JP2023541892A - 固相により推進される放射性化合物の反応 - Google Patents

Abstract

本発明は、放射性化合物の化学反応を実施するための方法、並びに化学反応のための改良された加熱のためのデバイス、システム、及び方法を提供する。

Description

本発明は、固相により推進される放射性化合物の反応の技術分野、並びにそのような反応を実施するための加熱デバイス及びシステムに関する。

放射性反応生成物の合成には、典型的には、前駆物質と呼ばれる放射性化合物を形成させるための、非放射性化合物の標識化反応、それに続けての、放射性反応生成物を形成させるための、前記前駆物質のポスト－標識化（ｐｏｓｔ－ｌａｂｅｌｉｎｇ）反応が含まれる。多くのポスト－標識化反応、限定される訳ではないが、特には保護基の加水分解的除去は、高い活性化障壁を特徴としている。それにも関わらず、そのような反応は、典型的には、室温又はやや高い温度たとえば、２０℃～３０℃で実施されるが、その理由は、温度がもっと高いと、放射線分解及び／又は望ましくない副反応の増大がもたらされる可能性があるからである。したがって、高い活性化障壁を有するそれらのポスト－標識化反応は、当技術分野では、長い反応時間及び／又は過酷な反応条件下で実施される。たとえば、Ｍｏｓｄｚｉａｎｏｗｓｋｉら（２００２）［１］は、６０℃の温度を使用すると、強塩基（１２ＮのＮａＯＨ）触媒による加水分解の際に、たとえ固相が使用されていても、望ましくない異性化反応生成物が得られるということを示している。

したがって、短い反応時間で、顕著な放射線分解を起こすことなく、そして良好な収率で、放射性化合物のポスト－標識化反応、具体的には加水分解を実施する方法のための必要性が未解決のまま当業界で存在している。

さらには、そのようなポスト－標識化反応が制御された加熱を必要としているが、それらは、典型的には、使い捨ての反応容器の中で実施されている。したがって、使い捨ての容器も含めて各種の容器を用いるのに適した制御された加熱が必要とされている。

米国特許第８４７６０６３Ｂ２号明細書［２］には、備え付けの形で含まれる加熱要素の手段により加熱されるチャンバーを含むデバイス及び方法が開示されている。しかしながら、米国特許第８４７６０６３Ｂ２号明細書による加熱は、正確さと温度制御が欠けており、そして過度に複雑である。

米国特許出願公開第２００２０１８３６６０Ａ１号明細書［３］、米国特許第９４０８２５７Ｂ２号明細書［４］、及び韓国特許第１０１３２０７６２Ｂ１号明細書［５］では、加熱手段が提供されているが、それらのいずれもが、化学反応容器を用いて使用するのに適してはいない。さらには、それらのデバイスは、過度に複雑であり、及び／又は十分な温度制御ができない。

ポスト－標識化化学反応を実施するための方法
一般的な態様
第一の態様においては、本発明は、混合物の中に含まれる放射性化合物の化学反応を実施するための方法を提供するが、ここで、前記方法には、（ａ）前記混合物を固相と接触させるステップ、それに続けての、（ｂ）前記混合物を、３０℃から最高１５０℃までの範囲で選択される温度にまで加熱するステップが含まれ、ここで、ステップ（ａ）及び（ｂ）には、前記固相を、アルカリ性の溶液と接触させることが含まれず、そしてここで、前記化学反応が、結果として、前記放射性化合物の中に含まれる放射性核種の上に、新しい結合を形成させない。そのような方法を、本出願では、本発明による方法又は本発明の方法と呼ぶ。本出願の文脈においては、前記放射性化合物には、フッ素－１８は含まれない。本発明による（化学）反応又は本発明の（化学）反応は、本発明による方法を適用することにより実施することが可能な化学反応である。

実施例１及び２には、固相（ｔＣ１８）及び高温（４０～７５℃）を使用することにより、放射性化合物（Ｂｏｃ_２－［^１３１Ｉ］－ＳＧＭＩＢ）の反応を誘発することが可能となるということが例示的に示されている。

化合物の化学反応とは、前記化合物の反応生成物への転化と、定義されるが、ここで、前記転化には、前記化合物の中の（化学）結合の１つ又は複数が、形成されたり及び／又は破断されたりすることが含まれる。さらには、前記化合物と反応生成物とが、同一の数の化学結合及び／又は同一のタイプの化学結合を有していてもよい。たとえば、化合物の化学反応が、前記化合物のラセミ化又は異性化であってもよい。しかしながら、配座異性体の相互転化は、共有結合の回転のみが含まれていて、いかなる結合の破断／形成も含まれない限りにおいて、化学反応とは見做されない。本出願の文脈においては、「化学反応」及び「反応」という用語は、相互に置き換え可能に使用される。化学反応の反応生成物は、本明細書においては、前記化学反応の際に形成される各種の化合物と定義される。

化学結合（本出願の文脈においては、結合とも呼ばれる）は、当業熟練者に公知の各種のタイプの化学結合、非限定的に挙げれば、たとえば共有結合、イオン結合、極性結合、又は水素結合などであってよい。（化学）結合が、共有結合を指しているのが好ましい。この好ましい定義に従えば、本発明による方法の結果には、共有結合の形成及び／又は破断が含まれる。

化学反応には、２種以上の、上で定義されたような化学反応が含まれていてもよい。たとえば、抗体の断片の放射標識された化合物への抱合には、前記放射標識された化合物から保護基を加水分解して脱保護された化合物とするステップ、それ続けての、前記脱保護された化合物と前記抗体の断片とを縮合させるステップが含まれていてよい。本発明の文脈においては、化学反応には、いくつかの反応ステップが含まれていてよいと言われている。所定の反応の反応ステップは、前記所定の反応に含まれる、各種の反応と定義される。それゆえに、反応を実施するための方法には、定義により前記反応の中に含まれる、それぞれの反応ステップを実施するための方法が含まれる。

放射性化合物の化学反応を実施するための方法は、前記化学反応を起こさせることを意味している。これは、１つ又は複数の環境因子たとえば温度を制御し、そして前記反応に必要な化合物、たとえば前記放射性化合物、並びに場合によっては他の反応物、溶媒、及び／又は触媒を共に参加させることにより、実施することができる。この場合においては、１つ又は複数の環境因子を制御すること、又は反応に必要な化合物を共に参加させることが、前記化学反応が、ワンポット反応として進行することを意味していると解釈してはならない（この場合、全部の反応物、溶媒、及び触媒が、同時に接触される）。化学反応を実施するための方法の反応生成物は、本明細書においては、前記化学反応の反応生成物として定義される。

本発明による方法に含まれる加熱ステップには、前記混合物を加熱して、３０℃から最高１５０℃までの範囲で選択される温度にすることが含まれる。

好ましくは、前記加熱時間が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、又は６０分である。より好ましくは、前記加熱時間が、以下の範囲から選択される：１分から、最高２４０分まで、最高２１０分まで、最高１８０分まで、最高１５０分まで、最高１２０分まで、最高１１０分まで、最高１００分まで、最高９０分まで、最高８０分まで、最高７０分まで、最高６０分まで、最高５０分まで、最高４０分まで、最高３０分まで、最高２０分まで、最高１９分まで、最高１８分まで、最高１７分まで、最高１６分まで、最高１５分まで、最高１４分まで、最高１３分まで、最高１２分まで、最高１１分まで、最高１０分まで、最高９分まで、最高８分まで、最高７分まで、最高６分まで、最高５分まで。

好ましくは、前記混合物の前記加熱が、以下の範囲から選択される温度である：３０℃から、最高３５℃、４０℃、４５℃、５０℃、５５℃、６０℃、６５℃、７０℃、７５℃、８０℃、８５℃、９０℃、９５℃、１００℃、１０５℃、１１０℃、１１５℃、１２０℃、１２５℃、１３０℃、１３５℃、１４０℃、１４５℃、又は１５０℃まで。好ましくは、前記混合物の前記加熱が、以下の範囲から選択される温度である：３０℃、３５℃、４０℃、４５℃、５０℃、５５℃、６０℃、又は６５℃から、最高７０℃まで。好ましくは、前記混合物の前記加熱が、以下の範囲から選択される温度である：３０℃、３５℃、４０℃、４５℃、５０℃、５５℃、６０℃、６５℃、７０℃、７５℃、８０℃、８５℃、９０℃、９５℃、１００℃、１０５℃、１１０℃、１１５℃、１２０℃、１２５℃、１３０℃、１３５℃、１４０℃、又は１４５℃から、最高１５０℃まで。

好ましくは、前記混合物の前記加熱が、以下の範囲から選択される温度である：３５℃、４０℃、４５℃、５０℃、５５℃、６０℃、６５℃、７０℃、７５℃、８０℃、８５℃、９０℃、９５℃、１００℃、１０５℃、１１０℃、１１５℃、１２０℃、１２５℃、１３０℃、１３５℃、１４０℃、又は１４５℃の、それぞれ±１０℃の範囲。好ましくは、前記混合物の前記加熱が、以下の範囲から選択される温度である：４０℃、４５℃、５０℃、５５℃、６０℃、６５℃、７０℃、７５℃、８０℃、８５℃、９０℃、９５℃、１００℃、１０５℃、１１０℃、１１５℃、１２０℃、１２５℃、１３０℃、１３５℃、又は１４０℃の、それぞれ±２０℃の範囲。好ましくは、前記混合物の前記加熱が、以下の範囲から選択される温度である：４５℃、５０℃、５５℃、６０℃、６５℃、７０℃、７５℃、８０℃、８５℃、９０℃、９５℃、１００℃、１０５℃、１１０℃、１１５℃、１２０℃、１２５℃、１３０℃、又は１３５℃の、それぞれ±３０℃の範囲。好ましくは、前記混合物の前記加熱が、以下の範囲から選択される温度である：５０℃、５５℃、６０℃、６５℃、７０℃、７５℃、８０℃、８５℃、９０℃、９５℃、１００℃、１０５℃、１１０℃、１１５℃、１２０℃、１２５℃、又は１３０℃の、それぞれ±４０℃の範囲。好ましくは、前記混合物の前記加熱が、以下の範囲から選択される温度である：５５℃、６０℃、６５℃、７０℃、７５℃、８０℃、８５℃、９０℃、９５℃、１００℃、１０５℃、１１０℃、１１５℃、１２０℃、又は１２５℃の、それぞれ±５０℃の範囲。

好ましくは、前記混合物の前記加熱が、３０℃から最高７０℃までの範囲で選択される温度であり、そして前記加熱時間が、１分から最高１５分までの範囲で選択されるか、又は、前記混合物の前記加熱が、３０℃から最高５５℃までの範囲で選択される温度であり、そして前記加熱時間が、１分から最高１５分までの範囲で選択されるか、又は、前記混合物の前記加熱が、３０℃から最高７０℃までの範囲で選択される温度であり、そして前記加熱時間が、１分から最高１０分までの範囲で選択されるか、又は、前記混合物の前記加熱が、３０℃から最高５５℃までの範囲で選択される温度であり、そして前記加熱時間が、１分から最高１０分までの範囲で選択されるか、又は、前記混合物の前記加熱が、３０℃から最高７０℃までの範囲で選択される温度であり、そして前記加熱時間が、１分から最高５分までの範囲で選択されるか、又は、前記混合物の前記加熱が、３０℃から最高５５℃までの範囲で選択される温度であり、そして前記加熱時間が、１分から最高５分までの範囲で選択される。

本発明による方法の文脈においては、前記混合物を所定の温度で所定の時間加熱するということは、熱を、前記方法において使用される前記固相及び前記混合物に前記所定の時間与えて、前記混合物を、平衡到達時間の後に、前記所定の温度に到達させること、並びに、前記混合物の温度を、前記時間の残りの間、前記所定の温度とすることを意味している。ここで、前記平衡到達時間が、前記所定の時間よりも短いということは理解されたい。前記混合物の（空間的に）平均した温度が、前記所定の温度から、１℃以下、好ましくは０．５℃以下、より好ましくは０．２℃以下しかずれていないのなら、混合物が所定の温度に達した、或いは混合物の温度が所定の温度である。（空間的に）平均した温度は、前記混合物と熱的に平衡状態にある流体の中に浸漬させた簡単な温度計を使用して測定することができる。

好ましくは、前記平衡到達時間が、１８０秒、又は１７０秒、又は１６０秒、又は１５０秒、又は１４０秒、又は１３０秒、又は１２０秒、又は１１０秒、又は１００秒、又は９０秒、又は８０秒、又は７０秒、又は６０秒、又は５０秒、又は４０秒、又は３０秒、又は２０秒、又は１０秒から、最低１秒まで、より好ましくは、前記平衡到達時間が、６０秒から最低１秒までである。

均質な温度分布を有する混合物は、以下のような混合物である：空間的にどこのポイントの温度も、赤外温度センサーで測定して、前記混合物の温度の空間的な平均値から、１℃以下、好ましくは０．５℃以下、より好ましくは０．２℃以下しかずれていない。本明細書におけるすべての実施形態において、所定の温度を有する混合物は、好ましくは、均質な温度分布を有する混合物である。

放射性化合物の化学反応の反応生成物の収率は、前記反応の際に形成された前記反応生成物の分子の数の、前記反応の開始時の前記放射性化合物の分子の合計数に対する比率と定義される。この定義の文脈においては、前記合計数には、前記放射性化合物として考えられ、そして前記化学反応において反応することが可能であったが、それにも関わらず前記化学反応の際に前記反応生成物に至っていないような分子も含まれているということは、理解されたい。たとえば、加水分解反応の収率は、未反応の放射性化合物のため及び／又は他の反応生成物となる副反応のために、１００％未満にしかならない。収率は、当業熟練者には公知のように、定量ＨＰＬＣを介して測定するのが好ましい。

反応生成物の収率（ｙｉｅｌｄ ｏｆ ｐｒｏｄｕｃｔ）すなわち反応生成物収率（ｐｒｏｄｕｃｔ ｙｉｅｌｄ）に言及する場合、前記反応生成物は、本発明における化学反応の反応生成物であり、そして先に定義されたものである。さらには、特に断らない限り、本出願においては、前記反応の開始時における放射性化合物の濃度は、化学量論的に限定的であるということが、暗黙的に想定されている。さらには、その収率は、パラメーター、たとえば加熱の温度及び時間も含めて、化学反応が実施される条件で定義される。

化学反応の収率は、前記化学反応の所望される反応生成物の収率として定義されるが、ここで、前記所望される反応生成物は、特定されたり、又は文脈から明らかであったりする。たとえば、下記の定義と直結して、加水分解的脱保護の収率は、好ましくは、特に断らない限り、完全に脱保護された反応生成物の収率を指している。

それに相応して、本発明による方法に含まれる、ステップ（ｂ）の終わり又はステップ（ｃ）の終わりでの反応生成物の収率は、前記ステップ（ｂ）又は（ｃ）の終わりに得られた前記反応生成物の分子の数の、前記反応の開始時の前記放射性化合物の分子の合計数に対する比率と定義される。

好ましくは、本発明における反応、又はその中に含まれる反応ステップの収率（所望される反応生成物の収率）は、少なくとも、２５％、２７．５％、３０％、３２．５％、３５％、３７．５％、４０％、４２．５％、４５％、４７．５％、５０％、５２．５％、５５％、５７．５％、６０％、６２．５％、６５％、６７．５％、７０％、７２．５％、７５％、７７．５％、８０％、８２．５％、８５％、８７．５％、９０％、９０．５％、９１％、９１．５％、９２％、９２．５％、９３％、９３．５％、９４％、９４．５％、９５％、９５．５％、９６％、９６．５％、９７％、９７．５％、９８％、９８．５％、９９％、又は９９．５％である。好ましくは、条件を特定することなく、反応若しくは反応ステップ、又はそれらの反応生成物の収率に言及する場合、前記反応又は反応ステップが実施される前記収率は、加熱の５分後又は１０分後での収率を指している。より好ましくは、条件を特定することなく、反応若しくは反応ステップ、又はそれらの反応生成物の収率に言及する場合、前記反応又は反応ステップが実施される前記収率は、３０℃、３５℃、４０℃、４５℃、５０℃、又は５５℃で加熱して、５分後での収率を指している。

反応生成物の混合物は、前記反応の所望される反応生成物を回収する目的で、放射性化合物の反応が終わったところで単離された組成物として定義されるが、ここで、前記組成物には、前記所望される反応生成物が含まれ、ここで、前記単離には、当業熟練者には公知の１種又は複数の精製方法、たとえば、親和性精製法（ａｆｆｉｎｉｔｙ ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ）、濾過法、遠心分離法、蒸発法、液液抽出法、晶出法、再結晶法、吸着法、クロマトグラフィー法、蒸留法、分画法、電気分解法、又は昇華法などの使用が含まれていてよい。

放射性化合物の化学反応の反応生成物の純度は、反応生成物の混合物の中の前記反応生成物の濃度として定義される。好ましくは、その純度は、前記反応生成物の混合物の中に含まれる前記反応生成物の質量の、前記反応生成物の混合物の合計質量に対する比率である。その純度は、収率と同様の方法を使用して、すなわち、当業熟練者には公知のように、定量ＨＰＬＣ又はＴＬＣにより、所望される反応生成物の濃度を測定することによって測定される。反応生成物の純度（ｐｕｒｉｔｙ ｏｆ ａ ｐｒｏｄｕｃｔ）すなわち反応生成物純度（ｐｒｏｄｕｃｔ ｐｕｒｉｔｙ）に言及する場合、前記反応生成物は、本発明における化学反応の反応生成物であり、そして先に定義されたものである。

好ましくは、本発明における反応、又はその中に含まれる反応ステップの所望される反応生成物の純度は、少なくとも、２５％、２７．５％、３０％、３２．５％、３５％、３７．５％、４０％、４２．５％、４５％、４７．５％、５０％、５２．５％、５５％、５７．５％、６０％、６２．５％、６５％、６７．５％、７０％、７２．５％、７５％、７７．５％、８０％、８２．５％、８５％、８７．５％、９０％、９０．５％、９１％、９１．５％、９２％、９２．５％、９３％、９３．５％、９４％、９４．５％、９５％、９５．５％、９６％、９６．５％、９７％、９７．５％、９８％、９８．５％、９９％、又は９９．５％である。

化学反応、特に放射性化合物の化学反応は、多くの場合、高い活性化障壁を特徴としている。高い活性化障壁を有する化学反応は、少なくとも５０％の所望される反応生成物の収率を得るためには、触媒又はファシリテーター（ｆａｃｉｌｉｔａｔｏｒ）の不在下、好ましくは前記化学反応の際のファシリテーターとして機能することが可能な固相の不在下では、下記の条件で実施しなければならない化学反応として定義される：５０℃で３０分、若しくは６０℃で３０分、若しくは７０℃で３０分、若しくは８０℃で３０分、若しくは９０℃で３０分、若しくは１００℃で３０分、若しくは１１０℃で３０分、若しくは１２０℃で３０分、若しくは１３０℃で３０分、若しくは１４０℃で３０分、若しくは１５０℃で３０分、又は５０℃で６０分、若しくは６０℃で６０分、若しくは７０℃で６０分、若しくは８０℃で６０分、若しくは９０℃で６０分、若しくは１００℃で６０分、若しくは１１０℃で６０分、若しくは１２０℃で６０分、若しくは１３０℃で６０分、若しくは１４０℃で６０分、若しくは１５０℃で６０分、又は５０℃で９０分、若しくは６０℃で９０分、若しくは７０℃で９０分、若しくは８０℃で９０分、若しくは９０℃で９０分、若しくは１００℃で９０分、若しくは１１０℃で９０分、若しくは１２０℃で９０分、若しくは１３０℃で９０分、若しくは１４０℃で９０分、若しくは１５０℃で９０分、又は５０℃で１２０分、若しくは６０℃で１２０分、若しくは７０℃で１２０分、若しくは８０℃で１２０分、若しくは９０℃で１２０分、若しくは１００℃で１２０分、若しくは１１０℃で１２０分、若しくは１２０℃で１２０分、若しくは１３０℃で１２０分、若しくは１４０℃で１２０分、若しくは１５０℃で１２０分、又は５０℃で１５０分、若しくは６０℃で１５０分、若しくは７０℃で１５０分、若しくは８０℃で１５０分、若しくは９０℃で１５０分、若しくは１００℃で１５０分、若しくは１１０℃で１５０分、若しくは１２０℃で１５０分、若しくは１３０℃で１５０分、若しくは１４０℃で１５０分、若しくは１５０℃で１５０分、又は５０℃で１８０分、若しくは６０℃で１８０分、若しくは７０℃で１８０分、若しくは８０℃で１８０分、若しくは９０℃で１８０分、若しくは１００℃で１８０分、若しくは１１０℃で１８０分、若しくは１２０℃で１８０分、若しくは１３０℃で１８０分、若しくは１４０℃で１８０分、若しくは１５０℃で１８０分、又は５０℃で２１０分、若しくは６０℃で２１０分、若しくは７０℃で２１０分、若しくは８０℃で２１０分、若しくは９０℃で２１０分、若しくは１００℃で２１０分、若しくは１１０℃で２１０分、若しくは１２０℃で２１０分、若しくは１３０℃で２１０分、若しくは１４０℃で２１０分、若しくは１５０℃で２１０分、又は５０℃で２４０分、若しくは６０℃で２４０分、若しくは７０℃で２４０分、若しくは８０℃で２４０分、若しくは９０℃で２４０分、若しくは１００℃で２４０分、若しくは１１０℃で２４０分、若しくは１２０℃で２４０分、若しくは１３０℃で２４０分、若しくは１４０℃で２４０分、若しくは１５０℃で２４０分。１つの好ましい実施形態においては、前記化学反応が高い活性化障壁を有している本発明による方法が提供される。

本出願の文脈においては、触媒は、本発明における反応の反応速度を高める化合物であるが、ここで、前記触媒は、本発明における前記反応において、その反応物の１つ又は複数と、配位結合又は等価結合、好ましくは共有結合を形成する。本出願の文脈においては、ファシリテーターは、本発明における反応の反応速度を高める化合物であるが、ここで、前記ファシリテーターは、本発明における前記反応の際に、反応物との共有結合は形成しない。好ましくは、触媒又はファシリテーターは、同一の反応生成物の収率を得ることを目的とした、前記触媒又は前記ファシリテーターの不在下での、同一の時間、同一の反応に比較して、本発明における反応を実施するのに必要とされる温度を低下させる化合物と定義されるが、ここで、その同一の反応とは、同一の反応物を、実質的には同一の量で使用することを意味している。前記温度を、少なくとも５℃、１０℃、１５℃、２０℃、２５℃、３０℃、３５℃、４０℃、４５℃、５０℃、５５℃、６０℃、６５℃、７０℃、７５℃、８０℃、８５℃、９０℃、９５℃、又は１００℃下げられれば、好ましい。この定義においては、前記本発明における化学反応が、好ましくは、高い活性化障壁を有する化学反応である。当業熟練者が理解するところであるが、上で定義されたような触媒又はファシリテーターは、同一の反応物を使用して、同一の反応生成物の収率を得るための反応を実施するのに必要とされる、温度を低下させ、及び／又は反応時間を短縮させるのに使用することができる。

さらには、当業熟練者の理解するところであるが、触媒又はファシリテーターが、異なったメカニズムで作用してもよい。本発明による方法において使用される前記固相が、前記放射性化合物の前記化学反応のためのファシリテーターであるのが好ましいが、ここで、前記ファシリテーターが、前記放射性化合物及び／又は他の反応物、反応生成物、又は前記反応の中に含まれる他の化合物の局所濃度を増大させることによって、前記反応の反応速度を高める。

本発明による方法においては、前記放射性化合物が、混合物の中に含まれている。前記混合物は、前記放射性化合物を含む溶液又はコロイドである。好ましくは、前記混合物が、水溶液又は水性コロイドである。より好ましくは、前記混合物が、１４、１３．５、１３、１２．５、１２、１１．５、１１、１０．５、１０、９．５、９、８．５、８、７．５、７、６．５、６、５．５、５、４．５、又は４よりも低いｐＨを有する水溶液である。好ましくは、前記混合物が、前記化学反応を実施するためのファシリテーターを含み、より好ましくは、前記ファシリテーターが、本明細書において定義される固相である。

本発明による方法において使用される固相は、上で定義されたような反応の際に、放射性化合物を含む前記混合物と接触させるのに適した、固体状態にある、いかなる化合物であってもよい。この文脈で適したということは、前記固相が、所望される又は特定の反応条件下で、前記反応を起こさせることを可能とするべきであることを意味している。たとえば、放射性化合物の反応を、所定の溶媒中、所定の温度で起こさせようとするのならば、前記固相が前記溶媒中、前記温度で劣化してはならず、そして好ましくは、前記固相が、ファシリテーターとして機能して、前記温度で前記反応を起こさせるべきである。

１つの好ましい実施形態においては、以下のような本発明による方法が提供されるが、ここで、前記固相が、前記放射性化合物の前記化学反応のためのファシリテーターであり、好ましくは、前記化学反応が、高い活性化障壁を有している。一般的にそして具体的には、この好ましい実施形態の文脈においては、反応が複数の触媒及び／又はファシリテーターを有していてよいことは、理解されるであろう。それゆえに、前記化学反応のためのファシリテーターである前記固相が、前記反応の際、又は前記混合物の中での他の触媒及び／又はファシリテーターの存在を排除しないし、暗示することもない。

アルカリ性の溶液は、強塩基の溶媒中の溶液と定義される。好ましくは、前記強塩基が強有機塩基たとえば、トリエチルアミン、又は強無機塩基、より好ましくは、アルカリ金属たとえば、リチウム（Ｌｉ）、ナトリウム（Ｎａ）、カリウム（Ｋ）、ルビジウム（Ｒｂ）、セシウム（Ｃｓ）、又はフランシウム（Ｆｒ）の水酸化物塩、又はアルカリ土類金属たとえば、ベリリウム（Ｂｅ）、マグネシウム（Ｍｇ）、カルシウム（Ｃａ）、ストロンチウム（Ｓｒ）、バリウム（Ｂａ）又はラジウム（Ｒａ）の水酸化物塩である。好ましくは、前記溶媒が、水又は有機塩基たとえば、炭酸テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＣ）である。

より好ましくは、アルカリ性の溶液が、少なくとも８、８．２、８．４、８．６、８．８、９、９．２、９．４、９．６、９．８、１０、１０．２、１０．４、１０．６、１０．８、１１、１１．２、１１．４、１１．６、１１．８、１２、１２．２、１２．４、１２．６、１２．８、１３、１３．２、１３．４、１３．６、１３．８、又は１４のｐＨを有する水溶液である。この好ましい定義に従えば、本発明による方法のステップ（ａ）及び（ｂ）には、前記固相を、１４、１３．８、１３．６、１３．４、１３．２、１３、１２．８、１２．６、１２．４、１２．２、１２、１１．８、１１．６、１１．４、１１．２、１１、１０．８、１０．６、１０．４、１０．２、１０、９．８、９．６、９．４、９．２、９、８．８、８．６、８．４、８．２、又は８よりも高いｐＨを有する水溶液と接触させることは含まれない。

本出願の文脈においては、本発明による方法に関連して表明される、「ここでステップ（ａ）及び（ｂ）には、前記固相をアルカリ性の溶液と接触させることが含まれない」という表現は、「ここで、ステップ（ａ）及び（ｂ）の際に、前記固相と接触されるいかなる溶液も、中性又は酸性の溶液である」という表現に置き換えることができる。それゆえに、本発明による方法は、したがって、次のように表明することが可能である：混合物中に含まれる放射性化合物の化学反応を実施するための方法であり、ここで、前記方法には、（ａ）前記混合物を固相と接触させるステップ、それに続けての、（ｂ）前記混合物を、３０℃から最高１５０℃までの範囲で選択される温度にまで加熱するステップが含まれ、ここで、ステップ（ａ）及び（ｂ）の際に、前記固相を接触する溶液はすべて、中性又は酸性溶液であり、ここで、前記化学反応が、結果として、前記放射性化合物の中に含まれる放射性核種の上に、新しい結合を形成させず、ここで、前記放射性化合物には、フッ素－１８が含まれない。

１つの好ましい実施形態においては、以下のような本発明による方法が提供される：ステップ（ｂ）の際に、前記固相が、前記放射性化合物を含む前記混合物と接触状態にある。それゆえに、この実施形態においては、前記放射性化合物を含む前記混合物は、アルカリ性の溶液ではない。別の言い方をすれば、この実施形態においては、前記放射性化合物を含む前記混合物は、中性又は酸性の溶液である。

１つの好ましい実施形態においては、以下のような本発明による方法が提供される：溶液を前記固相と接触させることを含むいかなる加熱（ステップ）にも、前記固相をアルカリ性の溶液と接触させることは含まれない。別の言い方をすれば、この実施形態においては、加熱（ステップ）の際に前記固相と接触されるいかなる溶液も、中性又は酸性の溶液である。

１つの好ましい実施形態においては、以下のような本発明による方法が提供されるが、ここで、前記化学反応には、反応ステップが含まれず、ここで、アルカリ性の溶液が使用されるか、及び／又は前記固相をアルカリ性の溶液と接触させることが含まれない。好ましくは、アルカリ性の溶液が、本実施形態の文脈においては、少なくとも８、８．２、８．４、８．６、８．８、９、９．２、９．４、９．６、９．８、１０、１０．２、１０．４、１０．６、１０．８、１１、１１．２、１１．４、１１．６、１１．８、１２、１２．２、１２．４、１２．６、１２．８、１３、１３．２、１３．４、１３．６、１３．８、又は１４のｐＨを有する水溶液である。

化学反応、反応ステップ、又はその一部が、所定の化合物、組成物、又はそれらの混合物を含まないか、又はそれらの使用を含まないと言われる場合は常に、前記化合物、組成物、又はそれらの前記混合物が、前記反応、反応ステップ、又はその一部の際の反応媒体の中に、存在しないか、又は０．１重量％、０．０１重量％、０．００１重量％、又は０．０００１重量％未満の濃度でしか存在しないか、又は定量ＨＰＬＣを使用しても検出できず、そして前記反応の反応物及び／又は反応生成物、反応ステップ、又はその一部と接触しないか、又は直接的な接触状態にはないということを意味している。たとえば、アルカリ性の溶液を含まない混合物の中に含まれる放射性化合物の反応は、溶解された強塩基の存在下では、起き得ない。それにも関わらず、アルカリ性の溶液は、それが前記混合物と直接的な接触状態にならない限りにおいては、使用することが可能である。

放射性化合物（ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）は、放射性核種を含む化合物である。放射性核種は、熱力学的に不安定な核であり、自然現象として、放射線粒子を発生することによる内部転換を介して、安定な核へと転換する。前記放射性核種の安定な核への転化は、放射性崩壊と呼ばれ、ガンマ線（γ）及び／又は亜原子粒子たとえばアルファ（α）粒子若しくはベータ（β）粒子が放出される。ベータ（β）粒子は、電子（β^－）又は陽電子（β^＋）であってよい。それらの放出は、電離放射線を構成する。本出願においては、放射性核種（ｒａｄｉｏｎｕｃｌｉｄｅ）、放射性核種（ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ ｎｕｃｌｉｄｅ）、放射性同位元素（ｒａｄｉｏｉｓｏｔｏｐｅ）、及び放射性同位元素（ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ ｉｓｏｔｏｐｅ）という用語は、相互に置き換え可能に使用される。さらには、放射性核種はさらに、前記放射性核種を含む原子も指している。たとえば、放射性核種の上又はそれとの結合、又は放射性核種の塩も、この意味合いで定義される。放射性化合物が、１つ以下の放射性核種を含んでいるのが好ましい。

放射性化合物の中に含まれている放射性核種の損失（ｌｏｓｓ ｏｆ ａ ｒａｄｉｏｎｕｃｌｉｄｅ）は、前記放射性化合物の放射線分解（ｒａｄｉｏｌｙｓｉｓ）又は放射線分解（ｒａｄｉｏｌｙｔｉｃ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ）とも呼ばれ、前記放射性核種と、前記放射性化合物の中に含まれる他の原子との間の結合の破断、又は放射性核種の線エネルギー付与で起きる前記放射性化合物の他の原子の間の結合の破断と定義され、その後では、前記放射性核種が、もはや前記化合物の一部ではなくなるか、又は前記放射性化合物の断片のみに結合される。好ましい場合においては、放射性化合物がただ１つの放射性核種のみを含み、２つ以上は含まないような、放射性核種の損失は、非放射性化合物及び放出された放射性核種、又はその放射性核種を含む放射性化合物の画分をもたらす。この定義の観点からは、当業熟練者の理解するところであるが、前記放射性化合物の前記画分は、望ましくない、すなわち副反応生成物と考えられる。たとえば、（保護された）放射性化合物の脱保護反応の場合においては、その脱保護された反応生成物は、前記放射性化合物の１つの画分とはみなされない。

放射性化合物の化学反応の際の放射線分解度（ｄｅｇｒｅｅ ｏｆ ｒａｄｉｏｌｙｓｉｓ）は、前記化学反応の際に放射性核種の損失を受けた前記放射性化合物の分子の数の、前記化学反応の開始時における前記放射性化合物の分子の合計数に対する比率と定義される。

それに相応して、放射線分解度は、本発明における反応に含まれる各種の反応ステップの際、又は本発明における反応において、又は本発明による方法において含まれる各種のステップ又は時間間隔の際に、定義することもできる。一例として、本発明による方法に含まれる加熱（ｂ）の際の放射線分解度は、前記加熱の際に放射性核種の損失が生じた前記放射性化合物の分子の数と、前記加熱の開始時での前記放射性化合物の分子の合計数との間の比率として定義される。

好ましくは、本発明における反応の際には、前記放射性化合物が転化されて放射性反応生成物となる、すなわち、反応生成物が放射性核種を含んでいる。より好ましくは、前記放射性化合物と前記放射性反応生成物とが、同じ放射性核種を含んでいる。別の言い方をすれば、前記放射性化合物の放射性核種の損失は、本発明における反応においては、望ましくない副反応と考えることができる。

１つの好ましい実施形態においては、以下のような本発明による方法が提供されるが、ここで、前記化学反応の際の放射線分解度が、５％、４．５％、４％、３．５％、３％、２．５％、２％、１．５％、１％、０．９％、０．８％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、又は０．１％よりも低い。

１つの好ましい実施形態においては、以下のような本発明による方法が提供されるが、ここで、前記化学反応には、前記放射性化合物の中に含まれる放射性核種の損失は含まれない。

１つの好ましい実施形態においては、以下のような本発明による方法が提供されるが、ここで、前記加熱（ｂ）の際の放射線分解度が、５％、４．５％、４％、３．５％、３％、２．５％、２％、１．５％、１％、０．９％、０．８％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、又は０．１％よりも低い。好ましくは、前記放射線分解度は、３０℃、３５℃、４０℃、４５℃、５０℃、又は５５℃での加熱の、加熱の５分又は１０分後での収率、より好ましくは加熱の５分後での放射線分解度を指している。

１つの好ましい実施形態においては、以下のような本発明による方法が提供されるが、ここで、前記加熱（ｂ）には、前記化合物の放射性崩壊及び／又は前記放射性化合物に含まれる放射性核種の損失は含まれない。

さらには、放射性化合物は放射性崩壊を受けやすいが、これは、前記放射性化合物の中に含まれる放射性核種の少なくとも１種の放射性崩壊、好ましくは前記放射性化合物の中に含まれる全部の放射性核種の放射性崩壊と定義される。前記化合物が、α粒子、β粒子、若しくはγ線、又はオージェ（Ａｕｇｅｒ）－電子をそれぞれ放射することにより、放射性崩壊を起こす可能性がある放射性核種を含んでいる場合には、放射性化合物は、α－放射体、β－放射体、若しくはγ－放射体、又はオージェ－放射体と呼ばれる。この場合、放射性化合物が、２つ以上のタイプの粒子又は放射線を放射する可能性があるということは理解されたい。

放射性化合物が、放射線分解及び放射性崩壊の両方を起こしやすいので、すべての反応物の接触時間は、最小限に少なくするべきである。

放射性化合物のポスト－標識化（化学）反応は、前記放射性化合物の中に含まれる放射性核種の上で、新しい結合を形成するような結果を与えない、前記放射性化合物の化学反応と定義される。たとえば、求核置換を介しての２つの化合物の間での放射性核種の移行は、ポスト－標識化反応と考えることができないであろうが、それに対して、放射性化合物の中に含まれているまた別の残基の求核置換は、ポスト－標識化反応と考えてよい。この理論にとらわれることなく言えば、関心対象の放射性化合物の調製には、典型的には、標識化反応が含まれるが、ここで、放射性核種が、非放射性化合物に結合されて放射性中間体を形成し、前記放射性中間体の１種又は複数のポスト－標識化反応が、それに続き、ここで、前記ポスト－標識化反応が、当業熟練者が理解しているように、前記放射性核種の前記中間体への結合の特性を変化させることはない。

本発明における反応は、ポスト－標識化反応である。本出願の文脈においては、本発明による方法に関連して規定される「前記放射性化合物の中に含まれる放射性核種の上に新しい結合の生成をもたらさない」と表現は、「ここで、前記化学反応がポスト－標識化反応である」という表現に置き換えることができる。言い換えれば、本発明による方法は、次のように表明することが可能である：混合物中に含まれる放射性化合物の化学反応を実施するための方法であり、ここで、前記方法には、（ａ）前記混合物を固相と接触させるステップ、それに続けての、（ｂ）前記混合物を、３０℃から最高１５０℃までの範囲で選択される温度にまで加熱するステップ、が含まれ、ここで、ステップ（ａ）及び（ｂ）には、前記固相を、アルカリ性の溶液と接触させることが含まれず、ここで、前記化学反応が、ポスト－標識化反応であり、ここで、前記放射性化合物には、フッ素－１８が含まれない。

上記に鑑みて、本発明による方法は、次のように表明することが可能である：混合物中に含まれる放射性化合物の化学反応を実施するための方法であり、ここで、前記方法には、（ａ）前記混合物を固相と接触させるステップ、それに続けての、（ｂ）前記混合物を、３０℃から最高１５０℃までの範囲で選択される温度にまで加熱するステップ、が含まれ、ここで、ステップ（ａ）及び（ｂ）の際に、前記固相を接触する溶液はすべて、中性又は酸性溶液であり、ここで、前記化学反応が、ポスト－標識化反応であり、ここで、前記放射性化合物には、フッ素－１８が含まれない。

当業熟練者には周知のことであるが、放射性化合物には、ステレオジェン中心、すなわち非対称的に置換された原子が含まれていてよいが、ここで、前記非対称置換は、平面偏光回転、又は酵素による立体特異的若しくは立体選択的触媒作用のような、キラル的性質を与える。ステレオジェン中心が、非対称置換された四価の炭素原子であるのが好ましい。前記放射性化合物の中に含まれるそれぞれのステレオジェン中心が、２つの（立体）配置の内の１つとして存在していてよいが、ここで、前記立体配置は、前記放射性化合物の中に含まれる原子の間の結合のタイプと量での違いはない。放射性化合物の中に含まれるステレオジェン中心の異性化は、前記ステレオジェン中心の１つの立体配置の、他の立体配置への転化と定義される。放射性化合物の鏡像体化は、前記放射性化合物の中の全部のステレオジェン中心の異性化と定義される。放射性化合物のジアステレオ異性化は、前記放射性化合物の中の、少なくとも１つではあるが全部ではない、ステレオジェン中心の異性化と定義される。

１つの好ましい実施形態においては、以下のような本発明による方法が提供されるが、ここで、前記化学反応には、前記放射性化合物の異性化、又はジアステレオ異性化、又は鏡像体化が含まれない。

１つのより好ましい実施形態においては、以下のような本発明による方法が提供されるが、ここで、前記（ａ）固相との接触及び／又は（ｂ）前記加熱には、前記放射性化合物の異性化、又はジアステレオ異性化、又は鏡像体化が含まれない。

また別のより好ましい実施形態においては、以下のような本発明による方法が提供されるが、ここで、前記（ａ）固相との接触及び／又は（ｂ）前記加熱の中に含まれる、すなわちその際に起きる各種の異性化反応が、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．９％、０．８％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、又は０．１％より低い収率を有している。

反応のタイプ
１つの好ましい実施形態においては、以下のような本発明による方法が提供されるが、ここで、前記化学反応が、前記放射性化合物の加溶媒分解を含み、好ましくは、ここで、前記加溶媒分解が、前記加熱の間に起こる。前記放射性化合物の加溶媒分解は、前記放射性化合物と溶媒との間の反応であるが、ここで、前記反応には、前記放射性化合物の中の結合の破断が含まれ、好ましくは、ここで、前記反応には、前記溶媒の中に含まれている原子と、前記放射性化合物の中に含まれている原子との間での、結合の形成が含まれる。加溶媒分解の例としては、溶媒、脱水、及び加水分解による、脱離基のエステル交換反応、変位、又は置換が含まれる。

加溶媒分解は、好ましくは、求核性溶媒と前記放射性化合物との間の反応を意味しているが、ここで、前記放射性化合物の中に含まれる原子と前記求核性溶媒の中に含まれる原子との間で結合が形成され、ここで、前記反応を、前記放射性化合物の求核置換反応又は脱離反応として表すことが可能であり、好ましくは、ここで、前記求核性溶媒が、水及びアルコールからなる群から選択され、最も好ましくは、前記求核性溶媒が水である。前記加溶媒分解が、アルカリ性の溶液の使用を含んでいないのが好ましい。

１つのより好ましい実施形態においては、以下のような本発明による方法が提供されるが、ここで、前記化学反応が、前記放射性化合物の加溶媒分解を含み、ここで、前記加溶媒分解が、前記加熱の間に起こり、ここで、前記加溶媒分解が、高い活性化障壁を有し、好ましくは、ここで、前記固相が、前記加溶媒分解のためのファシリテーターである。

上の好ましい実施形態においては、前記加溶媒分解の際の放射線分解度が、好ましくは、５％、４．５％、４％、３．５％、３％、２．５％、２％、１．５％、１％、０．９％、０．８％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、又は０．１％よりも低い。好ましくは、前記混合物の前記加熱が、３０℃から最高５５℃までの範囲の中で選択される温度までである。好ましくは、前記加熱時間が、１分から最高５分又は１０分までの範囲で選択される。より好ましくは、前記混合物の前記加熱が、３０℃から最高５５℃までの範囲で選択される温度であり、そして前記加熱時間が、１分から最高１０分までの範囲で選択される。

当業熟練者には周知のように、加溶媒分解により、加溶媒分解の反応生成物が得られる。上の好ましい実施形態においては、前記加溶媒分解の反応生成物の収率は、少なくとも２０％、２２．５％、２５％、２７．５％、３０％、３２．５％、３５％、３７．５％、４０％、４２．５％、４５％、４７．５％、５０％、５２．５％、５５％、５７．５％、６０％、６２．５％、６５％、６７．５％、７０％、７２．５％、７５％、７７．５％、８０％、８２．５％、８５％、８７．５％、９０％、９２．５％、９５％、又は９７．５％である。好ましくは、前記混合物の前記加熱が、３０℃から最高５５℃までの範囲の中で選択される温度までである。好ましくは、前記加熱時間が、１分から最高５分又は１０分までの範囲で選択される。より好ましくは、前記混合物の前記加熱が、３０℃から最高５５℃までの範囲で選択される温度であり、そして前記加熱時間が、１分から最高１０分までの範囲で選択される。

１つの最も好ましい実施形態においては、以下のような本発明による方法が提供されるが、ここで、前記化学反応が、前記放射性化合物の加溶媒分解を含み、ここで、前記加溶媒分解が、前記加熱の間に起こり、ここで、前記加溶媒分解の際の放射線分解度が、５％よりも低く、そしてここで、前記加溶媒分解の反応生成物の収率が、少なくとも２０％、２２．５％、２５％、２７．５％、３０％、３２．５％、３５％、３７．５％、４０％、４２．５％、４５％、４７．５％、５０％、５２．５％、５５％、５７．５％、６０％、６２．５％、６５％、６７．５％、７０％、７２．５％、７５％、７７．５％、８０％、８２．５％、８５％、８７．５％、９０％、９２．５％、９５％、又は９７．５％であり、好ましくは、ここで、前記加溶媒分解の際の放射線分解度が、３％よりも低く、そしてここで、前記加溶媒分解の反応生成物の収率が、少なくとも２０％、２２．５％、２５％、２７．５％、３０％、３２．５％、３５％、３７．５％、４０％、４２．５％、４５％、４７．５％、５０％、５２．５％、５５％、５７．５％、６０％、６２．５％、６５％、６７．５％、７０％、７２．５％、７５％、７７．５％、８０％、８２．５％、８５％、８７．５％、９０％、９２．５％、９５％、又は９７．５％である。好ましくは、前記混合物の前記加熱が、３０℃から最高５５℃までの範囲の中で選択される温度までである。好ましくは、前記加熱時間が、１分から最高５分又は１０分までの範囲で選択される。より好ましくは、前記混合物の前記加熱が、３０℃から最高５５℃までの範囲で選択される温度であり、そして前記加熱時間が、１分から最高１０分までの範囲で選択される。

１つのより好ましい実施形態においては、以下のような本発明による方法が提供されるが、ここで、前記化学反応が、前記放射性化合物の加水分解を含み、好ましくは、ここで、前記加水分解が、前記加熱の間に起こる。好ましくは、前記加水分解が、７、６．８、６．６、６．４、６．２、６、５．８、５．６、５．４、５．２、又は５より低いｐＨでの水溶液の中で起きる。より好ましくは、前記加水分解が、１４、１３．８、１３．６、１３．４、１３．２、１３、１２．８、１２．６、１２．４、１２．２、１２、１１．８、１１．６、１１．４、１１．２、１１、１０．８、１０．６、１０．４、１０．２、１０、９．８、９．６、９．４、９．２、９、８．８、８．６、８．４、８．２、８、７．８、７．６、７．４、７．２、７、６．８、６．６、６．４、６．２、６、５．８、５．６、５．４、５．２、又は５から、最低１までのｐＨでの水溶液の中で起きる。好ましくは、前記混合物の前記加熱が、３０℃から最高５５℃までの範囲の中で選択される温度までである。好ましくは、前記加熱時間が、１分から最高５分又は１０分までの範囲で選択される。より好ましくは、前記混合物の前記加熱が、３０℃から最高５５℃までの範囲で選択される温度であり、そして前記加熱時間が、１分から最高１０分までの範囲で選択される。

１つのさらにより好ましい実施形態においては、以下のような本発明による方法が提供されるが、ここで、前記化学反応が、前記放射性化合物の加水分解を含み、好ましくは、ここで、前記加水分解が、前記加熱の間に起こり、ここで、前記加水分解が、酸加水分解であり、好ましくは、ここで、前記酸加水分解が、リン酸、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、及びそれらの水性混合物からなる群から選択される酸の使用を含み、より好ましくは、ここで、前記酸が、リン酸、塩酸、硫酸、及びそれらの水性混合物からなる群から選択され、好ましくは、ここで、前記酸が、５０重量％、６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％のリン酸であり、より好ましくは、ここで、前記酸が、８０重量％のリン酸である。好ましくは、前記加水分解が、７、６．８、６．６、６．４、６．２、６、５．８、５．６、５．４、５．２、又は５より低いｐＨでの水溶液の中で起きる。より好ましくは、前記加水分解が、１４、１３．８、１３．６、１３．４、１３．２、１３、１２．８、１２．６、１２．４、１２．２、１２、１１．８、１１．６、１１．４、１１．２、１１、１０．８、１０．６、１０．４、１０．２、１０、９．８、９．６、９．４、９．２、９、８．８、８．６、８．４、８．２、８、７．８、７．６、７．４、７．２、７、６．８、６．６、６．４、６．２、６、５．８、５．６、５．４、５．２、又は５から、最低１までのｐＨでの水溶液の中で起きる。好ましくは、前記混合物の前記加熱が、３０℃から最高５５℃までの範囲の中で選択される温度までである。好ましくは、前記加熱時間が、１分から最高５分又は１０分までの範囲で選択される。より好ましくは、前記混合物の前記加熱が、３０℃から最高５５℃までの範囲で選択される温度であり、そして前記加熱時間が、１分から最高１０分までの範囲で選択される。

１つのより好ましい実施形態においては、以下のような本発明による方法が提供されるが、ここで、前記化学反応が、前記放射性化合物の加水分解を含み、ここで、前記加水分解が、前記加熱の間に起こり、ここで、前記加水分解が、高い活性化障壁を有し、好ましくは、ここで、前記固相が、前記加水分解のためのファシリテーターである。前記加水分解の速度が、好ましくはリン酸、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、及びそれらの水性混合物からなる群から選択される酸、より好ましくはリン酸、塩酸、硫酸、及びそれらの水性混合物からなる群から選択される酸を使用することによりさらに加速され、好ましくは、ここで、前記酸が、５０重量％、６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％のリン酸であり、より好ましくは、ここで、前記酸が、８０重量％のリン酸である。好ましくは、前記加水分解が、１４、１３．８、１３．６、１３．４、１３．２、１３、１２．８、１２．６、１２．４、１２．２、１２、１１．８、１１．６、１１．４、１１．２、１１、１０．８、１０．６、１０．４、１０．２、１０、９．８、９．６、９．４、９．２、９、８．８、８．６、８．４、８．２、８、７．８、７．６、７．４、７．２、７、６．８、６．６、６．４、６．２、６、５．８、５．６、５．４、５．２、又は５よりも低いｐＨでの水溶液の中で起きる。より好ましくは、前記加水分解が、１４、１３．８、１３．６、１３．４、１３．２、１３、１２．８、１２．６、１２．４、１２．２、１２、１１．８、１１．６、１１．４、１１．２、１１、１０．８、１０．６、１０．４、１０．２、１０、９．８、９．６、９．４、９．２、９、８．８、８．６、８．４、８．２、８、７．８、７．６、７．４、７．２、７、６．８、６．６、６．４、６．２、６、５．８、５．６、５．４、５．２、又は５から、最低１までのｐＨでの水溶液の中で起きる。好ましくは、前記混合物の前記加熱が、３０℃から最高５５℃までの範囲の中で選択される温度までである。好ましくは、前記加熱時間が、１分から最高５分又は１０分までの範囲で選択される。より好ましくは、前記混合物の前記加熱が、３０℃から最高５５℃までの範囲で選択される温度であり、そして前記加熱時間が、１分から最高１０分までの範囲で選択される。

上の好ましい実施形態においては、前記加水分解の際の放射線分解度が、好ましくは、５％、４．５％、４％、３．５％、３％、２．５％、２％、１．５％、１％、０．９％、０．８％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、又は０．１％よりも低い。好ましくは、前記混合物の前記加熱が、３０℃から最高５５℃までの範囲の中で選択される温度までである。好ましくは、前記加熱時間が、１分から最高５分又は１０分までの範囲で選択される。より好ましくは、前記混合物の前記加熱が、３０℃から最高５５℃までの範囲で選択される温度であり、そして前記加熱時間が、１分から最高１０分までの範囲で選択される。

上の好ましい実施形態においては、前記加水分解の際の放射線分解度が、好ましくは、５％未満であり、ここで、前記加水分解が、加熱の間に起こり、ここで、前記加熱時間が、１分から最高１０分までの範囲、より好ましくは１分から最高５分までの範囲であり、そして前記混合物の前記加熱が、以下の範囲から選択される温度である：３０℃から、最高３５℃、４０℃、４５℃、５０℃、５５℃、６０℃、６５℃、７０℃、７５℃、８０℃、８５℃、９０℃、９５℃、１００℃、１０５℃、１１０℃、１１５℃、１２０℃、１２５℃、１３０℃、１３５℃、１４０℃、１４５℃、又は１５０℃まで。好ましくは、前記加熱時間が、１分から最高１０分までの範囲、より好ましくは１分から最高５分までの範囲であり、そして前記混合物の前記加熱が、３０℃、３５℃、４０℃、４５℃、５０℃、５５℃、６０℃、６５℃、７０℃、又は７５℃から、最高７０℃までの範囲から選択される温度までである。

当業熟練者には周知のように、加水分解により、加水分解の反応生成物が得られる。そのような反応生成物は、たとえば、加水分解的に脱保護された放射性化合物、又はアミド基又はエステル基の加水分解により生じた、カルボン酸、又はそれらの塩若しくはイオンであってよい。上の好ましい実施形態においては、前記加水分解の反応生成物の収率は、少なくとも２０％、２２．５％、２５％、２７．５％、３０％、３２．５％、３５％、３７．５％、４０％、４２．５％、４５％、４７．５％、５０％、５２．５％、５５％、５７．５％、６０％、６２．５％、６５％、６７．５％、７０％、７２．５％、７５％、７７．５％、８０％、８２．５％、８５％、８７．５％、９０％、９２．５％、９５％、又は９７．５％である。好ましくは、前記混合物の前記加熱が、３０℃から最高５５℃までの範囲の中で選択される温度までである。好ましくは、前記加熱時間が、１分から最高５分又は１０分までの範囲で選択される。より好ましくは、前記混合物の前記加熱が、３０℃から最高５５℃までの範囲で選択される温度であり、そして前記加熱時間が、１分から最高１０分までの範囲で選択される。

１つのさらにより好ましい実施形態においては、以下のような本発明による方法が提供されるが、ここで、前記化学反応が、前記放射性化合物の加水分解を含み、ここで、前記加水分解が、前記加熱の間に起こり、ここで、前記加水分解の際の放射線分解度が、５％よりも低く、そしてここで、前記加水分解の反応生成物の収率が、少なくとも２０％、２２．５％、２５％、２７．５％、３０％、３２．５％、３５％、３７．５％、４０％、４２．５％、４５％、４７．５％、５０％、５２．５％、５５％、５７．５％、６０％、６２．５％、６５％、６７．５％、７０％、７２．５％、７５％、７７．５％、８０％、８２．５％、８５％、８７．５％、９０％、９２．５％、９５％、又は９７．５％であり、好ましくは、ここで、前記加水分解の際の放射線分解度が、３％よりも低く、そしてここで、前記加水分解の反応生成物の収率が、少なくとも２０％、２２．５％、２５％、２７．５％、３０％、３２．５％、３５％、３７．５％、４０％、４２．５％、４５％、４７．５％、５０％、５２．５％、５５％、５７．５％、６０％、６２．５％、６５％、６７．５％、７０％、７２．５％、７５％、７７．５％、８０％、８２．５％、８５％、８７．５％、９０％、９２．５％、９５％、又は９７．５％である。好ましくは、前記混合物の前記加熱が、３０℃から最高５５℃までの範囲の中で選択される温度までである。好ましくは、前記加熱時間が、１分から最高５分又は１０分までの範囲で選択される。より好ましくは、前記混合物の前記加熱が、３０℃から最高５５℃までの範囲で選択される温度であり、そして前記加熱時間が、１分から最高１０分までの範囲で選択される。

１つの最も好ましい実施形態においては、以下のような本発明による方法が提供されるが、ここで、前記化学反応が、前記放射性化合物の加水分解を含み、ここで、前記加水分解が、前記加熱の間に起こり、ここで、前記加水分解の際の放射線分解度が、５％よりも低く、そしてここで、前記加水分解反応生成物の収率が、少なくとも３０％であり、好ましくは、ここで、前記加水分解の際の放射線分解度が、３％よりも低く、そしてここで、前記加水分解反応生成物の収率が、少なくとも３５％であり、ここで、前記加熱時間が、１分から最高１０分までの範囲、より好ましくは１分から最高５分までの範囲であり、そして前記混合物の前記加熱が、以下の範囲から選択される温度である：３０℃から、最高３５℃、４０℃、４５℃、５０℃、５５℃、６０℃、６５℃、７０℃、７５℃、８０℃、８５℃、９０℃、９５℃、１００℃、１０５℃、１１０℃、１１５℃、１２０℃、１２５℃、１３０℃、１３５℃、１４０℃、１４５℃、又は１５０℃まで。好ましくは、前記混合物の前記加熱が、３０℃から最高５５℃までの範囲の中で選択される温度までである。好ましくは、前記加熱時間が、１分から最高５分又は１０分までの範囲で選択される。より好ましくは、前記混合物の前記加熱が、３０℃から最高５５℃までの範囲から選択される温度であり、そして前記加熱時間が、１分から最高１０分までの範囲から選択されるか、又は前記混合物の前記加熱が、３０℃から最高５５℃までの範囲から選択される温度であり、そして前記加熱時間が、１分から最高５分までの範囲から選択される。最も好ましくは、前記混合物の前記加熱が、３０℃から最高５５℃までの範囲で選択される温度であり、そして前記加熱時間が、１分から最高１０分までの範囲で選択される。

また別な好ましい実施形態においては、以下のような本発明による方法が提供されるが、ここで、前記化学反応が、前記放射性化合物の加水分解を含み、ここで、前記加水分解が、前記加熱の間に起こり、ここで、前記加水分解の際の放射線分解度が、５％よりも低く、そしてここで、前記加水分解反応生成物の収率が、少なくとも３０％であり、好ましくは、ここで、前記加水分解の際の放射線分解度が、３％よりも低く、そしてここで、前記加水分解反応生成物の収率が、少なくとも３５％であり、ここで、前記加水分解が、１４、１３．８、１３．６、１３．４、１３．２、１３、１２．８、１２．６、１２．４、１２．２、１２、１１．８、１１．６、１１．４、１１．２、１１、１０．８、１０．６、１０．４、１０．２、１０、９．８、９．６、９．４、９．２、９、８．８、８．６、８．４、８．２、８、７．８、７．６、７．４、７．２、７、６．８、６．６、６．４、６．２、６、５．８、５．６、５．４、５．２、又は５よりも低いｐＨでの水溶液の中で起きる。好ましくは、前記混合物の前記加熱が、３０℃から最高５５℃までの範囲の中で選択される温度までである。好ましくは、前記加熱時間が、１分から最高５分又は１０分までの範囲で選択される。より好ましくは、前記混合物の前記加熱が、３０℃から最高５５℃までの範囲で選択される温度であり、そして前記加熱時間が、１分から最高１０分までの範囲で選択される。

また別のより好ましい実施形態においては、以下のような本発明による方法が提供されるが、ここで、前記化学反応が、前記放射性化合物の加水分解を含み、ここで、前記加水分解が、前記加熱の間に起こり、ここで、前記加水分解の際の放射線分解度が、５％よりも低く、そしてここで、前記加水分解反応生成物の収率が、少なくとも３０％であり、好ましくは、ここで、前記加水分解の際の放射線分解度が、３％よりも低く、そしてここで、前記加水分解反応生成物の収率が、少なくとも３５％であり、ここで、前記加水分解が、水溶液中、７より低いｐＨで起こり、ここで、前記加熱時間が、１分から最高１０分までの範囲、より好ましくは１分から最高５分までの範囲であり、そして前記混合物の前記加熱が、以下の範囲から選択される温度である：３０℃から、最高３５℃、４０℃、４５℃、５０℃、５５℃、６０℃、６５℃、７０℃、７５℃、８０℃、８５℃、９０℃、９５℃、１００℃、１０５℃、１１０℃、１１５℃、１２０℃、１２５℃、１３０℃、１３５℃、１４０℃、１４５℃、又は１５０℃まで。好ましくは、前記混合物の前記加熱が、３０℃から最高５５℃までの範囲の中で選択される温度までである。好ましくは、前記加熱時間が、１分から最高５分又は１０分までの範囲で選択される。より好ましくは、前記混合物の前記加熱が、３０℃から最高５５℃までの範囲から選択される温度であり、そして前記加熱時間が、１分から最高１０分までの範囲から選択されるか、又は前記混合物の前記加熱が、３０℃から最高５５℃までの範囲から選択される温度であり、そして前記加熱時間が、１分から最高５分までの範囲から選択される。最も好ましくは、前記混合物の前記加熱が、３０℃から最高５５℃までの範囲で選択される温度であり、そして前記加熱時間が、１分から最高１０分までの範囲で選択される。

１つの最も好ましい実施形態においては、以下のような本発明による方法が提供されるが、ここで、前記化学反応が、前記放射性化合物の加水分解を含み、ここで、前記加水分解が、前記加熱の間に起こり、ここで、前記加水分解反応生成物の収率が、少なくとも３０％であり、好ましくは、ここで、前記加水分解反応生成物の収率が、少なくとも３５％であり、ここで、前記加水分解が、水溶液中、７より低いｐＨで起こり、ここで、前記加熱時間が、１分から最高１０分までの範囲、より好ましくは１分から最高５分までの範囲であり、そして前記混合物の前記加熱が、以下の範囲から選択される温度である：３０℃から、最高３５℃、４０℃、４５℃、５０℃、５５℃、６０℃、６５℃、７０℃、７５℃、８０℃、８５℃、９０℃、９５℃、１００℃、１０５℃、１１０℃、１１５℃、１２０℃、１２５℃、１３０℃、１３５℃、１４０℃、１４５℃、又は１５０℃まで。好ましくは、前記混合物の前記加熱が、３０℃から最高５５℃までの範囲の中で選択される温度までである。好ましくは、前記加熱時間が、１分から最高５分又は１０分までの範囲で選択される。より好ましくは、前記混合物の前記加熱が、３０℃から最高５５℃までの範囲から選択される温度であり、そして前記加熱時間が、１分から最高１０分までの範囲から選択されるか、又は前記混合物の前記加熱が、３０℃から最高５５℃までの範囲から選択される温度であり、そして前記加熱時間が、１分から最高５分までの範囲から選択される。最も好ましくは、前記混合物の前記加熱が、３０℃から最高５５℃までの範囲で選択される温度であり、そして前記加熱時間が、１分から最高１０分までの範囲で選択される。

本発明による方法において使用される前記放射性化合物には、１種又は複数の保護基が含まれていてよい。当業熟練者には周知のように、保護基は、前記放射性化合物に共有結合的に結合された官能基であり、前記化学反応の化学的選択性すなわち、所望される最終製品を所定の収率で得ることを目指す目的に役立つが、ここで、前記官能基は、前記所望される最終反応生成物には、共有結合的に結合されてはいない。

好ましくは、保護基は、以下のものからなる群から選択される：ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（ｔ－Ｂｏｃ）、ｔｅｒｔ－ブチルエステル（ＯｔＢｕ）、ベンジルエステル（ＢｚＯ）、ベンジリデン、テトラヒドロピラニルエーテル（ＴＨＰ）、アセタール、トリチル（Ｔｒｔ）、及びメトキシメチルエーテル（ＭＯＭ）。保護基が、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（ｔ－Ｂｏｃ）であれば、最も好ましい。

（放射性化合物からの）保護基の除去は、前記放射性化合物の化学反応として定義されるが、ここで、前記保護基と、前記放射性化合物の中に含まれる他の原子との間の共有結合が切断される。そのような除去での反応生成物は、脱保護された放射性化合物と呼ばれる。保護基の除去は、脱保護とも呼ばれる。上で定義されたような加溶媒分解及び加水分解には、好ましくは、放射性化合物からの保護基の除去が含まれる。

１つの好ましい実施形態においては、以下のような本発明による方法が提供されるが、ここで、前記化学反応が、前記放射性化合物の加溶媒分解を含み、ここで、前記加溶媒分解が、前記加熱の間に起こり、ここで、前記加溶媒分解には、前記放射性化合物からの保護基の除去が含まれ、好ましくは、ここで前記保護基が、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（ｔ－Ｂｏｃ）、ｔｅｒｔ－ブチルエステル（ＯｔＢｕ）、ベンジルエステル（ＢｚＯ）、ベンジリデン、テトラヒドロピラニルエーテル（ＴＨＰ）、アセタール、トリチル（Ｔｒｔ）、及びメトキシメチルエーテル（ＭＯＭ）からなる群から選択され、最も好ましくは、ここで、前記保護基が、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（ｔ－Ｂｏｃ）である。

１つの好ましい実施形態においては、以下のような本発明による方法が提供されるが、ここで、前記化学反応が、前記放射性化合物の加水分解を含み、ここで、前記加水分解が、前記加熱の間に起こり、ここで、前記加水分解には、前記放射性化合物からの保護基の除去が含まれ、好ましくは、ここで前記保護基が、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（ｔ－Ｂｏｃ）、ｔｅｒｔ－ブチルエステル（ＯｔＢｕ）、ベンジルエステル（ＢｚＯ）、ベンジリデン、テトラヒドロピラニルエーテル（ＴＨＰ）、アセタール、トリチル（Ｔｒｔ）、及びメトキシメチルエーテル（ＭＯＭ）からなる群から選択され、最も好ましくは、ここで、前記保護基が、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（ｔ－Ｂｏｃ）である。

上で説明したように、放射性化合物には、２個以上の保護基が含まれているのがよい。１つの実施形態においては、以下のような本発明による方法が提供されるが、ここで、前記放射性化合物が、正確に１個、又は２個、又は３個、又は４個の保護基、そして前記数以下のものを含んでいる。また別の実施形態においては、以下のような本発明による方法が提供されるが、ここで、前記放射性化合物が、２個以上の保護基を含んでいる。後者の好ましい方法において使用される放射性化合物は、複数の保護基を有する放射性化合物と呼ばれる。

放射性化合物から保護基を完全に除去することは、完全脱保護又は全脱保護とも呼ばれ、複数の保護基を有する前記放射性化合物の中に含まれる全部の保護基の除去と定義される。前記完全除去の反応生成物は、完全に脱保護された放射性化合物と呼ばれる。それに相応して、放射性化合物からの保護基の不完全な除去（不完全脱保護又は不完全脱保護とも呼ばれる）は、複数の保護基を有する前記放射性化合物の中に含まれる、少なくとも１つの保護基が除去されるが、全部の保護基は除去されていないことと定義される。前記不完全除去の反応生成物は、部分的に脱保護された放射性化合物と呼ばれる。

１つの好ましい実施形態においては、以下のような本発明による方法が提供されるが、ここで、前記化学反応が、前記放射性化合物の加水分解を含み、ここで、前記加水分解が、前記加熱の間に起こり、ここで、前記加水分解には、前記放射性化合物からの保護基の除去が含まれ、ここで、前記放射性化合物が、独立して、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（ｔ－Ｂｏｃ）、ｔｅｒｔ－ブチルエステル（ＯｔＢｕ）、ベンジルエステル（ＢｚＯ）、ベンジリデン、テトラヒドロピラニルエーテル（ＴＨＰ）、アセタール、トリチル（Ｔｒｔ）、及びメトキシメチルエーテル（ＭＯＭ）からなる群から選択される複数の保護基を有し、好ましくは、ここで、それぞれの保護基が、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（ｔ－Ｂｏｃ）である。好ましくは、相当する完全に脱保護された放射性化合物の収率が、少なくとも２０％、２２．５％、２５％、２７．５％、３０％、３２．５％、３５％、３７．５％、４０％、４２．５％、４５％、４７．５％、５０％、５２．５％、５５％、５７．５％、６０％、６２．５％、６５％、６７．５％、７０％、７２．５％、７５％、７７．５％、８０％、８２．５％、８５％、８７．５％、９０％、９２．５％、９５％、又は９７．５％である。好ましくは、前記混合物の前記加熱が、３０℃から最高５５℃までの範囲の中で選択される温度までである。好ましくは、前記加熱時間が、１分から最高５分又は１０分までの範囲で選択される。より好ましくは、前記混合物の前記加熱が、３０℃から最高５５℃までの範囲で選択される温度であり、そして前記加熱時間が、１分から最高１０分までの範囲で選択される。

１つのより好ましい実施形態においては、以下のような本発明による方法が提供されるが、ここで、前記化学反応が、前記放射性化合物の加水分解を含み、ここで、前記加水分解が、前記加熱の間に起こり、ここで、前記加水分解には、前記放射性化合物からの保護基の除去が含まれ、
－ ここで、前記加水分解の際の放射線分解度が、５％未満、好ましくは３％未満であり；及び／又は
－ ここで、相当する完全に脱保護された放射性化合物の収率が、少なくとも３０％、好ましくは少なくとも３５％であり；及び／又は
－ ここで、前記加水分解が、水溶液の中で、７未満、好ましくは６未満のｐＨで起こり；及び／又は
－ ここで、前記混合物が、リン酸を含み；及び／又は
－ ここで、前記放射性化合物が、独立して、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（ｔ－Ｂｏｃ）、ｔｅｒｔ－ブチルエステル（ＯｔＢｕ）、ベンジルエステル（ＢｚＯ）、ベンジリデン、テトラヒドロピラニルエーテル（ＴＨＰ）、アセタール、トリチル（Ｔｒｔ）、及びメトキシメチルエーテル（ＭＯＭ）からなる群から選択される複数の保護基を有し、好ましくは、ここで、それぞれの保護基が、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（ｔ－Ｂｏｃ）であり；及び／又は
－ ここで、前記加熱時間が、１分から最高１０分までの範囲、より好ましくは１分から最高５分までの範囲であり；及び／又は
－ ここで、前記混合物の前記加熱が、以下の範囲から選択される温度である：３０℃から、最高３５℃、４０℃、４５℃、５０℃、５５℃、６０℃、６５℃、７０℃、７５℃、８０℃、８５℃、９０℃、９５℃、１００℃、１０５℃、１１０℃、１１５℃、１２０℃、１２５℃、１３０℃、１３５℃、１４０℃、１４５℃、又は１５０℃まで。

放射性化合物から保護基を除去する際の副反応は、副反応生成物をもたらす、前記放射性化合物の化学反応と定義されるが、ここで、前記副反応生成物が、前記放射性化合物、前記除去に相当する部分的に脱保護された放射性化合物、又は前記除去に相当する完全に脱保護された放射性化合物ではない。たとえば、異性化は、保護基の除去の副反応と考えてよい。本明細書において、「前記除去に相当する」とは、副反応が、また別のタイプの保護基の除去であってもよいということを意味していると理解されたい。たとえば、テトラヒドロピラニルエーテル（ＴＨＰ）保護基の除去は、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（ｔ－Ｂｏｃ）保護基の除去の副反応として考えてもよい。上記の定義と直結して、放射性化合物から保護基を除去する際の副反応生成物は、前記除去の副反応の際に生成する化合物と定義されるが、ここで、前記副反応生成物が、前記放射性化合物、前記除去に相当する部分的に脱保護された放射性化合物、又は前記除去に相当する完全に脱保護された放射性化合物ではない。

１つの好ましい実施形態においては、以下のような本発明による方法が提供されるが、ここで、前記化学反応が、前記放射性化合物の加水分解を含み、ここで、前記加水分解が、前記加熱の間に起こり、ここで、前記加水分解には、前記放射性化合物からの保護基の除去が含まれ、ここで、保護基の前記除去の各種副反応生成物の収率が、１５％、１４．５％、１４％、１３．５％、１３％、１２．５％、１２％、１１．５％、１１％、１０．５％、１０％、９．５％、９％、８．５％、８％、７．５％、７％、６．５％、６％、５．５％、５％、４．８％、４．６％、４．４％、４．２％、４％、３．８％、３．６％、３．４％、３．２％、３％、２．８％、２．６％、２．４％、２．２％、２％、１．８％、１．６％、１．４％、１．２％、１％、０．８％、０．６％、０．４％、０．２％、０．１％未満である。好ましくは、前記混合物の前記加熱が、３０℃から最高５５℃までの範囲の中で選択される温度までである。好ましくは、前記加熱時間が、１分から最高５分又は１０分までの範囲で選択される。より好ましくは、前記混合物の前記加熱が、３０℃から最高５５℃までの範囲で選択される温度であり、そして前記加熱時間が、１分から最高１０分までの範囲で選択される。

脱保護の文脈においては、明示的にそうではないと定義されない限り、「脱保護収率」及び「脱保護反応収率」は、完全に脱保護された放射性化合物の数の、保護された、及び部分的に脱保護された放射性化合物の数に対する比率を指しているが、それに対して、「完全に脱保護された放射性化合物の収率」は、上で定義されたような、全完全に脱保護された放射性化合物の収率を指している。別の言い方をすれば、「脱保護」が、「収率」の名詞修飾語として使用されているのなら、副反応は考慮に入れない。「脱保護」が、名詞修飾語として使用されていないのなら、上で定義されたような収率を参照する。

実施例１及び２においては、本発明による方法は以下のものである：前記化学反応が、前記加熱の際の、Ｂｏｃ_２－［^１３１Ｉ］ＳＧＭＩＢの脱保護、すなわちＢｏｃ保護基の除去を含んでいる。そこで記述されている条件下では、ほとんど完全な脱保護が得られたが（相当する完全に脱保護された放射性化合物の収率が、９０％よりも高い）、それに対して、副反応生成物は、わずか３～１２％の範囲の収率で形成されていた。これらの知見は、例外的であり、当業界で開示されている脱保護のための方法とは対照的であるが、その理由は、典型的に報告されているのは、完全に脱保護された反応生成物の収率が約３０％であるからである。それに加えて、当業界で報告されている、脱保護のための方法における副反応生成物のレベルは、約２５％である。

１つの好ましい実施形態においては、以下のような本発明による方法が提供されるが、ここで、前記化学反応が、前記放射性化合物のアルキル化を含み、好ましくは、ここで、前記アルキル化が、前記加熱の間に起こる。アルキル化は、好ましくは、求核置換反応又は付加反応を意味しているが、ここで、前記放射性化合物が、求核試薬として又は求電子試薬としてのいずれでも作用して、前記放射性化合物の上に、アルキル基の正味の付加が得られる。前記アルキル基は、好ましくは、分岐状、非分岐状、及び環状のＣ１～Ｃ８アルキル基、より好ましくは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉｓｏ－プロピル、ｃ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、及びｃ－ブチルからなる群から選択される。前記アルキルは、場合によっては、置換されている。前記放射性化合物のアルキル化による反応生成物は、アルキル化放射性化合物と呼ばれる。前記アルキル化が、アルカリ性の溶液の使用を含んでいないのが好ましい。

１つのより好ましい実施形態においては、以下のような本発明による方法が提供されるが、ここで、前記化学反応が、前記放射性化合物のアルキル化を含み、ここで、前記アルキル化が、前記加熱の間に起こり、ここで、前記アルキル化が、高い活性化障壁を有し、好ましくは、ここで、前記固相が、前記アルキル化のためのファシリテーターである。

上の好ましい実施形態においては、前記アルキル化の際の放射線分解度が、好ましくは、５％、４．５％、４％、３．５％、３％、２．５％、２％、１．５％、１％、０．９％、０．８％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、又は０．１％よりも低い。好ましくは、前記混合物の前記加熱が、３０℃から最高５５℃までの範囲の中で選択される温度までである。好ましくは、前記加熱時間が、１分から最高５分又は１０分までの範囲で選択される。より好ましくは、前記混合物の前記加熱が、３０℃から最高５５℃までの範囲で選択される温度であり、そして前記加熱時間が、１分から最高１０分までの範囲で選択される。

上の好ましい実施形態においては、前記アルキル化された放射性化合物の収率は、少なくとも２０％、２２．５％、２５％、２７．５％、３０％、３２．５％、３５％、３７．５％、４０％、４２．５％、４５％、４７．５％、５０％、５２．５％、５５％、５７．５％、６０％、６２．５％、６５％、６７．５％、７０％、７２．５％、７５％、７７．５％、８０％、８２．５％、８５％、８７．５％、９０％、９２．５％、９５％、又は９７．５％である。好ましくは、前記混合物の前記加熱が、３０℃から最高５５℃までの範囲の中で選択される温度までである。好ましくは、前記加熱時間が、１分から最高５分又は１０分までの範囲で選択される。より好ましくは、前記混合物の前記加熱が、３０℃から最高５５℃までの範囲で選択される温度であり、そして前記加熱時間が、１分から最高１０分までの範囲で選択される。

１つの最も好ましい実施形態においては、以下のような本発明による方法が提供されるが、ここで、前記化学反応が、前記放射性化合物のアルキル化を含み、ここで、前記アルキル化が、前記加熱の間に起こり、ここで、前記アルキル化の際の放射線分解度が、５％よりも低く、そしてここで、前記アルキル化された放射性化合物の収率が、少なくとも２０％、２２．５％、２５％、２７．５％、３０％、３２．５％、３５％、３７．５％、４０％、４２．５％、４５％、４７．５％、５０％、５２．５％、５５％、５７．５％、６０％、６２．５％、６５％、６７．５％、７０％、７２．５％、７５％、７７．５％、８０％、８２．５％、８５％、８７．５％、９０％、９２．５％、９５％、又は９７．５％であり、好ましくは、ここで、前記アルキル化の際の放射線分解度が、３％よりも低く、そしてここで、前記アルキル化された放射性化合物の収率が、少なくとも２０％、２２．５％、２５％、２７．５％、３０％、３２．５％、３５％、３７．５％、４０％、４２．５％、４５％、４７．５％、５０％、５２．５％、５５％、５７．５％、６０％、６２．５％、６５％、６７．５％、７０％、７２．５％、７５％、７７．５％、８０％、８２．５％、８５％、８７．５％、９０％、９２．５％、９５％、又は９７．５％である。好ましくは、前記混合物の前記加熱が、３０℃から最高５５℃までの範囲の中で選択される温度までである。好ましくは、前記加熱時間が、１分から最高５分又は１０分までの範囲で選択される。より好ましくは、前記混合物の前記加熱が、３０℃から最高５５℃までの範囲で選択される温度であり、そして前記加熱時間が、１分から最高１０分までの範囲で選択される。

１つの最も好ましい実施形態においては、以下のような本発明による方法が提供されるが、ここで、前記化学反応が、前記放射性化合物のアルキル化を含み、ここで、前記アルキル化が、前記加熱の間に起こり、ここで、前記アルキル化の際の放射線分解度が、５％よりも低く、そしてここで、前記アルキル化反応生成物の収率が、少なくとも３０％であり、好ましくは、ここで、前記アルキル化の際の放射線分解度が、３％よりも低く、そしてここで、前記アルキル化反応生成物の収率が、少なくとも３５％であり、ここで、前記加熱時間が、１分から最高１０分までの範囲、より好ましくは１分から最高５分までの範囲であり、そして前記混合物の前記加熱が、以下の範囲から選択される温度である：３０℃から、最高３５℃、４０℃、４５℃、５０℃、５５℃、６０℃、６５℃、７０℃、７５℃、８０℃、８５℃、９０℃、９５℃、１００℃、１０５℃、１１０℃、１１５℃、１２０℃、１２５℃、１３０℃、１３５℃、１４０℃、１４５℃、又は１５０℃まで。好ましくは、前記混合物の前記加熱が、３０℃から最高５５℃までの範囲の中で選択される温度までである。好ましくは、前記加熱時間が、１分から最高５分又は１０分までの範囲で選択される。より好ましくは、前記混合物の前記加熱が、３０℃から最高５５℃までの範囲から選択される温度であり、そして前記加熱時間が、１分から最高１０分までの範囲から選択されるか、又は前記混合物の前記加熱が、３０℃から最高５５℃までの範囲から選択される温度であり、そして前記加熱時間が、１分から最高５分までの範囲から選択される。最も好ましくは、前記混合物の前記加熱が、３０℃から最高５５℃までの範囲で選択される温度であり、そして前記加熱時間が、１分から最高１０分までの範囲で選択される。

１つの最も好ましい実施形態においては、以下のような本発明による方法が提供されるが、ここで、前記化学反応が、前記放射性化合物のアルキル化を含み、ここで、前記アルキル化が、前記加熱の間に起こり、ここで、前記アルキル化反応生成物の収率が、少なくとも３０％であり、好ましくは、ここで、前記アルキル化反応生成物の収率が、少なくとも３５％であり、ここで、前記加熱時間が、１分から最高１０分までの範囲、より好ましくは１分から最高５分までの範囲であり、そして前記混合物の前記加熱が、以下の範囲から選択される温度である：３０℃から、最高３５℃、４０℃、４５℃、５０℃、５５℃、６０℃、６５℃、７０℃、７５℃、８０℃、８５℃、９０℃、９５℃、１００℃、１０５℃、１１０℃、１１５℃、１２０℃、１２５℃、１３０℃、１３５℃、１４０℃、１４５℃、又は１５０℃まで。好ましくは、前記混合物の前記加熱が、３０℃から最高５５℃までの範囲の中で選択される温度までである。好ましくは、前記加熱時間が、１分から最高５分又は１０分までの範囲で選択される。より好ましくは、前記混合物の前記加熱が、３０℃から最高５５℃までの範囲から選択される温度であり、そして前記加熱時間が、１分から最高１０分までの範囲から選択されるか、又は前記混合物の前記加熱が、３０℃から最高５５℃までの範囲から選択される温度であり、そして前記加熱時間が、１分から最高５分までの範囲から選択される。最も好ましくは、前記混合物の前記加熱が、３０℃から最高５５℃までの範囲で選択される温度であり、そして前記加熱時間が、１分から最高１０分までの範囲で選択される。

固相への付着（ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ）
１つの好ましい実施形態においては、以下のような本発明による方法が提供されるが、ここで、前記混合物を前記固相と接触させても、前記固相に対する前記放射性化合物の付着が起きる訳ではない。別の言い方をすれば、前記接触の結果として、前記放射性化合物と前記固相との間で、化学吸着、物理吸着のいずれも起きない。この実施形態においては、前記放射性化合物が、前記混合物のバルクの中で反応する、すなわち、前記固相との結合が生成しない。好ましくは、前記固相が、ファシリテーターである。

また別な好ましい実施形態においては、以下のような本発明による方法が提供されるが、ここで、前記混合物を前記固相と接触させると、前記固相に対する前記放射性化合物の付着が起きる。前記放射性化合物が、ステップ（ｂ）の際に前記固相に付着するのが好ましい。この実施形態の文脈においては、前記付着が、好ましくは、前記放射性化合物が前記固相へ吸着することによる、非共有結合を生じる。別の言い方をすれば、この好ましい実施形態においては、放射性化合物の前記化学反応の速度を向上させる場合においては、前記固相が、ステップ（ｂ）の際の触媒に代わる、ファシリテーターとして機能している。

１つのさらにより好ましい実施形態においては、以下のような本発明による方法が提供されるが、ここで、（ａ）前記混合物を前記固相と接触させると、前記固相に対する前記放射性化合物の付着が起こり、ここで、ステップ（ｂ）の終了時には、前記放射性化合物が、前記固相に付着したまま残っている。

上述の実施形態による方法における放射性化合物の前記固相に対する付着は、放射性化合物が付着したその固相がさらに反応することが可能で、複数の反応ステップの間での精製の必要性が最小化されるという利点を有している。たとえば、実施例１及び２に記述されたような本発明による方法を介してのＢｏｃ_２－［^１３１Ｉ］ＳＧＭＩＢの脱保護により、標準ＳＰＥカートリッジの中に含まれるＳｅｐ－Ｐａｋ ｔＣ１８の上に、完全に脱保護されたＳＧＭＩＢが付着される。このカートリッジを、さらなる反応のために使用してもよい。

この観点で、１つの好ましい実施形態においては、以下のような本発明による方法が提供されるが、ここで、（ａ）前記混合物を前記固相と接触させると、前記固相に対する前記放射性化合物の付着が起こり、ここで、ステップ（ｂ）の終了時には、前記放射性化合物が、前記固相に付着したまま残っており、ここで、前記方法には、ステップ（ｂ）の終了時に、前記放射性化合物のさらなる化学反応を実施するステップ（ｂ’）が含まれる。当業熟練者が理解しているように、本発明による方法に含まれるステップ（ｂ）とステップ（ｂ’）との間で精製ステップが不要であるのが好ましい。ステップ（ｂ’）の終了時に、前記放射性化合物が、前記固相に付着したまま残っているのが好ましい。この文脈においては、さらなる化学反応は、ステップ（ｂ）の後に起きた化学反応と解釈すべきであるが、ここで、前記さらなる化学反応を実施することは、本発明における化学反応を実施するための方法に含まれている。これは、本発明の方法によってもたらされる利点であるが、その理由は、そのようにして得られた、固相にまだ付着されている放射性化合物に対して、さらなる反応を直接的に実施することが可能となり、そのため、このさらなる反応を実施する目的で、この化合物を精製する必要がないからである。

本発明による方法の途中又は終了時に、固相に付着させた前記放射性化合物を脱離させることが可能であるようにするべきである。たとえば、このことは、前記放射性化合物を前記固相に付着させたままでは実施することが不可能な、さらなる化学反応を実施するには、必要となるであろう。

１つの好ましい実施形態においては、以下のような本発明による方法が提供されるが、ここで、（ａ）前記混合物を前記固相と接触させると、前記固相に対する前記放射性化合物の付着が起こり、ここで、前記方法には、前記固相から前記放射性化合物を脱離させる、ステップ（ｃ）がさらに含まれる。好ましくは、ステップ（ｂ）の後でステップ（ｃ）を実施する。より好ましくは、ステップ（ｂ’）の後でステップ（ｃ）を実施する。

本出願の文脈においては、前記放射性化合物の付着及び脱離を、狭く解釈するべきではない。前記混合物を前記固相と接触させることによって、前記放射性化合物の前記固相への付着が起こり、そして前記化合物が、ステップ（ｂ）の終了時及び／又はステップ（ｂ’）の終了時に前記固相に付着したままであると規定されるとすると、このことには、各種の（所望される）放射性中間体も含めた、前記放射性化合物の各種の（所望される）放射性反応生成物が、前記固相に付着されたまま残っているということが包含されていると理解するべきである。たとえば、前記混合物を加熱するステップ（ｂ）で、前記放射性化合物の脱保護が起き、そしてステップ（ｂ）の終了時に、前記放射性化合物が、前記固相に付着したままで残っているとすると、それに相当する脱保護された放射性化合物が、前記固相に付着したまま残っていると、理解するべきである。同様にして、前記放射性化合物の脱離には、（ａ）前記固相との前記接触、及び／又は（ｂ）前記混合物の前記加熱、及び／又は（ｂ’）さらなる化学反応の前記実施の際に起きた、化学反応の各種所望される反応生成物の脱離、又はそれらのステップが包含される。前記所望される反応生成物が放射性化合物であるのが、好ましい。

上述の実施形態の文脈においては、溶離液は、ステップ（ｃ）において前記固相から前記混合物を分離するために使用される液体と定義される。１つのより好ましい実施形態においては、以下のような本発明による方法が提供されるが、ここで、（ａ）前記混合物を前記固相と接触させると、前記固相に対する前記放射性化合物の付着が起こり、ここで、前記方法には、前記固相を溶離液と接触させることによって、前記固相から前記放射性化合物を脱離させる、ステップ（ｃ）が含まれ、ここで、前記溶離液が、水溶液、有機溶媒、又はそれらの混合物からなる群から選択され、好ましくは、ここで、前記有機溶媒が水とエタノールとの混合物であり、より好ましくは、ここで、前記有機溶媒がエタノールである。好ましくは、ステップ（ｂ）の後でステップ（ｃ）を実施する。より好ましくは、ステップ（ｂ’）の後でステップ（ｃ）を実施する。

水とエタノールとの混合物は、好ましくは、水中のエタノールが、以下の割合からなる群から選択される：０．５重量％、１重量％、２重量％、３重量％、４重量％、５重量％、６重量％、７重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、１１重量％、１２重量％、１３重量％、１４重量％、１５重量％、１６重量％、１７重量％、１８重量％、１９重量％、２０重量％、２１重量％、２２重量％、２３重量％、２４重量％、２５重量％、２６重量％、２７重量％、２８重量％、２９重量％、３０重量％、３１重量％、３２重量％、３３重量％、３４重量％、３５重量％、３６重量％、３７重量％、３８重量％、３９重量％、４０重量％、４１重量％、４２重量％、４３重量％、４４重量％、４５重量％、４６重量％、４７重量％、４８重量％、４９重量％、５０重量％、５１重量％、５２重量％、５３重量％、５４重量％、５５重量％、５６重量％、５７重量％、５８重量％、５９重量％、６０重量％、６１重量％、６２重量％、６３重量％、６４重量％、６５重量％、６６重量％、６７重量％、６８重量％、６９重量％、７０重量％、７１重量％、７２重量％、７３重量％、７４重量％、７５重量％、７６重量％、７７重量％、７８重量％、７９重量％、８０重量％、８１重量％、８２重量％、８３重量％、８４重量％、８５重量％、８６重量％、８７重量％、８８重量％、８９重量％、９０重量％、９１重量％、９２重量％、９３重量％、９４重量％、９５重量％、９６重量％、９７重量％、９８重量％、９９重量％、又は９９．５重量％。

放射性化合物
本発明による方法においては、前記放射性化合物には、フッ素－１８は含まれない。

１つのより好ましい実施形態においては、以下のような本発明による方法が提供されるが、ここで、前記放射性化合物には、α－放射体及びβ－放射体からなる群から選択される放射性核種が含まれ、好ましくは、ここで、前記放射性核種が、水素－３、アスタチン－２１１、炭素－１１、炭素－１４、臭素－７６、ヨウ素－１２３、ヨウ素－１２４、ヨウ素－１２５、ヨウ素－１３１、リン－３２、及び硫黄－３５からなる群から選択され、最も好ましくは、ここで、前記放射性核種が、アスタチン－２１１、ヨウ素－１２３、ヨウ素－１２４、及びヨウ素－１３１からなる群から選択される。使用される放射性核種は、フッ素－１８ではない。

１つの好ましい実施形態においては、以下のような本発明による方法が提供されるが、ここで、前記放射性化合物が、β－放射体及びγ－放射体の両方である放射性核種を含み、好ましくは、ここで、前記放射性核種がヨウ素－１３１である。

１つの好ましい実施形態においては、以下のような本発明による方法が提供されるが、ここで、前記放射性化合物が、１つであり、２つ以上ではない放射性核種を含み、好ましくは、ここで、前記放射性核種がヨウ素－１３１である。

１つの好ましい実施形態においては、以下のような本発明による方法が提供されるが、ここで、前記放射性化合物の中に含まれる放射性核種が、１１から最高１１８まで、好ましくは１９から最高１１８まで、より好ましくは３７から最高１１８までの原子番号を有している。

１つの好ましい実施形態においては、「ここで、前記放射性化合物が、フッ素－１８を含まない」という表現は、次の表現に置き換えられる：「ここで、前記放射性化合物の中に含まれる各種の放射性核種が、水素－３、アスタチン－２１１、炭素－１１、炭素－１４、臭素－７６、ヨウ素－１２３、ヨウ素－１２４、ヨウ素－１２５、ヨウ素－１３１、リン－３２、及び硫黄－３５からなる群から選択される」。言い換えれば、この好ましい実施形態における方法は、次のように表明することが可能である：混合物中に含まれる放射性化合物の化学反応を実施するための方法であり、ここで、前記方法には、（ａ）前記混合物を固相と接触させるステップ、それに続けての、（ｂ）前記混合物を、３０℃から最高１５０℃までの範囲で選択される温度にまで加熱するステップ、が含まれ、ここで、ステップ（ａ）及び（ｂ）には、前記固相を、アルカリ性の溶液と接触させることが含まれず、ここで、前記化学反応が、結果として、前記放射性化合物の中に含まれる放射性核種の上に、新しい結合を形成させず、ここで、前記放射性化合物の中に含まれる各種の放射性核種が、水素－３、アスタチン－２１１、炭素－１１、炭素－１４、臭素－７６、ヨウ素－１２３、ヨウ素－１２４、ヨウ素－１２５、ヨウ素－１３１、リン－３２、及び硫黄－３５からなる群から選択される。

上記に鑑みて、前述の実施形態による方法は、したがって、次のように表明することが可能である：混合物中に含まれる放射性化合物の化学反応を実施するための方法であり、ここで、前記方法には、（ａ）前記混合物を固相と接触させるステップ、それに続けての、（ｂ）前記混合物を、３０℃から最高１５０℃までの範囲で選択される温度にまで加熱するステップ、が含まれ、ここで、ステップ（ａ）及び（ｂ）の際に、前記固相を接触する溶液はすべて、中性又は酸性溶液であり、ここで、前記化学反応が、結果として、前記放射性化合物の中に含まれる放射性核種の上に、新しい結合を形成させず、ここで、前記放射性化合物の中に含まれる各種の放射性核種が、水素－３、アスタチン－２１１、炭素－１１、炭素－１４、臭素－７６、ヨウ素－１２３、ヨウ素－１２４、ヨウ素－１２５、ヨウ素－１３１、リン－３２、及び硫黄－３５からなる群から選択される。

上記に鑑みて、前述の実施形態による方法は、したがって、次のように表明することが可能である：混合物中に含まれる放射性化合物の化学反応を実施するための方法であり、ここで、前記方法には、（ａ）前記混合物を固相と接触させるステップ、それに続けての、（ｂ）前記混合物を、３０℃から最高１５０℃までの範囲で選択される温度にまで加熱するステップ、が含まれ、ここで、ステップ（ａ）及び（ｂ）には、前記固相を、アルカリ性の溶液と接触させることが含まれず、ここで、前記化学反応が、ポスト－標識化反応であり、ここで、前記放射性化合物の中に含まれる各種の放射性核種が、水素－３、アスタチン－２１１、炭素－１１、炭素－１４、臭素－７６、ヨウ素－１２３、ヨウ素－１２４、ヨウ素－１２５、ヨウ素－１３１、リン－３２、及び硫黄－３５からなる群から選択される。

上記に鑑みて、前述の実施形態による方法は、したがって、次のように表明することが可能である：混合物中に含まれる放射性化合物の化学反応を実施するための方法であり、ここで、前記方法には、（ａ）前記混合物を固相と接触させるステップ、それに続けての、（ｂ）前記混合物を、３０℃から最高１５０℃までの範囲で選択される温度にまで加熱するステップ、が含まれ、ここで、ステップ（ａ）及び（ｂ）の際に、前記固相を接触する溶液はすべて、中性又は酸性溶液であり、ここで、前記化学反応が、ポスト－標識化反応であり、ここで、前記放射性化合物の中に含まれる各種の放射性核種が、水素－３、アスタチン－２１１、炭素－１１、炭素－１４、臭素－７６、ヨウ素－１２３、ヨウ素－１２４、ヨウ素－１２５、ヨウ素－１３１、リン－３２、及び硫黄－３５からなる群から選択される。

１つの好ましい実施形態においては、以下のような本発明による方法が提供されるが、ここで、前記放射性化合物が、次のものからなる群から選択される：Ｎ－スクシンイミジル－４－（１，２－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グアニジノ）メチル－３－［^１３１Ｉ］ヨードベンゾエート（Ｂｏｃ_２－［^１３１Ｉ］ＳＧＭＩＢ）、Ｎ－スクシンイミジル－４－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルグアニジノ）メチル－３－［^１３１Ｉ］ヨードベンゾエート（Ｂｏｃ－［^１３１Ｉ］ＳＧＭＩＢ）、Ｎ－スクシンイミジル－３－（１，２－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グアニジノ）メチル－３－［^１３１Ｉ］ヨードベンゾエート（ｉｓｏ－Ｂｏｃ_２－［^１３１Ｉ］ＳＧＭＩＢ）、Ｎ－スクシンイミジル－３－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルグアニジノメチル－３－［^１３１Ｉ］ヨードベンゾエート（ｉｓｏ－Ｂｏｃ－［^１３１Ｉ］ＳＧＭＩＢ））、Ｎ，Ｎ’－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［^１２３Ｉ］ヨードベンジルグアニジン（Ｂｏｃ_２－［^１３１Ｉ］ＭＩＢＧ）、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－［^１２３Ｉ］ヨードベンジルグアニジン（Ｂｏｃ－［^１３１Ｉ］ＭＩＢＧ）、（２Ｒ，３Ｓ）－２－［（２－［^１２３Ｉ］ヨードフェノキシ）フェニルメチル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－モルホリン（Ｂｏｃ－［^１２３Ｉ］Ｉ－ＮＫＪ６４）、及び（Ｓ）－２－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－（４－［^１２５Ｉ］ヨードフェニル）プロパノエート（Ｂｏｃ－［^１２５Ｉ］Ｉ－Ｐｈｅ）。好ましくは、ここで、前記放射性化合物が、Ｎ－スクシンイミジル－４－（１，２－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グアニジノ）メチル－３－［^１３１Ｉ］ヨードベンゾエート（Ｂｏｃ_２－［^１３１Ｉ］ＳＧＭＩＢ）である。

当業熟練者に明らかなことであるが、Ｂｏｃ_２－［^１３１Ｉ］ＳＧＭＩＢの中に含まれている、２個のｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ、又はｔｅｒｔ－Ｂｏｃ）基は、保護基である。上で定義された脱保護反応の文脈においては、Ｂｏｃ_２－［^１３１Ｉ］ＳＧＭＩＢを完全に脱保護することによって、Ｎ－スクシンイミジル－４－グアニジノメチル－３－［^１３１Ｉ］ヨードベンゾエート（［^１３１Ｉ］ＳＧＭＩＢ）が得られる。Ｂｏｃ_２－［^１３１Ｉ］ＳＧＭＩＢの脱保護が不完全、すなわち部分的であると、Ｎ－スクシンイミジル－４－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルグアニジノ）メチル－３－［^１３１Ｉ］ヨードベンゾエート（１’－Ｂｏｃ－［^１３１Ｉ］ＳＧＭＩＢ）、又はＮ－スクシンイミジル－４－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルグアニジノ）メチル－３－［^１３１Ｉ］ヨードベンゾエート（２’－Ｂｏｃ－［^１３１Ｉ］ＳＧＭＩＢ）が得られるが、これらはいずれも、Ｂｏｃ－［^１３１Ｉ］ＳＧＭＩＢとして表すことができる。

１つのより好ましい実施形態においては、以下のような本発明による方法が提供されるが、ここで、前記化学反応が、前記放射性化合物の加水分解を含み、ここで、前記加水分解が、前記加熱の間に起こり、ここで、前記加水分解には、前記放射性化合物からの保護基の除去が含まれ、ここで、前記放射性化合物が、Ｎ－スクシンイミジル－４－（１，２－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グアニジノ）メチル－３－［^１３１Ｉ］ヨードベンゾエート（Ｂｏｃ_２－［^１３１Ｉ］ＳＧＭＩＢ）であり、
－ ここで、前記加水分解の際の放射線分解度が、５％未満、好ましくは３％未満であり；及び／又は
－ ここで、前記加水分解が、水溶液の中で、７未満、好ましくは６未満のｐＨで起こり、好ましくは、ここで、前記水溶液がリン酸を含み；及び／又は
－ ここで、Ｎ－スクシンイミジル－４－グアニジノメチル－３－［^１３１Ｉ］ヨードベンゾエート（［^１３１Ｉ］ＳＧＭＩＢ）の収率が、少なくとも２０％、２２．５％、２５％、２７．５％、３０％、３２．５％、３５％、３７．５％、４０％、４２．５％、４５％、４７．５％、５０％、５２．５％、５５％、５７．５％、６０％、６２．５％、６５％、６７．５％、７０％、７２．５％、７５％、７７．５％、８０％、８２．５％、８５％、８７．５％、９０％、９２．５％、９５％、又は９７．５％であり；及び／又は
－ ここで、前記加熱時間が、１分から最高１０分までの範囲で選択される。より好ましくは、前記加熱時間が、１分から最高５分までの範囲で選択される。

１つの最も好ましい実施形態においては、以下のような本発明による方法が提供されるが、ここで、前記化学反応が、前記放射性化合物の加水分解を含み、ここで、前記加水分解が、前記加熱の間に起こり、ここで、前記加水分解には、前記放射性化合物からの保護基の除去が含まれ、ここで、前記放射性化合物が、Ｎ－スクシンイミジル－４－（１，２－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グアニジノ）メチル－３－［^１３１Ｉ］ヨードベンゾエート（Ｂｏｃ_２－［^１３１Ｉ］ＳＧＭＩＢ）であり、
－ ここで、前記加水分解の際の放射線分解度が、５％未満、好ましくは３％未満であり；及び／又は
－ ここで、前記加水分解が、水溶液の中で、７未満、好ましくは６未満のｐＨで起こり、好ましくは、ここで、前記水溶液がリン酸を含み；及び／又は
－ ここで、Ｎ－スクシンイミジル－４－グアニジノメチル－３－［^１３１Ｉ］ヨードベンゾエート（［^１３１Ｉ］ＳＧＭＩＢ）の収率が、少なくとも３０％、好ましくは少なくとも３５％であり；及び／又は
－ ここで、前記加熱時間が、１分から最高１０分までの範囲、より好ましくは１分から最高５分までの範囲であり；及び／又は
－ ここで、前記混合物の前記加熱が、以下の範囲から選択される温度である：３０℃から、最高３５℃、４０℃、４５℃、５０℃、５５℃、６０℃、６５℃、７０℃、７５℃、８０℃、８５℃、９０℃、９５℃、１００℃、１０５℃、１１０℃、１１５℃、１２０℃、１２５℃、１３０℃、１３５℃、１４０℃、１４５℃、又は１５０℃まで。好ましくは、ここで、前記混合物の前記加熱が、３０℃から最高５５℃までの範囲の中で選択される温度までである。

１つのさらにより好ましい実施形態においては、以下のような前述の実施形態による方法が提供されるが、ここで、前記混合物を前記固相と接触させると、前記固相に対する前記放射性化合物の付着が起こり、及び、ここで、前記方法には、溶離液を使用して前記固相から前記放射性化合物を脱離させる、ステップ（ｃ）がさらに含まれ、ここで、前記溶離液が、水溶液、有機溶媒、又はそれらの混合物からなる群から選択され、好ましくは、ここで、前記溶媒が水とエタノールとの混合物であり、より好ましくは、ここで、前記溶媒がエタノールである。これらの好ましい実施形態においては、前記固相が、ファシリテーターであるのが好ましい。

１つの好ましい実施形態においては、以下のような本発明による方法が提供されるが、ここで、前記化学反応が、前記放射性化合物の加水分解を含み、ここで、前記加水分解が、前記加熱の間に起こり、ここで、前記加水分解には、前記放射性化合物からの保護基の除去が含まれ、ここで、前記放射性化合物が、Ｎ－スクシンイミジル－４－（１，２－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グアニジノ）メチル－３－［^１３１Ｉ］ヨードベンゾエート（Ｂｏｃ_２－［^１３１Ｉ］ＳＧＭＩＢ）であり、ここで、Ｎ－スクシンイミジル－４－（１，２－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グアニジノ）メチル－３－［（１３１）Ｉ］ヨードベンゾエート（Ｂｏｃ_２－［^１３１Ｉ］ＳＧＭＩＢ）が、加熱の間に、定量ＨＰＬＣで測定して、少なくとも３０％の収率でＮ－スクシンイミジル－４－グアニジノメチル－３－［（１３１）Ｉ］ヨードベンゾエート（［^１３１Ｉ］ＳＧＭＩＢ）に転化され、ここで、前記混合物の前記加熱が、３０℃から最高５５℃までの範囲の中で選択される温度までである。好ましくは、前記加熱時間が、１分から最高５分又は１０分までの範囲で選択される。より好ましくは、前記混合物の前記加熱が、３０℃から最高５５℃までの範囲で選択される温度であり、そして前記加熱時間が、１分から最高１０分までの範囲で選択される。

１つの好ましい実施形態においては、以下のような本発明による方法が提供されるが、ここで、前記放射性化合物の放射能強度が、０．１キュリーから最高１００キュリーまで、０．５キュリーから最高１００キュリーまで、１キュリーから最高１００キュリーまで、２キュリーから最高１００キュリーまで、３キュリーから最高１００キュリーまで、４キュリーから最高１００キュリーまで、５キュリーから最高１００キュリーまで、１０キュリーから最高１００キュリーまでである。前記放射性化合物の前記放射能強度は、本発明による方法に含まれるステップ（ｂ）の終了時に測定するのが好ましい。

固相及び構成
１つの好ましい実施形態においては、以下のような本発明による方法が提供されるが、ここで、前記固相が、シリカ又はポリマー系の固相、好ましくはＳｅｐ－Ｐａｋ ｔＣ１８、Ｓｔｅｐ－Ｐａｋ Ｃ１８、Ｏａｓｉｓ ＨＬＢ、Ｏａｓｉｓ ＭＣＸ、Ｏａｓｉｓ ＭＡＸ、及びＳｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ－２０からなる群から選択され、好ましくは、ここで、前記固相が、Ｓｅｐ－Ｐａｋ ｔＣ１８である。

１つの好ましい実施形態においては、以下のような本発明による方法が提供されるが、ここで、前記固相が、シリカ又はポリマー系の固相であり、ここで、前記固相が、前記反応のためのファシリテーターである。

固相がファシリテーターとして機能する（化学）反応は、本出願の文脈においては、前記固相によってファシリテートされた（化学）反応と呼ばれる。

１つの好ましい実施形態においては、以下のような本発明による方法が提供されるが、ここで、前記固相及び前記混合物が、カートリッジ、好ましくは固相抽出（ＳＰＥ）カートリッジの中に組み込まれている。当業熟練者には周知のことであるが、上で特定された固相を含むＳＰＥカートリッジは、市場で入手可能である。

１つのより好ましい実施形態においては、以下のような本発明による方法が提供されるが、ここで、前記固相及び前記混合物が、カートリッジ、好ましくは固相抽出（ＳＰＥ）カートリッジの中に組み込まれており、ここで、前記カートリッジが、使い捨てタイプ（ｄｉｓｃａｒｄａｂｌｅ）であり、好ましくはここで、前記カートリッジが、１回限りの使用（ｓｉｎｇｌｅ－ｕｓｅ）である。使い捨てタイプのカートリッジは、本発明による方法で、限定された反復回数でのみ使用可能なカートリッジと定義されるが、ここで、前記限定回数は、好ましくは、１００、５０、２０、１５、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、又は１回である。この理論にとらわれることなく言えば、使い捨てタイプカートリッジを、より多くの反復回数で使用すると、本発明における前記化学反応で所望される反応生成物の収率が低下する可能性がある。

１つのさらにより好ましい実施形態においては、以下のような本発明による方法が提供されるが、ここで、前記固相及び前記混合物が、カートリッジ、好ましくは固相抽出（ＳＰＥ）カートリッジの中に組み込まれており、ここで、前記カートリッジが、１回限りの使用である。１回限りの使用のカートリッジは、先に説明したような本発明による方法で、単回反復でのみ使用することが可能なカートリッジと定義される。

１つの好ましい実施形態においては、以下のような本発明による方法が提供されるが、ここで、前記方法が自動化されている。本発明の文脈においては、以下のような条件であれば、化学反応を実施するための方法が自動化されている：（ａ）前記固相との前記接触、及び／又は（ｂ）前記混合物の前記加熱、及び／又は（ｃ）前記放射性化合物の前記脱離、及び／又は（ｄ）生物学的残基の前記付着が、人間のオペレーターによる直接的な操作を必要としない。好ましくは、直接的な操作（ｄｉｒｅｃｔ ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ）は、前記放射性化合物を含む混合物を含む受容器を操作又は保持すること、及び／又は前記（ａ）及び／又は（ｂ）及び／又は（ｃ）及び／又は（ｄ）の際の反応条件、たとえば温度を手動で調節することを意味している。

本発明による方法には、好ましくは、以下で定義されるような、本発明におけるデバイス又はシステムの使用が含まれるが、ここで、前記方法の際の（ｂ）前記混合物の前記加熱が、前記デバイス又は前記システムに含まれる前記加熱手段の前記加電（ｐｏｗｅｒｉｎｇ）によって達成される。本発明による方法が、本発明の第五の態様の文脈において定義されるような、本発明におけるシステムを用いて実施される方法であるのが好ましい。

当業熟練者にとっては明白なことであるが、本発明におけるデバイス又は本発明におけるシステムが、本明細書又は本出願の文脈における他の開示の中に記述されるようにして、本発明による方法において使用される場合は常に：
－ 本発明におけるデバイス又はシステムの文脈で記述される前記混合物は、本発明による前記方法の文脈において記述された、放射性化合物を含む前記混合物であり；
－ 前記方法の際の（ｂ）前記混合物の前記加熱が、前記デバイス又は前記システムに含まれる前記加熱手段の前記注力によって達成され；
－ 好ましくは、本発明による方法の文脈において定義されたような、前記化学反応が、前記ステムの中に含まれている前記化学反応容器の中で実施され；
－ 好ましくは、前記方法のステップ（ａ）の中の前記固相が、前記システムの中に含まれている前記固相である。

この観点で、本発明による方法の文脈において開示されるすべての選択及び実施形態は、必要に応じて変更を加えて、本発明におけるデバイス又はシステムに適用することが可能である。さらには、本発明におけるデバイス又は本発明におけるシステムに関連するすべての好ましい実施形態及び定義は、そのようなデバイス又はシステムの使用も含め、本発明による方法に関連する好ましい実施形態及び定義と解釈すべきである。

具体的には、一例として、１つの好ましい実施形態においては、以下のような本発明による方法が提供されるが、ここで、前記方法には、本発明におけるシステム又はデバイスの使用が含まれ、ここで、前記システムの中に含まれる化学反応容器が、ＳＰＥカートリッジである。

生物学的残基（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｍｏｉｅｔｙ）
１つの好ましい実施形態においては、以下のような本発明による方法が提供されるが、ここで、前記混合物を前記固相と接触させると、前記固相に対する前記放射性化合物の付着が起こり、ここで、前記化学反応が、前記放射性化合物の加水分解を含み、ここで、前記加水分解が、前記加熱の間に起こり、ここで、前記加水分解には、前記放射性化合物からの保護基の除去が含まれ、ここで、前記方法には、前記固相から前記放射性化合物を脱離させる、ステップ（ｃ）がさらに含まれ、ここで、前記方法には、ステップ（ｃ）の終了時に得られた脱保護された放射性化合物に生物学的残基を付着させるステップ（ｄ）が含まれ、ここで、前記付着が、放射標識された生物学的残基を与える。本出願の文脈においては、この実施形態に従う方法は、本発明において、生物学的残基を付着させる方法と呼ばれる。生物学的残基は、好ましくは、脂質、単糖類のポリマー、又はアミノ酸のポリマー、より好ましくはアミノ酸のポリマーである。

１つの好ましい実施形態においては、本発明において、生物学的残基を付着させるための方法が提供されるが、ここで、前記生物学的残基が、ペプチド、タンパク質の骨格、又は抗体若しくはその断片であり、好ましくは、ここで、前記生物学的残基が、診断用及び／又は治療用の化合物である。

本出願の文脈における生物学的残基として使用可能な好ましいペプチドは、次のものからなる群から選択される：ＦＡＰＩ、ＰＳＭＡ－６１７、ＰＳＭＡ－１１、サブスタンスＰ、ソマトスタチン類似体、ガストリン放出ペプチドレセプターリガンド、及びＥＣＬ１ｉ。

本出願の文脈における生物学的残基として使用可能な、好適なタンパク質の骨格は、次のものからなる群から選択される：Ａｆｆｉｂｏｄｙ（ＺＨＥＲ２：３４２及びＡＢＹ－０２５を含む）、Ａｆｆｉｔｉｎ、ノッチン（ｋｎｏｔｔｉｎ）、及びＤａｒｐｉｎ。

１つの好ましい実施形態においては、本発明において、生物学的残基を付着させるための方法が提供されるが、ここで、前記生物学的残基が、抗体若しくはその断片であり、好ましくは、ここで、前記抗体又はその断片が、診断用及び／又は治療用の化合物である。

抗体は、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、一本鎖抗体、それらの断片たとえば、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ）２、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ）２、ｓｃＦｖ、ミニボディ（ｍｉｎｉｂｏｄｙ）、二重特異性抗体（ｂｉａｂｏｄｙ）、ｓｃＦｖ－Ｆｃ、及び親抗体の抗原結合機能を残しているその他の断片を指している。そうして、抗体が、免疫グロブリン若しくは糖タンパク質若しくはそれらの断片若しくは一部、又は変成された免疫グロブリン様フレームワークの内部に含まれる抗原結合部分を含む構築物、又は非免疫グロブリン様フレームワーク又は骨格を含む構築物の内部に含まれる抗原結合部分を指していることもあり得る。

本出願の文脈における生物学的残基として使用することが可能な、好ましい抗体又はその断片は次のものからなる群から選択される：ＦＦ－２１１０１、ｈ１１Ｂ６、ＣＹＴ－５００、キメラ体のＧ２５０、Ｂ－Ｂ４、Ｍｕ１１－１Ｆ４、ＢＣ－８、トラスツズマブ、ペルツズマブ、セツキシマブ、イブリツモバブ、トシツモマブ、リツキシマブ、ギレンツキシマブ、リンツズマブ、Ｆ１６ＳＩＰ、ｈｕＡ３３、Ｊ５９１、８１Ｃ６、ＣＣ４９－ｄｅｌｔａＣＨ２、ＶＲＣ０１、Ｈｕ３Ｓ１９３、Ａ３３、ＭＮ－１４、Ｂ３、ＢＷ２５０／１８３、Ｌｙｍ－１、ＴＮＴ－１／Ｂ、８Ｈ９、Ｄｉａｂｏｄｙ Ｔ８４．６６、ｈｕＬＬ２、キメラ体のＴ８４．６６、ＭＡＢ－１４５、ｈｕＭ１９５、ＣＣ４９、ダクリズマブ、ｈＰＡＭ４、ＢＵ－１２、３Ｆ８、アマツキシマブ、アテゾリズマブ、オンブルタマブ、ＩＡＢ２２Ｍ２Ｘ ＣＤ８ ｍｉｎｉｂｏｄｙ、ＦＰＩ－１４３４、ＢＣ８－Ｂ１０、Ｆ（ａｂ）２ ＭＸ３５、９．２．２７、エプラツツマブ、ＢＡＹ ８６１９０３、及びＢＡＹ ２３１５１５８。

モノクローナル抗体は、均質な抗体集団を有する抗体組成物を指している。この用語は、抗体の種又は起源関連に限定される訳ではなく、またそれが生成した方式に限定される訳でもない。この用語には、全体免疫グロブリン、さらにはその抗体の抗原結合機能を保持している断片及びその他のものが包含される。ポリクローナル抗体は、不均質な抗体集団を有する抗体組成物を指している。

治療用化合物は、疾患又は病状を治療、寛解、予防、及び／又は遅延させるための化合物である。診断用化合物は、個体における疾患又は病状を検出するための化合物である。この文脈においては、前記抗体又はその断片は、疾患又は病状に関連する抗原と結合することが可能である。前記抗原が、前記疾患又は病状に関連する細胞において発現されるのが好ましい。

前記疾患が、好ましくは癌、より好ましくは充実性腫瘍であり、最も好ましくは、充実性腫瘍が、乳癌、卵巣癌、胃癌、多発性骨髄腫、及びリンパ腫からなる群から選択される。それらとは別に、前記癌が血液学的な癌であってもよい。

１つの好ましい実施形態においては、本発明において、生物学的残基を付着させるための方法が提供されるが、ここで、前記生物学的残基が、抗体若しくはその断片であり、ここで、前記抗体又はその断片が、診断用及び／又は治療用の化合物であり、ここで、前記診断用及び／又は治療用の化合物は、細胞において発現されるか、及び／又は細胞の表面上に存在する抗原を目標としている。

腫瘍細胞の中で発現される抗原は、特異的に生成するか、又は腫瘍細胞又は癌細胞それぞれの表面の中又は上に特異的及び／又は大量に生成される腫瘍特異的抗原又は癌細胞特異的抗原であるが、それらは、好ましくは、通常の健康な細胞の表面の中又は上には、まったく存在しないか、又は相対的に低い濃度又は密度でしか発現されない。これらの腫瘍特異的又は癌細胞特異的な抗原が、本発明における生物学的残基を付着させるための方法において生物学的残基として使用される、抗原又はＶＨＨ又はそれらの断片と結合されると、その上に抗原が発現された、相当する腫瘍又は癌細胞が、放射性毒性のメカニズムを介して、死滅されるか、又はそれらの成長が少なくとも阻止されるか、阻害されるか、若しくは低滅されるか、又は、その上に抗原が発現された、相当する腫瘍又は癌細胞が、その上に抗原が発現された、相当する腫瘍又は癌細胞放射標識されることも可能である。

適切な腫瘍特異的又は癌細胞特異的な目標分子は、当業熟練者のための、既存の文献又は特許データベースから容易に入手することが可能であり、そして、限定されことなく、ｒａｓ及びｐ５３遺伝子の異常生成物も含めた、突然変異が原因の異常構造を有する腫瘍細胞で生成される各種のタンパク質、組織分化抗原、変異タンパク質抗原、発癌ウイルス抗原、癌・精巣抗原、腫瘍胎児性抗原、及び血管若しくは間質特異的抗原が含まれる。特異的腫瘍抗原の例としては以下のものが挙げられるが、これらに限定される訳ではない：ＣＴＡＧ１Ｂ、ＭＡＧＥＡ１、酵素チロシナーゼ、アルファフェトタンパク質（ＡＦＰ）、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＥＢＶ及びＨＰＶ、異常構造の細胞表面糖脂質及び糖タンパク質、ＨＥＲ２、ＥＧＦＲ、ＰＳＭＡ、ＦＡＰ、ＣＤ３３、ＣＤ４５、テナシン－Ｃ、ＩＧＦ－１Ｒ、ＳＳＲ２、並びにそれらの変異体。

それゆえに、本発明における生物学的残基を付着させるための方法が、腫瘍細胞に対する放射標識された診断用及び／又は治療用の化合物を得るための方法を提供するが、ここで、前記生物学的残基が、抗体若しくはその断片であり、ここで、前記抗体又はその断片が、診断用及び／又は治療用の化合物であり、ここで、前記診断用及び／又は治療用の化合物は、腫瘍細胞の中で発現された抗原を目標としているか、及び／又は腫瘍細胞の表面の上に存在している。

上述の実施形態においては、好ましくは前記抗原がＨＥＲ２であり、したがって前記腫瘍細胞は、ＨＥＲ２陽性の腫瘍細胞である。

別の言い方をすれば、いくつかの実施形態においては、本発明における生物学的残基を付着させるための方法の反応生成物が、抗原を発現する腫瘍細胞又は癌細胞を死滅させることが可能であるが、それらに対して、抗体、ＶＨＨ、又はそれらの断片が、前記方法における生物学的残基として使用されるか、又はそのような腫瘍細胞又は癌細胞の成長及び／又は増殖を低減又は遅らせることができる。

いくつかの実施形態においては、本発明における生物学的残基を付着させるための方法の中で生物学的残基として使用される抗体、ＶＨＨ、又はそれらの断片が、一価である。本明細書において、一価は、前記抗体、ＶＨＨ、又はそれらの断片が、上で定義されたような与えられた抗原のための、ひとつだけの結合部位を有しているということを意味している。

腫瘍細胞の中で発現される抗原が、ＨＥＲ２であるのが好ましい。したがって、いくつかの実施形態においては、本発明における生物学的残基を付着させるための方法で使用される抗体、ＶＨＨ、又はそれらの断片が、ＨＥＲ２に特異的に結合する。

１つの好ましい実施形態においては、以下のような前述の実施形態による方法が提供されるが、ここで、前記抗体又はその断片が、重鎖抗体（ＶＨＨ）由来の重鎖可変ドメイン、又はそれらの断片であり、好ましくは、ここで、前記重鎖抗体（ＶＨＨ）又はそれらの断片が、少なくとも８０％のアミノ酸同一性を有するか、又はアミノ酸配列の配列番号７又は配列番号８を有している。

抗体の断片が、抗体若しくはその断片の重鎖可変ドメインであってもよい。抗体の重鎖可変ドメイン又はその断片は、本明細書で使用するとき、以下の意味を有している：（ｉ）本来的に軽鎖を有さない、重鎖抗体の重鎖の可変ドメイン（本明細書において、ＶＨＨと表示される）、非限定的に挙げれば、たとえばラクダ科の動物又はサメの重鎖抗体の重鎖の可変ドメイン、又は（ｉｉ）従来型の４本鎖抗体又は各種のそれらの断片の重鎖の可変ドメイン、非限定的に挙げれば、たとえばアミノ酸残基の１つ又は複数のストレッチ（すなわち、小ペプチド）；それらは腫瘍抗原又は癌細胞の上に存在している抗原に結合するのに特に好適であり、そして本明細書に開示されているようなＶＨＨの中に存在しているか、及び／又は組み込まれていてもよい（本明細書に開示されているようなＶＨＨのＣＤＲ配列をベースとするか、及び／又はそれらに由来していてもよい）。抗体の重鎖可変ドメイン又はその断片が、ＶＨＨ又はそれらの断片であれば、好ましい。

抗体の重鎖可変ドメインのアミノ酸配列及び構造は、（しかしながら、それらに限定される訳ではないが）、４つのフレームワーク領域すなわちＰＲからなると考えることが可能であり、それらは、当業界及び以下の本明細書においては、それぞれ、「フレームワーク領域（ｆｒａｍｅｗｏｒｋ ｒｅｇｉｏｎ）１」すなわち「ＦＲ１」；「フレームワーク領域２」すなわち「ＦＲ２」；「フレームワーク領域３」すなわち「ＦＲ３」；及び「フレームワーク領域４」すなわち「ＦＲ４」と呼ばれ、そのフレームワーク領域は、３つの相補性決定領域すなわち「ＣＤＲ」で中断されているが、それらはそれぞれ、当業界では、「相補性決定領域（ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｉｔｙ ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ ｒｅｇｉｏｎ）１」すなわち「ＣＤＲ１」；「相補性決定領域２」すなわち「ＣＤＲ２」；及び「相補性決定領域３」すなわち「ＣＤＲ３」と呼ばれている。

本明細書で使用するとき、抗体の文脈の内部における「相補性決定領域」すなわち「ＣＤＲ」という用語は、Ｈ（重）鎖又はＬ（軽）鎖いずれかの可変領域（それぞれＶＨ及びＶＬとも略される）を指しており、抗原ターゲットに特異的に結合することが可能なアミノ酸配列を含んでいる。これらのＣＤＲ領域は、特定の抗原決定基構造についての、抗体の基本的特異性を担持している。そのような領域は、「超可変領域」とも呼ばれる。ＣＤＲは、可変領域の内部の不連続のアミノ酸のストレッチを表すが、可変重鎖及び軽鎖領域の内部でのこれらの重要なアミノ酸配列の位置は、種とは無関係に、可変鎖のアミノ酸配列の内部での位置と同様であることが見出された。すべての正準抗体の可変重鎖及び軽鎖は、それぞれ、軽鎖（Ｌ）及び重鎖（Ｈ）それぞれについて、（Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３と命名された）互いに不連続な３つのＣＤＲ領域を有している。

いくつかの実施形態においては、以下においてさらに説明されるように、抗体の重鎖可変ドメイン（ＶＨＨを含む）の中のアミノ酸残基の合計数を、１１０～１３０の範囲、好ましくは１１２～１１５の範囲、最も好ましくは１１３とすることができる。しかしながら、次のことには注意されたい：抗体の重鎖可変ドメインの部分、断片、又はアナログが、そのような部分、断片、又はアナログが機能的活性（の少なくとも一部分）を保持するか、及び／又はそれから、それらの部分、断片、又はアナログが由来する、元々の抗体の重鎖可変ドメインの結合特異性（の少なくとも一部分）を保持する限りにおいては、それらの長さ及び／又はサイズについての特別に制限される訳ではない。それらの部分、断片、又はアナログがそれから由来する元々の抗体の重鎖可変ドメインの、機能的活性（の少なくとも一部分）を保持するか、及び／又は結合特異性（の少なくとも一部分）を保持する部分、断片、又はアナログもまた、本明細書において、重鎖可変ドメインの「機能的断片」とも呼ばれる。重鎖可変ドメインの断片又はＶＨＨの断片が、それぞれ、前記重鎖可変ドメインの機能的断片、又は前記ＶＨＨ機能的断片であれば、好ましい。

本開示は、腫瘍抗原又は癌細胞抗原、非限定的に挙げれば、たとえばＨＥＲ２に結合させるのに特に適した、多数のアミノ酸残基のストレッチを提供する。これらのアミノ酸残基のストレッチは、本発明における生物学的残基を付着させるための方法において生物学的残基として使用されるＶＨＨの中に、特には、それらが、そのＶＨＨの抗原結合部位（の一部）を形成するようにして、存在していてもよいし、及び／又はその中に組み込まれていてもよい。これらのアミノ酸残基のストレッチは、最初に、抗体のＣＤＲ配列として形成されていた（或いは、そのようなＣＤＲ配列をベースとするか、及び／又はそれらに由来していてもよい）ので、それらは、本明細書において、一般的に、「ＣＤＲ配列」（たとえば、それぞれ、ＣＤＲ１配列、ＣＤＲ２配列、及びＣＤＲ３配列）とも呼ばれるであろう。

したがって、具体的ではあるが、非限定的な実施形態においては、本発明における生物学的残基を付着させるための方法における生物学的残基として使用されるＶＨＨには、本明細書において記述されたＣＤＲ１配列、ＣＤＲ２配列、及びＣＤＲ３配列からなる群から選択される、少なくとも１つのアミノ酸配列が含まれる。いくつかの実施形態においては、前記ＶＨＨに、少なくとも１つの抗原結合部位が含まれていてもよいが、ここで、前記抗原結合部位には、本明細書において記述されたＣＤＲ１配列、ＣＤＲ２配列、及びＣＤＲ３配列の少なくとも１つの組合せが含まれる。

これらのＣＤＲ配列の組合せの１つを有する、本発明における生物学的残基を付着させるための方法における生物学的残基を使用するＶＨＨ又はそれらの断片は、好ましくは、腫瘍特異的抗原及び／又は癌細胞特異的抗原に対して、（本明細書において定義されるようにして）特異的に結合することができる。いくつかの実施形態においては、前記ＶＨＨ又はそれらの断片が、腫瘍特異的抗原及び／又は癌細胞特異的抗原に、溶液中での前記可変ドメインの１０^－８Ｍ以下の解離定数（ＫＤ）で特異的に結合する。特定の実施形態においては、前記ＶＨＨ又はそれらの断片が、ＨＥＲ２に、５ｎＭ未満、たとえば１から最高５ｎＭまで、好ましくは２から最高３ｎＭまでの解離定数（ＫＤ）で、特異的に結合できるようになっている。

ＶＨＨの腫瘍抗原又は癌細胞抗原に対する特異的結合は、各種適切な方法で測定することが可能であるが、そのような測定法としては、たとえば以下のものが挙げられる：バイオパニング法、スキャッチャード解析法、及び／又は競合的結合アッセイ、たとえばラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、酵素免疫アッセイ（ＥＩＡ）及びサンドイッチ競合アッセイ、並びに当業界で公知のそれらの各種変法。

さらなる特定の実施形態においては、本発明における生物学的残基を付着させるための方法において生物学的残基として使用されるＶＨＨ又はそれらの断片には、以下のものを含む群から選択されるＣＤＲ配列の少なくとも１つの組合せが含まれる：
－ 配列番号１を有するＣＤＲ１領域、配列番号２を有するＣＤＲ２領域、及び配列番号３を有するＣＤＲ３領域、及び／又は
－ 配列番号４を有するＣＤＲ１領域、配列番号５を有するＣＤＲ２領域、及び配列番号６を有するＣＤＲ３領域。

配列番号７及び８は、ＨＥＲ２に対して惹起された、例示的な重鎖可変ドメインのアミノ酸配列を与える。

いくつかの実施形態においては、本発明による方法における生物学的残基として使用されるＶＨＨが、腫瘍特異的又は癌細胞特異的なターゲット抗原を指向し、そして配列番号７若しくは８、又はそれらの断片の重鎖可変ドメインの少なくとも１つと、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有している。いくつかの実施形態においては、腫瘍特異的又は癌細胞特異的なターゲット抗原を指向する前記ＶＨＨ又はそれらの断片が、そのような重鎖可変ドメイン又はそれらの断片をエンコードする核酸配列と、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有する核酸によってエンコードされている。

いくつかの実施形態においては、本明細書において開示されたような重鎖可変ドメイン配列が、ＨＥＲ２と結合するか、及び／又はそれを指向することが可能であり、そしてそれらは、配列番号７又は８の重鎖可変ドメインの少なくとも１つと少なくとも９０％のアミノ酸同一性を有している（そこでは、アミノ酸の同一性の度合いを測定する目的では、ＣＤＲ配列を形成するアミノ酸残基は無視される）。

いくつかの実施形態においては、本発明による方法における生物学的残基として使用されるＶＨＨは、腫瘍特異的又は癌細胞特異的なターゲット抗原を指向しているが、ここで、前記ＶＨＨには、配列番号９～１３から選択されるアミノ酸配列が含まれる。

いくつかの実施形態においては、本発明による方法における生物学的残基として使用されるＶＨＨが、腫瘍特異的又は癌細胞特異的なターゲット抗原を指向し、そして配列番号９～１３、又はそれらの断片の重鎖可変ドメインの少なくとも１つと、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有している。いくつかの実施形態においては、腫瘍特異的又は癌細胞特異的なターゲット抗原を指向する前記ＶＨＨ又はそれらの断片が、そのような重鎖可変ドメイン又はそれらの断片をエンコードする核酸配列と、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有する核酸によってエンコードされている。

いくつかの実施形態においては、本明細書において開示されたような重鎖可変ドメイン配列が、ＨＥＲ２と結合するか、及び／又はそれを指向することが可能であり、そしてそれらは、配列番号９～１３の重鎖可変ドメインの少なくとも１つと少なくとも９０％のアミノ酸同一性を有している（そこでは、アミノ酸の同一性の度合いを測定する目的では、ＣＤＲ配列を形成するアミノ酸残基は無視される）。

いくつかの実施形態においては、本発明における生物学的残基を付着させるための方法において生物学的残基として使用される放射標識されたＶＨＨドメイン又はそれらの断片が、場合によっては、１種又は複数のリンカーを介して、１個又は複数のさらなる基、部分、又は残基に連結されていてもよい。それらの１個又は複数のさらなる基、部分、又は残基は、関心対象の他のターゲットに結合させるのに役立つ。そのようなさらなる基、残基、部分、及び／又は結合部位が、本明細書に開示されているような重鎖可変ドメインに対してさらなる機能性を与え得るか、又は与えないか、そして本明細書に開示されているような重鎖可変ドメインの性質を変化させ得るか、又は変化させないかについては、明らかにするべきである。そのような基、残基、部分、又は結合単位はさらに、たとえば、生物学的に機能することが可能な、化学基であってもよい。

それらの基、部分、又は残基は、いくつかの実施形態においては、重鎖可変ドメインに対して、Ｎ－末端的又はＣ－末端的に連結、特にはＣ末端的に連結されている。

いくつかの実施形態においては、本発明における生物学的残基を付着させるための方法において生物学的残基として使用されるＶＨＨドメイン又はそれらの断片が、化学的に変成されていてもよい。たとえば、そのような変成には、重鎖可変ドメインの中又は上に、１種又は複数の官能基、残基、又は部分を導入するか又は連結させることが含まれていてよい。それらの基、残基、又は部分が、その重鎖可変ドメインに、１種又は複数の、所望される性質又は機能性を付与するのがよい。そのような官能基の例は、当業熟練者には明らかであろう。

たとえば、重鎖可変ドメインに対してそのような官能基を導入又は連結させると、その重鎖可変ドメインの溶解性及び／又は安定性が増大したり、その重鎖可変ドメインの毒性が減少したり、或いは、その重鎖可変ドメインの各種の望ましくない副作用が消失又は減衰したり、及び／又は他の有利な特性が得られたりする。

特定の実施形態においては、その１種又は複数の基、残基、部分が、１種又は複数の適切なリンカー又はスペーサーを介して、その重鎖可変ドメインに連結される。

いくつかの実施形態においては、１種又は複数の基、残基、又は部分が、本明細書において開示されたような放射標識されたＶＨＨ又はそれらの断片に、延長した半減期を付与することはない。したがって、いくつかの実施形態においては、本発明における生物学的残基を付着させるための方法において生物学的残基として使用される放射標識されたＶＨＨ又はそれらの断片が、寿命延長されていない。

本発明における生物学的残基を付着させるための方法において生物学的残基として使用される腫瘍特異的抗原及び／又は癌細胞特異的抗原に対して特異的に結合している放射標識されたＶＨＨドメインが、一般的に単量体的形態にあるのに対して、特定の代替えの実施形態においては、上で記述されたような放射標識されたＶＨＨ又はそれらの断片の２種以上が、互いに連結されたり、又は相互結合されたりしていてよい。特定の実施形態においては、２種以上のＶＨＨ又はそれらの断片が、１種又は複数の適切なリンカー又はスペーサーを介して、互いに連結されている。異なったＶＨＨをカップリングさせる事に使用するのに適切なスペーサー又はリンカーは、当業熟練者には明らかであろうし、一般的に、当業界で、ペプチド及び／又はタンパク質を連結するのに使用される、いかなるリンカー又はスペーサーであってもよい。

いくつかの例示的な適切なリンカー又はスペーサーとしては、以下のものが挙げられるが、これらに限定される訳ではない：ポリペプチドリンカーたとえば、グリシンリンカー、セリンリンカー、混合グリシン／セリンリンカー、グリシンリッチ及びセリンリッチのリンカー、又はほとんど極性のポリペプチド断片で構成されているリンカー、又はホモ－若しくはヘテロ－２官能性化学架橋化合物たとえば、グルタルアルデヒド、又は場合によってはＰＥＧで間隔をあけた、マレイミド又はＮＨＳエステル。

化学反応を実施するための方法
上で説明したように、本発明における反応は、放射性化合物のポスト－標識化反応である。定義により、前記化学反応が、結果として、前記放射性化合物の中に含まれる放射性核種の上に、新しい結合を形成させない。それにも関わらず、本発明における反応が、より広い化学反応からなっていてもよく、ここで、前記放射性化合物が、中間体として形成され、そしてここで、前記より広い反応が、放射性核種の上に新規な結合が形成される反応を含む。

したがって、第二の態様においては、本発明は、放射性反応生成物を得るための方法を提供するが、ここで前記方法には、次のステップ：
（ｉ）混合物の形態で構成される放射性化合物を生成させるステップ；それに続けての、
（ｉｉ）前記混合物の形態で構成される前記放射性化合物のポスト－標識化化学反応を実施するステップが含まれ、ここで、本発明による方法を使用して、前記ポスト－標識化化学反応を実施し、ここで、前記放射性反応生成物が、前記ポスト－標識化化学反応の反応生成物である。

本発明のこの第二の態様の文脈においては、特に断らない限り、本発明の第一の態様の文脈において上で定義されたのと同じ定義及び説明が適用される。さらには、上で開示されたような、本発明による方法のすべての好ましい実施形態及び特徴が、必要に応じて変更を加えて、この第二の態様による方法のステップ（ｉｉ）にも適用される。

１つの好ましい実施形態においては、以下のようなこの第二の態様による方法が提供されるが、ここで、ステップ（ｉ）が、前駆物質と放射性成分との間の化学反応を実施し、ここで、前記前駆物質が、放射性核種を含まない。

好ましくは、前駆物質が、有機化合物であり、より好ましくは、ここで、前記前駆物質が、Ｎ－スクシンイミジル－４－［１，２－ビス（ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル）グアニジノメチル］－３－（トリメチル－スタンニル）ベンゾエート（Ｂｏｃ_２－ＳＧＭＴＢ）、又はＮ－スクシンイミジル－３－［１，２－ビス（ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル）グアニジノメチル］－５－（トリメチル－スタンニル）ベンゾエート（ｉｓｏ－Ｂｏｃ_２－ＳＧＭＴＢ）であり、最も好ましくは、前記前駆物質が、Ｎ－スクシンイミジル－４－［１，２－ビス（ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル）グアニジノメチル］－３－（トリメチル－スタンニル）ベンゾエート（Ｂｏｃ_２－ＳＧＭＴＢ）である。

放射性成分が、好ましくは放射性核種を含む無機化合物、より好ましくは放射性核種の無機塩又は放射性核種の二元酸、さらにより好ましくはナトリウム塩又は二元酸であり、最も好ましくは前記放射性成分がＮａ^１３１Ｉである。

１つの好ましい実施形態においては、以下のようなこの第二の態様による方法が提供されるが、ここで、前記方法が自動化されている。

加熱デバイス
第三の態様においては、本発明は、混合物を含む化学反応容器（３）を収容しそして加熱するためのデバイス（１）を提供するが、前記デバイス（１）には、加熱手段（５）及び前記化学反応容器（３）を収容するように構成された開口部（２）が含まれ、前記加熱手段（５）が、少なくとも部分的に前記開口部を囲んでおり；ここで、前記加熱手段には、以下のものが含まれ：
－ 断熱材用ポリマー（９）、
－ 前記断熱材用ポリマーの中に包埋された抵抗導体（８）；
ここで、前記デバイス（１）は、前記混合物を含む前記化学反応容器（３）が前記開口部（２）の中に存在している場合に、前記加熱手段（５）に加電することによって、予め決められた温度要件に従って、前記化学反応容器（３）の中に存在している混合物を加熱するように構成されており；好ましくは、ここで、前記デバイス（１）が、筒状のスリーブであり、そして前記開口部が、前記デバイス（１）で囲まれた内腔（ｌｕｍｅｎ）である。本発明のこの第三の態様に従ったデバイスは、本出願においては、本発明におけるデバイスと呼ばれる。

本発明による方法が、本発明におけるデバイスの使用を含むか、又は前記デバイス上で実施されるのが好ましい。ここで、本発明におけるデバイスの文脈で記述される前記混合物は、本発明による方法の文脈において記述された、放射性化合物を含む前記混合物であり、ここで、前記放射性化合物にはフッ素－１８を含まず、前記混合物の加熱は、３０℃から最高１５０℃までの範囲で選択される温度であり；そして、前記方法の際の前記混合物を加熱する前記ステップ（ｂ）は、前記デバイスの中に含まれる前記加熱手段への前記加電により達成される。前記化学反応は、本発明による方法の文脈において定義されるように、前記化学反応容器の中で実施されるのが好ましい。この観点で、本発明による方法の文脈において開示されるすべての実施形態及び好ましい実施形態は、必要に応じて変更を加えて、本発明におけるデバイスに適用することが可能である。

本発明におけるデバイスは、表面加熱を与えるが、このことは、加熱プロセスの最適な制御を可能としながらも、押しつけがましくない（ｎｏｎ－ｉｎｔｒｕｓｉｖｅ）という点で、有利である。それによって、デリケートな物質やクリティカルな最大温度に気を配る必要が、効果的に排除される。それによって、ホット－スポットや局所過熱に伴う問題を回避される。それに加えて、それが、押しつけがましくないので、押しつけがましい加熱デバイスの導入及び洗浄の現実性が回避される。それに加えて、ポリマー断熱材を使用した表面加熱及び特には、フレキシブルなシリコーンを用いた実施形態なので、軽量且つコンパクトなデバイスとなり、そして決められた化学反応容器及び／又は決められた化学反応のためだけに作成することができるという利点もある。それに加えて、ポリマー断熱材を使用した表面加熱によって、低い熱質量（ｔｈｅｒｍａｌ ｍａｓｓ）、有利な電気絶縁性能、及び堅牢な構造が得られ、高い出力密度が可能となり、そして温度制御に対する応答が早くなる。さらには、本発明における加熱デバイスは、シンプルであり、そのため、予め決められた温度要件を遵守させることが容易に可能である。

第四の態様においては、本発明は、混合物の中での化学反応を実施するためのシステム（１０）を提供するが、それには、以下のものが含まれ：
－ 本発明によるデバイス（１）；
－ 前記デバイス（１）の開口部（２）の中に置かれた化学反応容器（３）であって、前記化学反応容器（３）は、反応器チャンバー（３０）、入口（３１）、ハウジング、及び好ましくは前記化学反応のファシリテーターとして機能させるのに適した固相を含む、化学反応容器（３）、
ここで、前記システム（１０）は、前記混合物が、前記入口（３１）を通して反応器チャンバー（３０）の中に挿入されると、前記加熱手段（５）に加電することによって、予め決められた温度要件に従って、前記化学反応容器（３）の中に存在している混合物を加熱して、それにより、前記反応チャンバー（３０）の中で、前記化学反応を起こさせるように構成されている。本発明のこの第四の態様に従ったシステムは、本出願においては、本発明におけるシステムと呼ばれる。

当業熟練者には明白なことであるが、本発明におけるデバイスと、そのシステムにおけるシステムとの間の主たる違いは、化学反応容器が入っているか否かである。それゆえに、本発明におけるデバイスは、前記デバイスの開口部の内部に置かれた化学反応容器を抜きにした、本発明におけるシステムとしてイメージすることができる。

好ましくは、本発明による方法には、本発明におけるシステムの使用が含まれる。ここで、本発明におけるシステムの文脈で記述される前記混合物は、本発明による方法の文脈において記述された、放射性化合物を含む前記混合物であり、ここで、前記放射性化合物にはフッ素－１８を含まず；そして前記混合物の加熱が、３０℃から最高１５０℃までの範囲で選択される温度までであり；前記化学反応容器の中に含まれる前記固相が、本発明による前記方法のステップ（ａ）における前記固相であり；そして、前記（ｂ）前記方法の際の前記混合物の加熱が、前記デバイス又は前記システムに含まれる前記加熱手段の前記加電によって達成される。別の言い方をすれば、この好ましい実施形態においては、前記化学反応が、本発明における化学反応である。この観点で、本発明による方法の文脈において開示されるすべての実施形態及び好ましい実施形態は、必要に応じて変更を加えて、本発明におけるシステムに適用することが可能である。

第五の態様においては、本発明は、混合物中で化学反応を実施するための方法を提供するが、前記方法には、以下のステップが含まれる：
－ 混合物の中での化学反応を実施するためのシステムを備えるステップであって、前記システムには、以下のものが含まれる、備えるステップ：
・ 混合物を含む化学反応容器（３）を収容しそして加熱するためのデバイス（１）［前記デバイス（１）には、加熱手段（５）及び前記反応容器（３）を収容するように構成された開口部（２）が含まれ、前記加熱手段（５）が、少なくとも部分的に前記開口部を囲んでいる］；
・ 前記開口部（２）の中に置かれた化学反応容器（３）［前記化学反応容器（３）には、反応器チャンバー（３０）、入口（３１）、ハウジング（３３）、及び（好ましくは前記化学反応におけるファシリテーターとして機能させるのに適した）固相が含まれる］；
－ 前記入口（３１）を介して、その混合物を、前記反応器チャンバー（３）の中に装入するステップ；
－ 化学反応容器（３）の中に存在している混合物を、前記加熱手段（５）に加電することによって、予め決められた温度要件に従って加熱し、それによって前記反応チャンバー（３０）の内部で、前記化学反応を起こさせるステップ。

前述の実施形態に従って、混合物の中の化学反応を実施するための前記システムが、本発明におけるシステムであるのが好ましい。本出願の文脈においては、この好ましい定義に従う方法は、本発明におけるシステムを用いて実施される方法と呼ばれる。本発明におけるシステムを用いて実施される方法が、本発明による方法であるのが、より好ましい。別の言い方をすれば、本発明におけるシステムが、より好ましくは、本発明における化学反応を実施するために使用される。

以下における実施形態及び好ましい実施形態は、本発明におけるデバイス、本発明におけるシステム、及び／又は本発明におけるシステムを用いて実施される方法に関連する。

本発明の文脈においては、予め決められた温度要件は、化学反応容器及びその内容物の熱的条件を規定するパラメーターの各種組合せに関連させるのがよい。具体的には、その予め決められた温度要件には、以下のものが含まれていてよい：最高温度、及び／又はその間に最低温度と最高温度との間の温度が保持される時間ウィンドウ、及び／又は加熱を実施するための最大時間、及び／又は化学反応を起こさせるための最小時間又は最大時間。

例示的実施形態においては、その予め決められた温度要件は、好ましくは、たとえば、３０℃又は４０℃又は５０℃又は６０℃又は７０℃である初期温度から出発して、５秒～１時間の間の各種時間、たとえば３分で、３０℃から最高２５０℃まで、３０℃から最高２５０℃まで、３０℃から最高２４０℃まで、３０℃から最高２３０℃まで、３０℃から最高２２０℃まで、３０℃から最高２１０℃まで、３０℃から最高２００℃まで、３０℃から最高１９０℃まで、３０℃から最高１８０℃まで、３０℃から最高１７０℃まで、３０℃から最高１６０℃まで、３０℃から最高１５０℃まで、３０℃から最高１４０℃まで、３０℃から最高１３０℃まで、３０℃から最高１２０℃まで、３０℃から最高１１０℃まで、３０℃から最高１００℃まで、３０℃から最高９０℃まで、３０℃から最高８０℃まで、３０℃から最高７０℃まで、３０℃から最高６０℃まで、３０℃から最高５０℃までの範囲にある各種温度の前記混合物の目標温度が要求されることに関連していてよい。その予め決められた温度要件がさらに、初期温度から目標温度までの移行に関連する１つ又は複数のパラメーター、たとえば、移行にかかる最大時間、及び／又は行き過ぎ量が５℃未満、好ましくは１℃未満であるといった要件を規定してもよい。

好ましくは、前記混合物の前記目標温度が、以下の範囲から選択される：３０℃から、最高３５℃、４０℃、４５℃、５０℃、５５℃、６０℃、６５℃、７０℃、７５℃、８０℃、８５℃、９０℃、９５℃、１００℃、１０５℃、１１０℃、１１５℃、１２０℃、１２５℃、１３０℃、１３５℃、１４０℃、１４５℃、又は１５０℃まで。好ましくは、前記混合物の前記目標温度が、以下の範囲から選択される：３０℃、３５℃、４０℃、４５℃、５０℃、５５℃、６０℃、又は６５℃から、最高７０℃まで。好ましくは、前記混合物の前記目標温度が、以下の範囲から選択される：３０℃、３５℃、４０℃、４５℃、５０℃、５５℃、６０℃、６５℃、７０℃、７５℃、８０℃、８５℃、９０℃、９５℃、１００℃、１０５℃、１１０℃、１１５℃、１２０℃、１２５℃、１３０℃、１３５℃、１４０℃、又は１４５℃から、最高１５０℃まで。

好ましくは、前記混合物の前記目標温度が、以下の範囲から選択される：３５℃、４０℃、４５℃、５０℃、５５℃、６０℃、６５℃、７０℃、７５℃、８０℃、８５℃、９０℃、９５℃、１００℃、１０５℃、１１０℃、１１５℃、１２０℃、１２５℃、１３０℃、１３５℃、１４０℃、又は１４５℃の、それぞれ±１０℃の範囲。好ましくは、前記混合物の前記目標温度が、以下の範囲から選択される：４０℃、４５℃、５０℃、５５℃、６０℃、６５℃、７０℃、７５℃、８０℃、８５℃、９０℃、９５℃、１００℃、１０５℃、１１０℃、１１５℃、１２０℃、１２５℃、１３０℃、１３５℃、又は１４０℃の、それぞれ±２０℃の範囲。好ましくは、前記混合物の前記目標温度が、以下の範囲から選択される：４５℃、５０℃、５５℃、６０℃、６５℃、７０℃、７５℃、８０℃、８５℃、９０℃、９５℃、１００℃、１０５℃、１１０℃、１１５℃、１２０℃、１２５℃、１３０℃、又は１３５℃の、それぞれ±３０℃の範囲。好ましくは、前記混合物の前記目標温度が、以下の範囲から選択される：５０℃、５５℃、６０℃、６５℃、７０℃、７５℃、８０℃、８５℃、９０℃、９５℃、１００℃、１０５℃、１１０℃、１１５℃、１２０℃、１２５℃、又は１３０℃の、それぞれ±４０℃の範囲。好ましくは、前記混合物の前記目標温度が、以下の範囲から選択される：５５℃、６０℃、６５℃、７０℃、７５℃、８０℃、８５℃、９０℃、９５℃、１００℃、１０５℃、１１０℃、１１５℃、１２０℃、又は１２５℃の、それぞれ±５０℃の範囲。

好ましくは、前記予め決められた温度要件が、前記混合物の、１分から最高１５分までの範囲で選択された時間で、３０℃から最高７０℃までの範囲で選択された目標温度、又は１分から最高１５分までの範囲で選択された時間で、３０℃から最高５５℃までの範囲で選択された目標温度、又は１分から最高１０分までの範囲で選択された時間で、３０℃から最高７０℃までの範囲で選択された目標温度、又は１分から最高１０分までの範囲で選択された時間で、３０℃から最高５５℃までの範囲で選択された目標温度、又は１分から最高５分までの範囲で選択された時間で、３０℃から最高７０℃までの範囲で選択された目標温度、又は１分から最高５分までの範囲で選択された時間で、３０℃から最高５５℃までの範囲で選択された目標温度が要求されることを意味している。

本発明におけるデバイスでは、各種慣用される寸法の化学反応容器を使用してよいが、本明細書において開示された実施形態には、当業熟練者には公知のような、ＳＰＥカートリッジで使用するのに適した寸法を有するデバイスの実施形態がすべて含まれる。そのデバイスが金属スリーブを含むような実施形態においては、その金属スリーブが、異なった断面積の最大寸法を有する化学反応容器、たとえば、異なった直径を有する異なった筒状の化学反応容器に対して、デバイスを適合させることを容易としてもよい。金属スリーブでの寸法の例は、以下のように示される：長さが１０ｍｍから最高１００ｍｍまで、たとえば２５ｍｍ、及び／又は内径が２ｍｍから最高３０ｍｍまで、たとえば１１ｍｍ、及び／又は外径が３ｍｍから最高３５ｍｍまで、たとえば１５．９ｍｍ又は１６ｍｍ。実施形態においては、その抵抗導体の、長さ及び／又は抵抗値及び／又は最大出力が、そのデバイスで使用するために選択された化学反応容器の寸法及び／又は要件、及び／又は予め決められた温度要件の関数として、適応させられる。

実施形態においては、その抵抗導体の最大出力（電力定格とも呼ばれる）が、１５０Ｗ、１４０Ｗ、１３０Ｗ、１２０Ｗ、１１０Ｗ、１００Ｗ、９０Ｗ、８０Ｗ、７０Ｗ、６０Ｗ、５０Ｗ、４０Ｗ、３０Ｗ、２０Ｗ、１０Ｗ、又は５Ｗである。

実施形態においては、その加熱手段又は加熱パッドの断熱材用ポリマーには、シリコーン又はシリコーンゴムが含まれる。そのような物質の利点としては、それが、頑丈で（ｒｕｇｇｅｄ）、耐水性及び／又は耐薬品性であり得るデバイス及び加熱パッドを与えるということが挙げられる。さらには、そのような加熱パッドは、そのデバイスの他のパーツと連結させて、効果的に熱伝達させることが、容易に可能となる。シリコーンゴムは、有利なことには、極端に高い温度にも、劣化することなく耐えることができる。さらには、シリコーンゴムの遮断により、十分な防水性を有する接続が可能となる。実施形態においては、シリコーンを含む断熱材用ポリマー、及び／又はシリコーンを含む断熱材用ポリマーを含むデバイスは、５０℃より高い、好ましくは１００℃より高い、より好ましくは２００℃より高い、最も好ましくは２５０℃より高い温度でも適している。好ましい実施形態においては、シリコーンを含む断熱材用ポリマー、及び／又はシリコーンを含む断熱材用ポリマーを含むデバイスは、５０℃から、又は１００℃から、又は２００℃から、最高３００℃までの温度に適している。好ましい実施形態においては、前記断熱材用ポリマーの融解温度は、１５０℃よりも高く、好ましくは２００℃よりも高い。

実施形態においては、その加熱手段の断熱材用ポリマーに、ポリイミドが含まれる。そのような物質の利点は、それが薄くて軽量な透明物質であり、薄くて軽量なデバイスを与えるという点にある。実施形態においては、そのポリイミドを含む断熱材用ポリマー及び／又はポリイミドを含む断熱材用ポリマーを含むデバイスが、以下の温度に適している：
－ ５０℃超、好ましくは１００℃超、より好ましくは１５０℃超、最も好ましくは２００℃、及び／又は
－ ４００℃未満、好ましくは３５０℃未満、より好ましくは３００℃未満、及び／又は
－ ５０℃～４００℃の範囲内、好ましくは５０℃～３５０℃の範囲内、より好ましくは５０℃～３００℃。

実施形態においては、その加熱手段に、ポリマー断熱材の中に包埋された、又は同義語で、埋め込まれた、巻線要素が含まれる。そのような巻線要素の利点としては、物理的な強度と可撓性が挙げられるが、ここで、ヒーターをくり返して折り曲げても、その性能に有害な影響は出ない。また別の利点は、小半径の曲げも含めて、曲がった表面に容易に沿わせられることに関連し、スリムなデバイス及び／又は小直径を有するデバイスを可能とする。また別の利点は、そのヒーターが、取り付け及び取り外しの際にくり返して曲げることが可能で、内部での損傷が起きず、そのため生産が容易となるということである。

実施形態においては、その加熱手段の抵抗導体が、１００ｋΩより大、好ましくは１ＭΩより大、好ましくは少なくとも１０ＭΩの絶縁抵抗を有している。

実施形態においては、その加熱手段に、ポリマー断熱材の中に包埋された、又は同義語で、埋め込まれた、エッチドフォイル（ｅｔｃｈｅｄ ｆｏｉｌ）要素が含まれる。そのようなエッジドフォイル要素の利点としては、良好な回路パターンの再現性及び優れた熱伝達性が挙げられ、それにより、その要素の適用範囲が拡がる。その他の利点は、増大した熱及び／又は増大したワット密度及び／又は増大したヒーター寿命の送り出しに関連する。また別の利点は、複雑な熱分布パターン及び／又は複数のゾーニングパターンを作り出す性能に関する。

実施形態においては、その加熱手段が、フレキシブルシートであるが、
－ ここで、好ましくは、前記フレキシブルシートが、長方形の形状を有し；及び／又は
－ ここで、好ましくは、前記フレキシブルシートの厚みが、０．５ｍｍから最高１．５ｍｍまで、より好ましくは０．５ｍｍから最高１．０ｍｍまでである。

実施形態においては、その加熱手段が、フレキシブルシートであるが、ここで、前記フレキシブルシートが、長方形の形状を有し、ここで、前記長方形の形状が、幅２０ｍｍから最高２００ｍｍまでそして長さ２０ｍｍから最高２００ｍｍまで、又は幅２０ｍｍから最高１５０ｍｍまでそして長さ２０ｍｍから最高１５０ｍｍまで、又は幅２０ｍｍから最高１００ｍｍまでそして長さ２０ｍｍから最高１００ｍｍまでを有し、好ましくは、ここで、前記フレキシブルシートの厚みが、０．５ｍｍから最高１．５ｍｍまで、より好ましくは０．５ｍｍから最高１．０ｍｍまでである。

実施形態においては、その加熱手段が、フレキシブルシートであるが、ここで、前記フレキシブルシートが、長方形の形状を有し、ここで：
－ 前記長方形の形状が、幅２０ｍｍから最高３０ｍｍまでそして長さ４５ｍｍから最高５５ｍｍまで、好ましくは幅２５ｍｍそして長さ５０ｍｍを有し、好ましくは、ここで、その抵抗導体の最大出力が５Ｗであるか；又は、
－ 前記長方形の形状が、幅４５ｍｍから最高５５ｍｍまでそして長さ４５ｍｍから最高５５ｍｍまで、好ましくは幅５０ｍｍそして長さ５０ｍｍを有し、好ましくは、ここで、その抵抗導体の最大出力が１０Ｗであるか；又は、
－ 前記長方形の形状が、幅４５ｍｍから最高５５ｍｍまでそして長さ７０ｍｍから最高８０ｍｍまで、好ましくは幅５０ｍｍそして長さ７５ｍｍを有し、好ましくは、ここで、その抵抗導体の最大出力が１５Ｗであるか；又は、
－ 前記長方形の形状が、幅４５ｍｍから最高５５ｍｍまでそして長さ９５ｍｍから最高１０５ｍｍまで、好ましくは幅５０ｍｍそして長さ１００ｍｍを有し、好ましくは、ここで、その抵抗導体の最大出力が２０Ｗであるか；又は、
－ 前記長方形の形状が、幅４５ｍｍから最高５５ｍｍまでそして長さ１４５ｍｍから最高１５５ｍｍまで、好ましくは幅５０ｍｍそして長さ１５０ｍｍを有し、好ましくは、ここで、その抵抗導体の最大出力が３０Ｗであるか；又は、
－ 前記長方形の形状が、幅７０ｍｍから最高８０ｍｍまでそして長さ９５ｍｍから最高１０５２ｍｍまで、好ましくは幅７５ｍｍそして長さ１００ｍｍを有し、好ましくは、ここで、その抵抗導体の最大出力が３０Ｗであるか；又は、
－ 前記長方形の形状が、幅９５ｍｍから最高１０５ｍｍまでそして長さ９５ｍｍから最高１０５ｍｍまで、好ましくは幅１００ｍｍそして長さ１００ｍｍを有し、好ましくは、ここで、その抵抗導体の最大出力が４０Ｗであるか；又は、
－ 前記長方形の形状が、幅９５ｍｍから最高１０５ｍｍまでそして長さ１４５ｍｍから最高１５５ｍｍまで、好ましくは幅１００ｍｍそして長さ１５０ｍｍを有し、好ましくは、ここで、その抵抗導体の最大出力が６０Ｗであるか；又は、
－ 前記長方形の形状が、幅７０ｍｍから最高８０ｍｍまでそして長さ１９５ｍｍから最高２０５ｍｍまで、好ましくは幅７５ｍｍそして長さ２００ｍｍを有し、好ましくは、ここで、その抵抗導体の最大出力が６０Ｗであるか；又は、
－ 前記長方形の形状が、幅１４５ｍｍから最高１５５ｍｍまでそして長さ１９５ｍｍから最高２０５ｍｍまで、好ましくは幅１５０ｍｍそして長さ２００ｍｍを有し、好ましくは、ここで、その抵抗導体の最大出力が１２０Ｗであり；
好ましくはここで、前記フレキシブルシートの厚みが、０．５ｍｍから最高１．５ｍｍまでである。

実施形態においては、前記フレキシブルシートが、前記フレキシブルシートの片面を被覆する補強層を含み、好ましくは、ここで、前記補強層が、ガラス及び／又はガラス繊維からなっている。これは、高い構造的完全性を与えるという利点を有している。

実施形態においては、その本発明におけるデバイスが、化学反応容器と加熱手段との間に置かれそして化学反応容器を取り巻く金属スリーブを含むが、その金属が、好ましくは銅である。実施形態においては、その金属スリーブが、複数の金属スリーブから取りだした、置き換え可能又は交換可能な金属スリーブに関連していてもよく、ここで、その複数が、少なくとも２つの異なった厚み、及び／又は少なくとも２つの異なった内径若しくは外径を特徴としている。それによって、金属スリーブが存在することにより、そのデバイスを、異なった断面積の最大寸法を有する化学反応容器、たとえば異なった直径を有する、異なった筒状の化学反応容器に適合させることが容易となる。

実施形態においては、その本発明におけるデバイスが、化学反応容器と加熱手段との間に置かれそして化学反応容器を取り巻く金属スリーブを含むが、その金属が、好ましくは銅であり、ここで、その金属スリーブの質量が、１０ｇから最高５５０ｇまで、好ましくは２０ｇから最高５５０ｇまでである。

実施形態においては、その本発明におけるデバイスが、化学反応容器と加熱手段との間に置かれそして化学反応容器を取り巻く金属スリーブを含むが、その金属が、好ましくは銅であり、ここで、その抵抗導体の最大出力と、前記金属スリーブの質量との間の比率が、０．５Ｗ／ｇ、０．４５Ｗ／ｇ、０．４Ｗ／ｇ、０．３５Ｗ／ｇ、０．３Ｗ／ｇ、０．２５Ｗ／ｇ、０．２Ｗ／ｇ、０．１５Ｗ／ｇ、又は０．１Ｗ／ｇである。

実施形態においては、その本発明におけるデバイスが、化学反応容器と加熱手段との間に置かれそして化学反応容器を取り巻く金属スリーブを含むが、その金属が、好ましくは銅であり、ここで、その金属スリーブの質量が、１０ｇから最高５５０ｇまでであり、ここで、その抵抗導体の最大出力と、前記金属スリーブの質量との間の比率が、０．５Ｗ／ｇ、０．４５Ｗ／ｇ、０．４Ｗ／ｇ、０．３５Ｗ／ｇ、０．３Ｗ／ｇ、０．２５Ｗ／ｇ、０．２Ｗ／ｇ、０．１５Ｗ／ｇ、又は０．１Ｗ／ｇである。

実施形態においては、その本発明におけるデバイスが、カバーをさらに含んでいる。そのカバーは、好都合なことには、そのデバイスを一体で保つことができる。そのカバーには、たとえば、その加熱手段に対して電力を供給するための、１個又は複数の孔が含まれていてよく、それがその加熱手段の電気的接続に、裂け目の危険性を低減させ、より高い頑健性を与えることができる。

実施形態においては、その加熱手段には、前記加熱手段を前記本発明におけるデバイスのさらなる部分に付着させるため、好ましくは前記加熱手段を前記金属スリーブ又は前記加熱手段を取り囲むカバーに付着させるための接着層が含まれる。このことは、より容易な、そのデバイスの取り付け、及び／又は改良された、そのデバイスの構造的完全性、及び／又は改良された、加熱手段から金属スリーブへの熱の伝播のための熱伝導率といった利点を有している。

実施形態においては、本発明におけるデバイスには、制御ユニットが含まれ、ここで、前記制御ユニットが、前記加熱手段に供給される電力を制御することによって、前記混合物の温度に関連する、前記予め決められた温度要件を、３０℃から最高２５０℃まで、３０℃から最高２５０℃まで、３０℃から最高２４０℃まで、３０℃から最高２３０℃まで、３０℃から最高２２０℃まで、３０℃から最高２１０℃まで、３０℃から最高２００℃まで、３０℃から最高１９０℃まで、３０℃から最高１８０℃まで、３０℃から最高１７０℃まで、３０℃から最高１６０℃まで、３０℃から最高１５０℃まで、３０℃から最高１４０℃まで、３０℃から最高１３０℃まで、３０℃から最高１２０℃まで、３０℃から最高１１０℃まで、３０℃から最高１００℃まで、３０℃から最高９０℃まで、３０℃から最高８０℃まで、３０℃から最高７０℃まで、３０℃から最高６０℃まで、３０℃から最高５０℃までの範囲に含まれる、予め決められたサブレンジにあるように維持するように構成されている。制御ユニットは、電源から加熱手段への電気エネルギーの電流を制御するという特長を有している。実施形態においては、その制御ユニットにはリレーが含まれていて、熱の供給を制御する単純且つ信頼のおける手段を与えている。実施形態においては、その制御ユニットが、好ましくは、絶縁されたリード線、好ましくはＰＴＦＥで絶縁されたリード線を介して加熱手段に接続された、プログラム可能なロジカルコントローラーからなっている。実施形態においては、そのデバイスにはさらに、温度センサーが含まれており、前記制御が、前記温度センサーによる測定に基づいている。このことにより、化学反応容器に与えられる熱の制御が向上するという利点が得られる。このことは、たとえば、行き過ぎ量を予防したり、及び／又は迅速且つ短い平衡時間の後に安定な温度に到達したりすることにより、予め決められた温度要件に、より正確に、及び／又はより迅速に適合することに関連させることができる。実施形態においては、１種又は複数のセンサー要素により構成されていてよい温度センサーを、加熱手段の一部に位置させるか、並びに／又は加熱手段と金属スリーブ（存在すれば）の間、及び／若しくは加熱手段と化学反応容器との間、及び／若しくは化学反応容器のさらなる位置（たとえば、入口又は出口の側の位置）に置く。

実施形態においては、前記予め決められた温度要件が、プログラム可能なロジカルコントローラー（ＰＬＣ）である制御ユニットの手段により満たされる。好ましくは、温度は、ＰＬＣの熱電対ボードを含む温度センサーの手段により測定される。その制御ユニットが、ＰＩＤ制御に従って温度が制御されるように構成されているのが好ましい。このことは、温度の行き過ぎを避けるように構成された、特定のパラメーターに関連する。

実施形態においては、本発明におけるデバイスが筒状のスリーブであり、そして前記開口部が、前記デバイスによって囲まれた内腔である。

実施形態においては、本発明におけるシステムに含まれる、その化学反応容器には、出口（３２）がさらに含まれる。実施形態においては、その化学反応容器が、ＳＰＥカートリッジである。

実施形態においては、本発明におけるシステムの中に組み込まれた化学反応容器は、以下の高さを有している：５ｍｍから最高５００ｍｍまで、又は５ｍｍから最高４５０ｍｍまで、又は５ｍｍから最高４００ｍｍまで、又は５ｍｍから最高３５０ｍｍまで、又は５ｍｍから最高３００ｍｍまで、又は５ｍｍから最高２５０ｍｍまで、又は５ｍｍから最高２００ｍｍまで、又は５ｍｍから最高１５０ｍｍまで、又は５ｍｍから最高１００ｍｍまで。

実施形態においては、本発明におけるシステムの中に組み込まれた化学反応容器は、以下の直径を有している：１ｍｍから最高２００ｍｍまで、又は１ｍｍから最高１９０ｍｍまで、又は１ｍｍから最高１８０ｍｍまで、又は１ｍｍから最高１７０ｍｍまで、又は１ｍｍから最高１６０ｍｍまで、又は１ｍｍから最高１５０ｍｍまで、又は１ｍｍから最高１４０ｍｍまで、又は１ｍｍから最高１３０ｍｍまで、又は１ｍｍから最高１２０ｍｍまで、又は１ｍｍから最高１１０ｍｍまで、又は１ｍｍから最高１００ｍｍまで、又は１ｍｍから最高９０ｍｍまで、又は１ｍｍから最高８０ｍｍまで、又は１ｍｍから最高７０ｍｍまで、又は１ｍｍから最高６０ｍｍまで、又は１ｍｍから最高５０ｍｍまで。

実施形態においては、本発明におけるシステムの中に組み込まれた化学反応容器は、１１ｍｍから最高１２ｍｍまでの直径、及び１０．５ｍｍから最高１１．５ｍｍまでの高さを有している。好ましくは、前記直径が１１．５ｍｍであり、そして前記高さが１１ｍｍである。

実施形態においては、本発明におけるシステムの中に組み込まれた化学反応容器は、１１ｍｍから最高１２ｍｍまでの直径、及び１９．５ｍｍから最高２０．５ｍｍまでの高さを有している。好ましくは、前記直径が１１．５ｍｍであり、そして前記高さが２０ｍｍである。

実施形態においては、本発明におけるシステムの中に組み込まれた化学反応容器で囲まれている容積が、１００μｍ～１ｍＬ、好ましくは２００μＬから最高８００μＬまで、より好ましくは３００μＬから最高７００μＬまでである。

実施形態においては、本発明におけるシステムの中に組み込まれた化学反応容器のハウジングが、金属及び／又は金属合金及び／又はガラス及び／又はガラス繊維及び／又は有機ポリマーで構成されている。実施形態においては、前記ハウジングが、１種又は複数の有機ポリマーからなっている。

実施形態においては、本発明におけるシステムの化学反応容器の中に含まれる前記固相が、シリカであり、好ましくは、前記固相が、Ｓｅｐ－Ｐａｋ ｔＣ１８、Ｓｔｅｐ－Ｐａｋ Ｃ１８、Ｏａｓｉｓ ＨＬＢ、Ｏａｓｉｓ ＭＣＸ、Ｏａｓｉｓ ＭＡＸ、及びＳｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ－２０の１種又は複数を含み、好ましくは前記固相がＳｅｐ－Ｐａｋ ｔＣ１８である。

実施形態においては、本発明におけるシステムの化学反応容器の中に含まれる前記固相の質量が、１ｍｇから最高１ｇまでである。

定義
本明細書において提示されるそれぞれの実施形態は、特に断らない限り、互いに組み合わせてもよい。本明細書で引用されるすべての特許及び文献資料は、参照することによりそれらのすべてを本明細書に取り入れたものとする。

本明細書において、及びその特許請求項において、動詞の「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」及びその活用形は、その非限定的な感覚で使用され、その語に続く項目が含まれているが、具体的に言及されていない項目は排除されるということを意味している。それに加えて、動詞の「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ）」は、「から実質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という言い方に置き換えてもよく、本明細書において定義される方法が、具体的には言及されたものを越えて、追加のステップ又は成分を含んでいてもよく、前記追加の成分が、本発明のユニークな特性を変化させることはないということを意味している。それに加えて、不定冠詞の「１つの（ａ）」又は「１つの（ａｎ）」を用いた要素の言及では、その文脈が明白に、１つ、そしてただ１つの要素が存在していると主張している場合以外では、２つ以上の要素が存在している可能性を排除するものではない。したがって、不定冠詞の「１つの（ａ）」又は「１つの（ａｎ）」は、通常、「少なくとも１つ」を意味している。

本発明の文脈においては、評価されるパラメーターの増大又は減少は、そのパラメーターに相当する値の、少なくとも５％の変化を意味している。より好ましくは、数値における増大又は減少は、少なくとも１０％、さらにより好ましくは少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも７０％、少なくとも９０％、又は１００％の変化を意味している。この後者の場合においては、そのパラメーターに関連して、検出可能な数値がもはや存在しないという場合とすることができる。

「少なくともＸ、Ｙ、又はＺ」及び「Ｘ％、Ｙ％、Ｚ％未満」のように一連の数値が与えられた場合には、そのような記述は、それぞれ、「少なくともＸ、又は少なくともＹ、又は少なくともＺ」、及び「Ｘ％未満、又はＹ％未満、又はＺ％未満」と解釈するべきである。

本明細書に記述されているような物質を医薬品として使用するということは、前記物質を、医薬品の生産において使用するということとも解釈することができる。同様にして、ある物質を治療のため又は医薬品として使用するのなら、治療のための医薬品の生産のためにそれを使用することができる。

数値に関連して「約（ａｂｏｕｔ）」又は「約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」という用語（たとえば、約１０）は、好ましくは、その数値が、与えられた数値（この場合１０）プラスマイナス０．１％の間の値であってよいということを意味している。

整数に関連して「の間（ｂｅｔｗｅｅｎ）」という表現は、記述された境界値も含めた範囲を指している。たとえば、ｎが、１から３までの間の数値であるならば、ｎは、１、２又は３であってよい。別の言い方をすれば、「ＸとＹの間（ｂｅｔｗｅｅｎ Ｘ ａｎｄ Ｙ）」は、「Ｘから最高Ｙまで」と同義である。

本発明の文脈においては、「構造Ｘにより表される（ｒｅｐｒｅｓｅｎｔｅｄ ｂｙ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ Ｘ）」、「構造Ｘの（ｏｆ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ Ｘ）」、及び「構造Ｘを用いて（ｗｉｔｈ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ Ｘ）」は、相互に置き換え可能に使用される。

「親和性（ａｆｆｉｎｉｔｙ）」という用語は、本明細書で使用するとき、ポリペプチド、特には、免疫グロブリンたとえば、抗体、又は免疫グロブリン断片たとえばＶＨＨが、抗原と結合して、抗原とポリペプチドとの平衡を、それらの結合により形成される複合体の存在の方向へシフトさせる程度を指している。したがって、たとえば、抗原と抗体（たとえば、抗体の断片）が、相対的に等しい濃度で結合された場合、高い親和性の抗体（たとえば、抗体の断片）は、利用可能な抗原と結合して、その平衡を、そのようにして得られる複合体の濃度が高い方へとシフトさせるであろう。タンパク結合ドメインと抗原ターゲットとの間の親和性を記述するのに、解離定数（ＫＤ）が一般的に使用される。典型的には、その解離定数は、１０^－５Ｍ未満である。いくつかの実施形態においては、本発明における生物学的残基を付着させるための方法において使用される抗原と生物学的残基との間の解離定数が、１０^－６Ｍ未満、より好ましくは、１０^－７Ｍ未満、最も好ましくは１０^－８Ｍ未満、たとえば１０^－９Ｍ未満である。

「特異的に結合する（ｓｐｅｃｉｆｉｃａｌｌｙ ｂｉｎｄ）」及び「特異的結合（ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｂｉｎｄｉｎｇ）」という用語は、本明細書で使用するとき、一般的に、本発明における生物学的残基を付着させるための方法における生物学的残基として使用し得る、ポリペプチド、特には免疫グロブリンたとえば抗体、又は免疫グロブリンの断片たとえばＶＨＨ又はそれらの断片が、異なった抗原の均質な混合物の中に存在している、特定の抗原に対して、優先的に結合する性能を指している。ある種の実施形態においては、特異的結合の相互作用が、試料の中の望ましい抗原と望ましくない抗原との間を、いくつかの実施形態においては、約１０～１００倍以上（たとえば、約１０００倍又は１０，０００倍超）で識別するであろう。

したがって、アミノ酸配列、特には抗体の断片、たとえば本発明における生物学的残基を付着させるための方法において使用される生物学的残基として本明細書において開示されたようなＶＨＨ又はそれらの断片は、そのアミノ酸配列が、親和性を有するか、特異性を有するか、及び／又はそのターゲット（又は、それらの断片の少なくとも一部）を特異的に指向する場合、特定のターゲットに「特異的に結合する」と言われる。

アミノ酸配列、特には、本発明における生物学的残基を付着させるための方法において生物学的残基として使用されることが可能な、抗体の断片、たとえばＶＨＨ又はそれらの断片の「特異性（ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ）」は、親和性及び／又は結合活性（ａｖｉｄｉｔｙ）に基づいて、求めることができる。本発明における生物学的残基を付着させるための方法において使用される生物学的残基の中に含まれる、アミノ酸配列の「親和性」は、アミノ酸配列の解離のための平衡定数により表されるが、それらは、本発明における生物学的残基を付着させるための方法において使用される生物学的残基であり得るし、及びそれが結合している、関心対象の標的タンパク質であってよい。ＫＤ値が低いほど、本発明における生物学的残基を付着させるための方法において使用される生物学的残基、及びそれが結合している、関心対象の標的タンパク質に含まれている、アミノ酸配列の間の結合強度が強くなる。別な方法として、親和性は、親和性定数（ＫＡ）によって表すことも可能であるが、これは、１／ＫＤに相当する。本発明における生物学的残基を付着させるための方法において使用される生物学的残基の中に含まれている可能性がある、アミノ酸配列の結合親和性は、関心対象の特異的標的タンパク質に応じて、当業熟練者公知の方式で求めることができる。本発明における生物学的残基を付着させるための方法において使用される生物学的残基の中に含まれている可能性がある、アミノ酸配列の「結合活性」は、前記アミノ酸配列と関心対象の関連の標的タンパク質との間の結合強度の尺度である。結合活性は、関心対象の標的タンパク質上の結合部位とアミノ酸配列上の結合部位との間の親和性、並びにそのアミノ酸配列の上に存在している関連の結合部位の数の両方に関連する。いくつかの実施形態においては、本発明における生物学的残基を付着させるための方法において使用される生物学的残基の中に含まれるアミノ酸配列が、約１マイクロモル（１μＭ）未満、好ましくは約１ナノモル（１ｎＭ）未満の解離定数（ＫＤ）を有する関心対象の標的タンパク質と結合するであろう［すなわち、会合定数（ＫＡ）が、約１，０００，０００／モル（１０^６Ｍ^－１、１Ｅ６／Ｍ）以上、好ましくは約１，０００，０００，０００／モル（１０^９Ｍ^－１、１Ｅ９／Ｍ）以上］。約１ミリモルよりも高いＫＤ値は、一般的に、非結合又は非特異的結合を示唆していると考えられる。当業界では一般的に公知なことであるが、ＫＤは、複合体の解離速度定数［ｋ０ｆｆ（単位、秒^－１又はｓ^－１）で表される］の、その会合の速度定数［ｋ０ｎ（単位、モル^－１秒^－１又はＭ^－１ｓ^－１）で表される］に対する比率として表すこともできる。いくつかの実施形態においては、本発明における生物学的残基を付着させるための方法において使用される生物学的残基の中に含まれる、アミノ酸配列が、０．１～０．０００１ｓ^－１の間の範囲のｋｏｆｆ、及び／又は１，０００～１，０００，０００Ｍ^－１ｓ^－１の間の範囲のｋ０ｎを有する関心対象の標的タンパク質と結合するであろう。結合親和性、ｋ０ｆｆ、及びｋ０ｎの比率は、当業者には公知の手段又は方法、たとえば、ＥＬＩＳＡ法、等温滴定熱量測定法、表面プラズモン共鳴法、蛍光活性化セルソート分析法などによって求めることができる。

本発明における生物学的残基を付着させるための方法において生物学的残基として使用されることが可能な、アミノ酸配列、特に抗体の断片、たとえばＶＨＨ又はそれらの断片に関しては、本発明における生物学的残基を付着させるための方法において使用される生物学的残基の中に含まれていてもよい、アミノ酸配列の上に存在する「結合領域（ｂｉｎｄｉｎｇ ｒｅｇｉｏｎ）」、「結合部位（ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｉｔｅ）」又は「相互作用部位（ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｓｉｔｅ）」という用語は、本明細書においては、目標分子に対する結合を受け持つ、そのアミノ酸配列の中に存在するアミノ酸残基の特定のサイト、部分、ドメイン、又はストレッチという意味合いを有しているべきである。いくつかの実施形態においては、そのような結合領域は、実質的に、目標分子と接触状態にあるアミノ酸配列からの特異的アミノ酸残基からなっている。

本発明における生物学的残基を付着させるための方法において使用される生物学的残基であり得る、アミノ酸配列、特に抗体の断片、たとえばＶＨＨ又はそれらの断片の２つ以上の結合部位の全部が、関心対象のターゲットのアミノ酸残基の、同一のサイト、決定基、部分、ドメイン、又はストレッチを指向したり、又は特異的に結合したりする場合においては、そのアミノ酸配列は、「二価」（アミノ酸配列の上の２つの結合部位の場合）又は多価（アミノ酸配列の上の３つ以上の結合部位の場合）、たとえば三価と言われる。

本明細書で使用するとき、抗体の断片、たとえばＶＨＨ又はそれらの断片に関連して、「一価の」という用語は、単量体的形態にある抗体の断片を表している。一価の抗体の断片には、ただ１つだけの結合部位が含まれる。この文脈においては、抗体の断片、たとえばＶＨＨ又はそれらの断片の結合部位には、関心対象のターゲットのアミノ酸残基の特定のサイト、決定基、部分、ドメイン、又はストレッチを指向するか、又は特異的に結合する抗体の断片の、１つ又は複数の「相補性決定領域」すなわち「ＣＤＲ」が包含される。

本明細書で使用するとき、「タグ付加されていない（ｕｎｔａｇｇｅｄ）」という用語は、抗体の断片、たとえばＶＨＨ又はそれらの断片に関連した場合、外来性のポリペプチド配列を含まない抗体の断片を意味している。外来性のポリペプチド配列の例としては、以下のものが挙げられる：カルボキシ－末端ポリペプチドタグ、たとえば、Ｈｉｓ－タグ、システイン含有タグ（たとえば、ＧＧＣ－タグ）、及び／又はＭｙｃ－タグ。

「二重特異性（ｂｉ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ）」という用語は、本発明における生物学的残基を付着させるための方法において使用される生物学的残基であり得る、アミノ酸配列、特に抗体の断片、たとえばＶＨＨに関連する場合、次のいずれかを意味している：ａ）アミノ酸配列の２つ以上の結合部位が、同一の関心対象のターゲットを指向するか又はそれと特異的に結合するが、そのターゲットのアミノ酸残基の同一のサイト、決定基、部分、ドメイン、又はストレッチには結合しない（すなわち、異なるものと結合する）［そのアミノ酸配列は、「二重特異性」（アミノ酸配列の上の２つの結合部位の場合）又は多重特異性（アミノ酸配列の上の３つ以上の結合部位の場合）と呼ばれる］；又はｂ）アミノ酸配列の２つ以上の結合部位が、異なった関心対象の目標分子を指向するか又はそれと特異的に結合する。「多重特異性」という用語は、そのアミノ酸配列の上に３つ以上の結合部位が存在する場合に使用される。

いくつかの実施形態においては、本発明における生物学的残基を付着させるための方法において使用される生物学的残基であり得る、「二重特異性」アミノ酸配列若しくは抗体の断片、たとえば「二重特異性」ＶＨＨ、又は「多重特異性」アミノ酸配列若しくは抗体の断片、たとえば「多重特異性」ＶＨＨは、それぞれ２つ又は少なくとも２つの結合部位を含む、本発明における生物学的残基を付着させるための方法において使用される生物学的残基であり得る、アミノ酸配列、特に抗体の断片、たとえばＶＨＨを意味しているべきであるが、ここで、それら２つ以上の結合部位が、異なった結合特異性を有している。いくつかの実施形態においては、本発明における生物学的残基を付着させるための方法において使用される生物学的残基であり得る、アミノ酸配列、特に抗体の断片、たとえばＶＨＨが、それぞれ２つ又は３つ以上の異なった結合領域が、同一のモノマー性アミノ酸配列の中に存在しているならば、「二重特異性」又は「多重特異性」と考えられる。

本発明における生物学的残基を付着させるための方法において使用される生物学的残基であり得る、アミノ酸配列、特に抗体の断片、たとえばＶＨＨ又はそれらの断片の「半減期」は、一般的に、アミノ酸配列のインビボ血清濃度が、５０％に低滅されるのに要する時間と定義することができる。アミノ酸配列のインビボ半減期は、当業者には公知の各種の方法、たとえば薬物動態学的な分析によって求めることができる。当業熟練者に明らかなように、半減期はｔｌ／２－アルファ、ｔｌ／２－ベータ、及び曲線下面積（ＡＵＣ）のようなパラメーターを使用して表すことができる。インビボにおける半減期の増大は、一般的に、パラメーターのｔｌ／２－アルファ、ｔｌ／２－ベータ、及び曲線下面積（ＡＵＣ）の、１つ又は複数、好ましくは３つ全部における増大を特長としている。

「寿命の延長（ｌｉｆｅｔｉｍｅ ｅｘｔｅｎｄｅｄ）」という用語は、本発明における生物学的残基を付着させるための方法において使用される生物学的残基であり得る、抗体の断片、たとえばＶＨＨ又はそれらの断片に関連した場合、その抗体の断片が、変成されて、その抗体の断片の半減期が延長されたということを意味するのに使用される。抗体及び抗体の断片の半減期を延長させるための戦略は、当業界では周知であり、たとえば以下のような、半減期を延長する１種又は複数の基又は部分に（化学的又はその他の方法で）結合させることが挙げられるが、それらに限定される訳ではない：ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、抗体Ｆｃ断片、又は、血清タンパク質たとえば血清アルブミンを目標とする、抗原結合性抗体の断片。

所定の数値を中心にして前後に所定の幅を有する範囲は、前記所定値マイナス前記幅の半分から最高は前記所定値プラス前記所定幅の半分までの閉区間である。たとえば、温度が、３５℃を中心に前後１０℃の範囲で選択されるのなら、前記温度が、３５℃（３５℃－１０℃／２）から、最高４０℃（３５℃＋１０℃／２）までを意味している。

［^１３１Ｉ－ＳＧＭＩＢの合成の概要である。 ｔＣ１８ Ｓｅｐ－Ｐａｋカートリッジの脱保護手順の模式図である。 加熱温度の関数としての、完全に脱保護された反応生成物の収率の変化を示す図である（ここで前記加熱は２０分間である）。 加熱温度の関数としての、完全に脱保護された反応生成物の収率の変化を示す図である（ここで前記加熱は５分間である）。 Ｂｏｃ_２－保護された［^＊Ｉ］Ｉ－ＳＧＭＩＢの加熱脱保護を自動化するために使用されるカセットの例である。 本発明におけるデバイス及びシステムの例示的実施形態の各種の図である。図１ａは、第一の破断図を示す。図１ｂは、斜視図を示す。図１ｃは、第二の破断図を示す。 本発明におけるシステムに組み込まれた加熱要素の例示的実施形態である。図２ａは、巻線加熱要素を含む加熱パッドの一例を示す。図２ｂは、エッチドフォイル加熱要素を含む加熱パッドの一例を示す。 本発明におけるデバイス（ＳｏｌｉｄＷｏｒｋｓ）の例示的実施形態に含まれる加熱手段の電力の模擬効果（ｓｉｍｕｌａｔｅｄ ｅｆｆｅｃｔ）を示すグラフである。図３ａは、前記デバイスの熱分布を示す。図３ｂは、前記加熱手段の加電時間の関数としての、前記デバイスの温度を示す。 本発明におけるシステム（ＳｏｌｉｄＷｏｒｋｓ）の例示的実施形態に含まれる加熱手段の電力の模擬効果を示すグラフである。図４ａは、前記システムの熱分布を示す。図４ｂは、前記加熱手段の加電時間の関数としての、前記システムの温度を示す。

参考文献
［１］ＭＯＳＤＺＩＡＮＯＷＳＫＩ，Ｃ．，ｅｔ ａｌ．Ｅｐｉｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｙ ｏｎ［１８Ｆ］ＦＤＧ ｐｒｏｄｕｃｅｄ ｂｙ ａｎ ａｌｋａｌｉｎｅ ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ ｏｎ ｓｏｌｉｄ ｓｕｐｐｏｒｔ ｕｎｄｅｒ ｓｔｒｉｎｇｅｎｔ ｃｏｎｄｉｔｏｎｓ．Ａｐｐｌｉｅｄ ｒａｄｉａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｓｏｔｏｐｅｓ，２００２，５６．６：８７１－８７５．
［２］米国特許第８４７６０６３Ｂ２号明細書
［３］米国特許出願公開第２００２０１８３６６０Ａ１号明細書
［４］米国特許第９４０８２５７Ｂ２号明細書
［５］ＫＲ１０１３２０７６２Ｂ１号明細書

以下の実施例は、説明のためだけに提供するものであって、いかなる点においても、本発明の範囲を限定するものではない。

実施例１：手動反応
手動プロセスの説明
本明細書において記述された一連の実験は、脱保護ステップの際に加熱されたカートリッジを使用する、ＳＧＭＩＢリンカーの「コールド」合成で得られた予備的な結果を再現することが目的であった（＝ＯＲＡによって実施されたコールド実験）。この第一の概念実証に従って、加熱されたカートリッジを使用する一連の手動「ホット」合成を実施したが（＝Ｃａｍｅｌ－ＩＤＳによって実施された放射性実験）、これについては、以下で詳しく説明する。

以下で詳述する実施例では、Ｂｏｃ２－Ｎ－スクシンイミジル－４－グアニジノメチル－３－［（^＊）Ｉ］ヨードベンゾエート（［^＊Ｉ］ＳＧＭＩＢ－Ｂｏｃ_２）、目標化合物を放射能標識化するために使用される放射能ハロゲン化剤の脱保護についての新規な方法の実施を記述する。［^＊Ｉ］ＳＧＭＩＢは、図１に記載の合成手順によって得られる。ｔＣ１８ Ｓｅｐ－Ｐａｋ カートリッジの脱保護手順の詳しい説明が、図２に示されている。

提示された一連の実験を用いて、加熱されたカートリッジを使用する、本発明による方法を介しての脱保護の能力を、反応温度を変えて評価し、反応時間及び使用した酸のタイプ（及びその濃度）の関数として評価するであろう。

プロセス測定において、脱保護の性能及び放射性化合物の品質を、グラジエントＲＰ－ＨＰＬＣ分析により評価する。完全自動化手順の評価でも、同一のクロマトグラフィー条件を使用する。

原料及び方法
すべての反応剤（Ｎ－クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、スズ－前駆物質（ＳＧＭＴＢ－Ｂｏｃ_２）、ヨウ化ナトリウム（Ｎａ^１２７Ｉ）、８５％リン酸（Ｈ_３ＰＯ_４）、酢酸（ＨＯＡｃ））、及び溶媒類（アセトニトリル（ＡＣＮ）、エタノール（ＥｔＯＨ））は、Ｍｅｒｋ－Ｓｉｇｍａから商業的に入手し、さらなる精製をすることなく使用した。脱保護のための、Ｓｅｐ－Ｐａｋ Ｃ１８ Ｐｌｕｓ Ｓｈｏｒｔ／Ｌｉｇｈｔカートリッジは、Ｗａｔｅｒｓから商業的に入手した。

Ｎａ［^１３１Ｉ］Ｉは、８００μＣｉ／μＬ（２９．６ＭＢｑ／μＬ）の体積放射能強度を有する０．０５ＭのＮａＯＨ溶液の形で、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅから商業的に入手した。ＵＶ／Ｒａｄｉｏ－ＨＰＬＣ分析は、Ｃ－１８カラム（Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ、ＣＳＨ、Ｃ１８、３．５μ、１００×４．６ｍｍ）を備えた、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＴ液体クロマトグラフィーシステム上で、１．５０ｍＬ／分の流量設定、次のグラジエントを用いて、実施した：ｔ＝０：９０％Ａ、１０％Ｂ；ｔ＝１５分：１００％Ｂ（ここで、Ａ＝Ｈ_２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ、Ｂ＝ＡＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ）。

一般的な実験プロトコル
ａ）Ｎａ^１３１の調製
１０ｍＬバイアルに対して：
１．２０μＬのＨ_２Ｏ（ＷＦＩ）を添加。
２．所望量のコールドヨウ素（Ｎａ^１２７Ｉ）を添加。
３．５μＬの１０倍希釈ＰＢＳ溶液を添加。
４．所望の放射能強度の放射性ヨウ素（Ｎａ^１３１Ｉ）を添加。
→４５℃で蒸発させて、乾固。
ｂ）標識化ステップ
乾固させたＮａ^１３１Ｉに対して（１０ｍＬバイアル）：
１．所望量の酸化剤溶液（ＮＣＳ）を添加。
２．所望量のスズ前駆物質溶液（ＳＧＭＴＢ－Ｂｏｃ_２）を添加。
→標識化時間：５分／２３℃
３．ＱＣ ＨＰＬＣ：９０μＬのＨ_２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ中、１０μＬの標識化溶液（Ｖ_ｉｎｊ：１００μＬ）。
ｃ）濃縮及び脱保護ステップ（ＳＧＭＩＢ－Ｂｏｃ_２）
標識化溶液に対して（１０ｍＬバイアル）：
１．所望される体積のＨ_２Ｏ（ＷＦＩ）を用いて希釈。
２．所望されるｔＣ１８カートリッジの上へ、希釈した標識化溶液を担持。
３．所望される体積のＨ_２Ｏ（ＷＦＩ）を用いた、ｔＣ１８カートリッジのすすぎ洗い。
４．大気を用いてｔＣ１８カートリッジを乾燥。
５．ｔＣ１８カートリッジへの、所望される体積の８５％リン酸（Ｈ_３ＰＯ_４）の添加。
６．２つの栓で密閉した後で、ｔＣ１８カートリッジを水浴に添加。
→脱保護時間：２０分／所望される温度。
ｄ）最終製品の溶離ステップ（ＳＧＭＩＢ）
ｔＣ１８カートリッジ（Ｓｅｐ－Ｐａｋ）に対して：
７．所望される体積のＨ_２Ｏ（ＷＦＩ）を用いて洗浄。
８．大気を用いて乾燥。
９．所望される体積のＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ（７０／３０）＋１％ＨＯＡｃを用いて、最終製品（^１３１Ｉ－ＳＧＭＩＢ）を溶離。
１０．ＱＣ ＨＰＬＣ：９０μＬのＨ_２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ中、１０μＬの溶離溶液（Ｖ_ｉｎｊ：１００μＬ）。

実験条件（手動）＋結果の表
上で述べたように、提示された一連の実験を用いて、加熱されたカートリッジを使用する脱保護の性能を、２３℃から最高７５℃までの範囲で反応温度を変えて評価する。それに相当する結果（脱保護収率（Ｄｅｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｙｉｅｌｄ））は、以下で示す表に見出すことができる。関連するＲＰ－ＨＰＬＣクロマトグラムについては、パート３で記述する。

第一の結果は、２３℃～７５℃の温度範囲内では、２０分の脱保護時間で、脱保護反応収率の測定値が、７５％より大であるということを示している。３２℃～７５℃の範囲内では、脱保護収率が、９２％より大にまで増大するが、その一方で、４０℃～７５℃の間では、９９％を超える測定値となる。

５分の脱保護時間及び２３℃～５５℃の温度範囲では、脱保護反応収率は３０％を超える想定値となる。４０℃～７５℃の範囲内では、収率が、７３％より大にまで増大するが、その一方で、５５℃～７５℃の間では、９９％を超える測定値となる。

ここで重要なことは、ＥｔＯＨ／ＨＯＡｃ又はＡＣＮ／ＨＯＡｃのいずれかからなる反応混合物の中で放射ヨウ素化された［^＊Ｉ］ＳＧＭＩＢについて、効率的な加熱されたカートリッジ脱保護が立証されたことである。これらの実験により、観察された脱保護効率が、放射ヨウ素化反応混合物（これは、脱保護の前に実施される）の構成とは独立しているということが示唆された。

表１には、実験の段取りが記載されており、それに対して、表２には、これら実験のそれぞれにおいて得られた結果が列記されている。

それに加えて、ＲＰ－ＨＰＬＣの結果は、脱保護反応を７５℃で実施した場合、不純物の［^＊Ｉ］ＳＧＭＩＢに対する割合が、３～１２％の範囲であることが観察されるということを示している。４０℃での脱保護反応では、この不純物が生じない（１％未満）。

加熱（２０分）での脱保護収率の進展は、図３に見ることができる。加熱（２０分）での脱保護収率の進展は、図４に見ることができる。

いくつかの反応パラメーターが脱保護収率に影響することが認められる。

パラメーター１．温度：
・ 脱保護時間：２０分
２３℃～７５℃の温度範囲内では、脱保護反応収率の測定値：７５％より大。
３２℃～７５℃の温度範囲内では、脱保護反応収率の測定値：９２％より大。
４０℃～７５℃の温度範囲内では、脱保護反応収率の測定値：９９％より大。
・ 脱保護時間：５分
２３℃～５５℃の温度範囲内では、脱保護反応収率の測定値：３０％より大。
４０℃～７５℃の温度範囲内では、脱保護反応収率の測定値：７３％より大。
５５℃～７５℃の温度範囲内では、脱保護反応収率の測定値：９９％より大。

副反応生成物対（^１３１Ｉ）ＳＧＭＩＢ：
７５℃、２０分での脱保護反応：副反応生成物対（^１３１Ｉ）ＳＧＭＩＢ ３～１２％の範囲
３０～４０℃、２０分での脱保護反応：副反応生成物対（^１３１Ｉ）ＳＧＭＩＢ １％未満。

実施例２：自動化反応
記載されている実験例は、ＯＲＡ Ｎｅｐｔｉｓシンセサイザーを使用し、統合されたカートリッジヒーターを用いた完全自動化手順により得たものである。それらの実験は、手動合成により得られた結果を反復試験することを目的としていた。

異なった温度及び反応時間での脱保護の有効性評価を、得られた反応生成物のＨＰＬＣ分析を、手動合成の場合と同じクロマトグラフィー条件を使用して実施することにより、実施した。

以下で詳述する実施例では、Ｂｏｃ２－Ｎ－スクシンイミジル－４－グアニジノメチル－３－［（^＊）Ｉ］ヨードベンゾエート（［^＊Ｉ］Ｉ－ＳＧＭＩＢ－Ｂｏｃ_２）、目標化合物を放射能標識化するために使用される放射能ハロゲン化剤の脱保護についての新規な方法の実施を記述する。

原料及び方法
手動合成を、ＯＲＡ Ｎｅｐｔｉｓシンセサイザー上で使用が可能なようなシーケンスに移し替えた。放射性医薬品のためのこの特殊なシンセサイザーでは、それぞれの実験の前に調製しておいた「カセット」と呼ばれる使い捨て器具を使用し、そして予め決めておいた複数の「ステップ」のシーケンスにより、自動化モードで、手動合成の再現を可能とする。適切なカセット及び複数のステップのシーケンスを設計することにより、再現し得る放射化学合成が可能となる。以下において詳述する実験例で使用するためのカセットのレイアウトは、図５に見出すことができる。

そのカセットは、単回使用の３方バルブを含むマニホールドのアンサンブルからなっており、その上に、各種の消耗品たとえば、非消耗的な、反応剤を充填したバイアル、固相抽出（ＳＰＥ）若しくはアニオン交換カートリッジ、又は注射筒などが備えられている。それぞれのステップが、一連の設定点（中でも、たとえば、バルブの位置、注射筒の位置、適用される窒素の圧力及び流量、オーブンの温度、又は真空ポンプの始動）からなっており、それらが、予め定められた時間の間で適用される。

以下のパラグラフにおいて、完全「テンプレート」シーケンスについて記述する。実験例の間で変動する特異的パラメーターは、表３においてさらに詳しく述べる。各種の実験例の結果を、表５に示す。

異なったステップを記述する完全自動化シーケンス：
Ａ．放射合成の前に、放射性同位元素が含まれる溶液を、反応器の中に入れる（ポジション１３）。
Ｂ．その溶液を、窒素気流を使用し、反応器を加熱することにより乾燥させる。
Ｃ．次いで、その反応器の中に、前駆物質及び酸化剤を移す（ポジション１５）。
Ｄ．その反応器の中で、放射能標識化反応を起こさせる。
Ｅ．その反応混合物を、水を用い（ポジション１２）、１０ｍＬ注射筒を使用して（ポジション７）希釈し、次いで、そのようにして得られた希釈された溶液を、ｔＣ１８カートリッジに担持させる（ポジション８）。ｔＣ１８カートリッジの担持から得られた溶離液を、廃棄物に送る。
Ｆ．その反応器及びｔＣ１８カートリッジを、水を用い（ポジション１２）、１０ｍＬ注射筒を使用して（ポジション７）すすぎ洗いする。
Ｇ．１０ｍＬの注射筒を使用して（ポジション７）、ｔＣ１８カートリッジに、酸を担持させる（ポジション６）。ｔＣ１８カートリッジが酸で飽和されたら、ポジション９にあるバルブを閉止して、酸が、脱保護の間、そのｔＣ１８カートリッジの上に留まっているようにする。
Ｈ．そのカートリッジを、予め決められている時間加熱して、ｔＣ１８カートリッジ上での脱保護を可能とする。
Ｉ．水を用い（ポジション１２）、１０ｍＬの注射筒を使用して（ポジション７）、そのｔＣ１８カートリッジをすすぎ洗いし、それにより、残存している酸及び溶離液を、廃棄物に強制的に送れるようにする。
Ｊ．１０ｍＬの注射筒を使用して（ポジション７）、ｔＣ１８カートリッジに、捕集のための溶離液を担持させる（ポジション１０）。その溶離液を、試料採取バイアルの中に捕集する（ポジション５）。

上述の完全自動化シーケンスによって、次いで、ＥｔＯＨ／水（７０／３０）プラス１％ＡｃＯＨで構成された、純粋な［^＊Ｉ］Ｉ－ＳＧＭＩＢを、抱合緩衝剤の中に適切な量の目標化合物を含む抱合バイアル（ｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ ｖｉａｌ）の中に溶離させることが可能となる。抱合の後で、［^＊Ｉ］Ｉ－ＳＧＭＩＢ－標識された目標化合物を、カートリッジを使用して精製し、そして最終用途ですぐに使用可能な、配合物緩衝液の中に溶離させる。このプロセスのその部分は、最近では、合成シーケンスの中に移行されている。Ｂｏｃ_２－保護された［^＊Ｉ］Ｉ－ＳＧＭＩＢの加熱脱保護を自動化するのに使用されるカセットの一例を、図５に見ることができる。

クロマトグラフィー条件
ＵＶ／Ｒａｄｉｏ－ＨＰＬＣ分析は、Ｃ－１８カラム（Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ、ＣＳＨ、Ｃ１８、３．５μ、１００×４．６ｍｍ）を備えた、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＴ液体クロマトグラフィーシステム上で、１．５０ｍＬ／分の流量設定、次のグラジエントを用いて、実施した：ｔ＝０：９０％Ａ、１０％Ｂ；ｔ＝１５分：１００％Ｂ（ここで、Ａ＝Ｈ_２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ、Ｂ＝ＡＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ）。

ＨＰＬＣの特徴の詳細：
・ ＨＰＬＣ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＴ－Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ 液体クロマトグラフィー
→グラジエント及び溶媒
・ ＵＶ検出器：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＳＰＤ－２０Ａ－Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ ＵＶ／ＶＩＳ検出器
→二重検出：２２０ｎｍ／２５４ｎｍ
・ 放射線検出器：Ｅｌｙｓｉａ ＲＡＹＴＥＳＴ Ｓｏｃｋｅｌ ３”ＧＡＢＩ Ｎｏｖａ １．０
→ＲＡ－検出：５μＬループ
・ ＨＰＬＣカラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ、ＣＳＨ、Ｃ１８、３．５μ、１００×４．６ｍｍ
・ Ｒｈｅｏｄｙｎｅインゼクター：１００μＬ ＰＥＥＫ－ループ
・ ソフトウェア：ＧＩＮＡ Ｘステーション、Ｇａｂｉ Ｎｏｖａ ３１０３８。

それぞれの試料を、初期ＨＰＬＣ運転条件への、同一の溶媒混合物の中に注入した。
Ｈ_２Ｏ／ＡＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ（９０／１０）
反応剤／コールド資料（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓ）反応生成物：ＵＶクロマトグラム（２２０～２５４ｎｍ）。

結果
実験結果を表５に示す。

これらの第一の結果は、７５℃及び６０℃いずれの反応の後でも、そしてわずか２０分のインキュベーションの後で、９９％を超える脱保護反応収率が得られたということを示している。

この新規な発明を用いると、ＥｔＯＨ／ＨＯＡｃ又はＡＣＮ／ＨＯＡｃのいずれかからなる反応混合物の中で放射ヨウ素化された［^＊Ｉ］ＳＧＭＩＢについて、効率的な加熱されたカートリッジ脱保護が立証された。これらの実験により、観察された脱保護効率が、放射ヨウ素化反応混合物（これは、脱保護の前に実施される）の構成とは独立しているということが示唆された。それに加えて、ＲＰ－ＨＰＬＣの結果は、脱保護反応を７５℃で実施した場合、不純物の［^＊Ｉ］ＳＧＭＩＢに対する割合が、３～１２％の範囲であることが観察されるということを示している。４０℃での脱保護反応では、この不純物が生じない（１％未満）。

これらの知見は、例を見ないものであり、脱保護のための従来からの方法（この場合、ＥｔＯＨ／ＨＯＡｃ中で放射ヨウ素化させた後、わずか約３０％に相当する脱保護された［^＊Ｉ］Ｉ－ＳＧＭＩＢである）とは対照的である。それに加えて、後者の場合においては、不純物のレベルがはるかに高く、本発明による方法の場合の１％未満とは対照的に、約２５％の範囲である。

実施例３：本発明による例示的デバイス
図６に、本発明におけるデバイス１及びシステム１０の例示的実施形態の各種の図を示している。図６ａは、第一の破断図である。図６ｂは、斜視図である。図６ｃは、第二の破断図である。

デバイス１は、混合物（図示せず）を含む化学反応容器３を収容し、加熱できるようになっている。図６に示されているように、システム１０には、デバイス１及び化学反応容器３が含まれ、それらは相互に、デバイス１が化学反応容器３を取り囲むように直径及び長さが合わせてあり、デバイス１の中に含まれる加熱手段５の内部で発生させた熱が、化学反応容器３に伝わることができるようになっている。この目的のために、デバイス１には、前記反応容器３を受け入れるように構成された開口部２、及び前記開口部を少なくとも部分的に取り囲む加熱手段５が含まれている。この図に示された実施形態では、その化学反応容器３がカートリッジである。実施形態においては、そのカートリッジが、ＳＰＥカートリッジである。化学反応容器３には、反応器チャンバー３０、入口３１、ハウジング３３、及び出口３２が含まれている。

加熱手段５（これは、たとえば、実施例２及び図７に従った加熱手段の実施形態であってもよい）には、断熱材用ポリマー９、及び前記断熱材用ポリマー９の中に包埋された抵抗導体８が含まれている。

デバイス１は、混合物を含む化学反応容器３が前記開口部２の中に存在している場合に、前記加熱手段５に加電することによって、予め決められた温度要件に従って、前記化学反応容器の中に存在している混合物を加熱するように構成されている。

デバイス１には、化学反応容器３と加熱手段５との間に置かれ、化学反応容器を取り囲むようにした、金属スリーブ４が含まれる。実施形態においては、その金属が銅である。

銅の金属スリーブの使用が、図８及び９に示されていて、それらは、加電加熱手段（ｐｏｗｅｒ ｔｈｅ ｈｅａｔｉｎｇ ｍｅａｎｓ）の模擬効果を示している。

その加熱手段５には、前記加熱手段５を金属スリーブ４に付着させるための接着層が含まれている。このことは、より容易な、そのデバイスの取り付け、及び／又は改良された、そのデバイスの構造的完全性、及び／又は改良された、加熱手段から金属スリーブへの熱の伝播のための熱伝導率といった利点を有している。デバイス１にはさらに、カバー６も含まれている。カバー６は、デバイスをまとめるのに都合がよい。この例による実施形態においては、加熱パッド３への電力供給のための、１個又は複数の孔６０が含まれている。

実施形態においては、デバイス１には、制御ユニット及び温度センサーが含まれているが、ここで、前記制御ユニットは、前記温度センサーによる測定に基づいて前記加熱手段５に供給する電力を制御することによって、３０℃～１５０℃、好ましくは３０℃～８０℃、より好ましくは３０℃～５０℃の範囲に含まれる予め決められたサブレンジになるような、前記混合物の温度に関連して前記予め決められた温度要件を維持するように構成されている。好ましい実施形態においては、前記予め決められた温度要件は、迅速且つ短い平衡時間の後に、好ましくはいかなる行き過ぎもなく、安定した温度に達することに関する。

図６に示したような実施形態においては、デバイス１は、筒状のスリーブであり、そして開口部２は、前記デバイスにより取り囲まれ、そして画定される内腔である。実施形態においては、その加熱手段が、１０ｍｍから最高２００ｍｍまで、好ましくは２０ｍｍから最高１００ｍｍまでの最大寸法を有している。それにより、その抵抗導体の、長さ及び／又は抵抗値及び／又は最大出力が、そのデバイスで使用するために選択された化学反応容器の寸法及び／又は要件、及び／又は予め決められた温度要件の関数として、適応させられる。

化学反応容器３にはさらに、その化学反応においてファシリテーターとして作用するのに適した固相（図示せず）も含まれる。実施形態においては、その化学反応容器３には、金属、及び／又は金属合金及び／又はガラス及び／又はガラス繊維及び／又は有機ポリマーが含まれる。この例における好ましい実施形態においては、その化学反応容器３が、１種又は複数の有機ポリマーからなっている。実施形態においては、その固相が、シリカ、好ましくは、Ｓｅｐ－Ｐａｋ ｔＣ１８、Ｓｔｅｐ－Ｐａｋ Ｃ１８、Ｏａｓｉｓ ＨＬＢ、Ｏａｓｉｓ ＭＣＸ、Ｏａｓｉｓ ＭＡＸ、及びＳｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ－２０の１種又は複数である。この例における好ましい実施形態においては、その固相が、Ｓｅｐ－Ｐａｋ ｔＣ１８である。

実施形態においては、混合物を、前記入口３１を介して導入し、加熱手段５に電力を供給することによって前記反応チャンバー３０の内部で、固相により容易とされる化学反応を起こさせ、その後で、その混合物を、出口３２を介して抜き出す。実施形態においては、その混合物に、放射性化合物が含まれるが、ここで前記化学反応は、固相により容易とされる放射性化合物の化学反応である。

予め決められた温度要件は、たとえば、３０℃又は４０℃又は５０℃又は６０℃又は７０℃である初期温度から始めながらも、３分の時間で化学反応容器の中を５０℃の目標温度とすることを必要とすることに関し得る。その予め決められた温度要件はさらに、６０℃から５０℃へ移行させるための最大時間が３分で、行き過ぎが１℃未満に留まるという要件も規定する。

この例においては、その温度要件が、２４Ｖの電力供給を含む、プログラム可能なロジカルコントローラー（ＰＬＣ）である制御ユニットの手段により、満たされる。この例においては、加熱手段の電力が低いために、コントローラーによって、熱が直接供給される。温度は、ＰＬＣの熱電対ボードを含む温度センサーの手段により測定される。その制御ユニットは、ＰＩＤ制御に従って温度が制御されるように構成されている。このことは、温度の行き過ぎを避けるように構成された、特定のパラメーターに関連する。

実施例４：本発明における加熱手段例
図７に、本発明における加熱要素としての、加熱パッド５の例示的実施形態を示す。図７ａは、巻線加熱要素を含む加熱パッドの第一の実施形態を示している。図７ｂは、エッチドフォイル加熱要素を含む、加熱パッドの第二の実施形態を示している。いずれの実施形態も、たとえば、加熱手段であるとして実施例１と、或いは実施例１のデバイス１の加熱手段の１つと組み合わせることができる。

いずれの実施形態も、断熱材用ポリマー９及び抵抗導体８を含む加熱パッド５に関連する。この場合、その第一の実施形態が、巻線加熱要素を含む抵抗導体８を与えるのに対して、第二の実施形態は、エッチドフォイル抵抗導体を含む抵抗導体８を与える。本発明における第三の実施形態（図示せず）においては、その抵抗導体８に、１種又は複数の巻線加熱要素と、１種又は複数のエッチドフォイル抵抗導体との両方が含まれる。実施形態においては、その抵抗導体が、１００ｋΩより大、好ましくは１ＭΩより大、好ましくは少なくとも１０ＭΩの絶縁抵抗を有している。実施形態においては、その電力定格が、０．１Ｗから最高１０Ｗまで、好ましくは０．５Ｗから最高４Ｗまで、より好ましくは約１Ｗ又は１．２５Ｗ又は１．５０Ｗ又は１．７５Ｗ又は２Ｗである。

実施形態においては、その断熱材用ポリマー９に、シリコーン及び／又はポリイミドが含まれる。図７ｂの第二の実施形態の断熱材用ポリマー９が、図７ａの第一の実施形態のそれとは異なっていてもよいが、同一であってもよい。実施形態においては、その断熱材用ポリマー９に、シリコーン及びポリイミドの両方が含まれる。断熱材用ポリマー９が、シリコーン又はポリイミドからなっているのが好ましい。実施形態においては、その断熱材用ポリマーの融解温度は、１５０℃よりも高く、好ましくは２００℃よりも高い。

例示的実施形態においては、その加熱パッド５が、長方形の形状を有するフレキシブルシートである。そのフレキシブルシートの厚みは、０．５ｍｍから最高１．５ｍｍまで、いくつかの例では、０．５ｍｍから最高１．０ｍｍまでである。例示的実施形態においては、その厚みが０．７ｍｍである。そのフレキシブルシートには、前記フレキシブルシートの片面をカバーする補強層が含まれる。その補強層が、ガラス及び／又はガラス繊維からなっているのが好ましい。

例示的実施形態においては、その加熱パッドに、加熱パッドをデバイスのさらなる位置に付着させるための接着層が含まれる。実施例１のデバイスの場合では、これが、加熱手段を取り囲む金属スリーブ４又はカバー６であってよい。

図７ａに、断熱材用ポリマー９及び巻線加熱要素８を含む、加熱パッド５の実施形態を示している。そのような要素８は、たとえば、ガラス繊維コードの周りに抵抗線を巻き付け、次いで、断熱材用ポリマー９の上に予め決められたパターンで要素８を配置することにより、作成することができる。しかしながら、当業熟練者には公知のように、そのような要素を作成する別な方法も考えられる。例示的実施形態においては、そのパターンは、断熱材用ポリマー９の各部の上に展開させた１種又は複数のスパイラルに関連する。

図７ｂに、断熱材用ポリマー９８及びエッチドフォイル要素６を含む加熱パッド５の実施形態を示している。そのような実施形態においては、その要素を、ニッケル合金の耐食フォイルにパターンをエッチングすることにより作成するのが好ましく、そのパターンが回路である。しかしながら、当業熟練者には公知のように、そのような要素を作成する別な方法も考えられる。例示的実施形態においては、そのパターンが、多数の屈曲、たとえば１０回以上の屈曲を含む、曲がり道又は螺旋に関わる。

実施形態においては、そのパターンが、以下のようになっている：その抵抗導体の全長さの最大値が、加熱手段の最大寸法の少なくとも２倍、好ましくは少なくとも５倍、より好ましくは約１０倍を超える。例示的実施形態においては、その加熱手段が、５０ｍｍの最大寸法、たとえば、１０ｍｍ×５０ｍｍ又は２５ｍｍ×５０ｍｍ又は４０ｍｍ×５０ｍｍのサイズを有する。他の例示的実施形態においては、その加熱手段が、３０ｍｍの最大寸法、たとえば、５ｍｍ×３０ｍｍ又は１５ｍｍ×３０ｍｍ又は２０ｍｍ×３０ｍｍのサイズを有する。実施形態においては、その加熱手段が、１０ｍｍから最高２００ｍｍまで、好ましくは２０ｍｍから最高１００ｍｍまでの最大寸法を有している。実施形態においては、その抵抗導体の全長さの最大値が、その加熱手段の最大寸法の、少なくとも２倍を超えて、たとえば、５０ｍｍ又は１００ｍｍ又は２００ｍｍ又は３００ｍｍ又は５００ｍｍ又は８００ｍｍを超える長さである。実施形態においては、最小寸法、すなわち加熱手段の厚みは、０．１ｍｍから最高３．０ｍｍまで、好ましくは０．５ｍｍから最高１ｍｍまで、好ましくは約０．６ｍｍ又は０．７ｍｍ又は０．８ｍｍ又は０．９ｍｍである。

この例の第一及び第二の実施形態を含めた、例示的実施形態においては、前記パターンの凸型の外殻構造（ｃｏｎｖｅｘ ｈｕｌｌ）が、断熱材用ポリマー９の表面の少なくとも５０％、より好ましくは断熱材用ポリマー９の表面の少なくとも８０％をカバーする。実施形態においては、その１種又は複数のそれぞれの螺旋又は曲がり道、数で、好ましくは１つ、２つ、２つ以上、４つ、又は５つ以上が、それらそれぞれの表面の少なくとも５０％、好ましくは少なくとも８０％が、折り重なっていない、断熱材用ポリマー９のそれぞれの部分の上に展開されている。

カバー６にある孔を介して加熱パッド５に取り付けられた導線を介して加熱パッドに電力を供給して、加熱パッドを加熱させる。加熱パッドを、実施例１のようなデバイス及び／又はシステムで使用する場合、伝導を介して、熱を化学反応容器に移行させる。加熱パッド５に電力を供給することによる化学反応容器の加熱は、制御ユニット及び温度センサーの手段により制御される。

Claims (20)

1. 混合物の中に含まれる放射性化合物の化学反応を実施するための方法であって、
   前記方法が、
   （ａ）前記混合物を固相と接触させるステップ、それに続けて、
   （ｂ）前記混合物を、３０℃から最高１５０℃までの範囲で選択される温度にまで加熱するステップ、
   を含み：
   ステップ（ａ）及び（ｂ）には、前記固相を、アルカリ性の溶液と接触させることが含まれず、
   前記化学反応が、結果として、前記放射性化合物の中に含まれる放射性核種の上に、新しい結合を形成させず、前記放射性化合物にはフッ素－１８が含まれない、
   方法。
2. （ａ）前記混合物を前記固相と接触させると、前記固相に対する前記放射性化合物の付着が起こり、前記方法が、前記固相を溶離液と接触させることによって、前記固相から前記放射性化合物を脱離させる、ステップ（ｃ）をさらに含み、前記溶離液が、水溶液、有機溶媒、又はそれらの混合物からなる群から選択され、より好ましくは、前記有機溶媒が水とエタノールとの混合物であり、最も好ましくは、前記有機溶媒がエタノールである、請求項１に記載の方法。
3. 前記化学反応が、前記放射性化合物の加水分解を含み、前記加水分解が、前記加熱の間に起こり、前記加水分解が、酸加水分解であり、好ましくは、前記酸加水分解が、リン酸、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、及びそれらの水性混合物からなる群より、より好ましくはリン酸、塩酸、硫酸、及びそれらの水性混合物からなる群から選択される酸の使用を含み、最も好ましくは、前記酸が、８０重量％のリン酸である、請求項１又は２に記載の方法。
4. 前記加水分解が、前記放射性化合物からの保護基の除去を含み、好ましくは、前記除去により、脱保護された放射性化合物が得られ、より好ましくは、前記保護基が、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（ｔ－Ｂｏｃ又はＢｏｃ）、ｔｅｒｔ－ブチルエステル（ＯｔＢｕ）、ベンジルエステル（ＢｚＯ）、ベンジリデン、テトラヒドロピラニルエーテル（ＴＨＰ）、アセタール、トリチル（Ｔｒｔ）、及びメトキシメチルエーテル（ＭＯＭ）からなる群から選択され、最も好ましくは、前記保護基が、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（ｔ－Ｂｏｃ又はＢｏｃ）である、請求項３に記載の方法。
5. 前記温度が、３０℃から最高７０℃までの範囲、好ましくは３０℃から最高５５℃までの範囲で選択され、より好ましくは、前記温度が、３０℃から最高７０℃までの範囲で選択され、前記加熱時間が、１分から最高１５分までの範囲で選択され、最も好ましくは、前記温度が、３０℃から最高５５℃までの範囲で選択され、前記加熱時間が、１分から最高１０分までの範囲で選択される、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。
6. 前記方法が、
   （ｄ）好ましくは請求項２において定義されるステップ（ｃ）の終了時に得られた、前記脱保護された放射性化合物に、生物学的残基を付着させるステップ
   を含み、前記付着が、放射標識された生物学的残基を与え、好ましくは、前記生物学的残基がアミノ酸のポリマーである、請求項４又は５に記載の方法。
7. 前記生物学的残基が、抗体又はその断片であり、好ましくは、前記抗体又はその断片が、診断用及び／又は治療用の化合物であり、より好ましくは、前記診断用及び／又は治療用の化合物が、細胞において、最も好ましくは腫瘍細胞において発現される抗原を目標とし、より好ましくは、前記抗原がＨＥＲ２である、請求項６に記載の方法。
8. 前記抗体又はその断片が、重鎖抗体（Ｖ_ＨＨ）由来の重鎖可変ドメイン、又はそれらの断片であり、好ましくは、前記重鎖抗体（Ｖ_ＨＨ）又はそれらの断片が、少なくとも８０％のアミノ酸同一性を有するか、又はアミノ酸配列番号７又は配列番号８を有している、請求項７に記載の方法。
9. 前記放射性化合物が、α－放射体及びβ－放射体からなる群から選択される、好ましくは水素－３、アスタチン－２１１、炭素－１１、炭素－１４、臭素－７６、ヨウ素－１２３、ヨウ素－１２４、ヨウ素－１２５、ヨウ素－１３１、リン－３２、及び硫黄－３５からなるリストから選択される放射性核種を含み、最も好ましくは、前記放射性核種が、アスタチン－２１１、ヨウ素－１２３、ヨウ素－１２４、及びヨウ素－１３１からなる群から選択される、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。
10. 前記放射性化合物が、Ｎ－スクシンイミジル－４－（１，２－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グアニジノ）メチル－３－［（１３１）Ｉ］ヨードベンゾエート（Ｂｏｃ_２－［^１３１Ｉ］ＳＧＭＩＢ）であり、好ましくは、Ｎ－スクシンイミジル－４－（１，２－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グアニジノ）メチル－３－［（１３１）Ｉ］ヨードベンゾエート（Ｂｏｃ_２－［^１３１Ｉ］ＳＧＭＩＢ）が、加熱の間に、定量ＨＰＬＣで測定して、少なくとも３０％の収率でＮ－スクシンイミジル－４－グアニジノメチル－３－［（１３１）Ｉ］ヨードベンゾエート（［^１３１Ｉ］ＳＧＭＩＢ）に転化され、前記加熱時間が、１分～１０分の範囲、より好ましくは１分から最高５分までの範囲から選択される、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。
11. 前記方法が、請求項１２～１７のいずれか１項に記載のデバイス、又は請求項１８～２０のいずれか１項に記載のシステムの使用を含み、前記方法の際の（ｂ）前記混合物の前記加熱が、前記デバイス又は前記システムに含まれる加熱手段の加電によって達成される、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。
12. 混合物を含む化学反応容器（３）を収容し加熱するためのデバイス（１）であって、前記デバイス（１）は、加熱手段（５）及び前記化学反応容器（３）を収容するように構成された開口部（２）を含み、前記加熱手段（５）が、少なくとも部分的に前記開口部を囲んでおり；
    前記加熱手段（５）が：
    － 断熱材用ポリマー（９）、
    － 前記断熱材用ポリマーの中に包埋された抵抗導体（８）
    を含み；
    前記デバイス（１）が、前記混合物を含む前記化学反応容器（３）が前記開口部（２）の中に存在している場合に、前記加熱手段（５）に加電することによって、予め決められた温度要件に従って、前記化学反応容器の中に存在している前記混合物を加熱するように構成されており、
    好ましくは、前記デバイス（１）が、筒状のスリーブであり、前記開口部が、前記デバイス（１）で囲まれた内腔である、
    デバイス（１）。
13. 前記断熱材用ポリマー（９）が、シリコーン又はポリイミドであり、好ましくは、前記断熱材用ポリマー（９）の融解温度が、１５０℃よりも高い、好ましくは２００℃よりも高い、請求項１２に記載のデバイス（１）。
14. 前記抵抗導体（８）が、エッチドフォイル加熱要素、又は巻線加熱要素である、請求項１２又は１３に記載のデバイス（１）。
15. 前記加熱手段（５）が、フレキシブルシートであり、
    － 好ましくは、前記フレキシブルシートが、長方形の形状を有し；及び／又は
    － 好ましくは、前記フレキシブルシートの厚みが、０．５ｍｍから最高１．５ｍｍまで、より好ましくは０．５ｍｍから最高１．０ｍｍまでであり、
    － 好ましくは、前記フレキシブルシートが、前記フレキシブルシートの片面を被覆する補強層を含み、より好ましくは、前記補強層が、ガラス及び／又はガラス繊維からなっている、請求項１２～１４のいずれか１項に記載のデバイス（１）。
16. 前記デバイスが、前記加熱手段と前記開口部の間に置かれ、前記開口部を取り囲む金属スリーブ（４）を含み、前記金属が、好ましくは、銅である、請求項１２～１５のいずれか１項に記載のデバイス（１）。
17. 前記デバイス（１）が、制御ユニットを含み、好ましくはさらに温度センサーを含み、前記制御ユニットが、前記温度センサーによる測定に基づいて前記加熱手段に供給する電力を制御することによって、３０℃～１５０℃、好ましくは３０℃～８０℃、より好ましくは３０℃～５０℃の範囲に含まれる予め決められたサブレンジになるような、前記混合物の温度に関連して前記予め決められた温度要件を維持するように構成され、好ましくは前記制御が、前記温度センサーによる測定に基づいている、請求項１２～１６のいずれか１項に記載のデバイス（１）。
18. 混合物中で化学反応を実施するためのシステム（１０）であって、
    － 請求項１２～１６のいずれか１項に記載のデバイス（１）；
    － デバイス（１）の開口部（２）の中に置かれた化学反応容器（３）であって、前記化学反応容器（３）は、チャンバー（３０）、入口（３１）、及び好ましくは前記化学反応中のファシリテーターとして機能させるのに適した固相を含む、化学反応容器（３）
    を含み、
    前記システム（１０）が、前記混合物が前記入口（３１）を通して前記チャンバー（３０）の中に挿入されると、前記加熱手段（５）に加電することによって、予め決められた温度要件に従って、前記化学反応容器（３）の中に存在している前記混合物を加熱して、それにより、前記チャンバー（３０）の中で、前記化学反応を起こさせるように構成されている、
    システム（１０）。
19. 前記化学反応容器（３）が、出口（３２）をさらに含み、好ましくは、前記化学反応容器が、ＳＰＥカートリッジである、請求項１８に記載のシステム（１０）。
20. 請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法、又は請求項１２～１７のいずれか１項に記載のデバイス、又は請求項１８～２０のいずれか１項に記載のシステムであって、前記方法のステップ（ａ）で使用される前記固相、又は前記デバイス若しくは前記方法に含まれる前記固相が、シリカ、好ましくは、Ｓｅｐ－Ｐａｋ ｔＣ１８、Ｓｔｅｐ－Ｐａｋ Ｃ１８、Ｏａｓｉｓ ＨＬＢ、Ｏａｓｉｓ ＭＣＸ、Ｏａｓｉｓ ＭＡＸ、Ｓｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ－２０、及びそれらの組合せからなる群から選択されるシリカ、より好ましくはＳｅｐ－Ｐａｋ ｔＣ１８である、方法、又はデバイス、又はシステム。

Images