CN116472063A - 包含经修饰的siRNA的靶向性偶联物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了某些核酸(例如双链siRNA分子)，以及包含靶向部分、siRNA和任选的连接基团的偶联物。所述偶联物可用于靶向siRNA。

Description

包含经修饰的siRNA的靶向性偶联物
相关申请的交叉引用
本专利申请要求于2020年11月6日提出的美国申请第63/110,837号的优先权，所述申请以引用的方式并入本文中。
背景技术
核酸(包括siRNA)可用作治疗剂。目前，业内需要可用于在活的受试者中递送(例如靶向)siRNA的组合物和方法。
发明内容
本发明提供了式(I)偶联物：
R1-L-R2
(I)
或其盐，其中：
R1是包含一个或多个糖基的靶向配体；
L是任选的接头；并且
R2是包含至少一个下式解锁核酸(UNA)的siRNA分子：
其中B是核碱基。
本发明还提供了可用于制备式I化合物的本文所公开的合成中间体和方法。
本领域的技术人员根据以下详细描述和图式将明了本发明的其它目标、特征和优点。
附图说明
图1：显示了实施例2中所述的数据。
图2：显示了实施例3中所述的数据。
图3：显示了实施例4中所述的数据。
图4：显示了实施例5中所述的数据。
图5：显示了实施例6中所述的数据。
具体实施方式
除非另有说明，否则如本文所用的以下术语具有赋予其的含义。
如本文所用的术语“偶联物”包括式(I)化合物，其包含含有连接到靶向配体的至少一种解锁核酸(UNA)的siRNA分子。因此，术语化合物和偶联物在本文中可互换使用。
如本文所用的术语“小干扰RNA”或“siRNA”是指当siRNA处于与靶基因或序列相同的细胞中时，能够减少或抑制靶基因或序列的表达(例如，通过介导与siRNA序列互补的mRNA的降解或抑制其翻译)的双链RNA(即双链RNA)。siRNA可与靶基因或序列具有基本或完全同一性，或可包含错配区域(即错配基序)。在某些实施方案中，siRNA的长度可为约19-25个(双链)核苷酸，并且长度优选地为约20-24个、21-22个或21-23个(双链)核苷酸。siRNA双链体可包含约1至约4个核苷酸或约2至约3个核苷酸的3’悬突和5’磷酸末端。siRNA的实例包括(但不限于)从两个单链分子装配的双链多核苷酸分子，其中一条链是有义链并且另一条链是互补反义链。本文所用的siRNA包括至少一个UNA。
在某些实施方案中，siRNA的一条链或两条链上的5'和/或3'悬突包含1-4个(例如1个、2个、3个或4个)经修饰和/或未修饰的脱氧胸苷(t或dT)核苷酸、1-4个(例如1个、2个、3个或4个)经修饰(例如2'OMe)和/或未修饰的尿苷(U)核糖核苷酸和/或与靶序列(例如反义链中的3'悬突)或其互补股(例如有义链中的3'悬突)互补的1-4个(例如1个、2个、3个或4个)经修饰(例如2'OMe)和/或未修饰的核糖核苷酸或脱氧核糖核苷酸。
优选地，siRNA是化学合成的。siRNA还可以通过用大肠杆菌(E.coli)RNase III或Dicer裂解较长的dsRNA(例如长度大于约25个核苷酸的dsRNA)来产生。这些酶将dsRNA处理成生物活性siRNA(参见例如Yang等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,99:9942-9947(2002)；Calegari等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,99:14236(2002)；Byrom等人,AmbionTechNotes,10(1):4-6(2003)；Kawasaki等人,Nucleic Acids Res.,31:981-987(2003)；Knight等人,Science,293:2269-2271(2001)；和Robertson等人,J.Biol.Chem.,243:82(1968))。优选地，dsRNA的长度为至少50个核苷酸至约100个、200个、300个、400个或500个核苷酸。dsRNA的长度可长达1000个、1500个、2000个、5000个核苷酸或更长。dsRNA可编码整个基因转录物或部分基因转录物。在某些情况下，siRNA可由质粒编码(例如，转录为自动折叠成具有发夹环的双链体的序列)。
片语“抑制靶基因的表达”是指本发明的siRNA沉默、减少或抑制靶基因表达的能力。为了检查基因沉默的程度，使测试样品(例如，来自表达靶基因的所关注有机体的生物样品或在培养物中表达靶基因的细胞的样品)与沉默、减少或抑制靶基因表达的siRNA接触。比较测试样品中靶基因的表达与不与siRNA接触的对照样品(例如来自表达靶基因的所关注有机体的生物样品或在培养物中表达靶基因的细胞的样品)中靶基因的表达。可向对照样品(例如表达靶基因的样品)分配100％的值。在特定实施方案中，当测试样品的值相对于对照样品(例如仅缓冲液、靶向不同基因的siRNA序列、乱序的siRNA序列等)为约100％、99％、98％、97％、96％、95％、94％、93％、92％、91％、90％、89％、88％、87％、86％、85％、84％、83％、82％、81％、80％、79％、78％、77％、76％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％、5％或0％时，达成靶基因表达的沉默、抑制或减少。适宜测定包括(但不限于)使用本领域的技术人员已知的技术检查蛋白质或mRNA水平，所述技术是例如斑点印迹法、RNA印迹法(Northern blot)、原位杂交、ELISA、免疫沉淀、酶功能以及本领域的技术人员已知的表型测定。
术语“合成活化基团”是指可连接到原子以活化所述原子、从而允许其与另一反应性基团形成共价键的基团。应理解，合成活化基团的性质可取决于其所活化的原子。举例来说，当合成活化基团连接到氧原子时，合成活化基团是将活化所述氧原子以与另一反应性基团形成键(例如酯、氨基甲酸酯或醚键)的基团。业内已知这类合成活化基团。可连接到氧原子的合成活化基团的实例包括(但不限于)乙酸根基、琥珀酸根基、三氟甲磺酸根基和甲磺酸根基。当合成活化基团连接到羧酸的氧原子时，合成活化基团可以是可衍生自已知的偶合试剂(例如已知的酰胺偶合试剂)的基团。业内已知这类偶合试剂。这类偶合试剂的实例包括(但不限于)N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、羟基苯并三唑(HOBt)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳酸酯(EDC)、六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻鎓盐(BOP)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基鏻鎓盐(PyBOP)或六氟磷酸O-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓盐(HBTU)。
治疗性核酸(例如siRNA)的“有效量”或“治疗有效量”是足以产生期望效应(例如与在siRNA不存在下检测到的正常表达水平相比，抑制靶序列的表达)的量。在特定实施方案中，当使用siRNA获得的值相对于对照(例如仅缓冲液、靶向不同基因的siRNA序列、乱序的siRNA序列等)为约100％、99％、98％、97％、96％、95％、94％、93％、92％、91％、90％、89％、88％、87％、86％、85％、84％、83％、82％、81％、80％、79％、78％、77％、76％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％、5％或0％时，达成靶基因或靶序列表达的抑制。适于测量靶基因或靶序列表达的测定包括(但不限于)使用本领域的技术人员已知的技术检查蛋白质或mRNA水平，所述技术是例如斑点印迹法、RNA印迹法、原位杂交、ELISA、免疫沉淀、酶功能以及本领域的技术人员已知的表型分析。
如本文所用的术语“核酸”是指含有至少两个呈单链或双链形式的核苷酸(即脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸)的聚合物并且包括DNA和RNA。“核苷酸”含有脱氧核糖(DNA)或核糖(RNA)、碱基和磷酸根基。核苷酸通过磷酸根基连接在一起。“碱基”包括嘌呤和嘧啶，其还包括天然化合物腺嘌呤、胸腺嘧啶、鸟嘌呤、胞嘧啶、尿嘧啶、肌苷和天然类似物，以及嘌呤和嘧啶的合成衍生物，所述合成衍生物包括(但不限于)放置新的反应性基团(例如但不限于胺、醇、硫醇、羧酸酯和烷基卤化物)的修饰。核酸包括含有已知的核苷酸类似物或经修饰的骨架残基或键联的核酸，其为合成、天然和非天然的，并且具有与参考核酸相似的结合性质。这类类似物和/或经修饰的残基的实例包括(但不限于)硫代磷酸酯、氨基磷酸酯、膦酸甲酯、手性膦酸甲酯、2’-O-甲基核糖核苷酸和肽-核酸(PNA)。另外，核酸可包括一个或多个UNA部分。
术语“核酸”包括任一寡核苷酸或多核苷酸，其中含有多达60个核苷酸的片段通常称为寡核苷酸，并且更长片段称为多核苷酸。脱氧核糖寡核苷酸是由5-碳糖(称为脱氧核糖)组成，所述5-碳糖共价联结到该糖的5’和3’碳处的磷酸酯以形成交替的不具支链的聚合物。DNA可呈例如以下形式：反义分子、质粒DNA、预缩合DNA、PCR产物、载体、表达盒、嵌合序列、染色体DNA或这些组的衍生物和组合。核糖寡核苷酸由其中5-碳糖为核糖的相似重复结构组成。RNA可呈例如以下形式：小干扰RNA(siRNA)、Dicer底物dsRNA、小发夹RNA(shRNA)、不对称干扰RNA(aiRNA)、微小RNA(miRNA)、mRNA、tRNA、rRNA、tRNA、病毒RNA(vRNA)和其组合。因此，在本发明的上下文中，术语“多核苷酸”和“寡核苷酸”是指由天然碱基、糖和糖间(骨架)键联组成的核苷酸或核苷单体的聚合物或寡聚物。术语“多核苷酸”和“寡核苷酸”还包括包含功能相似的非天然单体或其部分的聚合物或寡聚物。这类经修饰或经取代的寡核苷酸通常因例如增强的细胞摄取、降低的免疫原性和在核酶存在下增加的稳定性的性质而优于天然形式。
除非另有指示，否则特定核酸序列还隐含地涵盖其保守修饰变体(例如简并密码子取代)、等位基因、直向同源物、SNP和互补序列以及明确指示的序列。具体而言，简并密码子取代可通过产生其中一个或多个所选(或全部)密码子的第三位置经混合碱基和/或脱氧肌苷残基取代的序列来达成(Batzer等人,Nucleic Acid Res.,19:5081(1991)；Ohtsuka等人,J.Biol.Chem.,260:2605-2608(1985)；Rossolini等人,Mol.Cell.Probes,8:91-98(1994))。
术语“基因”是指包含产生多肽或前体多肽所需的部分长度或整个长度编码序列的核酸(例如DNA或RNA)序列。
如本文所用的“基因产物”是指基因的产物，例如RNA转录物或多肽。
除非另有说明，否则如本文所用的术语“烷基”自身或作为另一取代基的一部分意指具有指定碳原子数的直链或具支链烃基(即C1-8意指1至8个碳)。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。术语“烯基”是指具有一个或多个双键的不饱和烷基。类似地，术语“炔基”是指具有一个或多个三键的不饱和烷基。这类不饱和烷基的实例包括乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-丙炔基和3-丙炔基、3-丁炔基和更高同源物和异构体。
术语“亚烷基”自身或作为另一取代基的一部分意指衍生自烷烃(包括直链和具支链烷烃)的二价基团，如通过-CH2CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2CH2-所例示。
术语“环烷基”、“碳环状”或“碳环”是指具有3至20个环原子总数的烃环系统(例如，3-20元环烷基是具有3至20个环原子的环烷基，或C3-20环烷基是具有3-20个碳环原子的环烷基)，并且对于3-5元环烷基为完全饱和或在环顶点之间具有不超过一个双键，并且对于6元环烷基或更大环烷基为完全饱和或在环顶点之间具有不超过两个双键。如本文所用的“环烷基”、“碳环状”或“碳环”还欲指二环、多环和螺环烃环系统，例如二环[2.2.1]庚烷、蒎烷、二环[2.2.2]辛烷、金刚烷、降莰烯、螺环C5-12烷烃等。如本文所用的术语“烯基”、“炔基”、“环烷基”、“碳环”和“碳环状”意欲包括其单卤化和多卤化变体。
术语“杂环烷基”、“杂环状”或“杂环”是指总共具有3-20个环原子的饱和或部分不饱和环系统基团(例如，3-20元杂环烷基是具有3-20个环原子的杂环烷基，C2-19杂环烷基是具有3-10个环原子并且2-19个环原子为碳的杂环烷基)，其含有1至10个选自N、O和S的杂原子作为环原子，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮原子任选地被季铵化。除非另有说明，否则“杂环烷基环”、“杂环状环”或“杂环”可以是单环、二环、螺环或多环系统。“杂环烷基环”、“杂环状环”或“杂环”的非限制性实例包括吡咯烷、哌啶、N-甲基哌啶、咪唑烷、吡唑烷、丁内酰胺、戊内酰胺、咪唑烷酮、乙内酰脲、二氧戊环、酞酰亚胺、哌啶、嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮、1,4-二噁烷、吗啉、硫吗啉、硫吗啉-S-氧化物、硫吗啉-S,S-氧化物、哌嗪、吡喃、吡啶酮、3-吡咯啉、硫吡喃、吡喃酮、四氢呋喃、四氢噻吩、奎宁环、莨菪烷、2-氮杂螺[3.3]庚烷、(1R,5S)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷、(1s,4s)-2-氮杂二环[2.2.2]辛烷、(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.2]辛烷等。“杂环烷基”、“杂环状基团”或“杂环基团”可通过一个或多个环碳或杂原子连接到分子的其余部分。“杂环烷基”、“杂环状”或“杂环”可包括其单卤化和多卤化变体。
术语“烷氧基”和“烷基硫基”是以其常规含义使用，并且是指经由氧原子(“氧基”)或硫基连接到分子的其余部分的那些烷基，并还包括其单卤化和多卤化变体。
除非另有说明，否则术语“卤基”或“卤素”自身或作为另一取代基的一部分意指氟、氯、溴或碘原子。术语“(卤代)烷基”意欲包括“烷基”和“卤代烷基”取代基二者。另外，术语“卤代烷基”意欲包括单卤代烷基和多卤代烷基。举例来说，术语“C1-4卤代烷基”意欲包括三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基、二氟甲基等。
术语“芳基”意指具有6-14个碳原子的碳环状芳族基团，无论是否与一个或多个基团稠合。除非另有说明，否则芳基的实例包括苯基、萘基、联苯等。
术语“杂芳基”是指含有1至5个选自N、O和S的杂原子的芳基环，其中氮和硫原子任选地被氧化，并且氮原子任选地被季铵化。杂芳基可通过杂原子连接到分子的其余部分。杂芳基的实例包括吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基(quinolinyl)、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、苯并三嗪基、嘌呤基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、吲嗪基、苯并三嗪基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基(quinolyl)、异喹啉基、异噻唑基、吡唑基、吲唑基、蝶啶基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡咯基、噻唑基、呋喃基、噻吩基等。
术语糖包括单糖、二糖和三糖。所述术语包括葡萄糖、蔗糖、果糖、半乳糖和核糖以及脱氧糖(例如脱氧核糖)和氨基糖(例如半乳糖胺)。糖衍生物可方便地如国际专利申请公布第WO 96/34005号和第97/03995号中所述制备。糖可方便地通过醚键、硫醚键(例如S-糖苷)、胺氮(例如N-糖苷)或碳-碳键(例如C-糖苷)连接到式I化合物的其余部分。在一个实施方案中，糖可方便地通过醚键连接到式I化合物的其余部分。在一个实施方案中，术语糖包括下式的基团：
其中：
X是NR3，并且Y选自-(C＝O)R4、-SO2R5和-(C＝O)NR6R7；或X是-(C＝O)-并且Y是NR8R9；
R3是氢或(C1-C4)烷基；
R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地选自由以下组成的组：氢、(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、(C1-C8)烷氧基和任选地经一个或多个独立地选自由以下组成的组的基团取代的(C3-C6)环烷基：卤基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)卤代烷氧基；
R10是-OH、-NR8R9或-F；并且
R11是-OH、-NR8R9、-F或任选地经一个或多个独立地选自由以下组成的组的基团取代的5元杂环：卤基、羟基、羧基、氨基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)卤代烷氧基。在另一实施方案中，糖可选自由以下组成的组：
在另一实施方案中，糖可以是：
术语“动物”包括哺乳动物物种，例如人、小鼠、大鼠、狗、猫、仓鼠、豚鼠、兔、家畜等。
在一个实施方案中，解锁核酸(UNA)具有下式：
其中B是核碱基。在一个实施方案中，B是非天然核碱基。在一个实施方案中，B是天然核碱基。在一个实施方案中，B是包含嘌呤或嘧啶的核碱基。在一个实施方案中，B是选自以下的核碱基：
其中：
R1b选自由以下组成的组：H、Me、F、Cl、Br、I、OH、NH2、SH、OMe、NO2、NHOH、NHOMe、NHNH2、C＝ONH2、C1-C8烷基和5元或6元杂芳基；
R2b选自由以下组成的组：H、OH、OMe、NH2、NHMe、C＝ONH2、C1-C8烷基和5元或6元杂芳基；
R3b选自由以下组成的组：H、F、Cl、Br、I、OH、S、NH2、SH、OMe、NO2、NHOH、NHOMe、NHNH2、C＝ONH2、C1-C8烷基和5元或6元杂芳基；
R4b选自由H、NH2和C1-C8烷基组成的组；并且
Xb是NR2b、O或S。
在一个实施方案中，B选自腺嘌呤(A)、胞嘧啶(C)、鸟嘌呤(G)和尿嘧啶(U)。
术语“盐”包括任何阴离子和阳离子复合物，例如在阳离子脂质与一个或多个阴离子之间形成的复合物。阴离子的非限制性实例包括无机阴离子和有机阴离子，例如氢离子、氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、草酸根(例如半草酸根)、磷酸根、膦酸根、磷酸氢根、磷酸二氢根、氧化物、碳酸根、碳酸氢根、硝酸根、亚硝酸根、氮化物、亚硫酸氢根、硫化物、亚硫酸根、硫酸氢根(bisulfate)、硫酸根、硫代硫酸根、硫酸氢根(hydrogen sulfate)、硼酸根、甲酸根、乙酸根、苯甲酸根、柠檬酸根、酒石酸根、乳酸根、丙烯酸酯、聚丙烯酸酯、富马酸根、马来酸根、衣康酸根、羟乙酸根、葡糖酸根、苹果酸根、扁桃酸根、巴豆酸根、抗坏血酸根、柳酸根、聚甲基丙烯酸酯、高氯酸根、氯酸根、亚氯酸根、次氯酸根、溴酸根、次溴酸根、碘酸根、烷基磺酸根、芳基磺酸根、砷酸根、亚砷酸根、铬酸根、重铬酸根、氰化物、氰酸根、硫氰酸根、氢氧根、过氧化物、高锰酸根和其混合物。在特定实施方案中，本文所公开的阳离子脂质的盐是结晶盐。
术语“酰基”包括连接点处的碳经氧代基取代的任何烷基、烯基或炔基，如下文所定义。下文是酰基的非限制性实例：-C(＝O)烷基、-C(＝O)烯基和-C(＝O)炔基。
术语“促融”是指脂质颗粒(例如SNALP)与细胞膜融合的能力。膜可以是浆膜或围绕细胞器(例如胞内体、核等)的膜。
如本文所用的术语“水溶液”是指全部或部分包含水的组合物。
如本文所用的术语“有机脂质溶液”是指全部或部分包含具有脂质的有机溶剂的组合物。
如本文所用的“远端部位”是指物理上分离的部位，其不限于相邻的毛细管床，而是包括广泛分布于整个有机体中的部位。
关于核酸-脂质颗粒(例如SNALP)的“血清稳定的”意指，粒子在暴露于将显著降解游离DNA或RNA的血清或核酶测定后并不显著降解。适宜的测定包括例如标准血清测定、DNAse测定或RNAse测定。
如本文所用的“全身性递送”是指在有机体内产生活性剂(例如siRNA)的广泛生物分布的脂质颗粒的递送。一些施用技术可引起某些剂而非其它剂的全身性递送。全身性递送意指有用的、优选地治疗量的剂暴露于身体的绝大部分。为了获得广泛生物分布，通常需要使得剂在到达施用部位远端的疾病部位之前不会快速降解或清除(例如通过首过器官(肝脏、肺等)或通过快速非特异性细胞结合)的血液半衰期。脂质颗粒的全身性递送可通过本领域中已知的任何方法来进行，包括例如静脉内、皮下和腹膜内。在优选实施方案中，脂质颗粒的全身性递送是通过静脉内递送来进行。
如本文所用的“局部递送”是指将活性剂(例如siRNA)直接递送到有机体内的靶部位。举例来说，剂可通过直接注射到疾病部位、其它靶部位或靶器官(例如肝脏、心脏、胰腺、肾脏等)来局部递送。
在本文中用于阐述脂质:siRNA的比率时，术语“脂质”是指粒子中的总脂质。
本领域的技术人员应了解，具有手性中心的本发明化合物可以光学活性和外消旋形式存在并以所述形式分离。一些化合物可表现出多型性。应理解，本发明涵盖本发明化合物的任何外消旋形式、光学活性形式、多型性形式或立体异构形式或其混合物，它们具有本文所述的有用性质，本领域中众所周知制备光学活性形式的方法(例如，通过重结晶技术拆分外消旋形式、通过从光学活性起始材料合成、通过手性合成或通过使用手性固定相色谱分离)。
当以非立体化学方式(例如平面)绘制本文化合物式中的键时，键所连接的原子包括所有立体化学可能性。除非另外明确注明，否则当以所定义立体化学方式(例如粗体、粗体-楔形、虚线或虚线-楔形)绘制本文化合物式中的键时应理解，立体化学键所连接的原子在所绘示的绝对立体异构体中富集。在一个实施方案中，化合物可以是所绘示绝对立体异构体的至少51％。在另一实施方案中，化合物可以是所绘示绝对立体异构体的至少60％。在另一实施方案中，化合物可以是所绘示绝对立体异构体的至少80％。在另一实施方案中，化合物可以是所绘示绝对立体异构体的至少90％。在另一实施方案中，化合物可以是所绘示绝对立体异构体的至少95％。在另一实施方案中，化合物可以是所绘示绝对立体异构体的至少99％。
除非本文另有说明，否则术语“约”在结合值或值的范围使用时意指所述值或值范围的±5％。
产生siRNA分子
siRNA可以呈数种形式提供，包括例如呈一个或多个分离的小干扰RNA(siRNA)双链体、呈较长双链RNA(dsRNA)或呈从DNA质粒中的转录物盒转录的siRNA或dsRNA。在一些实施方案中，siRNA可以通过酶方式或通过部分/完全有机合成产生，并且可以通过体外酶或有机合成引入经修饰的核糖核苷酸。在某些情况下，以化学方式制备每条链。合成RNA分子的方法是本领域中已知的，例如如Verma和Eckstein(1998)中所述或如本文所述的化学合成方法。siRNA(包括具有至少一个UNA的siRNA)和其偶联物可例如使用国际公布第WO2017/177326号和第WO 2018/191278号中所述的方法制备。
用于分离RNA、合成RNA、核酸杂交、制造和筛选cDNA文库以及实施PCR的方法是本领域中众所周知的(参见例如Gubler和Hoffman,Gene,25:263-269(1983)；Sambrook等人,见上文；Ausubel等人,见上文)，PCR方法也如此(参见美国专利第4,683,195号和第4,683,202号；PCR Protocols:A Guide to Methods and Applications(Innis等人编辑，1990))。表达文库也是本领域的技术人员众所周知的。公开本发明中的一般使用方法的其它基础文本包括Sambrook等人,Molecular Cloning,A Laboratory Manual(第2版，1989)；Kriegler,Gene Transfer and Expression:A Laboratory Manual(1990)；和CurrentProtocols in Molecular Biology(Ausubel等人编辑，1994)。这些参考文献的公开内容的全文出于所有目的皆以引用的方式并入本文中。
通常，siRNA是化学合成的。包含本发明siRNA分子的寡核苷酸可使用本领域中已知的多种技术中的任一者来合成，例如Usman等人,J.Am.Chem.Soc.,109:7845(1987)；Scaringe等人,Nucl.Acids Res.,18:5433(1990)；Wincott等人,Nucl.Acids Res.,23:2677-2684(1995)；和Wincott等人,Methods Mol.Bio.,74:59(1997)中所述的那些技术。寡核苷酸的合成利用常见的核酸保护和偶合基团，例如5’端的二甲氧基三苯甲基和3’端的亚磷酰胺。作为非限制性实例，可在Applied Biosystems合成仪上使用0.2μmol规模方案实施小规模合成。替代地，以0.2μmol规模合成可在来自Protogene(Palo Alto,CA)的96孔板合成仪上实施。然而，更大或更小的合成规模也在本发明的范围内。适用于寡核苷酸合成、RNA脱保护方法和RNA纯化方法的试剂是本领域的技术人员已知的。
siRNA分子可以从两个不同的寡核苷酸装配，其中一个寡核苷酸包含siRNA的有义链并且另一寡核苷酸包含siRNA的反义链。举例来说，每条链可单独合成并且在合成和/或脱保护后通过杂交或联接联结在一起。
本发明的实施方案
本发明的一个方面是如发明内容中所示的式I化合物或其盐。
在一个实施方案中，R1是-C(H)(3-p)(L3-糖)p，其中每一L3独立地是连接基团；p是1、2或3；并且糖是单糖或二糖。
在一个实施方案中，糖是：
其中：
X是NR3，并且Y选自-(C＝O)R4、-SO2R5和-(C＝O)NR6R7；或X是-(C＝O)-并且Y是NR8R9；
R3是氢或(C1-C4)烷基；
R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地选自由以下组成的组：氢、(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、(C1-C8)烷氧基和任选地经一个或多个独立地选自由以下组成的组的基团取代的(C3-C6)环烷基：卤基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)卤代烷氧基；
R10是-OH、-NR8R9或-F；并且
R11是-OH、-NR8R9、-F或任选地经一个或多个独立地选自由以下组成的组的基团取代的5元杂环：卤基、羟基、羧基、氨基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)卤代烷氧基；
或其盐。
在一个实施方案中，糖选自由以下组成的组：
和其盐。
在一个实施方案中，糖是：
在一个实施方案中，每一L3独立地是具有0至50个碳原子的二价、具支链或不具支链、饱和或不饱和烃链，其中烃链中的一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)碳原子任选地经-O-、-NRX-、-NRX-C(＝O)-、-C(＝O)-NRX-或-S-替代，并且其中RX是氢或(C1-C6)烷基，并且其中烃链任选地经一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基硫基、叠氮基、氰基、硝基、卤基、羟基、氧代基(＝O)、羧基、芳基、芳基氧基、杂芳基和杂芳基氧基。
在一个实施方案中，每一L3独立地是具有1至20个碳原子的二价、具支链或不具支链、饱和或不饱和烃链，其中烃链中的一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)碳原子任选地经-O-、-NRX-、-NRX-C(＝O)-、-C(＝O)-NRX-或-S-替代，并且其中RX是氢或(C1-C6)烷基，并且其中烃链任选地经一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基硫基、叠氮基、氰基、硝基、卤基、羟基、氧代基(＝O)、羧基、芳基、芳基氧基、杂芳基和杂芳基氧基。
在一个实施方案中，L3是：
或其盐。
在一个实施方案中，R1是：
或其盐。
在一个实施方案中，R1是：
其中G是-NH-或-O-；
RC是氢、(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C3-C20)环烷基、(C3-C20)杂环、芳基、杂芳基、单糖、二糖或三糖；并且其中环烷基、杂环、芳基、杂芳基和糖任选地经一个或多个独立地选自由以下组成的组的基团取代：卤基、羧基、羟基、氨基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)卤代烷氧基；
或其盐。
在一个实施方案中，RC是：
在一个实施方案中，R1是：
在一个实施方案中，RC是：
在一个实施方案中，G是-NH-。
在一个实施方案中，R1是：
在一个实施方案中，R1是：
其中每一RD独立地选自由以下组成的组：氢、(C1-C6)烷基、(C9-C20)烷基甲硅烷基、(RW)3Si-、(C2-C6)烯基、四氢吡喃基、(C1-C6)烷酰基、苯甲酰基、芳基(C1-C3)烷基、TMTr(三甲氧基三苯甲基)、DMTr(二甲氧基三苯甲基)、MMTr(单甲氧基三苯甲基)和Tr(三苯甲基)；并且
每一RW独立地选自由(C1-C4)烷基和芳基组成的组。
在一个实施方案中，连接基团L1和L2独立地是具有1至50个碳原子的二价、具支链或不具支链、饱和或不饱和烃链，其中烃链中的一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)碳原子任选地经-O-、-NRX-、-NRX-C(＝O)-、-C(＝O)-NRX-或-S-替代，并且其中RX是氢或(C1-C6)烷基，并且其中烃链任选地经一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基硫基、叠氮基、氰基、硝基、卤基、羟基、氧代基(＝O)、羧基、芳基、芳基氧基、杂芳基和杂芳基氧基。
在一个实施方案中，L1和L2独立地是具有1至20个碳原子的二价、具支链或不具支链、饱和或不饱和烃链，其中烃链中的一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)碳原子任选地经-O-、-NRX-、-NRX-C(＝O)-、-C(＝O)-NRX-或-S-替代，并且其中RX是氢或(C1-C6)烷基，并且其中烃链任选地经一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基硫基、叠氮基、氰基、硝基、卤基、羟基、氧代基(＝O)、羧基、芳基、芳基氧基、杂芳基和杂芳基氧基。
在一个实施方案中，L1和L2独立地是具有1至14个碳原子的二价、具支链或不具支链、饱和或不饱和烃链，其中烃链中的一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)碳原子任选地经-O-、-NRX-、-NRX-C(＝O)-、-C(＝O)-NRX-或-S-替代，并且其中RX是氢或(C1-C6)烷基，并且其中烃链任选地经一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基硫基、叠氮基、氰基、硝基、卤基、羟基、氧代基(＝O)、羧基、芳基、芳基氧基、杂芳基和杂芳基氧基。
在一个实施方案中，L1通过以下基团连结到R1：-NH-、-O-、-S-、-(C＝O)-、-(C＝O)-NH-、-NH-(C＝O)-、-(C＝O)-O-、-NH-(C＝O)-NH-或-NH-(SO2)-。
在一个实施方案中，L2通过-O-连结到R2。
在一个实施方案中，L1选自由以下组成的组：
在一个实施方案中，L1选自由以下组成的组：
和其盐。
在一个实施方案中，L2是-CH2-O-或-CH2-CH2-O-。
在一个实施方案中，式II化合物具有下式(IIa)：
其中：
每一D独立地选自由和-N＝组成的组；
或其盐。
在一个实施方案中，式(IIa)化合物选自由以下组成的组：
其中：
Q1是氢并且Q2是R2；或Q1是R2并且Q2是氢；
Z是-L1-R1；
和其盐。
在一个实施方案中，式I化合物具有下式(IIIb)：
其中：
每一D独立地选自由和-N＝组成的组；
每一m独立地是1或2；或其盐。
在一个实施方案中，式Ib化合物选自由以下组成的组：
其中：
Q1是氢并且Q2是R2；或Q1是R2并且Q2是氢；
Z是-L1-R1；
和其盐。
在一个实施方案中，式I化合物具有下式(IIc)：
其中E是-O-或-CH2-；
n选自由0、1、2、3和4组成的组；并且
n1和n2各自独立地选自由0、1、2和3组成的组；
或其盐。
在某些实施方案中，式(IIc)化合物选自由以下组成的组：
其中Z是-L1-R1；
和其盐。
在一个实施方案中，-A-L2-R2部分是：
其中：
Q1是氢并且Q2是R2；或Q1是R2并且Q2是氢；并且每一q独立地是0、1、2、3、4或5；
或其盐。
在一个实施方案中，式(I)化合物选自由以下组成的组：
和其盐。
在一个实施方案中，R1选自由以下组成的组：
其中RS是
n是2、3或4；
x是1或2。
在一个实施方案中，L1选自由以下组成的组：
在一个实施方案中，L1选自由以下组成的组：
在一个实施方案中，A是不存在的、苯基、吡咯烷基或环戊基。
在一个实施方案中，L2是任选地经羟基取代的C1-4亚烷基-O-。
在一个实施方案中，L2是-CH2O-、-CH2CH2O-或-CH(OH)CH2O-。
在一个实施方案中，每一RA独立地是羟基或任选地经羟基取代的C1-8烷基。
在一个实施方案中，每一RA独立地选自由羟基、甲基和-CH2OH组成的组。
在一个实施方案中，式I化合物具有下式(IIg)：
其中B是-N-或-CH-；
L1是不存在的或-NH-；
L2是任选地经羟基或卤基取代的C1-4亚烷基-O-；
n是0、1或2；
或其盐。
在一个实施方案中，式I化合物具有下式(IIg)：
其中B是-N-或-CH-；
L1是不存在的或-NH-；
L2是任选地经羟基或卤基取代的C1-4亚烷基-O-；
n是0、1、2、3、4、5、6或7；
或其盐。
在一个实施方案中，式I化合物具有下式(IIg)：
其中B是-N-或-CH-；
L1是不存在的或-NH-；
L2是任选地经羟基或卤基取代的C1-4亚烷基-O-；
n是0、1、2、3或4；
或其盐。
在一个实施方案中，式(IIg)化合物选自由以下组成的组：
其中R’是C1-9烷基、C2-9烯基或C2-9炔基；其中C1-9烷基、C2-9烯基或C2-9炔基任选地经卤基或羟基取代；
和其盐。
在一个实施方案中，式I化合物选自由以下组成的组：
和其盐。
在一个实施方案中，式I化合物或其盐选自由以下组成的组：
在一个实施方案中，式I化合物或其盐选自由以下组成的组：
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式I化合物是：
或其药学上可接受的盐
在一个实施方案中，式I化合物是：
或其药学上可接受的盐
在一个实施方案中，式I化合物是：
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式I化合物是：
或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式I化合物是：
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式I化合物是：
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式I化合物是：
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式I化合物是：
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式I化合物是：
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式I化合物是：
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式I化合物是：
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式I化合物是：
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式I化合物是：
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明提供了下式化合物：
或其盐。
在一个实施方案中，本发明提供了下式化合物：
或其盐。
在一个实施方案中，本发明提供了下式化合物：
其中：
L1是不存在的或连接基团；
L2是不存在的或连接基团；
R2是包含至少一个下式解锁核酸(UNA)的siRNA分子：
其中B是核碱基；
环E是二价的并且选自由以下组成的组：
其中：
每一R’独立地是C1-9烷基、C2-9烯基或C2-9炔基；其中C1-9烷基、C2-9烯基或C2-9炔基任选地经卤基或羟基取代；
用*标记的化合价连接到L1，或如果L1是不存在的，则连接到R1；并且
用**标记的化合价连接到L2，或如果L2是不存在的，则连接到R2；
或其盐。
在一个实施方案中，L1和L2独立地是具有1至50个碳原子的二价、具支链或不具支链、饱和或不饱和烃链，其中烃链中的一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)碳原子任选地经-O-、-NRX-、-NRX-C(＝O)-、-C(＝O)-NRX-或-S-替代，并且其中RX是氢或(C1-C6)烷基，并且其中烃链任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基硫基、叠氮基、氰基、硝基、卤基、羟基、氧代基(＝O)、羧基、芳基、芳基氧基、杂芳基和杂芳基氧基。
在一个实施方案中，L1选自由以下组成的组：
或其盐。
在一个实施方案中，L1通过选自由以下组成的组的键联连结到B1：-O-、-S-、-(C＝O)-、-(C＝O)-NH-、-NH-(C＝O)、-(C＝O)-O-、-NH-(C＝O)-NH-或-NH-(SO2)-。
在一个实施方案中，L1选自由以下组成的组：
在一个实施方案中，L2通过-O-连结到R2。
在一个实施方案中，L2是任选地经羟基取代的C1-4亚烷基-O-。
在一个实施方案中，L2是不存在的。
在一个实施方案中，本发明提供了化合物，
或其盐，其中R2是核酸。
本发明的一个方面是药物组合物，所述药物组合物包含式I化合物和药学上可接受的载体。
本发明的另一方面是将双链siRNA递送到动物肝脏的方法，所述方法包括向动物施用式I化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面是治疗动物的疾病或病症(例如肝病或病毒感染，例如乙型肝炎病毒感染)的方法，所述方法包括向动物施用式I化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的某些实施方案提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于医学疗法中。
本发明的某些实施方案提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于预防性或治疗性治疗动物的疾病或病症(例如肝病或病毒感染，例如乙型肝炎病毒感染)。
本发明的某些实施方案提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于制备用来治疗动物的疾病或病症(例如肝病或病毒感染，例如乙型肝炎病毒感染)的药物的用途。
在某些实施方案中，动物是哺乳动物，例如人(例如感染HBV的患者)。
在一个实施方案中，式I化合物具有下式(Id)：
其中：
R1d选自：
Xd是C2-10亚烷基；
nd是0或1；
R2d是包含至少一个下式解锁核酸(UNA)的siRNA分子：
其中B是选自表1的双链siRNA的核碱基；并且
R3d是H、保护基团、与固体支撑物的共价键或与结合到固体支撑物的连接基团的键。
在一个实施方案中，R3d包括将式Id化合物的其余部分联结到固体支撑物的连接基团。连接基团的性质并非关键，条件是化合物是适于制备式Id化合物的中间体，其中R2d是包含至少一个下式解锁核酸(UNA)的siRNA：
其中B是核碱基。
在一个实施方案中，R3d中的接头的分子量为约20道尔顿至约1,000道尔顿。
在一个实施方案中，R3d中的接头的分子量为约20道尔顿至约500道尔顿。
在一个实施方案中，R3d中的接头将固体支撑物与式I化合物的其余部分分开约5埃至约40埃(包括5埃和约40埃)的长度。
在一个实施方案中，R3d中的接头是具有2至15个碳原子的二价、具支链或不具支链、饱和或不饱和烃链，其中一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)碳原子任选地经(-O-)或(-N(H)-)替代，并且其中链任选地在碳上经一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基硫基、叠氮基、氰基、硝基、卤基、羟基、氧代基(＝O)、羧基、芳基、芳基氧基、杂芳基和杂芳基氧基。
在一个实施方案中，R3d中的接头是具有2至10个碳原子的二价、具支链或不具支链、饱和或不饱和烃链，其中一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)碳原子任选地经(-O-)或(-N(H)-)替代，并且其中链任选地在碳上经一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基硫基、叠氮基、氰基、硝基、卤基、羟基、氧代基(＝O)、羧基、芳基、芳基氧基、杂芳基和杂芳基氧基。
在一个实施方案中，R3d中的接头是-C(＝O)CH2CH2C(＝O)N(H)-。
在一个实施方案中，R1d是：
在一个实施方案中，R1d是：
在一个实施方案中，Xd是C8亚烷基。
在一个实施方案中，nd是0。
在一个实施方案中，R3d是H。
在另一实施方案中，(Id)化合物或其盐选自由以下组成的组：
和其盐。
本发明的另一方面是治疗动物的疾病或病症的方法(例如病毒感染，例如乙型肝炎病毒感染)，其包括向动物施用式(Id)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的某些实施方案提供了式(Id)化合物或其药学上可接受的盐用于医学疗法中。
本发明的某些实施方案提供了式(Id)化合物或其药学上可接受的盐用于预防性或治疗性治疗动物的疾病或病症(例如病毒感染，例如乙型肝炎病毒感染)。
本发明的某些实施方案提供了式(Id)化合物或其药学上可接受的盐用于制备用来治疗动物的疾病或病症(例如病毒感染，例如乙型肝炎病毒感染)的药物的用途。
在某些实施方案中，动物是哺乳动物，例如人(例如感染HBV的患者)。
本发明还提供了可用于制备式(Id)化合物的本文所公开的合成中间体和方法。举例来说，本发明包括式Ie的中间体化合物：
或其盐，其中：
R1d选自：
Xd是C2-8亚烷基；
nd是0或1；
Pg1是H或适宜保护基团；并且
R3d是H、保护基团、与固体支撑物的共价键或与结合到固体支撑物的连接基团的键。
在一个实施方案中，Pg1是TMTr(三甲氧基三苯甲基)、DMTr(二甲氧基三苯甲基)、MMTr(单甲氧基三苯甲基)或Tr(三苯甲基)。
本发明还提供了制备如本文所述的式(Id)化合物的方法，所述方法包括使相应式(Ie)化合物：
其中：
Xd是C2-8亚烷基；
nd是0或1；
Pg1是H；并且
R3d是与固体支撑物的共价键或与结合到固体支撑物的连接基团的键，经受固相核酸合成条件以提供相应式Id化合物，其中R2d是包含至少一个下式解锁核酸(UNA)的siRNA分子：
其中B是核碱基。
在一个实施方案中，所述方法还包括从固体支撑物去除化合物以提供相应式Id化合物，其中R3d是H。
在一个实施方案中，化合物不是式Id化合物：
或其盐，其中：
R1d选自：
Xd是C2-10亚烷基；
Nd是0或1；
R2d是包含至少一个下式解锁核酸的siRNA分子：
其中B是核碱基；并且
R3d是H、保护基团、与固体支撑物的共价键或与结合到固体支撑物的连接基团的键。
在一个实施方案中，化合物不是式Ie化合物：
或其盐，其中：
R1d选自：
Xd是C2-8亚烷基；
nd是0或1；
Pg1是H或适宜保护基团；并且
R3d是H、保护基团、与固体支撑物的共价键或与结合到固体支撑物的连接基团的键。
在一个实施方案中，R3d是H。
在一个实施方案中，R3d是与固体支撑物的共价键。
在一个实施方案中，R3d是与结合到固体支撑物的连接基团的键，其中连接基团是具有2至15个碳原子的二价、具支链或不具支链、饱和或不饱和烃链，其中一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)碳原子任选地经(-O-)或(-N(H)-)替代，并且其中链任选地在碳上经一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基硫基、叠氮基、氰基、硝基、卤基、羟基、氧代基(＝O)、羧基、芳基、芳基氧基、杂芳基和杂芳基氧基。
在一个实施方案中，R3d是与结合到固体支撑物的连接基团的键，其中连接基团是具有2至10个碳原子的二价、具支链或不具支链、饱和或不饱和烃链，其中一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)碳原子任选地经(-O-)或(-N(H)-)替代，并且其中链任选地在碳上经一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基硫基、叠氮基、氰基、硝基、卤基、羟基、氧代基(＝O)、羧基、芳基、芳基氧基、杂芳基和杂芳基氧基。
在一个实施方案中，R3d是与结合到固体支撑物的连接基团的键，其中连接基团是-C(＝O)CH2CH2C(＝O)N(H)-。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物：
其中：
R1是H或合成活化基团；
L1是不存在的或连接基团；
L2是不存在的或连接基团；
R2是包含至少一个下式解锁核酸的siRNA分子：
其中B是核碱基；
环A是不存在的、3-20元环烷基、5-20元芳基、5-20元杂芳基或3-20元杂环烷基；
每一RA独立地选自由以下组成的组：氢、羟基、CN、F、Cl、Br、I、-C1-2烷基-ORB、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基；其中C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基任选地经一个或多个独立地选自卤基、羟基和C1-3烷氧基的基团取代；
RB是氢、保护基团、与固体支撑物的共价键或与结合到固体支撑物的连接基团的键；并且
n是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
或其盐。
在一个实施方案中，本发明提供了式(II)化合物：
其中：
R1是靶向配体；
L1是不存在的或连接基团；
L2是不存在的或连接基团；
R2是H或合成活化基团；
环A是不存在的、3-20元环烷基、5-20元芳基、5-20元杂芳基或3-20元杂环烷基；
每一RA独立地选自由以下组成的组：氢、羟基、CN、F、Cl、Br、I、-C1-2烷基-ORB、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基；其中C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基任选地经一个或多个独立地选自卤基、羟基和C1-3烷氧基的基团取代；
RB是氢、保护基团、与固体支撑物的共价键或与结合到固体支撑物的连接基团的键；并且
n是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
或其盐。
在一个实施方案中，本发明提供了式(IIg)化合物：
其中：
B是-N-或-CH-；
L2是任选地经羟基或卤基取代的C1-4亚烷基-O-；并且
n是0、1、2、3、4、5、6或7；
或其盐。
在一个实施方案中，本发明提供了选自由以下组成的组的化合物：
其中：
Q是-L1-R1；并且
R’是C1-9烷基、C2-9烯基或C2-9炔基；其中C1-9烷基、C2-9烯基或C2-9炔基任选地经卤基或羟基取代；
和其盐。
在一个实施方案中，本发明提供了选自由以下组成的组的化合物：
其中：Q是-L1-R1；和其盐。
在一个实施方案中，本发明提供了式(IIg)化合物：
其中：
B是-N-或-CH-；
L1是不存在的或连接基团；
L2是任选地经羟基或卤基取代的C1-4亚烷基-O-；
n是0、1、2、3、4、5、6或7；
R1是H或合成活化基团；并且
R2是H或合成活化基团；
或其盐。
在一个实施方案中，本发明提供了选自由以下组成的组的化合物：
其中Q是-L1-R1；
L1是不存在的或连接基团；
R’是C1-9烷基、C2-9烯基或C2-9炔基；其中C1-9烷基、C2-9烯基或C2-9炔基任选地经卤基或羟基取代；
R1是H或合成活化基团；并且
R2是H或合成活化基团；
或其盐。
在一个实施方案中，本发明提供了选自由以下组成的组的化合物：
其中：
Q是-L1-R1；
L1是不存在的或连接基团；
R1是H或合成活化基团；并且
R2是H或合成活化基团；
或其盐。
在一个实施方案中，R1是H或衍生自DCC、HOBt、EDC、BOP、PyBOP或HBTU的合成活化基团。
在一个实施方案中，R2是H、乙酸根基、三氟甲磺酸根基、甲磺酸根基或琥珀酸根基。
在一个实施方案中，R1是衍生自DCC、HOBt、EDC、BOP、PyBOP或HBTU的合成活化基团。
在一个实施方案中，R2是乙酸根基、三氟甲磺酸根基、甲磺酸根基或琥珀酸根基。
在一个实施方案中，L1是具有5至20个碳原子的二价、具支链或不具支链、饱和或不饱和烃链，其中烃链中的一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)碳原子任选地经-O-、-NH-、-NH-C(＝O)-、-C(＝O)-NH-或-S-替代。
在一个实施方案中，本发明提供了式(III)化合物：
其中：
R1是包含一个或多个糖基的靶向配体；
L1是不存在的或连接基团；
L2是不存在的或连接基团；
R2是包含至少一个下式解锁核酸的siRNA分子：
其中B是核碱基；
环E是二价的并且选自由以下组成的组：
其中：
每一R’独立地是C1-9烷基、C2-9烯基或C2-9炔基；其中C1-9烷基、C2-9烯基或C2-9炔基任选地经卤基或羟基取代；
用*标记的化合价连接到L1，或如果L1是不存在的，则连接到R1；并且
用**标记的化合价连接到L2，或如果L2是不存在的，则连接到R2；
或其盐。
在一个实施方案中，R1包含2-8个糖。
在一个实施方案中，R1包含2-6个糖。
在一个实施方案中，R1包含2-4个糖。
在一个实施方案中，R1包含3-8个糖。
在一个实施方案中，R1包含3-6个糖。
在一个实施方案中，R1包含3-4个糖。
在一个实施方案中，R1包含3个糖。
在一个实施方案中，R1包含4个糖。
在一个实施方案中，R1具有下式：
其中：
B1是包含约1个至约20个原子的三价基团并且共价键结到L1、T1和T2。
B2是包含约1个至约20个原子的三价基团并且共价键结到T1、T3和T4；
B3是包含约1个至约20个原子的三价基团并且共价键结到T2、T5和T6；
T1是不存在的或连接基团；
T2是不存在的或连接基团；
T3是不存在的或连接基团；
T4是不存在的或连接基团；
T5是不存在的或连接基团；并且
T6是不存在的或连接基团
在一个实施方案中，每一糖独立地选自：
其中：
X是NR3，并且Y选自-(C＝O)R4、-SO2R5和-(C＝O)NR6R7；或X是-(C＝O)-并且Y是NR8R9；
R3是氢或(C1-C4)烷基；
R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地选自由以下组成的组：氢、(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、(C1-C8)烷氧基和任选地经一个或多个独立地选自由以下组成的组的基团取代的(C3-C6)环烷基：卤基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)卤代烷氧基；
R10是-OH、-NR8R9或-F；并且
R11是-OH、-NR8R9、-F或任选地经一个或多个独立地选自由以下组成的组的基团取代的5元杂环：卤基、羟基、羧基、氨基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)卤代烷氧基。
在一个实施方案中，每一糖独立地选自由以下组成的组：
在一个实施方案中，每一糖独立地是：
在一个实施方案中，T1和T2中的一者是不存在的。
在一个实施方案中，T1和T2皆不存在。
在一个实施方案中，T1、T2、T3、T4、T5和T6中的每一者独立地是不存在的或具有1至50个碳原子的具支链或不具支链、饱和或不饱和烃链，其中烃链中的一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)碳原子任选地经-O-、-NRX-、-NRX-C(＝O)-、-C(＝O)-NRX-或-S-替代，并且其中RX是氢或(C1-C6)烷基，并且其中烃链任选地经一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基硫基、叠氮基、氰基、硝基、卤基、羟基、氧代基(＝O)、羧基、芳基、芳基氧基、杂芳基和杂芳基氧基。
在一个实施方案中，T1、T2、T3、T4、T5和T6中的每一者独立地是不存在的或具有1至20个碳原子的具支链或不具支链、饱和或不饱和烃链，其中烃链中的一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)碳原子任选地经-O-、-NRX-、-NRX-C(＝O)-、-C(＝O)-NRX-或-S-替代，并且其中RX是氢或(C1-C6)烷基，并且其中烃链任选地经一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基硫基、叠氮基、氰基、硝基、卤基、羟基、氧代基(＝O)、羧基、芳基、芳基氧基、杂芳基和杂芳基氧基。
在一个实施方案中，T1、T2、T3、T4、T5和T6中的每一者独立地是不存在的或具有1至50个碳原子的具支链或不具支链、饱和或不饱和烃链，或其盐，其中烃链中的一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)碳原子任选地经-O-或-NRX-替代，并且其中RX是氢或(C1-C6)烷基，并且其中烃链任选地经一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)选自卤基、羟基和氧代基(＝O)的取代基取代。
在一个实施方案中，T1、T2、T3、T4、T5和T6中的每一者独立地是不存在的或具有1至20个碳原子的具支链或不具支链、饱和或不饱和烃链，其中烃链中的一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)碳原子任选地经-O-替代并且其中烃链任选地经一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)选自卤基、羟基和氧代基(＝O)的取代基取代。
在一个实施方案中，T1、T2、T3、T4、T5和T6中的每一者独立地是不存在的或具有1至20个碳原子的具支链或不具支链、饱和或不饱和烃链，其中烃链中的一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)碳原子任选地经-O-替代并且其中烃链任选地经一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)选自卤基、羟基和氧代基(＝O)的取代基取代。
在一个实施方案中，T3、T4、T5和T6中的至少一者是：
其中：
n＝1、2、3。
在一个实施方案中，T3、T4、T5和T6中的每一者独立地选自由以下组成的组：
其中：
n＝1、2、3。
在一个实施方案中，T1和T2中的至少一者是甘氨酸
在一个实施方案中，T1和T2中的每一者是甘氨酸。
在一个实施方案中，B1是包含1至15个原子的三价基团并且共价键结到L1、T1和T2。
在一个实施方案中，B1是包含1至10个原子的三价基团并且共价键结到L1、T1和T2。
在一个实施方案中，B1包含(C1-C6)烷基。
在一个实施方案中，B1包含C3-8环烷基。
在一个实施方案中，B1包含甲硅烷基。
在一个实施方案中，B1包含D-氨基酸或L-氨基酸。
在一个实施方案中，B1包含糖。
在一个实施方案中，B1包含磷酸根基。
在一个实施方案中，B1包含膦酸根基。
在一个实施方案中，B1包含芳基。
在一个实施方案中，B1包含苯环。
在一个实施方案中，B1是苯环。
在一个实施方案中，B1是CH。
在一个实施方案中，B1包含杂芳基。
在一个实施方案中，B1选自由以下组成的组：
在一个实施方案中，B1选自由以下组成的组：
在一个实施方案中，B2是包含1至15个原子的三价基团并且共价键结到L1、T1和T2。
在一个实施方案中，B2是包含1至10个原子的三价基团并且共价键结到L1、T1和T2。
在一个实施方案中，B2包含(C1-C6)烷基。
在一个实施方案中，B2包含C3-8环烷基。
在一个实施方案中，B2包含甲硅烷基。
在一个实施方案中，B2包含D-氨基酸或L-氨基酸。
在一个实施方案中，B2包含糖。
在一个实施方案中，B2包含磷酸根基。
在一个实施方案中，B2包含膦酸根基。
在一个实施方案中，B2包含芳基。
在一个实施方案中，B2包含苯环。
在一个实施方案中，B2是苯环。
在一个实施方案中，B2是CH。
在一个实施方案中，B2包含杂芳基。
在一个实施方案中，B2选自由以下组成的组：
在一个实施方案中，B2选自由以下组成的组：
或其盐。
在一个实施方案中，B3是包含1至15个原子的三价基团并且共价键结到L1、T1和T2。
在一个实施方案中，B3是包含1至10个原子的三价基团并且共价键结到L1、T1和T2。
在一个实施方案中，B3包含(C1-C6)烷基。
在一个实施方案中，B3包含C3-8环烷基。
在一个实施方案中，B3包含甲硅烷基。
在一个实施方案中，B3包含D-氨基酸或L-氨基酸。在一个实施方案中，B3包含糖。
在一个实施方案中，B3包含磷酸根基。
在一个实施方案中，B3包含膦酸根基。
在一个实施方案中，B3包含芳基。
在一个实施方案中，B3包含苯环。
在一个实施方案中，B3是苯环。
在一个实施方案中，B3是CH。
在一个实施方案中，B3包含杂芳基。
在一个实施方案中，B3选自由以下组成的组：
在一个实施方案中，B3选自由以下组成的组：
或其盐。
在一个实施方案中，L1和L2独立地是具有1至50个碳原子的二价、具支链或不具支链、饱和或不饱和烃链，其中烃链中的一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)碳原子任选地经-O-、-NRX-、-NRX-C(＝O)-、-C(＝O)-NRX-或-S-替代，并且其中RX是氢或(C1-C6)烷基，并且其中烃链任选地经一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基硫基、叠氮基、氰基、硝基、卤基、羟基、氧代基(＝O)、羧基、芳基、芳基氧基、杂芳基和杂芳基氧基。
在一个实施方案中，L1选自由以下组成的组：
或其盐。
在一个实施方案中，L1通过选自由以下组成的组的键联连结到B1：-O-、-S-、-(C＝O)-、-(C＝O)-NH-、-NH-(C＝O)、-(C＝O)-O-、-NH-(C＝O)-NH-或-NH-(SO2)-。
在一个实施方案中，L1选自由以下组成的组：
在一个实施方案中，L2通过-O-连结到R2。
在一个实施方案中，L2是任选地经羟基取代的C1-4亚烷基-O-。
在一个实施方案中，L2通过-O-连结到R2。
在一个实施方案中，L2是不存在的。
在一个实施方案中，本发明提供了选自由以下组成的组的化合物或盐：
和其药学上可接受的盐，其中R2是包含至少一个下式解锁核酸的siRNA：
其中B是核碱基。
在一个实施方案中，本发明提供了下式化合物：
或其盐，其中R2是核酸。
在一个实施方案中，本发明提供了下式化合物：
或其盐，其中R2是核酸。
在一个实施方案中，核酸分子(例如siRNA)通过有义链3’端的磷酸的氧连接到化合物的其余部分。
在一个实施方案中，化合物或盐是皮下施用。
当化合物包含下式的基团时：
在环上可能存在四种立体异构体，两种顺式且两种反式。除非另外注明，否则本发明的化合物包括围绕这类环的所有四种立体异构体。在一个实施方案中，两个R’基团呈顺式构象。在一个实施方案中，两个R’基团呈反式构象。
在某些实施方案中，可用于例如治疗乙型肝炎的其它治疗剂可与本文所述的偶联物组合施用。某些其它治疗剂阐述于下文中。举例来说，所述方法可包括向受试者进一步施用至少一种选自由以下组成的组的抗HBV剂：RNA去稳定剂；衣壳抑制剂；反转录酶抑制剂；免疫刺激剂；cccDNA形成抑制剂；和靶向乙型肝炎基因组的寡聚核苷酸。
反转录酶抑制剂
在某些实施方案中，反转录酶抑制剂是核苷类似物。
在某些实施方案中，反转录酶抑制剂是核苷类似物反转录酶抑制剂(NARTI或NRTI)。
在某些实施方案中，反转录酶抑制剂是HBV聚合酶的核苷类似物抑制剂。
在某些实施方案中，反转录酶抑制剂是核苷酸类似物反转录酶抑制剂(NtARTI或NtRTI)。
在某些实施方案中，反转录酶抑制剂是HBV聚合酶的核苷酸类似物抑制剂。
术语反转录酶抑制剂包括(但不限于)：恩替卡韦(entecavir，ETV)、克拉夫定(clevudine)、替比夫定(telbivudine)、拉夫米定(lamivudine)、阿德福韦(adefovir)、替诺福韦(tenofovir)、替诺福韦酯(tenofovir disoproxil)、替诺福韦艾拉酚胺(tenofoviralafenamide，TAF)、富马酸替诺福韦酯(TDF)、阿德福韦二匹伏酯(adefovir dipovoxil)、(1R,2R,3R,5R)-3-(6-氨基-9H-9-嘌呤基)-2-氟-5-(羟基甲基)-4-亚甲基环戊-1-醇(阐述于美国专利第8,816,074号中)、恩曲他滨(emtricitabine)、阿巴卡韦(abacavir)、艾夫他滨(elvucitabine)、更昔洛韦(ganciclovir)、洛布卡韦(lobucavir)、泛昔洛韦(famciclovir)、喷昔洛韦(penciclovir)和安多昔韦(amdoxovir)。
术语反转录酶抑制剂包括(但不限于)：反转录酶抑制剂是恩替卡韦(ETV)、富马酸替诺福韦酯(TDF)或替诺福韦艾拉酚胺(TAF)。
术语反转录酶抑制剂包括(但不限于)恩替卡韦、拉夫米定和(1R,2R,3R,5R)-3-(6-氨基-9H-9-嘌呤基)-2-氟-5-(羟基甲基)-4-亚甲基环戊-1-醇。
术语反转录酶抑制剂包括(但不限于)上文所提及反转录酶抑制剂的共价结合的氨基磷酸酯或亚磷酰胺部分，或如例如美国专利第8,816,074号、US 2011/0245484 A1和US2008/0286230A1中所述。
术语反转录酶抑制剂包括(但不限于)包含氨基磷酸酯部分的核苷酸类似物，例如((((1R,3R,4R,5R)-3-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-5-羟基-2-亚甲基环戊基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-(D或L)-丙氨酸甲酯和((((1R,2R,3R,4R)-3-氟-2-羟基-5-亚甲基-4-(6-氧代基-1,6-二氢-9H-嘌呤-9-基)环戊基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-(D或L)-丙氨酸甲酯。还包括其单独非对映异构体，其包括例如((R)-(((1R,3R,4R,5R)-3-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-5-羟基-2-亚甲基环戊基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-(D或L)-丙氨酸甲酯和((S)-(((1R,3R,4R,5R)-3-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-5-羟基-2-亚甲基环戊基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-(D或L)-丙氨酸甲酯。
术语反转录酶抑制剂包括(但不限于)亚磷酰胺部分，例如替诺福韦艾拉酚胺以及US 2008/0286230 A1中所述的那些反转录酶抑制剂。用于制备立体选择性的含氨基磷酸酯或亚磷酰胺的活性物的方法阐述于例如美国专利第8,816,074号以及US 2011/0245484 A1和US 2008/0286230A1中。
衣壳抑制剂
如本文所述，术语“衣壳抑制剂”包括能够直接或间接抑制衣壳蛋白的表达和/或功能的化合物。举例来说，衣壳抑制剂可包括(但不限于)抑制衣壳装配、诱导非衣壳聚合物形成、促进过度的衣壳装配或误导的衣壳装配、影响衣壳稳定和/或抑制RNA囊封的任何化合物。衣壳抑制剂还包括在复制过程内的下游事件(例如病毒DNA合成、将松弛的环状DNA(rcDNA)运输到核中、共价闭合环状DNA(cccDNA)形成、病毒成熟、出芽和/或释放等)中抑制衣壳功能的任何化合物。举例来说，在某些实施方案中，抑制剂可检测地抑制衣壳蛋白的表达水平或生物活性，如例如使用本文所述的测定所测量。在某些实施方案中，抑制剂抑制至少5％、至少10％、至少20％、至少50％、至少75％或至少90％的病毒生命周期的rcDNA和下游产物的水平。
术语衣壳抑制剂包括WO 2018/172852中所述的化合物，所述专利文件的全文皆以引用的方式明确并入。
术语衣壳抑制剂还包括国际专利申请公布第WO2013006394号、第WO2014106019号和第WO2014089296号中所述的化合物，包括以下化合物：
术语衣壳抑制剂还包括化合物Bay-41-4109(参见国际专利申请公布第WO/2013/144129号)、AT-61(参见国际专利申请公布第WO/1998/33501号；和King,RW等人，Antimicrob Agents Chemother.,1998,42,12,3179-3186)、DVR-01和DVR-23(参见国际专利申请公布第WO 2013/006394号；和Campagna,MR等人，J.of Virology,2013,87,12,6931，和其药学上可接受的盐：
术语衣壳抑制剂还包括以下化合物：
和其药学上可接受的盐(参见WO 2018/172852)。
在某些实施方案中，衣壳抑制剂是下式化合物或其盐：
其中以下定义适用：
R1选自由以下组成的组：任选地经取代的苯基、任选地经取代的苄基、任选地经取代的杂芳基和-(CH2)(任选地经取代的杂芳基)；
R2在每次出现时独立地选自由H和C1-C6烷基组成的组；
R3选自由以下组成的组：-N(R2)C(＝O)OR6、H、-OH、-OR6、-NH2、-NHR6、-NR6R6、-OC(＝O)OR6、-OC(＝O)N(R2)R6、-NR7C(＝O)N(R6)(R7)、-N(R2)C(＝O)R6、-NR2S(＝O)1-2R6、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、-CH2C(＝O)OH、-CH2C(＝O)NR6R6、-N(R2)C(＝O)(CH2)1-2R6、NR2S(＝O)2N(R6)(R7)和-NR2C(＝O)C(＝O)N(R6)(R7)；
R4是H或C1-C6烷基，或
R3和R4组合形成＝O或-C(＝O)NR6a-C(＝O)-NR6a-；
R5a选自由以下组成的组：H、卤基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、C1-C6卤代烷氧基和C1-C6卤代烷基；
R5b选自由以下组成的组：H、卤基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、C1-C6卤代烷氧基和C1-C6卤代烷基；
R5c独立地选自由以下组成的组：H、卤基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、C1-C6卤代烷氧基和C1-C6卤代烷基；
R6在每次出现时独立地选自由以下组成的组：任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C3-C8环烷基、任选地经取代的苯基和任选地经取代的杂芳基；
R6a在每次出现时独立地选自由以下组成的组：H、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C3-C8环烷基、任选地经取代的苯基和任选地经取代的杂芳基；
R7在每次出现时独立地选自由H和任选地经取代的C1-C6烷基组成的组；
或，如果R6和R7结合到同一N原子，则R6和R7任选地与其所结合的N原子组合以形成任选地经取代的3-7元杂环基；并且
R8选自由H和C1-C6烷基组成的组。
在某些实施方案中，R6或R6a在每次出现时独立地选自由以下组成的组：-(CH2)1-3-(任选地经取代的杂芳基)、-(CH2)1-3-(任选地经取代的杂环基)和-(CH2)1-3-(任选地经取代的芳基)。
在某些实施方案中，任选地经取代的烷基、任选地经取代的杂环基或任选地经取代的环烷基在每次出现时独立地任选地经至少一个选自由以下组成的组的取代基取代：C1-C6烷基、卤基、-ORa、任选地经取代的苯基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的杂环基、-N(Ra)C(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRa和-N(Ra)(Ra)，其中Ra在每次出现时独立地是H、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C3-C8环烷基、任选地经取代的芳基或任选地经取代的杂芳基，或两个Ra基团与其所结合的N组合形成杂环。
在某些实施方案中，任选地经取代的芳基或任选地经取代的杂芳基在每次出现时独立地任选地经至少一个选自由以下组成的组的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、卤基、-CN、-ORb、-N(Rb)(Rb)、-NO2、-S(＝O)2N(Rb)(Rb)、酰基和C1-C6烷氧基羰基，其中Rb在每次出现时独立地是H、C1-C6烷基或C3-C8环烷基。
在某些实施方案中，任选地经取代的芳基或任选地经取代的杂芳基在每次出现时独立地任选地经至少一个选自由以下组成的组的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、卤基、-CN、-ORc、-N(Rc)(Rc)和C1-C6烷氧基羰基，其中Rc在每次出现时独立地是H、C1-C6烷基或C3-C8环烷基。
在某些实施方案中，R1选自由以下组成的组：任选地经取代的苯基、任选地经取代的苄基和-(CH2)(任选地经取代的杂芳基)，其中苯基、苄基或杂芳基任选地经选自由以下组成的组的至少一者取代：C1-C6烷基、卤基、C1-C3卤代烷基和-CN。
在某些实施方案中，R1选自由以下组成的组：3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2,4,5-三氟苯基、3,4,5-三氟苯基、3,4-二氯苯基、3-氯-4-氟苯基、4-氯-3-氟苯基、4-氯-3-甲基苯基、3-氯-4-甲基苯基、4-氟-3-甲基苯基、3-氟-4-甲基苯基、4-氯-3-甲氧基苯基、3-氯-4-甲氧基苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基-4-氟苯基、4-三氟甲基-3-氟苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、3-氰基-4-氟苯基、4-氰基-3-氟苯基、3-二氟甲基-4-氟苯基、4-二氟甲基-3-氟苯基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基、苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、2-吡啶基、4-甲基-2-吡啶基、5-甲基-2-吡啶基、6-甲基-2-吡啶基、3-吡啶基、2-甲基-3-吡啶基、3-甲基-3-吡啶基、4-吡啶基、2-甲基-4-吡啶基和6-甲基-4-吡啶基。
在某些实施方案中，R2在每次出现时独立地选自由H和甲基组成的组。
在某些实施方案中，R3选自由以下组成的组：-NH2；-OH；-NH(吡啶基)；-NH(嘧啶基)；-NH(吡啶基-嘧啶基)；-NH(吡咯并[2,3-d]嘧啶基)；-NHS(＝O)2(C1-C6烷基)；-NHS(＝O)2(C3-C6环烷基)；-NHS(＝O)2(CH2)0-3吡啶基；-NHS(＝O)2(苄基)；-NHS(＝O)2(吡唑基)；-NHS(＝O)2(吗啉基)；-NHS(＝O)2NH(C1-C6烷基)；-NHS(＝O)2NH(C3-C6环烷基)；-NHS(＝O)2NH(CH2)0-3吡啶基；-NHS(＝O)2NH(苄基)；-NHS(＝O)2NH(吡唑基)；-NHS(＝O)2NH(吗啉基)；-NHC(＝O)(C1-C6烷基)；-NHC(＝O)(C3-C8环烷基)；-NHC(＝O)(C1-C6卤代烷基)；-NHC(＝O)(吡唑基)；-NH C(＝O)(噻唑基)；-NHC(＝O)(噁唑基)；-NHC(＝O)(吡啶基)；-NHC(＝O)(CH2)1-3(吡啶基)；-NHC(＝O)(CH2)1-3(吡嗪基)；-NHC(＝O)(CH2)1-3(嘧啶基)；-NHC(＝O)(CH2)1-3(喹啉基)；-NHC(＝O)(CH2)1-3(异噁唑基)；-NH C(＝O)(CH2)1-3(噁唑基)；-NHC(＝O)(CH2)1-3(噁二唑基)；-NHC(＝O)(CH 2)1-3(三唑基)；-NHC(＝O)(CH2)1-3(噻唑基)；-NHC(＝O)(CH2)1-3(咪唑基)；-NHC(＝O)(CH2)1-3(吡唑基)；-NHC(＝O)(CH2)1-3(哌啶基)；-NHC(＝O)(CH2)1-3(氧代基哌啶基)；-NHC(＝O)(CH2)1-3(吡咯烷基)；-NHC(＝O)(CH2)1-3(氧代基吡咯烷基)；-NHC(＝O)(CH2)1-3(四氢呋喃基)；-NHC(＝O)(CH 2)1-3(四氢吡喃基)；-NHC(＝O)(CH2)1-3(2-氧代基噁唑烷基)；-NHC(＝O)(CH2)1-3(吗啉基)；-NHC(＝O)(CH2)1-3(硫吗啉基)；-NHC(＝O)(CH2)1-3(1-氧离子基-硫吗啉基)；-NHC(＝O)(CH2)1-3(1,1-二氧代基-硫吗啉基)；-NHC(＝O)(CH2)1-3(氧代基氮杂环丁基)；-NHC(＝O)(CH2)1-3(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)；-NHC(＝O)(CH2)1-3C(＝O)-(吡咯烷-1-基)；-NHC(＝O)O(C1-C6烷基)；-NHC(＝O)O(C3-C8环烷基)；-NHC(＝O)O(C1-C6卤代烷基)；-NHC(＝O)O(CH2)1-3(吡啶基)；-NHC(＝O)O(CH2)1-3(吡嗪基)；-NHC(＝O)O(CH2)1-3(嘧啶基)；-NHC(＝O)O(CH2)1-3(喹啉基)；-NHC(＝O)O(CH2)1-3(异噁唑基)；-NHC(＝O)O(CH2)1-3(噁唑基)；-NHC(＝O)O(CH2)1-3(噁二唑基)；-NHC(＝O)O(CH2)1-3(三唑基)；-NHC(＝O)O(CH2)1-3(噻唑基)；-NHC(＝O)O(CH2)1-3(咪唑基)；-NHC(＝O)O(CH2)1-3(吡唑基)；-NHC(＝O)O(CH2)1-3(哌啶基)；-NHC(＝O)O(CH2)1-3(氧代基哌啶基)；-NHC(＝O)O(CH2)1-3(吡咯烷基)；-NHC(＝O)O(CH2)1-3(氧代基吡咯烷基)；-NHC(＝O)O(CH2)1-3(四氢呋喃基)；-NHC(＝O)O(CH2)1-3(四氢吡喃基)；-NHC(＝O)O(CH2)1-3(2-氧代基噁唑烷基)；-NHC(＝O)O(CH2)1-3(吗啉基)；-NHC(＝O)O(CH2)1-3(硫吗啉基)；-NHC(＝O)O(CH2)1-3(1-氧离子基-硫吗啉基)；-NHC(＝O)O(CH2)1-3(1,1-二氧代基-硫吗啉基)；-NHC(＝O)O(CH2)1-3(氧代基氮杂环丁基)；-NHC(＝O)O(CH2)1-3(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)；-NHC(＝O)O(CH2)1-3C(＝O)-(吡咯烷-1-基)；-NHC(＝O)NH(C1-C6烷基)；-NHC(＝O)NH(C3-C8环烷基)；-NHC(＝O)NH(C1-C6卤代烷基)；-NHC(＝O)NH(CH2)1-3(吡啶基)；-NHC(＝O)NH(CH2)1-3(吡嗪基)；-NHC(＝O)NH(CH2)1-3(嘧啶基)；-NHC(＝O)NH(CH2)1-3(喹啉基)；-NHC(＝O)NH(CH2)1-3(异噁唑基)；-NHC(＝O)NH(CH2)1-3(噁唑基)；-NHC(＝O)NH(CH2)1-3(噁二唑基)；-NHC(＝O)NH(CH2)1-3(三唑基)；-NHC(＝O)NH(CH2)1-3(噻唑基)；-NHC(＝O)NH(CH2)1-3(咪唑基)；-NHC(＝O)NH(CH2)1-3(吡唑基)；-NHC(＝O)NH(CH2)1-3(哌啶基)；-NHC(＝O)NH(CH2)1-3(氧代基哌啶基)；-NHC(＝O)NH(CH2)1-3(吡咯烷基)；-NHC(＝O)NH(CH2)1-3(氧代基吡咯烷基)；-NHC(＝O)NH(CH2)1-3(四氢呋喃基)；-NHC(＝O)NH(CH2)1-3(四氢吡喃基)；-NHC(＝O)NH(CH2)1-3(2-氧代基噁唑烷基)；-NHC(＝O)NH(CH2)1-3(吗啉基)；-NHC(＝O)NH(CH2)1-3(硫吗啉基)；-NHC(＝O)NH(CH2)1-3(1-氧离子基-硫吗啉基)；-NHC(＝O)NH(CH2)1-3(1,1-二氧代基-硫吗啉基)；-NHC(＝O)NH(CH2)1-3(氧代基氮杂环丁基)；-NHC(＝O)NH(CH2)1-3(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)；-NHC(＝O)NH(CH2)1-3C(＝O)-(吡咯烷-1-基)；-C(＝O)NHC(＝O)NH-；-C(＝O)N(C1-C6烷基)C(＝O)NH-；-C(＝O)N((CH2)1-3吡啶基)CONH-；其中烷基、环烷基、杂芳基、杂环基、芳基或苄基任选地独立地经至少一个选自由以下组成的组的基团取代：C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷基；C1-C6卤代烷氧基；-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、卤素、-OH；-CN；苯氧基、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHC1-C6烷基、-C(＝O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、四氢吡喃基、吗啉基、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2OH、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)CH2OMe或其N-氧化物。
在某些实施方案中，R4是H或CH3。
在某些实施方案中，R5a、R5b和R5c独立地选自由H、F和Cl组成的组。
在某些实施方案中，R5a、R5b和R5c中的一者是F，并且其余两者是H。
在某些实施方案中，化合物选自由以下组成的组：
在某些实施方案中，化合物选自由以下组成的组：
在某些实施方案中，化合物选自由以下组成的组：
N-(S)-(4-((3,4-二氟苯基)氨甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-甲酯；
(S)-N-(3,4-二氟苯基)-1-(3-甲基脲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
N-(S)-(4-((3,4-二氟苯基)氨甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-吡啶-2-基甲酯；
N-((S)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-((R)-5-氧代基吡咯烷-2-基)甲酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-叔丁酯；
N-(S)-(7-氟-4-((4-氟-3-甲基苯基)氨甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-甲酯；
(S)-7-氟-N-(4-氟-3-甲基苯基)-1-(3-甲基脲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
(S)-1-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-2-(2-氧代基吡咯烷-1-基)乙酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-吡啶-2-基甲酯；
N-((S)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-((S)-5-氧代基吡咯烷-2-基)甲酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-甲酯；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-(3-甲基脲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
N-((S)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-((R)-5-氧代基吡咯烷-2-基)甲酯；
N-((S)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-((S)-5-氧代基吡咯烷-2-基)甲酯；
N-(S)-(4-((4-氟-3-甲基苯基)氨甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-吡啶-2-基甲酯；
N-((S)-4-((4-氟-3-甲基苯基)氨甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-((R)-5-氧代基吡咯烷-2-基)甲酯；
N-((S)-4-((4-氟-3-甲基苯基)氨甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-((S)-5-氧代基吡咯烷-2-基)甲酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-2-氧代基-2-(吡咯烷-1-基)乙酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-吡啶-2-基甲酯；
N-((S)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-((S)-1-甲基-5-氧代基吡咯烷-2-基)甲酯；
N-(S)-(7-氟-4-((4-氟-3-甲基苯基)氨甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-吡啶-2-基甲酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-(6-吗啉基吡啶-2-基)甲酯；
N-((S)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-((R)-1-甲基-5-氧代基吡咯烷-2-基)甲酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-(6-甲氧基吡啶-2-基)甲酯；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-(嘧啶-2-基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-(6-(二甲基氨基)吡啶-2-基)甲酯；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-((5-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-((4-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
2-(((((S)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨甲酰基)氧基)甲基)-4,4-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
N-((S)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-(4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲酯；
N-((S)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-(1-乙酰基-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)甲酯；
(S)-2-((((4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨甲酰基)氧基)甲基)吡啶1-氧化物；
N-((S)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-(S)-1-(吡啶-2-基)乙酯；
N-((S)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-(S)-吡咯烷-2-基甲酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-3,3,3-三氟丙酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲酯；
N-((S)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-(R)-5-氧代基吡咯烷-3-基酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-(6-甲基吡啶-2-基)甲酯；
O-(吡啶-2-基甲基)氨基甲酸N-(S)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基酯；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-(2-甲氧基乙酰胺基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-(3-氟丙酰胺基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
(S)-1-乙酰胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-吡嗪-2-基甲酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-嘧啶-2-基甲酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-(4-氯吡啶-2-基)甲酯；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-异噁唑-3-基甲酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-2-(吡啶-2-基)乙酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-2,2-二氟乙酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-嘧啶-4-基甲酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-3-(2-氧代基吡咯烷-1-基)丙基酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-(8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-2,2,2-三氟乙酯；
N-甲基氨基甲酸O-(S)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基酯；
碳酸N-(S)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基酯O-(吡啶-2-基甲基)酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-噻唑-5-基甲酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-噻唑-2-基甲酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-噁唑-4-基甲酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-噁唑-2-基甲酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-噁唑-5-基甲酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-2-(1H-咪唑-1-基)乙酯；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-(吡啶-2-基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
(S)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-2-苯氧基乙酯；
(S)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-((1-甲基-1H-吡唑)-3-磺酰胺基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲酯；
(S)-2-((4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)甲酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-(5-甲氧基吡啶-2-基)甲酯；
N-((S)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-((S)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-2-基)甲酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-(5-氟吡啶-2-基)甲酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-2-(1H-吡唑-4-基)乙酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-2-甲氧基乙酯；
N-((S)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-((R)-四氢呋喃-2-基)甲酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-四氢-2H-吡喃-4-基酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-3-甲氧基丙基酯；
(S)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡啶酰胺；
(S)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)噻唑-5-甲酰胺；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-(甲基磺酰胺基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-(2-吗啉基乙酰胺基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
(S)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)烟酰胺；
(S)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)异烟酰胺；
碳酸(S)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基酯甲基酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-噻唑-4-基甲酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-3-(1H-咪唑-1-基)丙基酯；
N-(S)-(4-((3-氰基-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-吡啶-2-基甲酯；
(S)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)噻唑-2-甲酰胺；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-(环丙烷磺酰胺基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
(S)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)噁唑-5-甲酰胺；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-环戊基酯；
N-((S)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-(2-氧代基-噁唑烷-5-基)甲酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-2-(1H-吡唑-1-基)乙酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-(3-氟吡啶-2-基)甲酯；
N-((S)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-((R)-吗啉-3-基)甲酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-(4-甲氧基吡啶-2-基)甲酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-2-羟基乙酯；
N-((S)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-((S)-四氢呋喃-2-基)甲酯；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-(2-羟基乙酰胺基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-(3-(吡啶-3-基)脲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-(3-(吡啶-4-基)脲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-(噻唑-2-基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-2-(哌啶-1-基)乙酯；
N-(S)-(4-((3-(二氟甲基)-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-吡啶-2-基甲酯；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-(3-(吡啶-2-基甲基)脲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-(6-氰基吡啶-2-基)甲酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-喹啉-2-基甲酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-(5-甲基吡嗪-2-基)甲酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-2-吗啉基乙酯；
N-((S)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-[顺式-4-羟基环己基]酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-3-羟基丙基酯；
N-((S)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-[反式-4-羟基环己基]酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-2-乙酰胺基乙酯；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-丙酰胺基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-((4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-((4-甲基嘧啶-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-((2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-((5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)氨基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
N-((S)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-(S)-5-氧代基吡咯烷-3-基酯；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-((2-(吡啶-2-基)乙基)磺酰胺基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酯；
N-((S)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-(R)-四氢呋喃-3-基酯；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-(3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙酰胺基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-(5-氰基吡啶-2-基)甲酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-(3-甲基吡嗪-2-基)甲酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-(1-乙酰基哌啶-4-基)甲酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-(1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)甲酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-(1-(甲基氨甲酰基)哌啶-4-基)甲酯；
N-((S)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-(1,1-二氧代基硫吗啉-3-基)甲酯；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-(环丙烷甲酰胺基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
N-((S)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-((S)-吗啉-3-基)甲酯；
N-((S)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-(S)-四氢呋喃-3-基酯；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-((2-甲氧基乙基)磺酰胺基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-(苯基磺酰胺基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-(吡啶-2-磺酰胺基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-(1-(2-甲氧基乙酰基)哌啶-4-基)甲酯；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-((5-羟基嘧啶-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-(1H-吡唑-3-基)甲酯；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-(3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)脲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-(1H-1,2,4-三唑-3-基)甲酯；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-(嘧啶-4-基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-((7-(4-甲氧基苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
N-((S)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-((R)-6-氧代基哌啶-2-基)甲酯；
N-((S)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-(R)-6-氧代基哌啶-3-基酯；
N-((S)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-(S)-6-氧代基哌啶-3-基酯；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-环丙基脲基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
N-((S)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-((S)-6-氧代基哌啶-2-基)甲酯；
N-((S)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-(4-氧代基氮杂环丁-2-基)甲酯；
N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-1-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-甲酯；
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-甲基-1-(3-甲基脲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-(环丙烷磺酰胺基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-1-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-吡啶-2-基甲酯；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-((环丙基甲基)磺酰胺基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-((苯基甲基)磺酰胺基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-环丙基酯；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-((N-甲基氨磺酰基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-(吗啉-4-磺酰胺基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-环丙基酯；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-((N-甲基氨磺酰基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-(1,3,4-噁二唑-2-基)甲酯；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-(乙基磺酰胺基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-(丙基磺酰胺基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
(S)-N-(4-氯-3-氟苯基)-7-氟-1-((2-甲基丙基)磺酰胺基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-((N-异丙基氨磺酰基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-((1-甲基乙基)磺酰胺基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-(环戊烷磺酰胺基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-(环己烷磺酰胺基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-((N-环丙基氨磺酰基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-((N-环丙基氨磺酰基)氨基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
N-((S)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲酯；
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-氧代基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸((1-(甲基-d3)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基-d2酯；
(S)-(3-((((4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基磷酸；
(S)-(3-((((4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基磷酸；
N-4-(3-氯-4-氟苯基氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氨基甲酸O-(S)-2-氰基乙酯；
N-4-(3-氯-4-氟苯基氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氨基甲酸O-(S)-3-氰基丙基酯；
N-(3-氯-4-氟苯基)-7'-氟-2,5-二氧代基-2',3'-二氢螺[咪唑烷-4,1'-茚]-4'-甲酰胺；
N-(3-氯-4-氟苯基)-7'-氟-2,5-二氧代基-1-(吡啶-2-基甲基)-2',3'-二氢螺[咪唑烷-4,1'-茚]-4'-甲酰胺；
N-(3-氯-4-氟-苯基)-7'-氟-1-甲基-2,5-二氧代基-螺[咪唑烷-4,1'-二氢茚]-4'-甲酰胺；
(S)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
(S)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
或其盐。
在某些实施方案中，衣壳抑制剂是下式化合物或其盐：
其中以下定义适用：
-X1-X2-选自由以下组成的组：-CH2CH2-*、-CH2CH(CH3)-*、-CH2C(CH3)2-*、-CH(CH3)CH2-*、-C(CH3)2CH2-*、-CH2CHF-*、-CH2CF2-*、-OCH2-*、-SCH2-*、-CH2NR6a-*和-CH2CH(OR6a)-*，其中标记为“*”的单键介于-X1-X2-与X3之间；
X3是C，或X3与R3和R4组合形成-S(＝O)2-；
X4是N或C(R5a)，
X5是N或C(R5b)，
X6是N或C(R5c)，
其中X4、X5和X6中的0-1者是N；
R1选自由以下组成的组：任选地经取代的苯基、任选地经取代的苄基、任选地经取代的杂芳基和-(CH2)(任选地经取代的杂芳基)；
R2在每次出现时独立地选自由H和C1-C6烷基组成的组；
R3选自由以下组成的组：-N(R2)C(＝O)OR6、H、-OH、-OR6、-NH2、-NHR6、-NR6R6、-OC(＝O)OR6、-OC(＝O)N(R2)R6、-NR7C(＝O)N(R6)(R7)、-N(R2)C(＝O)R6、-NR2S(＝O)1-2R6、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、-CH2C(＝O)OH、-CH2C(＝O)NR6R6、-N(R2)C(＝O)(CH2)1-2R6、NR2S(＝O)2N(R6)(R7)和-NR2C(＝O)C(＝O)N(R6)(R7)；
R4是H或C1-C6烷基，
或R3和R4组合形成＝O或-C(＝O)NR6a-C(＝O)-NR6a-；
R5a选自由以下组成的组：H、卤基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、C1-C6卤代烷氧基和C1-C6卤代烷基；
R5b选自由以下组成的组：H、卤基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、C1-C6卤代烷氧基和C1-C6卤代烷基；
R5c独立地选自由以下组成的组：H、卤基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、C1-C6卤代烷氧基和C1-C6卤代烷基；
R6在每次出现时独立地选自由以下组成的组：任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C3-C8环烷基、任选地经取代的苯基和任选地经取代的杂芳基；
R6a在每次出现时独立地选自由以下组成的组：H、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C3-C8环烷基、任选地经取代的苯基和任选地经取代的杂芳基；
R7在每次出现时独立地选自由H和任选地经取代的C1-C6烷基组成的组；
或，如果R6和R7结合到同一N原子，则R6和R7任选地与其所结合的N原子组合以形成任选地经取代的3-7元杂环；
R8选自由H和C1-C6烷基组成的组。
在某些实施方案中，衣壳抑制剂是下式化合物或其盐：
其中以下定义适用：
-X1-X2-选自由以下组成的组：-CH2CH2-*、-CH2CH(CH3)-*、-CH2C(CH3)2-*、-CH(CH3)CH2-*、-C(CH3)2CH2-*、-CH2CHF-*、-CH2CF2-*、-OCH2-*、-SCH2-*和-CH2CH(OR2)-*，其中标记为“*”的单键介于-X1-X2-与-CR3R4-之间；
R1选自由以下组成的组：任选地经取代的苯基、任选地经取代的苄基、任选地经取代的杂芳基和-(CH2)(任选地经取代的杂芳基)；
R2在每次出现时独立地选自由H和C1-C6烷基组成的组；
R3选自由以下组成的组：H、-OH、-OR6、-NH2、-NHR6、-NR6R6、-OC(＝O)OR6、-OC(＝O)N(R2)R6、-N(R2)C(＝O)OR6-NR7C(＝O)N(R6)(R7)、-N(R2)C(＝O)R6、-NR2S(＝O)2R6、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、-CH2C(＝O)OH、-CH2C(＝O)NR6R6、-N(R2)C(＝O)(CH2)0- 2R6、NR2S(＝O)2N(R6)(R7)和-NR2C(＝O)C(＝O)N(R6)(R7)；
R4是H或C1-C6烷基，或R3和R4组合形成＝O；
R5a选自由以下组成的组：H、卤基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、C1-C6卤代烷氧基和C1-C6卤代烷基；
R5b选自由以下组成的组：H、卤基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、C1-C6卤代烷氧基和C1-C6卤代烷基；
R5c选自由以下组成的组：H、卤基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、C1-C6卤代烷氧基和C1-C6卤代烷基；
R6在每次出现时独立地选自由以下组成的组：任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C3-C8环烷基、任选地经取代的苯基和任选地经取代的杂芳基；
R7在每次出现时独立地选自由H和任选地经取代的C1-C6烷基组成的组；
或，如果R6和R7结合到同一N原子，则R6和R7任选地与其所结合的N原子组合以形成任选地经取代的3-7元杂环；
R8选自由H和C1-C6烷基组成的组。
在某些实施方案中，R5a、R5b和R5c中的至少一者是H。
在某些实施方案中，化合物是：
在某些实施方案中，是选自由以下组成的组的化合物：
在某些实施方案中，化合物至少部分地经氘化。
在某些实施方案中，化合物是前药。
在某些实施方案中，化合物包含连接到杂原子的-(CRR)-O-P(＝O)(OR)2基团，或其盐，其中R在每次出现时独立地是H和C1-C6烷基。
在某些实施方案中，化合物选自由以下组成的组：
N-(S)-(4-((3,4-二氟苯基)氨甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-甲酯；
(S)-N-(3,4-二氟苯基)-1-(3-甲基脲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
N-(S)-(4-((3,4-二氟苯基)氨甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-吡啶-2-基甲酯；
N-(7-((3,4-二氟苯基)氨甲酰基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基甲酸O-甲酯；
N-(3,4-二氟苯基)-3-(3-甲基脲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺；
N-((S)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-((R)-5-氧代基吡咯烷-2-基)甲酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-叔丁酯；
N-(S)-(7-氟-4-((4-氟-3-甲基苯基)氨甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-甲酯；
(S)-7-氟-N-(4-氟-3-甲基苯基)-1-(3-甲基脲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
(S)-1-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-2-(2-氧代基吡咯烷-1-基)乙酯；
N-(7-((3,4-二氟苯基)氨甲酰基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基甲酸O-吡啶-2-基甲酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-吡啶-2-基甲酯；
N-((S)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-((S)-5-氧代基吡咯烷-2-基)甲酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-甲酯；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-(3-甲基脲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
N-((S)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-((R)-5-氧代基吡咯烷-2-基)甲酯；
N-((S)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-((S)-5-氧代基吡咯烷-2-基)甲酯；
N-(S)-(4-((4-氟-3-甲基苯基)氨甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-吡啶-2-基甲酯；
N-((S)-4-((4-氟-3-甲基苯基)氨甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-((R)-5-氧代基吡咯烷-2-基)甲酯；
N-((S)-4-((4-氟-3-甲基苯基)氨甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-((S)-5-氧代基吡咯烷-2-基)甲酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-2-氧代基-2-(吡咯烷-1-基)乙酯；
N-(7-((3,4-二氟苯基)氨甲酰基)-2,3-二氢苯并[b]噻吩-3-基)氨基甲酸O-吡啶-2-基甲酯；
N-(7-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-2,3-二氢苯并[b]噻吩-3-基)氨基甲酸O-吡啶-2-基甲酯；
N-(7-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-2,3-二氢苯并[b]噻吩-3-基)氨基甲酸O-甲酯；
N-(7-((3,4-二氟苯基)氨甲酰基)-2,3-二氢苯并[b]噻吩-3-基)氨基甲酸O-甲酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-吡啶-2-基甲酯；
N-(7-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-2,3-二氢苯并[b]噻吩-3-基)氨基甲酸O-甲酯；
N-((S)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-((S)-1-甲基-5-氧代基吡咯烷-2-基)甲酯；
N-(S)-(7-氟-4-((4-氟-3-甲基苯基)氨甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-吡啶-2-基甲酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-(6-吗啉基吡啶-2-基)甲酯；
N-((S)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-((R)-1-甲基-5-氧代基吡咯烷-2-基)甲酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-(6-甲氧基吡啶-2-基)甲酯；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-(嘧啶-2-基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
N-((1R,2R)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-甲酯；
N-(3-氯-4-氟苯基)-2-羟基-1-(3-甲基脲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-(6-(二甲基氨基)吡啶-2-基)甲酯；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-((5-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-((4-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
N-((1R,2R)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-吡啶-2-基甲酯；
N-(4-((3,4-二氟苯基)氨甲酰基)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-甲酯；
N-(3,4-二氟苯基)-2-羟基-1-(3-甲基脲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
2-(((((S)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨甲酰基)氧基)甲基)-4,4-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
N-(7-((3,4-二氟苯基)氨甲酰基)-4-氟-2,3-二氢苯并[b]噻吩-3-基)氨基甲酸O-甲酯；
N-((S)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-(4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲酯；
N-(7-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-4-氟-2,3-二氢苯并[b]噻吩-3-基)氨基甲酸O-甲酯；
N-((1R,2R)-4-((3,4-二氟苯基)氨甲酰基)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-吡啶-2-基甲酯；
N-((S)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-(1-乙酰基-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)甲酯；
N-(7-((3,4-二氟苯基)氨甲酰基)-4-氟-2,3-二氢苯并[b]噻吩-3-基)氨基甲酸O-吡啶-2-基甲酯；
N-(7-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-4-氟-2,3-二氢苯并[b]噻吩-3-基)氨基甲酸O-吡啶-2-基甲酯；
(S)-2-((((4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨甲酰基)氧基)甲基)吡啶1-氧化物；
N-((S)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-(S)-1-(吡啶-2-基)乙酯；
N-((S)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-(S)-吡咯烷-2-基甲酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-3,3,3-三氟丙酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲酯；
N-((S)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-(R)-5-氧代基吡咯烷-3-基酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-(6-甲基吡啶-2-基)甲酯；
O-(吡啶-2-基甲基)氨基甲酸N-(S)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基酯；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-(2-甲氧基乙酰胺基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-(3-氟丙酰胺基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
(S)-1-乙酰胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-吡嗪-2-基甲酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-嘧啶-2-基甲酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-(4-氯吡啶-2-基)甲酯；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-异噁唑-3-基甲酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-2-(吡啶-2-基)乙酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-2,2-二氟乙酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-嘧啶-4-基甲酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-3-(2-氧代基吡咯烷-1-基)丙基酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-(8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-2,2,2-三氟乙酯；
N-甲基氨基甲酸O-(S)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基酯；
碳酸N-(S)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基酯O-(吡啶-2-基甲基)酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-噻唑-5-基甲酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-噻唑-2-基甲酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-噁唑-4-基甲酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-噁唑-2-基甲酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-噁唑-5-基甲酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-2-(1H-咪唑-1-基)乙酯；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-(吡啶-2-基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
(S)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-2-苯氧基乙酯；
(S)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-((1-甲基-1H-吡唑)-3-磺酰胺基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲酯；
(S)-2-((4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)甲酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-(5-甲氧基吡啶-2-基)甲酯；
N-((S)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-((S)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-2-基)甲酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-(5-氟吡啶-2-基)甲酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-2-(1H-吡唑-4-基)乙酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-2-甲氧基乙酯；
N-((S)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-((R)-四氢呋喃-2-基)甲酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-四氢-2H-吡喃-4-基酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-3-甲氧基丙基酯；
(S)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡啶酰胺；
(S)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)噻唑-5-甲酰胺；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-(甲基磺酰胺基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-(2-吗啉基乙酰胺基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
(S)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)烟酰胺；
(S)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)异烟酰胺；
N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-甲酯；
碳酸(S)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基酯甲基酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-噻唑-4-基甲酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-3-(1H-咪唑-1-基)丙基酯；
N-(S)-(4-((3-氰基-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-吡啶-2-基甲酯；
(S)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)噻唑-2-甲酰胺；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-(环丙烷磺酰胺基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
(S)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)噁唑-5-甲酰胺；
N-((1R,2R)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-甲酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-环戊基酯；
N-((S)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-(2-氧代基-噁唑烷-5-基)甲酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-2-(1H-吡唑-1-基)乙酯；
N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-吡啶-2-基甲酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-(3-氟吡啶-2-基)甲酯；
N-((S)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-((R)-吗啉-3-基)甲酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-(4-甲氧基吡啶-2-基)甲酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-2-羟基乙酯；
N-((S)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-((S)-四氢呋喃-2-基)甲酯；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-(2-羟基乙酰胺基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-(3-(吡啶-3-基)脲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-(3-(吡啶-4-基)脲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-(噻唑-2-基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-2-(哌啶-1-基)乙酯；
N-(S)-(4-((3-(二氟甲基)-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-吡啶-2-基甲酯；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-(3-(吡啶-2-基甲基)脲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-(6-氰基吡啶-2-基)甲酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-喹啉-2-基甲酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-(5-甲基吡嗪-2-基)甲酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-2-吗啉基乙酯；
N-((S)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-[顺式-4-羟基环己基]酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-3-羟基丙基酯；
N-((S)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-[反式-4-羟基环己基]酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-2-乙酰胺基乙酯；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-丙酰胺基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-((4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-((4-甲基嘧啶-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-((2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-((5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)氨基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
(1R,2R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-2-甲氧基-1-(3-甲基脲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
N-((S)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-(S)-5-氧代基吡咯烷-3-基酯；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-((2-(吡啶-2-基)乙基)磺酰胺基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酯；
N-((S)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-(R)-四氢呋喃-3-基酯；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-(3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙酰胺基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-(5-氰基吡啶-2-基)甲酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-(3-甲基吡嗪-2-基)甲酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-(1-乙酰基哌啶-4-基)甲酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-(1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)甲酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-(1-(甲基氨甲酰基)哌啶-4-基)甲酯；
N-((S)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-(1,1-二氧代基硫吗啉-3-基)甲酯；
N-((1R,2R)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-2-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-吡啶-2-基甲酯；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-(环丙烷甲酰胺基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
N-((S)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-((S)-吗啉-3-基)甲酯；
N-((S)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-(S)-四氢呋喃-3-基酯；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-((2-甲氧基乙基)磺酰胺基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-(苯基磺酰胺基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-(吡啶-2-磺酰胺基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-(1-(2-甲氧基乙酰基)哌啶-4-基)甲酯；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-((5-羟基嘧啶-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺
N-(7-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-4-氟-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基甲酸O-甲酯；
N-(3-氯-4-氟苯基)-4-氟-3-(3-甲基脲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺；
N-(7-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-4-氟-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基甲酸O-吡啶-2-基甲酯；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-(1H-吡唑-3-基)甲酯；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-(3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)脲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-(1H-1,2,4-三唑-3-基)甲酯；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-(嘧啶-4-基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-((7-(4-甲氧基苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
N-((S)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-((R)-6-氧代基哌啶-2-基)甲酯；
N-((S)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-(R)-6-氧代基哌啶-3-基酯；
N-((S)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-(S)-6-氧代基哌啶-3-基酯；
N-(4-氟-7-((4-氟-3-甲基苯基)氨甲酰基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基甲酸O-甲酯；
4-氟-N-(4-氟-3-甲基苯基)-3-(3-甲基脲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺；
N-(4-氟-7-((4-氟-3-甲基苯基)氨甲酰基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基甲酸O-吡啶-2-基甲酯；
N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(环丙烷磺酰胺基)-4-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-环丙基脲基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-2,2,7-三氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-甲酯；
N-(3-氯-4-氟苯基)-2,2,7-三氟-1-(3-甲基脲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
N-((S)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-((S)-6-氧代基哌啶-2-基)甲酯；
N-((S)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-(4-氧代基氮杂环丁-2-基)甲酯；
N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-1-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-甲酯；
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-甲基-1-(3-甲基脲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-(环丙烷磺酰胺基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-1-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-吡啶-2-基甲酯；
N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-2,2,7-三氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-吡啶-2-基甲酯；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-((环丙基甲基)磺酰胺基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-((苯基甲基)磺酰胺基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-环丙基酯；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-((N-甲基氨磺酰基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-(吗啉-4-磺酰胺基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-环丙基酯；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-((N-甲基氨磺酰基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
N-(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-(1,3,4-噁二唑-2-基)甲酯；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-(乙基磺酰胺基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-(丙基磺酰胺基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
(S)-N-(4-氯-3-氟苯基)-7-氟-1-((2-甲基丙基)磺酰胺基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-2-甲氧基-1-(3-甲基脲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-甲酯；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-((N-异丙基氨磺酰基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-((1-甲基乙基)磺酰胺基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-(环戊烷磺酰胺基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-(环己烷磺酰胺基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-3,3-二甲基-1-(3-甲基脲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-((N-环丙基氨磺酰基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-((N-环丙基氨磺酰基)氨基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
N-(4-((3,4-二氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-甲酯；
N-(3,4-二氟苯基)-7-氟-2-甲氧基-1-(3-甲基脲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
N-(4-((3,4-二氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-吡啶-2-基甲酯
N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-吡啶-2-基甲酯；
N-((S)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲酯；
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-2,2-二甲基-1-(3-甲基脲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-氧代基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸((1-(甲基-d3)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基-d2酯；
(S)-(3-((((4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基磷酸；
(S)-(3-((((4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨甲酰基)氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基磷酸；
N-4-(3-氯-4-氟苯基氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氨基甲酸O-(S)-2-氰基乙酯；
N-4-(3-氯-4-氟苯基氨甲酰基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氨基甲酸O-(S)-3-氰基丙基酯；
N-(3-氯-4-氟苯基)-7'-氟-2,5-二氧代基-2',3'-二氢螺[咪唑烷-4,1'-茚]-4'-甲酰胺；
N-(3-氯-4-氟苯基)-7'-氟-2,5-二氧代基-1-(吡啶-2-基甲基)-2',3'-二氢螺[咪唑烷-4,1'-茚]-4'-甲酰胺；
N-(3-氯-4-氟-苯基)-7'-氟-1-甲基-2,5-二氧代基-螺[咪唑烷-4,1'-二氢茚]-4'-甲酰胺；
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-甲基脲基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-甲酰胺；
N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-7-基)氨基甲酸O-甲酯；
N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-7-基)氨基甲酸O-吡啶-2-基甲酯；
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(环丙烷磺酰胺基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-4-甲酰胺；
N-[(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-7-基)]氨基甲酸O-(吡啶-2-基甲基)酯；
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-2,3-二氢苯并[b]噻吩-4-甲酰胺1,1-二氧化物；
N-(3-氯-4-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b]噻吩-4-甲酰胺1,1-二氧化物；
2-(叔丁基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-4-甲酰胺1,1-二氧化物；
N-(3-氯-4-氟苯基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-4-甲酰胺-1,1-二氧化物；
N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(2-羟基乙基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-4-甲酰胺1,1-二氧化物；
N-(3-氯-4-氟苯基)-2-甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-4-甲酰胺1,1-二氧化物；
N-(3-氯-4-氟苯基)-2-异丙基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-4-甲酰胺1,1-二氧化物；
N-(3-氯-4-氟苯基)-2-环丙基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-4-甲酰胺1,1-二氧化物；
(S)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
(S)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺；
N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-7-氟-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸O-甲酯；
或其盐。
cccDNA形成抑制剂
共价闭合环状DNA(cccDNA)在细胞核中由病毒rcDNA产生并用作病毒mRNA的转录模板。如本文所述，术语“cccDNA形成抑制剂”包括能够直接或间接抑制cccDNA的形成和/或稳定性的化合物。举例来说，cccDNA形成抑制剂可包括(但不限于)抑制衣壳拆卸、rcDNA进入核中和/或rcDNA转化成cccDNA的任何化合物。举例来说，在某些实施方案中，抑制剂可检测地抑制cccDNA的形成和/或稳定性，如例如使用本文所述的测定所测量。在某些实施方案中，抑制剂抑制至少5％、至少10％、至少20％、至少50％、至少75％或至少90％的cccDNA形成和/或稳定性。
术语cccDNA形成抑制剂包括国际专利申请公布第WO2013130703号中所述的化合物，包括以下化合物：
术语cccDNA形成抑制剂包括(但不限于)美国专利申请公布第US 2015/0038515A1号中通常并特定阐述的那些cccDNA形成抑制剂。术语cccDNA形成抑制剂包括(但不限于)1-(苯基磺酰基)-N-(吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；1-苯磺酰基-吡咯烷-2-甲酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺；2-(2-氯-N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-4-(三氟甲基)苯基磺酰胺基)-N-(吡啶-4-基甲基)乙酰胺；2-(4-氯-N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)苯基磺酰胺基)-N-(吡啶-4-基甲基)乙酰胺；2-(N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-4-(三氟甲基)苯基磺酰胺基)-N-(吡啶-4-基甲基)乙酰胺；2-(N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲氧基苯基磺酰胺基)-N-(吡啶-4-基甲基)乙酰胺；2-(N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)苯基磺酰胺基)-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)乙酰胺；2-(N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)苯基磺酰胺基)-N-(哌啶-4-基甲基)乙酰胺；2-(N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)苯基磺酰胺基)-N-(吡啶-4-基甲基)丙酰胺；2-(N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)苯基磺酰胺基)-N-(吡啶-3-基甲基)乙酰胺；2-(N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)苯基磺酰胺基)-N-(嘧啶-5-基甲基)乙酰胺；2-(N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)苯基磺酰胺基)-N-(嘧啶-4-基甲基)乙酰胺；2-(N-(5-氯-2-氟苯基)苯基磺酰胺基)-N-(吡啶-4-基甲基)乙酰胺；2-[(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-N-吡啶-4-基甲基-乙酰胺；2-[(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-N-吡啶-4-基甲基-乙酰胺；2-[苯磺酰基-(2-溴-5-三氟甲基-苯基)-氨基]-N-吡啶-4-基甲基-乙酰胺；2-[苯磺酰基-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-氨基]-N-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-乙酰胺；2-[苯磺酰基-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-氨基]-N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-乙酰胺；2-[苯磺酰基-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-氨基]-N-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-乙酰胺；2-[苯磺酰基-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-氨基]-N-苄基-乙酰胺；2-[苯磺酰基-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-氨基]-N-吡啶-4-基甲基-乙酰胺；2-[苯磺酰基-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-氨基]-N-吡啶-4-基甲基-丙酰胺；2-[苯磺酰基-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-氨基]-N-吡啶-4-基甲基-乙酰胺；4(N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)苯基磺酰胺基)-N-(吡啶-4-基-甲基)丁酰胺；4-((2-(N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)苯基磺酰胺基)-乙酰胺基)-甲基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓氯化物；4-(苄基-甲基-氨磺酰基)-N-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺；4-(苄基-甲基-氨磺酰基)-N-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-苯甲酰胺；4-(苄基-甲基-氨磺酰基)-N-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-苯甲酰胺；4-(苄基-甲基-氨磺酰基)-N-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-苯甲酰胺；4-(苄基-甲基-氨磺酰基)-N-(2-甲基-苯并噻唑-6-基)-苯甲酰胺；4-(苄基-甲基-氨磺酰基)-N-(2-甲基-苯并噻唑-6-基)-苯甲酰胺；4-(苄基-甲基-氨磺酰基)-N-吡啶-4-基甲基-苯甲酰胺；N-(2-氨基乙基)-2-(N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)苯基磺酰胺基)-乙酰胺；N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N-(2-(3,4-二氢-2,6-萘啶-2(1H)-基)-2-氧代基乙基)苯磺酰胺；N-苯并噻唑-6-基-4-(苄基-甲基-氨磺酰基)-苯甲酰胺；N-苯并噻唑-6-基-4-(苄基-甲基-氨磺酰基)-苯甲酰胺；(2-(2-(N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)苯基磺酰胺基)乙酰胺基)-乙基)氨基甲酸叔丁酯；和4-((2-(N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)苯基磺酰胺基)-乙酰胺基)-甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和任选地它们的组合。
sAg分泌抑制剂/RNA去稳定剂
如本文所述，术语“sAg分泌抑制剂”包括能够直接或间接抑制带有sAg(S、M和/或L表面抗原)的亚病毒颗粒和/或含DNA的病毒颗粒从感染HBV的细胞分泌的化合物。如本文所用的“sAg分泌抑制剂”又称为“RNA去稳定剂”，并且这些术语可互换使用。举例来说，在某些实施方案中，抑制剂可检测地抑制sAg的分泌，如例如使用本领域中已知或本文所述的测定(例如ELISA测定)或通过蛋白质印迹法(Western Blot)所测量。在某些实施方案中，抑制剂抑制至少5％、至少10％、至少20％、至少50％、至少75％或至少90％的sAg分泌。在某些实施方案中，抑制剂使患者中的血清sAg水平降低至少5％、至少10％、至少20％、至少50％、至少75％或至少90％。
术语RNA去稳定剂包括WO 2018/085619中所述的化合物，所述专利文件的全文皆以引用的方式明确并入。
术语sAg分泌抑制剂包括美国专利第8,921,381号中所述的化合物以及美国专利申请公布第2015/0087659号和第2013/0303552号中所述的化合物。举例来说，该术语包括化合物PBHBV-001和PBHBV-2-15和其药学上可接受的盐：
术语sAg分泌抑制剂/RNA去稳定剂还包括以下化合物：
和其药学上可接受的盐(参见WO 2018/085619)。
在某些实施方案中，sAg分泌抑制剂/RNA去稳定剂是下式化合物或其盐：
其中以下定义适用：
R1选自由以下组成的组：H；卤基；-OR8；-C(R9)(R9)OR8；-C(＝O)R8；-C(＝O)OR8；-C(＝O)NH-OR8；-C(＝O)NHNHR8；-C(＝O)NHNH C(＝O)R8；-C(＝O)NHS(＝O)2R8；-CH2C(＝O)OR8；-CN；-NH2；-N(R8)C(＝O)H；-N(R8)C(＝O)R10；-N(R8)C(＝O)OR10；-N(R8)C(＝O)NHR8；-NR9S(＝O)2R10；-P(＝O)(OR8)2；-B(OR8)2；2,5-二氧代基-吡咯烷-1-基；2H-四唑-5-基；3-羟基-异噁唑-5-基；1,4-二氢-5-氧代基-5H-四唑-1-基；任选地经C1-C6烷基取代的吡啶-2-基；任选地经C1-C6烷基取代的嘧啶-2-基；(吡啶-2-基)甲基；(嘧啶-2-基)甲基；(嘧啶-2-基)氨基；双-(嘧啶-2-基)-氨基；5-R8-1,3,4,-噻二唑-2-基；5-硫酮-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基；1H-1,2,4-三唑-5-基；1,3,4-噁二唑-2-基；1,2,4-噁二唑-5-基和3-R10-1,2,4-噁二唑-5-基；
R2选自由以下组成的组：＝O、＝NR9、＝N(OR9)和＝N(NR9R9)；
或R1和R2组合形成＝N-O-C(＝O)-或＝N-N(R9)-C(＝O)-，其中＝N基团结合到标记“*”的环碳原子；
X1选自由CR6I和N组成的组，X2选自由CR6II和N组成的组，X3选自由CR6III和N组成的组，X4选自由CR6IV和N组成的组，或X3和X4或X1和X2组合形成-S-；
其中选自由X1、X2、X3和X4组成的组的1-2个取代基是N；其(如果存在)各自在环中的相邻碳原子经-OH取代时任选地经C1-C6烷基烷基化；
R6I、R6II、R6III和R6IV独立地选自由以下组成的组：H、卤基、-CN、吡咯烷基、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C1-C6烯基、任选地经取代的C3-C8环烷基、任选地经取代的杂环基、-OR、C1-C6卤代烷氧基、-N(R)(R)、-NO2、-S(＝O)2N(R)(R)、酰基和C1-C6烷氧基羰基，
其中R在每次出现时独立地选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基、R’-取代的C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、任选地经取代的(C1-C6烷氧基)-C1-C6烷基和任选地经取代的C3-C8环烷基，
其中R’在每次出现时独立地选自由以下组成的组：-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)OtBu、-N(C1-C6烷基)C(＝O)OtBu或任选地N-连接的5元或6元杂环基团；
或X2是CR6II，X3是CR6III，并且R6II和R6III组合形成选自由以下组成的组的二价基团：-O(CHF)O-、-O(CF2)O-、-O(CR9R9)O-、-O(CH2)(CH2)O-和-O(CH2)(CR11R11)(CH2)O-；
R7选自由以下组成的组：H、OH、卤基、C1-C6烷氧基和任选地经取代的C1-C6烷基；
R8选自由以下组成的组：H、任选地经取代的C1-C6烷基和任选地经取代的C3-C8环烷基；
R9在每次出现时独立地选自由H和C1-C6烷基组成的组；
R10选自由任选地经取代的C1-C6烷基和任选地经取代的苯基组成的组；并且
R11在每次出现时独立地选自由以下组成的组：H、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、烷氧基-C1-C6烷基和烷氧基-C1-C6烷氧基，其中结合到同一碳原子的两个R11基团并不同时为OH；或两个R11基团与其所结合的碳原子组合形成选自由C＝O、C＝CH2和氧杂环丁烷-3,3-二基组成的组的部分。
在某些实施方案中，烷基或环烷基在每次出现时独立地任选地经至少一个选自由C1-C6烷基、卤基、-OR”、苯基和-N(R”)(R”)组成的组的取代基取代，其中R”在每次出现时独立地是H、C1-C6烷基或C3-C8环烷基。
在某些实施方案中，芳基或杂芳基在每次出现时独立地任选地经至少一个选自由以下组成的组的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、卤基、-CN、-OR、-N(R”)(R”)、-NO2、-S(＝O)2N(R”)(R”)、酰基和C1-C6烷氧基羰基，其中R”在每次出现时独立地是H、C1-C6烷基或C3-C8环烷基。
在某些实施方案中，化合物选自由以下组成的组：
在某些实施方案中，R1选自由以下组成的组：任选地经取代的三唑基、任选地经取代的噁二唑基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、-C(＝O)OEt、-C(＝O)O-nPr、-C(＝O)O-iPr、-C(＝O)O-环戊基和-C(＝O)O-环己基。
在某些实施方案中，R2选自由以下组成的组：O、N(OH)、N(Me)、N(OMe)和N(NH2)。
在某些实施方案中，R3和R3’各自独立地选自由以下组成的组：H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、羟基甲基、2-羟基-乙基、2-甲氧基-乙基、甲氧基甲基和2-甲基-1-甲氧基-丙-2-基。
在某些实施方案中，至少一个适用：R3是H，R3’是异丙基；R3是H，R3’是叔丁基；R3是甲基，R3’是异丙基；R3是甲基，R3’是叔丁基；R3是甲基，R3’是甲基；R3是甲基，R3’是乙基；并且R3是乙基，R3’是乙基。
在某些实施方案中，R3和R3不是H。
在某些实施方案中，R3/R3’组合形成选自由以下组成的组的二价基团：C1-C6烷烃二基、-(CH2)nO(CH2)n-、-(CH2)nNR9(CH2)n-、-(CH2)nS(CH2)n-、-(CH2)nS(＝O)(CH2)n-和-(CH2)nS(＝O)2(CH2)n-，其中n在每次出现时独立地选自由1和2组成的组并且其中每一二价基团任选地经至少一个C1-C6烷基或卤基取代。
在某些实施方案中，当存在时，R6I、R6II、R6III和R6IV独立地选自由以下组成的组：H、F、Cl、Br、I、CN、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基乙基氨基、吡咯烷基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、2-甲氧基-乙氧基、2-羟基-乙氧基、3-甲氧基-丙-1-基、3-羟基-丙-1-基、3-甲氧基-丙-1-氧基、3-羟基-丙-1-氧基、4-甲氧基-丁-1-基、4-羟基-丁-1-基、4-甲氧基-丁-1-氧基、4-羟基-丁-1-氧基、2-羟基-乙氧基、3-羟基-丙-1-基、4-羟基-丁-1-基、3-羟基-2,2-二甲基-丙-1-氧基、环丙基甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-(2-卤代乙氧基)-乙氧基、2-(N-吗啉基)-乙基、2-(N-吗啉基)-乙氧基、3-(N-吗啉基)-丙-1-基、3-(N-吗啉基)-丙-1-氧基、4-(N-吗啉基)-丁-1-基、4-(N-吗啉基)-丁1-氧基、2-氨基-乙基、2-(NHC(＝O)OtBu)-乙基、2-氨基-乙氧基、2-(NHC(＝O)OtBu)-乙氧基、3-氨基-丙-1-基、3-(NHC(＝O)OtBu)-丙-1-基、3-氨基-丙-1-氧基、3-(NHC(＝O)OtBu)-丙-1-氧基、4-氨基-丁-1-基、4-(NHC(＝O)OtBu)-丁-1-基、4-氨基-丁-1-氧基和4-(NHC(＝O)OtBu)-丁-1-氧基。
在某些实施方案中，X1是CH或N。
在某些实施方案中，X4是CH。
在某些实施方案中，X2是CR6II，R6II不是H，X3是CR6III，并且R6III不是H。
在某些实施方案中，X1是N，X2是CR6II，X3是CR6III，并且X4是CH，并且以下中的一者适用：R6II是甲氧基，R6III是3-甲氧基-丙氧基；R6II是氯，R6III是3-甲氧基-丙氧基；R6II是环丙基，R6III是3-甲氧基-丙氧基；R6II是甲氧基，R6III是甲氧基；R6II是氯，R6III是甲氧基；并且R6II是环丙基，R6III是甲氧基。
在某些实施方案中，X2是CR6II，X3是CR6III，并且R6II和R6III组合形成选自由以下组成的组的二价基团：-O(CHF)O-、-O(CF2)O-、-O(CR9R9)O-、-O(CH2)(CH2)O-和-O(CH2)(CR11R11)(CH2)O。
在某些实施方案中，R7选自由H、甲基、乙基和氟组成的组。
在某些实施方案中，sAg分泌抑制剂/RNA去稳定剂是下式化合物或其盐：
其中以下定义适用：
Y选自由CHR5和O组成的组；
R5在每次出现时独立地选自由以下组成的组：H、任选地经取代的C1-C6烷基和任选地经取代的C3-C8环烷基；
R1选自由以下组成的组：H；卤基；-OR8；-C(R9)(R9)OR8；-C(＝O)R8；-C(＝O)OR8；-C(＝O)NH-OR8；-C(＝O)NHNHR8；-C(＝O)NHNH C(＝O)R8；-C(＝O)NHS(＝O)2R8；-CH2C(＝O)OR8；-CN；-NH2；-N(R8)C(＝O)H；-N(R8)C(＝O)R10；-N(R8)C(＝O)OR10；-N(R8)C(＝O)NHR8；-NR9S(＝O)2R10；-P(＝O)(OR8)2；-B(OR8)2；2,5-二氧代基-吡咯烷-1-基；2H-四唑-5-基；3-羟基-异噁唑-5-基；1,4-二氢-5-氧代基-5H-四唑-1-基；任选地经C1-C6烷基取代的吡啶-2-基；任选地经C1-C6烷基取代的嘧啶-2-基；(吡啶-2-基)甲基；(嘧啶-2-基)甲基；(嘧啶-2-基)氨基；双-(嘧啶-2-基)-氨基；5-R8-1,3,4,-噻二唑-2-基；5-硫酮-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基；1H-1,2,4-三唑-5-基；1,3,4-噁二唑-2-基；1,2,4-噁二唑-5-基和3-R10-1,2,4-噁二唑-5-基；
R2选自由以下组成的组：＝O、＝NR9、＝N(OR9)和＝N(NR9R9)；
或R1和R2组合形成＝N-O-C(＝O)-或＝N-N(R9)-C(＝O)-，其中＝N基团结合到标记“*”的环碳原子；
R3、R3’、R4和R4’各自独立地选自由以下组成的组：H、烷基取代的氧杂环丁基、任选地经取代的C1-C6烷基和任选地经取代的C3-C8环烷基；
或选自由R3/R3’、R4/R4’和R3/R4组成的组的一对组合形成选自由以下组成的组的二价基团：C1-C6烷烃二基、-(CH2)nO(CH2)n-、-(CH2)nNR9(CH2)n-、-(CH2)nS(CH2)n-、-(CH2)nS(＝O)(CH2)n-和-(CH2)nS(＝O)2(CH2)n-，其中n在每次出现时独立地选自由1和2组成的组并且每一二价基团任选地经至少一个C1-C6烷基或卤基取代；
X1选自由CR6I和N组成的组，X2选自由CR6II和N组成的组，X3选自由CR6III和N组成的组，X4选自由CR6IV和N组成的组，或X3和X4或X1和X2组合形成-S-；
其中选自由X1、X2、X3和X4组成的组的0-2个取代基是N，其(如果存在)各自在环中的相邻碳原子经-OH取代时任选地经C1-C6烷基烷基化；
R6I、R6II、R6III和R6IV独立地选自由以下组成的组：H、卤基、-CN、吡咯烷基、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C1-C6烯基、任选地经取代的C3-C8环烷基、任选地经取代的杂环基、-OR、C1-C6卤代烷氧基、-N(R)(R)、-NO2、-S(＝O)2N(R)(R)、酰基和C1-C6烷氧基羰基，
其中R在每次出现时独立地选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基、R’-取代的C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、任选地经取代的(C1-C6烷氧基)-C1-C6烷基和任选地经取代的C3-C8环烷基，
其中R’在每次出现时独立地选自由以下组成的组：-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)OtBu、-N(C1-C6烷基)C(＝O)OtBu或任选地N-连接的5元或6元杂环基团；
或X2是CR6II，X3是CR6III，并且R6II和R6III组合形成选自由以下组成的组的二价基团：-O(CHF)O-、-O(CF2)O-、-O(CR9R9)O-、-O(CH2)(CH2)O-和-O(CH2)(CR11R11)(CH2)O-；
R7选自由以下组成的组：H、OH、卤基、C1-C6烷氧基和任选地经取代的C1-C6烷基。
R8选自由以下组成的组：H、任选地经取代的C1-C6烷基和任选地经取代的C3-C8环烷基；
R9在每次出现时独立地选自由H和C1-C6烷基组成的组；
R10选自由任选地经取代的C1-C6烷基和任选地经取代的苯基组成的组；并且
R11在每次出现时独立地选自由以下组成的组：H、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、烷氧基-C1-C6烷基和烷氧基-C1-C6烷氧基，其中结合到同一碳原子的两个R11基团并不同时为OH；或两个R11基团与其所结合的碳原子组合形成选自由C＝O、C＝CH2和氧杂环丁烷-3,3-二基组成的组的部分。
在某些实施方案中，烷基或环烷基在每次出现时独立地任选地经至少一个选自由C1-C6烷基、卤基、-OR”、苯基和-N(R”)(R”)组成的组的取代基取代，其中R”在每次出现时独立地是H、C1-C6烷基或C3-C8环烷基。
在某些实施方案中，芳基或杂芳基在每次出现时独立地任选地经至少一个选自由以下组成的组的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、卤基、-CN、-OR、-N(R”)(R”)、-NO2、-S(＝O)2N(R”)(R”)、酰基和C1-C6烷氧基羰基，其中R”在每次出现时独立地是H、C1-C6烷基或C3-C8环烷基。
在某些实施方案中，化合物选自由以下组成的组：
在某些实施方案中，R1选自由以下组成的组：任选地经取代的三唑基、任选地经取代的噁二唑基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、-C(＝O)OEt、-C(＝O)O-nPr、-C(＝O)O-iPr、-C(＝O)O-环戊基和-C(＝O)O-环己基。
在某些实施方案中，R2选自由以下组成的组：O、N(OH)、N(Me)、N(OMe)和N(NH2)。
在某些实施方案中，R3和R3’以及R4和R4’各自独立地选自由以下组成的组：H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、羟基甲基、2-羟基-乙基、2-甲氧基-乙基、甲氧基甲基和2-甲基-1-甲氧基-丙-2-基。
在某些实施方案中，至少一个适用：R3是H，R3’是异丙基；R3是H，R3’是叔丁基；R3是甲基，R3’是异丙基；R3是甲基，R3’是叔丁基；R3是甲基，R3’是甲基；R3是甲基，R3’是乙基；并且R3是乙基，R3’是乙基。
在某些实施方案中，R3和R3’不是H。
在某些实施方案中，R4和R4’是H。
在某些实施方案中，R3/R3’组合形成选自由以下组成的组的二价基团：C1-C6烷烃二基、-(CH2)nO(CH2)n-、-(CH2)nNR9(CH2)n-、-(CH2)nS(CH2)n-、-(CH2)nS(＝O)(CH2)n-和-(CH2)nS(＝O)2(CH2)n-，其中n在每次出现时独立地选自由1和2组成的组并且其中每一二价基团任选地经至少一个C1-C6烷基或卤基取代。
在某些实施方案中，当存在时，R6I、R6II、R6III和R6IV独立地选自由以下组成的组：H、F、Cl、Br、I、CN、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基乙基氨基、吡咯烷基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、2-甲氧基-乙氧基、2-羟基-乙氧基、3-甲氧基-丙-1-基、3-羟基-丙-1-基、3-甲氧基-丙-1-氧基、3-羟基-丙-1-氧基、4-甲氧基-丁-1-基、4-羟基-丁-1-基、4-甲氧基-丁-1-氧基、4-羟基-丁-1-氧基、2-羟基-乙氧基、3-羟基-丙-1-基、4-羟基-丁-1-基、3-羟基-2,2-二甲基-丙-1-氧基、环丙基甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-(2-卤代乙氧基)-乙氧基、2-(N-吗啉基)-乙基、2-(N-吗啉基)-乙氧基、3-(N-吗啉基)-丙-1-基、3-(N-吗啉基)-丙-1-氧基、4-(N-吗啉基)-丁-1-基、4-(N-吗啉基)-丁1-氧基、2-氨基-乙基、2-(NHC(＝O)OtBu)-乙基、2-氨基-乙氧基、2-(NHC(＝O)OtBu)-乙氧基、3-氨基-丙-1-基、3-(NHC(＝O)OtBu)-丙-1-基、3-氨基-丙-1-氧基、3-(NHC(＝O)OtBu)-丙-1-氧基、4-氨基-丁-1-基、4-(NHC(＝O)OtBu)-丁-1-基、4-氨基-丁-1-氧基和4-(NHC(＝O)OtBu)-丁-1-氧基。
在某些实施方案中，X1是CH或N。
在某些实施方案中，X4是CH。
在某些实施方案中，X2是CR6II，R6II不是H，X3是CR6III，并且R6III不是H。
在某些实施方案中，X1是CH，X2是CR6II，X3是CR6III，并且X4是CH，并且以下中的一者适用：R6II是甲氧基，R6III是3-甲氧基-丙氧基；R6II是氯，R6III是3-甲氧基-丙氧基；R6II是异丙基，R6III是3-甲氧基-丙氧基；R6II是甲氧基，R6III是甲氧基；R6II是氯，R6III是甲氧基；并且R6II是环丙基，R6III是甲氧基。
在某些实施方案中，X1是N，X2是CR6II，X3是CR6III，并且X4是CH，并且以下中的一者适用：R6II是甲氧基，R6III是3-甲氧基-丙氧基；R6II是氯，R6III是3-甲氧基-丙氧基；R6II是环丙基，R6III是3-甲氧基-丙氧基；R6II是甲氧基，R6III是甲氧基；R6II是氯，R6III是甲氧基；并且R6II是环丙基，R6III是甲氧基。
在某些实施方案中，X2是CR6II，X3是CR6III，并且R6II和R6III组合形成选自由以下组成的组的二价基团：-O(CHF)O-、-O(CF2)O-、-O(CR9R9)O-、-O(CH2)(CH2)O-和-O(CH2)(CR11R11)(CH2)O。
在某些实施方案中，R7选自由H、甲基、乙基和氟组成的组。
在某些实施方案中，sAg分泌抑制剂/RNA去稳定剂选自由式(I)化合物、式(II)化合物和式(III)化合物或其盐组成的组，其中对于式(I)、式(II)和式(III)化合物以下定义适用：
R1选自由以下组成的组：H；卤基；-OR8；-C(R9)(R9)OR8；-C(＝O)R8；-C(＝O)OR8；-C(＝O)NH-OR8；-C(＝O)NHNHR8；-C(＝O)NHNH C(＝O)R8；-C(＝O)NHS(＝O)2R8；-CH2C(＝O)OR8；-CN；-NH2；-N(R8)C(＝O)H；-N(R8)C(＝O)R10；-N(R8)C(＝O)OR10；-N(R8)C(＝O)NHR8；-NR9S(＝O)2R10；-P(＝O)(OR8)2；-B(OR8)2；2,5-二氧代基-吡咯烷-1-基；2H-四唑-5-基；3-羟基-异噁唑-5-基；1,4-二氢-5-氧代基-5H-四唑-1-基；任选地经C1-C6烷基取代的吡啶-2-基；任选地经C1-C6烷基取代的嘧啶-2-基；(吡啶-2-基)甲基；(嘧啶-2-基)甲基；(嘧啶-2-基)氨基；双-(嘧啶-2-基)-氨基；5-R8-1,3,4,-噻二唑-2-基；5-硫酮-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基；1H-1,2,4-三唑-5-基；1,3,4-噁二唑-2-基；1,2,4-噁二唑-5-基和3-R10-1,2,4-噁二唑-5-基；
R2选自由以下组成的组：＝O、＝NR9、＝N(OR9)和＝N(NR9R9)；
或R1和R2组合形成＝N-O-C(＝O)-或＝N-N(R9)-C(＝O)-，其中＝N基团结合到标记“*”的环碳原子；
X1选自由CR6I和N组成的组，X2选自由CR6II和N组成的组，X3选自由CR6III和N组成的组，X4选自由CR6IV和N组成的组，或X3和X4或X1和X2组合形成-S-；
其中选自由X1、X2、X3和X4组成的组的0-2个取代基是N，其(如果存在)各自在环中的相邻碳原子经-OH取代时任选地经C1-C6烷基烷基化；
R6I、R6II、R6III和R6IV独立地选自由以下组成的组：H、卤基、-CN、吡咯烷基、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C1-C6烯基、任选地经取代的C3-C8环烷基、任选地经取代的杂环基、-OR、C1-C6卤代烷氧基、-N(R)(R)、-NO2、-S(＝O)2N(R)(R)、酰基和C1-C6烷氧基羰基，
其中R在每次出现时独立地选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基、R’-取代的C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、任选地经取代的(C1-C6烷氧基)-C1-C6烷基和任选地经取代的C3-C8环烷基，
其中R’在每次出现时独立地选自由以下组成的组：-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)OtBu、-N(C1-C6烷基)C(＝O)OtBu或任选地N-连接的5元或6元杂环基团；
或X2是CR6II，X3是CR6III，并且R6II和R6III组合形成选自由以下组成的组的二价基团：-O(CHF)O-、-O(CF2)O-、-O(CR9R9)O-、-O(CH2)(CH2)O-和-O(CH2)(CR11R11)(CH2)O-；
R7选自由以下组成的组：H、OH、卤基、C1-C6烷氧基、任选地经取代的C1-C6烷基和任选地经取代的C3-C8环烷基；
R8选自由以下组成的组：H、任选地经取代的C1-C6烷基和任选地经取代的C3-C8环烷基；
R9在每次出现时独立地选自由H和C1-C6烷基组成的组；
R10选自由任选地经取代的C1-C6烷基和任选地经取代的苯基组成的组；并且
R11在每次出现时独立地选自由以下组成的组：H、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、烷氧基-C1-C6烷基和烷氧基-C1-C6烷氧基，其中结合到同一碳原子的两个R11基团并不同时为OH；或两个R11基团与其所结合的碳原子组合形成选自由C＝O、C＝CH2和氧杂环丁烷-3,3-二基组成的组的部分；
(a)其中式(I)化合物是其中在(I)中：
键a是单键或双键，其中：
(i)如果键a是单键，则：
Y是C(＝O)，并且M选自由C(R4)(R4’)和NR8组成的组，或
Y选自由CHR5、O、S、S(＝O)、S(＝O)2和NR5组成的组，并且M是C(R4)(R4’)，
其中，如果Y选自由CHR5、O和NR5组成的组，则R4和R4’任选地彼此组合形成＝O；或
Y是CH，M是C(R4)(R4’)，R4’是CH2，并且Y和R4’形成单键以产生环丙基；
(ii)如果键a是双键，则Y选自由CR5和N组成的组，M是C(R4)(R4’)，并且R4’是不存在；
R3、R3’、R4和R4’各自独立地选自由以下组成的组：H、烷基取代的氧杂环丁基、任选地经取代的C1-C6烷基和任选地经取代的C3-C8环烷基；
或选自由R3/R3’、R4/R4’和R3/R4组成的组的一对组合形成选自由以下组成的组的二价基团：C1-C6烷烃二基、-(CH2)nO(CH2)n-、-(CH2)nNR9(CH2)n-、-(CH2)nS(CH2)n-、-(CH2)nS(＝O)(CH2)n-和-(CH2)nS(＝O)2(CH2)n-，其中n在每次出现时独立地选自由1和2组成的组并且每一二价基团任选地经至少一个C1-C6烷基或卤基取代；
R5在每次出现时独立地选自由以下组成的组：H、任选地经取代的C1-C6烷基和任选地经取代的C3-C8环烷基；
(b)其中式(II)化合物是其中在(II)中：
R3和R3’各自独立地选自由以下组成的组：H、烷基取代的氧杂环丁基、任选地经取代的C1-C6烷基和任选地经取代的C3-C8环烷基；
或R3和R3’组合形成选自由以下组成的组的二价基团：C1-C6烷烃二基、-(CH2)nO(CH2)n-、-(CH2)nNR9(CH2)n-、-(CH2)nS(CH2)n-、-(CH2)nS(＝O)(CH2)n-和-(CH2)nS(＝O)2(CH2)n-，其中n在每次出现时独立地选自由1和2组成的组并且每一二价基团任选地经至少一个C1-C6烷基或卤基取代；
(c)式(III)化合物是：其中在(III)中：
R3和R3’各自独立地选自由以下组成的组：H、烷基取代的氧杂环丁基、任选地经取代的C1-C6烷基和任选地经取代的C3-C8环烷基；
或R3和R3’组合形成选自由以下组成的组的二价基团：C1-C6烷烃二基、-(CH2)nO(CH2)n-、-(CH2)nNR9(CH2)n-、-(CH2)nS(CH2)n-、-(CH2)nS(＝O)(CH2)n-和-(CH2)nS(＝O)2(CH2)n-，其中n在每次出现时独立地选自由1和2组成的组并且每一二价基团任选地经至少一个C1-C6烷基或卤基取代；
并且
式(III)化合物选自由以下组成的组：
式(IIIa)化合物其中选自由X1、X2、X3和X4组成的组的1-2个取代基是N；
式(IIIb)化合物其中至少一个适用：R1不是-C(＝O)OR8，R2不是＝O；
式(IIIc)化合物其中X3和X4、或X1和X2组合形成-S-；
式(IIId)化合物其中X2是CR6II，X3是CR6III，并且R6II和R6III组合形成选自由以下组成的组的二价基团：-O(CHF)O-、-O(CF2)O-、-O(CR9R9)O-、-O(CH2)(CH2)O-和-O(CH2)(CR11R11)(CH2)O-；和
式(IIIe)化合物其中R3和R3’各自独立地选自由以下组成的组：H、烷基取代的氧杂环丁基、任选地经取代的C1-C6烷基和任选地经取代的C3-C8环烷基，或R3和R3’组合形成选自由以下组成的组的二价基团：C1-C6烷烃二基、-(CH2)nO(CH2)n-、-(CH2)nNR9(CH2)n-、-(CH2)nS(CH2)n-、-(CH2)nS(＝O)(CH2)n-和-(CH2)nS(＝O)2(CH2)n-，其中n在每次出现时独立地选自由1和2组成的组并且每一二价基团任选地经至少一个C1-C6烷基或卤基取代。
在某些实施方案中，式(I)化合物是式(Ia)化合物：
其中在(Ia)中：
Y选自由CHR5和O组成的组；并且
R3、R3’、R4和R4’各自独立地选自由以下组成的组：H、烷基取代的氧杂环丁基、任选地经取代的C1-C6烷基和任选地经取代的C3-C8环烷基；
或选自由R3/R3’、R4/R4’和R3/R4组成的组的一对组合形成选自由以下组成的组的二价基团：C1-C6烷烃二基、-(CH2)nO(CH2)n-、-(CH2)nNR9(CH2)n-、-(CH2)nS(CH2)n-、-(CH2)nS(＝O)(CH2)n-和-(CH2)nS(＝O)2(CH2)n-，其中n在每次出现时是独立地选自由1和2组成的组并且每一二价基团任选地经至少一个C1-C6烷基或卤基取代。
在某些实施方案中，式(I)化合物选自由以下组成的组：
在某些实施方案中，式(Ia)化合物选自由以下组成的组：
在某些实施方案中，式(II)化合物选自由以下组成的组：
在某些实施方案中，式(III)化合物选自由以下组成的组：
在某些实施方案中，sAg分泌抑制剂/RNA去稳定剂选自以下化合物或其盐。
免疫刺激剂
术语“免疫刺激剂”包括能够调节免疫反应的化合物(例如刺激免疫反应(例如佐剂))。术语免疫刺激剂包括聚肌苷酸:聚胞苷酸(聚I:C)和干扰素。
术语免疫刺激剂包括IFN基因刺激因子(STING)和白细胞介素的激动剂。该术语还包括HBsAg释放抑制剂、TLR-7激动剂(GS-9620、RG-7795)、T细胞刺激剂(GS-4774)、RIG-1抑制剂(SB-9200)和SMAC模拟物(Birinapant)。术语免疫刺激剂还包括抗PD-1抗体和其片段。
实施例
将借助具体实施例来阐述本发明。提供以下实施例用于说明目的并且不欲以任何方式限制本发明。本领域的技术人员将容易地认识到可进行改变或修改以产生基本上相同的结果的多个非关键参数。
应理解，在一个实施方案中，寡核苷酸是包含UNA的siRNA分子，例如如本文，例如在表1中所述。本文绘示了某些偶联物。其它偶联物和其合成中间体(包括制造方法)阐述于国际公布第WO 2017/177326号和第WO 2018/191278号中，所述国际公布关于偶联物和其合成中间体的内容以引用的方式明确并入。在本文的某些实施方案中，偶联物和其合成中间体(其还可以称为寡核苷酸或R2)的核酸是包含UNA的siRNA分子，例如如本文，例如在表1或表A中所述。
具有本文实施例中所用的UNA的特定siRNA分子绘示于表1中。某些经化学修饰的siRNA序列也绘示于表A中。因此，本发明的某些实施方案是关于表1中所述siRNA中的任一者或其有义链或反义链中的任一者。本发明的某些实施方案是关于表A的siRNA中的任一者，其包含例如在反义链中、例如在反义链的位置5和或6用UNA替代核苷酸。
在某些实施方案中，本文所述的偶联物的siRNA选自表1中所述siRNA中的任一者。
在某些实施方案中，本文所述偶联物的siRNA选自表A的siRNA中的任一者，其包含例如在反义链中、例如在反义链的位置5和或6用UNA替代核苷酸。
本文实施例中所用的偶联物绘示于下文中。
实施例1.含UNA的siRNA偶联物的合成
2′-Bz UNA亚磷酰胺购自ThermoFisher Scientific并用于合成含UNA的siRNA。制备表1中所述的UNA修饰的siRNA。表A提供了可进行进一步修饰以含有UNA、例如作为一个所绘示核苷酸的替代的siRNA序列。
表1.经化学修饰的特定HBV siRNA双链体
2′-O-甲基核苷酸＝小写字母；2′-氟核苷酸＝大写字母；硫代磷酸酯接头＝s；未修饰＝r(核苷酸)，UNA＝U(核苷酸)
表A.经化学修饰的HBV siRNA双链体
2’-O-甲基核苷酸＝小写字母；2’-氟核苷酸＝大写字母；硫代磷酸酯接头＝s；未修饰＝大写字母
实施例2.在双重荧光素酶报告基因细胞培养系统中在不同位置经UNA修饰的HBVsiRNA的体外测试
在双重荧光素酶报告基因细胞培养系统中测试表1中所述的UNA修饰的HBV siRNAsiRNA 1至7的体外活性。HBV基因组序列被编辑成含有四个序列区域，其中一者涵盖未经UNA修饰的siRNA序列的靶位点。在电脑中将这些HBV序列区域联结，包括侧接区域，并且将该合成的共有HBV靶片段克隆在报告基因质粒上的海肾(Renilla)荧光素酶的终止密码子与多腺苷酸化信号之间。通过在荧光素酶测定系统(Promega,Madison,WI,USA)中测量海肾荧光素酶(R-Luc)活性相对于萤火虫荧光素酶(F-Luc)活性的降低来测试无UNA siRNA和含UNA的siRNA的基因沉默活性。简单地说，将HepG2细胞以60,000个细胞/孔的密度接种于96孔板中，并且使用Lipofectamine 3000用80ng报告基因质粒/孔和不同浓度的HBV siRNA一式两份转染。在37℃/5％ CO2下孵育24小时后，更换培养基，并且将细胞在上文所述条件下再孵育72小时。孵育72小时后，使用荧光素酶试剂盒处理细胞。通过发光检测测定两种荧光素酶的表达。将经HBV-siRNA处理的样品的R-Luc/F-Luc表达相对于未经siRNA处理的细胞中R-Luc/F-Luc表达的平均值归一化。作为阳性对照，纳入针对R-Luc的siRNA。纳入非HBV靶向siRNA作为阴性对照。
图1.绘示双重荧光素酶报告基因细胞培养实验的活性数据。反义链位置5和6的单一UNA修饰保留与未经UNA修饰的siRNA参考相似的活性，这确认了反义链上这些位置的UNA修饰不会显著影响siRNA活性。
实施例3.AAV-HBV原代小鼠肝细胞中的UNA修饰的HBV siRNA的体外测试
测试在反义链内的不同位置经UNA修饰的HBV siRNA在从HBV感染的腺相关病毒(AAV)小鼠模型分离的原代小鼠肝细胞(PMH)中的抗HBV活性。从AAV-HBV小鼠分离PMH，所述AAV-HBV小鼠是用于评价抗HBV药物活性的建立已久的体内工具，其涉及将含有涵盖HBV基因组的1.2×超长序列的转基因的重组AAV静脉内递送到小鼠肝脏，从而转导小鼠肝细胞，因此表达HBV RNA、蛋白质、DNA和病毒颗粒(Dion,S.等人，Journal of Virology,2013,87(10):5554-5563)。简单地说，以与Severgnini,M.等人(Cytotechnology,2012,64(2):187-195)中所述相似的方式从AAV-HBV小鼠分离小鼠肝细胞并将其以27,500个细胞/孔的密度接种于胶原包被的96孔板中。使用脂质纳米颗粒递送过程用不同浓度的HBV siRNA(表1中的siRNA编号1、2、4、5和6)或作为阴性对照的非HBV靶向siRNA一式三份转染细胞，并在37℃/5％ CO2下孵育24小时，然后更换培养基并将细胞在上文所述条件下再孵育24小时。使用Bio-Rad EIA GS HBsAg 3.0试剂盒(Bio-Rad，目录号32591)根据制造商的说明书测定细胞上清液中的HBsAg水平。分析数据并表示为相对于未经处理细胞的HBsAg水平。
图2.绘示经UNA修饰的HBV siRNA在AAV-HBV小鼠的PMH中的抗HBV活性。所测试每一siRNA的半最大有效浓度(EC50)值呈现于下表2中。
表2.用UNA化学修饰的HBV siRNA双链体处理的AAV-HBV PMH中的抗HBV活性EC50值
与未经UNA修饰的siRNA相比，反义链位置4、5或6的单一UNA修饰保留抗HBV活性。
实施例4.靶向不同靶位点的UNA修饰的HBV siRNA的体外测试
在实施例1中所述的双重荧光素酶报告基因细胞培养系统中测试表1中所述的UNA修饰的HBV siRNA siRNA1和6、8和9的体外活性。将HepG2细胞以60,000个细胞/孔的密度接种于96孔板中并在37℃/5％ CO2下静置24小时。然后使用Lipofectamine 3000用80ng报告基因质粒/孔和不同浓度的HBV siRNA一式三份转染细胞。在37℃/5％ CO2下孵育24小时后，更换培养基，并且将细胞在上文所述条件下再孵育24小时。第二次孵育后，使用荧光素酶试剂盒处理细胞。通过发光检测测定两种荧光素酶的表达。将经HBV-siRNA处理的样品的R-Luc/F-Luc表达相对于未经siRNA处理的细胞中R-Luc/F-Luc表达的平均值归一化。作为阳性对照，纳入针对R-Luc的siRNA。纳入非HBV靶向siRNA作为阴性对照。
图3.绘示双重荧光素酶报告基因细胞培养实验的活性数据。两条不同siRNA序列中的反义链位置6的单一UNA修饰保留与相应未经UNA修饰的siRNA参考相似程度的活性，这确认了反义链上该位置的UNA修饰通常不会影响siRNA活性。
实施例5.UNA HBV siRNA偶联物的体内活性测试
如国际公布第WO 2018/191278号中所述制备具有与GalNAc配体偶联的表1中所述的siRNA的化合物。
在建立的小鼠HBV感染模型中测试与GalNAc配体偶联的表1中所述的经化学修饰的HBV siRNA的体内活性。在AAV-HBV1.2C57BL/6小鼠模型中，在注射编码HBV的超基因组长度序列的腺相关病毒(AAV)载体后达成稳定且持久的HBV表达，从而引起HBV RNA和蛋白质的肝表达并使病毒和亚病毒颗粒分泌到血液中。
这些研究中所用的AAV-HBV构建体是基于Dion,S.等人，Journal of Virology,2013,87(10):5554-5563中所提供的细节。所有动物相关的程序是根据书面操作程序实施，符合加拿大动物护理协会(Canadian Council on Animal Care，CCAC)关于良好动物实践的指南并经地方机构动物护理和使用委员会(Institutional Animal Care and UseCommittee，IACUC)批准。向每只动物接种AAV-HBV载体的1E11个载体基因组(VG)。在治疗前，对所有动物进行测试放血并测定单独动物的血清HBsAg水平以确认建立的HBV表达。
siRNA治疗：在第0天经由皮下注射于肩胛区中向各组小鼠(n＝5)施用一次单一3mg/kg剂量的HBV siRNA偶联物(1剂量/动物)。向一组动物仅施用媒介物(盐水)，用作对照。
收集：在第0天、在治疗前和在检品施用后的所定义时间点(在研究日0、7、14、21和28)对所有小鼠进行测试放血，以测定血清HBsAg水平的最大降低和药理学活性的持续时间。
分析：使用Bio-Rad EIA GS HBsAg 3.0试剂盒(Bio-Rad，目录号32591)根据制造商的说明书测定血清样品中的HBsAg水平。使用每一治疗组的单独动物血清来测定单独时间点的组平均HBsAg水平。分析数据并表示为相对于治疗前基线的HBsAg水平(相对于第0天的％)。
测试表1中所述的siRNA 1、2、8和9的结果呈现于图4中。与施用缺少UNA修饰的相应siRNA偶联物的动物相比，在用含有反义链位置6的单一UNA修饰的HBV siRNA偶联物治疗的动物中观察到相似的体内抗HBV活性概况，这证实了UNA修饰的siRNA偶联物在全身系统中保留与未经UNA修饰的siRNA等效程度的活性。
实施例6.UNA HBV siRNA偶联物的脱靶效应
在siRNA反义链位置2-7(“种子区”)内纳入热去稳定化学修饰可降低意外转录物的基于siRNA种子区的配对和沉默的可能性，否则将引起所谓的“脱靶效应”。为了评价siRNA偶联物的UNA修饰是否能够降低siRNA介导的脱靶效应的程度，对存在于用siRNA编号1(未经UNA修饰)和6(UNA修饰)的HBV siRNA偶联物治疗的AAV-HBV小鼠的肝脏中的全局转录组变化进行RNA测序分析。
在第0天经由皮下注射于肩胛区中向如实施例4中所述的AAV-HBV小鼠组(n＝5)施用一次单一3mg/kg剂量的HBV siRNA偶联物(1剂量/动物)。向一组动物仅施用媒介物(盐水)，用作对照。
收集和RNA测序：在siRNA偶联物施用后14天时杀死所有小鼠，并且使用QiagenRNeasy试剂盒根据制造商的说明书(Qiagen，目录号74136)从肝脏提取总RNA。将提取的总RNA在总共120μL无RNase水中洗提。使用Nanodrop分光光度计分析分配浓度。使用IlluminaRibo-Zero rRNA去除试剂盒(Illumina，目录号RZH1046)和NEBNext Ultra II RNA文库制备试剂盒(NEB，目录号E7770S)根据制造商的说明书实施核糖体RNA耗竭和文库制备。在Illumina HiSeq平台上运行样品并经由与盐水对照比较来鉴别差异表达的基因。
制备火山图(图5)以比较超过所应用的调整后的p值阈值的差异表达的基因数。在用含UNA的siRNA偶联物治疗的小鼠的肝脏中，与未经UNA修饰的siRNA亲代序列相比，观察到极少差异表达的基因。如预期，施用先前被鉴定为引发脱靶效应的未经UNA修饰的siRNA的动物(阳性对照)显示较大程度的意外转录基因变化。这些结果证实，位于反义链位置6的单一UNA修饰能够降低siRNA脱靶活性的程度。
实施例7.人类化肝脏嵌合小鼠模型中经UNA修饰的HBV siRNA的肝脏毒性的体内评估
在人类化肝脏嵌合小鼠模型中测试与GalNAc配体偶联的表1中所述的UNA修饰的HBV siRNA siRNA 1和6诱发肝脏毒性的能力。所有动物相关的程序皆根据AAALACInternational认证的Shin Nippon Biomedical Laboratories有限公司的动物福利规则来实施。
如所述(Tateno,C.和Kojima,Y.,Laboratory Animal Research,2020；36:2)向cDNA-uPA野生型/+/SCID小鼠移植人肝细胞。将如通过血清人白蛋白水平所测定估计具有>70％人肝细胞植入的18周龄动物随机化到siRNA治疗组中。
siRNA治疗：向各组小鼠(n＝5-6)施用总共5个剂量的36mg/kg或100mg/kg的阳性对照siRNA偶联物，其先前据报告在该模型中诱发ALT升高(Gane,E.等人，SAT-424,International Liver Congress,2020)，或总共5个剂量的12mg/kg、36mg/kg或100mg/kg的siRNA偶联物1或6。在研究第0天、第21天、第28天、第35天和第42天经由皮下注射于背区中施用siRNA剂量。向一组动物仅施用媒介物(盐水)，用作对照。
收集：在第0天、在治疗前和在检品施用后的所定义时间点(在研究日-4、6、13、20、27、34、41和49)对所有小鼠进行测试放血，以测定总丙氨酸转氨酶(ALT)和人丙氨酸转氨酶(hALT1)的水平。在第49天收集动物的肝脏以确认所存在siRNA偶联物的水平。
分析：使用酶免疫测定来测定血清样品中的hALT1水平。使用JCA-BM6070自动分析仪(JEOL有限公司)测定血清样品中的总ALT水平。使用每一治疗组的个别动物血清(表示为相对于该单独动物的剂量前水平的倍数变化)来测定个别时间点的组平均hALT或总ALT水平。使用LC-MS/MS量化存在于肝脏中的siRNA偶联物水平。
表3.施用siRNA偶联物的人类化肝脏嵌合小鼠中的总ALT水平
总ALT组平均数据表示为相对于第-4天水平的倍数
表4.施用siRNA偶联物的人类化肝脏嵌合小鼠中的hALT水平hALT组平均数据表示为相对于第-4天水平的倍数
表5.siRNA偶联物的肝脏水平
总反义链水平组平均数据
测试与GalNAc配体偶联的siRNA 1和6(分别是siRNA偶联物1和siRNA偶联物6)的结果呈现于表3、表4和表5中。与施用缺少UNA修饰的siRNA偶联物(siRNA 1和阳性对照siRNA)的动物相比，含有反义链位置6的单一UNA修饰的siRNA偶联物6诱发较低水平的hALT或总ALT。在经治疗动物的肝脏中测量到相似的siRNA偶联物1和6水平，这表明所观察到的hALT或总ALT水平的差异并不归因于肝脏中所存在siRNA量的差异。这些结果证实，UNA修饰的siRNA偶联物(例如siRNA偶联物6)能够减轻全身系统中siRNA相关的肝脏毒性。

Claims (173)

1.一种式(I)偶联物：
R1-L-R2
(I)
或其盐，其中：
R1是包含一个或多个糖基的靶向配体；
L是任选的接头；并且
R2是包含至少一个下式解锁核酸(UNA)的siRNA分子：
其中B是核碱基。
2.如权利要求1所述的偶联物或盐，其中R2是包含至少两个UNA的siRNA分子。
3.如权利要求1所述的偶联物或盐，其中R2是包含一个UNA的siRNA分子。
4.如权利要求1-3中任一项所述的偶联物或盐，其中R2是在反义链的位置1、2、3、4、5、6、7、8或9包含UNA的siRNA分子。
5.如权利要求1-3中任一项所述的偶联物或盐，其中R2是在所述反义链的位置6包含UNA的siRNA分子。
6.如权利要求1-5中任一项所述的偶联物或盐，其中B是非天然核碱基。
7.如权利要求1-5中任一项所述的偶联物或盐，其中B是天然核碱基。
8.如权利要求1-5中任一项所述的偶联物或盐，其中B是包含嘌呤或嘧啶的核碱基。
9.如权利要求1-5中任一项所述的偶联物或盐，其中B是选自以下的核碱基：
其中：
R1b选自由以下组成的组：H、Me、F、Cl、Br、I、OH、NH2、SH、OMe、NO2、NHOH、NHOMe、NHNH2、C＝ONH2、C1-C8烷基和5元或6元杂芳基；
R2b选自由以下组成的组：H、OH、OMe、NH2、NHMe、C＝ONH2、C1-C8烷基和5元或6元杂芳基；
R3b选自由以下组成的组：H、F、Cl、Br、I、OH、S、NH2、SH、OMe、NO2、NHOH、NHOMe、NHNH2、C＝ONH2、C1-C8烷基和5元或6元杂芳基；
R4b选自由H、NH2和C1-C8烷基组成的组；并且
Xb是NR2b、O或S。
10.如权利要求1-5中任一项所述的偶联物或盐，其中B选自腺嘌呤(A)、胞嘧啶(C)、鸟嘌呤(G)和尿嘧啶(U)。
11.如权利要求1-10中任一项所述的偶联物或盐，所述偶联物或盐是式(II)化合物：
其中：
R1是包含一个或多个糖基的靶向配体；
L1是不存在的或连接基团；
L2是不存在的或连接基团；
R2是包含至少一个下式UNA的siRNA分子：
B是核碱基，环A是不存在的、3-20元环烷基、5-20元芳基、5-20元杂芳基或3-20元杂环烷基；
环A是不存在的、3-20元环烷基、5-20元芳基、5-20元杂芳基或3-20元杂环烷基；
每一RA独立地选自由以下组成的组：氢、羟基、CN、F、Cl、Br、I、-C1-2烷基-ORB、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基；其中所述C1-10烷基、所述C2-10烯基和所述C2-10炔基任选地经一个或多个独立地选自卤基、羟基和C1-3烷氧基的基团取代；
RB是氢、保护基团、与固体支撑物的共价键或与结合到固体支撑物的连接基团的键；并且
n是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
或其盐。
12.如权利要求11所述的偶联物或盐，其中RB是氢。
13.如权利要求11所述的偶联物或盐，其中R1是-C(H)(3-p)(L3-糖)p，
其中每一L3独立地是连接基团；
p是1、2或3；并且
糖是单糖或二糖。
14.如权利要求13所述的偶联物或盐，其中每一糖是：
其中：
X是NR3，并且Y选自-(C＝O)R4、-SO2R5和-(C＝O)NR6R7；或X是-(C＝O)-并且Y是NR8R9；
R3是氢或(C1-C4)烷基；
R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地选自由以下组成的组：氢、(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、(C1-C8)烷氧基和任选地经一个或多个独立地选自由以下组成的组的基团取代的(C3-C6)环烷基：卤基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)卤代烷氧基；
R10是-OH、-NR8R9或-F；并且
R11是-OH、-NR8R9、-F或任选地经一个或多个独立地选自由以下组成的组的基团取代的5元杂环：卤基、羟基、羧基、氨基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)卤代烷氧基；
或其盐。
15.如权利要求13或14所述的偶联物或盐，其中每一糖选自由以下组成的组：
16.如权利要求13-15中任一项所述的偶联物或盐，其中每一糖是：
17.如权利要求13-16中任一项所述的偶联物或盐，其中每一L3独立地是具有0至50个碳原子的二价、具支链或不具支链、饱和或不饱和烃链，其中所述烃链中的所述碳原子中的一者或多者(例如1者、2者、3者或4者)任选地经-O-、-NRX-、-NRX-C(＝O)-、-C(＝O)-NRX-或-S-替代，并且其中RX是氢或(C1-C6)烷基，并且其中所述烃链任选地经一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基硫基、叠氮基、氰基、硝基、卤基、羟基、氧代基(＝O)、羧基、芳基、芳基氧基、杂芳基和杂芳基氧基。
18.如权利要求13-16中任一项所述的偶联物或盐，其中每一L3独立地是具有1至20个碳原子的二价、具支链或不具支链、饱和或不饱和烃链，其中所述烃链中的所述碳原子中的一者或多者(例如1者、2者、3者或4者)任选地经-O-、-NRX-、-NRX-C(＝O)-、-C(＝O)-NRX-或-S-替代，并且其中RX是氢或(C1-C6)烷基，并且其中所述烃链任选地经一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基硫基、叠氮基、氰基、硝基、卤基、羟基、氧代基(＝O)、羧基、芳基、芳基氧基、杂芳基和杂芳基氧基。
19.如权利要求13-18中任一项所述的偶联物或盐，其中L3是：
或其盐。
20.如权利要求1-19中任一项所述的偶联物或盐，其中R1是：
或其盐。
21.如权利要求11-19中任一项所述的偶联物或盐，其中L1和L2独立地是具有1至50个碳原子的二价、具支链或不具支链、饱和或不饱和烃链，其中所述烃链中的所述碳原子中的一者或多者(例如1者、2者、3者或4者)任选地经-O-、-NRX-、-NRX-C(＝O)-、-C(＝O)-NRX-或-S-替代，并且其中RX是氢或(C1-C6)烷基，并且其中所述烃链任选地经一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基硫基、叠氮基、氰基、硝基、卤基、羟基、氧代基(＝O)、羧基、芳基、芳基氧基、杂芳基和杂芳基氧基。
22.如权利要求11-19中任一项所述的偶联物或盐，其中L1和L2独立地是具有1至20个碳原子的二价、具支链或不具支链、饱和或不饱和烃链，其中所述烃链中的所述碳原子中的一者或多者(例如1者、2者、3者或4者)任选地经-O-、-NRX-、-NRX-C(＝O)-、-C(＝O)-NRX-或-S-替代，并且其中RX是氢或(C1-C6)烷基，并且其中所述烃链任选地经一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基硫基、叠氮基、氰基、硝基、卤基、羟基、氧代基(＝O)、羧基、芳基、芳基氧基、杂芳基和杂芳基氧基。
23.如权利要求11-19中任一项所述的偶联物或盐，其中L1和L2独立地是具有1至14个碳原子的二价、具支链或不具支链、饱和或不饱和烃链，其中所述烃链中的所述碳原子中的一者或多者(例如1者、2者、3者或4者)任选地经-O-、-NRX-、-NRX-C(＝O)-、-C(＝O)-NRX-或-S-替代，并且其中RX是氢或(C1-C6)烷基，并且其中所述烃链任选地经一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基硫基、叠氮基、氰基、硝基、卤基、羟基、氧代基(＝O)、羧基、芳基、芳基氧基、杂芳基和杂芳基氧基。
24.如权利要求11-23中任一项所述的偶联物或盐，其中L1通过以下基团连结到R1：-NH-、-O-、-S-、-(C＝O)-、-(C＝O)-NH-、-NH-(C＝O)-、-(C＝O)-O-、-NH-(C＝O)-NH-或-NH-(SO2)-。
25.如权利要求11-24中任一项所述的偶联物或盐，其中L2通过-O-连结到R2。
26.如权利要求11-23中任一项所述的偶联物或盐，其中L1选自由以下组成的组：
27.如权利要求11-24中任一项所述的偶联物或盐，其中L2是-CH2-O-或-CH2-CH2-O-。
28.如权利要求11-27中任一项所述的偶联物或盐，所述偶联物或盐是式(IIa)化合物：
其中：
每一D独立地选自由和-N＝组成的组；
或其盐。
29.如权利要求28所述的偶联物或盐，所述偶联物或盐选自由以下组成的组：
其中：
Q1是氢并且Q2是R2；或Q1是R2并且Q2是氢；并且
Z是-L1-R1。
30.如权利要求11-27中任一项所述的偶联物或盐，所述偶联物或盐是式(IIb)化合物：
其中：
每一D独立地选自由和-N＝组成的组；并且
每一m独立地是1或2。
31.如权利要求11-27中任一项所述的偶联物或盐，所述偶联物或盐选自由以下组成的组：
其中：
Q1是氢并且Q2是R2；或Q1是R2并且Q2是氢；并且
Z是-L1-R1；
和其盐。
32.如权利要求11-27中任一项所述的偶联物或盐，所述偶联物或盐是式(Ic)化合物：
其中：
E是-O-或-CH2-；
n选自由0、1、2、3和4组成的组；并且
n1和n2各自独立地选自由0、1、2和3组成的组；
或其盐。
33.如权利要求32所述的偶联物或盐，所述偶联物或盐选自由以下组成的组：
其中：Z是-L1-R1；和其盐。
34.如权利要求11-19中任一项所述的偶联物或盐，其中-A-L2-R2部分是：
其中：
Q1是氢并且Q2是R2；或Q1是R2并且Q2是氢；并且
每一q独立地是0、1、2、3、4或5。
35.如权利要求1所述的偶联物或盐，所述偶联物或盐选自由以下组成的组：
和其盐。
36.如权利要求1-19中任一项所述的偶联物或盐，其中R1选自由以下组成的组：
其中：
RS是
n是2、3或4；并且
x是1或2。
37.如权利要求1-19中任一项所述的偶联物或盐，其中L1选自由以下组成的组：
38.如权利要求1-19中任一项所述的偶联物或盐，其中A是不存在的、苯基、吡咯烷基或环戊基。
39.如权利要求1-19中任一项所述的偶联物或盐，其中L2是任选地经羟基取代的C1-4亚烷基-O-。
40.如权利要求1-19中任一项所述的偶联物或盐，其中L2是-CH2O-、-CH2CH2O-或-CH(OH)CH2O-。
41.如权利要求11-19中任一项所述的偶联物或盐，其中每一RA独立地是羟基或任选地经羟基取代的C1-8烷基。
42.如权利要求11-19中任一项所述的偶联物或盐，其中每一RA独立地选自由羟基、甲基和-CH2OH组成的组。
43.如权利要求11-19中任一项所述的偶联物或盐，所述偶联物或盐是式(IIg)化合物：
其中：
B是-N-或-CH-；
L2是任选地经羟基或卤基取代的C1-4亚烷基-O-；并且
n是0、1、2、3、4、5、6或7；
或其盐。
44.如权利要求43所述的偶联物或盐，所述偶联物或盐选自由以下组成的组：
其中Q是-L1-R1；并且
R’是C1-9烷基、C2-9烯基或C2-9炔基；其中所述C1-9烷基、所述C2-9烯基或所述C2-9炔基任选地经卤基或羟基取代。
45.如权利要求11-19中任一项所述的偶联物或盐，所述偶联物或盐选自由以下组成的组：
其中Q是-L1-R1。
46.如权利要求11-19中任一项所述的偶联物或盐，所述偶联物或盐选自由以下组成的组：
47.如权利要求1-19中任一项所述的偶联物或盐，所述偶联物或盐是式(IId)化合物：
其中：
R1d选自：
Xd是C2-10亚烷基；
nd是0或1；并且
R3d是H、保护基团、与固体支撑物的共价键或与结合到固体支撑物的连接基团的键
或其盐。
48.如权利要求47所述的化合物或盐，其中R1d是：
49.如权利要求47所述的化合物或盐，其中R1d是：
50.如权利要求47-49中任一项所述的偶联物或盐，其中Xd是C8亚烷基。
51.如权利要求47-49中任一项所述的偶联物或盐，其中nd是0。
52.如权利要求47-49中任一项所述的偶联物或盐，其中R3d是H。
53.如权利要求47-49中任一项所述的偶联物或盐，其中R3d是与固体支撑物的共价键。
54.如权利要求47-49中任一项所述的偶联物或盐，其中R3d是与结合到固体支撑物的连接基团的键，其中所述连接基团是具有2至15个碳原子的二价、具支链或不具支链、饱和或不饱和烃链，其中所述碳原子中的一者或多者(例如1者、2者、3者或4者)任选地经(-O-)或(-N(H)-)替代，并且其中所述链任选地在碳上经一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基硫基、叠氮基、氰基、硝基、卤基、羟基、氧代基(＝O)、羧基、芳基、芳基氧基、杂芳基和杂芳基氧基。
55.如权利要求47-49中任一项所述的偶联物或盐，其中R3d是与结合到固体支撑物的连接基团的键，其中所述连接基团是具有2至10个碳原子的二价、具支链或不具支链、饱和或不饱和烃链，其中所述碳原子中的一者或多者(例如1者、2者、3者或4者)任选地经(-O-)或(-N(H)-)替代，并且其中所述链任选地在碳上经一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基硫基、叠氮基、氰基、硝基、卤基、羟基、氧代基(＝O)、羧基、芳基、芳基氧基、杂芳基和杂芳基氧基。
56.如权利要求47-49中任一项所述的偶联物或盐，其中R3d是与结合到固体支撑物的连接基团的键，其中所述连接基团是-C(＝O)CH2CH2C(＝O)N(H)-。
57.如权利要求1-10中任一项所述的化合物或盐，所述化合物或盐是式(III)化合物：
其中：
R1是包含一个或多个糖基的靶向配体；
L1是不存在的或连接基团；
L2是不存在的或连接基团；
环E是二价的并且选自由以下组成的组：
其中：
每一R’独立地是C1-9烷基、C2-9烯基或C2-9炔基；其中所述C1-9烷基、所述C2-9烯基或所述C2-9炔基任选地经卤基或羟基取代；
用*标记的化合价连接到L1，或如果L1是不存在的，则连接到R1；并且
用**标记的化合价连接到L2，或如果L2是不存在的，则连接到R2；
或其盐。
58.如权利要求57所述的化合物或盐，其中所述靶向配体R1包含2-8个糖。
59.如权利要求57所述的化合物或盐，其中所述靶向配体R1包含2-4个糖。
60.如权利要求57所述的化合物或盐，其中所述靶向配体R1包含3-8个糖。
61.如权利要求57所述的化合物或盐，其中所述靶向配体R1包含3-6个糖。
62.如权利要求57所述的化合物或盐，其中所述靶向配体R1包含3个或4个糖。
63.如权利要求57所述的化合物或盐，其中所述靶向配体R1包含3个糖。
64.如权利要求57所述的化合物或盐，其中所述靶向配体R1包含4个糖。
65.如权利要求57-64中任一项所述的化合物或盐，其中R1具有下式：
其中：
B1是包含约1个至约20个原子的三价基团并且共价键结到L1、T1和T2；
B2是包含约1个至约20个原子的三价基团并且共价键结到T1、T3和T4；
B3是包含约1个至约20个原子的三价基团并且共价键结到T2、T5和T6；
T1是不存在的或连接基团；
T2是不存在的或连接基团；
T3是不存在的或连接基团；
T4是不存在的或连接基团；
T5是不存在的或连接基团；并且
T6是不存在的或连接基团。
66.如权利要求65所述的化合物或盐，其中每一糖独立地选自：
其中：
X是NR3，并且Y选自-(C＝O)R4、-SO2R5和-(C＝O)NR6R7；或X是-(C＝O)-并且Y是NR8R9；
R3是氢或(C1-C4)烷基；
R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地选自由以下组成的组：氢、(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、(C1-C8)烷氧基和任选地经一个或多个独立地选自由以下组成的组的基团取代的(C3-C6)环烷基：卤基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)卤代烷氧基；
R10是-OH、-NR8R9或-F；并且
R11是-OH、-NR8R9、-F或任选地经一个或多个独立地选自由以下组成的组的基团取代的5元杂环：卤基、羟基、羧基、氨基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)卤代烷氧基。
67.如权利要求65所述的化合物或盐，其中每一所述糖独立地选自由以下组成的组：
68.如权利要求65所述的化合物或盐，其中每一糖独立地是：
69.如权利要求65-58中任一项所述的化合物或盐，其中T1和T2中的一者是不存在的。
70.如权利要求65-58中任一项所述的化合物或盐，其中T1和T2皆不存在。
71.如权利要求65-58中任一项所述的化合物或盐，其中T1、T2、T3、T4、T5和T6中的每一者独立地是不存在的或具有1至50个碳原子的具支链或不具支链、饱和或不饱和烃链，其中所述烃链中的所述碳原子中的一者或多者(例如1者、2者、3者或4者)任选地经-O-、-NRX-、-NRX-C(＝O)-、-C(＝O)-NRX-或-S-替代，并且其中RX是氢或(C1-C6)烷基，并且其中所述烃链任选地经一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基硫基、叠氮基、氰基、硝基、卤基、羟基、氧代基(＝O)、羧基、芳基、芳基氧基、杂芳基和杂芳基氧基。
72.如权利要求65-68中任一项所述的化合物或盐，其中T1、T2、T3、T4、T5和T6中的每一者独立地是不存在的或具有1至20个碳原子的具支链或不具支链、饱和或不饱和烃链，其中所述烃链中的所述碳原子中的一者或多者(例如1者、2者、3者或4者)任选地经-O-、-NRX-、-NRX-C(＝O)-、-C(＝O)-NRX-或-S-替代，并且其中RX是氢或(C1-C6)烷基，并且其中所述烃链任选地经一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基硫基、叠氮基、氰基、硝基、卤基、羟基、氧代基(＝O)、羧基、芳基、芳基氧基、杂芳基和杂芳基氧基。
73.如权利要求65-68中任一项所述的化合物或盐，其中T1、T2、T3、T4、T5和T6中的每一者独立地是不存在的或具有1至50个碳原子的具支链或不具支链、饱和或不饱和烃链，或其盐，其中所述烃链中的所述碳原子中的一者或多者(例如1者、2者、3者或4者)任选地经-O-或-NRX-替代，并且其中RX是氢或(C1-C6)烷基，并且其中所述烃链任选地经一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)选自卤基、羟基和氧代基(＝O)的取代基取代。
74.如权利要求65-68中任一项所述的化合物或盐，其中T1、T2、T3、T4、T5和T6中的每一者独立地是不存在的或具有1至20个碳原子的具支链或不具支链、饱和或不饱和烃链，其中所述烃链中的所述碳原子中的一者或多者(例如1者、2者、3者或4者)任选地经-O-替代并且其中所述烃链任选地经一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)选自卤基、羟基和氧代基(＝O)的取代基取代。
75.如权利要求65-68中任一项所述的化合物或盐，其中T1、T2、T3、T4、T5和T6中的每一者独立地是不存在的或具有1至20个碳原子的具支链或不具支链、饱和或不饱和烃链，其中所述烃链中的所述碳原子中的一者或多者(例如1者、2者、3者或4者)任选地经-O-替代并且其中所述烃链任选地经一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)选自卤基、羟基和氧代基(＝O)的取代基取代。
76.如权利要求65-68中任一项所述的化合物或盐，其中T3、T4、T5和T6中的至少一者是：
其中：
n＝1、2、3。
77.如权利要求65-68中任一项所述的化合物或盐，其中T3、T4、T5和T6中的每一者独立地选自由以下组成的组：
其中：
n＝1、2、3。
78.如权利要求65-68中任一项所述的化合物或盐，其中T1和T2中的至少一者是甘氨酸。
79.如权利要求65-68中任一项所述的化合物或盐，其中T1和T2中的每一者是甘氨酸。
80.如权利要求65-79中任一项所述的化合物或盐，其中B1是包含1至15个原子的三价基团并且共价键结到L1、T1和T2。
81.如权利要求65-79中任一项所述的化合物或盐，其中B1是包含1至10个原子的三价基团并且共价键结到L1、T1和T2。
82.如权利要求65-79中任一项所述的化合物或盐，其中B1包含(C1-C6)烷基。
83.如权利要求65-79中任一项所述的化合物或盐，其中B1包含C3-8环烷基。
84.如权利要求65-79中任一项所述的化合物或盐，其中B1包含甲硅烷基。
85.如权利要求65-79中任一项所述的化合物或盐，其中B1包含D-氨基酸或L-氨基酸。
86.如权利要求65-79中任一项所述的化合物或盐，其中B1包含糖。
87.如权利要求65-79中任一项所述的化合物或盐，其中B1包含磷酸根基。
88.如权利要求65-79中任一项所述的化合物或盐，其中B1包含膦酸根基。
89.如权利要求65-79中任一项所述的化合物或盐，其中B1包含芳基。
90.如权利要求65-79中任一项所述的化合物或盐，其中B1包含苯环。
91.如权利要求65-79中任一项所述的化合物或盐，其中B1是苯环。
92.如权利要求65-79中任一项所述的化合物或盐，其中B1是CH。
93.如权利要求65-79中任一项所述的化合物或盐，其中B1包含杂芳基。
94.如权利要求65-79中任一项所述的化合物或盐，其中B1是：
95.如权利要求65-94中任一项所述的化合物或盐，其中B2是包含1至15个原子的三价基团并且共价键结到L1、T1和T2。
96.如权利要求65-94中任一项所述的化合物或盐，其中B2是包含1至10个原子的三价基团并且共价键结到L1、T1和T2。
97.如权利要求65-94中任一项所述的化合物或盐，其中B2包含(C1-C6)烷基。
98.如权利要求65-94中任一项所述的化合物或盐，其中B2包含C3-8环烷基。
99.如权利要求65-94中任一项所述的化合物或盐，其中B2包含甲硅烷基。
100.如权利要求65-94中任一项所述的化合物或盐，其中B2包含D-氨基酸或L-氨基酸。
101.如权利要求65-94中任一项所述的化合物或盐，其中B2包含糖。
102.如权利要求65-94中任一项所述的化合物或盐，其中B2包含磷酸根基。
103.如权利要求65-94中任一项所述的化合物或盐，其中B2包含膦酸根基。
104.如权利要求65-94中任一项所述的化合物或盐，其中B2包含芳基。
105.如权利要求65-94中任一项所述的化合物或盐，其中B2包含苯环。
106.如权利要求65-94中任一项所述的化合物或盐，其中B2是苯环。
107.如权利要求65-94中任一项所述的化合物或盐，其中B2是CH。
108.如权利要求65-94中任一项所述的化合物或盐，其中B2包含杂芳基。
109.如权利要求65-94中任一项所述的化合物或盐，其中B2选自由以下组成的组：
110.如权利要求65-109中任一项所述的化合物或盐，其中B3是包含1至15个原子的三价基团并且共价键结到L1、T1和T2。
111.如权利要求65-109中任一项所述的化合物或盐，其中B3是包含1至10个原子的三价基团并且共价键结到L1、T1和T2。
112.如权利要求65-109中任一项所述的化合物或盐，其中B3包含(C1-C6)烷基。
113.如权利要求65-109中任一项所述的化合物或盐，其中B3包含C3-8环烷基。
114.如权利要求65-109中任一项所述的化合物或盐，其中B3包含甲硅烷基。
115.如权利要求65-109中任一项所述的化合物或盐，其中B3包含D-氨基酸或L-氨基酸。
116.如权利要求65-109中任一项所述的化合物或盐，其中B3包含糖。
117.如权利要求65-109中任一项所述的化合物或盐，其中B3包含磷酸根基。
118.如权利要求65-109中任一项所述的化合物或盐，其中B3包含膦酸根基。
119.如权利要求65-109中任一项所述的化合物或盐，其中B3包含芳基。
120.如权利要求65-109中任一项所述的化合物或盐，其中B3包含苯环。
121.如权利要求65-109中任一项所述的化合物或盐，其中B3是苯环。
122.如权利要求65-109中任一项所述的化合物或盐，其中B3是CH。
123.如权利要求65-109中任一项所述的化合物或盐，其中B3包含杂芳基。
124.如权利要求65-109中任一项所述的化合物或盐，其中B3选自由以下组成的组：
125.如权利要求65-124中任一项所述的化合物或盐，其中L1和L2独立地是具有1至50个碳原子的二价、具支链或不具支链、饱和或不饱和烃链，其中所述烃链中的所述碳原子中的一者或多者(例如1者、2者、3者或4者)任选地经-O-、-NRX-、-NRX-C(＝O)-、-C(＝O)-NRX-或-S-替代，并且其中RX是氢或(C1-C6)烷基，并且其中所述烃链任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基硫基、叠氮基、氰基、硝基、卤基、羟基、氧代基(＝O)、羧基、芳基、芳基氧基、杂芳基和杂芳基氧基。
126.如权利要求65-124中任一项所述的化合物或盐，其中L1选自由以下组成的组：
或其盐。
127.如权利要求65-124中任一项所述的化合物或盐，其中L1通过选自由以下组成的组的键联连结到B1：-O-、-S-、-(C＝O)-、-(C＝O)-NH-、-NH-(C＝O)、-(C＝O)-O-、-NH-(C＝O)-NH-或-NH-(SO2)-。
128.如权利要求65-124中任一项所述的化合物或盐，其中L1选自由以下组成的组：
129.如权利要求65-128中任一项所述的化合物或盐，其中L2通过-O-连结到R2。
130.如权利要求65-128中任一项所述的化合物或盐，其中L2是任选地经羟基取代的C1-4亚烷基-O-。
131.如权利要求65-128中任一项所述的化合物或盐，L2通过-O-连结到R2。
132.如权利要求65-128中任一项所述的化合物或盐，其中L2是不存在的。
133.如权利要求1所述的化合物或盐，所述化合物或盐选自由以下组成的组：
和其盐。
134.如权利要求1所述的化合物或盐，所述化合物或盐是
或其盐。
135.如权利要求1所述的化合物或盐，所述化合物或盐是
或其盐。
136.如权利要求1所述的化合物或盐，所述化合物或盐是
或其盐。
137.如权利要求1所述的化合物或盐，所述化合物或盐是
或其盐。
138.如权利要求1所述的化合物或盐，所述化合物或盐是
或其盐。
139.如权利要求1所述的化合物或盐，所述化合物或盐是
或其盐。
140.如权利要求1所述的化合物或盐，所述化合物或盐是
或其盐。
141.如权利要求1所述的化合物或盐，所述化合物或盐是
或其盐。
142.如权利要求1所述的化合物或盐，所述化合物或盐是
或其盐。
143.如权利要求1所述的化合物或盐，所述化合物或盐是
或其盐。
144.如权利要求1所述的化合物或盐，所述化合物或盐是
或其盐。
145.如权利要求1所述的化合物或盐，所述化合物或盐是
或其盐。
146.如权利要求1所述的化合物或盐，所述化合物或盐是
或其盐。
147.如权利要求1所述的化合物或盐，所述化合物或盐是
或其盐。
148.如权利要求11所述的化合物或盐，所述化合物或盐是下式化合物：
或其盐。
149.如权利要求11所述的化合物或盐，所述化合物或盐是下式化合物：
或其盐。
150.如权利要求65所述的化合物或盐，所述化合物或盐是式(IIIa)化合物：
或其盐。
151.如权利要求50所述的化合物或盐，其中L1和L2独立地是具有1至50个碳原子的二价、具支链或不具支链、饱和或不饱和烃链，其中所述烃链中的所述碳原子中的一者或多者(例如1者、2者、3者或4者)任选地经-O-、-NRX-、-NRX-C(＝O)-、-C(＝O)-NRX-或-S-替代，并且其中RX是氢或(C1-C6)烷基，并且其中所述烃链任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基硫基、叠氮基、氰基、硝基、卤基、羟基、氧代基(＝O)、羧基、芳基、芳基氧基、杂芳基和杂芳基氧基。
152.如权利要求50所述的化合物或盐，其中L1选自由以下组成的组：
或其盐。
153.如权利要求50所述的化合物或盐，其中L1通过选自由以下组成的组的键联连结到B1：-O-、-S-、-(C＝O)-、-(C＝O)-NH-、-NH-(C＝O)、-(C＝O)-O-、-NH-(C＝O)-NH-或-NH-(SO2)-。
154.如权利要求50所述的化合物或盐，其中L1选自由以下组成的组：
155.如权利要求50所述的化合物或盐，其中L2通过-O-连结到R2。
156.如权利要求50所述的化合物或盐，其中L2是任选地经羟基取代的C1-4亚烷基-O-。
157.如权利要求50所述的化合物或盐，其中L2是不存在的。
158.如权利要求1所述的化合物或盐，所述化合物或盐是
或其盐。
159.如权利要求1所述的化合物或盐，所述化合物或盐是
或其盐。
160.如权利要求1所述的化合物或盐，所述化合物或盐是
或其盐。
161.如权利要求1和11-160中任一项所述的化合物或盐，其中R2是包含SEQ ID NO:2、3、4、5、6、7、8、10或11作为反义链的siRNA。
162.如权利要求1和11-160中任一项所述的化合物或盐，其中R2是包含SEQ ID NO:6或7作为反义链的siRNA。
163.如权利要求1和11-160中任一项所述的化合物或盐，其中R2是选自siRNA 2-9中任一者的siRNA。
164.一种化合物：
或其盐，其中R2’是包含SEQ ID NO:2、3、4、5、6、7、8、10或11作为反义链的siRNA。
165.一种化合物：
或其盐。
166.一种化合物，
或其盐。
167.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1-166中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
168.一种将siRNA递送到动物肝脏的方法，所述方法包括向所述动物施用如权利要求1-166中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
169.一种治疗人的乙型肝炎病毒感染的方法，所述方法包括向所述人施用有效量的如权利要求1-166中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
170.如权利要求169所述的方法，其中所述化合物或其盐是皮下施用的。
171.如权利要求168-170中任一项所述的方法，其中所述化合物或其盐与另一治疗剂组合施用。
172.一种siRNA分子，所述siRNA分子包含至少一种解锁核酸(UNA)，所述至少一种解锁核酸是表A中包含例如在反义链中、例如在所述反义链的位置5和或6用UNA替代核苷酸的siRNA中的任一者。
173.一种siRNA分子，所述siRNA分子选自siRNA 2-9中的任一者。
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