JP2023548295A - 修飾されたｓｉＲＮＡを含む標的化コンジュゲート - Google Patents

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Abstract

本発明は、所定の核酸（例えば、二本鎖ｓｉＲＮＡ分子）、ならびに標的化部位、ｓｉＲＮＡ、及び任意の連結基を含むコンジュゲートを提供する。コンジュゲートは、ｓｉＲＮＡを標的化するのに有用である。【選択図】図４

Description

関連出願の相互参照
本特許出願は、２０２０年１１月６日に出願された米国出願整理番号６３／１１０，８３７の優先権の利益を主張し、この出願は、参照により本明細書に組み込まれる。
ｓｉＲＮＡを含む核酸は、治療剤として有用である。現在、生存している対象において、ｓｉＲＮＡを送達する（例えば、標的化する）ために使用され得る組成物及び方法が必要とされている。
本発明は、式（Ｉ）のコンジュゲート：
Ｒ１－Ｌ－Ｒ２
（Ｉ）
またはその塩（式中、
Ｒ１は、１つ以上のサッカリド基を含む標的化リガンドであり；
Ｌは、任意のリンカーであり；
Ｒ２は、以下の式：
Figure 2023548295000002
 （式中、Ｂは、核酸塩基である）の少なくとも１つの非ロック核酸（ＵＮＡ）を含むｓｉＲＮＡである）
を提供する。
本発明はまた、式Ｉの化合物を調製するために有用である本明細書に開示される合成中間体及び方法を提供する。
本発明の他の目的、特徴、及び利点は、以下の詳細な説明及び図面から当業者に明らかになる。
実施例２に記載のデータを示している。 実施例３に記載のデータを示している。 実施例４に記載のデータを示している。 実施例５に記載のデータを示している。 実施例６に記載のデータを示している。
本明細書で使用される場合、以下の用語は、別途特定されない限り、以下に定める意味を有する。
用語「コンジュゲート」には、本明細書で使用される場合、標的化リガンドに連結された少なくとも１つの非ロック核酸（ＵＮＡ）を含むｓｉＲＮＡ分子を含む式（Ｉ）の化合物が含まれる。よって、化合物及びコンジュゲートという用語は、本明細書で互換的に使用され得る。
用語「小分子干渉ＲＮＡ」または「ｓｉＲＮＡ」は、本明細書で使用される場合、ｓｉＲＮＡが標的遺伝子または配列と同じ細胞にある場合、（例えば、ｓｉＲＮＡと相補的なｍＲＮＡの分解を媒介することによってまたはその翻訳を阻害することによって）標的遺伝子または配列の発現を減少または阻害することが可能な二本鎖ＲＮＡ（すなわち、二重鎖ＲＮＡ）を指す。ｓｉＲＮＡは、標的遺伝子または配列と実質的なまたは完全な同一性を有し得、またはミスマッチの領域（すなわち、ミスマッチモチーフ）を含み得る。所定の実施形態では、ｓｉＲＮＡは、長さが約１９～２５（二重鎖）ヌクレオチドであり、好ましくは、長さが約２０～２４、２１～２２、または２１～２３（二重鎖）ヌクレオチドであり得る。ｓｉＲＮＡ二重鎖は、約１～約４ヌクレオチドまたは約２～約３ヌクレオチドの３’オーバーハング及び５’リン酸末端を含み得る。ｓｉＲＮＡの例には、限定されないが、２つの別々の鎖分子から構築された二本鎖ポリヌクレオチド分子であって、一方の鎖がセンス鎖であり、他方が相補的アンチセンス鎖であるものが含まれる。本明細書で使用されるｓｉＲＮＡには、少なくとも１つのＵＮＡが含まれる。
所定の実施形態では、ｓｉＲＮＡの一方または両方鎖上の５’及び／または３’オーバーハングは、１～４（例えば、１、２、３、または４）個の修飾及び／または非修飾デオキシチミジン（ｔまたはｄＴ）ヌクレオチド、１～４（例えば、１、２、３、または４）個の修飾（例えば、２’ＯＭｅ）及び／または非修飾ウリジン（Ｕ）リボヌクレオチド、及び／または１～４（例えば、１、２、３、または４）個の修飾（例えば、２’ＯＭｅ）及び／または非修飾リボヌクレオチドまたはデオキシリボヌクレオチドであって、標的配列（例えば、アンチセンス鎖における３’オーバーハング）またはその相補的鎖（例えば、センス鎖における３’オーバーハング）と相補性を有するものを含む。
好ましくは、ｓｉＲＮＡは、化学的に合成される。ｓｉＲＮＡはまた、Ｅ．ｃｏｌｉ ＲＮａｓｅ ＩＩＩまたはＤｉｃｅｒを用いたより長いｄｓＲＮＡ（例えば、長さが約２５ヌクレオチドを超えるｄｓＲＮＡ）の切断によって生成され得る。これらの酵素は、ｄｓＲＮＡをプロセシングして生物学的に活性なｓｉＲＮＡにする（例えば、Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９９：９９４２－９９４７（２００２）；Ｃａｌｅｇａｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９９：１４２３６（２００２）；Ｂｙｒｏｍ ｅｔ ａｌ．，Ａｍｂｉｏｎ ＴｅｃｈＮｏｔｅｓ，１０（１）：４－６（２００３）；Ｋａｗａｓａｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，３１：９８１－９８７（２００３）；Ｋｎｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９３：２２６９－２２７１（２００１）；及びＲｏｂｅｒｔｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２４３：８２（１９６８）を参照されたい）。好ましくは、ｄｓＲＮＡは、長さが少なくとも５０ヌクレオチド～約１００、２００、３００、４００、または５００ヌクレオチドである。ｄｓＲＮＡは、長さが１０００、１５００、２０００、５０００ヌクレオチドほどの長さ、またはそれよりも長い場合がある。ｄｓＲＮＡは、遺伝子転写産物全体または遺伝子転写産物の一部分をコードし得る。所定の場合では、ｓｉＲＮＡは、プラスミドによってコードされ得る（例えば、ヘアピンループを有する二重鎖に自発的にフォールディングする配列として転写される）。
語句「標的遺伝子の発現を阻害すること」は、標的遺伝子の発現を停止させ、減少させ、または阻害する本発明のｓｉＲＮＡの能力を指す。遺伝子サイレンシングの程度を試験するために、試験サンプル（例えば、標的遺伝子を発現する対象となる生物からの生物学的サンプルまたは標的遺伝子を発現する培養中の細胞のサンプル）は、標的遺伝子の発現を停止させ、減少させ、または阻害するｓｉＲＮＡと接触させられる。試験サンプルにおける標的遺伝子の発現は、ｓｉＲＮＡと接触していない対照サンプル（例えば、標的遺伝子を発現する対象となる生物からの生物学的サンプルまたは標的遺伝子を発現する培養中の細胞のサンプル）における標的遺伝子の発現と比較される。対照サンプル（例えば、標的遺伝子を発現するサンプル）は、１００％の値が割り当てられ得る。特定の実施形態では、標的遺伝子の発現の停止、阻害、または減少は、対照サンプル（例えば、緩衝液のみ、異なる遺伝子を標的とするｓｉＲＮＡ配列、スクランブル化ｓｉＲＮＡ配列等）と比べて試験サンプルの値が約１００％、９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９４％、９３％、９２％、９１％、９０％、８９％、８８％、８７％、８６％、８５％、８４％、８３％、８２％、８１％、８０％、７９％、７８％、７７％、７６％、７５％、７０％、６５％、６０％、５５％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、５％、または０％である場合に達成される。好適なアッセイには、限定されないが、当業者に知られている技術、例えば、ドットブロット、ノーザンブロット、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、ＥＬＩＳＡ、免疫沈降、酵素機能、ならびに当業者に知られている表現型アッセイを使用するタンパク質またはｍＲＮＡレベルの検査が含まれる。
用語「合成活性化基」は、原子に結合されて、別の反応性基と共有結合を形成することが可能となるようにその原子を活性化し得る基を指す。合成活性化基の特質は、それが活性化している原子に依存し得ることが理解される。例えば、合成活性化基が酸素原子に結合される場合、合成活性化基は、その酸素原子を活性化して別の反応性基と結合（例えば、エステル、カルバメート、またはエーテル結合）を形成する基である。そのような合成活性化基は、知られている。酸素原子に結合され得る合成活性化基の例には、アセテート、スクシネート、トリフレート、及びメシレートが含まれるがこれらに限定されない。合成活性化基がカルボン酸の酸素原子に結合される場合、合成活性化基は、既知のカップリング試薬（例えば、既知のアミドカップリング試薬）から誘導可能な基であり得る。そのようなカップリング試薬は知られている。そのようなカップリング試薬の例には、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボネート（ＥＤＣ）、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）またはＯ－ベンゾトリアゾール－１－イル－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）が含まれるがこれらに限定されない。
治療的核酸、例えば、ｓｉＲＮＡの「有効量」または「治療的有効量」は、所望の効果、例えば、ｓｉＲＮＡの非存在下で検出される正常な発現レベルと比較して標的配列の発現の阻害をもたらすのに十分な量である。特定の実施形態では、標的遺伝子または標的配列の発現の阻害は、対照（例えば、緩衝液のみ、異なる遺伝子を標的とするｓｉＲＮＡ配列、スクランブル化ｓｉＲＮＡ配列等）と比べてｓｉＲＮＡを用いて得られた値が約１００％、９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９４％、９３％、９２％、９１％、９０％、８９％、８８％、８７％、８６％、８５％、８４％、８３％、８２％、８１％、８０％、７９％、７８％、７７％、７６％、７５％、７０％、６５％、６０％、５５％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、５％、または０％である場合に達成される。標的遺伝子または標的配列の発現を測定するための好適なアッセイには、当業者に知られている技術、例えば、ドットブロット、ノーザンブロット、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、ＥＬＩＳＡ、免疫沈降、酵素機能、ならびに当業者に知られている表現型アッセイを使用するタンパク質またはｍＲＮＡレベルの検査が含まれるがこれらに限定されない。
用語「核酸」は、本明細書で使用される場合、一本鎖または二本鎖のいずれかの形態の少なくとも２つのヌクレオチド（すなわち、デオキシリボヌクレオチドまたはリボヌクレオチド）を含有するポリマーを指し、ＤＮＡ及びＲＮＡを含む。「ヌクレオチド」は、糖デオキシリボース（ＤＮＡ）またはリボース（ＲＮＡ）、塩基、及びリン酸基を含有する。ヌクレオチドは、リン酸基を介して互いに連結される。「塩基」には、プリン及びピリミジンが含まれ、これにはさらに、天然化合物アデニン、チミン、グアニン、シトシン、ウラシル、イノシン、及び天然アナログ、ならびにプリン及びピリミジンの合成誘導体が含まれ、これには、新たな反応性基、例えば、限定されないが、アミン、アルコール、チオール、カルボキシレート、及びアルキルハライドを配置する修飾が含まれるがこれらに限定されない。核酸には、既知のヌクレオチドアナログまたは修飾された骨格残基または連結を含有する核酸が含まれ、これらは、合成のもの、天然に存在するのもの、及び天然には存在しないものであり、参照核酸と同様の結合特性を有する。そのようなアナログ及び／または修飾された残基の例には、限定されないが、ホスホロチオエート、ホスホルアミデート、メチルホスホネート、キラル－メチルホスホネート、２’－Ｏ－メチルリボヌクレオチド、及びペプチド－核酸（ＰＮＡ）が含まれる。また、核酸には、１つ以上のＵＮＡ部位が含まれ得る。
用語「核酸」には、任意のオリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチドが含まれ、最大で６０ヌクレオチドを含有する断片は一般にオリゴヌクレオチドと称され、より長い断片はポリヌクレオチドと称される。デオキシリボオリゴヌクレオチドは、デオキシリボースと呼ばれる５炭糖が、この糖の５’及び３’炭素でリン酸に共有結合で結合し、非分枝の交互ポリマーを形成してなる。ＤＮＡは、例えば、アンチセンス分子、プラスミドＤＮＡ、予備縮合（ｐｒｅ－ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ）ＤＮＡ、ＰＣＲ産物、ベクター、発現カセット、キメラ配列、染色体ＤＮＡ、またはこれらの群の誘導体及び組み合わせの形態であり得る。リボオリゴヌクレオチドは、５炭糖がリボースである同様の繰り返し構造からなる。ＲＮＡは、例えば、小分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、Ｄｉｃｅｒ－基質ｄｓＲＮＡ、小分子ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、非対称干渉ＲＮＡ（ａｉＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、ｍＲＮＡ、ｔＲＮＡ、ｒＲＮＡ、ｔＲＮＡ、ウイルスＲＮＡ（ｖＲＮＡ）、及びそれらの組み合わせの形態であり得る。したがって、本発明との関連で、用語「ポリヌクレオチド」及び「オリゴヌクレオチド」は、天然に存在する塩基、糖及び糖間（骨格）結合からなるヌクレオチドまたはヌクレオシドモノマーのポリマーまたはオリゴマーを指す。用語「ポリヌクレオチド」及び「オリゴヌクレオチド」にはまた、同様に機能する天然には存在しないモノマーを含むポリマーもしくはオリゴマー、またはその部分が含まれる。そのような修飾または置換されたオリゴヌクレオチドは、例えば、向上した細胞内取り込み、減少した免疫原性、及びヌクレアーゼ存在下での増加した安定性等の特性のため、ネイティブ形態よりもしばしば好ましい。
別途示されない限り、特定の核酸配列はまた、その保存的に修飾されたバリアント（例えば、縮重コドン置換）、アレル、オルソログ、ＳＮＰ、及び相補的配列ならびに配列明白に示される配列を黙示的に包含する。具体的には、縮重コドン置換は、１つ以上の選択された（またはすべての）コドンの第３位置が、混合塩基及び／またはデオキシイノシン残基で置換されている配列を生成することによって達成され得る（Ｂａｔｚｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｒｅｓ．，１９：５０８１（１９９１）；Ｏｈｔｓｕｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６０：２６０５－２６０８（１９８５）；Ｒｏｓｓｏｌｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｐｒｏｂｅｓ，８：９１－９８（１９９４））。
用語「遺伝子」は、ポリペプチドまたは前駆体ポリペプチドの生成に必要な、部分長または全長のコード配列を含む核酸（例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡ）配列を指す。
「遺伝子産物」は、本明細書で使用される場合、ＲＮＡ転写産物またはポリペプチド等の遺伝子の産物を指す。
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、別途記述されない限り、指定された数の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを意味する（すなわち、Ｃ１－８は、１～８個の炭素を意味する）。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉｓｏ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル等が含まれる。用語「アルケニル」は、１つ以上の二重結合を有する不飽和アルキルラジカルを指す。同様に、用語「アルキニル」は、１つ以上の三重結合を有する不飽和アルキルラジカルを指す。そのような不飽和アルキル基の例には、ビニル、２－プロペニル、クロチル、２－イソペンテニル、２－（ブタジエニル）、２，４－ペンタジエニル、３－（１，４－ペンタジエニル）、エチニル、１－及び３－プロピニル、３－ブチニル、ならびにより高次のホモログ及び異性体が含まれる。
用語「アルキレン」は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－及び－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２－によって例示されるように、アルカン（直鎖及び分岐状アルカンを含む）に由来する二価ラジカルを意味する。
用語「シクロアルキル」、「炭素環式」、または「炭素環」は、３～２０個の全体の環原子数を有する炭化水素環系（例えば、３～２０員シクロアルキルは、３～２０個の環原子を有するシクロアルキルであり、またはＣ３－２０シクロアルキルは、３～２０個の炭素環原子を有するシクロアルキルである）を指し、３～５員シクロアルキルの場合は完全飽和であるか、または環頂点間に１つ以下の二重結合を有し、６員以上のシクロアルキルの場合は完全飽和であるか、または環頂点間に２つ以下の二重結合を有する。本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」、「炭素環式」、または「炭素環」はまた、二環式、多環式及びスピロ環式炭化水素環系、例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ピナン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、アダマンタン、ノルボレン、スピロ環式Ｃ５－１２アルカン等を指すことを意味する。本明細書で使用される場合、用語「アルケニル」、「アルキニル」、「シクロアルキル」、「炭素環」、及び「炭素環式」は、そのモノ及びポリハロゲン化バリアントを含むことを意味する。
用語「ヘテロシクロアルキル」、「複素環式」、または「複素環」は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～１０個のヘテロ原子を含有する３～２０個の環原子（例えば、３～２０員ヘテロシクロアルキルは、３～２０個の環原子を有するヘテロシクロアルキルラジカルであり、Ｃ２－１９ヘテロシクロアルキルは、炭素である２～１９個の環原子を有する３～１０個の環原子を有するヘテロシクロアルキルである）を有する全体を有する飽和または部分的に不飽和の環系ラジカルであって、環原子として、窒素及び硫黄原子が任意に酸化されており、窒素原子（複数可）が任意に四級化されているものを指す。別途記述されない限り、「ヘテロシクロアルキル」、「複素環式」、または「複素環」の環は、単環式、二環式、スピロ環式または多環式環系であり得る。「ヘテロシクロアルキル」、「複素環式」、または「複素環」の環の非限定的な例には、ピロリジン、ピペリジン、Ｎ－メチルピペリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタリミド、ピペリジン、ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、１，４－ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン－Ｓ－オキシド、チオモルホリン－Ｓ，Ｓ－オキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、３－ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジン、トロパン、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン、（１Ｒ，５Ｓ）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン、（１ｓ，４ｓ）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン、（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．２］オクタン等が含まれる。「ヘテロシクロアルキル」、「複素環式」、または「複素環」基は、１つ以上の環炭素またはヘテロ原子を介して分子の残部に結合され得る。「ヘテロシクロアルキル」、「複素環式」、または「複素環」には、そのモノ及びポリハロゲン化バリアントが含まれ得る。
用語「アルコキシ」、及び「アルキルチオ」は、それらの従来の意味で使用され、酸素原子（「オキシ」）またはチオ基を介して分子の残部に結合したそれらのアルキル基を指し、そのモノ及びポリハロゲン化バリアントをさらに含む。
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、それら自体でまたは別の置換基の一部として、別途記述されない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を指す。用語「（ハロ）アルキル」は、「アルキル」及び「ハロアルキル」置換基の療法を含むことを意味する。また、用語「ハロアルキル」は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、用語「Ｃ１－４ハロアルキル」は、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、４－クロロブチル、３－ブロモプロピル、ジフルオロメチル等を含むことを意味する。
用語「アリール」は、１つ以上の基に縮合されているかどうかにかかわらず、６～１４個の炭素原子を有する炭素環式芳香族基を意味する。アリール基の例には、別途記述されない限り、フェニル、ナフチル、ビフェニル等が含まれる。
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～５個のヘテロ原子を含有するアリール環（複数可）であって、窒素及び硫黄原子が任意に酸化されており、窒素原子（複数可）が任意に四級化されているものを指す。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残部に結合され得る。ヘテロアリール基の例には、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミンジニル、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニル、フタラジニル、ベンゾトリアジニル、プリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジン、ベンゾチアキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プテリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリル、チエニル等が含まれる。
サッカリドという用語には、単糖、二糖及び三糖が含まれる。その用語には、グルコース、スクロースフルクトース、ガラクトース及びリボース、ならびにデオキシ糖、例えば、デオキシリボース及びアミノ糖、例えば、ガラクトサミンが含まれる。サッカリド誘導体は、国際特許出願公開番号ＷＯ９６／３４００５及び９７／０３９９５に記載されているように好都合に調製され得る。サッカリドは、エーテル結合、チオエーテル結合（例えば、Ｓ－グリコシド）、アミン窒素（例えば、Ｎ－グリコシド）、または炭素－炭素結合（例えば、Ｃ－グリコシド）を介して式Ｉの化合物の残部に好都合に連結され得る。一実施形態では、サッカリドは、エーテル結合を介して式Ｉの化合物の残部に好都合に連結され得る。一実施形態では、サッカリドという用語には、式：
Figure 2023548295000003
 （式中、
Ｘは、ＮＲ３であり、Ｙは、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、－ＳＯ２Ｒ５、及び－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から選択され；またはＸは、－（Ｃ＝Ｏ）－であり、Ｙは、ＮＲ８Ｒ９であり；
Ｒ３は、水素または（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、ハロ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ及び（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の基で任意に置換されている水素、（Ｃ１－Ｃ８）アルキル、（Ｃ１－Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ８）アルコキシ及び（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０は、－ＯＨ、－ＮＲ８Ｒ９または－Ｆであり；
Ｒ１１は、－ＯＨ、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｆまたはハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ及び（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の基で任意に置換された５員複素環である）
の基が含まれる。別の実施形態では、サッカリドは、
Figure 2023548295000004
 からなる群から選択され得る。
別の実施形態では、サッカリドは、
Figure 2023548295000005
 であり得る。
用語「動物」には、哺乳動物種、例えば、ヒト、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ハムスター、モルモット、ウサギ、家畜等が含まれる。
一実施形態では、非ロック核酸（ＵＮＡ）は、以下の式：
Figure 2023548295000006
 （式中、Ｂは、核酸塩基である）を有する。一実施形態では、Ｂは、非天然核酸塩基である。一実施形態では、Ｂは、天然核酸塩基である。一実施形態では、Ｂは、プリンまたはピリミジンを含む核酸塩基である。一実施形態では、Ｂは、
Figure 2023548295000007
 （式中、
Ｒ１ｂは、Ｈ、Ｍｅ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＭｅ、ＮＯ２、ＮＨＯＨ、ＮＨＯＭｅ、ＮＨＮＨ２、Ｃ＝ＯＮＨ２、Ｃ１－Ｃ８アルキル、及び５または６員ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ２ｂは、Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、Ｃ＝ＯＮＨ２、Ｃ１－Ｃ８アルキル、及び５または６員ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ３ｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｓ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＭｅ、ＮＯ２、ＮＨＯＨ、ＮＨＯＭｅ、ＮＨＮＨ２、Ｃ＝ＯＮＨ２、Ｃ１－Ｃ８アルキル、及び５または６員ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４ｂは、Ｈ、ＮＨ２及びＣ１－Ｃ８アルキルからなる群から選択され；
Ｘｂは、ＮＲ２ｂ、ＯまたはＳである）
から選択される核酸塩基である。
一実施形態では、Ｂは、アデニン（Ａ）、シトシン（Ｃ）、グアニン（Ｇ）及びウラシル（Ｕ）から選択される。
用語「塩」には、任意のアニオン性及びカチオン性複合体、例えば、陽イオン性脂質と１つ以上のアニオンとの間に形成された複合体が含まれる。アニオンの非限定的な例には、無機及び有機アニオン、例えば、水素化物、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、シュウ酸塩（例えば、ヘミシュウ酸塩）、リン酸塩、ホスホン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、酸化物、カルボン酸塩、重炭酸塩、硝酸塩、亜硝酸塩、窒化物、亜硫酸水素塩、硫化物、亜硫酸塩、重硫酸塩、硫酸塩、チオ硫酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、アクリル酸塩、ポリアクリル酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、イタコン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、チグリン酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩、ポリメタクリル酸塩、過塩素酸塩、塩素酸塩、亜塩素酸塩、次亜塩素酸塩、臭素酸塩、次亜臭素酸塩、ヨウ素酸塩、アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、ヒ酸塩、亜ヒ酸塩、クロム酸塩、二クロム酸塩、シアン化物、シアン酸塩、チオシアン酸塩、水酸化物、過酸化物、過マンガン酸塩、及びそれらの混合物が含まれる。特定の実施形態では、本明細書で開示されるカチオン性脂質の塩は、結晶性塩である。
用語「アシル」には、任意のアルキル、アルケニル、またはアルキニルであって、結合点における炭素が、以下に定義されるオキソ基で置換されているものが含まれる。以下は、アシル基の非限定的な例である：－Ｃ（＝Ｏ）アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）アルケニル、及び－Ｃ（＝Ｏ）アルキニル。
用語「膜融合性」は、脂質粒子、例えば、ＳＮＡＬＰが細胞の膜と融合する能力を指す。膜は、形質膜または細胞小器官、例えば、エンドソーム、核等を取り囲む膜のいずれかであり得る。
本明細書で使用される場合、用語「水溶液」は、全体的に、または部分的に、水を含む組成物を指す。
本明細書で使用される場合、用語「有機脂質溶液」は、全体的に、または部分的に、脂質を有する有機溶媒を含む組成物を指す。
「遠位部位」は、本明細書で使用される場合、物理的に隔てられた部位を指し、隣接する毛細血管床に限定されないが、生体全体に広く分布した部位を含む。
核酸－脂質粒子、例えば、ＳＮＡＬＰに関して「血清安定」は、粒子が、遊離ＤＮＡまたはＲＮＡを有意に分解するであろう血清またはヌクレアーゼアッセイへの曝露後に有意に分解されないことを意味する。好適なアッセイには、例えば、標準的な血清アッセイ、ＤＮＡｓｅアッセイ、またはＲＮＡｓｅアッセイが含まれる。
「全身送達」は、本明細書で使用される場合、生体内でのｓｉＲＮＡ等の活性剤の広い生体内分布をもたらす脂質粒子の送達を指す。いくつかの投与技術は、所定の薬剤の全身送達につながり得るが、そうでないものものある。全身送達は、薬剤の有用な、好ましくは治療的な量が身体のほとんどの部分に曝露されることを意味する。広範な生体内分布を得るために、薬剤が投与部位から遠位の疾患部位に到達する前に、（初回通過器官（肝臓、肺等）または迅速な非特異的細胞結合等により）迅速な分解またはクリアランスを受けないような血中寿命が一般に必要とされる。脂質粒子の全身送達は、例えば、静脈内、皮下、及び腹腔内を含む当該技術分野で公知の任意の手段によるものであり得る。好ましい実施形態では、脂質粒子の全身送達は、静脈内送達によるものである。
「局所送達」は、本明細書で使用される場合、生体内の標的部位へのｓｉＲＮＡ等の活性剤の直接的な送達を指す。例えば、薬剤は、疾患部位、他の標的部位、または標的器官、例えば、肝臓、心臓、膵臓、腎臓等への直接注射によって直接送達され得る。
脂質：ｓｉＲＮＡの比を記載するために本明細書で使用される場合、用語「脂質」は、粒子中の総脂質を指す。
キラル中心を有する本発明の化合物は、光学的に活性な形態及びラセミ形態で存在し、単離され得ることが当業者によって理解される。いくつかの化合物は、結晶多形性を示し得る。本発明には、本発明の化合物のラセミ体、光学活性体、結晶多形体もしくは立体異性体、またはこれらの混合物のうち、本明細書に記載されている有用な特性を有するあらゆるものが含まれることを理解すべきであり、（例えば、再結晶化技法による、ラセミ体の分割によって、光学活性のある出発物質からの合成によって、キラル合成によって、またはキラル固定相を用いたクロマトグラフ分離によって）光学活性体を調製する方法は、当該技術分野において周知である。
本明細書における化合物の式における結合が、立体化学的ではない形式（例えば、平面）で描かれている場合、その結合が結合している原子には、すべての立体化学的な可能性が含まれる。別途具体的に記述されない限り、本明細書における化合物の式における結合が、定義された立体化学的形式（例えば、太線、太線のくさび、破線または破線のくさび）で描かれている場合、立体化学的結合が結合している原子は、示される絶対立体異性体に富むことが理解されるべきである。一実施形態では、化合物は、少なくとも５１％が、示されている絶対立体異性体であり得る。別の実施形態では、化合物は、少なくとも６０％が、示されている絶対立体異性体であり得る。別の実施形態では、化合物は、少なくとも８０％が、示されている絶対立体異性体であり得る。別の実施形態では、化合物は、少なくとも９０％が、示されている絶対立体異性体であり得る。別の実施形態では、化合物は、少なくとも９５％が、示されている絶対立体異性体であり得る。別の実施形態では、化合物は、少なくとも９９％が、示されている絶対立体異性体であり得る。
本明細書で別途記述されない限り、用語「約」は、値または値の範囲に関連して使用される場合、記述された値または値の範囲のプラスまたはマイナス５％を意味する。
ｓｉＲＮＡ分子の生成
ｓｉＲＮＡは、いくつかの形態で提供され得、例えば、１つ以上の単離された小分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）二重鎖としての形態か、より長い二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）としての形態か、またはＤＮＡプラスミド中の転写カセットから転写されたｓｉＲＮＡもしくはｄｓＲＮＡとしての形態が含まれる。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、酵素的にまたは部分的／全体的有機合成によって生成され得、修飾されたリボヌクレオチドは、ｉｎ ｖｉｔｒｏ酵素的合成または有機合成によって導入され得る。所定の例では、各鎖は、化学的に調製される。ＲＮＡ分子を合成する方法は、当該技術分野で知られており、例えば、Ｖｅｒｍａ及びＥｃｋｓｔｅｉｎ（１９９８）に記載されるまたは本明細書に記載される化学的合成方法である。少なくとも１つのＵＮＡを有するｓｉＲＮＡを含むｓｉＲＮＡ、及びそのコンジュゲートは、例えば、国際公開番号ＷＯ２０１７／１７７３２６及びＷＯ２０１８／１９１２７８に記載の方法を使用して調製され得る。
ＲＮＡの単離、ＲＮＡの合成、核酸のハイブリダイズ、ｃＤＮＡライブラリの作製及びスクリーニング、ならびにＰＣＲの実施のための方法は、当該技術分野に周知であり（例えば、Ｇｕｂｌｅｒ ａｎｄ Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｇｅｎｅ，２５：２６３－２６９（１９８３）；Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．（上掲）；Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．（上掲）を参照されたい）、ＰＣＲ法も同様である（米国特許第４，６８３，１９５号及び同第４，６８３，２０２号；ＰＣＲ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ（Ｉｎｎｉｓ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ，１９９０）を参照されたい）。発現ライブラリもまた、当業者に周知である。本発明における一般的な使用方法を開示するさらなる基本的な文書には、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（２ｎｄ ｅｄ．１９８９）；Ｋｒｉｅｇｌｅｒ，Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ ａｎｄ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（１９９０）；及びＣｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，１９９４）が含まれる。これらの参照文献の開示は、あらゆる目的のためにそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
典型的には、ｓｉＲＮＡは、化学的に合成される。本発明のｓｉＲＮＡ分子を含むオリゴヌクレオチドは、Ｕｓｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０９：７８４５（１９８７）；Ｓｃａｒｉｎｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，１８：５４３３（１９９０）；Ｗｉｎｃｏｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，２３：２６７７－２６８４（１９９５）；及びＷｉｎｃｏｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏ．，７４：５９（１９９７）に記載のもの等の、当該技術分野で既知の様々な技術のいずれかを使用して合成され得る。オリゴヌクレオチドの合成は、５’末端におけるジメトキシトリチル及び３’末端におけるホスホルアミダイト等の一般的な核酸保護基及びカップリング基を利用する。非限定的な例として、小スケールの合成は、０．２μｍｏｌスケールのプロトコルを使用してＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ合成装置で行われ得る。代替的には、０．２μｍｏｌスケールでの合成は、Ｐｒｏｔｏｇｅｎｅ（Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，ＣＡ）製の９６ウェルプレート合成装置で実施され得る。しかしながら、より大きなまたはより小さなスケールの合成も本発明の範囲内である。オリゴヌクレオチド合成のための好適な試薬、ＲＮＡ脱保護のための方法、及びＲＮＡ精製のための方法は、当業者に知られている。
ｓｉＲＮＡ分子は、２つの異なるオリゴヌクレオチドから構築され得、その場合、一方のオリゴヌクレオチドはセンス鎖であり、他方はｓｉＲＮＡのアンチセンス鎖を含む。例えば、各鎖は、別々に合成され、合成及び／または脱保護後にハイブリダイゼーションまたはライゲーションによって互いに接続され得る。
本発明の実施形態
本発明の１つの態様は、発明の概要において示される式Ｉの化合物、またはその塩である。
一実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（Ｈ）（３－ｐ）（Ｌ３－サッカリド）ｐ（式中、各Ｌ３は、独立して、連結基であり；ｐは、１、２、または３であり；サッカリドは、単糖または二糖である）である。
一実施形態では、サッカリドは、
Figure 2023548295000008
 （式中、
Ｘは、ＮＲ３であり、Ｙは、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、－ＳＯ２Ｒ５、及び－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から選択され；またはＸは、－（Ｃ＝Ｏ）－であり、Ｙは、ＮＲ８Ｒ９であり；
Ｒ３は、水素または（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、ハロ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ及び（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の基で任意に置換されている水素、（Ｃ１－Ｃ８）アルキル、（Ｃ１－Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ８）アルコキシ及び（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０は、－ＯＨ、－ＮＲ８Ｒ９または－Ｆであり；
Ｒ１１は、－ＯＨ、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｆまたはハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ及び（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の基で任意に置換された５員複素環である）；
またはその塩である。
一実施形態では、サッカリドは、
Figure 2023548295000009
 及びそれらの塩からなる群から選択される。
一実施形態では、サッカリドは、
Figure 2023548295000010
 である。
一実施形態では、各Ｌ３は、独立して、０～５０個の炭素原子を有する二価の分岐状または非分岐状の飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、炭化水素鎖における炭素原子の１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）は、－Ｏ－、－ＮＲＸ－、－ＮＲＸ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲＸ－または－Ｓ－によって任意に置き換えられており、ＲＸは、水素または（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり、炭化水素鎖は、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１－Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシから選択される１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）の置換基で任意に置換されている。
一実施形態では、各Ｌ３は、独立して、１～２０個の炭素原子を有する二価の分岐状または非分岐状の飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、炭化水素鎖における炭素原子の１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）は、－Ｏ－、－ＮＲＸ－、－ＮＲＸ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲＸ－または－Ｓ－によって任意に置き換えられており、ＲＸは、水素または（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり、炭化水素鎖は、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１－Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシから選択される１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）の置換基で任意に置換されている。
一実施形態では、Ｌ３は、
Figure 2023548295000011
 またはその塩である。
一実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023548295000012
 またはその塩である。
一実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023548295000013
 （式中、Ｇは、－ＮＨ－または－Ｏ－であり；
ＲＣは、水素、（Ｃ１－Ｃ８）アルキル、（Ｃ１－Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ３－Ｃ２０）シクロアルキル、（Ｃ３－Ｃ２０）複素環、アリール、ヘテロアリール、単糖、二糖または三糖であり；シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール及びサッカリドは、ハロ、カルボキシル、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ及び（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の基で任意に置換されている）；
またはその塩である。
一実施形態では、ＲＣは、
Figure 2023548295000014
 である。
一実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023548295000015
 である。
一実施形態では、ＲＣは、
Figure 2023548295000016
 である。
一実施形態では、Ｇは、－ＮＨ－である。
一実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023548295000017
 である。
一実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023548295000018
 （式中、各ＲＤは、独立して、水素、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ９－Ｃ２０）アルキルシリル、（ＲＷ）３Ｓｉ－、（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、テトラヒドロピラニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルカノイル、ベンゾイル、アリール（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、ＴＭＴｒ（トリメトキシトリチル）、ＤＭＴｒ（ジメトキシトリチル）、ＭＭＴｒ（モノメトキシトリチル）、及びＴｒ（トリチル）からなる群から選択され；
各ＲＷは、独立して、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル及びアリールからなる群から選択される）
である。
一実施形態では、連結基Ｌ１及びＬ２は、独立して、１～５０個の炭素原子を有する二価の分岐状または非分岐状の飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、炭化水素鎖における炭素原子の１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）は、－Ｏ－、－ＮＲＸ－、－ＮＲＸ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲＸ－または－Ｓ－によって任意に置き換えられており、ＲＸは、水素または（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり、炭化水素鎖は、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１－Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシから選択される１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）の置換基で任意に置換されている。
一実施形態では、Ｌ１及びＬ２は、独立して、１～２０個の炭素原子を有する二価の分岐状または非分岐状の飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、炭化水素鎖における炭素原子の１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）は、－Ｏ－、－ＮＲＸ－、－ＮＲＸ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲＸ－または－Ｓ－によって任意に置き換えられており、ＲＸは、水素または（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり、炭化水素鎖は、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１－Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシから選択される１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）の置換基で任意に置換されている。
一実施形態では、Ｌ１及びＬ２は、独立して、１～１４個の炭素原子を有する二価の分岐状または非分岐状の飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、炭化水素鎖における炭素原子の１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）は、－Ｏ－、－ＮＲＸ－、－ＮＲＸ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲＸ－または－Ｓ－によって任意に置き換えられており、ＲＸは、水素または（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり、炭化水素鎖は、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１－Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシから選択される１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）の置換基で任意に置換されている。
一実施形態では、Ｌ１は、－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ－、－ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－、－ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ－、または－ＮＨ－（ＳＯ２）－を介してＲ１に接続されている。
一実施形態では、Ｌ２は、－Ｏ－を介してＲ２に接続されている。
一実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2023548295000019
 からなる群から選択される。
一実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2023548295000020
 及びそれらの塩からなる群から選択される。
一実施形態では、Ｌ２は、－ＣＨ２－Ｏ－または－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、以下の式（ＩＩａ）：
Figure 2023548295000021
 （式中、
各Ｄは、独立して、
Figure 2023548295000022
 及び－Ｎ＝からなる群から選択される）；
またはその塩を有する。
一実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物は、
Figure 2023548295000023
 （式中、
Ｑ１は、水素であり、Ｑ２は、Ｒ２であり；またはＱ１は、Ｒ２であり、Ｑ２は、水素であり；
Ｚは、－Ｌ１－Ｒ１である）；
及びそれらの塩からなる群から選択される。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、以下の式（ＩＩＩｂ）：
Figure 2023548295000024
 （式中、
各Ｄは、独立して、
Figure 2023548295000025
 及び－Ｎ＝からなる群から選択され；
各ｍは、独立して、１または２である）；またはそれらの塩からなる群から選択される。
一実施形態では、式Ｉｂの化合物は、
Figure 2023548295000026
 （式中、
Ｑ１は、水素であり、Ｑ２は、Ｒ２であり；またはＱ１は、Ｒ２であり、Ｑ２は、水素であり；
Ｚは、－Ｌ１－Ｒ１である）；
及びそれらの塩からなる群から選択される。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、以下の式（ＩＩｃ）：
Figure 2023548295000027
 （式中、Ｅは、－Ｏ－または－ＣＨ２－であり；
ｎは、０、１、２、３、及び４からなる群から選択され；
ｎ１及びｎ２は、それぞれ独立して、０、１、２、及び３からなる群から選択される）；
またはそれらの塩からなる群から選択される。
所定の実施形態では、式（ＩＩｃ）の化合物は、
Figure 2023548295000028
 （式中、Ｚは、－Ｌ１－Ｒ１である）；
及びそれらの塩からなる群から選択される。
一実施形態では、－Ａ－Ｌ２－Ｒ２部位は、
Figure 2023548295000029
 （式中、
Ｑ１は、水素であり、Ｑ２は、Ｒ２であり；またはＱ１は、Ｒ２であり、Ｑ２は、水素であり；
各ｑは、独立して、０、１、２、３、４または５である）；
またはそれらの塩からなる群から選択される。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
Figure 2023548295000030
Figure 2023548295000031
 及びそれらの塩からなる群から選択される。
一実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023548295000032
 （式中、ＲＳは、
Figure 2023548295000033
 であり；
ｎは、２、３、または４であり；
ｘは、１または２である）
からなる群から選択される。
一実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2023548295000034
 からなる群から選択される。
一実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2023548295000035
 からなる群から選択される。
一実施形態では、Ａは、非存在、フェニル、ピロリジニル、またはシクロペンチルである。
一実施形態では、Ｌ２は、ヒドロキシで任意に置換されたＣ１－４アルキレン－Ｏ－である。
一実施形態では、Ｌ２は、－ＣＨ２Ｏ－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、または－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｏ－である。
一実施形態では、各ＲＡは、独立して、ヒドロキシまたはヒドロキシルで任意に置換されたＣ１－８アルキルである。
一実施形態では、各ＲＡは、独立して、ヒドロキシ、メチル及び－ＣＨ２ＯＨからなる群から選択される。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、以下の式（ＩＩｇ）：
Figure 2023548295000036
 （式中、Ｂは、－Ｎ－または－ＣＨ－であり；
Ｌ１は、非存在または－ＮＨ－であり；
Ｌ２は、ヒドロキシルまたはハロで任意に置換されたＣ１－４アルキレン－Ｏ－であり；
ｎは、０、１、または２である）；
またはその塩を有する。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、以下の式（ＩＩｇ）：
Figure 2023548295000037
 （式中、Ｂは、－Ｎ－または－ＣＨ－であり；
Ｌ１は、非存在または－ＮＨ－であり；
Ｌ２は、ヒドロキシルまたはハロで任意に置換されたＣ１－４アルキレン－Ｏ－であり；
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、または７である）；
またはその塩を有する。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、以下の式（ＩＩｇ）：
Figure 2023548295000038
 （式中、Ｂは、－Ｎ－または－ＣＨ－であり；
Ｌ１は、非存在または－ＮＨ－であり；
Ｌ２は、ヒドロキシルまたはハロで任意に置換されたＣ１－４アルキレン－Ｏ－であり；
ｎは、０、１、２、３、または４である）；
またはその塩を有する。
一実施形態では、式（ＩＩｇ）の化合物は、
Figure 2023548295000039
 （式中、Ｒ’は、Ｃ１－９アルキル、Ｃ２－９アルケニルまたはＣ２－９アルキニルであり；Ｃ１－９アルキル、Ｃ２－９アルケニルまたはＣ２－９アルキニルは、ハロまたはヒドロキシルで任意に置換されている）；
及びそれらの塩からなる群から選択される。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、
Figure 2023548295000040
 及びそれらの塩からなる群から選択される。
一実施形態では、式Ｉの化合物またはその塩は、
Figure 2023548295000041
Figure 2023548295000042
Figure 2023548295000043
Figure 2023548295000044
 からなる群から選択される。
一実施形態では、式Ｉの化合物またはその塩は、
Figure 2023548295000045
Figure 2023548295000046
Figure 2023548295000047
Figure 2023548295000048
 またはそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、
Figure 2023548295000049
 またはその薬学的に許容可能な塩である。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、
Figure 2023548295000050
 またはその薬学的に許容可能な塩である。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、
Figure 2023548295000051
 またはその薬学的に許容可能な塩である。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、
Figure 2023548295000052
 または薬学的に許容可能な塩である。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、
Figure 2023548295000053
 またはその薬学的に許容可能な塩である。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、
Figure 2023548295000054
 またはその薬学的に許容可能な塩である。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、
Figure 2023548295000055
 またはその薬学的に許容可能な塩である。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、
Figure 2023548295000056
 またはその薬学的に許容可能な塩である。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、
Figure 2023548295000057
 またはその薬学的に許容可能な塩である。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、
Figure 2023548295000058
 またはその薬学的に許容可能な塩である。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、
Figure 2023548295000059
 またはその薬学的に許容可能な塩である。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、
Figure 2023548295000060
 またはその薬学的に許容可能な塩である。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、
Figure 2023548295000061
 またはその薬学的に許容可能な塩である。
一実施形態では、本発明は、式：
Figure 2023548295000062
 の化合物またはその塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、式：
Figure 2023548295000063
 の化合物またはその塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、式：
Figure 2023548295000064
 （式中、
Ｌ１は、非存在または連結基であり；
Ｌ２は、非存在または連結基であり；
Ｒ２は、以下の式：
Figure 2023548295000065
 （式中、Ｂは、核酸塩基である）の少なくとも１つの非ロック核酸（ＵＮＡ）を含むｓｉＲＮＡ分子であり；
環Ｅは、二価であり、
Figure 2023548295000066
 （式中、
各Ｒ’は、独立して、Ｃ１－９アルキル、Ｃ２－９アルケニルまたはＣ２－９アルキニルであり；Ｃ１－９アルキル、Ｃ２－９アルケニルまたはＣ２－９アルキニルは、ハロまたはヒドロキシルで任意に置換されており；
＊で記された原子価は、Ｌ１に結合されており、またはＬ１が非存在である場合、Ｒ１に結合されており；
＊＊で記された原子価は、Ｌ２に結合されており、またはＬ２が非存在である場合、Ｒ２に結合されている）
からなる群から選択される）；
またはそれらの塩からなる群から選択される。
一実施形態では、Ｌ１及びＬ２は、独立して、１～５０個の炭素原子を有する二価の分岐状または非分岐状の飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、炭化水素鎖における炭素原子の１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）は、－Ｏ－、－ＮＲＸ－、－ＮＲＸ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲＸ－または－Ｓ－によって任意に置き換えられており、ＲＸは、水素または（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり、炭化水素鎖は、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１－Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている。
一実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2023548295000067
 またはそれらの塩からなる群から選択される。
一実施形態では、Ｌ１は、－Ｏ－、－Ｓ－、－（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ－、－ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）、－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－、－ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ－、または－ＮＨ－（ＳＯ２）－からなる群から選択される連結を介してＢ１に接続されている。
一実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2023548295000068
 からなる群から選択される。
一実施形態では、Ｌ２は、－Ｏ－を介してＲ２に接続されている。
一実施形態では、Ｌ２は、ヒドロキシで任意に置換されたＣ１－４アルキレン－Ｏ－である。
一実施形態では、Ｌ２は、非存在である。
一実施形態では、本発明は、化合物
Figure 2023548295000069
 またはその塩（式中、Ｒ２は、核酸である）を提供する。
本発明の１つの態様は、式Ｉの化合物、及び薬学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物である。
本発明の別の態様は、二本鎖ｓｉＲＮＡを動物の肝臓に送達するための方法であって、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を動物に投与することを含む、方法である。
本発明の別の態様は、動物における疾患または障害（例えば、肝臓疾患またはウイルス感染症、例えば、Ｂ型肝炎ウイルス感染症）を処置するための方法であって、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を動物に投与することを含む、方法である。
本発明の所定の実施形態は、医学的療法において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
本発明の所定の実施形態は、動物における疾患または障害（例えば、肝臓疾患またはウイルス感染症、例えば、Ｂ型肝炎ウイルス感染症）の予防的または治療的処置のための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
本発明の所定の実施形態は、動物における疾患または障害（例えば、肝臓疾患またはウイルス感染症、例えば、Ｂ型肝炎ウイルス感染症）を処置するための薬品を調製するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
所定の実施形態では、動物は、哺乳動物、例えば、ヒト（例えば、ＨＢＶ感染患者）である。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、以下の式（Ｉｄ）：
Figure 2023548295000070
 （式中、
Ｒ１ｄは、
Figure 2023548295000071
 から選択され、
Ｘｄは、Ｃ２－１０アルキレンであり；
ｎｄは、０または１であり；
Ｒ２ｄは、以下の式：
Figure 2023548295000072
 （式中、Ｂは、核酸塩基である）の少なくとも１つの非ロック核酸（ＵＮＡ）を含むｓｉＲＮＡ分子であり、表１の二本鎖ｓｉＲＮＡから選択され；
Ｒ３ｄは、Ｈ、保護基、固体支持体に対する共有結合、または固体支持体に結合した連結基に対する結合である）
を有する。
一実施形態では、Ｒ３ｄには、式Ｉｄの化合物の残部を固体支持体に接続する連結基が含まれる。連結基の特質は、化合物が式Ｉｄの化合物（式中、Ｒ２ｄは、以下の式：
Figure 2023548295000073
 （式中、Ｂは、核酸塩基である）の少なくとも１つの非ロック核酸（ＵＮＡ）を含むｓｉＲＮＡである）を調製するための好適な中間体であることを条件として、重要ではない。
一実施形態では、Ｒ３ｄにおけるリンカーは、約２０ダルトン～約１，０００ダルトンの分子量を有する。
一実施形態では、Ｒ３ｄにおけるリンカーは、約２０ダルトン～約５００ダルトンの分子量を有する。
一実施形態では、Ｒ３ｄにおけるリンカーは、固体支持体を式Ｉの化合物の残部から約５オングストローム～約４０オングストローム（両端を含む）の長さ離間させる。
一実施形態では、Ｒ３ｄにおけるリンカーは、２～１５個の炭素原子を有する二価の分岐状または非分岐状の飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、炭素原子の１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）は、（－Ｏ－）または（－Ｎ（Ｈ）－）によって任意に置き換えられており、鎖は、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１－Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシから選択される１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）の置換基で炭素上で任意に置換されている。
一実施形態では、Ｒ３ｄにおけるリンカーは、２～１０個の炭素原子を有する二価の分岐状または非分岐状の飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、炭素原子の１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）は、（－Ｏ－）または（－Ｎ（Ｈ）－）によって任意に置き換えられており、鎖は、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１－Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシから選択される１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）の置換基で炭素上で任意に置換されている。
一実施形態では、Ｒ３ｄにおけるリンカーは、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）－である。
一実施形態では、Ｒ１ｄは、
Figure 2023548295000074
 である。
一実施形態では、Ｒ１ｄは、
Figure 2023548295000075
 である。
一実施形態では、Ｘｄは、Ｃ８アルキレンである。
一実施形態では、ｎｄは、０である。
一実施形態では、Ｒ３ｄは、Ｈである。
別の実施形態では、（Ｉｄ）の化合物またはその塩は、
Figure 2023548295000076
 及びそれらの塩からなる群から選択される。
本発明の別の態様は、動物における疾患または障害（例えば、ウイルス感染症、例えば、Ｂ型肝炎ウイルス感染症）を処置するための方法であって、式（Ｉｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を動物に投与することを含む、方法である。
本発明の所定の実施形態は、医学的療法において使用するための式（Ｉｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
本発明の所定の実施形態は、動物における疾患または障害（例えば、ウイルス感染症、例えば、Ｂ型肝炎ウイルス感染症）の予防的または治療的処置のための式（Ｉｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
本発明の所定の実施形態は、動物における疾患または障害（例えば、ウイルス感染症、例えば、Ｂ型肝炎ウイルス感染症）を処置するための薬品を調製するための式（Ｉｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
所定の実施形態では、動物は、哺乳動物、例えば、ヒト（例えば、ＨＢＶ感染患者）である。
本発明はまた、式（Ｉｄ）の化合物を調製するために有用である本明細書に開示される合成中間体及び方法を提供する。例えば、本発明には、式Ｉｅの中間体化合物：
Figure 2023548295000077
 またはその塩（式中、
Ｒ１ｄは、
Figure 2023548295000078
 から選択され、
Ｘｄは、Ｃ２－８アルキレンであり；
ｎｄは、０または１であり；
Ｐｇ１は、Ｈまたは好適な保護基であり；
Ｒ３ｄは、Ｈ、保護基、固体支持体に対する共有結合、または固体支持体に結合した連結基に対する結合である）
が含まれる。
一実施形態では、Ｐｇ１は、ＴＭＴｒ（トリメトキシトリチル）、ＤＭＴｒ（ジメトキシトリチル）、ＭＭＴｒ（モノメトキシトリチル）、またはＴｒ（トリチル）である。
本発明はまた、本明細書に記載される式（Ｉｄ）の化合物を調製するための方法であって、式（Ｉｅ）の対応する化合物：
Figure 2023548295000079
 （式中、
Ｘｄは、Ｃ２－８アルキレンであり；
ｎｄは、０または１であり；
Ｐｇ１は、Ｈであり；
Ｒ３ｄは、固体支持体に対する共有結合または固体支持体に結合した連結基に対する結合である）を固相核酸合成条件に供して式Ｉｄの対応する化合物（式中、Ｒ２ｄは、以下の式：
Figure 2023548295000080
 （式中、Ｂは、核酸塩基である）の少なくとも１つの非ロック核酸（ＵＮＡ）を含むｓｉＲＮＡ分子である）を提供することを含む、方法を提供する。
一実施形態では、方法は、化合物を固体支持体から除去して式Ｉｄの対応する化合物（式中、Ｒ３ｄは、Ｈである）を提供することをさらに含む。
一実施形態では、化合物は、式Ｉｄの化合物：
Figure 2023548295000081
 またはその塩（式中、
Ｒ１ｄは、
Figure 2023548295000082
 から選択され、
Ｘｄは、Ｃ２－１０アルキレンであり；
Ｎｄは、０または１であり；
Ｒ２ｄは、以下の式：
Figure 2023548295000083
 （式中、Ｂは、核酸塩基である）の少なくとも１つの非ロック核酸を含むｓｉＲＮＡ分子であり；
Ｒ３ｄは、Ｈ、保護基、固体支持体に対する共有結合、または固体支持体に結合した連結基に対する結合である）
ではない。
一実施形態では、化合物は、式Ｉｅの化合物：
Figure 2023548295000084
 またはその塩（式中、
Ｒ１ｄは、
Figure 2023548295000085
 から選択され、
Ｘｄは、Ｃ２－８アルキレンであり；
ｎｄは、０または１であり；
Ｐｇ１は、Ｈまたは好適な保護基であり；
Ｒ３ｄは、Ｈ、保護基、固体支持体に対する共有結合、または固体支持体に結合した連結基に対する結合）
ではない。
一実施形態では、Ｒ３ｄは、Ｈである。
一実施形態では、Ｒ３ｄは、固体支持体に対する共有結合である。
一実施形態では、Ｒ３ｄは、固体支持体に結合した連結基に対する結合であり、連結基は、２～１５個の炭素原子を有する二価の分岐状または非分岐状の飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、炭素原子の１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）は、（－Ｏ－）または（－Ｎ（Ｈ）－）によって任意に置き換えられており、鎖は、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１－Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシから選択される１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）の置換基で炭素上で任意に置換されている。
一実施形態では、Ｒ３ｄは、固体支持体に結合した連結基に対する結合であり、連結基は、２～１０個の炭素原子を有する二価の分岐状または非分岐状の飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、炭素原子の１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）は、（－Ｏ－）または（－Ｎ（Ｈ）－）によって任意に置き換えられており、鎖は、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１－Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシから選択される１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）の置換基で炭素上で任意に置換されている。
一実施形態では、Ｒ３ｄは、固体支持体に結合した連結基に対する結合であり、連結基は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）－である。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2023548295000086
 （式中、
Ｒ１は、Ｈまたは合成活性化基であり；
Ｌ１は、非存在または連結基であり；
Ｌ２は、非存在または連結基であり；
Ｒ２は、以下の式：
Figure 2023548295000087
 （式中、Ｂは、核酸塩基である）の少なくとも１つの非ロック核酸を含むｓｉＲＮＡ分子であり；
環Ａは、非存在、３～２０員シクロアルキル、５～２０員アリール、５～２０員ヘテロアリール、または３～２０員ヘテロシクロアルキルであり；
各ＲＡは、独立して、水素、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－Ｃ１－２アルキル－ＯＲＢ、Ｃ１－１０アルキルＣ２－１０アルケニル、及びＣ２－１０アルキニルからなる群から選択され；Ｃ１－１０アルキルＣ２－１０アルケニル、及びＣ２－１０アルキニルは、ハロ、ヒドロキシ、及びＣ１－３アルコキシから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換されており；
ＲＢは、水素、保護基、固体支持体に対する共有結合、または固体支持体に結合した連結基に対する結合であり；
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である）；
またはその塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物：
Figure 2023548295000088
 （式中、
Ｒ１は、標的化リガンドであり；
Ｌ１は、非存在または連結基であり；
Ｌ２は、非存在または連結基であり；
Ｒ２は、Ｈまたは合成活性化基であり；
環Ａは、非存在、３～２０員シクロアルキル、５～２０員アリール、５～２０員ヘテロアリール、または３～２０員ヘテロシクロアルキルであり；
各ＲＡは、独立して、水素、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－Ｃ１－２アルキル－ＯＲＢ、Ｃ１－１０アルキルＣ２－１０アルケニル、及びＣ２－１０アルキニルからなる群から選択され；Ｃ１－１０アルキルＣ２－１０アルケニル、及びＣ２－１０アルキニルは、ハロ、ヒドロキシ、及びＣ１－３アルコキシから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換されており；
ＲＢは、水素、保護基、固体支持体に対する共有結合、または固体支持体に結合した連結基に対する結合であり；
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である）；
またはその塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、式（ＩＩｇ）の化合物：
Figure 2023548295000089
 （式中、
Ｂは、－Ｎ－または－ＣＨ－であり；
Ｌ２は、ヒドロキシルまたはハロで任意に置換されたＣ１－４アルキレン－Ｏ－であり；
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、または７である）；
またはその塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、
Figure 2023548295000090
 （式中、
Ｑは、－Ｌ１－Ｒ１であり；
Ｒ’は、Ｃ１－９アルキル、Ｃ２－９アルケニルまたはＣ２－９アルキニルであり；Ｃ１－９アルキル、Ｃ２－９アルケニルまたはＣ２－９アルキニルは、ハロまたはヒドロキシルで任意に置換されている）；
及びそれらの塩からなる群から選択される化合物を提供する。
一実施形態では、本発明は、
Figure 2023548295000091
 （式中、Ｑは、－Ｌ１－Ｒ１である）；及びそれらの塩からなる群から選択される化合物を提供する。
一実施形態では、本発明は、式（ＩＩｇ）の化合物：
Figure 2023548295000092
 （式中、
Ｂは、－Ｎ－または－ＣＨ－であり；
Ｌ１は、非存在または連結基であり；
Ｌ２は、ヒドロキシルまたはハロで任意に置換されたＣ１－４アルキレン－Ｏ－であり；
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、または７であり；
Ｒ１は、Ｈまたは合成活性化基であり；
Ｒ２は、Ｈまたは合成活性化基である）；
またはその塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、
Figure 2023548295000093
 （式中、Ｑは、－Ｌ１－Ｒ１であり；
Ｌ１は、非存在または連結基であり；
Ｒ’は、Ｃ１－９アルキル、Ｃ２－９アルケニルまたはＣ２－９アルキニルであり；Ｃ１－９アルキル、Ｃ２－９アルケニルまたはＣ２－９アルキニルは、ハロまたはヒドロキシルで任意に置換されており；
Ｒ１は、Ｈまたは合成活性化基であり；
Ｒ２は、Ｈまたは合成活性化基である）；
またはそれらの塩からなる群から選択される化合物を提供する。
一実施形態では、本発明は、
Figure 2023548295000094
 （式中、
Ｑは、－Ｌ１－Ｒ１であり；
Ｌ１は、非存在または連結基であり；
Ｒ１は、Ｈまたは合成活性化基であり；
Ｒ２は、Ｈまたは合成活性化基である）；
またはそれらの塩からなる群から選択される化合物を提供する。
一実施形態では、Ｒ１は、ＨまたはＤＣＣ、ＨＯＢｔ、ＥＤＣ、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰもしくはＨＢＴＵから誘導可能な合成活性化基である。
一実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、アセテート、トリフレート、メシレートまたはスクシネートである。
一実施形態では、Ｒ１は、ＤＣＣ、ＨＯＢｔ、ＥＤＣ、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰまたはＨＢＴＵから誘導可能な合成活性化基である。
一実施形態では、Ｒ２は、アセテート、トリフレート、メシレートまたはスクシネートである。
一実施形態では、Ｌ１は、５～２０個の炭素原子を有する二価の分岐状または非分岐状の飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、炭化水素鎖における炭素原子の１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）は、－Ｏ－、－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－または－Ｓ－で任意に置き換えられている。
一実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物：
Figure 2023548295000095
 （式中、
Ｒ１は、１つ以上のサッカリド基を含む標的化リガンドであり；
Ｌ１は、非存在または連結基であり；
Ｌ２は、非存在または連結基であり；
Ｒ２は、以下の式：
Figure 2023548295000096
 （式中、Ｂは、核酸塩基である）の少なくとも１つの非ロック核酸を含むｓｉＲＮＡ分子であり；
環Ｅは、二価であり、
Figure 2023548295000097
 （式中、
各Ｒ’は、独立して、Ｃ１－９アルキル、Ｃ２－９アルケニルまたはＣ２－９アルキニルであり；Ｃ１－９アルキル、Ｃ２－９アルケニルまたはＣ２－９アルキニルは、ハロまたはヒドロキシルで任意に置換されており；
＊で記された原子価は、Ｌ１に結合されており、またはＬ１が非存在である場合、Ｒ１に結合されており；
＊＊で記された原子価は、Ｌ２に結合されており、またはＬ２が非存在である場合、Ｒ２に結合されている）
からなる群から選択される）；
またはその塩を提供する。
一実施形態では、Ｒ１は、２～８個のサッカリドを含む。
一実施形態では、Ｒ１は、２～６個のサッカリドを含む。
一実施形態では、Ｒ１は、２～４個のサッカリドを含む。
一実施形態では、Ｒ１は、３～８個のサッカリドを含む。
一実施形態では、Ｒ１は、３～６個のサッカリドを含む。
一実施形態では、Ｒ１は、３～４個のサッカリドを含む。
一実施形態では、Ｒ１は、３個のサッカリドを含む。
一実施形態では、Ｒ１は、４個のサッカリドを含む。
一実施形態では、Ｒ１は、以下の式：
Figure 2023548295000098
 （式中、
Ｂ１は、約１～約２０個の原子を含む三価基であり、Ｌ１、Ｔ１、及びＴ２に共有結合されており、
Ｂ２は、約１～約２０個の原子を含む三価基であり、Ｔ１、Ｔ３、及びＴ４に共有結合されており；
Ｂ３は、約１～約２０個の原子を含む三価基であり、Ｔ２、Ｔ５、及びＴ６に共有結合されており；
Ｔ１は、非存在または連結基であり；
Ｔ２は、非存在または連結基であり；
Ｔ３は、非存在または連結基であり；
Ｔ４は、非存在または連結基であり；
Ｔ５は、非存在または連結基であり；
Ｔ６は、非存在または連結基である）
を有する。
一実施形態では、各サッカリドは、独立して、
Figure 2023548295000099
 （式中、
Ｘは、ＮＲ３であり、Ｙは、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、－ＳＯ２Ｒ５、及び－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から選択され；またはＸは、－（Ｃ＝Ｏ）－であり、Ｙは、ＮＲ８Ｒ９であり；
Ｒ３は、水素または（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、ハロ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ及び（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の基で任意に置換されている水素、（Ｃ１－Ｃ８）アルキル、（Ｃ１－Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ８）アルコキシ及び（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０は、－ＯＨ、－ＮＲ８Ｒ９または－Ｆであり；
Ｒ１１は、－ＯＨ、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｆまたはハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ及び（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の基で任意に置換された５員複素環である）
から選択される。
一実施形態では、各サッカリドは、独立して、
Figure 2023548295000100
 からなる群から選択される。
一実施形態では、各サッカリドは、独立して、
Figure 2023548295000101
 である。
一実施形態では、Ｔ１及びＴ２のうちの１つは、非存在である。
一実施形態では、Ｔ１及びＴ２の両方は、非存在である。
一実施形態では、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、Ｔ５、及びＴ６の各々は、独立して、非存在または１～５０個の炭素原子を有する分岐状もしくは非分岐状の飽和もしくは不飽和の炭化水素鎖であり、炭化水素鎖における炭素原子の１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）は、－Ｏ－、－ＮＲＸ－、－ＮＲＸ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲＸ－または－Ｓ－によって任意に置き換えられており、ＲＸは、水素または（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり、炭化水素鎖は、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１－Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシから選択される１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）の置換基で任意に置換されている。
一実施形態では、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、Ｔ５、及びＴ６の各々は、独立して、非存在または１～２０個の炭素原子を有する分岐状もしくは非分岐状の飽和もしくは不飽和の炭化水素鎖であり、炭化水素鎖における炭素原子の１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）は、－Ｏ－、－ＮＲＸ－、－ＮＲＸ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲＸ－または－Ｓ－によって任意に置き換えられており、ＲＸは、水素または（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり、炭化水素鎖は、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１－Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシから選択される１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）の置換基で任意に置換されている。
一実施形態では、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、Ｔ５、及びＴ６の各々は、独立して、非存在あるいは１～５０個の炭素原子を有する分岐状もしくは非分岐状の飽和もしくは不飽和の炭化水素鎖またはその塩であり、炭化水素鎖における炭素原子の１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）は、－Ｏ－または－ＮＲＸ－によって任意に置き換えられており、ＲＸは、水素または（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり、炭化水素鎖は、ハロ、ヒドロキシ、及びオキソ（＝Ｏ）から選択される１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）の置換基で任意に置換されている。
一実施形態では、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、Ｔ５、及びＴ６の各々は、独立して、非存在または１～２０個の炭素原子を有する分岐状もしくは非分岐状の飽和もしくは不飽和の炭化水素鎖であり、炭化水素鎖における炭素原子の１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）は、－Ｏ－によって任意に置き換えられており、炭化水素鎖は、ハロ、ヒドロキシ、及びオキソ（＝Ｏ）から選択される１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）の置換基で任意に置換されている。
一実施形態では、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、Ｔ５、及びＴ６の各々は、独立して、非存在または１～２０個の炭素原子を有する分岐状もしくは非分岐状の飽和もしくは不飽和の炭化水素鎖であり、炭化水素鎖における炭素原子の１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）は、－Ｏ－によって任意に置き換えられており、炭化水素鎖は、ハロ、ヒドロキシ、及びオキソ（＝Ｏ）から選択される１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）の置換基で任意に置換されている。
一実施形態では、Ｔ３、Ｔ４、Ｔ５、及びＴ６のうちの少なくとも１つは、
Figure 2023548295000102
 （式中、
ｎ＝１、２、３）
である。
一実施形態では、Ｔ３、Ｔ４、Ｔ５、及びＴ６の各々は、独立して、
Figure 2023548295000103
 （式中、
ｎ＝１、２、３）
からなる群から選択される。
一実施形態では、Ｔ１及びＴ２のうちの少なくとも１つは、グリシンである。
一実施形態では、Ｔ１及びＴ２の各々は、グリシンである。
一実施形態では、Ｂ１は、１～１５個の原子を含む三価基であり、Ｌ１、Ｔ１、及びＴ２に共有結合されている。
一実施形態では、Ｂ１は、１～１０個の原子を含む三価基であり、Ｌ１、Ｔ１、及びＴ２に共有結合されている。
一実施形態では、Ｂ１は、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルを含む。
一実施形態では、Ｂ１は、Ｃ３－８シクロアルキルを含む。
一実施形態では、Ｂ１は、シリル基を含む。
一実施形態では、Ｂ１は、Ｄ－またはＬ－アミノ酸を含む。
一実施形態では、Ｂ１は、サッカリドを含む。
一実施形態では、Ｂ１は、リン酸基を含む。
一実施形態では、Ｂ１は、ホスホネート基を含む。
一実施形態では、Ｂ１は、アリールを含む。
一実施形態では、Ｂ１は、フェニル環を含む。
一実施形態では、Ｂ１は、フェニル環である。
一実施形態では、Ｂ１は、ＣＨである。
一実施形態では、Ｂ１は、ヘテロアリールを含む。
一実施形態では、Ｂ１は、
Figure 2023548295000104
 からなる群から選択される。
一実施形態では、Ｂ１は、
Figure 2023548295000105
 からなる群から選択される。
一実施形態では、Ｂ２は、１～１５個の原子を含む三価基であり、Ｌ１、Ｔ１、及びＴ２に共有結合されている。
一実施形態では、Ｂ２は、１～１０個の原子を含む三価基であり、Ｌ１、Ｔ１、及びＴ２に共有結合されている。
一実施形態では、Ｂ２は、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルを含む。
一実施形態では、Ｂ２は、Ｃ３－８シクロアルキルを含む。
一実施形態では、Ｂ２は、シリル基を含む。
一実施形態では、Ｂ２は、Ｄ－またはＬ－アミノ酸を含む。
一実施形態では、Ｂ２は、サッカリドを含む。
一実施形態では、Ｂ２は、リン酸基を含む。
一実施形態では、Ｂ２は、ホスホネート基を含む。
一実施形態では、Ｂ２は、アリールを含む。
一実施形態では、Ｂ２は、フェニル環を含む。
一実施形態では、Ｂ２は、フェニル環である。
一実施形態では、Ｂ２は、ＣＨである。
一実施形態では、Ｂ２は、ヘテロアリールを含む。
一実施形態では、Ｂ２は、
Figure 2023548295000106
 からなる群から選択される。
一実施形態では、Ｂ２は、
Figure 2023548295000107
 またはそれらの塩からなる群から選択される。
一実施形態では、Ｂ３は、１～１５個の原子を含む三価基であり、Ｌ１、Ｔ１、及びＴ２に共有結合されている。
一実施形態では、Ｂ３は、１～１０個の原子を含む三価基であり、Ｌ１、Ｔ１、及びＴ２に共有結合されている。
一実施形態では、Ｂ３は、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルを含む。
一実施形態では、Ｂ３は、Ｃ３－８シクロアルキルを含む。
一実施形態では、Ｂ３は、シリル基を含む。
一実施形態では、Ｂ３は、Ｄ－またはＬ－アミノ酸を含む。
一実施形態では、Ｂ３は、サッカリドを含む。
一実施形態では、Ｂ３は、リン酸基を含む。
一実施形態では、Ｂ３は、ホスホネート基を含む。
一実施形態では、Ｂ３は、アリールを含む。
一実施形態では、Ｂ３は、フェニル環を含む。
一実施形態では、Ｂ３は、フェニル環である。
一実施形態では、Ｂ３は、ＣＨである。
一実施形態では、Ｂ３は、ヘテロアリールを含む。
一実施形態では、Ｂ３は、
Figure 2023548295000108
 からなる群から選択される。
一実施形態では、Ｂ３は、
Figure 2023548295000109
 またはそれらの塩からなる群から選択される。
一実施形態では、Ｌ１及びＬ２は、独立して、１～５０個の炭素原子を有する二価の分岐状または非分岐状の飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、炭化水素鎖における炭素原子の１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）は、－Ｏ－、－ＮＲＸ－、－ＮＲＸ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲＸ－または－Ｓ－によって任意に置き換えられており、ＲＸは、水素または（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり、炭化水素鎖は、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１－Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシから選択される１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）の置換基で任意に置換されている。
一実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2023548295000110
 またはそれらの塩からなる群から選択される。
一実施形態では、Ｌ１は、－Ｏ－、－Ｓ－、－（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ－、－ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）、－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－、－ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ－、または－ＮＨ－（ＳＯ２）－からなる群から選択される連結を介してＢ１に接続されている。
一実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2023548295000111
 からなる群から選択される。
一実施形態では、Ｌ２は、－Ｏ－を介してＲ２に接続されている。
一実施形態では、Ｌ２は、ヒドロキシで任意に置換されたＣ１－４アルキレン－Ｏ－である。
一実施形態では、Ｌ２は、－Ｏ－を介してＲ２に接続されている。
一実施形態では、Ｌ２は、非存在である。
一実施形態では、本発明は、
Figure 2023548295000112
Figure 2023548295000113
Figure 2023548295000114
 ならびにそれらの薬学的に許容可能な塩（式中、Ｒ２は、以下の式：
Figure 2023548295000115
 （式中、Ｂは、核酸塩基である）の少なくとも１つの非ロック核酸を含むｓｉＲＮＡである）からなる群から選択される化合物または塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、式：
Figure 2023548295000116
 の化合物またはその塩（式中、Ｒ２は、核酸である）を提供する。
一実施形態では、本発明は、式：
Figure 2023548295000117
 の化合物またはその塩（式中、Ｒ２は、核酸である）を提供する。
一実施形態では、核酸分子（例えば、ｓｉＲＮＡ）は、センス鎖の３’末端でリン酸の酸素を介して化合物の残部に結合される。
一実施形態では、化合物または塩は、皮下投与される。
化合物が、以下の式の基：
Figure 2023548295000118
 を含む場合、環上であり得る４つの立体異性体、すなわち、２つのｃｉｓ及び２つのｔｒａｎｓが存在する。別途記述されない限り、本発明の化合物には、そのような環に関して４つすべての立体異性体が含まれる。一実施形態では、２つのＲ’基は、ｃｉｓコンフォメーションである。一実施形態では、２つのＲ’基は、ｔｒａｎｓコンフォメーションである。
所定の実施形態では、Ｂ型肝炎を処置するために有用な追加の治療剤は、本明細書に記載のコンジュゲートと組み合わせて投与され得る。所定の追加の治療剤は、以下に記載されている。例えば、方法は、ＲＮＡ脱安定化剤；カプシド阻害剤；逆転写酵素阻害剤；免疫刺激剤；ｃｃｃＤＮＡ形成阻害剤；及びＢ型肝炎ゲノムに標的化されたオリゴマーヌクレオチドからなる群から選択される少なくとも１つの抗ＨＢＶ剤を対象に投与することをさらに含み得る。
逆転写酵素阻害剤
所定の実施形態では、逆転写酵素阻害剤は、ヌクレオシドアナログである。
所定の実施形態では、逆転写酵素阻害剤は、ヌクレオシドアナログ逆転写酵素阻害剤（ＮＡＲＴＩまたはＮＲＴＩ）である。
所定の実施形態では、逆転写酵素阻害剤は、ＨＢＶポリメラーゼのヌクレオシドアナログ阻害剤である。
所定の実施形態では、逆転写酵素阻害剤は、ヌクレオチドアナログ逆転写酵素阻害剤（ＮｔＡＲＴＩまたはＮｔＲＴＩ）である。
所定の実施形態では、逆転写酵素阻害剤は、ＨＢＶポリメラーゼのヌクレオチドアナログ阻害剤である。
逆転写酵素阻害剤という用語には、エンテカルビル（ＥＴＶ）、クレブジン、テルビブジン、ラミブジン、アデホビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミド（ＴＡＦ）、テノホビルジソプロキシルフマレート（ＴＤＦ）、アデホビルジソプロキシル、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－９－プリニル）－２－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）－４－メチレンシクロペンタン－１－オール（米国特許番号８，８１６，０７４に記載されている）、エントリシタビン、アバカビル、エルブシタビン、ガンシクロビル、ロブカビル、ファムシクロビル、ペンシクロビル、及びアムドキソビルが含まれるがこれらに限定されない。
逆転写酵素阻害剤という用語には、エンテカルビル（ＥＴＶ）、テノホビルジソプロキシルフマレート（ＴＤＦ）またはテノホビルアラフェナミド（ＴＡＦ）が含まれるがこれらに限定されない。
逆転写酵素阻害剤という用語には、エンテカルビル、ラミブジン、及び（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－９－プリニル）－２－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）－４－メチレンシクロペンタン－１－オールが含まれるがこれらに限定されない。
逆転写酵素阻害剤という用語には、上記の逆転写酵素阻害剤の共有結合したホスホルアミデートまたはホスホンアミデート部位、例えば、米国特許番号８，８１６，０７４、ＵＳ２０１１／０２４５４８４Ａ１、及びＵＳ２００８／０２８６２３０Ａ１に記載されているものが含まれるがこれらに限定されない。
逆転写酵素阻害剤という用語には、ホスホルアミデート部位、例えば、メチル（（（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－フルオロ－５－ヒドロキシ－２－メチレンシクロペンチル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－（ＤまたはＬ）－アラニネート及びメチル（（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－２－ヒドロキシ－５－メチレン－４－（６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）シクロペンチル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－（ＤまたはＬ）－アラニネートを含むヌクレオチドアナログが含まれるがこれらに限定されない。例えば、メチル（（Ｒ）－（（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－フルオロ－５－ヒドロキシ－２－メチレンシクロペンチル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－（ＤまたはＬ）－アラニネート及びメチル（（Ｓ）－（（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－フルオロ－５－ヒドロキシ－２－メチレンシクロペンチル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－（ＤまたはＬ）－アラニネートを含むそれらの個々のジアステレオマーも含まれる。
逆転写酵素阻害剤という用語には、ホスホンアミデート部位、例えば、テノホビルアラフェナミド、ならびにＵＳ２００８／０２８６２３０Ａ１に記載されているものが含まれるがこれらに限定されない。立体選択性ホスホルアミデートまたはホスホンアミデートを含有する活性剤を調製するための方法は、例えば、米国特許番号８，８１６，０７４、ならびにＵＳ２０１１／０２４５４８４Ａ１及びＵＳ２００８／０２８６２３０Ａ１に記載されている。
カプシド阻害剤
本明細書に記載されるように、用語「カプシド阻害剤」には、直接的にまたは間接的にカプシドタンパク質の発現及び／または機能を阻害することが可能な化合物が含まれる。例えば、カプシド阻害剤には、カプシド構築を阻害し、非カプシドポリマーの形成を誘導し、余剰のカプシド構築または誤ったカプシド構築を促進し、カプシド安定化に影響を及ぼし、及び／またはＲＮＡの封入を阻害する任意の化合物が含まれ得るがこれらに限定されない。カプシド阻害剤にはまた、複製プロセス内の下流事象（複数可）（例えば、ウイルスＤＮＡ合成、緩和した（ｒｅｌａｘｅｄ）環状ＤＮＡ（ｒｃＤＮＡ）の核への輸送、共有結合閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）形成、ウイルス成熟、出芽及び／または放出等）におけるカプシド機能を阻害する任意の化合物が含まれる。例えば、所定の実施形態では、阻害剤は、例えば、本明細書に記載のアッセイを使用して測定される場合、カプシドタンパク質の発現レベルまたは生物学的活性を検出的に阻害する。所定の実施形態では、阻害剤は、ｒｃＤＮＡのレベル及びウイルス寿命サイクルの下流産物を少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、または少なくとも９０％阻害する。
カプシド阻害剤という用語には、ＷＯ２０１８／１７２８５２に記載の化合物が含まれ、この特許文献は、その全体が参照により具体的に組み込まれる。
カプシド阻害剤という用語にはまた、以下の化合物：
Figure 2023548295000119
 を含む、国際特許出願公開番号ＷＯ２０１３００６３９４、ＷＯ２０１４１０６０１９、及びＷＯ２０１４０８９２９６に記載の化合物が含まれる。
カプシド阻害剤という用語にはまた、化合物Ｂａｙ－４１－４１０９（国際特許出願公開番号ＷＯ／２０１３／１４４１２９を参照されたい）、ＡＴ－６１（国際特許出願公開番号ＷＯ／１９９８／３３５０１；及びＫｉｎｇ，ＲＷ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，１９９８，４２，１２，３１７９－３１８６を参照されたい）、ＤＶＲ－０１及びＤＶＲ－２３（国際特許出願公開番号ＷＯ２０１３／００６３９４；及びＣａｍｐａｇｎａ，ＭＲ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，２０１３，８７，１２，６９３１を参照されたい）、及びその薬学的に許容可能な塩：
Figure 2023548295000120
 が含まれる。
カプシド阻害剤という用語にはまた、化合物：
Figure 2023548295000121
 及びその薬学的に許容可能な塩が含まれる（ＷＯ２０１８／１７２８５２を参照されたい）。
所定の実施形態では、カプシド阻害剤は、以下の式の化合物、またはその塩：
Figure 2023548295000122
 （式中、以下の定義が適用される：
Ｒ１は、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたベンジル、任意に置換されたヘテロアリール、及び－（ＣＨ２）（任意に置換されたヘテロアリール）からなる群から選択され；
Ｒ２の各存在は、独立して、Ｈ及びＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、－Ｎ（Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ６、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ６、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）Ｒ６、－ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、－Ｎ（Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ２Ｓ（＝Ｏ）１－２Ｒ６、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、－Ｎ（Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）１－２Ｒ６、ＮＲ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、及び－ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）からなる群から選択され；
Ｒ４は、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、または
Ｒ３及びＲ４は、組み合わさって＝Ｏまたは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ａ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６ａ－を形成し；
Ｒ５ａは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、及びＣ１－Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ５ｂは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、及びＣ１－Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ５ｃは、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、及びＣ１－Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ６の各存在は、独立して、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたフェニル、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ６ａの各存在は、独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたフェニル、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ７の各存在は、独立して、Ｈ及び任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
または、Ｒ６及びＲ７が同じＮ原子に結合されている場合、Ｒ６及びＲ７は、任意に、両方が結合したＮ原子と組み合わさって任意に置換された３～７員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ８は、Ｈ及びＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から選択される）
である。
所定の実施形態では、Ｒ６またはＲ６ａの各存在は、独立して、－（ＣＨ２）１－３－（任意に置換されたヘテロアリール）、－（ＣＨ２）１－３－（任意に置換されたヘテロシクリル）、及び－（ＣＨ２）１－３－（任意に置換されたアリール）からなる群から選択される。
所定の実施形態では、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、または任意に置換されたシクロアルキルの各存在は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ、－ＯＲａ、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、及び－Ｎ（Ｒａ）（Ｒａ）からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で任意に置換されており、Ｒａの各存在は、独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり、または２つのＲａ基は、それらが結合したＮと組み合わさって複素環を形成する。
所定の実施形態では、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールの各存在は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲｂ、－Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｂ）、－ＮＯ２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｂ）、アシル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシカルボニルからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で任意に置換されており、Ｒｂの各存在は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ３－Ｃ８シクロアルキルである。
所定の実施形態では、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールの各存在は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲｃ、－Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｃ）、及びＣ１－Ｃ６アルコキシカルボニルからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で任意に置換されており、Ｒｃの各存在は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ３－Ｃ８シクロアルキルである。
所定の実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたベンジル、及び－（ＣＨ２）（任意に置換されたヘテロアリール）からなる群から選択され、フェニル、ベンジル、またはヘテロアリールは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、及び－ＣＮからなる群から選択される少なくとも１つで任意に置換されている。
所定の実施形態では、Ｒ１は、３，４－ジフルオロフェニル、３，５－ジフルオロフェニル、２，４，５－トリフルオロフェニル、３，４，５－トリフルオロフェニル、３，４－ジクロロフェニル、３－クロロ－４－フルオロフェニル、４－クロロ－３－フルオロフェニル、４－クロロ－３－メトキシフェニル、３－クロロ－４－メトキシフェニル、４－フルオロ－３－メトキシフェニル、３－フルオロ－４－メトキシフェニル、４－クロロ－３－メトキシフェニル、３－クロロ－４－メトキシフェニル、４－フルオロ－３－メトキシフェニル、３－フルオロ－４－メトキシフェニル、フェニル、３－クロロフェニル、４－クロロフェニル、３－フルオロフェニル、４－フルオロフェニル、３－トリフルオロメチルフェニル、４－トリフルオロメチルフェニル、３－トリフルオロメチル－４－フルオロフェニル、４－トリフルオロメチル－３－フルオロフェニル、３－シアノフェニル、４－シアノフェニル、３－シアノ－４－フルオロフェニル、４－シアノ－３－フルオロフェニル、３－ジフルオロメチル－４－フルオロフェニル、４－ジフルオロメチル－３－フルオロフェニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル、ベンジル、３－フルオロベンジル、４－フルオロベンジル、３－クロロベンジル、４－クロロベンジル、２－ピリジル、４－メチル－２－ピリジル、５－メチル－２－ピリジル、６－メチル－２－ピリジル、３－ピリジル、２－メチル－３－ピリジル、３－メチル－３－ピリジル、４－ピリジル、２－メチル－４－ピリジル、及び６－メチル－４－ピリジルからなる群から選択される。
所定の実施形態では、Ｒ２の各存在は、独立して、Ｈ及びメチルからなる群から選択される。
所定の実施形態では、Ｒ３は、－ＮＨ２；－ＯＨ；－ＮＨ（ピリジニル）；－ＮＨ（ピリミジニル）；－ＮＨ（ピリジニル－ピリミジニル）；－ＮＨ（ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジニル）；－ＮＨＳ（＝Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ６アルキル）；－ＮＨＳ（＝Ｏ）２（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）；－ＮＨＳ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）０－３ピリジニル；－ＮＨＳ（＝Ｏ）２（ベンジル）；－ＮＨＳ（＝Ｏ）２（ピラゾリル）；－ＮＨＳ（＝Ｏ）２（モルホリニル）；－ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）；－ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）；－ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ２）０－３ピリジニル；－ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨ（ベンジル）；－ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨ（ピラゾリル）；－ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨ（モルホリニル）；－ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）；－ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）；－ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル）；－ＮＨＣ（＝Ｏ）（ピラゾリル）；－ＮＨＣ（＝Ｏ）（チアゾリル）；－ＮＨＣ（＝Ｏ）（オキサゾリル）；－ＮＨＣ（＝Ｏ）（ピリジニル）；－ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）１－３（ピリジニル）；－ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）１－３（ピラジニル）；－ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）１－３（ピリミジニル）；－ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）１－３（キノリニル）；－ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）１－３（イソキサゾリル）；－ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）１－３（オキサゾリル）；－ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）１－３（オキサジアゾリル）；－ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）１－３（トリアゾリル）；－ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）１－３（チアゾリル）；－ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）１－３（イミダゾリル）；－ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）１－３（ピラゾリル）；－ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）１－３（ピペリジニル）；－ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）１－３（オキソピペリジニル）；－ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）１－３（ピロリジニル）；－ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）１－３（オキソピロリジニル）；－ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）１－３（テトラヒドロフリル）；－ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）１－３（テトラヒドロピラニル）；－ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）１－３（２－オキソオキサゾリジニル）；－ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）１－３（モルホリニル）；－ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）１－３（チオモルホリニル）；－ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）１－３（１－オキシド－チオモルホリニル）；－ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）１－３（１，１－ジオキシド－チオモルホリニル）；－ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）１－３（オキソアゼチジニル）；－ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）１－３（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）；－ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）１－３Ｃ（＝Ｏ）－（ピロリジン－１－イル）；－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）；－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）；－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル）；－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１－３（ピリジニル）；－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１－３（ピラジニル）；－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１－３（ピリミジニル）；－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１－３（キノリニル）；－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１－３（イソキサゾリル）；－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１－３（オキサゾリル）；－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１－３（オキサジアゾリル）；－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１－３（トリアゾリル）；－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１－３（チアゾリル）；－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１－３（イミダゾリル）；－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１－３（ピラゾリル）；－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１－３（ピペリジニル）；－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１－３（オキソピペリジニル）；－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１－３（ピロリジニル）；－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１－３（オキソピロリジニル）；－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１－３（テトラヒドロフリル）；－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１－３（テトラヒドロピラニル）；－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１－３（２－オキソオキサゾリジニル）；－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１－３（モルホリニル）；－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１－３（チオモルホリニル）；－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１－３（１－オキシド－チオモルホリニル）；－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１－３（１，１－ジオキシド－チオモルホリニル）；－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１－３（オキソアゼチジニル）；－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１－３（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）；－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１－３Ｃ（＝Ｏ）－（ピロリジン－１－イル）；－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）；－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）；－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル）；－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１－３（ピリジニル）；－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１－３（ピラジニル）；－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１－３（ピリミジニル）；－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１－３（キノリニル）；－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１－３（イソキサゾリル）；－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１－３（オキサゾリル）；－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１－３（オキサジアゾリル）；－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１－３（トリアゾリル）；－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１－３（チアゾリル）；－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１－３（イミダゾリル）；－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１－３（ピラゾリル）；－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１－３（ピペリジニル）；－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１－３（オキソピペリジニル）；－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１－３（ピロリジニル）；－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１－３（オキソピロリジニル）；－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１－３（テトラヒドロフリル）；－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１－３（テトラヒドロピラニル）；－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１－３（２－オキソオキサゾリジニル）；－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１－３（モルホリニル）；－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１－３（チオモルホリニル）；－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１－３（１－オキシド－チオモルホリニル）；－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１－３（１，１－ジオキシド－チオモルホリニル）；－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１－３（オキソアゼチジニル）；－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１－３（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）；－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１－３Ｃ（＝Ｏ）－（ピロリジン－１－イル）；－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ－；－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－；－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）１－３ピリジニル）ＣＯＮＨ－からなる群から選択され；アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、またはベンジル基は、任意に独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル；Ｃ１－Ｃ６アルコキシ；Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル；Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ；－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ハロゲン、－ＯＨ；－ＣＮ；フェノキシ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＭｅ、またはそのＮ－オキシドからなる群から選択される少なくとも１つの基で置換されている。
所定の実施形態では、Ｒ４は、ＨまたはＣＨ３である。
所定の実施形態では、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、及びＲ５ｃは、独立して、Ｈ、Ｆ、及びＣｌからなる群から選択される。
所定の実施形態では、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、及びＲ５ｃのうちの１つは、Ｆであり、残りの２つは、Ｈである。
所定の実施形態では、化合物は、
Figure 2023548295000123
 からなる群から選択される。
所定の実施形態では、化合物は、
Figure 2023548295000124
 からなる群から選択される。
所定の実施形態では、化合物は、
Ｏ－メチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３，４－ジフルオロフェニル）カルバモイル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
（Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（３－メチルウレイド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
Ｏ－ピリジン－２－イルメチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３，４－ジフルオロフェニル）カルバモイル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－（（Ｒ）－５－オキソピロリジン－２－イル）メチル，Ｎ－（（Ｓ）－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－メチル，Ｎ－（Ｓ）－（７－フルオロ－４－（（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）カルバモイル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
（Ｓ）－７－フルオロ－Ｎ－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－１－（３－メチルウレイド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
（Ｓ）－１－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
Ｏ－２－（２－オキソピロリジン－１－イル）エチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－ピリジン－２－イルメチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－（（Ｓ）－５－オキソピロリジン－２－イル）メチル，Ｎ－（（Ｓ）－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－メチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－フルオロ－１－（３－メチルウレイド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
Ｏ－（（Ｒ）－５－オキソピロリジン－２－イル）メチル，Ｎ－（（Ｓ）－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－（（Ｓ）－５－オキソピロリジン－２－イル）メチル，Ｎ－（（Ｓ）－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－ピリジン－２－イルメチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）カルバモイル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－（（Ｒ）－５－オキソピロリジン－２－イル）メチル，Ｎ－（（Ｓ）－４－（（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）カルバモイル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－（（Ｓ）－５－オキソピロリジン－２－イル）メチル，Ｎ－（（Ｓ）－４－（（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）カルバモイル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－２－オキソ－２－（ピロリジン－１－イル）エチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－ピリジン－２－イルメチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－（（Ｓ）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－イル）メチル，Ｎ－（（Ｓ）－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－ピリジン－２－イルメチル，Ｎ－（Ｓ）－（７－フルオロ－４－（（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）カルバモイル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イルメチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－（６－モルホリノピリジン－２－イル）メチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－（（Ｒ）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－イル）メチル，Ｎ－（（Ｓ）－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－（６－メトキシピリジン－２－イル）メチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－フルオロ－１－（ピリミジン－２－イルアミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
Ｏ－（６－（ジメチルアミノ）ピリジン－２－イル）メチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－フルオロ－１－（（５－メトキシピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－フルオロ－１－（（４－（ピリジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（（（（Ｓ）－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバモイル）オキシ）メチル）－４，４－ジフルオロピロリジン－１－カルボキシレート；
Ｏ－（４，４－ジフルオロピロリジン－２－イル）メチル，Ｎ－（（Ｓ）－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－（１－アセチル－４，４－ジフルオロピロリジン－２－イル）メチル，Ｎ－（（Ｓ）－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）メチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
（Ｓ）－２－（（（（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバモイル）オキシ）メチル）ピリジン１－オキシド；
Ｏ－（Ｓ）－１－（ピリジン－２－イル）エチル，Ｎ－（（Ｓ）－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメチル，Ｎ－（（Ｓ）－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－３，３，３－トリフルオロプロピル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－（Ｒ）－５－オキソピロリジン－３－イル，Ｎ－（（Ｓ）－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－（６－メチルピリジン－２－イル）メチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｎ－（Ｓ）－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル，Ｏ－（ピリジン－２－イルメチル）カルバメート；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－フルオロ－１－（２－メトキシアセトアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－フルオロ－１－（３－フルオロプロパンアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
（Ｓ）－１－アセトアミド－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
Ｏ－ピラジン－２－イルメチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－ピリミジン－２－イルメチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－（４－クロロピリジン－２－イル）メチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－フルオロ－１－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
Ｏ－イソキサゾール－３－イルメチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－２－（ピリジン－２－イル）エチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－２，２－ジフルオロエチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－ピリミジン－４－イルメチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－３－（２－オキソピロリジン－１－イル）プロピル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－２，２，２－トリフルオロエチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－（Ｓ）－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル，Ｎ－メチルカルバメート；
Ｎ－（Ｓ）－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル，Ｏ－（ピリジン－２－イルメチル）カルボネート；
Ｏ－チアゾール－５－イルメチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－チアゾール－２－イルメチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－オキサゾール－４－イルメチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－オキサゾール－２－イルメチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－オキサゾール－５－イルメチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－フルオロ－１－（ピリジン－２－イルアミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド；
Ｏ－２－フェノキシエチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
（Ｓ）－Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－フルオロ－１－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール）－３－スルホンアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
Ｏ－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
（Ｓ）－２－（（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）アミノ）ピリミジン－４－カルボキサミド；
Ｏ－２－（４－メチルチアゾール－５－イル）エチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－（５－メトキシピリジン－２－イル）メチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－（（Ｓ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－２－イル）メチル，Ｎ－（（Ｓ）－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－（５－フルオロピリジン－２－イル）メチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－２－メトキシエチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）メチル，Ｎ－（（Ｓ）－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－３－メトキシプロピル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
（Ｓ）－Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）ピコリンアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－フルオロ－１－（メチルスルフォンアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－フルオロ－１－（２－モルホリノアセトアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）ニコチンアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）イソニコチンアミド；
（Ｓ）－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イルメチルカルボネート；
Ｏ－チアゾール－４－イルメチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－３－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）プロピル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－ピリジン－２－イルメチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
（Ｓ）－Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）チアゾール－２－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－（シクロプロパンスルホンアミド）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
Ｏ－シクロペンチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－（２－オキソ－オキサゾリジン－５－イル）メチル，Ｎ－（（Ｓ）－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－（３－フルオロピリジン－２－イル）メチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－（（Ｒ）－モルホリン－３－イル）メチル，Ｎ－（（Ｓ）－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－（４－メトキシピリジン－２－イル）メチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－２－ヒドロキシエチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イル）メチル，Ｎ－（（Ｓ）－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－フルオロ－１－（２－ヒドロキシアセトアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－フルオロ－１－（３－（ピリジン－３－イル）ウレイド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－フルオロ－１－（３－（ピリジン－４－イル）ウレイド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－フルオロ－１－（チアゾール－２－イルアミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
Ｏ－２－（ピペリジン－１－イル）エチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－ピリジン－２－イルメチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－フルオロ－１－（３－（ピリジン－２－イルメチル）ウレイド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
Ｏ－（６－シアノピリジン－２－イル）メチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－キノリン－２－イルメチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－（５－メチルピラジン－２－イル）メチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－２－モルホリノエチル－Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－［ｃｉｓ－４－ヒドロキシシクロヘキシル］－Ｎ－（（Ｓ）－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－３－ヒドロキシプロピル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－［ｔｒａｎｓ－４－ヒドロキシシクロヘキシル］－Ｎ－（（Ｓ）－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－２－アセトアミドエチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－フルオロ－１－プロピオンアミド－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－フルオロ－１－（（４－メトキシピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－フルオロ－１－（（４－メチルピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－フルオロ－１－（（２－メトキシピリミジン－４－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－フルオロ－１－（（５－メチルピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－フルオロ－１－（（６－メトキシピリミジン－４－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－（（４，６－ジメチルピリミジン－２－イル）アミノ）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
Ｏ－（Ｓ）－５－オキソピロリジン－３－イル，Ｎ－（（Ｓ）－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－フルオロ－１－（（２－（ピリジン－２－イル）エチル）スルホンアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
Ｏ－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル，Ｎ－（（Ｓ）－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－フルオロ－１－（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパンアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
Ｏ－（５－シアノピリジン－２－イル）メチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－（３－メチルピラジン－２－イル）メチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－（１－アセチルピペリジン－４－イル）メチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－（１－（２－ヒドロキシアセチル）ピペリジン－４－イル）メチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－（１－（メチルカルバモイル）ピペリジン－４－イル）メチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－（１，１－ジオキシドチオモルホリン－３－イル）メチル－Ｎ－（（Ｓ）－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－（シクロプロパンカルボキサミド）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
Ｏ－（（Ｓ）－モルホリン－３－イル）メチル，Ｎ－（（Ｓ）－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル，Ｎ－（（Ｓ）－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－フルオロ－１－（（２－メトキシエチル）スルホンアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－フルオロ－１－（フェニルスルホンアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－フルオロ－１－（ピリジン－２－スルホンアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
Ｏ－（１－（２－メトキシアセチル）ピペリジン－４－イル）メチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－フルオロ－１－（（５－ヒドロキシピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド
Ｏ－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－フルオロ－１－（３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）ウレイド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
Ｏ－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－フルオロ－１－（ピリミジン－４－イルアミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－フルオロ－１－（（７－（４－メトキシベンジル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
Ｏ－（（Ｒ）－６－オキソピペリジン－２－イル）メチル，Ｎ－（（Ｓ）－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－（Ｒ）－６－オキソピペリジン－３－イル，Ｎ－（（Ｓ）－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－（Ｓ）－６－オキソピペリジン－３－イル，Ｎ－（（Ｓ）－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－（３－シクロプロピルウレイド）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
Ｏ－（（Ｓ）－６－オキソピペリジン－２－イル）メチル，Ｎ－（（Ｓ）－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－（４－オキソアゼチジン－２－イル）メチル，Ｎ－（（Ｓ）－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－メチル，Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－１－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－フルオロ－１－メチル－１－（３－メチルウレイド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－（シクロプロパンスルホンアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
Ｏ－ピリジン－２－イルメチル，Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－１－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－（（シクロプロピルメチル）スルホンアミド）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－フルオロ－１－（（フェニルメチル）スルホンアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
Ｏ－シクロプロピル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－フルオロ－１－（（Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－フルオロ－１－（モルホリン－４－スルホンアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
Ｏ－シクロプロピル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－（（Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
Ｏ－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－（エチルスルホンアミド）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－フルオロ－１－（プロピルスルホンアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－７－フルオロ－１－（（２－メチルプロピル）スルホンアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－フルオロ－１－（（Ｎ－イソプロピルスルファモイル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－フルオロ－１－（（１－メチルエチル）スルホンアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－（シクロペンタンスルホンアミド）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－（シクロヘキサンスルホンアミド）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－（（Ｎ－シクロプロピルスルファモイル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－（（Ｎ－シクロプロピルスルファモイル）アミノ）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
Ｏ－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル，Ｎ－（（Ｓ）－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－フルオロ－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
（（１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル－ｄ２（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
（Ｓ）－（３－（（（（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチルリン酸；
（Ｓ）－（３－（（（（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチルリン酸；
Ｏ－（Ｓ）－２－シアノエチル，Ｎ－４－（３－クロロ－４－フルオロフェニルカルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イルカルバメート；
Ｏ－（Ｓ）－３－シアノプロピル，Ｎ－４－（３－クロロ－４－フルオロフェニルカルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イルカルバメート；
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７’－フルオロ－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－４’－カルボキサミド；
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７’－フルオロ－２，５－ジオキソ－１－（ピリジン－２－イルメチル）－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－４’－カルボキサミド；
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－７’－フルオロ－１－メチル－２，５－ジオキソ－スピロ［イミダゾリジン－４，１’－インダン］－４’－カルボキサミド；
（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
またはそれらの塩からなる群から選択される。
所定の実施形態では、カプシド阻害剤は、以下の式の化合物，またはその塩：
Figure 2023548295000125
 （式中、以下の定義が適用される：
－Ｘ１－Ｘ２－は、－ＣＨ２ＣＨ２－＊、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－＊、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２－＊、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－＊、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－＊、－ＣＨ２ＣＨＦ－＊、－ＣＨ２ＣＦ２－＊、－ＯＣＨ２－＊、－ＳＣＨ２－＊、－ＣＨ２ＮＲ６ａ－＊、及び－ＣＨ２ＣＨ（ＯＲ６ａ）－＊からなる群から選択され、「＊」として記された単結合は、－Ｘ１－Ｘ２－とＸ３との間にあり；
Ｘ３は、Ｃであり、またはＸ３は、Ｒ３及びＲ４と組み合わさって－Ｓ（＝Ｏ）２－を形成し；
Ｘ４は、ＮまたはＣ（Ｒ５ａ）であり、
Ｘ５は、ＮまたはＣ（Ｒ５ｂ）であり、
Ｘ６は、ＮまたはＣ（Ｒ５ｃ）であり、
Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６のうちの０～１つは、Ｎであり；
Ｒ１は、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたベンジル、任意に置換されたヘテロアリール、及び－（ＣＨ２）（任意に置換されたヘテロアリール）からなる群から選択され；
Ｒ２の各存在は、独立して、Ｈ及びＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、－Ｎ（Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ６、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ６、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）Ｒ６、－ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、－Ｎ（Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ２Ｓ（＝Ｏ）１－２Ｒ６、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、－Ｎ（Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）１－２Ｒ６、ＮＲ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、及び－ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）からなる群から選択され；
Ｒ４は、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
またはＲ３及びＲ４は、組み合わさって＝Ｏまたは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ａ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６ａ－を形成し；
Ｒ５ａは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、及びＣ１－Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ５ｂは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、及びＣ１－Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ５ｃは、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、及びＣ１－Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ６の各存在は、独立して、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたフェニル、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ６ａの各存在は、独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたフェニル、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ７の各存在は、独立して、Ｈ及び任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
または、Ｒ６及びＲ７が同じＮ原子に結合されている場合、Ｒ６及びＲ７は、任意に、両方が結合したＮ原子と組み合わさって任意に置換された３～７員複素環を形成し；
Ｒ８は、Ｈ及びＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から選択される）
である。
所定の実施形態では、カプシド阻害剤は、以下の式の化合物、またはその塩：
Figure 2023548295000126
 （式中、以下の定義が適用される：
－Ｘ１－Ｘ２－は、－ＣＨ２ＣＨ２－＊、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－＊、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２－＊、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－＊、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－＊、－ＣＨ２ＣＨＦ－＊、－ＣＨ２ＣＦ２－＊、－ＯＣＨ２－＊、－ＳＣＨ２－＊、及び－ＣＨ２ＣＨ（ＯＲ２）－＊からなる群から選択され、「＊」として記された単結合は、－Ｘ１－Ｘ２－と－ＣＲ３Ｒ４－との間にあり；
Ｒ１は、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたベンジル、任意に置換されたヘテロアリール、及び－（ＣＨ２）（任意に置換されたヘテロアリール）からなる群から選択され；
Ｒ２の各存在は、独立して、Ｈ及びＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ６、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ６、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）Ｒ６、－Ｎ（Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６－ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、－Ｎ（Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、－Ｎ（Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）０－２Ｒ６、ＮＲ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、及び－ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）からなる群から選択され；
Ｒ４は、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル、またはＲ３及びＲ４は、組み合わさって＝Ｏを形成し；
Ｒ５ａは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、及びＣ１－Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ５ｂは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、及びＣ１－Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ５ｃは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、及びＣ１－Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ６の各存在は、独立して、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたフェニル、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ７の各存在は、独立して、Ｈ及び任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
または、Ｒ６及びＲ７が同じＮ原子に結合されている場合、Ｒ６及びＲ７は、任意に、両方が結合したＮ原子と組み合わさって任意に置換された３～７員複素環を形成し；
Ｒ８は、Ｈ及びＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から選択される）
である。
所定の実施形態では、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、及びＲ５ｃのうちの少なくとも１つは、Ｈである。
所定の実施形態では、化合物は、
Figure 2023548295000127
 である。
所定の実施形態では、化合物は、
Figure 2023548295000128
 からなる群から選択される。
所定の実施形態では、化合物は、少なくとも部分的に重水素化されている。
所定の実施形態では、化合物は、プロドラッグである。
所定の実施形態では、化合物は、ヘテロ原子に結合された、－（ＣＲＲ）－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）２基、またはその塩（式中、Ｒの各存在は、独立して、Ｈ及びＣ１－Ｃ６アルキルである）を含む。
所定の実施形態では、化合物は、
Ｏ－メチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３，４－ジフルオロフェニル）カルバモイル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
（Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（３－メチルウレイド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
Ｏ－ピリジン－２－イルメチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３，４－ジフルオロフェニル）カルバモイル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－メチル，Ｎ－（７－（（３，４－ジフルオロフェニル）カルバモイル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル）カルバメート；
Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－３－（３－メチルウレイド）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド；
Ｏ－（（Ｒ）－５－オキソピロリジン－２－イル）メチル，Ｎ－（（Ｓ）－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－メチル，Ｎ－（Ｓ）－（７－フルオロ－４－（（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）カルバモイル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
（Ｓ）－７－フルオロ－Ｎ－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－１－（３－メチルウレイド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
（Ｓ）－１－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
Ｏ－２－（２－オキソピロリジン－１－イル）エチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－ピリジン－２－イルメチル，Ｎ－（７－（（３，４－ジフルオロフェニル）カルバモイル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル）カルバメート；
Ｏ－ピリジン－２－イルメチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－（（Ｓ）－５－オキソピロリジン－２－イル）メチル，Ｎ－（（Ｓ）－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－メチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－フルオロ－１－（３－メチルウレイド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
Ｏ－（（Ｒ）－５－オキソピロリジン－２－イル）メチル，Ｎ－（（Ｓ）－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－（（Ｓ）－５－オキソピロリジン－２－イル）メチル，Ｎ－（（Ｓ）－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－ピリジン－２－イルメチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）カルバモイル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－（（Ｒ）－５－オキソピロリジン－２－イル）メチル，Ｎ－（（Ｓ）－４－（（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）カルバモイル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－（（Ｓ）－５－オキソピロリジン－２－イル）メチル，Ｎ－（（Ｓ）－４－（（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）カルバモイル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－２－オキソ－２－（ピロリジン－１－イル）エチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－ピリジン－２－イルメチル，Ｎ－（７－（（３，４－ジフルオロフェニル）カルバモイル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イル）カルバメート；
Ｏ－ピリジン－２－イルメチル，Ｎ－（７－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イル）カルバメート；
Ｏ－メチル，Ｎ－（７－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イル）カルバメート；
Ｏ－メチル，Ｎ－（７－（（３，４－ジフルオロフェニル）カルバモイル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イル）カルバメート；
Ｏ－ピリジン－２－イルメチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－メチル，Ｎ－（７－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イル）カルバメート；
Ｏ－（（Ｓ）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－イル）メチル，Ｎ－（（Ｓ）－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－ピリジン－２－イルメチル，Ｎ－（Ｓ）－（７－フルオロ－４－（（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）カルバモイル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イルメチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－（６－モルホリノピリジン－２－イル）メチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－（（Ｒ）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－イル）メチル，Ｎ－（（Ｓ）－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－（６－メトキシピリジン－２－イル）メチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－フルオロ－１－（ピリミジン－２－イルアミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
Ｏ－メチル，Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ）－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－２－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシ－１－（３－メチルウレイド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
Ｏ－（６－（ジメチルアミノ）ピリジン－２－イル）メチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－フルオロ－１－（（５－メトキシピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－フルオロ－１－（（４－（ピリジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
Ｏ－ピリジン－２－イルメチル，Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ）－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－２－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－メチル，Ｎ－（４－（（３，４－ジフルオロフェニル）カルバモイル）－２－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－２－ヒドロキシ－１－（３－メチルウレイド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（（（（Ｓ）－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバモイル）オキシ）メチル）－４，４－ジフルオロピロリジン－１－カルボキシレート；
Ｏ－メチル，Ｎ－（７－（（３，４－ジフルオロフェニル）カルバモイル）－４－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イル）カルバメート；
Ｏ－（４，４－ジフルオロピロリジン－２－イル）メチル，Ｎ－（（Ｓ）－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－メチル，Ｎ－（７－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－４－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イル）カルバメート；
Ｏ－ピリジン－２－イルメチル，Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ）－４－（（３，４－ジフルオロフェニル）カルバモイル）－２－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－（１－アセチル－４，４－ジフルオロピロリジン－２－イル）メチル，Ｎ－（（Ｓ）－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）メチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－ピリジン－２－イルメチル，Ｎ－（７－（（３，４－ジフルオロフェニル）カルバモイル）－４－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イル）カルバメート；
Ｏ－ピリジン－２－イルメチル，Ｎ－（７－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－４－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イル）カルバメート；
（Ｓ）－２－（（（（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバモイル）オキシ）メチル）ピリジン１－オキシド；
Ｏ－（Ｓ）－１－（ピリジン－２－イル）エチル，Ｎ－（（Ｓ）－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメチル，Ｎ－（（Ｓ）－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－３，３，３－トリフルオロプロピル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－（Ｒ）－５－オキソピロリジン－３－イル，Ｎ－（（Ｓ）－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－（６－メチルピリジン－２－イル）メチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｎ－（Ｓ）－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル，Ｏ－（ピリジン－２－イルメチル）カルバメート；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－フルオロ－１－（２－メトキシアセトアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－フルオロ－１－（３－フルオロプロパンアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
（Ｓ）－１－アセトアミド－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
Ｏ－ピラジン－２－イルメチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－ピリミジン－２－イルメチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－（４－クロロピリジン－２－イル）メチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－フルオロ－１－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
Ｏ－イソキサゾール－３－イルメチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－２－（ピリジン－２－イル）エチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－２，２－ジフルオロエチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－ピリミジン－４－イルメチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－３－（２－オキソピロリジン－１－イル）プロピル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－２，２，２－トリフルオロエチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－（Ｓ）－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル，Ｎ－メチルカルバメート；
Ｎ－（Ｓ）－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル，Ｏ－（ピリジン－２－イルメチル）カルボネート；
Ｏ－チアゾール－５－イルメチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－チアゾール－２－イルメチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－オキサゾール－４－イルメチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－オキサゾール－２－イルメチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－オキサゾール－５－イルメチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－フルオロ－１－（ピリジン－２－イルアミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド；
Ｏ－２－フェノキシエチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
（Ｓ）－Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－フルオロ－１－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール）－３－スルホンアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
Ｏ－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
（Ｓ）－２－（（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）アミノ）ピリミジン－４－カルボキサミド；
Ｏ－２－（４－メチルチアゾール－５－イル）エチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－（５－メトキシピリジン－２－イル）メチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－（（Ｓ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－２－イル）メチル，Ｎ－（（Ｓ）－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－（５－フルオロピリジン－２－イル）メチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－２－メトキシエチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）メチル，Ｎ－（（Ｓ）－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－３－メトキシプロピル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
（Ｓ）－Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）ピコリンアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－フルオロ－１－（メチルスルフォンアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－フルオロ－１－（２－モルホリノアセトアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）ニコチンアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）イソニコチンアミド；
Ｏ－メチル，Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
（Ｓ）－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イルメチルカルボネート；
Ｏ－チアゾール－４－イルメチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－３－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）プロピル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－ピリジン－２－イルメチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
（Ｓ）－Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）チアゾール－２－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－（シクロプロパンスルホンアミド）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
Ｏ－メチル，Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ）－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－シクロペンチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－（２－オキソ－オキサゾリジン－５－イル）メチル，Ｎ－（（Ｓ）－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－ピリジン－２－イルメチル，Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－（３－フルオロピリジン－２－イル）メチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－（（Ｒ）－モルホリン－３－イル）メチル，Ｎ－（（Ｓ）－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－（４－メトキシピリジン－２－イル）メチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－２－ヒドロキシエチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イル）メチル，Ｎ－（（Ｓ）－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－フルオロ－１－（２－ヒドロキシアセトアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－フルオロ－１－（３－（ピリジン－３－イル）ウレイド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－フルオロ－１－（３－（ピリジン－４－イル）ウレイド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－フルオロ－１－（チアゾール－２－イルアミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
Ｏ－２－（ピペリジン－１－イル）エチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－ピリジン－２－イルメチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－フルオロ－１－（３－（ピリジン－２－イルメチル）ウレイド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
Ｏ－（６－シアノピリジン－２－イル）メチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－キノリン－２－イルメチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－（５－メチルピラジン－２－イル）メチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－２－モルホリノエチル－Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－［ｃｉｓ－４－ヒドロキシシクロヘキシル］－Ｎ－（（Ｓ）－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－３－ヒドロキシプロピル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－［ｔｒａｎｓ－４－ヒドロキシシクロヘキシル］－Ｎ－（（Ｓ）－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－２－アセトアミドエチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－フルオロ－１－プロピオンアミド－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－フルオロ－１－（（４－メトキシピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－フルオロ－１－（（４－メチルピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－フルオロ－１－（（２－メトキシピリミジン－４－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－フルオロ－１－（（５－メチルピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－フルオロ－１－（（６－メトキシピリミジン－４－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－（（４，６－ジメチルピリミジン－２－イル）アミノ）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－メトキシ－１－（３－メチルウレイド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
Ｏ－（Ｓ）－５－オキソピロリジン－３－イル，Ｎ－（（Ｓ）－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－フルオロ－１－（（２－（ピリジン－２－イル）エチル）スルホンアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
Ｏ－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル，Ｎ－（（Ｓ）－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－フルオロ－１－（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパンアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
Ｏ－（５－シアノピリジン－２－イル）メチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－（３－メチルピラジン－２－イル）メチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－（１－アセチルピペリジン－４－イル）メチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－（１－（２－ヒドロキシアセチル）ピペリジン－４－イル）メチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－（１－（メチルカルバモイル）ピペリジン－４－イル）メチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－（１，１－ジオキシドチオモルホリン－３－イル）メチル－Ｎ－（（Ｓ）－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－ピリジン－２－イルメチル，Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ）－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－２－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－（シクロプロパンカルボキサミド）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
Ｏ－（（Ｓ）－モルホリン－３－イル）メチル，Ｎ－（（Ｓ）－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル，Ｎ－（（Ｓ）－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－フルオロ－１－（（２－メトキシエチル）スルホンアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－フルオロ－１－（フェニルスルホンアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－フルオロ－１－（ピリジン－２－スルホンアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
Ｏ－（１－（２－メトキシアセチル）ピペリジン－４－イル）メチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－フルオロ－１－（（５－ヒドロキシピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド
Ｏ－メチル，Ｎ－（７－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－４－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル）カルバメート；
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－フルオロ－３－（３－メチルウレイド）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド；
Ｏ－ピリジン－２－イルメチル，Ｎ－（７－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－４－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル）カルバメート；
Ｏ－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－フルオロ－１－（３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）ウレイド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
Ｏ－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－フルオロ－１－（ピリミジン－４－イルアミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－フルオロ－１－（（７－（４－メトキシベンジル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
Ｏ－（（Ｒ）－６－オキソピペリジン－２－イル）メチル，Ｎ－（（Ｓ）－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－（Ｒ）－６－オキソピペリジン－３－イル，Ｎ－（（Ｓ）－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－（Ｓ）－６－オキソピペリジン－３－イル，Ｎ－（（Ｓ）－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－メチル，Ｎ－（４－フルオロ－７－（（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）カルバモイル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル）カルバメート；
４－フルオロ－Ｎ－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－３－（３－メチルウレイド）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド；
Ｏ－ピリジン－２－イルメチル，Ｎ－（４－フルオロ－７－（（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）カルバモイル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル）カルバメート；
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（シクロプロパンスルホンアミド）－４－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－（３－シクロプロピルウレイド）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
Ｏ－メチル，Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－２，２，７－トリフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２，２，７－トリフルオロ－１－（３－メチルウレイド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
Ｏ－（（Ｓ）－６－オキソピペリジン－２－イル）メチル，Ｎ－（（Ｓ）－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－（４－オキソアゼチジン－２－イル）メチル，Ｎ－（（Ｓ）－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－メチル，Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－１－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－フルオロ－１－メチル－１－（３－メチルウレイド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－（シクロプロパンスルホンアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
Ｏ－ピリジン－２－イルメチル，Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－１－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－ピリジン－２－イルメチル，Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－２，２，７－トリフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－（（シクロプロピルメチル）スルホンアミド）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－フルオロ－１－（（フェニルメチル）スルホンアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
Ｏ－シクロプロピル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－フルオロ－１－（（Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－フルオロ－１－（モルホリン－４－スルホンアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
Ｏ－シクロプロピル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－（（Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
Ｏ－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル，Ｎ－（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－（エチルスルホンアミド）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－フルオロ－１－（プロピルスルホンアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－７－フルオロ－１－（（２－メチルプロピル）スルホンアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－フルオロ－２－メトキシ－１－（３－メチルウレイド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
Ｏ－メチル，Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－フルオロ－１－（（Ｎ－イソプロピルスルファモイル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－フルオロ－１－（（１－メチルエチル）スルホンアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－（シクロペンタンスルホンアミド）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－（シクロヘキサンスルホンアミド）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－フルオロ－３，３－ジメチル－１－（３－メチルウレイド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－（（Ｎ－シクロプロピルスルファモイル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－（（Ｎ－シクロプロピルスルファモイル）アミノ）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
Ｏ－メチル，Ｎ－（４－（（３，４－ジフルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－７－フルオロ－２－メトキシ－１－（３－メチルウレイド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
Ｏ－ピリジン－２－イルメチル，Ｎ－（４－（（３，４－ジフルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート
Ｏ－ピリジン－２－イルメチル，Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｏ－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル，Ｎ－（（Ｓ）－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－フルオロ－２，２－ジメチル－１－（３－メチルウレイド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－フルオロ－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
（（１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル－ｄ２（Ｓ）－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
（Ｓ）－（３－（（（（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチルリン酸；
（Ｓ）－（３－（（（（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチルリン酸；
Ｏ－（Ｓ）－２－シアノエチル，Ｎ－４－（３－クロロ－４－フルオロフェニルカルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イルカルバメート；
Ｏ－（Ｓ）－３－シアノプロピル，Ｎ－４－（３－クロロ－４－フルオロフェニルカルバモイル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イルカルバメート；
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７’－フルオロ－２，５－ジオキソ－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－４’－カルボキサミド；
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７’－フルオロ－２，５－ジオキソ－１－（ピリジン－２－イルメチル）－２’，３’－ジヒドロスピロ［イミダゾリジン－４，１’－インデン］－４’－カルボキサミド；
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－７’－フルオロ－１－メチル－２，５－ジオキソ－スピロ［イミダゾリジン－４，１’－インダン］－４’－カルボキサミド；
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－（３－メチルウレイド）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－４－カルボキサミド；
Ｏ－メチル，Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－イル）カルバメート；
Ｏ－ピリジン－２－イルメチル，Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－イル）カルバメート；
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－（シクロプロパンスルホンアミド）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド；
Ｏ－（ピリジン－２－イルメチル）－Ｎ－［（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－イル）］カルバメート；
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－４－カルボキサミド１，１－ジオキシド；
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－４－カルボキサミド１，１－ジオキシド；
２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール－４－カルボキサミド１，１－ジオキシド；
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール－４－カルボキサミド－１，１－ジオキシド；
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－（２－ヒドロキシエチル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール－４－カルボキサミド１，１－ジオキシド；
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール－４－カルボキサミド１，１－ジオキシド；
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－イソプロピル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール－４－カルボキサミド１，１－ジオキシド’
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－シクロプロピル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール－４－カルボキサミド１，１－ジオキシド；
（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキサミド；
Ｏ－メチル，Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－７－フルオロ－３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート；
またはそれらの塩からなる群から選択される。
ｃｃｃＤＮＡ形成阻害剤
共有結合閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）は、ウイルスｒｃＤＮＡから細胞核において生成され、ウイルスｍＲＮＡのための転写鋳型として機能する。本明細書に記載される場合、用語「ｃｃｃＤＮＡ形成阻害剤」には、直接的にまたは間接的にｃｃｃＤＮＡの形成及び／または安定性を阻害することが可能な化合物が含まれる。例えば、ｃｃｃＤＮＡ形成阻害剤には、カプシド分解、核へのｒｃＤＮＡ侵入、及び／またはｒｃＤＮＡのｃｃｃＤＮＡへの変換を阻害する任意の化合物が含まれ得るがこれらに限定されない。例えば、所定の実施形態では、阻害剤は、例えば、本明細書に記載のアッセイを使用して測定される場合、ｃｃｃＤＮＡの形成及び／または安定性を検出的に阻害する。所定の実施形態では、阻害剤は、ｃｃｃＤＮＡの形成及び／または安定性を少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、または少なくとも９０％阻害する。
ｃｃｃＤＮＡ形成阻害剤という用語には、以下の化合物：
Figure 2023548295000129
 を含む、国際特許出願公開番号ＷＯ２０１３１３０７０３に記載の化合物が含まれる。
ｃｃｃＤＮＡ形成阻害剤という用語には、米国特許出願公開番号ＵＳ２０１５／００３８５１５Ａ１に一般的及び具体的に記載されているものが含まれるがこれらに限定されない。ｃｃｃＤＮＡ形成阻害剤という用語には、１－（フェニルスルホニル）－Ｎ－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；１－ベンゼンスルホニル－ピロリジン－２－カルボン酸（ピリジン－４－イルメチル）－アミド；２－（２－クロロ－Ｎ－（２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）－Ｎ－（ピリジン－４－イルメチル）アセトアミド；２－（４－クロロ－Ｎ－（２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）フェニルスルホンアミド）－Ｎ－（ピリジン－４－イルメチル）アセトアミド；２－（Ｎ－（２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）－Ｎ－（ピリジン－４－イルメチル）アセトアミド；２－（Ｎ－（２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メトキシフェニルスルホンアミド）－Ｎ－（ピリジン－４－イルメチル）アセトアミド；２－（Ｎ－（２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）フェニルスルホンアミド）－Ｎ－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）アセトアミド；２－（Ｎ－（２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）フェニルスルホンアミド）－Ｎ－（ピペリジン－４－イルメチル）アセトアミド；２－（Ｎ－（２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）フェニルスルホンアミド）－Ｎ－（ピリジン－４－イルメチル）プロパンアミド；２－（Ｎ－（２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）フェニルスルホンアミド）－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）アセトアミド；２－（Ｎ－（２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）フェニルスルホンアミド）－Ｎ－（ピリミジン－５－イルメチル）アセトアミド；２－（Ｎ－（２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）フェニルスルホンアミド）－Ｎ－（ピリミジン－４－イルメチル）アセトアミド；２－（Ｎ－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）フェニルスルホンアミド）－Ｎ－（ピリジン－４－イルメチル）アセトアミド；２－［（２－クロロ－５－トリフルオロメチル－フェニル）－（４－フルオロ－ベンゼンスルホニル）－アミノ］－Ｎ－ピリジン－４－イルメチル－アセトアミド；２－［（２－クロロ－５－トリフルオロメチル－フェニル）－（トルエン－４－スルホニル）－アミノ］－Ｎ－ピリジン－４－イルメチル－アセトアミド；２－［ベンゼンスルホニル－（２－ブロモ－５－トリフルオロメチル－フェニル）－アミノ］－Ｎ－ピリジン－４－イルメチル－アセトアミド；２－［ベンゼンスルホニル－（２－クロロ－５－トリフルオロメチル－フェニル）－アミノ］－Ｎ－（２－メチル－ベンゾチアゾール－５－イル）－アセトアミド；２－［ベンゼンスルホニル－（２－クロロ－５－トリフルオロメチル－フェニル）－アミノ］－Ｎ－［４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－ベンジル］－アセトアミド；２－［ベンゼンスルホニル－（２－クロロ－５－トリフルオロメチル－フェニル）－アミノ］－Ｎ－［３－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－ベンジル］－アセトアミド；２－［ベンゼンスルホニル－（２－クロロ－５－トリフルオロメチル－フェニル）－アミノ］－Ｎ－ベンジル－アセトアミド；２－［ベンゼンスルホニル－（２－クロロ－５－トリフルオロメチル－フェニル）－アミノ］－Ｎ－ピリジン－４－イルメチル－アセトアミド；２－［ベンゼンスルホニル－（２－クロロ－５－トリフルオロメチル－フェニル）－アミノ］－Ｎ－ピリジン－４－イルメチル－プロピオンアミド；２－［ベンゼンスルホニル－（２－フルオロ－５－トリフルオロメチル－フェニル）－アミノ］－Ｎ－ピリジン－４－イルメチル－アセトアミド；４（Ｎ－（２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）フェニルスルホンアミド）－Ｎ－（ピリジン－４－イル－メチル）ブタンアミド；４－（（２－（Ｎ－（２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）フェニルスルホンアミド）－アセトアミド）－メチル）－１，１－ジメチルピペリジン－１－イウムクロリド；４－（ベンジル－メチル－スルファモイル）－Ｎ－（２－クロロ－５－トリフルオロメチル－フェニル）－ベンズアミド；４－（ベンジル－メチル－スルファモイル）－Ｎ－（２－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）－ベンズアミド；４－（ベンジル－メチル－スルファモイル）－Ｎ－（２－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）－ベンズアミド；４－（ベンジル－メチル－スルファモイル）－Ｎ－（２－メチル－ベンゾチアゾール－５－イル）－ベンズアミド；４－（ベンジル－メチル－スルファモイル）－Ｎ－（２－メチル－ベンゾチアゾール－６－イル）－ベンズアミド；４－（ベンジル－メチル－スルファモイル）－Ｎ－（２－メチル－ベンゾチアゾール－６－イル）－ベンズアミド；４－（ベンジル－メチル－スルファモイル）－Ｎ－ピリジン－４－イルメチル－ベンズアミド；Ｎ－（２－アミノエチル）－２－（Ｎ－（２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）フェニルスルホンアミド）－アセトアミド；Ｎ－（２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（２－（３，４－ジヒドロ－２，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）－２－オキソエチル）ベンゼンスルホンアミド；Ｎ－ベンゾチアゾール－６－イル－４－（ベンジル－メチル－スルファモイル）－ベンズアミド；Ｎ－ベンゾチアゾール－６－イル－４－（ベンジル－メチル－スルファモイル）－ベンズアミド；ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（Ｎ－（２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）フェニルスルホンアミド）アセトアミド）－エチル）カルバメート；及びｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－（Ｎ－（２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）フェニルスルホンアミド）－アセトアミド）－メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート、及び任意に、それらの組み合わせが含まれるがこれらに限定されない。
ｓＡｇ分泌阻害剤／ＲＮＡ脱安定化剤
本明細書に記載される場合、用語「ｓＡｇ分泌阻害剤」には、ＨＢＶ感染細胞からのｓＡｇ（Ｓ、Ｍ及び／またはＬ表面抗原）保有サブウイルス粒子及び／またはＤＮＡ含有ウイルス粒子の分泌を直接的または間接的に阻害することが可能な化合物が含まれる。本明細書で使用される場合、「ｓＡｇ分泌阻害剤」は、「ＲＮＡ脱安定化剤」としても知られており、これらの用語は、互換的に使用される。例えば、所定の実施形態では、阻害剤は、例えば、当該技術分野で知られているまたは本明細書に記載されているアッセイ、例えば、ＥＬＩＳＡアッセイを使用してまたはウェスタンブロットによって測定される場合、ｓＡｇの分泌を検出的に阻害する。所定の実施形態では、阻害剤は、ｓＡｇの分泌を少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、または少なくとも９０％阻害する。所定の実施形態では、阻害剤は、患者におけるｓＡｇの血清レベルを少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、または少なくとも９０％減少させる。
ＲＮＡ脱安定化剤という用語には、ＷＯ２０１８／０８５６１９に記載の化合物が含まれ、この特許文献は、その全体が参照により具体的に組み込まれる。
ｓＡｇ分泌阻害剤という用語には、米国特許番号８，９２１，３８１に記載の化合物、ならびに米国特許出願公開番号２０１５／００８７６５９及び２０１３／０３０３５５２に記載の化合物が含まれる。例えば、その用語には、化合物ＰＢＨＢＶ－００１及びＰＢＨＢＶ－２－１５、ならびにその薬学的に許容可能な塩：
Figure 2023548295000130
 が含まれる。
ｓＡｇ分泌阻害剤／ＲＮＡ脱安定化剤という用語にはまた、化合物：
Figure 2023548295000131
 及びその薬学的に許容可能な塩（ＷＯ２０１８／０８５６１９を参照されたい）が含まれる。
所定の実施形態では、ｓＡｇ分泌阻害剤／ＲＮＡ脱安定化剤は、以下の式の化合物、またはその塩：
Figure 2023548295000132
 （式中、以下の定義が適用される：
Ｒ１は、Ｈ；ハロ；－ＯＲ８；－Ｃ（Ｒ９）（Ｒ９）ＯＲ８；－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８；－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８；－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－ＯＲ８；－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨＲ８；－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ８；－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ８；－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８；－ＣＮ；－ＮＨ２；－Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｈ；－Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０；－Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０；－Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ８；－ＮＲ９Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０；－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ８）２；－Ｂ（ＯＲ８）２；２，５－ジオキソ－ピロリジン－１－イル；２Ｈ－テトラゾール－５－イル；３－ヒドロキシ－イソキサゾール－５－イル；１，４－ジヒドロ－５－オキソ－５Ｈ－テトラゾール－１－イル；Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されたピリジン－２－イル；Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されたピリミジン－２－イル；（ピリジン－２－イル）メチル；（ピリミジン－２－イル）メチル；（ピリミジン－２－イル）アミノ；ビス－（ピリミジン－２－イル）－アミノ；５－Ｒ８－１，３，４，－チアジアゾール－２－イル；５－チオキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル；１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル；１，３，４－オキサジアゾール－２－イル；１，２，４－オキサジアゾール－５－イル、及び３－Ｒ１０－１，２，４－オキサジアゾール－５－イルからなる群から選択され；
Ｒ２は、＝Ｏ、＝ＮＲ９、＝Ｎ（ＯＲ９）、及び＝Ｎ（ＮＲ９Ｒ９）からなる群から選択され；
またはＲ１及びＲ２は、組み合わさって＝Ｎ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－または＝Ｎ－Ｎ（Ｒ９）－Ｃ（＝Ｏ）－（式中、＝Ｎ基は、「＊」として記された環炭素原子に結合される）を形成し；
Ｘ１は、ＣＲ６Ｉ及びＮからなる群から選択され、Ｘ２は、ＣＲ６ＩＩ及びＮからなる群から選択され、Ｘ３は、ＣＲ６ＩＩＩ及びＮからなる群から選択され、Ｘ４は、ＣＲ６ＩＶ及びＮからなる群から選択され、またはＸ３及びＸ４、もしくはＸ１及びＸ２のいずれかは、組み合わさって－Ｓ－を形成し；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４からなる群から選択される１～２つの置換基は、Ｎであり；これらの各々は、存在する場合、環における隣接炭素原子が－ＯＨで置換されている場合、Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意にアルキル化されており；
Ｒ６Ｉ、Ｒ６ＩＩ、Ｒ６ＩＩＩ及びＲ６ＩＶは、独立して、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、ピロリジニル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、－ＯＲ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、－Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、－ＮＯ２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、アシル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシカルボニルからなる群から選択され、
Ｒの各存在は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｒ’で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）－Ｃ１－Ｃ６アルキル、及び任意に置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ’の各存在は、独立して、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯｔＢｕ、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯｔＢｕ、または５または６員複素環式基であって、任意にＮ連結されるものからなる群から選択され；
またはＸ２は、ＣＲ６ＩＩであり、Ｘ３は、ＣＲ６ＩＩＩであり、Ｒ６ＩＩ及びＲ６ＩＩＩは、組み合わさって－Ｏ（ＣＨＦ）Ｏ－、－Ｏ（ＣＦ２）Ｏ－、－Ｏ（ＣＲ９Ｒ９）Ｏ－、－Ｏ（ＣＨ２）（ＣＨ２）Ｏ－及び－Ｏ（ＣＨ２）（ＣＲ１１Ｒ１１）（ＣＨ２）Ｏ－からなる群から選択される二価基を形成し；
Ｒ７は、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、及び任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ８は、Ｈ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、及び任意に置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ９の各存在は、独立して、Ｈ及びＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル及び任意に置換されたフェニルからなる群から選択され；
Ｒ１１の各存在は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、アルコキシ－Ｃ１－Ｃ６アルキル及びアルコキシ－Ｃ１－Ｃ６アルコキシからなる群から選択され、同じ炭素原子に結合した２つのＲ１１基は、同時にＯＨではなく；または２つのＲ１１基は、それらが結合した炭素原子と組み合わさってＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＣＨ２及びオキセタン－３，３－ジイルからなる群から選択される部位を形成する）
である。
所定の実施形態では、アルキルまたはシクロアルキルの各存在は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ、－ＯＲ’’、フェニル及び－Ｎ（Ｒ’’）（Ｒ’’）からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で任意に置換されており、Ｒ’’の各存在は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ３－Ｃ８シクロアルキルである。
所定の実施形態では、アリールまたはヘテロアリールの各存在は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ’’）（Ｒ’’）、－ＮＯ２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ’’）（Ｒ’’）、アシル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシカルボニルからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で任意に置換されており、Ｒ’’の各存在は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ３－Ｃ８シクロアルキルである。
所定の実施形態では、化合物は、
Figure 2023548295000133
 からなる群から選択される。
所定の実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されたトリアゾリル、任意に置換されたオキサジアゾリル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－ｎＰｒ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－ｉＰｒ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－シクロペンチル、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－シクロヘキシルからなる群から選択される。
所定の実施形態では、Ｒ２は、Ｏ、Ｎ（ＯＨ）、Ｎ（Ｍｅ）、Ｎ（ＯＭｅ）、及びＮ（ＮＨ２）からなる群から選択される。
所定の実施形態では、Ｒ３及びＲ３’は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ヒドロキシメチル、２－ヒドロキシ－エチル、２－メトキシ－エチル、メトキシメチル、及び２－メチル－１－メトキシ－プロプ－２－イルからなる群から選択される。
所定の実施形態では、少なくとも１つが適用される：Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ３’は、イソプロピルである；Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ３’は、ｔｅｒｔ－ブチルである；Ｒ３は、メチルであり、Ｒ３’は、イソプロピルである；Ｒ３は、メチルであり、Ｒ３’は、ｔｅｒｔ－ブチルである；Ｒ３は、メチルであり、Ｒ３’は、メチルである；Ｒ３は、メチルであり、Ｒ３’は、エチルである；及びＲ３は、エチルであり、Ｒ３’は、エチルである。
所定の実施形態では、Ｒ３及びＲ３は、Ｈではない。
所定の実施形態では、Ｒ３／Ｒ３’は、組み合わさってＣ１－Ｃ６アルカンジイル、－（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２）ｎＮＲ９（ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２）ｎＳ（ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２）ｎＳ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ－、及び－（ＣＨ２）ｎＳ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｎ－からなる群から選択される二価基を形成し、ｎの各存在は、独立して、１及び２からなる群から選択され、各二価基は、少なくとも１つのＣ１－Ｃ６アルキルまたはハロで任意に置換されている。
所定の実施形態では、存在する場合、Ｒ６Ｉ、Ｒ６ＩＩ、Ｒ６ＩＩＩ及びＲ６ＩＶは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシエチルアミノ、ピロリジニル、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシル、ｎ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、イソブトキシ、ｔ－ブトキシ、２－メトキシ－エトキシ、２－ヒドロキシ－エトキシ、３－メトキシ－プロプ－１－イル、３－ヒドロキシ－プロプ－１－イル、３－メトキシ－プロプ－１－オキシ、３－ヒドロキシ－プロプ－１－オキシ、４－メトキシ－ブト－１－イル、４－ヒドロキシ－ブト－１－イル、４－メトキシ－ブト－１－オキシ、４－ヒドロキシ－ブト－１－オキシ、２－ヒドロキシ－エトキシ、３－ヒドロキシ－プロプ－１－イル、４－ヒドロキシ－ブト－１－イル、３－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－プロプ－１－オキシ、シクロプロピルメトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、２－（２－ハロエトキシ）－エトキシ、２－（Ｎ－モルホリノ）－エチル、２－（Ｎ－モルホリノ）－エトキシ、３－（Ｎ－モルホリノ）－プロプ－１－イル、３－（Ｎ－モルホリノ）－プロプ－１－オキシ、４－（Ｎ－モルホリノ）－ブト－１－イル、４－（Ｎ－モルホリノ）－ブト１－オキシ、２－アミノ－エチル、２－（ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯｔＢｕ）－エチル、２－アミノ－エトキシ、２－（ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯｔＢｕ）－エトキシ、３－アミノ－プロプ－１－イル、３－（ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯｔＢｕ）－プロプ－１－イル、３－アミノ－プロプ－１－オキシ、３－（ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯｔＢｕ）－プロプ－１－オキシ、４－アミノ－ブト－１－イル、４－（ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯｔＢｕ）－ブト－１－イル、４－アミノ－ブト－１－オキシ、及び４－（ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯｔＢｕ）－ブト－１－オキシからなる群から選択される。
所定の実施形態では、Ｘ１は、ＣＨまたはＮである。
所定の実施形態では、Ｘ４は、ＣＨである。
所定の実施形態では、Ｘ２は、ＣＲ６ＩＩであり、Ｒ６ＩＩは、Ｈではなく、Ｘ３は、ＣＲ６ＩＩＩであり、Ｒ６ＩＩＩは、Ｈではない。
所定の実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、ＣＲ６ＩＩであり、Ｘ３は、ＣＲ６ＩＩＩであり、Ｘ４は、ＣＨであり、以下のうちの１つが適用される：Ｒ６ＩＩは、メトキシであり、Ｒ６ＩＩＩは、３－メトキシ－プロポキシである；Ｒ６ＩＩは、クロロであり、Ｒ６ＩＩＩは、３－メトキシ－プロポキシである；Ｒ６ＩＩは、シクロプロピルであり、Ｒ６ＩＩＩは、３－メトキシ－プロポキシである；Ｒ６ＩＩは、メトキシであり、Ｒ６ＩＩＩは、メトキシである；Ｒ６ＩＩは、クロロであり、Ｒ６ＩＩＩは、メトキシである；及びＲ６ＩＩは、シクロプロピルであり、Ｒ６ＩＩＩは、メトキシである。
所定の実施形態では、Ｘ２は、ＣＲ６ＩＩであり、Ｘ３は、ＣＲ６ＩＩＩであり、Ｒ６ＩＩ及びＲ６ＩＩＩは、組み合わさって－Ｏ（ＣＨＦ）Ｏ－、－Ｏ（ＣＦ２）Ｏ－、－Ｏ（ＣＲ９Ｒ９）Ｏ－、－Ｏ（ＣＨ２）（ＣＨ２）Ｏ－、及び－Ｏ（ＣＨ２）（ＣＲ１１Ｒ１１）（ＣＨ２）Ｏからなる群から選択される二価基を形成する。
所定の実施形態では、Ｒ７は、Ｈ、メチル、エチル、及びフルオロからなる群から選択される。
所定の実施形態では、ｓＡｇ分泌阻害剤／ＲＮＡ脱安定化剤は、以下の式の化合物、またはその塩：
Figure 2023548295000134
 （式中、以下の定義が適用される：
Ｙは、ＣＨＲ５及びＯからなる群から選択され；
Ｒ５の各存在は、独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、及び任意に置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１は、Ｈ；ハロ；－ＯＲ８；－Ｃ（Ｒ９）（Ｒ９）ＯＲ８；－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８；－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８；－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－ＯＲ８；－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨＲ８；－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ８；－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ８；－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８；－ＣＮ；－ＮＨ２；－Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｈ；－Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０；－Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０；－Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ８；－ＮＲ９Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０；－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ８）２；－Ｂ（ＯＲ８）２；２，５－ジオキソ－ピロリジン－１－イル；２Ｈ－テトラゾール－５－イル；３－ヒドロキシ－イソキサゾール－５－イル；１，４－ジヒドロ－５－オキソ－５Ｈ－テトラゾール－１－イル；Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されたピリジン－２－イル；Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されたピリミジン－２－イル；（ピリジン－２－イル）メチル；（ピリミジン－２－イル）メチル；（ピリミジン－２－イル）アミノ；ビス－（ピリミジン－２－イル）－アミノ；５－Ｒ８－１，３，４，－チアジアゾール－２－イル；５－チオキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル；１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル；１，３，４－オキサジアゾール－２－イル；１，２，４－オキサジアゾール－５－イル、及び３－Ｒ１０－１，２，４－オキサジアゾール－５－イルからなる群から選択され；
Ｒ２は、＝Ｏ、＝ＮＲ９、＝Ｎ（ＯＲ９）、及び＝Ｎ（ＮＲ９Ｒ９）からなる群から選択され；
またはＲ１及びＲ２は、組み合わさって＝Ｎ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－または＝Ｎ－Ｎ（Ｒ９）－Ｃ（＝Ｏ）－（式中、＝Ｎ基は、「＊」として記された環炭素原子に結合される）を形成し；
Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４及びＲ４’は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキルで置換されたオキセタニル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル及び任意に置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択され；
またはＲ３／Ｒ３’、Ｒ４／Ｒ４’、及びＲ３／Ｒ４からなる群から選択される一対は、組み合わさってＣ１－Ｃ６アルカンジイル、－（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２）ｎＮＲ９（ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２）ｎＳ（ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２）ｎＳ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ－、及び－（ＣＨ２）ｎＳ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｎ－からなる群から選択される二価基を形成し、ｎの各存在は、独立して、１及び２からなる群から選択され、各二価基は、少なくとも１つのＣ１－Ｃ６アルキルまたはハロで任意に置換されており；
Ｘ１は、ＣＲ６Ｉ及びＮからなる群から選択され、Ｘ２は、ＣＲ６ＩＩ及びＮからなる群から選択され、Ｘ３は、ＣＲ６ＩＩＩ及びＮからなる群から選択され、Ｘ４は、ＣＲ６ＩＶ及びＮからなる群から選択され、またはＸ３及びＸ４、もしくはＸ１及びＸ２のいずれかは、組み合わさって－Ｓ－を形成し；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４からなる群から選択される０～２つの置換基は、Ｎであり、これらの各々は、存在する場合、環における隣接炭素原子が－ＯＨで置換されている場合、Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意にアルキル化されており；
Ｒ６Ｉ、Ｒ６ＩＩ、Ｒ６ＩＩＩ及びＲ６ＩＶは、独立して、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、ピロリジニル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、－ＯＲ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、－Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、－ＮＯ２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、アシル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシカルボニルからなる群から選択され、
Ｒの各存在は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｒ’で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）－Ｃ１－Ｃ６アルキル、及び任意に置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ’の各存在は、独立して、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯｔＢｕ、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯｔＢｕ、または５または６員複素環式基であって、任意にＮ連結されるものからなる群から選択され；
またはＸ２は、ＣＲ６ＩＩであり、Ｘ３は、ＣＲ６ＩＩＩであり、Ｒ６ＩＩ及びＲ６ＩＩＩは、組み合わさって－Ｏ（ＣＨＦ）Ｏ－、－Ｏ（ＣＦ２）Ｏ－、－Ｏ（ＣＲ９Ｒ９）Ｏ－、－Ｏ（ＣＨ２）（ＣＨ２）Ｏ－及び－Ｏ（ＣＨ２）（ＣＲ１１Ｒ１１）（ＣＨ２）Ｏ－からなる群から選択される二価基を形成し；
Ｒ７は、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、及び任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｈ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、及び任意に置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ９の各存在は、独立して、Ｈ及びＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル及び任意に置換されたフェニルからなる群から選択され；
Ｒ１１の各存在は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、アルコキシ－Ｃ１－Ｃ６アルキル及びアルコキシ－Ｃ１－Ｃ６アルコキシからなる群から選択され、同じ炭素原子に結合した２つのＲ１１基は、同時にＯＨではなく；または２つのＲ１１基は、それらが結合した炭素原子と組み合わさってＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＣＨ２及びオキセタン－３，３－ジイルからなる群から選択される部位を形成する）
である。
所定の実施形態では、アルキルまたはシクロアルキルの各存在は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ、－ＯＲ’’、フェニル及び－Ｎ（Ｒ’’）（Ｒ’’）からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で任意に置換されており、Ｒ’’の各存在は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ３－Ｃ８シクロアルキルである。
所定の実施形態では、アリールまたはヘテロアリールの各存在は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ’’）（Ｒ’’）、－ＮＯ２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ’’）（Ｒ’’）、アシル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシカルボニルからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で任意に置換されており、Ｒ’’の各存在は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ３－Ｃ８シクロアルキルである。
所定の実施形態では、化合物は、
Figure 2023548295000135
Figure 2023548295000136
 からなる群から選択される。
所定の実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されたトリアゾリル、任意に置換されたオキサジアゾリル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－ｎＰｒ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－ｉＰｒ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－シクロペンチル、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－シクロヘキシルからなる群から選択される。
所定の実施形態では、Ｒ２は、Ｏ、Ｎ（ＯＨ）、Ｎ（Ｍｅ）、Ｎ（ＯＭｅ）、及びＮ（ＮＨ２）からなる群から選択される。
所定の実施形態では、Ｒ３及びＲ３’、及びＲ４及びＲ４’は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ヒドロキシメチル、２－ヒドロキシ－エチル、２－メトキシ－エチル、メトキシメチル、及び２－メチル－１－メトキシ－プロプ－２－イルからなる群から選択される。
所定の実施形態では、少なくとも１つが適用される：Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ３’は、イソプロピルである；Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ３’は、ｔｅｒｔ－ブチルである；Ｒ３は、メチルであり、Ｒ３’は、イソプロピルである；Ｒ３は、メチルであり、Ｒ３’は、ｔｅｒｔ－ブチルである；Ｒ３は、メチルであり、Ｒ３’は、メチルである；Ｒ３は、メチルであり、Ｒ３’は、エチルである；及びＲ３は、エチルであり、Ｒ３’は、エチルである。
所定の実施形態では、Ｒ３及びＲ３’は、Ｈではない。
所定の実施形態では、Ｒ４及びＲ４’は、Ｈである。
所定の実施形態では、Ｒ３／Ｒ３’は、組み合わさってＣ１－Ｃ６アルカンジイル、－（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２）ｎＮＲ９（ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２）ｎＳ（ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２）ｎＳ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ－、及び－（ＣＨ２）ｎＳ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｎ－からなる群から選択される二価基を形成し、ｎの各存在は、独立して、１及び２からなる群から選択され、各二価基は、少なくとも１つのＣ１－Ｃ６アルキルまたはハロで任意に置換されている。
所定の実施形態では、Ｒ６Ｉ、Ｒ６ＩＩ、Ｒ６ＩＩＩ及びＲ６ＩＶは、存在する場合、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシエチルアミノ、ピロリジニル、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシル、ｎ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、イソブトキシ、ｔ－ブトキシ、２－メトキシ－エトキシ、２－ヒドロキシ－エトキシ、３－メトキシ－プロプ－１－イル、３－ヒドロキシ－プロプ－１－イル、３－メトキシ－プロプ－１－オキシ、３－ヒドロキシ－プロプ－１－オキシ、４－メトキシ－ブト－１－イル、４－ヒドロキシ－ブト－１－イル、４－メトキシ－ブト－１－オキシ、４－ヒドロキシ－ブト－１－オキシ、２－ヒドロキシ－エトキシ、３－ヒドロキシ－プロプ－１－イル、４－ヒドロキシ－ブト－１－イル、３－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－プロプ－１－オキシ、シクロプロピルメトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、２－（２－ハロエトキシ）－エトキシ、２－（Ｎ－モルホリノ）－エチル、２－（Ｎ－モルホリノ）－エトキシ、３－（Ｎ－モルホリノ）－プロプ－１－イル、３－（Ｎ－モルホリノ）－プロプ－１－オキシ、４－（Ｎ－モルホリノ）－ブト－１－イル、４－（Ｎ－モルホリノ）－ブト１－オキシ、２－アミノ－エチル、２－（ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯｔＢｕ）－エチル、２－アミノ－エトキシ、２－（ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯｔＢｕ）－エトキシ、３－アミノ－プロプ－１－イル、３－（ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯｔＢｕ）－プロプ－１－イル、３－アミノ－プロプ－１－オキシ、３－（ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯｔＢｕ）－プロプ－１－オキシ、４－アミノ－ブト－１－イル、４－（ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯｔＢｕ）－ブト－１－イル、４－アミノ－ブト－１－オキシ、及び４－（ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯｔＢｕ）－ブト－１－オキシからなる群から選択される。
所定の実施形態では、Ｘ１は、ＣＨまたはＮである。
所定の実施形態では、Ｘ４は、ＣＨである。
所定の実施形態では、Ｘ２は、ＣＲ６ＩＩであり、Ｒ６ＩＩは、Ｈではなく、Ｘ３は、ＣＲ６ＩＩＩであり、Ｒ６ＩＩＩは、Ｈではない。
所定の実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、Ｘ２は、ＣＲ６ＩＩであり、Ｘ３は、ＣＲ６ＩＩＩであり、Ｘ４は、ＣＨであり、以下のうちの１つが適用される：Ｒ６ＩＩは、メトキシであり、Ｒ６ＩＩＩは、３－メトキシ－プロポキシである；Ｒ６ＩＩは、クロロであり、Ｒ６ＩＩＩは、３－メトキシ－プロポキシである；Ｒ６ＩＩは、イソプロピルであり、Ｒ６ＩＩＩは、３－メトキシ－プロポキシである；Ｒ６ＩＩは、メトキシであり、Ｒ６ＩＩＩは、メトキシである；Ｒ６ＩＩは、クロロであり、Ｒ６ＩＩＩは、メトキシである；及びＲ６ＩＩは、シクロプロピルであり、Ｒ６ＩＩＩは、メトキシである。
所定の実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、ＣＲ６ＩＩであり、Ｘ３は、ＣＲ６ＩＩＩであり、Ｘ４は、ＣＨであり、以下のうちの１つが適用される：Ｒ６ＩＩは、メトキシであり、Ｒ６ＩＩＩは、３－メトキシ－プロポキシである；Ｒ６ＩＩは、クロロであり、Ｒ６ＩＩＩは、３－メトキシ－プロポキシである；Ｒ６ＩＩは、シクロプロピルであり、Ｒ６ＩＩＩは、３－メトキシ－プロポキシである；Ｒ６ＩＩは、メトキシであり、Ｒ６ＩＩＩは、メトキシである；Ｒ６ＩＩは、クロロであり、Ｒ６ＩＩＩは、メトキシである；及びＲ６ＩＩは、シクロプロピルであり、Ｒ６ＩＩＩは、メトキシである。
所定の実施形態では、Ｘ２は、ＣＲ６ＩＩであり、Ｘ３は、ＣＲ６ＩＩＩであり、Ｒ６ＩＩ及びＲ６ＩＩＩは、組み合わさって－Ｏ（ＣＨＦ）Ｏ－、－Ｏ（ＣＦ２）Ｏ－、－Ｏ（ＣＲ９Ｒ９）Ｏ－、－Ｏ（ＣＨ２）（ＣＨ２）Ｏ－、及び－Ｏ（ＣＨ２）（ＣＲ１１Ｒ１１）（ＣＨ２）Ｏからなる群から選択される二価基を形成する。
所定の実施形態では、Ｒ７は、Ｈ、メチル、エチル、及びフルオロからなる群から選択される。
所定の実施形態では、ｓＡｇ分泌阻害剤／ＲＮＡ脱安定化剤は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）の化合物、またはその塩（式中、式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）の化合物について以下の定義が適用される：
Ｒ１は、Ｈ；ハロ；－ＯＲ８；－Ｃ（Ｒ９）（Ｒ９）ＯＲ８；－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８；－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８；－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－ＯＲ８；－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨＲ８；－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ８；－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ８；－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８；－ＣＮ；－ＮＨ２；－Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｈ；－Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０；－Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０；－Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ８；－ＮＲ９Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０；－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ８）２；－Ｂ（ＯＲ８）２；２，５－ジオキソ－ピロリジン－１－イル；２Ｈ－テトラゾール－５－イル；３－ヒドロキシ－イソキサゾール－５－イル；１，４－ジヒドロ－５－オキソ－５Ｈ－テトラゾール－１－イル；Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されたピリジン－２－イル；Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されたピリミジン－２－イル；（ピリジン－２－イル）メチル；（ピリミジン－２－イル）メチル；（ピリミジン－２－イル）アミノ；ビス－（ピリミジン－２－イル）－アミノ；５－Ｒ８－１，３，４，－チアジアゾール－２－イル；５－チオキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル；１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル；１，３，４－オキサジアゾール－２－イル；１，２，４－オキサジアゾール－５－イル、及び３－Ｒ１０－１，２，４－オキサジアゾール－５－イルからなる群から選択され；
Ｒ２は、＝Ｏ、＝ＮＲ９、＝Ｎ（ＯＲ９）、及び＝Ｎ（ＮＲ９Ｒ９）からなる群から選択され；
またはＲ１及びＲ２は、組み合わさって＝Ｎ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－または＝Ｎ－Ｎ（Ｒ９）－Ｃ（＝Ｏ）－（式中、＝Ｎ基は、「＊」として記された環炭素原子に結合される）を形成し；
Ｘ１は、ＣＲ６Ｉ及びＮからなる群から選択され、Ｘ２は、ＣＲ６ＩＩ及びＮからなる群から選択され、Ｘ３は、ＣＲ６ＩＩＩ及びＮからなる群から選択され、Ｘ４は、ＣＲ６ＩＶ及びＮからなる群から選択され、またはＸ３及びＸ４、もしくはＸ１及びＸ２のいずれかは、組み合わさって－Ｓ－を形成し；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４からなる群から選択される０～２つの置換基は、Ｎであり、これらの各々は、存在する場合、環における隣接炭素原子が－ＯＨで置換されている場合、Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意にアルキル化されており；
Ｒ６Ｉ、Ｒ６ＩＩ、Ｒ６ＩＩＩ及びＲ６ＩＶは、独立して、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、ピロリジニル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、－ＯＲ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、－Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、－ＮＯ２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、アシル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシカルボニルからなる群から選択され、
Ｒの各存在は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｒ’で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）－Ｃ１－Ｃ６アルキル、及び任意に置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ’の各存在は、独立して、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯｔＢｕ、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯｔＢｕ、または５または６員複素環式基であって、任意にＮ連結されるものからなる群から選択され；
またはＸ２は、ＣＲ６ＩＩであり、Ｘ３は、ＣＲ６ＩＩＩであり、Ｒ６ＩＩ及びＲ６ＩＩＩは、組み合わさって－Ｏ（ＣＨＦ）Ｏ－、－Ｏ（ＣＦ２）Ｏ－、－Ｏ（ＣＲ９Ｒ９）Ｏ－、－Ｏ（ＣＨ２）（ＣＨ２）Ｏ－及び－Ｏ（ＣＨ２）（ＣＲ１１Ｒ１１）（ＣＨ２）Ｏ－からなる群から選択される二価基を形成し；
Ｒ７は、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、及び任意に置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ８は、Ｈ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、及び任意に置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ９の各存在は、独立して、Ｈ及びＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル及び任意に置換されたフェニルからなる群から選択され；
Ｒ１１の各存在は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、アルコキシ－Ｃ１－Ｃ６アルキル及びアルコキシ－Ｃ１－Ｃ６アルコキシからなる群から選択され、同じ炭素原子に結合した２つのＲ１１基は、同時にＯＨではなく；または２つのＲ１１基は、それらが結合した炭素原子と組み合わさってＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＣＨ２及びオキセタン－３，３－ジイルからなる群から選択される部位を形成し；
（ａ）式（Ｉ）の化合物は、
Figure 2023548295000137
 であり、（Ｉ）において、
結合ａは、単結合または二重結合であり、
（ｉ）結合ａが単結合である場合、そのときは、
Ｙは、Ｃ（＝Ｏ）であり、Ｍは、Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４’）及びＮＲ８からなる群から選択され、または
Ｙは、ＣＨＲ５、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、及びＮＲ５からなる群から選択され、Ｍは、Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４’）であり、
ＹがＣＨＲ５、Ｏ、及びＮＲ５からなる群から選択される場合、Ｒ４及びＲ４’は、任意に互いに組み合わさって＝Ｏを形成し；または
Ｙは、ＣＨであり、Ｍは、Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４’）であり、Ｒ４’は、ＣＨ２であり、Ｙ及びＲ４’は、シクロプロピルを生成するための単結合を形成し；
（ｉｉ）結合ａが二重結合である場合、そのときはＹは、ＣＲ５及びＮからなる群から選択され、Ｍは、Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４’）であり、Ｒ４’は、非存在であり；
Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４及びＲ４’は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキルで置換されたオキセタニル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル及び任意に置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択され；
またはＲ３／Ｒ３’、Ｒ４／Ｒ４’、及びＲ３／Ｒ４からなる群から選択される一対は、組み合わさってＣ１－Ｃ６アルカンジイル、－（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２）ｎＮＲ９（ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２）ｎＳ（ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２）ｎＳ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ－、及び－（ＣＨ２）ｎＳ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｎ－からなる群から選択される二価基を形成し、ｎの各存在は、独立して、１及び２からなる群から選択され、各二価基は、少なくとも１つのＣ１－Ｃ６アルキルまたはハロで任意に置換されており；
Ｒ５の各存在は、独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、及び任意に置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択され；
（ｂ）式（ＩＩ）の化合物は、
Figure 2023548295000138
 であり、（ＩＩ）において、
Ｒ３及びＲ３’は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキルで置換されたオキセタニル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル及び任意に置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択され；
またはＲ３及びＲ３’は、組み合わさってＣ１－Ｃ６アルカンジイル、－（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２）ｎＮＲ９（ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２）ｎＳ（ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２）ｎＳ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ－、及び－（ＣＨ２）ｎＳ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｎ－からなる群から選択される二価基を形成し、ｎの各存在は、独立して、１及び２からなる群から選択され、各二価基は、少なくとも１つのＣ１－Ｃ６アルキルまたはハロで任意に置換されており；
（ｃ）式（ＩＩＩ）の化合物は、
Figure 2023548295000139
 であり、（ＩＩＩ）において、
Ｒ３及びＲ３’は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキルで置換されたオキセタニル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル及び任意に置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択され；
またはＲ３及びＲ３’は、組み合わさってＣ１－Ｃ６アルカンジイル、－（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２）ｎＮＲ９（ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２）ｎＳ（ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２）ｎＳ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ－、及び－（ＣＨ２）ｎＳ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｎ－からなる群から選択される二価基を形成し、ｎの各存在は、独立して、１及び２からなる群から選択され、各二価基は、少なくとも１つのＣ１－Ｃ６アルキルまたはハロで任意に置換されており；
式（ＩＩＩ）の化合物は、
式（ＩＩＩａ）の化合物
Figure 2023548295000140
 （式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４からなる群から選択される１～２個の置換基は、Ｎである）；
式（ＩＩＩｂ）の化合物
Figure 2023548295000141
 （式中、少なくとも１つが適用される：Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８ではなく、Ｒ２は、＝Ｏではない）；
式（ＩＩＩｃ）の化合物
Figure 2023548295000142
 （式中、Ｘ３及びＸ４、またはＸ１及びＸ２は、組み合わさって－Ｓ－を形成する）；
式（ＩＩＩｄ）の化合物
Figure 2023548295000143
 （式中、Ｘ２は、ＣＲ６ＩＩであり、Ｘ３は、ＣＲ６ＩＩＩであり、Ｒ６ＩＩ及びＲ６ＩＩＩは、組み合わさって－Ｏ（ＣＨＦ）Ｏ－、－Ｏ（ＣＦ２）Ｏ－、－Ｏ（ＣＲ９Ｒ９）Ｏ－、－Ｏ（ＣＨ２）（ＣＨ２）Ｏ－及び－Ｏ（ＣＨ２）（ＣＲ１１Ｒ１１）（ＣＨ２）Ｏ－からなる群から選択される二価基を形成する）；及び
式（ＩＩＩｅ）の化合物
Figure 2023548295000144
 （式中、Ｒ３及びＲ３’は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキルで任意に置換されたオキセタニル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、及び任意に置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択され、またはＲ３及びＲ３’は、Ｃ１－Ｃ６アルカンジイル、－（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２）ｎＮＲ９（ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２）ｎＳ（ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２）ｎＳ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ－、及び－（ＣＨ２）ｎＳ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｎ－からなる群から選択される二価基を形成し、ｎの各存在は、独立して、１及び２からなる群から選択され、各二価基は、少なくとも１つのＣ１－Ｃ６アルキルまたはハロで任意に置換されている）
からなる群から選択される。
所定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物：
Figure 2023548295000145
 （式中、（Ｉａ）において、
Ｙは、ＣＨＲ５及びＯからなる群から選択され；
Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４及びＲ４’は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキルで置換されたオキセタニル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル及び任意に置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択され；
またはＲ３／Ｒ３’、Ｒ４／Ｒ４’、及びＲ３／Ｒ４からなる群から選択される一対は、組み合わさってＣ１－Ｃ６アルカンジイル、－（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２）ｎＮＲ９（ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２）ｎＳ（ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２）ｎＳ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ－、及び－（ＣＨ２）ｎＳ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｎ－からなる群から選択される二価基を形成し、ｎの各存在は、独立して、１及び２からなる群から選択され、各二価基は、少なくとも１つのＣ１－Ｃ６アルキルまたはハロで任意に置換されている）
である。
所定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
Figure 2023548295000146
 からなる群から選択される。
所定の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物は、
Figure 2023548295000147
Figure 2023548295000148
 からなる群から選択される。
所定の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、
Figure 2023548295000149
 からなる群から選択される。
所定の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、
Figure 2023548295000150
Figure 2023548295000151
 からなる群から選択される。
所定の実施形態では、ｓＡｇ分泌阻害剤／ＲＮＡ脱安定化剤は、以下の化合物、またはそれらの塩から選択される。
Figure 2023548295000152
Figure 2023548295000153
Figure 2023548295000154
Figure 2023548295000155
Figure 2023548295000156
Figure 2023548295000157
Figure 2023548295000158
Figure 2023548295000159
Figure 2023548295000160
Figure 2023548295000161
Figure 2023548295000162
Figure 2023548295000163
Figure 2023548295000164
Figure 2023548295000165
Figure 2023548295000166
Figure 2023548295000167
Figure 2023548295000168
Figure 2023548295000169
Figure 2023548295000170
Figure 2023548295000171
Figure 2023548295000172
Figure 2023548295000173
Figure 2023548295000174
Figure 2023548295000175
Figure 2023548295000176
Figure 2023548295000177
Figure 2023548295000178
Figure 2023548295000179
Figure 2023548295000180
Figure 2023548295000181
免疫刺激剤
用語「免疫刺激剤」には、免疫反応を調節することが可能な化合物が含まれる（例えば、免疫反応を刺激する（例えば、アジュバント））。免疫刺激剤という用語には、ポリイノシン：シチジル酸（ポリＩ：Ｃ）及びインターフェロンが含まれる。
免疫刺激剤という用語には、ＩＦＮ遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）及びインターロイキンのアゴニストが含まれる。その用語にはまた、ＨＢｓＡｇ放出阻害剤、ＴＬＲ－７アゴニスト（ＧＳ－９６２０、ＲＧ－７７９５）、Ｔ細胞刺激剤（ＧＳ－４７７４）、ＲＩＧ－１阻害剤（ＳＢ－９２００）、及びＳＭＡＣ模倣体（Ｂｉｒｉｎａｐａｎｔ）が含まれる。免疫刺激剤という用語にはまた、抗ＰＤ－１抗体、及びその断片が含まれる。
本発明を具体的な例によって説明する。以下の実施例は、例示の目的のために提供され、いかなる様式でも本発明を限定することは意図されていない。当業者は、本質的に同じ結果をもたらすように変更または修飾され得る、様々な重要でないパラメータを容易に認識するであろう。
一実施形態では、オリゴヌクレオチドは、本明細書、例えば、表１に記載されるＵＮＡを含むｓｉＲＮＡ分子であることが理解されるべきである。所定のコンジュゲートは、本明細書に示されている。他のコンジュゲート及びその合成中間体（作製する方法を含む）は、国際公開番号ＷＯ２０１７／１７７３２６及びＷＯ２０１８／１９１２７８に記載されており、これらは、コンジュゲート及びその合成中間体に関して参照により具体的に組み込まれる。本明細書における所定の実施形態では、コンジュゲート及びその合成中間体の核酸（オリゴヌクレオチドまたはＲ２とも称されている場合がある）は、例えば、本明細書に記載される、例えば、表１または表ＡにおけるＵＮＡを含むｓｉＲＮＡ分子である。
本明細書における実施例で使用されたＵＮＡを有する特定のｓｉＲＮＡ分子が表１に示されている。所定の化学的に修飾されたｓｉＲＮＡ配列がまた表Ａに示されている。したがって、本発明の所定の実施形態は、表１に記載のｓｉＲＮＡのいずれか１つ、またはそのセンスまたはアンチセンス鎖のいずれか１つを対象とする。本発明の所定の実施形態は、例えば、アンチセンス鎖において、例えば、アンチセンス鎖の位置５及び／または６で、ヌクレオチドのＵＮＡでの置き換えを含む表ＡからのｓｉＲＮＡのいずれか１つを対象とする。
所定の実施形態では、本明細書に記載のコンジュゲートのｓｉＲＮＡは、表１に記載のｓｉＲＮＡのいずれか１つから選択される。
所定の実施形態では、本明細書に記載のコンジュゲートのｓｉＲＮＡは、例えば、アンチセンス鎖において、例えば、アンチセンス鎖の位置５及び／または６で、ヌクレオチドのＵＮＡでの置き換えを含む表ＡからのｓｉＲＮＡのいずれか１つを対象とする。
本明細書における実施例において使用されたコンジュゲートが以下に示されている。
Figure 2023548295000182
実施例１．ＵＮＡ含有ｓｉＲＮＡコンジュゲートの合成
２’－Ｂｚ ＵＮＡホスホルアミダイトをＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから購入し、ＵＮＡ含有ｓｉＲＮＡの合成のために使用した。表１に記載のＵＮＡ修飾ｓｉＲＮＡを調製した。表Ａは、例えば、示されるヌクレオチドのうちの１つの置き換えとして、ＵＮＡを含有するようにさらに修飾され得るｓｉＲＮＡ配列を提供する。
Figure 2023548295000183
Figure 2023548295000184
Figure 2023548295000185
実施例２．二重ルシフェラーゼレポーター細胞培養系における様々な位置でＵＮＡで修飾されたＨＢＶ ｓｉＲＮＡのｉｎ ｖｉｔｒｏ試験
表１に記載のＵＮＡ修飾ＨＢＶ ｓｉＲＮＡ、すなわち、ｓｉＲＮＡ１～７を二重ルシフェラーゼレポーター細胞培養系においてｉｎ ｖｉｔｒｏ活性について試験した。４つの配列領域（そのうち１つは、非ＵＮＡ修飾ｓｉＲＮＡ配列のための標的部位をカバーしていた）を含有するようにＨＢＶゲノム配列を編集した。これらのＨＢＶ配列領域を隣接領域を含めてｉｎ ｓｉｌｉｃｏで接続し、この合成コンセンサスＨＢＶ標的断片を、レポータープラスミド上でウミシイタケルシフェラーゼの終止コドンとポリアデニル化シグナルとの間にクローニングした。非ＵＮＡ含有ｓｉＲＮＡ及びＵＮＡ含有ｓｉＲＮＡの遺伝子サイレンシング活性をＤｕａｌ－Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ，ＵＳＡ）においてホタルルシフェラーゼ（Ｆ－Ｌｕｃ）活性に関連したウミシイタケルシフェラーゼ（Ｒ－Ｌｕｃ）活性の減少を測定することによって試験した。簡潔には、ＨｅｐＧ２細胞を９６ウェルプレートにおいてウェル当たり６０，０００細胞の密度で播種し、リポフェクタミン３０００を使用して２連でウェル当たり８０ｎｇのレポータープラスミド、及び様々な濃度のＨＢＶ ｓｉＲＮＡでトランスフェクションした。３７℃／５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした後、培地を交換し、細胞を上述した条件でさらに７２時間インキュベートした。７２時間のインキュベート後、細胞をＤｕａｌ－Ｇｌｏ（登録商標）ルシフェラーゼキットを使用して処理した。両方のルシフェラーゼの発現を発光検出によって決定した。ＨＢＶ－ｓｉＲＮＡで処置したサンプルのＲ－Ｌｕｃ／Ｆ－Ｌｕｃ発現を、ｓｉＲＮＡで処置されていない細胞におけるＲ－Ｌｕｃ／Ｆ－Ｌｕｃ発現の平均に対して正規化した。陽性対照として、Ｒ－Ｌｕｃに対するｓｉＲＮＡを含めた。非ＨＢＶ標的化ｓｉＲＮＡを陰性対照として含めた。
図１は、二重ルシフェラーゼレポーター細胞培養実験からの活性データを示している。アンチセンス鎖位置５及び６における単一のＵＮＡ修飾は、非ＵＮＡ修飾ｓｉＲＮＡ参照と同様の活性を保持し、アンチセンス鎖上のこれらの位置でのＵＮＡ修飾がｓｉＲＮＡ活性に有意に影響を及ぼさないことを確認する。
実施例３．ＡＡＶ－ＨＢＶ初代マウス肝細胞におけるＵＮＡ修飾ＨＢＶ ｓｉＲＮＡのｉｎ ｖｉｔｒｏ試験
アンチセンス鎖内の様々な位置でＵＮＡで修飾されたＨＢＶ ｓｉＲＮＡを、ＨＢＶ感染症のアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）マウスモデルから単離された初代マウス肝細胞（ＰＭＨ）において抗ＨＢＶ活性について試験した。マウス肝細胞の形質導入及び結果としてＨＢＶ ＲＮＡ、タンパク質、ＤＮＡ、及びウイルス粒子の発現をもたらす、ＨＢＶゲノムの１．２倍の過剰長さの配列を包含する導入遺伝子を含有する組換えＡＡＶのマウス肝臓への静脈内送達を伴う抗ＨＢＶ薬活性を評価するための十分に確立されたｉｎ ｖｉｖｏツールであるＡＡＶ－ＨＢＶマウスからＰＭＨを単離した（Ｄｉｏｎ， Ｓ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ， ２０１３， ８７（１０）： ５５５４－５５６３）。簡潔には、マウス肝細胞をＳｅｖｅｒｇｎｉｎｉ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．（Ｃｙｔｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２０１２，６４（２）：１８７－１９５）に記載されたものと類似する手法でＡＡＶ－ＨＢＶマウスから単離し、コラーゲンでコーティングされた９６ウェルプレートにおいて２７，５００細胞／ウェルの密度で播種した。細胞を脂質ナノ粒子送達プロセスを使用して３連で様々な濃度でＨＢＶ ｓｉＲＮＡ（表１におけるｓｉＲＮＡ番号１、２、４、５及び６）または陰性対照としての非ＨＢＶ標的化ｓｉＲＮＡでトランスフェクションし、３７℃／５％ＣＯ２で２４時間インキュベートし、その後、培地を交換し、細胞を上述した条件でさらに２４時間インキュベートした。細胞上清におけるＨＢｓＡｇレベルをＢｉｏ－Ｒａｄ ＥＩＡ ＧＳ ＨＢｓＡｇ ３．０キット（Ｂｉｏ－Ｒａｄ、カタログ番号３２５９１）を使用して製造業者の指示書に従って決定した。データを分析し、未処置細胞と比べたＨＢｓＡｇレベルとして表した。
図２は、ＡＡＶ－ＨＢＶマウスからのＰＭＨにおけるＵＮＡで修飾されたＨＢＶ ｓｉＲＮＡの抗ＨＢＶ活性を示している。試験されたｓｉＲＮＡの各々についての半数効果濃度（ＥＣ５０）値が以下の表２に示されている。
Figure 2023548295000186
 アンチセンス鎖位置４、５または６のいずれかでの単一のＵＮＡ修飾は、非ＵＮＡ修飾ｓｉＲＮＡと比較して抗ＨＢＶ活性を保持する。
実施例４．異なる標的部位を標的とするＵＮＡ修飾ＨＢＶ ｓｉＲＮＡのｉｎ ｖｉｔｒｏ試験
表１に記載のＵＮＡ修飾ＨＢＶ ｓｉＲＮＡ、すなわち、ｓｉＲＮＡ１及び６、８及び９を実施例１に記載の二重ルシフェラーゼレポーター細胞培養系においてｉｎ ｖｉｔｒｏ活性について試験した。ＨｅｐＧ２細胞を９６ウェルプレートにおいてウェル当たり６０，０００細胞の密度で播種し、３７℃／５％ＣＯ２で２４時間放置した。次いで細胞を、リポフェクタミン３０００を使用して３連でウェル当たり８０ｎｇのレポータープラスミド及び様々な濃度のＨＢＶ ｓｉＲＮＡでトランスフェクションした。３７℃／５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした後、培地を交換し、細胞を上述した条件でさらに２４時間インキュベートした。２回目のインキュベート後、細胞をＤｕａｌ－Ｇｌｏ（登録商標）ルシフェラーゼキットを使用して処理した。両方のルシフェラーゼの発現を発光検出によって決定した。ＨＢＶ－ｓｉＲＮＡで処置したサンプルのＲ－Ｌｕｃ／Ｆ－Ｌｕｃ発現を、ｓｉＲＮＡで処置されていない細胞におけるＲ－Ｌｕｃ／Ｆ－Ｌｕｃ発現の平均に対して正規化した。陽性対照として、Ｒ－Ｌｕｃに対するｓｉＲＮＡを含めた。非ＨＢＶ標的化ｓｉＲＮＡを陰性対照として含めた。
図３は、二重ルシフェラーゼレポーター細胞培養実験からの活性データを示している。２つの異なるｓｉＲＮＡ配列におけるアンチセンス鎖位置６での単一のＵＮＡ修飾は、それぞれの非ＵＮＡ修飾ｓｉＲＮＡ参照と同様の活性度を保持し、アンチセンス鎖上のこの位置でのＵＮＡ修飾が一般にｓｉＲＮＡ活性に影響を及ぼさないことを確認する。
実施例５．ＵＮＡ ＨＢＶ ｓｉＲＮＡコンジュゲートのｉｎ ｖｉｖｏ活性試験
ＧａｌＮＡｃリガンドにコンジュゲートされた表１に記載のｓｉＲＮＡを有する化合物を国際公開番号ＷＯ２０１８／１９１２７８に記載されているように調製した。
ＧａｌＮＡｃリガンドにコンジュゲートされた表１に記載の化学的に修飾されたＨＢＶ ｓｉＲＮＡを、ＨＢＶ感染症の確立されたマウスモデルにおいてｉｎ ｖｉｖｏ活性について試験した。ＡＡＶ－ＨＢＶ１．２Ｃ５７ＢＬ／６マウスモデルにおいて、安定かつ永続的なＨＢＶ発現が、ＨＢＶのゲノム長を超える配列をコードするアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクターの注射後に達成され、ＨＢＶ ＲＮＡ及びタンパク質の肝臓発現及びウイルス及びサブウイルス粒子の血液への分泌をもたらす。
これらの研究において使用されたＡＡＶ－ＨＢＶコンストラクトは、Ｄｉｏｎ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，２０１３，８７（１０）：５５５４－５５６３で提供された詳細に基づいていた。すべての動物関連手順は、Ｃａｎａｄｉａｎ Ｃｏｕｎｃｉｌ ｏｎ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ（ＣＣＡＣ）Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｏｎ Ｇｏｏｄ Ａｎｉｍａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅｓに従って文書化された操作手順に従って行われ、現地のＩｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＩＡＣＵＣ）によって承認された。各動物にＡＡＶ－ＨＢＶベクターの１Ｅ１１ベクターゲノム（ＶＧ）を接種させた。処置前に、すべての動物を試験出血させ、個々の動物について血清ＨＢｓＡｇレベルを決定して、確立されたＨＢＶ発現を確認した。
ｓｉＲＮＡ処置：マウスの群（ｎ＝５）に肩甲骨領域において皮下注射を介して単一の３ｍｇ／ｋｇ用量のＨＢＶ ｓｉＲＮＡコンジュゲートを０日目に１回（動物当たり１用量）投与した。１つの動物群には、対照として機能したビヒクルのみ（生理食塩水）を投与した。
収集：すべてのマウスを０日目、処置前、及び試験品投与後の定義された時点（研究０、７、１４、２１及び２８日目）に試験出血させて、血清ＨＢｓＡｇレベルの最大減少及び薬理学的活性の継続期間を決定した。
分析：血清サンプルにおけるＨＢｓＡｇレベルをＢｉｏ－Ｒａｄ ＥＩＡ ＧＳ ＨＢｓＡｇ ３．０キット（Ｂｉｏ－Ｒａｄ、カタログ番号３２５９１）を使用して製造業者の指示書に従って決定した。各処置群からの個体動物血清を使用して、個々の時点で群平均ＨＢｓＡｇレベルを決定した。データを分析し、処置前ベースラインと比べたＨＢｓＡｇレベルとして表した（０日目と比べた％）。
表１に記載の試験ｓｉＲＮＡ１、２、８及び９からの結果が図４に示されている。ＵＮＡ修飾を欠くそれぞれのｓｉＲＮＡコンジュゲートが投与された動物と比較した場合、アンチセンス鎖位置６で単一のＵＮＡ修飾を含有するＨＢＶ ｓｉＲＮＡコンジュゲートで処置された動物において同様のｉｎ ｖｉｖｏ抗ＨＢＶ活性プロファイルが観察され、ＵＮＡ修飾ｓｉＲＮＡコンジュゲートが、全身系において非ＵＮＡ修飾ｓｉＲＮＡと同等の活性度を保持することを実証している。
実施例６．ＵＮＡ ＨＢＶ ｓｉＲＮＡコンジュゲートのオフターゲット効果
ｓｉＲＮＡアンチセンス鎖位置２～７（「シード領域」）内の熱的に脱安定化する化学的修飾の組み込みは、意図されていない転写産物のｓｉＲＮＡシード領域ベースの対合及び停止の可能性を低下させ得、これは、そうでなければ、いわゆる「オフターゲット効果」をもたらすであろう。ｓｉＲＮＡコンジュゲートのＵＮＡ修飾がｓｉＲＮＡ媒介オフターゲット効果の程度を減少させることができるかどうかを評価するために、ｓｉＲＮＡ番号１（非ＵＮＡ修飾）及び６（ＵＮＡ修飾）のＨＢＶ ｓｉＲＮＡコンジュゲートで処置されたＡＡＶ－ＨＢＶマウスの肝臓に存在する全体のトランスクリプトーム変化のＲＮＡシーケンシング分析が行われた。
実施例４に記載されるＡＡＶ－ＨＢＶマウスの群（ｎ＝５）に肩甲骨領域において皮下注射を介して０日目に１回（動物当たり１用量）、単一の３ｍｇ／ｋｇ用量のＨＢＶ ｓｉＲＮＡコンジュゲートを投与した。１つの動物群には、対照として機能したビヒクルのみ（生理食塩水）を投与した。
収集及びＲＮＡシーケンシング：すべてのマウスをｓｉＲＮＡコンジュゲート投与後１４日目に犠牲にし、Ｑｉａｇｅｎ ＲＮｅａｓｙキットを使用して製造業者の指示書（Ｑｉａｇｅｎ、カタログ番号７４１３６）に従って肝臓から総ＲＮＡを抽出した。抽出した総ＲＮＡを合計で１２０μＬのＲＮａｓｅ非含有水中に溶出させた。濃度をＮａｎｏｄｒｏｐ分光光度分析を使用して割り当てた。リボソームＲＮＡ枯渇及びライブラリ調製を、Ｉｌｌｕｍｉｎａ Ｒｉｂｏ－Ｚｅｒｏ ｒＲＮＡ Ｒｅｍｏｖａｌキット（Ｉｌｌｕｍｉｎａ、カタログ番号ＲＺＨ１０４６）及びＮＥＢＮｅｘｔ Ｕｌｔｒａ ＩＩ ＲＮＡ Ｌｉｂｒａｒｙ Ｐｒｅｐ Ｋｉｔ（ＮＥＢ、カタログ番号Ｅ７７７０Ｓ）を使用して製造業者の指示書に従って行った。サンプルをＩｌｌｕｍｉｎａ ＨｉＳｅｑプラットフォームで実行させ、生理食塩水対照との比較を介して異なって発現した遺伝子を特定した。
ボルケーノプロット（図５）を作成して、適用された調整されたｐ値閾値を超えて低下した異なって発現した遺伝子の数を比較した。ＵＮＡ含有ｓｉＲＮＡコンジュゲートで処置されたマウスの肝臓において、非ＵＮＡ修飾ｓｉＲＮＡ親配列と比較した場合、より少ない異なって発現した遺伝子が観察された。オフターゲット効果を誘発するものとして先に同定された非ＵＮＡ修飾ｓｉＲＮＡが投与された動物（陽性対照）は、予期されたように、より大きな程度の意図していない転写遺伝子変化を示した。これらの結果は、アンチセンス鎖位置６に位置する単一のＵＮＡ修飾が、ｓｉＲＮＡオフターゲット活性の程度を減少させることができることを実証している。
実施例７．ヒト化肝臓キメラマウスモデルにおけるＵＮＡで修飾されたＨＢＶ ｓｉＲＮＡの肝臓毒性のｉｎ ｖｉｖｏ評価
ＧａｌＮＡｃリガンドにコンジュゲートされた表１に記載のＵＮＡ修飾ＨＢＶ ｓｉＲＮＡ、すなわち、ｓｉＲＮＡ１及び６を、ヒト化肝臓キメラマウスモデルにおいて肝臓毒性を誘導する能力について試験した。すべての動物関連手順は、ＡＡＡＬＡＣ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌによって正式認可を受けたＳｈｉｎ Ｎｉｐｐｏｎ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．の動物福祉規則に従って実施した。
ｃＤＮＡ－ｕＰＡ野生／＋／ＳＣＩＤマウスに、記載（Ｔａｔｅｎｏ，Ｃ．，ａｎｄ Ｋｏｊｉｍａ，Ｙ．，Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０２０；３６：２）されているようにヒト肝細胞を移植した。血清ヒトアルブミンレベルによって決定される場合に推定された＞７０％のヒト肝細胞生着を有する１８週齢の動物をｓｉＲＮＡ処置群に無作為化した。
ｓｉＲＮＡ処置：マウスの群（ｎ＝５～６）に、５総用量の３６または１００ｍｇ／ｋｇのこのモデルにおいてＡＬＴ上昇を誘導することが先に報告された陽性対照ｓｉＲＮＡコンジュゲート（Ｇａｎｅ， Ｅ． ｅｔ ａｌ．， ＳＡＴ－４２４， Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｌｉｖｅｒ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ， ２０２０）、または５総用量の１２、３６または１００ｍｇ／ｋｇのｓｉＲＮＡコンジュゲート１または６を投与した。背部領域において皮下注射を介して研究０、２１、２８、３５及び４２日目にｓｉＲＮＡ用量を投与した。１つの動物群には、対照として機能したビヒクルのみ（生理食塩水）を投与した。
収集：すべてのマウスを０日目、処置前、及び試験品投与後の定義された時点（研究－４、６、１３、２０、２７、３４、４１及び４９日目）に試験出血させて、総アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）及びヒトアラニントランスアミナーゼ（ｈＡＬＴ１）のレベルを決定した。動物の肝臓を４９日目に収集して、存在するｓｉＲＮＡコンジュゲートのレベルを確認した。
分析：血清サンプルにおけるｈＡＬＴ１レベルを酵素イムノアッセイを使用して決定した。血清サンプルにおける総ＡＬＴレベルをＪＣＡ－ＢＭ６０７０自動分析機（ＪＥＯＬ Ｌｔｄ．）を使用して決定した。個々の動物についての投与前レベルを超える倍率変化として表される各処置群からのその個々の動物の血清を使用して、個々の時点での群平均ｈＡＬＴまたは総ＡＬＴレベルを決定した。肝臓に存在するｓｉＲＮＡコンジュゲートレベルをＬＣ－ＭＳ／ＭＳを使用して定量した。
Figure 2023548295000187
Figure 2023548295000188
Figure 2023548295000189
ＧａｌＮＡｃリガンドにコンジュゲートされた試験ｓｉＲＮＡ１及び６（それぞれ、ｓｉＲＮＡコンジュゲート１及びｓｉＲＮＡコンジュゲート６）からの結果が表３、４及び５に示されている。アンチセンス鎖位置６で単一のＵＮＡ修飾を含有するｓｉＲＮＡコンジュゲート６は、ＵＮＡ修飾を欠くｓｉＲＮＡコンジュゲートが投与された動物（ｓｉＲＮＡ１及び陽性対照ｓｉＲＮＡ）と比較した場合、より低いレベルのｈＡＬＴまたは総ＡＬＴを誘導した。ｓｉＲＮＡコンジュゲート１及び６の同様のレベルが処置された動物の肝臓において測定され、ｈＡＬＴまたは総ＡＬＴのレベルの観察された差は、肝臓に存在するｓｉＲＮＡ量の差に起因しなかったことを示唆している。これらの結果は、ＵＮＡ修飾ｓｉＲＮＡコンジュゲート（例えば、ｓｉＲＮＡコンジュゲート６）が、全身系においてｓｉＲＮＡ関連肝臓毒性を軽減することができることを実証している。

Claims (173)

  1. 式（Ｉ）のコンジュゲートまたはその塩：

    Ｒ１－Ｌ－Ｒ２
    （Ｉ）
    ［式中、
    Ｒ１は、１つ以上のサッカリド基を含む標的化リガンドであり；
    Ｌは、任意のリンカーであり；
    Ｒ２は、以下の式：
    Figure 2023548295000190
     （式中、Ｂは、核酸塩基である）の少なくとも１つの非ロック核酸（ＵＮＡ）を含むｓｉＲＮＡである］。
  2. Ｒ２は、少なくとも２つのＵＮＡを含むｓｉＲＮＡ分子である、請求項１に記載のコンジュゲートまたは塩。
  3. Ｒ２は、１つのＵＮＡを含むｓｉＲＮＡ分子である、請求項１に記載のコンジュゲートまたは塩。
  4. Ｒ２は、アンチセンス鎖の位置１、２、３、４、５、６、７、８、または９でＵＮＡを含むｓｉＲＮＡ分子である、請求項１～３のいずれか１項に記載のコンジュゲートまたは塩。
  5. Ｒ２は、アンチセンス鎖の位置６でＵＮＡを含むｓｉＲＮＡ分子である、請求項１～３のいずれか１項に記載のコンジュゲートまたは塩。
  6. Ｂは、非天然核酸塩基である、請求項１～５のいずれか１項に記載のコンジュゲートまたは塩。
  7. Ｂは、天然核酸塩基である、請求項１～５のいずれか１項に記載のコンジュゲートまたは塩。
  8. Ｂは、プリンまたはピリミジンを含む核酸塩基である、請求項１～５のいずれか１項に記載のコンジュゲートまたは塩。
  9. Ｂは、
    Figure 2023548295000191
     ［式中、
    Ｒ１ｂは、Ｈ、Ｍｅ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＭｅ、ＮＯ２、ＮＨＯＨ、ＮＨＯＭｅ、ＮＨＮＨ２、Ｃ＝ＯＮＨ２、Ｃ１－Ｃ８アルキル、及び５または６員ヘテロアリールからなる群から選択され；
    Ｒ２ｂは、Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、Ｃ＝ＯＮＨ２、Ｃ１－Ｃ８アルキル、及び５または６員ヘテロアリールからなる群から選択され；
    Ｒ３ｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｓ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＭｅ、ＮＯ２、ＮＨＯＨ、ＮＨＯＭｅ、ＮＨＮＨ２、Ｃ＝ＯＮＨ２、Ｃ１－Ｃ８アルキル、及び５または６員ヘテロアリールからなる群から選択され；
    Ｒ４ｂは、Ｈ、ＮＨ２及びＣ１－Ｃ８アルキルからなる群から選択され；
    Ｘｂは、ＮＲ２ｂ、ＯまたはＳである］
    から選択される核酸塩基である、請求項１～５のいずれか１項に記載のコンジュゲートまたは塩。
  10. Ｂは、アデニン（Ａ）、シトシン（Ｃ）、グアニン（Ｇ）及びウラシル（Ｕ）から選択される、請求項１～５のいずれか１項に記載のコンジュゲートまたは塩。
  11. 式（ＩＩ）の化合物：
    Figure 2023548295000192
     ［式中、
    Ｒ１は、１つ以上のサッカリド基を含む標的化リガンドであり；
    Ｌ１は、非存在または連結基であり；
    Ｌ２は、非存在または連結基であり；
    Ｒ２は、以下の式：
    Figure 2023548295000193
     （Ｂは、核酸塩基である）の少なくとも１つのＵＮＡを含むｓｉＲＮＡ分子であり、前記環Ａは、非存在、３～２０員シクロアルキル、５～２０員アリール、５～２０員ヘテロアリール、または３～２０員ヘテロシクロアルキルであり；
    環Ａは、非存在、３～２０員シクロアルキル、５～２０員アリール、５～２０員ヘテロアリール、または３～２０員ヘテロシクロアルキルであり；
    各ＲＡは、独立して、水素、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－Ｃ１－２アルキル－ＯＲＢ、Ｃ１－１０アルキルＣ２－１０アルケニル、及びＣ２－１０アルキニルからなる群から選択され；前記Ｃ１－１０アルキルＣ２－１０アルケニル、及びＣ２－１０アルキニルは、ハロ、ヒドロキシ、及びＣ１－３アルコキシから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換されており；
    ＲＢは、水素、保護基、固体支持体に対する共有結合、または固体支持体に結合した連結基に対する結合であり；
    ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である］
    またはその塩である、請求項１～１０のいずれか１項に記載のコンジュゲートまたは塩。
  12. ＲＢは水素である、請求項１１に記載のコンジュゲートまたは塩。
  13. Ｒ１は、－Ｃ（Ｈ）（３－ｐ）（Ｌ３－サッカリド）ｐであり、
    各Ｌ３は、独立して、連結基であり；
    ｐは、１、２、または３であり；
    サッカリドは、単糖または二糖である、
    請求項１１に記載のコンジュゲートまたは塩。
  14. 各サッカリドは、
    Figure 2023548295000194
     ［式中、
    Ｘは、ＮＲ３であり、Ｙは、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、－ＳＯ２Ｒ５、及び－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から選択され；またはＸは、－（Ｃ＝Ｏ）－であり、Ｙは、ＮＲ８Ｒ９であり；
    Ｒ３は、水素または（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり；
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、ハロ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ及び（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の基で任意に置換されている水素、（Ｃ１－Ｃ８）アルキル、（Ｃ１－Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ８）アルコキシ及び（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ１０は、－ＯＨ、－ＮＲ８Ｒ９または－Ｆであり；
    Ｒ１１は、－ＯＨ、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｆまたはハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ及び（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の基で任意に置換された５員複素環である］
    またはその塩である、請求項１３に記載のコンジュゲートまたは塩。
  15. 各サッカリドは、
    Figure 2023548295000195
     からなる群から選択される、請求項１３または１４に記載のコンジュゲートまたは塩。
  16. 各サッカリドは、
    Figure 2023548295000196
     である、請求項１３～１５のいずれか１項に記載のコンジュゲートまたは塩。
  17. 各Ｌ３は、独立して、０～５０個の炭素原子を有する二価の分岐状または非分岐状の飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、前記炭化水素鎖における前記炭素原子の１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）は、－Ｏ－、－ＮＲＸ－、－ＮＲＸ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲＸ－または－Ｓ－によって任意に置き換えられており、ＲＸは、水素または（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり、前記炭化水素鎖は、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１－Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシから選択される１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）の置換基で任意に置換されている、請求項１３～１６のいずれか１項に記載のコンジュゲートまたは塩。
  18. 各Ｌ３は、独立して、１～２０個の炭素原子を有する二価の分岐状または非分岐状の飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、前記炭化水素鎖における前記炭素原子の１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）は、－Ｏ－、－ＮＲＸ－、－ＮＲＸ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲＸ－または－Ｓ－によって任意に置き換えられており、ＲＸは、水素または（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり、前記炭化水素鎖は、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１－Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシから選択される１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）の置換基で任意に置換されている、請求項１３～１６のいずれか１項に記載のコンジュゲートまたは塩。
  19. Ｌ３は、
    Figure 2023548295000197
     またはその塩である、請求項１３～１８のいずれか１項に記載のコンジュゲートまたは塩。
  20. Ｒ１は、
    Figure 2023548295000198
     またはその塩である、請求項１～１９のいずれか１項に記載のコンジュゲートまたは塩。
  21. Ｌ１及びＬ２は、独立して、１～５０個の炭素原子を有する二価の分岐状または非分岐状の飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、前記炭化水素鎖における前記炭素原子の１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）は、－Ｏ－、－ＮＲＸ－、－ＮＲＸ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲＸ－または－Ｓ－によって任意に置き換えられており、ＲＸは、水素または（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり、前記炭化水素鎖は、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１－Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシから選択される１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）の置換基で任意に置換されている、請求項１１～１９のいずれか１項に記載のコンジュゲートまたは塩。
  22. Ｌ１及びＬ２は、独立して、１～２０個の炭素原子を有する二価の分岐状または非分岐状の飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、前記炭化水素鎖における前記炭素原子の１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）は、－Ｏ－、－ＮＲＸ－、－ＮＲＸ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲＸ－または－Ｓ－によって任意に置き換えられており、ＲＸは、水素または（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり、前記炭化水素鎖は、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１－Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシから選択される１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）の置換基で任意に置換されている、請求項１１～１９のいずれか１項に記載のコンジュゲートまたは塩。
  23. Ｌ１及びＬ２は、独立して、１～１４個の炭素原子を有する二価の分岐状または非分岐状の飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、前記炭化水素鎖における前記炭素原子の１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）は、－Ｏ－、－ＮＲＸ－、－ＮＲＸ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲＸ－または－Ｓ－によって任意に置き換えられており、ＲＸは、水素または（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり、前記炭化水素鎖は、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１－Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシから選択される１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）の置換基で任意に置換されている、請求項１１～１９のいずれか１項に記載のコンジュゲートまたは塩。
  24. Ｌ１は、－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ－、－ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－、－ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ－、または－ＮＨ－（ＳＯ２）－を介してＲ１に接続されている、請求項１１～２３のいずれか１項に記載のコンジュゲートまたは塩。
  25. Ｌ２は、－Ｏ－を介してＲ２に接続されている、請求項１１～２４のいずれか１項に記載のコンジュゲートまたは塩。
  26. Ｌ１は、
    Figure 2023548295000199
     からなる群から選択される、請求項１１～２３のいずれか１項に記載のコンジュゲートまたは塩。
  27. Ｌ２は、－ＣＨ２－Ｏ－または－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－である、請求項１１～２４のいずれか１項に記載のコンジュゲートまたは塩。
  28. 式（ＩＩａ）の化合物：
    Figure 2023548295000200
     ［式中、
    各Ｄは、独立して、
    Figure 2023548295000201
     及び－Ｎ＝からなる群から選択される］
    またはその塩である、請求項１１～２７のいずれか１項に記載のコンジュゲートまたは塩。
  29. Figure 2023548295000202
     ［式中、
    Ｑ１は、水素であり、Ｑ２は、Ｒ２であり；またはＱ１は、Ｒ２であり、Ｑ２は、水素であり；
    Ｚは、－Ｌ１－Ｒ１である］
    からなる群から選択される、請求項２８に記載のコンジュゲートまたは塩。
  30. 式（ＩＩｂ）の化合物：
    Figure 2023548295000203
     ［式中、
    各Ｄは、独立して、
    Figure 2023548295000204
     及び－Ｎ＝からなる群から選択され；
    各ｍは、独立して、１または２である］
    である、請求項１１～２７のいずれか１項に記載のコンジュゲートまたは塩。
  31. Figure 2023548295000205
     ［式中、
    Ｑ１は、水素であり、Ｑ２は、Ｒ２であり；またはＱ１は、Ｒ２であり、Ｑ２は、水素であり；
    Ｚは、－Ｌ１－Ｒ１である］
    及びそれらの塩からなる群から選択される、請求項１１～２７のいずれか１項に記載のコンジュゲートまたは塩。
  32. 式（Ｉｃ）の化合物：
    Figure 2023548295000206
     ［式中、
    Ｅは、－Ｏ－または－ＣＨ２－であり；
    ｎは、０、１、２、３、及び４からなる群から選択され；
    ｎ１及びｎ２は、それぞれ独立して、０、１、２、及び３からなる群から選択される］
    またはその塩である、請求項１１～２７のいずれか１項に記載のコンジュゲートまたは塩。
  33. Figure 2023548295000207
     （式中、Ｚは、－Ｌ１－Ｒ１である）
    及びそれらの塩からなる群から選択される、請求項３２に記載のコンジュゲートまたは塩。
  34. 前記－Ａ－Ｌ２－Ｒ２部位は、
    Figure 2023548295000208
     ［式中、
    Ｑ１は、水素であり、Ｑ２は、Ｒ２であり；またはＱ１は、Ｒ２であり、Ｑ２は、水素であり；
    各ｑは、独立して、０、１、２、３、４または５である］
    である、請求項１１～１９のいずれか１項に記載のコンジュゲートまたは塩。
  35. Figure 2023548295000209
     及びそれらの塩からなる群から選択される、請求項１に記載のコンジュゲートまたは塩。
  36. Ｒ１は、
    Figure 2023548295000210
     ［式中、
    ＲＳは、
    Figure 2023548295000211
     であり；
    ｎは、２、３、または４であり；
    ｘは、１または２である］
    からなる群から選択される、請求項１～１９のいずれか１項に記載のコンジュゲートまたは塩。
  37. Ｌ１は、
    Figure 2023548295000212
     からなる群から選択される、請求項１～１９のいずれか１項に記載のコンジュゲートまたは塩。
  38. Ａは、非存在、フェニル、ピロリジニル、またはシクロペンチルである、請求項１～１９のいずれか１項に記載のコンジュゲートまたは塩。
  39. Ｌ２は、ヒドロキシで任意に置換されたＣ１－４アルキレン－Ｏ－である、請求項１～１９のいずれか１項に記載のコンジュゲートまたは塩。
  40. Ｌ２は、－ＣＨ２Ｏ－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、または－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｏ－である、請求項１～１９のいずれか１項に記載のコンジュゲートまたは塩。
  41. 各ＲＡは、独立して、ヒドロキシまたはヒドロキシルで任意に置換されたＣ１－８アルキルである、請求項１１～１９のいずれか１項に記載のコンジュゲートまたは塩。
  42. 各ＲＡは、独立して、ヒドロキシ、メチル及び－ＣＨ２ＯＨからなる群から選択される、請求項１１～１９のいずれか１項に記載のコンジュゲートまたは塩。
  43. 式（ＩＩｇ）の化合物：
    Figure 2023548295000213
     ［式中、
    Ｂは、－Ｎ－または－ＣＨ－であり；
    Ｌ２は、ヒドロキシルまたはハロで任意に置換されたＣ１－４アルキレン－Ｏ－であり；
    ｎは、０、１、２、３、４、５、６、または７である］
    またはその塩である、請求項１１～１９のいずれか１項に記載のコンジュゲートまたは塩。
  44. Figure 2023548295000214
     ［式中、
    Ｑは、－Ｌ１－Ｒ１であり；
    Ｒ’は、Ｃ１－９アルキル、Ｃ２－９アルケニルまたはＣ２－９アルキニルであり；前記Ｃ１－９アルキル、Ｃ２－９アルケニルまたはＣ２－９アルキニルは、ハロまたはヒドロキシルで任意に置換されている］
    からなる群から選択される、請求項４３に記載のコンジュゲートまたは塩。
  45. Figure 2023548295000215
     （式中、Ｑは、－Ｌ１－Ｒ１である）
    からなる群から選択される、請求項１１～１９のいずれか１項に記載のコンジュゲートまたは塩。
  46. Figure 2023548295000216
    Figure 2023548295000217
    Figure 2023548295000218
    Figure 2023548295000219
     からなる群から選択される、請求項１１～１９のいずれか１項に記載のコンジュゲートまたは塩。
  47. 式（ＩＩｄ）の化合物：
    Figure 2023548295000220
     ［式中、
    Ｒ１ｄは、
    Figure 2023548295000221
     から選択され、
    Ｘｄは、Ｃ２－１０アルキレンであり；
    ｎｄは、０または１であり；
    Ｒ３ｄは、Ｈ、保護基、固体支持体に対する共有結合、または固体支持体に結合した連結基に対する結合である］
    またはその塩である、請求項１～１９のいずれか１項に記載のコンジュゲートまたは塩。
  48. Ｒ１ｄは、
    Figure 2023548295000222
     である、請求項４７に記載の化合物または塩。
  49. Ｒ１ｄは、
    Figure 2023548295000223
     である、請求項４７に記載の化合物または塩。
  50. Ｘｄは、Ｃ８アルキレンである、請求項４７～４９のいずれか１項に記載のコンジュゲートまたは塩。
  51. ｎｄは、０である、請求項４７～４９のいずれか１項に記載のコンジュゲートまたは塩。
  52. Ｒ３ｄは、Ｈである、請求項４７～４９のいずれか１項に記載のコンジュゲートまたは塩。
  53. Ｒ３ｄは、固体支持体に対する共有結合である、請求項４７～４９のいずれか１項に記載のコンジュゲートまたは塩。
  54. Ｒ３ｄは、固体支持体に結合した連結基に対する結合であり、前記連結基は、２～１５個の炭素原子を有する二価の分岐状または非分岐状の飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、前記炭素原子の１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）は、（－Ｏ－）または（－Ｎ（Ｈ）－）によって任意に置き換えられており、前記鎖は、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１－Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシから選択される１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）の置換基で炭素上で任意に置換されている、請求項４７～４９のいずれか１項に記載のコンジュゲートまたは塩。
  55. Ｒ３ｄは、固体支持体に結合した連結基に対する結合であり、前記連結基は、２～１０個の炭素原子を有する二価の分岐状または非分岐状の飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、前記炭素原子の１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）は、（－Ｏ－）または（－Ｎ（Ｈ）－）によって任意に置き換えられており、前記鎖は、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１－Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシから選択される１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）の置換基で炭素上で任意に置換されている、請求項４７～４９のいずれか１項に記載のコンジュゲートまたは塩。
  56. Ｒ３ｄは、固体支持体に結合した連結基に対する結合であり、前記連結基は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）－である、請求項４７～４９のいずれか１項に記載のコンジュゲートまたは塩。
  57. 式（ＩＩＩ）の化合物：
    Figure 2023548295000224
     ［式中、
    Ｒ１は、１つ以上のサッカリド基を含む標的化リガンドであり；
    Ｌ１は、非存在または連結基であり；
    Ｌ２は、非存在または連結基であり；
    環Ｅは、二価であり、以下からなる群から選択される：
    Figure 2023548295000225
     （式中、
    各Ｒ’は、独立して、Ｃ１－９アルキル、Ｃ２－９アルケニルまたはＣ２－９アルキニルであり；前記Ｃ１－９アルキル、Ｃ２－９アルケニルまたはＣ２－９アルキニルは、ハロまたはヒドロキシルで任意に置換されており；
    ＊で記された原子価は、Ｌ１に結合されており、またはＬ１が非存在である場合、Ｒ１に結合されており；
    ＊＊で記された原子価は、Ｌ２に結合されており、またはＬ２が非存在である場合、Ｒ２に結合されている）］
    またはその塩である、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  58. 前記標的化リガンドＲ１は、２～８個のサッカリドを含む、請求項５７に記載の化合物または塩。
  59. 前記標的化リガンドＲ１は、２～４個のサッカリドを含む、請求項５７に記載の化合物または塩。
  60. 前記標的化リガンドＲ１は、３～８個のサッカリドを含む、請求項５７に記載の化合物または塩。
  61. 前記標的化リガンドＲ１は、３～６個のサッカリドを含む、請求項５７に記載の化合物または塩。
  62. 前記標的化リガンドＲ１は、３または４個のサッカリドを含む、請求項５７に記載の化合物または塩。
  63. 前記標的化リガンドＲ１は、３個のサッカリドを含む、請求項５７に記載の化合物または塩。
  64. 前記標的化リガンドＲ１は、４個のサッカリドを含む、請求項５７に記載の化合物または塩。
  65. Ｒ１は、以下の式：
    Figure 2023548295000226
     ［式中、
    Ｂ１は、約１～約２０個の原子を含む三価基であり、Ｌ１、Ｔ１、及びＴ２に共有結合されており、
    Ｂ２は、約１～約２０個の原子を含む三価基であり、Ｔ１、Ｔ３、及びＴ４に共有結合されており；
    Ｂ３は、約１～約２０個の原子を含む三価基であり、Ｔ２、Ｔ５、及びＴ６に共有結合されており；
    Ｔ１は、非存在または連結基であり；
    Ｔ２は、非存在または連結基であり；
    Ｔ３は、非存在または連結基であり；
    Ｔ４は、非存在または連結基であり；
    Ｔ５は、非存在または連結基であり；
    Ｔ６は、非存在または連結基である］
    を有する、請求項５７～６４のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  66. 各サッカリドは、独立して、
    Figure 2023548295000227
     ［式中、
    Ｘは、ＮＲ３であり、Ｙは、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、－ＳＯ２Ｒ５、及び－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から選択され；またはＸは、－（Ｃ＝Ｏ）－であり、Ｙは、ＮＲ８Ｒ９であり；
    Ｒ３は、水素または（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり；
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、ハロ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ及び（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の基で任意に置換されている水素、（Ｃ１－Ｃ８）アルキル、（Ｃ１－Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ８）アルコキシ及び（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ１０は、－ＯＨ、－ＮＲ８Ｒ９または－Ｆであり；
    Ｒ１１は、－ＯＨ、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｆまたはハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ及び（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の基で任意に置換された５員複素環である］
    から選択される、請求項６５に記載のコンジュゲートまたは塩。
  67. 各前記サッカリドは、独立して、
    Figure 2023548295000228
     からなる群から選択される、請求項６５に記載の化合物または塩。
  68. 各サッカリドは、独立して、
    Figure 2023548295000229
     である、請求項６５に記載の化合物または塩。
  69. Ｔ１及びＴ２のうちの１つは、非存在である、請求項６５～５８のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  70. Ｔ１及びＴ２の両方は、非存在である、請求項６５～５８のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  71. Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、Ｔ５、及びＴ６の各々は、独立して、非存在または１～５０個の炭素原子を有する分岐状もしくは非分岐状の飽和もしくは不飽和の炭化水素鎖であり、前記炭化水素鎖における前記炭素原子の１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）は、－Ｏ－、－ＮＲＸ－、－ＮＲＸ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲＸ－または－Ｓ－によって任意に置き換えられており、ＲＸは、水素または（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり、前記炭化水素鎖は、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１－Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシから選択される１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）の置換基で任意に置換されている、請求項６５～５８のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  72. Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、Ｔ５、及びＴ６の各々は、独立して、非存在または１～２０個の炭素原子を有する分岐状もしくは非分岐状の飽和もしくは不飽和の炭化水素鎖であり、前記炭化水素鎖における前記炭素原子の１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）は、－Ｏ－、－ＮＲＸ－、－ＮＲＸ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲＸ－または－Ｓ－によって任意に置き換えられており、ＲＸは、水素または（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり、前記炭化水素鎖は、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１－Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシから選択される１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）の置換基で任意に置換されている、請求項６５～６８のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  73. Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、Ｔ５、及びＴ６の各々は、独立して、非存在あるいは１～５０個の炭素原子を有する分岐状もしくは非分岐状の飽和もしくは不飽和の炭化水素鎖またはその塩であり、前記炭化水素鎖における前記炭素原子の１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）は、－Ｏ－または－ＮＲＸ－によって任意に置き換えられており、ＲＸは、水素または（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり、前記炭化水素鎖は、ハロ、ヒドロキシ、及びオキソ（＝Ｏ）から選択される１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）の置換基で任意に置換されている、請求項６５～６８のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  74. Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、Ｔ５、及びＴ６の各々は、独立して、非存在または１～２０個の炭素原子を有する分岐状もしくは非分岐状の飽和もしくは不飽和の炭化水素鎖であり、前記炭化水素鎖における前記炭素原子の１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）は、－Ｏ－によって任意に置き換えられており、前記炭化水素鎖は、ハロ、ヒドロキシ、及びオキソ（＝Ｏ）から選択される１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）の置換基で任意に置換されている、請求項６５～６８のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  75. Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、Ｔ５、及びＴ６の各々は、独立して、非存在または１～２０個の炭素原子を有する分岐状もしくは非分岐状の飽和もしくは不飽和の炭化水素鎖であり、前記炭化水素鎖における前記炭素原子の１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）は、－Ｏ－によって任意に置き換えられており、前記炭化水素鎖は、ハロ、ヒドロキシ、及びオキソ（＝Ｏ）から選択される１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）の置換基で任意に置換されている、請求項６５～６８のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  76. Ｔ３、Ｔ４、Ｔ５、及びＴ６のうちの少なくとも１つは、
    Figure 2023548295000230
     （式中、ｎ＝１、２、３）
    である、請求項６５～６８のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  77. Ｔ３、Ｔ４、Ｔ５、及びＴ６の各々は、独立して、
    Figure 2023548295000231
     （式中、ｎ＝１、２、３）
    である、請求項６５～６８のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  78. Ｔ１及びＴ２のうちの少なくとも１つは、グリシンである、請求項６５～６８のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  79. Ｔ１及びＴ２の各々は、グリシンである、請求項６５～６８のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  80. Ｂ１は、１～１５個の原子を含む三価基であり、Ｌ１、Ｔ１、及びＴ２に共有結合されている、請求項６５～７９のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  81. Ｂ１は、１～１０個の原子を含む三価基であり、Ｌ１、Ｔ１、及びＴ２に共有結合されている、請求項６５～７９のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  82. Ｂ１は、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルを含む、請求項６５～７９のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  83. Ｂ１は、Ｃ３－８シクロアルキルを含む、請求項６５～７９のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  84. Ｂ１は、シリル基を含む、請求項６５～７９のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  85. Ｂ１は、Ｄ－またはＬ－アミノ酸を含む、請求項６５～７９のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  86. Ｂ１は、サッカリドを含む、請求項６５～７９のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  87. Ｂ１は、リン酸基を含む、請求項６５～７９のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  88. Ｂ１は、ホスホネート基を含む、請求項６５～７９のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  89. Ｂ１は、アリールを含む、請求項６５～７９のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  90. Ｂ１は、フェニル環を含む、請求項６５～７９のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  91. Ｂ１は、フェニル環である、請求項６５～７９のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  92. Ｂ１は、ＣＨである、請求項６５～７９のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  93. Ｂ１は、ヘテロアリールを含む、請求項６５～７９のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  94. Ｂ１は、
    Figure 2023548295000232
     である、請求項６５～７９のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  95. Ｂ２は、１～１５個の原子を含む三価基であり、Ｌ１、Ｔ１、及びＴ２に共有結合されている、請求項６５～９４のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  96. Ｂ２は、１～１０個の原子を含む三価基であり、Ｌ１、Ｔ１、及びＴ２に共有結合されている、請求項６５～９４のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  97. Ｂ２は、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルを含む、請求項６５～９４のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  98. Ｂ２は、Ｃ３－８シクロアルキルを含む、請求項６５～９４のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  99. Ｂ２は、シリル基を含む、請求項６５～９４のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  100. Ｂ２は、Ｄ－またはＬ－アミノ酸を含む、請求項６５～９４のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  101. Ｂ２は、サッカリドを含む、請求項６５～９４のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  102. Ｂ２は、リン酸基を含む、請求項６５～９４のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  103. Ｂ２は、ホスホネート基を含む、請求項６５～９４のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  104. Ｂ２は、アリールを含む、請求項６５～９４のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  105. Ｂ２は、フェニル環を含む、請求項６５～９４のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  106. Ｂ２は、フェニル環である、請求項６５～９４のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  107. Ｂ２は、ＣＨである、請求項６５～９４のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  108. Ｂ２は、ヘテロアリールを含む、請求項６５～９４のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  109. Ｂ２は、
    Figure 2023548295000233
     からなる群から選択される、請求項６５～９４のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  110. Ｂ３は、１～１５個の原子を含む三価基であり、Ｌ１、Ｔ１、及びＴ２に共有結合されている、請求項６５～１０９のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  111. Ｂ３は、１～１０個の原子を含む三価基であり、Ｌ１、Ｔ１、及びＴ２に共有結合されている、請求項６５～１０９のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  112. Ｂ３は、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルを含む、請求項６５～１０９のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  113. Ｂ３は、Ｃ３－８シクロアルキルを含む、請求項６５～１０９のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  114. Ｂ３は、シリル基を含む、請求項６５～１０９のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  115. Ｂ３は、Ｄ－またはＬ－アミノ酸を含む、請求項６５～１０９のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  116. Ｂ３は、サッカリドを含む、請求項６５～１０９のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  117. Ｂ３は、リン酸基を含む、請求項６５～１０９のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  118. Ｂ３は、ホスホネート基を含む、請求項６５～１０９のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  119. Ｂ３は、アリールを含む、請求項６５～１０９のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  120. Ｂ３は、フェニル環を含む、請求項６５～１０９のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  121. Ｂ３は、フェニル環である、請求項６５～１０９のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  122. Ｂ３は、ＣＨである、請求項６５～１０９のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  123. Ｂ３は、ヘテロアリールを含む、請求項６５～１０９のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  124. Ｂ３は、
    Figure 2023548295000234
     からなる群から選択される、請求項６５～１０９のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  125. Ｌ１及びＬ２は、独立して、１～５０個の炭素原子を有する二価の分岐状または非分岐状の飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、前記炭化水素鎖における前記炭素原子の１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）は、－Ｏ－、－ＮＲＸ－、－ＮＲＸ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲＸ－または－Ｓ－によって任意に置き換えられており、ＲＸは、水素または（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり、前記炭化水素鎖は、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１－Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている、請求項６５～１２４のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  126. Ｌ１は、
    Figure 2023548295000235
     またはそれらの塩からなる群から選択される、請求項６５～１２４のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  127. Ｌ１は、－Ｏ－、－Ｓ－、－（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ－、－ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）、－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－、－ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ－、または－ＮＨ－（ＳＯ２）－からなる群から選択される連結を介してＢ１に接続されている、請求項６５～１２４のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  128. Ｌ１は、
    Figure 2023548295000236
     からなる群から選択される、請求項６５～１２４のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  129. Ｌ２は、－Ｏ－を介してＲ２に接続されている、請求項６５～１２８のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  130. Ｌ２は、ヒドロキシで任意に置換されたＣ１－４アルキレン－Ｏ－である、請求項６５～１２８のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  131. Ｌ２は、－Ｏ－を介してＲ２に接続されている、請求項６５～１２８のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  132. Ｌ２は、非存在である、請求項６５～１２８のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  133. Figure 2023548295000237
    Figure 2023548295000238
    Figure 2023548295000239
     及びそれらの塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物または塩。
  134. Figure 2023548295000240
     またはその塩である、請求項１に記載の化合物または塩。
  135. Figure 2023548295000241
     またはその塩である、請求項１に記載の化合物または塩。
  136. Figure 2023548295000242
     またはその塩である、請求項１に記載の化合物または塩。
  137. Figure 2023548295000243
     またはその塩である、請求項１に記載の化合物または塩。
  138. Figure 2023548295000244
     またはその塩である、請求項１に記載の化合物または塩。
  139. Figure 2023548295000245
     またはその塩である、請求項１に記載の化合物または塩。
  140. Figure 2023548295000246
     またはその塩である、請求項１に記載の化合物または塩。
  141. Figure 2023548295000247
     またはその塩である、請求項１に記載の化合物または塩。
  142. Figure 2023548295000248
     またはその塩である、請求項１に記載の化合物または塩。
  143. Figure 2023548295000249
     またはその塩である、請求項１に記載の化合物または塩。
  144. Figure 2023548295000250
     またはその塩である、請求項１に記載の化合物または塩。
  145. Figure 2023548295000251
     またはその塩である、請求項１に記載の化合物または塩。
  146. Figure 2023548295000252
     またはその塩である、請求項１に記載の化合物または塩。
  147. Figure 2023548295000253
     またはその塩である、請求項１に記載の化合物または塩。
  148. 式：
    Figure 2023548295000254
     の化合物またはその塩である、請求項１１に記載の化合物または塩。
  149. 式：
    Figure 2023548295000255
     の化合物またはその塩である、請求項１１に記載の化合物または塩。
  150. 式（ＩＩＩａ）の化合物：
    Figure 2023548295000256
     またはその塩である、請求項６５に記載の化合物または塩。
  151. Ｌ１及びＬ２は、独立して、１～５０個の炭素原子を有する二価の分岐状または非分岐状の飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、前記炭化水素鎖における前記炭素原子の１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）は、－Ｏ－、－ＮＲＸ－、－ＮＲＸ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲＸ－または－Ｓ－によって任意に置き換えられており、ＲＸは、水素または（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり、前記炭化水素鎖は、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１－Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている、請求項５０に記載の化合物または塩。
  152. Ｌ１は、
    Figure 2023548295000257
     またはそれらの塩からなる群から選択される、請求項５０に記載の化合物または塩。
  153. Ｌ１は、－Ｏ－、－Ｓ－、－（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ－、－ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）、－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－、－ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ－、または－ＮＨ－（ＳＯ２）－からなる群から選択される連結を介してＢ１に接続されている、請求項５０に記載の化合物または塩。
  154. Ｌ１は、
    Figure 2023548295000258
     からなる群から選択される、請求項５０に記載の化合物または塩。
  155. Ｌ２は、－Ｏ－を介してＲ２に接続されている、請求項５０に記載の化合物または塩。
  156. Ｌ２は、ヒドロキシで任意に置換されたＣ１－４アルキレン－Ｏ－である、請求項５０に記載の化合物または塩。
  157. Ｌ２は、非存在である、請求項５０に記載の化合物または塩。
  158. Figure 2023548295000259
     またはその塩である、請求項１に記載の化合物または塩。
  159. Figure 2023548295000260
     またはその塩である、請求項１に記載の化合物または塩。
  160. Figure 2023548295000261
     またはその塩である、請求項１に記載の化合物または塩。
  161. Ｒ２は、アンチセンス鎖として配列番号２、３、４、５、６、７、８、１０、または１１を含むｓｉＲＮＡである、請求項１及び１１～１６０のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  162. Ｒ２は、アンチセンス鎖として配列番号６または７を含むｓｉＲＮＡである、請求項１及び１１～１６０のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  163. Ｒ２は、ｓｉＲＮＡ２～９のいずれか１つから選択されるｓｉＲＮＡである、請求項１及び１１～１６０のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  164. 化合物：
    Figure 2023548295000262
     またはその塩（式中、Ｒ２’は、アンチセンス鎖として配列番号２、３、４、５、６、７、８、１０、または１１を含むｓｉＲＮＡである）。
  165. 化合物：
    Figure 2023548295000263
     またはその塩。
  166. 化合物：
    Figure 2023548295000264
     またはその塩。
  167. 請求項１～１６６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物。
  168. ｓｉＲＮＡを動物の肝臓に送達するための方法であって、請求項１～１６６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を前記動物に投与することを含む、前記方法。
  169. ヒトにおけるＢ型肝炎ウイルス感染症を処置するための方法であって、有効量の請求項１～１６６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を前記ヒトに投与することを含む、前記方法。
  170. 前記化合物またはその塩は、皮下に投与される、請求項１６９に記載の方法。
  171. 前記化合物またはその塩は、別の治療剤と組み合わせて投与される、請求項１６８～１７０のいずれか１項に記載の方法。
  172. 例えば、アンチセンス鎖において、例えば、前記アンチセンス鎖の位置５及び／または６で、ヌクレオチドの非ロック核酸（ＵＮＡ）での置き換えを含む表ＡからのｓｉＲＮＡのいずれか１つである少なくとも１つのＵＮＡを含むｓｉＲＮＡ分子。
  173. ｓｉＲＮＡ２～９のいずれか１つから選択されるｓｉＲＮＡ分子。
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