 HER2 결합 도메인(HER2-BD), 구체적으로 상기HER2-BD는
(i) 서열 번호 165, 166 및 167의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3 서열 각각과, 서열 번호 170, 171 및 172의 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 서열 각각; 및
(ii) VH3 또는 VH4 도메인 틀 서열 FR1 ~ FR4; 바람직하게 VH3 도메인 틀 서열 FR1 ~ FR4; 및
(iii) Vκ 아형의 것, 구체적으로 Vκ1 및 Vκ3 아형의 것으로부터 선택되고, 구체적으로 Vκ1 아형의 것인 틀 영역 FR1, FR2 및 FR3, 그리고 Vκ FR4 및 Vλ FR4로부터 선택되거나, 구체적으로 서열 번호 94 ~ 서열 번호 101중 임의의 것에 대하여 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%의 동일성, 구체적으로 적어도 90%의 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 Vλ FR4, 더욱 구체적으로 서열 번호 94 ~ 서열 번호 101중 임의의 것으로부터 선택되는 Vλ FR4, 구체적으로 서열 번호 94 또는 101에 따른 Vλ FR4인 틀 FR4를 포함하는 VL 틀을 포함하는 VL 도메인
을 포함하고,
구체적으로 상기 HER2-BD는
a) 서열 번호 165, 166 및 167의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3 서열 각각,
b) 서열 번호 170, 171 및 172의 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 서열 각각,
c) 아미노산 서열 서열 번호 168 또는 169와 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 VH 서열, 및
d) 아미노산 서열 서열 번호 173 또는 174와 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 VL 서열
을 포함하거나, 또는
ROR1과 특이적으로 결합하는 ROR1 결합 도메인(ROR1-BD), 구체적으로 상기 ROR1-BD는
(i) 서열 번호 215, 216 및 217의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3 서열 각각과, 서열 번호 218, 219 및 220의 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 서열 각각; 및
(ii) VH3 또는 VH4 도메인 틀 서열 FR1 ~ FR4; 바람직하게 VH3 도메인 틀 서열 FR1 ~ FR4; 및
(iii) Vκ 아형의 것, 구체적으로 Vκ1 및 Vκ3 아형의 것으로부터 선택되고, 구체적으로 Vκ1 아형의 것인 틀 영역 FR1, FR2 및 FR3, 그리고 Vκ FR4 및 Vλ FR4로부터 선택되거나, 구체적으로 서열 번호 94 ~ 서열 번호 101중 임의의 것에 대하여 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%의 동일성, 구체적으로 적어도 90%의 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 Vλ FR4, 더욱 구체적으로 서열 번호 94 ~ 서열 번호 101중 임의의 것으로부터 선택되는 Vλ FR4, 구체적으로 서열 번호 94 또는 101에 따른 Vλ FR4인 틀 FR4를 포함하는 VL 틀을 포함하는 VL 도메인
을 포함하고,
구체적으로 상기 ROR1-BD는
a) 서열 번호 215, 216 및 217의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3 서열 각각,
b) 서열 번호 218, 219 및 220의 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 서열 각각,
c) 아미노산 서열 서열 번호 221 또는 222와 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 VH 서열, 및
d) 아미노산 서열 서열 번호 223과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 VL 서열
을 포함하는, 약학 조성물 또는 키트.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MA2는 TAA-BD 2개, 구체적으로 동일한 항체와 결합하는 TAA-BD 2개를 포함하는, 약학 조성물 또는 키트.
제9항에 있어서, 상기 TAA-BD는 메소텔린(MSLN)과 특이적으로 결합하는 메소텔린 결합 도메인(MSLN-BD)이고, 구체적으로 상기 MSLN-BD는
(i) 서열 번호 147, 148(또는 151) 및 149의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3 서열 각각과, 서열 번호 153, 154 및 155의 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 서열 각각; 또는 서열 번호 157, 158 및 159의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3 서열 각각과, 서열 번호 161, 162 및 163의 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 서열 각각; 또는 서열 번호 197, 198 및 199의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3 서열 각각과, 서열 번호 200, 201 및 202의 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 서열 각각; 및
(ii) VH3 또는 VH4 도메인 틀 서열 FR1 ~ FR4; 바람직하게 VH3 도메인 틀 서열 FR1 ~ FR4; 및
(iii) Vκ 아형의 것, 구체적으로 Vκ1 및 Vκ3 아형의 것으로부터 선택되고, 구체적으로 Vκ1 아형의 것인 틀 영역 FR1, FR2 및 FR3, 그리고 Vκ FR4 및 Vλ FR4로부터 선택되거나, 구체적으로 서열 번호 94 ~ 서열 번호 101중 임의의 것에 대하여 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%의 동일성, 구체적으로 적어도 90%의 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 Vλ FR4, 더욱 구체적으로 서열 번호 94 ~ 서열 번호 101중 임의의 것으로부터 선택되는 Vλ FR4, 구체적으로 서열 번호 94 또는 101에 따른 Vλ FR4인 틀 FR4를 포함하는 VL 틀을 포함하는 VL 도메인
을 포함하고,
구체적으로 MSLN-BD는
a.1) 서열 번호 147, 148(또는 151) 및 149의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3 서열 각각,
b.1) 서열 번호 153, 154 및 155의 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 서열 각각,
c.1) 아미노산 서열 서열 번호 150과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 VH 서열, 및
d.1) 아미노산 서열 서열 번호 156과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 VL 서열; 또는
또는
a.2) 서열 번호 147, 148(또는 151) 및 149의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3 서열 각각,
b.2) 서열 번호 153, 154 및 155의 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 서열 각각,
c.2) 아미노산 서열 서열 번호 152와 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 VH 서열, 및
d.2) 아미노산 서열 서열 번호 156과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 VL 서열
또는
a.3) 서열 번호 157, 158 및 159의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3 서열 각각,
b.3) 서열 번호 161, 162 및 163의 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 서열 각각,
c.3) 아미노산 서열 서열 번호 160과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 VH 서열, 및
d.3) 아미노산 서열 서열 번호 164와 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 VL 서열
또는
a.4) 서열 번호 157, 158 및 159의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3 서열 각각,
b.4) 서열 번호 161, 162 및 163의 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 서열 각각,
c.4) 아미노산 서열 서열 번호 194 또는 195와 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 VH 서열, 및
d.4) 아미노산 서열 서열 번호 196과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 VL 서열
또는
a.5) 서열 번호 197, 198 및 199의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3 서열 각각,
b.5) 서열 번호 200, 201 및 202의 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 서열 각각,
c.5) 아미노산 서열 서열 번호 203 또는 204와 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 VH 서열, 및
d.5) 아미노산 서열 서열 번호 205와 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 VL 서열
을 포함하는, 약학 조성물 또는 키트.
제9항에 있어서, 상기 TAA-BD는 ROR1과 특이적으로 결합하는 ROR1 결합 도메인이고, 구체적으로 상기 ROR1-BD는
상기 ROR1-BD는
(i) 서열 번호 206, 207 및 208의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3 서열 각각과, 서열 번호 209, 210 및 211의 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 서열 각각; 및
(ii) VH3 또는 VH4 도메인 틀 서열 FR1 ~ FR4; 구체적으로 VH3 도메인 틀 서열 FR1 ~ FR4; 및
(iii) Vκ 아형의 것, 구체적으로 Vκ1 및 Vκ3 아형의 것으로부터 선택되고, 구체적으로 Vκ1 아형의 것인 틀 영역 FR1, FR2 및 FR3, 그리고 Vκ FR4 및 Vλ FR4로부터 선택되거나, 구체적으로 서열 번호 94 ~ 서열 번호 101중 임의의 것에 대하여 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%의 동일성, 구체적으로 적어도 90%의 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 Vλ FR4, 더욱 구체적으로 서열 번호 94 ~ 서열 번호 101중 임의의 것으로부터 선택되는 Vλ FR4, 구체적으로 서열 번호 94 또는 101에 따른 Vλ FR4인 틀 FR4를 포함하는 VL 틀을 포함하는 VL 도메인
을 포함하고,
구체적으로 상기 ROR1-BD는
a.1) 서열 번호 206, 207 및 208의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3 서열 각각,
b.1) 서열 번호 209, 210 및 211의 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 서열 각각,
c.1) 아미노산 서열 서열 번호 212와 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 VH 서열, 및
d.1) 아미노산 서열 서열 번호 214와 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 VL 서열
또는
a.2) 서열 번호 206, 207 및 208의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3 서열 각각,
b.2) 서열 번호 209, 210 및 211의 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 서열 각각,
c.2) 아미노산 서열 서열 번호 213과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 VH 서열, 및
d.2) 아미노산 서열 서열 번호 214와 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 VL 서열
을 포함하는, 약학 조성물 또는 키트.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CD3-BD는
(i) 항체 VH 틀, 구체적으로 인간 항체 VH 틀, 구체적으로 인간 VH3 틀에 매립된 서열 번호 131, 132 및 133의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 서열과,
(ii) 항체 VH 틀, 구체적으로 인간 항체 VL 틀에 매립된 서열 번호 135, 136 및 137의 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 서열[단 VL 틀은 Vκ 아형의 것, 구체적으로 Vκ1 및 Vκ3 아형의 것으로부터 선택되고, 구체적으로 Vκ1 아형의 것인 틀 영역 FR1, FR2 및 FR3과, Vκ FR4 및 Vλ FR4로부터 선택되고, 구체적으로 서열 번호 94 ~ 서열 번호 101 중 임의의 것에 대하여 적어도 70%, 80%, 90% 동일성, 구체적으로 적어도 90% 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 Vλ FR4, 더욱 구체적으로 서열 번호 94 ~ 서열 번호 101 중 임의의 것으로부터 선택되는 Vλ FR4, 구체적으로 서열 번호 94 또는 101에 따른 Vλ FR4인 틀 FR4를 포함함]
을 포함하고,
구체적으로 상기 CD3-BD는
(i) 서열 번호 134 또는 182의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인, 및
(ii) 서열 번호 138의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인
을 포함하는, 약학 조성물 또는 키트.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 hSA-BD는
(i) 서열 번호 74의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열 번호 78의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 또는
(ii) 서열 번호 83의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열 번호 87의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 또는
(iii) 서열 번호 190의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열 번호 192의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 또는
(iv) 서열 번호 191의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열 번호 192의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 또는
(v) 서열 번호 189의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열 번호 193의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인
을 포함하는, 약학 조성물 또는 키트.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MA2는
서열 번호 175, 180, 181, 236 및 237의 scMATCH3 기반 항체; 및
서열 번호 176 및 177, 178 및 179, 224 및 225, 226 및 227, 228 및 229, 230 및 231, 232 및 233, 234 및 235, 238 및 239 및 240 및 241의 MATCH4 기반 이종이량체 항체
로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학 조성물 또는 키트.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 질환, 구체적으로 인간의 질환, 더욱 구체적으로 암, 구체적으로 중피종, 췌장암, 위암, 폐암, 유방암 및 난소암, 염증성 질환 및 자가면역성 질환으로부터 선택되는 인간의 질환을 치료하는데 사용하기 위한, 약학 조성물 또는 키트.
질환, 구체적으로 인간의 질환, 더욱 구체적으로 암, 구체적으로 중피종,췌장암, 위암, 폐암, 유방암 및 난소암으로부터 선택되는 암으로부터 선택되는 인간의 질환을 치료하기 위한 방법으로서, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 약학 조성물 또는 키트를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
암, 구체적으로 흑색종, 중피종, 췌장암, 위암, 유방암, 난소암 및 폐암으로부터 선택되는 암을 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 방법으로서, CD137과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(CD137-BD) 1개 및 PDL1과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(PDL1-BD) 1개를 포함하는 제1 다중 특이적 항체(MA1)와, 종양 세포 연관 항원과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(TAA-BD) 적어도 1개 및 CD3과 특이적으로 결합하는 결합 도메인(CD3-BD) 1개를 포함하는 제2 다중 특이적 항체(MA2)를 상기 환자에 투여하는 단계를 포함하되, 상기 MA1 및 상기 MA2는 제1항 내지 제14항에 정의된 바와 같은 방법.
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023077026A1 (en) 2021-10-28 2023-05-04 Lyell Immunopharma, Inc. Methods for culturing cells expressing ror1-binding protein
WO2024064958A1 (en) 2022-09-23 2024-03-28 Lyell Immunopharma, Inc. Methods for culturing nr4a-deficient cells
WO2024064952A1 (en) 2022-09-23 2024-03-28 Lyell Immunopharma, Inc. Methods for culturing nr4a-deficient cells overexpressing c-jun
WO2024077174A1 (en) 2022-10-05 2024-04-11 Lyell Immunopharma, Inc. Methods for culturing nr4a-deficient cells

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5260203A (en) 1986-09-02 1993-11-09 Enzon, Inc. Single polypeptide chain binding molecules
US4881175A (en) 1986-09-02 1989-11-14 Genex Corporation Computer based system and method for determining and displaying possible chemical structures for converting double- or multiple-chain polypeptides to single-chain polypeptides
US5013653A (en) 1987-03-20 1991-05-07 Creative Biomolecules, Inc. Product and process for introduction of a hinge region into a fusion protein to facilitate cleavage
US5132405A (en) 1987-05-21 1992-07-21 Creative Biomolecules, Inc. Biosynthetic antibody binding sites
US5258498A (en) 1987-05-21 1993-11-02 Creative Biomolecules, Inc. Polypeptide linkers for production of biosynthetic proteins
AU612370B2 (en) 1987-05-21 1991-07-11 Micromet Ag Targeted multifunctional proteins
US5091513A (en) 1987-05-21 1992-02-25 Creative Biomolecules, Inc. Biosynthetic antibody binding sites
DE3920358A1 (de) 1989-06-22 1991-01-17 Behringwerke Ag Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung
US6267964B1 (en) 1989-08-01 2001-07-31 Affibody Technology Sweden Ab Stabilized protein or peptide conjugates able to bond albumin having extended biological half-lives
SE509359C2 (sv) 1989-08-01 1999-01-18 Cemu Bioteknik Ab Användning av stabiliserade protein- eller peptidkonjugat för framställning av ett läkemedel
US6075181A (en) 1990-01-12 2000-06-13 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US6150584A (en) 1990-01-12 2000-11-21 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
GB9114948D0 (en) 1991-07-11 1991-08-28 Pfizer Ltd Process for preparing sertraline intermediates
ATE249840T1 (de) 1991-12-13 2003-10-15 Xoma Corp Verfahren und materialien zur herstellung von modifizierten variablen antikörperdomänen und ihre therapeutische verwendung
DE19819846B4 (de) 1998-05-05 2016-11-24 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts Multivalente Antikörper-Konstrukte
PT1240337E (pt) 1999-12-24 2007-01-31 Genentech Inc Métodos e composições para prolongar as meias-vidas de eliminação de compostos bioactivos
JP4336771B2 (ja) 2001-03-09 2009-09-30 モルフォシス アーゲー 血清アルブミン結合部分
AU2003245664A1 (en) 2002-06-21 2004-01-06 Dyax Corporation Serum protein-associated target-specific ligands and identification method therefor
US9321832B2 (en) 2002-06-28 2016-04-26 Domantis Limited Ligand
ES2263984T3 (es) 2002-06-28 2006-12-16 Domantis Limited Ligandos doble-especificos con una vida media serica aumentada.
JP2006500921A (ja) 2002-07-30 2006-01-12 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー ヒト４−１ｂｂに対するヒト化抗体
US7217797B2 (en) 2002-10-15 2007-05-15 Pdl Biopharma, Inc. Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis
EP1556684A4 (en) 2002-11-01 2008-01-23 Univ Colorado Regents QUANTITATIVE ANALYSIS OF PROTEIN ISOFORMS USING FLIGHT TIME MASS SPECTROMETRY BY MATRIX ASSISTED LASER DESORPTION / IONIZATION
KR20120133403A (ko) 2004-06-01 2012-12-10 도만티스 리미티드 증강된 혈청 반감기를 가지는 이특이성 융합 항체
WO2006059105A2 (en) 2004-12-01 2006-06-08 Health Protection Agency Non-cytotoxic Protein Conjugates
CN104004088B (zh) 2007-09-26 2017-11-07 Ucb医药有限公司 双特异性抗体融合物
WO2010035012A1 (en) 2008-09-26 2010-04-01 Ucb Pharma S.A. Biological products
AU2010272590B2 (en) 2009-07-16 2013-10-10 Glaxo Group Limited Improved anti-serum albumin binding single variable domains
GB201000467D0 (en) 2010-01-12 2010-02-24 Ucb Pharma Sa Antibodies
MY177065A (en) 2010-09-09 2020-09-03 Pfizer 4-1bb binding molecules
EP2789630A1 (en) * 2013-04-09 2014-10-15 EngMab AG Bispecific antibodies against CD3e and ROR1
KR20240017102A (ko) 2013-12-17 2024-02-06 제넨테크, 인크. Pd-1 축 결합 길항제 및 탁산을 이용한 암 치료 방법
CA2963696A1 (en) * 2014-10-09 2016-04-14 Engmab Ag Bispecific antibodies against cd3epsilon and ror1 for use in the treatment of ovarian cancer
CN107922486B (zh) 2015-06-15 2022-05-31 努玛治疗有限公司 异源二聚体多特异性抗体形式
MD3394103T2 (ro) 2015-12-22 2023-11-30 Regeneron Pharma Combinație de anticorpi anti-PD-1 și anticorpi bispecifici anti-CD20/anti-CD3 pentru tratamentul cancerului
KR20180096789A (ko) 2016-01-11 2018-08-29 인히브릭스, 인크. 다가 및 다중특이적 41bb-결합 융합 단백질
US20170233472A1 (en) 2016-02-17 2017-08-17 Macrogenics, Inc. ROR1-Binding Molecules, and Methods of Use Thereof
CN110087682B (zh) 2016-12-19 2023-12-15 豪夫迈·罗氏有限公司 用靶向性4-1bb(cd137)激动剂的组合疗法
PL3559034T3 (pl) 2016-12-20 2021-04-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Terapia skojarzona dwuswoistymi przeciwciałami anty-CD20/anty-CD3 i agonistami 4-1BB (CD137)
SG11201912864SA (en) * 2017-06-25 2020-01-30 Systimmune Inc Multi-specific antibodies and methods of making and using thereof
WO2019005640A2 (en) * 2017-06-25 2019-01-03 Systimmune, Inc. MULTISPECIFIC ANTIBODIES AND METHODS OF MAKING AND USING SAME
EP3459968A1 (en) 2017-09-20 2019-03-27 Numab Innovation AG Novel stable antibody variable domain framework combinations
EP3470426A1 (en) * 2017-10-10 2019-04-17 Numab Therapeutics AG Multispecific antibody
AU2018348429A1 (en) 2017-10-10 2020-03-12 Numab Therapeutics AG Multispecific antibody
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