KR20230088707A - 고체상에 의해 촉진되는 방사성 화합물의 반응 - Google Patents
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- B01J2219/00092—Tubes
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
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- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
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- B01J2219/00051—Controlling the temperature
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
Abstract
본 발명은 방사성 화합물의 화학 반응을 수행하는 방법, 및 화학 반응을 위한 장치, 시스템 및 개선된 가열 방법을 제공한다.
Description
본 발명은 고체상에 의해 촉진되는 방사성 화합물의 반응, 및 이러한 반응을 수행하기 위한 가열 장치 및 시스템의 분야에 관한 것이다.
방사성 생성물의 합성은 통상적으로 비-방사성 화합물의 라벨링 반응에 의해 전구체라고 불리는 방사성 화합물을 형성한 다음, 상기 전구체의 포스트-라벨링 반응에 의해 방사성 생성물을 형성하는 것을 포함한다. 많은 포스트-라벨링 반응은 특히 보호기의 가수분해 제거에 국한되지 않지만 높은 활성화 장벽을 특징으로 한다. 그럼에도 불구하고, 이러한 반응은 통상적으로 실온에서, 또는 20℃ 내지 30℃와 같은 약간 높은 온도에서 수행되는데, 그 이유는 온도가 더 높으면 방사선 분해 및/또는 원치 않는 부반응의 증가를 야기할 수 있기 때문이다. 따라서, 활성화 장벽이 높은 이들 포스트-라벨링 반응은 당업계에서 긴 반응 시간 및/또는 가혹한 반응 조건 하에서 수행된다. 예를 들어, Mosdzianowski외 다수(2002)[1]는, 60℃의 온도를 사용하면, 고체상이 사용되더라도, 강염기(12 N NaOH)에 의해 촉매되는 가수분해 중 원치 않는 에피머화 생성물을 초래하는 것을 나타낸다.
따라서, 당업계에는, 방사성 화합물의 포스트-라벨링 반응, 구체적으로 가수분해를, 짧은 반응 시간으로 상당한 방사선 분해 없이 양호한 수율로 수행하는 방법에 대해 아직 충족되지 못한 요구가 존재한다.
또한, 이러한 포스트-라벨링 반응은 제어된 가열을 필요로 하지만, 이들 반응은 통상적으로 일회용 반응 용기에서 수행된다. 따라서, 일회용 용기를 포함하여 임의의 유형의 용기와 함께 사용되기에 적합한 제어된 가열에 대한 필요성이 존재한다.
US8476063B2[2]는 고정 장치에 포함된 가열 요소에 의해 가열되는 챔버를 포함하는 장치 및 방법을 개시한다. 그러나, US8476063B2에 따른 가열은 정확도 및 온도 제어가 부족하고, 지나치게 복잡하다.
US20020183660A1[3], US9408257B2[4] 및 KR101320762B1[5]은 가열 수단을 제공하지만, 이들 중 어느 것도 화학 반응 용기와 함께 사용되기에 적합하지 않다. 더욱이, 이들 장치는 지나치게 복잡하고/하거나 적절한 온도 제어를 가능하게 하지 않는다.
포스트-라벨링 화학 반응을 수행하는 방법
일반적인 양태
제1 양태에서, 본 발명은 혼합물에 포함된 방사성 화합물의 화학 반응을 수행하는 방법을 제공하며, 여기서 상기 방법은 (a) 상기 혼합물을 고체상과 접촉시키는 단계, 이어서 (b) 상기 혼합물을 30℃ 내지 150℃의 범위에서 선택되는 온도까지 가열하는 단계를 포함하고, 단계 (a) 및 (b)는 상기 고체상을 알칼리 용액과 접촉시키는 것을 수반하지 않으며, 상기 화학 반응은 상기 방사성 화합물에 포함된 방사성 핵종에 대해 새로운 결합을 형성하지 않는다. 본 출원에서 이러한 방법들은 본 발명에 따른 방법 또는 본 발명의 방법으로 지칭된다. 본 출원의 맥락에서, 상기 방사성 화합물은 불소-18을 포함하지 않는다. 본 발명에 따른 또는 본 발명의 (화학) 반응은 본 발명에 따른 방법을 적용함으로써 수행될 수 있는 화학 반응이다.
실시예 1 및 2에는, 고체상(tC18) 및 높은 온도(40 내지 75℃)를 사용하면 방사성 화합물(Boc2-[131I]-SGMIB)의 반응을 유도할 수 있음이 예시적으로 나타나 있다.
화합물의 화학 반응은 상기 화합물이 생성물로 전환되는 것으로 정의되며, 여기서 상기 전환은 상기 화합물에서 하나 이상의 (화학) 결합의 형성 및/또는 파괴를 수반한다. 더욱이, 상기 화합물 및 생성물은 동일한 수의 화학 결합 및/또는 동일한 유형의 화학 결합을 가질 수 있다. 예를 들어, 화합물의 화학 반응은 상기 화합물의 라세미화 또는 이성질체화일 수 있다. 그러나, 형태 이성질체의 상호 전환은, 단지 공유 결합 주위를 회전할 뿐 임의의 결합의 파괴/형성을 수반하지 않는 한 화학 반응으로 간주되지 않는다. 본 출원의 맥락에서, 화학 반응 및 반응이라는 용어는 상호 교환적으로 사용된다. 화학 반응의 생성물은 본 명세서에서 상기 화학 반응 중에 형성되는 임의의 화합물로 정의된다.
본 출원의 맥락에서 결합이라고도 불리는 화학 결합은 공유 결합, 이온 결합, 극성 결합 또는 수소 결합을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 당업자에게 공지된 임의의 유형의 화학 결합일 수 있다. 바람직하게는, (화학) 결합은 공유 결합을 지칭한다. 이러한 바람직한 정의에 따르면, 본 발명의 결과에 따른 방법은 공유 결합의 형성 및/또는 파괴를 수반한다.
화학 반응은 상기 정의된 바와 같은 2 이상의 화학 반응을 포함할 수 있다. 예를 들면, 방사선 표지된 화합물에 대한 항체 단편의 접합은 상기 방사선 표지된 화합물로부터 보호기를 가수분해하여 탈보호된 화합물을 형성하고, 이어서 상기 탈보호된 화합물 및 상기 항체 단편을 축합하는 것을 수반할 수 있다. 본 발명의 맥락에서, 화학 반응은 여러 반응 단계를 포함할 수 있다고 언급되어 있다. 주어진 반응의 반응 단계는 상기 주어진 반응에 포함된 임의의 반응으로 정의된다. 따라서, 반응을 수행하는 방법은 상기 정의에 의한 반응에 포함된 각각의 반응 단계를 수행하는 방법을 포함한다.
방사성 화합물의 화학 반응을 수행하는 방법은 상기 화학 반응이 일어나도록 하는 것을 의미한다. 이는 온도와 같은 하나 이상의 환경 요인을 제어하고, 상기 반응에 필요한 화합물, 예를 들어 상기 방사성 화합물, 및 선택적으로 다른 반응물, 용매 및/또는 촉매를 함께 결합시킴으로써 수행될 수 있다. 본 명세서에서, 하나 이상의 환경 요인을 제어하거나 반응에 필요한 화합물을 함께 결합시키는 것은 상기 화학 반응이 모든 반응물, 용매 및 촉매가 동시에 접촉되는 원-포트 반응으로 진행한다는 것을 암시하는 것으로 해석되어서는 안된다. 화학 반응을 수행하는 방법의 생성물은 본 명세서에서 상기 화학 반응의 생성물로 정의된다.
본 발명에 따른 방법에 포함된 가열 단계는 상기 혼합물을 30℃ 내지 150℃의 범위에서 선택되는 온도로 가열하는 것을 포함한다.
바람직하게는, 상기 가열의 지속 시간은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59 또는 60분이다. 더 바람직하게는, 상기 가열의 지속 시간은 1분 내지 최대 240분, 최대 210분, 최대 180분, 최대 150분, 최대 120분, 최대 110분, 최대 100분, 최대 90분, 최대 80분, 최대 70분, 최대 60분, 최대 50분, 최대 40분, 최대 30분, 최대 20분, 최대 19분, 최대 18분, 최대 17분, 최대 16분, 최대 15분, 최대 14분, 최대 13분, 최대 12분, 최대 11분, 최대 10분, 최대 9분, 최대 8분, 최대 7분, 최대 6분, 최대 5분의 범위에서 선택된다.
바람직하게는, 상기 혼합물의 상기 가열은 30℃ 내지 35℃, 40℃, 45℃, 50℃, 55℃, 60℃, 65℃, 70℃, 75℃, 80℃, 85℃, 90℃, 95℃, 100℃, 105℃, 110℃, 115℃, 120℃, 125℃, 130℃, 135℃, 140℃, 145℃, 또는 150℃의 범위에서 선택되는 온도까지이다. 바람직하게는, 상기 혼합물의 상기 가열은 30℃, 35℃, 40℃, 45℃, 50℃, 55℃, 60℃, 또는 65℃ 내지 70℃의 범위에서 선택되는 온도까지이다. 바람직하게는, 상기 혼합물의 상기 가열은 30℃, 35℃, 40℃, 45℃, 50℃, 55℃, 60℃, 65℃, 70℃, 75℃, 80℃, 85℃, 90℃, 95℃, 100℃, 105℃, 110℃, 115℃, 120℃, 125℃, 130℃, 135℃, 140℃, 또는 145℃ 내지 150℃의 범위에서 선택되는 온도까지이다.
바람직하게는, 상기 혼합물의 상기 가열은 35℃, 40℃, 45℃, 50℃, 55℃, 60℃, 65℃, 70℃, 75℃, 80℃, 85℃, 90℃, 95℃, 100℃, 105℃, 110℃, 115℃, 120℃, 125℃, 130℃, 135℃, 140℃, 또는 145℃ 전후를 중심으로 하는 10℃의 범위에서 선택되는 온도까지이다. 바람직하게는, 상기 혼합물의 상기 가열은 40℃, 45℃, 50℃, 55℃, 60℃, 65℃, 70℃, 75℃, 80℃, 85℃, 90℃, 95℃, 100℃, 105℃, 110℃, 115℃, 120℃, 125℃, 130℃, 135℃, 또는 140℃ 전후를 중심으로 하는 20℃의 범위에서 선택되는 온도까지이다. 바람직하게는, 상기 혼합물의 상기 가열은 45℃, 50℃, 55℃, 60℃, 65℃, 70℃, 75℃, 80℃, 85℃, 90℃, 95℃, 100℃, 105℃, 110℃, 115℃, 120℃, 125℃, 130℃, 또는 135℃ 전후를 중심으로 하는 30℃의 범위에서 선택되는 온도까지이다. 바람직하게는, 상기 혼합물의 상기 가열은 50℃, 55℃, 60℃, 65℃, 70℃, 75℃, 80℃, 85℃, 90℃, 95℃, 100℃, 105℃, 110℃, 115℃, 120℃, 125℃, 또는 130℃ 전후를 중심으로 하는 40℃의 범위에서 선택되는 온도까지이다. 바람직하게는, 상기 혼합물의 상기 가열은 55℃, 60℃, 65℃, 70℃, 75℃, 80℃, 85℃, 90℃, 95℃, 100℃, 105℃, 110℃, 115℃, 120℃, 또는 125℃ 전후를 중심으로 하는 50℃의 범위에서 선택되는 온도까지이다.
바람직하게는, 상기 혼합물의 상기 가열은 30℃ 내지 70℃의 범위에서 선택되는 온도까지이고 상기 가열의 지속 시간은 1분 내지 15분의 범위에서 선택되거나, 또는 상기 혼합물의 상기 가열은 30℃ 내지 55℃의 범위에서 선택되는 온도까지이고 상기 가열의 지속 시간은 1분 내지 15분의 범위에서 선택되거나, 또는 상기 혼합물의 상기 가열은 30℃ 내지 70℃의 범위에서 선택되는 온도까지이고 상기 가열의 지속 시간은 1분 내지 10분의 범위에서 선택되거나, 또는 상기 혼합물의 상기 가열은 30℃ 내지 55℃의 범위에서 선택되는 온도까지이고 상기 가열의 지속 시간은 1분 내지 10분의 범위에서 선택되거나, 또는 상기 혼합물의 상기 가열은 30℃ 내지 70℃ 범위에서 선택되는 온도까지이고 상기 가열의 지속 시간은 1분 내지 5분의 범위에서 선택되거나, 또는 상기 혼합물의 상기 가열은 30℃ 내지 55℃의 범위에서 선택되는 온도까지이고 상기 가열의 지속 시간은 1분 내지 5분의 범위에서 선택된다.
본 발명에 따른 방법의 맥락에서, 주어진 지속 시간 동안 주어진 온도까지 상기 혼합물을 가열하는 것은, 상기 혼합물이 평형화 시간 후에 상기 주어진 온도에 도달하게 하기 위해 상기 주어진 지속 시간 동안 상기 혼합물, 및 상기 방법에서 사용되는 상기 고체에 열이 제공되는 것을 의미하고, 상기 혼합물의 온도가 상기 지속 시간의 나머지 부분 동안 상기 주어진 온도라는 것을 의미한다. 본 명세서에서, 상기 평형화 시간은 상기 주어진 지속 시간보다 짧은 것으로 이해된다. 상기 혼합물의 (공간적) 평균 온도가 1℃ 초과만큼, 바람직하게는 0.5℃ 이하만큼, 더 바람직하게는 0.2℃ 이하만큼 상기 주어진 온도로부터 벗어나지 않는다면, 혼합물은 주어진 온도에 도달하였거나, 혼합물의 온도는 주어진 온도이다. (공간적) 평균 온도는 상기 혼합물과 열적으로 평형을 이룬 유체에 잠긴 단순한 온도계를 사용하여 측정될 수 있다.
바람직하게는, 상기 평형화 시간은 180초, 또는 170초, 또는 160초, 또는 150초, 또는 140초, 또는 130초, 또는 120초, 또는 110초, 또는 100초, 또는 90초, 또는 80초, 또는 70초, 또는 60초, 또는 50초, 또는 40초, 또는 30초, 또는 20초, 또는 10초 내지 1초이고, 더 바람직하게는 상기 평형 시간은 60초 내지 1초이다.
균질한 온도 분포를 갖는 혼합물은, 공간의 임의의 지점에서의 온도가, 적외선 온도 센서에 의해 측정할 때, 상기 혼합물의 온도의 공간적 평균으로부터 1℃ 초과만큼, 바람직하게는 0.5℃ 이하만큼, 더 바람직하게는 0.2℃ 이하만큼 벗어나지 않는 혼합물이다. 본 명세서의 모든 구현예들에서, 주어진 온도를 갖는 혼합물은 바람직하게는 균질한 온도 분포를 갖는 혼합물이다.
방사성 화합물의 화학 반응의 생성물의 수율은 상기 반응의 시작 시의 상기 방사성 화합물의 총 분자 수에 대한 상기 반응 중에 형성된 상기 생성물의 분자 수의 비율로 정의된다. 이 정의의 맥락에서, 상기 총 수는 상기 방사성 화합물로서 간주될 수 있는 분자들을 포함하며, 상기 화학 반응에서 반응할 수 있거나 반응할 수 있었지만, 그럼에도 불구하고 상기 화학 반응 동안 상기 생성물로 이어지지 않은 분자들을 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들어, 미반응 방사성 화합물로 인해 및/또는 다른 생성물로 이어지는 부반응으로 인해 가수분해 반응의 수율은 100% 미만일 수 있다. 바람직하게는, 수율은 당업자에게 공지된 바와 같이 정량적 HPLC를 통해 결정된다.
생성물의 수율 또는 생성물 수율이 언급될 때마다, 상기 생성물은 본 발명에 따른 화학 반응의 생성물이며, 상기와 같이 정의된다. 또한, 달리 명시적으로 언급되지 않는 한, 본 출원에서는 상기 반응의 시작 시의 방사성 화합물의 농도는 화학양론적으로 제한되고 있는 것으로 암시적으로 가정된다. 또한, 수율은 가열의 온도 및 지속 시간과 같은 파라미터를 포함하여, 화학 반응이 일어나는 조건에 대해 정의된다.
화학 반응의 수율은 상기 화학 반응의 원하는 생성물의 수율로 정의되며, 여기서 상기 원하는 생성물은 명시되었거나 문맥상 명백하다. 예를 들면, 하기 정의에 따라, 가수분해 탈보호의 수율은, 명시적으로 달리 언급되지 않는 한, 바람직하게는 완전히 탈보호된 생성물의 수율을 지칭한다.
그에 상응하여, 본 발명에 따른 방법에 포함된 단계 (b)의 종료 또는 단계 (c)의 종료 시의 생성물의 수율은 상기 반응의 시작 시의 상기 방사성 화합물의 총 분자 수에 대한 상기 단계 (b) 또는 (c)의 종료 시에 얻어지는 상기 생성물의 분자 수의 비율로 정의된다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 반응 또는 이에 포함된 반응 단계의 (원하는 생성물의) 수율은 적어도 25%, 27.5%, 30%, 32.5%, 35%, 37.5%, 40%, 42.5%, 45%, 47.5%, 50%, 52.5%, 55%, 57.5%, 60%, 62.5%, 65%, 67.5%, 70%, 72.5%, 75%, 77.5%, 80%, 82.5%, 85%, 87.5%, 90%, 90.5%, 91%, 91.5%, 92%, 92.5%, 93%, 93.5%, 94%, 94.5%, 95%, 95.5%, 96%, 96.5%, 97%, 97.5%, 98%, 98.5%, 99%, 또는 99.5%이다. 바람직하게는, 상기 반응 또는 반응 단계가 일어나는 조건의 명시 없이, 반응 또는 반응 단계, 또는 이의 생성물의 수율이 언급되는 경우, 상기 수율은 5분 또는 10분의 가열 후의 수율을 지칭한다. 더 바람직하게는, 상기 반응 또는 반응 단계가 일어나는 조건의 명시 없이, 반응 또는 반응 단계, 또는 이의 생성물의 수율이 언급되는 경우, 상기 수율은 30℃, 35℃, 40℃, 45℃, 50℃, 또는 55℃에서 5분 가열 후의 수율을 지칭한다.
생성물 혼합물은, 상기 반응의 원하는 생성물을 회수할 목적으로, 방사성 화합물의 반응의 종료 시에 단리된 조성물로 정의되며, 여기서 상기 조성물은 상기 원하는 생성물을 포함하며, 상기 단리는 친화성 정제, 여과, 원심분리, 증발, 액체-액체 추출, 결정화, 재결정화, 흡착, 크로마토그래피, 증류, 분별, 전기 분해 또는 승화와 같은, 당업자에게 공지된, 하나 이상의 정제 방법의 사용을 수반할 수 있다.
방사성 화합물의 화학 반응의 생성물의 순도는 생성물 혼합물 중의 상기 생성물의 농도로 정의된다. 바람직하게는, 순도는 상기 생성물 혼합물의 총 질량에 대한 상기 생성물 혼합물에 포함된 상기 생성물의 질량의 비율이다. 순도는 수율과 유사한 방법을 사용하여, 즉 당업자에게 공지된 바와 같이 정량적 HPLC 또는 TLC에 의해 원하는 생성물의 농도를 결정함으로써 결정된다. 생성물의 순도 또는 생성물 순도가 언급될 때마다, 상기 생성물은 본 발명에 따른 화학 반응의 생성물이며, 상기와 같이 정의된다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 반응 또는 이에 포함된 반응 단계의 원하는 생성물의 순도는 적어도 25%, 27.5%, 30%, 32.5%, 35%, 37.5%, 40%, 42.5%, 45%, 47.5%, 50%, 52.5%, 55%, 57.5%, 60%, 62.5%, 65%, 67.5%, 70%, 72.5%, 75%, 77.5%, 80%, 82.5%, 85%, 87.5%, 90%, 90.5%, 91%, 91.5%, 92%, 92.5%, 93%, 93.5%, 94%, 94.5%, 95%, 95.5%, 96%, 96.5%, 97%, 97.5%, 98%, 98.5%, 99%, 또는 99.5%이다.
화학 반응, 및 특히 방사성 화합물의 화학 반응은 종종 높은 활성화 장벽을 특징으로 한다. 높은 활성화 장벽을 갖는 화학 반응은, 적어도 50%의 원하는 생성물의 수율을 얻기 위해, 촉매 또는 촉진제의 부재 하에, 바람직하게는 상기 화학 반응 동안 촉진제로서 작용할 수 있는 고체상의 부재 하에, 30분 동안 50℃에서, 또는 30분 동안 60℃에서, 또는 30분 동안 70℃에서, 또는 30분 동안 80℃에서, 또는 30분 동안 90℃에서, 또는 30분 동안 100℃에서, 또는 30분 동안 110℃에서, 또는 30분 동안 120℃에서, 또는 30분 동안 130℃에서, 또는 30분 동안 140℃에서, 또는 30분 동안 150℃에서, 또는 60분 동안 50℃에서, 또는 60분 동안 60℃에서, 또는 60분 동안 70℃에서, 또는 60분 동안 80℃에서, 또는 60분 동안 90℃에서, 또는 60분 동안 100℃에서, 또는 60분 동안 110℃에서, 또는 60분 동안 120℃에서, 또는 60분 동안 130℃에서, 또는 60분 동안 140℃에서, 또는 60분 동안 150℃에서, 또는 90분 동안 50℃에서, 또는 90분 동안 60℃에서, 또는 90분 동안 70℃에서, 또는 90분 동안 80℃에서, 또는 90분 동안 90℃에서, 또는 90분 동안 100℃에서, 또는 90분 동안 110℃에서, 또는 90분 동안 120℃에서, 또는 90분 동안 130℃에서, 또는 90분 동안 140℃에서, 또는 90분 동안 150℃에서, 또는 120분 동안 50℃에서, 또는 120분 동안 60℃에서, 또는 120분 동안 70℃에서, 또는 120분 동안 80℃에서, 또는 120분 동안 90℃에서, 또는 120분 동안 100℃에서, 또는 120분 동안 110℃에서, 또는 120분 동안 120℃에서, 또는 120분 동안 130℃에서, 또는 120분 동안 140℃에서, 또는 120분 동안 150℃에서, 또는 150분 동안 50℃에서, 또는 150분 동안 60℃에서, 또는 150분 동안 70℃에서, 또는 150분 동안 80℃에서, 또는 150분 동안 90℃에서, 또는 150분 동안 100℃에서, 또는 150분 동안 110℃에서, 또는 150분 동안 120℃에서, 또는 150분 동안 130℃에서, 또는 150분 동안 140℃에서, 또는 150분 동안 150℃에서, 또는 180분 동안 50℃에서, 또는 180분 동안 60℃에서, 또는 180분 동안 70℃에서, 또는 180분 동안 80℃에서, 또는 180분 동안 90℃에서, 또는 180분 동안 100℃에서, 또는 180분 동안 110℃에서, 또는 180분 동안 120℃에서, 또는 180분 동안 130℃에서, 또는 180분 동안 140℃에서, 또는 180분 동안 150℃에서, 또는 210분 동안 50℃에서, 또는 210분 동안 60℃에서, 또는 210분 동안 70℃에서, 또는 210분 동안 80℃에서, 또는 210분 동안 90℃에서, 또는 210분 동안 100℃에서, 또는 210분 동안 110℃에서, 또는 210분 동안 120℃에서, 또는 210분 동안 130℃에서, 또는 210분 동안 140℃에서, 또는 210분 동안 150℃에서, 또는 240분 동안 50℃에서, 또는 240분 동안 60℃에서, 또는 240분 동안 70℃에서, 또는 240분 동안 80℃에서, 또는 240분 동안 90℃에서, 또는 240분 동안 100℃에서, 또는 240분 동안 110℃에서, 또는 240분 동안 120℃에서, 또는 240분 동안 130℃에서, 또는 240분 동안 140℃에서, 또는 240분 동안 150℃에서 수행되어야 하는 화학 반응으로서 정의된다. 바람직한 구현예에서, 상기 화학 반응이 높은 활성화 장벽을 갖는 본 발명에 따른 방법이 제공된다.
본 출원의 맥락에서, 촉매는 본 발명에 따른 반응의 반응 속도를 증가시키는 화합물로서, 여기서 상기 촉매는 본 발명에 따른 상기 반응 동안 하나 이상의 반응물과, 배위 결합 또는 동등한 결합, 바람직하게는 공유 결합을 형성한다. 본 출원의 맥락에서, 촉진제는 본 발명에 따른 반응의 반응 속도를 증가시키는 화합물로서, 여기서 상기 촉진제는 본 발명에 따른 상기 반응 동안 반응물과 공유 결합을 형성하지 않는다. 바람직하게는, 촉매 또는 촉진제는, 생성물의 동일한 수율을 얻기 위해 동일한 시간에서 상기 촉매 또는 상기 촉진제의 부재 하의 동일한 반응과 비교하여 본 발명에 따른 반응을 수행하는 데 필요한 온도를 낮추는 화합물로서 정의되며, 여기서 동일한 반응은 본질적으로 동일한 양으로 동일한 반응물들을 사용하는 것을 의미한다. 상기 온도는 바람직하게는 적어도 5℃, 10℃, 15℃, 20℃, 25℃, 30℃, 35℃, 40℃, 45℃, 50℃, 55℃, 60℃, 65℃, 70℃, 75℃, 80℃, 85℃, 90℃, 95℃ 또는 100℃만큼 낮아진다. 이 정의에서, 본 발명에 따른 상기 화학 반응은 바람직하게는 높은 활성화 장벽을 갖는 화학 반응이다. 당업자는, 상기 정의된 바와 같은, 촉매 또는 촉진제가 동일한 반응물들을 사용하여 생성물의 동일한 수율을 수득하는 반응을 수행하는 데 필요한 반응 시간을 단축시키고/시키거나 온도를 낮추는 데 사용될 수 있음을 이해한다.
또한, 당업자는 촉매 또는 촉진제가 상이한 메커니즘을 통해 작용할 수 있다는 것을 이해한다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 방법에서 사용되는 상기 고체상은 상기 방사성 화합물의 상기 화학 반응을 위한 촉진제로서, 여기서 상기 촉진제는 상기 방사성 화합물의 국소 농도 및/또는 상기 반응에 관여하는 다른 반응물, 생성물 또는 다른 화합물의 국소 농도를 증가시킴으로써 상기 반응의 반응 속도를 증가시킨다.
본 발명에 따른 방법에서, 상기 방사성 화합물은 혼합물에 포함된다. 상기 혼합물은 상기 방사성 화합물을 포함하는 용액 또는 콜로이드이다. 바람직하게는, 상기 혼합물은 수용액 또는 수성 콜로이드이다. 더 바람직하게는, 상기 혼합물은 14, 13.5, 13, 12.5, 12, 11.5, 11, 10.5, 10, 9.5, 9, 8.5, 8, 7.5, 7, 6.5, 6, 5.5, 5, 4.5, 또는 4 미만의 pH를 갖는 수용액이다. 바람직하게는, 상기 혼합물은 상기 화학 반응을 수행하기 위한 촉진제를 포함하며, 더 바람직하게는 여기서 상기 촉진제는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 고체상이다.
본 발명에 따른 방법에서 사용되는 고체상은 상기 정의된 바와 같이 반응 중에 방사성 화합물을 포함하는 상기 혼합물과 접촉하기에 적합한 고체 상태의 임의의 화합물일 수 있다. 이러한 맥락에서 적합한 것은 상기 고체상이 원하는 또는 명시된 반응 조건 하에서 상기 반응이 일어날 수 있게 해야 한다는 것을 의미한다. 예를 들어, 방사성 화합물의 반응이 주어진 온도에서 주어진 용매 중에서 일어나야 한다면, 상기 고체상은 상기 온도에서 상기 용매 중에서 분해되지 않아야 하고, 바람직하게는 상기 고체상은 촉진제로서 작용하여 상기 온도에서 상기 반응이 일어날 수 있게 해야 한다.
바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 방법이 제공된다. 바람직한 구현예에서, 상기 고체상이 상기 방사성 화합물의 상기 화학 반응을 위한 촉진제인, 본 발명에 따른 방법이 제공된다. 바람직하게는, 상기 화학 반응은 높은 활성화 장벽을 갖는다. 일반적으로, 그리고 특히 이러한 바람직한 구현예의 맥락에서, 반응은 다수의 촉매 및/또는 촉진제를 가질 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 상기 화학 반응을 위한 촉진제인 상기 고체상은 상기 반응 동안 또는 상기 혼합물 중에 다른 촉매 및/또는 촉진제가 존재하는 것을 배제하지도 암시하지도 않는다.
알칼리 용액은 용매 중의 강염기의 용액으로 정의된다. 바람직하게는, 상기 강염기는 강유기 염기, 예를 들어 트리에틸 아민, 또는 강무기 염기, 더 바람직하게는 리튬(Li), 나트륨(Na), 칼륨(K), 루비듐(Rb), 세슘(Cs), 또는 프랑슘(Fr)과 같은 알칼리 금속의 수산화물 염, 또는 베릴륨(Be), 마그네슘(Mg), 칼슘(Ca), 스트론튬(Sr), 바륨(Ba) 또는 라듐(Ra)과 같은 알칼리 토금속의 수산화물 염이다. 바람직하게는, 상기 용매는 물 또는 유기 염기, 예를 들어 테트라부틸 암모늄 카르보네이트(TBAC)이다.
더 바람직하게는, 알칼리 용액은 적어도 8, 8.2, 8.4, 8.6, 8.8, 9, 9.2, 9.4, 9.6, 9.8, 10, 10.2, 10.4, 10.6, 10.8, 11, 11.2, 11.4, 11.6, 11.8, 12, 12.2, 12.4, 12.6, 12.8, 13, 13.2, 13.4, 13.6, 13.8 또는 14의 pH를 갖는 수용액이다. 이 바람직한 정의에 따르면, 본 발명에 따른 방법의 단계 (a) 및 (b)는 상기 고체상을 14, 13.8, 13.6, 13.4, 13.2, 13, 12.8, 12.6, 12.4, 12.2, 12, 11.8, 11.6, 11.4, 11.2, 11, 10.8, 10.6, 10.4, 10.2, 10, 9.8, 9.6, 9.4, 9.2, 9, 8.8, 8.6, 8.4, 8.2, 또는 8보다 높은 pH를 갖는 수용액과 접촉시키는 것을 수반하지 않는다.
본 출원의 맥락에서, 본 발명에 따른 방법과 관련하여 규정된 "단계 (a) 및 (b)는 상기 고체상을 알칼리 용액과 접촉시키는 것을 수반하지 않는다"라는 특징은 "단계 (a) 및 (b) 동안 상기 고체상과 접촉하는 임의의 용액은 중성 또는 산성 용액이다"로 대체될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 방법은 혼합물에 포함된 방사성 화합물의 화학 반응을 수행하는 방법으로서 구체화될 수 있으며, 여기서 상기 방법은 다음 단계: (a) 상기 혼합물을 고체상과 접촉시키는 단계, 이어서 (b) 상기 혼합물을 30℃ 내지 150℃의 범위에서 선택되는 온도까지 가열하는 단계를 포함하고, 단계 (a) 및 (b) 동안 상기 고체상과 접촉하는 임의의 용액은 중성 또는 산성 용액이고, 상기 화학 반응은 상기 방사성 화합물에 포함된 방사성 핵종에 대해 새로운 결합을 형성하지 않고, 상기 방사성 화합물은 불소-18을 포함하지 않는다.
바람직한 구현예에서, 단계 (b) 동안 상기 고체상이 상기 방사성 화합물을 포함하는 상기 혼합물과 접촉하는, 본 발명에 따른 방법이 제공된다. 따라서, 이 구현예에 따르면, 상기 방사성 화합물을 포함하는 상기 혼합물은 알칼리 용액이 아니다. 즉, 이 구현예에 따르면, 상기 방사성 화합물을 포함하는 상기 혼합물은 중성 또는 산성 용액이다.
바람직한 구현예에서, 용액을 상기 고체상과 접촉시키는 것을 수반하는 임의의 가열(단계)이 상기 고체상을 알칼리 용액과 접촉시키는 것을 수반하지 않는, 본 발명에 따른 방법이 제공된다. 즉, 이 구현예에 따르면, 가열(단계) 동안 상기 고체상과 접촉하는 임의의 용액은 중성 또는 산성 용액이다.
바람직한 구현예에서, 상기 화학 반응이 알칼리 용액이 사용되는 반응 단계를 포함하지 않고/않거나 상기 고체상을 알칼리 용액과 접촉시키는 단계를 포함하지 않는, 본 발명에 따른 방법이 제공된다. 바람직하게는, 이 구현예의 맥락에서 알칼리 용액은 적어도 8, 8.2, 8.4, 8.6, 8.8, 9, 9.2, 9.4, 9.6, 9.8, 10, 10.2, 10.4, 10.6, 10.8, 11, 11.2, 11.4, 11.6, 11.8, 12, 12.2, 12.4, 12.6, 12.8, 13, 13.2, 13.4, 13.6, 13.8 또는 14의 pH를 갖는 수용액이다.
화학 반응, 반응 단계 또는 이의 일부가 주어진 화합물, 조성물, 또는 이들의 혼합물의 사용을 수반하지 않거나 포함하지 않는다고 언급될 때마다, 상기 화합물, 조성물, 또는 이들의 상기 혼합물은 존재하지 않거나 0.1 중량%, 0.01 중량%, 0.001 중량% 또는 0.0001 중량% 미만의 농도로 존재하거나, 상기 반응, 반응 단계 또는 이의 일부 동안 반응 매질 중에서 정량적 HPLC를 사용하여 검출될 수 없고 검출되지 않거나, 상기 반응, 반응 단계 또는 이의 일부의 반응물 및/또는 생성물과 직접 접촉하지 않는다는 것을 의미한다. 예를 들면, 알칼리 용액을 포함하지 않는 혼합물에 포함된 방사성 화합물의 반응은 용해된 강염기의 존재 하에 일어날 수 없다. 그럼에도 불구하고, 알칼리 용액은 상기 혼합물과 직접 접촉하지 않는 한 여전히 사용될 수 있다.
방사성 화합물은 방사성 핵종을 포함하는 화합물이다. 방사성 핵종은 열역학적으로 불안정한 핵으로서, 방사선 입자의 생성에 의한 내부 전환을 통해 안정한 핵으로 자발적으로 전환한다. 상기 방사성 핵종의 안정한 핵으로의 전환은 방사성 붕괴라고 불리며, 이는 감마선(들)(γ) 및/또는 아원자 입자, 예를 들어 알파(α) 또는 베타(β) 입자의 방출을 초래한다. 베타(β) 입자는 전자(β-) 또는 양전자(β+)일 수 있다. 이러한 방출은 이온화 방사선을 구성한다. 본 출원에서, 용어 방사능 핵종, 방사성 핵종, 방사성 동위체 및 방사성 동위 원소는 상호 교환적으로 사용될 수 있다. 더욱이, 방사성 핵종은 또한 상기 방사성 핵종을 포함하는 원자를 지칭하기도 한다. 예를 들어, 방사성 핵종에 대한 또는 이와의 결합, 또는 방사성 핵종의 염은 이러한 의미로 정의되어 있다. 바람직하게는, 방사성 화합물은 하나 이하의 방사성 핵종을 포함한다.
방사성 화합물에 포함된 방사성 핵종의 손실은, 또한 상기 방사성 화합물의 방사선 분해 또는 방사능 분해로도 불리며, 상기 방사성 핵종과 상기 방사성 화합물에 포함된 다른 원자 사이의 결합의 파괴 또는 방사성 핵종의 선형 에너지 이동에 의해 야기되는 상기 방사성 화합물의 다른 원자들 사이의 결합의 파괴로 정의되고, 그후 상기 방사성 핵종은 더 이상 상기 화합물의 일부가 아니거나 상기 방사성 화합물의 단편에만 결합된다. 방사성 화합물이 단지 하나의 방사성 핵종만을 포함하고 하나 이하의 방사성 핵종을 포함하는 바람직한 경우에, 방사성 핵종의 손실은 비-방사성 화합물 및 방출된 방사성 핵종 또는 방사성 핵종을 포함하는 방사성 화합물의 분획을 초래한다. 이러한 정의의 관점에서, 당업자는 상기 방사성 화합물의 상기 분획이 원치 않는 생성물 또는 부생성물인 것으로 간주된다는 것을 이해한다. 예를 들어, (보호된) 방사성 화합물의 탈보호 반응의 경우, 탈보호된 생성물은 상기 방사성 화합물의 분획인 것으로 간주되지 않는다.
방사성 화합물의 화학 반응의 또는 반응 동안의 방사선 분해도는 상기 화학 반응의 시작 시의 상기 방사성 화합물의 총 분자 수에 대한 상기 화학 반응 동안 방사성 핵종의 손실을 겪는 상기 방사성 화합물의 분자 수 사이의 비율로 정의된다.
그에 상응하여, 방사선 분해도는 본 발명에 따른 반응에 포함된 임의의 반응 단계 동안, 또는 본 발명에 따른 반응 또는 본 발명에 따른 방법에 포함된 임의의 단계 또는 시간 간격 동안 정의될 수 있다. 일례로, 본 발명에 따른 방법에 포함된 가열 (b) 동안의 방사선 분해도는 상기 가열의 시작 시의 상기 방사성 화합물의 총 분자 수에 대한 상기 가열 동안 방사성 핵종의 손실을 겪는 상기 방사성 화합물의 분자 수 사이의 비율로 정의된다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 반응 동안, 상기 방사성 화합물은 방사성 생성물, 즉 방사성 핵종을 포함하는 생성물로 전환된다. 더 바람직하게는, 상기 방사성 화합물 및 상기 방사성 생성물은 동일한 방사성 핵종(들)을 포함한다. 즉, 상기 방사성 화합물의 방사성 핵종의 손실은 본 발명에 따른 반응에서 원치않는 부반응으로 간주될 수 있다.
바람직한 구현예에서, 상기 화학 반응 동안의 방사선 분해도가 5%, 4.5%, 4%, 3.5%, 3%, 2.5%, 2%, 1.5%, 1%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 또는 0.1% 미만인, 본 발명에 따른 방법이 제공된다.
바람직한 구현예에서, 상기 화학 반응이 상기 방사성 화합물에 포함된 방사성 핵종의 손실을 수반하지 않는, 본 발명에 따른 방법이 제공된다.
바람직한 구현예에서, 상기 가열 (b) 동안의 방사선 분해도가 5%, 4.5%, 4%, 3.5%, 3%, 2.5%, 2%, 1.5%, 1%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 또는 0.1% 미만인, 본 발명에 따른 방법이 제공된다. 바람직하게는, 상기 방사선 분해도는 5분 또는 10분 가열 후의 수율, 더 바람직하게는 30℃, 35℃, 40℃, 45℃, 50℃, 또는 55℃에서 5분 가열 후의 방사선 분해도를 지칭한다.
바람직한 구현예에서, 상기 가열 (b)가 상기 화합물의 방사성 붕괴 및/또는 상기 방사성 화합물에 포함된 방사성 핵종의 손실을 수반하지 않는, 본 발명에 따른 방법이 제공된다.
더욱이, 방사성 화합물은 방사성 붕괴의 경향이 있으며, 이는 상기 방사성 화합물에 포함된 방사성 핵종 중 적어도 하나, 바람직하게는 상기 방사성 화합물에 포함된 모든 방사성 핵종의 방사성 붕괴로 정의된다. 상기 화합물이 α 입자, β 입자, 또는 y 선 또는 오거-전자를 각각 방출함으로써 방사성 붕괴를 겪을 수 있는 방사성 핵종을 포함하는 경우, 방사성 화합물은 α-이미터, β-이미터, 또는 y-이미터 또는 오거-이미터로 불린다. 본 명세서에서, 방사성 화합물은 하나 초과의 유형의 입자 또는 방사선을 방출할 수 있는 것으로 이해된다.
본 발명에 따른 방법에서 사용되는 방사성 화합물은 방사선 분해 및 방사성 붕괴가 모두 발생하기 쉽기 때문에, 모든 반응물의 접촉-시간은 최소한으로 감소되어야 한다.
방사성 화합물의 포스트-라벨링 (화학) 반응은 상기 방사성 화합물에 포함된 방사성 핵종에 대해 새로운 결합을 형성하지 않는 상기 방사성 화합물의 화학 반응으로 정의된다. 예를 들어, 친핵성 치환을 통한 두 화합물 간의 방사성 핵종의 이동은 포스트-라벨링 반응으로 간주되지 않을 것인 반면, 방사성 화합물에 포함된 다른 모이어티의 친핵성 치환은 포스트-라벨링 반응으로 간주될 수 있다. 이 이론에 얽매이지는 않지만, 관심 있는 방사성 화합물의 제조는 통상적으로 라벨링 반응을 수반하는데, 여기서 방사성 핵종은 비-방사성 화합물에 부착되어 방사성 중간체를 형성하고, 이어서 상기 방사성 중간체의 하나 이상의 포스트-라벨링 반응이 이어지며, 여기서 상기 포스트-라벨링 반응은 당업자에 의해 이해되는 바와 같이 상기 중간체에 대한 상기 방사성 핵종의 부착 성질을 변화시키지 않는다.
본 발명에 따른 반응은 포스트-라벨링 반응이다. 본 출원의 맥락에서, 본 발명에 따른 방법과 관련하여 규정된 "상기 화학 반응은 상기 방사성 화합물에 포함된 방사성 핵종에 대해 새로운 결합을 형성하지 않는"이라는 특징은, "상기 화학 반응은 포스트-라벨링 반응인"으로 대체될 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 방법은 또한, 혼합물에 포함된 방사성 화합물의 화학 반응을 수행하는 방법으로서, 상기 방법은 또한 (a) 상기 혼합물을 고체상과 접촉시키는 단계, 이어서 (b) 상기 혼합물을 30℃ 내지 150℃의 범위에서 선택되는 온도까지 가열하는 단계를 포함하고, 단계 (a) 및 (b)는 상기 고체상을 알칼리 용액과 접촉시키는 단계를 수반하지 않으며, 상기 화학 반응은 포스트-라벨링 반응이고, 상기 방사성 화합물은 불소-18을 포함하지 않는 방법으로서 구체화될 수 있다.
상기 관점에서, 본 발명에 따른 방법은 또한, 혼합물에 포함된 방사성 화합물의 화학 반응을 수행하는 방법으로서, 상기 방법은 (a) 상기 혼합물을 고체상과 접촉시키는 단계, 이어서 (b) 상기 혼합물을 30℃ 내지 150℃의 범위에서 선택되는 온도까지 가열하는 단계를 포함하고, 단계 (a) 및 (b) 동안 상기 고체상과 접촉하는 임의의 용액은 중성 또는 산성 용액이고, 상기 화학 반응은 포스트-라벨링 반응이고, 상기 방사성 화합물은 불소-18을 포함하지 않는 방법으로서 구체화될 수 있다.
방사성 화합물은 입체 중심, 즉 비대칭적으로 치환된 원자를 포함할 수 있는데, 여기서 상기 비대칭적인 치환은 효소에 의한 입체특이적 또는 선택적 촉매 작용 또는 평면-편광의 회전과 같은 키랄 특성을 발생시킨다는 것은 당업자에게 잘 알려져 있다. 바람직하게는, 입체 중심은 비대칭적으로 치환된 4가 탄소 원자이다. 상기 방사성 화합물에 포함된 각각의 입체 중심은, 상기 방사성 화합물에 포함된 원자들 사이의 결합의 유형 및 양에 차이가 없는, 2개의 (입체) 배열 중 하나로 존재할 수 있다. 방사성 화합물에 포함된 입체 중심의 에피머화는 상기 입체 중심의 하나의 배열이 다른 베열로 전환되는 것으로 정의된다. 방사성 화합물의 거울상이성질체화는 상기 방사성 화합물 중의 모든 입체 중심의 에피머화로 정의된다. 방사성 화합물의 부분입체이성질체화는 상기 방사성 화합물 중의 전부는 아니지만 적어도 하나의 입체 중심의 에피머화로 정의된다.
바람직한 구현예에서, 상기 화학 반응이 상기 방사성 화합물의 에피머화, 또는 부분입체이성질체화, 또는 거울상이성질체화를 포함하지 않는, 본 발명에 따른 방법이 제공된다.
더 바람직한 구현예에서, 상기 (a) 고체상과의 접촉 및/또는 (b) 상기 가열이 상기 방사성 화합물의 에피머화, 또는 부분입체이성질체화, 또는 거울상이성질체화를 포함하지 않는, 본 발명에 따른 방법이 제공된다.
또 다른 더 바람직한 구현예에서, 상기 (a) 고체상과의 접촉 및/또는 (b) 상기 가열에 포함된, 즉 그 동안 일어나는, 임의의 에피머화 반응이 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 또는 0.1% 미만의 수율을 갖는, 본 발명에 따른 방법이 제공된다.
반응 유형
바람직한 구현예에서, 상기 화학 반응이 상기 방사성 화합물의 가용매분해를 포함하고, 바람직하게는 상기 가용매분해가 상기 가열 중에 일어나는, 본 발명에 따른 방법이 제공된다. 상기 방사성 화합물의 가용매분해는 상기 방사성 화합물과 용매 사이의 반응이고, 여기서 상기 반응은 상기 방사성 화합물 중의 결합의 파괴를 포함하고, 바람직하게는 상기 반응은 상기 용매에 포함된 원자와 상기 방사성 화합물에 포함된 원자 사이의 결합을 형성하는 것을 포함한다. 기용매분해의 예에는 에스테르 교환 반응, 용매, 탈수 및 가수분해에 의한 이탈기의 변위 또는 치환이 포함된다.
가용매분해는 바람직하게는 친핵성 용매와 상기 방사성 화합물 사이의 반응을 의미하고, 여기서 상기 방사성 화합물에 포함된 원자와 상기 친핵성 용매에 포함된 원자 사이에 결합이 형성되며, 상기 반응은 상기 방사성 화합물의 친핵성 치환 반응 또는 제거 반응으로 기재될 수 있으며, 바람직하게는 상기 친핵성 용매는 물 및 알코올로 이루어진 군으로부터 선택되고, 가장 바람직하게는 상기 친핵성 용매는 물이다. 바람직하게는, 상기 가용매분해는 알칼리 용액의 사용을 포함하지 않는다.
더 바람직한 구현예에서, 상기 화학 반응이 상기 방사성 화합물의 가용매분해를 포함하고, 상기 가용매분해는 상기 가열 중에 일어나며, 상기 가용매분해는 높은 활성화 장벽을 가지며, 바람직하게는 상기 고체상은 상기 가용매분해를 위한 촉진제인, 본 발명에 따른 방법이 제공된다.
상기 바람직한 구현예들에서, 상기 가용매분해 동안의 방사선 분해도는 바람직하게는 5%, 4.5%, 4%, 3.5%, 3%, 2.5%, 2%, 1.5%, 1%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 또는 0.1% 미만이다. 바람직하게는, 상기 혼합물의 상기 가열은 30℃ 내지 55℃의 범위에서 선택되는 온도까지이다. 바람직하게는, 상기 가열의 지속 시간은 1분 내지 5분 또는 10분의 범위에서 선택된다. 더 바람직하게는, 상기 혼합물의 상기 가열은 30℃ 내지 55℃의 범위에서 선택되는 온도까지이고 상기 가열의 지속 시간은 1분 내지 10분의 범위에서 선택된다.
당업자에게 잘 알려진 바와 같이, 가용매분해는 가용매분해 생성물을 생성한다. 상기 바람직한 구현예들에서, 상기 가용매분해 생성물의 수율은 적어도 20%, 22.5%, 25%, 27.5%, 30%, 32.5%, 35%, 37.5%, 40%, 42.5%, 45%, 47.5%, 50%, 52.5%, 55%, 57.5%, 60%, 62.5%, 65%, 67.5%, 70%, 72.5%, 75%, 77.5%, 80%, 82.5%, 85%, 87.5%, 90%, 92.5%, 95%, 또는 97.5%이다. 바람직하게는, 상기 혼합물의 상기 가열은 30℃ 내지 55℃의 범위에서 선택되는 온도까지이다. 바람직하게는, 상기 가열의 지속 시간은 1분 내지 5분 또는 10분의 범위에서 선택된다. 더 바람직하게는, 상기 혼합물의 상기 가열은 30℃ 내지 55℃의 범위에서 선택되는 온도까지이고 상기 가열의 지속 시간은 1분 내지 10분의 범위에서 선택된다.
가장 바람직한 구현예에서, 상기 화학 반응이 상기 방사성 화합물의 가용매분해를 포함하고, 여기서 상기 가용매분해는 상기 가열 중에 일어나고, 상기 가용매분해 동안의 방사선 분해도는 5% 미만이고 상기 가용매분해 생성물의 수율은 적어도 20%, 22.5%, 25%, 27.5%, 30%, 32.5%, 35%, 37.5%, 40%, 42.5%, 45%, 47.5%, 50%, 52.5%, 55%, 57.5%, 60%, 62.5%, 65%, 67.5%, 70%, 72.5%, 75%, 77.5%, 80%, 82.5%, 85%, 87.5%, 90%, 92.5%, 95%, 또는 97.5%이고, 바람직하게는 상기 가용매분해 동안의 방사선 분해도는 3% 미만이고 상기 가용매분해 생성물의 수율은 적어도 20%, 22.5%, 25%, 27.5%, 30%, 32.5%, 35%, 37.5%, 40%, 42.5%, 45%, 47.5%, 50%, 52.5%, 55%, 57.5%, 60%, 62.5%, 65%, 67.5%, 70%, 72.5%, 75%, 77.5%, 80%, 82.5%, 85%, 87.5%, 90%, 92.5%, 95%, 또는 97.5%이다. 바람직하게는, 상기 혼합물의 상기 가열은 30℃ 내지 55℃의 범위에서 선택되는 온도까지이다. 바람직하게는, 상기 가열의 지속 시간은 1분 내지 5분 또는 10분의 범위에서 선택된다. 더 바람직하게는, 상기 혼합물의 상기 가열은 30℃ 내지 55℃의 범위에서 선택되는 온도까지이고 상기 가열의 지속 시간은 1분 내지 10분의 범위에서 선택된다.
더 바람직한 구현예에서, 상기 화학 반응이 상기 방사성 화합물의 가수분해를 포함하고, 바람직하게는 상기 가수분해가 상기 가열 중에 일어나는, 본 발명에 따른 방법이 제공된다. 바람직하게는, 상기 가수분해는 7, 6.8, 6.6, 6.4, 6.2, 6, 5.8, 5.6, 5.4, 5.2 또는 5 미만의 pH에서 수용액 중에서 일어난다. 더 바람직하게는, 상기 가수분해는 14, 13.8, 13.6, 13.4, 13.2, 13, 12.8, 12.6, 12.4, 12.2, 12, 11.8, 11.6, 11.4, 11.2, 11, 10.8, 10.6, 10.4, 10.2, 10, 9.8, 9.6, 9.4, 9.2, 9, 8.8, 8.6, 8.4, 8.2, 8, 7.8, 7.6, 7.4, 7.2, 7, 6.8, 6.6, 6.4, 6.2, 6, 5.8, 5.6, 5.4, 5.2 또는 5 내지 1의 pH에서 수용액 중에서 일어난다. 바람직하게는, 상기 혼합물의 상기 가열은 30℃ 내지 55℃의 범위에서 선택되는 온도까지이다. 바람직하게는, 상기 가열의 지속 시간은 1분 내지 5분 또는 10의 범위에서 선택된다. 더 바람직하게는, 상기 혼합물의 상기 가열은 30℃ 내지 55℃의 범위에서 선택되는 온도까지이고 상기 가열의 지속 시간은 1분 내지 10분의 범위에서 선택된다.
훨씬 더 바람직한 구현예에서, 상기 화학 반응이 상기 방사성 화합물의 가수분해를 포함하고, 바람직하게는 상기 가수분해는 상기 가열 중에 일어나고, 상기 가수분해는 산 가수분해이고, 바람직하게는 상기 산 가수분해는 인산, 염산, 황산, 트리플루오로아세트산 및 이들의 수성 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 산의 사용을 포함하고, 더 바람직하게는 상기 산은 인산, 염산, 황산, 및 이들의 수성 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 상기 산은 50 중량%, 60 중량%, 70 중량%, 80 중량%, 90 중량% 인산이고, 더 바람직하게는 상기 산은 80 중량% 인산인, 본 발명에 따른 방법이 제공된다. 바람직하게는, 상기 가수분해는 7, 6.8, 6.6, 6.4, 6.2, 6, 5.8, 5.6, 5.4, 5.2 또는 5 미만의 pH에서 수용액 중에서 일어난다. 더 바람직하게는, 상기 가수분해는 14, 13.8, 13.6, 13.4, 13.2, 13, 12.8, 12.6, 12.4, 12.2, 12, 11.8, 11.6, 11.4, 11.2, 11, 10.8, 10.6, 10.4, 10.2, 10, 9.8, 9.6, 9.4, 9.2, 9, 8.8, 8.6, 8.4, 8.2, 8, 7.8, 7.6, 7.4, 7.2, 7, 6.8, 6.6, 6.4, 6.2, 6, 5.8, 5.6, 5.4, 5.2 또는 5 내지 1의 pH에서 수용액 중에서 일어난다. 바람직하게는, 상기 혼합물의 상기 가열은 30℃ 내지 55℃의 범위에서 선택되는 온도까지이다. 바람직하게는, 상기 가열의 지속 시간은 1분 내지 5분 또는 10분의 범위에서 선택된다. 더 바람직하게는, 상기 혼합물의 상기 가열은 30℃ 내지 55℃의 범위에서 선택되는 온도까지이고 상기 가열의 지속 시간은 1분 내지 10분의 범위에서 선택된다.
더 바람직한 구현예에서, 상기 화학 반응이 상기 방사성 화합물의 가수분해를 포함하고, 상기 가수분해는 상기 가열 중에 일어나고, 상기 가수분해는 높은 활성화 장벽을 가지며, 바람직하게는 상기 고체상은 상기 가수분해를 위한 촉진제인, 본 발명의 방법이 제공된다. 바람직하게는, 상기 가수분해의 속도는 인산, 염산, 황산, 트리플루오로아세트산 및 이들의 수성 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 산, 더 바람직하게는 인산, 염산, 황산, 및 이들의 수성 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 산의 사용에 의해 더 향상되며, 바람직하게는 상기 산은 50 중량%, 60 중량%, 70 중량%, 80 중량%, 90 중량% 인산이고, 더 바람직하게는 상기 산은 80 중량% 인산이다. 바람직하게는, 상기 가수분해는 14, 13.8, 13.6, 13.4, 13.2, 13, 12.8, 12.6, 12.4, 12.2, 12, 11.8, 11.6, 11.4, 11.2, 11, 10.8, 10.6, 10.4, 10.2, 10, 9.8, 9.6, 9.4, 9.2, 9, 8.8, 8.6, 8.4, 8.2, 8, 7.8, 7.6, 7.4, 7.2, 7, 6.8, 6.6, 6.4, 6.2, 6, 5.8, 5.6, 5.4, 5.2 또는 5 미만의 pH에서 수용액 중에서 일어난다. 더 바람직하게는, 상기 가수분해는 14, 13.8, 13.6, 13.4, 13.2, 13, 12.8, 12.6, 12.4, 12.2, 12, 11.8, 11.6, 11.4, 11.2, 11, 10.8, 10.6, 10.4, 10.2, 10, 9.8, 9.6, 9.4, 9.2, 9, 8.8, 8.6, 8.4, 8.2, 8, 7.8, 7.6, 7.4, 7.2, 7, 6.8, 6.6, 6.4, 6.2, 6, 5.8, 5.6, 5.4, 5.2 또는 5 내지 1의 pH에서 수용액 중에서 일어난다. 바람직하게는, 상기 혼합물의 상기 가열은 30℃ 내지 55℃의 범위에서 선택되는 온도까지이다. 바람직하게는, 상기 가열의 지속 시간은 1분 내지 5분 또는 10분의 범위에서 선택된다. 더 바람직하게는, 상기 혼합물의 상기 가열은 30℃ 내지 55℃의 범위에서 선택되는 온도까지이고 상기 가열의 지속 시간은 1분 내지 10분의 범위에서 선택된다.
상기 바람직한 구현예들에서, 상기 가수분해 동안의 방사선 분해도는 바람직하게는 5%, 4.5%, 4%, 3.5%, 3%, 2.5%, 2%, 1.5%, 1%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 또는 0.1% 미만이다. 바람직하게는, 상기 혼합물의 상기 가열은 30℃ 내지 55℃의 범위에서 선택되는 온도까지이다. 바람직하게는, 상기 가열의 지속 시간은 1분 내지 5분 또는 10분의 범위에서 선택된다. 더 바람직하게는, 상기 혼합물의 상기 가열은 30℃ 내지 55℃의 범위에서 선택되는 온도까지고 상기 가열의 지속 시간은 1분 내지 10분의 범위에서 선택된다.
상기 바람직한 구현예들에서, 상기 가수분해 동안의 방사선 분해도는 바람직하게는 5% 미만이고, 상기 가수분해는 가열 중에 일어나며, 여기서 상기 가열의 지속 시간은 1분 내지 10분의 범위, 더 바람직하게는 1분 내지 5분의 범위 내이고, 상기 혼합물의 상기 가열은 30℃ 내지 35℃, 40℃, 45℃, 50℃, 55℃, 60℃, 65℃, 70℃, 75℃, 80℃, 85℃, 90℃, 95℃, 100℃, 105℃, 110℃, 115℃, 120℃, 125℃, 130℃, 135℃, 140℃, 145℃, 또는 150℃의 범위에서 선택되는 온도까지이다. 바람직하게는, 상기 가열의 지속 시간은 1분 내지 10분의 범위, 더 바람직하게는 1분 내지 5분의 범위 내이고, 상기 혼합물의 상기 가열은 30℃, 35℃, 40℃, 45℃, 50℃, 55℃, 60℃, 65℃, 70℃, 또는 75℃ 내지 70℃의 범위에서 선택되는 온도까지이다.
당업자에게 잘 알려진 바와 같이, 가수분해는 가수분해 생성물을 생성한다. 이러한 생성물은, 아미드 또는 에스테르기의 가수분해로 인해, 예를 들어 가수분해로 탈보호된 방사성 화합물, 또는 카르복실산, 또는 그의 염 또는 이온일 수 있다. 상기 바람직한 구현예들에서, 상기 가수분해 생성물의 수율은 적어도 20%, 22.5%, 25%, 27.5%, 30%, 32.5%, 35%, 37.5%, 40%, 42.5%, 45%, 47.5%, 50%, 52.5%, 55%, 57.5%, 60%, 62.5%, 65%, 67.5%, 70%, 72.5%, 75%, 77.5%, 80%, 82.5%, 85%, 87.5%, 90%, 92.5%, 95%, 또는 97.5%이다. 바람직하게는, 상기 혼합물의 상기 가열은 30℃ 내지 55℃의 범위에서 선택되는 온도까지이다. 바람직하게는, 상기 가열의 지속 시간은 1분 내지 5분 또는 10분의 범위에서 선택된다. 더 바람직하게는, 상기 혼합물의 상기 가열은 30℃ 내지 55℃의 범위에서 선택되는 온도까지이고 상기 가열의 지속 시간은 1분 내지 10분의 범위에서 선택된다.
훨씬 더 바람직한 구현예에서, 상기 화학 반응이 상기 방사성 화합물의 가수분해를 포함하고, 상기 가수분해는 상기 가열 중에 일어나고, 상기 가수분해 동안의 방사선 분해도는 5% 미만이고 상기 가수분해 생성물의 수율은 적어도 20%, 22.5%, 25%, 27.5%, 30%, 32.5%, 35%, 37.5%, 40%, 42.5%, 45%, 47.5%, 50%, 52.5%, 55%, 57.5%, 60%, 62.5%, 65%, 67.5%, 70%, 72.5%, 75%, 77.5%, 80%, 82.5%, 85%, 87.5%, 90%, 92.5%, 95%, 또는 97.5%이고, 바람직하게는 상기 가수분해 동안의 방사선 분해도는 3% 미만이고 상기 가수분해 생성물의 수율은 적어도 20%, 22.5%, 25%, 27.5%, 30%, 32.5%, 35%, 37.5%, 40%, 42.5%, 45%, 47.5%, 50%, 52.5%, 55%, 57.5%, 60%, 62.5%, 65%, 67.5%, 70%, 72.5%, 75%, 77.5%, 80%, 82.5%, 85%, 87.5%, 90%, 92.5%, 95%, 또는 97.5%인, 본 발명에 따른 방법이 제공된다. 바람직하게는, 상기 혼합물의 상기 가열은 30℃ 내지 55℃의 범위에서 선택되는 온도까지이다. 바람직하게는, 상기 가열의 지속 시간은 1분 내지 5분 또는 10분의 범위에서 선택된다. 더 바람직하게는, 상기 혼합물의 상기 가열은 30℃ 내지 55℃의 범위에서 선택되는 온도까지이고 상기 가열의 지속 시간은 1분 내지 10분의 범위에서 선택된다.
가장 바람직한 구현예에서, 상기 화학 반응이 상기 방사성 화합물의 가수분해를 포함하고, 상기 가수분해는 상기 가열 중에 일어나고, 상기 가수분해 동안의 방사선 분해도는 5% 미만이고 상기 가수분해 생성물의 수율은 적어도 30%이고, 바람직하게는 상기 가수분해 동안의 방사선 분해도는 3% 미만이고, 상기 가수분해 생성물의 수율은 적어도 35%이고, 상기 가열의 지속 시간은 1분 내지 10분의 범위, 더 바람직하게는 1분 내지 5분의 범위 내이고, 상기 혼합물의 상기 가열은 30℃ 내지 35℃, 40℃, 45℃, 50℃, 55℃, 60℃, 65℃, 70℃, 75℃, 80℃, 85℃, 90℃, 95℃, 100℃, 105℃, 110℃, 115℃, 120℃, 125℃, 130℃, 135℃, 140℃, 145℃, 또는 150℃의 범위에서 선택되는 온도까지인, 본 발명에 따른 방법이 제공된다. 바람직하게는, 상기 혼합물의 상기 가열은 30℃ 내지 55℃의 범위에서 선택되는 온도까지이다. 바람직하게는, 상기 가열의 지속 시간은 1분 내지 5분 또는 10분의 범위에서 선택된다. 더 바람직하게는, 상기 혼합물의 상기 가열은 30℃ 내지 55℃의 범위에서 선택되는 온도까지이고 상기 가열의 지속 시간은 1분 내지 10분의 범위에서 선택되거나, 또는 상기 혼합물의 상기 가열은 30℃ 내지 55℃의 범위에서 선택되는 온도까지이고 상기 가열의 지속 시간은 1분 내지 5분의 범위에서 선택된다. 가장 바람직하게는, 상기 혼합물의 상기 가열은 30℃ 내지 55℃의 범위에서 선택되는 온도까지이고 상기 가열의 지속 시간은 1분 내지 10분의 범위에서 선택된다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 화학 반응이 상기 방사성 화합물의 가수분해를 포함하고, 상기 가수분해는 상기 가열 중에 일어나고, 상기 가수분해 동안의 방사선 분해도는 5% 미만이고 상기 가수분해 생성물의 수율은 적어도 30%이고, 바람직하게는 상기 가수분해 동안의 방사선 분해도는 3% 미만이고 상기 가수분해 생성물의 수율은 적어도 35%이고, 상기 가수분해는 14, 13.8, 13.6, 13.4, 13.2, 13, 12.8, 12.6, 12.4, 12.2, 12, 11.8, 11.6, 11.4, 11.2, 11, 10.8, 10.6, 10.4, 10.2, 10, 9.8, 9.6, 9.4, 9.2, 9, 8.8, 8.6, 8.4, 8.2, 8, 7.8, 7.6, 7.4, 7.2, 7, 6.8, 6.6, 6.4, 6.2, 6, 5.8, 5.6, 5.4, 5.2 또는 5 미만의 pH에서 수용액 중에서 일어나는, 본 발명에 따른 방법이 제공된다. 바람직하게는, 상기 혼합물의 상기 가열은 30℃ 내지 55℃의 범위에서 선택되는 온도까지이다. 바람직하게는, 상기 가열의 지속 시간은 1분 내지 5분 또는 10분의 범위에서 선택된다. 더 바람직하게는, 상기 혼합물의 상기 가열은 30℃ 내지 55℃의 범위에서 선택되는 온도까지이고 상기 가열의 지속 시간은 1분 내지 10분의 범위에서 선택된다.
또 다른 더 바람직한 구현예에서, 상기 화학 반응이 상기 방사성 화합물의 가수분해를 포함하고, 상기 가수분해는 상기 가열 중에 일어나고, 상기 가수분해 동안의 방사선 분해도는 5% 미만이고 상기 가수분해 생성물의 수율은 적어도 30%이고, 바람직하게는 상기 가수분해 동안의 방사선 분해도는 3% 미만이고, 상기 가수분해 생성물의 수율은 적어도 35%이고, 상기 가수분해는 7 미만의 pH에서 수용액 중에서 일어나고, 상기 가열의 지속 시간은 1분 내지 10분의 범위, 더 바람직하게는 1분 내지 5분의 범위 내이고, 상기 혼합물의 상기 가열은 30℃ 내지 35℃, 40℃, 45℃, 50℃, 55℃, 60℃, 65℃, 70℃, 75℃, 80℃, 85℃, 90℃, 95℃, 100℃, 105℃, 110℃, 115℃, 120℃, 125℃, 130℃, 135℃, 140℃, 145℃, 또는 150℃의 범위에서 선택되는 온도까지인, 본 발명에 따른 방법이 제공된다. 바람직하게는, 상기 혼합물의 상기 가열은 30℃ 내지 55℃의 범위에서 선택되는 온도까지이다. 바람직하게는, 상기 가열의 지속 시간은 1분 내지 5분 또는 10분의 범위에서 선택된다. 더 바람직하게는, 상기 혼합물의 상기 가열은 30℃ 내지 55℃의 범위에서 선택되는 온도까지이고 상기 가열의 지속 시간은 1분 내지 10분의 범위에서 선택되거나, 또는 상기 혼합물의 상기 가열은 30℃ 내지 55℃의 범위에서 선택되는 온도까지이고 상기 가열의 지속 시간은 1분 내지 5분의 범위에서 선택된다. 가장 바람직하게는, 상기 혼합물의 상기 가열은 30℃ 내지 55℃의 범위에서 선택되는 온도까지이고 상기 가열의 지속 시간은 1분 내지 10분의 범위에서 선택된다.
가장 바람직한 구현예에서, 상기 화학 반응이 상기 방사성 화합물의 가수분해를 포함하고, 상기 가수분해는 상기 가열 중에 일어나고, 상기 가수분해 생성물의 수율은 적어도 30%이고, 바람직하게는 상기 가수분해 생성물의 수율은 적어도 35%이고, 상기 가수분해는 7 미만의 pH에서 수용액 중에서 일어나고, 상기 가열의 지속 시간은 1분 내지 10분의 범위, 더 바람직하게는 1분 내지 5분의 범위 내이고, 상기 혼합물의 상기 가열은 30℃ 내지 35℃, 40℃, 45℃, 50℃, 55℃, 60℃, 65℃, 70℃, 75℃, 80℃, 85℃, 90℃, 95℃, 100℃, 105℃, 110℃, 115℃, 120℃, 125℃, 130℃, 135℃, 140℃, 145℃, 또는 150℃의 범위에서 선택되는 온도까지인, 본 발명에 따른 방법이 제공된다. 바람직하게는, 상기 혼합물의 상기 가열은 30℃ 내지 55℃의 범위에서 선택되는 온도까지이다. 바람직하게는, 상기 가열의 지속 시간은 1분 내지 5분 또는 10분의 범위에서 선택된다. 더 바람직하게는, 상기 혼합물의 상기 가열은 30℃ 내지 55℃의 범위에서 선택되는 온도까지이고 상기 가열의 지속 시간은 1분 내지 10분의 범위에서 선택되거나, 또는 상기 혼합물의 상기 가열은 30℃ 내지 55℃의 범위에서 선택되는 온도까지이고 상기 가열의 지속 시간은 1분 내지 5분의 범위에서 선택된다. 가장 바람직하게는, 상기 혼합물의 상기 가열은 30℃ 내지 55℃의 범위에서 선택되는 온도까지이고 상기 가열의 지속 시간은 1분 내지 10분의 범위에서 선택된다.
본 발명에 따른 방법에 사용되는 상기 방사성 화합물은 하나 이상의 보호기를 포함할 수 있다. 당업자에게 잘 알려진 바와 같이, 보호기는 상기 방사성 화합물에 공유 결합되고, 상기 화학 반응의 화학 선택성을 유도하는 목적, 즉 주어진 수율로 원하는 최종 생성물을 수득하는 목적을 수행하는 작용기이며, 여기서 상기 작용기는 상기 원하는 최종 생성물에 공유 결합되지 않는다.
바람직하게는, 보호기는 tert-부틸카르바메이트(t-Boc), tert-부틸에스테르(OtBu), 벤질에스테르(BzO), 벤질리덴, 테트라하이드로피라닐 에테르(THP), 아세탈, 트리틸(Trt) 및 메톡시메틸 에테르(MOM)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 보호기는 tert-부틸카르바메이트(t-Boc)이다.
(방사성 화합물로부터) 보호기의 제거는 상기 보호기와 상기 방사성 화합물에 포함된 다른 원자 사이의 공유 결합이 파괴되는 상기 방사성 화합물의 화학 반응으로 정의된다. 이러한 제거의 생성물을 탈보호된 방사성 화합물이라고 부른다. 보호기의 제거는, 또한 본 출원의 맥락에서 탈보호라고 불릴 수 있다. 상기 정의된 가용매분해 및 가수분해는 바람직하게는 방사성 화합물로부터 보호기를 제거하는 것을 포함한다.
바람직한 구현예에서, 상기 화학 반응이 상기 방사성 화합물의 가용매분해를 포함하고, 상기 가용매분해는 상기 가열 중에 일어나고, 상기 가용매분해는 상기 방사성 화합물로부터 보호기를 제거하는 것을 포함하고, 바람직하게는 상기 보호기는 tert-부틸카르바메이트(t-Boc), tert-부틸에스테르(OtBu), 벤질에스테르(BzO), 벤질리덴, 테트라하이드로피라닐 에테르(THP), 아세탈, 트리틸(Trt) 및 메톡시메틸 에테르(MOM)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 가장 바람직하게는 상기 보호기는 tert-부틸카르바메이트(t-Boc)인, 본 발명에 따른 방법이 제공된다.
바람직한 구현예에서, 상기 화학 반응이 상기 방사성 화합물의 가수분해를 포함하고, 상기 가수분해는 상기 가열 중에 일어나고, 상기 가수분해는 상기 방사성 화합물로부터 보호기를 제거하는 것을 포함하고, 바람직하게는 상기 보호기는 tert-부틸카르바메이트(t-Boc), tert-부틸에스테르(OtBu), 벤질에스테르(BzO), 벤질리덴, 테트라하이드로피라닐 에테르(THP), 아세탈, 트리틸(Trt) 및 메톡시메틸 에테르(MOM)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 가장 바람직하게는 상기 보호기는 tert-부틸카르바메이트(t-Boc)인, 본 발명에 따른 방법이 제공된다.
상기 설명한 바와 같이, 방사성 화합물은 하나 초과의 보호기를 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 상기 방사성 화합물이 보호기를 정확히 1개, 또는 2개, 또는 3개, 또는 4개, 및 상기 개수 이하로 포함하는, 본 발명에 따른 방법이 제공된다. 또 다른 구현예에서, 상기 방사성 화합물이 하나 초과의 보호기를 포함하는, 본 발명에 따른 방법이 제공된다. 후자의 바람직한 방법에서 사용되는 방사성 화합물은 다중 보호기를 갖는 방사성 화합물이라고 불린다.
방사성 화합물로부터, 완전한 또는 전부 탈보호로도 불리는, 보호기의 완전한 제거는 다중 보호기를 갖는 상기 방사성 화합물에 포함된 모든 보호기의 제거로 정의된다. 상기 완전한 제거의 생성물을 완전히 탈보호된 방사성 화합물로 불린다. 그에 상응하여, 방사성 화합물의 불완전하거나 부분적인 탈보호로도 불리는 보호기의 불완전한 제거는 다중 보호기를 갖는 상기 방사성 화합물에 포함된 모든 보호기가 아닌 적어도 하나 이상의 제거로 정의된다. 상기 불완전한 제거의 생성물을 부분적으로 탈보호된 방사성 화합물이라 부른다.
바람직한 구현예에서, 상기 화학 반응이 상기 방사성 화합물의 가수분해를 포함하고, 상기 가수분해는 상기 가열 중에 일어나고, 상기 가수분해는 상기 방사성 화합물로부터 보호기를 제거하는 것을 포함하고, 상기 방사성 화합물은 tert-부틸카르바메이트(t-Boc), tert-부틸에스테르(OtBu), 벤질에스테르(BzO), 벤질리덴, 테트라하이드로피라닐 에테르(THP), 아세탈, 트리틸(Trt) 및 메톡시메틸 에테르(MOM)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 다중 보호기를 갖고, 바람직하게는 각 보호기는 tert-부틸카르바메이트(t-Boc)인, 본 발명에 따른 방법이 제공된다. 바람직하게는, 상응하는 완전히 탈보호된 방사성 화합물의 수율은 적어도 20%, 22.5%, 25%, 27.5%, 30%, 32.5%, 35%, 37.5%, 40%, 42.5%, 45%, 47.5%, 50%, 52.5%, 55%, 57.5%, 60%, 62.5%, 65%, 67.5%, 70%, 72.5%, 75%, 77.5%, 80%, 82.5%, 85%, 87.5%, 90%, 92.5%, 95% 또는 97.5%이다. 바람직하게는, 상기 혼합물의 상기 가열은 30℃ 내지 55℃의 범위에서 선택되는 온도까지이다. 바람직하게는, 상기 가열의 지속 시간은 1분 내지 5분 또는 10분의 범위에서 선택된다. 더 바람직하게는, 상기 혼합물의 상기 가열은 30℃ 내지 55℃의 범위에서 선택되는 온도까지이고 상기 가열의 지속 시간은 1분 내지 10분의 범위에서 선택된다.
더 바람직한 구현예에서, 상기 화학 반응이 상기 방사성 화합물의 가수분해를 포함하고, 상기 가수분해는 상기 가열 중에 일어나고, 상기 가수분해는 상기 방사성 화합물로부터 보호기를 제거하는 것을 포함하고,
- 상기 가수분해 동안의 방사선 분해도는 5% 미만, 바람직하게는 3% 미만이고/이거나;
- 상응하는 완전히 탈보호된 방사성 화합물의 수율은 적어도 30%, 바람직하게는 적어도 35%이고/이거나;
- 상기 가수분해는 7 미만, 바람직하게는 6 미만의 pH에서 수용액 중에서 일어나고/나거나;
- 상기 혼합물은 인산을 포함하고/하거나;
- 상기 방사성 화합물은 tert-부틸카르바메이트(t-Boc), tert-부틸에스테르(OtBu), 벤질에스테르(BzO), 벤질리덴, 테트라하이드로피라닐 에테르(THP), 아세탈, 트리틸(Trt) 및 메톡시메틸 에테르(MOM)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 다중 보호기를 가지고, 바람직하게는 각 보호기는 tert-부틸카르바메이트(t-Boc)이고/이거나;
- 상기 가열의 지속 시간은 1분 내지 10분의 범위, 더 바람직하게는 1분 내지 5분의 범위 내이고/이거나;
- 상기 혼합물의 상기 가열은 30℃ 내지 35℃, 40℃, 45℃, 50℃, 55℃, 60℃, 65℃, 70℃, 75℃, 80℃, 85℃, 90℃, 95℃, 100℃, 105℃, 110℃, 115℃, 120℃, 125℃, 130℃, 135℃, 140℃, 145℃, 또는 150℃의 범위에서 선택되는 온도까지인, 본 발명에 따른 방법이 제공된다.
방사성 화합물로부터 보호기 제거의 부반응은 부생성물을 야기하는 상기 방사성 화합물의 화학 반응으로 정의되며, 여기서 상기 부생성물은 상기 방사성 화합물, 상기 제거에 상응하는 부분 탈보호된 방사성 화합물, 또는 상기 제거에 상응하는 완전히 탈보호된 방사성 화합물이 아니다. 예를 들어, 에피머화는 보호기의 제거의 부반응으로 간주될 수 있다. 본 명세서에서, "상기 제거에 상응하는"은 부반응이 다른 유형의 보호기의 제거일 수 있음을 함축하는 것으로 이해된다. 예를 들어, 테트라하이드로피라닐 에테르(THP) 보호기의 제거는 tert-부틸카르바메이트(t-Boc) 보호기의 제거의 부반응으로 간주될 수 있다. 상기 정의와 관련하여, 방사성 화합물로부터 보호기 제거의 부생성물은 상기 제거의 부반응 동안 형성된 화합물로 정의되며, 여기서 상기 부생성물은 상기 방사성 화합물, 상기 제거에 상응하는 부분 탈보호된 방사성 화합물, 또는 상기 제거에 상응하는 완전히 탈보호된 방사성 화합물이 아니다.
바람직한 구현예에서, 상기 화학 반응이 상기 방사성 화합물의 가수분해를 포함하고, 상기 가수분해는 상기 가열 중에 일어나고, 상기 가수분해는 상기 방사성 화합물로부터 보호기를 제거하는 것을 포함하고, 상기 보호기 제거의 임의의 부생성물의 수율은 15%, 14.5%, 14%, 13.5%, 13%, 12.5%, 12%, 11.5%, 11%, 10.5%, 10%, 9.5%, 9%, 8.5%, 8%, 7.5%, 7%, 6.5%, 6%, 5.5%, 5%, 4.8%, 4.6%, 4.4%, 4.2%, 4%, 3.8%, 3.6%, 3.4%, 3.2%, 3%, 2.8%, 2.6%, 2.4%, 2.2%, 2%, 1.8%, 1.6%, 1.4%, 1.2%, 1%, 0.8%, 0.6%, 0.4%, 0.2%, 0.1% 미만인, 본 발명에 따른 방법이 제공된다. 바람직하게는, 상기 혼합물의 상기 가열은 30℃ 내지 55℃의 범위에서 선택되는 온도까지이다. 바람직하게는, 상기 가열의 지속 시간은 1분 내지 5분 또는 10분의 범위에서 선택된다. 더 바람직하게는, 상기 혼합물의 상기 가열은 30℃ 내지 55℃의 범위에서 선택되는 온도까지이고 상기 가열의 지속 시간은 1분 내지 10분의 범위에서 선택된다.
탈보호의 맥락에서, 달리 명시적으로 정의되지 않는 한, "탈보호 수율" 및 "탈보호 반응 수율"은 보호된 및 부분적으로 탈보호된 방사성 화합물의 수에 대한 완전히 탈보호된 방사성 화합물의 수의 비율를 지칭하는 반면, "완전히 탈보호된 방사성 화합물의 수율"은 상기 정의된 완전히 탈보호된 방사성 화합물의 전체 수율을 지칭한다. 즉, "탈보호"가 "수율"의 명사 수식어로서 사용되는 경우, 부반응은 고려되지 않는다. 명사 수식어로서 "탈보호"가 사용되지 않는 경우, 상기 정의된 수율을 참조한다.
실시예 1 및 2에서, 본 발명에 따른 방법에 있어서, 상기 화학 반응은 상기 가열 동안 Boc2-[131I]SGMIB의 탈보호, 즉 Boc 보호기의 제거를 포함한다. 그에 기재된 조건 하에서, 거의 완전한 탈보호가 얻어진(상응하는 완전히 탈보호된 방사성 화합물의 수율 90% 초과) 반면, 부생성물은 단지 3 내지 12% 범위의 수율로 형성되었을 뿐이다. 이러한 발견은, 통상적으로 완전히 탈보호된 생성물의 약 30% 수율로 보고되기 때문에, 예외적이며 당업계에 개시된 탈보호 방법과 대조된다. 또한, 탈보호 방법에 대해 당업계에 보고된 부생성물의 수준은 약 25%이다.
바람직한 구현예에서, 상기 화학 반응이 상기 방사성 화합물의 알킬화를 포함하며, 바람직하게는 상기 알킬화는 상기 가열 중에 일어나는, 본 발명에 따른 방법이 제공된다. 알킬화는 바람직하게는 친핵성 치환 또는 부가 반응을 의미하며, 상기 방사성 화합물은 친핵체 또는 친전자체로서 작용하여, 상기 방사성 화합물에 대한 알킬기의 순 부가를 초래할 수 있다. 상기 알킬기는 바람직하게는 분지형, 비분지형 및 환형 C1-C8 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 더 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, c-프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소-부틸 및 c-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 알킬은 선택적으로 치환된다. 상기 방사성 화합물의 알킬화의 생성물은 알킬화 방사성 화합물이라 불린다. 바람직하게는, 상기 알킬화는 알칼리 용액의 사용을 포함하지 않는다.
더 바람직한 구현예에서, 상기 화학 반응이 상기 방사성 화합물의 알킬화를 포함하며, 상기 알킬화는 상기 가열 중애 일어나고, 상기 알킬화는 높은 활성화 장벽을 가지며, 바람직하게는 상기 고체상은 상기 알킬화를 위한 촉진제인, 본 발명에 따른 방법이 제공된다.
상기 바람직한 구현예들에서, 상기 알킬화 동안 방사선 분해도는 바람직하게는 5%, 4.5%, 4%, 3.5%, 3%, 2.5%, 2%, 1.5%, 1%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 또는 0.1% 미만이다. 바람직하게는, 상기 혼합물의 상기 가열은 30℃ 내지 55℃의 범위에서 선택되는 온도까지이다. 바람직하게는, 상기 가열의 지속 시간은 1분 내지 5분 또는 10분의 범위에서 선택된다. 더 바람직하게는, 상기 혼합물의 상기 가열은 30℃ 내지 55℃의 범위에서 선택되는 온도까지이고 상기 가열의 지속 시간은 1분 내지 10분의 범위에서 선택된다.
상기 바람직한 구현예들에서, 상기 알킬화 방사성 화합물의 수율은 적어도 20%, 22.5%, 25%, 27.5%, 30%, 32.5%, 35%, 37.5%, 40%, 42.5%, 45%, 47.5%, 50%, 52.5%, 55%, 57.5%, 60%, 62.5%, 65%, 67.5%, 70%, 72.5%, 75%, 77.5%, 80%, 82.5%, 85%, 87.5%, 90%, 92.5%, 95%, 또는 97.5%이다. 바람직하게는, 상기 혼합물의 상기 가열은 30℃ 내지 55℃의 범위에서 선택되는 온도까지이다. 바람직하게는, 상기 가열의 지속 시간은 1분 내지 5분 또는 10분의 범위에서 선택된다. 더 바람직하게는, 상기 혼합물의 상기 가열은 30℃ 내지 55℃의 범위에서 선택되는 온도까지이고 상기 가열의 지속 시간은 1분 내지 10분의 범위에서 선택된다.
가장 바람직한 구현예에서, 상기 화학 반응이 상기 방사성 화합물의 알킬화를 포함하며, 상기 알킬화는 상기 가열 중에 일어나고, 상기 알킬화 동안의 방사선 분해도는 5% 미만이고 상기 알킬화 방사성 화합물의 수율은 적어도 20%, 22.5%, 25%, 27.5%, 30%, 32.5%, 35%, 37.5%, 40%, 42.5%, 45%, 47.5%, 50%, 52.5%, 55%, 57.5%, 60%, 62.5%, 65%, 67.5%, 70%, 72.5%, 75%, 77.5%, 80%, 82.5%, 85%, 87.5%, 90%, 92.5%, 95%, 또는 97.5%이고, 바람직하게는 상기 알킬화 동안의 방사선 분해도는 3% 미만이고 상기 알킬화 방사성 화합물의 수율은 적어도 20%, 22.5%, 25%, 27.5%, 30%, 32.5%, 35%, 37.5%, 40%, 42.5%, 45%, 47.5%, 50%, 52.5%, 55%, 57.5%, 60%, 62.5%, 65%, 67.5%, 70%, 72.5%, 75%, 77.5%, 80%, 82.5%, 85%, 87.5%, 90%, 92.5%, 95%, 또는 97.5%인, 본 발명에 따른 방법이 제공된다. 바람직하게는, 상기 혼합물의 상기 가열은 30℃ 내지 55℃의 범위에서 선택되는 온도까지이다. 바람직하게는, 상기 가열의 지속 시간은 1분 내지 5분 또는 10분의 범위에서 선택된다. 더 바람직하게는, 상기 혼합물의 상기 가열은 30℃ 내지 55℃의 범위에서 선택되는 온도까지이고 상기 가열의 지속 시간은 1분 내지 10분의 범위에서 선택된다.
가장 바람직한 구현예에서, 상기 화학 반응이 상기 방사성 화합물의 알킬화를 포함하며, 상기 알킬화는 상기 가열 중에 일어나고, 상기 알킬화 동안의 방사선 분해도는 5% 미만이고 상기 알킬화 생성물의 수율은 적어도 30%이고, 바람직하게는 상기 알킬화 동안의 방사선 분해도는 3% 미만이고 상기 알킬화 생성물의 수율은 적어도 35%이고, 상기 가열의 지속 시간은 1분 내지 10분의 범위, 더 바람직하게는 1분 내지 5분의 범위 내이고, 상기 혼합물의 상기 가열은 30℃ 내지 35℃, 40℃, 45℃, 50℃, 55℃, 60℃, 65℃, 70℃, 75℃, 80℃, 85℃, 90℃, 95℃, 100℃, 105℃, 110℃, 115℃, 120℃, 125℃, 130℃, 135℃, 140℃, 145℃, 또는 150℃까지의 범위에서 선택되는 온도까지인, 본 발명에 따른 방법이 제공된다. 바람직하게는, 상기 혼합물의 상기 가열은 30℃ 내지 55℃의 범위에서 선택되는 온도까지이다. 바람직하게는, 상기 가열의 지속 시간은 1분 내지 5분 또는 10분의 범위에서 선택된다. 더 바람직하게는, 상기 혼합물의 상기 가열은 30℃ 내지 55℃의 범위에서 선택되는 온도까지이고 상기 가열의 지속 시간은 1분 내지 10분의 범위에서 선택되거나, 또는 상기 혼합물의 상기 가열은 30℃ 내지 55℃의 범위에서 선택되는 온도까지이고 상기 가열의 지속 시간은 1분 내지 5분의 범위에서 선택된다. 가장 바람직하게는, 상기 혼합물의 상기 가열은 30℃ 내지 55℃의 범위에서 선택되는 온도까지이고 상기 가열의 지속 시간은 1분 내지 10분의 범위에서 선택된다.
가장 바람직한 구현예에서, 상기 화학 반응이 상기 방사성 화합물의 알킬화를 포함하며, 상기 알킬화는 상기 가열 중에 일어나고, 상기 알킬화 생성물의 수율은 적어도 30%이고, 바람직하게는 상기 알킬화 생성물의 수율은 적어도 35%이고, 상기 가열의 지속 시간은 1분 내지 10분의 범위, 더 바람직하게는 1분 내지 5분의 범위 내이고, 상기 혼합물의 상기 가열은 30℃ 내지 35℃, 40℃, 45℃, 50℃, 55℃, 60℃, 65℃, 70℃, 75℃, 80℃, 85℃, 90℃, 95℃, 100℃, 105℃, 110℃, 115℃, 120℃, 125℃, 130℃, 135℃, 140℃, 145℃, 또는 150℃까지의 범위에서 선택되는 온도까지인, 본 발명에 따른 방법이 제공된다. 바람직하게는, 상기 혼합물의 상기 가열은 30℃ 내지 55℃의 범위에서 선택되는 온도까지이다. 바람직하게는, 상기 가열의 지속 시간은 1분 내지 5분 또는 10분의 범위에서 선택된다. 더 바람직하게는, 상기 혼합물의 상기 가열은 30℃ 내지 55℃의 범위에서 선택되는 온도까지이고 상기 가열의 지속 시간은 1분 내지 10분의 범위에서 선택되거나, 또는 상기 혼합물의 상기 가열은 30℃ 내지 55℃의 범위에서 선택되는 온도까지이고 상기 가열의 지속 시간은 1분 내지 5분의 범위에서 선택된다. 가장 바람직하게는, 상기 혼합물의 상기 가열은 30℃ 내지 55℃의 범위에서 선택되는 온도까지이고 상기 가열의 지속 시간은 1분 내지 10분의 범위에서 선택된다.
고체상에 부착
바람직한 구현예에서, 상기 혼합물을 상기 고체상과 접촉시키는 단계가 상기 고체상에 대한 상기 방사성 화합물의 부착을 초래하지 않는, 본 발명에 따른 방법이 제공된다. 다시 말해서, 상기 방사성 화합물과 상기 고체상 사이의 화학 흡착도 물리 흡착도 상기 접촉의 결과로서 발생하지 않는다. 이 구현예에 따르면, 상기 방사성 화합물은 대량의 상기 혼합물에서, 즉 상기 고체상과 결합을 형성하지 않으면서 반응한다. 바람직하게는, 상기 고체상은 촉진제이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 혼합물을 상기 고체상과 접촉시키는 단계가 상기 고체상에 대한 상기 방사성 화합물의 부착을 초래하는, 본 발명에 따른 방법이 제공된다. 바람직하게는, 상기 방사성 화합물은 단계 (b) 동안 상기 고체상에 부착된다. 이 구현예와 관련하여, 상기 부착은 바람직하게는 상기 고체상에 대한 상기 방사성 화합물의 흡착으로 인해 비-공유 결합을 초래한다. 즉, 이 바람직한 구현예에 따르면, 상기 고체상이 방사성 화합물의 상기 화학 반응의 속도를 향상시키는 경우, 상기 고체상은 단계 (b) 동안 촉매로서 대신 촉진제로서 작용한다.
훨씬 더 바람직한 구현예에서, (a) 상기 혼합물을 상기 고체상과 접촉시키는 단계가 상기 고체상에 대한 상기 방사성 화합물의 부착을 초래하고, 상기 방사성 화합물은 단계 (b)의 종료 시에 상기 고체상에 부착된 채로 남아 있게 되는, 본 발명에 따른 방법이 제공된다.
상기 구현예에 따른 방법에서 상기 고체상에 대한 방사성 화합물의 부착은 고체상이 방사성 화합물과 더 반응할 수 있어, 반응 단계들 사이의 정제에 대한 필요성을 최소화할 수 있다는 이점을 갖는다. 예를 들어, 실시예 1 및 2에 기재된 바와 같은 본 발명에 따른 방법을 통한 Boc2-[131I]SGMIB의 탈보호는 표준 SPE 카트리지에 포함된 Sep-Pak tC18 상에 완전히 탈보호된 SGMIB의 부착을 초래한다. 이 카트리지는 추가 반응에 사용될 수 있다.
이러한 관점에서, 바람직한 구현예에서, (a) 상기 혼합물을 상기 고체상과 접촉시키는 단계가 상기 고체상에 대한 상기 방사성 화합물의 부착을 초래하고, 상기 방사성 화합물은 단계 (b)의 종료 시에 상기 고체상에 부착된 채로 남아 있게 되는 본 발명에 따른 방법이 제공되며, 여기서 상기 방법은 (b') 단계 (b)의 종료 시에 상기 방사성 화합물의 추가의 화학 반응을 수행하는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 본 발명에 따른 방법에 포함된 단계 (b)와 (b') 사이에 정제 단계가 필요하지 않다. 바람직하게는, 상기 방사성 화합물은 단계 (b')의 종료 시에 상기 고체상에 부착된 채로 남아 있다. 이와 관련하여, 추가의 화학 반응은 단계 (b) 후에 일어나는 화학 반응으로서 해석되어야 하며, 여기서 상기 추가의 화학 반응을 수행하는 것은 본 발명에 따른 화학 반응을 수행하는 방법에 포함된다. 이는 고체상에 여전히 부착되어 있는 수득된 방사성 화합물에 대해 추가의 반응이 직접 수행될 수 있고, 따라서 이러한 추가의 반응을 수행하기 위해 이러한 화합물의 정제가 필요하지 않기 때문에, 본 발명의 방법에 의해 부여되는 장점이다.
본 발명에 따른 방법 동안 또는 이의 종료 시에, 고체상에 부착된 상기 방사성 화합물은 탈착될 수 있어야 한다. 예를 들어, 이것은 상기 방사성 화합물이 상기 고체상에 부착되어 있는 동안에는 수행되지 않을 수 있는 추가의 화학 반응을 수행하는 데 필요할 수 있다.
바람직한 구현예에서, (a) 상기 혼합물을 상기 고체상과 접촉시키는 단계가 상기 고체상에 대한 상기 방사성 화합물의 부착을 초래하는 본 발명에 따른 방법이 제공되며, 여기서 상기 방법은 (c) 상기 고체상으로부터 상기 방사성 화합물을 탈착시키는 단계를 추가로 포함한다. 바람직하게는, 단계 (c)는 단계 (b) 이후에 수행된다. 더 바람직하게는, 단계 (c)는 단계 (b') 이후에 수행된다.
본 출원의 맥락에서, 상기 방사성 화합물의 부착 및 탈착은 좁게 해석되지 않아야 한다. 상기 혼합물을 상기 고체상과 접촉시키는 단계는 상기 고체상에 대한 상기 방사성 화합물의 부착을 초래하고, 상기 화합물이 단계 (b)의 종료 및/또는 단계 (b')의 종료 시에 상기 고체상에 부착된 채로 남아 있다고 규정되어 있는 경우, 이는 임의의 (원하는) 방사성 중간체를 포함하여, 상기 방사성 화합물의 임의의 (원하는) 방사성 생성물이 상기 고체상에 부착된 채로 남아 있는 것을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, (b) 상기 혼합물을 가열하여 상기 방사성 화합물의 탈보호를 초래하고, 상기 방사성 화합물이 단계 (b)의 종료 시에 상기 고체상에 부착된 채로 남아 있다고 규정되어 있는 경우, 상응하는 탈보호된 방사성 화합물이 상기 고체상에 부착된 채로 남아 있는 것으로 이해되어야 한다. 마찬가지로, 상기 방사성 화합물을 탈착시키는 것은, (a) 상기 고체상과의 상기 접촉 및/또는 (b) 상기 혼합물의 상기 가열 및/또는 (b') 상기 추가의 화학 반응의 수행 동안 발생한, 화학 반응, 또는 이의 단계의 임의의 원하는 생성물을 탈착시키는 것을 포함한다. 바람직하게는, 상기 원하는 생성물은 방사성 화합물이다.
상기 구현예들의 맥락에서, 용리액은 단계 (c)에서 상기 고체상으로부터 상기 혼합물을 분리시키는 데 사용되는 액체로 정의된다. 더 바람직한 구현예에서, (a) 상기 혼합물을 상기 고체상과 접촉시키는 단계는 상기 고체상에 대한 상기 방사성 화합물의 부착을 초래하는 본 발명에 따른 방법이 제공되며, 여기서 상기 방법은 (c) 상기 고체상을 용리액과 접촉시킴으로써 상기 고체상으로부터 상기 방사성 화합물을 탈착시키는 단계를 포함하고, 상기 용리액은 수용액, 유기 용매 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 상기 유기 용매는 물 및 에탄올의 혼합물이고, 더 바람직하게는 상기 유기 용매는 에탄올이다. 바람직하게는, 단계 (c)는 단계 (b) 이후에 수행된다. 더 바람직하게는, 단계 (c)는 단계 (b') 이후에 수행된다.
물과 에탄올의 혼합물은 바람직하게는 0.5 중량%, 1 중량%, 2 중량%, 3 중량%, 4 중량%, 5 중량%, 6 중량%, 7 중량%, 8 중량%, 9 중량%, 10 중량%, 11 중량%, 12 중량%, 13 중량%, 14 중량%, 15 중량%, 16 중량%, 17 중량%, 18 중량%, 19 중량%, 20 중량%, 21 중량%, 22 중량%, 23 중량%, 24 중량%, 25 중량%, 26 중량%, 27 중량%, 28 중량%, 29 중량%, 30 중량%, 31 중량%, 32 중량%, 33 중량%, 34 중량%, 35 중량%, 36 중량%, 37 중량%, 38 중량%, 39 중량%, 40 중량%, 41 중량%, 42 중량%, 43 중량%, 44 중량%, 45 중량%, 46 중량%, 47 중량%, 48 중량%, 49 중량%, 50 중량%, 51 중량%, 52 중량%, 53 중량%, 54 중량%, 55 중량%, 56 중량%, 57 중량%, 58 중량%, 59 중량%, 60 중량%, 61 중량%, 62 중량%, 63 중량%, 64 중량%, 65 중량%, 66 중량%, 67 중량%, 68 중량%, 69 중량%, 70 중량%, 71 중량%, 72 중량%, 73 중량%, 74 중량%, 75 중량%, 76 중량%, 77 중량%, 78 중량%, 79 중량%, 80 중량%, 81 중량%, 82 중량%, 83 중량%, 84 중량%, 85 중량%, 86 중량%, 87 중량%, 88 중량%, 89 중량%, 90 중량%, 91 중량%, 92 중량%, 93 중량%, 94 중량%, 95 중량%, 96 중량%, 97 중량%, 98 중량%, 99 중량%, 또는 99.5 중량%의 물 중 에탄올로 이루어진 군으로부터 선택된다.
방사성 화합물
본 발명에 따른 방법에서, 상기 방사성 화합물은 불소-18을 포함하지 않는다.
더 바람직한 구현예에서, 상기 방사성 화합물이 α-이미터 및 β-이미터로 이루어진 군으로부터 선택되는 방사성 핵종을 포함하고, 바람직하게는 상기 방사성 핵종은 수소-3, 아스타틴-211, 탄소-11, 탄소-14, 브롬-76, 요오드-123, 요오드-124, 요오드-125, 요오드-131, 인-32 및 황-35로 이루어진 군으로부터 선택되고, 가장 바람직하게는 상기 방사성 핵종은 아스타틴-211, 요오드-123, 요오드-124 및 요오드-131로 이루어진 군으로부터 선택되는, 본 발명에 따른 방법이 제공된다. 사용되는 방사성 핵종은 불소-18이 아니다.
바람직한 구현예에서, 상기 방사성 화합물이 β-이미터 및 γ-이미터 둘 모두인 방사성 핵종을 포함하고, 바람직하게는 상기 방사성 핵종은 요오드-131인, 본 발명에 따른 방법이 제공된다.
바람직한 구현예에서, 상기 방사성 화합물이 하나의, 그리고 하나 이하의 방사성 핵종을 포함하며, 바람직하게는 상기 방사성 핵종은 요오드-131인, 본 발명에 따른 방법이 제공된다.
바람직한 구현예에서, 상기 방사성 화합물에 포함된 방사성 핵종이 11 내지 118, 바람직하게는 19 내지 118, 더 바람직하게는 37 내지 118의 원자 번호를 갖는, 본 발명에 따른 방법이 제공된다.
바람직한 구현예에서, "상기 방사성 화합물이 불소-18을 포함하지 않는" 특징은, "상기 방사성 화합물에 포함된 임의의 방사성 핵종은 수소-3, 아스타틴-211, 탄소-11, 탄소-14, 브롬-76, 요오드-123, 요오드-124, 요오드-125, 요오드-131, 인-32, 및 황-35로 이루어진 군으로부터 선택되는"으로 대체된다. 즉, 이 바람직한 구현예에 따른 방법은, 혼합물에 포함된 방사성 화합물의 화학 반응을 수행하는 방법으로서, 여기서 상기 방법은 (a) 상기 혼합물을 고체상과 접촉시키는 단계, 이어서 (b) 상기 혼합물을 30℃ 내지 150℃의 범위에서 선택되는 온도까지 가열하는 단계를 포함하고, 단계 (a) 및 (b)는 상기 고체상을 알칼리 용액과 접촉시키는 단계를 포함하지 않고, 상기 화학 반응은 상기 방사성 화합물에 포함된 방사성 핵종에 대해 새로운 결합의 형성을 초래하지 않으며, 상기 방사성 화합물에 포함된 임의의 방사성 핵종은 수소-3, 아스타틴-211, 탄소-11, 탄소-14, 브롬-76, 요오드-123, 요오드-124, 요오드-125, 요오드-131, 인-32, 및 황-35로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법으로 구체화될 수 있다.
따라서, 상기 관점에서, 이전 구현예에 따른 방법은, 혼합물에 포함된 방사성 화합물의 화학 반응을 수행하는 방법으로서, 여기서 상기 방법은 (a) 상기 혼합물을 고체상과 접촉시키는 단계, 이어서 (b) 상기 혼합물을 30℃ 내지 150℃의 범위에서 선택되는 온도까지 가열하는 단계를 포함하고, 단계 (a) 및 (b) 동안 상기 고체상과 접촉하는 임의의 용액은 중성 또는 산성 용액이고, 상기 화학 반응은 상기 방사성 화합물에 포함된 방사성 핵종에 대해 새로운 결합의 형성을 초래하지 않으며, 상기 방사성 화합물에 포함된 임의의 방사성 핵종은 수소-3, 아스타틴-211, 탄소-11, 탄소-14, 브롬-76, 요오드-123, 요오드-124, 요오드-125, 요오드-131, 인-32, 및 황-35로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법으로 구체화될 수 있다.
따라서, 상기 관점에서, 이전 구현예에 따른 방법은, 혼합물에 포함된 방사성 화합물의 화학 반응을 수행하는 방법으로서, 여기서 상기 방법은 (a) 상기 혼합물을 고체상과 접촉시키는 단계, 이어서 (b) 상기 혼합물을 30℃ 내지 150℃의 범위에서 선택되는 온도까지 가열하는 단계를 포함하고, 단계 (a) 및 (b)는 상기 고체상을 알칼리 용액과 접촉시키는 단계를 포함하지 않고, 상기 화학 반응은 포스트-라벨링 반응이고, 상기 방사성 화합물에 포함된 임의의 방사성 핵종은 수소-3, 아스타틴-211, 탄소-11, 탄소-14, 브롬-76, 요오드-123, 요오드-124, 요오드-125, 요오드-131, 인-32, 및 황-35로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법으로 구체화될 수 있다.
따라서, 상기 관점에서, 이전 구현예에 따른 방법은, 혼합물에 포함된 방사성 화합물의 화학 반응을 수행하는 방법으로서, 여기서 상기 방법은 (a) 상기 혼합물을 고체상과 접촉시키는 단계, 이어서 (b) 상기 혼합물을 30℃ 내지 150℃의 범위에서 선택되는 온도까지 가열하는 단계를 포함하고, 단계 (a) 및 (b) 동안 상기 고체상과 접촉하는 임의의 용액은 중성 또는 산성 용액이고, 상기 화학 반응은 포스트-라벨링 반응이고, 상기 방사성 화합물에 포함된 임의의 방사성 핵종은 수소-3, 아스타틴-211, 탄소-11, 탄소-14, 브롬-76, 요오드-123, 요오드-124, 요오드-125, 요오드-131, 인-32, 및 황-35로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법으로 구체화될 수 있다.
바람직한 구현예에서, 상기 방사성 화합물이 N-숙신이미딜-4-(1,2-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)메틸-3-[131I]요오도벤조에이트(Boc2-[131I]SGMIB), N-숙신이미딜-4-(1-tert-부톡시카르보닐구아니디노)메틸-3-[131I]요오도벤조에이트(Boc-[131I]SGMIB), N-숙신이미딜-3-(1,2-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)메틸-3-[131I]요오도벤조에이트(iso-Boc2-[131I]SGMIB), N-숙신이미딜-3-(1-tert-부톡시카르보닐구아니디노메틸-3-[131I]요오도벤조에이트(이소-Boc-[131I]SGMIB)), N,N'-비스(tert-부톡시카르보닐)-3-[123I]요오도벤질구아니딘(Boc2-[131I]MIBG), N-tert-부톡시카르보닐-3-[123I]요오도벤질구아니딘(Boc-[131I]MIBG), (2R,3S)-2-[(2-[123I]요오도페녹시)페닐메틸]-N-tert-부톡시카르보닐-모르폴린(Boc-[123I]I-NKJ64) 및 (S)-2-N-tert-부톡시카르보닐-3-(4-[125I]요오도페닐)프로파노에이트(Boc-[125I]I-Phe)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 상기 방사성 화합물이 N-숙신이미딜-4-(1,2-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)메틸-3-[131I]요오도벤조에이트(Boc2-[131I]SGMIB)인, 본 발명에 따른 방법이 제공된다.
Boc2-[131I]SGMIB에 포함된 2개의 tert-부톡시카르보닐(Boc 또는 tert-Boc)기가 보호기라는 것은 당업자에게 명백하다. 상기 정의된 탈보호 반응의 맥락에서, Boc2-[131I]SGMIB의 완전한 탈보호는 N-숙신이미딜-4-구아니디노메틸-3-[131I]요오도벤조에이트([131I]SGMIB)를 야기한다. Boc2-[131I]SGMIB의 불완전한 또는 부분적인 탈보호는 N-숙신이미딜-4-(1-tert-부톡시카르보닐구아니디노)메틸-3-[131I]요오도벤조에이트(1'-Boc-[131I]SGMIB) 또는 N-숙신이미딜-4-(2-tert-부톡시카르보닐구아니디노)메틸-3-[131I]요오도벤조에이트(2'-Boc-[131I]SGMIB)를 야기하고, 이들 모두는 Boc-[131I]SGMIB로 표시될 수 있다.
더 바람직한 구현예에서, 상기 화학 반응이 상기 방사성 화합물의 가수분해를 포함하고, 상기 가수분해는 상기 가열 중에 일어나고, 상기 가수분해는 상기 방사성 화합물로부터 보호기를 제거하는 것을 포함하고, 상기 방사성 화합물은 N-숙신이미딜-4-(1,2-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)메틸-3-[131I]요오도벤조에이트(Boc2-[131I]SGMIB)이고,
- 상기 가수분해 동안의 방사선 분해도는 5% 미만, 바람직하게는 3% 미만이고/이거나;
- 상기 가수분해는 7 미만, 바람직하게는 6 미만의 pH에서 수용액 중에서 일어나고, 바람직하게는 상기 수용액은 인산을 포함하고/하거나;
- N-숙신이미딜-4-구아니디노메틸-3-[131I]요오도벤조에이트([131I]SGMIB)의 수율은 적어도 20%, 22.5%, 25%, 27.5%, 30%, 32.5%, 35%, 37.5%, 40%, 42.5%, 45%, 47.5%, 50%, 52.5%, 55%, 57.5%, 60%, 62.5%, 65%, 67.5%, 70%, 72.5%, 75%, 77.5%, 80%, 82.5%, 85%, 87.5%, 90%, 92.5%, 95% 또는 97.5%이고/이거나;
- 상기 가열의 지속 시간은 1분 내지 10분의 범위에서 선택되는, 본 발명에 따른 방법이 제공된다. 더 바람직하게는, 상기 가열의 지속 시간은 1분 내지 5분의 범위에서 선택된다.
가장 바람직한 구현예에서, 상기 화학 반응이 상기 방사성 화합물의 가수분해를 포함하고, 상기 가수분해는 상기 가열 중에 일어나고, 상기 가수분해는 상기 방사성 화합물로부터 보호기를 제거하는 것을 포함하고, 상기 방사성 화합물은 N-숙신이미딜-4-(1,2-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)메틸-3-[131I]요오도벤조에이트(Boc2-[131I]SGMIB)이고,
- 상기 가수분해 동안의 방사선 분해도는 5% 미만, 바람직하게는 3% 미만이고/이거나;
- 상기 가수분해는 7 미만, 바람직하게는 6 미만의 pH에서 수용액 중에서 일어나고, 바람직하게는 상기 수용액은 인산을 포함하고/하거나;
- N-숙신이미딜-4-구아니디노메틸-3-[131I]요오도벤조에이트([131I]SGMIB)의 수율은 적어도 30%, 바람직하게는 적어도 35%이고/이거나;
- 상기 가열의 지속 시간은 1분 내지 10분의 범위, 더 바람직하게는 1분 내지 5분의 범위 내이고/냐이거나고; 및/또는
- 상기 혼합물의 상기 가열은 30℃ 내지 35℃, 40℃, 45℃, 50℃, 55℃, 60℃, 65℃, 70℃, 75℃, 80℃, 85℃, 90℃, 95℃, 100℃, 105℃, 110℃, 115℃, 120℃, 125℃, 130℃, 135℃, 140℃, 145℃, 또는 150℃까지의 범위에서 선택되는 온도까지이고, 바람직하게는 상기 혼합물의 상기 가열은 30℃ 내지 55℃의 범위에서 선택되는 온도로 이루어지는, 본 발명에 따른 방법이 제공된다.
훨씬 더 바람직한 구현예에서, 상기 혼합물을 상기 고체상과 접촉시키는 단계가 상기 고체상에 대한 상기 방사성 화합물의 부착을 초래하는 이전 구현예에 따른 방법이 제공되며, 여기서 상기 방법은 (c) 용리액을 사용하여 상기 고체상으로부터 상기 방사성 화합물을 분리하는 단계를 추가로 포함하고, 상기 용리액은 수용액, 유기 용매 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 상기 용매는 물과 에탄올의 혼합물이고, 더 바람직하게는 상기 용매는 에탄올이다. 이러한 바람직한 구현예들에서, 상기 고체상은 바람직하게는 촉진제이다.
바람직한 구현예에서, 상기 화학 반응이 상기 방사성 화합물의 가수분해를 포함하고, 상기 가수분해는 상기 가열 중에 일어나고, 상기 가수분해는 상기 방사성 화합물로부터 보호기를 제거하는 것을 포함하고, 상기 방사성 화합물은 N-숙신이미딜-4-(1,2-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)메틸-3-[131I]요오도벤조에이트(Boc2-[131I]SGMIB)이고, 여기서 N-숙신이미딜-4-(1,2-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)메틸-3-[(131)I]요오도벤조에이트(Boc2-[131I]SGMIB)는 정량적 HPLC에 의해 측정시 가열 중에 적어도 30%의 수율로 N-숙신이미딜-4-구아니디노메틸-3-[(131)I]요오도벤조에이트([131I]SGMIB)로 전환되고, 여기서 상기 혼합물의 상기 가열은 30℃ 내지 55℃의 범위에서 선택되는 온도로 이루어지는, 본 발명에 따른 방법이 제공된다. 바람직하게는, 상기 가열의 지속 시간은 1분 내지 5분 또는 10분의 범위에서 선택된다. 더 바람직하게는, 상기 혼합물의 상기 가열은 30℃ 내지 55℃의 범위에서 선택되는 온도까지이고 상기 가열의 지속 시간은 1분 내지 10분의 범위에서 선택된다.
바람직한 구현예에서, 상기 방사성 화합물의 활성이 0.1 퀴리 내지 100 퀴리, 0.5 퀴리 내지 100 퀴리, 1 퀴리 내지 100 퀴리, 2 퀴리 내지 100 퀴리, 3 퀴리 내지 100 퀴리, 4 퀴리 내지 100 퀴리, 5 퀴리 내지 100 퀴리, 10 퀴리 내지 100 퀴리인, 본 발명에 따른 방법이 제공된다. 바람직하게는, 상기 방사성 화합물의 상기 활성은 본 발명에 따른 방법에 포함된 단계 (b)의 종료 시에 측정된다.
고체상 및 아키텍처
바람직한 구현예에서, 상기 고체상이, 바람직하게는 Sep-Pak tC18, Step-Pak C18, Oasis HLB, Oasis MCX, Oasis MAX, 및 Sephadex LH-20으로 이루어진 군으로부터 선택되는 실리카 또는 폴리머 고체상이고, 바람직하게는 상기 고체상은 Sep-Pak tC18인, 본 발명에 따른 방법이 제공된다.
바람직한 구현예에서, 상기 고체상이 실리카 또는 폴리머 고체상이고, 상기 고체상은 상기 반응을 위한 촉진제인, 본 발명에 따른 방법이 제공된다.
고체상이 촉진제로서 작용하는 (화학) 반응은 본 출원의 맥락에서 상기 고체상에 의해 촉진되는 (화학) 반응으로 불린다.
바람직한 구현예에서, 상기 고체상 및 상기 혼합물이 카트리지, 바람직하게는 고체상 추출(SPE) 카트리지에 포함되는, 본 발명에 따른 방법이 제공된다. 상기 명시된 고체상을 포함하는 SPE 카트리지가 상업적으로 입수 가능하다는 것은 당업자에게 잘 알려져 있다.
더 바람직한 구현예에서, 상기 고체상 및 상기 혼합물이 카트리지, 바람직하게는 고체상 추출(SPE) 카트리지에 포함되고, 상기 카트리지는 폐기 가능하고, 바람직하게는 상기 카트리지는 일회용인, 본 발명에 따른 방법이 제공된다. 폐기 가능한 카트리지는 본 발명에 따른 방법을 단지 제한된 수의 반복 횟수로 사용될 수 있는 카트리지로 정의되며, 상기 제한된 수는 바람직하게는 100, 50, 20, 15, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1이다. 이러한 이론에 얽매이지 않고, 더 많은 반복 횟수로 폐기 가능한 카트리지를 사용하면 본 발명에 따른 상기 화학 반응의 원하는 생성물의 수율이 더 낮아질 수 있다.
훨씬 더 바람직한 구현예에서, 상기 고체상 및 상기 혼합물이 카트리지, 바람직하게는 고체상 추출(SPE) 카트리지에 포함되고, 상기 카트리지는 일회용인, 본 발명에 따른 방법이 제공된다. 일회용 카트리지는 상기에서 설명된 바와 같이, 단지 본 발명에 따른 방법의 1회 반복으로 사용될 수 있는 카트리지로 정의된다.
바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 방법이 제공되며, 여기서 상기 방법은 자동화된다. (a) 상기 고체상과의 상기 접촉 및/또는 (b) 상기 혼합물의 상기 가열 및/또는 (c) 상기 방사성 화합물의 상기 탈착 및/또는 (d) 생물학적 모이어티의 상기 부착이 인간 작업자에 의한 직접 조작을 필요로 하지 않는다면, 화학 반응을 수행하는 방법은 본 발명의 맥락에서 자동화된다. 바람직하게는, 직접 조작은 상기 방사성 화합물을 포함하는 혼합물을 포함하는 수용자(recipient)를 취급하거나 보유하는 것을 의미하고/하거나, 상기 (a) 및/또는 (b) 및/또는 (c) 및/또는 (d) 동안의 온도와 같은 반응 조건을 수동으로 조정하는 것을 의미한다.
본 발명에 따른 방법은 바람직하게는 아래에 정의된 바와 같이, 본 발명에 따른 장치 또는 시스템의 사용을 포함하며, 상기 방법 중에 상기 혼합물을 가열하는 상기 단계 (b)는 상기 장치 또는 상기 시스템에 포함된 상기 가열 수단의 상기 전력 공급에 의해 달성된다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 방법은 본 발명의 제5 양태의 맥락에서 정의된 바와 같이, 본 발명에 따른 시스템을 이용하여 수행되는 방법이다.
본 발명에 따른 장치 또는 본 발명에 따른 시스템이, 본 명세서에 또는 본 출원의 맥락에서 다른 개시내용에 기재된 바와 같이, 본 발명에 따른 방법에서 사용될 때마다, 다음은 당업자에게 명백하다:
- 본 발명에 따른 장치 또는 시스템의 맥락에서 언급된 상기 혼합물은 본 발명에 따른 상기 방법의 맥락에서 언급된 방사성 화합물을 포함하는 혼합물이고;
- 상기 방법 중에 상기 혼합물을 가열하는 상기 단계 (b)는 상기 장치 또는 상기 시스템에 포함된 상기 가열 수단의 상기 전력 공급에 의해 달성되고;
- 바람직하게는, 본 발명에 따른 방법의 맥락에서 정의된 바와 같은 상기 화학 반응은 상기 시스템에 포함된 상기 화학 반응 용기에서 일어나고;
- 바람직하게는, 상기 방법의 단계 (a)에서의 상기 고체상은 상기 시스템에 포함된 상기 고체상이다.
이러한 관점에서, 본 발명에 따른 방법의 맥락에서 개시된 모든 선호도들 및 구현예들은 필요한 변경을 가하여 본 발명에 따른 장치 또는 시스템에 적용될 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 장치 또는 본 발명에 따른 시스템에 관한 모든 바람직한 구현예들 및 정의들은 또한 이러한 장치 또는 시스템의 사용을 포함하는 본 발명에 따른 방법에 관한 바람직한 구현예들 및 정의들로 해석되어야 한다.
구체적으로, 하나의 예로서, 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 시스템 또는 장치의 사용을 포함하고, 상기 시스템에 포함된 화학 반응 용기는 SPE 카트리지인, 본 발명에 따른 방법이 제공된다.
생물학적 모이어티
바람직한 구현예에서, 상기 혼합물을 상기 고체상과 접촉시키는 단계가 상기 고체상에 대한 상기 방사성 화합물의 부착을 초래하고, 상기 화학 반응은 상기 방사성 화합물의 가수분해를 포함하고, 상기 가수분해는 상기 가열 중에 일어나고, 상기 가수분해는 상기 방사성 화합물로부터 보호기를 제거하는 것을 포함하는 본 발명에 따른 방법이 제공되며, 여기서 상기 방법은 (c) 상기 고체상으로부터 상기 방사성 화합물을 분리하는 단계를 추가로 포함하고, 상기 방법은 (d) 단계 (c)의 종료 시에 얻어지는 탈보호된 방사성 화합물에 생물학적 모이어티를 부착하는 단계를 포함하고, 상기 부착은 방사선 표지된 생물학적 모이어티를 생성한다. 본 출원의 맥락에서, 이 구현예에 따른 방법은 본 발명에 따른 생물학적 모이어티의 부착 방법이라 불린다. 생물학적 모이어티는 바람직하게는 지질, 단당류의 폴리머 또는 아미노산의 폴리머, 더 바람직하게는 아미노산의 폴리머이다.
바람직한 구현예에서, 상기 생물학적 모이어티가 펩티드, 단백질 스캐폴드, 또는 항체 또는 이의 단편이고, 바람직하게는 상기 생물학적 모이어티가 진단용 및/또는 치료용 화합물인, 본 발명에 따른 생물학적 모이어티의 부착 방법이 제공된다.
본 출원의 맥락에서 생물학적 모이어티로서 사용될 수 있는 바람직한 펩티드는 FAPI, PSMA-617, PSMA-11 P 물질(Substance P), 소마토스타틴 유사체, 위내 방출 펩티드 수용체 리간드, 및 ECL1i로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 출원의 맥락에서 생물학적 모이어티로서 사용될 수 있는 바람직한 단백질 스캐폴드는 ZHER2:342 및 ABY-025를 포함하는 애피바디(Affibody), 아피틴(Affitin), 나틴(knottin), 및 다핀(Darpin)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 구현예에서, 상기 생물학적 모이어티가 항체 또는 이의 단편이고, 바람직하게는 상기 항체 또는 이의 단편가 진단용 및/또는 치료용 화합물인, 본 발명에 따른 생물학적 모이어티의 부착 방법이 제공된다.
항체는 다클론 항체, 단클론 항체, 인간화 항체, 단쇄 항체 및 이의 단편, 예를 들어 Fab, F(ab)2, Fv, Fab, F(ab)2, scFv, 미니바디, 비아바디, scFv-Fc, 및 모항체의 항원 결합 기능을 보유하는 다른 단편을 지칭한다. 이와 같이, 항체는 면역글로불린 또는 당단백질, 또는 이의 단편 또는 부분, 또는 변형된 면역글로불린-유사 프레임워크 내에 포함된 항원-결합 부분을 포함하는 구성물, 또는 비-면역글로불린-유사 프레임워크 또는 스캐폴드를 포함하는 구성물 내에 포함된 항원-결합 부분을 지칭할 수 있다.
본 출원의 맥락에서 생물학적 모이어티로서 사용될 수 있는 바람직한 항체 또는 이의 단편은 FF-21101, h11B6, CYT-500, 키메라(chimeric) G250, B-B4, Mu11-1F4, BC-8, 트라스투주맙(trastuzumab), 페르투주맙(pertuzumab), 세툭시맙(cetuximab), 이브리투모맙(ibritumomab), 토시투모맙(tositumomab), 리툭시맙(rituximab), 기렌툭시맙(girentuximab), 린투주맙(lintuzumab), F16SIP, huA33, J591, 81C6, CC49-델타CH2, VRC01, Hu3S193, A33, MN-14, B3, BW250/183, Lym-1, TNT-1/B, 8H9, 다이아바디(Diabody) T84.66, huLL2, 키메라(chimeric) T84.66, MAB-145, huM195, CC49, 다클리주맙(daclizumab), hPAM4, BU-12, 3F8, 아마툭시맙(amatuximab), 아테졸리주맙(Atezolizumab), 옴부르타맙(omburtamab), IAB22M2X CD8 미니바디(minibody), FPI-1434, BC8-B10, F(ab)2 MX35, 9.2.27, 에프라투투맙(epratutumab), BAY 861903, 및 BAY 2315158로 이루어진 군으로부터 선택된다.
단클론 항체는 동종 항체 집단을 갖는 항체 조성물을 지칭한다. 이 용어는 항체의 종 또는 공급원과 관련하여 제한되지 않으며, 항체가 만들어지는 방식에 의해 제한되도자 하지 않는다. 이 용어는 전체 면역글로불린 뿐만 아니라 항체의 항원 결합 기능을 보유하는 단편 등을 포함한다. 다클론 항체는 이종 항체 집단을 갖는 항체 조성물을 지칭한다.
치료용 화합물은 질환 또는 병태를 치료, 개선, 예방 및/또는 지연시키기 위한 화합물이다. 진단용 화합물은 개인의 질환 또는 병태를 검출하기 위한 화합물이다. 이러한 맥락에서, 상기 항체 또는 이의 단편은 질환 또는 병태와 연관된 항원에 결합할 수 있다. 바람직하게는, 상기 항원은 상기 질환 또는 병태와 연관된 세포에서 발현된다.
바람직하게는, 상기 질환은 암, 더 바람직하게는 고형 종양이며, 가장 바람직하게는 고형 종양은 유방암, 난소암, 위암, 다발성 골수종 및 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 대안적으로, 상기 암은 혈액암일 수 있다.
바람직한 구현예에서, 상기 생물학적 모이어티가 항체 또는 이의 단편이며, 상기 항체 또는 이의 단편은 진단용 및/또는 치료용 화합물이고, 상기 진단용 및/또는 치료용 화합물은 세포에서 발현되고/되거나 세포의 표면 상에 존재하는 항원에 대해 표적화되는, 본 발명에 따른 생물학적 모이어티의 부착 방법이 제공된다.
종양 세포에서 발현되는 항원은 종양 세포 또는 암 세포의 표면에서 또는 위에 각각 특이적으로 발생하거나 특이적으로 및/또는 풍부하게 발현되는 종양-특이적 항원 또는 암 세포-특이적 항원이고, 바람직하게는 정상적인 건강한 세포의 표면에서 또는 위에 발현되지 않거나 상대적으로 낮은 농도 또는 밀도로 발현될 뿐이다. 이들 종양-특이적 또는 암 세포-특이적 항원이 본 발명에 따른 생물학적 모이어티의 부착 방법에서 생물학적 모이어티로서 사용되는 항원 또는 VHH 또는 이의 단편과 결합될 때, 항원이 발현되는 상응하는 종양 또는 암 세포는 방사선 독성의 메커니즘을 통해 그들의 성장에서 사멸되거나 적어도 억류되거나 억제되거나 감소될 수 있거나, 또는 항원이 발현되는 상응하는 종양 또는 암 세포는 진단 목적을 위해 방사선 표지될 수 있다.
적합한 종양-특이적 또는 암 세포-특이적 표적 분자는 당업자를 위한 기존의 문헌 또는 특허 데이터베이스로부터 용이하게 입수 가능하며, ras 및 p53 유전자, 조직분화 항원, 돌연변이 단백질 항원, 발암성 바이러스 항원, 암-고환 항원, 종양 태아 항원 및 혈관 또는 기질 특이적 항원의 비정상 생성물을 포함하는 돌연변이로 인해 비정상 구조를 갖는 종양 세포에서 생산된 임의의 단백질을 제한 없이 포함한다. 특이적 종양 항원의 예는 CTAG1B, MAGEA1, 효소 티로시나아제, 알파태아단백(AFP), 암배아 항원(CEA), EBV 및 HPV, 비정상적으로 구조화된 세포 표면 당지질 및 당단백질, HER2, EGFR, PSMA, FAP, CD33, CD45, 테나신-C, IGF-1R, SSR2, 및 이의 변이체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
따라서, 상기 생물학적 모이어티가 항체 또는 이의 단편이고, 상기 항체 또는 이의 단편은 진단용 및/또는 치료용 화합물이고, 상기 진단용 및/또는 치료용 화합물은 종양 세포에서 발현되고/되거나 종양 세포의 표면 상에 존재하는 항원에 대해 표적화되는, 본 발명에 따른 생물학적 모이어티의 부착 방법은 종양 세포에 대한 방사선 표지된 진단용 및/또는 치료용 화합물을 얻는 방법을 제공한다.
상기 구현예들에서, 상기 항원은 바람직하게는 HER2이고, 상기 종양 세포는 따라서 HER2 양성 종양 세포이다.
즉, 일부 구현예들에서, 본 발명에 따른 생물학적 모이어티의 부착 방법의 생성물은, 항체, VHH 또는 이의 단편이 상기 방법에서 그에 대해 생물학적 모이어티로서 사용되는 항원을 발현하는 종양 세포 또는 암 세포를 사멸시킬 수 있거나, 또는 그러한 종양 세포 또는 암 세포의 성장 및/또는 증식을 감소시키거나 지연시킬 수 있다.
일부 구현예들에서, 본 발명에 따른 생물학적 모이어티의 부착 방법에서 생물학적 모이어티로서 사용되는 항체, VHH 또는 이의 단편은 1가이다. 여기서, 1가는 상기 항체, VHH 또는 이의 단편이 상기 정의된 바와 같이 주어진 항원에 대해 단지 하나의 결합 부위만을 함유한다는 것을 의미한다.
종양 세포에서 발현되는 항원은 바람직하게는 HER2이다. 따라서, 일부 구현예들에서, 본 발명에 따른 생물학적 모이어티의 부착 방법에서 사용되는 항체, VHH 또는 이의 단편은 HER2에 특이적으로 결합한다.
바람직한 구현예에서, 상기 항체 또는 이의 단편이 중쇄 항체로부터 유래된 중쇄 가변 도메인(VHH), 또는 이의 단편이고, 바람직하게는 상기 중쇄 항체(VHH), 또는 이의 단편이 아미노산 서열 서열번호 7 또는 서열번호 8을 가지거나 이와 적어도 80% 아미노산 동일성을 갖는, 이전 구현예에 따른 방법이 제공된다.
항체의 단편은 항체의 중쇄 가변 도메인 또는 이의 단편일 수 있다. 본 명세서에서 사용되는, 항체의 중쇄 가변 도메인 또는 이의 단편은, (i) 낙타류 또는 상어류의 중쇄 항체의 중쇄의 가변 도메인을 포함하지만 이에 제한되지 않는 경쇄가 본래 없는 중쇄 항체의 중쇄의 가변 도메인(본 명세서에서 VHH로 표시됨), 또는 (ii) 통상적인 4-쇄 항체의 중쇄의 가변 도메인 또는 이의 임의의 단편, 예를 들어 이에 제한되지 않지만, 종양 항원 또는 암 세포에 존재하는 항원에 결합하기에 특히 적합하고, 본 명세서에 개시된 바와 같은 VHH에 존재하고/하거나 이에 혼입될 수 있는 (또는 본 명세서에 개시된 바와 같은 VHH의 CDR 서열에 기초하고/하거나 이로부터 유래될 수 있는), 아미노산 잔기의 하나 이상의 스트레치(즉, 작은 펩티드)를 의미한다. 바람직하게는, 항체의 중쇄 가변 도메인 또는 이의 단편은 VHH 또는 이의 단편이다.
항체의 중쇄 가변 도메인의 아미노산 서열 및 구조는, 당업계에서 그리고 이하에서 각각 "프레임워크 영역 1" 또는 "FR1"; "프레임워크 영역 2" 또는 "FR2"; "프레임워크 영역 3" 또는 "FR3"; 및 "프레임워크 영역 4" 또는 "FR4"로 지칭되는, 4개의 프레임워크 영역 또는 "PR"로 구성되는 것으로 간주될 수 있지만, 이에 제한되지 않으며, 이들 프레임워크 영역에는 당업계에서 각각 "상보성 결정 영역 1" 또는 "CDR1"; "상보성 결정 영역 2" 또는 "CDR2"; 및 "상보성 결정 영역 3" 또는 "CDR3"으로 지칭되는 3개의 상보성 결정 영역 또는 "CDR"이 개재되어 있다.
본원에서 사용되는 용어 "상보성 결정 영역" 또는 "CDR"은, 항체의 맥락에서, H(중)쇄 또는 L(경)쇄(각각 VH 및 VL로도 약칭됨) 중 어느 하나의 가변 영역을 지칭하고, 항원성 표적에 특이적으로 결합할 수 있는 아미노산 서열을 포함한다. 이들 CDR 영역은 특정 항원 결정 구조에 대한 항체의 기본 특이성의 원인이 된다. 또한, 이러한 영역은 "초가변 영역"이라고도 지칭된다. CDR은 가변 영역 내의 아미노산의 비-접촉 스트레치를 나타내지만, 종에 관계 없이, 가변 중쇄 및 경쇄 영역들 내의 이러한 중요한 아미노산 서열들의 주위 조건에 따른 위치(positional location)는 그 가변 사슬들의 아미노산 서열들 내의 유사한 위치를 갖는 것으로 밝혀졌다. 모든 규범적인 항체의 가변 중쇄 및 경쇄는 각각 3개의 CDR 영역을 영역들을 갖는데, 그 CDR 영역들은 각각 경(L)쇄 및 중(H)쇄의 경우 다른 것(L1, L2, L3, H1, H2, H3로 명명됨)과 인접하지 않는다.
일부 구현예들에서, 이하에 추가로 기재되는 바와 같이, 항체(VHH를 포함함)의 중쇄 가변 도메인 내의 아미노산 잔기의 총 수는 110 내지 130개의 영역에 있을 수 있고, 바람직하게는 112 내지 115개이고, 가장 바람직하게는 113개이다. 그러나, 항체의 중쇄 가변 도메인의 부분, 단편 또는 유사체는, 이러한 부분, 단편 또는 유사체가 기능적 활성(의 적어도 일부)을 보유하고/하거나, 이러한 부분, 단편 또는 유사체가 유래되는 항체의 원래의 중쇄 가변 도메인의 결합 특이성(의 적어도 일부)을 보유하는 한에 있어서는, 그의 길이 및/또는 크기에 대해 특별히 제한되지 않는다는 점에 유의해야 한다. 기능적 활성(의 적어도 일부)을 보유하고/하거나 이러한 부분, 단편 또는 유사체가 유래되는 항체의 원래의 중쇄 가변 도메인의 결합 특이성(의 적어도 일부)을 보유하는 부분, 단편 또는 유사체는 또한 본 명세서에서 중쇄 가변 도메인의 "기능성 단편"으로 추가로 지칭된다. 바람직하게는, 중쇄 가변 도메인 또는 VHH의 단편은, 각각 상기 중쇄 가변 도메인 또는 상기 VHH의 기능적 단편이다.
본 개시내용은 비제한적인 예인 HER2와 같은, 종양 항원 또는 암 세포 항원에 결합하는데 특히 적합한 아미노산 잔기의 다수의 스트레치를 제공한다. 이들 아미노산 잔기의 스트레치는, 구체적으로 이들이 VHH의 항원 결합 부위(의 일부)를 형성하는 방식으로, 본 발명에 따른 생물학적 모이어티의 부착 방법에서 생물학적 모이어티로서 사용되는 VHH에 존재할 수 있고/있거나 VHH에 혼입될 수 있다. 이들 아미노산 잔기의 스트레치가 먼저 항체의 CDR 서열로서 생성되었기 때문에(또는 이러한 CDR 서열에 기초하고/하거나 이로부터 유래될 수 있기 때문에), 이들은 또한 본 명세서에서 일반적으로 'CDR 서열'로(예를 들어, 각각 CDR1 서열, CDR2 서열 및 CDR3 서열로) 지칭될 것이다.
따라서, 특정의, 그러나 비제한적인 구현예들에서, 본 발명에 따른 생물학적 모이어티의 부착 방법에서 생물학적 모이어티로서 사용되는 VHH는 본 명세서에 기재된 CDR1 서열, CDR2 서열 및 CDR3 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 VHH는 적어도 하나의 항원 결합 부위를 포함할 수 있고, 여기서 상기 항원 결합 부위는 본 명세서에 기재된 CDR1 서열, CDR2 서열 및 CDR3 서열의 적어도 하나의 조합을 포함한다.
이러한 CDR 서열 조합들 중 하나를 갖는 본 발명에 따른 생물학적 모이어티의 부착 방법에서 생물학적 모이어티로서 사용되는 VHH 또는 이의 단편은 바람직하게는 종양-특이적 항원에 및/또는 암-세포-특이적 항원에 (본 명세서에서 정의된 바와 같이) 특이적으로 결합할 수 있다. 일부 구현예들에서, 상기 VHH 또는 이의 단편은, 10-8 M 이하의 용액 중의 상기 가변 도메인의 해리 상수(KD)로 종양-특이적 항원에 및/또는 암-세포-특이적 항원에 특이적으로 결합한다. 특정 구현예들에서, 상기 VHH 또는 이의 단편은 5 nM 미만, 예를 들어 1 내지 5 nM, 바람직하게는 2 내지 3 nM의 해리 상수(KD)로 HER2에 특이적으로 결합할 수 있는 것이다.
종양 항원 또는 암 세포 항원에 대한 VHH의 특이적 결합은, 예를 들어 바이오패닝(biopanning), 스캐차드(Scatchard) 분석 및/또는 경쟁적 결합 검정, 예를 들어 방사선 면역 측정법(RIA), 효소 면역 측정법(EIA) 및 샌드위치 경쟁 측정법, 및 당업계에 공지된 이의 여러 가지 변형을 포함하는 공지된 임의의 적합한 방식으로 결정될 수 있다.
추가의 특정 구현예들에서, 본 발명에 따른 생물학적 모이어티의 부착 방법에서 생물학적 모이어티로서 사용되는 VHH 또는 이의 단편은 하기를 포함하는 군으로부터 선택되는 CDR 서열들의 적어도 하나의 조합을 포함한다:
- 서열번호 1을 갖는 CDR1 영역, 서열번호 2를 갖는 CDR2 영역, 및 서열번호 3을 갖는 CDR3 영역, 및/또는
- 서열번호 4를 갖는 CDR1 영역, 서열번호 5를 갖는 CDR2 영역, 및 서열번호 6을 갖는 CDR3 영역.
서열번호 7 및 8은 HER2에 대해 발생한 예시적인 중쇄 가변 도메인의 아미노산 서열을 제공한다.
일부 구현예들에서, 본 발명에 따른 방법에서 생물학적 모이어티로서 사용되는 VHH는 종양-특이적 또는 암 세포-특이적 표적 항원에 대항하고, 서열번호 7 또는 8의 중쇄 가변 도메인, 또는 이의 단편 중 적어도 하나와 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는다. 일부 구현예들에서, 종양-특이적 또는 암 세포-특이적 표적 항원에 대항하는 상기 VHH 또는 이의 단편은, 이러한 중쇄 가변 도메인 또는 이의 단편을 인코딩하는 핵산 서열과 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 핵산에 의해 인코딩된다.
일부 구현예들에서, 본 명세서에 개시된 중쇄 가변 도메인 서열은 HER2에 결합할 수 있고/있거나 그에 대항하고, 서열번호 7 또는 8의 중쇄 가변 도메인 중 적어도 하나와 적어도 90% 아미노산 동일성을 갖는 것이며, 여기서 아미노산 동일성의 정도를 결정하는 목적을 위하여, CDR 서열을 형성하는 아미노산 잔기는 무시된다.
일부 구현예들에서, 본 발명에 따른 방법에서 생물학적 모이어티로서 사용되는 VHH는 종양-특이적 또는 암 세포-특이적 표적 항원에 대항하고, 상기 VHH는 서열번호 9 내지 13으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예들에서, 본 발명에 따른 방법에서 생물학적 모이어티로서 사용되는 VHH는 종양-특이적 또는 암 세포-특이적 표적 항원에 대항하고, 서열번호 9 내지 13의 중쇄 가변 도메인 또는 이의 단편 중 적어도 하나와 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는다. 일부 구현예들에서, 종양-특이적 또는 암 세포-특이적 표적 항원에 대항하는 상기 VHH 또는 이의 단편은, 이러한 중쇄 가변 도메인 또는 이의 단편을 인코딩하는 핵산 서열과 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 핵산에 의해 인코딩된다.
일부 구현예들에서, 본 명세서에 개시된 중쇄 가변 도메인 서열은 HER2에 결합할 수 있고/있거나 그에 대항하고, 서열번호 9 내지 13의 중쇄 가변 도메인 중 적어도 하나와 적어도 90% 아미노산 동일성을 갖는 것이며, 여기서 아미노산 동일성의 정도를 결정하는 목적을 위하여, CDR 서열을 형성하는 아미노산 잔기는 무시된다.
일부 구현예들에서, 본 발명에 따른 생물학적 모이어티의 부착 방법에서 생물학적 모이어티로서 사용되는 방사선 표지된 VHH 도메인 또는 이의 단편은 하나 이상의 링커를 통해 하나 이상의 추가의 기, 모이어티, 또는 잔기에 선택적으로 연결될 수 있다. 이들 하나 이상의 추가의 기, 모이어티 또는 잔기는 관심 있는 다른 표적에 결합하는 역할을 할 수 있다. 이러한 추가의 기, 잔기, 모이어티 및/또는 결합 부위가 본 명세서에 개시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인에 추가의 기능성을 제공하거나 제공하지 않을 수 있고, 본 명세서에 개시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인의 특성을 변형시키거나 변형시키지 않을 수 있음이 명백해야 한다. 이러한 기, 잔기, 모이어티 또는 결합 단위는 또한 예를 들어 생물학적으로 활성일 수 있는 화학적 기일 수 있다.
일부 구현예들에서, 이들 기, 모이어티 또는 잔기는 중쇄 가변 도메인에, N- 또는 C-말단에서, 구체적으로 C-말단에서 연결된다.
일부 구현예들에서, 본 발명에 따른 생물학적 모이어티의 부착 방법에서 생물학적 모이어티로서 사용되는 VHH 도메인 또는 이의 단편은 또한 화학적으로 변형될 수 있다. 예를 들어, 이러한 변형은 중쇄 가변 도메인 내로의 또는 상으로의 하나 이상의 작용기, 잔기 또는 모이어티의 도입 또는 연결을 수반할 수 있다. 이들 기, 잔기 또는 모이어티는 중쇄 가변 도메인에 하나 이상의 원하는 특성 또는 기능성을 부여할 수 있다. 이러한 작용기의 예는 당업자에게 명백할 것이다.
예를 들어, 중쇄 가변 도메인에 대한 이러한 작용기의 도입 또는 연결은 중쇄 가변 도메인의 용해도 및/또는 안정성의 증가, 중쇄 가변 도메인의 독성의 감소, 또는 중쇄 가변 도메인의 임의의 바람직하지 않은 부작용의 제거 또는 감쇠, 및/또는 다른 유리한 특성을 초래할 수 있다.
특정 구현예들에서, 하나 이상의 기, 잔기, 모이어티는 하나 이상의 적합한 링커 또는 스페이서를 통해 중쇄 가변 도메인에 연결된다.
일부 구현예들에서, 하나 이상의 기, 잔기 또는 모이어티는 본 명세서에 개시된 바와 같은 방사선 표지된 VHH 또는 이의 단편에 연장된 반감기를 부여되지 않는다. 따라서, 일부 구현예들에서, 본 발명에 따른 생물학적 모이어티의 부착 방법에서 생물학적 모이어티로서 사용되는 방사선 표지된 VHH 또는 이의 단편은 수명이 연장되지 않는다.
본 발명에 따른 생물학적 모이어티의 부착 방법에서 생물학적 모이어티로서 사용되는 종양-특이적 항원 및/또는 암 세포-특이적 항원에 특이적으로 결합하는 방사선 표지된 VHH 도메인은 일반적으로 단량체 형태이지만, 특정 대안적 구현예들에서, 상기 기재된 바와 같은 방사선 표지된 VHH 또는 이의 단편 중 2 이상은 서로 연결될 수 있거나 또는 상호연결될 수 있다. 특정 구현예들에서, 2 이상의 VHH 또는 이의 단편은 하나 이상의 적합한 링커 또는 스페이서를 통해 서로 연결된다. 상이한 VHH의 커플링에 사용하기 위한 적합한 스페이서 또는 링커는 당업자에게 명백할 것이고, 일반적으로 펩티드 및/또는 단백질을 연결하기 위해 당업계에서 사용되는 임의의 링커 또는 스페이서일 수 있다.
일부 예시적인 적합한 링커 또는 스페이서에는 폴리펩티드 링커, 예를 들어 글리신 링커, 세린 링커, 혼합된 글리신/세린 링커, 글리신- 및 세린-풍부 링커 또는 극성이 큰 폴리펩티드 단편으로 구성된 링커, 또는 호모- 또는 헤테로이작용성 화학적 가교 화합물, 예를 들어 글루타르알데히드 또는, 선택적으로 PEG-이격된, 말레이미드 또는 NHS 에스테르가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
화학 반응의 수행 방법
상기 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 반응은 방사성 화합물의 포스트-라벨링 반응이다. 정의에 따르면, 상기 화학 반응은 상기 방사성 화합물에 포함된 방사성 핵종에 대해 새로운 결합의 형성을 초래하지 않는다. 그럼에도 불구하고, 본 발명에 따른 반응은 보다 광범위한 화학 반응에 포함될 수 있으며, 여기서 상기 방사성 화합물은 중간체로서 형성되고, 상기 보다 광범위한 반응은 방사성 핵종에 대해 새로운 결합이 형성되는 반응을 포함한다.
따라서, 제2 양태에서, 본 발명은 방사성 생성물을 얻는 방법을 제공하며, 여기서 상기 방법은
(i) 혼합물에 포함된 방사성 화합물을 생성하는 단계; 이어서
(ii) 상기 혼합물에 포함된 상기 방사성 화합물의 포스트-라벨링 화학 반응을 수행하는 단계
를 포함하며, 여기서 본 발명에 따른 방법은 상기 포스트-라벨링 화학 반응을 수행하는 데 사용되며, 상기 방사성 생성물은 상기 포스트-라벨링 화학 반응의 생성물이다.
본 발명의 이러한 제2 양태의 맥락에서, 달리 명시적으로 언급되지 않는 한, 본 발명의 제1 양태의 맥락에서 상기 정의된 바와 동일한 정의들 및 설명들이 적용된다. 또한, 상기 개시된 바와 같은, 본 발명에 따른 방법의 모든 바람직한 구현예들 및 특징들은 필요한 변경을 가하여 이러한 제2 양태에 따른 방법의 단계(ii)에 적용될 수 있다.
바람직한 구현예에서, 단계 (i)이 전구체 및 방사성 성분 사이의 화학 반응을 수행하고, 상기 전구체는 방사성 핵종을 포함하지 않는, 상기 제2 양태에 따른 방법이 제공된다.
바람직하게는, 전구체는 유기 화합물이고, 더 바람직하게는 상기 전구체는 N-숙신이미딜 4-[1,2-비스(tert-부틸옥시카르보닐)구아니디노메틸]-3-(트리메틸-스타닐)벤조에이트(Boc2-SGMTB) 또는 N-숙신이미딜 3-[1,2-비스(tert-부틸옥시카르보닐)구아니디노메틸]-5-(트리메틸-스타닐)벤조에이트(이소-Boc2-SGMTB)이고, 가장 바람직하게는 상기 전구체는 N-숙신이미딜 4-[1,2-비스(tert-부틸옥시카르보닐)구아니디노메틸]- 3-(트리메틸-스타닐)벤조에이트(Boc2-SGMTB)이다.
바람직하게는, 방사성 성분은 방사성 핵종을 포함하는 무기 화합물, 더 바람직하게는 방사성 핵종의 무기염 또는 방사성 핵종의 이원산, 훨씬 더 바람직하게는 나트륨염 또는 이원산이고, 가장 바람직하게는 상기 방사성 성분은 Na131I이다.
바람직한 구현예에서, 이러한 제2 양태에 따른 방법이 제공되며, 여기서 상기 방법은 자동화된다.
가열 장치
제3 양태에서, 본 발명은 혼합물을 포함하는 화학 반응 용기(3)를 수용하고 가열하기 위한 장치(1)를 제공하며, 상기 장치(1)는 가열 수단(5) 및 상기 화학 반응 용기(3)를 수용하도록 구성된 개구부(2)를 포함하고, 상기 가열 수단(5)은 상기 개구부를 적어도 부분적으로 둘러싸고; 상기 가열 수단은,
- 절연체 폴리머(9),
- 상기 절연체 폴리머에 내장된 저항성 도체(8)
를 포함하고;
상기 장치(1)는, 상기 혼합물을 포함하는 상기 화학 반응 용기(3)가 상기 개구부(2) 내에 존재할 때, 상기 가열 수단(5)에 전력을 공급함으로써 상기 화학 반응 용기(3) 중에 존재하는 혼합물을 미리 결정된 온도 요건에 따라 가열하도록 구성되고; 바람직하게는 상기 장치(1)는 관형 슬리브이고, 상기 개구부는 상기 장치(1)에 의해 둘러싸인 내강이다. 본 발명의 이러한 제3 양태에 따른 장치는 본 출원에서 본 발명에 따른 장치로 지칭된다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 방법은 본 발명에 따른 장치의 사용을 포함하거나 상기 장치 상에서 수행된다. 본 명세서에서, 본 발명에 따른 장치의 맥락에서 언급된 상기 혼합물은 본 발명에 따른 방법의 맥락에서 언급된 방사성 화합물을 포함하는 상기 혼합물로서; 상기 방사성 화합물은 불소-18을 포함하지 않으며, 상기 혼합물의 가열은 30℃ 내지 150℃의 범위에서 선택되는 온도까지이고; 상기 방법 중에 상기 혼합물을 가열하는 상기 단계 (b)는 상기 장치에 포함된 상기 가열 수단의 상기 전력 공급에 의해 달성된다. 본 발명에 따른 방법의 맥락에서 정의된 바와 같은 상기 화학 반응은 바람직하게는 상기 화학 반응 용기에서 일어난다. 이러한 관점에서, 본 발명에 따른 방법의 맥락에서 개시된 모든 구현예들 및 바람직한 구현예들은 필요한 변경을 가하여 본 발명에 따른 장치에 적용될 수 있다.
본 발명에 따른 장치는 비-침입형이면서, 가열 공정의 최적의 제어를 가능하게 한다는 점에서 유리한, 표면 가열을 제공한다. 이는 감광 재료 또는 임계 최대 온도를 고려할 필요성을 효과적으로 제거한다. 이는 핫-스팟 또는 국소적인 과열의 문제를 회피한다. 또한, 비-침입식이어서 침입식 가열 장치의 도입 및 세척의 실질적인 문제를 회피한다. 또한, 폴리머 절연체를 사용하는 표면 가열, 특히 가요성 실리콘을 사용하는 구현예들에서는 경량 및 소형 장치로 이어져서, 주어진 화학 반응 용기 및/또는 주어진 화학 반응용으로 단독으로 생성될 수 있는 이점이 있다. 또한, 폴리머 절연체를 사용하는 표면 가열은 낮은 열 질량, 유리한 전기 절연 특성 및 견고한 구조를 제공하여, 높은 전력 밀도를 허용하고, 온도 제어에 대한 빠른 응답을 제공한다. 더욱이, 본 발명에 따른 가열 장치는 단순하고, 따라서 미리 결정된 온도 요건을 용이하게 준수할 수 있게 한다.
제4 양태에서, 본 발명은 혼합물 내에서 화학 반응을 수행하기 위한 시스템(10)을 제공하며,
- 본 발명에 따른 장치(1);
- 상기 장치(1)의 개구부(2) 내에 배치된 화학 반응 용기(3)로서, 반응기 챔버(30), 입구(31), 하우징, 및 바람직하게는 상기 화학 반응의 촉진제로서 작용하기에 적합한 고체상을 포함하는 화학 반응 용기(3)
를 포함하고;
상기 시스템(10)은, 상기 혼합물이 상기 입구(31)를 통해 반응기 챔버(30) 내에 투입될 때, 상기 가열 수단(5)에 전력을 공급함으로써 상기 화학 반응 용기(3) 중에 존재하는 상기 혼합물을 미리 결정된 온도 요건에 따라 가열하여, 상기 화학 반응이 상기 반응 챔버(30) 내에서 일어나게 하도록 구성된다. 본 발명의 제4 양태에 따른 시스템은 본 출원에서 본 발명에 따른 시스템으로 지칭된다.
본 발명에 따른 장치와 시스템에 따른 시스템 사이의 주요 차이점이 화학 반응 용기의 포함인 것은 당업자에게 명백하다. 따라서, 본 발명에 따른 장치는 상기 장치의 개구부 내에 화학 반응 용기가 배치되지 않은 본 발명에 따른 시스템으로서 구상될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명에 대한 본 발명에 따른 방법은 본 발명에 따른 시스템의 사용을 포함한다. 본 명세서에서, 본 발명에 따른 시스템의 맥락에서 언급된 상기 혼합물은 본 발명에 따른 방법의 맥락에서 언급된 방사성 화합물을 포함하는 상기 혼합물로서, 상기 방사성 화합물은 불소-18을 포함하지 않으며; 상기 혼합물의 가열은 30℃ 내지 150℃의 범위에서 선택되는 온도까지이고; 상기 화학 반응 용기 내에 포함된 상기 고체상은 본 발명에 따른 상기 방법의 단계 (a)에서의 상기 고체상이고; 상기 방법 중에 상기 혼합물을 가열하는 상기 단계 (b)는 상기 장치 또는 상기 시스템에 포함된 상기 가열 수단의 상기 전력 공급에 의해 달성된다. 즉, 이 바람직한 구현예에 따르면, 상기 화학 반응은 본 발명에 따른 화학 반응이다. 이러한 관점에서, 본 발명에 따른 방법의 맥락에서 개시된 모든 구현예들 및 바람직한 구현예들은 필요한 변경을 가하여 본 발명에 따른 시스템에 적용될 수 있다.
제5 양태에서, 본 발명은 혼합물 내에서 화학 반응을 수행하는 방법을 제공하며, 상기 방법은
- 혼합물 내에서 화학 반응을 수행하기 위한 시스템을 제공하는 단계로서, 상기 시스템은
o 혼합물을 포함하는 화학 반응 용기(3)를 수용하고 가열하기 위한 장치(1)로서, 가열 수단(5) 및 상기 반응 용기(3)를 수용하도록 구성된 개구부(2)를 포함하고, 상기 가열 수단(5)은 상기 개구부를 적어도 부분적으로 둘러싸는, 장치(1);
o 상기 개구부(2) 내에 배치된 화학 반응 용기(3)로서, 반응기 챔버(30), 유입구(31), 하우징(33), 및 바람직하게는 상기 화학 반응에서 촉진제로서 작용하기에 적합한 고체상을 포함하는 화학 반응 용기(3)
를 포함하는 것인 단계;
- 상기 입구(31)를 통해 상기 반응기 챔버(3) 내에 혼합물을 투입하는 단계;
- 상기 가열 수단(5)에 전력을 공급함으로써 화학 반응 용기(3)에 존재하는 혼합물 가열을 미리 결정된 온도 요건에 따라 가열함으로써, 상기 화학 반응이 상기 반응 챔버(30) 내에서 일어나도록 하는 단계
를 포함한다.
바람직하게는, 이전 구현예에 따른 혼합물 내에서 화학 반응을 수행하기 위한 상기 시스템은 본 발명에 따른 시스템이다. 본 출원의 맥락에서, 이러한 바람직한 정의에 따른 방법은 본 발명에 따른 시스템으로 수행되는 방법으로 불린다. 더 바람직하게는, 본 발명에 따른 시스템으로 수행되는 방법은 본 발명에 따른 방법이다. 즉, 본 발명에 따른 시스템은 본 발명에 따른 화학 반응을 수행하는데 더 바람직하게 사용된다.
하기 구현예들 및 바람직한 구현예들은 본 발명에 따른 장치, 본 발명에 따른 시스템, 및/또는 본 발명에 따른 시스템으로 수행되는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 맥락에서, 미리 결정된 온도 요건은 화학 반응 용기 및 그의 내용물의 열 조절을 한정하는 임의의 세트의 파라미터와 관련될 수 있다. 특히, 미리 결정된 온도 요건은 최소 온도와 최대 온도 사이의 온도가 유지되어야 하는 동안의 최대 온도 및/또는 시간 윈도우(time window) 및/또는 가열을 수행하는 최대 시간 및/또는 화학 반응이 일어나도록 하는 최소 또는 최대 시간을 포함할 수 있다.
예시적인 구현예들에서, 미리 결정된 온도 요건은, 예를 들어 30℃ 또는 40℃ 또는 50℃ 또는 60℃ 또는 70℃인 초기 온도로부터 시작하면서, 바람직하게는 5초 내지 1시간의 임의의 지속 시간 동안, 예를 들어 3분 동안, 30℃ 내지 250℃, 30℃ 내지 250℃, 30℃ 내지 240℃, 30℃ 내지 230℃, 30℃ 내지 220℃, 30℃ 내지 210℃, 30℃ 내지 200℃, 30℃ 내지 190℃, 30℃ 내지 180℃, 30℃ 내지 170℃, 30℃ 내지 160℃, 30℃ 내지 150℃, 30℃ 내지 140℃, 30℃ 내지 130℃, 30℃ 내지 120℃, 30℃ 내지 110℃, 30℃ 내지 100℃, 30℃ 내지 90℃, 30℃ 내지 80℃, 30℃ 내지 70℃, 30℃ 내지 60℃, 30℃ 내지 50℃의 범위 내의 임의의 온도의 상기 혼합물의 목표 온도를 요구하는 것과 관련될 수 있다. 미리 결정된 온도 요건은 초기 온도로부터 목표 온도로의 변화에 관한 하나 이상의 파라미터, 예를 들어, 번화를 위한 최대 시간 및/또는 오버슈트가 5℃ 미만 또는 바람직하게는 1℃ 미만으로 유지되는 요건을 추가로 지정할 수 있다.
바람직하게는, 상기 혼합물의 상기 목표 온도는 30℃ 내지 35℃, 40℃, 45℃, 50℃, 55℃, 60℃, 65℃, 70℃, 75℃, 80℃, 85℃, 90℃, 95℃, 100℃, 105℃, 110℃, 115℃, 120℃, 125℃, 130℃, 135℃, 140℃, 145℃, 또는 150℃의 범위에서 선택된다. 바람직하게는, 상기 혼합물의 상기 목표 온도는 30℃, 35℃, 40℃, 45℃, 50℃, 55℃, 60℃, 또는 65℃ 내지 70℃의 범위에서 선택된다. 바람직하게는, 상기 혼합물의 상기 목표 온도는 30℃, 35℃, 40℃, 45℃, 50℃, 55℃, 60℃, 65℃, 70℃, 75℃, 80℃, 85℃, 90℃, 95℃, 100℃, 105℃, 110℃, 115℃, 120℃, 125℃, 130℃, 135℃, 140℃, 또는 145℃ 내지 150℃의 범위에서 선택된다.
바람직하게는, 상기 혼합물의 상기 목표 온도는 35℃, 40℃, 45℃, 50℃, 55℃, 60℃, 65℃, 70℃, 75℃, 80℃, 85℃, 90℃, 95℃, 100℃, 105℃, 110℃, 115℃, 120℃, 125℃, 130℃, 135℃, 140℃, 또는 145℃ 전후를 중심으로 하는 10℃의 범위에서 선택된다, 바람직하게는, 상기 혼합물의 상기 목표 온도는 40℃, 45℃, 50℃, 55℃, 60℃, 65℃, 70℃, 75℃, 80℃, 85℃, 90℃, 95℃, 100℃, 105℃, 110℃, 115℃, 120℃, 125℃, 130℃, 135℃, 또는 140℃ 전후를 중심으로 하는 20℃의 범위에서 선택된다. 바람직하게는, 상기 혼합물의 상기 목표 온도는 45℃, 50℃, 55℃, 60℃, 65℃, 70℃, 75℃, 80℃, 85℃, 90℃, 95℃, 100℃, 105℃, 110℃, 115℃, 120℃, 125℃, 130℃, 또는 135℃ 전후를 중심으로 하는 30℃의 범위에서 선택된다. 바람직하게는, 상기 혼합물의 상기 목표 온도는 50℃, 55℃, 60℃, 65℃, 70℃, 75℃, 80℃, 85℃, 90℃, 95℃, 100℃, 105℃, 110℃, 115℃, 120℃, 125℃, 또는 130℃ 전후를 중심으로 하는 40℃의 범위에서 선택된다. 바람직하게는, 상기 혼합물의 상기 목표 온도는 55℃, 60℃, 65℃, 70℃, 75℃, 80℃, 85℃, 90℃, 95℃, 100℃, 105℃, 110℃, 115℃, 120℃, 또는 125℃ 전후를 중심으로 하는 50℃의 범위에서 선택된다.
바람직하게는, 상기 미리 결정된 온도 요건은 1분 내지 15분의 범위에서 선택되는 지속 시간 동안 30℃ 내지 70℃의 범위에서 선택되는 상기 혼합물의 목표 온도, 또는 1분 내지 15분의 범위에서 선택되는 지속 시간 동안 30℃ 내지 55℃의 범위에서 선택되는 목표 온도, 또는 1분 내지 10분의 범위에서 선택되는 지속 시간 동안 30℃ 내지 70℃의 범위에서 선택되는 목표 온도, 또는 1분 내지 10분의 범위에서 선택되는 지속 시간 동안 30℃ 내지 55℃의 범위에서 선택되는 목표 온도, 또는 1분 내지 5분의 범위에서 선택되는 지속 시간 동안 30℃ 내지 70℃의 범위에서 선택되는 목표 온도, 또는 1분 내지 5분의 범위에서 선택되는 지속 시간 동안 30℃ 내지 55℃의 범위에서 선택되는 목표 온도를 요구하는 것을 의미한다.
본 발명에 따른 장치는 임의의 맞춤형 치수의 화학 반응 용기에 대해 사용될 수 있지만, 본 명세서에 개시된 구현예들은 당업자에게 공지된 바와 같은 SPE 카트리지에 사용되기에 적합한 치수를 갖는 장치의 모든 구현예들을 포함한다. 장치가 금속 슬리브를 포함하는 구현예들에서, 금속 슬리브는 상이한 최대 치수 단면을 갖는 화학 반응 용기, 예를 들어 상이한 직경을 갖는 상이한 관형 화학 반응 용기에 대한 장치의 적응을 용이하게 할 수 있다. 금속 슬리브에 대한 예시적인 치수는 10 내지 100 mm, 예를 들어 25 mm의 길이 및/또는 2 mm 내지 30 mm, 예를 들어 11 mm의 내경 및/또는 3 mm 내지 35 mm, 예를 들어 15.9 또는 16 mm의 외경이다. 구현예들에서, 저항성 도체의 길이 및/또는 저항값 및/또는 최대 전력은 장치와 함께 사용하기 위해 및/또는 미리 결정된 온도 요건에 따라 선택되는 화학 반응 용기의 치수들 및/또는 요건들에 맞게 조정된다.
구현예들에서, 저항성 도체의 최대 전력(또한 전력 등급으로도 알려짐)은 150 W, 140 W, 130 W, 120 W, 110 W, 100 W, 90 W, 80 W, 70 W, 60 W, 50 W, 40 W, 30 W, 20 W, 10 W, 또는 5 W이다.
구현예들에서, 가열 수단 또는 열 패드의 절연체 폴리머는 실리콘 또는 실리콘 고무를 포함한다. 이러한 재료의 장점에는 상기 재료가 견고하고, 내습성 및/또는 내화학성일 수 있는 장치 및 열 패드를 제공한다는 것이 포함된다. 또한, 이러한 열 패드는 효과적인 열 전달을 위해 장치의 다른 부분에 쉽게 접합될 수 있다. 실리콘 고무는 유리하게는 열화 없이 매우 높은 온도를 견딜 수 있다. 또한, 실리콘 고무 절연은 적절한 방수 연결을 제공한다. 구현예들에서, 실리콘을 포함하는 절연체 폴리머 및/또는 실리콘을 포함하는 절연체 폴리머를 포함하는 장치는 50℃ 초과, 바람직하게는 100℃ 초과, 더 바람직하게는 200℃ 초과, 가장 바람직하게는 250°초과의 온도에 적합하다. 바람직한 구현예들에서, 실리콘을 포함하는 절연체 폴리머 및/또는 실리콘을 포함하는 절연체 폴리머를 포함하는 장치는 50℃로부터, 또는 100℃로부터, 또는 200℃로부터, 300℃까지의 온도에 적합하다. 바람직한 구현예들에서, 상기 절연체 폴리머의 용융 온도는 150℃보다 높고, 바람직하게는 200℃보다 높다.
구현예들에서, 가열 수단의 절연체 폴리머는 폴리이미드를 포함한다. 이러한 재료의 장점은 얇고 가벼운 투명 재료이어서 얇고 가벼운 장치를 제공한다는 것이다. 구현예들에서, 폴리이미드를 포함하는 절연체 폴리머 및/또는 폴리이미드를 포함하는 절연체 폴리머를 포함하는 장치는,
- 50℃ 초과, 바람직하게는 100℃ 초과, 더 바람직하게는 150℃ 초과, 가장 바람직하게는 200℃ 및/또는
- 400℃ 미만, 바람직하게는 350℃ 미만, 더 바람직하게는 300℃ 미만, 및/또는
- 50℃ 내지 400℃의 범위, 바람직하게는 50℃ 내지 350℃의 범위, 더 바람직하게는 50℃ 내지 300℃의 범위 내
의 온도에 적합하다.
구현예들에서, 가열 수단은 폴리머 절연체에 내장되거나, 또는 동등하게는 그에 싸여 있는 와이어 권취 요소를 포함한다. 이러한 와이어-권취 요소의 장점에는 물리적 강도와 유연성이 있으며, 반복되는 히터 굴곡이 그의 성능에 유해한 영향을 미치지 않는다. 다른 장점은 작은 반경 굽힘을 포함하여 곡면에 쉽게 맞출 수 있어서, 얇은 장치 및/또는 작은 직경을 갖는 장치를 가능하게 하는 능력과 관련이 있다. 다른 장점은 내부 손상이 발생하지 않으면서, 제거 및 설치 중에 히터가 반복적으로 구부러질 수 있어, 제조가 용이하다는 것이다.
구현예들에서, 가열 수단의 저항성 도체는 100 kΩ 초과, 바람직하게는 1 MΩ 초과, 바람직하게는 적어도 10 MΩ의 절연 저항을 갖는다.
구현예들에서, 가열 수단은 폴리머 절연체에 내장되거나, 또는 동등하게는 그에 싸여 있는 에칭된 호일 요소를 포함한다. 이러한 에지 호일 요소의 장점에는 양호한 회로 패턴 반복성 및 우수한 열전달이 포함되며, 이는 요소의 더 큰 커버리지로 인해 발생할 수 있다. 다른 장점들은 증가된 열전달 및/또는 증가된 와트 밀도 및/또는 증가된 히터 수명과 관련이 있다. 또 다른 장점은 복합 열분포 패턴 및/또는 다중 구역 패턴을 생성하는 능력과 관련이 있다.
구현예들에서, 가열 수단은 가요성 시트이고, 여기서
- 바람직하게는 상기 가요성 시트는 직사각형 형상을 갖고/갖거나;
- 바람직하게는 상기 가요성 시트의 두께는 0.5 mm 내지 1.5 mm, 더 바람직하게는 0.5 mm 내지 1.0 mm이다.
구현예들에서, 가열 수단은 가요성 시트이고, 여기서 상기 가요성 시트는 직사각형 형상을 가지며, 상기 직사각형 형상은 20 mm 내지 200 mm의 폭 및 20 mm 내지 200 mm의 길이, 또는 20 mm 내지 150 mm의 폭 및 20 mm 내지 150 mm의 길이, 또는 20 mm 내지 100 mm의 폭 및 20 mm 내지 100 mm의 길이를 가지며, 바람직하게는 상기 가요성 시트의 두께는 0.5 mm 내지 1.5 mm, 더 바람직하게는 0.5 mm 내지 1.0 mm이다.
구현예들에서, 가열 수단은 가요성 시트이고, 상기 가요성 시트는 직사각형 형상을 가지며, 여기서:
- 상기 직사각형 형상은 20 mm 내지 30 mm의 폭 및 45 mm 내지 55 mm의 길이, 바람직하게는 25 mm의 폭 및 50 mm의 길이를 가지며, 바람직하게는 저항성 도체의 최대 전력은 5 W이거나; 또는
- 상기 직사각형 형상은 45 mm 내지 55 mm의 폭 및 45 mm 내지 55 mm의 길이, 바람직하게는 50 mm의 폭 및 50 mm의 길이를 가지며, 바람직하게는 저항성 도체의 최대 전력은 10 W이거나; 또는
- 상기 직사각형 형상은 45 mm 내지 55 mm의 폭 및 70 mm 내지 80 mm의 길이, 바람직하게는 50 mm의 폭 및 75 mm의 길이를 가지며, 바람직하게는 저항성 도체의 최대 전력은 15 W이거나; 또는
- 상기 직사각형 형상은 45 mm 내지 55 mm의 폭 및 95 mm 내지 105 mm의 길이, 바람직하게는 50 mm의 폭 및 100 mm의 길이를 가지며, 바람직하게는 저항성 도체의 최대 전력은 20 W이거나; 또는
- 상기 직사각형 형상은 45 mm 내지 55 mm의 폭 및 145 mm 내지 155 mm의 길이, 바람직하게는 50 mm의 폭 및 150 mm의 길이를 가지며, 바람직하게는 저항성 도체의 최대 전력은 30 W이거나; 또는
- 상기 직사각형 형상은 70 mm 내지 80 mm의 폭 및 95 mm 내지 1052 mm의 길이, 바람직하게는 75 mm의 폭 및 100 mm의 길이를 가지며, 바람직하게는 저항성 도체의 최대 전력은 30 W이거나; 또는
- 상기 직사각형 형상은 95 mm 내지 105 mm의 폭 및 95 mm 내지 105 mm의 길이, 바람직하게는 100 mm의 폭 및 100 mm의 길이를 가지며, 바람직하게는 저항성 도체의 최대 전력은 40 W이거나; 또는
- 상기 직사각형 형상은 95 mm 내지 105 mm의 폭 및 145 mm 내지 155 mm의 길이, 바람직하게는 100 mm의 폭 및 150 mm의 길이를 가지며, 바람직하게는 저항성 도체의 최대 전력은 60 W이거나; 또는
- 상기 직사각형 형상은 70 mm 내지 80 mm의 폭 및 195 mm 내지 205 mm의 길이, 바람직하게는 75 mm의 폭 및 200 mm의 길이를 가지며, 바람직하게는 저항성 도체의 최대 전력은 60 W이거나; 또는
- 상기 직사각형 형상은 145 mm 내지 155 mm의 폭 및 195 mm 내지 205 mm의 길이, 바람직하게는 150 mm의 폭 및 200 mm의 길이를 가지며, 바람직하게는 저항성 도체의 최대 전력은 120 W이고;
바람직하게는, 상기 가요성 시트의 두께는 0.5 mm 내지 1.5 mm이다.
구현예들에서, 상기 가요성 시트는 상기 가요성 시트의 한 면을 덮는 보강층을 포함하고, 바람직하게는 상기 보강층은 유리 및/또는 섬유 유리로 이루어진다. 이는 향상된 구조적 완전성을 제공하는 이점이 있다.
구현예들에서, 본 발명에 따른 장치는 화학 반응 용기와 가열 수단 사이에 배치되고 화학 반응 용기를 둘러싸는 금속 슬리브를 포함하고, 금속은 바람직하게는 구리이다. 구현예들에서, 금속 슬리브는 복수의 금속 슬리브로부터 취해진 교체 가능한 또는 교환 가능한 금속 슬리브와 관련될 수 있고, 여기서 복수는 적어도 2개의 상이한 두께 및/또는 적어도 2개의 상이한 내경 또는 외경을 특징으로 한다. 이에 의해, 금속 슬리브의 존재는 상이한 최대 단면 치수를 갖는 화학 반응 용기, 예를 들어 상이한 직경을 갖는 상이한 관형 화학 반응 용기에 대한 장치의 적응을 용이하게 한다.
구현예들에서, 본 발명에 따른 장치는 화학 반응 용기와 가열 수단 사이에 배치되고 화학 반응 용기를 둘러싸는 금속 슬리브를 포함하고, 금속은 바람직하게는 구리이며, 금속 슬리브의 질량은 10 g 내지 550 g, 바람직하게는 20 g 내지 550 g이다.
구현예들에서, 본 발명에 따른 장치는 화학 반응 용기와 가열 수단 사이에 배치되고 화학 반응 용기를 둘러싸는 금속 슬리브를 포함하고, 금속은 바람직하게는 구리이며, 저항성 도체의 최대 전력과 상기 금속 슬리브의 질량 사이의 비는 0.5 W/g, 0.45 W/g, 0.4 W/g, 0.35 W/g, 0.3 W/g, 0.25 W/g, 0.2 W/g, 0.15 W/g, 또는 0.1 W/g이다.
구현예들에서, 본 발명에 따른 장치는 화학 반응 용기와 가열 수단 사이에 배치되고 화학 반응 용기를 둘러싸는 금속 슬리브를 포함하고, 금속은 바람직하게는 구리이며, 금속 슬리브의 질량은 10 g 내지 550 g이고, 저항성 도체의 최대 전력과 상기 금속 슬리브의 질량 사이의 비는 0.5 W/g, 0.45 W/g, 0.4 W/g, 0.35 W/g, 0.3 W/g, 0.25 W/g, 0.2 W/g, 0.15 W/g, 또는 0.1 W/g이다.
구현예들에서, 본 발명에 따른 장치는 커버를 더 포함한다. 커버는 편리하게는 장치를 함께 유지할 수 있다. 커버는, 예를 들어 가열 수단에 전력을 공급하기 위한 하나 이상의 구멍을 포함할 수 있으며, 이는 찢어질 위험을 감소시키는 것을 포함하여, 가열 수단의 전기 접속에 대한 보다 높은 견고성을 제공할 수 있다.
구현예들에서, 가열 수단은, 본 발명에 따른 상기 장치의 추가 부분들에 상기 가열 수단을 부착하기 위한. 바람직하게는 상기 가열 수단을 둘러싸는 상기 금속 슬리브 또는 커버에 상기 가열 수단을 부착하기 위한 접착제 층을 포함한다. 이는 장치의 더 용이한 장착 및/또는 장치의 개선된 구조적 완전성 및/또는 가열 수단으로부터 금속 슬리브로 전파되는 열에 대한 개선된 열전도성의 이점을 갖는다.
구현예들에서, 본 발명에 따른 장치는, 상기 가열 수단에 공급되는 전력을 제어함으로써, 30℃ 내지 250℃, 30℃ 내지 250℃, 30℃ 내지 240℃, 30℃ 내지 230℃, 30℃ 내지 220℃, 30℃ 내지 210℃, 30℃ 내지 200℃, 30℃ 내지 190℃, 30℃ 내지 180℃, 30℃ 내지 170℃, 30℃ 내지 160℃, 30℃ 내지 150℃, 30℃ 내지 140℃, 30℃ 내지 130℃, 30℃ 내지 120℃, 30℃ 내지 110℃, 30℃ 내지 100℃, 30℃ 내지 90℃, 30℃ 내지 80℃, 30℃ 내지 70℃, 30℃ 내지 60℃, 30℃ 내지 50℃의 범위에 포함되는 미리 결정된 하위 범위에 있는 상기 혼합물의 온도와 관련하여 상기 미리 결정된 온도 요건을 유지하도록 구성된 제어 유닛을 포함한다. 제어 유닛은 전원으로부터 가열 수단으로 전기 에너지의 전류를 제어하는 이점을 갖는다. 구현예들에서, 제어 유닛은 릴레이를 포함하여, 열 공급을 제어하는 단순하고 신뢰할 수 있는 수단을 제공한다. 구현예들에서, 제어 유닛은 절연 리드, 바람직하게는 PTFE 절연 리드를 통해 가열 수단에 연결되는 프로그래밍 가능한 논리 제어장치를 포함하고, 바람직하게는 이로 이루어진다. 구현예들에서, 장치는 온도 센서를 추가로 포함하고, 상기 제어는 상기 온도 센서에 의한 측정에 기초한다. 이는 화학 반응 용기에 제공되는 열의 제어를 증가시키는 이점을 제공한다. 이는, 예를 들어, 오버슈트를 방지하고/하거나 짧은 평형 시간 후에 그리고 신속하게 안정한 온도에 도달함으로써, 미리 결정된 온도 요건에 보다 정확하고/하거나 보다 신속하게 부합하는 것과 관련될 수 있다. 구현예들에서, 하나 이상의 센서 부품들을 포함할 수 있는 온도 센서는 가열 수단의 일부에 위치하고/하거나 가열 수단과 금속 슬리브(존재하는 경우) 사이에 및/또는 가열 수단과 화학 반응 용기 사이에 및/또는 입구 또는 출구 근처의 부분들과 같은 화학 반응 용기의 추가 부분에 배치된다.
구현예들에서, 상기 미리 결정된 온도 요건은 프로그래밍 가능한 논리 제어장치(PLC)인 제어 유닛에 의해 충족된다. 바람직하게는, 온도는 PLC의 열전대 보드를 포함하는 온도 센서에 의해 측정된다. 바람직하게는, 제어 유닛은 PID 제어에 따라 온도가 제어되도록 구성된다. 이는 온도 오버슈트를 회피하도록 구성된 특정 파라미터들과 관련이 있다.
구현예들에서, 본 발명에 따른 장치는 관형 슬리브이고, 상기 개구는 상기 장치에 의해 둘러싸인 내강이다.
구현예들에서, 본 발명에 따른 시스템에 포함된 화학 반응 용기는 출구(32)를 추가로 포함한다. 구현예들에서, 화학 반응 용기는 SPE 카트리지이다.
구현예들에서, 본 발명에 따른 시스템에 포함된 화학 반응 용기는 5 mm 내지 500 mm, 또는 5 mm 내지 450 mm, 또는 5 mm 내지 400 mm, 또는 5 mm 내지 350 mm, 또는 5 mm 내지 300 mm, 또는 5 mm 내지 250 mm, 또는 5 mm 내지 200 mm, 또는 5 mm 내지 150 mm, 또는 5 mm 내지 100 mm의 높이를 갖는다.
구현예들에서, 본 발명에 따른 시스템에 포함된 화학 반응 용기는 1 mm 내지 200 mm, 또는 1 mm 내지 190 mm, 또는 1 mm 내지 180 mm, 또는 1 mm 내지 170 mm, 또는 1 mm 내지 160 mm, 또는 1 mm 내지 150 mm, 또는 1 mm 내지 140 mm, 또는 1 mm 내지 130 mm, 또는 1 mm 내지 120 mm, 또는 1 mm 내지 110 mm, 또는 1 mm 내지 100 mm, 또는 1 mm 내지 90 mm, 또는 1 mm 내지 80 mm, 또는 1 mm 내지 70 mm, 또는 1 mm 내지 60 mm, 또는 1 mm 내지 50 mm의 직경을 갖는다.
구현예들에서, 본 발명에 따른 시스템에 포함된 화학 반응 용기는 11 mm 내지 12 mm의 직경 및 10.5 mm 내지 11.5 mm의 높이를 갖는다. 바람직하게는, 상기 직경은 11.5 mm이고 상기 높이는 11 mm이다.
구현예들에서, 본 발명에 따른 시스템에 포함된 화학 반응 용기는 11 mm 내지 12 mm의 직경 및 19.5 mm 내지 20.5 mm의 높이를 갖는다. 바람직하게는, 상기 직경은 11.5 mm이고 상기 높이는 20 mm이다.
구현예들에서, 본 발명에 따른 시스템에 포함된 화학 반응 용기에 의해 둘러싸인 부피는 100 μm 내지 1 mL, 바람직하게는 200 μL 내지 800 μL, 더 바람직하게는 300 μL 내지 700 μL이다.
구현예들에서, 본 발명에 따른 시스템에 포함된 화학 반응 용기의 하우징은 금속, 및/또는 금속 합금 및/또는 유리 및/또는 섬유 유리 및/또는 유기 폴리머를 포함한다. 구현예들에서, 상기 하우징은 하나 이상의 유기 폴리머로 이루어진다.
구현예들에서, 본 발명에 따른 시스템의 화학 반응 용기 내에 포함되는 상기 고체상은 실리카이고, 바람직하게는 상기 고체상은 Sep-Pak tC18, Step-Pak C18, Oasis HLB, Oasis MCX, Oasis MAX 및 Sephadex LH-20 중 하나 이상을 포함하고, 바람직하게는 상기 고체상은 Sep-Pak tC18이다.
구현예들에서, 본 발명에 따른 시스템의 화학 반응 용기 내에 포함된 상기 고체상의 질량은 1 mg 내지 1 g이다.
정의
본 명세서에서 확인된 바와 같은 각각의 구현예는 달리 지시되지 않는 한 함께 조합될 수 있다. 본 명세서에 인용된 모든 특허 및 참고 문헌은 그 전문이 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 문서 및 이의 청구범위에 있어서, 동사 "포함한다" 및 이의 활용형은 이의 비-제한적인 의미로 사용되어, 그 단어 앞에 오는 항목들이 포함되지만, 구체적으로 언급되지 않은 항목들이 제외되지 않는 의미로 사용된다. 또한, 동사 "이루어진다"는, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 방법이 구체적으로 확인된 것이외의 추가적인 단계들 또는 구성 요소(들)를 포함할 수 있음을 의미하는 "~로 본질적으로 이루어진다"로 대체될 수 있으며, 상기 추가적인 구성 요소(들)는 본 발명의 고유한 특성을 변경하지 않는다. 또한, 부정 관사 "a" 또는 "an"에 의한 요소에 대한 언급은, 문맥상 하나 및 요소들 중 하나만이 존재함을 명확히 요구하지 않는 한, 하나 초과의 요소가 존재할 가능성을 배제하지 않는다. 따라서, 부정 관사 "a" 또는 "an"은 통상적으로 "적어도 하나"를 의미한다.
본 발명의 맥락에서, 평가될 파라미터의 감소 또는 증가는 그 파라미터에 해당하는 값의 적어도 5%의 변화를 의미한다. 더 바람직하게는, 값의 감소 또는 증가는 적어도 10%, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 70%, 적어도 90%, 또는 100%의 변화를 의미한다. 이러한 후자의 경우, 파라미터와 연관된 검출 가능한 값이 더 이상 존재하지 않는 경우일 수 있다.
"적어도 X, Y 또는 Z" 및 "X%, Y%, Z% 미만"과 같은 숫자 목록이 제공되는 경우, 이러한 진술은 각각 "적어도 X, 또는 적어도 Y, 또는 적어도 Z" 및 "X% 미만, 또는 Y% 미만, 또는 Z% 미만"으로 해석되어야 한다.
본 문서에 기재된 바와 같은 의약품으로서의 물질의 용도는 또한 의약품의 제조에서의 상기 물질의 용도로서 해석될 수 있다. 유사하게, 물질이 치료에 또는 의약품으로서 사용될 때마다, 이는 치료를 위한 의약품의 제조에도 또한 사용될 수 있다.
단어 "약" 또는 "대략"은 수치와 함께 사용될 때(예를 들어, 약 10), 바람직하게는 그 값이 그 값의 0.1% 초과 또는 미만의 주어진 값(10)일 수 있음을 의미한다.
명제 "사이"는 정수들과 함께 사용될 때 언급된 경계 값들을 포함하는 범위를 지칭한다. 예를 들면, n이 1과 3 사이의 값이면, n은 1, 2 또는 3일 수 있다. 즉, "X와 Y 사이"는 "X로부터 Y까지"와 동의어이다.
본 발명의 맥락에서, "구조 X로 표시되는", "구조 X의" 및 "구조 X를 갖는"은 상호교환적으로 사용된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "친화도"는 폴리펩티드, 특히 항체와 같은 면역글로불린, 또는 VHH와 같은 면역글로불린 단편이 항원에 결합하여 그의 결합에 의해 형성된 복합체의 존재를 향해 항원 및 폴리펩티드의 평형을 이동시키는 정도를 지칭한다. 따라서, 예를 들어, 항원 및 항체(예를 들어, 항체 단편)가 비교적 동일한 농도로 결합되는 경우, 높은 친화도의 항체(예를 들어, 항체 단편)가 이용가능한 항원에 결합하여 생성되는 복합체의 높은 농도 방향으로 그 평형을 이동시킬 것이다. 단백질 결합 도메인과 항원 표적 사이의 친화도를 기재하기 위해 해리 상수(KD)가 일반적으로 사용된다. 통상적으로, 해리 상수는 10-5 M 미만이다. 일부 구현예들에서, 본 발명에 따른 생물학적 모이어티의 부착 방법에서 사용되는 생물학적 모이어티와 항원 사이의 해리 상수는 10-6 M 미만, 더 바람직하게는 10-7 M 미만, 가장 바람직하게는 10-8 M 미만, 예를 들어 10-9 M 미만이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "특이적으로 결합한다" 및 "특이적 결합"은 서로 다른 항원들의 동종 혼합물에 존재하는 특정 항원에 우선적으로 결합하려는, 본 발명에 따른 생물학적 모이어티의 부착 방법에서 생물학적 모이어티로서 사용될 수 있는, 폴리펩티드, 구체적으로 항체와 같은 면역글로불린, 또는 VHH 또는 이의 단편과 같은 면역글로불린 단편의 능력을 일반적으로 지칭한다. 특정 구현예들에서, 특이적 결합 상호작용은 샘플 내의 바람직한 항원과 바람직하지 않은 항원 사이에서 구별될 것이며, 일부 구현예들에서는, 약 10 내지 100배 초과 또는 그 이상(예를 들어, 약 1000배 또는 10,000배 초과)일 것이다.
따라서, 본 발명에 따른 생물학적 모이어티의 부착 방법에서 사용되는 생물학적 모이어티로서 본 명세서에서 개시된 바와 같은, 아미노산 서열, 특히 VHH 또는 이의 단편과 같은 항체 단편은, 그 아미노산 서열이 해당 표적(또는 이의 적어도 일부분 또는 단편)에 대하여 친화도가 있고/있거나 특이성이 있고/있거나 그에 대항하는 경우 특정 표적에 "특이적으로 결합한다"라고 말한다.
본 발명에 따른 생물학적 모이어티의 부착 방법에서 생물학적 모이어티로서 사용될 수 있는, 아미노산 서열, 구체적으로 VHH 또는 이의 단편과 같은 항체 단편의 "특이성"은 친화도 및/또는 결합력(avidity)에 기초하여 결정될 수 있다. 본 발명에 따른 생물학적 모이어티의 부착 방법에서 사용되는 생물학적 모이어티에 포함된, 아미노산 서열의 "친화도"는, 본 발명에 따른 생물학적 모이어티의 부착 방법에서 사용되는 생물학적 모이어티일 수 있는 아미노산 서열, 및 이것이 결합하는 관심 표적 단백질의 해리를 위한 평형 상수로 표시된다. KD 값이 낮을수록, 본 발명에 따른 생물학적 모이어티의 부착 방법에서 사용되는 생물학적 모이어티에 포함될 수 있는 아미노산 서열과, 이것이 결합하는 관심 표적 단백질 사이의 결합 강도가 더 강하다. 대안적으로, 친화도는 또한 1/KD에 해당하는 친화도 상수(KA)로 표시될 수 있다. 본 발명에 따른 생물학적 모이어티의 부착 방법에서 사용되는 생물학적 모이어티에 포함될 수 있는 아미노산 서열의 결합 친화도는 관심 있는 특정 표적 항원에 따라, 당업자에게 공지된 방식으로 결정될 수 있다. 본 발명에 따른 생물학적 모이어티의 부착 방법에서 사용되는 생물학적 모이어티에 포함될 수 있는 아미노산 서열의 "결합력(avidity)"은 상기 아미노산 서열과 관심 있는 관련 표적 단백질 사이의 결합 강도의 척도이다. 결합력은 관심 표적 단백질 상의 결합 부위와 아미노산 서열 상의 결합 부위 사이의 친화도, 및 아미노산 서열 상에 존재하는 관련 결합 부위들의 수 모두와 관련이 있다. 일부 구현예들에서, 본 발명에 따른 생물학적 모이어티의 부착 방법에서 사용되는 생물학적 모이어티에 포함된 아미노산 서열은 약 1 마이크로몰(1 μΜ) 미만, 바람직하게는 약 1 나노몰(1 nM) 미만의 해리 상수(KD)[즉, 몰당 약 1,000,000(106 M-1, 1E6 /M) 이상, 바람직하게는 몰당 약 1,000,000,000(109 M-1, 1E9 /M) 이상의 해리 상수(KA)]로 관심 표적 단백질에 결합할 것이다. 약 1 밀리몰 초과의 KD 값은 일반적으로 비-결합 또는 비특이적 결합을 나타내는 것으로 간주된다. 또한, KD는 kOn(몰-1 초-1 또는 M-1 s-1로 표시됨)으로 나타내는 복합체의 해리의 속도 상수에 대한, kOff(초-1 또는 s-1로 표시됨)로 나타내는 복합체의 해리 속도 상수의 비로 표시될 수 있는 것으로 당업계에 일반적으로 알려져 있다. 일부 구현예들에서, 본 발명에 따른 생물학적 모이어티의 부착 방법에서 사용되는 생물학적 모이어티에 포함된 아미노산 서열은 0.1 내지 0.0001 s-1 범위의 kOff 및/또는 1,000 내지 1,000,000 M-1 s-1 범위의 kOn으로 관심 표적 단백질에 결합할 것이다. 결합 친화도, kOff 및 kOn 속도는 당업자에게 공지된 수단 또는 방법, 예를 들어, ELISA 방법, 등온 적정 열량 측정법(isothermal titration calorimetry), 표면 플라즈몬 공명(surface plasmon resonance), 형광-활성화 세포 분류 분석(fluorescence-activated cell sorting analysis) 등에 의해 결정될 수 있다.
본 발명에 따른 생물학적 모이어티의 부착 방법에서 생물학적 모이어티로서 사용될 수 있는, 아미노산 서열, 구체적으로 VHH 또는 이의 단편과 같은 항체 단편과 관련하여, 본 발명에 따른 생물학적 모이어티의 부착 방법에서 사용되는 생물학적 모이어티에 포함될 수 있는 아미노산 서열 상에 존재하는 용어 "결합 영역", "결합 부위" 또는 "상호작용 부위"는, 표적 분자에 대한 결합을 초래하는 아미노산 서열에 존재하는 아미노산 잔기들의 특정 부위, 부분, 도메인 또는 스트레치의 의미를 가질 것이다. 일부 구현예들에서, 이러한 결합 영역은 표적 분자와 접촉하고 있는 아미노산 서열로부터의 특정 아미노산 잔기들로 본질적으로 이루어진다.
본 발명에 따른 생물학적 모이어티의 부착 방법에서 사용되는 생물학적 모이어티일 수 있는, 아미노산 서열, 구체적으로 VHH 또는 이의 단편과 같은 항체 단편의 2 이상의 결합 부위들 모두가 관심 표적의 아미노산 잔기들의 동일 부위, 결정자(determinant), 부분, 도메인 또는 스트레치에 대항하거나 이에 특이적으로 결합하는 경우, 아미노산 서열은 "2가"(아미노산 서열상의 2개의 결합 부위의 경우) 또는 다가(아미노산 서열상의 2개 초과의 결합 부위의 경우), 예를 들어 3가로 언급된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, VHH 또는 이의 단편과 같은 항체 단편을 지칭할 때의 용어 "1가"는 단량체 형태의 항체 단편을 의미한다. 1가 항체 단편은 오직 하나의 결합 부위만을 함유한다. 이러한 맥락에서, VHH 또는 이의 단편과 같은 항체 단편의 결합 부위는 관심 표적의 아미노산 잔기들의 특정 부위, 결정자, 부분, 도메인 또는 스트레치에 대항하거나 이에 특이적으로 결합하는 항체 단편의 하나 이상의 "상보성 결정 영역" 또는 "CDR"을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, VHH 또는 이의 단편과 같은 항체 단편을 지칭할 때의 용어 "태그가 없는(untagged)"은 외래의 폴리펩티드 서열들을 함유하지 않는 항체 단편을 의미한다. 예시적인 외래 폴리펩티드 서열로는 카브복시 말단 폴리펩티드 태그, 예를 들어, His-태그, 시스테인 함유 태그(예를 들어, GGC-태그), 및/또는 Myc-태그가 포함된다.
본 발명에 따른 생물학적 모이어티의 부착 방법에서 사용되는 생물학적 모이어티일 수 있는, 아미노산 서열, 구체적으로 VHH와 같은 항체 단편을 지칭할 때의 용어 "이중-특이적"은, a) 아미노산 서열의 결합 부위들 중 2개 이상이 동일한 관심 표적에 대항하거나 또는 그에 특이적으로 결합하지만, 해당 표적의 아미노산 잔기들의 동일하지 않은(즉, 상이한) 부위, 결정자, 부분, 도메인 또는 스트레치에 결합하며, 상기 아미노산 서열이 "이중-특이적"(아미노산 서열 상의 2개의 결합 부위의 경우) 또는 다중특이적(아미노산 서열 상의 2개 초과의 결합 부위의 경우)이라고 언급되거나, 또는 b) 아미노산 서열의 2개 이상의 결합 부위가 상이한 관심 표적 분자들에 대항하거나 또는 이에 특이적으로 결합하는 것을 의미한다. 용어 "다중특이적"은 2개 초과의 결합 부위가 아미노산 서열 상에 존재하는 경우에 사용된다.
일부 구현예들에서, 본 발명에 따른 생물학적 모이어티의 부착 방법에서 사용되는 생물학적 모이어티일 수 있는, "이중특이적" VHH 와 같은 "이중특이적" 아미노산 서열 또는 항체 단편, 또는 "다중특이적" VHH와 같은 "다중-특이적" 아미노산 서열 또는 항체 단편은, 각각 2개 또는 적어도 2개의 결합 부위를 포함하고, 이들 2개 이상의 결합 부위는 상이한 결합 특이성을 갖는, 본 발명에 따른 생물학적 모이어티의 부착 방법에서 사용되는 생물학적 모이어티일 수 있는, 아미노산 서열, 구체적으로 VHH와 같은 항체 단편의 의미를 가질 것이다. 일부 구현예들에서, 본 발명에 따른 생물학적 모이어티의 부착 방법에서 사용되는 생물학적 모이어티일 수 있는, 아미노산 서열, 구체적으로 VHH와 같은 항체 단편은, 각각 2개 또는 2개 초과의 상이한 결합 부위 영역들이 동일한 단량체성 아미노산 서열에 존재하는 경우 "이중특이적" 또는 "다중특이적"인 것으로 간주된다.
본 발명에 따른 생물학적 모이어티의 부착 방법에서 사용되는 생물학적 모이어티일 수 있는, 아미노산 서열, 구체적으로 VHH 또는 이의 단편과 같은 항체 단편의 "반감기"는, 일반적으로 아미노산 서열의 생체 내 혈청 농도가 50%만큼 감소하는 데 필요한 시간으로 정의될 수 있다. 아미노산 서열의 생체 내 반감기는 약동학적 분석과 같은 당업자에게 공지된 임의의 방식으로 결정될 수 있다. 당업자에게 명백하게 되는 바와 같이, 그 반감기는 tl/2-알파, tl/2-베타 및 곡선하 면적(AUC)과 같은 파라미터를 사용하여 표현될 수 있다. 증가된 생체 내 반감기는 일반적으로 tl/2-알파, tl/2-베타 및 곡선하 면적(AUC) 파라미터들 중의 하나 이상, 바람직하게는 3개 모두의 증가를 특징으로 한다.
본 발명에 따른 생물학적 모이어티의 부착 방법에서 사용되는 생물학적 모이어티일 수 있는, VHH 또는 이의 단편과 같은 항체 단편을 지칭할 때의 용어 "연장된 수명"은 항체 단편이 그 항체 단편의 반감기를 연장하도록 변형된 것을 나타내기 위해 사용된다. 항체 및 항체 단편의 반감기를 연장하기 위한 전략은 당업계에 잘 알려져 있고, 예를 들면 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 소혈청 알부민(BSA), 인간 혈청 알부민(HSA)과 같은, 반감기를 연장하는 하나 이상의 기 또는 모이어티, 항체 Fc 단편, 또는 혈청 알부민과 같은 혈청 단백질을 표적화하는 항원-결합 항체 단편에 대한 결합(화학적으로 또는 다른 방법으로)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
주어진 값의 전후를 중심으로 하는 주어진 폭의 범위는 상기 주어진 값에서 상기 폭의 절반을 뺀 값으로부터 상기 주어진 값에 상기 주어진 폭의 절반을 더한 값까지의 닫힌 값 간격이다. 예를 들어, 온도가 35℃ 전후를 중심으로 하는 10℃의 범위에서 선택되는 경우, 상기 온도는 35℃(35℃ - 10℃/2) 내지 40℃(35℃ + 10℃/2)인 것을 의미한다.
도 1 - [131I-SGMIB의 합성의 개략도.
도 2 - tC18 Sep-Pak 카트리지 탈보호 절차의 개략적인 기재.
도 3 - 가열 온도의 함수로서 완전히 탈보호된 생성물의 수율의 진화, 여기서 상기 가열은 20분 동안임.
도 4 - 가열 온도의 함수로서 완전히 탈보호된 생성물의 수율의 진화, 여기서 상기 가열은 5분 동안임.
도 5 - Boc2-보호된 [*I]I-SGMIB의 가열식 탈보호의 자동화에 사용되는 카세트의 예.
도 6 - 본 발명에 따른 장치 및 시스템의 예시적인 구현예의 상이한 도면. 도 1a는 첫번째 절단도를 나타낸다. 도 1b는 사시도를 나타낸다. 도 1c는 두번째 절단도를 나타낸다.
도 7 - 본 발명에 따른 시스템에 포함된 가열 요소의 예시적인 구현예들. 도 2a는 와이어 권취 가열 요소를 포함하는 열 패드의 예를 나타낸다. 도 2b는 에칭된 호일 가열 요소를 포함하는 열 패드의 예를 나타낸다.
도 8 - 본 발명에 따른 장치의 예시적인 구현예에 포함된 가열 수단의 전력 공급의 시뮬레이션된 효과(SolidWorks). 도 3a는 상기 장치의 열분포를 나타낸다. 도 3b는 상기 가열 수단에 전력을 공급하는 시간의 함수로서 상기 장치의 온도를 나타낸다.
도 9 - 본 발명에 따른 시스템의 예시적인 구현예에 포함된 가열 수단의 전력 공급의 시뮬레이션된 효과(SolidWorks). 도 4a는 상기 시스템의 열분포를 나타낸다. 도 4b는 상기 가열 수단에 전력을 공급하는 시간의 함수로서 상기 시스템의 온도를 나타낸다.
참고문헌
[1] MOSDZIANOWSKI, C., et al. Epimerization study on [18F] FDG produced by an alkaline hydrolysis on solid support under stringent conditions. Applied radiation and isotopes, 2002, 56.6: 871-875.
[2] US8476063B2
[3] US20020183660A1
[4] US9408257B2
[5] KR101320762B1
도 2 - tC18 Sep-Pak 카트리지 탈보호 절차의 개략적인 기재.
도 3 - 가열 온도의 함수로서 완전히 탈보호된 생성물의 수율의 진화, 여기서 상기 가열은 20분 동안임.
도 4 - 가열 온도의 함수로서 완전히 탈보호된 생성물의 수율의 진화, 여기서 상기 가열은 5분 동안임.
도 5 - Boc2-보호된 [*I]I-SGMIB의 가열식 탈보호의 자동화에 사용되는 카세트의 예.
도 6 - 본 발명에 따른 장치 및 시스템의 예시적인 구현예의 상이한 도면. 도 1a는 첫번째 절단도를 나타낸다. 도 1b는 사시도를 나타낸다. 도 1c는 두번째 절단도를 나타낸다.
도 7 - 본 발명에 따른 시스템에 포함된 가열 요소의 예시적인 구현예들. 도 2a는 와이어 권취 가열 요소를 포함하는 열 패드의 예를 나타낸다. 도 2b는 에칭된 호일 가열 요소를 포함하는 열 패드의 예를 나타낸다.
도 8 - 본 발명에 따른 장치의 예시적인 구현예에 포함된 가열 수단의 전력 공급의 시뮬레이션된 효과(SolidWorks). 도 3a는 상기 장치의 열분포를 나타낸다. 도 3b는 상기 가열 수단에 전력을 공급하는 시간의 함수로서 상기 장치의 온도를 나타낸다.
도 9 - 본 발명에 따른 시스템의 예시적인 구현예에 포함된 가열 수단의 전력 공급의 시뮬레이션된 효과(SolidWorks). 도 4a는 상기 시스템의 열분포를 나타낸다. 도 4b는 상기 가열 수단에 전력을 공급하는 시간의 함수로서 상기 시스템의 온도를 나타낸다.
참고문헌
[1] MOSDZIANOWSKI, C., et al. Epimerization study on [18F] FDG produced by an alkaline hydrolysis on solid support under stringent conditions. Applied radiation and isotopes, 2002, 56.6: 871-875.
[2] US8476063B2
[3] US20020183660A1
[4] US9408257B2
[5] KR101320762B1
실시예
하기 실시예는 단지 예시적인 목적으로만 제공되며, 본 발명의 범주를 어떠한 방식으로든 제한하고자 하지 않는다.
실시예 1: 매뉴얼 반응
매뉴얼 공정 설명
본 명세서에 기재된 일련의 실험은 탈보호 단계 동안 가열된 카트리지를 사용하는 SGMIB 링커의 "냉간" 합성에 대해 얻은 예비 결과를 재현하는 것을 목적으로 한다(= ORA에 의해 수행된 냉간 실험). 이러한 첫번째 개념 증명 이후에, 가열된 카트리지를 사용하는 일련의 매뉴얼 "열간" 합성을 수행하였고(= Camel-IDS에서 수행된 방사성 실험), 아래에서 자세히 기재한다.
하기 상세한 실시예는 Boc2-N-숙신이미딜-4-구아니디노메틸-3-[(*)I]요오도벤조에이트([*I]SGMIB-Boc2)의 탈보호에 대한 신규한 방법의 성능, 표적화 화합물의 방사선 표지를 위해 사용되는 방사성 할로겐화제를 기재한다. [*I]SGMIB는 도 1에 기재된 합성 절차를 통해 얻어진다. tC18 Sep-Pak 카트리지 탈보호 절차의 상세한 설명은 도 2에 도시되어 있다.
제시된 일련의 실험으로, 본 발명에 따른 방법을 통한 탈보호의 효능은 가열된 카트리지를 상이한 반응 온도에서 평가하고, 사용된 산의 유형 (및 그의 농도) 및 반응 시간의 함수로 평가할 것이다.
방사성 화합물의 품질 및 탈보호 효능에 대한 공정 중의 측정을 구배 RP-HPLC 분석에 의해 평가한다. 완전히 자동화된 절차를 평가하기 위해 동일한 크로마토그래피 조건을 사용한다.
재료 및 방법
모든 시약(N-클로로숙신이미드(NCS), 주석-전구체(SGMTB-Boc2), 요오드화나트륨(Na127I), 인산 85%(H3PO4), 아세트산(HOAc)) 및 용매(아세토니트릴(ACN), 에탄올(EtOH))를 Merk-Sigma에서 상업적으로 구입하였으며 추가 정제 없이 사용하였다. 탈보호를 위해, Sep-Pak C18 Plus Short/Light Cartridge를 Waters에서 상업적으로 구입하였다.
Na[131I]I은 부피 활성이 800 μCi/μL(29.6 MBq/μL)인 0.05 M NaOH 용액으로 GE Healthcare에서 상업적으로 구입하였다. 유속이 1.50 mL/분으로 설정된 C-18 컬럼(X-Select, CSH, C18, 3.5 μ, 100 × 4.6 mm)이 장착된 Shimadzu LC-20AT 액체 크로마토그래피 시스템에서 다음의 구배로 UV/Radio-HPLC 분석을 수행하였다: t=0: 90% A, 10% B; t=15분: 100% B; A = 0.05% TFA가 있는 H2O 및 B = 0.05% TFA가 있는 ACN.
일반 실험 프로토콜
a) Na
131
제조
10 mL 바이알에:
1. H2O(WFI) 20 μL 첨가
2. 원하는 양의 냉각 요오드(Na127I) 첨가
3. 10 × 희석된 PBS 용액 5 μL 첨가
4. 방사성 요오드(Na131I)의 원하는 활성 추가
-> 완전 건조될 때까지 45℃에서 증발
b) 라벨링 단계
건조 Na131I(10 mL 바이알)에:
1. 원하는 산화 시약 용액(NCS) 첨가
2. 원하는 주석 전구체 용액(SGMTB-Boc2) 첨가
-> 라벨링 시간: 5분/23℃
3. QC HPLC: H2O + 0.05% TFA 90 μL 중의 표지된 용액 10 μL(vinj: 100 μL)
c) 농축 및 탈보호 단계(SGMIB-Boc
2
)
표지된 용액(10 mL 바이알)에:
1. 원하는 부피의 H 2 O(WFI)로 희석
2. 희석된 표지된 용액을 원하는 tC18 카트리지에 로딩
3. 원하는 부피의 H 2 O(WFI)로 tC18 카트리지를 헹굼
4. 공기로 tC18 카트리지 건조
5. tC18 카트리지에 원하는 부피의 인산 85%(H3PO4) 첨가
6. 2개의 스토퍼로 폐쇄 후 수조에 tC18 카트리지 첨가
-> 탈보호 시간: 20분 / 원하는 T℃
d) 최종 생성물 용출 단계(SGMIB)
tC18 카트리지(Sep-Pak)에:
7. 원하는 부피의 H 2 O(WFI)로 세척
8. 공기로 건조
9. 원하는 부피의 EtOH/H2O(70/30) + 1% HOAc로 최종 생성물(131I-SGMIB) 용출
10. QC HPLC: H2O + 0.05% TFA 90 μL 중의 용출된 용액 10 μL(vinj: 100 μL)
실험 조건(매뉴얼) + 결과표
상기 언급된 바와 같이, 제시된 일련의 실험으로, 가열된 카트리지를 사용하는 탈보호의 효능을 23℃ 내지 75℃ 범위의 다양한 반응 온도에서 평가한다. 해당 결과(탈보호 수율)는 아래 나타낸 표에서 확인할 수 있다. 관련된 RP-HPLC 크로마토그램은 파트 3에 기재되어 있다.
첫번째 결과는, 23℃ 내지 75℃의 온도 범위 내에서 20분의 탈보호 시간 동안, 탈보호 반응 수율이 75% 초과로 측정됨을 나타낸다. 32℃ 내지 75℃ 범위 내에서, 탈보호 수율은 92% 초과로 증가하고, 40℃ 내지 75℃에서는 99% 초과로 측정된다.
5분의 탈보호 시간 및 23℃ 내지 55℃의 온도 범위에 대해, 탈보호 반응 수율은 30% 초과로 측정된다. 40℃ 내지 75℃ 범위 내에서, 수율은 73% 초과로 증가하고, 55℃ 내지 75℃에서는 99% 초과로 측정된다.
중요한 것은, EtOH/HOAc 또는 ACN/HOAc로 이루어진 반응 혼합물에서 방사성 요오드화된 [*I]SGMIB에 대해 효율적인 가열식 카트리지 탈보호가 확인되었다는 것이다. 이러한 실험은 관찰된 탈보호 효율이 (탈보호 전에 발생하는) 방사성 요오드화 반응 혼합물의 구성과 무관하다는 것을 나타내었다.
표 1은 실험의 설정을 기재하고, 표 2는 이들 실험 각각에 대해 얻어진 결과를 나열한다.
또한, RP-HPLC 결과는 탈보호 반응이 75℃에서 일어날 때, [*I]SGMIB에 대한 불순물이 3 내지 12%의 범위로 관찰된다는 것을 나타낸다. 40℃에서의 탈보호 반응은 이러한 불순물을 발생시키지 않는다(<1%).
가열(20분 동안)에 따른 탈보호 수율의 변화는 도 3에서 볼 수 있다. 가열(20분 동안)에 따른 탈보호 수율의 변화는 도 4에서 볼 수 있다.
몇몇 반응 파라미터들이 탈보호 수율에 영향을 미치는 것으로 확인된다.
파라미터 1. 온도:
ㆍ 탈보호 시간: 20분
23℃ 내지 75℃의 온도 범위 내에서, 탈보호 반응 수율은 75% 초과로 측정됨
32℃ 내지 75℃의 온도 범위 내에서, 탈보호 반응 수율은 92% 초과로 측정됨
40℃ 내지 75℃의 온도 범위 내에서, 탈보호 반응 수율은 99% 초과로 측정됨
ㆍ 탈보호 시간: 5분
23℃ 내지 55℃의 온도 범위 내에서, 탈보호 반응 수율은 30% 초과로 측정됨
40℃ 내지 75℃의 온도 범위 내에서, 탈보호 반응 수율은 73% 초과로 측정됨
55℃ 내지 75℃의 온도 범위 내에서, 탈보호 반응 수율은 99% 초과로 측정됨
(
131
I)SGMIB에 대한 부생성물:
20분 동안 75℃에서 탈보호 반응: (131I)SGMIB에 대한 부생성물 3 내지 12% 범위
20분 동안 30 내지 40℃에서 탈보호 반응: (131I)SGMIB에 대한 부생성물 1% 미만
실시예 2: 자동화된 반응
기재된 실험예는 ORA Neptis 합성기를 사용하여 일체형 카트리지 히터로 완전 자동화 과정을 통해 얻었다. 실험은 매뉴얼 합성을 통해 얻은 결과를 모사하는 것을 목적으로 하였다.
상이한 온도 및 반응 시간에서의 탈보호 효능의 평가는 매뉴얼 합성과 비교하여 동일한 크로마토그래피 조건을 사용하여 생성된 생성물의 HPLC 분석을 수행함으로써 행하였다.
하기 상세한 실시예는 Boc2-N-숙신이미딜 4-구아니디노메틸-3-[(*)I]요오도벤조에이트([*I]I-SGMIB-Boc2)의 탈보호에 대한 신규한 방법의 성능, 표적화 화합물의 방사선 표지를 위해 사용되는 방사성 할로겐화제를 기재한다.
재료 및 방법
매뉴얼 합성은 ORA Neptis 합성기 상에서 사용을 가능하게 하는 순서로 변환되었다. 방사성 의약품을 위한 이러한 특정 합성기는 각 실험 전에 준비되는 "카세트"로 지칭되는 일회용을 사용하며, 미리 정해진 순서의 "단계"를 수행함으로써 자동화 방식으로 매뉴얼 합성을 재현할 수 있도록 한다. 적합한 카세트 및 단계의 순서를 설계하면 재현 가능한 방사선 화학적 합성이 가능해진다. 실험예에 사용된 카세트 레이아웃은 하기에 상세히 나와 있으며 도 5에서 확인할 수 있다.
카세트는 3-방향 밸브를 포함하는 단일-사용 매니폴드의 앙상블로 이루어지고, 여기에는 비제한적으로, 시약으로 채워진 바이알, 고체상 추출(SPE) 또는 음이온-교환 카트리지 또는 주사기와 같은 다양한 소모품이 배치된다. 각 단계는 미리 정해진 시간 동안 적용되는 설정값(특히, 예를 들어, 밸브의 위치, 주사기의 위치, 적용될 질소의 압력 및 유량, 오븐의 온도 또는 진공 펌프의 작동)의 앙상블로 이루어진다.
다음 단락은 전체 "템플릿" 순서를 기재한다. 실험예들 사이에서 변하는 특정 파라미터를 하기 표 3에 더 상세히 나타내었다. 상이한 실험예의 결과는 표 5에 기재되어 있다.
상이한 단계들을 기재하는 전자동화 순서:
A. 방사성 동위 원소를 포함하는 용액을 방사선-합성 전에 반응기(위치 13)에 배치한다.
B. 질소 흐름을 사용하고 반응기를 가열함으로써 용액을 건조한다.
C. 그 다음, 전구체 및 산화제(위치 15)를 반응기로 이송한다.
D. 반응기에서 방사선 표지 반응이 일어난다.
E. 반응 혼합물을 10 mL 주사기(위치 7)를 사용하여 물(위치 12)로 희석하고, 이어서 생성된 희석 용액을 tC18 카트리지(위치 8) 상에 로딩한다. tC18 카트리지의 로딩으로부터 생성된 용출액을 폐기물로 보낸다.
F. 반응기와 tC18 카트리지를 10 mL 주사기(위치 7)를 사용하여 물(위치 12)로 헹군다.
G. 산(위치 6)을 10 mL 주사기(위치 7)를 사용하여 tC18 카트리지 상에 로딩한다. tC18 카트리지가 산으로 포화되면, 위치 9의 밸브를 폐쇄하여, 산이 탈보호 동안 tC18 카트리지 상에 남도록 한다.
H. 카트리지를 미리 정해진 시간 동안 가열하여, tC18 카트리지 상의 탈보호가 가능하게 한다.
I. tC18 카트리지를 10 mL 주사기(위치 7)를 사용하여 물(위치 12)로 헹궈서 남아 있는 산과 용출액을 강제로 폐기물로 보낸다.
J. 수집용 용리액(위치 10)을 10 mL 주사기(위치 7)를 사용하여 tC18 카트리지 상에 로딩한다. 용출액을 수집 바이알(위치 5)에 수집한다.
| 실험 | 실시예 1 | 실시예 2 | 실시예 3 | |
| 날짜 | 2020년 4월 9일 | 2020년 4월 15일 | 2020년 4월 16일 | |
| 건조 | 방사성 동위원소 | 131I | ||
| 건조 시간 | 20분 | |||
| 건조 온도 | 70℃ | |||
| 라벨링 | 전구체 |  1.25 mL의 EtOH/AcOH 88/12 중 1.5 mg |
||
| 산화제 | N-클로로숙신이미드(NCS) 1.25 mL의 EtOH/AcOH 88/12 중 3.75 mg |
|||
| 라벨링 시간 | 20분 | |||
| 트래핑 | 희석 부피 | 5.5 mL | ||
| tC18 유형 | tC18 plus Short(WAT036810) | |||
| 사용된 산 | H3PO4(85% 중량%) | |||
| 사용된 산의 부피 | 2.5 mL | |||
| 탈보호 시간 | 20분 | |||
| 탈보호 온도 | 75℃ | 60℃ | ||
| 용출 | 헹굼 부피 | 15 ml | ||
| 용리액 조성 | 1% AcOH와 함께 EtOH/물 70/30, | |||
| 용리액 부피 | 2.5 mL | 2 mL | ||
상기 기재한 완전자동화된 순서는, 1% AcOH와 함께 EtOH/물 70/30 중에 구성된 순수한 [*I]I-SGMIB를, 접합 완충액 중에 적절한 양의 표적화 화합물을 함유하는 접합 바이알 중으로 후속 용출을 가능하게 한다. 접합 후, [*I]I-SGMIB-표지된 표적 화합물을 카트리지를 사용하여 정제하고 최종 사용을 위해 준비된 제형 완충액으로 용출시킨다. 이 공정 부분은 현재 합성 순서로 변환되고 있다. Boc2-보호된 [*I]I-SGMIB의 가열식 탈보호의 자동화를 위해 사용되는 카세트의 예는 도 5에서 확인할 수 있다.
크로마토그래피 조건
유속이 1.50 mL/분으로 설정된 C-18 컬럼(X-Select, CSH, C18, 3.5 μ, 100 × 4.6 mm)이 장착된 Shimadzu LC-20AT 액체 크로마토그래피 시스템에서 다음의 구배로 UV/Radio-HPLC 분석을 수행하였다: t=0: 90% A, 10% B; t=15분: 100% B; A = 0.05% TFA가 있는 H2O 및 B = 0.05% TFA가 있는 ACN.
상세한 HPLC 특징:
· HPLC: Shimadzu LC-20AT - Prominence 액체 크로마토그래피
▶ 구배 및 용매
· UV 검출기: Shimadzu SPD-20A - Prominence UV/VIS 검출기
▶ 이중 검출: 220 nm/254 nm
· 전파 탐지기(Radio Detector): Elysia RAYTEST Sockel 3" GABI Nova 1.0
▶ RA-검출: 5 μL 루프
· HPLC 컬럼: X-Select, CSH, C18, 3.5 μ, 100 × 4.6 mm
· 레오다인(Rheodyne) 인젝터: 100 μL PEEK-루프
· 소프트웨어: GINA X 스테이션 Gabi Nova 31038
각 샘플을 초기 HPLC 실행 조건과 동일한 용매 혼합물로 주입하였다.
H2O/ACN + 0.05 % TFA(90/10)
시약/저온 참조 제품: UV 크로마토그램(220 내지 254 nm)
| 라벨링 단계 | 탈보호 단계 | ||
| SGMTB-Boc2 N-클로로숙신이미드(NCS) 아세트산(HOAc) [*I]I-SGMIB-Boc2 |
12.7분 1.5분 1.0분 6.6 내지 11.5분 |
[*I]I-SGMIB-Boc2 [*I]I-SGMIB |
6.6 내지 11.5분 4.4분 |
결과
실험 결과를 표 5에 나타낸다.
| 실험 | 실시예 1 | 실시예 2 | 실시예 3 |
| 출발 활성 | 61.0 MBq | 33.4 MBq | 28.2 MBq |
| 합성 종료 시에 수집된 활성 | 45.8 MBq | 24.1 MBq | 24.3 MBq |
| 수집된 활성 | 75.08% | 72.16% | 86.17% |
| 탈보호 효능 | >99% | >99% | >99% |
| [*I]I-SGMIB 수율(순도) | 94% | 94% | 97% |
| 전체 수율 | 70.6% | 67.8% | 83.6% |
| 용출 후 수집된 부피 | 2.30 mL | 1.74 mL | 1.57 mL |
이러한 첫번째 결과는 탈보호 반응 수율이 75℃ 및 60℃ 모두에서 반응 후 및 단 20분의 인큐베이션 후 99% 초과로 측정된다는 것을 나타낸다.
이 신규 발명에 의하여, EtOH/HOAc 또는 ACN/HOAc로 이루어진 반응 혼합물에서 방사성 요오드화된 [*I]SGMIB에 대해 효율적인 가열식 카트리지 탈보호가 또한 확인되었다. 이러한 실험은 관찰된 탈보호 효율이 (탈보호 전에 발생하는) 방사성 요오드화 반응 혼합물의 구성과 무관하다는 것을 나타내었다. 또한, RP-HPLC 결과는 탈보호 반응이 75℃에서 일어날 때, [*I]SGMIB에 대한 불순물이 3 내지 12%의 범위로 관찰된다는 것을 나타낸다. 40℃에서의 탈보호 반응은 이러한 불순물을 발생시키지 않는다(1% 미만).
이러한 발견은 예외적이며 탈보호를 위한 역사적 방법과 대조적이다(EtOH/HOAc에서 방사성 요오드화 후 약 30%만이 탈보호된 [*I]I-SGMIB에 상당함). 또한, 불순물의 수준은 본 발명에 따른 방법의 경우에 1% 미만인 것과 대조적으로 약 25%의 범위인 후자의 경우에 훨씬 더 높았다.
실시예 3: 본 발명에 따른 예시적인 장치
도 6은 본 발명에 따른 장치(1) 및 시스템(10)의 예시적인 구현예의 상이한 도면을 나타낸다. 도 6a는 첫번째 절단도를 니티낸다. 도 6b는 사시도를 나타낸다. 도 6c는 두번째 절단도를 나타낸다.
장치(1)는 혼합물(도시하지 않음)을 포함하는 화학 반응 용기(3)를 수용하고 가열하도록 구성된다. 도 6에 예시된 바와 같이, 시스템(10)은 장치(1) 및 장치(1)에 포함된 가열 수단(5) 내에서 발생된 열이 화학 반응 용기(3)로 전달될 수 있도록 장치(1)가 화학 반응 용기(3)를 둘러싸도록 직경 및 길이가 상호 조정되는 장치(1) 및 화학 반응 용기(3)를 포함한다. 이를 위해, 장치(1)는 상기 반응 용기(3)를 수용하도록 구성된 개구부(2), 및 상기 개구부를 적어도 부분적으로 둘러싸는 가열 수단(5)을 포함한다. 도면에 나타낸 구현예들에서, 화학 반응 용기(3)는 카트리지이다. 구현예들에서, 카트리지는 SPE 카트리지이다. 화학 반응 용기(3)는 반응기 챔버(30), 입구(31), 하우징(33) 및 출구(32)를 포함한다.
예를 들어, 실시예 2 및 도 7에 따른 가열 수단의 구현예들에 따른 것일 수 있는 가열 수단(5)은 절연체 폴리머(9) 및 상기 절연체 폴리머(9)에 내장된 저항성 도체(8)를 포함한다.
장치(1)는, 혼합물을 포함하는 화학 반응 용기(3)가 상기 개구부(2) 내에 존재할 때, 상기 가열 수단(5)에 전력을 공급함으로써 미리 결정된 온도 요건에 따라 상기 화학 반응 용기 내에 존재하는 혼합물을 가열하도록 구성된다.
장치(1)는 화학 반응 용기(3)와 가열 수단(5) 사이에 배치되고 화학 반응 용기를 둘러싸는 금속 슬리브(4)를 포함한다. 구현예들에서, 금속은 구리이다.
구리 금속 슬리브의 사용은 가열 수단의 전력 공급의 시뮬레이션된 효과를 나타내는 도 8 및 도 9에 예시되어 있다.
가열 수단(5)은 상기 가열 수단(5)을 금속 슬리브(4)에 부착하기 위한 접착제 층을 포함한다. 이것은 장치의 보다 용이한 장착 및/또는 장치의 개선된 구조적 완전성 및/또는 가열 수단으로부터 금속 슬리브로의 열 전파를 위한 개선된 열전도성이라는 장점을 갖는다. 장치(1)는 커버(6)를 추가로 포함한다. 커버(6)는 편리하게는 장치를 함께 유지한다. 이 실시예에 따른 구현예들에서, 커버는 가열 패드(3)에 전력을 공급하기 위한 하나 이상의 구멍(60)을 포함한다.
구현예들에서, 장치(1)는 제어 유닛 및 온도 센서를 포함하고, 상기 제어 유닛은 상기 온도 센서에 의한 측정에 기초하여 상기 가열 수단(5)에 공급되는 전력을 제어함으로써 30℃ 내지 150℃, 바람직하게는 30℃ 내지 80℃, 더 바람직하게는 30℃ 내지 50℃의 범위에 포함되는 미리 결정된 하위 범위에 있는 상기 혼합물의 온도와 관련된 상기 미리 결정된 온도 요건을 유지하도록 구성된다. 바람직한 구현예에서, 상기 미리 결정된 온도 요건은, 바람직하게는 어떠한 오버슈트 없이 짧은 평형시간 후에 안정한 온도에 신속하게 도달하는 것과 관련이 있다.
도 6에 예시된 바와 같은 구현예들에서, 장치(1)는 관형 슬리브이고, 개구부(2)는 상기 장치에 의해 둘러싸이고 한정된 내강이다. 구현예들에서, 가열 수단은 10 mm 내지 200 mm, 바람직하게는 20 mm 내지 100 mm의 최대 치수를 갖는다. 따라서, 저항성 도체의 길이 및/또는 저항 값 및/또는 최대 전력은 장치와 함께 사용하기 위해 선택되는 화학 반응 용기의 치수 및/또는 요건에 맞게 및/또는 미리 결정된 온도 요건에 따라 조정된다.
화학 반응 용기(3)는 화학 반응에서 촉진제로서 작용하기에 적합한 고체상(도시하지 않음)을 추가로 포함한다. 구현예들에서, 화학 반응 용기(3)는 금속, 및/또는 금속 합금 및/또는 유리 및/또는 섬유 유리 및/또는 유기 폴리머를 포함한다. 이 실시예에 따른 바람직한 구현예들에서, 화학 반응 용기(3)는 하나 이상의 유기 폴리머로 이루어진다. 구현예들에서, 고체상은 실리카, 바람직하게는 Sep-Pak tC18, Step-Pak C18, Oasis HLB, Oasis MCX, Oasis MAX 및 Sephadex LH-20 중 하나 이상이다. 이 실시예에 따른 바람직한 구현예들에서, 고체상은 Sep-Pak tC18이다.
구현예들에서, 혼합물은 상기 입구(31)를 통해 도입되어 가열 수단(5)에 전기적으로 전력을 공급함으로써 상기 반응 챔버(30) 내에서 고체상에 의해 촉진되는 화학 반응이 일어나도록 하며, 그 후 혼합물은 출구(32)를 통해 추출될 수 있다. 구현예들에서, 혼합물은 방사성 화합물을 포함하며, 여기서 상기 화학 반응은 고체상에 의해 촉진되는 방사성 화합물의 화학 반응이다.
미리 결정된 온도 요건은, 예를 들어, 30℃ 또는 40℃ 또는 50℃ 또는 60℃ 또는 70℃인 초기 온도로부터 시작하면서 3분의 지속 시간 동안 화학 반응 용기에서 50℃의 목표 온도를 요구하는 것과 관련될 수 있다. 미리 결정된 온도 요건은 60℃로부터 50℃로 변화되기 위한 최대 시간을 지정하며 오버슈트가 1℃ 미만으로 유지되는 3분 요건이다.
이 실시예에서, 온도 요건은 24 V 전원을 포함하는 프로그래밍 가능한 논리 제어장치(PLC)인 제어 유닛을 통해 충족된다. 이 실시예에서 가열 수단의 전력이 낮기 때문에, 열은 제어장치에 의해 직접 공급된다. 온도는 PLC의 열전대 보드를 포함하는 온도 센서를 통해 측정된다. 제어 유닛은 PID 제어에 따라 온도가 제어되도록 구성된다. 이는 온도 오버슈트를 회피하도록 구성된 특정 파라미터와 관련이 있다.
실시예 4: 본 발명에 따른 예시적인 가열 수단
도 7은 본 발명에 따른 가열 요소로서 열 패드(5)의 예시적인 구현예들을 나타낸다. 도 7a는 와이어 권취 가열 요소를 포함하는 열 패드의 제1 구현예들을 나타낸다. 도 7b는 에칭된 호일 가열 요소를 포함하는 열 패드의 제2 구현예들을 나타낸다. 양 구현예들은, 예를 들어, 가열 수단인 실시예 1 또는 실시예 1의 장치(1)의 가열 수단 중 하나와 조합될 수 있다.
양 구현예들은 절연체 폴리머(9) 및 저항성 도체(8)를 포함하는 열 패드(5)에 관한 것이다. 이로써, 제1 구현예들은 와이어 권취 가열 요소를 포함하는 저항성 도체(8)를 제공하는 반면, 제2 구현예들은 에칭된 호일 저항성 도체를 포함하는 저항성 도체(8)를 제공한다. 본 발명에 따른 제3 구현예들(도시하지 않음)에서, 저항성 도체(8)는 하나 이상의 와이어 권취 가열 요소 및 하나 이상의 에칭된 호일 저항성 도체 모두를 포함한다. 구현예들에서, 저항성 도체는 100 kΩ 초과, 바람직하게는 1 MΩ 초과, 바람직하게는 적어도 10 MΩ의 절연 저항을 가진다. 구현예들에서, 전력 등급은 0.1 W 내지 10 W, 바람직하게는 0.5 내지 4 W, 더 바람직하게는 약 1 W 또는 1.25 W 또는 1.50 W 또는 1.75 W 또는 2 W이다.
구현예들에서, 절연체 폴리머(9)는 실리콘 및/또는 폴리이미드를 포함한다. 도 7b의 제2 구현예들의 절연체 폴리머(9)는 도 7a의 제1 구현예들의 절연체 폴리머(9)와 상이할 수 있지만, 또한 동일할 수도 있다. 구현예들에서, 절연체 폴리머(9)는 실리콘 및 폴리이미드 모두를 포함한다. 절연체 폴리머(9)는 바람직하게는 실리콘 또는 폴리이미드로 구성된다. 구현예들에서, 절연체 폴리머의 용융 온도는 150℃보다 높고, 바람직하게는 200℃보다 높다.
예시적인 구현예들에 있어서, 열 패드(5)는 직사각형 형상을 갖는 가요성 시트일 수 있다. 가요성 시트의 두께는 0.5 mm 내지 1.5 mm이고, 실시예들에서 두께는 0.5 mm 내지 1.0 mm이다. 예시적인 구현예들에서, 두께는 0.7 mm이다. 가요성 시트는 상기 가요성 시트의 한 면을 덮는 보강층을 포함한다. 보강층은 바람직하게는 유리 및/또는 섬유 유리로 이루어진다.
예시적인 구현예들에서, 열 패드는 열 패드를 장치의 추가 부분에 부착하기 위한 접착제 층을 포함한다. 실시예 1의 장치에 대해, 이는 가열 수단을 둘러싸는 금속 슬리브(4) 또는 커버(6)일 수 있다.
도 7a는 절연체 폴리머(9) 및 와이어 권취 가열 요소(8)를 포함하는 열 패드(5)의 구현예들을 나타낸다. 이러한 요소(8)는 예를 들어 유리 섬유 코드 주위에 미세한 저항 와이어를 스파이럴링(spiralling)하고, 이어서 절연체 폴리머(9) 위에 미리 결정된 패턴으로 요소(8)를 배치함으로써 생성될 수 있다. 그러나, 당업자에게 공지된 바와 같은 이러한 요소를 생성하는 다른 방식이 고려될 수 있다. 예시적인 구현예들에서, 패턴은 절연체 폴리머(9)의 부분 위로 연장되는 하나 이상의 나선과 관련이 있다.
도 7b는 절연체 폴리머(98) 및 에칭된 호일 요소(6)를 포함하는 열 패드(5)의 구현예들을 나타낸다. 이러한 구현예들에서, 요소는 바람직하게는 니켈 합금 저항 호일에 패턴을 산 에칭함으로써 생성되고, 패턴은 회로이다. 그러나, 당업자에게 공지된 바와 같은 이러한 요소를 생성하는 다른 방식이 고려될 수 있다. 예시적인 구현예들에서, 패턴은 다수의 턴, 예를 들어 10개 초과의 턴을 포함하는 곡선 경로 또는 나선형과 관련이 있다.
구현예들에서, 패턴은 저항성 도체 최대의 총 길이가 가열 수단의 최대 치수를 적어도 2배, 바람직하게는 적어도 5배, 더 바람직하게는 약 10배만큼 초과하는 것과 같다. 예시적인 구현예들에서, 가열 수단은, 예를 들어 10 mm × 50 mm 또는 25 mm × 50 mm 또는 40 mm × 50 mm의 크기로, 50 mm의 최대 치수를 가진다. 다른 예시적인 구현예들에서, 가열 수단은, 예를 들어 5 mm × 30 mm 또는 15 mm × 30 mm 또는 20 mm × 30 mm의 크기로, 30 mm의 최대 치수를 가진다. 구현예들에서, 가열 수단은 10 mm 내지 200 mm, 바람직하게는 20 mm 내지 100 mm의 최대 치수를 갖는다. 구현예들에서, 저항성 도체 최대의 총 길이는 가열 수단의 최대 치수를, 예를 들어 50 mm 또는 100 mm 또는 200 mm 또는 300 mm 또는 500 mm 또는 800 mm 초과의 길이로, 적어도 2배만큼 초과한다. 구현예들에서, 최소 치수, 즉 가열 수단의 두께는 0.1 ㎜ 내지 3.0 ㎜, 바람직하게는 0.5 ㎜ 내지 1 ㎜, 바람직하게는 약 0.6 ㎜ 또는 0.7 ㎜ 또는 0.8 ㎜ 또는 0.9 ㎜이다.
본 실시예의 제1 및 제2 구현예들을 포함하는 예시적인 구현예들에서, 상기 패턴의 볼록한 외피가 절연체 폴리머(9)의 표면의 적어도 50%, 더 바람직하게는 절연체 폴리머(9)의 표면의 적어도 80%를 덮는다. 구현예들에서, 하나 이상의, 바람직하게는 개수로 1개, 2개, 2개 초과, 4개, 또는 4개 초과의, 각각의 나선형 또는 곡선형 경로가, 이들의 각각의 표면의 적어도 50%, 바람직하게는 적어도 80%에 대해 겹치지 않는 절연체 폴리머(9)의 각 부분에 걸쳐 연장된다.
전력은 커버(6) 내의 구멍을 통해 열 패드(5)에 부착된 전도성 와이어를 통해 열 패드에 공급되어, 가열 패드의 가열을 일으킨다. 실시예 1과 같은 장치 및/또는 시스템에서 열 패드가 사용될 때, 열은 전도를 통해 화학 반응 용기로 전달된다. 열 패드(5)에 대한 전력 공급을 통한 화학 반응 용기의 가열은 제어 유닛 및 온도 센서에 의해 제어된다.
SEQUENCE LISTING
<110> Precirix N.V.
<120> Reactions of radioactive compounds facilitated by a solid phase
<130> P6095055PCT
<150> 20306019.9
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<160> 13
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 1
Gly Tyr Ile Phe Asn Ser Cys Gly
1 5
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<212> PRT
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Gly Phe Ile Phe Ser Asn Asp Ala
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1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Asn Ser Cys
20 25 30
Gly Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ser Pro Gly Arg Glu Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ser Arg Ile Ser Gly Asp Gly Asp Thr Trp His Lys Glu Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Gln Asp Asn Val Lys Lys Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Ala
85 90 95
Val Cys Tyr Asn Leu Glu Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
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<220>
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<400> 8
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ser Asn Asp
20 25 30
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Val Thr Val Ser Ser
115
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Claims (20)
- 혼합물에 포함된 방사성 화합물의 화학 반응을 수행하는 방법으로서, 여기서 상기 방법은
(a) 상기 혼합물을 고체상과 접촉시키는 단계, 이어서
(b) 상기 혼합물을 30℃ 내지 150℃의 범위에서 선택되는 온도까지 가열하는 단계
를 포함하고,
단계 (a) 및 (b)는 상기 고체상을 알칼리 용액과 접촉시키는 단계를 수반하지 않으며,
상기 화학 반응은 상기 방사성 화합물에 포함된 방사성 핵종에 대해 새로운 결합을 형성하지 않으며, 상기 방사성 화합물은 불소-18을 포함하지 않는, 방법. - 제1항에 있어서, (a) 상기 혼합물을 상기 고체상과 접촉시키는 단계는 상기 고체상에 대한 상기 방사성 화합물의 부착을 초래하고, 상기 방법은 (c) 상기 고체상을 용리액과 접촉시킴으로써 상기 고체상으로부터 상기 방사성 화합물을 탈착시키는 단계를 추가로 포함하고, 상기 용리액은 수용액, 유기 용매 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 더 바람직하게는 상기 유기 용매는 물 및 에탄올의 혼합물이고, 가장 바람직하게는 상기 유기 용매는 에탄올인, 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화학 반응은 상기 방사성 화합물의 가수분해를 포함하고, 상기 가수분해는 상기 가열 중에 일어나고, 상기 가수분해는 산 가수분해이고, 바람직하게는 상기 산 가수분해는 인산, 염산, 황산, 트리플루오로아세트산 및 이들의 수성 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 산, 더 바람직하게는 인산, 염산, 황산, 및 이들의 수성 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 산의 사용을 포함하고, 가장 바람직하게는 상기 산은 80 중량% 인산인, 방법.
- 제3항에 있어서, 상기 가수분해는 상기 방사성 화합물로부터 보호기를 제거하는 것을 포함하고, 바람직하게는 상기 제거는 탈보호된 방사성 화합물을 생성하며, 더 바람직하게는 상기 보호기는 tert-부틸카르바메이트(t-Boc 또는 Boc), tert-부틸에스테르(OtBu), 벤질에스테르(BzO), 벤질리덴, 테트라하이드로피라닐 에테르(THP), 아세탈, 트리틸(Trt) 및 메톡시메틸 에테르(MOM)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 가장 바람직하게는 상기 보호기는 tert-부틸카르바메이트(t-Boc 또는 Boc)인, 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 온도는 30℃ 내지 70℃의 범위, 바람직하게는 30℃ 내지 55℃의 범위에서 선택되고, 더 바람직하게는 상기 온도는 30℃ 내지 70℃의 범위에서 선택되고, 상기 가열의 지속 시간은 1분 내지 15분의 범위에서 선택되고, 가장 바람직하게는 상기 온도는 30℃ 내지 55℃의 범위에서 선택되고, 상기 가열의 지속 시간은 1분 내지 10분의 범위에서 선택되는, 방법.
- 제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 방법은
(d) 바람직하게는 제2항에 정의된 단계 (c)의 종료 시에 얻어지는, 상기 탈보호된 방사성 화합물에 생물학적 모이어티를 부착하는 단계
를 포함하고, 상기 부착은 방사선 표지된 생물학적 모이어티를 생성하며, 바람직하게는 상기 생물학적 모이어티는 아미노산의 폴리머인, 방법. - 제6항에 있어서, 상기 생물학적 모이어티는 항체 또는 이의 단편이며, 바람직하게는 상기 항체 또는 이의 단편은 진단용 및/또는 치료용 화합물이고, 더 바람직하게는 상기 진단용 및/또는 치료용 화합물은 세포, 가장 바람직하게는 종양 세포에서 발현되는 항원에 대해 표적화되고, 더 바람직하게는 상기 항원은 HER2인, 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 단편은 중쇄 항체로부터 유래된 중쇄 가변 도메인(VHH) 또는 이의 단편이고, 바람직하게는 상기 중쇄 항체(VHH) 또는 이의 단편은 아미노산 서열 서열번호 7 또는 서열번호 8을 갖거나 또는 이와 적어도 80% 아미노산 동일성을 갖는, 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방사성 화합물은 α-이미터 및 β-이미터로 이루어진 군으로부터 선택되는 방사성 핵종, 바람직하게는 수소-3, 아스타틴-211, 탄소-11, 탄소-14, 브롬-76, 요오드-123, 요오드-124, 요오드-125, 요오드-131, 인-32, 및 황-35로 이루어진 목록으로부터 선택되는 방사성 핵종을 포함하고, 가장 바람직하게는 상기 방사성 핵종은 아스타틴-211, 요오드-123, 요오드-124 및 요오드-131로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방사성 화합물은 N-숙신이미딜-4-(1,2-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)메틸-3-[(131)I]요오도벤조에이트(Boc2-[131I]SGMIB)이고, 바람직하게는 N-숙신이미딜-4-(1,2-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)메틸-3-[(131)I]요오도벤조에이트(Boc2-[131I]SGMIB)는 정량적 HPLC에 의해 측정시 가열중에 적어도 30%의 수율로 N-숙신이미딜-4-구아니디노메틸-3-[(131)I]요오도벤조에이트([131I]SGMIB)로 전환되고, 상기 가열의 지속 시간은 1분 내지 10분, 더 바람직하게는 1분 내지 5분의 범위에서 선택되는, 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 제12항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 장치 또는 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 시스템을 사용하는 것을 포함하고, 상기 방법 중에 상기 혼합물을 가열하는 상기 (b) 단계는 상기 장치 또는 상기 시스템에 포함된 상기 가열 수단의 상기 전력 공급에 의해 달성되는, 방법.
- 혼합물을 포함하는 화학 반응 용기(3)를 수용하고 가열하기 위한 장치(1)로서, 상기 장치(1)는 가열 수단(5) 및 상기 화학 반응 용기(3)를 수용하도록 구성된 개구부(2)를 포함하고, 상기 가열 수단(5)은 상기 개구부를 적어도 부분적으로 둘러싸고,
상기 가열 수단(5)은,
-절연체 폴리머(9),
-상기 절연체 폴리머에 내장된 저항성 도체(8)
를 포함하고;
상기 장치(1)는, 상기 혼합물을 포함하는 상기 화학 반응 용기(3)가 상기 개구부(2)에 존재할 때, 상기 가열 수단(5)에 전력을 공급함으로써 상기 화학 반응 용기에 존재하는 혼합물을 미리 결정된 온도 요건에 따라 가열하도록 구성되고,
바람직하게는, 상기 장치(1)는 관형 슬리브이고, 상기 개구부는 상기 장치(1)에 의해 둘러싸인 내강인, 장치(1). - 제12항에 있어서, 상기 절연체 폴리머(9)는 실리콘 또는 폴리이미드이고, 바람직하게는 상기 절연체 폴리머(9)의 용융 온도는 150℃보다 높고, 바람직하게는 200℃보다 높은, 장치(1).
- 제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 저항성 도체(8)는 에칭된 호일 가열 요소 또는 와이어 권취 가열 요소인, 장치(1).
- 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가열 수단(5)은 가요성 시트이고,
- 바람직하게는 상기 가요성 시트는 직사각형 형상을 갖고/갖거나;
- 바람직하게는 상기 가요성 시트의 두께는 0.5 mm 내지 1.5 mm, 더 바람직하게는 0.5 mm 내지 1.0 mm이고,
- 바람직하게는 상기 가요성 시트는 상기 가요성 시트의 한 면을 덮는 보강층을 포함하고, 더 바람직하게는 상기 보강층은 유리 및/또는 섬유 유리로 이루어진, 장치(1). - 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장치는 상기 가열 수단과 상기 개구부 사이에 배치되고 상기 개구부를 둘러싸는 금속 슬리브(4)를 포함하고, 상기 금속은 바람직하게는 구리인, 장치(1).
- 제12항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장치(1)는 제어 유닛을 포함하고, 바람직하게는 온도 센서를 추가로 포함하고, 상기 제어 유닛은 상기 가열 수단에 공급되는 전력을 제어함으로써 30℃ 내지 150℃, 바람직하게는 30℃ 내지 80℃, 더 바람직하게는 30℃ 내지 50℃의 범위에 포함되는 주어진 하위 범위에 있는 상기 혼합물의 온도와 관련하여 상기 미리 결정된 온도 요건을 유지하도록 구성되고, 바람직하게는 상기 제어는 상기 온도 센서에 의한 측정에 기초하는, 장치(1).
- 혼합물 내에서 화학 반응을 수행하기 위한 시스템(10)으로서,
- 제12항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 장치(1);
- 장치 (1)의 개구부(2) 내에 배치된 화학 반응 용기(3)로서, 챔버(30), 입구(31), 및 바람직하게는 상기 화학 반응에서 촉진제로 작용하기에 적합한 고체상을 포함하는 화학 반응 용기(3)
를 포함하고;
상기 시스템(10)은, 상기 혼합물이 상기 입구(31)를 통해 챔버(30) 내에 투입될 때, 상기 가열 수단(5)에 전력을 공급함으로써 상기 화학 반응 용기(3) 중에 존재하는 상기 혼합물을 미리 결정된 온도 요건에 따라 가열하여, 상기 화학 반응이 상기 챔버(30) 내에서 일어나게 하도록 구성된, 시스템(10). - 제18항에 있어서, 상기 화학 반응 용기(3)는 출구(32)를 추가로 포함하고, 바람직하게는 상기 화학 반응 용기는 SPE 카트리지인, 시스템(10).
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 방법, 또는 제12항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 장치, 또는 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 시스템으로서, 상기 방법의 단계(a)에서 사용되는 상기 고체상 또는 상기 방법 또는 상기 장치에 포함된 상기 고체상은, 바람직하게는 Sep-Pak tC18, Step-Pak C18, Oasis HLB, Oasis MCX, Oasis MAX, Sephadex LH-20 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 실리카, 더 바람직하게는 Sep-Pak tC18인, 방법 또는 장치 또는 시스템.
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