KR20230104652A - 변형된 siRNA를 포함하는 표적화된 접합체 - Google Patents

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KR20230104652A
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오웬 엠. 달리
에이미 씨. 에이치. 리
미쉘 제이. 소피아
에밀리 피. 타이
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아뷰터스 바이오파마 코포레이션
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Abstract

본 발명은 특정 핵산(예를 들어, 이중가닥 siRNA 분자), 뿐만 아니라 표적화 모이어티, siRNA, 및 임의적 연결기를 포함하는 접합체를 제공한다. 접합체는 siRNA를 표적화하는 데 유용하다.

Description

변형된 siRNA를 포함하는 표적화된 접합체
관련 출원 상호참조
본 특허 출원은 2020년 11월 6일에 출원된 미국 출원 일련 번호 63/110,837의 우선권을 주장하며, 이 출원은 본원에 참고로 포함된다.
배경
siRNA를 포함하여 핵산은 치료제로 유용하다. 현재, 살아있는 대상체에서 siRNA를 전달(예를 들어, 표적화)하는 데 사용할 수 있는 조성물 및 방법이 필요하다.
간단한 요약
본 발명은 화학식 (I)의 접합체:
Figure pct00001
또는 이의 염을 제공하고, 여기서:
R1은 1개 이상의 사카라이드 기를 포함하는 표적화 리간드이고;
L은 임의적 링커이고;
R2는 하기 화학식의 적어도 1개의 잠금해제된 핵산(UNA)을 포함하는 siRNA 분자이고:
Figure pct00002
여기서 B는 핵염기이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 제조하는 데 유용한 본원에 개시된 합성 중간체 및 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 목적, 특징 및 이점은 다음 상세한 설명 및 도면으로부터 관련 분야의 기술을 가진 자에게 명백할 것이다.
도면의 간단한 설명
도 1: 실시예 2에 기재된 데이터를 나타낸다.
도 2: 실시예 3에 기재된 데이터를 나타낸다.
도 3: 실시예 4에 기재된 데이터를 나타낸다.
도 4: 실시예 5에 기재된 데이터를 나타낸다.
도 5: 실시예 6에 기재된 데이터를 나타낸다.
상세한 설명
본원에서 사용되는 바와 같이, 다음 용어는 달리 명시되지 않는 한 그에 부여된 의미를 가진다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "접합체"라는 용어는 표적화 리간드에 연결된 적어도 1개의 잠금해제된 핵산(UNA)을 포함하는 siRNA 분자를 포함하는 화학식 (I)의 화합물을 포함한다. 따라서, 화합물 및 접합체라는 용어는 본원에서 호환가능하게 사용될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "소간섭 RNA" 또는 "siRNA"라는 용어는 siRNA가 표적 유전자 또는 서열과 동일한 세포에 있을 때 표적 유전자 또는 서열의 발현을 감소시킬 수 있거나 또는 억제할 수 있는(예를 들어, siRNA 서열에 상보적인 mRNA의 분해를 매개하거나 또는 그의 번역을 억제함으로써) 이중가닥 RNA(즉, 듀플렉스 RNA)를 지칭한다. siRNA는 표적 유전자 또는 서열과 실질적인 또는 완전한 동일성을 가질 수 있거나, 또는 불일치 영역(즉, 불일치 모티프)을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, siRNA는 길이가 약 19-25(듀플렉스) 뉴클레오티드일 수 있고, 바람직하게는 길이가 약 20-24, 21-22 또는 21-23(듀플렉스) 뉴클레오티드이다. siRNA 듀플렉스는 약 1 내지 약 4개 뉴클레오티드 또는 약 2 내지 약 3개 뉴클레오티드의 3' 오버행(overhang) 및 5' 포스페이트 말단을 포함할 수 있다. siRNA의 예는 2개의 개별 가닥 분자로부터 조립된 이중가닥 폴리뉴클레오티드 분자를 제한없이 포함하며, 여기서 한 가닥은 센스 가닥이고 다른 가닥은 상보적인 안티센스 가닥이다. 본원에서 사용되는 siRNA는 적어도 1개의 UNA를 포함한다.
특정 실시양태에서, siRNA의 한 가닥 또는 두 가닥 모두 상의 5' 및/또는 3' 오버행은 표적 서열(예를 들어, 안티센스 가닥에서 3' 오버행) 또는 이의 상보적 가닥(예를 들어, 센스 가닥에서 3' 오버행)에 대해 상보성을 갖는 1-4개(예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4개)의 변형된 및/또는 비변형된 데옥시티미딘(t 또는 dT) 뉴클레오티드, 1-4개(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개)의 변형된(예를 들어, 2'OMe) 및/또는 비변형된 우리딘(U) 리보뉴클레오티드, 및/또는 1-4개(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개)의 변형된(예를 들어, 2'OMe) 및/또는 비변형된 리보뉴클레오티드 또는 데옥시리보뉴클레오티드를 포함한다.
바람직하게는, siRNA는 화학적으로 합성된다. siRNA는 또한 E. coli RN아제 III 또는 다이서(Dicer)로 더 긴 dsRNA(예를 들어, 약 25개 초과 뉴클레오티드 길이의 dsRNA)의 절단에 의해 생성될 수 있다. 이들 효소는 dsRNA를 생물학적 활성 siRNA로 가공한다(예를 들어, Yang 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 99:9942-9947 (2002); Calegari 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 99:14236(2002); Byrom 등, Ambion TechNotes, 10(1):4-6(2003); Kawasaki 등, Nucleic Acids Res., 31:981-987(2003), Knight 등, Science, 293:2269-2271 (2001) 및 Robertson 등, J. Biol. Chem., 243:82 (1968) 참조). 바람직하게는, dsRNA는 길이가 적어도 50개 뉴클레오티드 내지 약 100, 200, 300, 400 또는 500개 뉴클레오티드이다. dsRNA는 길이가 1000, 1500, 2000, 5000개 뉴클레오티드일 수 있거나, 또는 그보다 더 길 수 있다. dsRNA는 전체 유전자 전사체 또는 부분적 유전자 전사체를 암호화할 수 있다. 일부 경우에서, siRNA는 플라스미드에 의해 암호화될 수 있다(예를 들어, 헤어핀 루프가 있는 듀플렉스로 자동으로 폴딩되는 서열로 전사됨).
"표적 유전자의 발현을 억제하는"이라는 어구는 표적 유전자의 발현을 침묵시키거나, 감소시키거나, 또는 억제하는 본 발명의 siRNA의 능력을 지칭한다. 유전자 침묵의 정도를 조사하기 위해, 시험 샘플(예를 들어, 표적 유전자를 발현하는 관심 유기체로부터의 생물학적 샘플 또는 표적 유전자를 발현하는 배양물 중의 세포 샘플)을 표적 유전자의 발현을 침묵시키거나, 감소시키거나 또는 억제하는 siRNA와 접촉시킨다. 시험 샘플에서 표적 유전자의 발현을 siRNA와 접촉되지 않은 대조군 샘플(예를 들어, 표적 유전자를 발현하는 관심 유기체로부터의 생물학적 샘플 또는 표적 유전자를 발현하는 배양물 중의 세포 샘플)에서의 표적 유전자의 발현과 비교한다. 대조군 샘플(예를 들어, 표적 유전자를 발현하는 샘플)에는 100% 값을 지정할 수 있다. 특별한 실시양태에서, 표적 유전자의 발현의 침묵, 억제 또는 감소는 대조군 샘플(예를 들어, 완충제 단독, 상이한 유전자를 표적화하는 siRNA 서열, 스크램블된 siRNA 서열 등)에 대한 시험 샘플의 값이 약 100%, 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 94%, 93%, 92%, 91%, 90%, 89%, 88%, 87%, 86%, 85%, 84%, 83%, 82%, 81%, 80%, 79%, 78%, 77%, 76%, 75%, 70%, 65%, 60%, 55%, 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5% 또는 0%일 때 달성된다. 적합한 검정은 관련 분야의 기술을 가진 자에게 알려진 기술, 예컨대 예를 들어 관련 분야의 기술을 가진 자에게 알려진 도트 블롯, 노던 블롯, 제자리(in situ) 혼성화, ELISA, 면역침전, 효소 기능, 뿐만 아니라 표현형 검정을 사용하는 단백질 또는 mRNA 수준 검사를 제한없이 포함한다.
"합성 활성화 기"라는 용어는 원자에 부착되어 그 원자를 활성화하여 그것이 또 다른 반응성 기와 공유 결합을 형성하는 것을 허용할 수 있는 기를 지칭한다. 합성 활성화 기의 특성은 그것이 활성화하는 원자에 의존할 수 있음을 이해한다. 예를 들어, 합성 활성화 기가 산소 원자에 부착될 때, 합성 활성화 기는 산소 원자를 활성화하여 또 다른 반응성 기와 결합(예를 들어, 에스테르, 카르바메이트 또는 에테르 결합)을 형성하는 기이다. 그러한 합성 활성화 기는 알려져 있다. 산소 원자에 부착될 수 있는 합성 활성화 기의 예는 아세테이트, 숙시네이트, 트리플레이트 및 메실레이트를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 합성 활성화 기가 카르복실산의 산소 원자에 부착될 때, 합성 활성화 기는 공지된 커플링 시약(예를 들어, 공지된 아미드 커플링 시약)으로부터 유래가능한 기일 수 있다. 그러한 커플링 시약은 알려져 있다. 그러한 커플링 시약의 예는 N,N'-디시클로헥실카르보디미드(DCC), 히드록시벤조트리아졸(HOBt), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보네이트(EDC), (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP) 또는 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
치료적 핵산 예컨대 siRNA의 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 요망되는 효과, 예를 들어, siRNA가 존재하지 않을 때 검출되는 정상 발현 수준과 비교하여 표적 서열의 발현 억제를 생성하기에 충분한 양이다. 특별한 실시양태에서, 표적 유전자 또는 표적 서열의 발현 억제는 대조군(예를 들어, 완충제 단독, 상이한 유전자를 표적화하는 siRNA 서열, 스크램블된 siRNA 서열 등)에 비해 siRNA로 얻은 값이 약 100%, 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 94%, 93%, 92%, 91%, 90%, 89%, 88%, 87%, 86%, 85%, 84%, 83%, 82%, 81%, 80%, 79%, 78%, 77%, 76%, 75%, 70%, 65%, 60%, 55%, 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5% 또는 0%일 때 달성된다. 표적 유전자 또는 표적 서열의 발현을 측정하기 위한 적합한 검정은 관련 분야의 기술을 가진 자에게 알려진 기술, 예컨대 예를 들어 관련 분야의 기술을 가진 자에게 알려진 도트 블롯, 노던 블롯, 제자리 혼성화, ELISA, 면역침전, 효소 기능, 뿐만 아니라 표현형 검정을 사용한 단백질 또는 mRNA 수준의 검사를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "핵산"이라는 용어는 단일가닥 또는 이중가닥 형태의 적어도 2개의 뉴클레오티드(즉, 데옥시리보뉴클레오티드 또는 리보뉴클레오티드)를 함유하는 중합체를 지칭하고, DNA 및 RNA를 포함한다. "뉴클레오티드"는 당 데옥시리보스(DNA) 또는 리보스(RNA), 염기 및 포스페이트 기를 함유한다. 뉴클레오티드는 포스페이트 기를 통해 함께 연결된다. "염기"는 천연 화합물 아데닌, 티민, 구아닌, 시토신, 우라실, 이노신 및 천연 유사체를 추가로 포함하는 푸린 및 피리미딘, 및 새로운 반응성 기 예컨대 비제한적으로 아민, 알콜, 티올, 카르복실레이트 및 알킬할라이드를 배치한 변형을 포함하지만 이에 제한되지 않는 푸린 및 피리미딘의 합성 유도체를 포함한다. 핵산은 알려진 뉴클레오티드 유사체 또는 변형된 백본(backbone) 잔기 또는 링키지(linkage)를 함유하는 핵산을 포함하며, 이는 합성, 천연 발생 및 비-천연 발생이며 참조 핵산과 유사한 결합 특성을 갖는다. 그러한 유사체 및/또는 변형된 잔기의 예는 포스포로티오에이트, 포스포르아미데이트, 메틸 포스포네이트, 키랄-메틸 포스포네이트, 2'-O-메틸 리보뉴클레오티드 및 펩티드-핵산(PNA)을 제한없이 포함한다. 추가로, 핵산은 1개 이상의 UNA 모이어티를 포함할 수 있다.
"핵산"이라는 용어는 임의의 올리고뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드를 포함하고, 일반적으로 최대 60개의 뉴클레오티드를 함유하는 단편을 올리고뉴클레오티드라고 부르고, 더 긴 단편을 폴리뉴클레오티드라고 부른다. 데옥시리보올리고뉴클레오티드는 데옥시리보스라고 부르는 5탄당이 이 당의 5' 및 3' 탄소에서 포스페이트에 공유 결합되어 교대 비분지형 중합체를 형성하는 것으로 이루어진다. DNA는 예를 들어 안티센스 분자, 플라스미드 DNA, 사전축합된 DNA, PCR 생성물, 벡터, 발현 카세트, 키메릭 서열, 염색체 DNA, 또는 이들 기의 유도체 및 조합의 형태일 수 있다. 리보올리고뉴클레오티드는 유사한 반복 구조로 이루어지고, 여기서는 5탄당이 리보스이다. RNA는 예를 들어 소간섭 RNA(siRNA), 다이서-기질 dsRNA, 소헤어핀 RNA(shRNA), 비대칭 간섭 RNA(aiRNA), 마이크로RNA(miRNA), mRNA, tRNA, rRNA, tRNA, 바이러스 RNA(vRNA) 및 그의 조합의 형태일 수 있다. 따라서, 본 발명의 맥락에서, "폴리뉴클레오티드" 및 "올리고뉴클레오티드"라는 용어는 천연 발생 염기, 당 및 당간 (백본) 연결로 이루어진 뉴클레오티드 또는 뉴클레오시드 단량체의 중합체 또는 올리고머를 지칭한다. "폴리뉴클레오티드" 및 "올리고뉴클레오티드"라는 용어는 또한 유사하게 기능하는 비-천연 발생 단량체 또는 그의 일부를 포함하는 중합체 또는 올리고머를 포함한다. 그러한 변형된 또는 치환된 올리고뉴클레오티드는 예를 들어 향상된 세포 흡수, 감소된 면역원성, 및 뉴클레아제 존재 하에서의 증가된 안정성과 같은 특성 때문에 네이티브(native) 형태보다 종종 선호된다.
달리 지시되지 않는 한, 특별한 핵산 서열은 또한 그의 보존적으로 변형된 변이체(예를 들어, 축퇴성 코돈 치환), 대립유전자, 오르토로그, SNP, 및 상보적 서열 뿐만 아니라 명시적으로 지시된 서열을 암묵적으로 포함한다. 구체적으로, 축퇴성 코돈 치환은 1개 이상의 선택된(또는 모든) 코돈의 세 번째 위치가 혼합 염기 및/또는 데옥시이노신 잔기로 치환된 서열을 생성함으로써 달성될 수 있다(Batzer 등, Nucleic Acid Res., 19: 5081 (1991); Ohtsuka 등, J. Biol. Chem., 260:2605-2608 (1985); Rossolini 등, Mol. Cell. Probes, 8:91-98 (1994)).
"유전자"라는 용어는 폴리펩티드 또는 전구체 폴리펩티드의 생성에 필요한 부분 길이 또는 전체 길이 코딩 서열을 포함하는 핵산(예를 들어, DNA 또는 RNA) 서열을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "유전자 생성물"은 유전자의 생성물, 예컨대 RNA 전사체 또는 폴리펩티드를 지칭한다.
그 자체로 또는 또 다른 치환체의 일부로서의 본원에서 사용되는 바와 같은 "알킬"이라는 용어는, 달리 언급되지 않는 한, 지정된 탄소 원자의 수를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다(즉, C1-8은 1 내지 8개 탄소를 의미한다). 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, t-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등을 포함한다. 용어 "알케닐"은 1개 이상의 이중 결합을 갖는 불포화 알킬 라디칼을 지칭한다. 마찬가지로, 용어 "알키닐"은 1개 이상의 삼중 결합을 갖는 불포화 알킬 라디칼을 지칭한다. 그러한 불포화 알킬 기의 예는 비닐, 2-프로페닐, 크로틸, 2-이소펜테닐, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(1,4-펜타디에닐), 에티닐, 1- 및 3-프로피닐, 3-부티닐, 및 고급 동족체 및 이성질체를 포함한다.
그 자체로 또는 또 다른 치환체의 일부로서의 "알킬렌"이라는 용어는 -CH2CH2CH2CH2- 및 -CH(CH3)CH2CH2-로 예시되는 바와 같은 알칸(직쇄 및 분지형 알칸 포함)으로부터 유래된 2가 라디칼을 의미한다.
"시클로알킬", "카르보시클릭" 또는 "카르보시클"이라는 용어는 3 내지 20개의 전체 고리 원자 수를 갖는 탄화수소 고리 시스템(예를 들어, 3-20원 시클로알킬은 3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 시클로알킬이거나, 또는 C3-20 시클로알킬은 3-20개의 탄소 고리 원자를 갖는 시클로알킬임)을 지칭하고, 3-5원 시클로알킬은 완전히 포화되거나 또는 고리 정점 사이에 1개 이하의 이중 결합을 갖고, 6원 이상의 시클로알킬은 완전히 포화되거나 또는 고리 정점 사이에 2개 이하의 이중 결합을 갖는다. 본원에서 사용되는 바와 같은 "시클로알킬", "카르보시클릭" 또는 "카르보시클"은 또한 바이시클릭, 폴리시클릭 및 스피로시클릭 탄화수소 고리 시스템, 예컨대, 예를 들어 바이시클로[2.2.1]헵탄, 피난, 바이시클로[2.2.2] 옥탄, 아다만탄, 노르보렌, 스피로시클릭 C5-12알칸 등을 지칭하는 것을 의도한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 "알케닐", "알키닐", "시클로알킬", "카르보시클" 및 "카르보시클릭"이라는 용어는 그의 모노 및 폴리할로겐화 변이체를 포함하는 것을 의도한다.
"헤테로시클로알킬", "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클"이라는 용어는 고리 원자로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 10개의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 질소 및 황 원자가 임의로 산화되고, 질소 원자(들)가 임의로 사차화되는, 3-20개의 고리 원자를 갖는 전체적으로 가지는 포화 또는 부분 불포화 고리 시스템 라디칼을 지칭한다(예를 들어, 3-20원 헤테로시클로알킬은 3-20개 고리 원자를 갖는 헤테로시클로알킬 라디칼이고, C2-19 헤테로시클로알킬은 3-10개 고리 원자를 가지고 2 내지 19개 고리 원자가 탄소인 헤테로시클로알킬임). 달리 언급되지 않는 한, "헤테로시클로알킬", "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클" 고리는 모노시클릭, 바이시클릭, 스피로시클릭 또는 폴리시클릭 고리 시스템일 수 있다. "헤테로시클로알킬", "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클" 고리의 비제한적 예는 피롤리딘, 피페리딘, N-메틸피페리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 부티로락탐, 발레로락탐, 이미다졸리디논, 히단토인, 디옥솔란, 프탈이미드, 피페리딘, 피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, 1,4-디옥산, 모르폴린, 티오모르폴린, 티오모르폴린-S-옥사이드, 티오모르폴린-S,S-옥사이드, 피페라진, 피란, 피리돈, 3-피롤린, 티오피란, 피론, 테트라히드로푸란, 테트르히드로티오펜, 퀴누클리딘, 트로판, 2-아자스피로[3.3]헵탄, (1R,5S)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄, (1s,4s)-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄, (1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.2]옥탄 등을 포함한다. "헤테로시클로알킬", "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클" 기는 1개 이상의 고리 탄소 또는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다. "헤테로시클로알킬", "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클"은 그의 모노- 및 폴리-할로겐화 변이체를 포함할 수 있다.
"알콕시" 및 "알킬티오"라는 용어는 통상적인 의미로 사용되며, 산소 원자("옥시") 또는 티오 그로우(grou)를 통해 분자의 나머지 부분에 부착된 알킬 기를 지칭하며, 추가로 그의 모노- 및 폴리-할로겐화 변이체를 포함한다.
그 자체로 또는 또 다른 치환체의 일부로서의 "할로" 또는 "할로겐"이라는 용어는 달리 언급되지 않는 한 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘 원자를 의미한다. "(할로)알킬"이라는 용어는 "알킬" 및 "할로알킬" 치환체 둘 모두를 포함하는 것을 의도한다. 추가로, "할로알킬"이라는 용어는 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하는 것을 의도한다. 예를 들어, "C1-4할로알킬"이라는 용어는 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필, 디플루오로메틸 등을 포함하는 것을 의도한다.
"아릴"이라는 용어는 1개 이상의 기에 융합되든 융합되지 않든 6-14개의 탄소 원자를 갖는 카르보시클릭 방향족 기를 의미한다. 아릴 기의 예는 달리 언급되지 않는 한 페닐, 나프틸, 바이페닐 등을 포함한다.
"헤테로아릴"이라는 용어는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 아릴 고리(들)를 지칭하고, 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화되고, 질소 원자(들)는 임의로 4차화된다. 헤테로아릴 기는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다. 헤테로아릴 기의 예는 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐, 피리민디닐, 트리아지닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 벤조트리아지닐, 푸리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 이소벤조푸릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤조트리아지닐, 티에노피리디닐, 티에노피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 이미다조피리딘, 벤조티아크솔릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 인다졸릴, 프테리디닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 푸릴, 티에닐 등을 포함한다.
사카라이드라는 용어는 모노사카라이드, 디사카라이드 및 트리사카라이드를 포함한다. 이 용어는 글루코스, 수크로스 프럭토스, 갈락토스 및 리보스 뿐만 아니라 데옥시 당, 예컨대 데옥시리보스 및 아미노 당, 예컨대 갈락토사민을 포함한다. 사카라이드 유도체는 국제 특허 출원 공개 번호 WO 96/34005 및 97/03995에 기재된 바와 같이 편리하게 제조될 수 있다. 사카라이드는 에테르 결합, 티오에테르 결합(예를 들어, S-글리코시드), 아민 질소(예를 들어, N-글리코시드), 또는 탄소-탄소 결합(예를 들어, C-글리코시드)를 통해 화학식 I의 화합물의 나머지 부분에 편리하게 연결될 수 있다. 한 실시양태에서 사카라이드는 에테르 결합을 통해 화학식 I의 화합물의 나머지 부분에 편리하게 연결될 수 있다. 한 실시양태에서 사카라이드라는 용어는 하기 화학식의 기를 포함하고:
Figure pct00003
여기서:
X는 NR3이고, Y는 -(C=O)R4, -SO2R5 및 -(C=O)NR6R7으로부터 선택되거나; 또는 X는 -(C=O)-이고, Y는 NR8R9이고;
R3는 수소 또는 (C1-C4)알킬이고;
R4, R5, R6, R7, R8 및 R9은 각각 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, (C1-C8)알콕시 및 (C3-C6)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이것은 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C4)할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
R10은 -OH, -NR8R9 또는 -F이고;
R11은 -OH, -NR8R9, -F, 또는 할로, 히드록실, 카르복실, 아미노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C4)할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환된 5원 헤테로시클이다. 한 실시양태에서 사카라이드는
Figure pct00004
Figure pct00005
및
Figure pct00006
로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
한 실시양태에서 사카라이드는
Figure pct00007
또는
Figure pct00008
일 수 있다.
N-아세틸갈락토사민(GalNAc) GalPro
"동물"이라는 용어는 포유동물 종, 예컨대 인간, 마우스, 래트, 개, 고양이, 햄스터, 기니피그, 토끼, 가축 등을 포함한다.
한 실시양태에서, 잠금해제된 핵산(UNA)은 하기 화학식을 가지고:
Figure pct00009
여기서 B는 핵염기이다. 한 실시양태에서, B는 비천연 핵염기이다. 한 실시양태에서, B는 천연 핵염기이다. 한 실시양태에서, B는 푸린 또는 피리미딘을 포함하는 핵염기이다. 한 실시양태에서, B는
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
및
Figure pct00015
로부터 선택되는 핵염기이고, 여기서:
R1b는 H, Me, F, Cl, Br, I, OH, NH2, SH, OMe, NO2, NHOH, NHOMe, NHNH2, C=ONH2, C1-C8알킬, 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2b는 H, OH, OMe, NH2, NHMe, C=ONH2, C1-C8알킬, 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3b는 H, F, Cl, Br, I, OH, S, NH2, SH, OMe, NO2, NHOH, NHOMe, NHNH2, C=ONH2, C1-C8알킬, 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4b는 H, NH2 및 C1-C8알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Xb는 NR2b, O 또는 S이다.
한 실시양태에서, B는 아데닌(A), 시토신(C), 구아닌(G) 및 우라실(U)로부터 선택된다.
"염"이라는 용어는 임의의 음이온성 및 양이온성 복합체, 예컨대 양이온성 지질과 하나 이상의 음이온 사이에 형성되는 복합체를 포함한다. 음이온의 비제한적 예는 무기 및 유기 음이온, 예를 들어 히드라이드, 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 옥살레이트(예를 들어, 헤미옥살레이트), 포스페이트, 포스포네이트, 히드로겐 포스페이트, 디히드로겐 포스페이트, 옥사이드, 카르보네이트, 바이카르보네이트, 니트레이트, 니트라이트, 니트라이드, 바이술파이트, 술파이드, 술파이트, 바이술페이트, 술페이트, 티오술페이트, 히드로겐 술페이트, 보레이트, 포르메이트, 아세테이트, 벤조에이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 아크릴레이트, 폴리아크릴레이트, 푸마레이트, 말레에이트, 이타코네이트, 글리콜레이트, 글루코네이트, 말레이트, 만델레이트, 티글레이트, 아스코르베이트, 살리실레이트, 폴리메타크릴레이트, 퍼클로레이트, 클로레이트, 클로라이트, 하이포클로라이트, 브로메이트, 하이포브로마이트, 아이오데이트, 알킬술포네이트, 아릴술포네이트, 아르제네이트, 아르제나이트, 크로메이트, 디크로메이트, 시아나이드, 시아네이트, 티오시아네이트, 히드록사이드, 퍼옥사이드, 퍼망가네이트, 및 그의 혼합물을 포함한다. 특별한 실시양태에서, 본원에 개시된 양이온성 지질의 염은 결정질 염이다.
"아실"이라는 용어는 부착 지점의 탄소가 아래에 정의된 바와 같은 옥소 기로 치환된 임의의 알킬, 알케닐 또는 알키닐을 포함한다. 다음은 아실 기의 비제한적 예이다: -C(=O)알킬, -C(=O)알케닐 및 -C(=O)알키닐.
"융합유도성"이라는 용어는 지질 입자, 예컨대 SNALP가 세포의 막과 융합하는 능력을 지칭한다. 막은 형질막 또는 소기관, 예를 들어 엔도솜, 핵 등을 둘러싸는 막일 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "수용액"이라는 용어는 물을 전체적으로 또는 부분적으로 포함하는 조성물을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "유기 지질 용액"이라는 용어는 지질을 갖는 유기 용매를 전체적으로 또는 부분적으로 포함하는 조성물을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "원위 부위"는 물리적으로 분리된 부위를 지칭하고, 이는 인접한 모세혈관계에 제한되지 않고 유기체 전체에 광범위하게 분포된 부위를 포함한다.
핵산-지질 입자, 예컨대 SNALP와 관련하여 "혈청 안정성"은 유리 DNA 또는 RNA를 상당히 분해하는 혈청 또는 뉴클레아제 검정에 노출된 후에도 입자가 상당히 분해되지 않는다는 것을 의미한다. 적합한 검정은 예를 들어 표준 혈청 검정, DNAse 검정 또는 RNAse 검정을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "전신 전달"은 유기체 내에서 활성제 예컨대 siRNA의 광범위한 생체분포를 유발하는 지질 입자의 전달을 지칭한다. 일부 투여 기술은 일부 작용제의 전신 전달을 유발할 수 있지만, 다른 작용제는 그렇지 않다. 전신 전달은 유용한, 바람직하게는 치료적, 양의 작용제가 신체의 대부분 부위에 노출됨을 의미한다. 광범위한 생체분포를 얻는 것은 일반적으로 작용제가 투여 부위의 원위에 있는 질환 부위에 도달하기 전에 신속하게 분해되지 않거나 또는 제거되지 않도록(예컨대 일차 통과 기관(간, 폐 등)에 의해 또는 신속한 비특이적 세포 결합에 의해) 하는 혈액 수명을 요구한다. 지질 입자의 전신 전달은 예를 들어 정맥내, 피하 및 복강내를 포함하여 관련 분야에 알려진 임의의 수단에 의해 이루어질 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 지질 입자의 전신 전달은 정맥 전달에 의해 이루어질 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "국소 전달"은 유기체 내의 표적 부위에 직접적으로 활성제, 예컨대 siRNA의 전달을 지칭한다. 예를 들어, 작용제는 질환 부위, 다른 표적 부위, 또는 표적 기관, 예컨대 간, 심장, 췌장, 신장 등에 직접 주사함으로써 국소 전달될 수 있다.
본원에서 지질:siRNA의 비를 기재하는 데 사용될 때, "지질"이라는 용어는 입자 내의 총 지질을 지칭한다.
키랄 중심을 갖는 본 발명의 화합물이 광학 활성 형태 및 라세미 형태로 존재할 수 있고 단리될 수 있음을 관련 분야의 숙련자는 인식할 것이다. 일부 화합물은 다형성을 나타낼 수 있다. 본 발명은 본원에 기재된 유용한 특성을 갖는 본 발명의 화합물의 임의의 라세미, 광학 활성, 다형성 또는 입체이성질체 형태, 또는 그의 혼합물을 포함한다는 것을 이해해야 하고, 광학 활성 형태를 (예를 들어, 재결정화 기술에 의한 라세미 형태의 분할에 의해, 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의해, 키랄 합성에 의해, 또는 키랄 고정상을 사용한 크로마토그래피 분리에 의해 제조하는 방법이 관련 분야에 잘 알려져 있다.
본원의 화합물 화학식에서 결합이 비입체화학적 방식(예를 들어, 평면)으로 그려지는 경우, 결합이 부착된 원자는 모든 입체화학적 가능성을 포함한다. 달리 구체적으로 언급하지 않는 한, 본원의 화합물 화학식의 결합이 정의된 입체화학적 방식(예를 들어 굵은선, 굵은 쐐기형, 점선 또는 점선 쐐기형)으로 그려지는 경우, 입체화학 결합이 부착된 원자는 묘사된 절대 입체이성질체가 풍부하다는 것을 이해해야 한다. 한 실시양태에서, 화합물은 적어도 51%의 묘사된 절대 입체이성질체일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 화합물은 적어도 60%의 묘사된 절대 입체이성질체일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 화합물은 적어도 80%의 묘사된 절대 입체이성질체일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 화합물은 적어도 90%의 묘사된 절대 입체이성질체일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 화합물은 적어도 95%의 묘사된 절대 입체이성질체일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 화합물은 적어도 99%의 묘사된 절대 입체이성질체일 수 있다.
본원에서 달리 언급되지 않는 한, "약"이라는 용어는 값 또는 값 범위와 관련하여 사용될 때 언급된 값 또는 값 범위의 + 또는 - 5%를 의미한다.
siRNA 분자 생성
siRNA는 예를 들어 하나 이상의 단리된 소간섭 RNA(siRNA) 듀플렉스로서, 더 긴 이중가닥 RNA(dsRNA)로서, 또는 DNA 플라스미드의 전사 카세트로부터 전사된 siRNA 또는 dsRNA로서를 포함하여 여러 형태로 제공될 수 있다. 일부 실시양태에서, siRNA는 효소적으로 또는 부분/전체 유기 합성에 의해 생성될 수 있고, 변형된 리보뉴클레오티드는 시험관내 효소적 또는 유기 합성에 의해 도입될 수 있다. 일부 경우에는, 각 가닥이 화학적으로 제조된다. RNA 분자를 합성하는 방법은 관련 분야에 알려져 있고, 예를 들어 Verma 및 Eckstein(1998)에 기재된 바와 같은 또는 본원에 기재된 바와 같은 화학적 합성 방법이다. 적어도 1개의 UNA를 갖는 siRNA를 포함하는 siRNA 및 그의 접합체는 국제 공개 번호 WO 2017/177326 및 WO 2018/191278에 기재된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
RNA를 단리하고, RNA를 합성하고, 핵산을 혼성화하고, cDNA 라이브러리를 만들고 스크리닝하고, PCR을 수행하는 방법은 관련 분야에 잘 알려져 있다(예를 들어, Gubler 및 Hoffman, Gene, 25:263-269 (1983); 상기 Sambrook 등; 상기 Ausubel 등, 참조), PCR 방법도 마찬가지이다(미국 특허 번호 4,683,195 및 4,683,202; PCR Protocols: A Guide to Methods and Applications (Innis 등, eds, 1990) 참조). 발현 라이브러리는 또한 관련 분야의 기술을 가진 자에게 잘 알려져 있다. 본 발명에서의 일반적인 사용 방법을 개시하는 추가적인 기본 교재는 Sambrook 등, Molecular Cloning, A Laboratory Manual(2nd ed. 1989); Kriegler, Gene Transfer and Expression: A Laboratory Manual (1990); 및 Current Protocols in Molecular Biology(Ausubel 등, eds., 1994)을 포함한다. 이들 참고문헌의 개시물은 모든 목적을 위해 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
대표적으로, siRNA는 화학적으로 합성된다. 본 발명의 siRNA 분자를 포함하는 올리고뉴클레오티드는 관련 분야에 알려진 임의의 다양한 기술, 예컨대 Usman 등, J. Am. Chem. Soc., 109:7845 (1987); Scaringe 등, Nucl. Acids Res., 18:5433(1990); Wincott 등, Nucl. Acids Res., 23:2677-2684 (1995); 및 Wincott 등, Methods Mol. Bio., 74:59 (1997)에 기재된 것들을 사용하여 합성될 수 있다. 올리고뉴클레오티드의 합성은 흔한 핵산 보호 및 커플링 기, 예컨대 5'-말단의 디메톡시트리틸 및 3'-말단의 포스포르아미다이트를 사용한다. 비제한적 예로서, 소규모 합성은 0.2 μmol 규모 프로토콜을 사용하여 Applied Biosystems 합성기에서 수행할 수 있다. 대안적으로, 0.2 μmol 규모의 합성은 Protogene(캘리포니아주 팔로 알토 소재)으로부터의 96-웰 플레이트 합성기에서 수행할 수 있다. 그러나, 더 큰 또는 더 작은 합성 규모도 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 올리고뉴클레오티드 합성을 위한 적합한 시약, RNA 탈보호 방법, 및 RNA 정제 방법은 관련 분야의 기술을 가진 자에게 알려져 있다.
siRNA 분자는 2개의 별개의 올리고뉴클레오티드로부터 조립될 수 있으며, 여기서 하나의 올리고뉴클레오티드는 센스 가닥을 포함하고 다른 하나는 siRNA의 안티센스 가닥을 포함한다. 예를 들어, 각 가닥은 개별적으로 합성될 수 있고, 합성 및/또는 탈보호 후 혼성화 또는 라이게이션(ligation)에 의해 함께 결합될 수 있다.
본 발명의 실시양태
본 발명의 한 측면은 발명의 요약에 제시된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 염이다.
한 실시양태에서 R1은 -C(H)(3-p)(L3-사카라이드)p이고, 여기서 각 L3는 독립적으로 연결기이고; p는 1, 2 또는 3이고; 사카라이드는 모노사카라이드 또는 디사카라이드이다.
한 실시양태에서 사카라이드는
Figure pct00016
또는 이의 염이고, 여기서:
X는 NR3이고, Y는 -(C=O)R4, -SO2R5,및 -(C=O)NR6R7으로부터 선택되거나; 또는 X는 -(C=O)-이고, Y는 NR8R9이고;
R3는 수소 또는 (C1-C4)알킬이고;
R4, R5, R6, R7, R8 및 R9은 각각 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, (C1-C8)알콕시 및 (C3-C6)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이것은 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C4)할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
R10은 -OH, -NR8R9 또는 -F이고;
R11은 -OH, -NR8R9, -F, 또는 할로, 히드록실, 카르복실, 아미노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C4)할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환된 5원 헤테로시클이다.
한 실시양태에서 사카라이드는
Figure pct00017
Figure pct00018
및
Figure pct00019
및 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서 사카라이드는:
Figure pct00020
또는
Figure pct00021
이다.
N-아세틸갈락토사민(GalNAc) GalPro
한 실시양태에서 각 L3는 독립적으로 0 내지 50개의 탄소 원자를 갖는 2가, 분지형 또는 비분지형, 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬이고, 여기서 탄화수소 사슬의 탄소 원자 중 1개 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4개)은 -O-, -NRX-, -NRX-C(=O)-, -C(=O)-NRX- 또는 -S-로 임의로 대체되고, 여기서 RX는 수소 또는 (C1-C6)알킬이고, 여기서 탄화수소 사슬은 (C1-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬티오, 아지도, 시아노, 니트로, 할로, 히드록시, 옥소(=O), 카르복시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴옥시로부터 선택되는 1개 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4개)의 치환체로 임의의 치환된다.
한 실시양태에서 각 L3는 독립적으로 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 2가, 분지형 또는 비분지형, 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬이고, 여기서 탄화수소 사슬의 탄소 원자 중 1개 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4개)은 -O-, -NRX-, -NRX-C(=O)-, -C(=O)-NRX- 또는 -S-로 임의로 대체되고, 여기서 RX는 수소 또는 (C1-C6)알킬이고, 여기서 탄화수소 사슬은 (C1-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬티오, 아지도, 시아노, 니트로, 할로, 히드록시, 옥소(=O), 카르복시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴옥시로부터 선택되는 1개 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4개)의 치환체로 임의의 치환된다.
한 실시양태에서 L3는
Figure pct00022
또는 그 염이다.
한 실시양태에서 R1은
Figure pct00023
또는 그 염이다.
한 실시양태에서 R1은
Figure pct00024
Figure pct00025
또는 이의 염이고, 여기서 G는 -NH- 또는 -O-이고;
RC는 수소, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, (C1-C8)알콕시, (C1-C6)알카노일, (C3-C20)시클로알킬, (C3-C20)헤테로시클, 아릴, 헤테로아릴, 모노사카라이드, 디사카라이드 또는 트리사카라이드이고; 여기서 시클로알킬, 헤테로시클, 아릴, 헤테로아릴, 및 사카라이드는 할로, 카르복실, 히드록실, 아미노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C4)할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 기로 임의의 치환된다.
한 실시양태에서 RC는
Figure pct00026
이다.
한 실시양태에서 R1은
Figure pct00027
이다.
한 실시양태에서 RC는
Figure pct00028
이다.
한 실시양태에서 G는 -NH-이다.
한 실시양태에서 R1은
Figure pct00029
이다.
한 실시양태에서 R1은
Figure pct00030
Figure pct00031
또는
Figure pct00032
이고, 여기서 각 RD는 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C9-C20)알킬실릴, (RW)3Si-, (C2-C6)알케닐, 테트라히드로피라닐, (C1-C6)알카노일, 벤조일, 아릴(C1-C3)알킬, TMTr(트리메톡시트리틸), DMTr(디메톡시트리틸), MMTr(모노메톡시트리틸) 및 Tr(트리틸)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 RW는 독립적으로 (C1-C4)알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서 연결기 L1 및 L2는 독립적으로 1 내지 50개의 탄소 원자를 갖는 2가, 분지형 또는 비분지형, 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬이고, 여기서 탄화수소 사슬의 탄소 원자 중 1개 이상(예를 들어 1, 2, 3, 또는 4개)은 -O-, -NRX-, -NRX-C(=O)-, -C(=O)-NRX- 또는 -S-로 임의로 대체되고, 여기서 RX는 수소 또는 (C1-C6)알킬이고, 여기서 탄화수소 사슬은 (C1-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬티오, 아지도, 시아노, 니트로, 할로, 히드록시, 옥소(=O), 카르복시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴옥시로부터 선택되는 1개 이상(예를 들어 1, 2, 3, 또는 4개)의 치환체로 임의로 치환된다.
한 실시양태에서 L1 및 L2는 독립적으로 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 2가, 분지형 또는 비분지형, 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬이고, 여기서 탄화수소 사슬의 탄소 원자 중 1개 이상(예를 들어 1, 2, 3, 또는 4개)은 -O-, -NRX-, -NRX-C(=O)-, -C(=O)-NRX- 또는 -S-로 임의로 대체되고, 여기서 RX는 수소 또는 (C1-C6)알킬이고, 여기서 탄화수소 사슬은 (C1-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬티오, 아지도, 시아노, 니트로, 할로, 히드록시, 옥소(=O), 카르복시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴옥시로부터 선택되는 1개 이상(예를 들어 1, 2, 3, 또는 4개)의 치환체로 임의로 치환된다.
한 실시양태에서 L1 및 L2는 독립적으로 1 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 2가, 분지형 또는 비분지형, 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬이고, 여기서 탄화수소 사슬의 탄소 원자 중 1개 이상(예를 들어 1, 2, 3 또는 4개)은 -O-, -NRX-, -NRX-C(=O)-, -C(=O)-NRX- 또는 -S-로 임의로 대체되고, 여기서 RX는 수소 또는 (C1-C6)알킬이고, 여기서 탄화수소 사슬은 (C1-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬티오, 아지도, 시아노, 니트로, 할로, 히드록시, 옥소(=O), 카르복시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴옥시로부터 선택되는 1개 이상(예를 들어 1, 2, 3, 또는 4개)의 치환체로 임의로 치환된다.
한 실시양태에서 L1은 -NH-, -O-, -S-, -(C=O)-, -(C=O)-NH-, -NH-(C=O)-, -(C=O)-O-, -NH-(C=O)-NH- 또는 -NH-(SO2)-를 통해 R1에 연결된다.
한 실시양태에서 L2는 -O-를 통해 R2에 연결된다.
한 실시양태에서 L1은
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
및
Figure pct00036
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서 L1은
Figure pct00037
Figure pct00038
및
Figure pct00039
및 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서 L2는 -CH2-O- 또는 -CH2-CH2-O-이다.
한 실시양태에서 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 (IIa) 또는 이의 염을 가지고:
Figure pct00040
여기서:
각 D는 독립적으로
Figure pct00041
및
Figure pct00042
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서 화학식 (IIa)의 화합물은
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
및
Figure pct00048
및 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서:
Q1은 수소이고, Q2는 R2이거나; 또는 Q1은 R2이고, Q2는 수소이고;
Z는 -L1-R1이다.
한 실시양태에서 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 (IIIb) 또는 이의 염을 가지고:
Figure pct00049
여기서:
각 D는 독립적으로
Figure pct00050
및
Figure pct00051
으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 m은 독립적으로 1 또는 2이다.
한 실시양태에서 화학식 Ib의 화합물은
Figure pct00052
및
Figure pct00053
및 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서:
Q1은 수소이고, Q2는 R2이거나; 또는 Q1은 R2이고, Q2는 수소이고;
Z는 -L1-R1이다.
한 실시양태에서 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 (IIc) 또는 이의 염을 가지고:
Figure pct00054
여기서:
E는 -O- 또는 -CH2-이고;
n은 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n1 및 n2는 각각 독립적으로 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서 화학식 (IIc)의 화합물은
Figure pct00055
Figure pct00056
및
Figure pct00057
및 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 Z는 -L1-R1이다.
한 실시양태에서 -A-L2-R2 모이어티는
Figure pct00058
또는
Figure pct00059
또는 이의 염이고, 여기서:
Q1은 수소이고, Q2는 R2이거나; 또는 Q1은 R2이고, Q2는 수소이고;
각 q는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
한 실시양태에서 화학식 (I)의 화합물은
Figure pct00060
Figure pct00061
및
Figure pct00062
및
Figure pct00063
및 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서 R1은
Figure pct00064
Figure pct00065
및
Figure pct00066
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 RS는
Figure pct00067
이고;
n은 2, 3 또는 4이고;
x는 1 또는 2이다.
한 실시양태에서 L1은
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
및
Figure pct00071
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서 L1은
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
및
Figure pct00075
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서 A는 존재하지 않거나, 페닐, 피롤리디닐 또는 시클로펜틸이다.
한 실시양태에서 L2는 히드록시로 임의로 치환된 C1-4알킬렌-O-이다.
한 실시양태에서 L2는 -CH2O-, -CH2CH2O- 또는 -CH(OH)CH2O-이다.
한 실시양태에서 각 RA는 독립적으로 히드록시, 또는 히드록실로 임의로 치환된 C1-8알킬이다.
한 실시양태에서 각 RA는 독립적으로 히드록시, 메틸 및 -CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 (IIg) 또는 이의 염을 가지고:
Figure pct00076
여기서 B는 -N- 또는 -CH-이고;
L1은 존재하지 않거나 또는 -NH-이고;
L2는 히드록실 또는 할로로 임의로 치환된 C1-4알킬렌-O-이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
한 실시양태에서 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 (IIg) 또는 이의 염을 가지고:
Figure pct00077
여기서 B는 -N- 또는 -CH-이고;
L1은 존재하지 않거나 또는 -NH-이고;
L2는 히드록실 또는 할로로 임의로 치환된 C1-4알킬렌-O-이고;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7이다.
한 실시양태에서 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 (IIg) 또는 이의 염을 가지고:
Figure pct00078
여기서 B는 -N- 또는 -CH-이고;
L1은 존재하지 않거나 또는 -NH-이고;
L2는 히드록실 또는 할로로 임의로 치환된 C1-4알킬렌-O-이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
한 실시양태에서 화학식 (IIg)의 화합물은
Figure pct00079
Figure pct00080
및
Figure pct00081
및 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 R'은 C1-9알킬, C2-9알케닐 또는 C2-9알키닐이고; 여기서 C1-9알킬, C2-9알케닐 또는 C2-9알키닐은 할로 또는 히드록실로 임의로 치환된다.
한 실시양태에서 화학식 I의 화합물은
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
및
Figure pct00085
및 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서 화학식 I의 화합물 또는 이의 염은
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
및
Figure pct00099
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서 화학식 I의 화합물 또는 이의 염은
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
및
Figure pct00113
또는 이의 제약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서 화학식 I의 화합물은
Figure pct00114
또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.
한 실시양태에서 화학식 I의 화합물은
Figure pct00115
또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.
한 실시양태에서 화학식 I의 화합물은
Figure pct00116
또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.
한 실시양태에서 화학식 I의 화합물은
Figure pct00117
또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.
한 실시양태에서 화학식 I의 화합물은
Figure pct00118
또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.
한 실시양태에서 화학식 I의 화합물은
Figure pct00119
또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.
한 실시양태에서 화학식 I의 화합물은
Figure pct00120
또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.
한 실시양태에서 화학식 I의 화합물은
Figure pct00121
또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.
한 실시양태에서 화학식 I의 화합물은
Figure pct00122
또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.
한 실시양태에서 화학식 I의 화합물은
Figure pct00123
또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.
한 실시양태에서 화학식 I의 화합물은
Figure pct00124
또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.
한 실시양태에서 화학식 I의 화합물은
Figure pct00125
또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.
한 실시양태에서 화학식 I의 화합물은
Figure pct00126
또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.
한 실시양태에서 본 발명은 하기 화학식의 화합물:
Figure pct00127
또는 이의 염을 제공한다.
한 실시양태에서 본 발명은 하기 화학식의 화합물:
Figure pct00128
또는 이의 염을 제공한다.
한 실시양태에서 본 발명은 하기 화학식의 화합물:
Figure pct00129
또는 이의 염을 제공하고, 여기서:
L1은 존재하지 않거나 또는 연결기이고;
L2는 존재하지 않거나 또는 연결기이고;
R2는 하기 화학식의 적어도 1개의 잠금해제된 핵산(UNA)을 포함하는 siRNA 분자이고:
Figure pct00130
여기서 B는 핵염기이고;
고리 E는 2가이고,
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
및
Figure pct00135
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서:
각 R'은 독립적으로 C1-9알킬, C2-9알케닐 또는 C2-9알키닐이고; 여기서 C1-9알킬, C2-9알케닐 또는 C2-9알키닐은 할로 또는 히드록실로 임의로 치환되고;
*로 표시된 원자가는 L1에 부착되거나, 또는 L1이 존재하지 않는 경우에는 R1에 부착되고;
**로 표시된 원자가는 L2에 부착되거나, 또는 L2가 존재하지 않는 경우에는 R2에 부착된다.
한 실시양태에서 L1 및 L2는 독립적으로 1 내지 50개의 탄소 원자를 갖는 2가, 분지형 또는 비분지형, 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬이고, 여기서 탄화수소 사슬의 탄소 원자 중 1개 이상(예를 들어 1, 2, 3 또는 4개)은 -O-, -NRX-, -NRX-C(=O)-, -C(=O)-NRX- 또는 -S-로 임의로 대체되고, 여기서 RX는 수소 또는 (C1-C6)알킬이고, 여기서 탄화수소 사슬은 (C1-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬티오, 아지도, 시아노, 니트로, 할로, 히드록시, 옥소(=O), 카르복시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴옥시로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된다.
한 실시양태에서 L1은
Figure pct00136
및
Figure pct00137
또는 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서 L1은 -O-, -S-, -(C=O)-, -(C=O)-NH-, -NH-(C=O), -(C=O)-O-, -NH-(C=O)-NH-, 또는 -NH-(SO2)-로 이루어진 군으로부터 선택되는 링키지를 통해 B1에 연결된다.
한 실시양태에서 L1은
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
및
Figure pct00141
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서 L2는 -O-를 통해 R2에 연결된다.
한 실시양태에서 L2는 히드록시에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬렌-O-이다.
한 실시양태에서 L2는 존재하지 않는다.
한 실시양태에서 본 발명은 하기 화합물
Figure pct00142
또는 이의 염을 제공하고, 여기서 R2는 핵산이다.
본 발명의 한 측면은 화학식 I의 화합물 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 이중가닥 siRNA를 동물의 간으로 전달하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 동물에서 질환 또는 장애 (예를 들어, 간 질환 또는 바이러스 감염, 예컨대 B형 간염 바이러스 감염)를 치료하는 방법이다.
본 발명의 특정 실시양태는 의학적 요법에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 동물에서 질환 또는 장애(예를 들어, 간 질환 또는 바이러스 감염, 예컨대 B형 간염 바이러스 감염)의 예방적 또는 치료적 치료를 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 동물에서 질환 또는 장애(예를 들어, 간 질환 또는 바이러스 감염, 예컨대 B형 간염 바이러스 감염)를 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
특정 실시양태에서, 동물은 포유동물, 예컨대 인간(예를 들어, HBV 감염 환자)이다.
한 실시양태에서 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 (Id)를 가지고:
Figure pct00143
여기서:
R1d는
Figure pct00144
및
Figure pct00145
로부터 선택되고;
Xd는 C2-10알킬렌이고;
nd는 0 또는 1이고;
R2d는 하기 화학식의 적어도 1개의 잠금해제된 핵산(UNA)을 포함하는 siRNA 분자이고:
Figure pct00146
여기서 B는 표 1의 이중가닥 siRNA로부터 선택되는 핵염기이고;
R3d는 H, 보호기, 고체 지지체와의 공유 결합, 또는 고체 지지체에 결합된 연결기와의 결합이다.
한 실시양태에서 R3d는 화학식 Id의 화합물의 나머지 부분을 고체 지지체에 결합시키는 연결기를 포함한다. 화합물이 화학식 Id의 화합물을 제조하기 위한 적합한 중간체라면, 연결기의 특성은 중요하지 않고, 여기서 R2d는 하기 화학식의 적어도 1개의 잠금해제된 핵산(UNA)을 포함하는 siRNA이고:
Figure pct00147
여기서 B는 핵염기이다.
한 실시양태에서 R3d의 링커는 약 20 달톤 내지 약 1,000 달톤의 분자량을 갖는다.
한 실시양태에서 R3d의 링커는 약 20 달톤 내지 약 500 달톤의 분자량을 갖는다.
한 실시양태에서 R3d의 링커는 고체 지지체를 화학식 I의 화합물의 나머지 부분으로부터 한계값을 포함하여 약 5 옹스트롬 내지 약 40 옹스트롬 길이만큼 분리한다.
한 실시양태에서 R3d의 링커는 2 내지 15개의 탄소 원자를 갖는 2가, 분지형 또는 비분지형, 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬이고, 여기서 탄소 원자 중 1개 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4개)은 (-O-) 또는 (-N(H)-)에 의해 임의로 대체되고, 여기서 사슬은 탄소 상에서 (C1-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬티오, 아지도, 시아노, 니트로, 할로, 히드록시, 옥소(=O), 카르복시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴옥시로부터 선택되는 1개 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4개)의 치환체로 임의로 치환된다.
한 실시양태에서 R3d의 링커는 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 2가, 분지형 또는 비분지형, 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬이고, 여기서 탄소 원자 중 1개 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4개)은 (-O-) 또는 (-N(H)-)에 의해 임의로 대체되고, 여기서 사슬은 탄소 상에서 (C1-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬티오, 아지도, 시아노, 니트로, 할로, 히드록시, 옥소(=O), 카르복시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴옥시로부터 선택되는 1개 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4개)의 치환체로 임의로 치환된다.
한 실시양태에서 R3d의 링커는 -C(=O)CH2CH2C(=O)N(H)-이다.
한 실시양태에서 R1d는
Figure pct00148
이다.
한 실시양태에서 R1d는
Figure pct00149
이다.
한 실시양태에서 Xd는 C8알킬렌이다.
한 실시양태에서 nd는 0이다.
한 실시양태에서 R3d는 H이다.
한 실시양태에서, (Id)의 화합물 또는 이의 염은
Figure pct00150
Figure pct00151
및
Figure pct00152
및 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 (Id)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 동물에서 질환 또는 장애(예를 들어, 바이러스 감염, 예컨대 B형 간염 바이러스 감염)를 치료하는 방법이다.
본 발명의 특정 실시양태는 의학적 요법에 사용하기 위한 화학식 (Id)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 동물에서 질환 또는 장애(예를 들어, 바이러스 감염, 예컨대 B형 간염 바이러스 감염)의 예방적 또는 치료적 치료를 위한 화학식 (Id)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 동물에서 질환 또는 장애(예를 들어, 바이러스 감염, 예컨대 B형 간염 바이러스 감염)를 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한 화학식 (Id)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
특정 실시양태에서, 동물은 포유동물, 예컨대 인간(예를 들어, HBV 감염 환자)이다.
본 발명은 또한 화학식 (Id)의 화합물을 제조하는 데 유용한 본원에 개시된 합성 중간체 및 방법을 제공한다. 예를 들어, 본 발명은 화학식 Ie의 중간체 화합물:
Figure pct00153
또는 이의 염을 포함하고, 여기서:
R1d는
Figure pct00154
및
Figure pct00155
로부터 선택되고;
Xd는 C2-8알킬렌이고;
nd는 0 또는 1이고;
Pg1은 H 또는 적합한 보호기이고;
R3d는 H, 보호기, 고체 지지체와의 공유 결합, 또는 고체 지지체에 결합된 연결기와의 결합이다.
한 실시양태에서 Pg1은 TMTr(트리메톡시트리틸), DMTr(디메톡시트리틸), MMTr(모노메톡시트리틸) 또는 Tr(트리틸)이다.
본 발명은 또한 화학식 (Ie)의 상응하는 화합물:
Figure pct00156
을 고체상 핵산 합성 조건으로 처리하여 R2d가 하기 화학식:
Figure pct00157
의 적어도 1개의 잠금해제된 핵산(UNA)을 포함하는 siRNA 분자인 화학식 Id의 상응하는 화합물을 제공하는 단계를 포함하는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (Id)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하고,
여기서:
Xd는 C2-8알킬렌이고;
nd는 0 또는 1이고;
Pg1은 H이고;
R3d는 고체 지지체와의 공유 결합, 또는 고체 지지체에 결합된 연결기와의 결합이고;
여기서 B는 핵염기이다.
한 실시양태에서 방법은 고체 지지체로부터 화합물을 제거하여 R3d가 H인 화학식 Id의 상응하는 화합물을 제공하는 단계를 추가로 포함한다.
한 실시양태에서 화합물은 화학식 Id의 화합물:
Figure pct00158
또는 이의 염이 아니고, 여기서:
R1d는
Figure pct00159
및
Figure pct00160
로부터 선택되고,
Xd는 C2-10알킬렌이고;
Nd는 0 또는 1이고;
R2d는 하기 화학식의 적어도 1개의 잠금해제된 핵산을 포함하는 siRNA 분자이고:
Figure pct00161
여기서 B는 핵염기이고;
R3d는 H, 보호기, 고체 지지체와의 공유 결합, 또는 고체 지지체에 결합된 연결기와의 결합이다.
한 실시양태에서, 화합물은 화학식 Ie의 화합물:
Figure pct00162
또는 이의 염이 아니고, 여기서:
R1d는
Figure pct00163
및
Figure pct00164
로부터 선택되고;
Xd는 C2-8알킬렌이고;
nd는 0 또는 1이고;
Pg1은 H 또는 적합한 보호기이고;
R3d는 H, 보호기, 고체 지지체와의 공유 결합, 또는 고체 지지체에 결합된 연결기와의 결합이다.
한 실시양태에서 R3d는 H이다.
한 실시양태에서 R3d는 고체 지지체와의 공유 결합이다.
한 실시양태에서 R3d는 고체 지지체에 결합된 연결기와의 결합이고, 여기서 연결기는 2 내지 15개의 탄소 원자를 갖는 2가, 분지형 또는 비분지형, 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬이고, 여기서 탄소 원자 중 1개 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4개)은 (-O-) 또는 (-N(H)-)에 의해 임의로 대체되고, 여기서 사슬은 탄소 상에서 (C1-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬티오, 아지도, 시아노, 니트로, 할로, 히드록시, 옥소(=O), 카르복시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴옥시로부터 선택되는 1개 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4개)의 치환체로 임의로 치환된다.
한 실시양태에서 R3d는 고체 지지체에 결합된 연결기와의 결합이고, 여기서 연결기는 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 2가, 분지형 또는 비분지형, 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬이고, 여기서 탄소 원자 중 1개 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4개)은 (-O-) 또는 (-N(H)-)에 의해 임의로 대체되고, 여기서 사슬은 탄소 상에서 (C1-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬티오, 아지도, 시아노, 니트로, 할로, 히드록시, 옥소(=O), 카르복시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴옥시로부터 선택되는 1개 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4개)의 치환체로 임의로 치환된다.
한 실시양태에서 R3d는 고체 지지체에 결합된 연결기와의 결합이고, 여기서 연결기는 -C(=O)CH2CH2C(=O)N(H)-이다.
한 실시양태에서 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 제공하고:
Figure pct00165
여기서:
R1은 H 또는 합성 활성화 기이고;
L1은 존재하지 않거나 또는 연결기이고;
L2는 존재하지 않거나 또는 연결기이고;
R2는 하기 화학식의 적어도 1개의 잠금해제된 핵산을 포함하는 siRNA 분자이고:
Figure pct00166
여기서 B는 핵염기이고;
고리 A는 존재하지 않거나, 3-20원 시클로알킬, 5-20원 아릴, 5-20원 헤테로아릴, 또는 3-20원 헤테로시클로알킬이고;
각 RA는 독립적으로 수소, 히드록시, CN, F, Cl, Br, I, -C1-2알킬-ORB, C1-10알킬 C2-10알케닐, 및 C2-10알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-10알킬 C2-10알케닐, 및 C2-10알키닐은 할로, 히드록시 및 C1-3알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
RB는 수소, 보호기, 고체 지지체와의 공유 결합, 또는 고체 지지체에 결합된 연결기와의 결합이고;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다.
한 실시양태에서 본 발명은 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염을 제공하고:
Figure pct00167
여기서:
R1은 표적화 리간드이고;
L1은 존재하지 않거나 또는 연결기이고;
L2는 존재하지 않거나 또는 연결기이고;
R2는 H 또는 합성 활성화 기이고;
고리 A는 존재하지 않거나, 3-20원 시클로알킬, 5-20원 아릴, 5-20원 헤테로아릴, 또는 3-20원 헤테로시클로알킬이고;
각 RA는 독립적으로 수소, 히드록시, CN, F, Cl, Br, I, -C1-2알킬-ORB, C1-10알킬 C2-10알케닐, 및 C2-10알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-10알킬 C2-10알케닐, 및 C2-10알키닐은 할로, 히드록시 및 C1-3알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
RB는 수소, 보호기, 고체 지지체와의 공유 결합, 또는 고체 지지체에 결합된 연결기와의 결합이고;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다.
한 실시양태에서 본 발명은 화학식 (IIg)의 화합물 또는 이의 염을 제공하고:
Figure pct00168
여기서:
B는 -N- 또는 -CH-이고;
L2는 히드록실 또는 할로로 임의로 치환된 C1-4알킬렌-O-이고;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이다.
한 실시양태에서 본 발명은
Figure pct00169
Figure pct00170
및
Figure pct00171
및 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 제공하고, 여기서:
Q는 -L1-R1이고;
R'은 C1-9알킬, C2-9알케닐 또는 C2-9알키닐이고; 여기서 C1-9알킬, C2-9알케닐 또는 C2-9알키닐은 할로 또는 히드록실로 임의로 치환된다.
한 실시양태에서 본 발명은
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
및
Figure pct00175
및 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 제공하고, 여기서:
Q는 -L1-R1이다.
한 실시양태에서 본 발명은 화학식 (IIg)의 화합물 또는 이의 염을 제공하고:
Figure pct00176
여기서:
B는 -N- 또는 -CH-이고;
L1은 존재하지 않거나 또는 연결기이고;
L2는 히드록실 또는 할로로 임의로 치환된 C1-4알킬렌-O-이고;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7이고;
R1은 H 또는 합성 활성화 기이고;
R2는 H 또는 합성 활성화 기이다.
한 실시양태에서 본 발명은
Figure pct00177
Figure pct00178
및
Figure pct00179
또는 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 제공하고, 여기서:
Q는 -L1-R1이고;
L1은 존재하지 않거나 또는 연결기이고;
R'은 C1-9알킬, C2-9알케닐 또는 C2-9알키닐이고; 여기서 C1-9알킬, C2-9알케닐 또는 C2-9알키닐은 할로 또는 히드록실로 임의로 치환되고;
R1은 H 또는 합성 활성화 기이고;
R2는 H 또는 합성 활성화 기이다.
한 실시양태에서 본 발명은
Figure pct00180
Figure pct00181
Figure pct00182
및
Figure pct00183
또는 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 제공하고; 여기서:
Q는 -L1-R1이고;
L1은 존재하지 않거나 또는 연결기이고;
R1은 H 또는 합성 활성화 기이고;
R2는 H 또는 합성 활성화 기이다.
한 실시양태에서 R1은 H, 또는 DCC, HOBt, EDC, BOP, PyBOP 또는 HBTU로부터 유래가능한 합성 활성화 기이다.
한 실시양태에서 R2는 H, 아세테이트, 트리플레이트, 메실레이트 또는 숙시네이트이다.
한 실시양태에서 R1은 DCC, HOBt, EDC, BOP, PyBOP 또는 HBTU로부터 유래가능한 합성 활성화 기이다.
한 실시양태에서 R2는 아세테이트, 트리플레이트, 메실레이트 또는 숙시네이트이다.
한 실시양태에서 L1은 5 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 2가, 분지형 또는 비분지형, 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬이고, 여기서 탄화수소 사슬의 탄소 원자 중 1개 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4개)이 -O-, -NH-, -NH-C(=O)-, -C(=O)-NH- 또는 -S-으로 임의로 대체된다.
한 실시양태에서 본 발명은 화학식(III)의 화합물 또는 이의 염을 제공하고:
Figure pct00184
여기서:
R1은 1개 이상의 사카라이드 기를 포함하는 표적화 리간드이고;
L1은 존재하지 않거나 또는 연결기이고;
L2는 존재하지 않거나 또는 연결기이고;
R2는 하기 화학식의 적어도 1개의 잠금해제된 핵산을 포함하는 siRNA 분자이고:
Figure pct00185
여기서 B는 핵염기이고;
고리 E는 2가이고,
Figure pct00186
Figure pct00187
Figure pct00188
Figure pct00189
로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
여기서:
각 R'은 독립적으로 C1-9알킬, C2-9알케닐 또는 C2-9알키닐이고; 여기서 C1-9알킬, C2-9알케닐 또는 C2-9알키닐은 할로 또는 히드록실로 임의로 치환되고;
*로 표시된 원자가는 L1에 부착되거나, 또는 L1이 존재하지 않는 경우에는 R1에 부착되고;
**로 표시된 원자가는 L2에 부착되거나, 또는 L2가 존재하지 않는 경우에는 R2에 부착된다.
한 실시양태에서 R1은 2-8개의 사카라이드를 포함한다.
한 실시양태에서 R1은 2-6개의 사카라이드를 포함한다.
한 실시양태에서 R1은 2-4개의 사카라이드를 포함한다.
한 실시양태에서 R1은 3-8개의 사카라이드를 포함한다.
한 실시양태에서 R1은 3-6개의 사카라이드를 포함한다.
한 실시양태에서 R1은 3-4개의 사카라이드를 포함한다.
한 실시양태에서 R1은 3개의 사카라이드를 포함한다.
한 실시양태에서 R1은 4개의 사카라이드를 포함한다.
한 실시양태에서 R1은 하기 화학식을 가지고:
Figure pct00190
여기서:
B1은 약 1 내지 약 20개의 원자를 포함하는 3가 기이고, L1, T1 및 T2에 공유 결합된다.
B2는 약 1 내지 약 20개의 원자를 포함하는 3가 기이고, T1, T3 및 T4에 공유 결합되고;
B3는 약 1 내지 약 20개의 원자를 포함하는 3가 기이고, T2, T5 및 T6에 공유 결합되고;
T1은 존재하지 않거나 또는 연결기이고;
T2는 존재하지 않거나 또는 연결기이고;
T3는 존재하지 않거나 또는 연결기이고;
T4는 존재하지 않거나 또는 연결기이고;
T5는 존재하지 않거나 또는 연결기이고;
T6는 존재하지 않거나 또는 연결기이다.
한 실시양태에서 각 사카라이드는 독립적으로
Figure pct00191
로부터 선택되고; 여기서:
X는 NR3이고, Y는 -(C=O)R4, -SO2R5, 및 -(C=O)NR6R7으로부터 선택되거나; 또는 X는 -(C=O)-이고, Y는 NR8R9이고;
R3는 수소 또는 (C1-C4)알킬이고;
R4, R5, R6, R7, R8 및 R9은 각각 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, (C1-C8)알콕시 및 (C3-C6)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이것은 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C4)할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
R10은 -OH, -NR8R9 또는 -F이고;
R11은 -OH, -NR8R9, -F, 또는 할로, 히드록실, 카르복실, 아미노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C4)할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환된 5원 헤테로시클이다.
한 실시양태에서 각 사카라이드는 독립적으로
Figure pct00192
Figure pct00193
및
Figure pct00194
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서 각 사카라이드는 독립적으로
Figure pct00195
또는
Figure pct00196
이다.
한 실시양태에서 T1 및 T2 중 하나는 존재하지 않는다.
한 실시양태에서 T1 및 T2 둘 모두가 존재하지 않는다.
한 실시양태에서 T1, T2, T3, T4, T5, 및 T6는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, 또는 1 내지 50 개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 비분지형, 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬이고, 여기서 탄화수소 사슬의 탄소 원자 중 1개 이상(예를 들어 1, 2, 3, 또는 4개)은 -O-, -NRX-, -NRX-C(=O)-, -C(=O)-NRX- 또는 -S-로 임의로 대체되고, 여기서 RX는 수소 또는 (C1-C6)알킬이고, 여기서 탄화수소 사슬은 (C1-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬티오, 아지도, 시아노, 니트로, 할로, 히드록시, 옥소(=O), 카르복시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴옥시로부터 선택되는 1개 이상(예를 들어 1, 2, 3, 또는 4개)의 치환체로 임의로 치환된다.
한 실시양태에서 T1, T2, T3, T4, T5, 및 T6는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, 또는 1 내지 20 개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 비분지형, 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬이고, 여기서 탄화수소 사슬의 탄소 원자 중 1개 이상(예를 들어 1, 2, 3 또는 4개)은 -O-, -NRX-, -NRX-C(=O)-, -C(=O)-NRX- 또는 -S-로 임의로 대체되고, 여기서 RX는 수소 또는 (C1-C6)알킬이고, 여기서 탄화수소 사슬은 (C1-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬티오, 아지도, 시아노, 니트로, 할로, 히드록시, 옥소(=O), 카르복시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴옥시로부터 선택되는 1개 이상(예를 들어 1, 2, 3, 또는 4개)의 치환체로 임의로 치환된다.
한 실시양태에서 T1, T2, T3, T4, T5, 및 T6는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, 또는 1 내지 50 개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 비분지형, 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬, 또는 이의 염이고, 여기서 탄화수소 사슬의 탄소 원자 중 1개 이상(예를 들어 1, 2, 3 또는 4개)은 -O- 또는 -NRX-로 임의로 대체되고, 여기서 RX는 수소 또는 (C1-C6)알킬이고, 여기서 탄화수소 사슬은 할로, 히드록시, 및 옥소(=O)로부터 선택되는 1개 이상(예를 들어 1, 2, 3, 또는 4개)의 치환체로 임의로 치환된다.
한 실시양태에서 T1, T2, T3, T4, T5, 및 T6는 각각독립적으로 존재하지 않거나, 또는 1 내지 20 개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 비분지형, 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬이고, 여기서 탄화수소 사슬의 탄소 원자 중 1개 이상(예를 들어 1, 2, 3, 또는 4개)은 -O-로 임의로 대체되고, 여기서 탄화수소 사슬은 할로, 히드록시, 및 옥소(=O)로부터 선택되는 1개 이상(예를 들어 1, 2, 3, 또는 4개)의 치환체로 임의로 치환된다.
한 실시양태에서 T1, T2, T3, T4, T5, 및 T6는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, 또는 1 내지 20 개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 비분지형, 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬이고, 여기서 탄화수소 사슬의 탄소 원자 중 1개 이상(예를 들어 1, 2, 3, 또는 4개)은 -O-로 임의로 대체되고, 여기서 탄화수소 사슬은 할로, 히드록시, 및 옥소(=O)로부터 선택되는 1개 이상(예를 들어 1, 2, 3, 또는 4개)의 치환체로 임의로 치환된다.
한 실시양태에서 T3, T4, T5, 및 T6 중 적어도 하나는
Figure pct00197
이고, 여기서:
n = 1, 2, 3.
한 실시양태에서 T3, T4, T5, 및 T6는 각각 독립적으로
Figure pct00198
로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서:
n = 1, 2, 3.
한 실시양태에서 T1 및 T2 중 적어도 하나는 글리신이다.
한 실시양태에서 T1 및 T2는 각각 글리신이다.
한 실시양태에서 B1은 1 내지 15개의 원자를 포함하는 3가 기이고, L1, T1, 및 T2에 공유 결합된다.
한 실시양태에서 B1은 1 내지 10개의 원자를 포함하는 3가 기이고, L1, T1, 및 T2에 공유 결합된다.
한 실시양태에서 B1은 (C1-C6)알킬을 포함한다.
한 실시양태에서 B1은 C3-8시클로알킬을 포함한다.
한 실시양태에서 B1은 실릴 기를 포함한다.
한 실시양태에서 B1은 D- 또는 L-아미노산을 포함한다.
한 실시양태에서 B1은 사카라이드를 포함한다.
한 실시양태에서 B1은 포스페이트 기를 포함한다.
한 실시양태에서 B1은 포스포네이트 기를 포함한다.
한 실시양태에서 B1은 아릴을 포함한다.
한 실시양태에서 B1은 페닐 고리를 포함한다.
한 실시양태에서 B1은 페닐 고리이다.
한 실시양태에서 B1은 CH이다.
한 실시양태에서 B1은 헤테로아릴을 포함한다.
한 실시양태에서 B1은
Figure pct00199
및
Figure pct00200
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서 B1은
Figure pct00201
및
Figure pct00202
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서 B2는 1 내지 15개의 원자를 포함하는 3가 기이고, L1, T1, 및 T2에 공유 결합된다.
한 실시양태에서 B2는 1 내지 10개의 원자를 포함하는 3가 기이고, L1, T1, 및 T2에 공유 결합된다.
한 실시양태에서 B2는 (C1-C6)알킬을 포함한다.
한 실시양태에서 B2는 C3-8시클로알킬을 포함한다.
한 실시양태에서 B2는 실릴 기를 포함한다.
한 실시양태에서 B2는 D- 또는 L-아미노산을 포함한다.
한 실시양태에서 B2는 사카라이드를 포함한다.
한 실시양태에서 B2는 포스페이트 기를 포함한다.
한 실시양태에서 B2는 포스포네이트 기를 포함한다.
한 실시양태에서 B2는 아릴을 포함한다.
한 실시양태에서 B2는 페닐 고리를 포함한다.
한 실시양태에서 B2는 페닐 고리이다.
한 실시양태에서 B2는 CH이다.
한 실시양태에서 B2는 헤테로아릴을 포함한다.
한 실시양태에서 B2는
Figure pct00203
및
Figure pct00204
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서 B2는
Figure pct00205
및
Figure pct00206
또는 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서 B3는 1 내지 15개의 원자를 포함하는 3가 기이고, L1, T1, 및 T2에 공유 결합된다.
한 실시양태에서 B3는 1 내지 10개의 원자를 포함하는 3가 기이고, L1, T1, 및 T2에 공유 결합된다.
한 실시양태에서 B3는 (C1-C6)알킬을 포함한다.
한 실시양태에서 B3는 C3-8시클로알킬을 포함한다.
한 실시양태에서 B3는 실릴 기를 포함한다.
한 실시양태에서 B3는 D- 또는 L-아미노산을 포함한다.
한 실시양태에서 B3는 사카라이드를 포함한다.
한 실시양태에서 B3는 포스페이트 기를 포함한다.
한 실시양태에서 B3는 포스포네이트 기를 포함한다.
한 실시양태에서 B3는 아릴을 포함한다.
한 실시양태에서 B3는 페닐 고리를 포함한다.
한 실시양태에서 B3는 페닐 고리이다.
한 실시양태에서 B3는 CH이다.
한 실시양태에서 B3는 헤테로아릴을 포함한다.
한 실시양태에서 B3는
Figure pct00207
및
Figure pct00208
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서 B3는
Figure pct00209
및
Figure pct00210
또는 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서 L1 및 L2는 독립적으로 1 내지 50개의 탄소 원자를 갖는 2가, 분지형 또는 비분지형, 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬이고, 여기서 탄화수소 사슬의 탄소 원자 중 1개 이상(예를 들어 1, 2, 3, 또는 4개)은 -O-, -NRX-, -NRX-C(=O)-, -C(=O)-NRX- 또는 -S-로 임의로 대체되고, 여기서 RX는 수소 또는 (C1-C6)알킬이고, 여기서 탄화수소 사슬은 (C1-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬티오, 아지도, 시아노, 니트로, 할로, 히드록시, 옥소(=O), 카르복시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴옥시로부터 선택되는 1개 이상(예를 들어 1, 2, 3, 또는 4개)의 치환체로 임의로 치환된다.
한 실시양태에서 L1은
Figure pct00211
및
Figure pct00212
또는 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서 L1은 -O-, -S-, -(C=O)-, -(C=O)-NH-, -NH-(C=O), -(C=O)-O-, -NH-(C=O)-NH-, 또는 -NH-(SO2)-로 이루어진 군으로부터 선택되는 링키지를 통해 B1에 연결된다.
한 실시양태에서 L1은
Figure pct00213
Figure pct00214
Figure pct00215
및
Figure pct00216
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서 L2는 -O-를 통해 R2에 연결된다.
한 실시양태에서 L2는 히드록시로 임의로 치환된 C1-4알킬렌-O-이다.
한 실시양태에서 L2는 -O-를 통해 R2에 연결된다.
한 실시양태에서 L2는 존재하지 않는다.
한 실시양태에서 본 발명은
Figure pct00217
Figure pct00218
Figure pct00219
Figure pct00220
Figure pct00221
Figure pct00222
Figure pct00223
및
Figure pct00224
및 이의 제약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 염을 제공하고, 여기서 R2는 하기 화학식의 적어도 1개의 잠금해제된 핵산을 포함하는 siRNA이고:
Figure pct00225
여기서 B는 핵염기이다.
한 실시양태에서 본 발명은 화학식의 화합물:
Figure pct00226
또는 이의 염을 제공하고, 여기서 R2는 핵산이다.
한 실시양태에서 본 발명은 화학식의 화합물:
Figure pct00227
또는 이의 염을 제공하고, 여기서 R2는 핵산이다.
한 실시양태에서, 핵산 분자(예를 들어, siRNA)는 센스 가닥의 3'-말단에서 포스페이트의 산소를 통해 화합물의 나머지 부분에 부착된다.
한 실시양태에서 화합물 또는 염은 피하 투여된다.
화합물이 하기 화학식의 기를 포함할 때:
Figure pct00228
고리 상에서 4개의 입체이성질체 2개의 시스 및 2개의 트랜스가 가능하다. 달리 언급하지 않는 한, 본 발명의 화합물은 그러한 고리를 중심으로 모두 4개의 입체이성질체를 포함한다. 한 실시양태에서, 2개의 R' 기는 시스 공간배열이다. 한 실시양태에서, 2개의 R' 기는 트랜스 공간배열이다.
특정 실시양태에서, 예를 들어 B형 간염을 치료하는 데 유용한 추가 치료제가 본원에 기재된 접합체와 조합하여 투여될 수 있다. 일부 추가 치료제가 아래에서 기재된다. 예를 들어, 방법들은 대상체에게 RNA 불안정화제; 캡시드 억제제; 역전사효소 억제제; 면역자극제; cccDNA 형성 억제제; 및 B형 간염 게놈을 표적화하는 올리고머 뉴클레오티드로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 항-HBV 작용제를 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
역전사효소 억제제
특정 실시양태에서, 역전사효소 억제제는 뉴클레오시드 유사체이다.
특정 실시양태에서, 역전사효소 억제제는 뉴클레오시드 유사체 역전사효소 억제제(NARTI 또는 NRTI)이다.
특정 실시양태에서, 역전사효소 억제제는 HBV 중합효소의 뉴클레오시드 유사체 억제제이다.
특정 실시양태에서, 역전사효소 억제제는 뉴클레오티드 유사체 역전사효소 억제제(NtARTI 또는 NtRTI)이다.
특정 실시양태에서, 역전사효소 억제제는 HBV 중합효소의 뉴클레오티드 유사체 억제제이다.
역전사효소 억제제라는 용어는 엔테카비르(ETV), 클레부딘, 텔비부딘, 라미부딘, 아데포비르, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 알라펜아미드(TAF), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트(TDF), 아데포비르 디포복실, (1R, 2R,3R,5R)-3-(6-아미노-9H-9-푸리닐)-2-플루오로-5-(히드록시메틸)-4-메틸렌시클로펜탄-1-올(미국 특허 번호 8,816,074에 기술됨), 엠트리시타빈, 아바카비르, 엘부시타빈, 간시클로비르, 로부카비르, 팜시클로비르, 펜시클로비르 및 암독소비르를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
역전사효소 억제제라는 용어는 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 역전사효소 억제제는 엔테카비르(ETV), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트(TDF) 또는 테노포비르 알라펜아미드(TAF)이다.
역전사효소 억제제라는 용어는 엔테카비르, 라미부딘 및 (1R,2R,3R,5R)-3-(6-아미노-9H-9-푸리닐)-2-플루오로-5-(히드록시메틸)-4-메틸렌시클로펜탄-1-올을포함하지만 이에 제한되지 않는다.
역전사효소 억제제라는 용어는 위에서 언급된 역전사효소 억제제의 공유 결합된 포스포르아미데이트 또는 포스폰아미데이트 모이어티, 또는 예를 들어 미국 특허 번호 8,816,074, US 2011/0245484 A1, 및 US 2008/0286230A1에 기재된 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
역전사효소 억제제라는 용어는 포스포르아미데이트 모이어티를 포함하는 뉴클레오티드 유사체, 예컨대 메틸((((1R,3R,4R,5R)-3-(6-아미노-9H-푸린-9-일)-4-플루오로-5-히드록시-2-메틸렌시클로펜틸)메톡시)(페녹시)포스포릴)-(D 또는 L)-알라니네이트 및 메틸 ((((1R,2R,3R,4R)-3-플루오로-2-히드록시-5-메틸렌-4-(6-옥소-1,6-디히드로-9H-푸린-9-일)시클로펜틸)메톡시)(페녹시)포스포릴)-(D 또는 L)-알라니네이트를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 또한, 그의 개별 부분입체이성질체가 포함되고, 그것은 예를 들어 메틸 ((R)-(((1R,3R,4R,5R)-3-(6-아미노-9H-푸린-9-일)-4-플루오로-5-히드록시-2-메틸렌시클로펜틸)메톡시)(페녹시)포스포릴)-(D 또는 L)-알라니네이트 및 메틸 ((S)-(((1R,3R,4R,5R)-3-(6-아미노-9H-푸린-9-일)-4-플루오로-5-히드록시-2-메틸렌시클로펜틸)메톡시)(페녹시)포스포릴)-(D 또는 L)-알라니네이트를 포함한다.
역전사효소 억제제라는 용어는 포스폰아미데이트 모이어티, 예컨대 테노포비르 알라펜아미드, 뿐만 아니라 US 2008/0286230 A1에 기재된 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 입체선택적 포스포르아미데이트 또는 포스폰아미데이트 함유 활성제를 제조하는 방법은 예를 들어 미국 특허 번호 8,816,074, 뿐만 아니라 US 2011/0245484 A1 및 US 2008/0286230 A1에 기재되어 있다.
캡시드 억제제
본원에 기재된 바와 같은 "캡시드 억제제"라는 용어는 캡시드 단백질의 발현 및/또는 기능을 직접적으로 또는 간접적으로 억제할 수 있는 화합물을 포함한다. 예를 들어, 캡시드 억제제는 캡시드 조립을 억제하고/거나, 비캡시드(non-capsid) 중합체의 형성을 유도하고/거나, 과도한 캡시드 조립 또는 잘못된 방향의 캡시드 조립을 촉진하고/거나, 캡시드 안정화에 영향을 미치고/거나 RNA의 캡시드화를 억제하는 임의의 화합물을 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 캡시드 억제제는 또한 복제 과정 내의 하류 사건(들)(예를 들어, 바이러스 DNA 합성, 이완된 원형 DNA(rcDNA)를 핵으로 수송, 공유결합으로 닫힌 원형 DNA(cccDNA) 형성, 바이러스 성숙, 출아 및/또는 방출 등)에서 캡시드 기능을 억제하는 임의의 화합물을 포함한다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 억제제는 예를 들어 본원에 기재된 검정을 사용하여 측정되는 바와 같은 캡시드 단백질의 발현 수준 또는 생물학적 활성을 검출가능하게 억제한다. 특정 실시양태에서, 억제제는 바이러스 수명 주기의 rcDNA 및 하류 생성물의 수준을 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 50%, 적어도 75% 또는 적어도 90% 억제한다.
캡시드 억제제라는 용어는 WO 2018/172852에 기재된 화합물을 포함하며, 이 특허 문헌은 구체적으로 그 전문이 참고로 포함된다.
캡시드 억제제라는 용어는 또한 국제 특허 출원 공개 번호 WO2013006394, WO2014106019, 및 WO2014089296에 기재된 화합물을 포함하며, 하기 화합물을 포함한다:
Figure pct00229
및
Figure pct00230
.
캡시드 억제제라는 용어는 또한 화합물 Bay-41-4109(국제 특허 출원 공개 번호 WO/2013/144129 참조), AT-61(국제 특허 출원 공개 번호 WO/1998/33501 참조; 및 King, RW, 등, Antimicrob Agents Chemother., 1998, 42, 12, 3179-3186), DVR-01 및 DVR-23(국제 특허 출원 공개 번호 WO 2013/006394; 및 Campagna, MR, 등, J. of Virology, 2013, 87, 12, 6931 참조, 및 이의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다:
Figure pct00231
Figure pct00232
.
캡시드 억제제라는 용어는 또한 화합물
Figure pct00233
및 이의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다(WO 2018/172852 참조).
특정 실시양태에서, 캡시드 억제제는 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 염이고:
Figure pct00234
여기서는 다음 정의가 적용된다:
R1은 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 벤질, 임의로 치환된 헤테로아릴, 및 -(CH2)(임의로 치환된 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2의 각 경우는 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3는 -N(R2)C(=O)OR6, H, -OH, -OR6, -NH2, -NHR6, -NR6R6, -OC(=O)OR6, -OC(=O)N(R2)R6, -NR7C(=O)N(R6)(R7), -N(R2)C(=O)R6, -NR2S(=O)1-2R6, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -CH2C(=O)OH, -CH2C(=O)NR6R6, -N(R2)C(=O)(CH2)1-2R6, NR2S(=O)2N(R6)(R7), 및 -NR2C(=O)C(=O)N(R6)(R7)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H 또는 C1-C6알킬이거나, 또는
R3 및 R4는 조합하여 =O 또는 -C(=O)NR6a-C(=O)-NR6a-를 형성하고;
R5a는 H, 할로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6아미노알킬, C1-C6할로알콕시 및 C1-C6할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5b는 H, 할로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6아미노알킬, C1-C6할로알콕시 및 C1-C6할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5c는 독립적으로 H, 할로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6아미노알킬, C1-C6할로알콕시 및 C1-C6할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6의 각 경우는 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C3-C8시클로알킬, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6a의 각 경우는 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C3-C8시클로알킬, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7의 각 경우는 독립적으로 H 및 임의로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는 R6 및 R7이 동일한 N 원자에 결합된 경우, R6 및 R7은 둘 모두가 결합된 N 원자와 임의로 조합하여 임의로 치환된 3-7원 헤테로시클릴을 형성하고;
R8은 H 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R6 또는 R6a의 각 경우는 독립적으로 -(CH2)1-3-(임의로 치환된 헤테로아릴), -(CH2)1-3-(임의로 치환된 헤테로시클릴) 및 -(CH2)1-3-(임의로 치환된 아릴)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 또는 임의로 치환된 시클로알킬의 각 경우는 독립적으로 C1-C6알킬, 할로, -ORa, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, -N(Ra)C(=O)Ra, -C(=O)NRaRa, 및 -N(Ra)(Ra)로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1개의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 Ra의 각 경우는 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C3-C8시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이거나, 또는 2개의 Ra 기가 그들이 결합된 N과 조합하여 헤테로시클을 형성한다.
특정 실시양태에서, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴의 각 경우는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, 할로, -CN, -ORb, -N(Rb)(Rb), -NO2, -S(=O)2N(Rb)(Rb), 아실, 및 C1-C6 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1개의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 Rb의 각 경우는 독립적으로 H, C1-C6알킬, 또는 C3-C8시클로알킬이다.
특정 실시양태에서, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴의 각 경우는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, 할로, -CN, -ORc, -N(Rc)(Rc), 및 C1-C6알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1개의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 Rc의 각 경우는 독립적으로 H, C1-C6알킬, 또는 C3-C8 시클로알킬이다.
특정 실시양태에서, R1은 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 벤질 및 -(CH2)(임의로 치환된 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 페닐, 벤질 또는 헤테로아릴은 C1-C6알킬, 할로, C1-C3할로알킬 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1개로 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, R1은 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2,4,5-트리플루오로페닐, 3,4,5-트리플루오로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 4-클로로-3-플루오로페닐, 4-클로로-3-메틸페닐, 3-클로로-4-메틸페닐, 4-플루오로-3-메틸페닐, 3-플루오로-4-메틸페닐, 4-클로로-3-메톡시페닐, 3-클로로-4-메톡시페닐, 4-플루오로-3-메톡시페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸-4-플루오로페닐, 4-트리플루오로메틸-3-플루오로페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 3-시아노-4-플루오로페닐, 4-시아노-3-플루오로페닐, 3-디플루오로메틸-4-플루오로페닐, 4-디플루오로메틸-3-플루오로페닐, 벤조[d][1,3]디옥솔-5-일, 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일, 벤질, 3-플루오로벤질, 4-플루오로벤질, 3-클로로벤질, 4-클로로벤질, 2-피리딜, 4-메틸-2-피리딜, 5-메틸-2-피리딜, 6-메틸-2-피리딜, 3-피리딜, 2-메틸-3-피리딜, 3-메틸-3-피리딜, 4-피리딜, 2-메틸-4-피리딜, 및 6-메틸-4-피리딜로 이루어진 군으로부터선택된다.
특정 실시양태에서, R2의 각 경우는 독립적으로 H 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R3는 -NH2; -OH; -NH(피리디닐); -NH(피리미디닐); -NH(피리디닐-피리미디닐); -NH(피롤로[2,3-d]피리미디닐); -NHS(=O)2(C1-C6알킬); -NHS(=O)2(C3-C6시클로알킬); -NHS(=O)2(CH2)O-3피리디닐; -NHS(=O)2(벤질); -NHS(=O)2(피라졸릴); -NHS(=O)2(모르폴리닐); -NHS(=O)2NH(C1-C6알킬); -NHS(=O)2NH(C3-C6시클로알킬); -NHS(=O)2NH(CH2)O-3피리디닐; -NHS(=O)2NH(벤질); -NHS(=O)2NH(피라졸릴); -NHS(=O)2NH(모르폴리닐); -NHC(=O)(C1-C6알킬); -NHC(=O)(C3-C8시클로알킬); -NHC(=O)(C1-C6할로알킬); -NHC(=O)(피라졸릴); -NHC(=O)(티아졸릴); -NHC(=O)(옥사졸릴); -NHC(=O)(피리디닐); -NHC(=O)(CH2)1-3(피리디닐); -NHC(=O)(CH2)1-3(피라지닐); -NHC(=O)(CH2)1-3(피리미디닐); -NHC(=O)(CH2)1-3(퀴놀리닐); -NHC(=O)(CH2)1-3(이속사졸릴); -NHC(=O)(CH2)1-3(옥사졸릴); -NHC(=O)(CH2)1-3(옥사디아졸릴); -NHC(=O)(CH2)1-3(트리아졸릴); -NHC(=O)(CH2)1-3(티아졸릴); -NHC(=O)(CH2)1-3(이미다졸릴); -NHC(=O)(CH2)1-3(피라졸릴); -NHC(=O)(CH2)1-3(피페리디닐); -NHC(=O)(CH2)1-3(옥소피페리디닐); -NHC(=O)(CH2)1-3(피롤리디닐); -NHC(=O)(CH2)1-3(옥소피롤리디닐); -NHC(=O)(CH2)1-3(테트라히드로푸릴); -NHC(=O)(CH2)1-3(테트라히드로피라닐); -NHC(=O)(CH2)1-3(2-옥소옥사졸리디닐); -NHC(=O)(CH2)1-3(모르폴리닐); -NHC(=O)(CH2)1-3(티오모르폴리닐); -NHC(=O)(CH2)1-3(1-옥시도-티오모르폴리닐); -NHC(=O)(CH2)1-3(1,1-디옥시도-티오모르폴리닐); -NHC(=O)(CH2)1-3(옥소아제티디닐); -NHC(=O)(CH2)1-3(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일); -NHC(=O)(CH2)1-3C(=O)-(피롤리딘-1-일); -NHC(=O)O(C1-C6 알킬); -NHC(=O)O(C3-C8 시클로알킬); -NHC(=O)O(C1-C6할로알킬); -NHC(=O)O(CH2)1-3(피리디닐); -NHC(=O)O(CH2)1-3(피라지닐); -NHC(=O)O(CH2)1-3(피리미디닐); -NHC(=O)O(CH2)1-3(퀴놀리닐); -NHC(=O)O(CH2)1-3(이속사졸릴); -NHC(=O)O(CH2)1-3(옥사졸릴); -NHC(=O)O(CH2)1-3(옥사디아졸릴); -NHC(=O)O(CH2)1-3(트리아졸릴); -NHC(=O)O(CH2)1-3(티아졸릴); -NHC(=O)O(CH2)1-3(이미다졸릴); -NHC(=O)O(CH2)1-3(피라졸릴); -NHC(=O)O(CH2)1-3(피페리디닐); -NHC(=O)O(CH2)1-3(옥소피페리디닐); -NHC(=O)O(CH2)1-3(피롤리디닐); -NHC(=O)O(CH2)1-3(옥소피롤리디닐); -NHC(=O)O(CH2)1-3(테트라히드로푸릴); -NHC(=O)O(CH2)1-3(테트라히드로피라닐); -NHC(=O)O(CH2)1-3(2-옥소옥사졸리디닐); -NHC(=O)O(CH2)1-3(모르폴리닐); -NHC(=O)O(CH2)1-3(티오모르폴리닐); -NHC(=O)O(CH2)1-3(1-옥시도-티오모르폴리닐); -NHC(=O)O(CH2)1-3(1,1-디옥시도-티오모르폴리닐); -NHC(=O)O(CH2)1-3(옥소아제티디닐); -NHC(=O)O(CH2)1-3(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일); -NHC(=O)O(CH2)1-3C(=O)-(피롤리딘-1-일); -NHC(=O)NH(C1-C6 알킬); -NHC(=O)NH(C3-C8시클로알킬); -NHC(=O)NH(C1-C6할로알킬); -NHC(=O)NH(CH2)1-3(피리디닐); -NHC(=O)NH(CH2)1-3(피라지닐); -NHC(=O)NH(CH2)1-3(피리미디닐); -NHC(=O)NH(CH2)1-3(퀴놀리닐); -NHC(=O)NH(CH2)1-3(이속사졸릴); -NHC(=O)NH(CH2)1-3(옥사졸릴); -NHC(=O)NH(CH2)1-3(옥사디아졸릴); -NHC(=O)NH(CH2)1-3(트리아졸릴); -NHC(=O)NH(CH2)1-3(티아졸릴); -NHC(=O)NH(CH2)1-3(이미다졸릴); -NHC(=O)NH(CH2)1-3(피라졸릴); -NHC(=O)NH(CH2)1-3(피페리디닐); -NHC(=O)NH(CH2)1-3(옥소피페리디닐); -NHC(=O)NH(CH2)1-3(피롤리디닐); -NHC(=O)NH(CH2)1-3(옥소피롤리디닐); -NHC(=O)NH(CH2)1-3(테트라히드로푸릴); -NHC(=O)NH(CH2)1-3(테트라히드로피라닐); -NHC(=O)NH(CH2)1-3(2-옥소옥사졸리디닐); -NHC(=O)NH(CH2)1-3(모르폴리닐); -NHC(=O)NH(CH2)1-3(티오모르폴리닐); -NHC(=O)NH(CH2)1-3(1-옥시도-티오모르폴리닐); -NHC(=O)NH(CH2)1-3(1,1-디옥시도-티오모르폴리닐); -NHC(=O)NH(CH2)1-3(옥소아제티디닐); -NHC(=O)NH(CH2)1-3(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일); -NHC(=O)NH(CH2)1-3C(=O)-(피롤리딘-1-일); -C(=O)NHC(=O)NH-; -C(=O)N(C1-C6알킬)C(=O)NH-; -C(=O)N((CH2)1-3피리디닐)CONH-로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 벤질 기는 임의로 독립적으로 C1-C6알킬; C1-C6알콕시; C1-C6할로알킬; C1-C6할로알콕시; -NH2, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), 할로겐, -OH; -CN; 페녹시, -NHC(=O)H, -NHC(=O)C1-C6알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NHC1-C6알킬, -C(=O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, -C(=O)CH3, -C(=O)CH2OH, -C(=O)NHCH3, -C(=O)CH2OMe, 또는 그의 N-옥사이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1개의 기로 치환된다.
특정 실시양태에서, R4는 H 또는 CH3이다.
특정 실시양태에서, R5a, R5b 및 R5c는 독립적으로 H, F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R5a, R5b 및 R5c 중 하나는 F이고, 나머지 2개는 H이다.
특정 실시양태에서, 화합물은
Figure pct00235
및
Figure pct00236
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 화합물은
Figure pct00237
및
Figure pct00238
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 화합물은
O-메틸, N-(S)-(4-((3,4-디플루오로페닐)카르바모일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
(S)-N-(3,4-디플루오로페닐)-1-(3-메틸우레이도)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
O-피리딘-2-일메틸, N-(S)-(4-((3,4-디플루오로페닐)카르바모일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸, N-((S)-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-tert-부틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-메틸, N-(S)-(7-플루오로-4-((4-플루오로-3-메틸페닐)카르바모일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
(S)-7-플루오로-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-(3-메틸우레이도)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
(S)-1-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
O-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-피리딘-2-일메틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸, N-((S)-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-메틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-플루오로-1-(3-메틸우레이도)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
O-((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸, N-((S)-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸, N-((S)-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-피리딘-2-일메틸, N-(S)-(4-((4-플루오로-3-메틸페닐)카르바모일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸, N-((S)-4-((4-플루오로-3-메틸페닐)카르바모일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸, N-((S)-4-((4-플루오로-3-메틸페닐)카르바모일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-피리딘-2-일메틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-((S)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸, N-((S)-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-피리딘-2-일메틸, N-(S)-(7-플루오로-4-((4-플루오로-3-메틸페닐)카르바모일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-(6-모르폴리노피리딘-2-일)메틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-((R)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸, N-((S)-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-(6-메톡시피리딘-2-일)메틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-플루오로-1-(피리미딘-2-일아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
O-(6-(디메틸아미노)피리딘-2-일)메틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-플루오로-1-((5-메톡시피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-플루오로-1-((4-(피리딘-2-일)피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
tert-부틸 2-(((((S)-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바모일)옥시)메틸)-4,4-디플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트;
O-(4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메틸, N-((S)-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-(1-아세틸-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메틸, N-((S)-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)메틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
(S)-2-((((4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바모일)옥시)메틸)피리딘 1-옥사이드;
O-(S)-1-(피리딘-2-일)에틸, N-((S)-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-(S)-피롤리딘-2-일메틸, N-((S)-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-3,3,3-트리플루오로프로필, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-(R)-5-옥소피롤리딘-3-일, N-((S)-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-(6-메틸피리딘-2-일)메틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
N-(S)-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일, O-(피리딘-2-일메틸)카르바메이트;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-플루오로-1-(2-메톡시아세트아미도)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-플루오로-1-(3-플루오로프로판아미도)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
(S)-1-아세트아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
O-피라진-2-일메틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-피리미딘-2-일메틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-(4-클로로피리딘-2-일)메틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-플루오로-1-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
O-이속사졸-3-일메틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-2-(피리딘-2-일)에틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-2,2-디플루오로에틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-피리미딘-4-일메틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-2,2,2-트리플루오로에틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-(S)-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일, N-메틸카르바메이트;
N-(S)-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일, O-(피리딘-2-일메틸)카르보네이트;
O-티아졸-5-일메틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-티아졸-2-일메틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-옥사졸-4-일메틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-옥사졸-2-일메틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-옥사졸-5-일메틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-2-(1H-이미다졸-1-일)에틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-플루오로-1-(피리딘-2-일아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
(S)-N-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
O-2-페녹시에틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
(S)-N-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-플루오로-1-((1-메틸-1H-피라졸)-3-술폰아미도)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
O-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
(S)-2-((4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)피리미딘-4-카르복스아미드;
O-2-(4-메틸티아졸-5-일)에틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-(1-이소프로필-1H-피라졸-3-일)메틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-(5-메톡시피리딘-2-일)메틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-((S)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-2-일)메틸, N-((S)-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-(5-플루오로피리딘-2-일)메틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-2-(1H-피라졸-4-일)에틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-2-메톡시에틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-((R)-테트라히드로푸란-2-일)메틸, N-((S)-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-테트라히드로-2H-피란-4-일, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-3-메톡시프로필, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
(S)-N-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)피콜린아미드;
(S)-N-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)티아졸-5-카르복스아미드;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-플루오로-1-(메틸술폰아미도)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-플루오로-1-(2-모르폴리노아세트아미도)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
(S)-N-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)니코틴아미드;
(S)-N-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)이소니코틴아미드;
(S)-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일 메틸 카르보네이트;
O-티아졸-4-일메틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-3-(1H-이미다졸-1-일)프로필, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-피리딘-2-일메틸, N-(S)-(4-((3-시아노-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
(S)-N-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)티아졸-2-카르복스아미드;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(시클로프로판술폰아미도)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
(S)-N-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥사졸-5-카르복스아미드;
O-시클로펜틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-(2-옥소-옥사졸리딘-5-일)메틸, N-((S)-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-2-(1H-피라졸-1-일)에틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-(3-플루오로피리딘-2-일)메틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-((R)-모르폴린-3-일)메틸, N-((S)-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-(4-메톡시피리딘-2-일)메틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-2-히드록시에틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-((S)-테트라히드로푸란-2-일)메틸, N-((S)-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-플루오로-1-(2-히드록시아세트아미도)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-플루오로-1-(3-(피리딘-3-일)우레이도)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-플루오로-1-(3-(피리딘-4-일)우레이도)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-플루오로-1-(티아졸-2-일아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
O-2-(피페리딘-1-일)에틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-피리딘-2-일메틸, N-(S)-(4-((3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-플루오로-1-(3-(피리딘-2-일메틸)우레이도)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
O-(6-시아노피리딘-2-일)메틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-퀴놀린-2-일메틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-(5-메틸피라진-2-일)메틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-2-모르폴리노에틸-N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-[시스-4-히드록시시클로헥실]-N-((S)-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-3-히드록시프로필, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-[트랜스-4-히드록시시클로헥실]-N-((S)-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-2-아세트아미도에틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-플루오로-1-프로피온아미도-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-플루오로-1-((4-메톡시피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-플루오로-1-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-플루오로-1-((2-메톡시피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-플루오로-1-((5-메틸피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-플루오로-1-((6-메톡시피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((4,6-디메틸피리미딘-2-일)아미노)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
O-(S)-5-옥소피롤리딘-3-일, N-((S)-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-플루오로-1-((2-(피리딘-2-일)에틸)술폰아미도)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
O-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-(R)-테트라히드로푸란-3-일, N-((S)-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-플루오로-1-(3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)프로판아미도)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
O-(5-시아노피리딘-2-일)메틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-(3-메틸피라진-2-일)메틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-(1-아세틸피페리딘-4-일)메틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-(1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)메틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-(1-(메틸카르바모일)피페리딘-4-일)메틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-(1,1-디옥시도티오모르폴린-3-일)메틸-N-((S)-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(시클로프로판카르복스아미도)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
O-((S)-모르폴린-3-일)메틸, N-((S)-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-(S)-테트라히드로푸란-3-일, N-((S)-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-플루오로-1-((2-메톡시에틸)술폰아미도)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-플루오로-1-(페닐술폰아미도)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-플루오로-1-(피리딘-2-술폰아미도)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
O-(1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-4-일)메틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-플루오로-1-((5-히드록시피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드
O-(1H-피라졸-3-일)메틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-플루오로-1-(3-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)우레이도)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
O-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-플루오로-1-(피리미딘-4-일아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-플루오로-1-((7-(4-메톡시벤질)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
O-((R)-6-옥소피페리딘-2-일)메틸, N-((S)-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-(R)-6-옥소피페리딘-3-일, N-((S)-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-(S)-6-옥소피페리딘-3-일, N-((S)-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-시클로프로필우레이도)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
O-((S)-6-옥소피페리딘-2-일)메틸, N-((S)-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-(4-옥소아제티딘-2-일)메틸, N-((S)-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-메틸, N-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-1-메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-플루오로-1-메틸-1-(3-메틸우레이도)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(시클로프로판술폰아미도)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
O-피리딘-2-일메틸, N-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-1-메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((시클로프로필메틸)술폰아미도)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-플루오로-1-((페닐메틸)술폰아미도)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
O-시클로프로필, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-플루오로-1-((N-메틸술파모일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-플루오로-1-(모르폴린-4-술폰아미도)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
O-시클로프로필, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((N-메틸술파모일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
O-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(에틸술폰아미도)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-플루오로-1-(프로필술폰아미도)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
(S)-N-(4-클로로-3-플루오로페닐)-7-플루오로-1-((2-메틸프로필)술폰아미도)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-플루오로-1-((N-이소프로필술파모일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-플루오로-1-((1-메틸에틸)술폰아미도)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(시클로펜탄술폰아미도)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(시클로헥산술폰아미도)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((N-시클로프로필술파모일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((N-시클로프로필술파모일)아미노)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
O-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸, N-((S)-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-플루오로-1-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
((1-(메틸-d3)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸-d2 (S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
(S)-(3-((((4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바모일)옥시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸 인산;
(S)-(3-((((4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바모일)옥시)메틸)-1H-피라졸-1-일)메틸 인산;
O-(S)-2-시아노에틸, N-4-(3-클로로-4-플루오로페닐카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일 카르바메이트;
O-(S)-3-시아노프로필, N-4-(3-클로로-4-플루오로페닐카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일 카르바메이트;
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7'-플루오로-2,5-디옥소-2',3'-디히드로스피로[이미다졸리딘-4,1'-인덴]-4'-카르복스아미드;
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7'-플루오로-2,5-디옥소-1-(피리딘-2-일메틸)-2',3'-디히드로스피로[이미다졸리딘-4,1'-인덴]-4'-카르복스아미드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-7'-플루오로-1-메틸-2,5-디옥소-스피로[이미다졸리딘-4,1'-인단]-4'-카르복스아미드;
(S)-1-(((S)-tert-부틸술피닐)아미노)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
(S)-1-(((R)-tert-부틸술피닐)아미노)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
또는 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 캡시드 억제제는 하기 화학식의 화합물 또는 이의 염이고:
Figure pct00239
여기서는 다음 정의가 적용된다:
-X1-X2-는 -CH2CH2-*, -CH2CH(CH3)-*, -CH2C(CH3)2-*, -CH(CH3)CH2-*, -C(CH3)2CH2-*, -CH2CHF-*, -CH2CF2-*, -OCH2-*, -SCH2-*, -CH2NR6a-*, 및 -CH2CH(OR6a)-*로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 "*"로 표시된 단일 결합은 -X1-X2-와 X3 사이에 있고;
X3는 C이거나, 또는 X3는 R3 및 R4와 조합하여 -S(=O)2-를 형성하고;
X4는 N 또는 C(R5a)이고,
X5는 N 또는 C(R5b)이고,
X6는 N 또는 C(R5c)이고,
여기서 X4, X5 및 X6 중 0-1개는 N이고;
R1은 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 벤질, 임의로 치환된 헤테로아릴, 및 -(CH2)(임의로 치환된 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2의 각 경우는 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3는 -N(R2)C(=O)OR6, H, -OH, -OR6, -NH2, -NHR6, -NR6R6, -OC(=O)OR6, -OC(=O)N(R2)R6, -NR7C(=O)N(R6)(R7), -N(R2)C(=O)R6, -NR2S(=O)1-2R6, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -CH2C(=O)OH, -CH2C(=O)NR6R6, -N(R2)C(=O)(CH2)1-2R6, NR2S(=O)2N(R6)(R7), 및 -NR2C(=O)C(=O)N(R6)(R7)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H 또는 C1-C6 알킬이거나,
또는 R3 및 R4가 조합하여 =O 또는 -C(=O)NR6a-C(=O)-NR6a-를 형성하고;
R5a는 H, 할로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6아미노알킬, C1-C6할로알콕시 및 C1-C6할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5b는 H, 할로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6아미노알킬, C1-C6할로알콕시 및 C1-C6할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5c는 독립적으로 H, 할로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6아미노알킬, C1-C6할로알콕시 및 C1-C6할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6의 각 경우는 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C3-C8시클로알킬, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6a의 각 경우는 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C3-C8시클로알킬, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7의 각 경우는 독립적으로 H 및 임의로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는 R6 및 R7이 동일한 N 원자에 결합된 경우, R6 및 R7은 둘 모두가 결합된 N 원자와 임의로 조합하여 임의로 치환된 3-7원 헤테로시클을 형성하고;
R8은 H 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 캡시드 억제제는 하기 화학식의 화합물 또는 이의 염이고:
Figure pct00240
여기서는 다음 정의가 적용된다:
-X1-X2-는 -CH2CH2-*, -CH2CH(CH3)-*, -CH2C(CH3)2-*, -CH(CH3)CH2-*, -C(CH3)2CH2-*, -CH2CHF-*, -CH2CF2-*, -OCH2-*, -SCH2-*, 및 -CH2CH(OR2)-*로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 "*"로 표시된 단일 결합은 -X1-X2-와 -CR3R4- 사이에 있고;
R1은 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 벤질, 임의로 치환된 헤테로아릴, 및 -(CH2)(임의로 치환된 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2의 각 경우는 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3는 H, -OH, -OR6, -NH2, -NHR6, -NR6R6, -OC(=O)OR6, -OC(=O)N(R2)R6, -N(R2)C(=O)OR6 -NR7C(=O)N(R6)(R7), -N(R2)C(=O)R6, -NR2S(=O)2R6, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -CH2C(=O)OH, -CH2C(=O)NR6R6, -N(R2)C(=O)(CH2)0-2R6, NR2S(=O)2N(R6)(R7), 및 -NR2C(=O)C(=O)N(R6)(R7)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H 또는 C1-C6알킬이거나, 또는 R3 및 R4가 조합하여 =O를 형성하고;
R5a는 H, 할로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6아미노알킬, C1-C6할로알콕시 및 C1-C6할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5b는 H, 할로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6아미노알킬, C1-C6할로알콕시 및 C1-C6할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5c는 H, 할로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6아미노알킬, C1-C6할로알콕시 및 C1-C6할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6의 각 경우는 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C3-C8시클로알킬, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7의 각 경우는 독립적으로 H 및 임의로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는 R6 및 R7이 동일한 N 원자에 결합된 경우, R6 및 R7은 둘 모두가 결합된 N 원자와 임의로 조합하여 임의로 치환된 3-7원 헤테로시클을 형성하고;
R8은 H 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R5a, R5b 및 R5c 중 적어도 하나는 H이다.
특정 실시양태에서, 화합물은
Figure pct00241
이다.
특정 실시양태에서, 화합물은
Figure pct00242
및
Figure pct00243
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 화합물은 적어도 부분적으로 중수소화된다.
특정 실시양태에서, 화합물은 전구약물이다.
특정 실시양태에서, 화합물은 헤테로원자에 부착된 -(CRR)-O-P(=O)(OR)2 기 또는 이의 염을 포함하고, 여기서 R의 각 경우는 독립적으로 H 및 C1-C6알킬이다.
특정 실시양태에서, 화합물은
O-메틸, N-(S)-(4-((3,4-디플루오로페닐)카르바모일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
(S)-N-(3,4-디플루오로페닐)-1-(3-메틸우레이도)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
O-피리딘-2-일메틸, N-(S)-(4-((3,4-디플루오로페닐)카르바모일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-메틸, N-(7-((3,4-디플루오로페닐)카르바모일)-2,3-디히드로벤조푸란-3-일)카르바메이트;
N-(3,4-디플루오로페닐)-3-(3-메틸우레이도)-2,3-디히드로벤조푸란-7-카르복스아미드;
O-((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸, N-((S)-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-tert-부틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-메틸, N-(S)-(7-플루오로-4-((4-플루오로-3-메틸페닐)카르바모일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
(S)-7-플루오로-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-(3-메틸우레이도)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
(S)-1-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
O-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-피리딘-2-일메틸, N-(7-((3,4-디플루오로페닐)카르바모일)-2,3-디히드로벤조푸란-3-일)카르바메이트;
O-피리딘-2-일메틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸, N-((S)-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-메틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-플루오로-1-(3-메틸우레이도)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
O-((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸, N-((S)-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸, N-((S)-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-피리딘-2-일메틸, N-(S)-(4-((4-플루오로-3-메틸페닐)카르바모일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸, N-((S)-4-((4-플루오로-3-메틸페닐)카르바모일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸, N-((S)-4-((4-플루오로-3-메틸페닐)카르바모일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-피리딘-2-일메틸, N-(7-((3,4-디플루오로페닐)카르바모일)-2,3-디히드로벤조[b]티오펜-3-일)카르바메이트;
O-피리딘-2-일메틸, N-(7-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-2,3-디히드로벤조[b]티오펜-3-일)카르바메이트;
O-메틸, N-(7-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-2,3-디히드로벤조[b]티오펜-3-일)카르바메이트;
O-메틸, N-(7-((3,4-디플루오로페닐)카르바모일)-2,3-디히드로벤조[b]티오펜-3-일)카르바메이트;
O-피리딘-2-일메틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-메틸, N-(7-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-2,3-디히드로벤조[b]티오펜-3-일)카르바메이트;
O-((S)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸, N-((S)-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-피리딘-2-일메틸, N-(S)-(7-플루오로-4-((4-플루오로-3-메틸페닐)카르바모일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-(6-모르폴리노피리딘-2-일)메틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-((R)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸, N-((S)-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-(6-메톡시피리딘-2-일)메틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-플루오로-1-(피리미딘-2-일아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
O-메틸, N-((1R,2R)-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-히드록시-1-(3-메틸우레이도)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
O-(6-(디메틸아미노)피리딘-2-일)메틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-플루오로-1-((5-메톡시피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-플루오로-1-((4-(피리딘-2-일)피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
O-피리딘-2-일메틸, N-((1R,2R)-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-메틸, N-(4-((3,4-디플루오로페닐)카르바모일)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
N-(3,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-(3-메틸우레이도)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
tert-부틸 2-(((((S)-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바모일)옥시)메틸)-4,4-디플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트;
O-메틸, N-(7-((3,4-디플루오로페닐)카르바모일)-4-플루오로-2,3-디히드로벤조[b]티오펜-3-일)카르바메이트;
O-(4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메틸, N-((S)-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-메틸, N-(7-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-4-플루오로-2,3-디히드로벤조[b]티오펜-3-일)카르바메이트;
O-피리딘-2-일메틸, N-((1R,2R)-4-((3,4-디플루오로페닐)카르바모일)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-(1-아세틸-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메틸, N-((S)-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)메틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-피리딘-2-일메틸, N-(7-((3,4-디플루오로페닐)카르바모일)-4-플루오로-2,3-디히드로벤조[b]티오펜-3-일)카르바메이트;
O-피리딘-2-일메틸, N-(7-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-4-플루오로-2,3-디히드로벤조[b]티오펜-3-일)카르바메이트;
(S)-2-((((4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바모일)옥시)메틸)피리딘 1-옥사이드;
O-(S)-1-(피리딘-2-일)에틸, N-((S)-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-(S)-피롤리딘-2-일메틸, N-((S)-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-3,3,3-트리플루오로프로필, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-(R)-5-옥소피롤리딘-3-일, N-((S)-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-(6-메틸피리딘-2-일)메틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
N-(S)-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일, O-(피리딘-2-일메틸)카르바메이트;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-플루오로-1-(2-메톡시아세트아미도)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-플루오로-1-(3-플루오로프로판아미도)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
(S)-1-아세트아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
O-피라진-2-일메틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-피리미딘-2-일메틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-(4-클로로피리딘-2-일)메틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-플루오로-1-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
O-이속사졸-3-일메틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-2-(피리딘-2-일)에틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-2,2-디플루오로에틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-피리미딘-4-일메틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-2,2,2-트리플루오로에틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-(S)-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일, N-메틸카르바메이트;
N-(S)-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일, O-(피리딘-2-일메틸)카르보네이트;
O-티아졸-5-일메틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-티아졸-2-일메틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-옥사졸-4-일메틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-옥사졸-2-일메틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-옥사졸-5-일메틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-2-(1H-이미다졸-1-일)에틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-플루오로-1-(피리딘-2-일아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
(S)-N-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
O-2-페녹시에틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
(S)-N-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-플루오로-1-((1-메틸-1H-피라졸)-3-술폰아미도)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
O-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
(S)-2-((4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)피리미딘-4-카르복스아미드;
O-2-(4-메틸티아졸-5-일)에틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-(1-이소프로필-1H-피라졸-3-일)메틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-(5-메톡시피리딘-2-일)메틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-((S)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-2-일)메틸, N-((S)-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-(5-플루오로피리딘-2-일)메틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-2-(1H-피라졸-4-일)에틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-2-메톡시에틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-((R)-테트라히드로푸란-2-일)메틸, N-((S)-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-테트라히드로-2H-피란-4-일, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-3-메톡시프로필, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
(S)-N-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)피콜린아미드;
(S)-N-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)티아졸-5-카르복스아미드;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-플루오로-1-(메틸술폰아미도)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-플루오로-1-(2-모르폴리노아세트아미도)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
(S)-N-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)니코틴아미드;
(S)-N-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)이소니코틴아미드;
O-메틸, N-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
(S)-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일 메틸 카르보네이트;
O-티아졸-4-일메틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-3-(1H-이미다졸-1-일)프로필, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-피리딘-2-일메틸, N-(S)-(4-((3-시아노-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
(S)-N-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)티아졸-2-카르복스아미드;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(시클로프로판술폰아미도)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
(S)-N-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥사졸-5-카르복스아미드;
O-메틸, N-((1R,2R)-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2-메톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-시클로펜틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-(2-옥소-옥사졸리딘-5-일)메틸, N-((S)-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-2-(1H-피라졸-1-일)에틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-피리딘-2-일메틸, N-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-(3-플루오로피리딘-2-일)메틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-((R)-모르폴린-3-일)메틸, N-((S)-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-(4-메톡시피리딘-2-일)메틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-2-히드록시에틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-((S)-테트라히드로푸란-2-일)메틸, N-((S)-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-플루오로-1-(2-히드록시아세트아미도)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-플루오로-1-(3-(피리딘-3-일)우레이도)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-플루오로-1-(3-(피리딘-4-일)우레이도)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-플루오로-1-(티아졸-2-일아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
O-2-(피페리딘-1-일)에틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-피리딘-2-일메틸, N-(S)-(4-((3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-플루오로-1-(3-(피리딘-2-일메틸)우레이도)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
O-(6-시아노피리딘-2-일)메틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-퀴놀린-2-일메틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-(5-메틸피라진-2-일)메틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-2-모르폴리노에틸-N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-[시스-4-히드록시시클로헥실]-N-((S)-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-3-히드록시프로필, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-[트랜스-4-히드록시시클로헥실]-N-((S)-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-2-아세트아미도에틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-플루오로-1-프로피온아미도-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-플루오로-1-((4-메톡시피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-플루오로-1-((4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-플루오로-1-((2-메톡시피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-플루오로-1-((5-메틸피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-플루오로-1-((6-메톡시피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((4,6-디메틸피리미딘-2-일)아미노)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
(1R,2R)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-메톡시-1-(3-메틸우레이도)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
O-(S)-5-옥소피롤리딘-3-일, N-((S)-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-플루오로-1-((2-(피리딘-2-일)에틸)술폰아미도)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
O-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-(R)-테트라히드로푸란-3-일, N-((S)-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-플루오로-1-(3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)프로판아미도)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
O-(5-시아노피리딘-2-일)메틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-(3-메틸피라진-2-일)메틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-(1-아세틸피페리딘-4-일)메틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-(1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)메틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-(1-(메틸카르바모일)피페리딘-4-일)메틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-(1,1-디옥시도티오모르폴린-3-일)메틸-N-((S)-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-피리딘-2-일메틸, N-((1R,2R)-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-2-메톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(시클로프로판카르복스아미도)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
O-((S)-모르폴린-3-일)메틸, N-((S)-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-(S)-테트라히드로푸란-3-일, N-((S)-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-플루오로-1-((2-메톡시에틸)술폰아미도)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-플루오로-1-(페닐술폰아미도)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-플루오로-1-(피리딘-2-술폰아미도)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
O-(1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-4-일)메틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-플루오로-1-((5-히드록시피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드
O-메틸, N-(7-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-4-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-3-일)카르바메이트;
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-플루오로-3-(3-메틸우레이도)-2,3-디히드로벤조푸란-7-카르복스아미드;
O-피리딘-2-일메틸, N-(7-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-4-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-3-일)카르바메이트;
O-(1H-피라졸-3-일)메틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-플루오로-1-(3-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)우레이도)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
O-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-플루오로-1-(피리미딘-4-일아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-플루오로-1-((7-(4-메톡시벤질)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
O-((R)-6-옥소피페리딘-2-일)메틸, N-((S)-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-(R)-6-옥소피페리딘-3-일, N-((S)-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-(S)-6-옥소피페리딘-3-일, N-((S)-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-메틸, N-(4-플루오로-7-((4-플루오로-3-메틸페닐)카르바모일)-2,3-디히드로벤조푸란-3-일)카르바메이트;
4-플루오로-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-3-(3-메틸우레이도)-2,3-디히드로벤조푸란-7-카르복스아미드;
O-피리딘-2-일메틸, N-(4-플루오로-7-((4-플루오로-3-메틸페닐)카르바모일)-2,3-디히드로벤조푸란-3-일)카르바메이트;
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(시클로프로판술폰아미도)-4-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-7-카르복스아미드;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-시클로프로필우레이도)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
O-메틸, N-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-2,2,7-트리플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2,2,7-트리플루오로-1-(3-메틸우레이도)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
O-((S)-6-옥소피페리딘-2-일)메틸, N-((S)-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-(4-옥소아제티딘-2-일)메틸, N-((S)-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-메틸, N-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-1-메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-플루오로-1-메틸-1-(3-메틸우레이도)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(시클로프로판술폰아미도)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
O-피리딘-2-일메틸, N-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-1-메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-피리딘-2-일메틸, N-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-2,2,7-트리플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((시클로프로필메틸)술폰아미도)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-플루오로-1-((페닐메틸)술폰아미도)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
O-시클로프로필, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-플루오로-1-((N-메틸술파모일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-플루오로-1-(모르폴린-4-술폰아미도)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
O-시클로프로필, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((N-메틸술파모일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
O-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸, N-(S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(에틸술폰아미도)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-플루오로-1-(프로필술폰아미도)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
(S)-N-(4-클로로-3-플루오로페닐)-7-플루오로-1-((2-메틸프로필)술폰아미도)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-플루오로-2-메톡시-1-(3-메틸우레이도)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
O-메틸, N-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2-메톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-플루오로-1-((N-이소프로필술파모일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-플루오로-1-((1-메틸에틸)술폰아미도)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(시클로펜탄술폰아미도)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(시클로헥산술폰아미도)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-플루오로-3,3-디메틸-1-(3-메틸우레이도)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((N-시클로프로필술파모일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((N-시클로프로필술파모일)아미노)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
O-메틸, N-(4-((3,4-디플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2-메톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
N-(3,4-디플루오로페닐)-7-플루오로-2-메톡시-1-(3-메틸우레이도)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
O-피리딘-2-일메틸, N-(4-((3,4-디플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2-메톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트
O-피리딘-2-일메틸, N-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2-메톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
O-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸, N-((S)-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-플루오로-2,2-디메틸-1-(3-메틸우레이도)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-플루오로-1-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
((1-(메틸-d3)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸-d2 (S)-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
(S)-(3-((((4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바모일)옥시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸 인산;
(S)-(3-((((4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바모일)옥시)메틸)-1H-피라졸-1-일)메틸 인산;
O-(S)-2-시아노에틸, N-4-(3-클로로-4-플루오로페닐카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일 카르바메이트;
O-(S)-3-시아노프로필, N-4-(3-클로로-4-플루오로페닐카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일 카르바메이트;
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7'-플루오로-2,5-디옥소-2',3'-디히드로스피로[이미다졸리딘-4,1'-인덴]-4'-카르복스아미드;
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7'-플루오로-2,5-디옥소-1-(피리딘-2-일메틸)-2',3'-디히드로스피로[이미다졸리딘-4,1'-인덴]-4'-카르복스아미드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-7'-플루오로-1-메틸-2,5-디옥소-스피로[이미다졸리딘-4,1'-인단]-4'-카르복스아미드;
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-메틸우레이도)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-카르복스아미드;
O-메틸, N-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-일)카르바메이트;
O-피리딘-2-일메틸, N-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-일)카르바메이트;
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(시클로프로판술폰아미도)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리딘-4-카르복스아미드;
O-(피리딘-2-일메틸)-N-[(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리딘-7-일)] 카르바메이트;
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-플루오로-2,3-디히드로벤조[b]티오펜-4-카르복스아미드 1,1-디옥사이드;
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2,3-디히드로벤조[b]티오펜-4-카르복스아미드 1,1-디옥사이드;
2-(tert-부틸)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-4-카르복스아미드 1,1-디옥사이드;
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-4-카르복스아미드-1,1-디옥사이드;
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-(2-히드록시에틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-4-카르복스아미드 1,1-디옥사이드;
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-메틸-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-4-카르복스아미드 1,1-디옥사이드;
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-이소프로필-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-4-카르복스아미드 1,1-디옥사이드;
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-시클로프로필-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-4-카르복스아미드 1,1-디옥사이드;
(S)-1-(((S)-tert-부틸술피닐)아미노)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
(S)-1-(((R)-tert-부틸술피닐)아미노)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복스아미드;
O-메틸, N-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-7-플루오로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트;
또는 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
cccDNA 형성 억제제
공유결합으로 닫힌 원형 DNA(cccDNA)는 세포 핵에서 바이러스 rcDNA로부터 생성되고, 바이러스 mRNA의 전사 주형 역할을 한다. 본원에 기재된 바와 같이, "cccDNA 형성 억제제"라는 용어는 cccDNA의 형성 및/또는 안정성을 직접적으로 또는 간접적으로 억제할 수 있는 화합물을 포함한다. 예를 들어, cccDNA 형성 억제제는 캡시드 해체, 핵 안으로 rcDNA 진입, 및/또는 rcDNA을 cccDNA로 전환을 억제하는 임의의 화합물을 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 억제제는 예를 들어 본원에 기재된 검정을 사용하여 측정된 바와 같이 cccDNA의 형성 및/또는 안정성을 검출가능하게 억제한다. 특정 실시양태에서, 억제제는 cccDNA의 형성 및/또는 안정성을 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 50%, 적어도 75%, 또는 적어도 90% 억제한다.
cccDNA 형성 억제제라는 용어는 하기 화합물을 포함하여 국제 특허 출원 공개 번호 WO2013130703에 기재된 화합물을 포함한다:
Figure pct00244
cccDNA 형성 억제제라는 용어는 미국 특허 출원 공개 번호 US 2015/0038515 A1에 일반적으로 및 구체적으로 기재된 것들을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. cccDNA 형성 억제제라는 용어는 1-(페닐술포닐)-N-(피리딘-4-일메틸)-1H-인돌-2-카르복스아미드; 1-벤젠술포닐-피롤리딘-2-카르복실산(피리딘-4-일메틸)-아미드; 2-(2-클로로-N-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(트리플루오로메틸)페닐술폰아미도)-N-(피리딘-4-일메틸)아세트아미드; 2-(4-클로로-N-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)페닐술폰아미도)-N-(피리딘-4-일메틸)아세트아미드; 2-(N-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(트리플루오로메틸)페닐술폰아미도)-N-(피리딘-4-일메틸)아세트아미드; 2-(N-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메톡시페닐술폰아미도)-N-(피리딘-4-일메틸)아세트아미드; 2-(N-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)페닐술폰아미도)-N-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)아세트아미드; 2-(N-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)페닐술폰아미도)-N-(피페리딘-4-일메틸)아세트아미드; 2-(N-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)페닐술폰아미도)-N-(피리딘-4-일메틸)프로판아미드; 2-(N-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)페닐술폰아미도)-N-(피리딘-3-일메틸)아세트아미드; 2-(N-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)페닐술폰아미도)-N-(피리미딘-5-일메틸)아세트아미드; 2-(N-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)페닐술폰아미도)-N-(피리미딘-4-일메틸)아세트아미드; 2-(N-(5-클로로-2-플루오로페닐)페닐술폰아미도)-N-(피리딘-4-일메틸)아세트아미드; 2-[(2-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-(4-플루오로-벤젠술포닐)-아미노]-N-피리딘-4-일메틸-아세트아미드; 2-[(2-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-(톨루엔-4-술포닐)-아미노]-N-피리딘-4-일메틸-아세트아미드; 2-[벤젠술포닐-(2-브로모-5-트리플루오로메틸-페닐)-아미노]-N-피리딘-4-일메틸-아세트아미드; 2-[벤젠술포닐-(2-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-아미노]-N-(2-메틸-벤조티아졸-5-일)-아세트아미드; 2-[벤젠술포닐-(2-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-아미노]-N-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤질]-아세트아미드; 2-[벤젠술포닐-(2-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-아미노]-N-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤질]-아세트아미드; 2-[벤젠술포닐-(2-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-아미노]-N-벤질-아세트아미드; 2-[벤젠술포닐-(2-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-아미노]-N-피리딘-4-일메틸-아세트아미드; 2-[벤젠술포닐-(2-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-아미노]-N-피리딘-4-일메틸-프로피온아미드; 2-[벤젠술포닐-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-아미노]-N-피리딘-4-일메틸-아세트아미드; 4(N-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)페닐술폰아미도)-N-(피리딘-4-일-메틸)부탄아미드; 4-((2-(N-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)페닐술폰아미도)-아세트아미도)-메틸)-1,1-디메틸피페리딘-1-윰 클로라이드; 4-(벤질-메틸-술파모일)-N-(2-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-벤즈아미드; 4-(벤질-메틸-술파모일)-N-(2-메틸-1H-인돌-5-일)-벤즈아미드; 4-(벤질-메틸-술파모일)-N-(2-메틸-1H-인돌-5-일)-벤즈아미드; 4-(벤질-메틸-술파모일)-N-(2-메틸-벤조티아졸-5-일)-벤즈아미드; 4-(벤질-메틸-술파모일)-N-(2-메틸-벤조티아졸-6-일)-벤즈아미드; 4-(벤질-메틸-술파모일)-N-(2-메틸-벤조티아졸-6-일)-벤즈아미드; 4-(벤질-메틸-술파모일)-N-피리딘-4-일메틸-벤즈아미드; N-(2-아미노에틸)-2-(N-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)페닐술폰아미도)-아세트아미드; N-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(2-(3,4-디히드로-2,6-나프티리딘-2(1H)-일)-2-옥소에틸)벤젠술폰아미드; N-벤조티아졸-6-일-4-(벤질-메틸-술파모일)-벤즈아미드; N-벤조티아졸-6-일-4-(벤질-메틸-술파모일)-벤즈아미드; tert-부틸 (2-(2-(N-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)페닐술폰아미도)아세트아미도)-에틸)카르바메이트; 및 tert-부틸 4-((2-(N-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)페닐술폰아미도)-아세트아미도)-메틸)피페리딘-1-카르복실레이트, 및 임의로 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
sAg 분비 억제제/RNA 불안정화제
본원에 기재된 바와 같은 "sAg 분비 억제제"라는 용어는 HBV 감염 세포로부터의 서브바이러스 입자 및/또는 DNA 함유 바이러스 입자를 가지는 sAg(S, M 및/또는 L 표면 항원)의 분비를 직접적으로 또는 간접적으로 억제할 수 있는 화합물을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "sAg 분비 억제제"는 또한 "RNA 불안정화제"로도 알려져 있으며, 이들 용어는 호환가능하게 사용된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 억제제는 예를 들어 관련 분야에 알려진 또는 본원에 기재된 검정, 예를 들어 ELISA 검정을 사용하여 또는 웨스턴 블롯에 의해 측정되는 바와 같이 sAg의 분비를 검출가능하게 억제한다. 특정 실시양태에서, 억제제는 sAg의 분비를 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 50%, 적어도 75%, 또는 적어도 90% 억제한다. 특정 실시양태에서, 억제제는 환자에서 sAg의 혈청 수준을 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 50%, 적어도 75% 또는 적어도 90% 감소시킨다.
RNA 불안정화제라는 용어는 WO 2018/085619에 기재된 화합물을 포함하고, 이 특허 문헌은 구체적으로 그 전문이 참고로 포함된다.
sAg 분비 억제제라는 용어는 미국 특허 번호 8,921,381에 기재된 화합물 뿐만 아니라 미국 특허 출원 공개 번호 2015/0087659 및 2013/0303552에 기재된 화합물을 포함한다. 예를 들어, 그 용어는 화합물 PBHBV-001 및 PBHBV-2-15, 및 이의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다:
Figure pct00245
sAg 분비 억제제/RNA 불안정화제라는 용어는 또한 화합물:
Figure pct00246
및 이의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다(WO 2018/085619 참조).
특정 실시양태에서, sAg 분비 억제제/RNA 불안정화제는 하기 화학식의 화합물 또는 이의 염이고:
Figure pct00247
여기서는 다음 정의가 적용된다:
R1은 H; 할로; -OR8; -C(R9)(R9)OR8; -C(=O)R8; -C(=O)OR8; -C(=O)NH-OR8; -C(=O)NHNHR8; -C(=O)NHNHC(=O)R8; -C(=O)NHS(=O)2R8; -CH2C(=O)OR8; -CN; -NH2; -N(R8)C(=O)H; -N(R8)C(=O)R10; -N(R8)C(=O)OR10; -N(R8)C(=O)NHR8; -NR9S(=O)2R10; -P(=O)(OR8)2; -B(OR8)2; 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일; 2H-테트라졸-5-일; 3-히드록시-이속사졸-5-일; 1,4-디히드로-5-옥소-5H-테트라졸-1-일; C1-C6알킬로 임의로 치환된 피리딘-2-일; C1-C6알킬로 임의로 치환된 피리미딘-2-일; (피리딘-2-일)메틸; (피리미딘-2-일)메틸; (피리미딘-2-일)아미노; 비스-(피리미딘-2-일)-아미노; 5-R8-1,3,4,-티아디아졸-2-일; 5-티옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일; 1H-1,2,4-트리아졸-5-일; 1,3,4-옥사디아졸-2-일; 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 및 3-R10-1,2,4-옥사디아졸-5-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 =O, =NR9, =N(OR9), 및 =N(NR9R9)로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는 R1 및 R2가 조합하여 =N-O-C(=O)- 또는 =N-N(R9)-C(=O)-를 형성하고, 여기서 =N 기는 "*"로 표시된 고리 탄소 원자에 결합되고;
X1은 CR6I 및 N로 이루어진 군으로부터 선택되고, X2는 CR6II 및 N로 이루어진 군으로부터 선택되고, X3는 CR6III 및 N로 이루어진 군으로부터 선택되고, X4는 CR6IV 및 N로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 X3 및 X4, 또는 X1 및 X2가 조합하여 -S-를 형성하고;
여기서 X1, X2, X3 및 X4로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-2개의 치환체는 N이고; 그 중 각각은 존재하는 경우 고리 상의 인접한 탄소 원자가 -OH로 치환되는 경우에는 C1-C6알킬로 임의로 알킬화되고;
R6I, R6II, R6III 및 R6IV는 독립적으로 H, 할로, -CN, 피롤리디닐, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C1-C6알케닐, 임의로 치환된 C3-C8시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, -OR, C1-C6할로알콕시, -N(R)(R), -NO2, -S(=O)2N(R)(R), 아실 및 C1-C6알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 R의 각 경우는 독립적으로 H, C1-C6알킬, R'-치환된 C1-C6알킬, C1-C6히드록시알킬, 임의로 치환된 (C1-C6알콕시)-C1-C6알킬, 및 임의로 치환된 C3-C8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 R'의 각 경우는 독립적으로 -NH2, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -NHC(=O)OtBu, -N(C1-C6알킬)C(=O)OtBu, 또는 임의로 N-연결되는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
또는 X2는 CR6II이고, X3는 CR6III이고, R6II 및 R6III는 조합하여 -O(CHF)O-, -O(CF2)O-, -O(CR9R9)O-, -O(CH2)(CH2)O- 및 -O(CH2)(CR11R11)(CH2)O-로 이루어진 군으로부터 선택되는 2가 기를 형성하고;
R7은 H, OH, 할로, C1-C6알콕시, 및 임의로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 H, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 및 임의로 치환된 C3-C8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9의 각 경우는 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10은 임의로 치환된 C1-C6알킬 및 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11의 각 경우는 독립적으로 H, OH, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 알콕시-C1-C6알킬 및 알콕시-C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 R11 기는 동시에 OH가 아니거나; 또는 2개의 R11 기는 이들이 결합된 탄소 원자와 조합하여 C=O, C=CH2 및 옥세탄-3,3-디일로 이루어진 군으로부터 선택되는 모이어티를 형성한다.
특정 실시양태에서, 알킬 또는 시클로알킬의 각 경우는 독립적으로 C1-C6알킬, 할로, -OR", 페닐 및 -N(R")(R")로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1개의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 R"의 각 경우는 독립적으로 H, C1-C6알킬 또는 C3-C8시클로알킬이다.
특정 실시양태에서, 아릴 또는 헤테로아릴의 각 경우는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, 할로, -CN, -OR, -N(R")(R"), -NO2, -S(=O)2N(R")(R"), 아실, 및 C1-C6알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1개의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 R"의 각 경우는 독립적으로 H, C1-C6알킬 또는 C3-C8시클로알킬이다.
특정 실시양태에서, 화합물은
Figure pct00248
Figure pct00249
Figure pct00250
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R1은 임의로 치환된 트리아졸릴, 임의로 치환된 옥사디아졸릴, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, -C(=O)OEt, -C(=O)O-nPr, -C(=O)O-iPr, -C(=O)O-시클로펜틸, 및 -C(=O)O-시클로헥실로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R2는 O, N(OH), N(Me), N(OMe) 및 N(NH2)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R3 및 R3'은 각각 독립적으로 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 히드록시메틸, 2-히드록시-에틸, 2-메톡시-에틸, 메톡시메틸 및 2-메틸-1-메톡시-프로프-2-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 적어도 하나가 적용된다: R3는 H이고, R3'은 이소프로필이고; R3는 H이고, R3'은 tert-부틸이고; R3는 메틸이고, R3'은 이소프로필이고; R3는 메틸이고, R3'은 tert-부틸이고; R3는 메틸이고, R3'은 메틸이고; R3는 메틸이고, R3'은 에틸이고; R3는 에틸이고, R3'은 에틸이다.
특정 실시양태에서, R3 및 R3'은 H가 아니다.
특정 실시양태에서, R3/R3'은 조합하여 C1-C6알칸디일, -(CH2)nO(CH2)n-, -(CH2)nNR9(CH2)n-, -(CH2)nS(CH2)n-, -(CH2)nS(=O)(CH2)n-, 및 -(CH2)nS(=O)2(CH2)n-로 이루어진 군으로부터 선택되는 2가 기를 형성하고, 여기서 n의 각 경우는 독립적으로 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각 2가 기는 적어도 1개의 C1-C6 알킬 또는 할로로 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, 존재하는 경우, R6I, R6II, R6III 및 R6IV는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메톡시에틸아미노, 피롤리디닐, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭실, n-부톡시, sec-부톡시, 이소부톡시, t-부톡시, 2-메톡시-에톡시, 2-히드록시-에톡시, 3-메톡시-프로프-1-일, 3-히드록시-프로프-1-일, 3-메톡시-프로프-1-옥시, 3-히드록시-프로프-1-옥시, 4-메톡시-부트-1-일, 4-히드록시-부트-1-일, 4-메톡시-부트-1-옥시, 4-히드록시-부트-1-옥시, 2-히드록시-에톡시, 3-히드록시-프로프-1-일, 4-히드록시-부트-1-일, 3-히드록시-2,2-디메틸-프로프-1-옥시, 시클로프로필메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2-(2-할로에톡시)-에톡시, 2-(N-모르폴리노)-에틸, 2-(N-모르폴리노)-에톡시, 3-(N-모르폴리노)-프로프-1-일, 3-(N-모르폴리노)-프로프-1-옥시, 4-(N-모르폴리노)-부트-1-일, 4-(N-모르폴리노)-부트 1-옥시, 2-아미노-에틸, 2-(NHC(=O)OtBu)-에틸, 2-아미노-에톡시, 2-(NHC(=O)OtBu)-에톡시, 3-아미노-프로프-1-일, 3-(NHC(=O)OtBu)-프로프-1-일, 3-아미노-프로프-1-옥시, 3-(NHC(=O)OtBu)-프로프-1-옥시, 4-아미노-부트-1-일, 4-(NHC(=O)OtBu)-부트-1-일, 4-아미노-부트-1-옥시, 및 4-(NHC(=O)OtBu)-부트-1-옥시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, X1은 CH 또는 N이다.
특정 실시양태에서, X4는 CH이다.
특정 실시양태에서, X2는 CR6II이고, R6II는 H가 아니며, X3는 CR6III이고, R6III은 H가 아니다.
특정 실시양태에서, X1은 N이고, X2는 CR6II이고, X3는 CR6III이고, X4는 CH이고, 다음 중 하나가 적용된다: R6II는 메톡시이고, R6III는 3-메톡시-프로폭시이고; R6II는 클로로이고, R6III는 3-메톡시-프로폭시이고; R6II는 시클로프로필이고, R6III는 3-메톡시-프로폭시이고; R6II는 메톡시이고, R6III는 메톡시이고; R6II는 클로로이고, R6III는 메톡시이고; R6II는 시클로프로필이고, R6III는 메톡시이다.
특정 실시양태에서, X2는 CR6II이고, X3는 CR6III이고, R6II 및 R6III는 조합하여 -O(CHF)O-, -O(CF2)O-, -O(CR9R9)O-, -O(CH2)(CH2)O- 및 -O(CH2)(CR11R11)(CH2)O-로 이루어진 군으로부터 선택되는 2가 기를 형성한다.
특정 실시양태에서, R7은 H, 메틸, 에틸 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, sAg 분비 억제제/RNA 불안정화제는 하기 화학식의 화합물 또는 이의 염이고:
Figure pct00251
여기서는 다음 정의가 적용된다:
Y는 CHR5 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5의 각 경우는 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 및 임의로 치환된 C3-C8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 H; 할로; -OR8; -C(R9)(R9)OR8; -C(=O)R8; -C(=O)OR8; -C(=O)NH-OR8; -C(=O)NHNHR8; -C(=O)NHNHC(=O)R8; -C(=O)NHS(=O)2R8; -CH2C(=O)OR8; -CN; -NH2; -N(R8)C(=O)H; -N(R8)C(=O)R10; -N(R8)C(=O)OR10; -N(R8)C(=O)NHR8; -NR9S(=O)2R10; -P(=O)(OR8)2; -B(OR8)2; 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일; 2H-테트라졸-5-일; 3-히드록시-이속사졸-5-일; 1,4-디히드로-5-옥소-5H-테트라졸-1-일; C1-C6 알킬로 임의로 치환된 피리딘-2-일; C1-C6알킬로 임의로 치환된 피리미딘-2-일; (피리딘-2-일)메틸; (피리미딘-2-일)메틸; (피리미딘-2-일)아미노; 비스-(피리미딘-2-일)-아미노; 5-R8-1,3,4-티아디아졸-2-일; 5-티옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일; 1H-1,2,4-트리아졸-5-일; 1,3,4-옥사디아졸-2-일; 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 및 3-R10-1,2,4-옥사디아졸-5-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 =O, =NR9, =N(OR9) 및 =N(NR9R9)로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는 R1 및 R2가 조합하여 =N-O-C(=O)- 또는 =N-N(R9)-C(=O)-를 형성하고, 여기서 =N 기는 "*"로 표시된 고리 탄소 원자에 결합되고;
R3, R3', R4 및 R4'은 각각 독립적으로 H, 알킬 치환된 옥세타닐, 임의로 치환된 C1-C6알킬 및 임의로 치환된 C3-C8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는 R3/R3', R4/R4' 및 R3/R4로 이루어진 군으로부터 선택되는 1쌍이 조합하여 C1-C6알칸디일, -(CH2)nO(CH2)n-, -(CH2)nNR9(CH2)n-, -(CH2)nS(CH2)n-, -(CH2)nS(=O)(CH2)n- 및 -(CH2)nS(=O)2(CH2)n-으로 이루어진 군으로부터 선택되는 2가 기를 형성하고, 여기서 n의 각 경우는 독립적으로 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각 2가 기는 적어도 1개의 C1-C6알킬 또는 할로로 임의로 치환되고;
X1은 CR6I 및 N로 이루어진 군으로부터 선택되고, X2는 CR6II 및 N로 이루어진 군으로부터 선택되고, X3는 CR6III 및 N로 이루어진 군으로부터 선택되고, X4는 CR6IV 및 N로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 X3 및 X4, 또는 X1 및 X2가 조합하여 -S-를 형성하고;
여기서 X1, X2, X3 및 X4로 이루어진 군으로부터 선택되는 0-2개의 치환체는 N이고, 이들 각각은 존재하는 경우 고리 내의 인접한 탄소 원자가 -OH로 치환되는 경우 C1-C6알킬로 임의로 알킬화되고;
R6I, R6II, R6III 및 R6IV는 독립적으로 H, 할로, -CN, 피롤리디닐, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C1-C6알케닐, 임의로 치환된 C3-C8시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, -OR, C1-C6할로알콕시, -N(R)(R), -NO2, -S(=O)2N(R)(R), 아실 및 C1-C6알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 R의 각 경우는 독립적으로 H, C1-C6알킬, R'-치환된 C1-C6알킬, C1-C6히드록시알킬, 임의로 치환된 (C1-C6알콕시)-C1-C6알킬, 및 임의로 치환된 C3-C8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 R'의 각 경우는 독립적으로 -NH2, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -NHC(=O)OtBu, - N(C1-C6알킬)C(=O)OtBu, 또는 임의로 N-연결되는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 기로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는 X2는 CR6II이고, X3는 CR6III이고, R6II 및 R6III는 조합하여 -O(CHF)O-, -O(CF2)O-, -O(CR9R9)O-, -O(CH2)(CH2)O- 및 -O(CH2)(CR11R11)(CH2)O-로 이루어진 군으로부터 선택되는 2가 기를 형성하고;
R7은 H, OH, 할로, C1-C6알콕시 및 임의로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 H, 임의로 치환된 C1-C6알킬 및 임의로 치환된 C3-C8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9의 각 경우는 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10은 임의로 치환된 C1-C6알킬 및 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11의 각 경우는 독립적으로 H, OH, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 알콕시-C1-C6알킬 및 알콕시-C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 R11 기는 동시에 OH가 아니거나; 또는 2개의 R11 기가 그들이 결합된 탄소 원자와 조합하여 C=O, C=CH2 및 옥세탄-3,3-디일로 이루어진 군으로부터 선택되는 모이어티를 형성한다.
특정 실시양태에서, 알킬 또는 시클로알킬의 각 경우는 독립적으로 C1-C6알킬, 할로, -OR", 페닐 및 -N(R")(R")로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1개의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 R"의 각 경우는 독립적으로 H, C1-C6알킬 또는 C3-C8시클로알킬이다.
특정 실시양태에서, 아릴 또는 헤테로아릴의 각 경우는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, 할로, -CN, -OR, -N(R")(R"), -NO2, -S(=O)2N(R")(R"), 아실, 및 C1-C6알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1개의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 R"의 각 경우는 독립적으로 H, C1-C6알킬 또는 C3-C8시클로알킬이다.
특정 실시양태에서, 화합물은
Figure pct00252
Figure pct00253
Figure pct00254
Figure pct00255
Figure pct00256
및
Figure pct00257
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R1은 임의로 치환된 트리아졸릴, 임의로 치환된 옥사디아졸릴, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, -C(=O)OEt, -C(=O)O-nPr, -C(=O)O-iPr, -C(=O)O-시클로펜틸, 및 -C(=O)O-시클로헥실로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R2는 O, N(OH), N(Me), N(OMe) 및 N(NH2)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R3 및 R3', 및 R4 및 R4'은 각각 독립적으로 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 히드록시메틸, 2-히드록시-에틸, 2-메톡시-에틸, 메톡시메틸 및 2-메틸-1-메톡시-프로프-2-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 적어도 하나가 적용된다: R3는 H이고, R3'은 이소프로필이고; R3는 H이고, R3'은 tert-부틸이고; R3는 메틸이고, R3'은 이소프로필이고; R3는 메틸이고, R3'은 tert-부틸이고; R3는 메틸이고, R3'은 메틸이고; R3는 메틸이고, R3'은 에틸이고; R3는 에틸이고, R3'은 에틸이다.
특정 실시양태에서, R3 및 R3'은 H가 아니다.
특정 실시양태에서, R4 및 R4'은 H이다.
특정 실시양태에서, R3/R3'은 조합하여 C1-C6알칸디일, -(CH2)nO(CH2)n-, -(CH2)nNR9(CH2)n-, -(CH2)nS(CH2)n-, -(CH2)nS(=O)(CH2)n-, 및 -(CH2)nS(=O)2(CH2)n-로 이루어진 군으로부터 선택되는 2가 기를 형성하고, 여기서 n의 각 경우는 독립적으로 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각 2가 기는 적어도 1개의 C1-C6알킬 또는 할로로 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, R6I, R6II, R6III 및 R6IV는 존재하는 경우 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메톡시에틸아미노, 피롤리디닐, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭실, n-부톡시, sec-부톡시, 이소부톡시, t-부톡시, 2-메톡시-에톡시, 2-히드록시-에톡시, 3-메톡시-프로프-1-일, 3-히드록시-프로프-1-일, 3-메톡시-프로프-1-옥시, 3-히드록시-프로프-1-옥시, 4-메톡시-부트-1-일, 4-히드록시-부트-1-일, 4-메톡시-부트-1-옥시, 4-히드록시-부트-1-옥시, 2-히드록시-에톡시, 3-히드록시-프로프-1-일, 4-히드록시-부트-1-일, 3-히드록시-2,2-디메틸-프로프-1-옥시, 시클로프로필메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2-(2-할로에톡시)-에톡시, 2-(N-모르폴리노)-에틸, 2-(N-모르폴리노)-에톡시, 3-(N-모르폴리노)-프로프-1-일, 3-(N-모르폴리노)-프로프-1-옥시, 4-(N-모르폴리노)-부트-1-일, 4-(N-모르폴리노)-부트 1-옥시, 2-아미노-에틸, 2-(NHC(=O)OtBu)-에틸, 2-아미노-에톡시, 2-(NHC(=O)OtBu)-에톡시, 3-아미노-프로프-1-일, 3-(NHC(=O)OtBu)-프로프-1-일, 3-아미노-프로프-1-옥시, 3-(NHC(=O)OtBu)-프로프-1-옥시, 4-아미노-부트-1-일, 4-(NHC(=O)OtBu)-부트-1-일, 4-아미노-부트-1-옥시, 및 4-(NHC(=O)OtBu)-부트-1-옥시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, X1은 CH 또는 N이다.
특정 실시양태에서, X4는 CH이다.
특정 실시양태에서, X2는 CR6II이고, R6II는 H가 아니며, X3는 CR6III이고, R6III는 H가 아니다.
특정 실시양태에서, X1은 CH이고, X2는 CR6II이고, X3는 CR6III이고, X4는 CH이고, 다음 중 하나가 적용된다: R6II는 메톡시이고, R6III는 3-메톡시-프로폭시이고; R6II는 클로로이고, R6III는 3-메톡시-프로폭시이고; R6II는 이소프로필이고, R6III는 3-메톡시-프로폭시이고; R6II는 메톡시이고, R6III는 메톡시이고; R6II는 클로로이고, R6III는 메톡시이고; R6II는 시클로프로필이고, R6III는 메톡시이다.
특정 실시양태에서, X1은 N이고, X2는 CR6II이고, X3는 CR6III이고, X4는 CH이고, 다음 중 하나가 적용된다: R6II는 메톡시이고, R6III는 3-메톡시-프로폭시이고; R6II는 클로로이고, R6III는 3-메톡시-프로폭시이고; R6II는 시클로프로필이고, R6III는 3-메톡시-프로폭시이고; R6II는 메톡시이고, R6III는 메톡시이고; R6II는 클로로이고, R6III는 메톡시이고; R6II는 시클로프로필이고, R6III는 메톡시이다.
특정 실시양태에서, X2는 CR6II이고, X3는 CR6III이고, R6II 및 R6III는 조합하여 -O(CHF)O-, -O(CF2)O-, -O(CR9R9)O-, -O(CH2)(CH2)O- 및 -O(CH2)(CR11R11)(CH2)O-로 이루어진 군으로부터 선택되는 2가 기를 형성한다.
특정 실시양태에서, R7은 H, 메틸, 에틸 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, sAg 분비 억제제/RNA 불안정화제는 화학식 (I), (II) 및 (III)의 화합물 또는 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 화학식 (I), (II) 및 (III)의 화합물에 다음 정의가 적용된다:
R1은 H; 할로; -OR8; -C(R9)(R9)OR8; -C(=O)R8; -C(=O)OR8; -C(=O)NH-OR8; -C(=O)NHNHR8; -C(=O)NHNHC(=O)R8; -C(=O)NHS(=O)2R8; -CH2C(=O)OR8; -CN; -NH2; -N(R8)C(=O)H; -N(R8)C(=O)R10; -N(R8)C(=O)OR10; -N(R8)C(=O)NHR8; -NR9S(=O)2R10; -P(=O)(OR8)2; -B(OR8)2; 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일; 2H-테트라졸-5-일; 3-히드록시-이속사졸-5-일; 1,4-디히드로-5-옥소-5H-테트라졸-1-일; C1-C6알킬로 임의로 치환된 피리딘-2-일; C1-C6알킬로 임의로 치환된 피리미딘-2-일; (피리딘-2-일)메틸; (피리미딘-2-일)메틸; (피리미딘-2-일)아미노; 비스-(피리미딘-2-일)-아미노; 5-R8-1,3,4-티아디아졸-2-일; 5-티옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일; 1H-1,2,4-트리아졸-5-일; 1,3,4-옥사디아졸-2-일; 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 및 3-R10-1,2,4-옥사디아졸-5-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 =O, =NR9, =N(OR9) 및 =N(NR9R9)로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는 R1 및 R2가 조합하여 =N-O-C(=O)- 또는 =N-N(R9)-C(=O)-를 형성하고, 여기서 =N 기는 "*"로 표시된 고리 탄소 원자에 결합되고;
X1은 CR6I 및 N로 이루어진 군으로부터 선택되고, X2는 CR6II 및 N로 이루어진 군으로부터 선택되고, X3는 CR6III 및 N로 이루어진 군으로부터 선택되고, X4는 CR6IV 및 N로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 X3 및 X4, 또는 X1 및 X2는 조합하여 -S-를 형성하고;
여기서 X1, X2, X3 및 X4로 이루어진 군으로부터 선택되는 0-2개의 치환체는 N이고, 이들 각각은 존재하는 경우 고리 내의 인접한 탄소 원자가 -OH로 치환되는 경우에는 C1-C6알킬로 임의로 알킬화되고;
R6I, R6II, R6III 및 R6IV는 독립적으로 H, 할로, -CN, 피롤리디닐, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C1-C6알케닐, 임의로 치환된 C3-C8시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, -OR, C1-C6할로알콕시, -N(R)(R), -NO2, -S(=O)2N(R)(R), 아실 및 C1-C6알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 R의 각 경우는 독립적으로 H, C1-C6알킬, R'-치환된 C1-C6알킬, C1-C6히드록시알킬, 임의로 치환된 (C1-C6알콕시)-C1-C6알킬, 및 임의로 치환된 C3-C8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 R'의 각 경우는 독립적으로 -NH2, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -NHC(=O)OtBu, -N(C1-C6알킬)C(=O)OtBu, 또는 임의로 N-연결되는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 기로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는 X2는 CR6II이고, X3는 CR6III이고, R6II 및 R6III는 조합하여 -O(CHF)O-, -O(CF2)O-, -O(CR9R9)O-, -O(CH2)(CH2)O- 및 -O(CH2)(CR11R11)(CH2)O-로 이루어진 군으로부터 선택되는 2가 기를 형성하고;
R7은 H, OH, 할로, C1-C6알콕시, 임의로 치환된 C1-C6알킬 및 임의로 치환된 C3-C8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 H, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 및 임의로 치환된 C3-C8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9의 각 경우는 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10은 임의로 치환된 C1-C6알킬 및 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11의 각 경우는 독립적으로 H, OH, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 알콕시-C1-C6알킬 및 알콕시-C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 R11 기는 동시에 OH가 아니거나; 또는 2개의 R11 기는 이들이 결합된 탄소 원자와 조합하여 C=O, C=CH2 및 옥세탄-3,3-디일로 이루어진 군으로부터 선택되는 모이어티를 형성하고;
(a) 여기서 화학식 (I)의 화합물은
Figure pct00258
이고, 여기서 (I)에서:
결합 a는 단일 또는 이중 결합이고, 여기서:
(i) 결합 a가 단일 결합이면:
Y는 C(=O)이고, M은 C(R4)(R4') 및 NR8로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
Y는 CHR5, O, S, S(=O), S(=O)2 및 NR5로 이루어진 군으로부터 선택되고, M은 C(R4)(R4')이고,
여기서, Y가 CHR5, O 및 NR5로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우, R4 및 R4'은 임의로 서로 조합하여 =O를 형성하거나; 또는
Y는 CH이고, M은 C(R4)(R4')이고, R4'은 CH2이고, Y 및 R4'은 단일 결합을 형성하여 시클로프로필을 생성하고;
(ii) 결합 α가 이중 결합이면, Y는 CR5 및 N로 이루어진 군으로부터 선택되고, M은 C(R4)(R4')이고, R4'은 존재하지 않고;
R3, R3', R4 및 R4'은 각각 독립적으로 H, 알킬-치환된 옥세타닐, 임의로 치환된 C1-C6알킬 및 임의로 치환된 C3-C8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는 R3/R3', R4/R4', 및 R3/R4로 이루어진 군으로부터 선택되는 1쌍이 조합하여 C1-C6알칸디일, -(CH2)nO(CH2)n-, -(CH2)nNR9(CH2)n-, -(CH2)nS(CH2)n-, -(CH2)nS(=O)(CH2)n- 및 -(CH2)nS(=O)2(CH2)n-으로 이루어진 군으로부터 선택되는 2가 기를 형성하고, 여기서 n의 각 경우는 독립적으로 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각 2가 기는 적어도 1개의 C1-C6알킬 또는 할로로 임의로 치환되고;
R5의 각 경우는 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C6 알킬 및 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
(b) 여기서 화학식 (II)의 화합물은
Figure pct00259
이고, 여기서 (II)에서:
R3 및 R3'은 각각 독립적으로 H, 알킬-치환된 옥세타닐, 임의로 치환된 C1-C6알킬 및 임의로 치환된 C3-C8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는 R3 및 R3'은 조합하여 C1-C6알칸디일, -(CH2)nO(CH2)n-, -(CH2)nNR9(CH2)n-, -(CH2)nS(CH2)n-, -(CH2)nS(=O)(CH2)n-, 및 -(CH2)nS(=O)2(CH2)n-로 이루어진 군으로부터 선택되는 2가 기를 형성하고, 여기서 n의 각 경우는 독립적으로 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각 2가 기는 적어도 1개의 C1-C6알킬 또는 할로로 임의로 치환되고;
(c) 화학식 (III)의 화합물은
Figure pct00260
이고, 여기서 (III)에서:
R3 및 R3'은 각각 독립적으로 H, 알킬-치환된 옥세타닐, 임의로 치환된 C1-C6알킬 및 임의로 치환된 C3-C8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는 R3 및 R3'은 조합하여 C1-C6알칸디일, -(CH2)nO(CH2)n-, -(CH2)nNR9(CH2)n-, -(CH2)nS(CH2)n-, -(CH2)nS(=O)(CH2)n-, 및 -(CH2)nS(=O)2(CH2)n-로 이루어진 군으로부터 선택되는 2가 기를 형성하고, 여기서 n의 각 경우는 독립적으로 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각 2가 기는 적어도 1개의 C1-C6알킬 또는 할로로 임의로 치환되고;
화학식 (III)의 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
화학식 (IIIa)의 화합물
Figure pct00261
, 여기서 X1, X2, X3 및 X4로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-2개의 치환체는 N임;
화학식 (IIIb)의 화합물
Figure pct00262
, 여기서 적어도 하나가 적용됨: R1은 -C(=O)OR8이 아니고, R2는 =O가 아님;
화학식 (IIIc)의 화합물
Figure pct00263
, 여기서 X3 및 X4, 또는 X1 및 X2는 조합하여 -S-를 형성함;
화학식 (IIId)의 화합물
Figure pct00264
, 여기서 X2는 CR6II이고, X3는 CR6III이고, R6II 및 R6III는 조합하여 -O(CHF)O-, -O(CF2)O-, -O(CR9R9)O-, -O(CH2)(CH2)O- 및 -O(CH2)(CR11R11)(CH2)O-로 이루어진 군으로부터 선택되는 2가 기를 형성함; 및
화학식 (IIIe)의 화합물
Figure pct00265
, 여기서 R3 및 R3'은 각각 독립적으로 H, 알킬-치환된 옥세타닐, 임의로 치환된 C1-C6알킬 및 임의로 치환된 C3-C8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R3 및 R3'은 조합하여 C1-C6알칸디일, -(CH2)nO(CH2)n-, -(CH2)nNR9(CH2)n-, -(CH2)nS(CH2)n-, -(CH2)nS(=O)(CH2)n-, 및 -(CH2)nS(=O)2(CH2)n-로 이루어진 군으로부터 선택되는 2가 기를 형성하고, 여기서 n의 각 경우는 독립적으로 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각 2가 기는 적어도 1개의 C1-C6알킬 또는 할로로 임의로 치환됨.
특정 실시양태에서, 화학식(I)의 화합물은 화학식(Ia)의 화합물이고:
Figure pct00266
여기서 (Ia)에서:
Y는 CHR5 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3, R3', R4 및 R4'은 각각 독립적으로 H, 알킬-치환된 옥세타닐, 임의로 치환된 C1-C6알킬 및 임의로 치환된 C3-C8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는 R3/R3', R4/R4' 및 R3/R4로 이루어진 군으로부터 선택되는 1쌍이 조합하여 C1-C6알칸디일, -(CH2)nO(CH2)n-, -(CH2)nNR9(CH2)n-, -(CH2)nS(CH2)n-, -(CH2)nS(=O)(CH2)n- 및 -(CH2)nS(=O)2(CH2)n-으로 이루어진 군으로부터 선택되는 2가 기를 형성하고, 여기서 n의 각 경우는 독립적으로 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각 2가 기는 적어도 1개의 C1-C6알킬 또는 할로로 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은
Figure pct00267
Figure pct00268
Figure pct00269
및
Figure pct00270
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (Ia)의 화합물은
Figure pct00271
Figure pct00272
Figure pct00273
Figure pct00274
Figure pct00275
및
Figure pct00276
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은
Figure pct00277
Figure pct00278
Figure pct00279
및
Figure pct00280
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은
Figure pct00281
Figure pct00282
Figure pct00283
Figure pct00284
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, sAg 분비 억제제/RNA 불안정화제는 하기 화합물 또는 이의 염으로부터 선택된다.
Figure pct00285
Figure pct00286
Figure pct00287
Figure pct00288
Figure pct00289
Figure pct00290
Figure pct00291
Figure pct00292
Figure pct00293
Figure pct00294
Figure pct00295
Figure pct00296
Figure pct00297
Figure pct00298
Figure pct00299
Figure pct00300
Figure pct00301
Figure pct00302
Figure pct00303
Figure pct00304
Figure pct00305
Figure pct00306
Figure pct00307
Figure pct00308
Figure pct00309
Figure pct00310
면역자극제
"면역자극제"라는 용어는 면역 반응을 조절할 수 있는(예를 들어, 면역 반응을 자극하는(예를 들어, 어주반트(adjuvant)) 화합물을 포함한다. 면역자극제라는 용어는 폴리이노신산:폴리시티딜산(폴리 I:C) 및 인터페론을 포함한다.
면역자극제라는 용어는 IFN 유전자 자극제(STING) 및 인터루킨의 효능제를 포함한다. 이 용어는 또한 HBsAg 방출 억제제, TLR-7 효능제(GS-9620, RG-7795), T 세포 자극제(GS-4774), RIG-1 억제제(SB-9200) 및 SMAC 모방체(Birinapant)를 포함한다. 면역자극제라는 용어는 또한 항-PD-1 항체 및 그의 단편을 포함한다.
실시예
본 발명은 구체적인 실시예에 의해 설명될 것이다. 다음 실시예는 예시 목적으로 제공되며 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하는 것을 의도하지 않는다. 관련 분야의 기술을 가진 자는 본질적으로 동일한 결과를 산출하도록 변경될 수 있거나 또는 수정될 수 있는 다양한 비핵심적 매개변수를 쉽게 인식할 것이다.
한 실시양태에서 올리고뉴클레오티드는 예를 들어 본원에서, 예를 들어 표 1에 기재된 바와 같은 UNA를 포함하는 siRNA 분자임을 이해해야 한다. 일부 접합체가 본원에 묘사되어 있다. 제조 방법을 포함해서 다른 접합체 및 그의 합성 중간체가 국제 공개 번호 WO 2017/177326 및 WO 2018/191278에 기재되어 있으며, 이는 접합체 및 그의 합성 중간체와 관련하여 구체적으로 참고로 포함된다. 본원의 특정 실시양태에서, 접합체 및 그의 합성 중간체의 핵산(올리고뉴클레오티드 또는 R2라고도 부를 수 있음)은 예를 들어 본원에서, 예를 들어 표 1 또는 표 A에서 기재된 바와 같은 UNA를 포함하는 siRNA 분자이다.
본원의 실시예에서 사용되는 UNA를 갖는 구체적인 siRNA 분자를 표 1에 묘사한다. 또한 일부 화학적으로 변형된 siRNA 서열을 표 A에 묘사한다. 따라서, 본 발명의 특정 실시양태는 표 1에 기재된 siRNA 중 임의의 하나, 또는 그의 센스 또는 안티센스 가닥 중 임의의 하나에 관한 것이다. 본 발명의 특정 실시양태는 예를 들어 안티센스 가닥에서, 예를 들어 안티센스 가닥의 5번 및 또는 6번 위치(들)에서 뉴클레오티드를 UNA로 대체한 것을 포함하는 표 A로부터의 siRNA 중 임의의 하나에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 접합체의 siRNA는 표 1에 기재된 siRNA 중 임의의 하나로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 접합체의 siRNA는 예를 들어 안티센스 가닥에서, 예를 들어 안티센스 가닥의 5번 및 또는 6번 위치(들)에서 뉴클레오티드를 UNA로 대체한 것을 포함하는 표 A로부터의 siRNA 중 임의의 하나로부터 선택된다.
본원의 실시예에서 사용된 접합체를 아래에 묘사한다.
Figure pct00311
실시예 1. UNA 함유 siRNA 접합체의 합성
2'-Bz UNA 포스포르아미다이트를 ThermoFisher Scientific에서 구입하여 UNA 함유 siRNA 합성에 사용하였다. 표 1에 기재된 UNA로 변형된 siRNA를 제조하였다. 표 A는 예를 들어 묘사된 뉴클레오티드 중 하나의 대체물로서 UNA를 함유하도록 추가로 변형될 수 있는 siRNA 서열을 제공한다.
Figure pct00312
[표 A]
Figure pct00313
Figure pct00314
실시예 2. 이중 루시퍼라제 리포터 세포 배양 시스템에서 다양한 위치에서 UNA로 변형된 HBV siRNA의 시험관내 시험
표 1에 기재된 UNA로 변형된 HBV siRNA인 siRNA 1 내지 7을 이중 루시퍼라제 리포터 세포 배양 시스템에서 시험관내 활성에 대해 시험하였다. HBV 게놈 서열을 4개의 서열 영역을 함유하도록 편집하였고, 그 중 하나는 UNA로 변형되지 않은 siRNA 서열에 대한 표적 부위를 포함하였다. 플랭킹 영역을 포함하여 이들 HBV 서열 영역을 인실리코(in silico)로 연결하였고, 이 합성 컨센서스 HBV 표적 단편을 리포터 플라스미드 상에 레닐라 루시퍼라제의 정지 코돈과 폴리아데닐화 신호 사이에 클로닝하였다. UNA 미함유 siRNA 및 UNA 함유 siRNA의 유전자 침묵 활성을 Dual-Glo® Luciferase Assay System(Promega, 미국 위스콘신주 매디슨)으로 반딧불이 루시퍼라제(F-Luc) 활성에 대한 레닐라 루시퍼라제(R-Luc) 활성의 감소를 측정함으로써 시험하였다. 간단히 말하면, HepG2 세포를 96-웰 플레이트에 60,000개 세포/웰의 밀도로 시딩하고, Lipofectamine 3000을 사용하여 80 ng 리포터 플라스미드/웰 및 다양한 농도의 HBV siRNA로 이중으로 형질감염시켰다. 37 ℃/5% CO2에서 24 시간 동안 인큐베이션 후, 배지를 교체하고, 세포를 위에서 기재한 조건에서 추가로 72 시간 동안 인큐베이션하였다. 72 시간 인큐베이션 후, 세포를 Dual-Glo® Luciferase 키트를 사용하여 가공하였다. 두 루시퍼라제 모두의 발현을 발광 검출에 의해 결정하였다. HBV-siRNA 처리된 샘플의 R-Luc/F-Luc 발현을 siRNA로 처리되지 않은 세포에서의 R-Luc/F-Luc 발현의 평균으로 정규화하였다. 양성 대조군으로서, R-Luc에 대한 siRNA를 포함하였다. 비-HBV-표적화 siRNA를 음성 대조군으로 포함하였다.
도 1. 이중 루시퍼라제 리포터 세포 배양 실험으로부터의 활성 데이터를 묘사한다. 안티센스 가닥 5번 및 6번 위치에서 단일의 UNA 변형은 UNA로 변형되지 않은 siRNA 참조물과 유사한 활성을 보유하였고, 이는 안티센스 가닥의 이들 위치에서의 UNA 변형이 siRNA 활성에 상당한 영향을 미치지 않음을 확인해 주었다.
실시예 3. AAV-HBV 일차 마우스 간세포에서 UNA로 변형된 HBV siRNA의 시험관내 시험
안티센스 가닥 내의 다양한 위치에서 UNA로 변형된 HBV siRNA를 HBV 감염의 아데노 관련 바이러스(AAV) 마우스 모델로부터 단리된 1차 마우스 간세포(PMH)에서 항-HBV 활성에 대해 시험하였다. PMH를 항-HBV 약물 활성을 평가하기 위한 잘 확립된 생체내 도구인 AAV-HBV 마우스로부터 단리하였고, 이것은 HBV 게놈의 1.2x 초과길이(overlength) 서열을 포함하는 이식유전자를 함유하는 재조합 AAV를 마우스 간으로 정맥내 전달하는 것을 포함하고, 그 결과로 마우스 간세포의 형질도입 및 그에 따른 HBV RNA, 단백질, DNA 및 바이러스 입자의 발현을 초래한다(Dion, S., 등, Journal of Virology, 2013, 87(10): 5554-5563). 간략하게 말하면, 마우스 간세포를 Severgnini, M., 등 (Cytotechnology, 2012, 64(2): 187-195)에 기재된 바와 같은 유사한 방식으로 AAV-HBV 마우스로부터 단리하고, 콜라겐 코팅된 96-웰 플레이트에 27,500개 세포/웰의 밀도로 시딩하였다. 세포를 HBV siRNA(표 1의 siRNA 번호 1, 2, 4, 5 및 6) 또는 음성 대조군으로서의 비-HBV-표적화 siRNA로 다양한 농도로 지질 나노입자 전달 과정을 사용하여 삼중으로 형질감염시키고, 24 시간 동안 37 ℃/5% CO2에서 인큐베이션하였고, 그 후 배지를 교체하고, 세포를 위에서 기재한 조건에서 추가로 24시간 동안 인큐베이션하였다. 세포 상청액의 HBsAg 수준을 Bio-Rad EIA GS HBsAg 3.0 키트(Bio-Rad, 카탈로그 번호 32591)를 사용하여 제조업체의 지침에 따라 결정하였다. 데이터를 분석하고, 비처리 세포에 대한 HBsAg 수준으로 표현하였다.
도 2. AAV-HBV 마우스로부터의 PMH에서 UNA로 변형된 HBV siRNA의 항-HBV 활성을 묘사한다. 시험된 각 siRNA의 절반 최대 유효 농도(EC50) 값을 다음 표 2에 제시한다.
Figure pct00315
안티센스 가닥의 4번, 5번 또는 6번 위치에서의 단일의 UNA 변형은 UNA로 변형되지 않은 siRNA와 비교하여 항-HBV 활성을 보유한다.
실시예 4. 별개의 표적 부위를 표적화하는 UNA로 변형된 HBV siRNA의 시험관내 시험
표 1에 기재된 UNA로 변형된 HBV siRNA인 siRNA 1 및 6, 8 및 9를 실시예 1에 기재된 이중 루시퍼라제 리포터 세포 배양 시스템에서 시험관내 활성에 대해 시험하였다. HepG2 세포를 96-웰 플레이트에 60,000개 세포/웰의 밀도로 시딩하고, 37℃/5% CO2에서 24시간 동안 두었다. 그 다음, Lipofectamine 3000을 사용하여 세포를 80 ng 리포터 플라스미드/웰 및 다양한 농도의 HBV siRNA로 삼중으로 형질감염시켰다. 37 ℃/5% CO2에서 24 시간 동안 인큐베이션 후, 배지를 교체하고, 세포를 위에서 기재한 조건에서 추가로 24 시간 동안 인큐베이션하였다. 두 번째 인큐베이션 후, Dual-Glo® Luciferase 키트를 사용하여 세포를 가공하였다. 두 루시퍼라제 모두의 발현을 발광 검출에 의해 결정하였다. HBV-siRNA로 처리된 샘플의 R-Luc/F-Luc 발현을 siRNA로 처리되지 않은 세포에서의 R-Luc/F-Luc 발현의 평균으로 정규화하였다. 양성 대조군으로서, R-Luc에 대한 siRNA를 포함하였다. 비-HBV-표적화 siRNA를 음성 대조군으로 포함하였다.
도 3. 이중 루시퍼라제 리포터 세포 배양 실험으로부터의 활성 데이터를 묘사한다. 2개의 별개의 siRNA 서열에서 안티센스 가닥 6번 위치에서의 단일의 UNA 변형은 각각의 UNA로 변형되지 않은 siRNA 참조물과 유사한 정도의 활성을 보유하였고, 이는 안티센스 가닥 상의 이 위치에서의 UNA 변형이 일반적으로 siRNA 활성에 영향을 미치지 않는다는 것을 확인시켜 주었다.
실시예 5. UNA HBV siRNA 접합체의 생체내 활성 시험
GalNAc 리간드에 접합된 표 1에 기재된 siRNA를 갖는 화합물을 국제 공개 번호 WO 2018/191278에 기재된 바와 같이 제조하였다.
GalNAc 리간드에 접합된 표 1에 기재된 화학적으로 변형된 HBV siRNA를 HBV 감염의 확립된 마우스 모델에서 생체내 활성에 대해 시험하였다. AAV-HBV1.2 C57BL/6 마우스 모델에서, HBV의 오버게놈(over-genomic) 길이 서열을 암호화하는 아데노 관련 바이러스(AAV) 벡터 주입 후 안정하고 지속적인 HBV 발현을 달성하고, 이는 HBV RNA 및 단백질의 간 발현 및 혈액으로 바이러스 및 서브바이러스 입자 분비를 유발하였다.
이들 연구에 사용된 AAV-HBV 구조체는 Dion, S., 등, Journal of Virology, 2013, 87(10): 5554-5563에 제공된 세부사항을 기반으로 하였다. 모든 동물 관련 절차는 Canadian Council on Animal Care(CCAC) Guidelines on Good Animal Practices에 따른 작업 지침서에 따라 수행하였고, 지역 Institutional Animal Care and Use Committee(IACUC)의 승인을 받았다. 각 동물에 AAV-HBV 벡터의 1E11 벡터 게놈(VG)을 접종하였다. 처리 전에, 모든 동물을 시험 채혈하고, 확립된 HBV 발현을 확인하기 위해 개별 동물에 대해 혈청 HBsAg 수준을 결정하였다.
siRNA 처리: 마우스 그룹(n = 5)에게 견갑골 부위에 피하 주사를 통해 0일차에 1회(동물당 1회 용량) 단일의 3 mg/kg 용량의 HBV siRNA 접합체를 투여하였다. 비히클(식염수)만 투여된 한 그룹의 동물을 대조군으로 쓰였다.
채취: 0 일차에, 치료 전에, 및 시험 물품 투여 후 정의된 시점에 (연구일수 0, 7, 14, 21 및 28일에) 모든 마우스를 시험 채혈하여 혈청 HBsAg 수준의 최대 감소 및 약리학적 활성의 지속기간을 결정하였다.
분석: Bio-Rad EIA GS HBsAg 3.0 키트(Bio-Rad, 카탈로그 번호 32591)를 사용하여 제조업체의 지침에 따라 혈청 샘플의 HBsAg 수준을 결정하였다. 각 처리 그룹으로부터의 개별 동물 혈청을 사용하여 개별 시점에서 그룹 평균 HBsAg 수준을 결정하였다. 데이터를 분석하고, 처리 전 기준선에 대한 HBsAg 수준(0 일차에 대한 %)으로 표현하였다.
표 1에 기재된 siRNA 1, 2, 8 및 9를 시험한 결과를 도 4에 제시한다. UNA 변형이 결여된 각각의 siRNA 접합체를 투여한 동물과 비교할 때 안티센스 가닥 6번 위치에서 단일의 UNA 변형을 함유하는 HBV siRNA 접합체로 처리된 동물에서 유사한 생체내 항-HBV 활성 프로파일이 관찰되었고, 이는 UNA로 변형된 siRNA 접합체가 전신 시스템에서 UNA로 변형되지 않은 siRNA와 동등한 정도의 활성을 보유한다는 것을 입증한다.
실시예 6. UNA HBV siRNA 접합체의 비표적(off-target) 효과
siRNA 안티센스 가닥 2번-7번 위치("시드 영역") 내에 열적으로 불안정하게 하는 화학적 변형의 통합은 의도하지 않은 전사체의 siRNA 시드 영역 기반 페어링 및 침묵 가능성을 감소시킬 수 있고, 이는 그렇지 않으면 이른바 "비표적 효과"를 초래할 것이다. siRNA 접합체의 UNA 변형이 siRNA 매개 비표적 효과의 정도를 감소시킬 수 있는지 여부를 평가하기 위해, siRNA 1번(UNA로 변형되지 않음) 및 6번(UNA로 변형됨)의 HBV siRNA 접합체로 처리된 AAV-HBV 마우스의 간에 존재하는 글로벌 전사체(global transcrioptome) 변화의 RNA 시퀀싱 분석을 수행하였다.
실시예 4에 기재된 바와 같은 AAV-HBV 마우스 그룹(n = 5)에게 견갑골 부위에 피하 주사를 통해 0 일차에 1회(동물당 1회 용량) 단일의 3 mg/kg 용량의 HBV siRNA 접합체를 투여하였다. 비히클(식염수)만 투여된 한 그룹의 동물을 대조군으로 사용하였다.
채취 및 RNA 시퀀싱: siRNA 접합체 투여 후 14 일차에 모든 마우스를 희생시켰고, Qiagen RNeasy 키트를 사용하여 제조업체의 지침(Qiagen, 카탈로그 번호 74136)에 따라 간으로부터 전체 RNA를 추출하였다. 추출된 전체 RNA를 총 120 μL RN아제 무함유 물로 용출하였다. Nanodrop 분광광도계 분석을 사용하여 농도를 지정하였다. 리보솜 RNA 고갈 및 라이브러리 제조를 Illumina Ribo-Zero rRNA Removal 키트(Illumina, 카탈로그 번호 RZH1046) 및 NEBNext Ultra II RNA Library Prep Kit(NEB, 카탈로그 번호 E7770S)를 사용하여 제조업체의 지침에 따라 수행하였다. 샘플을 Illumina HiSeq 플랫폼에서 실행하고, 식염수 대조군과의 비교를 통해 차등 발현 유전자를 확인하였다.
적용된 조정된 p-값 문턱값을 초과하는 차등 발현 유전자의 수를 비교하기 위해 화산 플롯(도 5)을 작성하였다. UNA-함유 siRNA 접합체로 처리된 마우스의 간에서, UNA로 변형되지 않은 siRNA 부모 서열과 비교할 때 더 적은 차등 발현 유전자가 관찰되었다. 비표적 효과를 유도하는 것으로 이전에 확인된 UNA로 변형되지 않은 siRNA를 투여한 동물(양성 대조군)은 예상한 대로 더 큰 정도의 의도하지 않은 전사 유전자 변화를 나타냈다. 이들 결과는 안티센스 가닥 6번 위치에 있는 단일의 UNA 변형이 siRNA 비표적 활성의 정도를 감소시킬 수 있음을 입증한다.
실시예 7. 인간화 간 키메릭 마우스 모델에서 UNA로 변형된 HBV siRNA의 간 독성의 생체내 평가
GalNAc 리간드에 접합된 표 1에 기재된 UNA로 변형된 HBV siRNA인 siRNA 1 및 6을 인간화 간 키메릭 마우스 모델에서 간 독성을 유도하는 능력에 대해 시험하였다. 모든 동물 관련 절차는 AAALAC International이 승인한 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd.의 동물 복지 조례에 따라 수행하였다.
cDNA-uPAwild/+/SCID 마우스에 기재된 바와 같이 인간 간세포를 이식하였다(Tateno, C., and Kojima, Y., Laboratory Animal Research, 2020; 36:2). 혈청 인간 알부민 수준에 의해 결정된 바와 같은 추정 >70% 인간 간세포 생착을 갖는 18주령 동물을 siRNA 처리 그룹으로 무작위배정하였다.
siRNA 처리: 마우스 그룹(n = 5-6)에 총 5회 용량의 36 또는 100 mg/kg의 이 모델에서 ALT 상승을 유도하는 것으로 이전에 보고된 양성 대조군 siRNA 접합체(Gane, E. 등, SAT-424, International Liver Congress, 2020), 또는 총 5회 용량의 12, 36 또는 100 mg/kg의 siRNA 접합체 1 또는 6을 투여하였다. siRNA 용량을 연구 0일차, 21일차, 28일차, 35일차 및 42일차에 피하 주사를 통해 등 부위에 투여하였다. 비히클(식염수)만 투여된 한 그룹의 동물은 대조군으로 쓰였다.
채취: 모든 마우스를 0일차에, 치료 전에, 및 시험 물품 투여 후 정의된 시점에 (연구 -4, 6, 13, 20, 27, 34, 41 및 49일차에) 시험 채혈하여 총 알라닌 트랜스아미나제(ALT) 및 인간 알라닌 트랜스아미나제(hALT1)의 수준을 결정하였다. 동물의 간을 49일차에 채취하여 존재하는 siRNA 접합체의 수준을 확인하였다.
분석: 혈청 샘플의 hALT1 수준을 효소 면역검정을 사용하여 결정하였다. 혈청 샘플의 총 ALT 수준을 JCA-BM6070 자동 분석기(JEOL Ltd.)를 사용하여 결정하였다. 개별 동물의 투여전 수준에 대한 배수 변화로 표현된 각 처리 그룹으로부터의 개별 동물 혈청을 사용하여 개별 시점에서 그룹 평균 hALT 또는 총 ALT 수준을 결정하였다. 간에 존재하는 siRNA 접합체 수준을 LC-MS/MS를 사용하여 정량화하였다.
Figure pct00316
Figure pct00317
Figure pct00318
GalNAc 리간드에 접합된 siRNA 1 및 6(각각 siRNA 접합체 1 및 siRNA 접합체 6)을 시험한 결과를 표 3, 4 및 5에 제시한다. 안티센스 가닥 6번 위치에 단일의 UNA 변형을 함유하는 siRNA 접합체 6은 UNA 변형이 결여된 siRNA 접합체(siRNA 1 및 양성 대조군 siRNA)를 투여한 동물과 비교할 때 더 낮은 수준의 hALT 또는 총 ALT를 유도하였다. 처리된 동물의 간에서 유사한 수준의 siRNA 접합체 1 및 6이 측정되었고, 이는 hALT 또는 총 ALT 수준의 관찰된 차이가 간에 존재하는 siRNA 양의 차이에 기인하지 않음을 시사한다. 이들 결과는 UNA로 변형된 siRNA 접합체(예를 들어, siRNA 접합체 6)가 전신 시스템에서 siRNA 관련 간 독성을 완화할 수 있음을 입증한다.
SEQUENCE LISTING <110> ARBUTUS BIOPHARMA CORPORATION ARBUTUS BIOPHARMA, INC. <120> TARGETED CONJUGATES COMPRISING MODIFIED SIRNA <130> 08155.091WO1 <140> PCT/US2021/058232 <141> 2021-11-05 <150> 63/110,837 <151> 2020-11-06 <160> 36 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 17 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1 gugcacuucg cuucaca 17 <210> 2 <211> 22 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2 ugugaagcga agugcacacg gu 22 <210> 3 <211> 22 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3 ugugaagcga agugcacacg gu 22 <210> 4 <211> 22 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 4 ugugaagcga agugcacacg gu 22 <210> 5 <211> 22 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial 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Claims (173)

  1. 화학식 (I)의 접합체 또는 이의 염:
    Figure pct00319

    여기서:
    R1은 1개 이상의 사카라이드 기를 포함하는 표적화 리간드이고;
    L은 임의적 링커이고;
    R2는 하기 화학식의 적어도 1개의 잠금해제된 핵산(UNA)을 포함하는 siRNA 분자이고:
    Figure pct00320

    여기서 B는 핵염기임.
  2. 제1항에 있어서, R2가 적어도 2개의 UNA를 포함하는 siRNA 분자인 접합체 또는 염.
  3. 제1항에 있어서, R2가 1개의 UNA를 포함하는 siRNA 분자인 접합체 또는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 안티센스 가닥의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9번 위치에 UNA를 포함하는 siRNA 분자인 접합체 또는 염.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 안티센스 가닥의 6번 위치에 UNA를 포함하는 siRNA 분자인 접합체 또는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, B가 비천연 핵염기인 접합체 또는 염.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, B가 천연 핵염기인 접합체 또는 염.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, B가 푸린 또는 피리미딘을 포함하는 핵염기인 접합체 또는 염.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, B가
    Figure pct00321

    Figure pct00322

    Figure pct00323

    Figure pct00324

    Figure pct00325
    및
    Figure pct00326

    로부터 선택되는 핵염기이고, 여기서:
    R1b는 H, Me, F, Cl, Br, I, OH, NH2, SH, OMe, NO2, NHOH, NHOMe, NHNH2, C=ONH2, C1-C8알킬, 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2b는 H, OH, OMe, NH2, NHMe, C=ONH2, C1-C8알킬, 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3b는 H, F, Cl, Br, I, OH, S, NH2, SH, OMe, NO2, NHOH, NHOMe, NHNH2, C=ONH2, C1-C8알킬, 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4b는 H, NH2 및 C1-C8알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Xb는 NR2b, O 또는 S인 접합체 또는 염.
  10. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, B가 아데닌(A), 시토신(C), 구아닌(G) 및 우라실(U)로부터 선택되는 것인 접합체 또는 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염이고:
    Figure pct00327

    여기서:
    R1은 1개 이상의 사카라이드 기를 포함하는 표적화 리간드이고;
    L1은 존재하지 않거나 또는 연결기이고;
    L2는 존재하지 않거나 또는 연결기이고;
    R2는 하기 화학식의 적어도 1개의 UNA를 포함하는 siRNA 분자이고:
    Figure pct00328

    B는 핵염기이고 고리 A는 존재하지 않거나, 3-20원 시클로알킬, 5-20원 아릴, 5-20원 헤테로아릴, 또는 3-20원 헤테로시클로알킬이고;
    고리 A는 존재하지 않거나, 3-20원 시클로알킬, 5-20원 아릴, 5-20원 헤테로아릴, 또는 3-20원 헤테로시클로알킬이고;
    각 RA는 독립적으로 수소, 히드록시, CN, F, Cl, Br, I, -C1-2알킬-ORB, C1-10알킬 C2-10알케닐, 및 C2-10알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-10알킬 C2-10알케닐, 및 C2-10알키닐은 할로, 히드록시, 및 C1-3알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
    RB는 수소, 보호기, 고체 지지체와의 공유 결합, 또는 고체 지지체에 결합된 연결기와의 결합이고;
    n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10인 접합체 또는 염.
  12. 제11항에 있어서, RB가 수소인 접합체 또는 염.
  13. 제11항에 있어서, R1이 -C(H)(3-p)(L3-사카라이드)p이고, 여기서 각 L3가 독립적으로 연결기이고; p가 1, 2 또는 3이고; 사카라이드가 모노사카라이드 또는 디사카라이드인 접합체 또는 염.
  14. 제13항에 있어서, 각 사카라이드가
    Figure pct00329
    또는 이의 염이고,
    여기서:
    X는 NR3이고, Y는 -(C=O)R4, -SO2R5, 및 -(C=O)NR6R7로부터 선택되거나; 또는 X는 -(C=O)-이고, Y는 NR8R9이고;
    R3는 수소 또는 (C1-C4)알킬이고;
    R4, R5, R6, R7, R8 및 R9은 각각 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, (C1-C8)알콕시 및 (C3-C6)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이것은 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C4)할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
    R10은 -OH, -NR8R9 또는 -F이고;
    R11은 -OH, -NR8R9, -F, 또는 할로, 히드록실, 카르복실, 아미노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C4)할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환된 5원 헤테로시클인, 접합체 또는 염.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 각 사카라이드가
    Figure pct00330

    Figure pct00331
    및
    Figure pct00332

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 접합체 또는 염.
  16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 각 사카라이드가
    Figure pct00333
    또는
    Figure pct00334
    인 접합체 또는 염.
    N-아세틸갈락토사민(GalNAc) GalPro
  17. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 각 L3가 독립적으로 0 내지 50개의 탄소 원자를 갖는 2가, 분지형 또는 비분지형, 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬이고, 여기서 탄화수소 사슬의 탄소 원자 중 1개 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4개)은 -O-, -NRX-, -NRX-C(=O)-, -C(=O)-NRX- 또는 -S-로 임의로 대체되고, 여기서 RX는 수소 또는 (C1-C6)알킬이고, 여기서 탄화수소 사슬은 (C1-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬티오, 아지도, 시아노, 니트로, 할로, 히드록시, 옥소(=O), 카르복시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴옥시로부터 선택되는 1개 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4개)의 치환체로 임의로 치환된 것인 접합체 또는 염.
  18. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 각 L3가 독립적으로 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 2가, 분지형 또는 비분지형, 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬이고, 여기서 탄화수소 사슬의 탄소 원자 중 1개 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4개)은 -O-, -NRX-, -NRX-C(=O)-, -C(=O)-NRX- 또는 -S-로 임의로 대체되고, 여기서 RX는 수소 또는 (C1-C6)알킬이고, 여기서 탄화수소 사슬은 (C1-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬티오, 아지도, 시아노, 니트로, 할로, 히드록시, 옥소(=O), 카르복시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴옥시로부터 선택되는 1개 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4개)의 치환체로 임의로 치환된 것인 접합체 또는 염.
  19. 제13항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, L3가
    Figure pct00335

    또는 이의 염인 접합체 또는 염.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R1이
    Figure pct00336

    또는 이의 염인 접합체 또는 염.
  21. 제11항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, L1 및 L2가 독립적으로 1 내지 50개의 탄소 원자를 갖는 2가, 분지형 또는 비분지형, 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬이고, 여기서 탄화수소 사슬의 탄소 원자 중 1개 이상(예를 들어 1, 2, 3, 또는 4개)이 -O-, -NRX-, -NRX-C(=O)-, -C(=O)-NRX- 또는 -S-로 임의로 대체되고, 여기서 RX가 수소 또는 (C1-C6)알킬이고, 여기서 탄화수소 사슬이 (C1-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬티오, 아지도, 시아노, 니트로, 할로, 히드록시, 옥소(=O), 카르복시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴옥시로부터 선택되는 1개 이상(예를 들어 1, 2, 3, 또는 4개)의 치환체로 임의로 치환된 것인 접합체 또는 염.
  22. 제11항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, L1 및 L2가 독립적으로 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 2가, 분지형 또는 비분지형, 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬이고, 여기서 탄화수소 사슬의 탄소 원자 중 1개 이상(예를 들어 1, 2, 3, 또는 4개)이 -O-, -NRX-, -NRX-C(=O)-, -C(=O)-NRX- 또는 -S-로 임의로 대체되고, 여기서 RX가 수소 또는 (C1-C6)알킬이고, 여기서 탄화수소 사슬이 (C1-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬티오, 아지도, 시아노, 니트로, 할로, 히드록시, 옥소(=O), 카르복시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴옥시로부터 선택되는 1개 이상(예를 들어 1, 2, 3, 또는 4개)의 치환체로 임의로 치환된 것인 접합체 또는 염.
  23. 제11항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, L1 및 L2가 독립적으로 1 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 2가, 분지형 또는 비분지형, 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬이고, 여기서 탄화수소 사슬의 탄소 원자 중 1개 이상(예를 들어 1, 2, 3, 또는 4개)이 -O-, -NRX-, -NRX-C(=O)-, -C(=O)-NRX- 또는 -S-로 임의로 대체되고, 여기서 RX가 수소 또는 (C1-C6)알킬이고, 여기서 탄화수소 사슬이 (C1-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬티오, 아지도, 시아노, 니트로, 할로, 히드록시, 옥소(=O), 카르복시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴옥시로부터 선택되는 1개 이상(예를 들어 1, 2, 3, 또는 4개)의 치환체로 임의로 치환된 것인 접합체 또는 염.
  24. 제11항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, L1이 -NH-, -O-, -S-, -(C=O)-, -(C=O)-NH-, -NH-(C=O)-, -(C=O)-O-, -NH-(C=O)-NH- 또는 -NH-(SO2)-를 통해 R1에 연결되는 것인 접합체 또는 염.
  25. 제11항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, L2가 -O-를 통해 R2에 연결되는 것인 접합체 또는 염.
  26. 제11항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, L1이
    Figure pct00337

    Figure pct00338

    Figure pct00339
    및
    Figure pct00340

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 접합체 또는 염.
  27. 제11항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, L2가 -CH2-O- 또는 -CH2-CH2-O-인 접합체 또는 염.
  28. 제11항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (IIa)의 화합물 또는 이의 염이고:
    Figure pct00341

    여기서:
    각 D가 독립적으로
    Figure pct00342
    및
    Figure pct00343
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 접합체 또는 염.
  29. 제28항에 있어서,
    Figure pct00344

    Figure pct00345

    Figure pct00346

    Figure pct00347

    Figure pct00348

    Figure pct00349

    Figure pct00350
    및
    Figure pct00351

    로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서:
    Q1이 수소이고, Q2가 R2이거나; 또는 Q1이 R2이고, Q2가 수소이고;
    Z가 -L1-R1인 접합체 또는 염.
  30. 제11항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (IIb)의 화합물이고:
    Figure pct00352

    여기서:
    각 D가 독립적으로
    Figure pct00353
    및
    Figure pct00354
    으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각 m이 독립적으로 1 또는 2인 접합체 또는 염.
  31. 제11항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00355
    및
    Figure pct00356

    및 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서:
    Q1이 수소이고, Q2가 R2이거나; 또는 Q1이 R2이고, Q2가 수소이고;
    Z가 -L1-R1인 접합체 또는 염.
  32. 제11항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ic)의 화합물 또는 이의 염이고:
    Figure pct00357

    여기서:
    E가 -O- 또는 -CH2-이고;
    n이 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n1 및 n2가 각각 독립적으로 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 접합체 또는 염.
  33. 제32항에 있어서,
    Figure pct00358

    Figure pct00359
    및
    Figure pct00360

    및 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서:
    Z가 -L1-R1인 접합체 또는 염.
  34. 제11항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, -A-L2-R2 모이어티가
    Figure pct00361
    또는
    Figure pct00362

    이고, 여기서:
    Q1이 수소이고, Q2가 R2이거나; 또는 Q1이 R2이고, Q2가 수소이고;
    각 q가 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5인 접합체 또는 염.
  35. 제1항에 있어서,
    Figure pct00363

    Figure pct00364
    및
    Figure pct00365

    및 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 접합체 또는 염.
  36. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R1이
    Figure pct00366

    Figure pct00367
    Figure pct00368
    및
    Figure pct00369

    로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서:
    RS가
    Figure pct00370
    이고;
    n이 2, 3, 또는 4이고;
    x가 1 또는 2인 접합체 또는 염.
  37. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, L1이
    Figure pct00371

    Figure pct00372

    Figure pct00373
    및
    Figure pct00374

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 접합체 또는 염.
  38. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, A가 존재하지 않거나, 페닐, 피롤리디닐, 또는 시클로펜틸인 접합체 또는 염.
  39. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, L2가 히드록시로 임의로 치환된 C1-4알킬렌-O-인 접합체 또는 염.
  40. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, L2가 -CH2O-, -CH2CH2O-, 또는 -CH(OH)CH2O-인 접합체 또는 염.
  41. 제11항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 각 RA가 독립적으로 히드록시, 또는 히드록실로 임의로 치환된 C1-8알킬인 접합체 또는 염.
  42. 제11항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 각 RA가 독립적으로 히드록시, 메틸 및 -CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 접합체 또는 염.
  43. 제11항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (IIg)의 화합물:
    Figure pct00375
    또는 이의 염이고,
    여기서:
    B가 -N- 또는 -CH-이고;
    L2가 히드록실 또는 할로로 임의로 치환된 C1-4알킬렌-O-이고;
    n이 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7인 접합체 또는 염.
  44. 제43항에 있어서,
    Figure pct00376

    Figure pct00377
    및
    Figure pct00378

    로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서:
    Q가 -L1-R1이고;
    R'이 C1-9알킬, C2-9알케닐 또는 C2-9알키닐이고; 여기서 C1-9알킬, C2-9알케닐 또는 C2-9알키닐이 할로 또는 히드록실로 임의로 치환된 것인 접합체 또는 염.
  45. 제11항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00379

    Figure pct00380

    Figure pct00381
    및
    Figure pct00382

    로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서: Q가 -L1-R1인 접합체 또는 염.
  46. 제11항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00383

    Figure pct00384

    Figure pct00385

    Figure pct00386
    Figure pct00387

    Figure pct00388

    Figure pct00389

    Figure pct00390

    Figure pct00391

    Figure pct00392

    Figure pct00393

    Figure pct00394

    Figure pct00395

    Figure pct00396

    Figure pct00397
    및

    Figure pct00398

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 접합체 또는 염.
  47. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (IId)의 화합물:
    Figure pct00399
    또는 이의 염이고,
    여기서:
    R1d가
    Figure pct00400
    및
    Figure pct00401

    로부터 선택되고;
    Xd가 C2-10 알킬렌이고;
    nd가 0 또는 1이고;
    R3d가 H, 보호기, 고체 지지체와의 공유 결합, 또는 고체 지지체에 결합된 연결기와의 결합인 접합체 또는 염.
  48. 제47항에 있어서, R1d가
    Figure pct00402
    인 화합물 또는 염.
  49. 제47항에 있어서, R1d가
    Figure pct00403
    인 화합물 또는 염.
  50. 제47항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, Xd가 C8알킬렌인 접합체 또는 염.
  51. 제47항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, nd가 0인 접합체 또는 염.
  52. 제47항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, R3d가 H인 접합체 또는 염.
  53. 제47항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, R3d가 고체 지지체와의 공유 결합인 접합체 또는 염.
  54. 제47항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, R3d가 고체 지지체에 결합된 연결기와의 결합이고, 여기서 연결기가 2 내지 15개의 탄소 원자를 갖는 2가, 분지형 또는 비분지형, 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬이고, 여기서 탄소 원자 중 1개 이상(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개)이 (-O-) 또는 (-N(H)-)에 의해 임의로 대체되고, 여기서 사슬이 탄소 상에서 (C1-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬티오, 아지도, 시아노, 니트로, 할로, 히드록시, 옥소(=O), 카르복시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴옥시로부터 선택되는 1개 이상(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개)의 치환체로 임의로 치환된 것인 접합체 또는 염.
  55. 제47항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, R3d가 고체 지지체에 결합된 연결기와의 결합이고, 여기서 연결기가 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 2가, 분지형 또는 비분지형, 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬이고, 여기서 탄소 원자 중 1개 이상(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개)이 (-O-) 또는 (-N(H)-)에 의해 임의로 대체되고, 여기서 사슬이 탄소 상에서 (C1-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬티오, 아지도, 시아노, 니트로, 할로, 히드록시, 옥소(=O), 카르복시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴옥시로부터 선택되는 1개 이상(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개)의 치환체로 임의로 치환된 것인 접합체 또는 염.
  56. 제47항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, R3d가 고체 지지체에 결합된 연결기와의 결합이고, 여기서 연결기가 -C(=O)CH2CH2C(=O)N(H)-인 접합체 또는 염.
  57. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식(III)의 화합물 또는 이의 염이고:
    Figure pct00404

    여기서:
    R1이 1개 이상의 사카라이드 기를 포함하는 표적화 리간드이고;
    L1이 존재하지 않거나 또는 연결기이고;
    L2가 존재하지 않거나 또는 연결기이고;
    고리 E가 2가이고,
    Figure pct00405

    Figure pct00406

    Figure pct00407

    Figure pct00408

    로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    여기서:
    각 R'이 독립적으로 C1-9알킬, C2-9알케닐 또는 C2-9알키닐이고; 여기서 C1-9알킬, C2-9알케닐 또는 C2-9알키닐은 할로 또는 히드록실로 임의로 치환되고;
    *로 표시된 원자가가 L1에 부착되거나, 또는 L1이 존재하지 않는 경우에는 R1에 부착되고;
    **로 표시된 원자가가 L2에 부착되거나, 또는 L2가 존재하지 않는 경우에는 R2에 부착되는 것인 화합물 또는 염.
  58. 제57항에 있어서, 상기 표적화 리간드 R1이 2-8개의 사카라이드를 포함하는 것인 화합물 또는 염.
  59. 제57항에 있어서, 상기 표적화 리간드 R1이 2-4개의 사카라이드를 포함하는 것인 화합물 또는 염.
  60. 제57항에 있어서, 상기 표적화 리간드 R1이 3-8개의 사카라이드를 포함하는 것인 화합물 또는 염.
  61. 제57항에 있어서, 상기 표적화 리간드 R1이 3-6개의 사카라이드를 포함하는 것인 화합물 또는 염.
  62. 제57항에 있어서, 상기 표적화 리간드 R1이 3 또는 4개의 사카라이드를 포함하는 것인 화합물 또는 염.
  63. 제57항에 있어서, 상기 표적화 리간드 R1이 3개의 사카라이드를 포함하는 것인 화합물 또는 염.
  64. 제57항에 있어서, 상기 표적화 리간드 R1이 4개의 사카라이드를 포함하는 것인 화합물 또는 염.
  65. 제57항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 하기 화학식을 가지고:
    Figure pct00409

    여기서:
    B1이 약 1 내지 약 20개의 원자를 포함하는 3가 기이고, L1, T1 및 T2에 공유 결합되고;
    B2가 약 1 내지 약 20개의 원자를 포함하는 3가 기이고, T1, T3 및 T4에 공유 결합되고;
    B3가 약 1 내지 약 20개의 원자를 포함하는 3가 기이고, T2, T5 및 T6에 공유 결합되고;
    T1이 존재하지 않거나 또는 연결기이고;
    T2가 존재하지 않거나 또는 연결기이고;
    T3가 존재하지 않거나 또는 연결기이고;
    T4가 존재하지 않거나 또는 연결기이고;
    T5가 존재하지 않거나 또는 연결기이고;
    T6가 존재하지 않거나 또는 연결기인 화합물 또는 염.
  66. 제65항에 있어서, 상기 각 사카라이드가 독립적으로
    Figure pct00410

    로부터 선택되고; 여기서:
    X가 NR3이고, Y가 -(C=O)R4, -SO2R5, 및 -(C=O)NR6R7으로부터 선택되거나; 또는 X가 -(C=O)-이고, Y가 NR8R9이고;
    R3가 수소 또는 (C1-C4)알킬이고;
    R4, R5, R6, R7, R8 및 R9이 각각 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, (C1-C8)알콕시 및 (C3-C6)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이것은 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C4)할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
    R10이 -OH, -NR8R9 또는 -F이고;
    R11이 -OH, -NR8R9, -F, 또는 할로, 히드록실, 카르복실, 아미노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C4)할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환된 5원 헤테로시클인 화합물 또는 염.
  67. 제65항에 있어서, 상기 각 사카라이드가 독립적으로
    Figure pct00411

    Figure pct00412
    및
    Figure pct00413

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  68. 제65항에 있어서, 상기 각 사카라이드가 독립적으로
    Figure pct00414
    또는
    Figure pct00415
    인 화합물 또는 염.
  69. 제65항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, T1 및 T2 중 하나가 존재하지 않는 것인 화합물 또는 염.
  70. 제65항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, T1 및 T2 둘 모두가 존재하지 않는 것인 화합물 또는 염.
  71. 제65항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, T1, T2, T3, T4, T5, 및 T6 각각이 독립적으로 존재하지 않거나 또는 1 내지 50개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 비분지형, 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬이고, 여기서 탄화수소 사슬의 탄소 원자 중 1개 이상(예를 들어 1, 2, 3 또는 4개)이 -O-, -NRX-, -NRX-C(=O)-, -C(=O)-NRX- 또는 -S-로 임의로 대체되고, 여기서 RX가 수소 또는 (C1-C6)알킬이고, 여기서 탄화수소 사슬이 (C1-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬티오, 아지도, 시아노, 니트로, 할로, 히드록시, 옥소(=O), 카르복시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴옥시로부터 선택되는 1개 이상(예를 들어 1, 2, 3, 또는 4개)의 치환체로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 염.
  72. 제65항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, T1, T2, T3, T4, T5, 및 T6 각각이 독립적으로 존재하지 않거나, 또는 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 비분지형, 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬이고, 여기서 탄화수소 사슬의 탄소 원자 중 1개 이상(예를 들어 1, 2, 3, 또는 4개)이 -O-, -NRX-, -NRX-C(=O)-, -C(=O)-NRX- 또는 -S-로 임의로 대체되고, 여기서 RX가 수소 또는 (C1-C6)알킬이고, 여기서 탄화수소 사슬이 (C1-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬티오, 아지도, 시아노, 니트로, 할로, 히드록시, 옥소(=O), 카르복시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴옥시로부터 선택되는 1개 이상(예를 들어 1, 2, 3, 또는 4개)의 치환체로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 염.
  73. 제65항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, T1, T2, T3, T4, T5, 및 T6 각각이 독립적으로 존재하지 않거나, 또는 1 내지 50개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 비분지형, 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬 또는 이의 염이고, 여기서 탄화수소 사슬의 탄소 원자 중 1개 이상(예를 들어 1, 2, 3, 또는 4개)이 -O- 또는 -NRX-로 임의로 대체되고, 여기서 RX가 수소 또는 (C1-C6)알킬이고, 여기서 탄화수소 사슬이 할로, 히드록시, 및 옥소(=O)로부터 선택되는 1개 이상(예를 들어 1, 2, 3, 또는 4개)의 치환체로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 염.
  74. 제65항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, T1, T2, T3, T4, T5, 및 T6 각각이 독립적으로 존재하지 않거나, 또는 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 비분지형, 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬이고, 여기서 탄화수소 사슬의 탄소 원자 중 1개 이상(예를 들어 1, 2, 3, 또는 4개)이 -O-로 임의로 대체되고, 여기서 탄화수소 사슬이 할로, 히드록시, 및 옥소(=O)로부터 선택되는 1개 이상(예를 들어 1, 2, 3, 또는 4개)의 치환체로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 염.
  75. 제65항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, T1, T2, T3, T4, T5, 및 T6가 각각 독립적으로 존재하지 않거나 또는 1 내지 20 개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 비분지형, 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬이고, 여기서 탄화수소 사슬의 탄소 원자 중 1개 이상(예를 들어 1, 2, 3 또는 4개)은 -O-로 임의로 대체되고, 여기서 탄화수소 사슬은 할로, 히드록시, 및 옥소(=O)로부터 선택되는 1개 이상(예를 들어 1, 2, 3 또는 4개)의 치환체로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 염.
  76. 제65항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, T3, T4, T5, 및 T6 중 적어도 하나가
    Figure pct00416

    이고, 여기서:
    n = 1, 2, 3인 화합물 또는 염.
  77. 제65항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, T3, T4, T5, 및 T6가 각각 독립적으로
    Figure pct00417

    로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서:
    n = 1, 2, 3인 화합물 또는 염.
  78. 제65항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, T1 및 T2 중 적어도 하나가 글리신인 화합물 또는 염.
  79. 제65항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, T1 및 T2가 각각 글리신인 화합물 또는 염.
  80. 제65항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, B1이 1 내지 15개의 원자를 포함하는 3가 기이고, L1, T1, 및 T2에 공유 결합되는 것인 화합물 또는 염.
  81. 제65항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, B1이 1 내지 10개의 원자를 포함하는 3가 기이고, L1, T1, 및 T2에 공유 결합되는 것인 화합물 또는 염.
  82. 제65항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, B1이 (C1-C6)알킬을 포함하는 것인 화합물 또는 염.
  83. 제65항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, B1이 C3-8시클로알킬을 포함하는 것인 화합물 또는 염.
  84. 제65항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, B1이 실릴 기를 포함하는 것인 화합물 또는 염.
  85. 제65항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, B1이 D- 또는 L-아미노산을 포함하는 것인 화합물 또는 염.
  86. 제65항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, B1이 사카라이드를 포함하는 것인 화합물 또는 염.
  87. 제65항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, B1이 포스페이트 기를 포함하는 것인 화합물 또는 염.
  88. 제65항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, B1이 포스포네이트 기를 포함하는 것인 화합물 또는 염.
  89. 제65항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, B1이 아릴을 포함하는 것인 화합물 또는 염.
  90. 제65항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, B1이 페닐 고리를 포함하는 것인 화합물 또는 염.
  91. 제65항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, B1이 페닐 고리인 화합물 또는 염.
  92. 제65항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, B1이 CH인 화합물 또는 염.
  93. 제65항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, B1이 헤테로아릴을 포함하는 것인 화합물 또는 염.
  94. 제65항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, B1이
    Figure pct00418
    및
    Figure pct00419

    인 화합물 또는 염.
  95. 제65항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, B2가 1 내지 15개의 원자를 포함하는 3가 기이고, L1, T1, 및 T2에 공유 결합되는 것인 화합물 또는 염.
  96. 제65항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, B2가 1 내지 10개의 원자를 포함하는 3가 기이고, L1, T1, 및 T2에 공유 결합되는 것인 화합물 또는 염.
  97. 제65항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, B2가 (C1-C6)알킬을 포함하는 것인 화합물 또는 염.
  98. 제65항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, B2가 C3-8시클로알킬을 포함하는 것인 화합물 또는 염.
  99. 제65항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, B2가 실릴 기를 포함하는 것인 화합물 또는 염.
  100. 제65항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, B2가 D- 또는 L-아미노산을 포함하는 것인 화합물 또는 염.
  101. 제65항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, B2가 사카라이드를 포함하는 것인 화합물 또는 염.
  102. 제65항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, B2가 포스페이트 기를 포함하는 것인 화합물 또는 염.
  103. 제65항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, B2가 포스포네이트 기를 포함하는 것인 화합물 또는 염.
  104. 제65항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, B2가 아릴을 포함하는 것인 화합물 또는 염.
  105. 제65항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, B2가 페닐 고리를 포함하는 것인 화합물 또는 염.
  106. 제65항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, B2가 페닐 고리인 화합물 또는 염.
  107. 제65항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, B2가 CH인 화합물 또는 염.
  108. 제65항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, B2가 헤테로아릴을 포함하는 것인 화합물 또는 염.
  109. 제65항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, B2가
    Figure pct00420
    및
    Figure pct00421

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  110. 제65항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, B3가 1 내지 15개의 원자를 포함하는 3가 기이고, L1, T1, 및 T2에 공유 결합되는 것인 화합물 또는 염.
  111. 제65항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, B3가 1 내지 10개의 원자를 포함하는 3가 기이고, L1, T1, 및 T2에 공유 결합되는 것인 화합물 또는 염.
  112. 제65항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, B3가 (C1-C6)알킬을 포함하는 것인 화합물 또는 염.
  113. 제65항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, B3가 C3-8시클로알킬을 포함하는 것인 화합물 또는 염.
  114. 제65항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, B3가 실릴 기를 포함하는 것인 화합물 또는 염.
  115. 제65항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, B3가 D- 또는 L-아미노산을 포함하는 것인 화합물 또는 염.
  116. 제65항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, B3가 사카라이드를 포함하는 것인 화합물 또는 염.
  117. 제65항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, B3가 포스페이트 기를 포함하는 것인 화합물 또는 염.
  118. 제65항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, B3가 포스포네이트 기를 포함하는 것인 화합물 또는 염.
  119. 제65항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, B3가 아릴을 포함하는 것인 화합물 또는 염.
  120. 제65항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, B3가 페닐 고리를 포함하는 것인 화합물 또는 염.
  121. 제65항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, B3가 페닐 고리인 화합물 또는 염.
  122. 제65항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, B3가 CH인 화합물 또는 염.
  123. 제65항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, B3가 헤테로아릴을 포함하는 것인 화합물 또는 염.
  124. 제65항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, B3가
    Figure pct00422
    및
    Figure pct00423

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  125. 제65항 내지 제124항 중 어느 한 항에 있어서, L1 및 L2가 독립적으로 1 내지 50개의 탄소 원자를 갖는 2가, 분지형 또는 비분지형, 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬이고, 여기서 탄화수소 사슬의 탄소 원자 중 1개 이상(예를 들어 1, 2, 3 또는 4개)이 -O-, -NRX-, -NRX-C(=O)-, -C(=O)-NRX- 또는 -S-로 임의로 대체되고, 여기서 RX가 수소 또는 (C1-C6)알킬이고, 여기서 탄화수소 사슬이 (C1-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬티오, 아지도, 시아노, 니트로, 할로, 히드록시, 옥소(=O), 카르복시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴옥시로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 염.
  126. 제65항 내지 제124항 중 어느 한 항에 있어서, L1이
    Figure pct00424
    및
    Figure pct00425

    또는 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  127. 제65항 내지 제124항 중 어느 한 항에 있어서, L1이 -O-, -S-, -(C=O)-, -(C=O)-NH-, -NH-(C=O), -(C=O)-O-, -NH-(C=O)-NH- 또는 -NH-(SO2)-로 이루어진 군으로부터 선택되는 링키지를 통해 B1에 연결되는 것인 화합물 또는 염.
  128. 제65항 내지 제124항 중 어느 한 항에 있어서, L1이
    Figure pct00426

    Figure pct00427

    Figure pct00428
    및
    Figure pct00429

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  129. 제65항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서, L2가 -O-를 통해 R2에 연결되는 것인 화합물 또는 염.
  130. 제65항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서, L2가 히드록시로 임의로 치환된 C1-4알킬렌-O-인 화합물 또는 염.
  131. 제65항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서, L2가 -O-를 통해 R2에 연결되는 것인 화합물 또는 염.
  132. 제65항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서, L2가 존재하지 않는 것인 화합물 또는 염.
  133. 제1항에 있어서,
    Figure pct00430

    Figure pct00431

    Figure pct00432

    Figure pct00433

    Figure pct00434


    Figure pct00435

    Figure pct00436
    및
    Figure pct00437

    및 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  134. 제1항에 있어서,
    Figure pct00438
    또는
    R2
    Figure pct00439

    또는 이의 염인 화합물 또는 염.
  135. 제1항에 있어서,
    Figure pct00440

    또는 이의 염인 화합물 또는 염.
  136. 제1항에 있어서,
    Figure pct00441

    또는 이의 염인 화합물 또는 염.
  137. 제1항에 있어서,
    Figure pct00442

    또는 이의 염인 화합물 또는 염.
  138. 제1항에 있어서,
    Figure pct00443

    또는 이의 염인 화합물 또는 염.
  139. 제1항에 있어서,
    Figure pct00444

    또는 이의 염인 화합물 또는 염.
  140. 제1항에 있어서,
    Figure pct00445

    또는 이의 염인 화합물 또는 염.
  141. 제1항에 있어서,
    Figure pct00446

    또는 이의 염인 화합물 또는 염.
  142. 제1항에 있어서,
    Figure pct00447

    또는 이의 염인 화합물 또는 염.
  143. 제1항에 있어서,
    Figure pct00448

    또는 이의 염인 화합물 또는 염.
  144. 제1항에 있어서,
    Figure pct00449

    또는 이의 염인 화합물 또는 염.
  145. 제1항에 있어서,
    Figure pct00450

    또는 이의 염인 화합물 또는 염.
  146. 제1항에 있어서,
    Figure pct00451

    또는 이의 염인 화합물 또는 염.
  147. 제1항에 있어서,
    Figure pct00452

    또는 이의 염인 화합물 또는 염.
  148. 제11항에 있어서, 화학식의 화합물:
    Figure pct00453

    또는 이의 염인 화합물 또는 염.
  149. 제11항에 있어서, 화학식의 화합물:
    Figure pct00454

    또는 이의 염인 화합물 또는 염.
  150. 제65항에 있어서, 화학식 (IIIa)의 화합물:
    Figure pct00455

    또는 이의 염인 화합물 또는 염.
  151. 제50항에 있어서, L1 및 L2가 독립적으로 1 내지 50개의 탄소 원자를 갖는 2가, 분지형 또는 비분지형, 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬이고, 여기서 탄화수소 사슬의 탄소 원자 중 1개 이상(예를 들어 1, 2, 3 또는 4개)이 -O-, -NRX-, -NRX-C(=O)-, -C(=O)-NRX- 또는 -S-로 임의로 대체되고, 여기서 RX가 수소 또는 (C1-C6)알킬이고, 여기서 탄화수소 사슬이 (C1-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬티오, 아지도, 시아노, 니트로, 할로, 히드록시, 옥소(=O), 카르복시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴옥시로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 염.
  152. 제50항에 있어서, L1이
    Figure pct00456
    및
    Figure pct00457

    또는 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  153. 제50항에 있어서, L1이 -O-, -S-, -(C=O)-, -(C=O)-NH-, -NH-(C=O), -(C=O)-O-, -NH-(C=O)-NH-, 또는 -NH-(SO2)-로 이루어진 군으로부터 선택되는 링키지를 통해 B1에 연결되는 것인 화합물 또는 염.
  154. 제50항에 있어서, L1이
    Figure pct00458

    Figure pct00459

    Figure pct00460
    및
    Figure pct00461

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  155. 제50항에 있어서, L2가 -O-를 통해 R2에 연결되는 것인 화합물 또는 염.
  156. 제50항에 있어서, L2가 히드록시에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬렌-O-인 화합물 또는 염.
  157. 제50항에 있어서, L2가 존재하지 않는 것인 화합물 또는 염.
  158. 제1항에 있어서,
    Figure pct00462

    또는 이의 염인 화합물 또는 염.
  159. 제1항에 있어서,
    Figure pct00463

    또는 이의 염인 화합물 또는 염.
  160. 제1항에 있어서,
    Figure pct00464

    또는 이의 염인 화합물 또는 염.
  161. 제1항 및 제11항 내지 제160항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 서열번호: 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 또는 11을 안티센스 가닥으로 포함하는 siRNA인 화합물 또는 염.
  162. 제1항 및 제11항 내지 제160항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 서열번호: 6 또는 7을 안티센스 가닥으로 포함하는 siRNA인 화합물 또는 염.
  163. 제1항 및 제11항 내지 제160항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 siRNA 2-9 중 임의의 하나로부터 선택되는 siRNA인 화합물 또는 염.
  164. 화합물:
    Figure pct00465

    또는 이의 염으로서, 여기서 R2'은 서열번호: 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 또는 11을 안티센스 가닥으로 포함하는 siRNA인, 화합물 또는 이의 염.
  165. 화합물:
    Figure pct00466

    또는 이의 염.
  166. 화합물:
    Figure pct00467

    또는 이의 염.
  167. 제1항 내지 제166항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  168. 제1항 내지 제166항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 동물의 간에 siRNA를 전달하는 방법.
  169. 제1항 내지 제166항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 유효량을 인간에게 투여하는 단계를 포함하는 인간에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료하는 방법.
  170. 제169항에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 염이 피하 투여되는 것인 방법.
  171. 제168항 내지 제170항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 염이 또 다른 치료제와 조합하여 투여되는 것인 방법.
  172. 예를 들어 안티센스 가닥에서, 예를 들어 안티센스 가닥의 5번 및 또는 6번 위치(들)에서 뉴클레오티드를 잠금해제된 핵산(UNA)으로 대체한 것을 포함하는 표 A로부터의 siRNA 중 어느 하나인 적어도 1개의 UNA를 포함하는 siRNA 분자.
  173. siRNA 2-9 중 어느 하나로부터 선택되는 siRNA 분자.
KR1020237018346A 2020-11-06 2021-11-05 변형된 siRNA를 포함하는 표적화된 접합체 KR20230104652A (ko)

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