KR20230104866A - 인터류킨 15 작제물 및 사용 방법 - Google Patents
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Abstract
IL15 작제물, 상기 IL15 작제물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 암, 감염성 질환 또는 면역 장애와 같은 질환을 치료하기 위한 IL15 작제물 또는 조성물의 용도가 제공된다.
Description
본원에는 인터류킨 15(IL15) 작제물, 뿐만 아니라 암의 치료를 위한 사용 방법이 개시된다.
IL15는 원래 T 세포 성자 인자로서 설명된 사이토카인이다. 사이토카인은 4 개의 α-나선 번들 패밀리에 속하며, 그의 수용체는 신호 전달을 담당하는 2 개의 서브유닛(IL-2R/IL-15R β 및 γ 쇄)으로 이루어진다. 이들 수용체는 예를 들어 활성화된 T 세포 상에서 발현되며, 피코몰 농도의 IL15로 활성화될 수 있다.
치료제로서, IL15는 T 세포, 특히 CD8+ T 세포의 활성화에서 가능성을 보이지만, 짧은 반감기 및 분자의 빠른 제거율로 인해 특허 투약에 문제가 있다. 현재, 여러 임상 시험이 진행중이지만, 재조합 IL-15의 사용 승인은 없다.
따라서, 분자의 우수한 전달을 제공하는 방식으로 IL15를 종양 미세환경에 직접 전달할 수 있는 IL15 작제물을 제공하기 위한 당업계의 미충족 요구가 있다.
본 개시내용은 IL15 작제물에 관한 것이다. 일 구현예에서 IL15 작제물은 N-말단에서 C-말단으로:
a) 연결된 IL15 수용체 알파(IL15Ra) 도메인;
b) 연결된 제1 링커(L1);
c) 연결된 IL15 도메인;
d) 연결된 프로테아제 활성화가능 모이어티를 함유하는 제2 링커(L2);
e) 인터류킨 2 수용체 베타(IL2Rb) 도메인; 및
f) IgG1 Fc 영역
을 포함하는 2가 동종이량체 인터류킨 15(IL15) 작제물이며, 여기서 2가 IL15 작제물은 다음을 포함한다:
(i) 서열번호:4(M123)에 제시된 동종이량체;
(ii) 서열번호:5(M135)에 제시된 동종이량체;
(iii) 서열번호:6(M140)에 제시된 동종이량체;
(iv) 서열번호:7(M145)에 제시된 동종이량체;
(v) 서열번호:8(M175)에 제시된 동종이량체;
(vi) 서열번호:9(M176)에 제시된 동종이량체;
(vii) 서열번호:10(M177)에 제시된 동종이량체;
(viii) 서열번호:11(M178)에 제시된 동종이량체;
(ix) 서열번호:12(M207)에 제시된 동종이량체;
(x) 서열번호:13(M231)에 제시된 동종이량체;
(xi) 서열번호:14(M233)에 제시된 동종이량체;
(xii) 서열번호:15(M234)에 제시된 동종이량체;
(xiii) 서열번호:16(M238)에 제시된 동종이량체;
(xiv) 서열번호:17(M239)에 제시된 동종이량체;
(xv) 서열번호:18(M240)에 제시된 동종이량체;
(xvi) 서열번호:19(M241)에 제시된 동종이량체;
(xvii) 서열번호:20(M243)에 제시된 동종이량체;
(xviii) 서열번호:21(M244)에 제시된 동종이량체;
(xix) 서열번호:22(M245)에 제시된 동종이량체;
(xx) 서열번호:23(M246)에 제시된 동종이량체;
(xxi) 서열번호:24(M247)에 제시된 동종이량체;
(xxii) 서열번호:25(M248)에 제시된 동종이량체;
(xxiii) 서열번호:26(M249)에 제시된 동종이량체;
(xxiv) 서열번호:27(M327)에 제시된 동종이량체;
(xxv) 서열번호:28(M328)에 제시된 동종이량체;
(xxvi) 서열번호:29(M329)에 제시된 동종이량체;
(xxvii) 서열번호:30(M330)에 제시된 동종이량체;
(xxviii) 서열번호:31(M331)에 제시된 동종이량체; 또는
(xxix) 서열번호:32(M332)에 제시된 동종이량체.
N-말단에서 C-말단으로:
a) 연결된 인터류킨 2 수용체 베타(IL2Rb) 도메인;
b) 연결된 프로테아제 활성화가능 모이어티를 함유하는 제1 링커(L1);
c) IL15 도메인
을 포함하고,
N-말단에서 C-말단으로:
x) IL15 수용체 알파(IL15Ra) 도메인; 및
y) IgG1 Fc 영역
을 포함하는 제1 분자 및 제2 분자를 포함하는, 2가 이종이량체 인터류킨 15(IL15) 작제물, 여기서 이종이량체 IL15 작제물은 다음을 포함한다:
(i) 서열번호:33(M43)에 제시된 제1 분자 및 서열번호:34(M24)에 제시된 제2 분자;
(ii) 서열번호:35(M61)에 제시된 제1 분자 및 서열번호:36(M60)에 제시된 제2 분자; 또는
(iii) 서열번호:37(M62)에 제시된 제1 분자 및 서열번호:38(M60)에 제시된 제2 분자.
N-말단에서 C-말단으로:
a) 연결된 인터류킨 2 수용체 베타(IL2Rb) 도메인;
b) 연결된 프로테아제 활성화가능 모이어티를 함유하는 제1 링커(L1);
c) 연결된 IL15 도메인;
d) 연결된 제2 링커(L2);
e) IL15 수용체 알파(IL15Ra) 도메인; 및
f) IgG1 Fc 영역
을 포함하는 2가 동종이량체 인터류킨 15(IL15) 작제물, 여기서 2가 IL15 작제물은 (i) 서열번호:40(M148) 및 서열번호:41(M174)에 제시된 동종이량체를 포함한다.
N-말단에서 C-말단으로:
a) 연결된 IgG1 Fc 영역;
b) 연결된 제1 링커(L1);
c) 연결된 인터류킨 2 수용체 베타(IL2Rb) 도메인;
d) 연결된 프로테아제 활성화가능 모이어티를 함유하는 제2 링커(L2);
e) 연결된 IL15 수용체 알파(IL15Ra) 도메인;
f) 연결된 제3 링커(L3);
g) IL15 도메인
을 포함하는 2가 동종이량체 인터류킨 15(IL15) 작제물;
여기서 2가 IL15 작제물은 다음을 포함한다:
(i) 서열번호:42(M232)에 제시된 동종이량체
(ii) 서열번호:43(M1001)에 제시된 동종이량체;
(iii) 서열번호:44(M1002)에 제시된 동종이량체;
(vi) 서열번호:45(M1003)에 제시된 동종이량체;
(v) 서열번호:46(M1004)에 제시된 동종이량체;
(vi) 서열번호:47(M1005)에 제시된 동종이량체; 또는
(vii) 서열번호:48(M1006)에 제시된 동종이량체.
N-말단에서 C-말단으로:
a) 연결된 IL15 수용체 알파(IL15Ra) 도메인;
b) 연결된 제1 링커(L1);
c) 연결된 IL15 도메인;
d) 연결된 프로테아제 활성화가능 모이어티를 함유하는 제2 링커(L2);
e) 인터류킨 2 수용체 베타(IL2Rb) 도메인; 및
f) 제1 IgG1 Fc 영역
을 포함하는,
제2 IgG1 Fc 영역을 포함하는 제1 분자 및 제2 분자로서의 1가 이종이량체 인터류킨 15(IL15) 작제물, 여기서 이종이량체 IL15 작제물은 서열번호:49(MK107)에 제시된 제1 분자 및 서열번호:50(MH2)에 제시된 제2 분자를 포함한다.
N-말단에서 C-말단으로:
a) 연결된 제1 IgG1 Fc 영역;
b) 연결된 제1 링커(L1);
c) 연결된 인터류킨 2 수용체 베타(IL2Rb) 도메인;
d) 연결된 프로테아제 활성화가능 모이어티를 함유하는 제2 링커(L2);
e) 연결된 IL15 수용체 알파(IL15Ra) 도메인;
f) 연결된 제3 링커(L3);
g) IL15 도메인
을 포함하는, 제2 IgG1 Fc 영역을 포함하는 제1 분자 및 제2 분자로서의 1가 이종이량체 인터류킨 15(IL15) 작제물, 여기서 1가 이종이량체 IL15 작제물은 다음을 포함한다:
(i) 서열번호:63(M111)에 제시된 제1 분자 및 서열번호:64(MH2)에 제시된 제2 분자;
(ii) 서열번호:65(M2001)에 제시된 제1 분자 및 서열번호:52(MH7)에 제시된 제2 분자; 또는
(iii) 서열번호:66(M2002)에 제시된 제1 분자 및 서열번호:52(MH7)에 제시된 제2 분자.
N-말단에서 C-말단으로:
a) 연결된 IL15 수용체 알파(IL15Ra) 도메인;
b) 연결된 제1 링커(L1);
c) 연결된 IL15 도메인;
d) 연결된 프로테아제 활성화가능 모이어티를 함유하는 제2 링커(L2);
e) 연결된 인터류킨 2 수용체 베타(IL2Rb) 도메인;
f) 연결된 제3 링커(L3);
g) 제1 IgG1 Fc 영역
을 포함하는, 제2 IgG1 Fc 영역을 포함하는 제1 분자 및 제2 분자로서의 1가 이종이량체 인터류킨 15(IL15) 작제물, 여기서 이종이량체 IL15 작제물은 다음을 포함한다:
(i) 서열번호:51(MK114)에 제시된 제1 분자 및 서열번호:52(MH7)에 제시된 제2 분자;
(ii) 서열번호:53(MK115)에 제시된 제1 분자 및 서열번호:52(MH7)에 제시된 제2 분자;
(iii) 서열번호:54(MK117)에 제시된 제1 분자 및 서열번호:52(MH7)에 제시된 제2 분자;
(iv) 서열번호:55(MK118)에 제시된 제1 분자 및 서열번호:52(MH7)에 제시된 제2 분자;
(v) 서열번호:56(MK119)에 제시된 제1 분자 및 서열번호:52(MH7)에 제시된 제2 분자;
(vi) 서열번호:57(MK120)에 제시된 제1 분자 및 서열번호:52(MH7)에 제시된 제2 분자;
(vii) 서열번호:58(MK121)에 제시된 제1 분자 및 서열번호:52(MH7)에 제시된 제2 분자;
(viii) 서열번호:59(MK123)에 제시된 제1 분자 및 서열번호:52(MH7)에 제시된 제2 분자;
(ix) 서열번호:60(MK124)에 제시된 제1 분자 및 서열번호:52(MH7)에 제시된 제2 분자;
(x) 서열번호:61(MK125)에 제시된 제1 분자 및 서열번호:52(MH7)에 제시된 제2 분자;
(xi) 서열번호:62(MK126)에 제시된 제1 분자 및 서열번호:52(MH7)에 제시된 제2 분자;
(xii) 서열번호:67(MK136)에 제시된 제1 분자 및 서열번호:52(MH7)에 제시된 제2 분자;
(xiii) 서열번호:68(MK137)에 제시된 제1 분자 및 서열번호:52(MH7)에 제시된 제2 분자;
(xiv) 서열번호:69(MK138)에 제시된 제1 분자 및 서열번호:52(MH7)에 제시된 제2 분자;
(xv) 서열번호:70(MK139)에 제시된 제1 분자 및 서열번호:52(MH7)에 제시된 제2 분자;
(xvi) 서열번호:71(MK140)에 제시된 제1 분자 및 서열번호:52(MH7)에 제시된 제2 분자;
(xvii) 서열번호:72(MK141)에 제시된 제1 분자 및 서열번호:52(MH7)에 제시된 제2 분자;
(xviii) 서열번호:73(MK146)에 제시된 제1 분자 및 서열번호:52(MH7)에 제시된 제2 분자;
(xix) 서열번호:74(MK145)에 제시된 제1 분자 및 서열번호:75(MH8)에 제시된 제2 분자;
(xx) 서열번호:76(MK149)에 제시된 제1 분자 및 서열번호:75(MH8)에 제시된 제2 분자;
(xxi) 서열번호:77(MK150)에 제시된 제1 분자 및 서열번호:75(MH8)에 제시된 제2 분자;
(xxii) 서열번호:78(MK151)에 제시된 제1 분자 및 서열번호:75(MH8)에 제시된 제2 분자;
(xxiii) 서열번호:79(MK152)에 제시된 제1 분자 및 서열번호:75(MH8)에 제시된 제2 분자;
(xxiv) 서열번호:80(MK153)에 제시된 제1 분자 및 서열번호:75(MH8)에 제시된 제2 분자;
(xxv) 서열번호:81(MK154)에 제시된 제1 분자 및 서열번호:75(MH8)에 제시된 제2 분자;
(xxvi) 서열번호:82(MK155)에 제시된 제1 분자 및 서열번호:52(MH7)에 제시된 제2 분자;
(xxvii) 서열번호:172(MK157)에 제시된 제1 분자 및 서열번호:75(MH8)에 제시된 제2 분자.
N-말단에서 C-말단:
a) 연결된 제1 IgG1 Fc 영역;
b) 연결된 프로테아제 활성화가능 모이어티를 함유하는 제1 링커(L1);
c) 연결된 IL15 수용체 알파(IL15Ra) 도메인;
d) 연결된 제2 링커(L2);
e) IL15 도메인
을 포함하는,
x) 제2 IgG1 Fc 영역;
y) 연결된 링커(L3);
z) 인터류킨 2 수용체 베타(IL2Rb) 도메인
을 포함하는 제1 분자 및 제2 분자로서의 1가 이종이량체 인터류킨 15(IL15) 작제물,
여기서 1가 이종이량체 IL15 작제물은 다음을 포함한다:
(i) 서열번호:83(M109) 및 서열번호:84(MH110)에 제시된 이종이량체;
(ii) 서열번호:85(M2003) 및 서열번호:86(MH2004)에 제시된 이종이량체; 또는
(iii) 서열번호:87(M2003) 및 서열번호:88(MH2005)에 제시된 이종이량체.
N-말단에서 C-말단:
a) 연결된 제1 IgG1 Fc 영역;
b) 연결된 프로테아제 활성화가능 모이어티를 함유하는 제1 링커(L1);
c) 연결된 IL15 도메인;
d) 연결된 제2 링커(L2);
e) IL15 수용체 알파(IL15Ra) 도메인
을 포함하는,
x) 제2 IgG1 Fc 영역;
y) 연결된 링커(L3);
z) 인터류킨 2 수용체 베타(IL2Rb) 도메인
을 포함하는 제1 분자 및 제2 분자로서의 1가 이종이량체 인터류킨 15(IL15) 작제물,
여기서 1가 이종이량체 IL15 작제물은 다음을 포함한다:
(i) 서열번호:89(M005) 및 서열번호:90(MK5)에 제시된 이종이량체; 또는
(ii) 서열번호:91(M2006) 및 서열번호:90(MK5)에 제시된 이종이량체.
N-말단에서 C-말단으로:
a) 연결된 IL15 수용체 알파(IL15Ra) 도메인;
b) 연결된 제1 링커(L1);
c) 연결된 IL15 도메인;
d) 연결된 프로테아제 활성화가능 모이어티를 함유하는 제2 링커(L2);
제1 IgG1 Fc 영역
을 포함하는,
x) 연결된 인터류킨 2 수용체 베타(IL2Rb) 도메인;
y) 연결된 링커(L3);
z) 제2 IgG1 Fc 영역
을 포함하는 제1 분자 및 제2 분자로서의 1가 이종이량체 인터류킨 15(IL15) 작제물;
여기서 1가 이종이량체 IL15 작제물은 다음을 포함한다:
(i) 서열번호:92(M006) 및 서열번호:93(MK6)에 제시된 이종이량체; 또는
(ii) 서열번호:94(M2007) 및 서열번호:93(MK6)에 제시된 이종이량체.
N-말단에서 C-말단으로:
a) 연결된 인터류킨 2 수용체 베타(IL2Rb) 도메인;
b) 연결된 프로테아제 활성화가능 모이어티를 함유하는 제1 링커(L1);
c) IL15 도메인 및;
d) 제1 IgG1 Fc 영역
을 포함하는,
x) 연결된 IL15 수용체 알파(IL15Ra) 도메인;
y) 연결된 링커(L3);
z) 제2 IgG1 Fc 영역
을 포함하는 제1 분자 및 제2 분자로서의 1가 이종이량체 인터류킨 15(IL15) 작제물;
여기서 1가 이종이량체 IL15 작제물은 서열번호:95(M108)에 제시된 제1 분자 및 서열번호:96(MH4)에 제시된 제2 분자를 포함한다.
N-말단에서 C-말단으로:
a) 연결된 제1 IgG1 Fc 영역;
b) 연결된 제1 링커(L1);
c) 연결된 IL15 도메인;
d) 연결된 프로테아제 활성화가능 모이어티를 함유하는 제2 링커(L2);
e) 인터류킨 2 수용체 베타(IL2Rb) 도메인
를 포함하는,
x) 연결된 제2 IgG1 Fc 영역;
y) 연결된 링커(L3);
z) IL15 수용체 알파(IL15Ra) 도메인
을 포함하는 제1 분자 및 제2 분자로서의 1가 이종이량체 인터류킨 15(IL15) 작제물;
여기서 1가 이종이량체 IL15 작제물은 서열번호:97(M112)에 제시된 제1 분자 및 서열번호:98(MK113)에 제시된 제2 분자를 포함한다.
N-말단에서 C-말단으로:
a) 연결된 제1 IgG1 Fc 영역이 있는 종양 연관 항원(TAA) 결합 항체;
b) 연결된 제1 링커(L1);
c) 연결된 인터류킨 2 수용체 베타(IL2Rb) 도메인;
d) 연결된 프로테아제 활성화가능 모이어티를 함유하는 제2 링커(L2);
e) IL15 수용체 알파(IL15Ra) 도메인;
f) IL15 도메인
을 포함하는 2가 동종이량체 인터류킨 15(IL15) 작제물;
여기서 2가 동종이량체 IL15 작제물은 서열번호:99(M001)에 제시된 서열 및 서열번호:100(MH333LC)에 제시된 서열을 포함한다.
N-말단에서 C-말단으로:
a) 연결된 제1 IgG1 Fc 영역이 있는 종양 연관 항원(TAA) 결합 항체;
b) 연결된 제1 링커(L1);
c) 연결된 인터류킨 2 수용체 베타(IL2Rb) 도메인;
d) 연결된 프로테아제 활성화가능 모이어티를 함유하는 제2 링커(L2);
e) 연결된 제3 링커에 연결된 IL15 수용체 알파(IL15Ra) 도메인;
f) IL15 도메인
을 포함하는 1가 이종이량체 인터류킨 15(IL15) 작제물;
여기서 1가 이종이량체 IL15 작제물은 서열번호:101(M002)에 제시된 서열, 서열번호:102(MH2)에 제시된 서열 및 서열번호:100(MH333LC)에 제시된 서열을 포함한다.
N-말단에서 C-말단으로:
a) 연결된 제1 IgG1 Fc 영역이 있는 종양 연관 항원(TAA) 결합 항체;
b) 연결된 프로테아제 활성화가능 모이어티를 함유하는 제1 링커(L1);
c) 연결된 IL15 수용체 알파(IL15Ra) 도메인;
d) 연결된 제2 링커(L2);
e) IL15 도메인;
여기서 1가 이종이량체 IL15 작제물은 서열번호:103(MK3)에 제시된 서열을 포함하는 것, 및
x) 연결된 제2 IgG1 Fc 영역을 포함하는 종양 연관 항원(TAA) 결합 항체;
y) 연결된 제1 링커(L3);
z) 인터류킨 2 수용체 베타(IL2Rb) 도메인,
을 포함하는 1가 이종이량체 인터류킨 15(IL15) 작제물, 여기서 서열은 서열번호:104(MH3)에 제시되고 서열번호:100(MH333LC)에 제시된.
N-말단에서 C-말단으로:
a) 연결된 제1 IgG1 Fc 영역이 있는 제1 종양 연관 항원(TAA) 결합 항체;
b) 연결된 프로테아제 활성화가능 모이어티를 함유하는 제1 링커(L1);
c) 연결된 IL15 도메인;
d) 연결된 제2 링커(L2);
e) IL15 수용체 알파(IL15Ra) 도메인,
여기서 1가 이종이량체 IL15 작제물은 서열번호:105에 제시된 서열(MK4)을 포함하는 것, 및
x) 연결된 제2 IgG1 Fc 영역이 있는 제1 종양 연관 항원(TAA) 결합 항체;
y) 제시된 제1 링커(L3);
z) 인터류킨 2 수용체 베타(IL2Rb) 도메인
을 포함하는 1가 이종이량체 인터류킨 15(IL15) 작제물, 여기서 서열은 서열번호:106(MH3)에 제시되고 서열번호:100(MH333LC)에 제시된.
N-말단에서 C-말단으로:
a) 연결된 인터류킨 2 수용체 베타(IL2Rb) 도메인;
b) 연결된 프로테아제 활성화가능 모이어티를 함유하는 제1 링커(L1);
c) IL15 도메인
을 포함하는,
제1 분자; 및
x) IL15 수용체 알파(IL15Ra) 도메인; 및
y) 제1 IgG1 Fc 영역
을 포함하는 제2 분자,
및 제2 IgG1 Fc 영역을 포함하는 제3 분자로서의 1가 이종이량체 인터류킨 15(IL15) 작제물, 여기서 이종이량체 IL15 작제물은 서열번호:107(MK143)에 제시된 제1 분자, 서열번호:108(MK144)에 제시된 제2 분자 및 서열번호:52(H7)에 제시된 제3 분자를 포함한다.
N-말단에서 C-말단으로:
a) 연결된 제1 IgG1 Fc 영역;
b) 연결된 제1 링커(L1);
c) 연결된 IL15 수용체 알파(IL15Ra) 도메인;
d) 연결된 제2 링커(L2);
e) IL15 도메인
f) 연결된 프로테아제 활성화가능 모이어티를 함유하는 제3 링커(L3);
g) 인터류킨 2 수용체 베타(IL2Rb) 도메인
을 포함하는,
제2 IgG1 Fc 영역을 포함하는 제1 분자 및 제2 분자로서의 1가 이종이량체 인터류킨 15(IL15) 작제물, 여기서 1가 이종이량체 IL15 작제물은 다음을 포함한다:
(i) 서열번호:109(MK142)에 제시된 제1 분자 및 서열번호:52(MH7)에 제시된 제2 분자;
(ii) 서열번호:173(MK156)에 제시된 제1 분자 및 서열번호:75(MH8)에 제시된 제2 분자; 또는
(iii) 서열번호:174(MK165)에 제시된 제1 분자 및 서열번호:75(MH8)에 제시된 제2 분자.
N-말단에서 C-말단으로:
a) 이황화 결합을 통해 연결된 제1 분자로서의 IL15 수용체 알파(IL15Ra) 도메인;
b) 연결된 IL15 도메인;
c) 연결된 프로테아제 활성화가능 모이어티를 함유하는 제1 링커(L1);
d) 연결된 인터류킨 2 수용체 베타(IL2Rb) 도메인;
e) 연결된 제2 링커(L2),
f) 제1 IgG1 Fc 영역,
및 제2 IgG1 Fc 영역을 포함하는 제3 분자를 포함하는 1가 이종이량체 인터류킨 15(IL15) 작제물, 여기서 이종이량체 IL15 작제물은 서열번호:110(MK147)에 제시된 제1 분자 및 서열번호:111(MK148)에 제시된 제2 분자 및 서열번호:52(MH7)에 제시된 제3 분자를 포함한다.
N-말단에서 C-말단으로:
a) 연결된 제1 IgG1 Fc 영역이 있는 종양 연관 항원(TAA) 결합 항체;
b) 연결된 제1 링커(L1);
c) 연결된 IL15 수용체 알파(IL15Ra) 도메인;
d) 연결된 제2 링커(L2);
e) 연결된 IL15 도메인;
f) 연결된 프로테아제 활성화가능 모이어티를 함유하는 제3 링커(L3);
g) 인터류킨 2 수용체 베타(IL2Rb) 도메인
을 포함하는 1가 이종이량체 인터류킨 15(IL15) 작제물,
여기서 1가 이종이량체 IL15 작제물은 서열번호:175(MK14)에 제시된 서열, 서열번호:102(MH2)에 제시된 서열 및 서열번호:100(MH333LC)에 제시된 서열을 포함한다.
적어도 하나의 추가의 IL15 작제물과 조합된 IL15 작제물을 포함하는 약제학적 조성물.
유효량의 IL15 작제물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법
암이 위암, 결장암, 췌장암, 유방암, 두경부암, 신장암, 간암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 난소암, 피부암, 중피종, 림프종, 백혈병, 골수종 및 육종인, 방법.
IL15 작제물이 또 다른 치료제와 조합하여 투여되는, 방법.
치료제가 면역 체크포인트 제제인, 방법.
면역 체크포인트 제제가 PD-1, PD-L1, PD-L2, TIM3, LAG-3. OX40 또는 TIGIT 항체인, 방법.
유효량의 면역 세포를 환자에게 투여하기 전에, 도중에 또는 후에 IL15 작제물을 투여하는 것을 포함하는, 면역 세포의 생존을 증가시키는 방법.
면역 세포가 키메라 항원 수용체(CAR)를 발현하는, 방법.
면역 세포가 NK 세포인, 방법.
면역 세포가 T-세포인, 방법.
도 1은 2가 IL15 작제물 A를 나타낸다.
도 2는 2가 IL15 작제물 B를 나타낸다.
도 3은 2가 IL15 작제물 C를 나타낸다.
도 4는 2가 IL15 작제물 D를 나타낸다.
도 5는 1가 작제물 E1 및 E2를 나타낸다.
도 6은 1가 작제물 E3을 나타낸다.
도 7은 1가 작제물 F1, F2 및 F3을 나타낸다.
도 8은 1가 작제물 G1 및 G2를 나타낸다.
도 9는 2가 작제물 H1 및 1가 작제물 H2를 나타낸다.
도 10은 1가 작제물 K1 및 K2를 나타낸다.
도 11은 1가 작제물 M을 나타낸다.
도 12는 1가 작제물 N을 나타낸다.
도 13은 1가 작제물 P를 나타낸다.
도 14는 1가 작제물 Q를 나타낸다.
도 15-25는 세포 기반 pSTAT5 활성화 검정 결과를 나타낸다.
도 26은 IL15 작제물이 세포 증식 검정에서 활성을 가짐을 입증한다.
도 27a-c는 IL15 작제물의 최대 허용 용량에 대한 그래픽 투약 계획(도 27a), IL15 작제물로 처리된 마우스의 생존 곡선(도 27b) 및 마우스의 체중 변화(도 27c)를 나타낸다.
도 28a-b는 최대 허용 용량 수준에서, MK137/MH7의 Cmax 및 노출이 관련 IL-15 농도 면에서 ICR 마우스에서의 P22339보다 53 및 98 배 더 높았음을 나타낸다.
도 29a-b는 말초 혈액 세포 및 종양 침윤 림프구(TILS)에 대한 MK137/MH7의 용량-의존적 약력학 효과를 입증한다.
도 30 및 31은 HT29/HH 이종이식편 마우스 모델에서 MK137/MH7의 PD/PK 특성을 나타내며, 여기서 MK137/MH7은 더 큰 치료 창을 입증한다.
도 2는 2가 IL15 작제물 B를 나타낸다.
도 3은 2가 IL15 작제물 C를 나타낸다.
도 4는 2가 IL15 작제물 D를 나타낸다.
도 5는 1가 작제물 E1 및 E2를 나타낸다.
도 6은 1가 작제물 E3을 나타낸다.
도 7은 1가 작제물 F1, F2 및 F3을 나타낸다.
도 8은 1가 작제물 G1 및 G2를 나타낸다.
도 9는 2가 작제물 H1 및 1가 작제물 H2를 나타낸다.
도 10은 1가 작제물 K1 및 K2를 나타낸다.
도 11은 1가 작제물 M을 나타낸다.
도 12는 1가 작제물 N을 나타낸다.
도 13은 1가 작제물 P를 나타낸다.
도 14는 1가 작제물 Q를 나타낸다.
도 15-25는 세포 기반 pSTAT5 활성화 검정 결과를 나타낸다.
도 26은 IL15 작제물이 세포 증식 검정에서 활성을 가짐을 입증한다.
도 27a-c는 IL15 작제물의 최대 허용 용량에 대한 그래픽 투약 계획(도 27a), IL15 작제물로 처리된 마우스의 생존 곡선(도 27b) 및 마우스의 체중 변화(도 27c)를 나타낸다.
도 28a-b는 최대 허용 용량 수준에서, MK137/MH7의 Cmax 및 노출이 관련 IL-15 농도 면에서 ICR 마우스에서의 P22339보다 53 및 98 배 더 높았음을 나타낸다.
도 29a-b는 말초 혈액 세포 및 종양 침윤 림프구(TILS)에 대한 MK137/MH7의 용량-의존적 약력학 효과를 입증한다.
도 30 및 31은 HT29/HH 이종이식편 마우스 모델에서 MK137/MH7의 PD/PK 특성을 나타내며, 여기서 MK137/MH7은 더 큰 치료 창을 입증한다.
정의
본 문서의 다른 곳에 구체적으로 정의되지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 다른 기술적 및 과학적 용어는 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 갖는다.
첨부된 청구범위를 포함하여 본원에 사용된 바와 같이, 단어의 단수 형태는 문맥상 달리 명백하게 지시하지 않는 한 상응하는 복수 지시대상을 포함한다.
용어 "또는"은 문맥상 달리 명백하게 지시하지 않는 한 용어 "및/또는"을 의미하는 데 사용되고, 이와 상호교환가능하게 사용된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "항암제"는 세포독성제, 화학요법제, 방사선요법 및 방사선요법제, 표적화 항암제, 및 면역요법제를 포함하나 이에 제한되지 않는, 암과 같은 세포 증식성 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있는 임의의 제제를 지칭한다.
용어 "인터류킨-15" 또는 "IL15"는 T-림프구의 증식을 자극하는 사이토카인이다. 인간 IL15의 아미노산 서열, (서열번호:1)은 또한 수탁 번호 X94223에서 찾을 수 있다.
서열번호:1
용어 "인터류킨-15 수용체 알파" 또는 "IL15Ra"는 IL15에 대한 고친화성 수용체이다. IL15Ra의 아미노산 서열, (서열번호: 2)은 또한 수탁 번호 CR542023에서 찾을 수 있다.
서열번호:2
용어 "인터류킨-2 수용체 베타" 또는 "IL2Rb"는 수용체 매개 세포내이입에 관여하는 베타 서브유닛 수용체이며 IL2의 분열촉진성 신호를 변환하는 베타 서브유닛 수용체이다. 또한 IL15에 의한 호중구 식세포작용의 자극에 관여하는 IL15Ra와 연관된다. 인간 IL2Rb의 아미노산 서열, (서열번호: 3)은 또한 수탁 번호 CR456506에서 찾을 수 있다.
서열번호:3
본원에 사용된 바와 같은 용어 "투여," "투여하는," "치료하는," 및 "치료"는, 동물, 인간, 실험 대상체, 세포, 조직, 기관, 또는 생물학적 유체에 적용될 때, 외인성 약제, 치료제, 진단제, 또는 조성물과 동물, 인간, 대상체, 세포, 조직, 기관, 또는 생물학적 유체의 접촉을 의미한다. 세포의 치료는 시약과 세포의 접촉, 뿐만 아니라 시약과 유체의 접촉을 포함하며, 여기서 유체는 세포와 접촉한다. 용어 "투여" 및 "치료"는 또한 시약, 진단제, 결합 화합물에 의한, 또는 또 다른 세포에 의한 예를 들어, 세포의 시험관내 및 생체외 처리를 의미한다. 본원에서 용어 "대상체"는 임의의 유기체, 바람직하게는 동물, 보다 바람직하게는 포유동물(예를 들어, 래트, 마우스, 개, 고양이, 토끼), 가장 바람직하게는 인간을 포함한다. 임의의 질환 또는 장애를 치료하는 것은 일 측면에서 질환 또는 장애를 개선하는 것(즉, 질환 또는 이의 임상 증상 중 적어도 하나의 발달을 늦추거나 저지하거나 줄이는 것)을 지칭한다. 또 다른 측면에서, "치료하다," "치료하는," 또는 "치료"는 환자에 의해 인식가능하지 않을 수 있는 것들을 포함하여 적어도 하나의 신체적 매개변수를 완화하거나 개선하는 것을 지칭한다. 또한 또 다른 측면에서, "치료하다," "치료하는," 또는 "치료"는 질환 또는 장애를, 신체적으로, (예를 들어, 인식가능한 증상의 안정화), 생리학적으로, (예를 들어, 신체적 매개변수의 안정화), 또는 둘 다로 조절하는 것을 지칭한다. 또한 또 다른 측면에서, "치료하다," "치료하는," 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 발병, 또는 발달 또는 진행을 막거나 지연시키는 것을 지칭한다.
본 개시내용의 맥락에서 용어 "대상체"는 포유동물, 예를 들어, 영장류, 바람직하게는 고등 영장류, 예를 들어, 인간(예를 들어, 본원에 기재된 장애를 갖거나, 가질 위험이 있는 환자)이다.
본원에서 용어 "암" 또는 "종양"은 당업계에서 이해되는 바와 같이 가장 넓은 의미를 가지며 전형적으로 조절되지 않은 세포 성장을 특성으로 하는 포유동물에서의 생리학적 상태를 지칭한다. 본 개시내용의 맥락에서, 암은 특정 유형 또는 위치에 제한되지 않는다.
용어 "종양 연관 항원(TAA)"은 표적 종양 상에서 발현되는 항원이며, 여기서 항체 또는 항체의 항원 결합 단편은 해당 TAA에 특이적으로 결합하고 지시된다. 예를 들어, 본원에 기재된 TAA는 PD-L1이고 이 항원에 대해 생겨난 항체는 WO 2016/000619에 개시되어 있다.
본 개시내용의 맥락에서, 아미노산 서열을 언급할 때, 용어 "보존적 치환"은 IL15 작제물의 화학적, 물리적 및/또는 기능적 특성, 예를 들어 IL15 신호전달 경로에 결합하고 활성화시키는 능력을 실질적으로 변경하지 않는 새로운 아미노산에 의한 원래 아미노산의 치환을 의미한다. 구체적으로, 아미노산의 통상의 보존적 치환은 당업계에 잘 알려져 있고 아래에 제시되어 있다.
표 1 -
예시적인 아미노산 치환
본원에 사용된 바와 같은 용어 "놉-인투-홀(knob-into-hole)" 기술은 공간적 돌기(놉)를 하나의 폴리펩티드에 도입하고 구멍 또는 공동(홀)을 이들이 상호작용하는 계면에서 다른 폴리펩티드에 도입함으로써 시험관내 또는 생체내에서 함께 2 개의 폴리펩티드의 쌍형성을 지시하는 아미노산을 지칭한다. 예를 들어, 놉-인투-홀은 항체의 Fc:Fc 결합 계면, CL:CHI 계면 또는 VH/VL 계면에 도입되었다(예를 들어, US 2011/0287009, US2007/0178552, WO 96/027011, WO 98/050431, 및 Zhu 등, 1997, Protein Science 6:781-788 참조). 일부 구현예에서, 놉-인투-홀은 특이적 IL15 작제물의 발현 동안 함께 2 개의 상이한 중쇄의 정확한 쌍형성을 보장한다. 예를 들어, Fc 영역에 놉-인투-홀 아미노산을 갖는 IL15 작제물은 IL15 작제물의 제1 분자 및 IL15 작제물의 제2 분자를 추가로 포함할 수 있으며, 여기서 이들 2 개의 분자는 놉 인투 홀 상호작용을 통해 적어도 부분적으로 조립된다.
"놉-인투-홀" 기술의 맥락에서 본원에 사용된 바와 같은 용어 "놉"은 폴리펩티드가 또 다른 폴리펩티드와 상호작용하는 계면에서 돌기(놉)를 폴리펩티드에 도입하는 아미노산 변화를 지칭한다. 일부 구현예에서, 다른 폴리펩티드는 홀 돌연변이를 갖는다.
"놉-인투-홀"의 맥락에서 본원에 사용된 바와 같은 용어 "홀"은 폴리펩티드가 또 다른 폴리펩티드와 상호작용하는 계면에서 구멍 또는 공동(홀)을 폴리펩티드에 도입하는 아미노산 변화를 지칭한다. 일부 구현예에서, 다른 폴리펩티드는 놉 돌연변이를 갖는다.
퍼센트 서열 동일성 및 서열 유사성을 결정하는 데 적합한 알고리즘을 예는 BLAST 알고리즘이며, 각각 Altschul 등, Nuc. Acids Res. 25:3389-3402, 1977; 및 Altschul 등, J. Mol. Biol. 215:403-410, 1990에 기재되어 있다. BLAST 분석을 수행하기 위한 소프트웨어는 미국 국립생물공학정보센터를 통해 공개적으로 이용가능하다. 이 알고리즘은 먼저 질의 서열에서 길이 W의 짧은 단어를 식별하여 높은 점수 서열쌍(HSP)을 식별하는 것을 수반하며, 이는 데이터베이스 서열에서 동일한 길이의 단어와 정렬될 때 일부 양의 값의 임계값 점수 T와 일치하거나 충족시킨다. T는 이웃 단어 점수 임계값을 지칭한다. 이러한 초기 이웃 단어 히트(hit)는 검색을 개시하여 이들을 함유하는 더 긴 HSP를 찾기 위한 값으로 작용한다. 단어 히트는 누적 정렬 점수가 증가될 수 있는 한 각각의 서열을 따라 양방향으로 확장된다. 누적 점수는 뉴클레오티드 서열의 경우, 매개변수 M(일치하는 잔기 쌍에 대한 보상 점수; 항상 > 0) 및 N(불일치 잔기에 대한 패널티 점수; 항상 < 0)을 사용하여 계산된다. 아미노산 서열의 경우, 점수 행렬을 사용하여 누적 점수를 계산한다. 각 방향으로 단어 히트의 확장은 누적 정렬 점수가 그의 최대 달성된 값에서 양 X만큼 떨어지는 경우; 하나 이상의 음의 점수 잔기 정렬의 누적으로 인해, 누적 점수가 0 이하로 주어지는 경우; 또는 어느 한 서열의 끝에 도달한 경우 중단된다. BLAST 알고리즘 매개변수 W, T, 및 X는 정렬의 민감도 및 속도를 결정한다. BLASTN 프로그램(뉴클레오티드 서열의 경우)은 기본값으로서 단어 길이(W) 11, 기댓값(E) 또는 10, M=5, N=-4 및 두 가닥의 비교를 사용한다. 아미노산 서열의 경우, BLAST 프로그램은 기본값으로서 단어 길이 3, 및 기댓값(E) 10, 및 BLOSUM62 점수 행렬(Henikoff 및 Henikoff, (1989) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 10915 참조) 정렬(B) 50, 기댓값(E) 10, M=5, N=-4, 및 두 가닥의 비교를 사용한다.
BLAST 알고리즘은 또한 2 개 서열 사이의 유사성의 통계 분석을 수행한다(예를 들어, Karlin 및 Altschul, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:5873-5787, 1993 참조). BLAST 알고리즘에 의해 제공된 유사성의 한가지 척도는 최소 합계 확률(P(N))이며, 이는 2 개 뉴클레오티드 또는 아미노산 서열 사이의 일치가 우연히 발생할 확률을 나타낸다. 예를 들어, 핵산은 테스트 핵산과 참조 핵산의 비교에서 최소 합계 확률이 약 0.2 미만, 보다 바람직하게는 약 0.01 미만, 가장 바람직하게는 약 0.001 미만인 경우 참조 서열과 유사한 것으로 간주된다.
2 개 아미노산 서열 사이의 퍼센트 동일성은 또한 E. Meyers 및 W. Miller, Comput. Appl. Biosci. 4: 11-17, (1988)의 알고리즘을 사용하여 결정될 수 있으며, 이는 PAM120 가중 잔기 표, 갭 길이 패널티 12 및 갭 패널티 4를 사용하여 ALIGN 프로그램(버전 2.0)에 통합되었다. 또한, 2 개 아미노산 서열 사이의 퍼센트 동일성은 Needleman 및 Wunsch, J. Mol. Biol. 48:444-453, (1970)을 사용하여 결정될 수 있으며, 이 알고리즘은 BLOSUM62 매트릭스 또는 PAM250 매트릭스, 및 갭 가중치 16, 14, 12, 10, 8, 6, 또는 4 및 길이 가중치 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6을 사용하여 GCG 소프트웨어 패키지의 GAP 프로그램에 통합되었다.
용어 "핵산"은 본원에서 용어 "폴리뉴클레오티드"와 상호교환가능하게 사용되며 데옥시리보뉴클레오티드 또는 리보뉴클레오티드 및 단일- 또는 이중-가닥 형태의 이의 중합체를 지칭한다. 용어는 알려진 뉴클레오티드 유사체 또는 변형된 백본 잔기 또는 연결을 함유하는 핵산을 포함하며, 합성, 자연 발생, 및 비자연 발생이고, 참조 핵산과 유사한 결합 특성을 갖고, 참조 뉴클레오티드와 유사한 방식으로 대사된다. 이러한 유사체의 예는 포스포로티오에이트, 포스포라미데이트, 메틸 포스포네이트, 키랄-메틸 포스포네이트, 2-O-메틸 리보뉴클레오티드, 펩티드-핵산(PNA)을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
용어 "작동가능하게 연결된" 또는 핵산의 맥락에서 2 개 이상의 폴리뉴클레오티드(예를 들어, DNA) 세그먼트 사이의 기능적 관계를 지칭한다. 전형적으로, 이는 전사 조절 서열과 전사된 서열의 기능적 관계를 지칭한다. 예를 들어, 프로모터 또는 인핸서 서열은 적절한 숙주 세포 또는 다른 발현 시스템에서 코딩 서열의 전사를 자극하거나 조절하는 경우 코딩 서열에 작동가능하게 연결된다. 일반적으로, 전사된 서열에 작동가능하게 연결된 프로모터 전사 조절 서열은 전사된 서열에 물리적으로 인접하며, 즉, 이들은 시스-작용한다. 그러나, 인핸서와 같은 일부 전사 조절 서열은 이들이 전사를 향상시키는 코딩 서열에 물리적으로 인접하거나 가깝게 위치할 필요가 없다.
용어 "링커" "연결된, "에 연결된" 또는 "연결되는"은 2 개의 폴리펩티드 사이에 삽입되어 함께 결합시키는 적어도 2 개의 아미노산의 폴리펩티드(단백질)를 지칭한다. 링커는 절단가능하지 않을 수 있거나 프로테아제 활성화가능(절단가능) 모이어티를 가질 수 있다. 링커의 예는 아래 표 3 및 표 4에 제시되어 있다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 제형화된, 본원에 기재된 IL15 작제물을 포함하는 조성물, 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 조성물을 제공한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용되는 부형제"는 생리학적으로 호환성인 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 등장성제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 부형제는 (예를 들어 주사 또는 주입에 의한) 정맥내, 근육내, 피하, 비경구, 직장, 척수 또는 표피 투여에 적합할 수 있다.
본원에 개시된 조성물은 다양한 형태일 수 있다. 이들은 예를 들어, 액체, 반고체 및 고체 투여 형태, 예컨대 액체 용액(예를 들어, 주사용 및 주입 용액), 분산액 또는 현탁액, 리포솜, 및 좌제를 포함한다. 적합한 형태는 의도된 투여 방식 및 치료 적용에 따라 달라진다. 전형적인 적합한 조성물은 주사용 또는 주입 용액 형태이다. 한 가지 적합한 투여 방식은 비경구(예를 들어, 정맥내, 피하, 복강내, 근육내)이다. 일부 구현예에서, IL15 작제물은 정맥내 주입 또는 주사에 의해 투여된다. 특정 구현예에서, IL15 작제물은 근육내 또는 피하 주사에 의해 투여된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료적 유효량"은 질환, 또는 질환 또는 장애의 임상 증상 중 적어도 하나를 치료하기 위해 대상체에게 투여될 때, 질환, 장애, 또는 증상에 대한 이러한 치료 효과를 나타내기에 충분한 IL15 작제물의 양을 지칭한다. "치료적 유효량"은 IL15 작제물, 질환, 장애, 및/또는 질환 또는 장애의 증상, 질환, 장애, 및/또는 질환 또는 장애의 증상의 중증도, 치료될 대상체의 연령, 및/또는 치료될 대상체의 체중으로 달라질 수 있다. 적절한 양은 임의의 주어진 경우에 당업자에게 명백할 수 있거나 일상적인 실험으로 결정될 수 있다. 조합 요법의 경우에, "치료적 유효량"은 질환, 장애 또는 병태의 효과적인 치료를 위한 조합 대상의 총 양을 지칭한다.
용어 "조합 요법"은 본 개시내용에 기재된 치료적 병태 또는 장애를 치료하기 위한 2 개 이상의 치료제의 투여를 지칭한다. 이러한 투여는 실질적으로 동시 방식으로 이들 치료제의 동시 투여를 포함한다. 이러한 투여는 또한 각 활성 성분에 대해 다중으로, 또는 별도의 용기(예를 들어, 캡슐, 분말, 및 액체)로 동시 투여를 포함한다. 분말 및/또는 액체는 투여 전에 원하는 용량으로 재구성되거나 희석될 수 있다. 또한, 이러한 투여는 또한 대략적으로 동시에 또는 상이한 시간에 각 유형의 치료제를 순차적 방식으로 사용하는 것을 포함한다. 어느 한 경우에, 치료 레지멘은 본원에 기재된 병태 또는 장애를 치료하는 데 있어서 약물 조합의 유익한 효과를 제공할 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, 어구 "와 조합하여"는 IL15 작제물이 추가의 치료제의 투여와 동시에, 직전에, 또는 직후에 대상체에게 투여됨을 의미한다. 특정 구현예에서, IL15 작제물은 추가의 치료제와 동시 제형으로 투여된다.
상세한 설명
본 개시내용은 IL15 신호전달 경로에 결합하고 활성화시키는 IL15 작제물을 제공한다. 또한, 본 개시내용은 바람직한 약동학 특성 및 다른 바람직한 속성을 가지며, 따라서 암의 가능성을 줄이거나 암을 치료하는 데 사용될 수 있는 IL15 작제물을 제공한다. 본 개시내용은 추가로 IL15 작제물을 포함하는 약제학적 조성물 및 암 및 연관된 장애의 예방 및 치료를 위한 IL15 작제물의 이러한 약제학적 조성물의 제조 및 사용 방법을 제공한다.
본 개시내용의 다른 IL15 작제물은 아미노산 또는 아미노산을 암호화하는 핵산이 변형된 것들을 포함하지만; 표 2에 기재된 서열에 대해 적어도 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 99% 퍼센트 동일성을 갖는다. 일부 측면에서, 실질적으로 동일한 치료적 활성을 유지하면서, 표 2에 기재된 서열과 비교할 때 1, 2, 3, 4 또는 5 개 이하의 아미노산이 변형된 아미노산 서열의 변화를 포함한다.
표 2
링커
또한 IL15 작제물의 폴리펩티드 쇄의 도메인 및/또는 영역은 다양한 길이의 링커 영역을 함유할 수 있음이 이해된다. 일부 구현예에서, IL15 작제물 도메인은 링커 영역에 의해 서로 분리된다. 예를 들어, IL15Ra-(링커)-IL15. 일부 측면에서, 링커는 프로테아제 활성화가능(절단가능) 모이어티를 함유할 수 있다.
일부 구현예에서, 아미노산 글리신 및 세린은 링커("GS" 링커)의 아미노산을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 링커는 표 3의 링커 또는 이의 임의의 조합일 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
표 3
다른 구현예에서 링커는 프로테아제 활성화가능(절단가능) 모이어티를 함유한다. 특정 구현예에서, 프로테아제 활성화가능 모이어티는 표 4의 링커 또는 이의 임의의 조합일 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 표 5는 대표적인 작제물의 맥락에서 프로테아제 활성화가능 모이어티의 배치를 나타낸다.
표 4
표 5
Fc 영역
또한 다른 측면에서, Fc 영역은 적어도 하나의 아미노산 잔기를 상이한 아미노산 잔기로 대체하여 효과기 기능을 변경함으로써 변경된다. 예를 들어, 하나 이상의 아미노산은 Fc 영역이 효과기 리간드에 대한 변경된 친화성을 갖도록 상이한 아미노산 잔기로 대체될 수 있다. 친화성이 변경된 효과기 리간드는 예를 들어, Fc 수용체 또는 보체의 C1 구성요소일 수 있다. 이 접근법은 예를 들어, Winter 등의 미국 특허 번호 5,624,821 및 5,648,260에 기재되어 있다.
또 다른 측면에서, 하나 이상의 아미노산 잔기는 Fc 영역이 C1q 결합을 변경하고/하거나 보체 의존적 세포독성(CDC)을 감소시키거나 제거하도록 하나 이상의 상이한 아미노산 잔기로 대체될 수 있다. 이 접근법은 예를 들어, Idusogie 등의 미국 특허 번호 6,194,551에 기재되어 있다.
또한 또 다른 측면에서, 하나 이상의 아미노산 잔기는 변화되어 Fc 영역이 보체를 고정하는 능력은 변경시킨다. 이 접근법은 예를 들어, Bodmer 등의 간행물 WO 94/29351에 기재되어 있다. 구체적 측면에서, 본 개시내용의 IL15 작제물의 하나 이상의 아미노산은 IgG1 서브클래스 및 카파 이소형에 대해 하나 이상의 동종이인자형 아미노산 잔기로 대체된다. 동종이인자형 아미노산 잔기는 또한 Jefferis 등, MAbs. 1:332-338 (2009)에 의해 기재된 바와 같이 IgG1, IgG2, 및 IgG3 하위클래스의 중쇄 불변 영역 뿐만 아니라 카파 이소형의 중쇄 불변 영역을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
또 다른 측면에서, ADCC의 감소가 바람직한 경우, IgG4의 Fc 영역은 많은 이전 보고서에서 보통의 ADCC만 갖고 CDC 이펙터 기능이 거의 없는 것으로 보여졌다(Moore G L, 등 2010 MAbs, 2:181-189). 그러나, 천연 IgG4는 산성 완충액에서와 같은 스트레스 조건에서 또는 증가하는 온도 하에 덜 안정한 것으로 밝혀졌다(Angal, S. 1993 Mol Immunol, 30:105-108; Dall'Acqua, W. 등, 1998 Biochemistry, 37:9266-9273; Aalberse 등 2002 Immunol, 105:9-19). 감소된 ADCC는 FcγR 결합 또는 C1q 결합 활성을 감소시키는 변경의 조합으로 조작된 IgG4 Fc에 IL5 작제물을 작동가능하게 연결하여, ADCC 및 CDC 효과기 기능을 줄이거나 제거함으로써 달성될 수 있다. IL15 작제물의 물리화학적 특성을 생물학적 치료제로서 고려하면, IgG4의 덜 바람직하고 고유한 특성 중 하나는 용액에서 2 개의 중쇄의 동적 분리이다(Van der Neut Kolfschoten M, 등 2007 Science, 317:1554-157). 위치 228(EU 넘버링 시스템)에서 세린에서 프롤린으로의 돌연변이는 IgG4 중쇄 분리에 대한 억제를 보였다(Angal, S. 1993 Mol Immunol, 30:105-108; Aalberse 등 2002 Immunol, 105:9-19). 힌지 및 γFc 영역에서 아미노산 잔기 중 일부는 Fcγ 수용체와의 Fc 영역 상호작용에 영향을 미치는 것으로 보고되었다(Chappel S M, 등 1991 Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88:9036-9040; Mukherjee, J. 등, 1995 FASEB J, 9:115-119; Armour, K. L. 등 1999 Eur J Immunol, 29:2613-2624; Clynes, R. A. 등, 2000 Nature Medicine, 6:443-446; Arnold J. N., 2007 Annu Rev immunol, 25:21-50). 또한, 인간 집단에서 일부 드물게 발생하는 IgG4 이소형은 또한 상이한 물리화학적 특성을 도출할 수 있다(Brusco, A. 등 1998 Eur J Immunogenet, 25:349-55; Aalberse 등 2002 Immunol, 105:9-19). 낮은 ADCC 및 CDC를 갖지만 안정성이 우수한 IL15 작제물을 생성하기 위해, 인간 IgG4의 힌지 및 Fc 영역을 변형시키고 다수의 변경을 도입하는 것이 가능하다. 이러한 변형된 IgG4 Fc 분자는 Li 등의 미국 특허 번호 8,735,553의 서열번호: 83-88에서 찾을 수 있다.
Fc 도메인은 "놉-인투-홀" 기술을 제공하고 시험관내 또는 생체내에서 함께 2 개의 폴리펩티드의 쌍형성을 지시하기 위해 아미노산 변화를 통해 변형될 수 있다. 예를 들어, 인간 IgG1 Fc에서 "놉-인-홀" 돌연변이는 이종이량체 형성을 용이하게 하기 위해 도입되었다(Ridgway 등, Prot. Eng. 1996 9:617-621). 게다가, 놉-인투-홀은 항체의 Fc:Fc 결합 계면, CL:CHI 계면 또는 VH/VL 계면에 도입되었다(예를 들어, US 2011/0287009, US2007/0178552, WO 96/027011, WO 98/050431, 및 Zhu 등, 1997, Protein Science 6:781-788 참조). 일부 구현예에서, 놉-인투-홀은 특이적 IL15 작제물을 생성하기 위해 함께 2 개의 상이한 중쇄의 정확한 쌍형성을 보장한다.
IL15 작제물 생산
IL15 작제물은 재조합 발현 또는 화학적 합성을 포함하나 이에 제한되지 않는 당업계에 알려진 임의의 수단에 의해 생산될 수 있다. 재조합 발현은 당업계에 알려진 임의의 적절한 숙주 세포, 예를 들어, 포유동물 숙주 세포, 박테리아 숙주 세포, 효모 숙주 세포, 곤충 숙주 세포 등으로부터 유래될 수 있다.
또한 본 개시내용에는 IL15 작제물을 생산하기 위한 발현 벡터 및 숙주 세포가 제공된다. 발현 벡터의 선택은 벡터가 발현될 의도된 숙주 세포에 따라 달라진다. 전형적으로, 발현 벡터는 IL15 작제물을 암호화하는 폴리뉴클레오티드에 작동가능하게 연결된 프로모터 및 다른 조절 서열(예를 들어, 인핸서)을 함유한다. 일부 측면에서, 유도성 프로모터는 유도성 조건의 제어 하에 있는 경우를 제외하고 삽입된 서열의 발현을 방지하기 위해 이용된다. 유도성 프로모터는 예를 들어, 아라비노스, lacZ, 메탈로티오네인 프로모터 또는 열 충격 프로모터를 포함한다. 형질전환된 유기체의 배양믈은 발현 산물이 숙주 세포에 의해 더 잘 용인되는 코딩 서열에 대해 집단을 편향시키지 않고 비유도성 조건 하에 확장될 수 있다. 프로모터 이외에, 다른 조절 요소가 또한 IL15 작제물의 효율적인 발현에 필요하거나 바람직할 수 있다. 이들 요소는 전형적으로 ATG 개시 코돈 및 인접한 리보솜 결합 부위 또는 다른 서열을 포함한다. 게다가, 발현의 효율은 사용시 세포 시스템에 적절한 인핸서의 포함에 의해 향상될 수 있다(예를 들어, Scharf 등, Results Probl. Cell Differ. 20:125, 1994; 및 Bittner 등, Meth. Enzymol., 153:516, 1987 참조). 예를 들어, SV40 인핸서 또는 CMV 인핸서는 포유동물 숙주 세포에서 발현을 증가시키는 데 사용될 수 있다.
IL15 작제물을 보유하고 발현하기 위한 숙수 세포는 원핵 또는 진핵일 수 있다. 이. 콜라이(E. coli)는 본 개시내용의 폴리뉴클레오티드를 클로닝하고 발현하는 데 유용한 하나의 원핵 숙주이다. 사용하기에 적합한 다른 미생물 숙주는 바실루스 서브틸리스(Bacillus subtilis)와 같은 바실루스(bacilli), 및 살모넬라(Salmonella), 세라티아(Serratia), 및 다양한 슈도모나스(Pseudomonas) 종과 같은 다른 장내세균을 포함한다. 이들 원핵 숙주에서, 또한 발현 벡터를 만들 수 있으며, 이는 전형적으로 숙주 세포와 호환성인 발현 제어 서열(예를 들어, 복제 기점)을 함유한다. 게다가, 락토스 프로모터 시스템, 트립토판(trp) 프로모터 시스템, 베타-락타마제 프로모터 시스템, 또는 파지 람다로부터의 프로모터 시스템과 같은, 임의의 수의 다양한 잘 알려진 프로모터가 존재할 것이다. 프로모터는 전형적으로 임의적으로 작동 서열로 발현을 제어하고, 전사 및 번역을 개시 및 완료하기 위한 리보솜 결합 부위 서열 등을 갖는다. 효모와 같은 다른 미생물이 또한 IL15 작제물을 발현하는 데 이용될 수 있다. 배큘로바이러스 벡터와 조합된 곤충 세포가 또한 사용될 수 있다.
다른 측면에서, 포유동물 숙주 세포는 본 개시내용의 IL15 작제물을 발현하고 생산하는 데 사용된다. 예를 들어, 이들은 외인성 발현 벡터를 보유하는 포유동물 세포주일 수 있다. 이들은 임의의 정상 사멸 또는 정상 또는 비정상 불멸 동물 또는 인간 세포를 포함한다. 예를 들어, CHO 세포주, 다양한 COS 세포주 및 HEK 293 세포를 포함하는, 온전한 폴리펩티드를 분비할 수 있는 여러 적합한 숙주 세포주가 개발되었다. 폴리펩티드를 발현하기 위한 포유동물 조직 세포 배양물의 사용은 일반적으로 예를 들어, Winnacker, From Genes to Clones, VCH Publishers, NY, N.Y., 1987에서 논의되고 있다. 포유동물 숙주 세포에 대한 발현 벡터는 복제 기점, 프로모터, 및 인핸서와 같은 발현 제어 서열(예를 들어, Queen 등, Immunol. Rev. 89:49-68, 1986 참조), 및 리보솜 결합 부위, RNA 스플라이스 부위, 폴리아데닐화 부위, 및 전사 종결자 서열과 같은 필요한 처리 정보 부위를 포함할 수 있다. 이러한 발현 벡터는 일반적으로 포유동물 유전자 또는 포유동물 바이러스로부터 유래된 프로모터를 함유한다. 적합한 프로모터는 구성적, 세포 유형-특이적, 단계-특이적, 및/또는 조정가능 또는 조절가능할 수 있다. 유용한 프로모터는 메탈로티오네인 프로모터, 구성적 아데노바이러스 주요 후기 프로모터, 덱사메타손-유도성 MMTV 프로모터, SV40 프로모터, MRP polIII 프로모터, 구성적 MPSV 프로모터, 테트라사이클린-유도성 CMV 프로모터(예컨대 인간 급초기 CMV 프로모터), 구성적 CMV 프로모터, 및 당업계에 알려진 프로모터-인핸서 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
치료 방법
본 개시내용의 IL15 작제물은 암, 염증 또는 면역 장애의 치료 방법을 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 적용에 유용하다.
일 측면에서, 본 개시내용은 암을 치료하는 방법을 제공한다. 특정 측면에서, 방법은 유효량의 IL15 작제물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 암은 위암, 결장암, 췌장암, 유방암, 두경부암, 신장암, 간암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 난소암, 피부암, 중피종, 림프종, 백혈병, 골수종 및 육종을 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
본원에 개시된 바와 같은 IL15 작제물은 비경구, 폐내, 및 비강내를 포함하는 임의의 적합한 수단에 의해 투여될 수 있고, 바람직한 경우 국소 치료를 위해, 병변내 투여될 수 있다. 비경구 주입은 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내, 또는 피하 투여를 포함한다. 투약은 임의의 적합한 경로에 의해, 예를 들어 부분적으로 투여가 단기인지 만성인지 여부에 따라, 정맥내 또는 피하 주사와 같은 주사에 의해 이루어질 수 있다. 다양한 시점에 걸친 단일 또는 다중 투여, 볼루스 투여, 및 펄스 주입을 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 투약 일정이 본원에서 고려된다.
본 개시내용의 IL15 작제물은 우수한 의료 관행과 일치하는 방식으로 제형화, 투약, 및 투여될 수 있다. 이 맥락에서 고려할 인자는 치료될 특정 장애, 치료될 특정 포유동물, 개별 환자의 임상 상태, 장애 원인, 제제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 일정, 및 의료 종사자에게 알려진 다른 인자를 포함한다. IL15 작제물은 반드시는 아니지만, 문제의 장애를 예방하거나 치료하는 데 현재 사용되는 하나 이상의 제제로 임의적으로 제형화된다. 유효량의 이러한 다른 제제는 제형에 존재하는 IL15 작제물의 양, 장애 또는 치료의 유형, 및 상기 논의된 다른 인자에 따라 달라진다. 이들은 일반적으로 본원에 기재된 것과 동일한 투여량 및 투여 경로, 또는 본원에 기재된 투여량의 약 1 내지 99%, 또는 경험적으로/임상적으로 적절한 것으로 결정된 임의의 투여량 및 임의의 경로로 사용된다.
질환의 예방 또는 치료를 위해, 개시내용의 IL15 작제물의 적절한 투여량은 치료될 질환의 유형, 질환의 중증도 및 과정, IL15 작제물이 예방적 또는 치료적 목적을 위해 투여되는지 여부, 이전 요법, 환자의 임상 병력 및 IL15 작제물에 대한 반응, 및 주치의의 재량에 따라 달라질 것이다. IL15 작제물은 한번에 또는 일련의 치료에 걸쳐 환자에게 안정하게 투여된다. 질환의 유형 및 중증도에 따라, 약 1 μg/kg 내지 100 mg/kg의 IL15 작제물이 예를 들어, 1 회 이상의 개별 투여이든, 또는 연속 주입이든 환자에게 투여하기 위한 초기 후보 투여량일 수 있다. 하나의 전형적인 일일 투여량은 상기 언급된 인자에 따라, 약 1 μg/kg 내지 100 mg/kg 이상의 범위일 수 있다. 수일 이상에 걸친 반복 투여의 경우, 병태에 따라, 치료는 일반적으로 원하는 질환 증상 억제가 발생할 때까지 지속될 것이다. 이러한 용량은 간헐적으로, 예를 들어 매주 또는 3주마다 투여될 수 있다(예를 들어 환자가 약 2 내지 약 20 회, 또는 예를 들어 약 6 회 용량의 IL15 작제물을 받도록 한다). 초기 더 높은 로딩 용량, 이어서 1 회 이상 더 낮은 용량이 투여될 수 있다. 그러나, 다른 투여량 레지멘이 유용할 수 있다. 이 요법의 진행은 통상적인 기술 및 검정에 의해 용이하게 모니터링된다.
조합 요법
일 측면에서, 본 개시내용의 IL15 작제물은 다른 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 본 개시내용의 IL15 작제물과 사용될 수 있는 다른 치료제는 화학요법제(예를 들어, 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 제제; (예를 들어 Abraxane®), 도세탁셀; 카르보플라틴; 토포테칸; 시스플라틴; 이리노테칸, 독소루비신, 레날리도미드, 5-아자시티딘, 이포스파미드, 옥살리플라틴, 페메트렉세드 이나트륨, 사이클로포스파미드, 에토포시드, 데시타빈, 플루다라빈, 빈크리스틴, 벤다무스틴, 클로람부실, 부술판, 젬시타빈, 멜팔란, 펜토스타틴, 미토잔트론, 페메트렉세드 이나트륨), 티로신 키나제 억제제(예를 들어, 에를로티닙), 멀티키나제 억제제(예를 들어, 시트라바티닙), CD-20 표적화제(예를 들어, 리툭시맙, 오파투무맙), CD52 표적화제(예를 들어, 아렘투주맙), 프레드니솔론, 레날리도미드, Bcl-2 억제제(예를 들어, 오블리메르센 나트륨), 오로라 키나제 억제제, 프로테아좀 억제제(예를 들어, 보르테조밉), MEK 억제제(예를 들어, ABT-348), JAK-2 억제제(예를 들어, INCB018424), mTOR 억제제(예를 들어, 템시롤리무스, 에베롤리무스), BCR/ABL 억제제(예를 들어, 이마티닙)를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
일 측면에서, 본 개시내용의 IL15 작제물은 면역 체크포인트 제제와 조합하여 투여된다. 비제한적으로, 면역 체크포인트 제제는 PD-1, PD-L1, PD-L2, TIM3, LAG-3, OX40 또는 TIGIT 항체일 수 있다. 일 측면에서, 항-PD1 항체는 티슬렐리주맙일 수 있다. 일 측면에서, 항-PD1 항체는 오시페를리맙 또는 티슬렐리주맙 및 오시페를리맙의 조합일 수 있다.
또 다른 측면에서, IL15는 세포 요법으로 투여되어, 환자에게 세포 요법의 투여 전, 도중 또는 후에 투여될 때 T-세포 또는 NK 세포와 같은 면역 세포에 유익한 효과를 제공한다. 항-CD19 키메라 항원 수용체(CAR)를 함유하는 NK 세포의 경우, NK 세포 기능 및 지속성을 지원하기 위해 IL15 융합 이식유전자가 도입되었다(Kaufman 등, Blood 2018 v.32, supp. 1, 4541). NK 세포에 도입된 EGFR CAR은 교모세포종 모델에서 효능을 촉진하기 위해 IL15 작제물과 조합하여 투여되었다(Ma 등, Cancer Res., 2021 81(13) 3635-48). CD123 CAR로 형질도입된 NK92 세포는 급성 골수성 백혈병(AML)을 표적하도록 설계되었다. 레트로바이러스 벡터는 생체내에서 NK 세포 지속성을 증가시키는 인간 Il-15의 구성적 발현을 위한 이식유전자 카세트를 도입하는 데 사용되었다(Morgan 등, Viruses 2021 13(7): 1365).
약제학적 조성물 및 제형
또한 IL15 작제물을 포함하는 약제학적 제형을 포함한 조성물이 제공된다. 특정 구현예에서, 조성물은 하나 이상의 IL15 작제물, 또는 하나 이상의 IL15 작제물을 암호화하는 서열을 포함하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 이러한 조성물은 당업계에 잘 알려진 완충제를 포함하는 약제학적으로 허용되는 부형제와 같은 적합한 담체를 추가로 포함할 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 IL15 작제물의 약제학적 제형은 원하는 순도를 갖는 이러한 IL15 작제물을 동결건조된 제형 또는 수용액 형태의 하나 이상의 임의적인 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 제조된다(Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)). 약제학적으로 허용되는 담체는 일반적으로 이용되는 투여량 및 농도에서 수용자에게 무독성이고, 포스페이트, 시트레이트, 및 다른 유기산과 같은 완충제; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함하는 산화방지제; 방부제(예컨대 옥타데실디메틸벤질 염화암모늄; 염화헥사메토늄; 염화벤즈알코늄; 염화벤즈에토늄; 페놀, 부틸 또는 벤질 알코올; 알킬 파라벤 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레소르시놀; 사이클로헥사놀; 3-펜타놀; 및 m-크레솔); 저분자량(약 10 개 미만 잔기) 폴리펩티드; 혈청 알부민, 젤라틴, 또는 면역글로불린과 같은 단백질; 폴리비닐피롤리돈과 같은 친수성 중합체; 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌, 또는 리신과 같은 아미노산; 단당류, 다당류, 및 글루코스, 만노스, 또는 덱스트린을 포함하는 다른 탄수화물; EDTA와 같은 킬레이트화제; 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨과 같은 당; 나트륨과 같은 염-형성 반대 이온; 금속 복합체(예를 들어 Zn-단백질 복합체); 및/또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)과 같은 비이온성 계면활성제를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 본원에서 예시적인 약제학적으로 허용되는 담체는 간질 약물 분산제 예컨대 가용성 중성-활성 히알루로니다제 당단백질(sHASEGP), 예를 들어, 인간 가용성 PH-20 히알루로니다제 당단백질, 예컨대 rHuPH20(HYLENEX®, Baxter International, Inc.)을 추가로 포함한다. rHuPH20을 포함하는 특정 예시적인 sHASEGP 및 사용 방법은 미국 특허 번호 US 7,871,607 및 2006/0104968에 기재되어 있다. 일 측면에서, sHASEGP는 하나 이상의 추가의 글리코사미노글리카나제 예컨대 콘드로이티나제와 조합된다.
예시적인 동결건조된 제형은 미국 특허 번호 6,267,958에 기재되어 있다. 수성 제형은 미국 특허 번호 6,171,586 및 WO2006/044908에 기재된 것들을 포함하며, 후자의 제형은 히스티딘-아세테이트 완충제를 포함한다.
지속 방출 제제가 제조될 수 있다. 지속 방출 제제의 적합한 예는 IL15 작제물을 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 포함하며, 매트릭스는 성형품, 예를 들어 필름, 또는 마이크로캡슐 형태이다. 생체내 투여에 사용될 제형은 일반적으로 멸균된다. 멸균성은 예를 들어, 멸균 여과 막을 통한 여과에 의해 용이하게 달성될 수 있다.
실시예
실시예 1: 상이한 IL15 작제물로 처리된 HH 세포주에서 포스포릴 STAT5 평가
HH 세포는 ATCC(CRL-2105)에서 수득된 인간 T 림프구/백혈병 세포주이다. 배양물은 새로운 배지를 첨가하거나 대체하여 유지하였다. 세포 배양은 2 x 105 개 세포/mL에서 시작하여 1 x 105 내지 1 x 106 개 세포/mL로 유지하였고, 배양 배지는 2-3일마다 새롭게 하였다. 사용되는 IL15는 비변경된 IL15였다. P22339는 IL15Ra의 스시(sushi) 도메인에 연결되고 Fc에 연결된 IL15의 2 개 분자로 이루어진 공개된 IL15 작제물이다(Hu 등, Sci. Rep. 2018 8:7675).
IL-15 자극
1. 세포를 PBS+0.5%BSA(Sigma, St. Louis MO) 완충액에 재현탁하고 U 96-웰 플레이트(CorningTM #3799)에 5x104 개 세포/ 25μl/ 웰로 시딩하였다.
2. 테스트 플레이트를 PBS(GIBCO #14190250, Gaithersburg MD) +0.5%BSA 완충액에서 1000nM(최종 농도) 4x 연속 희석으로 시작하여 11 회 용량으로 6x 용액으로 제조하였다. 용매를 비히클로서 준비한다.
3. 각 테스트 웰에 제조된 6x 화합물 용액 5μl를 넣고 37℃ 5% CO2에서 15분 동안 배양하였다.
포스포-STAT5(Tyr694)는 CisBioTM의 HTRF 포스포-STAT5(Tyr694) 세포 검정 키트(CisBio #64AT5PEG)를 사용하여 테스트하였다.
4. 세포 처리 후, 보충된 용해 완충액(4X) 10 μL를 첨가하고 진탕 하에 실온에서 적어도 60분 동안 배양하였다.
5. 일단 세포가 용해되면, 세포 용해물 16 μL를 Cisbio 96-웰 HTRF 검출 플레이트(Cisbio 66PL96025)로 옮기고, 미리 혼합된 HTRF 항체 4 μL를 각 웰에 첨가하였다.
6. 플레이트를 플레이트 실러로 덮고 실온에서 밤새 배양하였다.
7. 플레이트를 판독하고 형광 방출을 2 개의 상이한 파장(665nm and 620nm)에서 취하였다.
이 검정은 특이적 작제물의 활성에 관한 이해를 제공하였다. 도 15에서, 2가 작제물 B인 M43 작제물은 절단 프로테아제인 마트립타제(matriptase)의 존재 하에 IL15 및 P22339와 유사한 수준 및 곡선으로 pSTAT5 활성화를 보였다. 대조적으로, 비-마트립타제 절단된 M43은 매우 적은 활성을 보였다. 절단 전 및 절단 후에 매우 적은 활성을 보인 2가 작제물 C인 M101 작제물은 IL15에 의해 입증된 pSTAT5 활성화 수준에 도달하지 못하였다. 이 데이터는 도 16에 제시되어 있다. 작제물 A 형식인 M135는 기질 메탈로프로테아제 2(MMP2) 프로테아제가 존재하지 않을 때 거의 활성을 보이지 않았다. MMP2의 존재 하에, M135는 낮은 농도에서 P22339와 유사한 활성을 보였지만, 높은 농도에서는 그렇지 않았다(도 17). 그러나, M176(작제물 A)은 MMP2의 존재 하에 있을 때 P22339와 매우 유사한 활성화 곡선을 입증하였다(도 18). M178(작제물 A)은 기질 메탈로프로테아제 9(MMP9)의 존재 하에 높은 활성 및 기질 메탈로프로테아제 14(MMP14)의 존재 하에 중간급 활성을 입증하였으며, 이는 MMP14가 이 특이적 작제물에서 MMP9만큼 효과적인 프로테아제가 아니었음을 나타낸다(도 19). M181(작제물 A)은 MMP2가 부재할 때 매우 낮은 활성과 함께 MMP2의 존재 하에 매우 높은 pSTAT5 활성을 가졌다(도 20). 상이한 유형의 작제물을 사용하여, MK107(작제물 E1)은 MMP2가 부재할 때 매우 낮은 활성과 함께 MMP2의 존재 하에 매우 높은 pSTAT5 활성을 가졌다(도 21). 메탈로프로테아제가 존재하지 않을 때 매우 낮은 활성이지만, MMP2가 존재할 때 매우 높은 활성과 함께 MK137/MH7 작제물, (작제물 E3)로 유사한 결과를 보였다(도 22). 도 23(MK142, 작제물 N) 및 도 24(MK6, 작제물 F3)에서, 작제물은 메탈로프로테아제의 부재 하에 고농도에서 테스트할 때 부분적 활성을 보였지만, MMP2의 존재 하에 저농도에서 높은 활성을 보였다. MK156(작제물 N)은 MMP2의 존재 하에 우수한 활성을 보였고 프로테아제의 부재 하에 고농도에서 활성을 보였다. 이 데이터는 도 25에 제시되어 있다.
실시예 2: M07e 세포 증식 검정
M07e 세포
M07e 세포는 인간 거핵 세포주이다. M07e 세포는 Nanjing CoBioer Biosciences Co., Ltd(COBIOER #CBP60791)에서 수득하였다. 세포 배양물은 새로운 배지를 첨가하거나 대체하여 10% FBS 및 GM-CSF(10 ng/ml) 또는 IL-2(10 ng/ml)를 함유하는 RPMI 1640에서 유지하였다. 검정 배양물은 2 x 105 개 세포/mL에서 시작하여 1 x 105 내지 1 x 106 개 세포/mL에서 유지하였다. M-07e 세포는 GM-CSF, IFN-알파, IFN-베타, IFN-감마, IL-2, IL-3, IL-4, IL-6, IL-15, NGF, SCF, TNF-알파 및 TPO의 존재 하에 증식한다. IL15 시약은 실시예 1에 기재된 바와 같이 수득하였다. IL-2는 R&D Systems(#202-IL)에서 수득하였다.
IL-15 자극된 세포 증식
1. 세포를 수집하고 임의의 사이토카인이 없는 1640+10%FBS에 재현탁하고, 96-웰 플레이트에 0.8-1x104 개 세포/ 90μl/ 웰로 시딩하였다.
2. 검정 배양물을 PBS+0.5%BSA 완충액에서 1000nM(최종 농도) 4x 연속 희석으로 시작하여 9 회 용량으로 10x 용액으로 제조하였다. PBS를 희석제로서 사용하였다.
3. 제조된 10x 화합물 용액 10μl를 각 테스트 웰에 2 회 분배한다. 37℃ 5% CO2에서 72-96시간 동안 배양한다.
4. 마트립타제가 있거나 없이 P22339 또는 M181 작제물로 처리한 경우 발광 판독값은 M07e 증식 지수를 제공하였다.
도 26에 제시된 바와 같이, M181 작제물(작제물 A)은 단백질분해적으로 처리되지 않았을 때 매우 적은 증식 활성을 가졌다. 대조적으로, M181 작제물이 마트립타제로 처리되었을 때, M181 작제물은 P22339 IL15 작제물과 매우 유사한 활성을 나타냈다.
실시예 3: ICR 마우스에서 MK137/MH7의 최대 허용 용량 결정
ICR 마우스는 Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd에서 수득하였다. 암컷 ICR 마우스를 그룹당 6 마리씩 체중에 따라 13 개 그룹으로 무작위화하였다. ICR 마우스에서 각 약물의 일반적 독성학적 효과를 모니터링하기 위해 7 개 그룹의 마우스에게 단일 용량의 비히클(10mM 히스티딘, 10mM 아세트산, 240mM 수크로스, 0.02%Tween 20, pH5.5), 또는 0.3, 1 및 3 mg/kg P22339 또는 10, 30 및 100 mg/kg MK137/MH7을 복강내 주사하였다. 체중을 매일 기록하였고 마우스를 또한 연구 전반에 걸쳐 독성의 임상 징후에 대해 매일 모니터링하였다.
각 약물의 약동학(PK)을 평가하기 위해 다른 6 개 그룹의 마우스에게 단일 용량의 0.3, 1 및 3 mg/kg P22339 및 10, 30 및 100 mg/kg MK137/MH7을 동시에 복강내 주사하였다. 이의 개략도는 도 27a에 제시되어 있다. 혈액 샘플을 투여 전 및 투약 후 0.5, 2, 8, 24, 48, 72, 96, 120, 144 및 168시간에 이소플루란/산소 마취 하에 안구 후방동(retro-orbital sinus)에서 수집하였다. 상이한 용량 및 시점에서 혈청 내 P22339 및 MK137/MH7의 농도를 ELISA로 측정하였다. 항-인간 IgG1 Fc 항체는 포획 항체이고 항-인간 IL15Ra 항체는 검출 항체이다.
각 약물의 최대 허용 용량(MTD)을 결정하기 위해 모든 78 마리 마우스의 생존 시간을 기록하였다. 이 결과는 도 27b에 제시되어 있으며, 이는 MK137/MH7 작제물로 처리된 마우스가 더 나은 생존 곡선 및 제한된 체중 손실을 가짐을 나타내고(도 27c), MK137/MH7 작제물이 P22339보다 더 잘 용인됨을 입증한다. 도 27b 내에서, 사망한 유일한 마우스는 P22339를 3mpk로 투약하고 MK137/MH7을 100mpk로 투약하는 것과 연관되었고, 나머지 용량은 용인되었다. 이러한 결과로부터, MK137/MH7의 단일 볼루스 주사로서 MTD는 30 mg/kg이며, P22339의 경우 MTD로서 1 mg/kg보다 훨씬 더 높다. MK137/MH7은 P22339보다 연장된 T1/2 및 더 높은 AUC를 갖는 더 나은 PK 프로파일을 입증하였으며, 이는 P22339보다 훨씬 더 큰 치료 창을 가짐을 나타낸다. 이러한 결과는 도 28a-b에 제시되어 있다.
실시예 4: 말초 혈액 세포 및 종양 침윤 림프구에 대한 MK137/MH7의 용량-의존적 약력학 효과
암컷 C57BL/6 마우스에게 1x107 개 GL261 세포를 피하 접종하였다. 종양 부피가 대략 100-200 mm3에 도달했을 때, 동물을 그룹당 7 마리씩 종양 부피에 따라 무작위화하였다. 마우스에게 단일 용량의 비히클(10mM 히스티딘, 10mM 아세트산, 240mM 수크로스, 0.02% Tween 20, pH5.5) 또는 0.25 mg/kg P22339 또는 10 및 30 mg/kg MK137/MH7을 복강내 주사하였다. 처리 후 5일째에, 마우스를 이산화탄소를 사용하여 안락사시키고 샘플 수집을 위해 5 마리 마우스를 선택하였다.
혈액 샘플을 수집하고 추가 항체 염색에 직접 사용하였다. 종양 샘플을 가위를 사용하여 작은 조각으로 다진 다음 효소로 소화시켜 종양 침윤 림프구(TILS)를 단리하였다. 이어서 혈액 세포 및 TILS를 특정 바이오마커에 대한 형광 접합된 항체로 염색하여 유세포 분석기를 사용하여 추가 분석을 위한 NK 세포, CD8+ T 세포, CD4+ T 세포 및 Treg 세포를 식별하였다.
10 mpk로 MK137/MH7은 림프구에서 NK 백분율의 증가와 관련하여 말초 혈액 세포에서가 아니라 tils에서 유의한 생체내 PD 효과를 보였다. 도 29a-b는 말초 혈액 세포 및 TILS에서 P22339 및 MK137/MH7의 PD 효과를 나타낸다. 이 데이터는 MK137/MH7이 MK137/MH7에 대한 큰 치료 창을 나타내는 10 mpk에서 말초 혈액에서가 아니라 종양에서 유의한 PD 효과를 입증하였음을 나타낸다.
실시예 5: HT29+HH 이종이식편 모델에서 MK137/MH7의 PK/PD 상관관계
NCG 마우스는 기능적 T, B 및 NK 세포가 결여되고 대식세포 및 수지상 세포 기능이 감소된 삼중 면역결핍 마우스이다. 이러한 특성은 이들 마우스를 면역-종양학 연구를 위한 우수한 모델로 만든다. 암컷 NCG 마우스는 Jiangsu GemPharmatech Co., Ltd.에서 수득하였고, 기질 메탈로프로테아제의 발현이 높은 3x106 개의 HT29(인간 결장 선암종) 세포 및 IL15에 대한 pSTAT5 반응에 대해 선택된 1x106 개의 HH(인간 백혈병/림프종) 세포의 믹스를 피하 접종하였다. 동물은 평균 종양 크기가 400-600 mm3에 도달했을 때 각 그룹에 3 또는 4 마리씩 무작위화하였다. 단일 용량의 비히클(10mM 히스티딘, 10mM 아세트산, 240mM 수크로스, 0.02% Tween 20, pH5.5), P22339, MK137/MH7 또는 MK138/MH7(비절단가능)을 복강내 투여하여 혈청 PK 및 IL15 유도된 종양 PD의 상관관계를 테스트하였으며, 여기서 HT29+ HH 종양 조직에서 HH 세포로부터의 pSTAT5 신호전달을 측정하였다.
혈청 무손상 MK137/MH7 및 MK138/MH7을 ELISA로 검출하였다. MK137/MH7 또는 MK138/MH7에서 방출된 혈청 IL-15/IL-15Rα를 처리 후 상이한 시점에서 NCG 마우스에서 수득한 혈청에 스파이크된 HH 세포에서의 pSTAT5 유도 수준을 통해 MSD로 측정하였다. 혈청 P22339 수준은 기재된 바와 같은 ELISA 및 MSD 둘 다에 의해 조사하였다. MK137/MH7, MK138/MH7 및 P22339의 종양 PD는 HT29+ HH 종양 용해물에서 HH 세포로부터의 pSTAT5 신호전달을 측정함으로써 처리 후 상이한 시점에서 MSD에 의해 평가하였다.
IRC 마우스를 사용하여 실시예 3에서 상기 결정된 바와 같은 최대 허용 용량(MTD)을 사용하여, HT29+HH 이종이식편 모델에서 P22339 및 MK138/MH7의 PK/PD 상관관계를 테스트하였다. 도 30에 제시된 바와 같이, MK138/MH7은 PK/PD에서 P22339 분자보다 더 우수하며 더 큰 신호전달 및 더 큰 치료 창을 입증한다.
MK137/MH7과 P22339 작제물 사이의 등몰량의 IL15를 계산하는 것이 가능하며, 따라서 이들 분자를 그 기준으로 투여할 수 있다. 동등한 MK137/MH7(5mpk) 및 P22339(2.5mpk) 용량이 HT29+HH 이종이식편 모델에게 투여되었을 때, ELISA에 의해 측정된 바와 같이 종양 미세환경에서 유사한 PD를 수득하였다(도 31). 그러나, IL15의 양이 마우스의 혈청에서 측정되었을 때, MK137/MH7은 P22339와는 대조적으로, 혈액으로 IL15을 매우 적게 방출한다. 이는 MK137/MH7의 활성이 전신보다 종양에 더 제한되므로, P22339보다 더 나은 안전성 프로파일을 가짐을 나타낸다. 대조군으로서 비절단가능한 MK138/MH7은 이 모델에서 활성을 갖지 않았다. HT29+HH 모델에 따르면, 2.5mpk P22339는 5mpk MK137/MH7과 유사한 PD를 보였다. 실시예 3의 ICR 마우스 독성 연구에 의해 입증된 바와 같이, P22339 및 MK137/MH7에 대한 MTD는 각각 1mpk 및 30mpk이다. 이들 데이터는 종합하면 MK137/MH7이 P22339보다 더 넓은 치료 창을 가짐을 나타낸다.
실시예 6: 조합된 IL15 작제물
본원에는 절단가능한 링커를 갖는 다수의 다양한 IL15 작제물이 개시되어 있다. IL15 작제물의 조합을 생성하는 것이 가능할 것이며 여기서 하나의 IL15는 개시된 바와 같은 적어도 하나의 다른 IL15 작제물과 조합된다. 이는 종양 미세환경에서 상이한 양의 프로테아제 발현을 설명할 것이다. 예를 들어, 다량의 특이적 프로테아제를 발현하는 종양은 하나의 IL15 작제물에서 프로테아제 활성화가능 모이어티를 매우 빠르게 절단할 것이며, 여기서 높게 발현되지 않는 두번째 프로테아제는 두번째 프로테아제 활성화가능 모이어티를 절단하여 더 느린 IL15 활성화를 초래할 것이다. 바람직한 경우, IL15 작제물의 이 조합은 IL15를 전달하는 더 많은 작제물이 종양 미세환경에 더 오래 남아있도록 허용할 수 있다. 이는 IL15의 전달과 연관된 문제 중 하나인, 전신 IL15 투여와 연관된 매우 짧은 반감기를 해결할 수 있다.
Claims (28)
- 적어도 하나의 IL15 분자, 적어도 하나의 IL15 수용체 알파(IL15Ra) 도메인, 적어도 하나의 프로테아제 활성화가능 모이어티 및 적어도 하나의 IgG1 Fc 영역을 포함하는 인터류킨 15(IL15) 작제물.
- 제1항에 있어서, 상기 작제물이 N-말단에서 C-말단으로,
a) 연결된 IL15 수용체 알파(IL15Ra) 도메인;
b) 연결된 제1 링커(L1);
c) 연결된 IL15 도메인;
d) 연결된 프로테아제 활성화가능 모이어티를 함유하는 제2 링커(L2);
e) 인터류킨 2 수용체 베타(IL2Rb) 도메인; 및
f) IgG1 Fc 영역
을 포함하는 2가 동종이량체 인터류킨 15(IL15) 작제물을 포함하되, 상기 2가 IL15 작제물은 다음을 포함하는 것인, 인터류킨 15(IL15) 작제물:
(i) 서열번호:4(M123)에 제시된 동종이량체;
(ii) 서열번호:5(M135)에 제시된 동종이량체;
(iii) 서열번호:6(M140)에 제시된 동종이량체;
(iv) 서열번호:7(M145)에 제시된 동종이량체;
(v) 서열번호:8(M175)에 제시된 동종이량체;
(vi) 서열번호:9(M176)에 제시된 동종이량체;
(vii) 서열번호:10(M177)에 제시된 동종이량체;
(viii) 서열번호:11(M178)에 제시된 동종이량체;
(ix) 서열번호:12(M207)에 제시된 동종이량체;
(x) 서열번호:13(M231)에 제시된 동종이량체;
(xi) 서열번호:14(M233)에 제시된 동종이량체;
(xii) 서열번호:15(M234)에 제시된 동종이량체;
(xiii) 서열번호:16(M238)에 제시된 동종이량체;
(xiv) 서열번호:17(M239)에 제시된 동종이량체;
(xv) 서열번호:18(M240)에 제시된 동종이량체;
(xvi) 서열번호:19(M241)에 제시된 동종이량체;
(xvii) 서열번호:20(M243)에 제시된 동종이량체;
(xviii) 서열번호:21(M244)에 제시된 동종이량체;
(xix) 서열번호:22(M245)에 제시된 동종이량체;
(xx) 서열번호:23(M246)에 제시된 동종이량체;
(xxi) 서열번호:24(M247)에 제시된 동종이량체;
(xxii) 서열번호:25(M248)에 제시된 동종이량체;
(xxiii) 서열번호:26(M249)에 제시된 동종이량체;
(xxiv) 서열번호:27(M327)에 제시된 동종이량체;
(xxv) 서열번호:28(M328)에 제시된 동종이량체;
(xxvi) 서열번호:29(M329)에 제시된 동종이량체;
(xxvii) 서열번호:30(M330)에 제시된 동종이량체;
(xxviii) 서열번호:31(M331)에 제시된 동종이량체; 또는
(xxix) 서열번호:32(M332)에 제시된 동종이량체. - 제1항에 있어서, 상기 작제물이 N-말단에서 C-말단으로,
a) 연결된 인터류킨 2 수용체 베타(IL2Rb) 도메인;
b) 연결된 프로테아제 활성화가능 모이어티를 함유하는 제1 링커(L1);
c) IL15 도메인
을 포함하며,
N-말단에서 C-말단으로,
x) IL15 수용체 알파(IL15Ra) 도메인; 및
y) IgG1 Fc 영역
을 포함하는 제1 분자 및 제2 분자를 포함하는 2가 이종이량체 인터류킨 15(IL15) 작제물이되, 상기 이종이량체 IL15 작제물은 다음을 포함하는 것인, 인터류킨 15(IL15) 작제물:
(i) 서열번호:33(M43)에 제시된 제1 분자 및 서열번호:34(M24)에 제시된 제2 분자;
(ii) 서열번호:35(M61)에 제시된 제1 분자 및 서열번호:36(M60)에 제시된 제2 분자; 또는
(iii) 서열번호:37(M62)에 제시된 제1 분자 및 서열번호:38(M60)에 제시된 제2 분자. - 제1항에 있어서, 상기 작제물이 N-말단에서 C-말단으로,
a) 연결된 IgG1 Fc 영역;
b) 연결된 제1 링커(L1);
c) 연결된 인터류킨 2 수용체 베타(IL2Rb) 도메인;
d) 연결된 프로테아제 활성화가능 모이어티를 함유하는 제2 링커(L2);
e) 연결된 IL15 수용체 알파(IL15Ra) 도메인;
f) 연결된 제3 링커(L3);
g) IL15 도메인
을 포함하는 2가 동종이량체 인터류킨 15(IL15) 작제물을 포함하되;
상기 2가 IL15 작제물은 다음을 포함하는 것인, 인터류킨 15(IL15) 작제물:
(i) 서열번호:42(M232)에 제시된 동종이량체
(ii) 서열번호:43(M1001)에 제시된 동종이량체;
(iii) 서열번호:44(M1002)에 제시된 동종이량체;
(vi) 서열번호:45(M1003)에 제시된 동종이량체;
(v) 서열번호:46(M1004)에 제시된 동종이량체;
(vi) 서열번호:47(M1005)에 제시된 동종이량체; 또는
(vii) 서열번호:48(M1006)에 제시된 동종이량체. - 제1항에 있어서, 상기 작제물이 N-말단에서 C-말단으로,
a) 연결된 IL15 수용체 알파(IL15Ra) 도메인;
b) 연결된 제1 링커(L1);
c) 연결된 IL15 도메인;
d) 연결된 프로테아제 활성화가능 모이어티를 함유하는 제2 링커(L2);
e) 인터류킨 2 수용체 베타(IL2Rb) 도메인; 및
f) 제1 IgG1 Fc 영역
을 포함하는,
제2 IgG1 Fc 영역을 포함하는 제1 분자 및 제2 분자로서의 1가 이종이량체 인터류킨 15(IL15) 작제물을 포함하되, 상기 이종이량체 IL15 작제물은 서열번호:49(MK107)에 제시된 제1 분자 및 서열번호:50(MH2)에 제시된 제2 분자를 포함하는 것인, 인터류킨 15(IL15) 작제물. - 제1항에 있어서, 상기 작제물이 N-말단에서 C-말단으로,
a) 연결된 제1 IgG1 Fc 영역;
b) 연결된 제1 링커(L1);
c) 연결된 인터류킨 2 수용체 베타(IL2Rb) 도메인;
d) 프로테아제 활성화가능 모이어티를 함유하는 제2 링커(L2);
e) 연결된 IL15 수용체 알파(IL15Ra) 도메인;
f) 연결된 제3 링커(L3);
g) IL15 도메인
을 포함하는,
제2 IgG1 Fc 영역을 포함하는 제1 분자 및 제2 분자로서의 1가 이종이량체 인터류킨 15(IL15) 작제물을 포함하되, 상기 1가 이종이량체 IL15 작제물은 다음을 포함하는 것인, 인터류킨 15(IL15) 작제물:
(i) 서열번호:63(M111)에 제시된 제1 분자 및 서열번호:64(MH2)에 제시된 제2 분자;
(ii) 서열번호:65(M2001)에 제시된 제1 분자 및 서열번호:52(MH7)에 제시된 제2 분자; 또는
(iii) 서열번호:66(M2002)에 제시된 제1 분자 및 서열번호:52(MH7)에 제시된 제2 분자. - 제1항에 있어서, 상기 작제물이 N-말단에서 C-말단으로,
a) 연결된 IL15 수용체 알파(IL15Ra) 도메인;
b) 연결된 제1 링커(L1);
c) 연결된 IL15 도메인;
d) 연결된 프로테아제 활성화가능 모이어티를 함유하는 제2 링커(L2);
e) 연결된 인터류킨 2 수용체 베타(IL2Rb) 도메인;
f) 연결된 제3 링커(L3);
g) 제1 IgG1 Fc 영역
을 포함하는,
제2 IgG1 Fc 영역을 포함하는 제1 분자 및 제2 분자로서의 1가 이종이량체 인터류킨 15(IL15) 작제물을 포함하되, 상기 이종이량체 IL15 작제물은 다음을 포함하는 것인, 인터류킨 15(IL15) 작제물:
(i) 서열번호:51(MK114)에 제시된 제1 분자 및 서열번호:52(MH7)에 제시된 제2 분자;
(ii) 서열번호:53(MK115)에 제시된 제1 분자 및 서열번호:52(MH7)에 제시된 제2 분자;
(iii) 서열번호:54(MK117)에 제시된 제1 분자 및 서열번호:52(MH7)에 제시된 제2 분자;
(iv) 서열번호:55(MK118)에 제시된 제1 분자 및 서열번호:52(MH7)에 제시된 제2 분자;
(v) 서열번호:56(MK119)에 제시된 제1 분자 및 서열번호:52(MH7)에 제시된 제2 분자;
(vi) 서열번호:57(MK120)에 제시된 제1 분자 및 서열번호:52(MH7)에 제시된 제2 분자;
(vii) 서열번호:58(MK121)에 제시된 제1 분자 및 서열번호:52(MH7)에 제시된 제2 분자;
(viii) 서열번호:59(MK123)에 제시된 제1 분자 및 서열번호:52(MH7)에 제시된 제2 분자;
(ix) 서열번호:60(MK124)에 제시된 제1 분자 및 서열번호:52(MH7)에 제시된 제2 분자;
(x) 서열번호:61(MK125)에 제시된 제1 분자 및 서열번호:52(MH7)에 제시된 제2 분자;
(xi) 서열번호:62(MK126)에 제시된 제1 분자 및 서열번호:52(MH7)에 제시된 제2 분자;
(xii) 서열번호:67(MK136)에 제시된 제1 분자 및 서열번호:52(MH7)에 제시된 제2 분자;
(xiii) 서열번호:68(MK137)에 제시된 제1 분자 및 서열번호:52(MH7)에 제시된 제2 분자;
(xiv) 서열번호:69(MK138)에 제시된 제1 분자 및 서열번호:52(MH7)에 제시된 제2 분자;
(xv) 서열번호:70(MK139)에 제시된 제1 분자 및 서열번호:52(MH7)에 제시된 제2 분자;
(xvi) 서열번호:71(MK140)에 제시된 제1 분자 및 서열번호:52(MH7)에 제시된 제2 분자;
(xvii) 서열번호:72(MK141)에 제시된 제1 분자 및 서열번호:52(MH7)에 제시된 제2 분자;
(xviii) 서열번호:73(MK146)에 제시된 제1 분자 및 서열번호:52(MH7)에 제시된 제2 분자;
(xix) 서열번호:74(MK145)에 제시된 제1 분자 및 서열번호:75(MH8)에 제시된 제2 분자;
(xx) 서열번호:76(MK149)에 제시된 제1 분자 및 서열번호:75(MH8)에 제시된 제2 분자;
(xxi) 서열번호:77(MK150)에 제시된 제1 분자 및 서열번호:75(MH8)에 제시된 제2 분자;
(xxii) 서열번호:78(MK151)에 제시된 제1 분자 및 서열번호:75(MH8)에 제시된 제2 분자;
(xxiii) 서열번호:79(MK152)에 제시된 제1 분자 및 서열번호:75(MH8)에 제시된 제2 분자;
(xxiv) 서열번호:80(MK153)에 제시된 제1 분자 및 서열번호:75(MH8)에 제시된 제2 분자;
(xxv) 서열번호:81(MK154)에 제시된 제1 분자 및 서열번호:75(MH8)에 제시된 제2 분자;
(xxvi) 서열번호:82(MK155)에 제시된 제1 분자 및 서열번호:52(MH7)에 제시된 제2 분자; 또는
(xxvii) 서열번호:172(MK157)에 제시된 제1 분자 및 서열번호:75(MH8)에 제시된 제2 분자. - 제1항에 있어서, 상기 작제물이 N-말단에서 C-말단으로,
a) 연결된 제1 IgG1 Fc 영역;
b) 연결된 프로테아제 활성화가능 모이어티를 함유하는 제1 링커(L1);
c) 연결된 IL15 수용체 알파(IL15Ra) 도메인;
d) 연결된 제2 링커(L2);
e) IL15 도메인
을 포함하는,
x) 제2 IgG1 Fc 영역;
y) 연결된 링커(L3);
z) 인터류킨 2 수용체 베타(IL2Rb) 도메인
을 포함하는 제1 분자 및 제2 분자로서의 1가 이종이량체 인터류킨 15(IL15) 작제물을 포함하되;
상기 1가 이종이량체 IL15 작제물은 다음을 포함하는 것인, 인터류킨 15(IL15) 작제물:
(i) 서열번호:83(M109) 및 서열번호:84(MH110)에 제시된 이종이량체;
(ii) 서열번호:85(M2003) 및 서열번호:86(MH2004)에 제시된 이종이량체; 또는
(iii) 서열번호:87(M2003) 및 서열번호:88(MH2005)에 제시된 이종이량체. - 제1항에 있어서, 상기 작제물이 N-말단에서 C-말단으로,
a) 연결된 인터류킨 2 수용체 베타(IL2Rb) 도메인;
b) 연결된 프로테아제 활성화가능 모이어티를 함유하는 제1 링커(L1);
c) IL15 도메인 및;
d) 제1 IgG1 Fc 영역
을 포함하는,
x) 연결된 IL15 수용체 알파(IL15Ra) 도메인;
y) 연결된 링커(L3);
z) 제2 IgG1 Fc 영역
을 포함하는 제1 분자 및 제2 분자로서의 1가 이종이량체 인터류킨 15(IL15) 작제물을 포함하되;
상기 1가 이종이량체 IL15 작제물은 서열번호:95(M108)에 제시된 제1 분자 및 서열번호:96(MH4)에 제시된 제2 분자를 포함하는 것인, 인터류킨 15(IL15) 작제물. - 제1항에 있어서, 상기 작제물이 N-말단에서 C-말단으로,
a) 연결된 제1 IgG1 Fc 영역;
b) 연결된 제1 링커(L1);
c) 연결된 IL15 도메인;
d) 연결된 프로테아제 활성화가능 모이어티를 함유하는 제2 링커(L2);
e) 인터류킨 2 수용체 베타(IL2Rb) 도메인
을 포함하는,
x) 연결된 제2 IgG1 Fc 영역;
y) 연결된 링커(L3);
z) IL15 수용체 알파(IL15Ra) 도메인
을 포함하는 제1 분자 및 제2 분자로서의 1가 이종이량체 인터류킨 15(IL15) 작제물을 포함하되,
상기 1가 이종이량체 IL15 작제물은 서열번호:97(M112)에 제시된 제1 분자 및 서열번호:98(MK113)에 제시된 제2 분자를 포함하는 것인, 인터류킨 15(IL15) 작제물. - 제1항에 있어서, 상기 작제물이 N-말단에서 C-말단으로,
a) 연결된 제1 IgG1 Fc 영역이 있는 종양 연관 항원(TAA) 결합 항체;
b) 연결된 제1 링커(L1);
c) 연결된 인터류킨 2 수용체 베타(IL2Rb) 도메인;
d) 연결된 프로테아제 활성화가능 모이어티를 함유하는 제2 링커(L2);
e) 제3 링커(L3)에 연결된 IL15 수용체 알파(IL15Ra) 도메인;
f) IL15 도메인
을 포함하는 2가 동종이량체 인터류킨 15(IL15) 작제물을 포함하되,
상기 2가 동종이량체 IL15 작제물은 서열번호:99(M001)에 제시된 서열 및 서열번호:100(MH333LC)에 제시된 서열을 포함하는 것인, 인터류킨 15(IL15) 작제물. - 제1항에 있어서, 상기 작제물이 N-말단에서 C-말단으로,
a) 연결된 제1 IgG1 Fc 영역이 있는 종양 연관 항원(TAA) 결합 항체;
b) 연결된 제1 링커(L1);
c) 연결된 인터류킨 2 수용체 베타(IL2Rb) 도메인;
d) 연결된 프로테아제 활성화가능 모이어티를 함유하는 제2 링커(L2);
e) 연결된 제3 링커(L3)에 연결된 IL15 수용체 알파(IL15Ra) 도메인;
f) IL15 도메인
을 포함하는 1가 이종이량체 인터류킨 15(IL15) 작제물을 포함하되,
상기 1가 이종이량체 IL15 작제물은 서열번호:101(M002)에 제시된 서열, 서열번호:102(MH2)에 제시된 서열 및 서열번호:100(MH333LC)에 제시된 서열을 포함하는 것인, 인터류킨 15(IL15) 작제물. - 제1항에 있어서, 상기 작제물이 N-말단에서 C-말단으로,
a) 연결된 제1 IgG1 Fc 영역이 있는 종양 연관 항원(TAA) 결합 항체;
b) 연결된 프로테아제 활성화가능 모이어티를 함유하는 제1 링커(L1);
c) 연결된 IL15 수용체 알파(IL15Ra) 도메인;
d) 연결된 제2 링커(L2);
e) IL15 도메인;
상기 1가 이종이량체 IL15 작제물은 서열번호:103에 제시된 서열(MK3)을 포함하는 것, 및
x) 연결된 제2 IgG1 Fc 영역을 포함하는 종양 연관 항원(TAA) 결합 항체;
y) 연결된 제1 링커(L3);
z) 인터류킨 2 수용체 베타(IL2Rb) 도메인
을 포함하는 1가 이종이량체 인터류킨 15(IL15) 작제물을 포함하되,
상기 서열은 서열번호:104(MH3)에 제시되고 서열번호:100(MH333LC)에 제시되는 것인, 인터류킨 15(IL15) 작제물. - 제1항에 있어서, 상기 작제물이 N-말단에서 C-말단으로,
a) 연결된 제1 IgG1 Fc 영역이 있는 제1 종양 연관 항원(TAA) 결합 항체;
b) 연결된 프로테아제 활성화가능 모이어티를 함유하는 제1 링커(L1);
c) 연결된 IL15 도메인;
d) 연결된 제2 링커(L2);
e) IL15 수용체 알파(IL15Ra) 도메인,
상기 1가 이종이량체 IL15 작제물은 서열번호:105에 제시된 서열(MK4)을 포함하는 것, 및
x) 연결된 제2 IgG1 Fc 영역이 있는 제1 종양 연관 항원(TAA) 결합 항체;
y) 제시된 제1 링커(L3);
z) 인터류킨 2 수용체 베타(IL2Rb) 도메인
을 포함하는 1가 이종이량체 인터류킨 15(IL15) 작제물을 포함하되,
상기 서열은 서열번호:106(MH3)에 제시되고 서열번호:100(MH333LC)에 제시되는 것인, 인터류킨 15(IL15) 작제물. - 제1항에 있어서, 상기 작제물이 N-말단에서 C-말단으로,
a) 연결된 인터류킨 2 수용체 베타(IL2Rb) 도메인;
b) 연결된 프로테아제 활성화가능 모이어티를 함유하는 제1 링커(L1);
c) IL15 도메인
을 포함하는,
제1 분자; 및
x) IL15 수용체 알파(IL15Ra) 도메인; 및
y) 제1 IgG1 Fc 영역
을 포함하는 제2 분자,
및 제2 IgG1 Fc 영역을 포함하는 제3 분자로서의 1가 이종이량체 인터류킨 15(IL15) 작제물 포함하되, 상기 이종이량체 IL15 작제물은 서열번호:107(MK143)에 제시된 제1 분자, 서열번호:108(MK144)에 제시된 제2 분자(MK144) 및 서열번호:52(H7)에 제시된 제3 분자를 포함하는 것인, 인터류킨 15(IL15) 작제물. - 제1항에 있어서, 상기 작제물이 N-말단에서 C-말단으로,
a) 연결된 제1 IgG1 Fc 영역;
b) 연결된 제1 링커(L1);
c) 연결된 IL15 수용체 알파(IL15Ra) 도메인;
d) 연결된 제2 링커(L2);
e) IL15 도메인
f) 연결된 프로테아제 활성화가능 모이어티를 함유하는 제3 링커(L3);
g) 인터류킨 2 수용체 베타(IL2Rb) 도메인
을 포함하는,
제2 IgG1 Fc 영역을 포함하는 제1 분자 및 제2 분자로서의 1가 이종이량체 인터류킨 15(IL15) 작제물을 포함하되, 상기 1가 이종이량체 IL15 작제물은 다음을 포함하는 것인, 인터류킨 15(IL15) 작제물:
(i) 서열번호:109(MK142)에 제시된 제1 분자 및 서열번호:52(MH7)에 제시된 제2 분자;
(ii) 서열번호:173(MK156)에 제시된 제1 분자 및 서열번호:75(MH8)에 제시된 제2 분자; 또는
(iii) 서열번호:174(MK165)에 제시된 제1 분자 및 서열번호:75(MH8)에 제시된 제2 분자. - 제1항에 있어서, 상기 작제물이 N-말단에서 C-말단으로,
a) 이황화 결합을 통해 연결된 제1 분자로서의 IL15 수용체 알파(IL15Ra) 도메인;
b) 연결된 IL15 도메인;
c) 연결된 프로테아제 활성화가능 모이어티를 함유하는 제1 링커(L1);
d) 연결된 인터류킨 2 수용체 베타(IL2Rb) 도메인;
e) 연결된 제2 링커(L2),
f) 제1 IgG1 Fc 영역,
및 제2 IgG1 Fc 영역을 포함하는 제2 분자를 포함하는 1가 이종이량체 인터류킨 15(IL15) 작제물을 포함하되, 상기 이종이량체 IL15 작제물은 서열번호:110(MK147)에 제시된 제1 분자 및 서열번호:111(MK148)에 제시된 제2 분자 및 서열번호:52(MH7)에 제시된 제3 분자를 포함하는 것인, 인터류킨 15(IL15) 작제물. - 제1항에 있어서, 상기 작제물이 N-말단에서 C-말단으로,
a) 연결된 제1 IgG1 Fc 영역이 있는 종양 연관 항원(TAA) 결합 항체;
b) 연결된 제1 링커(L1);
c) 연결된 IL15 수용체 알파(IL15Ra) 도메인;
d) 연결된 제2 링커(L2);
e) 연결된 IL15 도메인;
f) 연결된 프로테아제 활성화가능 모이어티를 함유하는 제3 링커(L3);
g) 인터류킨 2 수용체 베타(IL2Rb) 도메인
을 포함하는 1가 이종이량체 인터류킨 15(IL15) 작제물을 포함하되;
상기 1가 이종이량체 IL15 작제물은 서열번호:175(MK14)에 제시된 서열, 서열번호:102(MH2)에 제시된 서열 및 서열번호:100(MH333LC)에 제시된 서열을 포함하는 것인, 인터류킨 15(IL15) 작제물. - 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 IL15 작제물을 적어도 하나의 추가의 IL15 작제물과 조합하여 포함하는 약제학적 조성물.
- 유효량의 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 IL15 작제물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 암을 치료하는 방법.
- 제20항에 있어서, 상기 암이 위암, 결장암, 췌장암, 유방암, 두경부암, 신장암, 간암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 난소암, 피부암, 중피종, 림프종, 백혈병, 골수종 및 육종인, 방법.
- 제20항에 있어서, 상기 IL15 작제물이 또 다른 치료제와 조합하여 투여되는, 방법.
- 제22항에 있어서, 상기 치료제가 면역 체크포인트 제제인, 방법.
- 제23항에 있어서, 상기 면역 체크포인트 제제가 PD-1, PD-L1, PD-L2, TIM3, LAG-3. OX40 또는 TIGIT 항체인, 방법.
- 유효량의 면역 세포를 환자에게 투여하기 전에, 도중에 또는 후에 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 IL15 작제물을 투여하는 것을 포함하는, 면역 세포의 생존을 증가시키는 방법.
- 제25항에 있어서, 상기 면역 세포가 키메라 항원 수용체(CAR)를 발현하는, 방법.
- 제26항에 있어서, 상기 면역 세포가 NK 세포인, 방법.
- 제26항에 있어서, 상기 면역 세포가 T-세포인, 방법.
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