KR20230107260A - Sars-cov-2 스파이크 단백질의 수용체-결합 도메인에 접합되거나 융합된 항체, 및 백신 목적을 위한 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
SARS-CoV-2 백신은 이병률 및 사망률을 감소시키는데 필수적일 것이다. 본 발명자는 항원 제시 세포(즉, 수지 세포)의 표면 항원(즉, CD40)에 대해 지시된 항체를 생산하였고, 여기서 중쇄는 백신으로서의 이의 용도를 위해 Sars-Cov-2 스파이크 단백질의 수용체-결합 도메인에 접합되었다. 특히, 본 발명자는 상기 백신이 순환하는 Ab-분비 hu-B 세포를 유도하고, S-특이적인 IgG+ hu-B 세포를 야기하며, 중심 기억 CD4+ hu-T 세포의 확장 및 효과기 기억 CD4+ T 세포의 출현을 야기하고, 중심 기억 CD8+ hu-T 세포의 확장 및 효과기 기억 CD8+ T 세포의 출현을 야기하고 최종적으로 줄기-세포 유사 기억(Stem-cell like memory) hu-CD8+ T 세포를 유도함을 나타낸다. 따라서, 본 발명은 항원 제시 세포의 표면 항원에 대해 지시된 항체에 관한 것이고 여기서 중쇄 및/또는 경쇄는 Sars-Cov-2 스파이크 단백질의 수용체-결합 도메인에 접합되거나 융합된다.
Description
본 발명은 의약 분야, 특히 바이러스학 및 백신학 분야에 속한다.
2019년 12월에 중국 우한(Wuhan)에서 시작된 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2(Severe Acute Respiratory Syndrome coronavirus 2; SARS-CoV-2)는 세계 보건에 대한 위협을 유발하였다. 2020년 3월 11일에, WHO는 COVID-19를 유행병(pandemic)으로 선언하였다. 신속성(rapidity), 세계적인 확산 속도 및 관찰된 향상된 사망률(mortality)은 세계 보건, 사회-경제적 및 과학적 도전을 일으켰다. 아직까지, 이는 매우 활성적으로 확산하는 것으로 여겨지므로, 이는 2020년 5월 10일 현재 4,100,000개 이상의 확인된 경우, 및 280,000개 이상의 사망으로 185개 이상의 국가를 감염시켰다. SARS-CoV-2는 경증의 상기도관 질환((ild upper respiratory tract disease)(일반적인 감기-유사 증후군(common cold-like symptoms)) 및 때때로 다중 기관 부전(multi-organ failure) 및 사망을 초래하는 중증의 하기도 질병(severe lower respiratory tract illness) 및 폐-외 만연(extra-pulmonary manifestation)과 유사한 임상 병리학을 나타내는 호흡기 증후군을 유발할 수 있다. 이러한 유행병은 2002년 사망율이 10%인 SARS-CoV 및 사먕율이 36%인 MERS-CoV를 포함하는 수개의 고 병원성 사람 코로나바이러스 감염의 뒤를 잇고 있다. 치료 또는 백신은 이용가능하지 않다. 그러나, SARS-CoV-2 백신은 바이러스가 집단 속에서 자체적으로 확립되는 경우 이병률(morbidity) 및 사망률을 감소시키는데 필수적일 것이다.
발명의 요약:
본 발명은 청구항에 의해 정의된다. 특히 본 발명은 항원 제시 세포(antigen presenting cell)의 표면 항원에 대해 지시되는 항체에 관한 것이고, 여기서 중쇄 및/또는 경쇄는 Sars-Cov-2 스파이크 단백질(spike protein)의 수용체-결합 도메인에 접합(conjugating)되거나 융합(fusing)되어 있다.
발명의 상세한 설명
정의:
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "대상체(subject)" 또는 "이를 필요로 하는 대상체"는 사람 또는 비-사람 포유동물에 대해 의도된다. 전형적으로, 환자는 SARS-Cov-2에 의해 영향을 받거나 이에 의해 감염되는 경향이 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "코로나바이러스"는 당해 분야에서 이의 일반적인 의미를 가지고 코로나비리다에(Coronaviridae) 계열의 구성원들 중 임의의 구성원을 지칭한다. 코로나바이러스는 이의 게놈이 특수한 바이러스에 따라 약 27 kb 내지 약 33 kb의 플러스-가닥(plus-strand) RNA인 바이러스이다. 비리온(virion) RNA는 5' 말단에 캡(cap) 및 3' 말단에 폴리 A 테일(poly A tail)을 갖는다. RNA의 길이는 코로나바이러스가 최대의 RNA 바이러스 게놈을 만들도록 한다. 특히, 코로나바이러스 RNA는: (1) RNA-의존성 RNA 폴리머라제; (2) N-단백질; (3) 3개의 엔벨로프 당단백질(envelope glycoprotein); 및 (4) 3개의 비-구조 단백질을 암호화(encoding)한다. 이러한 코로나바이러스는 다양한 포유동물 및 조류를 감염시킨다. 이는 호흡기 감염(감기), 장 감염(enteric infection)(주로 >12개월 이상의 영아), 및 가능하게는 신경학적 증후군(neurological syndrome)을 유발한다. 코로나바이러스는 호흡 분비물의 에어로졸에 의해 전파된다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "중증의 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2" 또는 "SARS-Cov-2"는 당해 분야에서 이의 일반적인 의미를 가지며 코로나바이러스 질환 2019(coronavirus disease 2019; COVID-19), 경증의 상기도 질환(감기-유사 증후군) 및 때때로 다중-기관 부전 및 사망을 초래하는 중증의 하기도 질병 및 폐-외 만연과 유사한 임상 병리학을 나타내는 호흡기 증후군을 유발하는 코로나바이러스의 균주를 지칭한다. 특히, 이러한 용어는 중증의 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2 단리체(isolate) 2019-nCoV_HKU-SZ-005b_2020를 지칭하고 이에 대한 완전한 게놈은 NCBI 수탁 번호 제MN975262호 하에 수탁되어 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "Covid-19"는 중증의 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2에 의해 유발된 호흡기 질환(respiratory disease)을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "무증상(asymptomatic)"은 코로나바이러스 감염에 대해 검출가능한 증상을 경험하지 않는 대상체를 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같은, 용어 "증상(symptomatic)"은 코로나바이러스 감염의 검출가능한 증상을 경험하는 대상체를 지칭한다. 코로나바이러그 감염의 증상은 피로(fatigue), 후각상실(anosmia), 두통(headache), 기침(cough), 열(fever), 호흡 곤란성(difficulty to breathe)을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "폴리펩타이드", "펩타이드", 및 "단백질"은 임의의 길이의 아미노산의 중합체를 지칭하기 위해 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 당해 용어는 또한 변형된 아미노산 중합체, 예를 들면, 이황화물 결합 형성, 글리코실화, 지질화, 포스포릴화, 또는 표지하는 구성성분과의 접합을 포함한다. 펩타이드는 유전자 치료요법의 문맥에서 논의되는 경우 각각의 완전한 폴리펩타이드 또는 이의 임의의 단편 또는 유전적으로 가공된 유도체를 지칭하고, 이는 완전한 단백질의 목적한 생화학적 기능을 보유한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "폴리뉴클레오타이드"는 임의의 길이의 뉴클레오타이드, 예를 들면, 데옥시리보뉴클레오타이드 또는 리보뉴클레오타이드, 또는 이의 유사체의 중합체 형태를 지칭한다. 폴리뉴클레오타이드는 변형된 뉴클레오타이드, 예를 들면, 메틸화된 뉴클레오타이드 및 뉴클레오타이드 유사체를 포함할 수 있고, 비-뉴클레오타이드 구성성분에 의해 차단될 수 있다. 존재하는 경우, 뉴클레오타이드 구조에 대한 변형은 중합체의 조립 전 또는 후에 부여될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은, 용어 폴리뉴클레오타이드는 상호교환적으로 이중- 및 단일-가닥 분자를 지칭한다. 달리 명시하거나 요구하지 않는 한, 폴리뉴클레오타이드인 본원에 기술된 본 발명의 임의의 구현예는 이중-가닥 형태 및 이중-가닥 형태를 구성하는 것으로 알려져 있거나 예측된 2개의 상보성 단일-가닥 형태 각각 둘 다를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, 표현 "로부터 유래된"은 이에 의해 제1의 구성성분(예컨대, 제1의 폴리펩타이드), 또는 이러한 제1의 구성성분으로부터의 정보를 사용하여 상이한 제2의 구성성분(예컨대, 제1의 폴리펩타이드와는 상이한 제2의 폴리펩타이드)을 단리, 유도 또는 제조하는 공정을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 2개의 서열 사이의 "동일성 퍼센트(percent identity)"는 2개의 서열의 최적의 정렬을 위해 도입시킬 필요가 있는, 갭(gap)의 수, 및 각각의 갭의 길이를 고려하여, 서열에 의해 공유된 동일한 위치의 수의 함수(즉, 동일성 % = 동일한 위치의 수/위치의 총 수 x 100)이다. 서열의 비교 및 2개의 서열 사이의 서열 동일성의 측정은 하기 기술된 바와 같은, 수학적 알고리즘(mathematical algorithm)을 사용하여 달성할 수 있다. 2개의 아미노산 서열 사이의 동일성 퍼센트는 니들만 및 운슈 알고리즘(Needleman and Wunsch algorithm)(Needleman, Saul B. & Wunsch, Christian D. (1970). "A general method applicable to the search for similarities in the amino acid sequence of two proteins". Journal of Molecular Biology. 48 (3): 443-53.)을 사용하여 측정할 수 있다. 2개의 뉴클레오타이드 또는 아미노산 서열 사이의 동일성 퍼센트는 또한 예를 들면, EMBOSS Needle(쌍식 정렬(pair wise alignment); www.ebi.ac.uk에서 이용가능)과 같은 알고리즘을 사용하여 측정할 수 있다. 예를 들면, EMBOSS Needle은 BLOSUM62 매트릭스(matrix), 10의 "갭 개방 패널티(gap open penalty)", 0.5의 "갭 연장 패널티(gap extend penalty)", 거짓 "말단 갭 패널티(end gap penalty)", 10의 "말단 갭 개방 패널티(end gap open penalty)" 및 0.5의 "말단 갭 연장 패널티(end gap extend penalty)"와 함께 사용될 수 있다. 일반적으로, "동일성 퍼센트"는 일치하는 위치의 수를 비교된 위치의 수로 나눈 것에 100을 곱한 함수이다. 예를 들면, 10개의 서열 위치 중 6개가 정렬 후 2개의 비교된 서열 사이에서 동일한 경우, 동일성은 60%이다. 동일성 %는 전형적으로 분석이 수행된 질의 서열(query 서열)의 전체 길이에 걸쳐 측정된다. 동일한 1급 아미노산 서열 또는 핵산 서열을 갖는 2개의 분자는 임의의 화학적 및/또는 생물학적 변형과는 상관없이 동일하다. 본 발명에 따라서, 제2의 아미노산 서열과 적어도 90%의 동일성을 갖는 제1의 아미노산 서열은 제1의 서열이 제2의 아미노산 서열과 90; 91; 92; 93; 94; 95; 96; 97; 98; 99 또는 100% 동일성을 가짐을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "돌연변이"는 당해 분야에서의 이의 일반적인 의미를 가지고 치환, 결실 또는 삽입을 지칭한다. 특히, 용어 "치환"은 특정 위치에서 특정 아미노산 잔기가 제거되고 다른 아미노산 잔기가 동일한 위치 내로 삽입됨을 의미한다. 명세서 내에서, 돌연변이는 표준 돌연변이 명명법에 따른 참고이다. 특히 용어 "돌연변이"는 "천연적으로 발생하는 돌연변이" 및 "비-천연적으로 발생하는 돌연변이(non-naturally occurring mutation)"를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "천연적으로 발생하는 돌연변이"는 SARS-CoV-2 폴리펩타이드의 천연적으로 발생하는 변이체 내에서 발견될 수 있고 전형적으로 B.1.1.7 계통(Concern (VOC) 202012/01의 a.k.a. 20I/501Y.V1 변이체), B.1.351 계통(a.k.a. 20H/501Y.V2) 및 P.1 계통(a.k.a. 20J/501Y.V3)을 포함하는 임의의 돌연변이를 지칭한다. 상기 돌연변이는 당해 분야에 잘 공지되어 있고 참고로 혼입된 다음의 참고문헌에 기술된 것을 포함한다:
예를 들면, 돌연변이 N501Y는 잉글랜드 남동부, 브라질/일본 및 남아프리카 각각에서 먼저 확인된 3개의 SARS-CoV-2 계통 B.1.1.7, P.1(a.k.a. 20J/501Y.V3) 및 501Y.V2에 의해 공유된 S-단백질의 수용체 결합 도메인(RBD) 내에 동일하지 않은 돌연변이이다. 이는 RBD 내에 주요 접촉 잔기 중 하나이고 사람 및 뮤린(murine) ACE2에 대한 결합 친화성을 증가시키는 것으로 확인되었다. 남 아프리카 및 브라질 각각으로부터 신규 계통 501Y.S2 및 B.1.1.28 내에 존재하는, S-단백질 수용체 결합 도메인(RBD) 내 E484K 돌연변이는 많은 중화 항체의 결합에 중요한 것으로 밝혀진 RBD 내 잔기에 영향을 미친다. 인도 및 덴마크 각각으로부터의 신규 게통 B.1.617 및 B.1.429 내에 존재하는, S-단백질 수용체 결합 도메인(RBD) 내 E484Q 돌연변이는 또한 RBD 내의 동일한 잔기에 영향을 미친다. 연구는 계통 B.1.617, B1.427 및 B1.429 내 L452R 돌연변이가 스파이크 단백질과 이의 사람 ACE2 수용체 사이의 상호작용을 안정화시킬 수 있고 이에 의해 바이러스의 감염성을 증가시킴을 제시하였다. 따라서, 이러한 돌연변이는 활성 인식에 영향을 미쳐 SARS-CoV-2 면역 탈출(immune escape)을 가능하도록 한다. 이러한 돌연변이를 지닌 바이러스는 사람의 회복중인 혈청내 항체에 의한 인식을 탈출함으로써 백신의 효능을 변경시킬 수 있음이 밝혀졌다(참고: 예컨대, Allison J. Greaney, Andrea N. Loes, Katharine H.D. Crawford, Tyler N. Starr, Keara D. Malone, Helen Y. Chu, Jesse D. Bloom, bioRxiv 2020.12.31.425021). 수개의 다른 돌연변이가 발견되었다. S1 단백질이 돌연변이 K417N, K417T, V367F, N354D, W436R 또는 V483A, T478K는 ACE2에 대해 보다 높은 친화성을 결합하는 것으로 밝혀졌다. V483A 및 G476S 돌연변이는 MERS 및 SARS-CoV 연구에서 사람 수용체-결합 친화성과 관련된 것으로 밝혀졌다. 다른 한편 R408I는 ACE2 결합 친화성을 잠재적으로 감소시킨다. 본 발명에 따라서, 주요한 천연적으로 발생하는 돌연변이는 서열 번호: 1 내에 K417N 돌연변이(여기서 서열 번호: 1 내 417번 위치에서 아미노산 잔기 (K)는 아미노산 잔기 (N)으로 치환된다), 서열 번호: 1 내 K417T 돌연변이(여기서 서열 번호: 1 내 417번 위치에서 아미노산 잔기 (K)는 아미노산 잔기 (T)로 치환된다), 서열 번호: 1 내 E484K 돌연변이(여기서 서열 번호: 1의 484번 위치에서 아미노산 잔기 (E)는 아미노산 잔기 (K)로 치환된다), 서열 번호: 1 내 E484Q 돌연변이(여기서 484번 위치에서 아미노산 잔기 (E)는 아미노산 잔기 (Q)로 치환된다), 서열 번호: 1 내 L452R 돌연변이(여기서 서열 번호: 1 내 452번 위치에서 아미노산 잔기 (L)은 아미노산 잔기 (R)로 치환된다), 서열 번호: 1 내 T478K 돌연변이(여기서 478번 위치에서의 아미노산 잔기 (T)는 아미노산 잔기 (K)로 치환된다) 및 서열 번호: 1 내 N501Y 돌연변이(여기서 서열 번호: 1 내 501번 위치에서 아미노산 잔기 (N)은 아미노산 잔기 (Y)로 치환된다)를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "비-천연적으로 발생하는 돌연변이"는 본 발명의 폴리펩타이드 내에 유전적으로 삽입된 임의의 돌연변이를 지칭한다. 특히, 상기 돌연변이는 폴리펩타이드의 생산을 용이하게 하기 위해 삽입된다. 예를 들면, 상기 돌연변이는 서열 번호: 1 내 돌연변이 C538S를 포함하고 여기서 서열 번호: 1 내지 538번 위치에서 아미노산 잔기 (C)는 아미노산 잔기 (S)로 치환된다. 상기 돌연변이는 본 발명의 폴리펩타이드 내에 이황화물 결합의 생성을 피하는데 특히 적합하다. 본원에 사용된 바와 같은, 용어 "암호화(encoding)하는"은 뉴클레오타이드(예컨대, rRNA, tRNA 및 mRNA)의 정의된 서열 또는 아미노산의 정의된 서열 및 이로부터 야기되는 생물학적 특성을 갖는 생물학적 공정내 다른 중합체 및 거대분자(macromolecule)의 합성을 위한 주형으로서 제공하기 위한, 폴리뉴클레오타이드, 예를 들면, 유전자, cDNA, 또는 mRNA내 뉴클레오타이드의 특정 서열의 고유 특성을 지칭한다. 따라서, 유전자, cDNA, 또는 RNA는 이러한 유전자에 상응하는 mRNA의 전사 및 해독이 세포내 또는 다른 생물학적 시스템 내에서 단백질을 생산하는 경우 단백질을 암호화한다. 이의 뉴클레오타이드 서열이 mRNA 서열과 동일하고 서열 목록에 일반적으로 제공된 암호화 가닥, 및 유전자 또는 cDNA의 전사를 위한 주형으로서 사용된, 비-암호화 쇄는 이러한 유전자 또는 cDNA의 단백질 또는 다른 생성물을 암호화하는 것으로 지칭될 수 있다. 달리 명시하지 않는 한, "아미노산 서열을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열"은 서로의 버젼을 변성시키고 동일한 아미노산 서열을 암호화하는 모든 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 어구 "단백질 또는 RNA를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열"은 또한 단백질을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열이 일부 버젼에서 인트론(intron)(들)을 함유할 수 있는 정도까지 인트론을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "벡터", "클로닝 벡터(cloning vector)" 및 "발현 벡터"는 이에 의해 DNA 또는 RNA 서열(예컨대, 외부 유전자)이 숙주 세포 내로 도입됨으로써 숙주를 형질전환시키고 도입된 서열의 발현(예컨대, 전사 및 해독)을 촉진시킬 수 있는 비히클을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "프로모터/조절 서열"은 폴리뉴클레오타이드 서열의 특정 전사를 개시함으로써, 프로모터/조절 서열에 작동적으로 연결된 유전자 생성물의 발현을 허용하는데 요구된, 세포의 합성 기구, 또는 도입된 합성 기구에 의해 인식된 핵산 서열(예를 들면, DNA 서열)을 지칭한다. 일부 예에서, 이러한 서열은 코어 프로모터 서열일 수 있고 다른 예에서, 이러한 서열은 또한 인핸서 서열 및 유전자 생성물의 발현에 요구되는 다른 조절 성분을 포함할 수 있다. 프로모터/조절 서열은, 예를 들면, 조직 특이적인 방식으로 유전자 생성물을 발현하는 것일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "작동적으로 연결된" 또는 "전사 제어"는 이종 핵산 서열의 발현을 야기하는 조절 서열과 이종 핵산 서열 사이의 기능적 연결을 지칭한다. 예를 들면, 제1의 핵산 서열이 제2의 핵산 서열과 기능적 관계로 위치하는 경우 제1의 핵산 서열은 제2의 핵산 서열과 작동적으로 연결된다. 예를 들면, 프로모터가 암호화 서열의 전사 또는 발현에 영향을 미치는 경우 프로모터는 암호화 서열에 작동적으로 연결된다. 작동적으로 연결된 DNA 서열은 서로 연속적일 수 있고, 예컨대, 2개의 단백질 암호화 영역을 결합시키는 것이 필수적인 경우, 동일한 판독 프레임(reading frame) 내에 존재한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "형질전환"은 "외부"(즉, 고유의 또는 세포외) 유전자, DNA 또는 RNA 서열을 숙주 세포 내로 도입함으로써, 숙주 세포가 도입된 유전자 또는 서열을 발현하여 목적한 물질, 전형적으로 도입된 유전자 또는 서열에 의해 암호화된 단백질 또는 효소를 생산하도록 함을 의미한다. 도입된 DNA 또는 RNA를 수용하고 발현하는 숙주 세포는 "형질전환" 되었다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "발현 시스템"은 예컨대, 벡터에 의해 수반되어 숙주 세포로 도입된 외부 DNA에 의해 암호화된 단백질의 발현을 위한, 적합한 조건 하에서의 숙주 세포 및 상용성 벡터를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "스파이크 단백질(spike protein)" 또는 "단백질 S"는 이의 세포 수용체(즉, ACE2)에 결합하고 막 융합 및 바이러스 도입을 매개하는 SARS-Cov-2 스파이크 당단백질을 의미한다. 삼량체성 S 단백질의 각각의 단량체는 약 180 kDa이고, 각각 부착 및 막 융합을 매개하는, 2개의 소단위, S1 및 S2를 함유한다. 특히, 스파이크 단백질 S1은 "RBD"로 불리는 이의 "수용체-결합 도메인"을 통해 숙주 수용체(즉, 사람 ACE2 수용체)와 상호작용함으로써 비리온을 세포 막에 부착시킨다. 스파이크 단백질 S2는 제I 부류 바이러스 융합 단백질로서 작용함으로써 비리온과 세포 막의 융합을 매개한다. 현재의 모델 하에서, 단백질은 적어도 3개의 구조적 상태를 갖는다: 전-융합 천연 상태, 전-헤어핀 중간체 상태(pre-hairpin intermediate state), 및 융합 후 헤어핀 상태(post-fusion hairpin state). 바이러스와 표적 세포 막 융합 동안, 코일된 코일 영역(coiled coil region)(헵타드 반복체(heptad repeat))은 엑토도메인(ectodomain)의 C-말단 영역에 매우 근접하도록 융합 단백질을 위치시키는 삼량체-헤어핀 구조(trimer-of-hairpins structure)로 추정된다. 이러한 구조의 형성은 바이러스와 표적 세포막의 대치(apposition) 및 후속적인 융합을 구동하는 것으로 여겨진다. 스파이크 단백질 S2'는 차폐되지 않은 후 바이러스 세포내이입(endocytosis)시 발생하는 S2 절단되는 바이러스 융합 펩타이드로서 작용한다. 전형적으로, 스파이크 단백질은 서열 번호: 1에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "RBD 폴리펩타이드"는 서열 번호: 1에서 319번 위치의 아미노산 잔기로부터 541번 위치의 아미노산 잔기의 범위인 아미노산 서열과 적어도 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어진 폴리펩타이드를 지칭한다.
일부 구현예에서, RBD 폴리펩타이드는 서열 번호: 1에서 319번 위치의 아미노산 잔기로부터 541번 위치의 아미노산 잔기의 범위의 아미노산으로 이루어진다.
일부 구현예에서, RBD 폴리펩타이드는 서열 번호: 1에서 319번 위치의 아미노산 잔기로부터 541번 위치의 아미노산 잔기의 범위이고 하나 이상의 비-천연적으로 발생하는 돌연변이(들)를 포함하는 아미노산으로 이루어진다. 일부 구현예에서, RBD 폴리펩타이드는 서열 번호: 1에서 319번 위치의 아미노산 잔기로부터 541번 위치의 아미노산 잔기의 범위이고 538번 위치에서 비-천연적인 돌연변이를 포함하는 아미노산으로 이루어진다. 일부 구현예에서, RBD 폴리펩타이드는 서열 번호: 1에서 319번 위치의 아미노산 잔기로부터 541번 위치의 아미노산 잔기의 범위이고 C538S 돌연변이를 포함하는 아미노산으로 이루어진다.
일부 구현예에서, RBD 폴리펩타이드는 서열 번호: 1에서 319번 위치의 아미노산 잔기로부터 541번 위치의 아미노산 잔기의 범위이고 하나 이상의 천연적으로 발생하는 돌연변이(들)를 포함하는 아미노산으로 이루어진다. 일부 구현예에서, RBD 폴리펩타이드는 서열 번호: 1에서 319번 위치의 아미노산 잔기로부터 541번 위치의 아미노산 잔기의 범위이고 417, 452, 478, 484 또는 501번 위치에서 하나 이상의 천연적으로 발생하는 돌연변이(들)를 포함하는 아미노산으로 이루어진다. 일부 구현예에서, RBD 폴리펩타이드는 서열 번호: 1에서 319번 위치의 아미노산 잔기로부터 541번 위치의 아미노산 잔기의 범위이고 K417N, K417T, E484K 및 N501Y 돌연변이로 이루어진 그룹으로부터 선택된 위치에서 하나 이상의 천연적으로 발생하는 돌연변이(들)를 포함하는 아미노산으로 이루어진다. 일부 구현예에서, RBD 폴리펩타이드는 서열 번호: 1에서 319번 위치의 아미노산 잔기로부터 541번 위치의 아미노산 잔기의 범위이고 K417N, K417T, L452R, T478K, E484Q, E484K 및 N501Y 돌연변이로 이루어진 그룹으로부터 선택된 위치에서 하나 이상의 천연적으로 발생하는 돌연변이(들)를 포함하는 아미노산로 이루어진다.
일부 구현예에서, RBD 폴리펩타이드는 서열 번호: 1에서 319번 위치의 아미노산 잔기로부터 541번 위치의 아미노산 잔기의 범위이고 N501Y 천연적으로 발생하는 돌연변이 및 C538S 비천연적으로 발생하는 돌연변이를 포함하는 아미노산으로 이루어진다.
일부 구현예에서, RBD 폴리펩타이드는 서열 번호: 1에서 319번 위치의 아미노산 잔기로부터 541번 위치의 아미노산 잔기의 범위이고 K417T, E484K, N501Y 천연적으로-발생하는 돌연변이 및 비-천연적으로 발생하는 C538S 돌연변이를 포함하는 아미노산으로 이루어진다.
일부 구현예에서, RBD 폴리펩타이드는 서열 번호: 1에서 319번 위치의 아미노산 잔기로부터 541번 위치의 아미노산 잔기의 범위이고 K417N, E484K, N501Y 천연적으로 발생하는 돌연변이 및 비-천연적으로 발생하는 C538S 돌연변이를 포함하는 아미노산으로 이루어진다.
일부 구현예에서, RBD 폴리펩타이드는 서열 번호: 1에서 319번 위치의 아미노산 잔기로부터 541번 위치의 아미노산 잔기의 범위이고 K417T, E484Q, N501Y 천연적으로-발생하는 돌연변이 및 비-천연적으로 발생하는 돌연변이 C538S 돌연변이를 포함하는 아미노산으로 이루어진다.
일부 구현예에서, RBD 폴리펩타이드는 서열 번호: 1에서 319번 위치의 아미노산 잔기로부터 541번 위치의 아미노산 잔기의 범위이고 K417N, E484Q, N501Y 천연적으로 발생하는 돌연변이 및 비-천연적으로 발생하는 C538S 돌연변이를 포함하는 아미노산으로 이루어진다.
일부 구현예에서, RBD 폴리펩타이드는 서열 번호: 1에서 319번 위치의 아미노산 잔기로부터 541번 위치의 아미노산 잔기의 범위이고 K417N, T478K, E484Q, L452R and N501Y 천연적으로 발생하는 돌연변이 및 비-천연적으로 발생하는 C538S 돌연변이를 포함하는 아미노산으로 이루어진다.
일부 구현예에서, RBD 폴리펩타이드는 서열 번호: 1에서 319번 위치의 아미노산 잔기로부터 541번 위치의 아미노산 잔기의 범위이고 K417N, T478K, E484K, L452R 및 N501Y 천연적으로 발생하는 돌연변이 및 비-천연적으로 발생하는 C538S 돌연변이를 포함하는 아미노산으로 이루어진다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "접합체" 또는 상호교환적으로 "접합된 폴리펩타이드"는 하나 이상의 폴리펩타이드의 공유결합성 부착에 의해 형성된 복합체 또는 키메라 분자를 나타내는 것으로 의도된다. 용어 "공유결합성 부착" 또는 "접합"은 폴리펩타이드 및 비-펩타이드 모이어티가 서로 직접 공유결합으로 결합되거나, 또한 개입되는 모이어티 또는 모이어티들, 예를 들면, 브릿지, 스페이서, 또는 연결 모이어티 또는 모이어티들을 통해 서로 간접적으로 공유결합적으로 결합됨을 의미한다. 특수한 접합체는 융합 단백질이다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "융합 단백질"은 별개의 단백질로부터 기원한 2개 이상의 폴리펩타이드의 부착을 통해 생성된 단백질을 나타낸다. 특히 융합 단백질은 재조합 DNA 기술에 의해 생성될 수 있고 전형적으로 생물학 연구 또는 치료제에서 사용된다. 융합 단백질은 또한 융합 단백질의 폴리펩타이드 부위 사이에 링커거 있거나 없는 화학적 공유결합 접합을 통해 생성될 수 있다. 융합 단백질에서 2개 이상의 폴리펩타이드는 직접적으로 또는 링커를 통해 융합된다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "직접적으로"는 제1의 폴리펩타이드의 N-말단 끝에서 제1의 아미노산이 제2의 폴리펩타이드의 C-말단 끝에서 마지막 아미노산에 융합됨을 의미한다. 이러한 직접적인 융합은 문헌: (Vigneron et al., Science 2004, PMID 15001714), (Warren et al., Science 2006, PMID 16960008), (Berkers et al., J. Immunol. 2015a, PMID 26401000), (Berkers et al., J. Immunol. 2015b, PMID 26401003), (Delong et al., Science 2016, PMID 26912858) (Liepe et al., Science 2016, PMID 27846572), (Babon et al., Nat. Med. 2016, PMID 27798614)에 기술된 바와 같이 천연적으로 발생할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "링커"는 당해 분야에서 이의 일반적인 의미를 가지고 단백질이 적절한 2차 및 3차 구조를 형성하도록 하기에 충분한 길이의 아미노산 서열을 지칭한다. 일부 구현예에서, 링커는 적어도 1개, 그러나 30개 미만의 아미노산을 포함하는 펩타이드 링커, 예컨대, 2 내지 30개, 바람직하게는 10 내지 30개의 아미노산, 보다 바람직하게는 15 내지 30개의 아미노산, 여전히 보다 바람직하게는 19 내지 27개의 아미노산, 가장 바람직하게는 20 내지 26개의 아미노산을 포함하는 펩타이드 링커이다. 일부 구현예에서, 링커는 2; 3; 4; 5; 6; 7; 8; 9; 10; 11; 12; 13; 14; 15; 16; 17; 18; 19; 20; 21; 22; 23; 24; 25; 26; 27; 28; 29; 30개의 아미노산 잔기를 갖는다. 전형적으로, 링커는 화합물이 적절한 구조(즉, IL-15R베타/감마 신호전달 경로를 통해 적절한 신호 형질도입 활성을 허용하는 구조)를 채택하도록 하는 것이다. 가장 적합한 링커 서열은 (1) 유연한 연장된 구조(flexible extended conformation)를 채택할 것이고, (2) 융합 단백질의 기능성 도메인과 상호작용할 수 있는 정렬된(ordered) 2차 구조로 발달하는 경향성을 나타내지 않을 것이고, (3) 기능적 단백질 도메인과의 상호작용을 촉진할 수 있는 최소의 소수성 또는 하전된 특성을 가질 것이다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "항체"는 면역글로불린 분자 및 면역글로불린 분자의 면역학적으로 활성인 부위, 즉, 항원에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 부위를 함유하는 분자를 지칭한다. 설치류 및 영장류의 천연 항체에서, 2개의 중쇄는 이황화물 결합에 의해 각각 서로 연결되어 있고, 각각의 중쇄는 이황화물 결합에 의해 경쇄에 연결되어 있다. 경쇄의 2개 유형, 즉, 람다(1) 및 카파(k)가 존재한다. 항체 분의 기능적 활성을 결정하는 5개의 주요 중쇄 부류(또는 동형)이 존재한다: IgM, IgD, IgG, IgA 및 IgE. 각각의 쇄는 명백한 서열 도메인을 함유한다. 대표적인 IgG 항체에서, 경쇄는 2개의 도메인, 가변 도메인(variable domain; VL) 및 불변 도메인(constant domain; CL)을 포함한다. 중쇄는 4개의 도메인, 가변 도메인(VH) 및 3개의 불변 도메인(CH1, CH2 및 CH3, 총괄적으로 CH로서 지칭됨)을 포함한다. 경쇄(VL) 및 중쇄(VH) 둘 다의 가변 영역은 항원에 대한 결합 인식 및 특이성을 결정한다. 경쇄(CL) 및 중쇄(CH)의 불변 영역 도메인은 중요한 생물학적 특성, 예를 들면, 항체 쇄 연합, 분비, 태반-횡단 이동성(trans-placental mobility), 상보체 결합(complement binding), 및 Fc 수용체(FcR)에 대한 결합을 부여한다. Fv 단편은 면역글로불린의 Fab 단편의 N-말단 부분이고 1개의 경쇄 및 1개의 중쇄의 가변 부위로 이루어진다. 항체의 특이성은 항체 결합 부위와 항원 결정인자 사이의 구조적 상보성 내에 잔존한다. 항체 결합 부위는 고가변성 또는 상보성 결정 영역(complementarity determining region; CDR))으로부터 주로 기원하는 잔기로 구성된다. 때때로, 고가변성 또는 골격 영역(framework region; FR)으로부터의 잔기는 항체 결합 부위에 관여할 수 있거나, 전체 도메인 구조 및 따라서 결합 부위에 영향을 미친다. 상보성 결정 영역 또는 CDR은 천연의 면역글로불린 결합 부위의 천연 Fv 영역의 결합 친화성 및 특이성을 함께 정의하는 아미노산 서열을 지칭한다. 면역글로불린 각각의 경쇄 및 중쇄는 L-CDR1, L-CDR2, L- CDR3 및 H-CDR1, H-CDR2, H-CDR3 각각으로 지정된 3개의 CDR을 갖는다. 따라서, 항원-결합 부위는 전형적으로 중쇄 및 경쇄 V 영역 각각으로부터의 CDR 세트를 포함하는, 6개의 CDR을 포함한다. 골격 영역(FR)은 CDR 사이에 개입된(interposed) 아미노산 서열을 지칭한다. 따라서, 경쇄 및 중쇄의 가변 영역은 전형적으로 다음 서열의 4개의 골격 영역 및 3개의 CDR을 포함한다: FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4. 항체 가변 도메인 내 잔기는 편리하게는 카밧(Kabat) 등에 의해 고안된 시스템에 따라 편리하게 번호매김된다. 이러한 시스템은 문헌: Kabat et al., 1987, in sequences of Proteins of Immunological Interest, US Department of Health and Human Services, NIH, USA (Kabat et al., 1992, 이후 "Kabat et al.")에 나타나 있다. 카밧 잔기 지정은 서열 번호 서열 내 아미노산 잔기의 선형 번호매김과 직접적으로 항상 상응하지는 않는다. 실제 선형 아미노산 서열은 기본적인 가변 도메인 구조의 골격 또는 상보성 결정 영역(CDR)과 상관없이, 구조적 구성성분의 단축, 또는 구조적 구성성분 내로의 삽입에 상응하는 엄격한 카밧 번호매김에서보다 더 적은 또는 추가의 아미노산을 함유할 수 있다. 잔기의 정확한 카밧 번호매김은 항체의 서열 내 상동성의 잔기를 "표준" 카밧 번호매김된 서열과 정렬함으로써 주어진 항체에 대해 측정할 수 있다. 중쇄 가변 도메인의 CDR은 카밧 번호매김 시스템에 따라 31 내지 35번 잔기(H-CDR1), 50 내지 65번 잔기(H-CDR2) 및 95 내지 102번 잔기(H-CDR3)에 위치한다. 경쇄 가변 도메인의 CDR은 카밧 번호매김 시스템에 따라 24 내지 34번 잔기(L-CDR1), 50 내지 56번 잔기(L-CDR2) 및 89 내지 97번 잔기(L-CDR3)에 위치한다. 본원에 이후 기술된 효능제(agonist) 항체의 경우, CDR은 www.bioinf.org.uk - 참고: 항체 페이지 내 ≪ How to identify the CDRs by looking at a sequence ≫ 제목의 단락으로부터의 CDR 발견 알고리즘을 사용하여 측정되었다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "면역글로불린 도메인"은 항체 쇄(예를 들면, 중쇄 항체 또는 경쇄 항체의 쇄)의 구형 영역, 또는 이러한 구형 영역으로 필수적으로 이루어진 폴리펩타이드를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "Fc 영역"은 면역글로불린 중쇄의 C-말단 영역, 예를 들면, 천연 서열 Fc 영역 및 변이체 Fc 영역을 정의하는데 사용된다. 사람 IgG 중쇄 Fc 영역은 IgG 항체의 C226번 위치로부터 또는 P230번 위치로부터 카복실-말단까지의 아미노산 잔기를 포함하는 것으로 일반적으로 정의된다. Fc 영역내 잔기의 번호매김은 카밧의 EU 색인의 번호매김이다. Fc 영역의 C-말단 라이신(잔기 K447)은 예를 들면, 항체의 생산 또는 정제 동안 제거될 수 있다. 따라서, 본 발명의 항체의 조성물은 제거된 모든 K447 잔기를 지닌 항체 집단, 제거된 K447 잔기가 없는 항체 집단, 및 K447 잔기가 있거나 없는 항체의 혼합물을 갖는 항체 집단을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "키메라 항체(chimeric antibody)"는 비-사람 항체의 VH 도메인 및 VL 도메인, 및 사람 항체의 CH 및 CL 도메인을 포함하는 항체를 지칭한다. 일 구현예에서, "키메라 항체"는 (a) 불변 영역(즉, 중쇄 및/또는 경쇄), 또는 이의 부위가 변경, 대체 또는 교환됨으로써 항체 결합 부위(가변 영역)가 상이하거나 변경된 부류, 효과기 기능 및/또는 종, 또는 키메라 항체에 신규 특성을 부여하는 전체적으로 상이한 분자, 예컨대, 효소, 독소, 효능제 분자, 예컨대, CD40 리간드, 호르몬, 성장 인자, 약물 등에 연결되거나; (b) 가변 영역, 또는 이의 부위가 상이하거나 변경된 항원 특이성을 갖는 가변 영역으로 변경, 대체 또는 교환된 항체 분자이다. 더욱이, 키메라 항체는 수용체 항체 또는 공여체 항체에서 발견되지 않는 잔기를 포함할 수 있다. 이러한 변형은 항체 성능을 추가로 개선시키기 위해 이루어진다. 추가의 세부사항에 대해서는, 문헌: Jones et al., Nature 321:522-525 (1986); Riechmann et al., Nature 332:323-329 (1988); 및 Presta, Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596 (1992)을 참고한다.(참고: 미국 특허 제4,816,567호; 및 Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855 (1984)).
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "사람화된 항체"는 뮤린 항체의 6개의 CDR, 그러나 사람화된 골격 및 불변 영역을 갖는 항체를 포함한다. 보다 구체적으로, 본원에 사용된 바와 같은, 용어 "사람화된 항체"는 다른 포유동물 종, 예를 들면, 마우스의 배선(germline)으로부터 유래된 CDR이 사람 골격 서열 상에 이식된 항체를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "사람 모노클로날 항체"는, 사람 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 및 불변 영역을 갖는 항체를 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명의 사람 항체는 사람 면역글로불린 서열에 의해 암호화되지 않은 아미노산 잔기(예컨대, 시험관 내(in vitro)에서 무작위(random) 또는 부위-특이적인 돌연변이유발에 의해, 또는 생체 내(in vivo)에서 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이)를 포함할 수 있다. 그러나, 일 구현예에서, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "사람 모노클로날 항체"는 다른 포유동물 종, 예를 들면, 마우스로부터 유래된 CDR 서열이 사람 골격 서열 상에 이식된 항체를 포함하는 것으로 의도되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "면역 반응"은 숙주의 체 내에서 항원에 대한 면역계의 반응을 지칭하고, 이는 항원-특이적인 항체 및/또는 세포 세포독성 반응의 생성을 포함한다. 초기 항원 노출에 대한 면역 반응(1차 면역 반응)은 전형적으로, 수일 내지 2주의 유도기(lag period) 후 검출가능하고; 동일한 항원에 의한 후속적인 자극에 대한 면역 반응(2차 면역 반응)은 1차 면역 반응의 경우에서보다 더 신속하다. 전이유전자(transgene) 생성물에 대한 면역 반응은 전이유전자에 의해 암호화된 면역원성 생성물에 대해 유발될 수 있는 체액성(예컨대, 항체 반응) 및 세포성(예컨대, 세포분해 T 세포 반응) 면역 반응을 포함할 수 있다. 면역 반응의 수준은 당해 분야에 공지된 방법에 의해(예컨대, 항체 역가를 측정함에 의해) 측정될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "APC" 또는 "항원 제시 세포"는 T-세포를 활성화할 수 있는 세포를 나타내고, 특정의 대식구, B 세포 및 수지 세포를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "수지 세포" 또는 "DC"는 림프구 또는 비-림프구 조직에서 발견된 형태학적으로 유사한 세포형의 다양한 집단의 임의의 구성원을 지칭한다. 이러한 세포는 이의 명백한 형태학, 고 수준의 표면 MHC-부류 II 발현에 의해 특성화된다(Steinman, et al., Ann. Rev. Immunol. 9:271 (1991); 이러한 세포의 이의 설명에 대해 본원에 참고에 의해 포함됨).
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "CD40"은 당해 분야에서 이의 일반적인 의미를 가지며, 사람 CD40 폴리펩타이드 수용체를 지칭한다. 일부 구현예에서, CD40은 UniProtKB-P25942에 의해 보고된 바와 같은 사람 기본 서열(human canonical 서열)의 동형(isoform)이다(또한 사람 TNR5로서 지칭됨).
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "CD40L"은 당해 분야에서 이의 일반적인 의미를 가지고 예를 들면, UniProtKB-P25942에 의해 보고된 바와 같은, 사람 CD40L 폴리펩타이드, 예를 들면, 서열 번호: 47의 이의 CD40-결합 도메인을 지칭한다. CD40L은 가용성 폴리펩타이드로서 발현될 수 있고 CD40 수용체의 천연 리간드이다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "CD40 효능제 항체"는 세포-계 검정, 예를 들면, B 세포 증식 검정에서 CD40L의 부재하에 CD40 매개된 신호전달 활성을 증가시키는 항체를 지칭한다. 특히, CD40 효능제 항체는 (i) 이것이 유동 세포 측정 분석(flow cytometric analysis)에 의해, 또는 CFSE-표지된 세포의 반복적인 희석의 분석에 의해 측정된 것으로서, B 세포의 증식을 유도하고/하거나; (ii) 수지 세포 활성화 검정을 사용하여 시험관 내에서 측정된 것으로서, 사이토킨, 예를 들면, IL-6, IL-12, 또는 IL-15의 분비를 유도한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "랑게린(Langerin)"은 당해 분야에서 이의 일반적인 의미를 가지고 사람 C-형 렉틴 도메인 계열 4 구성원 K 폴리펩타이드를 지칭한다. 일부 구현예에서, 랑게린은 UniProtKB- Q9UJ71에 의해 보고된 바와 같이 사람 기본 서열의 동형이다(또한 사람 CD207로서 지칭됨).
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "치료" 또는 "치료하다"는 예방학적 또는 방지적 치료 둘 다 뿐만 아니라 치유 또는 질환 변형 치료, 예를 들면, 질환과 접촉할 위험이 있거나 질환과 접촉한 것으로 예측된 환자 뿐만 아니라 질병이 있거나 질환 또는 의학 상태을 앓고 있는 것으로 진단된 환자의 치료를 지칭하고, 임상적 재발의 억제를 포함한다. 치료는 의학적 장애를 가지거나, 궁극적으로 장애를 획득할 수 있는 환자에게 투여되어 장애 또는 재발하는 장애의 발생을 반지, 치유, 지연시키거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 하나 이상의 증상을 경감시킬 수 있거나, 환자의 생존을 이러한 치료의 부재하에 예측된 것 이상으로 연장시킬 수 있다. "치료학적 요법"은 질병의 치료 패턴, 예컨대, 치료요법 동안 사용된 투여의 패턴을 의미한다. 치료학적 요법은 유도 요법 및 유지 요법을 포함할 수 있다. 어구 "유도 요법" 또는 "유도 기간"은 질환의 초기 치료에 사용된 치료학적 요법(또는 치료학적 요법의 일부)을 지칭한다. 유도 요법의 일반적인 목표는 치료 요법의 초기 기간 동안 환자에게 고 수준의 약물을 제공하기 위한 것이다. 유도 요법은 (부분적으로 또는 전체적으로) "로딩 요법(loading regimen)"을 사용할 수 있고, 이는 주치의가 유지 요법 동안 사용할 수 있는 것보다 더 많은 약물의 용량을 투여하는 것, 주치의가 유지 요법 동안 약물을 투여할 수 있는 것보다 약물을 보다 빈번하게 투여하는 것, 또는 이들 둘 다를 포함할 수 있다. 어구 "유지 요법" 또는 "유지 기간"은 질병의 치료 동안 환자의 유지를 위해 사용된, 예컨대, 오랜 기간(수개월 또는 수년) 동안 환자를 차도(remission)된 상태로 유지시키기 위해 사용된 치료 요법(또는 치료 요법의 일부)를 지칭한다. 유지 요법은 연속 치료요법(예컨대, 약물을 일정 간격, 예컨대, 매주, 매달, 매년 등) 또는 간헐적 치료요법(intermittent therapy)(예컨대, 차단된 치료, 간헐적 치료, 지연된 치료, 또는 특수한 예정된 범주[예컨대, 통증, 질환 만연 등]의 달성시 치료)을 사용할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "약제학적 조성물"은 본원에 기술된 조성물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과, 다른 제제, 예를 들면, 담체 및/또는 부형제를 지칭한다. 본원에 이와 함께 제공된 바와 같은 약제학적 조성물은 전형적으로 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 요구된 특수한 투여량 형태에 적합한 것으로서, 임의의 및 모든 용매, 희석제, 또는 다른 액체 비히클, 분산제 또는 현탁 보조제, 표면 활성제, 등장성 제제, 증점제 또는 유화제, 방부제, 고체 결합제, 윤활제 등을 포함한다. 문헌: Remington's Pharmaceutical-Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)은 약제학적 조성물을 제형화하는데 사용된 다양한 담체 및 이의 제조에 대해 공지된 기술을 개시하고 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "예방접종(vaccination)" 또는 "예방접종시키는(vaccinating)"은 특수한 항원에 대해 대상체에서 면역 반응을 유발하는 과정을 의미하나, 이에 한전되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "백신 조성물"은 사람 또는 동물에게 투여되어 면역계 반응을 유도할 수 있는 조성물을 의미하는 것으로 의도되고; 이러한 면역계 반응은 특정 세포, 특히 APC, T 림프구 및 B 림프구의 활성화를 야기할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "항원"은 MHC 분자에 의해 프로세싱되고 제시된 경우 항체에 의해 또는 T 세포 수용체(TCR)에 의해 특이적으로 결합될 수 있는 분자를 지칭한다. 항원은 면역계에 의해 추가로 인식될 수 있고/있거나 체액성 면역 반응 및/또는 세포성 면역 반응을 유도함으로써 B- 및/또는 T-림프구의 활성화를 초래할 수 있다. 항원은 하나 이상의 에피토프 또는 항원성 부위(B- 및 T-에피토프)를 가질 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "보조제(adjuvant)"는 대상체 또는 동물에게 투여된 경우 항원에 대해 면역 반응을 유도하고/하거나 향상시킬 수 있는 화합물을 지칭한다. 이는 또한 일반적으로 특이적인 항원에 대해 특이적인 면역 반응의 질을 가속화하거나, 연장시키거나, 향상시키는 물질을 의미하는 것으로 의도된다. 본 발명의 문맥에서, 용어 "보조제"는 고유의 면역 반응의 일시적인 반응 및 항원 제시 세포(antigen-presenting cell; APC), 특히 수지 세포(Dentritic cell; DC)의 활성화 및 성숙에 의한 적응성 면역 반응(adaptive immune response)의 보다 길게 작용하는(long-lived) 효과 둘 다를 향상시키는 화합물을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은, 표현 "치료학적 유효량"은 의학적 치료에 적용가능한 충분한 이익/위험 비에서 면역 반응을 유도하기 위한 본 발명의 활성 성분의 충분한 양을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "면역 체크포인트 억제제(immune checkpoint inhibitor)"는 당해 분야에서 이의 일반적인 의미를 가지며 면역 억제성 체크포인트 단백질의 기능을 억제하는 임의의 화합물을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "면역 체크포인트 단백질"은 당해 분야에서 이의 일반적인 의미를 가지고 신호를 켜거나(turn up)(자극성 체크포인트 분자) 또는 신호를 끄는(turn down)(억제성 체크포인트 분자) T 세포에 의해 발현된 분자를 지칭한다. 면역 체크포인트 분자는 당해 분야에서 CTLA-4 및 PD-1 의존성 경로와 유사한 면역 체크포인트 경로를 구성하는 것으로 인식되어 있다(참고: 예컨대. Pardoll, 2012. Nature Rev Cancer 12:252-264; Mellman et al. , 2011. Nature 480:480- 489). 억제성 체크포인트 분자의 예는 A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, CD277, IDO, KIR, PD-1, LAG-3, TIM-3 및 VISTA를 포함한다.
본 발명의 항체
본 발명의 제1 목적은 항원 제시 세포의 표면 항원에 대해 지시된 항체에 관한 것이고 여기서 중쇄 및/또는 경쇄는 RBD 폴리펩타이드에 접합되거나 융합된다.
일부 구현예에서, 항체의 중쇄는 RBD 폴리펩타이드에 접합되거나 융합된다.
일부 구현예에서, 항체의 경쇄는 RBD 폴리펩타이드에 접합되거나 융합된다.
일부 구현예에서, 항체의 중쇄 및 경쇄는 RBD 폴리펩타이드에 접합되거나 융합된다.
일부 구현예에서, 중쇄는 서열 번호: 1에서 319번 위치의 아미노산 잔기로부터 541번 위치의 아미노산 잔기의 범위이고 C538S 비 천연적으로 발생하는 돌연변이를 포함하는 아미노산으로 이루어진 RBD 폴리펩타이드에 융합되거나 접합되고, 경쇄는 서열 번호: 1에서 319번 위치의 아미노산 잔기로부터 541번 위치의 아미노산 잔기의 범위이고 K417N, E484K, N501Y 천연적으로 발생하는 돌연변이 및 C538S 비-천연적으로 발생하는 돌연변이를 포함하는 아미노산으로 이루어진 RBD 폴리펩타이드에 융합되거나 접합된다.
일부 구현예에서, 경쇄는 서열 번호: 1에서 319번 위치의 아미노산 잔기로부터 541번 위치의 아미노산 잔기의 범위이고 C538S 비-천연적으로 발생하는 돌연변이를 포함하는 아미노산으로 이루어진 RBD 폴리펩타이드에 융합되거나 접합되고, 중쇄는 서열 번호: 1에서 319번 위치의 아미노산 잔기로부터 541번 위치의 아미노산 잔기의 범위이고 K417N, E484K, N501Y 천연적으로 발생하는 돌연변이 및 C538S 비-천연적으로 발생하는 돌연변이를 포함하는 아미노산으로 이루어진 RBD 폴리펩타이드에 융합되거나 접합된다.
일부 구현예에서, 중쇄는 서열 번호: 1에서 319번 위치의 아미노산 잔기로부터 541번 위치의 아미노산 잔기의 범위이고 C538S 비 천연적으로 발생하는 돌연변이를 포함하는 아미노산으로 이루어진 RBD 폴리펩타이드에 융합되거나 접합되고, 경쇄는 서열 번호: 1에서 319번 위치의 아미노산 잔기로부터 541번 위치의 아미노산 잔기의 범위이고 K417N, E484Q, N501Y 천연적으로 발생하는 돌연변이 및 C538S 비-천연적으로 발생하는 돌연변이를 포함하는 아미노산으로 이루어진 RBD 폴리펩타이드에 융합되거나 접합된다.
일부 구현예에서, 경쇄는 서열 번호: 1에서 319번 위치의 아미노산 잔기로부터 541번 위치의 아미노산 잔기의 범위이고 C538S 비-천연적으로 발생하는 돌연변이를 포함하는 아미노산으로 이루어진 RBD 폴리펩타이드에 융합되거나 접합되고, 중쇄는 서열 번호: 1에서 319번 위치의 아미노산 잔기로부터 541번 위치의 아미노산 잔기의 범위이고 K417N, E484Q, N501Y 천연적으로 발생하는 돌연변이 및 C538S 비-천연적으로 발생하는 돌연변이를 포함하는 아미노산으로 이루어진 RBD 폴리펩타이드에 융합되거나 접합된다.
일부 구현예에서, 중쇄는 서열 번호: 1에서 319번 위치의 아미노산 잔기로부터 541번 위치의 아미노산 잔기의 범위이고 C538S 비 천연적으로 발생하는 돌연변이를 포함하는 아미노산으로 이루어진 RBD 폴리펩타이드에 융합되거나 접합되고, 경쇄는 서열 번호: 1에서 319번 위치의 아미노산 잔기로부터 541번 위치의 아미노산 잔기의 범위이고 K417N, L452R, T478K, E484Q, N501Y 천연적으로 발생하는 돌연변이 및 C538S 비-천연적으로 발생하는 돌연변이를 포함하는 아미노산으로 이루어진 RBD 폴리펩타이드에 융합되거나 접합된다.
일부 구현예에서, 경쇄는 서열 번호: 1에서 319번 위치의 아미노산 잔기로부터 541번 위치의 아미노산 잔기의 범위이고 C538S 비 천연적으로 발생하는 돌연변이를 포함하는 아미노산으로 이루어진 RBD 폴리펩타이드에 융합되거나 접합되고, 중쇄는 서열 번호: 1에서 319번 위치의 아미노산 잔기로부터 541번 위치의 아미노산 잔기의 범위이고 K417N, L452R, T478K, E484Q, N501Y 천연적으로 발생하는 돌연변이 및 C538S 비-천연적으로 발생하는 돌연변이를 포함하는 아미노산으로 이루어진 RBD 폴리펩타이드에 융합되거나 접합된다.
일부 구현예에서, 중쇄는 서열 번호: 1에서 319번 위치의 아미노산 잔기로부터 541번 위치의 아미노산 잔기의 범위이고 C538S 비 천연적으로 발생하는 돌연변이를 포함하는 아미노산으로 이루어진 RBD 폴리펩타이드에 융합되거나 접합되고, 경쇄는 서열 번호: 1에서 319번 위치의 아미노산 잔기로부터 541번 위치의 아미노산 잔기의 범위이고 K417N, L452R, T478K, E484K, N501Y 천연적으로 발생하는 돌연변이 및 C538S 비-천연적으로 발생하는 돌연변이를 포함하는 아미노산으로 이루어진 RBD 폴리펩타이드에 융합되거나 접합된다.
일부 구현예에서, 경쇄는 서열 번호: 1에서 319번 위치의 아미노산 잔기로부터 541번 위치의 아미노산 잔기의 범위이고 C538S 비 천연적으로 발생하는 돌연변이를 포함하는 아미노산으로 이루어진 RBD 폴리펩타이드에 융합되거나 접합되고, 중쇄는 서열 번호: 1에서 319번 위치의 아미노산 잔기로부터 541번 위치의 아미노산 잔기의 범위이고 K417N, L452R, T478K, E484K, N501Y 천연적으로 발생하는 돌연변이 및 C538S 비-천연적으로 발생하는 돌연변이를 포함하는 아미노산으로 이루어진 RBD 폴리펩타이드에 융합되거나 접합된다.
일부 구현예에서, 항체는 IgG 항체, 바람직하게는 IgG1 또는 IgG4 항체, 또는 심지어 보다 바람직하게는 IgG4 항체이다.
일부 구현예에서, 항체는 키메라 항체(chimeric antibody), 특히 키메라 마우스/사람 항체이다.
일부 구현예에서, 항체는 사람화된 항체(humanized antibody)이다.
키메라 또는 사람화된 항체는 상술한 바와 같이 제조된 뮤린 모노클로날 항체의 서열을 기반으로 제조할 수 있다. 중쇄 및 경쇄 면역글로불린을 암호화하는 DNA는 목적한 뮤린 하이브리도마로부터 수득될 수 있고 표준 분자 생물학 기술을 사용하여 비-뮤린(예컨대, 사람) 면역글로불린 서열을 함유하도록 가공될 수 있다. 예를 들면, 키메라 항체를 생성하기 위하여, 뮤린 변이체 영역을 사람 불변 영역에 당해 분야에 공지된 방법을 사용하여 연결시킬 수 있다(참고: 예컨대, 카빌리(Cabilly) 등의 미국 특허 제4,816,567호). 사람화된 항체를 생성하기 위하여, 뮤린 CDR 영역을 사람 골격 내로 당해 분야에 공지된 방법을 사용하여 삽입시킬 수 있다. 예컨대, 윈터(Winter)이 미국 특허 제5,225,539호, 및 퀸(Queen) 등의 미국 특허 제5,530,101호; 제5,585,089호; 제5,693,762호 및 제6,180,370호를 참고한다.
일부 구현예에서, 항체는 사람 항체이다. 일부 구현예에서, 사람 항체는 마우스 시스템보다는 사람 면역계의 부분을 수반하는 전이유전자성 또는 전이염색체성(transchromosomic) 마우스를 사용하여 확인할 수 있다. 이러한 전이유전자성 및 전이염색체성 마우스는 본원에서 HuMAb 마우스 및 KM 마우스 각각으로 지창된 마우스를 포함하고 본원에서 "사람 Ig 마우스"로서 총괄적으로 지칭된다. HuMAb mouse®(Medarex, Inc.)는 재정렬되지 않은 사람 중쇄(μ 및 γ) 및 κ 경쇄 면역글로불린 서열을, 내인성 μ 및 κ 쇄 유전자자리(locus)를 불활성화시키는 표적화된 돌연변이와 함께, 암호화하는 사람 면역글로불린 유전자 미니유전자자리(minilocus)를 함유한다(참고: Lonberg, et al., 1994 Nature 368(6474): 856-859). 다른 구현예에서, 사람 항-PD-1 항체는 전이유전자 및 전이염색체(transchomosome) 상에 사람 면역글로불린을 수반하는 마우스, 예를 들면, 사람 중쇄 전이유전자 및 사람 경쇄 전이염색체를 수반하는 마우스를 사용하여 상승시킬 수 있다. 본원에서 "KM 마우스"로서 지칭된 이러한 마우스는 이시다(Ishda) 등의 PCT 공보 제WO 02/43478호에 상세히 기술되어 있다.
일부 구현예에서, 항체는 전문적인 APC의 세포 표면 마커에 대해 특이적이다. 항체는 다른 전문적인 APC, 예를 들면, B 세포 또는 대식구의 세포 표면 마커에 대해 특이적일 수 있다.
일부 구현예에서, 항체는 DC 면역수용체(DC immunoreceptor; DCIR), MHC class I, MHC class II, CD1, CD2, CD3, CD4, CD8, CDl lb, CD14, CD15, CD16, CD19, CD20, CD29, CD31, CD40, CD43, CD44, CD45, CD54, CD56, CD57, CD58, CD83, CD86, CMRF-44, CMRF-56, DCIR, DC-ASPGR, CLEC-6, CD40, BDCA-2, MARCO, DEC-205, 만노스 수용체, 란게린(Langerin), DECTIN-1, B7-1, B7-2, IFN-γ 수용체 및 IL-2 수용체, ICAM-1, Fey 수용체, LOX-1, 및 ASPGR에 대해 특이적으로 결합하는 항체로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 항체는 CD40에 대해 특이적이다.
일부 구현예에서, 항-CD40 항체는 12E12 항체로부터 유래되고 다음을 포함한다:
- 상보성 결정 영역 CDR1H, CDR2H 및 CDR3H를 포함하는 중쇄로서, 여기서, CDR1H는 아미노산 서열 GFTFSDYYMY(서열 번호: 2)을 갖고, CDR2H는 아미노산 서열 YINSGGGSTYYPDTVKG(서열 번호: 3)을 갖고, CDR3H는 아미노산 서열 RGLPFHAMDY(서열 번호: 4)을 갖는 중쇄,
- 및 상보성 결정 영역 CDR1L, CDR2L 및 CDR3L을 포함하는 경쇄로서, 여기서, CDR1L은 아미노산 서열 SASQGISNYLN(서열 번호: 5)을 갖고 CDR2L은 아미노산 서열 YTSILHS(서열 번호: 6)을 갖고 CDR3L은 아미노산 서열 QQFNKLPPT(서열 번호: 7)을 갖는 경쇄.
일부 구현예에서, 항-CD40 항체는 11B6 항체로부터 유래되고 다음을 포함한다:
- 상보성 결정 영역 CDR1H, CDR2H 및 CDR3H를 포함하는 중쇄로서, 여기서, CDR1H는 아미노산 서열 GYSFTGYYMH(서열 번호: 8)을 갖고, CDR2H는 아미노산 서열 RINPYNGATSYNQNFKD(서열 번호: 9)을 갖고, CDR3H는 아미노산 서열 EDYVY(서열 번호: 10)을 갖는 중쇄, 및
- 상보성 결정 영역 CDR1L, CDR2L 및 CDR3L을 포함하는 경쇄로서, 여기서, CDR1L은 아미노산 서열 RSSQSLVHSNGNTYLH(서열 번호: 11)을 갖고 CDR2L는 아미노산 서열 KVSNRFS(서열 번호: 12)을 갖고 CDR3L은 아미노산 서열 SQSTHVPWT(서열 번호: 13)을 갖는 경쇄.
일부 구현예에서, 항-CD40 항체는 12B4 항체로부터 유래되고 다음을 포함한다:
- 상보성 결정 영역 CDR1H, CDR2H 및 CDR3H을 포함하는 중쇄로서, 여기서, CDR1H는 아미노산 서열 GYTFTDYVLH(서열 번호: 14)을 갖고, CDR2H는 아미노산 서열 YINPYNDGTKYNEKFKG(서열 번호: 15)을 갖고, CDR3H는 아미노산 서열 GYPAYSGYAMDY(서열 번호: 16)을 갖는 중쇄, 및
- 상보성 결정 영역 CDR1L, CDR2L 및 CDR3L을 포함하는 경쇄로서, 여기서, CDR1L은 아미노산 서열 RASQDISNYLN(서열 번호: 17)을 갖고 CDR2L은 아미노산 서열 YTSRLHS(서열 번호: 18)을 갖고 CDR3L은 아미노산 서열 HHGNTLPWT(서열 번호: 19)을 갖는 경쇄.
일부 구현예에서, 항-CD40 항체는 표 A 에 기술된 바와 같은 선택된 mAb1, mAb2, mAb3, mAb4, mAb5 및 mAb6으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
[표 A]
일부 구현예에서, 항-CD40 항체는 CD40 효능제 항체이다. CD40 효능제 항체는 제WO2010/009346호, 제WO2010/104747호 및 제WO2010/104749호에 기술되어 있다. 개발 중인 다른 항-CD40 효능제 항체는 Pfizer에 의해 개발된 완전한 사람 IgG2 CD40 효능제인 CP-870,893을 포함한다. 이는 CD40을 3.48Х10-10 M의 KD로 결합시키지만, CD40L 및 면역원으로서 사람 방광 암종(bladder carcinoma) 세포주를 사용하여 생성시킨, 마우스 항체 클론 S2C6ㅇ로부터 Seattle Genetics에 의해 개발된 사람화된 IgG1 항체인 SGN-40의 결합을 차단하지 않는다(참고: 예컨대, 미국 특허 제7,338,660호). 이는 CD40에 1.0Х10-9 M이 KD로 결합하고 CD40과 CD40L 사이의 상호작용을 향상시킴을 통해 작업하므로, 부분적인효능제 효과를 나타낸다(Francisco J A, et al., Cancer Res, 60: 3225-31, 2000). 심지어 보다 특히, CD40 효능제 항체는 표 A에 기술된 바와 같은 선택된 mAb1, mAb2, mAb3, mAb4, mAb5 및 mAb6으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, CD40 효능제 항체의 중쇄 또는 경쇄(즉, RBD 폴리펩타이드에 접합되거나 융합되지 않는 쇄)는 CD40L의 CD40 결합 도메인에 접합되거나 융합된다.
일부 구현예에서, CD40L의 CD40 결합 도메인은 상기 CD40 효능제 항체의 경쇄 또는 중쇄의 C-말단에, 임의로 링커, 바람직하게는 본원에 이후 기술된 바와 같은 FlexV1 링커를 통해 융합된다.
일부 구현예에서, 본 발명의 항체는 CD40 효능제 항체로 이루어지고 여기서 항체의 중쇄는 RBD 폴리펩타이드에 접합되거나 융합되고 경쇄는 CD40L의 CD40 결합 도메인에 접합되거나 융합된다(서열 번호: 47).
일부 구현예에서, 항체는 란게린에 대해 특이적이다. 일부 구현예에서, 항체는 ATCC 수탁 번호 제PTA-9852호를 갖는 항체 15B10로부터 유래된다. 일부 구현예에서, 항체는 ATCC 수탁 번호 제PTA-9853호를 갖는 항체 2G3로부터 유래된다. 일부 구현예에서, 항체는 제WO2011032161호에 기술된 바와 같이 항체 91E7, 37C1, 또는 4C7로부터 유래된다.
일부 구현예에서, 항-란게린 항체는 15B10 항체의 상보성 결정 영역 CDR1H, CDR2H 및 CDR3H를 포함하는 중쇄, 및 15B10 항체의 상보성 결정 영역 CDR1L, CDR2L 및 CDR3L을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, 항-란게린 항체는 2G3 항체의 상보성 결정 영역 CDR1H, CDR2H 및 CDR3H를 포함하는 중쇄, 및 2G3 항체의 상보성 결정 영역 CDR1L, CDR2L 및 CDR3L을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, 항-란게린 항체는 4C7 항체의 상보성 결정 영역 CDR1H, CDR2H 및 CDR3H를 포함하는 중쇄, 및 4C7 항체의 상보성 결정 영역 CDR1L, CDR2L 및 CDR3L을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, 항체는 표 B 에 기술된 바와 같은 선택된 mAb7, mAb8, mAb9, mAb10, mAb11 및 mAb12로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
[표 B]
본 발명의 항체는 당해 분야에 공지된 임의의 기술, 예를 들면, 그러나 제한없이, 임의의 화학, 생물학, 유전 또는 효소 기술, 단독 또는 조합에 의해 생산될 수 있다. 목적한 서열의 아미노산 서열을 알면, 당해 분야의 숙련가는 상기 폴리펩타이드를 폴리펩타이드의 생산을 위한 표준 기술에 의해 용이하게 생산할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 항체는 당해 분야에 현재 잘 공지되어 있는 바와 같이 재조합 DNA 기술에 의해 합성될 수 있다. 예를 들면, 이러한 단편은 목적한 (폴리) 펩타이드를 암호화하는 DNA 서열을 발현 벡터 내로 혼입시키고 이러한 벡터를 이들이 후에 잘 공지된 기술을 사용하여 단리될 수 있는, 목적한 폴리펩타이드를 발현하는 적합한 진핵 또는 원핵 숙주 내로 도입시킨 후에 DNA 발현 생성물로서 수득될 수 있다.
항체의 중쇄 및/또는 경쇄는 RBD 폴리펩타이드에 이의 c-말단을 통해 접합되거나 융합된다. 일부 구현예에서, 항체의 중쇄 및/또는 경쇄는 RBD 폴리펩타이드의 N-말단에 융합된다.
일부 구현예에서, 항체의 중쇄 및/또는 경쇄는 RBD 폴리펩타이드에 화학 커플링을 통해 접합된다. 수개의 방법이 이의 접합체 모이어티에 대한 항체의 부착 또는 접합을 위해 당해 분야에 공지되어 있다. 모이어티를 항체에 접합하기 위해 사용된 링커 유형의 예는 하이드라존, 티오에테르, 에스테르, 디설파이드 및 펩타이드-함유 링커, 예를 들면, 발린-시트룰린 링커를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 예를 들면, 라이소솜 구획 내에서 낮은 pH에 의한 절단에 민감하거나 프로테아제, 예를 들면, 종양 조직 내에서 우선적으로 발현된 프로테아제에 의한 절단에 민감한 링커, 예를 들면, 카텝신(예컨대, 카텝신 B, C, D)을 선택할 수 있다. 폴리펩타이드를 접합시키기 위한 기술은 특히 당해 분야에 잘 공지되어 있다(참고: 예컨대, Arnon et al., "Monoclonal Antibodies For Immunotargeting Of Drugs In Cancer Therapy," in Monoclonal Antibodies And Cancer Therapy (Reisfeld et al. eds., Alan R. Liss, Inc., 1985); Hellstrom et al., "Antibodies For Drug Delivery," in Controlled Drug Delivery (Robinson et al. eds., Marcel Deiker, Inc., 2nd ed. 1987); Thorpe, "Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy: A Review," in Monoclonal Antibodies '84: Biological And Clinical Applications (Pinchera et al. eds., 1985); "Analysis, Results, and Future Prospective of the Therapeutic Use of Radiolabeled Antibody In Cancer Therapy," in Monoclonal Antibodies For Cancer Detection And Therapy (Baldwin et al. eds., Academic Press, 1985); 및 Thorpe et al., 1982, Immunol. Rev. 62:119-58; 참고: 또한 예컨대, PCT 공보 제WO 89/12624호). 전형적으로, 펩타이드는 항체 상의 라이신 또는 시스테인 잔기에 N-하이드록시석신이미드 에스테르 또는 말레이미드 작용성 각각을 통해 공유결합적으로 부착된다. 가공된 시스테인을 사용하는 접합 또는 비천연 아미노산의 혼입 방법은 접합체의 동질성을 증진시키는 것으로 보고되었다(Axup, J.Y., Bajjuri, K.M., Ritland, M., Hutchins, B.M., Kim, C.H., Kazane, S.A., Halder, R., Forsyth, J.S., Santidrian, A.F., Stafin, K., et al. (2012). Synthesis of site-specific antibody-drug conjugates using unnatural amino acids. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 109, 16101-16106.; Junutula, J.R., Flagella, K.M., Graham, R.A., Parsons, K.L., Ha, E., Raab, H., Bhakta, S., Nguyen, T., Dugger, D.L., Li, G., et al. (2010). Engineered thio-trastuzumab-DM1 conjugate with an improved therapeutic index to target human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer. Clin. Cancer Res.16, 4769-4778). 주누툴라(Junutula) 등(Nat Biotechnol. 2008; 26:925-32)은 통상의 접합 방법과 비교하여 증진된 치료학적 지수를 나타내는 것으로 청구된 "THIOMAB"(TDC)로 불리는 시스테인-기반 부위-특이적인 접합을 개발하였다. 항체 내로 혼입된 비천연 아미노산에 대한 접합이 또한 ADC에 대해 탐구되고 있지만; 이러한 접근법의 일반론은 아직 확립되어 있지 않다(Axup et al., 2012). 특히 당해 분야의 숙련가는 또한 아실 공여체 글루타민-함유 태그(예컨대, Gin-함유 펩타이드 태그 또는 Q-태그)를 사용하거나 또는 폴리펩타이드 가공에 의해(예컨대, 폴리펩타이드 상에서 아미노산 결실, 삽입, 치환, 또는 돌연변이를 통해) 가공된 Fc-함유 폴리펩타이드를 고려할 수 있다. 이후에, 트랜스글루타미나제를 아민 공여체 제제(예컨대, 반응성 아민을 포함하거나 이에 부착된 소 분자)와 공유결합으로 가교결합시켜 아실 공여체 글루타민-함유 태그 또는 접근가능한/노출된/반응성의 내인성 글루타민을 통해 Fc-함유 폴리펩타이드에 부위-특이적으로 접합된 아민 공여체 제제와의 가공된 Fc-함유 폴리펩타이드 접합체의 안정하고 균질한 집단을 형성할 수 있다(제WO 2012059882호).
일부 구현예에서, 항체의 중쇄 및/또는 경쇄는 제US20160031988A1호 및 제US20120039916A1호에 기술된 바와 같은 코헤신 융합 단백질(cohesin fusion protein)데 대한 비-공유결합성 커플링을 허용하는 독커린 도메인(dockerin domain) 또는 다중 도메인에 의해 RBD 폴리펩타이드에 접합된다.
일부 구현예에서, 항체의 중쇄 및/또는 경쇄를 RBD 폴리펩타이드에 융합시켜 융합 단백질을 형성시킨다. 일부 구현예에서, RBD 폴리펩타이드는 직접적으로 또는 링커를 통해 중쇄 또는 경쇄에 융합된다. 본원에 사용된 바와 같은, 용어 "직접적으로"는 RBD 폴리펩타이드의 N-말단 끝에서 제1 아미노산은 중쇄 또는 경쇄의 C-말단 끝에서 마지막 아미노산에 융합된다. 이러한 직접적인 융합은 문헌: (Vigneron et al., Science 2004, PMID 15001714), (Warren et al., Science 2006, PMID 16960008), (Berkers et al., J. Immunol. 2015a, PMID 26401000), (Berkers et al., J. Immunol. 2015b, PMID 26401003), (Delong et al., Science 2016, PMID 26912858) (Liepe et al., Science 2016, PMID 27846572), (Babon et al., Nat. Med. 2016, PMID 27798614)에 기술된 바와 같이 천연적으로 발생할 수 있다.
일부 구현예에서, 링커는 하기 기술된 바와 같이 FlexV1, f1, f2, f3, 또는 f4로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 항체는 i) RBD 폴리펩타이드에 융합되어 서열 번호: 42에 제시된 바와 같은 융합 단백질을 형성하는 중쇄 및 ii) 서열 번호: 43에 제시된 바와 같은 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, 항체는 i) RBD 폴리펩타이드에 융합되어 서열 번호: 42에 제시된 바와 같은 융합 단백질을 형성하는 중쇄 및 ii) RBD 폴리펩타이드에 융합되어 서열 번호: 44에 제시된 바와 같은 융합 단백질을 형성하는 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, 항체는 i) RBD 폴리펩타이드에 융합되어 서열 번호: 45에 제시된 바와 같은 융합 단백질을 형성하는 중쇄 및 ii) RBD 폴리펩타이드에 융합되어 서열 번호: 46에 제시된 융합 단백질을 형성하는 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, 항체는 i) RBD 폴리펩타이드에 융합되어 서열 번호: 42에 제시된 바와 같은 융합 단백질을 형성하는 중쇄 및 ii) RBD 폴리펩타이드에 융합되어 서열 번호: 48에 제시된 바와 같은 융합 단백질을 형성하는 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, 항체는 i) RBD 폴리펩타이드에 융합되어 서열 번호: 49에 제시된 바와 같은 융합 단백질을 형성하는 중쇄 및 ii) RBD 폴리펩타이드에 융합되어 서열 번호: 46에 제시된 바와 같은 융합 단백질을 형성하는 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, 항체는 i) RBD 폴리펩타이드에 융합되어 서열 번호: 42에 제시된 바와 같은 융합 단백질을 형성하는 중쇄 및 ii) RBD 폴리펩타이드에 융합되어 서열 번호: 50에 제시된 바와 같은 융합 단백질을 형성하는 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, 항체는 i) RBD 폴리펩타이드에 융합되어 서열 번호: 51에 제시된 바와 같은 융합 단백질을 형성하는 중쇄 및 ii) RBD 폴리펩타이드에 융합되어 서열 번호: 46에 제시된 바와 같은 융합 단백질을 형성하는 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, 항체는 i) RBD 폴리펩타이드에 융합되어 서열 번호: 42에 제시된 바와 같은 융합 단백질을 형성하는 중쇄 및 ii) RBD 폴리펩타이드에 융합되어 서열 번호: 52에 제시된 바와 같은 융합 단백질을 형성하는 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, 항체는 i) RBD 폴리펩타이드에 융합되어 서열 번호: 53에 제시된 바와 같은 융합 단백질을 형성하는 중쇄 및 ii) RBD 폴리펩타이드에 융합되어 서열 번호: 46에 제시된 바와 같은 융합 단백질을 형성하는 경쇄를 포함한다.
본 발명의 핵산, 벡터 및 숙주 세포
본 발명의 추가의 목적은 RBD 폴리펩타이드에 융합된 항원 제시 세포의 표면 항원에 대해 지시된 항체의 중쇄 및/또는 경쇄를 암호화하는 핵산에 관한 것이다.
전형적으로, 상기 핵산은 DNA 또는 RNA 분자이고, 이는 임의의 적합한 벡터, 예를 들면, 플라스미드, 에피솜, 인공 염색체, 파아지 또는 바이러스 벡터에 포함될 수 있다.
따라서, 본 발명의 추가의 목적은 본 발명의 핵산을 포함하는 벡터에 관한 것이다.
이러한 벡터는 조절 성분, 예를 들면, 프로모터(promoter), 인핸서(enhancer), 터미네이터(terminator) 등을 포함함으로써 대상체(subject)에게 투여시 상기 항체의 발현을 유발하거나 지시할 수 이다. 동물 세포용 발현 벡터 내에 사용된 프로모터 및 인핸서의 예는 SV40의 얼리 프로모터(early promoter) 및 인핸서 및 몰로니 마우스 백혈병 바이러스(Moloney mouse leukemia virus)의 인핸서, 면역글로불린 H 쇄의 프로모터 및 인핸서 등을 포함한다. 사람 항체 C를 암호화하는 유전자가 삽입되어 발현될 수 있는 한, 동물 세포용의 임의의 발현 벡터를 사용할 수 있다. 적합한 벡터의 예는 pAGE107, pAGE103, pHSG274, pKCR, pSG1 베타 d2-4 등을 포함한다. 플라스미드의 다른 예는 복제 오리진을 포함하는 복제 플라스미드, 또는 통합 플라스미드(integrative plasmid), 예를 들면, pUC, pcDNA, pBR 등을 포함한다. 바이러스 벡터의 다른 예는 아데노바이러스, 레트로바이러스, 헤르페스 바이러스 및 AAV 벡터를 포함한다. 이러한 재조합 바이러스는 당해 분야에 공지된 기술에 의해, 예를 들면, 패키징 세포(packaging cell)를 형질감염시킴에 의해 또는 헬퍼 플라스미드 또는 바이러스를 사용한 일시적인 형질감염에 의해 생산될 수 있다. 바이러스 패키징 세포의 대표적인 예는 PA317 세포, PsiCRIP 세포, GPenv+ 세포, 293 세포 등을 포함한다. 이러한 복제-결합 재조합 바이러스를 생산하기 위한 상세한 프로토콜은 예를 들면, 제WO 95/14785호, 제WO 96/22378호, 제US 5,882,877호, 제US 6,013,516호, 제US 4,861,719호, 제US 5,278,056호 및 제WO 94/19478호에서 찾을 수 있다.
본 발명의 추가의 목적은 본 발명에 따른 핵산 및/또는 벡터에 의해 형질감염되거나, 감염되거나 형질전환된 숙주 세포에 관한 것이다.
본 발명의 핵산을 사용하여 본 발명의 항체를 적합한 발현 시스템 내에서 생산할 수 있다. 일반적인 발현 시스템은 이. 콜라이(E. coli) 숙주 세포 및 플라스미드 벡터, 곤충 숙주 세포 및 바쿨로바이러스 벡터, 및 포유동물 숙주 세포 및 벡터를 포함한다. 숙주 세포의 다른 예는 제한없이, 원핵 세포(예를 들면, 세균) 및 진핵 세포(예를 들면, 효모 세포, 포유동물 세포, 곤충 세포, 식물 세포 등)를 포함한다. 구체적인 예는 이. 콜라이, 클루이베로마이세스(Kluyveromyces) 또는 사카로마이세스 효모(Saccharomyces yeast)를 포함한다. 포유동물 숙주 세포는 차이니스 햄스터 난소(Chinese Hamster Ovary; CHO 세포), 예를 들면, DHFR 선택가능한 마커와 함께 사용된 dhfr-CHO 세포(문헌: Urlaub and Chasin, 1980에 기술됨), CHOK1 dhfr+ 세포주, NSO 골수종(myeloma) 세포, COS 세포 및 SP2 세포, 예를 들면, GS XceedTM 유전자 발현 시스템(Lonza)과 함께 GS CHO 세포주, 또는 HEK 세포를 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 폴리펩타이드를 발현하는 재조합 숙주 세포를 생산하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은: (i) 상기 기술된 바와 같은 재조합 핵산을 적격성(competent) 숙주 세포 내로 시험관 내(in vitro) 또는 생체 외(ex vivo) 도입시키는 단계, (ii) 수득된 재조합 숙주 세포를 시험관 내 또는 생체 외에서 배양하는 단계 및 (iii), 임의로, 상기 항체를 발현 및/또는 분비하는 세포를 선택하는 단계를 포함한다. 이러한 재조합 숙주 세포는 본 발명의 항체의 생산을 위해 사용될 수 있다.
따라서, 본원에 개시된 바와 같은 숙주 세포는 본 발명의 항체를 생산하는데 특히 적합하다. 더욱이, 재조합 발현을 포유동물 숙주 세포 내로 도입시키는 경우, 폴리펩타이드는 숙주 세포를 숙주 세포 내에서 항체의 발현에 충분한 기간 동안 배양하는 단계 및, 임의로, 항체를 숙주 세포가 성장하는 배양 배지 내로 분비시키는 단계에 의해 생산된다. 항체는 이의 분비 후 표준 단백질 정제 방법을 사용하여 예를 들면, 배양 배지로부터 회수 및 정제할 수 있다.
약제학적 및 백신 조성물:
본원에 기술된 바와 같은 항체는 하나 이상의 약제학적 조성물의 부분으로서 투여될 수 있다. 임의의 통상의 담체 매질이 본 발명의 항체와, 예를 들면, 임의의 목적하지 않은 생물학적 효과를 생산함에 의해 또는 달리는 유해한 방식으로 약제학적 조성물의 다른 구성성분(들)과 상호작용함으로써, 비상용성인 경우를 제외하고는, 이의 사용이 본 발명의 영역 내에서 고려된다. 약제학적으로 허용되는 담체로서 제공될 수 있는 물질의 일부 예는 당, 예를 들면, 락토스, 글루코스 및 슈크로스; 전분, 예를 들면, 옥수수 및 감자 전분; 셀룰로스 및 이의 유도체, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말화된 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예를 들면, 코코아 버터 및 좌제 악스; 오일, 예를 들면, 땅콩 오일, 면화씨 오일; 잇꽃 오일, 참께 오일; 올리브 오일; 옥수수 오일 및 대두 오일; 글리콜, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레이트 및 에틸 라우레이트; 완충제, 예를 들면, 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 발열질이 없는 물; 등장성 염수; 링거액(Ringer's solution); 에틸 알코올, 및 인산염 완충제 용액, 뿐만 아니라 다른 무-독성의 혼용성 윤활제, 예를 들면, 나트륨 라우릴 설페이트 및 스테아르산 마그네슘을 포함하나 이에 한전되지 않을 뿐만 아니라, 착색체, 이형제(releasing agent), 착색제, 감미제, 풍미제 및 향미제, 방부제 및 항산화제가 또한 제형업자의 판단에 따라, 조성물 속에 존재할 수 있다.
본원에 기술된 바와 같은 항체는 백신 조성물을 제조하는데 특히 적합하다. 따라서, 본 발명의 추가의 목적은 본 발명의 항체를 포함하는 백신 조성물에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 본 발명에 따른 백신 조성물을 보조제를 포함한다. 일부 구현예에서, 보조제는 명반(alum)이다. 일부 구현예에서, 보조제는 불완전 프루언드 보조제(Incomplete Freund's adjuvant; IFA) 또는 중량(w/w)당 30 내지 70 중량%, 바람직하게는 40 내지 60 중량%, 보다 바람직하게는 45 내지 55 중량% 비율로 존재하는 다른 오일 기반 보조제이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 백신 조성물은 TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, 및 TLR8 효능제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 톨-유사 수용체(Toll-Like Receptor; TLR) 효능제를 포함한다.
치료학적 방법:
본원에 기술된 바와 같은 항체 뿐만 아니라 약제학적 또는 백신 조성물은 SARS-Cov-2에 대한 면역 반응을 유도하는데 특히 적합하므로 백신 목적을 위해 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 추가의 목적은 치료학적 유효량의 본 발명의 항체를 투여하는 단계를 포함하여, SARS-Cov 2에 대해 이를 필요로 하는 대상체를 예방접종하는 방법에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 바와 같은 항체 뿐만 아니라 약제학적 또는 백신 조성물은 Covid-19의 치료에 특히 적합하다.
일부 구현예에서, 대상체는 사람 또는 코로나바이러스 감염에 민감한 임의의 다른 동물(예컨대, 조류 및 포유동물)(예컨대, 고양이 및 개와 같은 가축 동물; 축산 및 농장 동물, 예를 들면, 말, 소, 돼지, 닭 등)일 수 있다. 전형적으로, 상기 대상체는 포유동물, 예를 들면, 비-영장류(예컨대, 낙타, 당나귀, 당나귀, 소, 돼지, 말, 염소, 양, 고양이, 개, 랫트, 및 마우스) 및 영장류(예컨대, 원숭이, 침팬지, 및 사람)이다. 일부 구현예에서, 대상체는 비-사람 동물이다. 일부 구현예에서, 대상체는 경작용 동물 또는 애완동물이다. 일부 구현예에서, 대상체는 사람이다. 일부 구현예에서, 대상체는 사람 영아이다. 일부 구현예에서, 대상체는 사람 어린이이다. 일부 구현예에서, 대상체는 사람 성인이다. 일부 구현예에서, 대상체는 노인 사람이다. 일부 구현예에서, 대상체는 사람 태아이다.
일부 구현예에서, 대상체는 유증상 또는 무증상일 수 있다.
전형적으로, 본 발명의 활성 성분(즉, 본원에 기술된 바와 같은 항체 및 약제학적 또는 백신 조성물)은 대상체에게 치료학적 유효량으로 투여된다. 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 1일 사용은 건전한 의학적 판단 영역 내에서 주치의에 의해 결정될 것으로 이해될 것이다. 임의의 특수한 대상체에 대한 특정의 치료학적 유효 용량은 치료하는 장애 및 장애의 중증도; 사용된 특정 화합물의 활성; 사용된 특정 조성물; 대상체의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이; 투여 시간, 투여 경로, 및 사용된 특정 화합물의 배출 속도; 치료 기간; 사용된 특정 폴리펩타이드와 함께 또는 동시에 사용된 약물; 및 의학 분야에 잘 공지된 유사 인자를 포함하는 다양한 인자에 의존할 것이다. 예를 들면, 화합물의 용량을 목적한 치료학적 효과를 달성하는데 요구되는 것보다 더 적은 수준에서 출발하고 목적한 효과가 달성될 때까지 투여량을 점진적으로 증가시키는 것은 당해 분야의 기술 내에 있다. 그러나, 생성물의 1일 투여량은 1일당 성체 당 0.01 내지 1,000 mg의 광범위에 걸쳐 변할 수 있다. 특히, 조성물은 치료될 대상체에 대한 투여량의 증상적 판단을 위해 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 250 및 500 mg의 활성 성분을 함유한다. 의약은 전형적으로 약 0.01 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분, 특히 약 1 mg 내지 약 100 mg의 활성 성분을 함유한다. 약물의 유효량은 대개 1일 당 0.0002 mg/체중 kg 내지 약 20 mg/체중 kg, 특히 1일 당 약 0.001 mg/체중 kg 내지 7 mg/체중 kg의 투여량에서 공급된다.
본원에 기술된 바와 같은 항체 및 약제학적 또는 백신 조성물은, 비록 임의의 주어진 경우에 가장 적합한 경로가 치료되는 상태의 특성 및 중증도 및 사용되는 특수한 활성제의 특성에 의존할 것이라고 해도, 대상체에게 임의의 투여 경로에 의해 및 특히 경구, 비강, 직장, 국소, 협측(buccal)(예컨대, 설하), 비경구(예컨대, 피하, 근육내, 피내, 또는 정맥내) 및 경피 투여에 의해 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 바와 같은 항체 뿐만 아니라 약제학적 또는 백신 조성물은 대상체에게 예를 들면, SARS-Cov-2 코로나바이러스에 대한 임의의 공지된 치료제 또는 예방접종 방법과 함께 투여될 수 있다. 이러한 공지된 치료제의 비-제한적 예는 항-바이러스제, 예를 들면, 렘데시비르, 로피나비르, 리토나비르, 하이드록시콜로로퀸, 및 클로로퀸을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 바와 같은 항체 및 약제학적 또는 백신 조성물은 면역 체크포인트 억제제(immune checkpoint inhibitor)와 함께 투여된다. 면역 체크포인트 억제제의 예는 PD-1 길항제, PD-L1 길항제, PD-L2 길항제 CTLA-4 길항제, VISTA 길항제, TIM-3 길항제, LAG-3 길항제, IDO 길항제, KIR2D 길항제, A2AR 길항제, B7-H3 길항제, B7-H4 길항제, 및 BTLA 길항제를 포함한다. 일부 구현예에서, PD-1(프로그램화된 사멸(Programmed Death)-1) 축 길항제는 PD-1 길항제(예를 들면, 항-PD-1 항체), PD-L1(프로그램화된 사멸 리간드(Programmed Death Ligand)-1) 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체) 및 PD-L2(프로그램화된 사멸 리간드-2) 길항제(예를 들면, 항-PD-L2 항체)를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-PD-1 항체는 MDX-1106(니볼루맙, MDX-1106-04, ONO-4538, BMS-936558, 및 Opdivo®로서 또한 공지됨), Merck 3475(렘브롤리주맙, MK-3475, 람브롤리주맙, Keytruda®, 및 SCH-900475로서 또한 공지됨), 및 CT-011(피딜리주맙, hBAT, 및 hBAT-1로서 또한 공지됨)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, PD-1 결합 길항제는 AMP-224(B7-DCIg로서 또한 공지됨)이다. 일부 구현예에서, 항-PD-L1 항체는 YW243.55.S70, MPDL3280A, MDX-1105, 및 MEDI4736으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. BMS-936559로서 또한 공지된, MDX-1105는 제WO2007/005874호에 기술된 항-PD-L1 항체이다. 항체 YW243.55. S70은 제WO 2010/077634 A1호에 기술된 항-PD-L1이다. MEDI4736은 제WO2011/066389호 및 제US2013/034559호에 기술된 항-PD-L1 항체이다. MDX-1106-04, ONO-4538 또는 BMS-936558로서 또한 공지된, MDX-1106은 미국 특허 제8,008,449호 및 제WO2006/121168호에 기술된 항-PD-1 항체이다. MK-3475 또는 SCH-900475로서 또한 공지된 Merck 3745는 제8,345,509호 및 제WO2009/114335호에 기술된 항-PD-1 항체이다. hBAT 또는 hBAT-1으로서 또한 공지된 CT-011(피디질루맙)은 제WO2009/101611호에 기술된 항-PD-1 항체이다. B7-DCIg로서 또한 공지된 AMP-224는 제WO2010/027827호 및 제WO2011/066342호에 기술된 PD-L2-Fc 융합 가용성 수용체이다. 아테졸리무맙은 제8,217,149호에 기술된 항-PD-L1 항체이다. 아벨루맙은 제US 20140341917호에 기술된 항-PD-L1 항체이다. CA-170은 제WO2015033301호 및 제WO2015033299호에 기술된 PD-1 길항제이다. 다른 항-PD-1 항체는 미국 특허 제8,609,089호, 제US 2010028330호, 및/또는 제US 20120114649호에 개시되어 있다. 일부 구현예에서, PD-1 억제제는 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 피딜리주맙으로부터 선택된 항-PD-1 항체이다. 일부 구현예에서, PD-L1 길항제는 아벨루맙, BMS-936559, CA-170, 두르발루맙, MCLA-145, SP142, STI-A1011, STIA1012, STI-A1010, STI-A1014, A110, KY1003 및 아테졸리무맙을 포함하는 그룹으로부터 선택되고 바람직한 것은 아벨루맙, 두르발루맙 또는 아테졸리무맙이다.
본 발명은 다음의 도면 및 실시예에 의해 추가로 설명될 것이다. 그러나, 이러한 실시예 및 도면은 임의의 방식으로 본 발명의 영역을 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
도면:
도 1. 동종 또는 이종 프라임(prime)/부스트(boost) 예방접종 전략에서 제공된 aCD40-RBD 백신의 면역원성. 본 발명자는 Jackson Laboratories(미국)로부터 NSG 사람화된 마우스를 구입하였다. 5개의 공여체는 마우스의 사람 면역계 재구성을 위한 조혈 줄기 세포를 제공하였다. 동물을 생체의학 연구의 만도 기관(Mondor Institute of Biomedical Research)(프랑스 일-드-프랑스 소재의 U955 INSERM-Paris East Creteil 대학)으로부터 프랑스 고등 교육, 연구 및 혁신 부처(French Ministry of Higher Education, Research and Innovation)의 추천에 따라 유지시켰다. 프로토콜을 승인한, 지역 윤리 위원회, ComEth Anses/ENVA/UPEC는 제25329-2020051119073072 v4호를 허용하였다.
여기서, 본 발명자는 TLR3/7 효능제(폴리(IC))로 보조된 SARS-CoV2 RBD 단백질을 표저고하하는 CD40에 대한 반응시 B- 및 T-세포 면역성을 개시할 수 있다. 폴리(IC)/aCD.RBD는 0, 3, 및 5주 째에 또는 3 및 5주 단독으로(그룹 2), 이어서 0주째에 SARS-CoV2 S 단백질을 암호화하는 Drep 백신과 함께 프라임(prime)(그룹 3)으로 투여하였다(도 1a). 대조군 그룹 1은 PBS 또는 폴리(IC)가 주사된 동물의 1/2로 이루어진다. 본 발명자는 21일째(프라이밍 주사(priming injection) 후 3주째) 및 말기(마지막 부스터 주사(booster injection) 후 1주째)에 면역 반응을 모니터링하였다. 사람 면역계의 재구성은 그룹에 걸쳐 유사하였다(도 1B: 기본선에서 혈액; 도 1C: 희생물(sacrifice)에서 비장).
도 2. 백신 속에서 순환하는 Ab를 분비하는 hu-B 세포의 유도. 항체를 분비하는 세포(hCD45+ hCD19+ hCD27+ hCD38+ mCD45-)의 빈도를 HIS 마우스의 혈액 속에서 및 혈액(B) 및 비장(C)내 희생물 속에서 21일째에 유동 세포분석법으로 평가하였다.
도 3. aCD40-RBD+Drep-S 프라이밍은 S-특이적인 IgG+ hu-B 세포를 유발한다. 스파이크-특이적인 IgG-스위치된(switched) hu-B 세포(hCD45+ hCD19+ hIgG+ Spike+ mCD45-)의 빈도를 유동 세포분석법에 의해 바이오티닐화된 SARS-CoV2 스파이크를 사용하여 21일 째에 HIS 마우스의 혈액(A) 및 비장내 희생물(B) 속에서 평가하였다.
도 4. aCD40-RBD 백신은 21 d.p.i에서 CM CD4+ hu-T 세포의 확장 및 42 d.p.i.에서 EM CD4+ T 세포의 출현을 유발한다. 효과기 기억 hu-CD4+ T 세포(hCD45+ hCD3+ hCD4+ hCD27- hCD45RA- mCD45-) 및 중심 기억 hu-CD4+ T 세포(hCD45+ hCD3+ hCD4+ hCD27+ hCD45RA- mCD45-)의 빈도를 기본선, 21일째에 HIS 마우스의 혈액 및 희생물 속에서 유동 세포분석법에 의해 평가하였다.
도 5. aCD40-RBD 백신은 21 d.p.i에서 CM CD4+ hu-T 세포의 확장 및 42 d.p.i.에서 EM CD4+ T 세포의 출현을 유발한다. 효과기 기억 hu-CD8+ T 세포(hCD45+ hCD3+ hCD4- hCD27- hCD45RA- mCD45-) 및 중심 기억 hu-CD8+ T 세포(hCD45+ hCD3+ hCD4+ hCD27+ hCD45RA- mCD45-)의 빈도를 유동 세포분석법에 의해 기본선, 21일째에 HIS 마우스의 혈액 속에서, 및 희생물 속에서 평가하였다.
도 6. aCD40-RBD 백신은 21 d.p.i.에서 CM CD4+ hu-T 세포의 확장 및 42 d.p.i.에서 EM CD4+ T 세포의 출현을 유발시킨다. 줄기 세포-유사 기억 hu-CD8+ T 세포(hCD45+ hCD3+ hCD8+ hTbet+ hCD45RA+ hCD62L+ hCD95+ hCD122+ mCD45-)의 빈도를 유동 세포분석법에 의해 희생물에서 HIS 마우스의 혈액(A) 및 비장(B)에서 평가하였다.
도 7. 회복중인 NHP에서 αCD40.RBD에 의해 유도된 SARS-CoV-2 특이적인 B- 및 T-세포 반응. a. 시노몰구스 마카퀴(cynomolgus macaques)에서 연구 설계. b. 혈청 샘플 속에서, 루미넥스(Luminex)-기반 혈청학 검정을 사용하여 측정된 SARS-CoV-2 S 단백질에 결합하는 IgG의 상대적인 MFI(그룹 당 6마리의 마우스의 평균 ± SD). 수직 점선은 바이러스 노출 및 예방접종 각각을 나타낸다. c 증상의 발생 후 24주째에 샘플링된 회복중인 사람(n=7)과 비교하여 마카퀴(n = 12)DPTJ SARS-CoV-2에 대한 임의의 노출 전(-26주 째) 및 예방접종 주사 주(0주째)에서 SARS-CoV-2 S 단백질-특이적인 결합. 수평 점선은 배경 역치(background threshold)를 나타내고 바아는 각각의 그룹의 평균을 나타낸다. d. 멀티플렉스된 고체-상 화학발광성 검정(multiplexed solid-phase chemiluminescence assay)을 사용하여 NHP의 혈청 속에서 측적된 RBD에 대한 SARS-CoV-2 항체의 정량화. 각각의 선명한 선은 개개 값을 나타내고, 굵은 점선은 각각의 실험 그룹에 대한 평균을 나타낸다. e. NHP 혈청 속에서 ACE-2 결합의 항체-유도된 억제의 정량화. 기호는 d에 대한 것으로서 나타낸다. f. 각각의 면역화되지 않은 회복중인 마카퀴(n = 6, 청색 선 및 기호) 및 αCD40.RBD-예방접종된 회복중인 마카퀴(n = 6, 녹색 선 및 기호)에 대한 전체 CD4+ T 세포 집단에서 RBD-특이적인 Th1 CD4+ T 세포(CD154+ 및 IFNγ ± IL-2 ± TNF-α)의 빈도. PBMC를 밤새 SARS-CoV-2 RBD 오버랩핑 펩타이드 도구를 사용하여 자극시켰다. 각각의 실험 그룹에서 시점을 윌콕슨 부호 순위 시험(Wilcoxon signed rank test)을 사용하여 비교하였다. g. 비-면역화된 회복중인 마카퀴(좌측) 및 -예방접종된 회복중인 마카퀴(우측)에 대한 RBD-특이적인 CD4+ T 세포(CD154+) 내 사이토킨 생산 세포의 빈도. 각각의 바아는 6마리의 예방접종된 회복중인 마카퀴의 평균 ± SD를 나타내었다. 사이토킨의 분포를 각각의 바아 내에서 나타낸다. BL: 면역화 전 대략 1주째에 기본선; "Post imm.": 면역화 후 2주째.
도 8. 회복중인 시노몰구스 마카퀴에서 αCD40.RBD의 효능
a. 나이브(
)(좌측, 회색선), 회복중인(중간, 청색 선), 및 αCD40.RBD-예방접종된 회복중인 마카퀴(우측, 녹색 선)의 기관 면봉에서 게놈성 바이러스 RNA(gRNA) 정량화. 굵은 선은 각각의 실험 그룹에 대한 평균 바이러스 부하(mean viral load)를 나타낸다. b. 기관 면봉에서 아게놈성(subgenomic)(sgRNA) 바이러스 부하의 평균. 데이타는 각각의 실험 그룹(n = 6개의 NHP/그룹)에 대한 평균 값 ± SD로서 나타낸다. c. 기관 면봉 속에서 시간에 걸쳐 검출 한계(limit of detection; LOD) 이상의 바이러스 gRNA를 지닌 마카퀴의 퍼센트. 실험 그룹을 로그 순위 시험(log Rank test)을 사용하여 비교하였고; 2-테일(two-tailed) p 값을 나타낸다. d. 기관내 면봉(좌측 패널) 및 코인두 면봉(우측 패널)에서 gRNA 바이러스 부하의 곡선 하 면적(Area under the curve; AUC). e. BAL 3일 노출 후(d.p.expo) BAL 속에서 gRNA 바이러스 정량화. d, e 각각의 플롯은 1마리의 마카퀴(n = 6개의 NHP/그룹)를 나타내고 바아는 각각의 그룹의 평균을 나타낸다. 그룹을 2-테일 비-파라미터 만-휘트니 시험(two-tailed non-parametric Mann-Whitney test)을 사용하여 비교하였다. f. 챌린지 후 SARS-CoV-2 IgG 결합 N, S, 및 RBD의 정량화. 각각의 선명한 선은 개개의 샘플을 나타내고, 굵은 점선은 각각의 실험 그룹에 대한 평균을 나타낸다. g. ACE-2 결합의 항체-유도된 억제의 정량화. f에서와 같은 선.
도 1. 동종 또는 이종 프라임(prime)/부스트(boost) 예방접종 전략에서 제공된 aCD40-RBD 백신의 면역원성. 본 발명자는 Jackson Laboratories(미국)로부터 NSG 사람화된 마우스를 구입하였다. 5개의 공여체는 마우스의 사람 면역계 재구성을 위한 조혈 줄기 세포를 제공하였다. 동물을 생체의학 연구의 만도 기관(Mondor Institute of Biomedical Research)(프랑스 일-드-프랑스 소재의 U955 INSERM-Paris East Creteil 대학)으로부터 프랑스 고등 교육, 연구 및 혁신 부처(French Ministry of Higher Education, Research and Innovation)의 추천에 따라 유지시켰다. 프로토콜을 승인한, 지역 윤리 위원회, ComEth Anses/ENVA/UPEC는 제25329-2020051119073072 v4호를 허용하였다.
여기서, 본 발명자는 TLR3/7 효능제(폴리(IC))로 보조된 SARS-CoV2 RBD 단백질을 표저고하하는 CD40에 대한 반응시 B- 및 T-세포 면역성을 개시할 수 있다. 폴리(IC)/aCD.RBD는 0, 3, 및 5주 째에 또는 3 및 5주 단독으로(그룹 2), 이어서 0주째에 SARS-CoV2 S 단백질을 암호화하는 Drep 백신과 함께 프라임(prime)(그룹 3)으로 투여하였다(도 1a). 대조군 그룹 1은 PBS 또는 폴리(IC)가 주사된 동물의 1/2로 이루어진다. 본 발명자는 21일째(프라이밍 주사(priming injection) 후 3주째) 및 말기(마지막 부스터 주사(booster injection) 후 1주째)에 면역 반응을 모니터링하였다. 사람 면역계의 재구성은 그룹에 걸쳐 유사하였다(도 1B: 기본선에서 혈액; 도 1C: 희생물(sacrifice)에서 비장).
도 2. 백신 속에서 순환하는 Ab를 분비하는 hu-B 세포의 유도. 항체를 분비하는 세포(hCD45+ hCD19+ hCD27+ hCD38+ mCD45-)의 빈도를 HIS 마우스의 혈액 속에서 및 혈액(B) 및 비장(C)내 희생물 속에서 21일째에 유동 세포분석법으로 평가하였다.
도 3. aCD40-RBD+Drep-S 프라이밍은 S-특이적인 IgG+ hu-B 세포를 유발한다. 스파이크-특이적인 IgG-스위치된(switched) hu-B 세포(hCD45+ hCD19+ hIgG+ Spike+ mCD45-)의 빈도를 유동 세포분석법에 의해 바이오티닐화된 SARS-CoV2 스파이크를 사용하여 21일 째에 HIS 마우스의 혈액(A) 및 비장내 희생물(B) 속에서 평가하였다.
도 4. aCD40-RBD 백신은 21 d.p.i에서 CM CD4+ hu-T 세포의 확장 및 42 d.p.i.에서 EM CD4+ T 세포의 출현을 유발한다. 효과기 기억 hu-CD4+ T 세포(hCD45+ hCD3+ hCD4+ hCD27- hCD45RA- mCD45-) 및 중심 기억 hu-CD4+ T 세포(hCD45+ hCD3+ hCD4+ hCD27+ hCD45RA- mCD45-)의 빈도를 기본선, 21일째에 HIS 마우스의 혈액 및 희생물 속에서 유동 세포분석법에 의해 평가하였다.
도 5. aCD40-RBD 백신은 21 d.p.i에서 CM CD4+ hu-T 세포의 확장 및 42 d.p.i.에서 EM CD4+ T 세포의 출현을 유발한다. 효과기 기억 hu-CD8+ T 세포(hCD45+ hCD3+ hCD4- hCD27- hCD45RA- mCD45-) 및 중심 기억 hu-CD8+ T 세포(hCD45+ hCD3+ hCD4+ hCD27+ hCD45RA- mCD45-)의 빈도를 유동 세포분석법에 의해 기본선, 21일째에 HIS 마우스의 혈액 속에서, 및 희생물 속에서 평가하였다.
도 6. aCD40-RBD 백신은 21 d.p.i.에서 CM CD4+ hu-T 세포의 확장 및 42 d.p.i.에서 EM CD4+ T 세포의 출현을 유발시킨다. 줄기 세포-유사 기억 hu-CD8+ T 세포(hCD45+ hCD3+ hCD8+ hTbet+ hCD45RA+ hCD62L+ hCD95+ hCD122+ mCD45-)의 빈도를 유동 세포분석법에 의해 희생물에서 HIS 마우스의 혈액(A) 및 비장(B)에서 평가하였다.
도 7. 회복중인 NHP에서 αCD40.RBD에 의해 유도된 SARS-CoV-2 특이적인 B- 및 T-세포 반응. a. 시노몰구스 마카퀴(cynomolgus macaques)에서 연구 설계. b. 혈청 샘플 속에서, 루미넥스(Luminex)-기반 혈청학 검정을 사용하여 측정된 SARS-CoV-2 S 단백질에 결합하는 IgG의 상대적인 MFI(그룹 당 6마리의 마우스의 평균 ± SD). 수직 점선은 바이러스 노출 및 예방접종 각각을 나타낸다. c 증상의 발생 후 24주째에 샘플링된 회복중인 사람(n=7)과 비교하여 마카퀴(n = 12)DPTJ SARS-CoV-2에 대한 임의의 노출 전(-26주 째) 및 예방접종 주사 주(0주째)에서 SARS-CoV-2 S 단백질-특이적인 결합. 수평 점선은 배경 역치(background threshold)를 나타내고 바아는 각각의 그룹의 평균을 나타낸다. d. 멀티플렉스된 고체-상 화학발광성 검정(multiplexed solid-phase chemiluminescence assay)을 사용하여 NHP의 혈청 속에서 측적된 RBD에 대한 SARS-CoV-2 항체의 정량화. 각각의 선명한 선은 개개 값을 나타내고, 굵은 점선은 각각의 실험 그룹에 대한 평균을 나타낸다. e. NHP 혈청 속에서 ACE-2 결합의 항체-유도된 억제의 정량화. 기호는 d에 대한 것으로서 나타낸다. f. 각각의 면역화되지 않은 회복중인 마카퀴(n = 6, 청색 선 및 기호) 및 αCD40.RBD-예방접종된 회복중인 마카퀴(n = 6, 녹색 선 및 기호)에 대한 전체 CD4+ T 세포 집단에서 RBD-특이적인 Th1 CD4+ T 세포(CD154+ 및 IFNγ ± IL-2 ± TNF-α)의 빈도. PBMC를 밤새 SARS-CoV-2 RBD 오버랩핑 펩타이드 도구를 사용하여 자극시켰다. 각각의 실험 그룹에서 시점을 윌콕슨 부호 순위 시험(Wilcoxon signed rank test)을 사용하여 비교하였다. g. 비-면역화된 회복중인 마카퀴(좌측) 및 -예방접종된 회복중인 마카퀴(우측)에 대한 RBD-특이적인 CD4+ T 세포(CD154+) 내 사이토킨 생산 세포의 빈도. 각각의 바아는 6마리의 예방접종된 회복중인 마카퀴의 평균 ± SD를 나타내었다. 사이토킨의 분포를 각각의 바아 내에서 나타낸다. BL: 면역화 전 대략 1주째에 기본선; "Post imm.": 면역화 후 2주째.
도 8. 회복중인 시노몰구스 마카퀴에서 αCD40.RBD의 효능
a. 나이브(
실시예 1:
물질 및 방법
20주령의 암컷 NSG(NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1Wjl/SzJ) 사람화된 마우스(hu-mice)는 Jackson Laboratories(미국 ME, 바 하버(Bar Harbor) 소재)에 의해 MTA #1720 하에 공급되었다. 5마리의 공여체는 마우스의 사람 면역계 재구성을 위한 조혈 줄기 세포를 제공하였다. 사람 면역 세포 재구성의 수준은 70%의 평균에 도달하였다. hu-마우스를 생체의학 연구 기반 시설의 만도 기관(Mondor Institute of Biomedical Research infrastructure facilities)(프랑스 일-드-프랑스 소재의 U955 INSERM-Paris East Creteil 대학)에서 마이크로-분리기(micro-isolator) 내에서 사람이 보호하는 병원체가 없는 조건 하에 20 내지 24℃에서 50% +/- 15% 습도 및 12시간의 명/12시간의 암 주기로 가두었다. 프로토콜은 기관 윤리 위원회(institutional ethical committee) 
에 의해 진술 번호 20-043 #25329 하에 승인되었다. 연구는 "연구, 혁신 및 교육 기관(Research, Innovation and Education Ministry)"에 의해 등록 번호 제25329-2020051119073072 v4호 하에 재가되었다.
사람화된 마우스의 예방접종
hu-마우스에게 0, 3 및 5주째에 면역화를 제공하였다. 프라이밍 주사(priming injection)는 DREP-S(10 μg)의 근육내 주사와 조합되거나 조합되지 않은 50 μg의 폴리이노시닉-폴리사이티딜산(폴리-IC; Invivogen)으로 보조된 10 μg의 αCD40-RDB의 복강내 투여이었다. 이후에, hu-마우스에게 αCD40-RDB(10 μg) 및 폴리-IC(50 μg)의 부스터 복강내 주사를 제공하였다. 혈액을 0주째에(면역화 전), 3, 및 6주째에 수집하였다. Hu-마우스를 6주째에 희생시켰다.
SARS-CoV-2 S 단백질-특이적인 B 세포 분석
프라이밍 면역화 후 3주째로부터의 Hu-마우스 PBMC 및 6주로부터(마지막 리콜 주사(recall injection) 후 1주째)로부터의 hu-마우스 PBMC 및 비장 세포를 먼저 바이오티닐화된 SARS-CoV-2 S 단백질과 함께 30분 동안 4℃에서 항온처리하였다. 세척 단계 후, 세포를 30분 동안 4℃에서 스트렙타빈-AF700(1:10, ThermoFisher Scientific), 항-사람(h) CD45-PeCy7(1:50, # 2120080, HI30, Sony), 항-마우스(m) CD45-BV711(1:50, # 1115735, 30F11, Sony), 항-hCXCR4-Pe-Dazzle(1:50, # 12-9999-42, 12G5, eBiosciences), 항-hCCR10-PE(1:50, #314305; R&D System), 항-CD3-BV510(1:50, #2102240, UCHT1, Sony), 항-CD4-FITC(1:50, #2187040, OKT4, Sony), 항-CD8-PerCpCy5.5(1:50, #2323550, SK1, Biolegend) 항체 및 이후 B 세포-특이적인 항체: 항-hCD19-BV421(1:16, #2111170, HIB19, Sony), 항-hCD20-APC(1:50, #2111550, 2H7, Sony), 항-hIgG-BV786(1:16, #564230, G18-145, BD Biosciences), 항-hCD38-APC-Cy7(1:16, # 2117670, HIT2, Sony)로 염색하였다. 비장 세포에서 염색은 또한 생존능 마커(LiveDead aqua 또는 황색 염색 ThermoFisher Scientific)를 포함하였다. 세포를 FACS 완충제(PBS 1% FCS)로 세척하고 LSRII 유동 세포분석기(BD Biosciences)에서 획득하였다. 분석을 FlowJo v.10.7.1에서 수행하였다.
결과
동종 또는 이종 프라임/부스트 예방접종 전략에서 제공된 aCD40-RBD 백신(즉, i) RBD 폴리펩타이드에 융합된 중쇄 및 ii) 서열 번호: 43에 제시된 바와 같은 경쇄를 포함하는 항체)의 면역원성을 도 1에 나타낸 프로토콜에 따라 연구하였다. 결과는 도 1 내지 6에 나타낸다. 특히, 본 발명자는 백신이 순환하는 Ab를 분비하는 hu-B 세포를 유도하고(도 2), S-특이적인 IgG+ hu-B 세포를 유발하고(도 3), 21 d.p.il에 중심 기억 CD4+ hu-T 세포의 확장 및 42 d.p.i.에 효과기 기억 CD4+ T 세포의 출현을 유발하고(도 4), 21 d.p.il에 중심 기억 CD8+ hu-T 세포의 확장 및 42 d.p.i.에 효과기 기억 CD8+ T 세포의 출현을 유발하고(도 5), 최종적으로 42 d.p.i에 줄기-세포 유사 기억 hu-CD8+ T 세포를 유도함(도 6)을 나타낸다. 더욱이, 복강내 경로에 의해, 폴리이노시닉-폴리사이티딜산(폴리-IC, 50 μg)가 보조된, αCD40.RBD(10 μg)의 단일 주사는 면역화된 마우스의 50%의 혈액 속에서 SARS-CoV-2 S 단백질-특이적인 IgG-스위치된 사람 B 세포를 유발하는데 충분하였다(도 3). 마지막 αCD40.RBD 부스트 후 6주, 1주째에, 비장 사람 CD19+ B 세포의 단일편향된(unbiased) t-SNE 분석은 백신 그룹에서 말단 분화된 혈장 세포(PC), 조기 형질모세포(early plasma blast; PB), 및 PB 및 미성숙 PC의 컨티전스(contingent)의 잘 기술된 서브세트(subset)에 상응하는 세포 군집을 나타내었으나 대조군에서는 그렇지 않았다(데이타는 나타내지 않음). 동시에, 주로 PB 및 미성숙 PC 표현성의, 비장 SARS-CoV-2 S 단백질-특이적인 IgG 스위치된 사람 B 세포가 모든 예방접종된 hu-마우스에서 검출되었다(데이타는 나타내지 않음).
모든 스파이크 단백질-특이적인 IgG-스위치된 사람 B 세포는 CXCR4를 발현하였고, 별개의 세포 섬(discrete cell island)이 CCR10의 고 발현에 의해 구동된 t-SNE 분석에서 관찰되었으며(데이타는 나타내지 않음), 이는 매뉴얼 백 게이팅(manual back gating)을 사용하여 확인하였다(데이타는 나타내지 않음). 본 발명자는 특이적이고 기능적인 CD4+ 및 CD8+ 기억 T 세포를 유도하는 백신의 능력을 평가하였다. Th1(IFNγ+/IL-2+/- TNF-α) 형 CD4+ T-세포 반응 및 IFNγ를 분비하는 CD8+ T-세포가 예방접종된 hu-마우스에 대해 비장세포를 RBD 펩타이드 혼주물로 생체 외 자극한 후 관찰되었다(데이타는 나타내지 않음). 본 발명자는 HLA-I 사량체를 사용하여 예방접종된 hu-마우스의 비장내 SARS-CoV-2 RBD 단백질로부터의 에측된 최적의 에피토프에 대해 특이적인 사람 CD8+ T 세포의 존재를 확인하였다(데이타는 나타내지 않음). 소단위 백신(Subunit vaccine)은 또한 사람 예방접종 캠페인에서 다른 유형의 백신에 대한 부스터로 고려될 수 있다. 따라서, 동종 프라임-부스트 요법(homologous prime-boost regimen) 외에, 본 발명자는 벡터-기반 백신을 사용한 이종 프라이밍을 부스트하는 αCD40.RBD의 능력을 시험하였다. SARS-CoV-2 스파이크 당단백질(DREP)-S를 암호화하는 DNA-개시된 자가-증폭(DNA-launched self-amplifying) RNA 레플리콘 벡터(replicon vector)는 바이러스 RNA 레플리카제에 대한 유전자를 암호화하지만 바이러스의 구조 단백질을 암호화하는 유전자를 결여한 알파바이러스 게놈29을 기반으로 한 이미 기술된 플랫폼28이다.
본 발명자는 2개의 예방접종된 그룹에서, αCD40.RBD를 함유하는 프라임 부스트 전략이 B- 및 T-세포 SARS-CoV-2 특이적인 반응을 유발하였음을 입증하였다(도 2). 예방접종된 그룹 둘 다에서, 본 발명자는 효과기 기억 CD4 및 CD8+ T 세포(CD45RA-CD27-)의 확장을 나타내었다.
실시예 2: αCD40.RBD 백신은 회복중인 마카퀴에서 특이적인 면역 반응을 소환하고 SARS-CoV-2 재감염에 대해 회복중인 마카퀴의 보호를 증진시킨다.
물질 및 방법
37 내지 58개월령(8마리의 암컷 및 13마리의 수컷)이고, Mauritian AAALAC 자격을 갖춘 사육장(certified breeding center)으로부터 기원하는 시노몰구스 마카퀴(마카카 파시쿨라리스(Macaca fascicularis))를 본 연구에 사용하였다. 모든 동물을 IDMIT 시설(CEA, Fontenay-aux-roses) 속에, BSL-3 구역(containment)(동물 시설 허가(Animal facility authorization) #D92-032-02, Prefecture des Hauts de Seine, 프랑스) 하에 및 유럽 지시(European Directive) 2010/63/EU, 프랑스 규제 및 실험 동물 복지 사무국(Office for Laboratory Animal Welfare)의 사람 보호 및 실험 동물의 사용에 대한 표준(Standards for Human Care and Use of Laboratory Animals)(OLAW, 승인 번호 #A5826-01, 미국)에 부합하여 가두었다. 프로토콜은 기관 윤리 위원회(institutional ethical committee) 
에 의해 진술 번호 A20-011 하에 승인되었다. 연구는 "연구, 혁신 및 교육 기관"에 의해 등록 번호 제APAFIS#24434-2020030216532863v1호 하에 재가되었다.
비-사람 영장류 연구 설계.
회복중인 시노몰구스 마카퀴를 SARS-CoV-2에 이미 노출시키고 하이드로클로로퀸(HCQ) 및 아지트로마이신(AZTH) 항바이러스 효능을 평가하는데 사용하였다. AZTH 또는 HCQ 또는 HCQ과 AZTH의 조합 어느 것도 바이러스 복제 5에서 유의적인 효과를 나타내지 않았다. 감염(p.i.) 후 6개월(24 내지 26주)째에, 이러한 동물 중 12마리를 2개의 실험 그룹으로 무작위로 지정하였다. 회복중인 예방접종된 그룹(n = 6)에게 200 μg의 αCD40.RBD 백신을 어떠한 보조제 없이 PBS 속에 희석시켜 피하(SC) 경로로 제공하였다. 다른 6마리의 회복중인 동물은 대조군으로서 사용하고 동등한 용적의 PBS를 SC로 제공하였다. 회복중인 동물의 2개 그룹을 백신 또는 PBS 주사 후 2 및 4주째에 항-SARS-CoV-2 면역 반응 평가를 위해 샘플링하였다. 동일한 기원으로부터의 추가의 6마리의 연령 일치한(43.7개월±6.76) 시노몰구스 마카퀴를본 연구에 SARS-CoV-2에 대한 어떠한 노출로부터 나이브한 대조군으로서 포함시켰다.
SARS-CoV-2를 사용한 마카퀴(macaque)의 실험적 감염.
면역화 후 4주째에, 모든 동물을 106 pfu의 SARS-CoV-2 바이러스(hCoV-19/France/lDF0372/2020 균주; 수탁 번호 제EPI_ISL_406596하의 GISAID EpiCoV 플랫폼)의 전체 용량에 비강내 및 기관내 경로의 조합(각각의 코에 0.25 mL 및 기관내에 4.5 mL, 즉, 전체 5 mL; 0일째)을 통해, 예비 의약의 경우 아트로핀(0.04 mg/kg) 및 마취의 경우 케타민(5 mg/kg)과 메데토미딘(0.05 mg/kg)을 사용하여 노출시켰다. 코인두, 기간 및 직장 면봉을 노출 후 1, 2, 3, 4, 6, 9, 14, 및 20일(d.p.exp.)째에 수집한 반면 전혈은 2, 4, 6, 9, 14, 및 20 d.p.exp 째에 취하였다. 기관지폐포세척(Bronchoalveolar lavages; BAL)을 50 mL의 멸균 염수를 사용하여 3 d.p.exp째에 수행함으로써 바이러스 복제의 피크에 근접하도록 하여 예방접종된 그룹과 대조군 그룹 사이의 차이를 관찰할 수 있도록 하였다. 본 발명자의 앞서의 연구 30에서, 본 발명자는 마지막 시점에서 BAL 속의 바이러스 부하가 매우 낮거나 음성임을 발견하였다. 흉부 CT를 기본선 및 2 및 6 d.p.exp.에서 마취된 동물에서 틸레타민(4 mg/kg) 및 졸라제팜(4 mg/kg)을 사용하여 수행하였다. 병변을 본 발명자가 앞서 기술된 바와 같이30 기록하였다. 혈액 세포수, 헤모글로빈, 및 헤마토크릿(hematocrit)을 EDTA 혈액으로부터 DXH800 분석기(Beckman Coulter)를 사용하여 측정하였다.
항-스파이크, 항-RBD, 및 IgG 억제 항체의 평가.
사람 및 NHP 혈청으로부터의 항-스파이크 IgG를 멀티플렉스 비드 검정에 의해 적정하였다. 요약하면, Luminex 비드를 스파이크 단백질에 앞서 기술된 바와 같이6 커플링시키고 Bio-Plex 플레이트(BioRad)에 가하였다. 비드를 PBS 0.05% 트윈으로 자기 플레이트 세척기(MAG2x 프로그램)을 사용하여 세척하고 1시간 동안 일련 희석된 개개 혈청과 함께 항온처리하였다. 이후에 비드를 세척하고 항-NHP IgG-PE 제2 항체(Southern Biotech, 클론 SB108a)를 1:500 희석에서 45분 동안 실온에서 가하엿다. 세척 후, 비드를 판독 완충제 속에 5분 동안 교반(800 rpm) 하에 플레이트 진탕기 상에서 재현탁시킨 다음 직접 Luminex Bioplex 200 플레이트 판독기(Biorad) 상에서 판독하였다. 기본선 샘플로부터의 평균 MFI를 음성 대조군에 대한 참고 값으로서 사용하였다. 항-스파이크 IgG의 양은 음성 대조군에 대한 평균 신호를 나눈 MFI 신호로서 기록하였다. 바이러스적으로 확인된 COVID-19로 입원하여 회복중인 환자로부터의 사람 혈청을 증상 회복 후 3개월 째에 수집하고 항-스파이크 항체의 적정을 위한 대조군으로서 사용하였다.
항-RBD 및 항-뉴클레오캡시드(Nucleocapside)(N) IgG를 앞서 기술된 바와 같이 Mesoscale Discovery(MSD, 메릴랜드 주 록빌 소재)에 의해 개발된 상업적으로 이용가능한 멀티플렉스된 면역검정을 사용하여 적정하였다. 요약하면, 항원을 200 내지 400 μg/mL에서 전매 완충제(proprietary buffer) 속에 스폿팅(spotting)하고, 세척하고, 건조시키고, 추가의 사용을 위해 패키징하였다(MSD® 코로나바이러스 플레이트 2). 이후에, 플레이트를 MSD Blocker A로 차단시킨 후 희석 완충제 속에 1:500 및 1:5000으로 희석시킨 참고 표준, 대조군 및 샘플을 가하였다. 항온처리 후, 검출 항체를 가한 다음(MSD SULFO-TAGTM 항-사람 IgG 항체) MSD GOLDTM 판독 완충제 B를 가하고 플레이트를 MESO QuickPlex SQ 120MM 판독기를 사용하여 판독하였다. 결과는 임의 단위(arbitrary unit)(AU)/mL로서 나타내었다.
MSD 슈도 중화 검정(pseudo-neutralization assay)을 사용하여 ACE2 수용체에 대한 스파이크 단백질의 결합을 중화시키는 항체를 측정하였다. 플레이트를 상기와 같이 차단시키고 세척하고, 검정 희석제 속에 1:10 및 1:100으로 희석시킨 검정 교정기(assay calibrator)(COVID-19 중화 항체; S 단백질에 대한 모노클로날 항체; 200 μg/mL), 대조군 혈청, 및 시험 혈청 샘플을 플레이트에 가하였다. 플레이트를 항온처리한 후, MSD SULFO-TAGTM 접합된 ACE-2의 0.25 μg/mL 용액을 가한 후 플레이트를 상기와 같이 판독하였다. 전기화학 발광성(Electrochemioluminescence; ECL) 신호를 기록하고 결과를 1/ECL로 나타낸다.
통계적 분석
데이타를 전통적인 엑셀 파일(Excel file)(Microsoft Excel 2016)을 사용하여 수집하였다. 일치되지 않은 그룹 사이의 차이를 비쌍식 t-시험(unpaired t-test) 또는 만-휘트니 U 시험(Mann-Whitney U test)(Graphpad Prism 8.0)을 사용하여 비교하고 일치된 그룹 사이의 차이를 쌍식 t-시험(paired t-test) 또는 윌콕슨 부호-순위 시험(Wilcoxon signed-rank test)(Graphpad Prism 8.0)를 사용하여 비교하였다. 바이러스 역학 매개변수(viral kinetic parameter)를 로그-순위 시험(log-rank test)(Graphpad Prism 8.0)을 사용하여 비교하였다. 바이러스와 면역 매개변수 사이의 상관관계를 비매개변수 스피어만 상호관계(nonparametric Spearman correlation)(Graphpad Prism 8.0)를 사용하여 측정하였다.
결과
휴-마우스 모델(hu-mice model)에서 관찰된 면역원성은 본 발명자의 앞서 CD40-표적화된 인플루엔자 및 HIV 백신 연구21,22,26,27의 것과 일치하며 αCD40.RBD가 RBD-특이적인 T- 및 B-세포 반응에 대한 강력한 프라임(prime) 또는 부스트(boost) 백신일 수 있음을 입증한다19. 따라서, 본 발명자는 보조제가 들어있지 않은 백신 200 μg을 6개의 회복중인 시노몰구스 마카퀴에게 피하 주사하였다. 추가의 12마리의 동물(6마리의 회복중인 및 6마리의 나이브)에게 PBS를 대조군으로서 주사하였다(도 7a). 백신과 대조군 그룹 사이에 무작위로 분포된, 모든 회복중인 마카퀴를 연구에서 SARS-CoV-2로 대략 6개월 전에(범위 = 26 내지 24주) 감염시켜 하이드로클로로퀸(HCQ)으로 노출 전 또는 노출 후 예방을 평가하였다. HCQ의 항바이러스 효능의 증거30는 관찰되지 않았고 바이러스에 대한 이러한 첫번째 노출 후, 모든 동물은 바이러스 부하의 유사한 프로파일로 발달하였고(데이타는 나타내지 않음) 일시적인 및 중간의 질환을 앓아서, 혈청 속에 검출된 항-S IgG 항체의 증가된 수준을 야기하였다(도 7b). αCD40.RBD-백신 주사 시점에, 회복중인 마카퀴의 2개 그룹에서 항-S IgG 수준은 비교가능하였고 특정 반응의 평균 범위에서 항-S IgG 수준이 회복중인 환자의 혈청 속에서 검출되었다(도 7c).
예방접종 전에, SARS-CoV-2를 사용한 마카퀴의 감염은 항-RBD 항체(도 7d) 및 ACE2 수용체에 대해 스파이크 단백질의 결합을 억제하는 낮지만 검출가능한 수준의 항체 둘 다를 생성하였다(도 7e). 예방접종 전에, 낮은 Th1(IFN-+/ IL-2+/- TNF-α) 형 CD4+ T-세포 반응을 RBD 및 N-펩타이드 혼주물을 사용한 PBMC의 생체 외 자극 후 회복중인 마카퀴의 그룹 둘 다에 대해 관찰되었다(데이타는 나타내지 않음). 회복중인 동물은 검출가능한 항-RBD 또는 항-N CD8+ T 세포를 가지지 않았다(데이타는 나타내지 않음). αCD40.RBD 백신 주사 후 2주째에, 모든 6마리의 예방접종된 마카퀴는 혈청 속에서 유의적으로 증가된 수준의 항-S(도 7b) 및 항-RBD IgG(도 7d)를 나타내었고, 이들이 예방접종 후 4주째에 여전히 증가하였으므로, 이는 ACE2 수용체에 대한 RBD 결합의 증가된 억제능과 관련된다(p = 0.022, 도 7e). 인증된 바이러스를 사용한 시험관 내 검정에서14, 본 발명자는 백신에 의해 상승된 항체가 αCD40.RBD 내에 존재하는 D614G를 함유하는 변이체를 중화시키지 않을 뿐 아니라(데이타는 나타내지 않음), B1.1.7를 교차 중화시키고 앞서 순환하는 변이체에 의해 상승된 항체에 대해 부분적으로 내성인 것으로 알려진 B1.351를 보다 적은 정도로 교차 중화시킴을 확인하였다31,32. 이러한 매개변수 중 어느 것고 PBS-주사된 회복중인 대조군에서 증가하지 않았다(도 7b,d,e). 또한, 예방접종된 마카퀴에서 항-S IgG 수준은 증상이 있는 SARS-CoV-2 감염 후 1 내지 3개월째에 사람에서 전형적으로 관찰된 것보다 더 높았다(p = 0.0018)(데이타는 나타내지 않음). 면역화는 또한 모든 6마리의 면역화된 동물에서 항-RBD Th1 반응에 유의적인 증가를 유발하였지만(p = 0.031; 도 7f, g), 항-N CD4+ T 세포(데이타는 나타내지 않음) 또는 SARS-CoV-2 특이적인 CD8+ T 세포의 크기에서의 변화는 관찰되지 않았다(데이타는 나타내지 않음).
백신 또는 위약 주사 후 4주째에, 12마리의 회복중인 마카퀴를 앞서 보고된 챌린지 과정30을 사용하여 조합된 비강내 및 기관내 경로를 통해 투여된 고 용량(1 Х 106 pfu)의 SARS-CoV-2에 2회 노출시켰다. 6마리의 SARS-CoV-2 나이브 동물을 또한 대조군으로서 챌린지시켰다. 모든 나이브 동물은 기관(도 8a-d) 및 코인두(도 8d) 면봉 및 기관지-폐포 세척액(broncho-alveolar lavage)(BAL, 도 8e) 내 바이러스 게놈(gRNA) 및 서브-게놈(sub-genomic)(sgRNA) RNA의 검출에 의해 나타난 바와 같이, 감염되었다. 물론, 이러한 동물에서 바이러스 복제의 역학은 회복중인 마카퀴의 2개 그룹에서 6개월 일찍 첫번째 감염 동안 감염된 것과 비교가능하였다.
예방접종되지 않은 회복중인 동물은 제2의 SARS-CoV-2 챌린지에 대해 보호되지 않았지만, 유의적으로 보다 낮은 바이러스 RNA 수준이 나이브 동물에서보다 상기도에서 검출되었다(도 8a-e). αCD40.RBD 백신은 회복중인 마카퀴에서 관찰된 부분적인 보호를 현저히 증진시켰다. 모든 예방접종된 동물은 예방접종되지 않은 회복중인 동물보다 유의적으로 보다 낮은 바이러스 gRNA 수준(p = 0.015, 도 8d)을 나타내었다. sgRNA의 수준은 6마리의 예방접종된 동물 중 5마리에 대해 상기도관 샘플에서 검출 한계 이하를 유지하였지만, sgRNA가 6마리의 예방접종되지 않은 회복중인 및 모든 나이브 대조군 동물 중 4마리에서 검출되었다(데이타는 나타내지 않음). 더욱이, 검출불가능한 gRNA 수준에 도달하는 노출 후 시간(time post-exposure; p.expo.)은 예방접종되지 않은 및 대조군 동물보다 예방접종된 회복중인 동물에서 유의적으로 더 낮았다(도 8c). 예방접종의 효능은, 또한 6마리의 예방접종된 마카퀴 중 단지 3마리가 p.expo 후 3일째에 BAL에서 gRNA에 대해 검출 한계 이상인 것데 대해 6마리의 예방접종되지 않은 회복중인 동물은 p.expo 후 6일째에 gRNA에 대해 검출 한계 이상이었으므로, 하기도 관에서 더 높았다(도 8e). 위장간으로부터 바이러스의 쉐딩(shedding)으로부터의 완전한 보호가 예방접종되지 않은 및 예방접종된 회복중인 마카퀴에서 주목되고(데이타는 나타내지 않음), 이는 백신 외에, 천연의 감염 면역성이 제2의 바이러스 전파를 방지하는데 중요한 역할을 할 수 있음을 나타낸다33.
나이브 감염된 동물(naive infected animal)과 비교하여 예방접종된 및 예방접종되지 않은 회복중인 마카퀴에서 바이러스 부하(viral load)의 감소는 백혈구 수에서 제한된 영향(데이타는 나타내지 않음) 및 혈장 속에서 감소된 사이토킨 농도, 특히 특히 IL-1RA 및 CCL2의 농도(데이타는 나타내지 않음)와 관련되었다. 이러한 바이러스 부하 및 사이토킨 프로파일은 또한 X-선 컴퓨터 단층촬영(X-ray computerized tomography; CT)에 의해 기록된 바와 같이, 폐 병변에 있어서의 감소와 관련되었다(데이타는 나타내지 않음).
본 발명자는 이후에 SARS-CoV-2 바이러스 챌린지 후 모든 동물의 면역 반응을 분석하였다. 나이브 대조군은 항-S, 항-RBD, 및 항-N IgG의 가장 느린 발달을 나타내었고(도 8f), 이중에서 수준은 p.expo. 20일째에 다른 2개 그룹에 대해 유의적으로 더 낮게 남았다(p = 0.022). 예방접종되지 않은 회복중인 동물은 신속하고 풍부한 면역기억 항체 반응(anamnestic antibody response)을 상승시켰고(도 8f), 이는 p.expo. 9일재에 RBD에 결합하는 ACE2를 중화시키는 혈청 능력에서 유의적인 증가(p = 0.031)와 관련되며(도 8g), 이러한 시간에 예방접종된 그룹에서 관찰된 수준에 도달하엿다. 혈청의 항-S- 및 항-RBD-특이적인 항체 반응 및 중화 활성은 챌린지 시점에서 이미 달성된 고 수준에서 예방접종된 마카퀴에서 유지되었고 대조군 마카퀴의 것보다 우수하게 남았다(도 8f, g). 항-RBD Th1 CD4+ 반응은 대조군(회복중인 및 나이브) 동물의 대부분의 경우 후-챌린지(post-challenge)를 증가시켰고, 나이브 대조군의 일부의 경우에는 p.expo. 9일째와 같이 일찍이 보다 높은 수준으로 증가시켰다(데이타는 나타내지 않음). 대조적으로, 모든 18마리의 동물은 N-펩타이드 혼주물에 대해 비교가능한 항체 및 CD4+ T 세포 반응을 나타내었고(데이타는 나타내지 않음), 이는 아마도 감염된 개체에서 비구조적 항체에 대한 반응의 우세성을 반영한다. IFN-매개된 CD8+ T-세포 반응은 N 펩타이드에 대해 또한 지시되었지만(데이타는 나타내지 않음), 나이브 데조군에서보다 모든 회복중인 마카퀴에서 유의적으로 감소된 강도로 지시되었고(데이타는 나타내지 않음), 이는 아마도 바이러스 복제의 보다 우수한 조절의 결과로서 바이러스 항원에 대한 보다 낮은 노출을 반영한다. 모든 기록된 매개변수 사이의 스피어만 분석은 항-RBD- 및 ACE2-억제 항체가 염증성 사이토킨 IL-1RA 및 CCL2의 혈장 수준에서와 같이, 바이러스 부하 및 질환 마커의 감소와 관련된 가장 강력한 매개변수이었음을 나타낸다(데이타는 나타내지 않음).
논의
사람에서, 천연의 SARS-CoV-2 감염 및 제1의 백신 후보물에 의해 유도된 보호 지속성(durability)은 알려져 있지 않다. 회복중인 사람에서, 바이러스 중화-항체 반응은 약해져서 재-감염이 앞서의 노출 후 수개월 내에 보고되었다33,34. 감염 후 3개월 내에 대부분의 환자에서 관찰된 중화 항체 수준에서의 감소는 백신 부스터가 장기 지속되는 보호를 제공하는데 요구될 것임을 제시할 수 있다35. 첫번째 감염 직후 수행된 앞서의 NHP 재-챌린지 연구와는 대조적으로36, 본 발명자는 SARS-CoV-2 재감염이 바이러스에 대한 초기 노출 후 6개월째에 회복중인 마카퀴에서 충분히 방지되지 않음을 입증하며, 이는 보호 면역성이 시간에 걸쳐 감소함을 입증한다. 또한, 사람에서 현재 사용된 백신은 중증 질환을 예방하는데 목표를 두며 단지 부분적인 정보만이 감염을 예방하고 초기 바이러스 복제를 2차 전파를 유의적으로 제한하기에 요구된 수준까지 감소시키는 이의 능력에 대해 이용가능하다. 비증상 또는 약한 증상의 감염으로 진행된 예방접종된 개체는 바이러스를 지속적으로 전파하여 바이러스 순환에 활성적으로 기여할 수 있다. 본 발명자가 개발한 αCD40.RBD 백신은 회복중인 마카퀴의 면역성을 유의적으로 증진시켜 바이러스에 대한 재-노출 후 바이러스 부하의 감소를 이러한 2차 전파를 피할 수 있는 수준까지 저하시켰다. 따라서, 이러한 백신은 천연 감염 또는 벡터-기반 백신을 사용한 이전 프라이밍(priming)에 의해 유도된, 기존의 면역성의 적절한 부스터를 나타낼 수 있다. CD40-발현 세포에 대한 항원을 표적화하는 이러한 신생 소단위는 안전하고 효과적인 부스팅 전략(boosting strategy)에 대한 장점을 가질 수 있다. 보조제를 요구하지 않고 보호 면역성을 유도하는 능력은 보조제처리된 백신보다 예측된 증진된 지속성으로 단백질-기반 백신의 개발을 가속화시킬 수 있으므로 바이러스의 순환의 제어시 고려할 집단의 중요한 부분인, 특정 취약성 및 어린이가 있는 사람들에게 적합하다.
참고문헌:
본 출원 전체에서, 다양한 참고문헌이 본 발명이 속한 당해 분야의 기술에 기술된다. 이러한 참고문헌의 개시내용은 본원에 의해 참고에 의해 본 개시내용에 포함된다.
SEQUENCE LISTING
<110> Inserm
<120> ANTIBODIES CONJUGATED OR FUSED TO THE RECEPTOR-BINDING DOMAIN OF
THE SARS-COV-2 SPIKE PROTEIN AND USES THEREOF FOR VACCINE
PURPOSES
<130> BIO 20449 LEVY / MC
<160> 53
<170> PatentIn version 3.3
<210> 1
<211> 1273
<212> PRT
<213> SARS-CoV2
<400> 1
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Gly
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Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser
485 490 495
Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val
500 505 510
Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp
515 520 525
Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln
530 535 540
Thr Gly Asn Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr
545 550 555 560
Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val Gly
565 570 575
Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys
580 585 590
Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr
595 600 605
Pro Cys Asn Gly Val Gln Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser
610 615 620
Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Tyr Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg Val
625 630 635 640
Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys Gly
645 650 655
Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Ser Val Asn Phe
660 665 670
Claims (43)
- 항원 제시 세포(antigen presenting cell)의 표면 항원에 대해 지시되는 항체로서, 여기서 중쇄 및/또는 경쇄가 서열 번호: 1에서 319번 위치의 아미노산 잔기로부터 541번 위치의 아미노산 잔기의 범위인 아미노산 서열과 적어도 90%의 동일성(identity)을 갖는 RBD 폴리펩타이드에 접합(conjugating)되거나 융합(fusing)되는, 항체.
- 제1항에 있어서, RBD 폴리펩타이드가 서열 번호: 1에서 319번 위치의 아미노산 잔기로부터 541번 위치의 아미노산 잔기의 범위인 아미노산으로 이루어지는, 항체.
- 제1항에 있어서, RBD 폴리펩타이드가 서열 번호: 1에서 319번 위치의 아미노산 잔기로부터 541번 위치의 아미노산 잔기의 범위이고 C538S 비-천연적으로 발생하는 돌연변이(non-naturally occurring mutation)를 포함하는 아미노산으로 이루어지는, 항체.
- 제1항에 있어서, RBD 폴리펩타이드가 서열 번호: 1에서 319번 위치의 아미노산 잔기로부터 541번 위치의 아미노산 잔기의 범위이고 C538S 비-천연적으로 발생하는 돌연변이, 및 K417N, K417T, E484K 및 N501Y 돌연변이로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 천연적으로 발생하는 돌연변이(들)를 포함하는 아미노산으로 이루어지는, 항체.
- 제1항에 있어서, RBD 폴리펩타이드가 서열 번호: 1에서 319번 위치의 아미노산 잔기로부터 541번 위치의 아미노산 잔기의 범위이고 K417T, E484K, N501Y 천연적으로 발생하는 돌연변이 및 비-천연적으로 발생하는 돌연변이 C538S 돌연변이를 포함하는 아미노산으로 이루어지는, 항체.
- 제1항에 있어서, RBD 폴리펩타이드가 서열 번호: 1에서 319번 위치의 아미노산 잔기로부터 541번 위치의 아미노산 잔기의 범위이고 K417N, E484K, N501Y 천연적으로 발생하는 돌연변이 및 C538S 비-천연적으로 발생하는 돌연변이를 포함하는 아미노산으로 이루어지는, 항체.
- 제1항에 있어서, RBD 폴리펩타이드가 서열 번호: 1에서 319번 위치의 아미노산 잔기로부터 541번 위치의 아미노산 잔기의 범위이고 K417N, E484Q, N501Y 천연적으로 발생하는 돌연변이 및 비-천연적으로 발생하는 돌연변이 C538S 돌연변이를 포함하는 아미노산으로 이루어지는, 항체.
- 제1항에 있어서, RBD 폴리펩타이드가 서열 번호: 1에서 319번 위치의 아미노산 잔기로부터 541번 위치의 아미노산 잔기의 범위이고 K417T, E484Q, N501Y 천연적으로 발생하는 돌연변이 및 비-천연적으로 발생하는 돌연변이 C538S 돌연변이를 포함하는 아미노산으로 이루어지는, 항체.
- 제1항에 있어서, RBD 폴리펩타이드가 서열 번호: 1에서 319번 위치의 아미노산 잔기로부터 541번 위치의 아미노산 잔기의 범위이고 K417N, L452R, T478K, E484K, N501Y 천연적으로 발생하는 돌연변이 및 비-천연적으로 발생하는 돌연변이 C538S 돌연변이를 포함하는 아미노산으로 이루어지는, 항체.
- 제1항에 있어서, RBD 폴리펩타이드가 서열 번호: 1에서 319번 위치의 아미노산 잔기로부터 541번 위치의 아미노산 잔기의 범위이고 K417N, L452R, T478K, E484Q, N501Y 천연적으로 발생하는 돌연변이 및 C538S 비-천연적으로 발생하는 돌연변이를 포함하는 아미노산으로 이루어지는, 항체.
- 제1항에 있어서, 항체의 중쇄가 RBD 폴리펩타이드에 접합되거나 융합되는, 항체.
- 제1항에 있어서, 항체의 경쇄가 RBD 폴리펩타이드에 접합되거나 융합되는, 항체.
- 제1항에 있어서, 항체의 중쇄 및 경쇄 둘 다가 RBD 폴리펩타이드에 접합되거나 융합되는, 항체.
- 제1항에 있어서, 중쇄가 서열 번호: 1에서 319번 위치의 아미노산 잔기로부터 541번 위치의 아미노산 잔기의 범위이고 C538S 돌연변이를 포함하는 아미노산으로 이루어진 RBD 폴리펩타이드에 융합되거나 접합되고, 경쇄가 서열 번호: 1에서 319번 위치의 아미노산 잔기로부터 541번 위치의 아미노산 잔기의 범위이고 K417N, E484K, N501Y 및 C538S 돌연변이를 포함하는 아미노산으로 이루어진 RBD 폴리펩타이드에 융합되거나 접합되는, 항체.
- 제1항에 있어서, 경쇄가 서열 번호: 1에서 319번 위치의 아미노산 잔기로부터 541번 위치의 아미노산 잔기의 범위이고 C538S 돌연변이를 포함하는 아미노산으로 이루어진 RBD 폴리펩타이드에 융합되거나 접합되고, 중쇄가 서열 번호: 1에서 319번 위치의 아미노산 잔기로부터 541번 위치의 아미노산 잔기의 범위이고 K417N, E484K, N501Y 및 C538S 돌연변이를 포함하는 아미노산으로 이루어진 RBD 폴리펩타이드에 융합되거나 접합되는, 항체.
- 제1항에 있어서, IgG 항체, 바람직하게는 IgG1 또는 IgG4 항체, 또는 심지어 보다 바람직하게는 IgG4 항체인, 항체.
- 제1항에 있어서, 키메라 항체(chimeric antibody), 특히 키메라 마우스/사람 항체 또는 사람화된 항체(humanized antibody)인, 항체.
- 제1항에 있어서, DC 면역수용체(DC immunoreceptor; DCIR), MHC 제I 부류, MHC 제II 부류, CD1, CD2, CD3, CD4, CD8, CDl lb, CD14, CD15, CD16, CD19, CD20, CD29, CD31, CD40, CD43, CD44, CD45, CD54, CD56, CD57, CD58, CD83, CD86, CMRF-44, CMRF-56, DCIR, DC-ASPGR, CLEC-6, CD40, BDCA-2, MARCO, DEC-205, 만노스 수용체, 란게린(Langerin), DECTIN-1, B7-1, B7-2, IFN-γ 수용체 및 IL-2 수용체, ICAM-1, Fey 수용체, LOX-1, 및 ASPGR에 특이적으로 결합하는 항체로부터 선택되는, 항체.
- 제1항에 있어서, CD40에 대해 특이적인, 항체.
- 제19항에 있어서,
- 12E12 항체로부터 유래되고
o 상보성 결정 영역(complementarity determining region) CDR1H, CDR2H 및 CDR3H을 포함하는 중쇄(여기서, CDR1H은 아미노산 서열 GFTFSDYYMY(서열 번호: 2)를 갖고, CDR2H는 아미노산 서열 YINSGGGSTYYPDTVKG(서열 번호: 3)를 갖고, CDR3H는 아미노산 서열 RGLPFHAMDY(서열 번호: 4)을 갖는다), 및
o 상보성 결정 영역 CDR1L, CDR2L 및 CDR3L을 포함하는 경쇄(여기서, CDR1L은 아미노산 서열 SASQGISNYLN(서열 번호: 5)을 갖고, CDR2L는 아미노산 서열 YTSILHS(서열 번호: 6)를 갖고 CDR3L은 아미노산 서열 QQFNKLPPT(서열 번호: 7)를 갖는다)를 포함하거나
- 11B6 항체로부터 유래되고
o 상보성 결정 영역 CDR1H, CDR2H 및 CDR3H를 포함하는 중쇄(여기서, CDR1H는 아미노산 서열 GYSFTGYYMH(서열 번호: 8)를 갖고, CDR2H는 아미노산 서열 RINPYNGATSYNQNFKD(서열 번호: 9)를 갖고, CDR3H는 아미노산 서열 EDYVY(서열 번호: 10)을 갖는다), 및
o 상보성 결정 영역 CDR1L, CDR2L 및 CDR3L을 포함하는 경쇄(여기서, CDR1L은 아미노산 서열 RSSQSLVHSNGNTYLH(서열 번호: 11)를 갖고 CDR2L은 아미노산 서열 KVSNRFS(서열 번호: 12)를 갖고 CDR3L은 아미노산 서열 SQSTHVPWT(서열 번호: 13)을 갖는다)를 포함하거나,
- 12B4 항체로부터 유래되고
o 상보성 결정 영역 CDR1H, CDR2H 및 CDR3H를 포함하는 중쇄(여기서, CDR1H는 아미노산 서열 GYTFTDYVLH(서열 번호: 14)를 갖고, CDR2H는 아미노산 서열 YINPYNDGTKYNEKFKG(서열 번호: 15)를 갖고, CDR3H는 아미노산 서열 GYPAYSGYAMDY(서열 번호: 16)를 갖는다), 및
o 상보성 결정 영역 CDR1L, CDR2L 및 CDR3L을 포함하는 경쇄(여기서, CDR1L은 아미노산 서열 RASQDISNYLN(서열 번호: 17)을 갖고 CDR2L는 아미노산 서열 YTSRLHS(서열 번호: 18)를 갖고 CDR3L은 아미노산 서열 HHGNTLPWT(서열 번호: 19)를 갖는다)를 포함하는, 항체. - 제19항에 있어서, 항-CD40 항체가 표 A에 기술된 바와 같은 선택된 mAb1, mAb2, mAb3, mAb4, mAb5 및 mAb6으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 항체.
- 제19항에 있어서, CD40 효능제 항체인, 항체.
- 제22항에 있어서, CD40 효능제 항체의 중쇄 또는 경쇄(즉, RBD 폴리펩타이드에 접합되거나 융합되지 않은 쇄)가 CD40L의 CD40 결합 도메인(서열 번호: 47)에 접합되거나 융합되는, 항체.
- 제23항에 있어서, CD40L의 CD40 결합 도메인이 임의로 링커(linker), 바람직하게는 FlexV1 링커를 통해 상기 CD40 효능제 항체의 경쇄 또는 중쇄의 C-말단에 융합되는, 항체.
- 제23항에 있어서, 항체의 중쇄가 RBD 폴리펩타이드에 접합되거나 융합되고 경쇄가 CD40L의 CD40 결합 도메인(서열 번호: 44)에 접합되거나 융합되는, 항체.
- 제1항에 있어서, 란게린(Langerin)에 대해 특이적인, 항체.
- 제26항에 있어서,
- 15B10 항체의 상보성 결정 영역 CDR1H, CDR2H 및 CDR3H를 포함하는 중쇄, 및 15B10 항체의 상보성 결정 영역 CDR1L, CDR2L 및 CDR3L을 포함하는 경쇄, 또는
- 2G3 항체의 상보성 결정 영역 CDR1H, CDR2H 및 CDR3H를 포함하는 중쇄, 및 2G3 항체의 상보성 결정 영역 CDR1L, CDR2L 및 CDR3L을 포함하는 경쇄, 또는
- 4C7 항체의 상보성 결정 영역 CDR1H, CDR2H 및 CDR3H를 포함하는 중쇄, 및 4C7 항체의 상보성 결정 영역 CDR1L, CDR2L 및 CDR3L을 포함하는 경쇄를 포함하는, 항체. - 제26항에 있어서, 표 B에 기술된 바와 같은 선택된 mAb7, mAb8, mAb9, mAb10, mAb11 및 mAb12로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 항체.
- 제1항에 있어서, 중쇄 및/또는 경쇄가 FlexV1, f1, f2, f3, 및 f4로 이루어진 그룹으로부터 선택된 링커를 통해 RBD 폴리펩타이드에 융합되는, 항체.
- 제1항에 있어서, i) RBD 폴리펩타이드에 융합되어 서열 번호: 42에 제시된 바와 같은 융합 단백질을 형성하는 중쇄 및 ii) 서열 번호: 43에 제시된 바와 같은 경쇄를 포함하는, 항체.
- 제1항에 있어서, i) RBD 폴리펩타이드에 융합되어 서열 번호: 42에 제시된 바와 같은 융합 단백질을 형성하는 중쇄 및 ii) RBD 폴리펩타이드에 융합되어 서열 번호: 44에 제시된 바와 같은 융합 단백질을 형성하는 경쇄를 포함하는, 항체.
- 제1항에 있어서, i) RBD 폴리펩타이드에 융합되어 서열 번호: 45에 제시된 바와 같은 융합 단백질을 형성하는 중쇄 및 ii) RBD 폴리펩타이드에 융합되어 서열 번호: 46에 제시된 바와 같은 융합 단백질을 형성하는 경쇄를 포함하는, 항체.
- 제1항에 있어서, i) RBD 폴리펩타이드에 융합되어 서열 번호: 42에 제시된 바와 같은 융합 단백질을 형성하는 중쇄 및 ii) RBD 폴리펩타이드에 융합되어 서열 번호: 48에 제시된 바와 같은 융합 단백질을 형성하는 경쇄를 포함하는, 항체.
- 제1항에 있어서, i) RBD 폴리펩타이드에 융합되어 서열 번호: 49에 제시된 바와 같은 융합 단백질을 형성하는 중쇄 및 ii) RBD 폴리펩타이드에 융합되어 서열 번호: 46에 제시된 바와 같은 융합 단백질을 형성하는 경쇄를 포함하는, 항체.
- 제1항에 있어서, i) RBD 폴리펩타이드에 융합되어 서열 번호: 42에 제시된 바와 같은 융합 단백질을 형성하는 중쇄 및 ii) RBD 폴리펩타이드에 융합되어 서열 번호: 50에 제시된 바와 같은 융합 단백질을 형성하는 경쇄를 포함하는, 항체.
- 제1항에 있어서, i) RBD 폴리펩타이드에 융합되어 서열 번호: 51에 제시된 바와 같은 융합 단백질을 형성하는 중쇄 및 ii) RBD 폴리펩타이드에 융합되어 서열 번호: 46에 제시된 바와 같은 융합 단백질을 형성하는 경쇄를 포함하는, 항체.
- 제1항에 있어서, i) RBD 폴리펩타이드에 융합되어 서열 번호: 42에 제시된 바와 같은 융합 단백질을 형성하는 중쇄 및 ii) RBD 폴리펩타이드에 융합되어 서열 번호: 52에 제시된 바와 같은 융합 단백질을 형성하는 경쇄를 포함하는, 항체.
- 제1항에 있어서, i) RBD 폴리펩타이드에 융합되어 서열 번호: 53에 제시된 바와 같은 융합 단백질을 형성하는 중쇄 및 ii) RBD 폴리펩타이드에 융합되어 서열 번호: 46에 제시된 바와 같은 융합 단백질을 형성하는 경쇄를 포함하는, 항체.
- 제1항에 따른 항체의 중쇄 및/또는 경쇄를 암호화(encoding)하는 핵산.
- 제37항에 따른 핵산을 포함하는 벡터(vector).
- 제39항에 따른 핵산 및/또는 제40항에 따른 벡터에 의해 형질감염되거나, 감염되거나, 형질전환된 숙주 세포.
- 제1항에 따른 항체를 포함하는 백신 조성물.
- 치료학적 유효량의 제1항에 따른 항체를 투여하는 단계를 포함하여, SARS-Cov 2에 대해 이를 필요로 하는 대상체(subject)를 예방접종(vaccinating)하기 위한 방법.
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