CN116867798A - 白介素15构建体和使用方法 - Google Patents
白介素15构建体和使用方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116867798A CN116867798A CN202180062732.1A CN202180062732A CN116867798A CN 116867798 A CN116867798 A CN 116867798A CN 202180062732 A CN202180062732 A CN 202180062732A CN 116867798 A CN116867798 A CN 116867798A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- seq
- molecule
- linked
- construct
- interleukin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 title claims abstract description 245
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 title claims abstract description 245
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 39
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 48
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 claims description 70
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 claims description 51
- 239000004365 Protease Substances 0.000 claims description 47
- 102000004556 Interleukin-15 Receptors Human genes 0.000 claims description 38
- 108010017535 Interleukin-15 Receptors Proteins 0.000 claims description 38
- 108010060632 Interleukin-2 Receptor beta Subunit Proteins 0.000 claims description 37
- 102000008193 Interleukin-2 Receptor beta Subunit Human genes 0.000 claims description 37
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 20
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 18
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 18
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 15
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 14
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 claims description 11
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 10
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 claims description 9
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 claims description 8
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 claims description 6
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 claims description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 claims description 5
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 claims description 3
- 101001068133 Homo sapiens Hepatitis A virus cellular receptor 2 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000831007 Homo sapiens T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Proteins 0.000 claims description 3
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 claims description 3
- 101150030213 Lag3 gene Proteins 0.000 claims description 3
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 claims description 3
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 claims description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 3
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 claims description 3
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 claims description 3
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 claims description 3
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 102100024834 T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Human genes 0.000 claims description 3
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 claims description 3
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 claims description 3
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims description 3
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 3
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 claims 18
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 claims 2
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 claims 2
- 102100023990 60S ribosomal protein L17 Human genes 0.000 claims 1
- 229940117681 interleukin-12 Drugs 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 39
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 15
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 55
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 33
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 28
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 22
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 18
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 18
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 18
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 18
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 17
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 11
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 9
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 9
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 9
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 9
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 9
- 102100026802 72 kDa type IV collagenase Human genes 0.000 description 8
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 8
- 101000627872 Homo sapiens 72 kDa type IV collagenase Proteins 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- 210000003171 tumor-infiltrating lymphocyte Anatomy 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 6
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 5
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 5
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 5
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 5
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 4
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 4
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 4
- 210000004976 peripheral blood cell Anatomy 0.000 description 4
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 4
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 4
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 4
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 4
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 238000002868 homogeneous time resolved fluorescence Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 3
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- DIGQNXIGRZPYDK-WKSCXVIASA-N (2R)-6-amino-2-[[2-[[(2S)-2-[[2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2R,3S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[2-[[2-[[2-[(2-amino-1-hydroxyethylidene)amino]-3-carboxy-1-hydroxypropylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxybutylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1,5-dihydroxy-5-iminopentylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxybutylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]hexanoic acid Chemical compound C[C@@H]([C@@H](C(=N[C@@H](CS)C(=N[C@@H](C)C(=N[C@@H](CO)C(=NCC(=N[C@@H](CCC(=N)O)C(=NC(CS)C(=N[C@H]([C@H](C)O)C(=N[C@H](CS)C(=N[C@H](CO)C(=NCC(=N[C@H](CS)C(=NCC(=N[C@H](CCCCN)C(=O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)N=C([C@H](CS)N=C([C@H](CO)N=C([C@H](CO)N=C([C@H](C)N=C(CN=C([C@H](CO)N=C([C@H](CS)N=C(CN=C(C(CS)N=C(C(CC(=O)O)N=C(CN)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O DIGQNXIGRZPYDK-WKSCXVIASA-N 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- 101001055157 Homo sapiens Interleukin-15 Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 108010091175 Matriptase Proteins 0.000 description 2
- 102100030412 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 2
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 2
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 2
- 102000003792 Metallothionein Human genes 0.000 description 2
- 108090000157 Metallothionein Proteins 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- 108091093037 Peptide nucleic acid Proteins 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100037942 Suppressor of tumorigenicity 14 protein Human genes 0.000 description 2
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 2
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 2
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 2
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 2
- NYDXNILOWQXUOF-UHFFFAOYSA-L disodium;2-[[4-[2-(2-amino-4-oxo-1,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]amino]pentanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)NC(CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 NYDXNILOWQXUOF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000012893 effector ligand Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 2
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 2
- 102000056003 human IL15 Human genes 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical class CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 229960003349 pemetrexed disodium Drugs 0.000 description 2
- AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N pentan-3-ol Chemical compound CCC(O)CC AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WPHKIQPVPYJNAX-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-amino-7-[1-(2-hydroxyethyl)pyrazol-4-yl]thieno[3,2-c]pyridin-3-yl]phenyl]-3-(3-fluorophenyl)urea Chemical compound C1=2SC=C(C=3C=CC(NC(=O)NC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C=2C(N)=NC=C1C=1C=NN(CCO)C=1 WPHKIQPVPYJNAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 5-Azacytidine Natural products O=C1N=C(N)N=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- GOZMBJCYMQQACI-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethyl-3-[[methyl-[2-[methyl-[[1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]indol-3-yl]methyl]amino]ethyl]amino]methyl]chromen-4-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1OC2=CC(C)=C(C)C=C2C(=O)C=1CN(C)CCN(C)CC(C1=CC=CC=C11)=CN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 GOZMBJCYMQQACI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 239000012664 BCL-2-inhibitor Substances 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 229940123711 Bcl2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 1
- 102100024217 CAMPATH-1 antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010065524 CD52 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 210000001266 CD8-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108010023736 Chondroitinases and Chondroitin Lyases Proteins 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588921 Enterobacteriaceae Species 0.000 description 1
- 241000701959 Escherichia virus Lambda Species 0.000 description 1
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 1
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108700028146 Genetic Enhancer Elements Proteins 0.000 description 1
- 108700007698 Genetic Terminator Regions Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 101001041117 Homo sapiens Hyaluronidase PH-20 Proteins 0.000 description 1
- 101001011906 Homo sapiens Matrix metalloproteinase-14 Proteins 0.000 description 1
- 101000990902 Homo sapiens Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 1
- 108010003272 Hyaluronate lyase Proteins 0.000 description 1
- 102000001974 Hyaluronidases Human genes 0.000 description 1
- 102000009490 IgG Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 108010053727 Interleukin-15 Receptor alpha Subunit Proteins 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121730 Janus kinase 2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710177504 Kit ligand Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 108010016165 Matrix Metalloproteinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100030216 Matrix metalloproteinase-14 Human genes 0.000 description 1
- 108010015302 Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 1
- 102100037510 Metallothionein-1E Human genes 0.000 description 1
- 241000713333 Mouse mammary tumor virus Species 0.000 description 1
- 102100031688 N-acetylgalactosamine-6-sulfatase Human genes 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000209046 Pennisetum Species 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 108020005067 RNA Splice Sites Proteins 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102000001712 STAT5 Transcription Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010029477 STAT5 Transcription Factor Proteins 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091081024 Start codon Proteins 0.000 description 1
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N Thiophosphoric acid Chemical class OP(O)(S)=O RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBXPAFBDJCXCDW-MHFPCNPESA-A [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].Cc1cn([C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COP([S-])(=O)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3CO)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].Cc1cn([C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COP([S-])(=O)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3CO)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O IBXPAFBDJCXCDW-MHFPCNPESA-A 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 239000003719 aurora kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N bendamustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002707 bendamustine Drugs 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004883 computer application Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000005547 deoxyribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002637 deoxyribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000006862 enzymatic digestion Effects 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960002773 hyaluronidase Drugs 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- 230000002998 immunogenetic effect Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 108040006849 interleukin-2 receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 101150066555 lacZ gene Proteins 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 210000003593 megakaryocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- -1 methyl diammonium chloride Chemical compound 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229940124303 multikinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002450 ofatumumab Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000008298 phosphoramidates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000010837 receptor-mediated endocytosis Effects 0.000 description 1
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N ruxolitinib Chemical compound C1([C@@H](CC#N)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCCC1 HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 229960000215 ruxolitinib Drugs 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M stearalkonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N temsirolimus Natural products C1CC(O)C(OC)CC1CC(C)C1OC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(=O)C(O)(O2)C(C)CCC2CC(OC)C(C)=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C(OC)C(O)C(C)=CC(C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 238000011578 triple-immunodeficient mouse model Methods 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 238000012447 xenograft mouse model Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- C07K14/54—Interleukins [IL]
- C07K14/5443—IL-15
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/715—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons
- C07K14/7155—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons for interleukins [IL]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
- C07K16/3076—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells against structure-related tumour-associated moieties
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/50—Fusion polypeptide containing protease site
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Zoology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
本披露提供了IL15构建体、包含所述IL15构建体的药物组合物、和这些IL15构建体或该组合物用于治疗疾病如癌症、感染性疾病或免疫障碍的用途。
Description
技术领域
本文披露了白介素15(IL15)构建体以及用于治疗癌症的使用方法。
背景技术
IL15是一种细胞因子，最初描述为T细胞生长因子。细胞因子属于四种α-螺旋束家族，并且其受体由两种负责信号转导的亚单位(IL-2R/IL-15Rβ和γ链)组成。这些受体在例如激活的T细胞(并且可用皮摩尔浓度的IL15激活)上表达。
作为治疗剂，IL15表现出激活T细胞、特别是CD8+T细胞的潜力，但是由于分子半衰期短并且清除速度快，在专利给药方面存在问题。目前，虽然正在进行多项临床试验，但重组IL-15还没有被批准使用。
因此，本领域对提供IL15构建体存在未满足的需求，这些构建体能够以提供卓越分子递送的方式直接将IL15递送至肿瘤微环境。
发明内容
本披露涉及IL15构建体。在一个实施例中，IL15构建体为二价同源二聚体白介素15(IL15)构建体，该构建体从N-末端至C-末端包含：
a)IL15受体α(IL15Ra)结构域，连接至；
b)第一接头(L1)，连接至；
c)IL15结构域，连接至；
d)包含蛋白酶可激活部分的第二接头(L2)，连接至；
e)白介素2受体β(IL2Rb)结构域；和
f)IgG1 Fc区，其中该二价IL15构建体包含：
(i)示于SEQ ID NO:4(M123)的同源二聚体；
(ii)示于SEQ ID NO:5(M135)的同源二聚体；
(iii)示于SEQ ID NO:6(M140)的同源二聚体；
(iv)示于SEQ ID NO:7(M145)的同源二聚体；
(v)示于SEQ ID NO:8(M175)的同源二聚体；
(vi)示于SEQ ID NO:9(M176)的同源二聚体；
(vii)示于SEQ ID NO:10(M177)的同源二聚体；
(viii)示于SEQ ID NO:11(M178)的同源二聚体；
(ix)示于SEQ ID NO:12(M207)的同源二聚体；
(x)示于SEQ ID NO:13(M231)的同源二聚体；
(xi)示于SEQ ID NO:14(M233)的同源二聚体；
(xii)示于SEQ ID NO:15(M234)的同源二聚体；
(xiii)示于SEQ ID NO:16(M238)的同源二聚体；
(xiv)示于SEQ ID NO:17(M239)的同源二聚体；
(xv)示于SEQ ID NO:18(M240)的同源二聚体；
(xvi)示于SEQ ID NO:19(M241)的同源二聚体；
(xvii)示于SEQ ID NO:20(M243)的同源二聚体；
(xviii)示于SEQ ID NO:21(M244)的同源二聚体；
(xix)示于SEQ ID NO:22(M245)的同源二聚体；
(xx)示于SEQ ID NO:23(M246)的同源二聚体；
(xxi)示于SEQ ID NO:24(M247)的同源二聚体；
(xxii)示于SEQ ID NO:25(M248)的同源二聚体；
(xxiii)示于SEQ ID NO:26(M249)的同源二聚体；
(xxiv)示于SEQ ID NO:27(M327)的同源二聚体；
(xxv)示于SEQ ID NO:28(M328)的同源二聚体；
(xxvi)示于SEQ ID NO:29(M329)的同源二聚体；
(xxvii)示于SEQ ID NO:30(M330)的同源二聚体；
(xxviii)示于SEQ ID NO:31(M331)的同源二聚体；或(xxix)示于SEQ ID NO:32(M332)的同源二聚体。
一种二价异源二聚体白介素15(IL15)构建体，该构建体从N-末端至C-末端包含：
a)白介素2受体β(IL2Rb)结构域，连接至；
b)包含蛋白酶可激活部分的第一接头(L1)，连接至；
c)IL15结构域，
该结构域包含第一分子和第二分子，其从N-末端至C-末端包含：
x)IL15受体α(IL15Ra)结构域；和
y)IgG1 Fc区，其中该异源二聚体IL15构建体包含：
(i)示于SEQ ID NO:33(M43)的第一分子和示于SEQ ID NO:34(M24)的第二分子；
(ii)示于SEQ ID NO:35(M61)的第一分子和示于SEQ ID NO:36(M60)的第二分子；或
(iii)示于SEQ ID NO:37(M62)的第一分子和示于SEQ ID NO:38(M60)的第二分子。
一种二价同源二聚体白介素15(IL15)构建体，该构建体从N-末端至C-末端包含：
a)白介素2受体β(IL2Rb)结构域，连接至；
b)包含蛋白酶可激活部分的可裂解的第一接头(L1)，连接至；
c)IL15结构域，连接至；
d)第二接头(L2)，连接至；
e)IL15受体α(IL15Ra)结构域；和
f)IgG1 Fc区，其中该二价IL15构建体包含：
(i)示于SEQ ID NO:40(M148)和SEQ ID NO:41(M174)的同源二聚体。
一种二价同源二聚体白介素15(IL15)构建体，该构建体从N-末端至C-末端包含：
a)IgG1 Fc区，连接至；
b)第一接头(L1)，连接至；
c)白介素2受体β(IL2Rb)结构域，连接至；
d)包含蛋白酶可激活部分的第二接头(L2)，连接至；
e)IL15受体α(IL15Ra)结构域，连接至；
f)第三接头(L3)，连接至；
g)IL15结构域；并且
其中该二价IL15构建体包含：
(i)示于SEQ ID NO:42(M232)的同源二聚体；
(ii)示于SEQ ID NO:43(M1001)的同源二聚体；
(iii)示于SEQ ID NO:44(M1002)的同源二聚体；
(vi)示于SEQ ID NO:45(M1003)的同源二聚体；
(v)示于SEQ ID NO:46(M1004)的同源二聚体；
(vi)示于SEQ ID NO:47(M1005)的同源二聚体；或
(vii)示于SEQ ID NO:48(M1006)的同源二聚体。
一种一价异源二聚体白介素15(IL15)构建体，该构建体从N-末端至C-末端包含：
a)IL15受体α(IL15Ra)结构域，连接至；
b)第一接头(L1)，连接至；
c)IL15结构域，连接至；
d)包含蛋白酶可激活部分的第二接头(L2)，连接至；
e)白介素2受体β(IL2Rb)结构域；和
f)第一IgG1 Fc区，
作为第一分子和第二分子，包含第二IgG1 Fc区，其中该异源二聚体IL15构建体包含：
示于SEQ ID NO:49(MK107)的第一分子和示于SEQ ID NO:50(MH2)的第二分子。
一种一价异源二聚体白介素15(IL15)构建体，该构建体从N-末端至C-末端包含：
a)第一IgG1 Fc区，连接至；
b)第一接头(L1)，连接至；
c)白介素2受体β(IL2Rb)结构域，连接至；
d)包含蛋白酶可激活部分的第二接头(L2)，连接至；
e)IL15受体α(IL15Ra)结构域，连接至；
f)第三接头(L3)，连接至；
g)IL15结构域；
作为第一分子和第二分子，包含第二IgG1 Fc区，其中该一价异源二聚体IL15构建体包含：
(i)示于SEQ ID NO:63(M111)的第一分子和示于SEQ ID NO:64(MH2)的第二分子；
(ii)示于SEQ ID NO:65(M2001)的第一分子和示于SEQ ID NO:52(MH7)的第二分子；或
(iii)示于SEQ ID NO:66(M2002)的第一分子和示于SEQ ID NO:52(MH7)的第二分子。
一种一价异源二聚体白介素15(IL15)构建体，该构建体从N-末端至C-末端包含：
a)IL15受体α(IL15Ra)结构域，连接至；
b)第一接头(L1)，连接至；
c)IL15结构域，连接至；
d)包含蛋白酶可激活部分的第二接头(L2)，连接至；
e)白介素2受体β(IL2Rb)结构域，连接至；
f)第三接头(L3)，连接至；
g)第一IgG1 Fc区，
作为第一分子和第二分子，包含第二IgG1 Fc区，其中该异源二聚体IL15构建体包含：
(i)示于SEQ ID NO:51(MK114)的第一分子和示于SEQ ID NO:52(MH7)的第二分子；
(ii)示于SEQ ID NO:53(MK115)的第一分子和示于SEQ ID NO:52(MH7)的第二分子；
(iii)示于SEQ ID NO:54(MK117)的第一分子和示于SEQ ID NO:52(MH7)的第二分子；
(iv)示于SEQ ID NO:55(MK118)的第一分子和示于SEQ ID NO:52(MH7)的第二分子；
(v)示于SEQ ID NO:56(MK119)的第一分子和示于SEQ ID NO:52(MH7)的第二分子；
(vi)示于SEQ ID NO:57(MK120)的第一分子和示于SEQ ID NO:52(MH7)的第二分子；
(vii)示于SEQ ID NO:58(MK121)的第一分子和示于SEQ ID NO:52(MH7)的第二分子；
(viii)示于SEQ ID NO:59(MK123)的第一分子和示于SEQ ID NO:52(MH7)的第二分子；
(ix)示于SEQ ID NO:60(MK124)的第一分子和示于SEQ ID NO:52(MH7)的第二分子；
(x)示于SEQ ID NO:61(MK125)的第一分子和示于SEQ ID NO:52(MH7)的第二分子；
(xi)示于SEQ ID NO:62(MK126)的第一分子和示于SEQ ID NO:52(MH7)的第二分子；
(xii)示于SEQ ID NO:67(MK136)的第一分子和示于SEQ ID NO:52(MH7)的第二分子；
(xiii)示于SEQ ID NO:68(MK137)的第一分子和示于SEQ ID NO:52(MH7)的第二分子；
(xiv)示于SEQ ID NO:69(MK138)的第一分子和示于SEQ ID NO:52(MH7)的第二分子；
(xv)示于SEQ ID NO:70(MK139)的第一分子和示于SEQ ID NO:52(MH7)的第二分子；
(xvi)示于SEQ ID NO:71(MK140)的第一分子和示于SEQ ID NO:52(MH7)的第二分子；
(xvii)示于SEQ ID NO:72(MK141)的第一分子和示于SEQ ID NO:52(MH7)的第二分子；
(xviii)示于SEQ ID NO:73(MK146)的第一分子和示于SEQ ID NO:52(MH7)的第二分子；
(xix)示于SEQ ID NO:74(MK145)的第一分子和示于SEQ ID NO:75(MH8)的第二分子；
(xx)示于SEQ ID NO:76(MK149)的第一分子和示于SEQ ID NO:75(MH8)的第二分子；
(xxi)示于SEQ ID NO:77(MK150)的第一分子和示于SEQ ID NO:75(MH8)的第二分子；
(xxii)示于SEQ ID NO:78(MK151)的第一分子和示于SEQ ID NO:75(MH8)的第二分子；
(xxiii)示于SEQ ID NO:79(MK152)的第一分子和示于SEQ ID NO:75(MH8)的第二分子；
(xxiv)示于SEQ ID NO:80(MK153)的第一分子和示于SEQ ID NO:75(MH8)的第二分子；
(xxv)示于SEQ ID NO:81(MK154)的第一分子和示于SEQ ID NO:75(MH8)的第二分子；
(xxvi)示于SEQ ID NO:82(MK155)的第一分子和示于SEQ ID NO:52(MH7)的第二分子；
(xxvii)示于SEQ ID NO:172(MK157)的第一分子和示于SEQ ID NO:75(MH8)的第二分子。
一种一价异源二聚体白介素15(IL15)构建体，该构建体从N-末端至C-末端包含：
a)第一IgG1 Fc区，连接至；
b)包含蛋白酶可激活部分的第一接头(L1)，连接至；
c)IL15受体α(IL15Ra)结构域，连接至；
d)第二接头(L2)，连接至；
e)IL15结构域；
作为第一分子和第二分子，包含：
x)第二IgG1 Fc区；
y)接头(L3)，连接至；
z)白介素2受体β(IL2Rb)结构域；
其中该一价异源二聚体IL15构建体包含：
(i)示于SEQ ID NO:83(M109)和示于SEQ ID NO:84(MH110)的异源二聚体；
(ii)示于SEQ ID NO:85(M2003)和示于SEQ ID NO:86(MH2004)的异源二聚体；或
(iii)示于SEQ ID NO:87(M2003)和示于SEQ ID NO:88(MH2005)的异源二聚体。
一种一价异源二聚体白介素15(IL15)构建体，该构建体从N-末端至C-末端包含：
a)第一IgG1 Fc区，连接至；
b)包含蛋白酶可激活部分的第一接头(L1)，连接至；
c)IL15结构域，连接至；
d)第二接头(L2)，连接至；
e)IL15受体α(IL15Ra)结构域；
作为第一分子和第二分子，包含：
x)第二IgG1 Fc区；
y)接头(L3)，连接至；
z)白介素2受体β(IL2Rb)结构域；
其中该一价异源二聚体IL15构建体包含：
(i)示于SEQ ID NO:89(M005)和示于SEQ ID NO:90(MK5)的异源二聚体；或
(ii)示于SEQ ID NO:91(M2006)和示于SEQ ID NO:90(MK5)的异源二聚体。
一种一价异源二聚体白介素15(IL15)构建体，该构建体从N-末端至C-末端包含：
a)IL15受体α(IL15Ra)结构域，连接至；
b)第一接头(L1)，连接至；
c)IL15结构域，连接至；
d)包含蛋白酶可激活部分的第二接头(L2)，连接至；
第一IgG1 Fc区；
作为第一分子和第二分子，包含：
x)白介素2受体β(IL2Rb)结构域，连接至；
y)接头(L3)，连接至；
z)第二IgG1 Fc区，
其中该一价异源二聚体IL15构建体包含：
(i)示于SEQ ID NO:92(M006)和示于SEQ ID NO:93(MK6)的异源二聚体；或
(ii)示于SEQ ID NO:94(M2007)和示于SEQ ID NO:93(MK6)的异源二聚体。
一种一价异源二聚体白介素15(IL15)构建体，该构建体从N-末端至C-末端包含：
a)白介素2受体β(IL2Rb)结构域，连接至；
b)包含蛋白酶可激活部分的第一接头(L1)，连接至；
c)IL15结构域和；
d)第一IgG1 Fc区；
作为第一分子和第二分子，包含：
x)IL15受体α(IL15Ra)结构域，连接至；
y)接头(L3)，连接至；
z)第二IgG1 Fc区，
其中该一价异源二聚体IL15构建体包含示于SEQ ID NO:95(M108)的第一分子和示于SEQ ID NO:96(MH4)的第二分子。
一种一价异源二聚体白介素15(IL15)构建体，该构建体从N-末端至C-末端包含：
a)第一IgG1 Fc区，连接至；
b)第一接头(L1)，连接至；
c)IL15结构域，连接至；
d)包含蛋白酶可激活部分的第二接头(L2)，连接至；
e)白介素2受体β(IL2Rb)结构域；
作为第一分子和第二分子，包含：
x)第二IgG1 Fc区，连接至；
y)接头(L3)，连接至；
z)IL15受体α(IL15Ra)结构域，
其中该一价异源二聚体IL15构建体包含：
示于SEQ ID NO:97(M112)的第一分子和示于SEQ ID NO:98(MK113)的第二分子。
一种二价同源二聚体白介素15(IL15)构建体，该构建体从N-末端至C-末端包含：
a)具有第一IgG1 Fc区的肿瘤相关抗原(TAA)结合抗体，连接至；
b)第一接头(L1)，连接至；
c)白介素2受体β(IL2Rb)结构域，连接至；
d)包含蛋白酶可激活部分的第二接头(L2)，连接至；
e)IL15受体α(IL15Ra)结构域；
f)IL15结构域；
其中该二价同源二聚体IL15构建体包含示于SEQ ID NO:99(M001)的序列和示于SEQ ID NO:100(MH333LC)的序列。
一种一价异源二聚体白介素15(IL15)构建体，该构建体从N-末端至C-末端包含：
a)具有第一IgG1 Fc区的肿瘤相关抗原(TAA)结合抗体，连接至；
b)第一接头(L1)，连接至；
c)白介素2受体β(IL2Rb)结构域，连接至；
d)包含蛋白酶可激活部分的第二接头(L2)，连接至；
e)IL15受体α(IL15Ra)结构域，连接至第三接头，连接至；和
f)IL15结构域；
其中该一价异源二聚体IL15构建体包含示于SEQ ID NO:101(M002)的序列、示于SEQ ID NO:102(MH2)的序列和示于SEQ ID NO:100(MH333LC)的序列。
一种一价异源二聚体白介素15(IL15)构建体，该构建体从N-末端至C-末端包含：
a)具有第一IgG1 Fc区的肿瘤相关抗原(TAA)结合抗体，连接至；
b)包含蛋白酶可激活部分的第一接头(L1)，连接至；
c)IL15受体α(IL15Ra)结构域，连接至；
d)第二接头(L2)，连接至；
e)IL15结构域；
其中该一价异源二聚体IL15构建体包含示于SEQ ID NO:103(MK3)的序列，和
x)包含第二IgG1 Fc区的肿瘤相关抗原(TAA)结合抗体，连接至；
y)第一接头(L3)，连接至；
z)白介素2受体β(IL2Rb)结构域，
其中该序列示于SEQ ID NO:104(MH3)以及示于SEQ ID NO:100(MH333LC)。
一种一价异源二聚体白介素15(IL15)构建体，该构建体从N-末端至C-末端包含：
a)具有第一IgG1 Fc区的第一肿瘤相关抗原(TAA)结合抗体，连接至；
b)包含蛋白酶可激活部分的第一接头(L1)，连接至；
c)IL15结构域，连接至；
d)第二接头(L2)，连接至；
e)IL15受体α(IL15Ra)结构域，
其中该一价异源二聚体IL15构建体包含示于SEQ ID NO:105(MK4)的序列，和
x)具有第二IgG1 Fc区的第一肿瘤相关抗原(TAA)结合抗体，连接至；
y)第一接头(L3)，示于；
z)白介素2受体β(IL2Rb)结构域，
其中该序列示于SEQ ID NO:106(MH3)以及示于SEQ ID NO:100(MH333LC)。
一种一价异源二聚体白介素15(IL15)构建体，该构建体从N-末端至C-末端包含：
a)白介素2受体β(IL2Rb)结构域，连接至；
b)包含蛋白酶可激活部分的第一接头(L1)，连接至；
c)IL15结构域；
作为第一分子；和
第二分子，包含
x)IL15受体α(IL15Ra)结构域；和
y)第一IgG1 Fc区，
以及第三分子，包含第二IgG1 Fc区，其中该异源二聚体IL15构建体包含：
示于SEQ ID NO:107(MK143)的第一分子、示于SEQ ID NO:108(MK144)的第二分子和示于SEQ ID NO:52(H7)的第三分子。
一种一价异源二聚体白介素15(IL15)构建体，该构建体从N-末端至C-末端包含：
a)第一IgG1 Fc区，连接至；
b)第一接头(L1)，连接至；
c)IL15受体α(IL15Ra)结构域，连接至；
d)第二接头(L2)，连接至；
e)IL15结构域；
f)包含蛋白酶可激活部分的第三接头(L3)，连接至；
g)白介素2受体β(IL2Rb)结构域；
作为第一分子和第二分子，包含第二IgG1 Fc区，其中该一价异源二聚体IL15构建体包含：
(i)示于SEQ ID NO:109(MK142)的第一分子和示于SEQ ID NO:52(MH7)的第二分子；
(ii)示于SEQ ID NO:173(MK156)的第一分子和示于SEQ ID NO:75(MH8)的第二分子；或
(iii)示于SEQ ID NO:174(MK165)的第一分子和示于SEQ ID NO:75(MH8)的第二分子。
一种一价异源二聚体白介素15(IL15)构建体，该构建体从N-末端至C-末端包含：
a)作为第一分子的IL15受体α(IL15Ra)结构域，经由二硫键连接至；
b)IL15结构域，连接至；
c)包含蛋白酶可激活部分的第一接头(L1)，连接至；
d)白介素2受体β(IL2Rb)结构域，连接至；
e)第二接头(L2)，连接至
f)第一IgG1 Fc区，
以及第三分子，包含第二IgG1 Fc区，其中该异源二聚体IL15构建体包含：
示于SEQ ID NO:110(MK147)的第一分子、和示于SEQ ID NO:111(MK148)的第二分子、和示于SEQ ID NO:52(MH7)的第三分子。
一种一价异源二聚体白介素15(IL15)构建体，该构建体从N-末端至C-末端包含：
a)具有第一IgG1 Fc区的肿瘤相关抗原(TAA)结合抗体，连接至；
b)第一接头(L1)，连接至；
c)IL15受体α(IL15Ra)结构域，连接至；
d)第二接头(L2)，连接至；
e)IL15结构域，连接至；
f)包含蛋白酶可激活部分的第三接头(L3)，连接至；
g)白介素2受体β(IL2Rb)结构域；和
其中该一价异源二聚体IL15构建体包含SEQ ID NO:175(MK14)中所示的序列、SEQID NO:102(MH2)中所示的序列和SEQ ID NO:100(MH333LC)中所示的序列。
一种药物组合物，该药物组合物包含与至少一种另外的IL15构建体组合的IL15构建体。
一种治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的患者施用有效量的IL15构建体
该方法，其中该癌症是胃癌、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、肾癌、肝癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、皮肤癌、间皮瘤、淋巴瘤、白血病、骨髓瘤和肉瘤。
该方法，其中将该IL15构建体与另一种治疗剂组合施用。
该方法，其中该治疗剂为免疫检查点剂。
该方法，其中该免疫检查点剂为PD-1、PD-L1、PD-L2、TIM3、LAG-3、OX40或TIGIT抗体。
一种增加免疫细胞的存活的方法，该方法包括在向患者施用有效量的免疫细胞之前、期间或之后，施用IL-15构建体。
在所述方法中所述免疫细胞表达嵌合抗原受体(CAR)。
在所述方法中所述免疫细胞是NK细胞。
在所述方法中所述免疫细胞是T细胞。
附图说明
图1示出了二价IL15构建体A。
图2示出了二价IL15构建体B。
图3示出了二价IL15构建体C。
图4示出了二价IL15构建体D。
图5示出了一价构建体E1和E2。
图6示出了一价构建体E3。
图7示出了一价构建体F1、F2和F3。
图8示出了一价构建体G1和G2。
图9示出了双价构建体H1和一价构建体H2。
图10示出了一价构建体K1和K2。
图11示出了一价构建体M。
图12示出了一价构建体N。
图13示出了一价构建体P。
图14示出了一价构建体Q。
图15-25示出了基于细胞的pSTAT5激活测定的结果。
图26显示IL15构建体在细胞增殖测定中具有活性。
图27A-27C示出了用于IL15构建体的最大耐受剂量的图形给药方案(图27A)、用IL15构建体处理的小鼠的存活曲线(图27B)以及小鼠的体重变化(图27C)。
、图28A-28B示出了在最大耐受剂量水平下，依据相关IL-15浓度，ICR小鼠中MK137/MH7的Cmax和暴露比P22339高53倍和98倍。
图29A-29B显示MK137/MH7对于外周血细胞和肿瘤浸润淋巴细胞(TILS)的剂量依赖性药效动力学作用。
图30和图31显示MK137/MH7在HT29/HH异种移植小鼠模型中的PD/PK特性，其中MK137/MH7表现出更大的治疗窗。
定义
除非在本文件的其他地方具体定义，否则本文所用的所有其他技术和科学术语具有本领域的普通技术人员通常理解的含义。
如本文所用，包括所附权利要求，除非上下文另外明确说明，否则如“一个”、“一种”和“该”的单数形式包括它们相应的复数指代。
除非上下文另外明确说明，否则术语“或”意指术语“和/或”并且可与术语“和/或”互换使用。
如本文所用的术语“抗癌剂”是指可用于治疗细胞增殖性障碍(如癌症)的任何药剂，包括但不限于细胞毒性剂、化学治疗剂、放射疗法和放射治疗剂、靶向性抗癌剂、和免疫治疗剂。
术语“白介素-15”或“IL15”为刺激T淋巴细胞增殖的细胞因子。人IL15的氨基酸序列(SEQ ID NO:1)也可在登录号X94223中找到。
SEQ ID NO:1
MRISKPHLRSISIQCYLCLLLNSHFLTEAGIHVFILGCFSAGLPKTEANWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS
术语“白介素-15受体α”或“IL15Ra”为IL15的高亲和力受体。IL15Ra的氨基酸序列(SEQ ID NO:2)也可在登录号CR542023中找到。
SEQ ID NO:2
MAPRRARGCRTLGLPALLLLLLLRPPATRGITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIRDPALVHQRPAPPSTVTTAGVTPQPESLSPSGKEPAASSPSSNNTAATTAAIVPGSQLMPSKSPSTGTTEISSHESSHGTPSQTTAKNWELTASASHQPPGVYPQGHSDTTVAISTSTVLLCGLSAVSLLACYLKSRQTPPLASVEMEAMEALPVTWGTSSRDEDLENCSHHL
术语“白介素-2受体β”或“IL2Rb”为参与受体介导的胞吞作用的β受体亚单位，并且转导IL2的信号。它还与IL15Ra相关联，参与刺激IL15的嗜中性细胞吞噬作用。人IL2Rb的氨基酸序列(SEQ ID NO:3)也可在登录号CR456506中找到。
SEQ ID NO:3
MAAPALSWRLPLLILLLPLATSWASAAVNGTSQFTCFYNSRANISCVWSQDGALQDTSCQVHAWPDRRRWNQTCELLPVSQASWACNLILGAPDSQKLTTVDIVTLRVLCREGVRWRVMAIQDFKPFENLRLMAPISLQVVHVETHRCNISWEISQASHYFERHLEFEARTLSPGHTWEEAPLLTLKQKQEWICLETLTPDTQYEFQVRVKPLQGEFTTWSPWSQPLAFRTKPAALGKDTIPWLGHLLVGLSGAFGFIILVYLLINCRNTGPWLKKVLKCNTPDPSKFFSQLSSEHGGDVQKWLSSPFPSSSFSPGGLAPEISPLEVLERDKVTQLLLQQDKVPEPASLSSNHSLTSCFTNQGYFFFHLPDALEIEACQVYFTYDPYSEEDPDEGVAGAPTGSSPQPLQPLSGEDDAYCTFPSRDDLLLFSPSLLGGPSPPSTAPGGSGAGEERMPPSLQERVPRDWDPQPLGPPTPGVPDLVDFQPPPELVLREAGEEVPDAGPREGVSFPWSRPPGQGEFRALNARLPLNTDAYLSLQELQGQDPTHLV
如本文所用的术语“施用(administration/administering)”和“治疗(treating/treatment)”，当应用于动物、人、实验受试者、细胞、组织、器官或生物流体时，意指外源性药物、治疗剂、诊断剂或组合物与该动物、人、受试者、细胞、组织、器官或生物流体接触。细胞的处理涵盖试剂与细胞的接触以及试剂与流体的接触，其中该流体与细胞接触。术语“施用”和“治疗”还意指通过试剂、诊断剂、结合化合物或另一种细胞进行的例如细胞的体外和离体处理。本文中的术语“受试者”包括任何生物，优选动物，更优选哺乳动物(例如，大鼠、小鼠、狗、猫、兔)，最优选人。在一方面，治疗任何疾病或障碍是指改善该疾病或障碍(即，减缓或阻止或减少疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一方面，“治疗(treat/treating/treatment)”是指缓解或改善至少一个身体参数，包括患者可能无法辨别的那些。在又另一方面，“治疗(treat/treating/treatment)”是指在身体上(例如，可辨别症状的稳定化)、在生理上(例如，身体参数的稳定化)或两者上调节疾病或障碍。在又另一方面，“治疗(treat/treating/treatment)”是指预防或延迟疾病或障碍的发作或发展或进展。
在本披露的上下文中，术语“受试者”是哺乳动物，例如，灵长类动物，优选高等灵长类动物，例如人(例如，患有本文所述的障碍或处于患有本文所述的障碍的风险的患者)。
本文中的术语“癌症”或“肿瘤”具有如本领域理解的最广泛的含义，并且是指哺乳动物中典型地以不受调控的细胞生长为特征的生理病症。在本披露的上下文中，癌症不限于某个类型或位置。
术语“肿瘤相关抗原(TAA)”为在靶肿瘤中表达的抗原，其中抗体或抗体的抗原结合片段直接作用于TAA或与其特异性结合。例如，本文所述的TAA为PD-L1，而针对此抗原而产生的抗体披露于WO 2016/000619。
在本披露的上下文中，当提及氨基酸序列时，术语“保守取代”意指用新氨基酸取代原始氨基酸，该新氨基酸基本上不改变IL15构建体的化学、物理和/或功能特性，例如与IL15信号传导通路结合和将IL15信号传导通路激活的能力。特别地，氨基酸的常见保守取代是本领域熟知的并且示出如下。
表1-
示例性氨基酸取代
如本文所用的术语“杵臼(knob-into-hole)”技术是指氨基酸在体外或体内通过在它们相互作用的界面上将空间突起(杵)引入一个多肽并将穴袋或空腔(臼)引入另一个多肽从而引导将两条多肽配对在一起。例如，杵臼已经被引入了抗体的Fc:Fc结合界面、CL:CHI界面、或VH/VL界面(参见，例如，US 2011/0287009、US 2007/0178552、WO 96/027011、WO98/050431、和Zhu等人,1997,Protein Science[蛋白质科学]6:781-788)。在一些实施例中，杵臼确保了特异性IL15构建体表达期间两个不同重链正确配对在一起。例如，在其Fc区具有杵臼氨基酸的IL15构建体可以进一步包含IL15构建体的第一分子和IL15构建体的第二分子，其中这两种分子至少部分地通过杵臼相互作用来组装。
如本文在“杵臼”技术的上下文中所用的术语“杵”是指向多肽在该多肽与另一多肽相互作用的界面处引入突起(杵)的氨基酸改变。在一些实施例中，另一多肽具有臼突变。
如本文在“杵臼”的上下文中所用的术语“臼”是指向多肽在该多肽与另一多肽相互作用的界面处引入穴袋或空腔(臼)的氨基酸改变。在一些实施例中，另一多肽具有杵突变。
适用于确定序列同一性和序列相似性百分比的算法的实例为BLAST算法，其分别描述于Altschul等人,Nuc.Acids Res.[核酸研究]25:3389-3402,1977；和Altschul等人,J.Mol.Biol.[分子生物学杂志]215:403-410,1990。用于进行BLAST分析的软件可通过国家生物技术信息中心(National Center for Biotechnology Information)披露获得。该算法包括首先通过鉴定查询序列中短字长W鉴定高得分序列对(HSP)，当与数据库序列中相同字长比对时，其匹配或满足一些正值阈值得分T。T被称为邻域字得分阈值。这些初始邻域字命中作为开始搜索以找到包含它们的较长HSP的值。字命中沿着每个序列在两个方向上延伸，直到累积比对得分可以增加为止。对于核苷酸序列，使用参数M(一对匹配残基的奖励得分；始终>0)和N(错配残基的罚分；始终<0)来计算累积得分。对于氨基酸序列，使用得分矩阵来计算累积得分。在以下情况下，将停止字命中在每个方向上的延伸：累积比对得分从其最大实现值下降了数量X；由于一个或多个负得分残基比对的累积，累积得分趋于零或更低；或者到达任一序列的末端。BLAST算法参数W、T和X决定了比对的灵敏度和速度。BLASTN程序(对于核苷酸序列)默认使用字长(W)11，期望值(E)10，M＝5，N＝-4并比较两条链。对于氨基酸序列，BLAST程序默认使用字长3，期望值(E)10和BLOSUM62得分矩阵(参见Henikoff和Henikoff,(1989)Proc.Natl.Acad.Sci.USA[美国国家科学院学报]89:10915)比对(B)50，期望值(E)10，M＝5，N＝-4并比较两条链。
BLAST算法还对两个序列之间的相似性进行统计分析(参见例如Karlin和Altschul,Proc.Natl.Acad.Sci.USA[美国国家科学院学报]90:5873-5787,1993)。BLAST算法提供的一种相似性度量是最小总和概率(P(N))，其提供了两个核苷酸或氨基酸序列之间偶然发生匹配的概率的指示。例如，如果测试核酸与参考核酸的比较中最小总和概率小于约0.2，更优选小于约0.01，最优选小于约0.001，则认为该核酸与参考序列相似。
两个氨基酸序列之间的同一性百分比还可使用以下的算法来确定：E.Meyers和W.Miller,Comput.Appl.Biosci.[生物科学中的计算机应用]4:11-17,(1988)，其已并入ALIGN程序(2.0版本)，使用PAM120权重残基表，空位长度罚分为12，空位罚分为4。此外，可以使用以下确定两个氨基酸序列之间的同一性百分比：Needleman和Wunsch,J.Mol.Biol.[分子生物学杂志]48:444-453(1970)的算法，其已并入GCG软件包中的GAP程序中，使用BLOSUM62矩阵或PAM250矩阵，空位权重为16、14、12、10、8、6或4，并且长度权重为1、2、3、4、5或6。
术语“核酸”在本文中可与术语“多核苷酸”互换使用，并且是指单链或双链形式的脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸及其聚合物。该术语涵盖含有已知的核苷酸类似物或经修饰的主链残基或连接的核酸，它们是合成的，天然存在的和非天然存在的，具有与参考核酸相似的结合特性，并且以与参考核苷酸相似的方式代谢。此类类似物的实例包括但不限于硫代磷酸酯、氨基磷酸酯、甲基膦酸酯、手性甲基膦酸酯、2-O-甲基核糖核苷酸、肽-核酸(PNA)。
在核酸的上下文中，术语“可操作地连接”是指两个或更多个多核苷酸(例如，DNA)区段之间的功能关系。通常，它是指转录调节序列与转录序列的功能关系。例如，启动子或增强子序列如果在合适的宿主细胞或其他表达系统中刺激或调节编码序列的转录，则可操作地连接至编码序列。通常，可操作地连接至转录序列的启动子转录调节序列与转录序列在物理上邻接，即它们是顺式作用的。然而，一些转录调节序列(如增强子)不需要在物理上邻接或紧邻它们增强其转录的编码序列。
术语“接头”、“连接的”、“连接至”或“连接(linkered)”是指至少两个氨基酸的多肽(蛋白质)插入两个多肽之间从而使其连接在一起。接头可以是可裂解的或不可裂解的。接头的实例示于以下表3和表4中。
在一些方面，本披露提供了组合物，例如药学上可接受的组合物，其包含与至少一种药学上可接受的赋形剂一同配制的本文所述的IL15构建体。如本文所用，术语“药学上可接受的赋形剂”包括生理学上相容的任何和所有溶剂、分散介质、等渗剂和吸收延迟剂等。赋形剂可适于静脉内、肌内、皮下、肠胃外、直肠、脊柱或表皮施用(例如通过注射或输注)。
本文披露的组合物可以是多种形式。这些包括例如液体、半固体和固体剂型，如液体溶液(例如可注射和输注溶液)、分散液或悬浮液、脂质体和栓剂。合适的形式取决于预期的施用方式和治疗应用。典型的合适组合物是可注射或输注溶液的形式。一种合适的施用方式是肠胃外(例如静脉内、皮下、腹膜内、肌内)。在一些实施例中，IL15构建体通过静脉内输注或注射来施用。在一些实施例中，IL15构建体通过肌内或皮下注射来施用。
如本文所用的术语“治疗有效量”是指当施用于受试者以治疗疾病、或疾病或障碍的至少一种临床症状时，足以影响该疾病、障碍或症状的治疗的IL15构建体的量。“治疗有效量”可以随IL15构建体，疾病，障碍，和/或疾病或障碍的症状，疾病、障碍、和/或疾病或障碍的症状的严重程度，待治疗的受试者的年龄，和/或待治疗的受试者的体重而变化。在任何给定情况下的合适量对于本领域技术人员而言是显而易见的，或者可以通过常规实验确定。在组合疗法的情况下，“治疗有效量”是指用于有效治疗疾病、障碍或病症的组合对象的总量。
术语“组合疗法”是指施用两种或更多种治疗剂以治疗本披露中所述的治疗病症或障碍。这种施用涵盖以基本上同时的方式共同施用这些治疗剂。这种施用也涵盖在多个容器中或在每种活性成分的独立容器(例如，胶囊、粉末和液体)中共同施用。可以将粉末和/或液体在施用之前重构或稀释到所期望的剂量。此外，这种施用也涵盖在大致相同的时间或在不同的时间以顺序方式使用每种类型的治疗剂。在任何一种情况下，治疗方案将在治疗本文描述的病症或障碍方面提供药物组合的有益作用。
如本文所用，短语“与……组合”意指在施用另外的治疗剂的同时、之前或之后将IL15构建体施用给受试者。在某些实施例中，将IL15构建体作为与另外的治疗剂的共同配制品来施用。
具体实施方式
本披露提供了与IL15信号传导通路结合并且将其激活的IL15构建体。此外，本披露提供了具有期望的药代动力学特征和其他期望的属性的IL15构建体，并且因此可用于降低癌症的可能性或治疗癌症。本披露进一步提供了包含IL15构建体的药物组合物，和制备以及使用此类IL15构建体的药物组合物预防和治疗癌症及相关障碍的方法。
本披露的其他IL15构建体包括氨基酸或编码氨基酸的核酸已经改变，但仍与表2中所述的序列具有至少60％、70％、80％、90％、95％或99％的同一性百分比的那些。在一些方面，它包括氨基酸序列的改变，其中与表2中所述的序列相比，改变的氨基酸不超过1、2、3、4或5个，同时保持基本上相同的治疗活性。
表2
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
接头
还应理解，IL15构建体的多肽链的结构域和/或区域可含有各种长度的接头区域。在一些实施例中，IL15构建体结构域是通过接头区域彼此分开的。例如，IL15Ra-(接头)-IL15。在一些方面，接头包含蛋白酶可激活(可裂解)的部分。
在一些实施例中，氨基酸甘氨酸和丝氨酸包含接头(“GS”接头)的氨基酸。在另一个实施例中，接头可以但不限于是表3中的接头或其任何组合。
表3
/>
在其他实施例中，接头包含蛋白酶可激活(可裂解)的部分。在某些实施例中，蛋白酶可激活的部分可以是但不限于表4中的接头或其任何组合。表5示出了在代表性构建体中蛋白酶可激活的部分的位置。
表4
/>
表5
/>
Fc区
在又其他方面，通过将至少一个氨基酸残基用不同的氨基酸残基替换来改变Fc区，以改变效应子功能。例如，可以将一个或多个氨基酸用不同的氨基酸残基替换，使得Fc区对效应子配体具有改变的亲和力。亲和力改变的效应子配体可以是例如Fc受体或补体的C1组分。这种方法描述于例如Winter等人的美国专利号5,624,821和5,648,260中。
在另一方面，可以将一个或多个氨基酸残基用一个或多个不同的氨基酸残基替换，使得Fc区具有改变的C1q结合和/或降低的或消除的补体依赖性细胞毒性(CDC)。该方法描述于例如Idusogie等人的美国专利号6,194,551中。
在又另一方面，改变一个或多个氨基酸残基从而改变Fc区固定补体的能力。该方法描述于例如Bodmer等人的公开WO 94/29351中。在特定方面，本披露的IL15构建体的一个或多个氨基酸被(IgG1亚类和κ同种型的)一个或多个异型氨基酸残基替换。同种异型氨基酸残基还包括但不限于IgG1、IgG2和IgG3亚类的重链恒定区以及κ同种型的轻链恒定区，如Jefferis等人,MAbs[单克隆抗体].1:332-338(2009)所述。
在另一方面，如果期望ADCC的降低，许多先前的报道显示IgG4的Fc区仅具有适度的ADCC并且几乎没有CDC效应子功能(Moore G L等人,2010MAbs[单克隆抗体],2:181-189)。然而，发现天然IgG4在应激条件下(如在酸性缓冲剂中或在升高的温度下)较不稳定(Angal,S.1993Mol Immunol[分子免疫学],30:105-108；Dall'Acqua,W.等人,1998Biochemistry[生物化学],37:9266-9273；Aalberse等人,2002Immunol[免疫学],105:9-19)。降低的ADCC可以通过将IL5构建体可操作地连接至用降低FcγR结合或C1q结合活性的改变的组合工程化的IgG4 Fc，从而降低或消除ADCC和CDC效应子功能来实现。将IL15构建体的物理化学特性看作生物治疗剂，IgG4的较不期望的固有特性之一是其两条重链在溶液中动态分离(Van der Neut Kolfschoten M等人,2007 Science[科学],317:1554-157)。228位(EU编号系统)丝氨酸突变为脯氨酸表现出对IgG4重链分离的抑制作用(Angal,S.1993 Mol Immunol[分子免疫学],30:105-108；Aalberse等人,2002 Immunol[免疫学],105:9-19)。据报道，铰链区和γFc区中的一些氨基酸残基对Fc区与Fcγ受体的相互作用具有影响(Chappel S M等人,1991 Proc.Natl.Acad.Sci.USA[美国国家科学院学报],88:9036-9040；Mukherjee,J.等人,1995 FASEB J[美国实验生物学学会联合会杂志],9:115-119；Armour,K.L.等人,1999 Eur J Immunol[欧洲免疫学杂志],29:2613-2624；Clynes,R.A.等人,2000 Nature Medicine[自然医学],6:443-446；Arnold J.N.,2007 Annu Revimmunol[免疫学年鉴],25:21-50)。此外，在人群中一些罕见的IgG4同种型也可引起不同的物理化学特性(Brusco,A.等人,1998 Eur J Immunogenet[欧洲免疫遗传学杂志],25:349-55；Aalberse等人,2002 Immunol[免疫学],105:9-19)。为了产生具有低ADCC和CDC但具有良好稳定性的IL15构建体，可以修饰人IgG4的铰链区和Fc区并引入许多改变。这些修饰的IgG4 Fc分子可在SEQ ID NO:83-88，Li等人的美国专利号8,735,553中找到。
Fc结构域可经由氨基酸改变来修饰，以提供“杵臼”技术并且引导两个多肽在体外或体内配对在一起。例如，引入人IgG1 Fc中的“杵臼”突变以促进异源二聚体形成(Ridgway等人,Prot.Eng.[蛋白质工程]1996 9:617-621)。此外，将杵臼引入抗体的Fc:Fc结合界面、CL:CHI界面、或VH/VL界面(参见，例如，US 2011/0287009、US 2007/0178552、WO 96/027011、WO 98/050431、和Zhu等人,1997,Protein Science[蛋白质科学]6:781-788)。在一些实施例中，杵臼确保了两个不同重链正确配对在一起，以产生特异性IL15构建体。
IL15构建体的产生
IL15构建体可通过本领域已知的任何方式来产生，包括但不限于重组表达或化学合成。重组表达可以来自本领域已知的任何合适的宿主细胞，例如哺乳动物宿主细胞、细菌宿主细胞、酵母宿主细胞、昆虫宿主细胞等。
本披露还提供了用于产生IL15构建体的表达载体和宿主细胞。表达载体的选择取决于表达载体的预期宿主细胞。通常，表达载体含有可操作地连接至编码IL15构建体的启动子和其他调节序列(例如，增强子)。在一些方面，除了在诱导条件的控制下，使用诱导型启动子来防止插入序列的表达。诱导型启动子包括例如阿拉伯糖、lacZ、金属硫蛋白启动子或热激启动子。可以在非诱导条件下、而不在偏向宿主细胞更好耐受其表达产物的编码序列的群体的情况下扩大经转化的生物体的培养。除启动子外，其他调节元件也可以是有效表达IL15构建体所需要或期望的。这些元件通常包括ATG起始密码子和相邻的核糖体结合位点或其他序列。此外，通过包含适合于使用中的细胞系统的增强子，可以提高表达效率(参见例如，Scharf等人,Results Probl.Cell Differ.[细胞分化中的结果和问题]20:125,1994；和Bittner等人,Meth.Enzymol.[酶学方法],153:516,1987)。例如，SV40增强子或CMV增强子可以用来增加哺乳动物宿主细胞中的表达。
用于携带并表达IL15构建体的宿主细胞可以是原核或真核的。大肠杆菌是一种可用于克隆并表达本披露多核苷酸的原核宿主。其他适用的微生物宿主包括杆菌，如枯草芽孢杆菌，和其他肠杆菌科，如沙门氏菌属、沙雷氏菌属和各种假单胞菌属。在这些原核宿主中，还可以制备表达载体，其通常含有与宿主细胞相容的表达控制序列(例如复制起点)。此外，将存在任何数量的多种熟知的启动子，如乳糖启动子系统、色氨酸(trp)启动子系统、β-内酰胺酶启动子系统或来自噬菌体λ的启动子系统。启动子通常任选地用操纵子序列控制表达，并具有核糖体结合位点序列等，用于启动和完成转录和翻译。其他微生物如酵母也可用于表达IL15构建体。也可以使用昆虫细胞与杆状病毒载体的组合。
在其他方面，哺乳动物宿主细胞用于表达和产生本披露的IL15构建体。例如，它们可以是携带外源表达载体的哺乳动物细胞系。这些包括任何正常死亡或正常或异常永生化动物或人细胞。例如，已经开发了几种能够分泌完整多肽的合适宿主细胞系，包括CHO细胞系、各种COS细胞系和HEK 293细胞。使用哺乳动物组织细胞培养物来表达多肽一般在例如Winnacker,From Genes to Clones[从基因到克隆],VCH出版社,NY,N.Y.,1987中讨论。用于哺乳动物宿主细胞的表达载体可以包括表达控制序列，例如复制起点、启动子和增强子(参见例如Queen等人,Immunol.Rev.[免疫学综述]89:49-68,1986)和必要的加工信息位点，例如核糖体结合位点、RNA剪接位点、聚腺苷酸化位点和转录终止子序列。这些表达载体通常含有衍生自哺乳动物基因或哺乳动物病毒的启动子。合适的启动子可以是组成型的、细胞类型特异性的、阶段特异性的、和/或可调控的或可调节的。有用的启动子包括但不限于金属硫蛋白启动子、组成型腺病毒主要晚期启动子、地塞米松诱导型MMTV启动子、SV40启动子、MRP polIII启动子、组成型MPSV启动子、四环素诱导型CMV启动子(例如人立即早期CMV启动子)、组成型CMV启动子和本领域已知的启动子-增强子组合。
治疗方法
本披露的IL15构建体可用于多种应用，包括但不限于治疗癌症、感染或免疫障碍的方法。
在一方面，本披露提供了一种治疗癌症的方法。在某些方面，该方法包括向有需要的患者施用有效量的IL15构建体。癌症可包括但不限于胃癌、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、肾癌、肝癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、皮肤癌、间皮瘤、淋巴瘤、白血病、骨髓瘤和肉瘤。
如本文披露的IL15构建体可以通过任何合适的方式施用，包括肠胃外、肺内和鼻内，以及(如果期望用于局部治疗)病灶内施用。肠胃外输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下施用。给药可以通过任何合适的途径，例如通过注射，例如静脉内或皮下注射，这部分取决于施用是短暂的还是长期的。本文考虑了多种给药方案，包括但不限于单次施用或在不同时间点的多次施用、推注施用、和脉冲输注。
本披露的IL15构建体可以以符合良好医学实践的方式配制、给药和施用。关于这点要考虑的因素包括治疗的特定障碍、治疗的特定哺乳动物、个体患者的临床病症、障碍的起因、药剂的递送位点、施用方法、施用方案、和医疗从业者已知的其他因素。IL15构建体不需要但任选地与目前用于预防或治疗所研究的障碍的一种或多种药剂一起配制。此类其他药剂的有效量取决于配制品中存在的IL15构建体的量、障碍或治疗的类型、以及上文讨论的其他因素。这些通常以与如本文所述相同的剂量和施用途径使用，或以本文所述剂量的约1％-99％使用，或以经验/临床确定为合适的任何剂量和任何途径使用。
为预防或治疗疾病，本披露的IL15构建体的合适剂量将取决于待治疗的疾病的类型、疾病的严重程度和病程、施用IL15构建体是用于预防目的还是治疗目的、先前疗法、患者的临床病史和对IL15构建体的反应、以及主治医生的判断。IL15构建体适当地以一次或经一系列治疗施用于患者。取决于疾病的类型和严重程度，约1μg/kg至100mg/kg的IL15构建体可以是用于向患者施用的初始候选剂量，无论是例如通过一次或多次分开施用，还是通过连续输注。取决于上述因素，一个典型的日剂量可以为约1μg/kg至100mg/kg或更多。对于几天或更长时间内的重复施用，取决于病症，治疗通常会持续直到出现疾病症状的期望抑制。这样的剂量可以间歇地施用，例如每周或每三周(例如使得患者接受约两个至约二十个，或例如约六个剂量的IL15构建体)。施用初始较高负载剂量，随后施用一个或多个较低剂量。但是，其他给药方案可以是有用的。通过常规技术和测定可以容易地监测该疗法的进展。
组合疗法
在一方面，本披露的IL15构建体可与其他治疗剂组合使用。可以与本披露的IL15构建体组合使用的其他治疗剂包括但不限于：化学治疗剂(例如，紫杉醇或紫杉醇剂(例如)；多西他赛；卡铂；拓扑替康；顺铂；伊立替康、阿霉素、来那度胺、5-氮杂胞苷、异环磷酰胺、奥沙利铂、培美曲塞二钠、环磷酰胺、依托泊苷、地西他滨、氟达拉滨、长春新碱、苯达莫司汀、苯丁酸氮芥、白消安、吉西他滨、美法仑、喷司他丁、米托蒽醌、培美曲塞二钠)、酪氨酸激酶抑制剂(例如，埃罗替尼)、多激酶抑制剂(例如，司曲替尼(sitravatinib))、CD-20靶向剂(例如，利妥昔单抗、奥法木单抗)、CD52靶向剂(例如，阿仑单抗)、泼尼松龙、来那度胺、Bcl-2抑制剂(例如，奥利默森钠(oblimersen sodium))、极光激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂(例如，硼替佐米)、MEK抑制剂(例如，ABT-348)、JAK-2抑制剂(例如，INCB018424)、mTOR抑制剂(例如，坦罗莫司、依维莫司)、BCR/ABL抑制剂(例如，伊马替尼)。
在一方面，可以将本披露的IL15构建体与免疫检查点剂组合施用。不受限地，免疫检查点剂可以是PD-1、PD-L1、PD-L2、TIM3、LAG-3、OX40或TIGIT抗体。在一方面，抗-PD1抗体可以是替雷利珠单抗。在一方面，抗-PD1抗体可以是欧司珀利单抗或替雷利珠单抗和欧司珀利单抗的组合。
在一方面，IL15已被施用于细胞疗法中，在对患者施用细胞疗法之前、期间或之后，对免疫细胞如T细胞或NK细胞提供有益效果。对于包含抗CD19嵌合抗原受体(CAR)的NK细胞，引入IL15融合转基因，以便支持NK细胞功能和持久性(Kaufman等人，Blood 2018v.32,supp.1,4541)。引入至NK细胞的EGFR CAR与IL15构建物组合施用，以促进成胶质细胞瘤模型的疗效(Ma等人,Cancer Res.,2021 81(13)3635–48)。转导有CD123 CAR的NK92细胞被设计为针对急性骨髓性白血病(AML)。逆转录病毒载体用于引入转基因盒，用于人IL-15的组成型表达，这使得NK细胞在体内的持久性增加(Morgan等人,Viruses 2021 13(7):1365)。
药物组合物和配制品
还提供了包含IL15构建体的组合物，包括药物配制品。在某些实施例中，组合物包含一个或多个IL15构建体，或包含编码一个或多个IL15构建体的序列的一个或多个多核苷酸。这些组合物还可包含合适的载剂，例如本领域熟知的药学上可接受的赋形剂，包括缓冲剂。
通过将具有期望纯度的这种IL15构建体与一种或多种任选的药学上可接受的载剂混合来制备如本文所述的IL15构建体的药物配制品(Remington's PharmaceuticalSciences[雷明顿药物科学],第16版Osol,A.编辑(1980))，呈冻干配制品或水溶液的形式。药学上可接受的载剂在所采用的剂量和浓度下对于接受者通常是无毒性的，并且包括但不限于：缓冲剂，如磷酸盐、柠檬酸盐、和其他有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和甲硫氨酸；防腐剂(如十八烷基二甲基苄基氯化铵、氯化六甲双铵、苯扎氯铵、苄索氯铵、苯酚、丁醇或苯甲醇、对羟基苯甲酸烷基酯(如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯)、儿茶酚、间苯二酚、环己醇、3-戊醇以及间甲酚)；低分子量(少于约10个残基)的多肽；蛋白质，如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，如EDTA；糖，如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；成盐反离子，如钠；金属络合物(例如Zn-蛋白络合物)；和/或非离子型表面活性剂，如聚乙二醇(PEG)。本文的示例性药学上可接受的载剂还包括间质药物分散剂，例如可溶性中性活性透明质酸酶糖蛋白(sHASEGP)，例如人可溶性PH-20透明质酸酶糖蛋白，例如rHuPH20(百特国际有限公司(Baxter International,Inc.))。在美国专利号US 7,871,607和2006/0104968中描述了某些示例性sHASEGP和使用方法，包括rHuPH20。在一方面，将sHASEGP与一种或多种另外的糖胺聚糖酶如软骨素酶组合。
示例性冻干配制品描述于美国专利号6,267,958中。水性配制品包括美国专利号6,171,586和WO 2006/044908中描述的那些，后者中描述的配制品包括组氨酸-乙酸盐缓冲剂。
可以制备缓释制剂。缓释制剂的合适实例包括含有IL15构建体的固体疏水性聚合物的半透性基质，该基质为成形制品的形式，例如膜或微胶囊。用于体内施用的配制品通常是无菌的。无菌可以例如通过无菌过滤膜过滤而容易地实现。
实例
实例1：用不同IL15构建体处理的HH细胞系中的磷酰基STAT5评估
HH细胞为从ATCC获得的人类T淋巴细胞/白血病细胞系(CRL-2105)。通过添加新鲜培养基或用新鲜培养基替换来维持培养。细胞培养起始于2x105细胞/mL并且维持在1x105至1x106细胞/mL之间，每2-3天更新培养基。所使用的IL15为未改变的IL15。P22339为已公开的IL15构建体，由IL15的两个分子(连接至IL15Ra的sushi结构域和连接至Fc)组成(Hu等人,Sci.Rep.[科学报告]2018 8:7675)。
IL-15刺激
1.将细胞重悬浮在PBS+0.5％ BSA(密苏里州圣路易斯的西格玛公司(Sigma))缓冲剂中，并且以5×104细胞/25μl/孔接种到U 96孔板(康宁公司(CorningTM)#3799)。
2.将测试板在PBS(吉博科公司(GIBCO)#14190250，盖瑟斯堡(Gaithersburg)，马里兰州)+0.5％ BSA缓冲剂中制备为6×溶液，起始于1000nM(最终浓度)4×连续稀释，共11个剂量。将溶剂制备为媒介物。
3.每个测试孔接受5μl制备的6×化合物溶液，并且在37℃ 5％ CO2下孵育15分钟。
使用来自CisBio公司的HTRF磷酸-STAT5(Tyr694)细胞测定试剂盒(CisBioTM公司#64AT5PEG)测试磷酸-STAT5(Tyr694)。
4.细胞处理后，添加10μL的补充的裂解缓冲剂(4X)并且在室温在震荡下孵育至少60分钟。
5.一旦细胞裂解，将16μL细胞裂解物转移至Cisbio 96孔HTRF检测板(Cisbio66PL96025)上，并且将4μL预混合的HTRF抗体添加至每个孔中。
6.将板用板封膜(plate sealer)盖住并且在室温孵育过夜。
7.读取板在两个不同波长(665nm和620nm)下的荧光发射。
此测定提供了对特异性构建体的活性的理解。在图15中，M43构建体(二价构建体B)示出了在裂解蛋白酶，蛋白裂解酶(matriptase)，的存在下的pSTAT5激活具有与IL15和P22339相似的水平和曲线。相反，无蛋白裂解酶(matriptase)裂解的M43示出了非常小的活性。M101构建体(二价构建体C)在裂解前显示出非常小的活性，并且在裂解后也未达到IL15所证实的pSTAT5的激活水平。此数据示于图16中。当不存在基质金属蛋白酶2(MMP2)蛋白酶时，M135(呈构建体A形式)示出了小的活性。在MMP2存在下，M135示出了在低浓度而非更高浓度下的活性与P22339相似(图17)。但是，M176(构建体A)显示出在MMP2的存在下具有与P22339非常相似的激活曲线(图18)。M178(构建体A)显示出在基质金属蛋白酶9(MMP9)的存在下具有高活性，并且在基质金属蛋白酶(MMP14)的存在下具有中等范围的活性，这表明MMP14在此特异性构建体中作为蛋白酶不如MMP9那样有效(图19)。M181(构建体A)非常高的pSTAT 5活性，而在MMP2缺失时具有非常低的活性(图20)。使用不同类型的构建体，MK107(构建体E1)在MMP2的存在下具有非常高的pSTAT 5活性，而在MMP2缺失时具有非常低的活性(图21)。从MK137/MH7构建体(构建体E3)也可看到相似结果，当不存在金属蛋白酶时，其活性非常低；但当存在MMP2时，其活性非常高(图22)。在图23(MK142，构建体N)和图24(MK6，构建体F3)中，构建体在缺乏金属蛋白酶的情况下、在高浓度下测试时示出了部分活性，但在MMP2的存在下、在低浓度时示出了高活性。MK156(构建体N)在MMP2的存在下示出了高活性，在缺乏蛋白酶的情况下、在高浓度下示出了活性。该数据在图25中显示。
实例2：M07e细胞增殖测定
M07e细胞
M07e细胞为人巨核细胞系。M07e细胞是从南京CoBioer生物科技有限公司(COBIOER#CBP60791)获得的。通过添加新鲜培养基或用新鲜培养基替换来在含有10％ FBS和GM-CSF(10ng/ml)或IL-2(10ng/ml)的RPMI 1640中维持细胞培养。测定培养起始于2x105细胞/mL并且维持在1x105至1x106细胞/mL之间。在GM-CSF、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、IL-2、IL-3、IL-4、IL-6、IL-15、NGF、SCF、TNF-α和TPO的存在下，M-07e细胞增殖。IL15试剂如实例1中所述地获得。IL-2是从R&D系统公司(R&D Systems)(#202-IL)获得的。
IL-15刺激了细胞增殖
1.收集细胞，并将其重悬于不含任何细胞因子的1640+10％ FBS中，并且以0.8-1×104细胞/90μl/孔接种到96孔板。
2.将测定板在PBS+0.5％ BSA缓冲剂中制备为10×溶液，起始于1000nM(最终浓度)4×连续稀释，共9个剂量。将PBS用作稀释剂。
3.将10μl制备的10×化合物溶液一式两份分配到每个测试孔中。在37℃ 5％CO2下孵育72-96小时。
4.发光读数提供了用P22339或M181构建体(用或不用蛋白裂解酶)处理时M07e增殖的指标。
如图26中所示，当未经蛋白质裂解处理时，M181构建体(构建体A)的增殖活性非常小。相反，当用蛋白裂解酶处理M181构建体时，M181构建体展现出与P22339 IL15构建体非常相似的活性。
实例3：ICR小鼠中MK137/MH7的最大耐受剂量确定
ICR小鼠是从北京维通利华实验动物技术有限公司获得的。将雌性ICR小鼠按照体重随机分成13组，每组6只小鼠。将7个组的小鼠腹腔注射单剂量的媒介物(10mM组氨酸、10mM乙酸、240mM蔗糖、0.02％吐温20，pH 5.5)，或0.3、1和3mg/kg P22339，或10、30和100mg/kg MK137/MH7，用于监测每种药物在ICR小鼠中的一般的毒理学作用。每天记录体重，且整个研究期间，每天还对小鼠的毒性临床体征进行监测。
其他6个组的小鼠同时腹腔注射单剂量的0.3、1和3mg/kg P22339以及10、30和100mg/kg MK137/MH7，用于评估每种药物的药代动力学(PK)。其示意图示于图27A中。在异氟烷/氧气麻醉下，在给药前和给药后0.5、2、8、24、48、72、96、120、144和168小时，从眶后窦收集血液样品。通过ELISA测量P22339和MK137/MH7在不同给药剂量和时间点的血清浓度。抗人IgG1 Fc抗体为捕获抗体，而抗人IL15Ra抗体为检测抗体。
记录了全部78只小鼠的存活时间，以确定每种药物的最大耐受剂量(MTD)。此结果示于图27B中，这表明用MK137/MH7构建体处理的小鼠具有更好的存活曲线以及有限的体重减轻(图27C)，证明MK137/MH7构建体比P22339能被更好耐受。图27B中，唯一死亡的小鼠与给药3mpk的P22339和100mpk的MK137/MH7相关，其余剂量均耐受。从这些结果来看，MK137/MH7单次推注MTD为30mg/kg，这远高于P22339的MTD 1mg/kg。MK137/MH7显示出相比于P22339具有更好的PK曲线(随着T1/2的延长)以及更高的AUC，这表明其比P22339具有大得多的治疗窗。这些结果示于图28A-28B中。
实例4：MK137/MH7对于外周血细胞和肿瘤浸润淋巴细胞的剂量依赖性药效动力学作用
雌性C57BL/6小鼠皮下接种1x107GL261细胞。当肿瘤体积达到约100-200mm3时，将动物按照肿瘤体积分组，每组7只小鼠。小鼠腹腔注射单剂量的媒介物(10mM组氨酸、10mM乙酸、240mM蔗糖、0.02％吐温20，pH 5.5)、或0.25mg/kg P22339或10mg/kg和30mg/kg MK137/MH7。处理5天后，使用二氧化碳对小鼠进行安乐死并且选择5只小鼠用于样品收集。
收集血液样品并且直接用于进一步的抗体染色。使用剪刀将肿瘤样品切碎至小块，并且之后进行酶消化以分离肿瘤浸润淋巴细胞(TILS)。然后用针对某些生物标记的荧光缀合抗体对血细胞和TILS进行染色，以使用流式细胞仪鉴定NK细胞、CD8+ T细胞、CD4+ T细胞和Treg细胞用于进一步分析。
就淋巴细胞中NK百分比的增加而言，10mpk的MK137/MH7在tils而非外周血细胞中示出了显著的体内PD作用。图29A至29B示出了P22339和MK137/MH7对于外周血细胞和TILS的PD作用。该数据表明MK137/MH7在10mpk下在肿瘤而非外周血液中表现出了显著的PD作用，这表明MK137/MH7具有大的治疗窗。
实例5：MK137/MH7在HT29+HH异种移植模型中的PK/PD关联性
NCG小鼠是三联免疫缺陷小鼠，缺乏功能性T、B和NK细胞并且巨噬细胞和树突状细胞功能降低。此类特点使得这些小鼠成为免疫肿瘤学研究的良好模型。雌性NCG小鼠是从江苏集萃药康股份有限公司获得的，且皮下接种3x106 HT29(人结肠腺癌)细胞和1x106 HH(人白血病/淋巴瘤)细胞，选择这些细胞是基于它们对IL15的pSTAT5反应。当平均肿瘤大小达到400-600mm3时，将动物随机分组，每组3或4只小鼠。腹腔注射单剂量的载体(10mM组氨酸，10mM乙酸，240mM蔗糖，0.02％吐温20，pH5.5)、P22339、MK137/MH7或MK138/MH7(不可分解)，测试血清PK和IL15诱导的肿瘤PD的相关性，其中测量HT29+HH肿瘤组织中HH细胞的pSTAT5信号传递。
通过ELISA检测血清完整MK137/MH7和MK138/MH7。由MK137/MH7或MK138/MH7释放的血清IL-15/IL-15Rα通过其在HH细胞中的pSTAT5诱导水平通过MSD测量，该细胞在处理后的不同时间点被添加到从NCG小鼠获得的血清中。血清P22339水平通过ELISA和MSD检查，如前所述。MK137/MH7、MK138/MH7和P22339的肿瘤PD在治疗后的不同时间点通过测量HT29+HH肿瘤裂解液中HH细胞的pSTAT5信号传导来评估。
使用上述实施例3中使用IRC小鼠确定的最大耐受剂量(MTD)，测试P22339和MK138/MH7在HT29+HH异种移植模型中的PK/PD关联性。如图30所示，MK138/MH7的PK/PD优于P22339分子，显示出更大的信号传导和更大的治疗窗口。
可以计算出MK137/MH7和P22339构建体之间摩尔IL15的等量，从而允许在此基础上对这些分子进行给药。当等量的MK137/MH7(5mpk)和P22339(2.5mpk)剂量被施用于HT29+HH异种移植模型时，如通过ELISA测量，在肿瘤微环境中获得类似的PD(图31)。然而，当测量小鼠血清中IL15的量时，MK137/MH7向血液中释放的IL15非常少，与P22339相反。这表明MK137/MH7比P22339具有更好的安全性，因为其活性更局限于肿瘤，而不是全身性。作为对照，不可切割的MK138/MH7在该模型中没有活性。根据HT29+HH模型，2.5mpk P22339与5mpkMK137/MH7显示出类似的PD。如实例3的ICR小鼠毒性研究所示，P22339和MK137/MH7的MTD分别为1mpk和30mpk。这些数据综合起来表明MK137/MH7比P22339有更宽的治疗窗口。
实例6：IL15构建体组合
本文披露了许多不同的具有可裂解的接头的IL15构建体。有可能产生IL15构建体的组合，其中如披露的一个IL15与至少一个其他IL15构建体组合。这将导致肿瘤微环境中蛋白酶表达的量不同。例如，表达大量特异性蛋白酶的肿瘤将非常快速地裂解一个IL15构建体中的蛋白酶可激活的部分，其中没有那样高表达的第二蛋白酶将较缓慢地裂解第二蛋白酶可激活部分，导致较慢的IL15激活。如果期望，此IL15构建体的组合可以使得更多的构建体递送的IL15在肿瘤微环境中停留更长时间。这可以解决与IL15递送相关的一个问题，即与IL15全身施用相关的非常短的半衰期的问题。
Claims (28)
1.一种白介素15(IL15)构建体，其包含至少一种IL15分子、至少一种IL15受体α(IL15Ra)结构域、至少一种蛋白酶可激活部分和至少一种IgG1 Fc区。
2.如权利要求1所述的白介素15(IL15)构建体，其中该构建体包含二价同源二聚体白介素15(IL15)构建体，该构建体从N-末端至C-末端包含：
a)IL15受体α(IL15Ra)结构域，连接至；
b)第一接头(L1)，连接至；
c)IL15结构域，连接至；
d)包含蛋白酶可激活部分的第二接头(L2)，连接至；
e)白介素2受体β(IL2Rb)结构域；和
f)IgG1 Fc区，其中该二价IL15构建体包含：
(i)示于SEQ ID NO:4(M123)的同源二聚体；
(ii)示于SEQ ID NO:5(M135)的同源二聚体；
(iii)示于SEQ ID NO:6(M140)的同源二聚体；
(iv)示于SEQ ID NO:7(M145)的同源二聚体；
(v)示于SEQ ID NO:8(M175)的同源二聚体；
(vi)示于SEQ ID NO:9(M176)的同源二聚体；
(vii)示于SEQ ID NO:10(M177)的同源二聚体；
(viii)示于SEQ ID NO:11(M178)的同源二聚体；
(ix)示于SEQ ID NO:12(M207)的同源二聚体；
(x)示于SEQ ID NO:13(M231)的同源二聚体；
(xi)示于SEQ ID NO:14(M233)的同源二聚体；
(xii)示于SEQ ID NO:15(M234)的同源二聚体；
(xiii)示于SEQ ID NO:16(M238)的同源二聚体；
(xiv)示于SEQ ID NO:17(M239)的同源二聚体；
(xv)示于SEQ ID NO:18(M240)的同源二聚体；
(xvi)示于SEQ ID NO:19(M241)的同源二聚体；
(xvii)示于SEQ ID NO:20(M243)的同源二聚体；
(xviii)示于SEQ ID NO:21(M244)的同源二聚体；
(xix)示于SEQ ID NO:22(M245)的同源二聚体；
(xx)示于SEQ ID NO:23(M246)的同源二聚体；
(xxi)示于SEQ ID NO:24(M247)的同源二聚体；
(xxii)示于SEQ ID NO:25(M248)的同源二聚体；
(xxiii)示于SEQ ID NO:26(M249)的同源二聚体；
(xxiv)示于SEQ ID NO:27(M327)的同源二聚体；
(xxv)示于SEQ ID NO:28(M328)的同源二聚体；
(xxvi)示于SEQ ID NO:29(M329)的同源二聚体；
(xxvii)示于SEQ ID NO:30(M330)的同源二聚体；
(xxviii)示于SEQ ID NO:31(M331)的同源二聚体；或
(xxix)示于SEQ ID NO:32(M332)的同源二聚体。
3.如权利要求1所述的白介素15(IL15)构建体，其中该构建体包含二价异源二聚体白介素15(IL15)构建体，该构建体从N-末端至C-末端包含：
a)白介素2受体β(IL2Rb)结构域，连接至；
b)含有蛋白酶可激活部分的第一接头(L1)，连接至；
c)IL15结构域，
该结构域包含第一分子和第二分子，其从N-末端至C-末端包含：
x)IL15受体α(IL15Ra)结构域；和
y)IgG1 Fc区，其中该异源二聚体IL15构建体包含：
(i)示于SEQ ID NO:33(M43)的第一分子和示于SEQ ID NO:34(M24)的第二分子；
(ii)示于SEQ ID NO:35(M61)的第一分子和示于SEQ ID NO:36(M60)的第二分子；或
(iii)示于SEQ ID NO:37(M62)的第一分子和示于SEQ ID NO:38(M60)的第二分子。
4.如权利要求1所述的白介素15(IL15)构建体，其中该构建体包含二价同源二聚体白介素15(IL15)构建体，该构建体从N-末端至C-末端包含：
a)IgG1 Fc区，连接至；
b)第一接头(L1)，连接至；
c)白介素2受体β(IL2Rb)结构域，连接至；
d)包含蛋白酶可激活部分的第二接头(L2)，连接至；
e)IL15受体α(IL15Ra)结构域，连接至；
f)第三接头(L3)，连接至；
g)IL15结构域；并且
其中该二价IL15构建体包含：
(i)示于SEQ ID NO:42(M232)的同源二聚体；
(ii)示于SEQ ID NO:43(M1001)的同源二聚体；
(iii)示于SEQ ID NO:44(M1002)的同源二聚体；
(iv)示于SEQ ID NO:45(M1003)的同源二聚体；
(v)示于SEQ ID NO:46(M1004)的同源二聚体；
(vi)示于SEQ ID NO:47(M1005)的同源二聚体；或
(vii)示于SEQ ID NO:48(M1006)的同源二聚体。
5.如权利要求1所述的白介素15(IL15)构建体，其中该构建体包含一价异源二聚体白介素15(IL15)构建体，该构建体从N-末端至C-末端包含：
a)IL15受体α(IL15Ra)结构域，连接至；
b)第一接头(L1)，连接至；
c)IL15结构域，连接至；
d)包含蛋白酶可激活部分的第二接头(L2)，连接至；
e)白介素2受体β(IL2Rb)结构域；和
f)第一IgG1 Fc区，
作为第一分子和第二分子，包含第二IgG1 Fc区，其中该异源二聚体IL15构建体包含示于SEQ ID NO:49(MK107)的第一分子和示于SEQ ID NO:50(MH2)的第二分子。
6.如权利要求1所述的白介素15(IL15)构建体，其中该构建体包含一价异源二聚体白介素15(IL15)构建体，该构建体从N-末端至C-末端包含：
a)第一IgG1 Fc区，连接至；
b)第一接头(L1)，连接至；
c)白介素2受体β(IL2Rb)结构域，连接至；
d)包含蛋白酶可激活部分的第二接头(L2)，连接至；
e)IL15受体α(IL15Ra)结构域，连接至；
f)第三接头(L3)，连接至；
g)IL15结构域；
作为第一分子和第二分子，包含第二IgG1 Fc区，其中该一价异源二聚体IL15构建体包含：
(i)示于SEQ ID NO:63(M111)的第一分子和示于SEQ ID NO:64(MH2)的第二分子；
(ii)示于SEQ ID NO:65(M2001)的第一分子和示于SEQ ID NO:52(MH7)的第二分子；或
(iii)示于SEQ ID NO:66(M2002)的第一分子和示于SEQ ID NO:52(MH7)的第二分子。
7.如权利要求1所述的白介素15(IL15)构建体，其中该构建体包含一价异源二聚体白介素15(IL15)构建体，该构建体从N-末端至C-末端包含：
a)IL15受体α(IL15Ra)结构域，连接至；
b)第一接头(L1)，连接至；
c)IL15结构域，连接至；
d)包含蛋白酶可激活部分的第二接头(L2)，连接至；
e)白介素2受体β(IL2Rb)结构域，连接至；
f)第三接头(L3)，连接至；
g)第一IgG1 Fc区，
作为第一分子和第二分子，包含第二IgG1 Fc区，其中该异源二聚体IL15构建体包含：
(i)示于SEQ ID NO:51(MK114)的第一分子和示于SEQ ID NO:52(MH7)的第二分子；
(ii)示于SEQ ID NO:53(MK115)的第一分子和示于SEQ ID NO:52(MH7)的第二分子；
(iii)示于SEQ ID NO:54(MK117)的第一分子和示于SEQ ID NO:52(MH7)的第二分子；
(iv)示于SEQ ID NO:55(MK118)的第一分子和示于SEQ ID NO:52(MH7)的第二分子；
(v)示于SEQ ID NO:56(MK119)的第一分子和示于SEQ ID NO:52(MH7)的第二分子；
(vi)示于SEQ ID NO:57(MK120)的第一分子和示于SEQ ID NO:52(MH7)的第二分子；
(vii)示于SEQ ID NO:58(MK121)的第一分子和示于SEQ ID NO:52(MH7)的第二分子；
(viii)示于SEQ ID NO:59(MK123)的第一分子和示于SEQ ID NO:52(MH7)的第二分子；
(ix)示于SEQ ID NO:60(MK124)的第一分子和示于SEQ ID NO:52(MH7)的第二分子；
(x)示于SEQ ID NO:61(MK125)的第一分子和示于SEQ ID NO:52(MH7)的第二分子；或
(xi)示于SEQ ID NO:62(MK126)的第一分子和示于SEQ ID NO:52(MH7)的第二分子；
(xii)示于SEQ ID NO:67(MK136)的第一分子和示于SEQ ID NO:52(MH7)的第二分子；
(xiii)示于SEQ ID NO:68(MK137)的第一分子和示于SEQ ID NO:52(MH7)的第二分子；
(xiv)示于SEQ ID NO:69(MK138)的第一分子和示于SEQ ID NO:52(MH7)的第二分子；
(xv)示于SEQ ID NO:70(MK139)的第一分子和示于SEQ ID NO:52(MH7)的第二分子；
(xvi)示于SEQ ID NO:71(MK140)的第一分子和示于SEQ ID NO:52(MH7)的第二分子；
(xvii)示于SEQ ID NO:72(MK141)的第一分子和示于SEQ ID NO:52(MH7)的第二分子；
(xviii)示于SEQ ID NO:73(MK146)的第一分子和示于SEQ ID NO:52(MH7)的第二分子；
(xix)示于SEQ ID NO:74(MK145)的第一分子和示于SEQ ID NO:75(MH8)的第二分子；
(xx)示于SEQ ID NO:76(MK149)的第一分子和示于SEQ ID NO:75(MH8)的第二分子；
(xxi)示于SEQ ID NO:77(MK150)的第一分子和示于SEQ ID NO:75(MH8)的第二分子；
(xxii)示于SEQ ID NO:78(MK151)的第一分子和示于SEQ ID NO:75(MH8)的第二分子；
(xxiii)示于SEQ ID NO:79(MK152)的第一分子和示于SEQ ID NO:75(MH8)的第二分子；
(xxiv)示于SEQ ID NO:80(MK153)的第一分子和示于SEQ ID NO:75(MH8)的第二分子；
(xxv)示于SEQ ID NO:81(MK154)的第一分子和示于SEQ ID NO:75(MH8)的第二分子；或
(xxvi)示于SEQ ID NO:82(MK155)的第一分子和示于SEQ ID NO:52(MH7)的第二分子；或
(xxvii)示于SEQ ID NO:172(MK157)的第一分子和示于SEQ ID NO:75(MH8)的第二分子。
8.如权利要求1所述的白介素15(IL15)构建体，其中该构建体包含一价异源二聚体白介素15(IL15)构建体，该构建体从N-末端至C-末端包含：
a)第一IgG1 Fc区，连接至；
b)包含蛋白酶可激活部分的第一接头(L1)，连接至；
c)IL15受体α(IL15Ra)结构域，连接至；
d)第二接头(L2)，连接至；
e)IL15结构域；
作为第一分子和第二分子，包含：
x)第二IgG1 Fc区；
y)接头(L3)，连接至；
z)白介素2受体β(IL2Rb)结构域；
其中该一价异源二聚体IL15构建体包含：
(i)示于SEQ ID NO:83(M109)和示于SEQ ID NO:84(MH110)的异源二聚体；
(ii)示于SEQ ID NO:85(M2003)和示于SEQ ID NO:86(MH2004)的异源二聚体；或
(iii)示于SEQ ID NO:87(M2003)和示于SEQ ID NO:88(MH2005)的异源二聚体。
9.如权利要求1所述的白介素15(IL15)构建体，其中该构建体包含一价异源二聚体白介素15(IL15)构建体，该构建体从N-末端至C-末端包含：
a)白介素2受体β(IL2Rb)结构域，连接至；
b)包含蛋白酶可激活部分的第一接头(L1)，连接至；
c)IL15结构域和；
d)第一IgG1 Fc区；
作为第一分子和第二分子，包含：
x)IL15受体α(IL15Ra)结构域，连接至；
y)接头(L3)，连接至；
z)第二IgG1 Fc区，
其中该一价异源二聚体IL15构建体包含示于SEQ ID NO:95(M108)的第一分子和示于SEQ ID NO:96(MH4)的第二分子。
10.如权利要求1所述的白介素15(IL15)构建体，其中该构建体包含一价异源二聚体白介素15(IL15)构建体，该构建体从N-末端至C-末端包含：
a)第一IgG1 Fc区，连接至；
b)第一接头(L1)，连接至；
c)IL15结构域，连接至；
d)包含蛋白酶可激活部分的第二接头(L2)，连接至；
e)白介素2受体β(IL2Rb)结构域；
作为第一分子和第二分子，包含：
x)第二IgG1 Fc区，连接至；
y)接头(L3)，连接至；
z)IL15受体α(IL15Ra)结构域，
其中该一价异源二聚体IL15构建体包含：
示于SEQ ID NO:97(M112)的第一分子和示于SEQ ID NO:98(MK113)的第二分子。
11.如权利要求1所述的白介素15(IL15)构建体，其中该构建体包含二价同源二聚体白介素15(IL15)构建体，该构建体从N-末端至C-末端包含：
a)具有第一IgG1 Fc区的肿瘤相关抗原(TAA)结合抗体，连接至；
b)第一接头(L1)，连接至；
c)白介素2受体β(IL2Rb)结构域，连接至；
d)包含蛋白酶可激活部分的第二接头(L2)，连接至；
e)IL15受体α(IL15Ra)结构域，连接第三接头(L3)至；
f)IL15结构域；
其中该二价同源二聚体IL15构建体包含示于SEQ ID NO:99(M001)的序列和示于SEQID NO:100(MH333LC)的序列。
12.如权利要求1所述的白介素15(IL15)构建体，其中该构建体包含一价异源二聚体白介素15(IL15)构建体，该构建体从N-末端至C-末端包含：
a)具有第一IgG1 Fc区的肿瘤相关抗原(TAA)结合抗体，连接至；
b)第一接头(L1)，连接至；
c)白介素2受体β(IL2Rb)结构域，连接至；
d)包含蛋白酶可激活部分的第二接头(L2)，连接至；
e)IL15受体α(IL15Ra)结构域，连接至第三接头(L3)，连接至；
f)IL15结构域；
其中该一价异源二聚体IL15构建体包含示于SEQ ID NO:101(M002)的序列、示于SEQID NO:102(MH2)的序列和示于SEQ ID NO:100(MH333LC)的序列。
13.如权利要求1所述的白介素15(IL15)构建体，其中该构建体包含一价异源二聚体白介素15(IL15)构建体，该构建体从N-末端至C-末端包含：
a)具有第一IgG1 Fc区的肿瘤相关抗原(TAA)结合抗体，连接至；
b)包含蛋白酶可激活部分的第一接头(L1)，连接至；
c)IL15受体α(IL15Ra)结构域，连接至；
d)第二接头(L2)，连接至；
e)IL15结构域；
其中该一价异源二聚体IL15构建体包含示于SEQ ID NO:103(MK3)的序列，和
x)包含第二IgG1 Fc区的肿瘤相关抗原(TAA)结合抗体，连接至；
y)第一接头(L3)，连接至；
z)白介素2受体β(IL2Rb)结构域，
其中该序列示于SEQ ID NO:104(MH3)以及示于SEQ ID NO:100(MH333LC)。
14.如权利要求1所述的白介素15(IL15)构建体，其中该构建体包含一价异源二聚体白介素15(IL15)构建体，该构建体从N-末端至C-末端包含：
a)具有第一IgG1 Fc区的第一肿瘤相关抗原(TAA)结合抗体，连接至；
b)包含蛋白酶可激活部分的第一接头(L1)，连接至；
c)IL15结构域，连接至；
d)第二接头(L2)，连接至；
e)IL15受体α(IL15Ra)结构域，
其中该一价异源二聚体IL15构建体包含示于SEQ ID NO:105(MK4)的序列，和
x)具有第二IgG1 Fc区的第一肿瘤相关抗原(TAA)结合抗体，连接至；
y)第一接头(L3)，示于；
z)白介素2受体β(IL2Rb)结构域，
其中该序列示于SEQ ID NO:106(MH3)以及示于SEQ ID NO:100(MH333LC)。
15.根据权利要求1所述的白介素15(IL15)构建体，其中该构建体包含一价异源二聚体白介素15(IL15)构建体，该构建体从N-末端至C-末端包含：
a)白介素2受体β(IL2Rb)结构域，连接至；
b)包含蛋白酶可激活部分的第一接头(L1)，连接至；
c)IL15结构域；
作为第一分子；和
第二分子，包含
x)IL15受体α(IL15Ra)结构域；和
y)第一IgG1 Fc区，
以及第三分子，包含第二IgG1 Fc区，其中该异源二聚体IL15构建体包含：
示于SEQ ID NO:107(MK143)的第一分子、示于SEQ ID NO:108(MK144)的第二分子和示于SEQ ID NO:52(H7)的第三分子。
16.如权利要求1所述的白介素15(IL15)构建体，其中该构建体包含一价异源二聚体白介素15(IL15)构建体，该构建体从N-末端至C-末端包含：
a)第一IgG1 Fc区，连接至；
b)第一接头(L1)，连接至；
c)IL15受体α(IL15Ra)结构域，连接至；
d)第二接头(L2)，连接至；
e)IL15结构域；
f)包含蛋白酶可激活部分的第三接头(L3)，连接至；
g)白介素2受体β(IL2Rb)结构域；
作为第一分子和第二分子，包含第二IgG1 Fc区，其中该一价异源二聚体IL15构建体包含：
(i)示于SEQ ID NO:109(MK142)的第一分子和示于SEQ ID NO:52(MH7)的第二分子；
(ii)示于SEQ ID NO:173(MK156)的第一分子和示于SEQ ID NO:75(MH8)的第二分子；或
(iii)示于SEQ ID NO:174(MK165)的第一分子和示于SEQ ID NO:75(MH8)的第二分子。
17.如权利要求1所述的白介素15(IL15)构建体，其中该构建体包含一价异源二聚体白介素15(IL15)构建体，该构建体从N-末端至C-末端包含：
a)作为第一分子的IL15受体α(IL15Ra)结构域，经由二硫键连接至；
b)IL15结构域，连接至；
c)包含蛋白酶可激活部分的第一接头(L1)，连接至；
d)白介素2受体β(IL2Rb)结构域，连接至；
e)第二接头(L2)，连接至
f)第一IgG1 Fc区，
以及第二分子，包含第二IgG1 Fc区，其中该异源二聚体IL15构建体包含：
示于SEQ ID NO:110(MK147)的第一分子、和示于SEQ ID NO:111(MK148)的第二分子、和示于SEQ ID NO:52(MH7)的第三分子。
18.根据权利要求1所述的白介素15(IL15)构建体，其中该构建体包含一价异源二聚体白介素15(IL15)构建体，该构建体从N-末端至C-末端包含：
a)具有第一IgG1 Fc区的第一肿瘤相关抗原(TAA)结合抗体，连接至；
b)第一接头(L1)，连接至；
c)IL15受体α(IL15Ra)结构域，连接至；
d)第二接头(L2)，连接至；
e)IL15结构域，连接至；
f)包含蛋白酶可激活部分的第三接头(L3)，连接至；
g)白介素12(IL12)受体β(IL2Rb)结构域；和
其中该一价异源二聚体白介素15(IL15)构建体包含示于SEQ ID NO:175(MK14)的序列，示于SEQ ID NO:102(MH2)的序列以及示于SEQ ID NO:100(MH333LC)的序列。
19.一种药物组合物，该药物组合物包含与至少一种另外的IL15构建体组合的如权利要求1至18中任一项所述的IL15构建体。
20.一种治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的患者施用有效量的如权利要求1至16中任一项所述的IL15构建体。
21.如权利要求20所述的方法，其中该癌症是胃癌、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、肾癌、肝癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、皮肤癌、间皮瘤、淋巴瘤、白血病、骨髓瘤和肉瘤。
22.如权利要求20所述的方法，其中将该IL15构建体与另一种治疗剂组合施用。
23.如权利要求22所述的方法，其中该治疗剂为免疫检查点剂。
24.如权利要求23所述的方法，其中该免疫检查点剂为PD-1、PD-L1、PD-L2、TIM3、LAG-3、OX40或TIGIT抗体。
25.一种增加免疫细胞的存活的方法，该方法包括在向患者施用有效量的免疫细胞之前、期间或之后，施用如权利要求1至18中任一项所述的IL-15构建体。
26.如权利要求25所述的方法，其中所述免疫细胞表达嵌合抗原受体(CAR)。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述免疫细胞为NK细胞。
28.如权利要求26所述的方法，其中所述免疫细胞为T细胞。
Applications Claiming Priority (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2020115594 | 2020-09-16 | ||
| CNPCT/CN2020/115594 | 2020-09-16 | ||
| CN2021106481 | 2021-07-15 | ||
| CNPCT/CN2021/106481 | 2021-07-15 | ||
| CN2021116077 | 2021-09-01 | ||
| CNPCT/CN2021/116077 | 2021-09-01 | ||
| PCT/CN2021/118679 WO2022057851A1 (en) | 2020-09-16 | 2021-09-16 | Interleukin 15 constructs and methods of use |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN116867798A true CN116867798A (zh) | 2023-10-10 |
Family
ID=80776485
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202180062732.1A Pending CN116867798A (zh) | 2020-09-16 | 2021-09-16 | 白介素15构建体和使用方法 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20230357344A1 (zh) |
| EP (1) | EP4214227A1 (zh) |
| JP (1) | JP2023540629A (zh) |
| KR (1) | KR20230104866A (zh) |
| CN (1) | CN116867798A (zh) |
| AU (1) | AU2021345852A1 (zh) |
| BR (1) | BR112023004860A2 (zh) |
| CA (1) | CA3192727A1 (zh) |
| IL (1) | IL301308A (zh) |
| MX (1) | MX2023003112A (zh) |
| TW (1) | TW202227471A (zh) |
| WO (1) | WO2022057851A1 (zh) |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113166220A (zh) * | 2018-03-09 | 2021-07-23 | 奥美药业有限公司 | 创新细胞因子前药 |
| CN110437339B (zh) * | 2018-05-04 | 2021-08-13 | 免疫靶向有限公司 | 一种以白介素15为活性成分的融合蛋白型药物前体 |
| SG11202011309SA (en) * | 2018-05-14 | 2020-12-30 | Werewolf Therapeutics Inc | Activatable interleukin 12 polypeptides and methods of use thereof |
| US11634467B2 (en) * | 2018-06-22 | 2023-04-25 | Cugene Inc. | Cytokine-based bioactivatable drugs and methods of uses thereof |
| CN112867503A (zh) * | 2018-08-24 | 2021-05-28 | 希望之城 | 掩蔽的细胞因子缀合物 |
| US20220002370A1 (en) * | 2018-09-27 | 2022-01-06 | Xilio Development, Inc. | Masked cytokine polypeptides |
| CA3141626A1 (en) * | 2019-06-12 | 2020-12-17 | AskGene Pharma, Inc. | Novel il-15 prodrugs and methods of use thereof |
| WO2021113577A1 (en) * | 2019-12-05 | 2021-06-10 | Immune Targeting Inc. | Interleukin 15 fusion proteins and prodrugs, and compositions and methods thereof |
-
2021
- 2021-09-16 JP JP2023516153A patent/JP2023540629A/ja active Pending
- 2021-09-16 CA CA3192727A patent/CA3192727A1/en active Pending
- 2021-09-16 BR BR112023004860A patent/BR112023004860A2/pt unknown
- 2021-09-16 CN CN202180062732.1A patent/CN116867798A/zh active Pending
- 2021-09-16 IL IL301308A patent/IL301308A/en unknown
- 2021-09-16 US US18/245,654 patent/US20230357344A1/en active Pending
- 2021-09-16 KR KR1020237011816A patent/KR20230104866A/ko unknown
- 2021-09-16 MX MX2023003112A patent/MX2023003112A/es unknown
- 2021-09-16 TW TW110134537A patent/TW202227471A/zh unknown
- 2021-09-16 AU AU2021345852A patent/AU2021345852A1/en active Pending
- 2021-09-16 WO PCT/CN2021/118679 patent/WO2022057851A1/en active Application Filing
- 2021-09-16 EP EP21868673.1A patent/EP4214227A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20230357344A1 (en) | 2023-11-09 |
| WO2022057851A1 (en) | 2022-03-24 |
| BR112023004860A2 (pt) | 2024-02-06 |
| JP2023540629A (ja) | 2023-09-25 |
| EP4214227A1 (en) | 2023-07-26 |
| AU2021345852A1 (en) | 2023-05-25 |
| KR20230104866A (ko) | 2023-07-11 |
| TW202227471A (zh) | 2022-07-16 |
| IL301308A (en) | 2023-05-01 |
| CA3192727A1 (en) | 2022-03-24 |
| MX2023003112A (es) | 2023-03-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11970537B2 (en) | Fusion protein dimer using antibody Fc region as backbone and use thereof | |
| US20220193197A1 (en) | Synergistic tumor treatment with il-2 and integrin-binding-fc fusion protein | |
| US10206980B2 (en) | IL-15 heterodimeric protein and uses thereof | |
| EP3794024B1 (en) | Activatable interleukin-2 polypeptides and methods of use thereof | |
| US10766963B2 (en) | Fusion immunomodulatory proteins and methods for making same | |
| EP3235830B1 (en) | Interleukin 15 protein complex and use thereof | |
| WO2021062406A1 (en) | Cytokine prodrugs and dual-prodrugs | |
| JP2005507870A (ja) | 低毒性のインターロイキン−２突然変異体 | |
| US20240075104A1 (en) | Interleukin-18 variants and methods of use | |
| WO2018132516A1 (en) | Combination tumor treatment with an integrin-binding-fc fusion protein and immune modulator | |
| CN116867798A (zh) | 白介素15构建体和使用方法 | |
| JP2020501518A (ja) | キメラタンパク質を用いたアレルギー疾患の治療 | |
| WO2023248009A1 (en) | Dosing methods for use with il-2 superagonists, agonists, and fusions thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 40102169 Country of ref document: HK |